MXPA06015112A

MXPA06015112A - D-tartrato de 1-(indol-6-carbonil-d-fenilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il) piperazina.

Info

Publication number: MXPA06015112A
Application number: MXPA06015112A
Authority: MX
Inventors: Julie Kay Bush
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 2004-06-30
Filing date: 2005-06-13
Publication date: 2007-02-08
Also published as: IL179903A0; WO2006011955A1; US20070249623A1; MA28842B1; CN1984903A; CA2570634A1; ECSP067105A; BRPI0512245A; ZA200610091B; EP1763521A1; AR049659A1; NO20070486L; EA200700186A1; AU2005267579A1; PE20060480A1; EA010307B1; JP2008505075A; TW200603806A; SV2006002156A

Abstract

El D-tartrato de 1 -(indol--6- carbonil-D-fenilglicinil) -4-(1-metilpiperidin -4-il)piperazina forma una sal cristalina estable y es un inhibidor de la serina proteasa, Factor Xa, util en el tratamiento de trastornos cardiovasculares.

Description

D-TARTRATO DE 1 -(INDOL-6-CARBONIL-D-FENILGLICINID-4-M - METILPIPERIDIN-4-IL) PIPERAZINA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un compuesto farmacéutico que es un inhibidor selectivo de la serina proteasa, Factor Xa, a composiciones farmacéuticas del mismo y a su uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal. Las serina proteasas son un grupo de enzimas proteolíticas, las cuales tienen un mecanismo catalítico común caracterizado por un residuo Ser particularmente reactivo. Ejemplos de serina proteasas incluyen tripsina, triptasa, quimotripsina, elastasa, trombina, plasmina, kaíikreina, Complemento C1, proteasa acrosomal, proteasa lisosomal, cocoonasa, proteasa a-lítica, proteasa A, proteasa B, serina carboxipeptidasa II, subtilisina, urocinasa, Factor VI la, Factor IXa, y Factor Xa. Las serina proteasas se han investigado ampliamente durante un período de varias décadas y el valor terapéutico de los inhibidores de serina proteasas son bien entendidos. Así, por ejemplo, un inhibidor de Factor Xa tiene valor como un agente terapéutico como un anticoagulante, por ejemplo, en el tratamiento y prevención de trastornos trombóticos. El uso de un inhibidor de Factor Xa como un anticoagulante es deseable en vista de la selectividad de su efecto. Muchos anticoagulantes aprobados clínicamente se han asociado con eventos adversos debido a la naturaleza no específica de sus efectos en la cascada de coagulación. WO 00/76971 describe que el compuesto 1-(indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-(1 -metilpiperidin-4-il)piperazina es un inhibidor potente y selectivo del Factor Xa con propiedades biológicas deseables particularmente. El compuesto y sus sales farmacéuticamente aceptables son por lo tanto, potencialmente útiles para la profilaxis o tratamiento de trastornos trombóticos tales como entre otros trombosis venosa, embolismo pulmonar, trombosis arterial, isquemia miocardiacal, infarto miocardial, y trombosis cerebral, que incluyen prevención de apoplejía en fibrilación atrial. Potencialmente también tienen beneficio en el tratamiento de cierre de vaso agudo asociado con terapia trombolítica y restenosis, por ejemplo, después de angioplastía coronaria o injerto de desvío de las arterias coronaria o periférica y en el mantenimiento de falta de obstrucción de acceso vascular en pacientes de hemodiálisis a largo plazo. Con el propósito de ser considerado con un candidato para más desarrollos como un farmacéutico, un compuesto no solamente debe poseer propiedades biológicas deseables, sino también propiedades físicas que lo adapten para uso en la fabricación de un producto farmacéutico. En particular, el compuesto debe formar un sólido preferiblemente cristalino estable que pueda ser fácilmente fabricado y formulado. Se ha probado que es particularmente difícil encontrar formas cristalinas estables de 1-(indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina. Las sales de 1-(indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-(1 -metilpiperidin-4-il)piperazina que forman sólidos cristalinos se describen en los Ejemplos 48a (sal de clorhidrato) y 48b (sal de difumarato) de WO 01/96323. La WO 02/100847, la cual reivindica prioridad de WO 01/96323, señala que la sal de clorhidrato se ha encontrado que tiene propiedades desventajosas y además describe que la sal de difumarato puede existir en más de una forma cristalina, cada una de las cuales se reivindica en la solicitud. La sal de difumarato proporciona cristales que tienen propiedades superiores a cristales de la sal de clorhidrato. Sin embargo, mayor experiencia de trabajo con estas ha revelado la necesidad de una sal con propiedades mejoradas. Así, la forma descrita en WO 02/100847 como Forma 1 se obtiene como agujas delgadas. La morfología de aguja delgada tiene desventajas para la formulación, sin embargo, debido entre otros, al agrupamiento y baja densidad de volumen. Además, la Forma 1 se ha encontrado que convierte a un hidrato (mayor) diferente bajo condiciones de humedad relativa extremadamente alta (arriba de 80%) y convierte en la forma descrita en WO 02/100847 como Forma 2 en suspensiones acuosas. La forma descrita en WO 02/100847 como Forma 2 tiene la desventaja, entre otras, de que el tamaño de partícula es muy pequeño, resultando en filtración extremadamente lenta. Así, persiste una necesidad de una forma de sal de 1 -(indol-6- carbonil-D-fenilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina que forme un sólido cristalino que tenga una morfología deseable, sea estable en la presencia de agua y bajo condiciones de humedad relativa muy alta (arriba de 80%), y fácilmente se pueda preparar a gran escala. Una sal nueva de 1-(indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina se ha encontrado ahora que se puede preparar fácilmente en una forma cristalina estable. Así, visto desde un aspecto, la invención proporciona D-tartrato de 1-(indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazina, el cual también se puede denotar como sal de ácido D-tart arico de 1-(indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina (1:1). Se apreciará que el compuesto básico puede existir en forma racémica (D/L) o quiral, y que el D-isómero preferido se puede administrar en una mezcla racémica con el L-isómero, o solo. La D-configuración se refiere a la configuración de D-fenilglicina, de la cual el compuesto se puede preparar. De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona D-tartrato de 1-(indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina en forma cristalina. La sal en forma cristalina se ha encontrado que es estable, altamente soluble en agua y fácil de manejar o para proceso. La sal en forma cristalina se ha encontrado que es estable, altamente soluble en agua y fácil de manejar o para proceso. Se ha encontrado que el D-tartrato de 1-(indol-6-carbonil-D- fenilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina puede ser cristalizado de varios sistemas de solvente acuoso-orgánicos, que incluyen agua/acetona y sistemas agua/(1-4C)alcanol tales como agua/etanol, agua/n-propanol y agua/iso-propanol. Se han obtenido buenos rendimientos particularmente usando agua/acetona, especialmente en una relación de volumen de alrededor de 15/85 agua/acetona. Convenientemente, 1-(indol-6-carbon ¡l-D-fenilg Mein ¡l)-4-(1 -metí lpiperidin-4-il)piperazina y un equivalente molar de ácido D-tartárico se disuelven en agua, luego se agrega un solvente orgánico. El sembrando con una cantidad pequeña de cristales preparados previamente puede ayudar a iniciar la cristalización. El D-tartrato de 1-(indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-(1-metil-piperidin-4-il)piperazina se ha encontrado que cristaliza como placas delgadas, las cuales son altamente aglomeradas y forman un polvo que fluye de densidad mejorada. La estabilidad térmica y el estado de solvatación de la sal de tartrato cristalina se determinaron por análisis térmico/termogravimétrico diferencial usando una unidad TG/DTA simultánea TA. Las muestras se calentaron en charolas de aluminio abiertas desde 25 hasta > 300°C a 10°/min con una purga de nitrógeno de 150 mL/min. La temperatura se calibró con indio. La calibración de peso se realizó con estándares suministrados por el fabricante y se verificaron contra la desolvatación de tartrato de sodio. Los cristales de D-tartrato se encontró que contienen alrededor de 5-6% en peso de un solvente (predominantemente agua), la cual es consistente con los cristales siendo un dihidrato. Como el dihidrato se calentó arriba de alrededor de 50°C, el agua se perdió. A alrededor de 145°C, el sólido anhidro residual fundió. Con re-enfriamiento, la fusión se forma dentro de un sólido amorfo. También se determinó una isoterma de absorción de humedad de los cristales de D-tartrato usando un micro-equilibrio de vacío, con un paso de secado a 40°C antes de la recolección de datos iniciales. Con el paso de secado inicial, se observó una pérdida de peso inicial de 6%, consistente con la remoción del agua de cristalización. Cuando la humedad relativa se incrementó, la muestra reabsorbió agua, con rehidratación que se completa cuando la humedad relativa alcanza alrededor de 20%. Una vez que el dihidrato se ha formado, este permanece estable entre 5 y 95% de humedad relativa a temperatura ambiente. La estabilidad a humedad relativa baja y alta es deseable en un producto para ser usado o vendido en una amplia diversidad de ambientes. El material cristalino se sometió a análisis de difracción de polvo de rayos X. El patrón de difracción de enerpolvogía de rayos X resultante se encontró que tiene picos intensos definidos a ° 2T = 11.5, 15.9, 17.4, 18.1, 18.5 y 21.9. Los picos a ° 20 = 5.2 y 12.0 también son característicos de esta forma de sal cristalina. Un análisis más detallado de los picos se proporciona en el Cuadro 1 a continuación. El patrón de difracción de polvo de rayos X se muestra en la Figura 1.

CUADRO 1 El patrón i) se obtuvo en un difractómetro de polvo de rayos X Siemens D5000, equipado con una fuente de CuKa (? = 1.54056 Á) y un detector de Si(Li) de estado sólido de Kevex, que opera a 50 KV y 40 mA. La muestra se barrió entre 3o y 40° en 2T, con un tamaño de paso de 0.02 en 20 y un grado de barrido de 9.0 segundos/paso, y con 1 mm de divergencia y que recibe aberturas y una abertura de detector de 0.1 mm. El polvo seco se empacó en un soporte de muestra de bajo respaldo y se obtuvo una superficie lisa usando una placa de cristal.

Será palpable para aquellos expertos en la técnica de análisis de difracción de energía de rayos X que los valores exactos medidos para ° 2T (o los espaciamientos d que corresponden) pueden variar dependiendo de la muestra particular analizada y el aparato y procedimiento de análisis particular usado. Podría ser común un error de ± 0.1° 2T. Los cristales de sal de D-tartrato también se analizaron por espectroscopia de resonancia magnética nuclear (NMR) de 13C en estado sólido. Los cambios químicos de 13C en estado sólido reflejan la estructura molecular y el ambiente electrónico de la molécula en el cristal. El espectro para los cristales comprende picos isotrópicos para el catión del fármaco y el anión del tartrato en los cambios químicos que siguen: 25.3, 26.2, 42.6, 45.8, 46.2, 47.1, 48.3, 50.3, 52.1, 54.0, 55.5, 57.1, 61.8, 73.4, 74.2, 76.4, 101.5, 102.2, 112.9, 114.9, 117.3, 118.2, 119.6, 121.1, 125.6, 126.2, 127.4, 128.5, 129.5, 130.6, 132.2, 136.7, 139.5, 167.6, 169.0, 170.4, 174.9, 175.8, 178.6, y 179.2 ppm. Los espectros de polarización cruzada de 13C/giro de ángulo mágico (CP/MAS) RMN (RMN ó SSRMN de estado sólido) se obtuvieron usando un espectrómetro RMN de 400 MHz de Varían Unity Inova que opera a una frecuencia de carbono de 100.573 MHz y está equipado con accesorio de sólidos completos y una sonda T3 de 4.0 mm de Chemagnetics. Se usó la polarización cruzada de amplitud de Ramped (RAMP-CP) a 62 KHz y desacoplado a 70 KHz. Los parámetros de adquisición fueron como sigue: pulso r. f. de protón a 90° ancho a 4.0 µs, tiempo de contacto 3.0 ms, tiempo de repetición de pulso 10 s, frecuencia MAS 10.0 KHz, ancho espectral de 50 KHz, y tiempo de adquisición de 50 ms. Los cambios químicos fueron referenciados al grupo metilo de hexametilbenceno (d = 17.3 ppm) por reemplazo de muestra. Las solubilidades de equilibrio de los cristales de D-tartrato en agua y en HCl 0.01 M se midieron a 25°C y se encontró que es >126 mg/mL y >125 mg/mL respectivamente (medidos como la base libre). Así se ha encontrado que la sal de D-tartrato permite un material cristalino que es estable, tiene excelentes propiedades de procesamiento y tiene alta solubilidad en agua. Se entenderá que la sal de D-tartrato de acuerdo con la invención se puede aislar en la forma de un solvato, tal como el dihidrato, y que todos los solvatos están, por lo tanto, incluidos dentro del alcance de la presente invención. Se apreciará que un solvato que no es tolerable fisiológicamente nunca puede ser útil en la fabricación de un producto farmacéutico, por ejemplo, en un paso de purificación. La sal de D-tartrato de la invención se puede administrar por cualquier ruta conveniente, por ejemplo, dentro del tracto gastrointestinal (por ejemplo, rectal u oralmente), la nariz, pulmones, musculatura o vasculatura o transdérmicamente. La sal de D-tartrato se puede administrar en cualquier forma administrativa conveniente, por ejemplo, tabletas, polvos, cápsulas, soluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, aspersiones, supositorios, geles, emulsiones, parches, etc. Tales composiciones pueden contener componentes convencionales en preparaciones farmacéuticas, por ejemplo, diluentes, portadores, modificadores de pH, edulcorantes, agentes de volumen, y además agentes activos. Preferiblemente, para inyección o infusión, las composiciones serán estériles y en una forma de solución o suspensión apropiada. Tales composiciones forman un aspecto más de la invención. Visto desde este aspecto la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende la sal de D-tartrato de acuerdo con la invención junto con por lo menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica también puede comprender opcionalmente por lo menos un agente antitrombótico y/o trombolítico adicional. El compuesto puede, con beneficio, formar parte de una terapia de combinación con un anticoagulante con un modo diferente de acción o con un agente trombolítico. Vista desde un aspecto más, la invención proporciona el uso de la sal de D-tartrato de acuerdo con la invención para la fabricación de un medicamento para uso en un método de tratamiento del cuerpo animal humano o no humano (por ejemplo, un cuerpo mamífero en una especie sensible), para combatir (esto es, tratar o prevenir) una condición sensible al inhibidor (por ejemplo, un trastorno trombótico como se describe anteriormente). Vista desde un aspecto más, la invención proporciona un método de tratamiento del cuerpo animal humano o no humano (por ejemplo, un cuerpo mamífero en una especie sensible), para combatir una condición sensible a un inhibidor de Factor Xa (por ejemplo, un trastorno trombótico como se describe anteriormente), el método comprende la administración al cuerpo de una cantidad efectiva de la sal de D-tartrato de acuerdo con la invención. La dosis del compuesto de la invención dependerá de la naturaleza y severidad de la condición que se trata, la vía de administración y el tamaño y especie del paciente. Sin embargo en general, serán administradas cantidades de desde 0.01 hasta 100 ymoles/kg de peso corporal. Todas las publicaciones referidas en la presente están de esa manera incorporadas por referencia. La invención ahora será descrita además con referencia a los siguientes Ejemplos sin limitación.

EXPERIMENTOS La 1-(indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina se puede obtener, por ejemplo, siguiendo el método descrito en WO 01/96323.

Ejemplo 1 Preparación de Dihidrato de D-tartrato de 1-(indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-(1 -metilpiperidin-4-il)piperazina. Se disuelven 1-(¡ndol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-(1 -metil-piperidin-4-il)piperazina (50 mg) y ácido D-tartárico (0.5 molar equivalente, alrededor de 8.3 mg) en etanol anhidro (1 mL) con calentamiento suave. Durante el enfriamiento, se observan algunos sólidos finos/turbidez. Se agregaron unas pocas gotas de agua, y la solución clara se agitó a temperatura ambiente. Después de 4 días, el precipitado que se ha formado se aisla por filtración al vacío para proporcionar el producto nombrado (comúnmente, 30 mg) como un polvo blanco. Alternativamente, la 1-(indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina (200 mg) y el ácido D-tartárico (uno molar equivalente, 65 mg) se disuelven en agua (2 mL) a temperatura ambiente. Algunas nebulosidades en la solución se remueven por filtración de gravedad. El isopropanol (8 mL) se agrega a la solución clara hasta que la nebulosidad persiste. Después de alrededor de 15 a 20 min, se observan algunos sólidos pegajosos, con formación subsiguiente de un lodo blanco. Después de que el lodo se ha hecho pegajoso, se agrega isopropanol adicional (2 mL); y el lodo se mantiene a temperatura de habitación durante la noche. El precipitado sólido se aisla por filtración a vacío y se lava con isopropanol antes de que se seque en un horno de convección a 70°C por 1 h para permitir el producto del título (producción común, 190 mg).

Ejemplo 2 Preparación de Dihidrato de D-tartrato de 1-(indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina. A 1-(indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazina (46.0 g, 0.1 moles) y ácido D-tartárico (15.0 g, 0.1 moles, Aldrich 99% ee) se agrega agua (230 mL) y acetona (800 mL). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos, durante los cuales los materiales se disuelven para permitir una solución clara. A esta solución, se agregan semillas de cristal de dihidrato de D-tartrato de 1-(indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina (100 mg) en una porción. A este lodo, se agrega una segunda parte de acetona, anti-solvente (800 mL), a una velocidad muy lenta (60-100 mL/hora). Después de que la adición se completa, la suspensión se agita durante 4 horas a temperatura ambiente y luego se enfría en un baño de hielo de agua a 5 °C durante otras 2 horas. Los cristales se recolectan y lavan con acetona fría (100 mL). Los cristales se secan a vacío (alrededor de 15 mm, 2 Kpa) a 40 °C durante 24 horas para proporcionar la sal del título (55,7 g, 86.8%). Alternativamente, los cristales se pueden secar por soplado con nitrógeno para evitar la remoción del agua de hidratación en el producto.

Claims

REIVINDICACIONES

1.- D-tartrato de 1-(indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina.

2.- D-tartrato de 1-(indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina, el cual está en forma cristalina.

3.- D-tartrato de 1-(indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina, en forma cristalina que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos, definidos e intensos a ° 2T = 11.5, 15.9, 17.4, 18.1, 18.5 y 21.9.

4.- Una composición farmacéutica, la cual comprende la sal de D-tartrato como se reclama en cualquiera de una de las reivindicaciones 1 a 3 junto con por lo menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

5.- La sal de D-tartrato de acuerdo con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para uso en terapia.

6.- El uso de la sal de D-tartrato de acuerdo con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno trombótico.

7.- Un método de tratamiento de un cuerpo animal humano o no humano para combatir un trastorno trombótico, el cual comprende la administración al cuerpo de una cantidad efectiva de la sal de D-tartrato como se reclama en la reivindicación 1.

8. Un método de tratamiento de un cuerpo animal humano o no humano para combatir un trastorno trombótico, el cual comprende la administración al cuerpo de una cantidad efectiva de la sal de D-tartrato como se reclama en la reivindicación 2.

9. Un método de tratamiento de un cuerpo animal humano o no humano para combatir un trastorno trombótico, el cual comprende la administración al cuerpo de una cantidad efectiva de la sal de D-tartrato como se reclama en la reivindicación 3.

10. Una composición farmacéutica, que comprende la sal de D-tartrato como se reclama en cualquiera de una de las reivindicaciones 1 a 3 para uso para combatir un trastorno trombótico.