CN101528221A - 氮杂二环己烷衍生物的用途 - Google Patents

氮杂二环己烷衍生物的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN101528221A
CN101528221A CNA2007800392082A CN200780039208A CN101528221A CN 101528221 A CN101528221 A CN 101528221A CN A2007800392082 A CNA2007800392082 A CN A2007800392082A CN 200780039208 A CN200780039208 A CN 200780039208A CN 101528221 A CN101528221 A CN 101528221A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
trifluoromethyl
fluoro
phenyl
azabicyclic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2007800392082A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101528221B (zh
Inventor
克莱尔·L·安德顿
瑟吉奥·巴奇
斯蒂芬尼亚·比托
佛朗哥·萨托
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37081324&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN101528221(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from PCT/EP2006/008314 external-priority patent/WO2007022980A1/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of CN101528221A publication Critical patent/CN101528221A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101528221B publication Critical patent/CN101528221B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及1－[2－氟－4－(三氟甲基)苯基]－3－(3－{[4－甲基－5－(4－甲基－1，3－噁唑－5－基)－4H－1，2，4－三唑－3－基]硫基}丙基)－3－氮杂二环[3.1.0]己烷的酒石酸盐及其溶剂合物、药物制剂、它们的制备方法以及它们在药物中的用途。

Description

氮杂二环己烷衍生物的用途
本发明涉及1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的新盐及其溶剂合物、药物制剂、它们的制备方法以及它们在药物中的用途。
1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的结构如下式(I)化合物所示：
式(I)化合物可以通过将1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷和3-[(3-氯丙基)硫基]-4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑在合适的溶剂例如DMF或NMP中，在碱例如Na2CO3或K2CO3与NaI或KI组合的存在下反应制备。
1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的盐酸盐可以通过将盐酸或氯化氢在N2下加至1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷在醚溶剂(例如Et2O)或醇溶剂(例如异丙醇)中的溶液中制备。
已发现描述在国际专利申请WO2005/080382中的式(I)化合物及其盐酸盐可用于治疗药物依赖的所有方面，包括药物摄入、戒瘾后的寻找药物行为的复发以及由滥用药物例如酒精、可卡因、阿片、尼古丁、苯并二氮杂和抑制由阿片样物质诱导的耐受性引起的脱瘾症状，另外还可以用于治疗药物上瘾。它还可用作抗精神病药物，例如治疗精神分裂症、情感分裂性精神障碍、精神分裂症样疾病、精神病性抑郁(该术语包括双相抑郁、单相抑郁、具有或不具有精神病特征、紧张性特征、忧郁症特征、非典型特征或产后发病的单次或再发严重抑郁发作、季节性情感障碍和心境恶劣、由一般医学病症包括但不限于心肌梗塞、糖尿病、流产或堕胎引起的抑郁性障碍)、焦虑性障碍(包括一般性焦虑和社交焦虑障碍)、躁狂、急性躁狂、偏执狂样和妄想障碍。该化合物还可用于治疗称作躯体样精神障碍的一类相关障碍以及早泻。
对于药物应用，需要将该化合物制备成适合在大规模制备中容易分离以及容易配制成向患者给药的可接受产品形式。很难预料化合物的任何特定盐的物理特性，物理特性方面微小但重要的差异在制备和配制含有该化合物的药物产品时可能会大大降低成本。
本发明提供了1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷酒石酸盐，其可用于替代式(I)化合物的游离碱和盐酸盐，用于治疗性给药或者用作制备其它盐的中间体。
1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的酒石酸盐可以通过有效、经济且可重复，特别适合大规模制备的方法制备。
1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的酒石酸盐(下文中也称作″酒石酸盐″)具有比1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的盐酸盐更高的稳定性。
因此，本发明第一方面提供了1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷酒石酸盐或其可药用溶剂合物。
本发明在其范围内包括所有异构体，包括外消旋体、对映异构体、互变异构体及其混合物。例如，应当理解的是，酒石酸(HO2C-CH(OH)-CH(OH)-CO2H；2，3-二羟基丁二酸)存在三种立体异构构型：(2R，3R)，属于天然存在形式，也称作L-(+)-酒石酸或右旋酒石酸；(2S，3S)，称作左旋酒石酸或D-(-)-酒石酸；以及非手性形式内消旋酒石酸。本发明包括由酒石酸的所有三种立体异构构型衍生的1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的酒石酸盐。本文中使用的术语“酒石酸盐”和“酒石酸”包括所有立体异构构型，除非另外说明。
在一个实施方案中，本发明提供了1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-(2R，3R)酒石酸盐或其可药用溶剂合物。
还应该理解，1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷具有在分子中3-氮杂二环[3.1.0]己烷部分1和5位的手性中心。由于具有固定的顺式排列，因此该化合物存在两种立体异构体，它们是考虑到环丙烷手性中心的对映异构体：
Figure A20078003920800071
在本发明一个实施方案中，提供了(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷酒石酸盐或其可药用溶剂合物。
本文中使用的术语“1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷酒石酸盐”包括：
(i)(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(2R，3R)酒石酸盐；
(ii)(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(2S，3S)酒石酸盐；
(iii)(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(内消旋)酒石酸盐；
(iv)(1R，5S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(2R，3R)酒石酸盐；
(v)(1R，5S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(2S，3S)酒石酸盐；
(vi)(1R，5S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(内消旋)酒石酸盐；
(vii)(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(2R，3R)酒石酸盐和(1R，5S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(2R，3R)酒石酸盐的混合物；
(viii)包含如上定义的(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)和/或(vi)的任一组合的混合物。
本文中使用的术语“(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷酒石酸盐”包括：
(ix)(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(2R，3R)酒石酸盐；
(x)(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(2S，3S)酒石酸盐；
(xi)(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(内消旋)酒石酸盐；
(xii)包含如上定义的(ix)、(x)和/或(xi)的任一组合的混合物。
在本发明上下文中，1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷酒石酸盐的构型(1S，5R)富集的立体异构体在一个实施方案中相应于至少90％对映异构体过量。在另一个实施方案中，该异构体相应于至少95％对映异构体过量。在另一个实施方案中，该异构体相应于至少99％对映异构体过量。
在本发明另一方面，提供了1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷酒石酸盐，其中1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷和酒石酸的比例(以摩尔计)为1∶1。
在本发明一个实施方案中，该酒石酸盐基本上不含其它盐、游离碱或杂质。″基本上不含″是指含有低于10％，优选低于5％，更优选低于2％的杂质。杂质可以是其它化合物或者式(I)化合物的其它盐或溶剂合物。
根据回收酒石酸盐使用的溶剂，酒石酸盐可以以溶剂合物形式得到，这类溶剂合物也构成了本发明的一个方面。在一个实施方案中，溶剂合物是可药用溶剂合物。适宜的溶剂合物是水合物。在另一个实施方案中，该水合物可以具有介于2-5％wt/wt之间的可变水含量。在一个实施方案中，提供了为倍半水合物(1∶1.5分子水)的1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷酒石酸盐。
本发明包括以纯形式分离或者与其它物质混合的1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷酒石酸盐或其溶剂合物。
因此，一方面提供了分离形式(isolated form)的1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷酒石酸盐或其溶剂合物。
在另一方面提供了纯形式(pure form)的1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷酒石酸盐或其溶剂合物。在一个实施方案中，1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷酒石酸盐纯度高于90％，例如纯度高于95％或者纯度高于98％。
在另一方面提供了结晶形式(crystalline form)的(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷酒石酸盐或其溶剂合物。
在另一方面提供了多晶型形式(polymorphic form)的1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷酒石酸盐或其溶剂合物。
本发明另一方面提供了(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(2R，3R)酒石酸盐，其具有大约122℃的熔点和基本上如下所公开的拉曼或XRPD光谱或C13固体NMR波谱。
本发明还提供了与其它物质例如1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的另一种盐混合的1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷酒石酸盐或其溶剂合物。
1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷酒石酸盐可以通过将适当化学计量的游离碱与酒石酸接触制备。在一个实施方案中，该碱为溶液形式。在另一个实施方案中，两者均为溶液形式。
最常使用的溶剂是适合使该游离碱移动的溶剂，例如醇类如乙醇或甲醇，酮类如丙酮，酯类如乙酸乙酯，卤代烃类如二氯甲烷以及醚类如四氢呋喃。酒石酸可以以固体形式、水溶液形式或者在有机溶剂例如乙醇、甲醇、丙-2-醇或丙酮中的溶液形式加入。
为了制备酒石酸盐，1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷碱的浓度优选为3-25％重量/体积，更优选为5-15％重量/体积。当以溶液形式使用时，酒石酸的浓度优选为0.5-10摩尔浓度，例如5-10摩尔浓度。
所述盐可以由前面得到的溶液通过常规方法以固体形式分离。例如，非结晶盐可以通过使溶液沉淀，喷雾干燥，以及将溶液冻干，蒸发溶液成玻璃状或者真空干燥该油状物或者固化由游离碱和酸反应得到的熔化物而制备。
结晶盐可以通过直接由在其中产物具有有限溶解性的溶剂结晶或者通过研磨或以其它方式结晶非结晶盐而制备。例如，该酒石酸盐可以由多种有机溶剂重结晶，所述溶剂例如乙腈、丁酮、丙酮、仲丁醇、二氯甲烷、乙醇、3-戊酮、丙-2-醇、甲醇、乙酸乙酯和甲苯。通过蒸发除去部分或全部溶剂或者在高温下结晶析出后再控制冷却、优选分阶段冷却，这样盐的收率可以提高。通过小心控制沉淀温度和种晶可以提高制备方法的重现性以及产物的粒径分布和形式。单一的多晶型物优选直接由盐溶液结晶析出，当然也可以将一种多晶型物的溶液使用其它多晶型物的晶种重结晶。
1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷和(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷可以通过实施例中给出的方法制备。
1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷酒石酸盐可以以溶剂合物形式得到，在由溶液分离出来的过程中，前者与所溶解的溶剂结合在一起。
酒石酸可商购得到。
按照下面的方案1，本发明进一步提供了制备(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(2R，3R)酒石酸盐的方法，在试验部分将对此进行示例性说明。
方案1
Figure A20078003920800121
已发现(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷对多巴胺受体、特别是D3和D2受体显示出亲和性，因此可用于治疗需要调节这类受体的疾病状态。还发现(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷对多巴胺D3受体具有比对D2受体更高的亲和性。
根据D3受体的定位，可以预测该酒石酸盐具有治疗其中已经表明涉及D3受体的物质相关疾病(例如参见Levant，1997，Pharmacol.Rev.，49，231-252；和Heidbreder CA，Gardner EL，Xi ZX，Thanos PK，Mugnaini M，Hagan JJ，Ashby CR Jr.(2005)Brain Res.Brain Res.Rev.，49(1)：77-105)。这类物质滥用的实例有可卡因、乙醇、尼古丁、苯并二氮杂、酒精、咖啡因、苯环利定和苯环利定样化合物、阿片例如大麻、海洛因、吗啡、镇静剂、催眠药、苯丙胺或与苯丙胺相关的药物如右旋苯丙胺或甲基苯丙胺或者它们的组合滥用。1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷酒石酸盐可用于治疗药物依赖的所有方面，包括药物摄入、戒瘾后的寻找药物行为以及由滥用药物例如酒精、可卡因、阿片、尼古丁、苯并二氮杂
Figure A20078003920800131
和抑制阿片样物质诱导的耐受性引起的脱瘾症状的复发。此外，1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷酒石酸盐可用于减轻上瘾，因而可用于治疗药物上瘾。药物上瘾可以定义为自我去服用先前已经使用的精神活性物质的刺激诱因。三种主要因素涉及到药物上瘾的发展和保持：(1)停药期间的焦虑状态可以起导致上瘾的负加强因子的作用；(2)与药物活性有关的环境刺激在药物寻找或上瘾的控制中可能逐渐地更有效(敏化作用)；以及(3)对药物增强愉悦效果和缓解停药过程中焦虑状态的能力的认知(记忆)。上瘾可引起个体停止药物滥用的困难，因此显著促进了药物依赖性的发展和保持。
目前可使用的抗精神病药物(安定剂)的治疗效果通常认为是通过阻断D2受体而发挥出来；然而，上述机理还被认为带来了与很多安定剂有关的不希望的锥体外系副作用(eps)。认为阻断进来已表征的多巴胺D3受体可以带来有益的抗精神病活性而无明显的eps。(参见例如Sokoloff等人，Nature，1990；347：146-151；和Schwartz等人，Clinical Neuropharmacology，Vol 16，No.4，295-314，1993)。
因此，1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷酒石酸盐可潜在用作抗精神病药物，例如治疗精神分裂症、情感分裂性精神障碍、精神病性抑郁症、躁狂症、偏执狂样和妄想性障碍。此外，它们还可用作帕金森氏病的辅助治疗，特别是与例如L-DOPA和可能的多巴胺能激动剂的化合物一起减轻长期使用上述治疗而出现的副作用(例如参见Schwartz等人.，Brain Res.Reviews，1998，26，236-242)。可通过该酒石酸盐治疗的其它病症包括运动障碍例如帕金森氏病、精神安定剂诱导的帕金森氏综合症和迟发性运动障碍；抑郁(该术语包括双相抑郁、单相抑郁、具有或不具有精神病特征、紧张性特征、忧郁症特征、非典型特征或产后发病的单次或再发严重抑郁发作、季节性情感障碍和心境恶劣、由一般医学病症包括但不限于心肌梗塞、糖尿病、流产或堕胎引起的抑郁性障碍)；焦虑性障碍(包括一般性焦虑和社交焦虑障碍)；兴奋；紧张；精神病患者的社会性或情绪性停药；认知缺损包括记忆障碍(包括阿尔茨海默氏病、痴呆、遗忘障碍和与年龄相关的记忆缺损)；与神经变性障碍有关的精神病状态，例如阿尔茨海默氏病；进食障碍(包括神经性厌食症和神经性贪食症)；肥胖；性功能障碍；睡眠障碍(包括昼夜节律紊乱、睡眠障碍、失眠、睡眠呼吸暂停和昏睡病)；呕吐；运动障碍；强制性精神障碍；健忘症；攻击；孤独症；眩晕；痴呆；昼夜节律障碍；惊厥；癫痫和胃动力障碍如IBS。
各种各样的精神病和神经精神病障碍似乎都与强制性精神障碍、特别是躯体形式障碍有关。1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷酒石酸盐还可以用于治疗躯体形式障碍，例如身体变形性精神障碍和软骨增殖过多、神经性贪食症、神经性厌食症、疯狂进食、性反常和非性欲变态的性交上瘾、Sydeham舞蹈病(Sydeham′s chorea)、斜颈、孤独症和运动障碍包括图雷特氏综合症。
1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷酒石酸盐还用于治疗早泻。
在本发明上下文中，描述本文所用的适应症的术语按照Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders，第4版，American PsychiatricAssociation(DSM-IV)出版和/或International Classification of Diseases，第10版(ICD-10)分类。本文所述的疾病的各种亚型也是本发明的一部分。下面所列疾病后面括号中的数字是指DSM-IV中的分类号。
在本发明上下文中，术语“物质关联疾病”包括：
物质关联疾病(Substance-related disorders)，包括应用精神作用物质所致精神障碍，如物质依赖、物质渴求和物质滥用；物质引起的疾病，如物质中毒、物质戒断、物质引起的谵妄、物质引起的持续性痴呆、物质引起的持续性遗忘症、物质引起的精神障碍、物质引起的心境障碍、物质引起的焦虑症、物质引起的性功能障碍、物质引起的睡眠障碍和致幻剂引起的持久性知觉障碍(幻觉重现)；酒精相关疾病，如酒精依赖性(303.90)、酒精滥用(305.00)、酒精中毒(303.00)、戒酒(291.81)、酒精中毒性谵妄、酒精脱瘾性谵妄、酒精引起的持续性痴呆、酒精引起的持续性遗忘症、酒精引起的精神障碍、酒精引起的心境障碍、酒精引起的焦虑症、酒精引起的性功能障碍、酒精引起的睡眠障碍和未指明的酒精关联障碍(291.9)；安非他明(或安非他明类)关联疾病，如安非他明依赖(304.40)、安非他明滥用(305.70)、安非他明中毒(292.89)、安非他明停药(292.0)、安非他明中毒谵妄、安非他明引起的精神障碍、安非他明引起的心境障碍、安非他明引起的焦虑症、安非他明引起的性功能障碍、安非他明引起的睡眠障碍和未指明的安非他明引起的疾病(292.9)；咖啡因关联疾病，如咖啡因中毒(305.90)、咖啡因引起的焦虑症、咖啡因引起的睡眠障碍和未指明的咖啡因关联疾病(292.9)；大麻关联疾病，如大麻依赖(304.30)、大麻滥用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒谵妄、大麻引起的精神障碍、大麻引起的焦虑症和未指明的大麻关联疾病(292.9)；可卡因关联疾病，如可卡因依赖(304.20)、可卡因滥用(305.60)、可卡因中毒(292.89)、可卡因停药(292.0)、可卡因中毒谵妄、可卡因引起的精神障碍、可卡因引起的心境障碍、可卡因引起的焦虑症、可卡因引起的性功能障碍、可卡因引起的睡眠障碍和未指明的可卡因关联疾病(292.9)；致幻剂关联疾病，如致幻剂依赖(304.50)、致幻剂滥用(305.30)、致幻剂中毒(292.89)、致幻剂持续性知觉障碍(幻觉重现)(292.89)、致幻剂中毒谵妄、致幻剂引起的精神障碍、致幻剂引起的心境障碍、致幻剂引起的焦虑症和未指明的致幻剂关联疾病(292.9)；吸入剂关联疾病，如吸入剂依赖(304.60)、吸入剂滥用(305.90)、吸入剂中毒(292.89)、吸入剂中毒谵妄、吸入剂引起的持续性痴呆、吸入剂引起的精神障碍、吸入剂引起的心境障碍、吸入剂引起的焦虑症和未指明的吸入剂关联疾病(292.9)；尼古丁关联疾病，如尼古丁依赖(305.1)、尼古丁停药(292.0)和未指明的尼古丁关联疾病(292.9)；阿片样物质关联疾病，如阿片样物质依赖(304.00)、阿片样物质滥用(305.50)、阿片样物质中毒(292.89)、阿片样物质停药(292.0)、阿片样物质中毒谵妄、阿片样物质引起的精神障碍、阿片样物质引起的心境障碍、阿片样物质引起的性功能障碍、阿片样物质引起的睡眠障碍和未指明的阿片样物质关联疾病(292.9)；苯环利定(或苯环利定类)关联疾病，如苯环利定依赖(304.60)、苯环利定滥用(305.90)、苯环利定中毒(292.89)、苯环利定中毒谵妄、苯环利定引起的精神障碍、苯环利定引起的心境障碍、苯环利定引起的焦虑症和未指明的苯环利定关联疾病(292.9)；镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂关联疾病，如镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂依赖(304.10)、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂滥用(305.40)、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂中毒(292.89)、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂停药(292.0)、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂中毒谵妄、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂停药谵妄、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂持续性痴呆、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂持续性遗忘症、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂引起的精神障碍、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂引起的心境障碍、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂引起的焦虑症、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂引起的性功能障碍、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂引起的睡眠障碍和未指明的镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂关联疾病(292.9)；多种物质关联疾病，如多种物质依赖(304.80)；和其它(或未知)物质关联疾病，如促同化激素类、硝酸酯吸入剂和氧化亚氮：
在本发明上下文中，术语“精神障碍”包括：
精神分裂症，包括下述亚型偏执型精神分裂症(295.30)、瓦解型精神分裂症(295.10)、紧张型精神分裂症(295.20)、未分化型精神分裂症(295.90)和残余型精神分裂症(295.60)；精神分裂症样精神障碍(295.40)；情感分裂性精神障碍(295.70)包括下述亚型双相型和抑郁型；妄想性精神障碍(297.1)包括下述亚型色情狂妄想、夸大妄想、嫉妒妄想、受迫害妄想、躯体妄想、混合型妄想和未指明妄想；短期性精神失常(298.8)；分享性精神障碍(297.3)；躯体疾病(General Medical Condition)导致的精神障碍，包括下述亚型伴随妄想(With Delusions)和伴随幻觉(With Hallucinations)；物质引起的精神病，包括下述亚型伴随妄想(293.81)和伴随幻觉(293.82)；和未指明的精神障碍(298.9)。
因此，本发明提供了1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷酒石酸盐或其可药用溶剂合物，其用于治疗。特别地，本发明提供了1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷酒石酸盐或其可药用溶剂合物，其用于治疗需要调节多巴胺受体的病症，例如治疗物质关联疾病。
本发明还提供了1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷酒石酸盐或其可药用溶剂合物，其用于治疗躯体形式障碍。
本发明还提供了1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷酒石酸盐或其可药用溶剂合物在制备用于治疗需要调节多巴胺受体的病症的药物中的用途。特别地，本发明提供了1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷酒石酸盐或其可药用溶剂合物在制备用于治疗物质关联疾病的药物中的用途。
本发明还提供了1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷酒石酸盐或其可药用溶剂合物在制备用于治疗精神障碍或躯体形式障碍的药物中的用途。
本发明还提供了治疗需要调节多巴胺受体的病症的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物给药有效量的1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷酒石酸盐或其可药用溶剂合物。特别地，本发明提供了治疗物质关联疾病的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物给药有效量的1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷酒石酸盐或其可药用溶剂合物。
本发明还提供了治疗精神障碍或躯体形式障碍的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物给药有效量的1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷酒石酸盐或其可药用溶剂合物。
在用于相关病症时，″治疗″包括预防。
为了在药物中的使用，通常将1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷酒石酸盐以标准药物组合物的形式给药。因此，本发明另一方面提供了药物组合物，其包含1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷酒石酸盐和可药用载体。该药物组合物可用于治疗任一种本文所述的病症。
1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷酒石酸盐可以以任一常规方法给药，例如通过口服、肠胃外(如静脉内)、口含、舌下、鼻内、直肠或透皮给药，进而采取相应的药物组合物。
可以将1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷酒石酸盐配制成液体或固体，例如糖浆、混悬或乳液、片剂、胶囊和锭剂。
液体制剂通常由1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷酒石酸盐在适宜液体载体例如水性溶剂如水、乙醇或甘油或者非水性溶剂如聚乙二醇或油中的悬浮液或溶液组成。该制剂还可以含助悬剂、防腐剂、调味剂或着色剂。
片剂形式的组合物可以使用常规用于制备固体制剂的任意适合的药物载体制备。这类载体的实例包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和纤维素。
胶囊形式的组合物可以使用常规的包囊方法制备。例如，含有活性成分的药丸可以使用标准载体制备，然后填入硬明胶胶囊；另一方面，分散体或悬浮液可以使用任何适宜的药物载体例如水性胶、纤维素、硅酸盐或油类制备，然后将该分散体或悬浮液填入软明胶胶囊中。
典型的肠胃外组合物由1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷酒石酸盐在无菌水性载体或肠胃外可接受的油例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油中的溶液或悬浮液组成。或者，也可以将溶液冻干后，在给药前使用适宜的溶剂重构。
用于鼻内给药的组合物通常可以配制成气雾剂、滴剂、凝胶剂和粉末形式。气雾剂通常包括活性物质在可药用水或非水溶剂中的溶液或细悬浮液，且通常以单或多剂量无菌形式存在密闭容器中，后者可以为药筒形式或者用雾化装置再次填充后使用。或者，该密闭容器可以是单元分配装置例如单剂量鼻内吸入器或者配备有计量阀的气雾剂分配器，一旦容器中的内含物耗尽，计量阀就废弃。如果剂型中含有气雾剂分配器的话，则会含有可以是压缩气体例如压缩空气的推进剂或有机推进剂例如氟氯烃。气雾剂剂型还可以为泵喷雾器形式。
适合口含和舌下给药的组合物包括片剂、锭剂和软锭剂，其中将活性成分与载体例如糖和阿拉伯胶、黄蓍胶或明胶和甘油一起配制。
用于直肠给药的组合物通常为含常规栓剂基质例如可可脂的栓剂形式。
适合透皮给药的组合物包括软膏剂、凝胶剂和贴剂。
优选组合物为单位剂型，例如片剂、胶囊或安瓿。
以游离碱形式计算，用于口服给药的每个剂量单位优选含有例如1-250mg(肠胃外给药优选含有例如0.1-25mg)的1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷酒石酸盐。1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷酒石酸盐通常以日剂量方案给药(对于成人患者)，例如式(I)化合物以游离碱形式计算，口服剂量为1-500mg，如25-500mg，如55-280mg，或者静脉、皮下或肌内剂量为0.1-100mg，如0.1-50mg，如1-25mg，化合物每天给药1-4次。化合物适合在连续治疗期间例如一周或更长时间给药。
当本发明化合物以上述剂量范围给药时，未发现任何毒理学作用。
通过下面的非限制性实施例对本发明进一步示例性说明。
生物学测试方法
本发明化合物的功能性效力和内在活性可以通过下面的GTPγS闪烁亲近测试法(GTPγS-SPA)测试。用于本研究的细胞为中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。
细胞系
CHO_D2
CHO_D3
细胞膜制备如下。将细胞沉淀再次悬浮于10体积的50mM HEPES、1mMEDTA中，使用KOH调节pH为7.4。在测试当天，将下面的蛋白酶加至缓冲液，随后立即得到匀化缓冲液。
10-6M亮肽素(Sigma L2884)-5000×储备液(stock)＝5mg/mL缓冲液
25ug/mL杆菌肽(Sigma B0125)-1000×储备液＝25mg/mL缓冲液
1mM PMSF-1000×储备液＝17mg/mL的100％乙醇溶液
2×10-6M抑胃酶肽(Pepstain)A-1000×储备液＝2mM的100％DMSO溶液
将细胞通过在双层玻璃生物危害品柜中在1升玻璃韦林混合器中2×15秒破裂(burst)匀化。所得到的悬浮液在500g下离心20分钟(Beckman T21离心：1550rpm)。使用25mL移液管取出上清液，等分至预冷的离心试管中，在48,000g下离心，得到细胞沉淀膜碎片(Beckman T1270：23,000rpm持续30分钟)。将最终48,000g下的细胞沉淀再次悬浮于匀化缓冲液(4×最初的细胞沉淀体积)中。将该48,000g下的细胞沉淀通过漩涡5秒钟再次悬浮并于dounce匀化器10-15stoke中匀化。制品在聚丙烯试管中分成适当大小的等分部分(200-1000ul)，储存于-80℃下。使用Bradford蛋白测试评价膜制品中的蛋白含量。
在测试中，测试药物的最终最高浓度为3uM，使用Biomek FX在100％DMSO中绘制出11点连续1∶4稀释曲线。将测试药物以1％总测试体积(TAV)加至硬底白色384孔测试板中。加入50％TAV预先偶联(在4℃下持续90分钟)的膜，5μg/孔，和Wheatgerm凝集素聚苯乙烯闪烁亲近测试珠(RPNQ0260，Amersham)，0.25mg/孔，于20mM HEPES pH 7.4、100mM NaCl、10mM MgCl2、60μg/mL皂甙和30μM GDP中。第三次加料为加入20％TAV的缓冲液(激动剂模式)或EC80最终测试浓度的激动剂喹洛雷，后者在测试缓冲液中制备(拮抗剂模式)。测试通过加入29％TAV GTPγ[35S]最终为0.38nM(37MBq/mL，1160Ci/mmol，Amersham)而启动。所有加料完成后，将测试板在1,000rpm下离心1分钟。在最后一次加料后的2-6小时期间，测试板在Viewlux，613/55过滤器上计数5分钟。
测试药物在基线上的效应经迭代最小二乘法曲线拟合程序得到EC50值，在表格中表示为pEC50(即-logEC50)。由测试药物的最大活性与完全激动剂喹洛雷的最大活性之间的比例得到内在活性(IA)值(即IA＝1完全激动剂，IA＜1部分激动剂)。测试药物的fpKi值由通过“拮抗剂模式”试验得到的IC50，使用Cheng & Prusoff方程式：fKi＝IC50/1+([A]/EC50)计算，其中：[A]为激动剂5-HT在测试中的浓度，EC50为在相同试验中获得的5-HT EC50值。将fpKi定义为-logfKi。
实施例
除非另外说明，在下面的实施例中：
所有温度是指℃。
红外光谱在FT-IR仪器上测量。
化合物通过将溶于乙腈中的样品直接输注入在正电子喷雾(ES+)离子化模式下操作的质谱中分析。
质子核磁共振(1H-NMR)波谱在400MHz下记录，化学位移在来自用作内标的Me4Si的ppm低场(d)记录，且指定为单峰(s)、宽峰(bs)、二重峰(d)、双二重峰(dd)、三重峰(t)、四重峰(q)或多重峰(m)。
柱色谱法在硅胶上进行(Merck AG Darmstaadt，德国)。在正文中使用下述缩写：T3P＝N-丙烷膦酸环酐；DMSO＝二甲亚砜。
HPLC方法
HPLC测试(短时间运行)：
柱类型            Phenomenex LUNA
柱长[cm]          5
内径[cm]          0.2
粒径[um]          3.0
流动相            A：0.05％v/v TFA的水溶液/B：0.05％v/v TFA
                  的乙腈溶液
步骤1：时间-Reserv.A-Reserv.B    时间0分钟        100％A
步骤2：时间-Reserv.A-Reserv.B    时间8分钟        5％A
步骤3：时间-Reserv.A-Reserv.B    时间8.01分钟     100％A
流速[mL/分钟]1
柱温度[℃]            40
自动采样器温度[^C]    AMB
检测器类型            UV
波长[nm]              220
注射器体积[uL]        1
运行时间              8分钟
HPLC手性1
柱类型                Chiracel OD-H
柱长[cm]              25
内径[cm]              4.6
粒径[um]              5
流动相                庚烷/IPA 85/15％v/v
流速[mL/分钟]         1
柱温度[^C]            30
自动采样器温度[^C]    AMB
检测器类型            UV
波长[nm]                220
注射体积[uL]            10
稀释倍数                5
HPLC测试(长时间运行)：
柱类型                  LUNA 3u苯基-己基
柱长[cm]                15
内径[cm]                0.46
粒径[um]                3.0
流动相                  A：0.05％v/v TFA的水溶液/B：0.05％v/v TFA
                        的乙腈溶液
步骤1：时间-Reserv.A-Reserv.B  时间0分钟         95％A-5％B
步骤2：时间-Reserv.A-Reserv.B  时间30分钟        5％A-95％B
步骤3：时间-Reserv.A-Reserv.B  时间30.01分钟     95％A-5％B
流速[mL/分钟]         1
柱温度[^C]            40
自动采样器温度[^C]    AMB
检测器类型            UV
波长[nm]              220
注射体积[uL]          10
运行时间              30分钟
HPLC手性2
柱类型CHIRALPAK AD
柱长[cm]              25
内径[cm]              4.6
粒径[um]              10
流动相                庚烷/IPA 85/15％ v/v
流速[mL/分钟]         0.8
柱温度[^C]            25
自动采样器温度[^C]    AMB
检测器类型                UV
波长[nm]                  270
注射体积[uL]              10
稀释倍数                  10
制备例1：3-[(3-氯丙基)硫基]-4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑
方案A
Figure A20078003920800231
制备例1A：4-甲基-1，3-噁唑-5-羧酸
将2-氯乙酰乙酸乙酯(28.6g，24.0mL)溶于DMF(28.6mL)中，加入甲酰胺(19.5mL)。将所得到的溶液在氮气下加热至120℃(内部温度)，持续21小时。将混合物冷却至20℃，用叔丁基甲基醚(172mL)稀释，水(115mL)洗涤。水相用115mL叔丁基甲基醚再次萃取，合并的有机层用水(86mL)洗涤两次，用3N NaOH(86mL)处理。得到的混合物在20℃下搅拌3小时。有机层弃去后，经10分钟，同时水层用20mL浓HCl(37％溶液)酸化，直到pH为2。溶液开始析出沉淀。悬浮液在20℃下搅拌2小时，过滤，滤饼用14.3mL冷水(大约10℃)洗涤。收集的固体在高真空和40℃下干燥16小时。得到标题化合物，理论产率的35.5％(7.8g)。
NMR(1H，DMSO-d6，δppm)：13.5(bs，1H)，8.47(s，1H)，2.38(s，3H)
MS(m/z)：128[MH]+
制备例1B：4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮
Figure A20078003920800233
将4-甲基-1，3-噁唑-5-羧酸(按照制备例1A的方法制备，12.9g)溶于DMF(60mL)，用4-甲基-3-氨基硫脲(4-methyl-3-thiosemicarbazide)(11.61g)处理。然后在20℃下加入二异丙基乙胺(DIPEA)(31mL)。在冰浴冷却下，经20分钟，在保持温度低于15℃下，滴加50％w/w T3P的乙酸乙酯溶液(90mL)。将得到的混合物随后在20℃下搅拌6小时。
混合物用4M NaOH(120.0mL)稀释。所得到的两相混合物分离后，弃去上面的有机层。水层(pH＝8)通过加入4M NaOH(60mL)调节至pH＝11，然后加热至70℃(内部温度)，持续30分钟。冷却过夜后，缓慢加入37％HCl，直到达到pH＝5。
将得到的悬浮液搅拌8小时，固体过滤后，用水(60mL)洗涤，在40℃真空烘箱中干燥过夜。得到标题化合物，理论产率的53％(10.48g)。
NMR(1H，DMSO-d6，δppm)：14.11(bs，1H)，8.60(s，1H)，3.61(s，3H)，2.33(s，3H)
MS(m/z)：197[MH]+
3-[(3-氯丙基)硫基]-4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑
Figure A20078003920800241
将4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮(按照制备例2A的方法制备，380g)加至甲醇(1140mL)和丙酮(2660mL)的混合物中，接着加入K2CO3(380g)和1-溴-3-氯丙烷(251mL)。得到的悬浮液在20℃下搅拌4小时。溶剂体积减少后，加入乙酸乙酯(3800mL)，有机层用水(每次2400mL)洗涤两次。有机层稀释至大约3300mL，用乙酸乙酯(4800mL)稀释，再次蒸馏至之前的相同水平。当冷却搅拌30分钟后的混合物时，发现已经出现部分沉淀。经30分钟，缓慢加入庚烷(4800mL)，在加入时更多产物以细的较沉固体析出。将悬浮液在20±2℃下再搅拌4小时。固体通过过滤收集，用1140mL乙酸乙酯/庚烷(1∶2)混合物洗涤。固体在40℃烘箱中减压干燥过夜，得到标题化合物，理论产率的59.3％(314g)。
NMR(1H，DMSO-d6，δppm)：8.55(s，1H)，3.76(t，2H)，3.68(s，3H)，3.26(t，2H)，2.37(s，3H)，2.14(m，2H)
MS(m/z)：273[MH]+
制备例2：3-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2，5-二酮
Figure A20078003920800251
将马来酰亚胺(48.6g)在N2下悬浮于乙腈(300mL)中，先后加入叔丁腈(38mL)和氯化铜(II)(45g)。所得到的悬浮液冷却至0℃，在大约45分钟内滴加纯4-氨基-2-氟三氟甲苯(4-amino-2-fluorotrifluorobenzene)(50g，35.2mL)。在加入苯胺的过程中保持内部温度低于10℃，观察到出现气体。反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在20℃下搅拌过夜。然后加入10％HCl(300mL)。所得到的两相混合物用AcOEt(300mL)萃取。有机层先后用水(300mL，6vol)和10％NaCl(300mL)洗涤。溶剂蒸发至干后，将得到的残余物溶于IPA(200mL)中，再次蒸馏至干。然后加入IPA(100mL，2体积)和2，6-二甲基吡啶(17.5mL)，得到的悬浮液回流20分钟得到透明深色溶液。冷却至20℃后，将悬浮液搅拌过夜，然后固体通过在过滤器上用水(200mL)洗涤过滤。在40℃下真空干燥后，得到为米色固体的产物，理论产率的30.6％(22.13g)。
1H NMR(DMSO-d6)ppm：11.29(br.s.，1H)；8.21(t，1H)；7.90(d，1H)；7.75(d，1H)；7.15(s，1H)
制备例3：1(1R，5S/1S，5R)-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮
制备例3A：1(1R，5S/1S，5R)-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮
在N2下，将氢氧化钾(258.1g)加至搅拌的三甲基氧化锍碘化物(trimethylsulfoxonium iodide)(1013g)的二甲亚砜(4470mL)悬浮液中。将得到的混合物在室温下搅拌1小时(或者直到观察到出现透明溶液)。
然后在40分钟内，在保持内部温度低于25℃下，滴加溶于二甲亚砜(1490mL)中的3-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2，5-二酮(按照制备例2的方法制备，596.0g)，将得到的混合物在室温下搅拌2小时。
混合物随后用叔丁基甲基醚(6000mL)稀释，在室温下缓慢加入2N HCl(4800mL)。两相分离后，水层用叔丁基甲基醚(3000mL)再次萃取，合并的有机层用水(3000mL)洗涤两次，再用盐水(3000mL)洗涤。
将有机层浓缩至1800mL，然后加入4800mL四氢呋喃，溶液再次浓缩至1800mL。得到的标题化合物的四氢呋喃溶液直接用于接下来的步骤中。
1(1R，5S/1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐
在N2下，先后加入NaBH4(351g)和四氢呋喃(3600mL)，然后在1小时内滴加在前面步骤中制得的1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的四氢呋喃溶液，将得到的悬浮液在室温下搅拌1小时。
然后在保持内部温度在25℃左右下，在1小时20分钟内，滴加BF3-THF络合物(1440mL)，将得到的悬浮液在25℃下搅拌24小时。混合物冷却至0℃(内部)，在2.5小时内小心加入甲醇(2400mL)，监测气体逸出情况。悬浮液随后加热至回流，持续30分钟，在大气压下蒸馏至2400mL。所得到的悬浮液用叔丁基甲基醚(6000mL)和2N HCl(3600mL)稀释，将混合物随后在室温下搅拌10分钟。弃去水相，有机相用2N NaOH(大约3000mL)洗涤两次，再用盐水溶液(3000mL)洗涤。
将有机相蒸馏至1800mL，然后用3000mL叔丁基甲基醚稀释，再次蒸馏至1800mL。
先后加入3000mL叔丁基甲基醚和780mL 5-6N HCl的异丙醇溶液，立即观察到沉淀。
悬浮液老化过夜后，滤出的固体用叔丁基甲基醚(1200mL)洗涤。在40℃下干燥24小时后，得到为白色固体的标题化合物(369.1g)，理论产率的57mol％。
NMR(1H，DMSO-d6，δppm)：9.64(bs，2H)；7.70(dd，1H)；7.64(t，1H)；7.58(dd，1H)；3.62(dd，1H)；3.50(dd，1H)；3.42(d，1H)；3.35(d，1H)；2.24(m，1H)；1.41(t，1H)；1.15(m，1H)
制备例4：(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的[(1R，4S)-7，7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸盐
Figure A20078003920800271
将由制备例3得到的1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐(369.0g)悬浮于叔丁基甲基醚(2950ml)中，用1N NaOH(1850ml)处理。将混合物搅拌5分钟以达到完全溶解，然后分离。有机层用水(1850ml)洗涤两次，再用1850ml 10％w/w NaCl溶液洗涤。将有机层浓缩至1110ml，用更多的叔丁基甲基醚(1850ml)洗涤，蒸馏至1110ml。
溶液用乙腈(1850ml)稀释后再次蒸馏至1110ml。
所得到的溶液稀释至2960ml，加入(-)-(R)-樟脑磺酸(171.63g)。通过根据起始原料的测定w/w校正，测得(-)-(R)-樟脑磺酸的精确用量。
完全溶解30分钟后观察到沉淀。将浆状物在20℃和N2下老化22小时，然后过滤，滤饼用另外的乙腈(740ml)洗涤。将收集的固体置于40℃烘箱减压干燥18小时。得到223.5g标题化合物，理论产率的35.8％mol。
1H NMR(DMSO-d6)ppm：9.12(br.s.，2H)；7.72(dd，1H)；7.63(t，1H)；7.60(m，1H)；3.67(dd，1H)；3.56(dd，1H)；3.47(d，1H)；3.42(d，1H)；2.90(d，1H)；2.67(m，1H)；2.41(d，1H)；2.26(m，2H)；1.95(t，1H)；1.87(m，1H)；1.79(d，1H)；1.30(m，3H)；1.19(m，1H)；1.05(s，3H)；0.76(s，3H)
HPLC测试(短时间运行)：＞99％a/a
HPLC手性1：对映异构体过量(e.e.)＞80％
制备例5：(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的[(1R，4S)-7，7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸盐的重结晶
Figure A20078003920800272
在20℃和氮气下，将由制备例4得到的(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的[(1R，4S)-7，7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸盐(223.5g)悬浮于乙腈(1340ml)中。该悬浮液加热回流90分钟，然后在20分钟内冷却至环境温度，再老化5小时。
悬浮液过滤后，用乙腈(447ml)洗涤。在40℃下干燥18小时后，得到白色固体的标题化合物，理论产率的84.8％(189.5g)。
HPLC测试(短时间运行)：＞99％a/a
HPLC手性1：对映异构体过量(e.e.)＞97％
制备例6：(1R，5S/1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(如WO 2005/080382中公开)
Figure A20078003920800281
将(1R，5S/1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(700mg，2.8mmol)、3-[(3-氯丙基)硫基]-4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑(3.4mmol)、Na2CO3(3.4mmol)和NaI(3.4mmol)在DMF(无水，6mL)中的混合物在60℃下加热24小时。真空除去溶剂后，残余物溶于乙酸乙酯，有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，Na2SO4干燥。上述溶液过滤后，滤液真空浓缩。粗产物通过快速色谱法(二氯甲烷至10％MeOH的二氯甲烷溶液)纯化，得到503mg的标题化合物。
NMR(1H，CDCl3)：δ7.89(s，1H)，7.32-7.2(m，3H)，3.70(s，3H)，3.30(t，2H)，3.26(dd，1H)，3.10(dd，1H)，2.60(t，2H)，2.52(dd，1H)，2.51(s，3H)，2.43(dd，1H)，1.94(m，2H)，1.74(m，1H)，1.40(t，1H)，0.76(dd，1H)。
MS(m/z)：482.2[MH]+。
通过半制备HPLC分离制备例6，得到分离后的对映异构体，使用手性柱Chiralpak AD 10μm，250×21mm，洗脱液A：正己烷；B：异丙醇+0.1％异丙胺，等浓度梯度9％B，流速7mL/分钟，于200-400nm检测UV。使用分析HPLC得到保留时间，使用手性柱Chiralpak AD-H 5μm，250×4.6mm，洗脱液A：正己烷；B：异丙醇，等浓度梯度15％B，流速0.8mL/分钟，于200-400nm检测UV。
回收对映异构体1，为白色固体，Rt.＝15.4分钟。
回收对映异构体2，为白色固体，Rt.＝16.3分钟。
对映异构体2显示出高于对映异构体1的fpKi(D3)＞1对数单位。
制备例7(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐(如WO 2005/080382中公开)
标题化合物游离碱由(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷制备。将(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(727mg，2.97mmol)、3-[(3-氯丙基)硫基]-4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑(3.6mmol)、K2CO3(3.6mmol.)和NaI(2.97mmol)在无水DMF中的混合物在60℃下加热24小时。真空除去溶剂后，残余物溶于乙酸乙酯，有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，Na2SO4干燥。上述溶液过滤后，滤液真空浓缩。粗产物通过快速色谱法(二氯甲烷至10％MeOH的二氯甲烷溶液)纯化，得到940mg标题化合物游离碱。
将上述游离碱(886mg)通过标准方法转化为盐酸盐(847mg)。得到标题化合物，为白色固体。分析用手性HPLC证实产物为制备例6的对映异构体2。NMR和MS数据符合制备例6所报道的数据。
标题化合物的绝对构型通过将相应的游离碱进行对照VCD和对照OR分析后证实。相应游离碱的比旋光度为：[α]D＝-42°(CDCl3，T＝25℃，c
Figure A20078003920800292
0.005g/0.8mL)。
实施例1：(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(2R，3R)酒石酸盐
Figure A20078003920800293
在20℃下，将(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的[(1R，4S)-7，7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸盐(由制备例5得到，150.36g)悬浮于叔丁基甲基醚(1.5L)中。加入1M氢氧化钠的水溶液(0.75L)，混合物搅拌至完全溶解。
各相分离后，有机相用水洗涤两次(每次0.75L)。弃去水相后，溶液由1.5L浓缩至0.45L。加入叔丁基甲基醚(0.75L)，混合物再次蒸馏至0.45L(重复上述操作两次)。加入N-甲基-吡咯烷酮(0.6L)，溶液浓缩至体积为0.6L。
在20℃下加入325目碳酸钾(69g)、碘化钾(82.5g)和136.5g来自制备例1的3-[(3-氯丙基)硫基]-4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑。混合物随后加热至55℃，8小时后停止加热。加入乙酸乙酯(1.2L)和水(1.2L)，混合物搅拌直到盐完全溶解，然后分离各相。弃去水相，加入水(0.75L)以洗涤有机相。两相分离；有机相再用乙酸乙酯(0.3L)稀释，水(0.75L)洗涤。弃去水相，有机相浓缩至0.6L，用另外的乙酸乙酯(0.75L)稀释，再次浓缩至0.6L。
混合物用乙酸乙酯(0.15L)和甲醇(0.3L)处理，然后加热至50℃。先后加入47.25g L-酒石酸溶于0.15L水中的水溶液和真正的(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(L)-酒石酸盐(盐)，后者预先按照本发明的方法制备(0.45g)。混合物冷却至20℃，开始沉淀。悬浮液老化4小时后，固体过滤，滤饼用乙酸乙酯(0.45L)洗涤三次。产物在40℃烘箱中真空干燥4-20小时。得到为白色固体的标题化合物，理论产率的79.4％(158g)。
HPLC测试(长时间运行)：99.3％a/a
HPLC手性2：对映异构体过量(e.e.)＞98％
NMR(1H，DMSO-d6，δppm)：8.55(s，1H)，7.61(d，1H)，7.53(m，2H)，4.27(s，2H)，3.67(s，3H)，3.33(d，1H)，3.19(t，2H)，3.13(d，1H)，2.64(t，2H)，2.58(dd，1H)，2.50(m，1H)，2.37(s，3H)，1.94(m，1H)，1.86(m，2H)，1.35(t，1H)，0.82(dd，1H)。
MS(m/z)：482[MH]+
实施例2(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(2R，3R)酒石酸盐的进一步处理
将来自前面步骤的(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(2R，3R)酒石酸盐(150g)悬浮于0.75L乙酸乙酯和0.3L甲醇中，加热至50℃。一旦达到温度后，先后加入水(0.15L)和真正的(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(L)-酒石酸盐(制备同上所述，0.45g)。经30分钟，将混合物冷却至20℃，然后开始沉淀。
悬浮液在20℃下老化3.5小时，然后过滤固体，滤饼用乙酸乙酯洗涤两次(每次0.45L)。
产物在40℃烘箱中真空干燥4-20小时。得到为白色固体的标题化合物，理论产率的87％(129.7g)。
HPLC测试(长时间运行)：99.7％a/a
HPLC手性2：对映异构体过量(e.e.)＞98％
NMR(1H，DMSO-d6，δppm)：8.55(s，1H)，7.61(d，1H)，7.53(m，2H)，4.27(s，2H)，3.67(s，3H)，3.33(d，1H)，3.19(t，2H)，3.13(d，1H)，2.64(t，2H)，2.58(dd，1H)，2.50(m，1H)，2.37(s，3H)，1.94(m，1H)，1.86(m，2H)，1.35(t，1H)，0.82(dd，1H)。
MS(m/z)：482[MH]+
采用下面的条件对来自上述制备例的样品进行分析：
X-射线粉末衍射
X射线粉末衍射(XRPD)分析在Siemens D5005上，使用Sol-X检测器进行。获得条件为：辐射：Cu Kα，发生器电压：40kV，发生器电流：50mA，起始角：2.0°2θ，终止角：45.0°2θ，步长：0.02°2θ，每步时间：0.5秒。上述样品在小背景(low background)样品架上制备。
应该理解，光谱和衍射数据可能随各种因素，例如温度、浓度和所用仪器而略微变化。本领域技术人员应该知道XRPD峰位置受到样品高度的差异的影响。因此，本文中给出的峰位存在+/-0.15°2θ的误差。
拉曼光谱
仪器型号：Kaiser RXN1 Kaiser Optical System Micro Raman。Al样品盘上的样品为4cm-1分辨率，激光λ＝785nm，输出功率100mw。
差示扫描量热法(DSC)
仪器型号：TA Q1000，密封样品盘，以10K/分钟运行，N2流速＝30mL/分钟。
应该理解，所测量的吸热峰取决于各种因素，包括所用机器、加热速率、校准标准、湿度和所用样品的纯度。
分析结果表明(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(2R，3R)酒石酸盐为含有1.5分子水的溶剂合物。
上述结果随后通过按照与上述方法类似的方式制得的样品的单晶X-射线分析加以证实。这类单晶适当地通过使晶体经由在高温下加入水生长来制备。具体地，将样品(3g)悬浮于乙酸乙酯和MeOH的混合物(7/3，21mL)中，然后加热直到在50℃/500rpm下溶解。向上述溶液中加入H2O(3mL)。搅拌1小时后出现沉淀，然后将悬浮液冷却至20℃(经15分钟)，搅拌3小时后过滤。固体随后在40℃下真空干燥过夜，得到2.7g。
根据单晶X-射线分析结果，表明(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(2R，3R)酒石酸盐的不对称单元含有阳离子和酒石酸氢根阴离子，同时还有1.5分子水。有一半的水分子位于结晶二重轴(two-foldaxis)上，被两个不对称单元共享。
来自上述制备例的样品的XRPD角和d间距：
  角度   d值
  2θ°   埃
  5.9   15.0
  6.9   12.9
  7.7   11.4
  10.2   8.7
  11.8   7.5
  11.9   7.4
  13.4   6.6
  14.6   6.1
  15.1   5.8
  15.5   5.7
  15.7   5.7
  16.4   5.4
  17.1   5.2
  17.6   5.0
  18.4   4.8
  19.3   4.6
  19.5   4.5
  19.9   4.5
  20.4   4.3
  20.6   4.3
  22.7   3.9
  23.6   3.8
  24.5   3.6
  24.7   3.6
  24.9   3.6
  25.2   3.5
  26.3   3.4
  26.5   3.4
  27.0   3.3
  27.3   3.3
  27.5   3.2
  27.9   3.2
  28.5   3.1
  29.8   3.0
  30.5   2.9
  31.3   2.9
  32.3   2.8
  34.1   2.6
  35.7   2.5
  36.1   2.5
  36.9   2.4
  39.0   2.3
  39.2   2.3
  39.9   2.3
附图说明：
图1示出了本文所述(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(2R，3R)酒石酸盐的X-射线粉末衍射数据。
图2示出了本文所述(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(2R，3R)酒石酸盐的拉曼光谱。
图3示出了本文所述(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(2R，3R)酒石酸盐的差示扫描量热法(DSC)热分析图。
实施例3：(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(2R，3R)酒石酸盐的其它制备方法
将按照类似于制备例4所述制备的(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的[(1R，4S)-7，7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸盐(310g)悬浮于叔丁基甲基醚(3.1L)中，用1N NaOH(1.55L)处理。各相分离后，有机层用水洗涤两次(每次1.55L)，然后蒸发至大约620mL。加入现制的叔丁基甲基醚(620mL)，溶液再次蒸发至620mL。加入DMF(0.93L)后，溶液蒸发至大约0.93L。在室温下加入325目K2CO3(143g)、KI(171g)和按照类似于制备例1制备的3-[(3-氯丙基)硫基]-4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑(283g)。所得到的悬浮液随后在62-63℃下温热5小时，然后冷却至20℃。用乙酸乙酯(1.55L)稀释后，加入水(1.55L)，分离各相。有机层用水洗涤两次(每次775mL)，再用乙酸乙酯(0.31L)稀释，浓缩至620mL，用另外的乙酸乙酯(620mL)稀释，再次蒸发至干。将一部分所得到的黄色蜡状固体(315g，总共330g)溶于丙酮(2.30L)，在20℃下加入L-酒石酸(93.3g)。20分钟后加入水(74mL)使酸完全溶解。立即沉淀析出白色固体。混合物在20℃下搅拌3小时，然后过滤，滤饼用丙酮/水的2/1混合物(0.9L)洗涤。在40℃下真空干燥20小时，得到为白色固体的标题化合物(347g)，通过HPLC(短时间运行)得到通常纯度为97.8％a/a。
NMR(1H，DMSO-d6)：8.55(s，1H)，7.61(d，1H)，7.53(m，2H)，4.27(s，2H)，3.67(s，3H)，3.33(d，1H)，3.19(t，2H)，3.13(d，1H)，2.64(t，2H)，2.58(dd，1H)，2.50(m，1H)，2.37(s，3H)，1.94(m，1H)，1.86(m，2H)，1.35(t，1H)，0.82(dd，1H)。
将来自上述制备例的样品按照与实施例2相同的条件进行分析，下面给出了相应数据：
来自上述制备例的样品的XRPD角和d间距：
  角度   d值
  2θ°   埃
  5.9   15.0
  6.9   12.8
  7.8   11.4
  10.2   8.7
  11.8   7.5
  11.9   7.4
  13.5   6.6
  14.6   6.1
  15.1   5.8
  15.5   5.7
  15.7   5.7
  16.5   5.4
  17.1   5.2
  17.6   5.0
  18.4   4.8
  19.3   4.6
  19.5   4.5
  19.9   4.4
  20.4   4.3
  20.6   4.3
  22.7   3.9
  23.7   3.8
  24.4   3.6
  24.7   3.6
  25.0   3.6
  25.3   3.5
  25.8   3.4
  26.3   3.4
  26.5   3.4
  27.3   3.3
  27.5   3.2
  27.9   3.2
  28.5   3.1
  29.8   3.0
  30.4   2.9
  31.4   2.8
  32.3   2.8
  32.8   2.7
  34.1   2.6
  35.7   2.5
  36.1   2.5
  36.9   2.4
  39.0   2.3
  39.2   2.3
  39.8   2.3
附图说明：
图4示出了本文所述(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(2R，3R)酒石酸盐在实施例2所述条件下得到的X-射线粉末衍射数据。
图5示出了本文所述(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(2R，3R)酒石酸盐在实施例2所述条件下得到的拉曼光谱。
图6示出了本文所述(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(2R，3R)酒石酸盐在实施例2所述条件下用差示扫描量热计测量的差示扫描量热法(DSC)热分析图。
仪器型号：PE DSC 7，密封样品盘，以10K/分钟运行，N2流速＝30mL/分钟。
应该理解，所测量的吸热峰取决于各种因素，包括所用机器、加热速率、校准标准、湿度和所用样品的纯度。
图7示出了对(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(2R，3R)酒石酸盐的不同样品(但是按照本文所述类似的方法制备)进行的碳-13固体NMR波谱。
碳-13固体NMR(SSNMR)数据使用Bruker Av400波谱仪获得，其在质子频率为399.87MHz下操作。使用4-mm Bruker HFX MAS(磁角自旋)探头。将样品轻轻填充在二氧化锆转子中，在8kHz下自旋。采用倾斜交叉极化和TOSS(总频带抑制)脉冲序列获得数据。在100kHz的RF功率下采用SPINAL64去偶化序列实现质子去偶化。将特征性碳-13NMR峰位报道为相对于位于0ppm的四甲基硅烷的百万分之几(ppm)频率，且具有由仪器差异性和校准引起的+/-0.3ppm的精确度。
本文所述(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(2R，3R)酒石酸盐的特征在于固体碳13波谱NMR具有位于下述各处的共振峰：182.9，173.4，151.6，137.7，135.6，129.3，119.5，74.6，59.8，32.9，31.5，25.7，21.7，13.9+/-0.3ppm。
实施例4
(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(2R，3R)酒石酸盐和盐酸盐的稳定性
将药物((1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷酒石酸盐和盐酸盐，分别按照如前面实施例3和制备例7所述类似的方法制备)在空气下包装在棕黄色玻璃瓶中，体积为6mL，使用Teflon包裹的塞子密闭，直立储存。
所采用固态加速条件为40℃/75％RH(相对湿度)密闭和暴露，以及50℃/amb RH(环境相对湿度)在空气中密闭。在一个月的时间点上，分析下述样品的外观、测试和总杂质。
测试和总杂质测试通过具有快速梯度方法的HPLC进行。
色谱法条件为：
柱类型：        Phenomenex LUNA C18(2)
柱长(cm)：      5
内径(cm)：      0.21
粒径(μm)：     3
流动相：        A：0.05％v/v TFA的水溶液/B：0.05％v/v TFA的
                乙腈溶液
Step-1时间-Reserv.A-Reserv.B：时间0分钟100％A
Step-2时间-Reserv.A-Reserv.B  时间8分钟5％A
Step-3时间-Reserv.A-Reserv.B  时间8.01分钟100A
流速(mL/分钟)： 1
柱温度[℃]：    40
检测器类型：    UV
波长(nm)：      220
注射体积(μL)： 2
典型保留时间：  3.9分钟
一个月后的稳定性数据对于酒石酸盐而言结果是良好的，因为发现在任一的稳定性测试条件下总杂质值为大约0.5％a/a。
在任一的研究稳定性条件下，观察到盐酸盐的总杂质增加。
由此可见，对于本领域技术人员而言显然酒石酸盐相对于盐酸盐显示出改善的稳定性。
实施例5
(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(2R，3R)酒石酸盐胶囊
下面的制剂实施例仅仅是示例性说明，并不意味着对本发明范围的限制。
标题化合物的硬胶囊呈白色、不透明，其中含有5mg和25mg相应的标题化合物游离碱(为L-酒石酸盐倍半水合物盐形式)。
胶囊组合物
注释：
1.标题化合物的量可以调节以保证加入药物的指定纯度
2.相当于5mg标题化合物的游离碱
3.相当于25mg标题化合物的游离碱
4.白色，不透明，0号，硬羟丙甲纤维素胶囊壳。
上述制剂可以随所提供的合理变化而改变。
对于任意的后续申请而言，本说明书和这些权利要求所构成的部分申请内容可以用作优先权的基础。这类后续申请的权利要求可以涉及与本文所述发明相关的任何新特征或者特征的组合。它们可以采取产品、方法或用途权利要求的形式，举例来说，可以包括后面的权利要求，而没有限制。

Claims (24)

1.1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷酒石酸盐或其可药用溶剂合物。
2.(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷酒石酸盐或其可药用溶剂合物。
3.(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(2R，3R)酒石酸盐或其可药用溶剂合物。
4.如权利要求1、权利要求2或权利要求3所述的化合物，其中1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷与酒石酸的比例(以摩尔计)为1∶1。
5.如权利要求2-4中任一项所述的化合物，其中(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷与(2R，3R)酒石酸的比例(以摩尔计)为1∶1。
6.如权利要求2-5中任一项所述的化合物，其为水合物。
7.如权利要求2-6中任一项所述的化合物，其为倍半水合物。
8.如权利要求2-7中任一项所述的化合物，其为结晶形式。
9.如权利要求2-7中任一项所述的结晶化合物，其为(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(2R，3R)酒石酸盐且为倍半水合物。
10.如权利要求2-9中任一项所述的结晶化合物，其具有基本上如图2所示的差示扫描量热热分析图，其中所述DSC以每分钟10K的扫描速率进行。
11.如权利要求2-10中任一项所述的结晶化合物，其具有位于大约T＝122℃的开始熔融的差示扫描量热热分析图。
12.如权利要求2-11中任一项所述的结晶化合物，其具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射光谱，其中所述XRD图以2θ角表示，且采用利用铜Kα辐射的衍射仪获得：
  角度   d值   2θ°   埃   5.9   15.0   6.9   12.9   7.7   11.4   10.2   8.7   11.8   7.5   11.9   7.4   13.4   6.6   14.6   6.1   15.1   5.8   15.5   5.7   15.7   5.7   16.4   5.4   17.1   5.2   17.6   5.0   18.4   4.8   19.3   4.6   19.5   4.5   19.9   4.5   20.4   4.3   20.6   4.3   22.7   3.9   23.6   3.8   24.5   3.6   24.7   3.6   24.9   3.6   25.2   3.5   26.3   3.4   26.5   3.4   27.0   3.3   27.3   3.3   27.5   3.2   27.9   3.2   28.5   3.1   29.8   3.0   30.5   2.9   31.3   2.9   32.3   2.8   34.1   2.6   35.7   2.5   36.1   2.5   36.9   2.4   39.0   2.3   39.2   2.3   39.9   2.3
             。
13.如权利要求2-12中任一项所述的结晶化合物，所具有X-射线粉末衍射光谱，其包括以2θ值表示的下述峰：5.9+/-0.15，6.9+/-0.15，10.2+/-0.15，11.8+/-0.15，11.9+/-0.15，16.4+/-0.15，17.6+/-0.15；且采用利用铜Kα辐射的衍射仪获得。
14.如权利要求2-13中任一项所述的结晶化合物，其具有基本上与图7相同的碳-13固体核磁共振(SSNMR)波谱，其中所述波谱使用在质子频率为399.87MHz、自旋速率为8kHz下操作的波谱仪获得。
15.如权利要求2-14中任一项所述的结晶化合物，其具有基本上与图7相同的碳-13固体核磁共振(SSNMR)波谱，其中所述波谱使用在质子频率为399.87MHz、自旋速率为8kHz下操作的波谱仪获得，其中所述SSNMR在182.9，173.4，151.6，137.7，135.6，129.3，119.5，74.6，59.8，32.9，31.5，25.7，21.7，13.9+/-0.3ppm处显示共振峰。
16.如权利要求2-14中任一项所述的结晶化合物，其具有基本上与图7相同的碳-13固体核磁共振(SSNMR)波谱，其中所述波谱使用在质子频率为399.87MHz、自旋速率为8kHz下操作的波谱仪获得，其中所述SSNMR在182.9，173.4，151.6，59.8，25.7，21.7，13.9+/-0.3ppm处显示共振峰。
17.治疗对调节多巴胺D3受体是有益的病症的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物(例如人)给药有效量的如权利要求1-16中任一项所述的化合物。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述病症是物质关联疾病。
19.如权利要求1-16中任一项所述的化合物在制备用于治疗哺乳动物中对调节多巴胺D3受体是有益的病症的药物中的用途。
20.如权利要求19所述的用途，其中所述病症是物质关联疾病。
21.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其用于治疗。
22.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其用于治疗哺乳动物中对调节多巴胺D3受体是有益的病症。
23.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其用于治疗物质关联疾病。
24.药物组合物，其包含如权利要求1-16中任一项所述的化合物和可药用载体。
CN2007800392082A 2006-08-21 2007-08-20 氮杂二环己烷衍生物的用途 Expired - Fee Related CN101528221B (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0616574.0A GB0616574D0 (en) 2006-08-21 2006-08-21 Compounds
GB0616574.0 2006-08-21
PCT/EP2006/008314 WO2007022980A1 (en) 2005-08-22 2006-08-21 Use of azabicyclo hexane derivatives
EPPCT/EP2006/008314 2006-08-21
PCT/EP2007/058636 WO2008022994A1 (en) 2006-08-21 2007-08-20 Use of azabicyclo hexane derivatives
EP07788490A EP2054054A1 (en) 2006-08-21 2007-08-20 Use of azabicyclo hexane derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101528221A true CN101528221A (zh) 2009-09-09
CN101528221B CN101528221B (zh) 2013-05-08

Family

ID=37081324

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2007800392082A Expired - Fee Related CN101528221B (zh) 2006-08-21 2007-08-20 氮杂二环己烷衍生物的用途

Country Status (22)

Country Link
US (1) US20080058398A1 (zh)
EP (1) EP2054054A1 (zh)
JP (1) JP5315244B2 (zh)
KR (1) KR101495362B1 (zh)
CN (1) CN101528221B (zh)
AR (1) AR062471A1 (zh)
AU (1) AU2007287527B2 (zh)
BR (1) BRPI0716454A2 (zh)
CA (1) CA2661437A1 (zh)
CL (1) CL2007002422A1 (zh)
CO (1) CO6150139A2 (zh)
CR (1) CR10638A (zh)
EA (1) EA017917B1 (zh)
GB (1) GB0616574D0 (zh)
IL (1) IL196976A0 (zh)
MA (1) MA30672B1 (zh)
MX (1) MX2009001941A (zh)
NO (1) NO20090834L (zh)
PE (1) PE20080609A1 (zh)
TW (1) TW200825074A (zh)
WO (1) WO2008022994A1 (zh)
ZA (1) ZA200900886B (zh)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200538113A (en) * 2004-02-23 2005-12-01 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0507602D0 (en) * 2005-04-14 2005-05-18 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0507601D0 (en) * 2005-04-14 2005-05-18 Glaxo Group Ltd Compounds
ATE484502T1 (de) * 2005-06-14 2010-10-15 Glaxo Group Ltd Neue verbindungen
GB0512099D0 (en) * 2005-06-14 2005-07-20 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0517191D0 (en) 2005-08-22 2005-09-28 Glaxo Group Ltd Compounds
US7799815B2 (en) * 2005-08-22 2010-09-21 Glaxo Group Limited Triazole derivatives as modulators of dopamine D3 receptors
GB0517193D0 (en) * 2005-08-22 2005-09-28 Glaxo Group Ltd Novel use
GB0517175D0 (en) 2005-08-22 2005-09-28 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0517187D0 (en) * 2005-08-22 2005-09-28 Glaxo Group Ltd Compounds
US8163927B2 (en) * 2006-04-03 2012-04-24 Glaxo Group Limited Azabicyclo [3.1.0] hexane derivatives as modulators of dopamine D3 receptors
JP5189076B2 (ja) * 2006-04-03 2013-04-24 グラクソ グループ リミテッド ドーパミンｄ３受容体のモジュレーターとしてのアザビシクロ［３．１．０］ヘキシル誘導体
EP2167083B1 (en) * 2007-06-06 2015-10-28 Euthymics Bioscience, Inc. 1- heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments
US9133159B2 (en) 2007-06-06 2015-09-15 Neurovance, Inc. 1-heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments
WO2019146740A1 (ja) 2018-01-26 2019-08-01 塩野義製薬株式会社 ドーパミンｄ３受容体拮抗作用を有する環式化合物
AR127055A1 (es) 2021-09-14 2023-12-13 Lilly Co Eli Sales agonistas de sstr4

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4260941B2 (ja) * 1998-11-09 2009-04-30 株式会社片山製薬所 アゼチジン−３−オール
ATE304998T1 (de) * 1999-03-15 2005-10-15 Novo Nordisk As Salz des (2r,3r,4r)-3,4-dihydroxy-2- hydroxmethylpyrrolidins
GB0019228D0 (en) * 2000-08-04 2000-09-27 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
TW200538113A (en) * 2004-02-23 2005-12-01 Glaxo Group Ltd Compounds
SE526837C2 (sv) * 2004-02-24 2005-11-08 Kongsberg Automotive Asa Växelspakstransmission
MXPA06015112A (es) * 2004-06-30 2007-02-08 Lilly Co Eli D-tartrato de 1-(indol-6-carbonil-d-fenilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il) piperazina.
GB0517193D0 (en) * 2005-08-22 2005-09-28 Glaxo Group Ltd Novel use

Also Published As

Publication number Publication date
MX2009001941A (es) 2009-03-05
TW200825074A (en) 2008-06-16
KR101495362B1 (ko) 2015-02-24
EA017917B1 (ru) 2013-04-30
WO2008022994A1 (en) 2008-02-28
AR062471A1 (es) 2008-11-12
PE20080609A1 (es) 2008-07-26
NO20090834L (no) 2009-03-19
KR20090052327A (ko) 2009-05-25
BRPI0716454A2 (pt) 2014-03-04
AU2007287527A1 (en) 2008-02-28
CR10638A (es) 2009-03-20
AU2007287527B2 (en) 2013-01-31
CA2661437A1 (en) 2008-02-28
MA30672B1 (fr) 2009-08-03
EP2054054A1 (en) 2009-05-06
EA200970211A1 (ru) 2009-08-28
CN101528221B (zh) 2013-05-08
US20080058398A1 (en) 2008-03-06
IL196976A0 (en) 2009-11-18
ZA200900886B (en) 2011-05-25
GB0616574D0 (en) 2006-09-27
CL2007002422A1 (es) 2008-03-14
CO6150139A2 (es) 2010-04-20
JP2010501519A (ja) 2010-01-21
JP5315244B2 (ja) 2013-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101528221B (zh) 氮杂二环己烷衍生物的用途
US10723730B2 (en) Solid forms of a selective CDK4/6 inhibitor
CN110234638B (zh) 杂芳基苯氧基苯甲酰胺kappa阿片类配体
CN104822678B (zh) 具有毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂活性的化合物
JP5231992B2 (ja) ドーパミンｄ３受容体のモジュレーターとして有用なアザビシクロ（３．１．０）ヘキサン誘導体
BR112017019779B1 (pt) Composto, e, composição farmacêutica
JP6034789B2 (ja) 結晶性ナロキソール−ｐｅｇ接合体
KR102342776B1 (ko) (S)-2-((2-((S)-4-(다이플루오로메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-9-일)아미노)프로판아미드의 다형체 및 고체 형태, 및 이의 제조 방법
MX2014001834A (es) 4- (8 - metoxi - 1 - ( (1 - metoxipropan - 2 - il) - 2 - (tetrahidro - 2h - piran - 4 - il) - 1 h - imidazo [4,5-c] quinolin -7 - il ) -3,5 - dimetilisoxazol y su uso como inhibidor de bromodominio.
MX2008014887A (es) Nuevos derivados de 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonil oxadiazolilo y su uso medico.
CN106536491B (zh) 作为盐皮质激素受体调节剂的苯并噁嗪酮酰胺
CN107018661A (zh) 6,7‑二氢吡唑并[1,5‑a]吡嗪‑4(5H)‑酮化合物及其作为MGLUR2受体的负向别构调节剂的用途
TW201311674A (zh) 吲唑－及吡咯并吡啶－衍生物及其醫藥用途
CN107207473A (zh) 具有毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂活性的化合物
US20230382919A1 (en) Oxa- ibogaine inspired analogues for treatment of neurological and psychiatric disorders
KR20050119673A (ko) 크로메논 인돌
TW201031663A (en) New tetrahydropyrazolo[3,4-c]isoquinolin-5-amine derivatives
ES2281827T3 (es) Sales de tartrato de 2-metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo(3.2.1)octano.
WO2022228447A1 (zh) 含哌嗪多环类衍生物的盐及晶型及其制备方法和应用
EP2394998A1 (en) 3-(5-Amino-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)-biphenyl derivatives as PDE4 inhibitors
ES2371147T3 (es) Derivados de azabiciclo[3.1.0]hexano útiles como moduladores de los receptores d3 de dopamina.
WO2023226950A1 (zh) 拟肽类stat蛋白降解剂、组合物及其应用
CN108329305A (zh) 苯并异恶唑衍生物盐
WO2023011608A1 (zh) 含三并环类衍生物调节剂、其制备方法和应用
CN105164129B (zh) 多晶型物形式

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20130508

Termination date: 20170820

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee