JP5315244B2 - アザビシクロヘキサン誘導体の使用 - Google Patents
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Description
(i) (1S,5R)−1−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[4−メチル−5−(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン (2R,3R)酒石酸塩;
(ii) (1S,5R)−1−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[4−メチル−5−(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン (2S,3S)酒石酸塩;
(iii) (1S,5R)−1−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[4−メチル−5−(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン (メソ)酒石酸塩;
(iv) (1R,5S)−1−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[4−メチル−5−(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン (2R,3R)酒石酸塩;
(v) (1R,5S)−1−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[4−メチル−5−(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン (2S,3S)酒石酸塩;
(vi) (1R,5S)−1−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[4−メチル−5−(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン (メソ)酒石酸塩;
(vii) (1S,5R)−1−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[4−メチル−5−(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン (2R,3R)酒石酸塩および(1R,5S)−1−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[4−メチル−5−(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン (2R,3R)酒石酸塩の混合物;
(viii) 上記の(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)および/または(vi)の任意の組み合わせを含む混合物を包含する。
(ix) (1S,5R)−1−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[4−メチル−5−(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン (2R,3R)酒石酸塩;
(x) (1S,5R)−1−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[4−メチル−5−(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン (2S,3S)酒石酸塩;
(xi) (1S,5R)−1−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[4−メチル−5−(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン (メソ)酒石酸塩;
(xii) 上記の(ix)、(x)および/または(xi)の任意の組み合わせを含む混合物を包含する。
いくつかのまたは全ての溶媒の蒸発によりあるいは高温、次いで、好ましくは段階的に、制御冷却することにより得られる。沈殿温度および種の慎重な調節は、製造方法および粒径分布および生成物の形態の再現性を改善するために用いられうる。個々の多形体は、好ましくは、塩の溶液から直接結晶化されるけれども、1の多形体の溶液を別の多形体の種を用いて再結晶することもまた行われうる。
本発明の化合物の機能的能力および内活性は、以下のGTPγSシンチレーション近接アッセイ(GTPγS−SPA)により測定されうる。研究に用いられる細胞は、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である。
10−6Mロイペプチン(Sigma L2884)−5000xストック=バッファー中5mg/mL
25ug/mLバシトラシン(Sigma B0125)−1000xストック=バッファー中25mg/mL
1mM PMSF−1000xストック=100%エタノール中17mg/mL
2x10−6MペプスタチンA−1000xストック=100%DMSO中2mM
実施例において、特に明記しない限り、
全温度は℃を表す。
赤外線スペクトルは、FT−IR機器上で測定された。
化合物は、正のエレクトロスプレー(ES+)イオン化モードで操作される質量スペクトル中のアセトニトリルで溶解された試料の直接注入により分析された。
プロトン磁気共鳴(1H−NMR)スペクトルは、400MHzで記録され、化学シフトは、内部標準として用いられる、Me4Siからppm低磁場(d)で記録され、シングレット(s)、ブロード・シングレット(bs)、ダブレット(d)、ダブレット・ダブレット(dd)、トリプレット(t)、カルテット(q)またはマルチプレット(m)として帰属する。
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル(Merck AG Darmstaadt、Germany)上で実施された。以下の略語は、文中で用いられる:T3P=N−プロパンホスホン酸環状無水物;DMSO=ジメチルスルホキシド。
HPLCアッセイ(短時間):
カラム型 Phenomenex LUNA
カラム長[cm] 5
内径[cm] 0.2
粒径[um] 3.0
移動相 A:0.05%v/v水中TFA/B:0.05%v
/vアセトニトリル中TFA
工程1:時間−保持A−保持B 時間0分 100%A
工程2:時間−保持A−保持B 時間8分 5%A
工程3:時間−保持A−保持B 時間8.01分 100%A
流速[mL/分] 1
カラム温度[℃] 40
オートサンプラー温度[℃] AMB
検出型 UV
波長[nm] 220
注入量[uL] 1
実行時間 8分
カラム型 Chiracel OD−H
カラム長[cm] 25
内径[cm] 4.6
粒径[um] 5
移動相 ヘプタン/IPA 85/15%v/v
流速[mL/分] 1
カラム温度[℃] 30
オートサンプラー温度[℃] AMB
検出型 UV
波長[nm] 220
注入量[uL] 10
希釈係数 5
カラム型 LUNA 3u フェニル−ヘキシル
カラム長[cm] 15
内径[cm] 0.46
粒径[um] 3.0
移動相 A:0.05%v/v水中TFA/B:0.05%v
/vアセトニトリル中TFA
工程1:時間−保持A−保持B 時間0分 95%A−5%B
工程2:時間−保持A−保持B 時間30分 5%A−95%B
工程3:時間−保持A−保持B 時間30.01分 95%A−5%B
流速[mL/分] 1
カラム温度[℃] 40
オートサンプラー温度[℃] AMB
検出型 UV
波長[nm] 220
注入量[uL] 10
実行時間 30分。
カラム型 CHIRALPAK AD
カラム長[cm] 25
内径[cm] 4.6
粒径[um] 10
移動相 ヘプタン/IPA 85/15%v/v
流速[mL/分] 0.8
カラム温度[℃] 25
オートサンプラー温度[℃] AMB
検出型 UV
波長[nm] 270
注入量[uL] 10
希釈係数 10
MS(m/z):128[MH]+
MS(m/z):197[MH]+
MS(m/z):273[MH]+
水酸化カリウム(258.1g)を、N2下、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム(1013g)のジメチルスルホキシド(4470mL)中攪拌溶液に加えた。得られた混合物を室温で1時間(または透明溶液を観測するまで)攪拌した。
NaBH4(351g)、次いで、テトラヒドロフラン(3600mL)をN2下で充填し、次いで、前段階において調製された1−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンのテトラヒドロフラン中溶液を1時間で滴下し、得られた懸濁液を室温で1時間攪拌した。
HPLCアッセイ(短時間):>99%a/a
HPLCキラル1:鏡像体過剰率(e.e.)>80%
HPLCキラル1:鏡像体過剰率(e.e.)>97%
エナンチオマー1を白色固体として回収した、Rt=15.4分。
エナンチオマー2を白色固体として回収した、Rt=16.3分。
エナンチオマー2は、エナンチオマー1より高いlog単位fpKi(D3)>1を示した。
HPLCキラル2:鏡像体過剰率(e.e.)>98%
NMR(1H,DMSO−d6,δ ppm):8.55(s,1H),7.61(d,1H),7.53(m,2H),4.27(s,2H),3.67(s,3H),3.33(d,1H),3.19(t,2H),3.13(d,1H),2.64(t,2H),2.58(dd,1H),2.50(m,1H),2.37(s,3H),1.94(m,1H),1.86(m,2H),1.35(t,1H),0.82(dd,1H)。
MS(m/z):482[MH]+
前段階からの(1S,5R)−1−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[4−メチル−5−(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよび(2R,3R)酒石酸塩(150g)を、0.75Lの酢酸エチルおよび0.3Lのメタノールで懸濁し、50℃に加熱した。該温度に達するとすぐに、水(0.15L)、次いで、真正の(L)−酒石酸の(1S,5R)−1−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[4−メチル−5−(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩(上記のとおりに調製した、0.45g)を加えた。混合物を30分かけて20℃に冷却し、沈殿し始めた。
HPLCキラル2:鏡像体過剰率(e.e.)>98%
NMR(1H,DMSO−d6,δ ppm):8.55(s,1H),7.61(d,1H),7.53(m,2H),4.27(s,2H),3.67(s,3H),3.33(d,1H),3.19(t,2H),3.13(d,1H),2.64(t,2H),2.58(dd,1H),2.50(m,1H),2.37(s,3H),1.94(m,1H),1.86(m,2H),1.35(t,1H),0.82(dd,1H)。
MS(m/z):482[MH]+
X粉末回折(XRPD)分析は、Sol−X検出器を用いて、Siemens D5005上で実施された。取得条件は、放射線:Cu Kα、ジェネレーター電圧:40kV、ジェネレーター電流:50mA、開始角度:2.0° 2θ、終了角度:45.0° 2θ、刻み幅:0.02° 2θ、1工程当たりの時間:0.5秒であった。試料は、低バックグラウンド試料保持器上で調製された。
機器構成:Kaiser RXN1 Kaiser Optical System Micro Raman。4cm−1分解能のAl試料パン上の試料、レーザー λ=785nm、出力 100mw。
機器構成:TA Q1000、密封試料パン、10K/分の実行、N2流速=30mL/分。
図1は、本明細書に記載の(1S,5R)−1−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[4−メチル−5−(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン (2R,3R)酒石酸塩について得られたX線粉末回折データを示す。
図2は、本明細書に記載の(1S,5R)−1−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[4−メチル−5−(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン (2R,3R)酒石酸塩のラマンスペクトルを示す。
図3は、本明細書に記載の(1S,5R)−1−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[4−メチル−5−(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン (2R,3R)酒石酸塩の示差走査熱量測定法(DSC)サーモグラムを示す。
前述の調製例4と類似の手法で調製された、[(1S,5R)−1−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン (1R,4S)−7,7−ジメチル−2−オキソビシクロ[2.2.1]ヘプト−1−イル]メタンスルホン酸塩(310g)は、tert−ブチルメチルエーテル(3.1L)で懸濁し、1NのNaOH(1.55L)で処理した。相分離後、有機層を水で2回(各々1.55L)洗浄し、次いで、約620mLに蒸発した。新しいtert−ブチルメチルエーテル(620mL)を加え、溶液を再度、620mLに蒸発した。DMF(0.93L)の添加後、溶液を約0.93Lに蒸発した。K2CO3325メッシュ(143g)、KI(171g)および調製例1と同様に調製された3−[(3−クロロプロピル)チオ]−4−メチル−5−(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール(283g)を室温で加えた。次いで、得られた懸濁液を62−63℃で5時間加温し、次いで、20℃に冷却した。酢酸エチル(1.55L)で希釈した後、水(1.55L)を加え、層を分離した。有機層を水で2回(各々775mL)洗浄し、さらに酢酸エチル(0.31L)で希釈し、620mLに濃縮し、さらなる酢酸エチル(620mL)で希釈し、再度蒸発乾固した。そのように得られた黄色ろう状固体の一部(総量330gの315g)をアセトン(2.30L)で溶解し、L−酒石酸(93.3g)を20℃で加えた。20分後、水(74mL)を加え、完全に酸を溶解した。白色固体の沈殿がすぐに生じた。混合物を20℃で3時間攪拌し、次いで、濾過し、ケークを2/1のアセトン/水混合液(0.9L)で洗浄した。真空下40℃で20時間乾燥した後、標記化合物を、灰白色固体(347g)としてHPLC(短時間)により典型的な純度97.8%a/aを得た。
図4は、実施例2に記載の条件における本明細書に記載の(1S,5R)−1−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[4−メチル−5−(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン (2R,3R)酒石酸塩について得られたX線粉末回折データを示す。
機器構成:PE DSC 7、密封サンプルパン、10K/分の実行、N2流速=30mL/分
(1S,5R)−1−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[4−メチル−5−(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン (2R,3R)酒石酸塩および塩酸塩の安定性
前述の実施例3および調製例7各々と類似の手法で調製された、薬剤原料(1S,5R)−1−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[4−メチル−5−(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン 酒石酸塩および塩酸塩を、空気雰囲気下、6mL容量を琥珀色ガラスバイアル中に充填し、テフロンコーティング栓で密封し、直立保存した。
カラム型: Phenomenex LUNA C18(2)
カラム長(cm): 5
内径(cm): 0.21
粒径(μm): 3
移動相: A:0.05%v/v水中TFA/B:0.05%
v/vアセトニトリル中TFA
工程−1 時間−保持A−保持B: 時間0分 100%A
工程−2 時間−保持A−保持B 時間8分 5%A
工程−3 時間−保持A−保持B 時間8.01分 100A
流速(mL/分): 1
カラム温度[℃]: 40
検出型: UV
波長(nm): 220
注入量(μL): 2
典型的な保持時間: 3.9分
(1S,5R)−1−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−{[4−メチル−5−(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン (2R,3R)酒石酸塩カプセル剤
以下の処方例は、単に説明するものであって、本発明の範囲を限定することを意図とするものではない。
Claims (11)
- 10K/分の走査速度で行われたDSCによって得られた、図3に示される示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項1に記載の結晶化合物。
- T=122℃で現れる、示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項1または2に記載の結晶化合物。
- 銅Kα放射線を用いて回折計で得られた、2θ値で表される、以下のピーク:5.9+/−0.15、6.9+/−0.15、10.2+/−0.15、11.8+/−0.15、11.9+/−0.15、16.4+/−0.15、17.6+/−0.15を含むX線粉末回折スペクトルを有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の結晶化合物。
- 399.87MHzのプロトン周波数、8kHzのスピン速度で作動する分光計で得られた、図7と同一の炭素−13固体核磁気共鳴(SSNMR)スペクトルを有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の結晶化合物。
- 399.87MHzのプロトン周波数、8kHzのスピン速度で作動する分光計で得られた、図7と同一の炭素−13固体核磁気共鳴(SSNMR)スペクトルを有する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の結晶化合物であって、該SSNMRが、182.9、173.4、151.6、137.7、135.6、129.3、119.5、74.6、59.8、32.9、31.5、25.7、21.7、13.9+/−0.3ppmで共鳴を示す、結晶化合物。
- 399.87MHzのプロトン周波数、8kHzのスピン速度で稼働する分光計で得られた、図7と同一の炭素−13固体核磁気共鳴(SSNMR)スペクトルを有する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の結晶化合物であって、該SSNMRが、182.9、173.4、151.6、59.8、25.7、21.7、13.9+/−0.3ppmで共鳴を示す、結晶化合物。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の結晶化合物を含む、ドーパミンD3受容体の調節が有益である哺乳動物における病態の処置のための医薬であって、該病態が、精神病性障害であるかまたは物質関連障害もしくは身体表現性障害である、医薬。
- 該病態が物質関連障害である、請求項8記載の医薬。
- 療法にて使用するための請求項1〜7のいずれか1項に記載の結晶化合物。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の結晶化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
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