TW200825074A

TW200825074A - Compounds

Info

Publication number: TW200825074A
Application number: TW096130644A
Authority: TW
Inventors: Clare Louise Anderton; Sergio Bacchi; Stefania Beato; Franco Sartor
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2006-08-21
Filing date: 2007-08-20
Publication date: 2008-06-16
Also published as: CN101528221A; MX2009001941A; KR101495362B1; EA017917B1; WO2008022994A1; AR062471A1; PE20080609A1; NO20090834L; KR20090052327A; BRPI0716454A2; AU2007287527A1; CR10638A; AU2007287527B2; CA2661437A1; MA30672B1; EP2054054A1; EA200970211A1; CN101528221B; US20080058398A1; IL196976A0

Description

200825074 九、發明說明【發明所屬之技術領域】本發明係關於u[2_氟_4_(三氟曱基)苯基]_3例[心甲基)-3-乳雜-己烧的酒石駿鹽及其_合物、醫藥調配物、其㈣方法、及其在醫藥上的用途。 - 【先前技術】 10 H2-氟冬(三氟甲基）苯基]_3_(3_{[4_甲基_5_(4·曱基 ♦坐-5_基HH]，2,4_三唾_3_基]硫代}丙基)_3氮雜二裱[3.1.0]-己烷的結構指示如以下式⑴：

15 式(I)的化σ物可藉由卜[2|4仁氣甲基)苯基] 氮雜二環[3.1 ·0]-己燒與3_[(3_氯兩基)硫代]_4_甲基邻_ :基-1，3-噁唑-5-基㈣切·三唑，在適當黯或丽，在鹼例純a2C〇3或Κ{〇3與砸或幻一併存在下反應來製備。 H2-氟-4·(二氟甲基)苯基卜3遗雜 3严氯丙基)卿-甲基，”㈣丄唾二基㈣-⑶^的舰射料以舰或氮氣下添加乳化虱至H2-氟-4-(三敗甲基)苯基]_3_(3_{[4·甲基(4-甲基 -UK5-基MH]，2,4_三唾_3_基]硫代}丙基)_3_氮雜二 5 20 200825074 環P· 1 ·〇]己烷在一種醚類溶劑(如異丙醇）中來製備。 2 )或一種醇類溶劑(如式⑴化合物及其鹽酸趟 W02005/080382號者已經被^現用國際專利申請案物依賴性，包括瞌藥、禁藥後猝笋於治療各方面的藥精、古柯鹼、鴉片、尼古丁、#二之哥樂行為和藥物如酒症狀和鴉片所誘發之耐受性抑7 — 1呼類之濫用的戒斷求。其亦有用於作為抗精神病藥齊二用於治療藥物渴症、情感性精神分I症、類精神分”列列如治療精神分裂名詞包括雙極性憂鬱症 =、精神性憂營症(該病=性特徵、重鬱症生;特= 塞、糖尿病、自然流彦或人酉^狀包括但不限於心肌梗 15 S工/瓜產造成的憂鬱症）、躁鮝症 ^括=㈣鬱症和社會型症）、躁狂症、急性躁軀^; 和妄想症。該化合物亦有用於治療一個與釦體幵早礙相關之疾病族群，以及治療早洩。 3技14化合物在醫藥上的用途而言存在—項需求即 =L /、衣備成適合谷易在大規模製造中分離且容易調配人施用於病患之可接受產品的形式。吾人很難預測一種化 :，之任何特殊鹽的物理特性，並且物理性質上的小量但之是異可能等同於製造和調配含有該化合物之醫藥產口口中之魔大經費儉省。本务明提供1β·[2-氟-4-(三氟甲基）苯基]-3-(3-{[4-曱基 20 200825074 _5-(4-曱基_ 1，3-噁唑基卜斗沁丨，2,4_三唑_3_基]硫代}丙基)-3-鼠雜一環[3·1·〇]_己院的酒石酸鹽，其可被用作為式 (I)化合物之自由鹼和鹽酸鹽的替代物以供醫療施用或是做為製被其他鹽類的中間體。 1 [2-鼠-4-(二氟甲基）苯基]_3_(3-{[4-曱基·5-(4-曱基 -1，3-噁唑-5·基)-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫代}丙基)-3-氮雜二環[3·1·〇]-己烷的酒石酸鹽可藉由一種尤其適用於大規模製備之有效率、經濟且可以複現的方法來製備。 1 [2-鼠_4_(二氟甲基）苯基]-3-(3-((4-曱基_5_(4_甲基 -1，3-噁唑-5-基)-4Η-1，2,4-三唑_3_基]硫代}丙基氮雜二環[3.1.0]-己烧酒石酸鹽（此後又稱為「該酒石酸鹽」）具有勝過1-|>氟_4_(三氟甲基）苯基]曱基_5_(4_甲基 _1，3_噁唑-5_基)-4Η_1，2,4-三唑_3_基]硫代}丙基)_3-氮雜二環[3.1 ·0]-己烧鹽酸鹽之改進穩定性。【發明内容】因此，本發明的第一方面提供[孓氟_4吖三氟甲基）苯基]-3-(3·{[4-甲基-5-(4-甲基·1，3-喔唑-5_基>4Η]，认三唑-3-基]硫代}丙基>3_氮雜二環[31〇>己烷酒石酸鹽或其醫藥上可接受的溶劑合物。本發明在其範疇中包括所有異構物，包括··消旋體、鏡像異構物、互變異構物及其混合物。例如，吾人應瞭解酒石酸(H02C-CH(0H)-CH(0H)-C02H，· 2,3-二羥基丁^酸）以三種立體異構組態存在：（2R，3R)，其為天然存在者並且 7 200825074 亦以L-(+)·酒石酸或右旋酒石酸見知；（2S，3S)以左旋酒石酸或D-㈠·酒石酸見知；以及對稱形式是為中酒石酸 (mesotartaric acid)。本發明涵蓋衍生自這全部三種酒石酸之立體異構組態之1-[2-氟-4-(三氟曱基）苯基>3_(3气[仁甲基_5_(4•甲基-1，3·噁唑基）_4H-1，2,4-三唑·3_基]硫代}丙基)-3-氮雜一％[3· 1 ·0]-己烧的酒石酸鹽。如本說明書中所使用的，「酒石酸鹽」和「酒石酸」之用語除非另有指示否則其特意包括所有立體異構的組態。在一項具體實例中，本發明提供1-[2-氟-4-(三氟曱基）苯基]-3_(3-{[4·曱基_5_(4_ 甲基_1，3_°惡唾_5_基)_4H_1，2,4-三唾-3-基]硫代}丙基)_3_氮雜二環[3丄〇]-己烧_(2艮31^)酒石酸鹽或其醫藥上可接受的溶劑合物。吾人亦應瞭解1-[2-氟-4-(三氟曱基）苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-曱基-1,3-噁唑-5-基)_4Η·1，2,4_三唑-3-基]硫代}丙基)_3_氮雜二環[3·1·0]-己烷在分子之位置1和5及3_氮雜二環[3· 1.0]的位置上具有不對稱中心。因為固定的順向（cis) 配置，因此該化合物以兩種立體異構物存在，其對於環丙 &中之不對稱中心而言是鏡像異構物：

(1S，5R) , (1R，5S) 200825074 _在^本發明的一項具體實例中，提供了（lS，5R)-l-[2-氟冰(三氣甲基）笨基]_3_(3][4·甲基_5_(4_甲基-1，3_嗔唑-5-基)-4H-l，2,4-三唑_3_基]硫代丨丙基)冬氮雜二環卩丨〇]-己烷酒石酸鹽或其醫藥上可接受的溶劑合物。在本說明書中所使用的，「1_[2-氟_4-(三氟曱基）苯各基]硫代}丙基)-3_氮雜υ3·1〇]-己烧酒石酸鹽」涵蓋了： (I) (1δ，5Κ)·Η2-氟三氟甲基）苯基]-3·(3_{[4-甲基 -5-(4-曱基_1，3_嗯唾-5_基)-411-1，2,4-三唑-3_基]硫代} 丙基)-3•氮雜二環[3·ι·0]•己烷(2R，3R)酒石酸鹽； (II) (18,51〇小[2_氟_4-(三氟曱基）苯基]各(3_{[4_甲基 -5_(4_甲基·1，3-嚼唾_5_基)_4H-1，2,各三唑基]硫代} 丙基)-3-氮雜二環[3·ΐ·0]_己烷(2S，3S)酒石酸鹽； (in) OSJRVl-P-氟-4-(三氟曱基）苯基]-3-(3]曱基 -5_(4-曱基-1，3-噪唾_5_基>4Η-1，2,4-三唑基]硫代} 丙基)-3-氮雜二環[3·ι·0]_己烷（中）酒石酸鹽； (iv) (1R，5S)_1_|> 氟 _4< 三氟曱基）苯基][‘ 曱基 -M4-甲基·1，3_嗔唑I基三唑冬基]硫代} 丙基)-3氮雜二環[3·ι·0]_己烷(2R，3R)酒石酸鹽； (v) (lR，5S)-l-[2-氟 _4_(三氟甲基）苯基]-3_(3-{[4-曱基 -5_(4·甲基-1，3_噁唑-5_基ΗΗ-1，2,4-三唑-3_基]硫代} 丙基)-3-氮雜二環[3·ι·0]_己烷(2S，3S)酒石酸鹽； (vi) (lR，5S)-l-[2-氟-4-(三氟曱基）苯基]-3_(3甲基 200825074 -5-(4-甲基-1，3_噁唑_5_基ΜΗ]，】〆·三唑各基]硫代j 丙基)-3-氮雜二環[3·ι·〇]_己烷（中）酒石酸鹽； • (vii) 01511)-1-(:2-氟-4-(三氟曱基）苯基；|-3-(3_{[4·甲基 -Η4-曱基-1，3-噁唑_5_基>4Η]，2,4-三唑冬基]硫代} 5 丙基）冬氮雜二環[3· 1 ·0]-己烷（2R，3R)酒石酸鹽和 (1R，5S)_1_[2_氟冰（三氟曱基）苯基]各(3 j[4-曱基 -5_(4_曱基_1，3_噁唑i基)-4Η_1，2,4-三唑-3-基]硫代} 丙基）-3 -氮雜二環[3· 1 ·〇]_己烷(2R，3R)酒石酸鹽的混合物； 10 (viU) 一種包含如以上定義之(i)、（ii)、（iii)、（iv)、（v)和/ 或(vi)之任何組合之混合物。如本說明書所使用的，「（1S，5R)小[2_氟_4_(三氟曱基）苯基]-3_(3-{[4-曱基 _5-(4曱基 _1，3_ 噁唑 _5_ 基)_4H-1，2,4-三咬-3-基]硫代}丙基)各氮雜二環[3丄〇]_己烷酒石酸鹽」涵 15 蓋： (lx) GWRH-O氟-4-(三氟曱基）苯基]_3-(3_{[4-曱基 -5-(4-曱基I3—噁唑基)_4H-1，2,4_三唑各基]硫代} 丙基)-3-氮雜二環[3丄〇]_己烷(2R，3R)酒石酸鹽； ⑻GSJR)小[2-氟冰(三氟曱基）苯基]·3_(3-{[4-曱基 20 甲基-1，3-噁唑-5·基)-4Η_1，2,4-三唑-3-基]硫代} 丙基)-3-氮雜二環[3丄0]_己烷(2S，3S)酒石酸鹽； (XI) 氟冰(三氟曱基）苯基]-3-(3·{[4-曱基 -5-(4-曱基d，3_噁唑_5_基)三唑冬基]硫代} 丙基氮雜二環[3·1·0]-己烷（中）酒石酸鹽； 200825074 (xii) 一種包含如以上定義之(ix)、（x)和/或(xi)之任何組合之混合物。 . 在本發明的上下文中，在1-[2-氟三氟曱基）苯基]-3-(3-{[4-曱基 _5-(4-曱基 _1，3_ 噁唑-5-基三唑 5 -3-基]硫代}丙基)-3•氮雜二環[3丄0]-己烷之（is，5R)組態中所富含的立體化學異構物在一項具體實例中等於至少 90%的鏡像異構超量（enentiomeric excess)。在另一項具體實例中，該異構物等於至少95%的鏡像異構超量。在另一項具體實例中，該異構物等於至少99%的鏡像異構超量。 10 在本發明的另一方面，吾人提供1-[2-氟-4-(三默曱基）苯基]-3_(3-{[4-曱基-5-(4_ 曱基基)-4Η-1，2,4-三唾各基]硫代}丙基)各氮雜二環[3·1·0]-己烷酒石酸鹽，其中1-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-曱基-1 3_ 噁唑_5-基>411-1,2,4-三唑-3-基]硫代}丙基）_3_氮^二環 15 [3丄0]-己燒對酒石酸的比率為1:1(莫耳數比）。在本發明的一項具體實例中，該酒石酸鹽基本上不含其他鹽類、自由鹼或雜質。「基本上不含」意指包含少於 10%，較好是少於5%，更好是少於2%的雜質。該雜質可為其他化合物或式(I)化合物的其他鹽類或溶劑合物。 2〇視酒石酸鹽是從何種溶劑中回收的，該酒石酸鹽可以一種溶劑合物的形式獲得，此一溶劑合物也構成本ς明的一部份。在一項具體實例中該溶劑合物是_種醫藥上可接受的溶劑合物。適當地溶劑合物是一種水合物。在還有一項具體實例中該水合物具有介於2_5%(重量比）之可變水 11 200825074 含量。在一項具體實例中，提供倍半水合物（1:1·5莫耳水) 的1-[2-氟_4-(三氟曱基)苯基]_3_(3-{[‘甲基_5_(‘曱基^ 噁唑-5-基）-4H-1，2,4_三唑_3_基]硫代}丙基）-3_氮雜二環 [3.1.0]-己烷酒石酸鹽。本發明涵蓋1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基 -5-(4_ y基_ 1，3_ σ惡唑_5_基>4H-1，2,4_三唑各基]硫代}丙基)-3·氮雜二環[3·ι·〇]_己烷酒石酸鹽或其以純粹形式被分離出或與其它物質混合的溶劑合物。因此，在一方面提供了 1-[2_氟-4-(三氟甲基）苯基]各(3-{[4·甲基-5-(4.曱基]，3n5基)4H12,心三唑 -3-基]硫代}丙基)-3_氮雜二環[31〇>己烷酒石酸鹽或其呈被分離出之形式的溶劑合物。在另一方面吾人提供以純粹形式存在之1-[2•氟_4•(三氟甲基）苯基]_3_(3_{[4_甲基-5-(4-曱基-1，3-噁唑i 基）_4H-1，2,4-三唑·3_基]硫代丨丙基氮雜二環卩丄〇]_己烷/酉石酸鹽或其溶劑合物。在-項具體實例巾1-[2-氟 4_(二氣曱基）苯基]各叫卜曱基_5_(4_甲基惡唑_5_ 基)_4H-1，2,4_三唑基]硫代}丙基)_弘氮雜二環[3] 〇]己烷酒石酸鹽的純度大於90%，如大於95%，或大於98〇/〇。一另尸一方面吾人提供呈晶體形式之（1S，5RH_[2_氟 ’二氣曱基）苯基]-Η3-{[4·甲基-5-(4-甲基·1，3ϋ-5-基）-4Η-1，2,4-三唑_3_基]硫代}丙基>3氮雜二環[3] 〇]己烷酒石酸鹽或其溶劑合物。在還有一方面吾人提供呈多形體形式之一 12 200825074 氟-4-(二氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-甲基-1，3-噁唑_5_ 基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫代}丙基)_3•氮雜二環[3丨〇]_己烧酒石酸鹽或其溶劑合物。本發明的還有一方面提供（以^幻-^孓氟“兴三氟甲基）苯基]-3-(3·{[4-曱基·5-(4-曱基-i，3-噁唑_5_ 基）-4Η-1，2,4-三唑_3_基]硫代}丙基)-3氮雜二環[3丨〇]_己烷(2R，3R)酒石酸鹽，其具有大約122〇c之熔點且具有基本上如以下所揭示之拉曼(Raman)或XRpD光譜或cn固態 NMR。 ~ 本發明也提供當與其它物質例如1 -[2-氟-4-(三氟甲基) 苯基]-3_(3-{[4-甲基_5_(4_甲基-^-噁唑-^基^沁^屮三唑-3-基]硫代}丙基氮雜二環[31〇]_己烷之另一種鹽類混合時之1-[2_氟-4-(三氟甲基）苯基]_3_(3-{[‘甲基_5_(仁曱基=，3-噁唑-5-基)-4Η_1，2,4-三唑-3-基]硫代}丙基)_3•氮雜二環[3·1·〇]_己烷酒石酸鹽或溶劑合物。 1β[2ϋ(三氟甲基）苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4·甲基 1，夂噁唑基卜411-1，2,4-三唑基]硫代}丙基)_3_氮雜二 % [3.1.0]-己烷酒石酸鹽可藉由將適當化學計量之自由驗與酒石酸混合來製備。在一項具以實例中，該驗是在溶液之中。在另一項具體實例之中，兩者均在溶液之中。最W遍使用的溶劑適用於固定該自由驗，例如醇類如乙醇或甲醇，酮類如丙酮，酯類如乙酸乙酯，函化的烴類 _ —氯甲烷，和醚類如四氫呋喃。酒石酸可以固體、水溶液、或疋溶在有機溶劑如乙醇、甲醇、丙_2_醇或丙酮之溶 13 200825074 液中的形式添加。、為了製備酒石酸鹽，1-[2-氟-4-(三氟甲基）苯基]-3-(3-{[4-曱基_5_(4_ 曱基-1,3-噁唑-5-基)-4Η-1，2,4-三唑 -3-基]硫代}丙基)-3-氮雜二環[3.L0]-己烷鹼的濃度較好是 5 在3%到25%(重量/體積）的範圍，更好是在5%到15%的範圍。用於溶液的酒石酸濃度較好是在5%到15%莫耳濃度的範圍，例如藉於5到10莫耳濃度之間。該鹽可藉由傳統的方法以固體形式從以所獲得之其溶液中分離出來。例如，一種非晶體的言可藉著從溶液中 10 沉澱、將溶液冷凍乾燥、在玻璃上蒸發溶液、或真空乾燥成油液，或將自由鹼與酸反應所得之熔解物固化來製備。晶體鹽可藉由直接從該產物在其中具有限溶解度之溶劑溶劑中結晶，或藉著研製或是將非晶體鹽結晶來製備。例如，該酒石酸鹽可從各種有機溶劑如乙腈、丁酮、 15 丙酮、二級丁醇、二氯曱烷、乙醇、3-戊酮、丙二醇、曱醇、乙酸乙酯和甲苯中再結晶。該鹽之一項改進的產率係得自蒸發某些或全部溶劑或藉由在提高溫度下結晶，接著經控制的冷卻，較好是以階段進行。可採用小心控制沉澱溫度或添加晶種以改進生產過程的複現性和顆粒大小分 20 佈以及產物之形式。個別的多型體較好是直接從該鹽的溶液中結晶出來，雖然利用另一種多形體的晶種將一種多形體之之溶液再結晶也可實行。 1"·[2·氣-4-(二氣甲基）苯基]_3-(3-{[4-曱基·5·(4-曱基 -1，3-噁唑-5-基)-4Η-1，2,4_三唑_3_基]硫代}丙基)_3_氮雜二 14 200825074 己烧和（1s，5rm·^氟_4·(三氟甲基）笨基掩代/甲H4-甲基惡嗤-5-基)-4Η-1，2,4-三唾陳二法製雜二環[”朴己烷可藉由實例中所 13亞* (既曱基）求基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基 -1，3_噁唑-5-基>4ΙΜ 2 土 -r. . m ，2氺二唑_3_基]硫代}丙基)_3_氮雜二來己料以溶劑合物的形式獲得，在從液體分離出 ^間它會變成與其所溶解於其中之溶劑產生連結。酒石酸是可購得的。 10 本發明尚提供-種製備⑽呵小口-氟，三氟曱基) ，土 ]-3-(3][4-曱基-5作甲基]，3令坐_5 -基）-4Η-1，2,4-三 :3 -基]硫代}丙基)·3_氮雜二環[3· 1 〇]_己烷(2r，3r)酒石酉文鹽的方法，其係根據以下流程圖丨，該圖會在實驗部份作說明。 15 200825074 流程函1

ϋ物3 5 實例2 : 實例1的再加: 10 Πη · F>\ 實例1

从,+ CI 製備物1Α 15 (lS，5R)_l-[2-氟_冬（三氟甲基）苯基;|_3_(3气[4_甲基 -5-(4-甲基_1 >噁唑冬基μη]，2,4_三唑各基]硫代}丙基)-3-氮雜二環[31〇]_己烷被發現對多巴胺受體，尤其是 D2和D3文體具有親和性，且其尤其有用於治療需要修飾此種受體之疾病狀態。氟_4_(三氟甲基）笨基]-3-(3_{[4-甲基_5_(4_ 曱基-1，3_噁唑-5-基)-4Η-1，2,4-三嗅 -3-基]硫代}丙基)-3-氮雜二環[3· 1·0]-己烧也被發現對於多巴胺D3受體的親和力大於D2受體。從D3受體的位置來看，吾人可認為該酒石酸鹽备重子於治療與一種物質關聯之疾病有用，而該疾病被提出與^ 16 20 200825074 受體關聯（例如參考Levant，1997年，《藥理學回顧》，第 49 期，第 231-252 頁；和 Heidbreder CA，Gardner EL， Xi ZX，Thanos PK，Mugnaini Μ，Hagan JJ，Ashby CR Jr.(2005年），《腦研究之腦研究回顧》，第49期（1):第 77-105頁）。此種物質濫用的實例為古柯鹼、乙醇、尼古丁、苯并二氮坪、酒精、咖啡因、苯環利定(phencyclidine，俗稱「天使塵」）和類似苯環利定的化合物，鴉片類如大麻、海洛英、嗎_、鎮靜劑、安眠藥、安非他命或與安非他命相關的藥物如右旋安非他命或佳基安非他命濫用或其濫用之組合。1-[2-氟-4-(三氟甲基）苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-甲基-1，3_噁唑-5-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫代}丙基)_3_氮雜一壤[3· 1 ·0]-己烧酒石酸鹽可被用於治療各方面的藥物依賴性，包括瞌藥、禁藥後復發之尋藥行為和藥物如酒精、古柯鹼、鸦片、尼古丁、苯并二氮呼類之濫用的戒斷症狀和鳩片所誘發之耐受性受抑。此外，1-[2_氟-4-(三氟甲基）苯基]-3-(3-{[4-曱基_5-(4-甲基-1，3-噪哇_5_ 基:MH_1，2,4-三唑-3_基]硫代}丙基）各氮雜二環[3·1·〇]-己烧酒石酸鹽可用於降低藥物渴求因此有用於治療藥物渴求。藥物渴求可被定義成對自行服用一種先前用過之心理活性物質之誘發動機。涉及藥物渴求之發展和維持的三項主要因素為：（1)在藥物戒斷期間之煩躁不安的狀態可能作用為導致渴求之負面增強物；（2)與藥效連帶的環境刺激對於控制藥物尋求或渴求會漸漸變為更強（致敏作用），（3)對於藥物能增進愉悅效果和緩解戒斷期間煩躁不安狀態之 17 200825074 能力的的認知（記憶）。渴求可能解釋個體放棄藥物濫用之困難且因而顯著造成藥物依賴性的發展和維持。 5 10 15 20 目前可獲得之抗精神病藥物(抗精神分裂症藥物）普遍被相信可經由阻斷A受體來運作；然而這種機制也被認為會造成和許多抗精神分裂藥物連帶之不被希望的椎體外路徑(eps)之副作用。研究已提出阻斷最近被鍍認特徵之多巴胺D3受體會引發有利的抗精神病活性而沒有顯著的 eps(請參考例如Sokoloff等人，《自然》，199〇年；第347 期：第146-151頁；和Schwartz等人，《臨床神經藥理學》，第16卷，第4期，第295_314頁，1993年）。 q — L〜艰二弗uT 丞j丰巷甲基_5_(4_甲基-U-。惡唾-5-基ΜΗ]#·三唾各基]硫代}丙基)^氮雜二環[3.1.0]-己烷酒石酸鹽具有作為在例如治療精神分裂症、分裂情感性疾病、精神病性憂#症、躁狂症、偏執狂和妄想症中之抗精神病藥劑的潛在用途作為輔—途、尤其是^合物 =斤::Γ多巴胺協同促進劑-起降低長期使用治 ί者的:斤广副作用(例如參考Schwartz等人，《腦研究之回顧》，1988年，第2 斤手人《驷研用酒石酸鹽治療的病狀包頁）°其他可症、精神分裂症誘發之帕全病如帕金森氏憂鬱症(_語包括遲發性不自主運動；不具精神病特徵、“型症、單極性錄症、具有或或產後初發之單—或重寺徵、非典型特徵的重#發作、季節型情感性疾病 18 200825074 ::二竟惡劣障礙、一般醫學狀況包括但不限 5 10 氧之社症和社會焦慮症）；激怒，·緊張；精神病海默氏„心，認知找包括記憶性麵(包括阿兹神紋、呆症、失憶症和與年紀關聯之記憶受損）；斑食ϋ、广^_如阿_默氏症關聯之精神病狀態，·進包括神經性厭食症和暴食症）、肥胖症、性功能 /、吊$眠疾病（包括生理時鐘擾亂、睡眠異常、失眠、眠窒息症和猝睡症）；α區吐；移動性疾病；強迫症；失憶症；攻擊行為；自閉症，·眩暈；癡呆症；生理時鐘疾病；癌療；’ 癲癇；和胃腸蠕動性疾病，例如IBS。 ♦ 有廣泛種心理的和神經心理的疾病顯然與強迫症有關而且尤其與身體形式症有關。氣冰(三氟甲基)苯基]-3-(3_{[4_ 甲基-5-(4_ 甲基_1，3-噁唑_5_基）_4H-1，2,4_三唑 -3-基]硫代}丙基)-3-氮雜二環[31〇]_己烷酒石酸鹽亦可用於治療身體形式症如身體形態異常和憂鬱病、暴食症、神經性厭食症、飲食疾患、性倒錯之性癮症、非性倒錯之性瘾症、西迪漢氏(Sydeham’s)舜蹈症、斜頸、自閉症，和移動性疾病，包括妥瑞氏(Tourette’s)症候群。 1-[2_氟_4_(三氟曱基）苯基]_3-(3_{[4—曱基_5_(4_曱美 -1，3-嚼唾-5_基)-411-1，2,4-三备3_基]硫代}丙基)_3_氮雜二環[3·1·〇]-己烷酒石酸鹽亦有用於治療早汽。在本發明的内容中，說明本發明使用之適應症的專有名詞係在《心理疾病之診斷與統計手冊》，第四版，美國 19 200825074 精神病予協會出版(DSM_IV)和/或國際疾病分類，分類者。本說明書所提到之各種疾病的亞型發明的一部分。在以下所列疾病之後括弧中、系才曰DSM-IV中的分類編碼。物質2㈣的内容中，「與物質關聯的疾病」-詞包括：括物f依賴症、物f渴求症和物質濫用 t續貝誘發的疾病如物質沉醉症、物質戒斷、物質誘發 ^妄症、物f誘發的持續性癡呆、物質誘發的持續性^ 思症、物質誘發的精神病、物質誘發的情緒症、物質誘發慮症、物質誘發的性功能異常、物質誘發的睡眠症‘ =2續性感知症(倒敘);酒精關聯的疾病二 ·)，酉精濫用（305·00)'酒精沉醉(303.00)、酒精 15 20 = =9:.81)、酒精沉迷譫妄症、酒精戒斷譫妄症、酒精性癡呆、酒精誘發的持續性失憶症、酒精誘發、酒精誘發的情緒症、酒精誘發的焦慮症、酒精誘每的性功能異常、酒精誘發的睡眠症和並未另外指明之 3酒精關聯的疾病(291·9);安非他命(或似安非他命)關聯 =如安非他命依賴症(304.40)、安非他命濫用 (:安非他命沉逑⑽.89)、安非他命戒斷症⑽⑼、 =他4迷譫妄症、安非他命誘發的精 =的情緒症、安非他命誘發的㈣症、安非他^㈣ i此異常、安非他命誘發的賴症和並未另外指明之* =非他命關聯的疾病(292.9);咖啡因關聯的疾病如咖啡因 /儿迪(3 05.90)、咖啡因誘發的焦慮症、咖啡因誘發的睡眠症 20 200825074 和並未另外指明之與咖啡因關聯的疾病（292·9);大麻關聯的疾病如安非他命依賴症(304.30)、大麻濫用（3〇5·2〇)、大麻沉迷(292.89)、大麻戒斷症(292.0)、大麻沉迷譫妄症、大麻誘發的精神病、大麻誘發的焦慮症和並未另外指明之與大麻關聯的疾病（292·9) ’古柯驗關聯的疾病如古柯驗依賴症（304.20)、古柯驗濫用（305.60)、古柯驗沉迷(292.89)、古 15 柯驗戒bit症(292.0)、古柯驗沉迷擔妄症、古柯驗誘發的精神病、古柯鹼誘發的情緒症、古柯鹼誘發的焦慮症、古柯驗誘發的性功能異常、古柯驗誘發的睡眠症和並未另外指明之與古柯鹼關聯的疾病（292.9);迷幻劑關聯的疾病如迷幻劑依賴症（304.50)、迷幻劑濫用（305.3〇)、迷幻劑沉迷 (292.89)、迷幻劑持續感知症（倒敘乂292 89)、迷幻劑沉迷譫妄症、迷幻觸發的精神病、迷幻賴發的情緒症、迷幻劑誘發的錢症、和縣另外制之與逑㈣關聯的疾病(>292.9);吸人麵聯的疾病如吸人劑依賴症(304.60)、吸入劑溢用⑼5.90)、吸入劑沉迷(292 89)、吸入劑沉迷讀妄症> 吸入刺發的持續譫妄症、吸人賴發的精神病、吸入劑誘發的情緒症、吸人劑誘發的焦慮症、和並未另外指入劑關聯的疾病(292.9);尼古丁劑關聯的疾病如 ^明之U症⑼5·1)、尼古丁劑戒除(292.〇)和並未另外二二二丁的疾病(292.9);鸦片劑關聯的疾病、二;92二1症(3〇4·〇〇)、鴉片劑濫用(3〇5.5〇)、鴉片劑沉 =於.1= 戒除(292.G)、鴆片劑沉迷譫妄症、鸦片心"、μ $、鴉片_發的情緒症m彳誘發的性 20 200825074 功能異常、鵪片劑誘發的睡眠症和並未另外指明之與牙烏片劑關聯的疾病（292·9);與苯環劑（或類似苯環劑）關聯之疾 . 病如苯環劑依賴症(304.60)、苯環劑濫用（305.90)、苯環劑沉迷(292.89)、笨環劑沉迷譫妄症、苯環劑誘發的精神病、 5 苯環劑誘發的情緒症、苯環劑誘發的焦慮症和並未另外指明之與苯環劑關聯的疾病（292·9);鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥-關聯的疾病，如鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥依賴症 (304.10)、鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥濫用（3〇5·4〇)、鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥沉迷(292 89)、鎮靜劑、安眠藥或抗 10 焦慮藥戒除(292·0)、鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥沉迷譫妄症、鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥戒除譫妄症、鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥持續性癡呆、鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥持續失憶症、鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥誘發的精神病、鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥誘發的情緒症、或是鎮靜劑、 15 安眠藥或抗焦慮藥誘發的焦慮症、鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮、_發的性功能異常、鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥誘發的睡眠症和並未另外指明之與鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥關聯的疾病（292·9);乡種物質關聯的疾病如多種物質依賴症（304.80);和其他（或未知的）與物質關聯之疾病如同化的 20 類固醇、硝酸鹽吸入劑和一氧化氮。、在本發明的上下文中，「精神病」_詞包括：精神分裂症包括偏執狂型（295.30)、無組織型（295 1〇)、緊張型(295.2〇)、未分化型(295.9〇)和殘留型(撕獨；類精神分裂症(295.40);情感性精神分裂症(295 7〇)包括亞型之 22 200825074 雙極型與壓抑型’·妄想症(297.1)包括亞型的色情狂型、自 . 大型、嫉妒型、被迫害型、身體型、混合形式與未指明型式，短暫精神病(298.8)、共享型精神病(297·3) ,·因為普通醫學病狀造成的精神病包括具有妄想症和具有幻覺的亞 5 型；物質誘發的精神並包括具有妄想症(293·81)和具有幻覺 (293.82)的亞型；和並未另外指明的精神病(298 9)。因此，本發明提供氟甲基)苯基]-3-(3][4-^ f基-5=甲基-以噪哇：基吨十认三唆各基做代} 丙基)-3-氮雜一壞[3」斗己烧酒石酸鹽或其醫藥上可接受 1〇的溶劑^物用於醫療。尤其是本發明提供Η2-氟-4-(三敦曱基）苯基]各(3-{[4-曱基_5-(4_甲基山3_噁唑_5_ 基)唇义三唾女硫代}丙基氮雜二環[3.1斗己烧:酉石k鹽，其醫藥上可接受的溶劑合物用於治療需要凋即多巴胺又體的病狀，如治療與物質相關的疾病。 15 本發明亦提供叩备4々氟f基)苯奸3_(3.{[4-曱基5 (4曱基1，3H5_基)郁]，2,4三唾各基]硫幻丙基)各氮雜二環[3丄〇].己烧酒石酸鹽或其醫藥上可接受的溶劑合物用於治療身體形式疾病。本發明亦提供lee[2H(三氟曱基)苯基]各(3][4-曱 2〇基It曱基基)姻]，2,4-三峻冬基]硫代^ 基)-3-氮雜一ί衣[3.1斗己烧酒石酸鹽或其醫藥上可接受的 /合；^口物用於衣造-種用於治療需要調節多巴胺受體之病狀的醫藥品之用途。尤其，本發明提供Η2Ι4-(三氟曱基）苯基]各(3_{[4_曱基-5-(4-甲基·1，3-噁唑-5- 23 200825074 基)-4Η-1，2,4-二唾-3-基]硫代}丙基)-3 -氣雜二環[3· 1 ·0] -己 • 烷酒石酸鹽或其醫藥上可接受的溶劑合物用於製造一種用於治療與物質關聯之疾病之醫藥品的用途。本發明亦提供1-[2-氟-4-(三氟曱基）苯基]-3-(3-{[4-曱 5 基-5-(4-曱基-1,3-噁唑-5-基)-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫代}丙基)-3-氮雜二環[3.1.0]-己烷酒石酸鹽或其醫藥上可接受的溶劑合物用於製造一種用於治療精神病或身體形式疾病之用途。本發明提供一種治療須調節多巴胺受體之病狀的方 10 法，其包括對需該治療方法之哺乳動物施用有效量之1-[2- 氟_4_(三氟曱基）苯基]-3-(3-{[4_曱基-5-(4-曱基-1，3-噁唑-5-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫代}丙基）-3-氮雜二環[3·1·0]-己烷酒石酸鹽或其醫藥上可接受的溶劑合物。尤其，本發明提供一種治療與物質關聯疾病的方法，其包括對需要該治 15 療方法的哺乳動物施用有效量之1-[2-氟-4-(三氟甲基）苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-曱基 -3-基]硫代}丙基)-3-氮雜二環[3·1·0]-己烷酒石酸鹽或其醫藥上可接受的溶劑合物。本發明亦提供治療精神病或身體形式疾病的方法，其 20 包括對需要該治療方法的哺乳動物施用有效量之1-[2-氟 "4-(二鼠曱基）苯基]-3-(3_{[4-曱基-5_(4-曱基-1，3-11惡唾-5-基）_4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫代}丙基）-3-氮雜二環[3·1·0]-己烷酒石酸鹽或其醫藥上可接受的溶劑合物。「治療」包括預防，當此適用於相關病症時。 24 200825074 對於％樂之用途而言’ l-[2-氟-4-(三氟甲基）笨基]_3-(3-{[4_ 甲基_5_(4_ 甲基_1，3_噁唑-5_基)三唑冬基]硫代}丙基)_3_氮雜二環[3·1·0]_己烷酒石酸鹽通常是以標準的醫藥組成物施用。因此本發明在還有一方面提供 5 氟冰(三氟甲基）苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基_1，3_嚷嗤-5-基）-4Η-1，2,4-三唑各基]硫代}丙基）_3_氮雜^ ^ [3·1·0]-己烷酒石酸鹽和一種醫藥上可接受載劑之醫藥組成物。該醫藥組成物可用於治療任何本說明書中所說明的病狀。 ο 1-[2-氟-4-(三氟甲基）苯基]甲基_5_(4_甲基 -1，3-噁唑_5_基)_4Η-1，2,4·三唑-3-基]硫代}丙基)_3_氮雜二環[3·1·0]-己烷酒石酸鹽可利用任何方便的方法例如藉由口服、非經腸（例如血管内）、經頰的、舌下、經鼻、直腸或經皮的方式以及適用的醫藥組成物施用之。 5 1 [2-鼠冰（二氟甲基）苯基]-3_(3_{[4-甲基-5-(4-甲基 j，3-噁唑-5-基)-4Η-1，2,4-三唑_3_基]硫代}丙基)_3_氮雜二環[3.1.0]-己烷酒石酸鹽可調配成液體或固體，例如糖漿、懸浮物或乳化物、藥片、膠囊和錠劑。一種液體調配物一般係由一種(三氟曱基)苯 ) 基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4•甲基惡唾士幻^从三唑 -3-基]硫代}丙基)_3_氮雜二環[31〇]_己烷酒石酸鹽溶於適當液體載劑’例如水性溶劑如水、乙醇或甘油，或非水溶液溶劑如聚乙二醇或油之懸浮物或溶液所組成。該調配物亦"T包s種懸浮劑、保存劑、風味劑或著色劑。 25 200825074 呈藥片形式的組成物可利用例行使用於製備固體調配 • 物之任何適當的醫藥載劑來製備。此種載劑的實例包括硬、脂酸鎂、澱粉、乳糖、蔗糖和纖維素。呈膠囊形式之組成物可利用例行之包覆程序來製備。 5 例如，含有活性成分的小塊物可使用標準載劑然後充填到硬式明膠膠囊中來製備；或者，一種分散物或懸浮物可利用任何適當的醫藥載劑例如水溶液的膠、纖維素、矽酸鹽或油且將該分散物或懸浮物充填到軟式明膠膠囊中來製 10 典型之非經腸的組成物係由1-[2-氟-4-(三氟曱基）苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5_基)-4Η-1，2,4-三唑 -3-基]硫代}丙基)-3-氮雜二環[3.1.0]-己烷酒石酸鹽溶於無菌水溶液載劑或非經腸之可接受油液例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯酮、卵磷脂、花生油或芝麻油之溶液或懸浮物所組 15 成。或者，該溶液可經冷凍乾燥然後在施用之前以適當溶劑予以重組。用於經鼻施用的組成物可以很方便的調配成喷霧劑、滴劑、膠體和粉末。喷霧劑調配物典型上包含該活性物質溶於醫藥上可接受之水溶液或非水溶液溶劑之溶液或細 20 懸浮物且通常以單劑或多劑的含量以無菌方式存在於密封容器中，其可採用彈匣形式或是用霧化裝置再充填使用。或者該密封容器可為單次遞藥的裝置如單劑的鼻吸入器或裝配有測量閥之喷霧劑遞藥器，其乃特意在一旦容器内容物用磬後即被丟棄。當該藥劑形式包含一個喷霧劑遞 26 200825074 藥器時，其包含一種可為壓縮空氣之壓縮氣體或有機推進〃劑如氟氯碳氫化合物之推進劑。該喷霧劑之劑量形式亦可 . 呈幫浦霧化器的形式。適於經頰或舌下施用之組成物包括藥片、糖衣錠和錠 5 劑，其中該活性成分是以一種載劑如糖或阿拉伯膠、黃耆膠、或明膠和甘油調配的。直腸施用之調配物很方便的以包含傳統栓劑基底如可可奶油之栓劑形式施用。適用於經皮施用的組成物包括藥膏、膠狀物和貼布。 10 較好是該組成物是呈單位劑量的形式如藥片、膠囊或安每一口服之劑量單位包含較好是1到250毫克（且用於非經腸施用時較好是含有0.1到25毫克)計算成自由鹼之 1-[2_氟-4-(三氟曱基）苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-曱基-1，3-噁 15 唑-5-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫代}丙基）-3-氮雜二環 [3丄0]-己烷酒石酸鹽。1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1，3-噁唑-5-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫代} 丙基)-3-氮雜二環[3.1 ·0]-己烷酒石酸鹽一般而言（對於成人病患）是以每曰之劑量攝生法，例如介於1毫克和500毫克 2〇之間如25毫克和500毫克之間（例如55毫克和280毫克之間）的口服劑量，或介於0.1毫克和100毫克之間如化1毫克和50毫克之間（例如1毫克和25毫克之間）的血管内、皮下或肌内之計算成自由鹼的式(I)化合物劑量施用，該化合物係以每日一到四次施用。適當地，該化合物係經一段 27 200825074 連續:台:，間施用，例如經過一週或一週以上。吾人化合物在以上提到的劑量内施用時，口人不預期有任何毒理學上的作用。 5 10 本發明尚藉由以下之非限制性的實例做說明。生物試驗方法本么月化合物之作用藥效和内具活性可藉由以下丫門己數法之近接檢驗(GTPyS_SpA)來測量。用於研究的細胞是的中國倉鼠的卵巢細胞(CHO)。細胞株 CHO 一 D2 CHO—D3 細胞膜之製備如下。將細胞小塊物再懸浮於1〇倍體積之 50mM HEPES、ImM EDTA 而用 KOH 調整為 ρΗ7·4 的 15 溶液中。當天即在給予均質化緩衝液前將以下蛋白酶添加到該緩衝液中。 10_6Μ 亮抑蛋白（Leupeptin，SigmaL2884)-500〇x 貯存液=5 毫克/毫升在緩衝液中 25 微克/毫升枯草菌素(Bacitracin，Sigma B1025)-100〇x貯 20 存液=25毫克/毫升在緩衝液中

ImM PMSF - 1000 x貯存液二17毫克/毫升在100%乙醇中 2χ1(Γ6Μ 胃酶抑素(PePstain) A - 1000 χ 貯存液=2mM 在 100% DMSO 中於第二級生物災害箱中在一公升的玻璃攪拌器中將細 28 200825074 胞以2x15秒爆破(burst)予以均質化。把所得到的殮浮物在500g旋轉20分鐘(Beckman T21離心機：155(W、 …urpm)。用 25宅升滴疋管將上澄液取出，將之以小部分方式裝入預先冷卻的離心管中並且以48,000g旋轉小塊物薄膜片段 5 (Beckman T1270· 23,000rpm 經 30 分鐘）’將最終的 48 〇〇〇

公克小塊物重新懸浮在均質化作用缓衡液中，（4><原初細胞小塊物的體積）。藉由高速振動5並且在一個dounce均質器中均質HM5擊次以使48,000公克的小塊物重新懸浮1 將製備物分成適當大小的部分(200-1 〇〇〇微升)在聚丙稀管 ίο 中並且貯存在用Bradford蛋白質檢驗評估該薄膜黎J 備物中的蛋白質含量。該檢驗t之試驗藥物的最終頂峰濃度為3μΜ並且u 點的連續稀釋曲線1:4在100% DMSO係利用Biomek FX 實行的。把佔總檢驗體積(ΤΑV)l%之試驗藥物添加到固體 15 白色之384孔的檢驗盤中。添加預先連接(4°C經90分鐘）薄膜之50%TAV(5微克/每孔)和麥芽凝集素聚苯乙烯閃爍什數法之近接檢驗珠（RPNQ 0260，Amersham公司出品）(0·25 毫克/每孔)在 20mM HEPES pH7.4，100mM NaCl， 100mMMgCl2, 60微克/毫升皂素和3(^MGDP。第三項添 2〇加是以20%TAV添加緩衝液(協同促進劑的形式）或以EC80 最終檢驗濃度添加製備於檢驗緩衝液(拮抗劑形式）之協同促進劑 σ奎洛雷（Quinelorane)。添加 29%TAV 之 GTPy[35S] 達 0·38ηΜ 最終濃度(37MBq/ml，1160Ci/mmole，Amersham 公司出品）以使檢驗開始。在所有的添加之後，以lOOOrpm 29 200825074 將所有檢驗盤㈣i分鐘使纽降。在最後添加之後2_6 小時之間用Viewlux，613/55濾器上計算檢驗盤，經5分鐘。利用反覆最小平方曲線符合程式該試驗藥物之超過基 5 底的作用會產生EC50值，在表中以pEC5〇(亦即_1〇gEC5〇) 表不之。試驗藥物之最大效果與完整協同促進劑喹洛雷之最大效果之間的比率可產生内因活性(IA)數值（亦即1A=1 完整協同促關’ 1A<1雜協峡進劑）。從「拮抗劑形式」實驗所產生之IC50值計算出的試驗藥物之印幻值， 10 利用 Cheng & Prusoff 公式：fKi=iC5〇/1+[A]/EC5〇)，其中[A] 是檢驗中協同促進劑5 _HT的濃度且EC5〇是得自同二實驗之 5_HT EC5〇值。fpKi 定義為-logf^i。【實施方式】 15 在本實例中除非另有申明：所有的溫度是指。C。紅外光譜是在FT-IR儀器上測量的。化合物的分析是藉由直接將溶在乙腈中的樣品灌注到在正電噴霧(ES+)離子化形式之質譜儀中。 20 ^質子核磁共振(1jh-nmr)質譜是在400MHz記錄的，化學偏移是以距離用作内部標準物之Me4Si低場若干卯以報告，並且將其指定為單峯⑻、寬的單峯(bs)、雙峰(d)、雙峰中的雙峰(dd)、三重峰⑴、日重峰⑷或多重峰㈣。 b柱層析法疋在矽膠(Merck ag Darmstaadt，德國）上 30 200825074 進行的。以下縮寫被用於本文内容中：Τ3Ρ=Ν-丙烷環膦酸酐；

DlViSO1^二甲亞石風。 HPLC 法 HPLC檢驗(短時間進行者）管柱形式 PhenomenexLUNA 管柱長度[公分] 5 内徑[公分] 0.2 顆粒大小[公分] 3.0 移動相 A:0.05%v/vTFA 在水中步驟1 :時間-容器A-容器B /B:0.05%v/vTFA 在乙腈中時間0分鐘 100%A 步驟2 :時間-容器A-容器B 時間8分鐘 5%A 步驟3 :時間-容器A-容器B 時間8.01分鐘 100%A 流速[毫升/分鐘] 1 管柱溫度[Qc] 40 自動取樣機溫度[AC]AMB 偵測器型式 UV 波長[nm] 220 注射體積[μΐ/ΐ 1 進行時間 8分鐘 HPLC對掌型1 31 200825074 管柱形式管柱長度[公分] 内徑[公分] 顆粒大小[公分] 移動相流速[毫升/分鐘] 管柱溫度pc] 自動取樣機溫度[λ(2；]αμβ 偵測器型式波長[nm] 注射體積[pL] 稀釋因子檢驗(長時見管柱形式管柱長度[公分] 内徑[公分] 顆粒大小[公分] 移動相步驟1 :時間-容器A_容器B 步驟2 :時間-容器A_容器B 步驟3 :時間-容器A_容器B 流速[毫升/分鐘]

Chiracel OD-H 25 4·6 5 庚烷/ΙΡΑ 85/15% ν/ν 1 30

UV 220 10 5 LUNA 3μ苯基-己基 15 0.46 3.0

A:0.05%v/vTFA 在水中 /B:0.05%v/vTFA 在乙腈中時間0分鐘 95%A-5%B 時間30分鐘 5%A-95%B 時間 30.01 分鐘 95%A-5%B 32 200825074 管柱溫度[°c] 40 自動取樣機溫度[AC] AMB 偵測器型式 UV 波長[nm] 220 注射體積bL] 10 進行時間 30分鐘 HPLC對掌型2 管柱形式 CHIRALPAK AD 管柱長度[公分] 25 内徑[公分] 4.6 顆粒大小[公分] 10 移動相庚烷/IPA 85/15% v/v 流速[毫升/分鐘] 0.8 管柱溫度rc] 25 自動取樣機溫度[AC] AMB 偵測器型式 UV 波長[nm] 270 注射體積bL] 稀釋因子10 10 製備物1 : 3-[(3-氣丙基)硫代】_4_曱基_5_(4_曱基-1，3_噁唑 -5-基)_4Η·1，2,4_ 三唑 33 200825074

流程圖A

將乙基-2-氯乙醯基乙酸鹽(28·6公克，24 〇毫升）溶解在=MF(28.6毫升）中並添加曱醯胺（19·5毫升）。將所得到 =溶液在氮氣下加熱到120。〇(内部溫度)經21小時。使混合物冷:至20〇C，用三級丁基曱基醚（Π2毫升)稀釋並用水（115亳升）沖洗。再次用115毫升三級丁基甲基醚萃取並且將5併的有機層用水（86毫升）沖洗兩次和用NaOH 3N(86耄升)處理。在2〇〇c將所得到的混合物攪拌3小時。把有機層倒掉而將水液層用2〇毫升濃HC1(37%溶液)酸化直到pH2經過1〇分鐘。一種沉澱物開始從溶液中榨出。在20°C將懸浮液攪拌2小時，予以過濾並且將濾餅用14·3 毫升冷水(大約1〇。〇沖洗。在4〇〇c高真空下將收集到的固體乾燥16小時。以35.5%之理論產率得到標題之化合物 (7·8公克）。 NMR(1H，DMSO_d6，δρρπι) : 13.5(bs，1Η)，8.47(s，1Η)， 2.38(s，3H)。 34 200825074 MS(m/z) ： 128[MH]+ 製備物_IB . 4-甲基-5-(4_甲基_1,3_嗔。坐-5_基）-2,4_二氳 -3H-1,2,4-三唑-3-疏酮

將4-甲基-1,3-噁唑-5-羧酸(根據製備物1A的方法製備，12·9公克)溶解在DMF(60毫生）中並且用4-甲基-3-硫代半二氨脲（11·61公克）處理之。然後在20QC添加二 1〇異丙基乙基胺（DIPEA)(3 1毫升）。在冰浴冷卻下，滴加溶在乙酸乙酯（90毫升）中之T3P 50%w/w，維持溫度低於15°C經20分鐘。然後將所得到的混合物在 20°C攪拌6小時。將混合物用NaOH 4M(120毫升）稀釋。將所得到的二相混合物分開並將上層的有機 15 層倒掉。用另外的NaOH 4M(60毫升）將水液層（pH=8) 調整為pH=ll，然後加熱到70QC(内部溫度）經30分鐘。經隔夜冷卻之後，缓緩添加HC1 37%直到達到 pH=5 〇將懸浮液攪拌8小時，然後將固體過濾並且用水(60 20 豪升）沖洗，在真空烤箱中於40。〇乾燥至隔夜。以53%的理論產率獲得標題之化合物（10.48公克）。 NMR(1H，DMSO-d6, δρριη): 14.11(bs，1H)，8.60(s，1H)， 3.61(s，3H)，2.33(s，3H)。 MS(m/z) ： 197[MH]+ 35 200825074 3-「(3-乱丙基)石荒代1-4-甲基-5-(4-甲基-1,3-口惡唾-5-基)-4H-1，2,4-三口坐

5 10 15 將4-曱基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基）-2,4-二氫 -3Η-1，2,4-三唑-3-硫酮(根據製備物2A的方法製備，380公克）添加到曱醇（1140毫升）和丙酮（2660毫升）的混合物中，接著添加K2CO3(380公克）和1-溴-3-氯丙烷(251毫升）。將懸浮物在20°C攪拌4小時。把溶劑的體積降低然後添加乙酸乙酯（3800毫升）並且用水沖洗有機層兩次（每次2400毫升）。將有機層過濾至大約3300 毫升，用乙酸乙酯（4800毫升）稀釋並在再次蒸餾成和先前相同的量。當冷卻被攪伴30分鐘的混合物時已觀察到某些沉澱物。經過30分鐘的期間緩緩添加庚烷（4800毫升），其時有更多沉澱物被榨出，呈細而重的固體。在20±2°C將懸浮液另外攪拌四小時。利用過濾法收集固體並且用1140毫升乙酸乙酯/庚烷（1:2)的混合物沖洗。使固體在烤箱於40°C中減壓乾燥至隔夜以產生59.3%理論產率之標題化合物(314公克）。 NMR(1H，DMSO_d6, δρριη) : 8.55(s，1H)，3.76(t，2H)，3.68 (s，3H)，3.26(t，2H)，2.37(s，2H)，2.14(m，2H)。 MS(m/z) ： 273[MH]+ 36 20 200825074 麗—備物2 : 3_f2-氟-4_(三氟甲基、笨基

於N2下將順丁烯二醯亞胺(48·6公克）懸浮在乙腈毫升）中，並且添加亞硝酸三級丁酯（38毫升)接著添加氯化銅(11)(45公克）。把所得到的懸浮液冷卻至〇〇c，並且在大約45分鐘内滴加精製的4-胺基-2·氟三氟苯(5〇公克，35 2 1〇毫升）。在添加苯胺期間保持内部溫度低於i〇〇c並且可觀察到氣體產生。使反應混合物在（TC攪拌一小時，然後在 20°C攪拌至隔夜。然後添加i〇%HCl(30〇毫升）。將所得到的兩相混合物用AcOEt(300毫升）萃取。用水(3〇〇毫升^ 6 倍體積）然後用10%NaCl(300毫升）沖洗有機層。溶^削被基 15 發至乾以後將殘留物溶解在IPA(200亳升）中並且^募^ 至乾。然後添加IPA(100毫升，2倍體積)和2,6_二甲：^ (17.5毫升），然後使懸浮液迴流20分鐘以得到之深色溶液。冷卻至20°C之後，將懸浮液授拌至隔仪然後用水（2 0 0宅升）沖洗滤器以獲得濾出的固 20 體。在40°C真空下乾燥之後，以30.6%之理論產率得到呈淺褐色固體的產物（22· 13公克）。 1Η NMR(DMSO-d6)ppm : 11.29(br，s，1Η) ; 8 2叩 1Η) 7.90(d，1Η)，7.75(d，1Η)，7.15(s，1Η)。 ’ ’ 37 200825074 製備物3: 1(2R，5S/1S，5R)_[2_氟_4_(三氟甲基)苯基】_夂氮雜 -[3.1.0]-己二嗣

製備物3A : l(2R，5S/lS，5R)-[2-氟·4-(三I甲基)苯基卜3遗雜二環[3·1·0卜己烷-2,4-二酮在Ν2下將氫氧化鉀(258.1公克)添加到攪拌中之峨化三曱基锍（1013公克）溶於二甲亞砜(4470毫升）。在室溫下將所得到的混合物攪拌1小時（或直到觀察到透明溶液）。然後在40分鐘内滴加溶解在二甲亞颯（149〇毫升）之3_[2_ 氟_4_(三氟曱基）苯基;μ1Η_σ比咯_2,5_二酮(根據製備物2的方法製備，596.0公克），保持内部溫度低於25qC並將所得到的混合物在室溫下攪拌2小時。然後在室溫下用三丁基曱基醚(600〇毫升）稀釋該混合物並且緩緩添加HC12N(4800毫升）。把兩相分開之後，再次用三丁基甲基醚(3000毫升）對水液層進行萃取並且用水 (3000毫升）沖洗收集到的有機層兩次然後用鹽水(3〇〇〇毫升）沖洗。將有機層濃縮至1800毫升然後添加四氫呋喃4800毫升並將水溶液再次濃縮成1800毫升。將所得到之標題化合物的四氫π夫喃溶液用於以下步驟中。 38 200825074 1(2R，5S/1S，5RH2-氟_4_(三氟甲基）苯基】各氮雜二環 [3.1.0】-己烧之鹽酸鹽 .使勵邮51公克)在N2下充氣接著用四氮咬喃(3 _ 毫升^然後在-小時内添加在先前步驟中製狀叫氣 5 冰1二乱甲基）苯基]_3_氮雜二環[3.1.0]己烧溶於四氫咬喃的洛液，使所得到的懸浮液在室溫下攪拌丨小時。接f在小日守又二十分鐘内滴加BF3THF複合物 (1440笔升)保制部溫度在大約25。€，並且將所得到的懸浮液在25°C攪拌24小時。〇把混合物冷卻至〇〇C(内部溫度)並在2·5小時内小心添加甲醇(2400毫升），監測氣體的產生。然後將懸浮液加熱至迴流經30分鐘並且在一大氣壓下蒸餾成24〇〇毫升。用二級丁基甲基醚(6000毫升)和HC1 2Ν(36〇〇毫升)豨釋所得到的懸浮液，然後在室溫下將混合物攪拌⑺分鐘。把水 5 液相除去，用NaOH 2N(大約3000毫升）沖洗有機相兩次然後用鹽水(3000毫升）沖洗。把有機相蒸餾成1800毫升然後用3〇〇〇毫升的三級丁基甲基醚稀釋並再次蒸餾成1800毫升。添加3000毫升三級丁基甲基醚並接著添加78〇毫升溶 > 於異丙醇之HC1 5-6N，且立即觀察到沉澱物。使懸浮液熟化至隔夜，然後將濾出的固體用三級丁基甲基醚（1200毫升）沖洗。在4〇°C乾燥24小時以後，得到呈白色固體的標題化合物(369.1公克），產率為57莫耳％。 NMR(1H? DMSO-d65 δρριη ： 9.64(br? 2H) ； 7.7〇(dd? 1H)； 39 200825074 7.64(t，lH);7.58(dd，lH);3.62(dd，lH);3.50(dd，lH);3.42(d， 1H) ; 3.35(d，1H) ; 2.24(m，ih) ; 1.41(t，1H) ; 1.15(m，1H)。製備物4 ·· (18,511>1_[2_氟-4-(三氟甲基)苯基】_3_氮雜二環 [3.1.0】-己烷之[(1R，4S)_7,7-二甲基-2_ 酮基二環[2.2.1】庚-1_ 基]曱磺酸鹽

將得自製備物3之1_[2_氟_4_(三氟甲基)苯基]_3_氮雜二環[3·1·0]-己烧的鹽酸鹽（369 〇公克）懸浮在三級丁基甲基醚(295〇毫升）中並且用Na〇H 1Ν(185〇毫升)處理之。將混合物《拌5分鐘以铜完全溶解，然後使其分離。用水 (1850毫升)沖洗有機層兩次然後用 1850 毫升 NaCl 10%

v 坪成2960毫升然後添加(_)_(R)_樟 )弓丨進一個根據起始物質之w/w檢驗

、把故集到的固體放在40°C的烤箱中以35·8%的莫耳之理論產率獲得223 5 把所的到的容易稀釋成腦磺酸(171.63公克）。弓丨進之修JT — … 作用使該举乙腈笔开况。把收^ 減壓經過18小時。以3s 200825074 公克標題化合物。 lHNMR(DMS0_d6)ppm : 9.12(br.s ; 2H) ; 7.72(dd，1H); 7.63(t，1H) ; 7.60(m，1H) ; 3.67(dd，1H) ; 3.47(d，1H); 3.42(d? 1H) ； 2.90(d5 1H) ； 2.67(m9 1H) ； 2.41(d? 1H) ； 2.26(m, 5 2H) ； 1.95(t? 1H) ； 1.87(m? 1H) ； 1.79(d5 1H) ； 1.3〇(m? 1H) ^ 1·19(ιη，1H) ; l.〇5(s，3H) ; 0.76(s，3H)。 HPLC檢驗(短時間進行）：>99% a/a HPLC對莩型1 ·鏡像異構物過量(e e.) >8〇〇义製備物5 : (1S，5R)_1_[2-氟-4-(三氟曱基)苯基】_3_氮雜二環 ίο 丨3丄0】_己烷之丨(1R，4S)-7,7_二甲基·2_酮基二環基】曱磺酸鹽的再結晶

15 在氮氣下於2〇QC將製備物4得到的（以力幻心吖孓氟 -4-(三氟曱基）笨基]-3-氮雜二環[31〇]_己烷之 [(lR，4S)-7,7-二曱基-2-酮基二環[2.21]庚_卜基]甲磺酸罐 (223.5公克）懸浮在乙腈（1340毫升）中。將該懸浮液加熱^ 迴流經90分釭然後使其在20分鐘内冷卻至常溫並且熟化 20 另外5小時。把懸浮液過濾，用乙腈(447毫升)沖洗。在4〇〇c乾燥 18小時之後得到產率為84.5%之呈白色固體之標題化合： (189.5 公克）。 HPLC檢驗(短時間進行）：>99% a/a 200825074 HPLC對掌型1 :對掌異構物過量(e.e)>97% 製備物6 : (lR，5S/lS，5R)-l-[2-氟·4_(三氟甲基）苯基】-3_(3_{[4-甲基-5-(4-甲基_1，3·噁唑_5_基)-4Η-1，2,4_三唑 -3-基】硫代}丙基）-3-氮雜二環[3·1·〇】_己烧（如w〇 2005/080382所揭示者）

1〇將（lR，5S/lS，5R)-l-[2-氟-4-(三氟甲基）苯基]_3_氮雜二環[3丄0]-己烧(700毫克，2.8毫莫耳）、3_[(3_氯丙基）硫代]-4-曱基-5-(4-甲基-1，3-嚼哇-5_基)-4H-l，2,4-三唾(3.4毫莫耳）、Na2C03(3.4晕莫耳）、和Nal(3.4毫莫耳)溶於DMF(無水，6毫升）的混合物加熱至60°C經24小時。在真空下縮 15 減溶劑之後，將殘留物溶解在乙酸乙酯中並將有機層用飽和的NaHC〇3水溶液沖洗並且用NaAO4使其乾燥。過濾此溶液並在真空中將濾液濃縮。用瞬間色層分析法將粗產物純化（二氯甲烷至10%MeOH溶於二氯甲烷中）以產生 503毫克之標題化合物。 20 NMR(1H，CDC13) : S7.89(s，lH)，7·32-7·2(πι，3H)，3.70(s， 3H)，3.30(t，2H)，3.26(dd，1Η)，3.10(dd，1Η)，2.60(t，2H)， 2.52(dd，lH)，2.51(s，3H)，2.43(dd，1Η)，1·94(ιη，2H)，1.74(m， 1H)，1.40(t，1H)，0.76(dd，1H)。MS(m/z) ·· 482·2[ΜΗ]+。用半製備型HPLC將製備物6分離以產生分開的鏡像 42 200825074 異構物，利用一支對掌型管柱Chiralpak AD ΙΟμπι， 25〇x21mm，溶離劑A ··正己烧；Β :異丙醇+〇·1%異丙胺，梯度式之等梯度9%Β，流速7毫升/每分鐘，在200-400nm 偵測UV。所給的滯留時間是利用分析用HPLC獲得的，利用一支對掌型管柱 Chiralpak AD-H 5μιη，25〇x4.6mm，溶離劑A :正己烷；b :異丙醇，梯度式之等梯度9%b，流逮7笔升7每分鐘，在200-400nm偵測UV。鏡像異構物1係以白色固體回收，Rt.=15.4分鐘鏡像異構物2係以白色固體回收，RK6.3分鐘鏡像異構物2顯示fpKi(D3)>l log-單位，其值高於鏡像異構物1。製備物7: (1S，5R)-l-【2·氟-4-(三氟甲基)苯基]·3-(3-{[4-甲基+(4-甲基噁唑_5_基)-4Η-1，2,4-三唑-3-基】硫代}丙基氮雜二環[3·1·〇】-己烷鹽酸鹽（如WO 2005/080382所揭示者）

本標題化合物之自由鹼是從（lS，5R)-l-[2-氟-4-(三氟甲基）苯基]_3-氮雜二環[3·1·0]-己烷製備的。將〇^，5RH_[2-氟_4_(三氟曱基）苯基]_3_氮雜二環[3 ]卟己燒(727毫克，2·97亳莫耳）、3_[(3_氯丙基)硫代]-4-甲基-5-(4-甲基-1，3·喔唾_5-基)_4H_1，2,4-三唑(3·6 毫莫耳）、K2C03(3.6 43 200825074 5 10 15 毫莫耳)和Nal(2.97毫莫耳)溶在無水DMF中之混合物加熱到60°C經24小時。在真空下把溶劑縮減之後，將殘留物溶解在乙酸乙酯中並將有機層用飽和的NaHC03水溶液沖洗並以NaAO4乾燥之。將此溶液過濾並將濾液在真空中濃縮。用瞬間色層分析法(二氯甲烷至l〇%MeOH溶於二氯甲烧)純化粗產物產生940毫克之本標題化合物的自由鹼。利用標準法將自由鹼(886毫克)轉變成鹽酸鹽（847毫克）。獲得呈白色固體之標題化合物。分析用的對掌型 HPLC確認該產物與製備物6之鏡像異構物2完全相同。 NMR和MS數據與製備物6所報告者相同。本標題化合物之絕對組態是利用比較VCD和比較OR 分析對應之自由驗來確認的。該對應自由驗之比旋光度： [a]D=-420(CDC13，T=25°C，c=(h〇〇5g/〇.8ml)。實例1 · (1S，5R)-1-丨2_氟_4_(三氟甲基)苯基卜甲基 -5-(4-甲基-1，3_噁唑_5_基）_4Εμι，2，矣三唑-3_基】硫代}丙基)-3_氮雜一^ [3·1·〇]-己烧(2R，3R)酒石酸鹽 HO Η hoocNcooh

將[(1R，4S)_7,7-二曱基-2-酮基二環[2·2·η庚·基]曱磺酸之（lS，5R)-l-[2-氟-4-(三氟甲基）苯基]_3•氮雜^二環 [3.1.0]-己烷的鹽(得自製備物5，15〇.36公克)在2〇(^释浮在三級丁基曱基_.5 *升）中。添加1M氣氧化水溶 44 20 200825074 液(0·75公升)並將混合物攪拌直到完全溶解。把兩相分開，用水(每次〇·75公升）沖洗有機層兩次。在把水液相倒掉之後，將溶液從15公升濃縮到〇·45公升添加二級丁基甲基_(0.75公升)並將混合物再次蒸|留成公升（這項操作重複兩次）。添加Ν-甲基吼略唆顯j (〇·6公升)並將溶液濃縮到〇·6公升的體積。在20QC添加碳酸鉀325篩孔大小（69公克）、碘化鉀 (82·5公克)和Π6·5公克之得自製備物1的3_[(3_氯丙基）

…，丨―)^7尽公开）並將混含物攪拌 ^到鹽完f溶解然後使_分開。把水__並且添加 ( A升）以冲洗有機相。把兩相分開，闲#容Λ醅Λ

45 200825074 酯將濾餅沖洗三次(每次用0.45公升）。在40°C於真空下在 - 烤箱中使產物乾燥4-20小時。以79.4%理論產率得到呈灰白色固體的標題化合物（158公克）。 HPLC檢驗(長時間進行）：99.3%a/a 5 HPLC對掌型2 :鏡像異構物過量（e.e.)>98°/〇 NMR(1H，DMSO-d6, δρριη) : 8.55(s，1H)，7.61(d，1H)， 7.53(m，2H)，4.27(s，2H)，3.67(s，3H)，3.33(d，1H)， 3.19(t，2H)，3.13(d，1H)，2.64(t，2H)，2.58(dd，1H)，2.50(m， 1H)，2.37(s，3H)，1.94(m，1H)，1.86(m，2H)，L35(t，1H)， ίο 0.82(dd，1H)。 MS(m/z) ： 482[MH]+ 實例2對(lS，5R)_l-[2-氟-4_(三氟甲基)苯基】-3-(3-{[4_甲基 -5-(4-甲基_1,3_噁唑-5-基）-4Η·1，2,4-三唑-3-基]硫代}丙基)-3-氮雜二環[3.1.0】-己烷(2R，3R)酒石酸鹽進一步再加工 15 將得自先前步驟之（lS，5R)-l-[2-氟-4-(三氟甲基）苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4Η-1，2,4_三唑 -3-基]硫代}丙基)-3-氮雜二環[3·1·0]-己烷和（2R，3R)酒石酸鹽（150公克）懸浮在0.75公升乙酸乙酯和0.3公升曱醇中並且加熱至50QC。一旦溫度達到，即添加水(0.15公升)接著 2〇添加證實可靠之（lS，5R)-l-[2-氟-4-(三氟甲基）苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1，3-噁唑-5-基;MH-1，2,4-三唑 -3-基]硫代}丙基）-3-氮雜二環[3·1·0]-己烷的（L)-酒石酸鹽，（如以上討論之方法製備，0.45公克）。將混合物冷卻至20°C經30分鐘，並且開始沉澱。 46 200825074 在20 C使懸浮液热化3.5小時，然後將固體濾掉並且用乙酸乙酯將濾餅沖洗兩次(每次用Ο·#公升）。在40 C於真空下在烤箱中使產物乾燥4_2〇小時。以 87%理論產率得到呈白色固體的標題化合物（129·7公克）。 5 HPLC檢驗(長時間進行）：99.7%a/a HPLC對草型2 ·鏡像異構物過量 NMR(1H, DMSO-d6, δρριη) : 8.55(s，lfj)，7 61(d，1H)， 7.53(m9 2H) > 4.27(s5 2H) ^3.67(s5H) ^ 3.33(d5 1H) ^ 3.19(t5 2H) ’ 3.13(d，1H) ’ 2.64(t，2H)，2.58(dd，1H)，2.50(m，1H)， ίο 2.37(s，3H)’1.94(m，1H)’1.86(m，2H)，i.35(t，1H)，〇 82(dd， 1H)。，， MS(m/z) ： 482[MH]+ 知自本製備方法之樣品已經利用以下的條件進行分析： 15 X-射線粉末繞射法 X-射線粉末繞射法(XRPD)分析是在Siemens D5〇〇5 上進行的，利用Sol-X偵測器。該獲得條件為：放射作用： CuKa，產生器張力：40kV，產生器電流：5〇mA，起使角度.2.0°2Θ ’結束角度：45.0 〇2Θ，步驟大小：〇〇2 〇2@， 20 溫度步驟：〇.5秒。該樣品是在低背景之樣品承接器具上製備的。吾人應認知光譜和繞射數據會依各種因素如溫度、濃度和所使用的儀器而有微小的改變。熟習本技藝認= 到XRPD尖峰位置會受到樣品高度之差異所影；。二明 47 十口 200825074 書所引用的关峰位置因而會有土〇·15度2Θ的偏差。拉曼(Raman)光譜分析儀器組態：KaiSer RXN1 Kaiser⑽如加⑽他⑽

Ramam。樣品在A1樣品盤上，以4cm-i的解析度，雷射 5 λ=785ηπι，功率輸出 i〇〇mW。熱微差掃描分析術(DSC> 儀器組態·· TAQ1000，密閉式樣品盤，進行@1〇κ/分鐘， Ν2氣流=30mL/分鐘吾人應認知所測量到的内熱尖峰依數項因素而定，包 1〇括採用的機器、加熱速率、校正標準、所使用的樣品溼度。分析結果提出（1S，5R)小[2_氟_4_(三氟甲基）苯基]-3·(3_{[4_ 甲基-5-(4_ 曱基 _1，3_ 噪唑-5-基)_4H-1，2,4-三唾 -3-基]硫代}丙基)·3-氮雜二環[3·1·0]-己烷(2R，3R)酒石酸鹽是一種含有一莫耳水的溶劑合物。 - 該結果緊接著由單晶X-射線分析以相似於以上說明方法製備的樣品而被確認。此一單晶係在升高的溫度下加水養晶而被適當的製造出來。尤其，該樣品(3公克）已經懸浮在乙酸乙酯和MeOH的混合物(7/3, 21毫升）中，然後加熱直到它在50QC/500rpm下溶離。對此溶液添加H2〇(3毫 2〇升）。一小時攪拌之後產生沉澱，然後將懸浮液冷卻至2〇 °C(在15分知内）並且攪拌3小時然後過濾。然後將固體在 40 °C真空中乾燥至隔夜得到2·7公克。從單晶χ_射線分析得到（1S，5R)-1_[2-氟-4-(三氟曱基）苯基]_3-(3-{[‘甲基 200825074 -5-(4•甲基-1，3-噁唑_5_基）-4H-1,2,4-三唑_3_基]硫代}丙基)-3-氮雜二環[3·1·〇]_己烧(2R，3R)酒石酸鹽之不對稱單元的水。該半個水分子位居於結晶學的二重對稱鈾卜個不對稱的單元體共用。里對％軸上且被兩

體含有一個陽離子和一個酒石酸氫根陰離子，與15莫耳 49 200825074 19.3 4.6 19.5 4.5 19.9 4.5 20.4 4.3 20.6 4.3 22.7 3.9 23.6 3.8 24.5 3.6 24.7 3.6 24.9 3.6 25.2 3.5 26.3 3.4 26.5 3.4 27.0 3.3 27.3 3.3 27.5 3.2 27.9 3.2 28.5 3.1 29.8 3.0 30·5 2.9 31.3 2.9 32.3 2.8 34.1 2.6 35.7 2.5 50 200825074 36.1 2.5 36.9 2.4 39.0 2.3 39.2 2.3 39.9 2.3 實例3 : (lS，5R)-l-【2·氟·4_(三氟甲基)苯基】_3-(3气【4-甲基 _5_(4_甲基-1，3_噁唾-5-基）_4Η-1，2,4-三嗤_3_基】硫代}丙基)-3-氮雜二環【3丄0卜己烷(2R，3R)酒石酸鹽之其他製備方法 5 將以類似先前在製備物4中所說明之方式製備的 (lR，4S)-7,7-二曱基-2-酮基二環[2·2·1]庚-1-基]甲磺酸的 (1S，5R)-1-[2H(三氟曱基）苯基]_3_氮雜二環[3] 〇]_己烷鹽（310公克）懸浮在三級丁基甲基醚(31公升）中並且用 NaOH 1Ν(1·55公升)處理。在兩相分開後用水沖洗有機層 0 兩次(每次丨·55公升）然後蒸發至620毫升。添加新鮮的^ 級丁基甲基醚(620毫升）並將溶液再次蒸發成62〇毫升。添加DMF(0.93公升）之後，將溶液蒸發至大約〇·93公升。在室溫下添加碳酸鉀325篩孔大小（143公克）、κι(ΐ7ΐ公克）和與製備物1類似方式製備的3_[(3_氯丙基)硫代]_4_Α甲基 5 普曱基-1，3,惡唑基)-4Η-1，2,4-三唾(283公克）。然^ 把所得到的懸浮液在62_63。〇溫熱5小時麸;至 2〇〇c。用乙酸乙酯（1.55公升)稀釋之後，添加水升) 然後使兩相分開。用水沖洗有機層兩次(每次775毫升）， 51 200825074 5 10 15 用更多乙酸乙酯（〇·31公升)稀釋，濃縮至62〇毫升，用另外的乙酸乙酯稀釋(620毫升)並且再次蒸發至乾。將一部份如此獲得的黃色蠟狀固體(從總量330公克中取315公克) 溶解在丙酮(2.30公升）中並且在20。(：添加L-酒石酸(93.3 公克）。20分中之後添加水(74毫升）以使酸完全融解。白色固體之沉澱立即發生。在20°C將混合物攪拌3小時，然後過濾並且用丙酮/水2/1混合物(〇·9公升）沖洗濾餅。在 40°C真空下乾燥20小時之後，得到成灰白色固體之標題化合物（347公克）且用HPLC(短時間進行）測得其^有 97·8% a/a之典型純度。 NMR(1H, DMSO-d6) : 8.55(s，1H)，7.61(d，1H)，7 〇 2H)，4.27(s，2H)，3.67(s，3H)，3.33(d，lH)，3.l9(t 2ll 3.13(d，1H)，2.64(t，2H)，2.58(dd，1H)，2.50(m，1H)，^ ) ’ 3H)，1.94(m，lH)，1.86(m，2H)，1.35(t，lH)，〇』2(dd ·37(8, 從此方法製備的樣品已在與實例2所揭示之相同1)。下分析，此處係為該對應數據·· S條件得自本製備法之檨品的XRPD备唐釦d間隐： 1角度 'd值沾 ^8_!1 p 5.9 15.0 6.9 12.8 7.8 11.4 10.2 8.7 52 200825074 11.8 7.5 11·9 7.4 13.5 6.6 14.6 6.1 15.1 5.8 15.5 5.7 15.7 5.7 16.5 5.4 17.1 5.2 17.6 5.0 18.4 4.8 19.3 4.6 19.5 4.5 19.9 4.4 20.4 4.3 20.6 4.3 22.7 3.9 23.7 3.8 24.4 3.6 24.7 3.6 25.0 3.6 25.3 3.5 25.8 3·4 26.3 3.4 53 200825074

乂流速=30ml/分鐘。吾人應認知所測量到的内熱尖峰依數項因素而定，包括採用的機器、加熱速率、校正標準、所使用的樣品溼度。碳-13固體NMR(SSNMR)是用Bruker Av400光譜儀在質子頻率399·87ΜΗζ得到的。使用4-mmBrukerHFX MAS (神奇角度旋轉)探針。將樣品輕輕地裝入一個锆石旋轉器 54 200825074 中並且在8kHz旋轉。利用斜坡式交互極化作用和T〇Ss * 部側寬帶抑止）波序來得到數據。利用SPINAL64去偶^全列在100kHz的RF功率下進行質子去偶合。具特徵 13NMR尖峰位置係以相對於位在〇 ppm之四甲基石夕户A 5 百萬分之若干(PPm)頻率來報告，且具有因為儀器差異正造成之+/-0.3ppm的精確度。交本說明書所說明之（1S，5R)小[2-氟冰(三氟甲基）笨基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)_4H-1，2,4-三= -3-基]硫代}丙基)-3_氮雜二環[3丄〇]-己烷(2R，3R)酒石酸職 10 的特徵是其固態碳13光譜NMR在182.9、173.4、151 6 137.7、 135.6、129.3、119.5、74·6、59·8、32.9、31.5、25 7、 21.7、 13.9+/_〇.3ppm 有共振。實例4 (18,5叫-1-[2_氟-4_(三氟甲基）苯基】-3_(3_{[4_甲基 -5-(4-甲基-1，3-噁唑_5_基）_4H-1，2,4_三唑_3_基】硫代} ^ 15 基)_3-氮雜二環[3丄0]_己烷(2R，3R)酒石酸鹽和鹽酸鹽的穩定度將類似先前分別在實例3和實例7中所說明之方式製備的（lS，5R)-l-[2-氟-4_(三氟甲基）苯基]_3_(3-{[屯曱基 _5_(4甲基_1，3-噁唑_5-基）_4H-1，2,4-三唑_3_基]硫代}丙 20 基)-3-氮雜二環[3丄0]-己烷(2R，3R)酒石酸鹽和鹽酸鹽藥物在空氣氛圍中包裝於茶色玻璃樣品瓶中，體積為6毫升，用鐵氟龍塗覆的塞子封起來並且朝上置放貯存。所採用的固態加速條件為在空氣氛圍下關閉和外露之40 C/75% RH(相對溼度），和關閉之5〇〇c/ambRH(環境 200825074 相對溼度）。經一個月的時間分析以下樣品之外觀、檢驗和總雜質。檢驗和總雜質試驗是藉由HPLC以快速梯度法進行的0 管柱形式 PhenomenexLUNA Cl8(2) 管柱長度[公分] 5 内徑[公分] 0.21 顆粒大小[公分] 3 移動相 A:0.05%v/vTFA 在水中 /B:0.05%v/vTFA 在乙腈中步驟1 :時間-容器A-容器B 時間0分鐘 100%A 步驟2 :時間容器A-容器B 時間8分鐘 5%A 步驟3 :時間·容器A-容器B 時間8.01分鐘100%A 流速[毫升/分鐘] 1 管柱溫度[Qc] 40 偵測器型式 UV 波長[nm] 220 注射體積IjliL] 2 典型滯留時間 3.9分鐘 5 一個月之後的穩定性數據結果對酒石酸鹽有利，因為在任何試驗過的穩定性條件中發現總雜質的數值在大約 0.5% a/a 附近。研究觀察到在任何研究過的穩定性條件中鹽酸鹽的總雜質量增加。 56 200825074 (lS，5R)_l-[2-氟-4-(三氟甲基）苯基】-3-(3·{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4Η-1，2,4-三唑-3_基1硫代}丙基)-3-氮雜二環丨3.1.0卜己烷(2R,3R)酒石酸鹽一個月的穩定性和三個月的穩定性時間和貯存條件外觀 0/ow/w(鹽） %起始總雜質％&々起始白色粉末 101.4 - 0.442 一個月40°C/75%RH外露的未改變 101.5 100.1 0.508 一個月40°C/75%RH關閉的未改變 101.3 99.9 0.517 一個月50°C/RHamb關閉的未改變 102.2 100.8 0.645 三個月40°C/75°/〇RH外露的未改變 110.6 109.1 2.24 三個月40°C/75°/〇RH關閉的未改變 118.1 116.5 4.44 三個月50°C/RH amb外露的未改變 102.9 100.7 1.280 (lS，5R)-l-[2-氟-4·(三氟甲基)苯基】-3-(3·{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3·噁唑-5-基)-4Η·1，2,4·三唑：基】硫代}丙基)-3-氮雜二環[3.1.0】-己烷(2R，3R)鹽酸鹽一個月的穩定性和三個月的穩定性時間和貯存條件外觀 %w/w(鹽） %起始總雜質％a/a 起始白色粉末 102.1 - 1.197 一個月40°C/75%RH外露的未改變 93.8 91.9 2.985 一個月關閉的未改變 92.3 90.4 3.697 一個月St^C/RH amb關閉的未改變 91.8 89.9 4.091 三個月40°C/75%RH外露的灰白粉末 74.9 73.4 1.310 三個月40°C/75°/〇RH關閉的灰白粉末 88.6 86.7 4.510 三個月50°C/RHamb外露的灰白粉末 85.7 84.0 7.690 57 200825074 下酒石因而，熟習本技藝者顯然可知與鹽酸鹽相較之酸鹽_示增進的穩定度。實例s (lS，5R)_l-[2-敗_4-(三氟甲基）苯基卜3_(3-{卜甲基 _5_(4、甲基-1，3-噁唑-5-基）-4Η-1，2,4_三唑_3_基]硫代^ 基)_3-氮雜二環[3·1·〇】-己烷(2R，3R)酒石酸鹽膠囊以下調配物的實例僅作為說明，其並非意圖限制本明的範疇。本標題化合物之硬式膠囊式白色、不透明，含有標題 10 化合物之對應自由鹼（呈L-酒石酸鹽之倍半水合物)5毫克和25亳克。 ^ 膠囊成分成份標題化合物1 預先明膠化的澱粉膠態二氧化矽硬脂酸鎂總計(膠囊裝滿的重量) 羥丙曱纖維素膠囊外殼含量一膠囊 6·752 310.85 〇·8〇 1.60 ---- 32000 ‘個 33.733 264.02 0.75 1.50 300.00 功能活性劑稀釋劑助流劑潤滑劑備註 l化合物，總量玎能，過調整以反映輪入藥物之指定純度 2.等於5宅克標題化a物之自由驗 … 3·等於25毫克標題化合物之自由鹼 4.白色、不透明、大小〇，硬式經丙甲纖維素之膠囊外殼 58 15 200825074 該調配物可依照所提供之合理變化而做㊃本說明内容和這些申請專利範固内容槿^。一部份，其相對於任何緊續應用而言可被用=成該應用的權之基礎。此種接續應用的申請專利範圍内2為專利優先說明書中所說明之本發明相關的任何新穎與本合。其可以產品、方法或用途之申請專利 5寺蚨組並且其可包括（藉由實例且不加限制）以下現二圍。明專利範【圖式簡單說明】 10 15 圖1顯示如本說明書所說明之氟曱基）苯基]-3-(3·{[4_甲基_5_(4_甲基坐^ 基)-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫代}丙基)_3_氮雜二環[3^〇]_己烧(2R，3R)酒石酸鹽之X-射線粉末繞射數據。圖2顯示如本說明書所說明之（18,5化>_1_[2_氟_4_(三氟曱基）笨基]_3-(3-{[4_甲基-5-(4甲基-1，3_。惡唾_5_ 基)·4Η_1，2,4-三唑-3-基]硫代}丙基)各氮雜二環[3」〇]己烷(2R，3R)酒石酸鹽之拉曼光譜。圖3顯示如本說明書所說明之氟甲基）苯基]-3_(3_{[4-甲基K4-曱基-1,3-噁唑-5-基）-4Η-1，2,4-三唾-3-基]硫代}丙基)各氮雜二環[3·1·0]-己烷(2R，3R)酒石酸鹽之熱微差掃描分析術(DSC)之溫度自記圖（thermogram) 〇圖4顯示如本說明書所說明之（is，5R)-l-[2-氟-4-(三氟甲基）苯基]_3-(3-{[4-甲基K4-甲基-1，3-噁唑-5- 20 200825074 基）4H 1，2,4-二唾-3-基]硫代}丙基)_3_氮雜二環[3丨〇]己 - 烷(2R，3R)酒石酸鹽且在實例2所說明之條件下之χ_ 粉末繞射數據。、、、圖5顯示如本說明書所說明之（ls，5 5甲基）苯基甲基-5♦甲基-心惡^ 基）4Η 1，2,4-二唾_3-基]硫代}丙基)_3_氮雜二環[3」〇]-己烷(2R，3R)酒石酸鹽且在實例2所說明之條件下之拉曼光譜。圖6顯示如本說明書所說明之•氟_4_(三氟 1〇甲基）苯基]-3·(3][4-曱基-5-(4-甲基-噁唑_5_ 基)-4Η-1，2,4-三唾-3-基]硫代}丙基)_3_氮雜二環[3 i 〇]-己烷(2R，3R)/酉石酸鹽且登記以不同於實例2所說明之儀器者所得之熱微差掃描分析術（DSC)之溫度自記圖 (thermogram) ° 15 圖7顯示在不同的（1S，5R)-H2-氟冰(三敦甲基）苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-甲基_1，3_噁唑_5_基)三唑 -3-基]硫代}丙基)·3·氮雜二環[31,〇]_己烧(21^，3]^)酒石酸鹽但以本說明書所說明之類似方法所製備之樣品上進行之碳-13固相NMR光譜 60

Claims

200825074 十、申請專利範圍： 1 · 1-[2-氟-4-(三氟甲基）苯基]_3_(3·{[4_甲基_5·(4_甲美雜二環[3.1.0]-己炫酒石酸鹽或其醫藥上可接受的合物。 Θ 2· (1S，5R)-l-[2-氟-4-(三氟曱基）苯基>3_(3_{[4_ 甲基_5 (扣甲基_1，3-噁唑-5-基三唑_3_基]硫"代}丙基)-3_氮雜二環[3·ι·〇]_己烷酒石酸鹽或其醫藥上可接受的溶劑合物。 3· (1S，5R)_1H4_G氟曱基)苯基]_3分{卜甲基_5_(4_ 甲基]，3-噁唑-5-基）_4H_1，2,4-三唑_3_基]硫代}丙基)-3-氮雜二環[3·ι·〇]_己烷(2r，3r)酒石酸鹽或其醫藥上可接受的溶劑合物。 * 4·根據申請專利範圍第1項、申請專利範圍第2項或申請專利範圍第3項之化合物，其中1-[2-氟_4兴三氟甲基）苯基]-3-(3_{[4-甲基_5·(4_曱基-1，3-噁唑_5_ 基）-4Η-1，2,4-三唾_3_基]硫代}丙基）_3_氮雜二環 [3丄〇]_己烧或（1S，5R)小|>就斗（三氟甲基）笨基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-曱基-1，3-。惡。坐-5-基)-4Η_1，2,4· 二嗤_3_基]硫代}丙基)-；3_氮雜二環[31〇]_己烷對酒石酸的比率（以莫耳表示）為1:1。 5·根據申請專利範圍第2-4項之任一項的化合物，其中 (lS，5R)-l-[2·氟-4-(三氟曱基)苯基]冬(3-{[4-曱基-5-(4_ 甲基_1，3H -5-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫代}丙 61 200825074 基)-3-氮雜二環[3·1·0]-己烷對(2R，3R)酒石酸的比率（以莫耳表示）為1:1。 6. 根據申請專利範圍第2-5項之任一項的化合物，其為水合物。 7. 根據申#請專利範圍第2-6項之任一項的化合物，其為倍半水合物。 8. 根據申請專利範圍第2-7項之任一項的化合物，其呈結晶形式。 10 15 9. 根據申請專利範圍第2-7項之任一項的結晶化合物，其為（lS，5R)_l-[2-氟-4-(三氟曱基）苯基]-3-(3_{[4-甲基 -5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫代}丙基）-3-氮雜二環[3.1.0]-己烷(2R，3R)酒石酸鹽且為一種倍半水合物。 10. 根據申請專利範圍第2-9項之任一項的結晶化合物，其具有基本上如圖2顯示之熱微差掃描分析術之溫度自記圖，其中DSC是在10K/每分鐘的掃描速率下進行的。 11. 根據申請專利範圍第2-10項之任一項的結晶化合物，其具有起始位在大約Τ=122Υ的熱微差掃描分析術之溫度自記圖。 12. 根據申請專利範圍第2-11項之任一項的結晶化合物，其具有基本上如圖1顯示之X-射線粉末繞射圖譜，其中XRD式樣是以2Θ角度表示並且其乃使用銅Κα放射之繞射儀獲得者： 62 20 200825074 角度 d值 2Θ 5.9 15.0 6.9 12.9 7.7 11·4 10.2 8.7 11.8 7.5 11.9 7.4 13.4 6.6 14.6 6·1 15.1 5.8 15.5 5.7 15.7 5.7 16.4 5.4 17.1 5.2 17.6 5.0 18.4 4.8 19.3 4.6 19.5 4.5 19.9 4.5 20.4 4.3 20.6 4.3 22.7 3.9 63 200825074 23.6 3.8 24.5 3.6 24.7 3.6 24.9 3.6 25.2 3.5 26.3 3.4 26.5 3.4 27.0 3.3 27.3 3.3 27.5 3.2 27.9 3.2 28.5 3.1 29.8 3.0 30.5 2.9 31.3 2.9 32.3 2·8 34.1 2.6 35.7 2.5 36.1 2.5 36.9 2.4 39.0 2.3 39.2 2.3 39.9 2.3 64 200825074 13. 根據申請專利範圍第2_12項之任一項的結晶化合物，其具有之X-射線粉末繞射圖譜包含以下以2❽值表之尖峰：5·9+Λ0.15、6.9+/_〇.15、1〇 2+/ 〇 15巧 11.8+/-0.15、11.9仏〇.15、16.4+/·〇 15、17 6+/ 〇 15 ; 且其乃使用銅Κα玫射之繞射儀獲得者。 14. 根據申請專利範圍第2_13項之任一項的結晶化合物，其具有基本上與圖7相同的碳_13固態核磁並 (SSNMR)圖譜，其中該圖譜是在質子頻^ 399·87ΜΗζ ’轉速為8kHz的*譜儀上操作所得到'' 15. 根據申請專利範圍第心項之任一項的結晶化合物，其具有基本上與圖7相同的碳_13固態核磁 (SSNMR)圖譜，其中該圖譜是在質子頻= 399.87MHz，轉速為8kHz的光譜儀上操作所得到其中該 SSNMR 在 182.9、173.4、151 6、137 7、135^ 15 129.3、119.5、74.6、59.8、32.9、31.5、25 7、21 7、、 13.9+/-0.3ppm 展現共振。 ·、 .根據申請專利範圍第2_14項之任—項的結晶化合物，其具有基本上與圖7相同的碳_13固^ ⑻丽幻圖譜，其中該圖譜是在所，、振 399.87MHZ，轉速為8kHz的光譜儀上操作^得^的率其中該 SSNMR 在 182.9、173.4、151 r 的’ 、59·8、25 7、 21·7、13.9+/_〇.3ppm 展現共振。 · -種躲治療調節多巴胺D3受體對該病狀有狀的窗藥組成物，其包含有效量之如申# ’ 节5月專利範圍第 65 17. 20 200825074 1-16項之任一項所定義之化合物。 18. 根據申請專利範圍第17項之醫藥組成物，其中該病狀是一種與物質關聯的疾病。 19. 一種根據申請專利範圍第1-16項之任一項之化合物在製造醫藥品上的用途，該醫藥品係用於治療哺乳動物之一種病狀而調節多巴胺D3受體對該病狀有利。 20. 根據申請專利範圍第19項之用途，其中該病狀是一種與物質關聯的疾病。 21. 根據申請專利範圍第1-16項之任一項之化合物，其用於醫療。 22. 根據申請專利範圍第M6項之任一項之化合物，其用於治療哺乳動物之病狀而調節多巴胺D3受體對該病狀有利。 15 23. 根據申請專利範圍第M6項之任一項的化合物，其用於治療與物質關聯的疾病。 24. —種包含根據申請專利範圍第1-16項中任一項之化合物和一種醫藥上可接受之載劑的醫藥組成物。 66