MX2008005143A - Nuevas sales farmaceuticas y polimorfos de un inhibidor del factor xa - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona sales que comprenden un compuesto de la fórmula (I) y unácido que tiene actividad contra el factor Xa mamífero. La presente invención también estádirigida a métodos para hacer el compuesto de la fórmula (I).

Description

NUEVAS SALES FARMACEUTICAS Y POLIMORFOS DE UN INHIBIDOR DEL FACTOR XA Campo de la Invención Esta invención está dirigida a sales nuevas de un inhibidor del factor Xa, polimorfos de las mismas y métodos para fabricar el inhibidor del factor Xa. Hemostasis, el control del sangrado, ocurre por medios quirúrgicos, o por las características fisiológicas de la vasoconstricción y de la coagulación. Esta invención se refiere particularmente a la coagulación de la sangre y a las formas en las cuales ayuda a mantener la integridad de la circulación en los mamíferos después de una lesión, inflamación, enfermedad, defecto congénito, disfunción, o de otro trastorno. Aunque las plaquetas y la coagulación de la sangre están implicadas en la restauración de la hemostasis y en enfermedades trombóticas, ciertos componentes de la cascada de la coagulación son principalmente responsables de la amplificación y aceleración de los procesos implicados en la agregación de la plaqueta y la deposición de fibrina que son acontecimientos importantes en la trombosis y hemostasis. La formación del coágulo implica la conversión del fibrinógeno a fibrina que se polimeriza en una red para restaurar la hemostasis después de una lesión. Un proceso similar resulta en vasos sanguíneos ocluidos en enfermedades trombóticas. La conversión del fibrinógeno a fibrina es catalizada por la trombina, el producto final de una serie de reacciones en la cascada de la coagulación de la sangre. La trombina es también un jugador clave en la activación de las plaquetas, contribuyendo de tal modo a la trombosis bajo condiciones del flujo arterial y venoso de la sangre. Por estas razones, se ha postulado que la regulación eficiente de la trombina puede conducir a la regulación eficiente de la trombosis. Varias clases de anticoagulantes usados actualmente afectan directamente o indirectamente la trombina (es decir heparinas no fraccionadas, heparinas de bajo peso molecular, heparina tipo compuestos, pentaholosido y warfarina). La inhibición directa o indirecta de la actividad de la trombina tiene también el foco de una variedad de anticoagulantes en el desarrollo clínico (revisado por Eriksson y Quintan, Drugs 11: 1411-1429, 2006). La protrombina, el precursor para la trombina, es convertida en la enzima activa por el factor Xa. La activación localizada de tejido factor/factor Vlla mediada por la generación del factor Xa es amplificada por el complejo de factor IXa/factor Vlla y conduce al montaje de la protrombinasa en plaquetas activadas. El factor Xa, como una parte del complejo de la protrombinasa, es la única enzima responsable de la formación sostenida de trombina en la vasculatura. El factor Xa es una serin-proteasa, la forma activada de su factor X precursor, y un miembro del enlace del ión de calcio, que contiene ácido carboxiglutámico (GLA) gamma, dependiente de la vitamina K, y factores de coagulación de la sangre. A diferencia de la trombina, que actúa sobre una variedad de substratos de la proteína incluyendo el fibrinaogeno y los receptores PAR (receptores activados de proteasa, Coughlin, J. Thrombosis Haemostasis 3: 1800-1814, 2005), el factor Xa parece tener un solo substrato fisiológico, llamado protrombina. Puesto que una molécula del factor Xa puede ser capaz de generar más de 1000 moléculas de trombina ( ann, y colaboradores, J. Thrombosis. Haemostasis 1: 1504-1514, 2003), la inhibición directa del factor Xa como una manera de inhibir indirectamente la formación de la trombina puede ser una estrategia anticoagulante eficiente. Esta aserción se basa en el papel clave de la protrombinasa en la síntesis de la trombina y en el hecho de que la inhibición de la protrombinasa tendrá un efecto pronunciado en la agregación total de la plaqueta y en los caminos de la coagulación. Las proteasas activadas tales como el factor V 11 a , factor IXa o factor Xa tienen actividad proteolítica pobre en si mismas. Sin embargo, su ensamble en complejos ligados a la membrana cofactor-dependientes, realza perceptiblemente sus eficacias catalíticas. Este efecto es más dramático para el factor Xa, donde la eficacia es incrementada por un factor de 105 (Mann, y colaboradores, Blood 76(1): 1-16, 1990). Debido a la concentración más alta de los cimógenos presentes en la sangre (1.4 µ? protrombina contra 150 nM del factor Xa) y la cinéticas de la activación, una cantidad más pequeña del factor Xa que la trombina necesita ser inhibida para alcanzar un efecto anticoagulante. Una prueba indirecta de la hipótesis de la superioridad del factor Xa como un blanco terapéutico comparado con la trombina puede también encontrarse en los ensayos clínicos para la prevención de la trombosis profunda de la vena. Fondaparinux, un inhibidor del factor Xa dependiente de la antitrombina III, fue comprobado que es superior a la enoxaparina (una heparina de bajo peso molecular que inhibe la trombina y el factor Xa) en cuatro ensayos de cirugía ortopédica (Turpie, y colaboradores, Archives Internal Medicine 162(16): 1833-1840, 2002). Por lo tanto, se ha sugerido que los compuestos que inhiben selectivamente el factor Xa pueden ser útiles como agentes de diagnóstico in vitro, o para la administración terapéutica en ciertos desórdenes trombóticos, ver por ejemplo, el documento WO 94/13693. Varios inhibidores del factor Xa han sido reportados como polipéptidos derivados de organismos hematófagos, así como compuestos que no son grandes inhibidores de tipo polipéptido. Inhibidores adicionales del factor Xa incluyen compuestos orgánicos de molécula pequeña, tales como nitrógeno que contiene compuestos heterocíclicos que tienen grupos sustituyentes de amidino, en donde dos grupos funcionales de los compuestos pueden enlazarse al factor Xa en dos de sus sitios activos. Por ejemplo, el documento WO 98/28269 describe los compuestos de pirazol que tienen un grupo terminal de amidino (-C( = NH)-NH2); El documento WO 97/21437 describe los compuestos de benzimidazol substituidos por un radical básico que están conectados a un grupo de naftilico vía un grupo puente alkileno de cadena recta o ramificada, -C( = 0)- o -S( = 0)2-; El documento WO 99/10316 describe los compuestos que tienen un grupo 4-fenil-N-alkilamidino-piperidina y 4-fenoxi-N-alkilamidino-piperidina conectado a un grupo 3-amidinofenil vía un puente carboxamidealkilenoamino; y el documento EP 798295 describe compuestos que tienen un grupo 4-fenoxi-N-alkilamidino-piperidina conectado con un grupo amidinonaftilo vía un grupo puente de sulfamida o carboxamida substituida o no sustituida.

Inhibidores adicionales del factor Xa reportados incluyen aquellos que tienen una estructura que comprende un fenil-amidino, fenilo, y halo-fenilo conectado vía acoplamientos de la amida (patente norteamericana No. 6,844,367 B1). Otros inhibidores del factor Xa han substituido el halo-fenilo por un halo-piridilo (ver patentes norteamericanas Nos. 6,376,515 B2 y 6,835,739 B2). La patente norteamericana No. 6,376,515 B2 divulga un compuesto específico inhibidor del factor Xa identificado en el ejemplo 206, que también está descrito en la patente norteamericana No. 6,835,739 B2 como ejemplo 206 e identificado en la presente como un compuesto de la fórmula I. El compuesto de la fórmula I está representado por la estructura: I Trabajo adicional en el desarrollo de inhibidores selectivos del factor Xa ha conducido al sorprendente descubrimiento de que ciertas sales de este compuesto exhiben mejor estabilidad termal e hidrolítica que los compuestos de base libre u otras sales, con la sal de maleato teniendo la mejor estabilidad observada. Breve Descripción de la Invención En una modalidad, la invención está dirigida a una sal que comprende una fórmula del compuesto I: y un ácido, en donde el ácido es seleccionado del grupo que consiste en hidroclórico, láctico, maléico, fenoxiacético, propiónico, succínico, adípico, ascórbico, camfórico, glucónico, fósfico, tártrico, cítrico, metansulfónico, fumárico, glicólico, naftaleno-1, 5-disulfónico, gentísico y bencenosulfónico. En una modalidad preferida, el ácido es seleccionado del grupo que consiste de hidroclórico, láctico, maléico, fenoxiacético, propiónico, succínico, adípico, ascórbico, camfórico, glucónico, fósfico, tártrico, cítrico, y metansulfónico. En otra modalidad preferida, el ácido es seleccionado del grupo que consiste de hidroclórico, láctico, maléico, fenoxiacético, propiónico, y succínico. En una modalidad, la sal es la sal de maleato o la sal de propionato. está contemplado que la sal de maleato del compuesto del fórmula I podría ser formada protenizando uno o más átomos de nitrógeno del compuesto de la fórmula I. En una modalidad, el nitrógeno de amidino ( = NH) de la fórmula I es protenado ( = NH2+) para formar la sal. En una modalidad preferida, la sal de maleato del compuesto de la fórmula I es representada por la formula II: En otra modalidad, la presente invención proporciona una sal de la fórmula II que tiene una forma polimorfa cristalina. En modalidades preferidas, la forma polimorfa cristalina exhibe un patrón de difracción de polvo para rayos X que tiene por lo menos cuatro y más preferiblemente ocho de las siguientes características aproximadas de localizaciones máximas: 4.9, 9.7, 13.8, 14.1, 15.2, 17.6, 18.5, 20.8, 21.6, 22.7, 24.1, 26.3, 26.8 grados 2T. En aun otra modalidad, el patrón de difracción de polvo para rayos X tiene características aproximadas de localizaciones máximas de 4.9, 9.7, 11.8, 13.8, 14.1, 15.2, 17.6, 18.5, 19.9, 20.8, 21.6, 22.7, 24.1, 25.0, 26.3, 26.8 grados 2T. La invención contempla que las características aproximadas máximas tendrán una desviación de hasta aproximadamente +/- 0.2 grados 2T. En aun otra modalidad, el patrón de difracción de polvo para rayos X es aproximado al patrón de difracción de polvo para rayos X mostrado en la figura 1. En otras modalidades, la presente invención proporciona una sal de la fórmula II que tiene una forma polimorfa cristalina que tiene un patrón de calorimetría de exploración diferencial, aproximado al patrón de calorimetría de exploración diferencial mostrada en la figura 2. Este polimorfo cristalino de la sal de la fórmula II proporciona una forma reproducible de este compuesto conveniente para estudios clínicos. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para prevenir o tratar una condición en un mamífero caracterizada por trombosis indeseada que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal que comprende el compuesto de la fórmula I, de la sal de maleato del compuesto de la fórmula I, de la sal de la fórmula II, o de la sal de la fórmula II que tiene una forma polimorfa cristalina. En otra modalidad, la composición farmacéutica está en forma de tableta.

En aun otra modalidad, la composición farmacéutica está en forma de cápsula. Todavía en otra modalidad, la composición farmacéutica está en forma de pastilla para chupar. En otras modalidades, la composición farmacéutica está en una forma conveniente para infusión, inyección, o suministro transdermal. En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para prevenir o tratar una condición en un mamífero caracterizado por trombosis indeseada que comprende administrar al mamífero a la cantidad terapéuticamente eficaz de una sal que comprende el compuesto de la fórmula I, la sal de maleato del compuesto de la fórmula I, de la sal de la fórmula II, o de la sal de la fórmula II que tiene una forma polimorfa cristalina. En otra modalidad, la condición es seleccionada del grupo que consiste de síndrome coronario agudo, infarto del miocardio, angina inestable, angina refractaria, trombo coronario oclusivo que ocurre posterior a la terapia trombolítica o a la angioplastía post-coronaria, un síndrome cerebrovascular trombóticamente mediado, ataque embólico, ataque trombótico, ataques isquémicos transitorios, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, émbolo pulmonar, coagulopatía, coagulación intravascular, diseminada, púrpura trombocitopénica trombótica, tromboanglitis obliterante, enfermedad trombótica asociada con trombocitopen ia inducida por heparina, complicaciones trombóticas asociadas a la circulación extracorporal, complicaciones trombóticas asociadas a la instrumentación, y complicaciones trombóticas asociadas con el ajuste de dispositivos prostéticos. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para inhibir la coagulación de una muestra de sangre que comprende la etapa de contactar la muestra con una sal que comprende el compuesto de la fórmula I, la sal de maleato del compuesto de la fórmula I, la sal de la fórmula II, o la sal de la fórmula II que tiene una forma polimorfa cristalina. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de la fórmula I que comprende contactar LiN(CH3)2 con un compuesto de la fórmula III: III o una sal de la misma bajo condiciones para formar el compuesto de la fórmula I. En algunas modalidades, las condiciones son condiciones de adición nucleófila y comprenden el uso de un solvente no polar, aprótico. En algunas otras modalidades, el solvente es un miembro seleccionado del grupo que consiste en tetrahidrofurano, éter dietílico, dimetoximetano, dioxano, hexano, metil-terbutiléter, heptano, y ciclohexano. En algunas modalidades, la sal del compuesto de la fórmula III es la sal de HCI.

En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de la fórmula I en donde el método se realiza a una temperatura de menos de 10°C. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de la fórmula I en donde el compuesto que tiene la fórmula I es obtenido con un rendimiento de por lo menos 50 %. En otra modalidad, el compuesto que tiene la fórmula I es obtenido con un rendimiento de por lo menos 65 %. En aun otra modalidad, el compuesto que tiene la fórmula I obtenido con un rendimiento de por lo menos 75 %. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para hacer el compuesto de la fórmula I en una escala en gramos o una escala en kilogramos. Breve Descripción de los Dibujos Las figuras 1A y 1B proporcionan una difracción de polvo para rayos X (XRPD) de una forma de la fórmula II (una sal de maleato). La figura 1A muestra el patrón de difracción observado mientras que la figura IB muestra un patrón de difracción calculado. Las figuras 2A y 2B proporcionan la calorimetría de exploración diferenciada (DSC) y datos del análisis gravimétrico termal (TGA), respectivamente, de la sal de maleato de la fórmula La figura 3 proporciona los datos gravimétricos de absorción de agua (GVS) de la sal de maleato de la fórmula II. La figura 4 proporciona dos vistas de una molécula de la sal de maleato de la fórmula II de los datos de la estructura cristalina que muestran el esquema de enumeración empleado. Los elipsoides del desplazamiento atómico anisotrópico de los átomos diferentes a hidrógeno se muestran en el nivel de probabilidad de 50 %. Los átomos de hidrógeno se exhiben con un radio arbitrariamente pequeño. Descripción Detallada de la Invención Según lo discutido en la patente norteamericana No. 6,376,515 B2, un compuesto de la fórmula I es un potente inhibidor del factor Xa. Sin embargo, el compuesto de la fórmula I no exhibió óptima solubilidad o cristalinidad. La preparación de la sal de acetato del compuesto de la fórmula I se encontró que tiene buena cristalinidad, pero no poseyó buena estabilidad termal e hidrolítica. Asombrosamente e inesperadamente, se encontró que ciertas sales muestran buena cristalinidad y estabilidad termal e hidrolítica, incluyendo; a modo de ejemplo, de la sal de HCI, lactato, maleato, fenoxiacetato, propionato, succinato, adipato, ascorbato, camforato, gluconato, fosfato, tartrato, citrato, mesilato, fumarato, glicolato, naftaleno-f, 5-disulfonato, gentísato y benceno sulfonato. En particular, la sal de maleato de la fórmula II exhibe excelente cristalinidad, estabilidad termal e hidrolítica y pureza. La sal de maleato de la fórmula II de la presente invención es útil para el tratamiento de la trombosis indeseada en mamíferos. I. Definiciones Según es utilizado en la presente, el término "organismo polimorfo" se refiere a la forma cristalina de una sustancia que es distinta de otra forma cristalina pero que comparte la misma fórmula química. El término "tratamiento" o "tratar" significa cualquier tratamiento de una enfermedad o de un trastorno en un sujeto, tal como un mamífero, que incluye: • prevenir o proteger contra la enfermedad o el trastorno esto es, causando los síntomas clínicos que no se deben desarrollar; • inhibir la enfermedad o el trastorno esto es, deteniendo o suprimiendo el desarrollo de síntomas clínicos; y/o • aliviar la enfermedad o el trastorno es decir, causando la regresión de los síntomas clínicos. Como es utilizado en la presente, el término "prevenir" se refiere al tratamiento profiláctico de un paciente en necesidad del mismo. El tratamiento profiláctico puede ser logrado proporcionando una dosis apropiada de un agente terapéutico a un sujeto en riesgo de sufrir una enfermedad, evitando de tal modo substancialmente el inicio de la enfermedad. Será entendido por los expertos en la técnica que en la medicina humana, no es siempre posible distinguir entre la "prevención" y "supresión" dado que los últimos acontecimientos inductivos o eventos pueden ser desconocidos, latentes, o no el paciente no está cerciorado hasta mucho después de la ocurrencia del acontecimiento o de los acontecimientos. Por lo tanto, como se usa en la presente el término "profilaxis" es pretendido como un elemento de "tratamiento" para incluir la "prevención" y "supresión" según lo definido en la presente. El término "protección" como es utilizado en la presente, se entiende incluye "profilaxis" El término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de una sal de esta invención, suministrada normalmente como una composición farmacéutica, que es suficiente para efectuar el tratamiento, según lo definido en la presente, cuando es administrada a un sujeto en necesidad de tal tratamiento. La cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo del sujeto y de la condición de la enfermedad que está siendo tratada, del peso y de la edad del sujeto, de la severidad de la condición de la enfermedad, del compuesto particular elegido, del régimen de dosificación a seguir, tiempo de administración, de la manera de administración y similares, todos los cuales pueden determinarse fácilmente por uno de habilidad ordinaria en la técnica. Como es utilizado en la presente, el término "condición" se refiere a un estado de la enfermedad contra el cual los compuestos, las sales, las composiciones y los métodos de la presente invención se estén utilizando. Como es utilizado en la presente, el término "muestra de sangre" se refiere a la toda la sangre tomada de un sujeto, o a cualquier fracción de la sangre incluyendo plasma o suero. II. Compuestos polimórficos Una modalidad de la invención es una sal que comprende el compuesto de la fórmula I. un experto en la técnica apreciará que otras sales de la base libre de la fórmula I son también útiles en la presente invención. Estas otras sales pueden prepararse usando ácidos inorgánicos y orgánicos los cuales proporcionan el requisito de estabilidad termal e hidrolítica, tal como, pero no limitado a, hidroclórico, láctico, maléico, fenoxiacético, propiónico, succínico, adípico, ascórbico, camfórico, glucónico, fósfico, tártrico, cítrico, metansulfónico, fumárico, glicólico, naftaleno-1.5-disulfónico, gentísico y bencenosulfónico. En una modalidad, la sal de maleato de la fórmula II está representada como: Las sales de la presente invención, tales como la sal de la fórmula II, pueden adoptar varias formas cristalinas diferentes. La capacidad de un solo compuesto de adoptar una de muchas formas cristalinas se llama polimorfismo. Un polimorfo cristalino de un compuesto dado es químicamente idéntico a cualquier otro polimorfo cristalino de ese compuesto en que contiene los mismos átomos enlazados uno a otro de la misma manera, pero difiere en sus formas cristalinas. Las diversas formas cristalinas del mismo compuesto pueden tener un impacto en una o más características físicas, tales como estabilidad, solubilidad, punto de fusión, densidad absoluta, propiedades de flujo, biodisponibilidad , etc. Los polimorfos pueden caracterizarse por su estructura cristalina (patrón de difracción para rayos X), sus características termales (según lo determinado por DSC y TGA), estabilidad, solubilidad, etc. El patrón de difracción para rayos X se presenta como picos característicos +/- 0.2 grados 2T. Un polimorfo de la sal de la fórmula II es caracterizado por el patrón de difracción para rayos X mostrado en las figuras 1A y IB, los datos DSC/TGA mostrados en las figuras 2A y 2b, y los datos de la absorción de agua mostrados en la figura 3 o combinaciones de dos de estas características o de todas estas características. Un experto en la técnica apreciará que otros polimorfos de la sal de la fórmula II sean también útiles en la presente invención. III. Composiciones farmacéuticas Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden utilizarse para prevenir o tratar un sujeto que sufre de una condición, en donde la condición es caracterizada por trombosis indeseada. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se comprenden de un portador aceptable farmacéuticamente y de una cantidad terapéuticamente aceptable de una sal que comprende el compuesto de la fórmula I, de la sal de maleato del compuesto de la fórmula I, de la sal de la fórmula II, o de la sal de la fórmula II que tiene una forma polimorfa cristalina. A. Portadores farmacéuticamente aceptables Las aplicaciones de diagnóstico de las sales de esta invención utilizarán normalmente formulaciones tales como soluciones o suspensiones. En el manejo de trastornos trombóticos las sales de esta invención se pueden utilizar en composiciones tales como tabletas, cápsulas, pastillas para chupar o elixires para administración oral, supositorios, soluciones o suspensiones estériles o administración inyectable, y similares, o incorporados en artículos formados. Los sujetos en la necesidad del tratamiento (normalmente sujetos mamíferos) pueden ser administrados con dosificaciones apropiadas de los compuestos de esta invención que proporcionarán eficacia óptima. La dosis y el método de administración variarán de sujeto a sujeto y serán dependientes de los factores tales como el tipo de mamífero que es tratado, su sexo, peso, dieta, medicación concurrente, condición clínica general, las sales particulares empleadas, el uso específico para el cual son utilizadas estas sales, y otros factores que los expertos en las técnicas médicas reconozcan. Las cápsulas útiles en la presente invención pueden prepararse usando técnicas de encapsulación convencionales y conocidas, tales como la descrita en Stroud y colaboradores, patente norteamericana No. 5,735,105. La cápsula es normalmente una cáscara hueca de forma generalmente cilindrica que tiene un diámetro y una longitud suficientes de modo que las composiciones farmacéuticas de la solución que contienen la dosis apropiada de los agentes activos se ajusten dentro de la cápsula. El exterior de las cápsulas puede incluir plastificante, agua, gelatina, almidones modificados, gomas, carrageninas, y mezclas de los mismos. Los expertos en la técnica apreciarán qué composiciones son convenientes. Además del agente activo, las tabletas útiles en la presente invención pueden comprender rellenos, aglutinantes, agentes de compresión, lubricantes, desintegrantes, colorantes, agua, talco y otros elementos reconocidos por uno experto en la técnica. Las tabletas pueden ser homogéneas con una sola capa en la base, o tener múltiples capas para realizar perfiles de liberación preferidos. En algunos casos, las tabletas de la presente invención pueden estar recubiertas, tal como con una capa entérica. Uno experto en la técnica apreciará que otros excipientes son útiles en las tabletas de la presente invención. Las pastillas para chupar útiles en la presente invención incluyen a una cantidad apropiada del agente activo así como cualquier rellenador, aglutinantes, desintegrantes, solventes, agentes solubilizantes, edulcorantes, agentes colorantes y cualquier otro ingrediente que uno experto en la técnica apreciará que son necesarios. Las pastillas para chupar de la presente invención están diseñadas para disolver y liberar el agente activo en contacto con la boca del paciente. Un experto en la técnica apreciará que otros métodos de suministro son útiles en la presente invención. Las formulaciones de las sales de esta invención son preparadas para el almacenaje o administración mezclando la sal que tiene un grado deseado de pureza con portadores, excipientes, estabilizadores fisiológicamente aceptables, etc., y pueden proporcionarse en formulaciones de liberación sostenida o de liberación prolongada. Los portadores o diluyentes aceptables para uso terapéutico son bien conocidos en el campo farmacéutico, y están descritos, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., (A.R. Gennaro Ed. 1985). Tales materiales son no tóxicos a los recipientes en las dosificaciones y concentraciones empleadas, e incluyen tampones tales como fosfato, citrato, acetato y otras sales de ácido orgánico, antioxidantes tales como ácido ascórbico, péptidos de bajo peso molecular (menos de cerca de diez residuos) tales como poliarginina, proteínas, tales como suero de albúmina, gelatina, o inmunoglobulinas, polímeros hidrofílicos tales como polivinilpirrolidinona, aminoácidos tales como glicina, ácido glutámico, ácido aspártico, o arginina, monosacáridos, disacáridos, y otros carbohidratos incluyendo celulosa o sus derivados, glucosa, mañosa o dextrinas, agentes quelantes tales como EDTA, alcoholes de azúcar tales como manitol o sorbitol, contraiones tales como sodio, y/o agentes tensoactivos tales como Tween, Pluronics o polietilenglicol Las formulaciones de dosificación de las sales de esta invención que se utilizarán para administración terapéutica deben ser estériles. La esterilidad es lograda fácilmente por la filtración a través de membranas estériles tales como membranas de 0.2 micrones, o por otros métodos convencionales. Las formulaciones serán almacenadas normalmente en forma liofilizada o como una solución acuosa. El pH de las preparaciones de esta invención estará normalmente entre 3 y 11, más preferiblemente de 5 a 9 y mayormente preferible de 7 a 8. Será entendido que el uso de ciertos de los excipientes, portadores, o estabilizadores precedentes dará lugar a la formación de sales polipéptidas cíclicas. Mientras que la ruta de administración preferida es por inyección, otros métodos de administración también están anticipados tales como intravenosamente (bolo y/o infusión), subcutáneamente, intramuscularmente, vía colon, rectalmente, nasalmente o intraperitonealmente, utilizando una variedad de formas de dosificación tales como supositorios, gránulos implantados o cilindros pequeños, aerosoles, formulaciones orales de dosificación (tales como tabletas, cápsulas y pastillas para chupar) y las formulaciones tópicas tales como ungüentos, gotas y parches cutáneos. Los estériles de esta invención están incorporados deseablemente en artículos formados tal como implantes que pueden utilizar materiales inertes tales como polímeros biodegradables o silicones sintéticos, por ejemplo, Silastic, goma de silicón u otros polímeros comercialmente disponibles. Las sales de la invención pueden también administrarse en la forma de sistemas de suministro de liposoma, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Las liposomas pueden formarse de una variedad de lípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas. Las sales de esta invención pueden también suministrarse por el uso de anticuerpos, fragmentos de anticuerpo, factores de crecimiento, hormonas, o de otros fracciones dirigidas, a las cuales las moléculas de la sal están unidas. Las sales de esta invención pueden también unirse con polímeros convenientes como portadores del fármaco dirigidos. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidinona, copolímero del pirano, polihidroxi-propil-metacri lamida-fenol, polihidroxietil-asparta mida-fenol, o polioxietileno-polilisina substituidos con residuos de palmitoyl. Además, las sales de la invención pueden unirse a una clase de polímeros biodegradables útiles en lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros del ácido poliláctico y poliglicólico, caprolactona de poliepsilon, ácido butírico polihidroxi, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulares o amfipáticos de hidrogeles. Los polímeros y las matrices semipermeables de polímero pueden formarse en artículos formados, tales como válvulas, stents, tubería, prótesis y similares. B. Dosificación Normalmente, cerca de 0.5 a 500 mg. de una sal o mezcla de sales de esta invención está compuesta por un vehículo, un portador, un excipiente, un aglutinante, un preservativo, un estabilizador, un tinte, un saborizante, etc. fisiológicamente aceptables, así llamados por la práctica farmacéutica aceptada. La cantidad de ingrediente activo en estas composiciones es tal que una dosificación conveniente en el intervalo indicado es obtenida. Está contemplado que una dosificación típica estará en el intervalo de aproximadamente 0.001 mg/kg a aproximadamente 1000 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, y más preferiblemente de aproximadamente 0.10 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg. Los compuestos de esta invención pueden ser administrados una vez o varias veces diarias y otros regímenes de dosificación pueden también ser útiles. IV. Métodos A. Prevenir y tratar las condiciones de la enfermedad caracterizadas por trombosis indeseada La sal de la presente invención puede utilizarse para prevenir o tratar una condición en un mamífero caracterizado por trombosis indeseada administrando al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal del compuesto de la fórmula I, de sal de maleato del compuesto de la fórmula I, de sal de la fórmula II, o de una sal de la fórmula II que tiene una forma polimorfa cristalina. Las sales pueden utilizarse solamente o en conjunto con excipientes farmacéuticamente aceptables para prevenir el inicio de una condición caracterizada por trombosis indeseada. El tratamiento profiláctico puede tener beneficios substanciales para un paciente en el riesgo de una enfermedad, a través de tratamientos médicos disminuidos y sus costos mentales y físicos asociados, así como los ahorros monetarios directos de evitar el tratamiento prolongado de un paciente. Para los pacientes donde la condición no es detectada suficientemente temprano para prevenir el inicio, la sal de la presente invención puede utilizarse sola o conjuntamente con excipientes farmacéuticamente aceptables para tratar la condición. Las sales preferidas de la presente invención están caracterizadas por su capacidad de inhibir la formación del trombo con efectos aceptables sobre medidas clásicas de parámetros de la coagulación, de plaquetas y de función de las plaquetas, y de niveles aceptables de las complicaciones del sangrado asociadas con su uso mientras que exhiben estabilidad conveniente. Las condiciones caracterizadas por trombosis indeseada incluirían aquellas que implican la vasculatura arterial y venosa . Con respecto a la vasculatura arterial coronaria, la formación anormal del trombo se caracteriza por la ruptura de una placa aterosclerótica establecida es la causa principal del infarto del miocardio agudo y de la angina inestable, así como también caracterizar la formación coronaria oclusiva del trombo resultando de ya sea la terapia trombolitica o angioplastía coronaria transluminal percutánea (PTCA). Con respecto a la vasculatura venosa, la formación anormal del trombo se caracteriza por la condición observada en los pacientes que experimentan cirugía mayor en las extremidades inferiores o el área abdominal quienes sufren a menudo de la formación del trombo en la vasculatura venosa dando por resultado flujo reducido de la sangre a la extremidad afectada y a una predisposición a la embolia pulmonar. La formación anormal del trombo además se caracteriza por la coagulopatía íntravascu lar diseminada que ocurre comúnmente dentro de ambos sistemas vasculares durante el choque séptico, ciertas infecciones virales y cáncer, una condición en donde hay consumición rápida de los factores de coagulación y de la coagulación sistémica que da lugar a la formación de los trombos peligrosos para la vida que ocurren a través de la microvasculatura que conduce a fallas extensas de los órganos. Las sales de la presente invención, seleccionadas y usadas según lo descrito en la presente, se creen son útiles para prevenir o tratar una condición caracterizada por trombosis indeseada, tal como (a) el tratamiento de cualquier síndrome coronario agudo mediado trombóticamente incluyendo el infarto del miocardio, angina inestable, angina refractaria, trombo coronario oclusivo que ocurre posterior a la terapia trombolítica o posterior a la angioplastía coronaria, (b) el tratamiento de cualquier síndrome cerebrovascular mediado trombóticamente incluyendo ataque cerebral embólico, ataque cerebral trombótico o ataques isquémicos transitorios, (c) el tratamiento de cualquier síndrome trombótico que ocurre en el sistema venoso incluyendo la trombosis venosa profunda o el émbolo pulmonar que ocurre espontáneamente o en el establecimiento de la afección, cirugía o trauma, (d) el tratamiento cualquier coagulopatía incluyendo coagulación intravascular diseminada ( incluyendo el establecimiento de choque séptico o de otra infección, cirugía, embarazo, trauma o afección ya sea si está asociada con la falla multi-orgánica o no), púrpura trombocitopénica trombótica, tromboangitis obliterantes, o enfermedad trombótica asociada con trombocitopenia inducida por heparina, (e) el tratamiento de complicaciones trombóticas asociado a la circulación extracorporal (por ejemplo diálisis renal, puente cardiopulmonar o de otro procedimiento de oxigenación, plasmaféresis) , (f) el tratamiento de complicaciones trombóticas asociadas con la instrumentación (por ejemplo cardiaca u otra cateterización intravascular, bomba de globo intra-aórtica , stent coronario o válvula cardiaca), y (g) aquellos implicados con la adaptación de dispositivos prostéticos. Por consiguiente, un método para tratar una condición en un mamífero caracterizado por trombosis indeseada comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal de esta invención. Los estados de la enfermedad que están contemplados para ser tratables con las sales de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, síndrome coronario agudo, infarto del miocardio, angina inestable, angina refractaria, trombo coronario oclusivo que ocurre posterior a la terapia trombolítica o posterior a la angioplastía coronaria, un síndrome cerebrovascular mediado trombóticamente, derrame cerebral embólico, derrame cerebral trombótico, ataques isquémicos transitorios, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, émbolo. pulmonar, coagulopatía coagulación intravascular, diseminada, púrpura trombocitopén ica trombótica, tromboangitis obliterantes, enfermedad trombótica asociada con trombocitopenia inducida por heparina, complicaciones trombóticas asociadas con la circulación extracorporal, las complicaciones trombóticas asociadas con la instrumentación, las complicaciones trombóticas asociadas con el ajuste de dispositivos prostéticos, formación coronaria oclusiva del trombo que resulta de la terapia trombolítica o de la angioplastía coronaría transluminal percutánea, formación de trombo en la vasculatura venosa, coagulopatía intravascular diseminada, una condición en donde hay consumición rápida de los factores de coagulación y de la coagulación sistémica que da lugar a la formación de trombos peligrosos para la vida que ocurren a través de la microvasculatura que conducen a la falla extensa de los órganos, al derrame cerebral hemorrágico, a la diálisis renal, a la oxigenación de la sangre, y a la cateterización cardiaca. La sal de maleato del compuesto de la fórmula I o la sal de la fórmula II pueden también utilizarse siempre que la inhibición de la coagulación de la sangre se requiera tal como para prevenir la coagulación de la sangre entera almacenada y para prevenir la coagulación en otras muestras biológicas para pruebas o almacenaje. Así, los inhibidores de la coagulación de la presente inhibición pueden agregarse a o entrar en contacto con sangre entera almacenada y cualquier medio que contenga o se sospeche contenga los factores de coagulación de plasma y en los cuáles se desea que la coagulación de la sangre sea inhibida, por ejemplo al entrar en contacto la sangre del mamífero con el material seleccionado del grupo que consiste en injertos vasculares, stents, prótesis ortopédicas, prótesis cardiacas, y sistemas extracorporales de circulación. Además de ser útiles para el tratamiento humano, estas sales también se contemplan para ser útiles para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales del campo, incluyendo mamíferos, roedores, y similares. Animales más preferidos incluyen caballos, perros, y gatos.

B. Administración Las formulaciones líquidas terapéuticas generalmente son puestas en un contenedor que tiene un puerto de acceso estéril, por ejemplo, una bolsa o un frasco de solución intravenosa que tiene un tapón perforable por aguja hipodérmica para inyección. Las dosificaciones eficaces terapéuticamente pueden determinarse por métodos ya sea in vitro o in vivo. Para cada sal particular de la presente invención, determinaciones individuales pueden hacerse para determinar la dosificación óptima requerida. El intervalo de dosificaciones terapéuticamente eficaces será influenciado por la ruta de administración, los objetivos terapéuticos y la condición del paciente. Para inyección por aguja hipodérmica, puede ser asumido que la dosificación es suministrada dentro de los fluidos corporales. Para otras rutas de administración, la eficacia de absorción debe determinarse individualmente para cada compuesto por métodos bien conocidos en farmacología. Por consiguiente, puede ser necesario para el terapista determinar la cantidad de dosificación y modificar la ruta de administración según lo requerido para obtener el efecto terapéutico óptimo. La determinación de los niveles efectivos eficaz de dosificación, es decir, los niveles de dosificación necesarios para alcanzar el resultado deseado, serán determinados fácilmente por un experto en técnica. Normalmente, los usos de las sales comienzan en niveles más bajos de dosificación, con los niveles de dosificación que son aumentados hasta que se alcanza el efecto deseado. Los coadyuvantes típicos que se pueden incorporar en las tabletas, cápsulas, pastillas para chupar y similares son aglutinante tales como acacia, almidón o gelatina de maíz, y excipientes tales como celulosa microcristalina agentes de desintegración como el almidón de maíz o el ácido algínico, lubricantes tales como estearato de magnesio, edulcorantes tales como sucrosa o lactosa, o agentes saborizantes. Cuando una forma de dosificación es una cápsula, además de los materiales antedichos puede también contener portadores líquidos tales como agua, salina, o un aceite graso. Otros materiales de varios tipos pueden utilizarse como recubrimientos o como modificadores de la forma física de la unidad de dosificación. Las composiciones estériles para inyección pueden formularse de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional. Por ejemplo, puede ser deseada la disolución o pasta en suspensión del compuesto activo en un vehículo tal como un aceite o un vehículo graso sintético como el oleato de etilo, o en una liposoma. Los tampones, preservativos, antioxidantes y similares pueden incorporarse de acuerdo con la práctica farmacéutica aceptada. C. Terapias de combinación Las sales de la presente invención pueden también utilizarse en combinación con otros agentes terapéuticos o de diagnóstico. En ciertas modalidades preferidas, las sales de esta invención pueden ser coadministradas junto con otros compuestos prescritos normalmente para estas condiciones de acuerdo con la práctica médica generalmente aceptada tal como agentes anticoagulantes, agentes trombolíticos, u otros antitrombóticos, incluyendo los inhibidores de agregación de plaqueta, activadores plasminógenos de tejido, uroquinasa, prouroquinasa, estreptoquinasa, heparina, aspirina, o warfarina. Las sales de la presente invención pueden actuar en una manera sinérgica para prevenir la re-oclusión que sigue a una terapia trombolítica acertada y/o para reducir el tiempo para la reperfusión. Estas sales pueden también permitir dosis reducidas de agentes trombolíticos a ser utilizados y por lo tanto reducir al mínimo los efectos secundarios hemorrágicos potenciales. Las sales de esta invención pueden utilizarse in vivo, ordinariamente en mamíferos tales como primates, seres humanos, ovejas, caballos, ganado, cerdos, perros, gatos, ratas y ratones, o in vitro. D. Preparación del compuesto 1. La sal de aleato del compuesto de la fórmula I El compuesto de la fórmula I puede ser convertido a sales de varios ácidos inorgánicos y orgánicos incluyendo, pero limitado a, sal de HCI, lactato, maleato, fenoxiacetato, propionato, succinato, adipato, ascorbato, camforato, gluconato, fosfato, tartrato, cítrato, mesilato, fumarato, glicolato, naftaleno- 1 ,5-disulfonato, gentisato y benceno sulfonato. Un experto en la técnica reconocerá que otros ácidos pueden utilizarse para hacer sales que comprenden el compuesto de la fórmula I que son útiles en la presente invención. También se contempla que las sales de la invención se pueden convertir fácilmente a otras sales de la invención . Para evaluar la estabilidad termal e hidrolítica de la sal, son realizadas pruebas conocidas por los expertos en la técnica. Estas pruebas son discutidas más a fondo en el ejemplo 4 abajo. Un número de métodos son útiles para la preparación de las sales descritas arriba y son conocidas para los expertos en la técnica. Por ejemplo, la reacción del compuesto de la fórmula I con uno o más equivalentes molares del ácido deseado en un solvente o mezcla de solventes o en la cual la sal sea insoluble, o en un solvente como el agua después de lo cual el solvente es removido por evaporación, destilación o liofilización . Alternativamente, el compuesto de la fórmula I puede ser pasado sobre una resina de intercambio de iones para formar la sal deseada o una forma de sal del producto puede convertirse en otra usando el mismo proceso general. El compuesto de la fórmula I fue preparado de acuerdo con el procedimiento establecido abajo. La sal de maleato del compuesto de la fórmula I fue elegida por excelente su cristalinidad , estabilidad termal e hidrolítica, y alta pureza. 2. Fórmula I El compuesto de la fórmula I puede prepararse de acuerdo con cualquiera de las varias metodologías, ya sea en una escala en gramos (< 1 kilogramo) o una escala en kilogramos (> 1 kilogramo). El método para escala en gramos se establece abajo en el ejemplo 2. Otro método para escala en gramos se establece en la patente norteamericana No. 6,844,367B1, ver el ejemplo 266, que está incorporado en la presente por referencia. Alternativamente, el compuesto de la fórmula I puede prepararse en una escala en kilogramos usando el procedimiento establecido en el ejemplo 2. La formación de la dimetil amidina de la fórmula I implica un ataque nucleófilico contra un grupo ciano por una amina desprotonada, con la amina desprotonada formada de una amina secundaria y de un litio alquilo. Como es usado en la presente el término "alquilo" se refiere a un radical de hidrocarbilo de 1 a 8 átomos de carbono. Un experto en la técnica reconocerá que la amina desprotonada puede ser formada vía otros métodos, y la formación de la funcionalidad de la amidina de la fórmula I puede prepararse por una variedad de otros métodos. Un solvente útil para el método de ia presente invención de acuerdo con lo descrito arriba es un solvente no polar, aprótico tal como tetrahidrofurano (THF), éter dietílico, dimetoximetano, dioxano, hexano, metil-terbutiléter, heptano, y ciclohexano. Además, la formación de la amina desprotonada puede realizarse a temperaturas debajo de 10°C. La adición nucleófila de la amina para formar el compuesto de la fórmula I puede también realizarse a temperaturas debajo de 10°C. Un experto en la técnica reconocerá que los métodos de la presente invención pueden practicarse usando otros varios solventes, reactivos, y temperaturas de reacción. El compuesto de la fórmula I puede prepararse usando el método de la presente invención en producciones mayores de 50%. En algunos casos, el compuesto de la fórmula I puede prepararse en producciones mayores de 65 %. En otros casos, el compuesto de la fórmula I puede prepararse en producciones mayores de 75 %. Además, mientras que el método de la presente invención para preparar el compuesto de la fórmula I en una escala en gramos es similar al procedimiento usado en la escala en kilogramos, hay un aumento en la escala de reacción de más de 3400 %. Por otra parte, en varias etapas producciones incrementadas son obtenidas usando cantidades reducidas de los reactivos excedentes. Un experto en la técnica reconocerá que el compuesto de la fórmula I puede prepararse vía otras metodologías químicas en ambas escalas en gramos y en kilogramos. V. Ejemplos A menos que esté indicado lo contrario, las abreviaturas usadas a través de la especificación tienen los siguientes significados: A = Angstrom A% = porcentaje de área total aq. = acuoso cm = centímetro d = doblete DSC = calorimetría de exploración diferenciada EDTA = ácido etilenod iam i notetraacétíco eq.= equivalente EtOH = etanol g = gramo HPLC = cromatografía líquida de alta resolución hr = hora Hz = Hertzio IR = infrarrojo J = acoplamiento constante kg = kilogramo kV = kilovoltios L = litro LOD = límite de detección M = molar m = múltiple mA = miliamperio Me = metilo MeO = metoxi MeOH = metanol mg = miligramo ml_ = mililitro mm = milímetro MTBE = metil-terbutiléter N = normal nM = nanomolar RMN = Resonancia magnética nuclear s = sencillo Tds = sólidos disueltos totales TGA = análisis gravimétrico termal THF - tetrahidrofurano µ? = micromolar Ejemplo 1: Preparación de una sal polimorfa cristalina de la fórmula II Preparación a escala en gramos En un flash de base redonda de 3-cuellos 1500 mL equipado con un condensador, fue cargado un compuesto de base libre de la fórmula I (25 g; 1 eq.) y fue agregada 9:1 EtOH / agua (500 mL) mientras era agitado. La mezcla resultante fue calentada a 70°C. Ácido maléico (12.77 g; 2 eq.) fue agregado por goteo como una solución (100 mL de 9:1 EtOH / agua) y después de que 50 mL hubieran sido agregados, la solución se volvió perceptiblemente más clara. A la adición completa de la solución de ácido maléico, la temperatura fue mantenida en 80°C por 5 minutos. Al contenedor se le permitió refrescarse lentamente a 45°C y 400 mL de MTBE fueron entonces agregados. La solución fue agitada por 12 horas. El precipitado resultante fue filtrado y secado al vacío.

La sal de la fórmula II fue recuperada en una producción de 45 % (14.2 g). Preparación de la escala en kilogramos El compuesto de la fórmula I (24.6 kg) fue cargado en un reactor de 760 L GLMS (reactor A). Ácido maléico (12.7 kg, 2.0 eq.), etanol (445 kg, 18.1 partes), y agua de alta pureza (140 kg, 5.7 partes) fueron agregados. La mezcla de reacción fue ajustada a 22°C de (19 a 25°C) y agitada a esa temperatura para ca. 1 hora, después transferida a través de un filtro de pulido en un reactor Hastelloy L 780 acondicionado (reactor B). La bomba y las líneas del reactor A fueron enjuagadas hacia el reactor B con etanol adicional (ca. 45 kg) vía el filtro de pulido. El filtrado fue concentrado al vacío con una temperatura máxima del baño caliente de glicol (para calentar la chaqueta del reactor) de 45°C, hasta que se mantuvo ca. 140 L (5.7 partes en volumen). El contenido del reactor B fue muestreado para la RMN en proceso, que mostró que la relación molar del etanoLFormula II era 26. El agua de alta pureza (49 kilogramos, 2.0 partes) fue cargada al reactor B y la concentración al vacío reactivada hasta que fue alcanzado un volumen de olla de ca. 140 L (5.7 partes en volumen). La RMN en proceso indicó que la relación molar de etanoLsalt de la fórmula II era 14. Se cargó nuevamente agua de alta pureza (49 kg, 2.0 partes) y la concentración al vacío fue reactivada para obtener un volumen de olla de ca. 140 L. la RMN en proceso mostró que la relación molar etanoLsalt de la fórmula II era 5. La temperatura del contenido del reactor B fue ajustada a 22°C (19 a 25°C) y la formación de una pasta en suspensión fue confirmada visualmente. La mezcla de reacción fue agitada a 22°C (19 a 25°C) por ca. 2 horas, y después filtrada sobre una centrifuga de 30" ajustada con la tela filtrante F-53. La bomba y las líneas del reactor B fueron enjuagadas hacia la centrifuga de 30" vía el filtro de pulido con dos partes de agua de alta pureza (ca. 30 kg cada uno). El producto de filtración fue muestreado para la HPLC en proceso, que mostró que la pureza del producto era 99.1 A %, la impureza más grande era 0.26 A %, y por lo tanto la recristalización era innecesaria. El producto de filtración (33.1 kg) fue secado al vacío con una temperatura máxima del baño caliente de glicol (para calentar la chaqueta del reactor) de 40°C. Después de ca. 30.5 horas, el análisis del proceso LOD indicó un contenido de solvente de 0 %. El producto seco fue descargado (26.4 kg) y almacenado a 2-8°C. La producción para el producto final fue levemente más alta de lo esperada en 85 % (esperada 50-80 %). La sal de la fórmula II fue caracterizada usando las técnicas descritas en el ejemplo 4. El patrón de difracción para rayos X para la sal de la fórmula II se muestra en la figura 1A, y es caracterizado por las localizaciones máximas aproximadas siguientes: 4.9, 9.7, 11.8, 13.8, 14.1, 15.2, 17.6, 18.5, 19.9, 20.8, 21.6, 22.7, 24.1, 25.0, 26.3, 26.8 grados 2T. Un punto de fusión entre de 197 y 201°C fue medido usando calorimetría de exploración diferenciada (DSC, ver el patrón en la figura 2A). Además, una pérdida de peso de 0.62 % en 100°C de la sal de la fórmula II fue medido vía el análisis gravimétrico termal (TGA, ver el patrón en la figura 2b). La absorción de agua de la sal de la fórmula II era reversible y mostró una retención de agua entre 0.1 y 3 % (figura 3). La pureza de la sal de la fórmula II fue medida por la presencia del contenido hidrolizado de amidina como se mide por HPLC, y la pureza se encontró que era > 99 %. 1H RMN (D SO-d6): d 3.0 (s, 3H), 3.2 (s, 3H), 3.82 (s, 3h), 7.2 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.42 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.95 - 8.15 (m, 2H), 8.12 (m), 8.18(m, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 11.0 (s, 1H), 11.2 (s, 1H); IR (KBr, crn"1): 3300, 1685, 1600, 1515, 1380, 1270, 1200, 1100, 1050, 880, 800, 710. Ejemplo 2: Preparación del compuesto de la fórmula I Preparación de la escala en gramos Una pasta en suspensión del compuesto de la fórmula F (455 g, 1.0 eq.) en THF (4.67 kg, 10.3 partes) fue preparado y ajustado a <10°C. Litio dimetil amida fue preparada como sigue; hexilitio (2.3 N/hexano, 2.45 L, 5.5 eq.) fue agregado a la solución de dimetilamina (2 N/THF, 2.8 L, 5.5 eq.) manteniendo <10°C. La solución de litio dimetil amida fue cargada en la pasta en suspensión que contenía el compuesto de la fórmula F manteniendo la temperatura de la olla a <10°C. El progreso de la reacción fue supervisado por HPLC en proceso que confirmó que la cantidad de la fórmula F era <1.0 A %. Una solución tampón de NaHCOs (490 g, 1.1 partes, 5.7 eq.) y Na2C03 (490 g, 1.1 partes, 4.5 eq.) en agua desionizada (6.6 kg, 14.51 partes) fue preparada, y sobre la mezcla de reacción fue transferida esta solución acuosa manteniendo <5°C. El producto precipitado hacia fuera y la pasta en suspensión resultante fueron ajustados a 20°C durante un periodo de 12 horas. El sólido fue filtrado, y la pasta húmedo resultante fue lavada con 3.5 kg (7.7 partes) de agua desionizada. El sólido fue filtrado usando un filtro de banco de frita de vidrio gruesa, y enjuagado con (0-5°C) de etanol absoluto frío (628 g, 1.4 partes). El producto fue secado a 30-35°C. El producto seco fue obtenido en 458 g (producción 73 %). Preparación de la escala en kilogramos Una pasta en suspensión del compuesto de la fórmula F (31.5 kg, 1.0 eq.) en THF (251 kg, 8.0 partes) fue preparada en un reactor de Hastelloy de 780 L (reactor A) y ajustado a 0°C (-3 a 3°C). 2 M de dimetilamina en THF (161.0 kg, 5.0 eq.) y THF (63 kg, 2 partes) fue cargada en un reactor de GL S de 1900 L (reactor B) y ajustado a 0°C (-3 a 3°C) con agitación máxima. Hexilitio (2.3 M, 97.2 kg, 4.5 eq.) fue cargado lentamente al reactor B mientras se mantenía una temperatura máxima de 10°C.

La bomba y las líneas fueron enjuagadas hacia el reactor B con THF (3.2 kg). El contenido del reactor B fue ajustado a 0°C (-3 a 3°C), entonces transferido al reactor A mientras que se mantenía la temperatura del reactor A = 10°C. La bomba y las líneas del reactor B fueron enjuagadas con THF (31.4 kg, 1.0 partes). El contenido del reactor A fue ajustado a 0°C (-3 a 3°C), y agitado a esta temperatura hasta que la reacción fue completada de acuerdo con lo verificado por HPLC (1-2 horas). Después de aproximadamente 1 hora de agitación, el análisis del HPLC en proceso indicó que 0 A % de material de arranque permaneció (criterios en proceso: máximo 1 A %). El contenido del reactor A fue ajustado a -5°C (-8 a -3°C). La limpieza en proceso del reactor B con agua fue realizada. Dos soluciones acuosas previamente preparadas [NaHC03 (35.0 kg, 1.1 partes) en agua (236 kg, 7.5 partes), y Na2C03 (35.0 kg 1.1 partes) en agua (236 kg, 7.5 partes)] fueron cargadas al reactor B y ajustadas a -3°C (0 a 6°C). El contenido del reactor A fue transferido al reactor B a través de una línea aislada, manteniendo la temperatura del reactor B a -8°C a un máximo de 5°C. La bomba y las líneas del reactor A fueron enjuagadas con [-5°C (-8 a -3°C)] THF frío (31.4 kg, 1.0 partes). El contenido del reactor B fue ajustado a 22°C (19 a 25°C) y agitado por ca. 3 horas. La formación de la pasta en suspensión fue confirmada visualmente, y el contenido del reactor B fue filtrado en una centrifuga de 30" ajustada con tela filtrante F-16. La bomba y las líneas del reactor B fueron enjuagadas en un centrifuga de 30" ajustada con tela filtrante F-16 con agua potable (63 kg, 2 partes). La pasta húmeda del filtro (66.5 kg) fue transferido de nuevo al reactor B y sometido a una lavada de la pasta en suspensión en agua potable (1005 kg, 32 partes) a 22°C (19 a 25°C) por ca. 1 hora. El producto fue filtrado en una centrifuga de 30" (después de la limpieza y ajuste en proceso con tela filtrante F-53), y las líneas y la bomba del reactor B fueron enjuagadas con agua potable (63 kg, 2 partes). El agua enjuagada fue muestreada para prueba por TDS, que se encontró era 0.46 %. La bomba del reactor B, las líneas y la pasta húmeda del filtro fueron posteriormente enjuagados con etanol frío [0°C (-3 a 3°C)] (44 kg, 1.39 partes). La pasta húmeda del filtro fue secada al vacío con una temperatura máxima del baño de agua (para calentar la chaqueta del reactor) de 35°C. El LOD en proceso fue 0 % después de ca. 24 horas de secado, y el producto fue descargado (24.8 kg) en una producción de 76.7 %. La HPLC mostró 98 % de pureza, con la impureza desclorínada en 1.14 % . Ejemplo 3: Preparación del compuesto de la fórmula F Etapa 1. Síntesis de 2-nitro-N-(5-cloro-piridin-2-il)-5-metoxi-benzamida (C) A B C Los ácidos 5- etoxi-2-nitrobenzoico (A) (25.0 kg, 1.0 eq.), 2-amino-5-cloropiridina (B) (16.3 kg, 1.0 eq.), y acetonitrilo (87.5 kg, 3.5 partes) fueron cargados a un reactor GLMS de 380 L. La mezcla de reacción fue ajustada a 22°C (19 a 25°C) y fue agregada piridina anhidra (30.0 kg, 3.0 eq.). La bomba y las líneas fueron enjuagadas con acetonitrilo (22.5 kg, 0.9 partes), y el contenido del reactor fue ajustado a una temperatura de 19-22°C. El oxicloruro de fósforo (23.3 kg, 1.20 eq.) fue cargado al contenido del reactor vía una bomba de medición, mientras que se mantenía una temperatura de 25°C (22-28°C). La bomba de medición y las líneas fueron enjuagadas con acetonitrilo (12.5 kg, 0.5 partes), mientras que se mantenía la temperatura a 25°C (22-28°C). La mezcla de reacción normalmente se convirtió de una pasta en suspensión a una solución clara después de la adición de aproximadamente 1/3 del POCI3. Al final de la adición, se volvió turbia. Después de la adición completa, la mezcla de reacción fue agitada a 25°C (22-28°C) para ca. 1 hora, en cuyo tiempo el análisis HPLC confirmó la conclusión de la reacción. La solución fue enfriada a 15°C (12-18°C) y agua potable (156.3 kg, 6.25 partes) fue cargada lentamente mientras se mantenía la temperatura de reacción entre 12 y 30°C. La mezcla de reacción fue entonces ajustada a 22°C (19 a 25°C) y agitada por ca. 5 horas hasta que cesó la exotérmica. La formación de una pasta en suspensión fue confirmada visualmente y el contenido del reactor fue filtrado sobre un nutsche de presión ajustado con tela filtrante F-19. El reactor, la bomba, y las líneas fueron lavados en el nutsche de presión con dos partes de agua potable (62.5 kg, 2.5 partes cada uno). El filtrado tenía un valor pH de 7. El producto (41.8 kg) fue secado al vacío con una temperatura máxima del baño de agua (para calentar la chaqueta del reactor) de 50°C. Después de ca. 12 horas, el análisis LOD en proceso indicó un contenido de solvente de 0.72 %. El producto seco (C) fue descargado (34.4 kg) con 88.2 % de producción y 99.1 % de pureza por HPLC. Etapa 2. Síntesis de 2-amino-N-(5-cloro-piridin-2-il)-5-metoxi-benzamida (D) A un reactor de Hastelloy de 780 L, el compuesto C (33 kg, 1.0 eq.), 5 % de carbono platino (sulfidado, 0.33 kg, 0.010 partes) y diclorometano (578 kg, 17.5 partes) fueron cargados. La agitación fue iniciada y el contenido del reactor fue ajustado a 22°C (19 a 25°C). El reactor fue presurizado con ca. 30 PSI de hidrógeno y la mezcla de reacción calentada suavemente a 28°C (25-31°C). La hidrogenación del contenido del reactor fue realizada bajo ca. 30 PSI a 28°C (25 a 31°C; máximo 31°C) hasta que la reacción fue completada por HPLC. Después de 16.5 horas, la reacción fue considerada completa después de confirmar la desaparición del material de arranque (0.472 A %). El contenido del reactor fue circulado a través de una almohadilla celite acondicionada (0.2-0.5 kg de celite acondicionado con 20-55 kg de diclorometano) preparado en un filtro espumante de 8" para remover el catalizador de platino. La cama del reactor y de celite fueron enjuagadas con dos partes de diclorometano (83 kg, 2.5 partes cada uno). El filtrado fue transferido a y concentrado en un reactor GLMS de 570 L a presión atmosférica a ca. 132 L (4 partes en volumen). Etanol (69 kg, 2.1 partes) fue cargado y la concentración continuó a presión atmosférica a ca. 99 L (3 partes en volumen). La RMN en proceso indicó que el contenido de diclorometano era 39 %. Etanol (69 kg, 2.1 partes) fue cargado otra vez y la concentración continuó otra vez a ca. 99 L (3 partes en volumen). La RMN en proceso indicó que el contenido de diclorometano era 5 %. La mezcla de reacción entonces fue ajustada a 3°C (0 a 6°C), agitada por ca. 1 hora, y la pasta en suspensión resultante filtrada en un nutsche de presión enchaquetado ajustado con tela filtrante F- 9. El reactor, la bomba, y las líneas fueron enjuagados con etanol frío [3°C (0-6°C)] (26 kg, 0.8 partes). La pasta húmeda del filtro (36.6 kg) fue secada al vacío a 40-50°C con una temperatura máxima del baño de agua (para calentar la chaqueta del reactor) de 50°C. El análisis LOD después de 12.5 horas indicó que el contenido de solvente estaba en 0.1 %. El producto seco (D) fue descargado (26.4 kg) en una producción de 89.5 %. La HPLC mostró una pureza de 98.4 A %, con la impureza desclorada en 0.083 %. Etapa 3. Síntesis del clorhidrato N-(5-cloro-pirid¡na-2-il)-2-(4-ciano-benzoil-amino)-5-metoxi-benzamida (F) A un reactor de Hastelloy de 780 L, le fue cargado 4-cianobenzoil cloruro (E) (17.2 kg, 1.1 eq.) y THF (92 kg, 3.5 partes). El contenido del reactor fue agitado a 22°C (19 a 25°C) hasta que todos los sólidos se habían disuelto. La solución resultante fue transferida a un receptor inferior y el reactor fue enjuagado con THF (26 kg, 1 parte). El compuesto D (26.4 kg, 1 eq.), THF (396 kg, 15 partes) y piridina (2.90 kg, 0.4 eq.) fueron cargados a un reactor limpio. La bomba y las líneas fueron enjuagadas con THF (34 kg, 1.3 partes). Vía una bomba de medición, la solución de 4-cia nobenzoil cloruro/THF fue cargada al reactor, manteniendo la temperatura en <30°C y enjuagándola con THF (ca. 10 kg). La pasta en suspensión de color amarillo resultante fue agitada a 22°C (19 a 25°C) por ca 2 horas. La HPLC en proceso tomada después de 2 horas mostró un contenido de compuesto de la fórmula D de 0 %, indicando la terminación de la reacción. La pasta en suspensión fue filtrada en un nutsche de presión ajustado con tela filtrante F-19. El reactor, bomba, líneas, y la pasta húmeda fueron enjuagadas con tres partes de etanol (ca. 15 kg cada uno). La pasta húmeda del filtro fue descargada (65.4 kg) y transferida de nuevo al reactor para lavar la pasta en suspensión en etanol (317 kg, 12 partes) a 22°C (19 a 25°C) por ca. 1 hora. La pasta en suspensión fue filtrada en el Nutsche de presión y el reactor, la bomba, las líneas, y la pasta húmeda del filtro fueron enjuagados con dos partes de etanol (ca. 15 kg cada uno) y dos partes de THF (ca. 15 kg cada uno). La pasta húmeda del filtro fue secada al vacío con una temperatura máxima del baño caliente de glicol (para calentar la chaqueta del reactor) de 40°C. Después de 14.5 horas de secado, el LOD era 0.75 %. El material seco fue molido (la malla 0.125") para dar 31.8 kg del producto, que fue secado al vacío por otras 10.5 horas. El LOD después de secarse fue 1.8 %, y el producto fue descargado (31.5 kg) en producción 74.8 % (esperada 60-90 %). La HPLC mostró 100 % de pureza.

Ejemplo 4: Cribado de la sal Malla primaria A 20 mg. de la base libre en 3 mL 10 % (aq.) la mezcla de THF fue agregada 1.1 eq. del ácido en 1 mL de etanol. La mezcla fue agitada por 2 horas, seguido por la adición de 2 mL de éter de metilo tert-butilo para inducir la precipitación y agitarlos por otras 2 horas. Las muestras fueron entonces filtradas, secadas y después analizadas para juzgar su pureza, cristalinidad y estabilidad. Los resultados son presentados en la tabla 1 abajo y enumeran el ácido probado.

Tabla 1 + + + , Forma cristalina, ningún cambio de fase, buena pureza; + + , amorfos, cierto cambio de fase, moderada a buena pureza; + , poco o nada de cristalinidad , cambio de fase a la forma menos cristalina, pureza baja; -, ninguna precipitación Malla Secundaria Una evaluación secundaria de varias formas de la sal fue realizada usando los métodos descritos abajo con los resultados resumidos en la tabla 5 y figuras 1A, IB, 2A, 2B y 3. Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC) Los datos de la DSC fueron recogidos en un instrumento TA QI000 equipado con un automuestreador de 50 posiciones. El estándar de calibración de la energía y de la temperatura era indio. Las muestras fueron calentadas a un intervalo de 10°C / minuto entre 25 y 350°C. Una purga de nitrógeno en 30 mL/min fue mantenida sobre la muestra. Entre 1 y 3 mg. de muestra fue utilizado, a menos que sea indicado de otra manera, y todas las muestras fueron dobladas en una cacerola de aluminio herméticamente sellada Análisis termogravimétrico (TGA) Los datos del TGA fueron recogidos en un instrumento de TA Q500 TGA, calibrado con Níquel/Alumel y trabajando en intervalos de exploración de 10°C/minuto. Una purga de nitrógeno en 60 mL/min fue mantenida sobre la muestra. Normalmente 10-20 mg de la muestra fueron cargados en un crisol de platino pre-tarado. XRPD (Difracción del Polvo de Rayos X) Los patrones de difracción del polvo de rayos X fueron recogidos en un difractómetro Siemens D5000 usando radiación CuKa (40 kV, 40 mA), goniómetro T-T, divergencia automática y rendijas receptoras, un monocromador secundario de grafito y un contador de centelleo. El instrumento es comprobado su funcionamiento usando un estándar Corundum certificado (NIST 1976). Las muestras se trabajaron en condiciones de ambiente fueron preparadas como especímenes de placa plana usando polvo. Aproximadamente 35 mg de la muestra fueron embalados suavemente en un corte de la cavidad pulido, disco de silicio cero-fondo (510). La muestra fue rotada en su propio plano durante el análisis. Los detalles de la recolección de datos se dan para el método en la tabla 2 abajo: Tabla 2 Los datos de la difracción son reportados usando CuKci! (A = 1.5406Á), después de que el componente Ka2 haya sido eliminado usando EVA (software de evaluación), los patrones de polvo fueron indexados por el método ITO usando WIN-INDEX y las filas de celosía constantes refinadas con WIN- ETRIC. XRD de vidrio sencillo (Difracción para rayos X) Los datos fueron recogidos en un difractómetro Bruker AXS 1K SMART CCD equipado con un dispositivo de enfriamiento Oxford Cryosystems Cryostream. Las estructuras fueron solucionadas usando ya sea los programas SHELXS o SHELXD y refinadas con el programa SHELXL como parte de la habitación Bruker AXS SHELXTL. A menos que estuviera indicado de otra manera, los átomos de hidrógeno unidos al carbono fueron colocados geométricamente y se les permitió refinar con un parámetro de dislocación isotrópico montado. Los átomos de hidrógeno unidos a un heteroátomo fueron situados en una síntesis Fourier de diferencia y se les permitió refinar libremente con un parámetro de dislocación isotrópico.

Estudios Gravimétricos de Absorción de Vapor (GVS) Todas las muestras fueron trabajadas en un analizador de absorción de humedad Hiden IGASorp que utiliza un software de CFRSorp. Los tamaños de muestra eran normalmente de 10mg. Un isoterma de desorción adsorción de humedad fue realizado de acuerdo con lo descrito abajo (2 exploraciones que dan 1 ciclo completo). Todas las muestras fueron cargadas/descargadas en humedad y temperatura típicas de la habitación (40 %,RH, 25°C). Todas las muestras fueron analizadas por análisis XRPD posterior a GVS. El isoterma estándar fue realizado a 25°C en intervalos de 10 % RH sobre un intervalo de 0-90 % RH. La sal de la fórmula II mostró excelente estabilidad de humedad. Solubilidad Esto fue medido suspendiendo suficiente sal en 0.25 mL del solvente (agua) para dar una concentración final máxima de =10 mg/mL de la forma libre relacionada de la sal. La suspensión fue equilibrada a 25°C por 24 horas seguidas por un chequeo de pH y filtración a través de una placa de pozo de fibra de cristal C 96. El filtrado fue entonces diluido abajo de 101x. La cuantificación fue por HPLC con relación a un estándar disuelto en DMSO en aproximadamente 0.1 mg/mL. Diferentes volúmenes de las pruebas estándar, diluidas y no diluidas fueron inyectados. La solubilidad fue calculada por la integración del área máxima encontrada en el mismo tiempo de retención que el máximo en la inyección estándar. Si había suficiente sólido en la placa del filtro el XRPD fue comprobado normalmente para cambios de fase, formación de hidrato, formas amorfas, cristalización, etc. Las sales de acetato proporcionaron una solubilidad de >10 mg/mL, mientras que las sales de maleato proporcionaron una solubilidad de aproximadamente 2.05 mg/mL a aproximadamente 2.27 mg/mL.

Determinación de pKa Esto fue realizado en un instrumento GlpKa de Sirius con un accesorio de D-PAS. Las mediciones fueron hechas por UV en acuoso y por potenciómetrico en mezclas de metanol y agua a 25°C. Los medios de la titulación fueron ajustados en fuerza iónica con 0.15 M KCI. Los valores encontrados en las mezclas de metanol y agua fueron corregidas a 0 % co-solvente vía una extrapolación Yasuda-Shedlovsky . Los datos fueron refinados usando el software Refinement Pro versión 1.0. La predicción de los valores pKa fue hecha usando el software de predicción ACD pKa Ver. 8.08. Los datos para la sal de la fórmula II se presentan abajo en la tabla 3. Tabla 3 Determinación de LogP Esto fue por titulación potenciómetrica en un instrumento GlpKa de Sirius usando tres relaciones de OctanoLISA agua para generar valores Log P, Log P¡on, y Log D. Los datos fueron refinados usando el software Refinement Pro versión 1.0. Las predicciones de LogP fueron hechas usando el software ACD Ver. 8.08 y Syracuse KNOWWIN Ver. 1.67. Los datos para la sal de maleato se muestran en la tabla 4 abajo.

Tabla 4 Determinación Karl Fisher de agua Los contenidos de agua fueron medidos en un culombímetro DL39 de Mettler Toledo usando el reactivo Hydranal Coulomat AG y una purga Argón. Las muestras fueron introducidas en el recipiente mientras que los sólidos pesados sobre una cacerola de platino TGA que fue conectada con un subsello para evitar el ingreso de agua. Aproximadamente 10 mg de la muestra fue utilizado por la titulación y cada análisis fue realizado en duplicado.

Estabilidad Como una medida de la estabilidad, el contenido de amidina hidrolizada fue medido por HPLC (Agilent HP1100) (tiempo de retención de 34 minutos) después de someter la muestra a una temperatura de 57°C con humedad de la habitación de 75 %. El solvente de la muestra fue metanol y un modificante de fase móvil de ácido trifluoroacético 0.1 % fue empleado. Los datos fueron recogidos después de 3, 6 y 10 días excepto los datos para el propionato que fueron recogidos en 0, 3, y 8 días. Los resultados se presentan en la tabla 5 como un porcentaje del producto de la hidrólisis del ácido, expresado como un porcentaje del pico principal. El resto de los picos de impureza fueron desatendidos en el cálculo Datos de Cristal para la Sal de la Fórmula II Todos los experimentos se realizan en un d ifractómetro de Bruker-Nonius Kappa CCD equipado con un dispositivo de enfriamiento Oxford Cryosystems Cryostream. Las estructuras se solucionan con ya sea SIR-97 o SHELXS-97 y se refinan con SHELXL-97. A menos que indique lo contrario, los átomos de hidrógeno son colocados geométricamente y se les permite refinar con parámetros de dislocación isotrópica. Las tablas siguientes (tabla 6 y tabla 7) proporcionan los datos de cristal y refinamiento de la estructura para la sal de la fórmula II.

Tabla 6 Tabla 7 Aunque la invención precedente ha sido descrita con cierto detalle a modo de ilustración y ejemplo para propósitos de claridad de entendimiento, un experto en la técnica apreciará que ciertos cambios y modificaciones puedan practicarse dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Además, cada referencia proporcionada en la presente es incorporada por referencia en su totalidad con la misma extensión como si cada referencia fuera incorporada individualmente por referencia.

Claims (28)

REIVINDICACIONES

1. Sal que comprende un compuesto de la fórmula I:

I y un ácido seleccionado del grupo que consiste en idroclórico, láctico, maléico, fenoxiacético, propiónico, succínico, adípico, ascórbico, camfórico, glucónico, fósfico, tártrico, cítrico, metansulfónico, fumárico, glicólico, naftaleno 1,5-disulfónico, gentísico y bencenosu Ifón ico. 2. Sal de conformidad con la reivindicación 1, en donde el ácido es seleccionado del grupo que consiste de hidroclórico, láctico, maléico, fenoxiacético, propiónico, succínico, adípico, ascórbico, camfórico, glucónico, fósfico, tártrico, cítrico, y metansulfónico.

3. Sal de conformidad con la reivindicación 1, en donde el ácido es seleccionado del grupo que consiste de hidroclórico, láctico, maléico, fenoxiacético, propiónico, y succínico.

4. Sal de conformidad con la reivindicación 1, en donde el ácido es maléico.

5. Sal de conformidad con la reivindicación 1, en donde el ácido es propiónico.

6. Sal de conformidad con la reivindicación 4, en donde la sal está representada por la formula II:

7. Sal de conformidad con la reivindicación 6, que tiene una forma polimorfa cristalina.

8. Sal de conformidad con la reivindicación 7, que tiene un patrón de difracción de polvo para rayos X que tiene por lo menos cuatro localizaciones máximas características aproximadas seleccionadas de 4.9, 9.7, 13.8, 14.1, 15.2, 17.6, 18.5, 20.8, 21.6, 22.7, 24.1, 26.3, 26.8 grados 2T.

9. Sal de conformidad con la reivindicación 7, que tiene un patrón de difracción de polvo para rayos X que tiene por lo menos ocho localizaciones máximas características aproximadas seleccionadas de 4.9, 9.7, 11.8, 13.8, 14.1, 15.2, 17.6,· 18.5, 19.9, 20.8, 21.6, 22.7, 24.1, 25.0, 26.3, 26.8 grados 2T.

10. Sal de conformidad con la reivindicación 7, que tiene un patrón de difracción de polvo para rayos X aproximado al patrón de difracción de polvo para rayos X mostrado en la figura 1.

11. Sal de conformidad con la reivindicación 7, que tiene una calorimetría de exploración diferenciada aproximada al patrón de la calorimetría de exploración diferenciada mostrado en la figura 2.

12. Composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de una condición en un mamífero caracterizada por trombosis indeseada que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.

13. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, en forma de tableta.

14. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, en forma de cápsula.

15. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, en forma de pastilla para chupar.

16. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, en una forma conveniente para infusión, inyección, o suministro transdermal.

17. Método para la prevención o tratamiento de una condición en un mamífero caracterizada por trombosis indeseada que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.

18. Método de conformidad con la reivindicación 17, en donde la condición es un miembro seleccionado del grupo que consiste en síndrome coronario agudo, infarto del miocardio, angina inestable, angina refractaria, trombo coronario oclusivo que ocurre posterior a la terapia trombolítica o posterior a la angioplastía coronaria, un síndrome cerebrovascular mediado trombóticamente, derrame cerebral embólico, derrame cerebral trombótico, ataques isquémicos transitorios, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, émbolo pulmonar, coagulopatía coagulación intravascular diseminada, púrpura trombocitopénica trombótica, tromboangitis obliterantes, enfermedad trombótica asociada a trombocitopenia inducida por heparina, complicaciones trombóticas asociadas con la circulación extracorporal, complicaciones trombóticas asociadas con la instrumentación, y complicaciones trombóticas asociadas con el ajuste de dispositivos prostéticos.

19. Método para inhibir la coagulación de una muestra de sangre que comprende la etapa de contactar la muestra con la sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.

20. Método para preparar un compuesto de la fórmula I: 1. que comprende contactar L¡N(CH3)2 con un compuesto de la fórmula III: III o una sal de la misma en condiciones para formar el compuesto de la fórmula I.

21. Método de conformidad con la reivindicación 20, en donde la sal del compuesto de la fórmula III es la sal de HCI.

22. Método de conformidad con la reivindicación 20, en donde las condiciones comprenden usar un solvente no polar, aprótico.

23. Método de conformidad con la reivindicación 22, en donde el solvente es un miembro seleccionado del grupo que consiste en tetrahidrofurano, éter dietílico, dimetoximetano, dioxano, hexano, éter de metilo tert-butilo, heptano, y ciclohexano.

24. Método de conformidad con la reivindicación 20, en donde las condiciones comprenden la ejecución del método a una temperatura de menos de 10°C.

25. Método de conformidad con la reivindicación 20, en donde el compuesto de la fórmula I es obtenido en una producción de por lo menos 50 %.

26. Método de conformidad con la reivindicación 20, en donde el compuesto de la fórmula I es obtenido en una producción de por lo menos 65 %.

27. Método de conformidad con la reivindicación 20, en donde el compuesto de la fórmula I es obtenido en una producción de por lo menos 75 %.

28. Método de conformidad con la reivindicación 20, en donde el compuesto de la fórmula I está preparado en una escala en gramos o una escala en kilogramos.