KR101495362B1

KR101495362B1 - 아자비시클로 헥산 유도체의 용도

Info

Publication number: KR101495362B1
Application number: KR1020097003484A
Authority: KR
Inventors: 클레어 루이즈 앤더톤; 세르지오 바치; 스테파니아 비토; 프랑코 사르토르
Original assignee: 글락소 그룹 리미티드
Priority date: 2006-08-21
Filing date: 2007-08-20
Publication date: 2015-02-24
Also published as: KR20090052327A; WO2008022994A1; PE20080609A1; CO6150139A2; BRPI0716454A2; EA200970211A1; AR062471A1; CN101528221B; US20080058398A1; IL196976A0; JP5315244B2; MA30672B1; CR10638A; CL2007002422A1; TW200825074A; MX2009001941A; EA017917B1; GB0616574D0; EP2054054A1; NO20090834L

Abstract

본 발명은 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 타르트레이트 염 및 이의 용매화물, 제약 제형물, 이들의 제조 방법, 및 의약에서의 이들의 용도에 관한 것이다.

1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 타르트레이트, 도파민 수용체, 물질 관련 장애

Description

아자비시클로 헥산 유도체의 용도 {USE OF AZABICYCLO HEXANE DERIVATIVES}

본 발명은 신규한 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 염과 이의 용매화물, 제약 제형물, 이들의 제조 방법, 및 의약에서의 이들의 용도에 관한 것이다.

1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 구조는 하기 화학식 (I)의 화합물의 구조와 같다.

화학식 (I)의 화합물은, NaI 또는 KI와 배합된 염기, 예를 들면 Na₂CO₃ 또는 K₂CO₃의 존재하에 적합한 용매, 예를 들면 DMF 또는 NMP 중에서 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산과 3-[(3-클로로프로필)티오]-4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸을 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 히드로클로라이드 염은, N₂ 하에서 에테르계 용매 (예컨대, Et₂O) 또는 알코올계 용매 (예컨대, 이소프로판올) 중 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 용액에 염산 또는 염화수소를 첨가함으로써 제조될 수 있다.

국제 특허 출원 제WO2005/080382호에 기재되어 있는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 히드로클로라이드 염은, 알코올, 코카인, 아편제, 니코틴, 벤조디아제핀과 같은 남용성 약물로 인한 금단 및 중단 증후군이 따르는 약물 추구 행동의 재발, 약물 섭취를 비롯한 모든 양태의 약물 의존의 치료, 및 아편유사제로 인한 내성의 억제; 및 또한 약물 욕구의 치료에 유용한 것으로 발견되었다. 이는, 예를 들면 정신분열증, 정신분열 정동 장애, 정신분열형 질환, 정신병적 우울증 (이 용어는 양극성 우울증; 단극성 우울증; 정신병 소견, 긴장증 소견, 우울증 소견, 비정형적 소견 또는 산후 발병이 있거나 없는 단일성 또는 재발성 주요 우울 삽화; 계절 정동 장애; 및 심근경색증, 당뇨병, 유산 및 낙태를 포함하나 이에 제한되지 않는 일반적인 의학적 상태로 인한 기분저하성 우울 장애를 포함함), 불안 장애 (이는 전반성 불안 및 사회 불안 장애를 포함함), 조증, 급성 조증, 편집증 및 망상 장애의 치료에서 항정신병제로서 또한 유용하다. 또한, 화합물은 신체형 장애라 칭하는 일련의 관련 장애의 치료, 및 또한 조기 사정의 치료에 유용하다.

의약에서 사용하기 위해서는, 대규모 제조에서 단리하기에 용이하고 허용되는 환자 투여용 제품으로 제형화하기에 용이한 적합한 형태로 화합물이 제조될 필요가 있다. 화합물의 임의의 특정한 염의 물리적 특성은 예측하기 어려우며, 물리적 특성의 작지만 중요한 차이는 화합물을 함유하는 제약 제품의 제조 및 제형화에서 큰 비용절감과 같을 수 있다.

본 발명은 치료적 투여를 위한 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기 및 히드로클로라이드 염에 대해 대안체로서, 또는 다른 염의 제조에서 중간체로서 사용될 수 있는 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 타르트레이트를 제공한다.

1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 타르트레이트 염은 대규모 제조에 특히 적합한 효율적이고 경제적이고 재현성 있는 방법으로 제조될 수 있다.

1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 타르트레이트 염 (또한, 이하에서는 "타르트레이트"라 칭함)은 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 히드로클로라이드 염보다 개선된 안정성을 갖는다.

이에 따라, 본 발명의 제1 양태로서 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 타르트레이트 또는 이의 제약학상 허용되는 용매화물을 제공한다.

본 발명은 라세미체, 엔안티오머, 토토머 및 이들의 혼합물을 비롯한 모든 이성질체를 본 발명의 범위 내에 포함한다. 예를 들면, 타르타르산 (HO₂C-CH(OH)-CH(OH)-CO₂H; 2,3-디히드록시부탄디산)이 천연이고 또한 L-(＋)-타르타르산 또는 덱스트로타르타르산으로 공지된 (2R,3R); 레보타르타르산 또는 D-(－)-타르타르산으로 공지된 (2S,3S); 및 메조타르타르산인 비키랄 형태의 3가지 입체이성질체 형상으로 존재함을 알 것이다. 본 발명은 타르타르산의 모든 3가지 입체이성질체 형상으로부터 유도된 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 타르트레이트 염을 포함한다. 달리 명시하지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "타르트레이트" 및 "타르타르산"은 모든 입체이성질체 형상을 포함하려는 것이다.

일 실시양태에서, 본 발명은 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (2R,3R) 타르트레이트 또는 이의 제약학상 허용되는 용매화물을 제공한다.

또한, 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산이 분자의 3-아자비시클로[3.1.0]헥산 부분의 1 및 5 위치에 키랄 중심을 포함함을 알 것이다. 고정된 시스 배치로 인해, 화합물은 시클로프로판의 키랄 중심에 대해 엔안티오머인 2가지 입체이성질체로 존재한다.

본 발명의 일 실시양태에서, (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 타르트레이트 또는 이의 제약학상 허용되는 용매화물을 제공한다.

본원에서 사용되는 용어 "1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 타르트레이트"는

(i) (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (2R,3R) 타르트레이트,

(ii) (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (2S,3S) 타르트레이트,

(iii) (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (메조) 타르트레이트,

(iv) (1R,5S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (2R,3R) 타르트레이트,

(v) (1R,5S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (2S,3S) 타르트레이트,

(vi) (1R,5S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (메조) 타르트레이트;

(vii) (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (2R,3R) 타르트레이트와 (1R,5S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (2R,3R) 타르트레이트의 혼합물, 및

(viii) 상기한 (i), (ii), (iii), (iv), (v) 및/또는 (vi)의 임의의 배합물을 포함하는 혼합물을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "(1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 타르트레이트"는

(ix) (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (2R,3R) 타르트레이트,

(x) (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (2S,3S) 타르트레이트,

(xi) (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (메조) 타르트레이트, 및

(xii) 상기한 (ix), (x) 및/또는 (xi)의 임의의 배합물을 포함하는 혼합물을 포함한다.

본 발명의 문맥에서, 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 타르트레이트의 (1S,5R) 형상이 풍부한 입체화학적 이성질체는, 일 실시양태에서 적어도 90％ 엔안티오머 과잉에 상응한다. 또다른 실시양태에서, 이성질체는 적어도 95％ 엔안티오머 과잉에 상응한다. 또다른 실시양태에서, 이성질체는 적어도 99％ 엔안티오머 과잉에 상응한다.

본 발명의 또다른 양태에서, 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 대 타르타르산의 비율 (몰 기준)이 1:1인 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 타르트레이트를 제공한다.

본 발명의 일 실시양태에서, 타르트레이트는 별도의 염, 유리 염기 또는 불순물을 실질적으로 함유하지 않는다. "실질적으로 함유하지 않음"은 10％ 미만, 바람직하게는 5％ 미만, 더 바람직하게는 2％ 미만의 불순물을 함유함을 의미한다. 불순물은 화학식 (I)의 화합물의 다른 화합물 또는 다른 염 또는 다른 용매화물일 수 있다.

타르트레이트가 회수되는 용매에 따라, 타르트레이트가 용매화물로서 수득될 수 있으며, 이러한 용매화물이 본 발명의 일 양태를 또한 형성한다. 일 실시양태에서, 용매화물은 제약학상 허용되는 용매화물이다. 적합한 용매화물은 수화물이다. 추가의 실시양태에서, 수화물은 물 함량이 2 내지 5％ wt/wt로 다양할 수 있다. 일 실시양태에서, 1.5수화물(sesquihydrate) (1:1.5 물 분자)인 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 타르트레이트를 제공한다.

본 발명은 순수한 형태로 단리되거나 다른 물질과 혼합된 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 타르트레이트 또는 이의 용매화물을 포함한다.

따라서, 일 양태에서, 단리된 형태인 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 타르트레이트 또는 이의 용매화물을 제공한다.

또다른 양태에서, 순수한 형태인 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 타르트레이트 또는 이의 용매화물을 제공한다. 일 실시양태에서, 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 타르트레이트의 순도는 90％ 초과, 예컨대 95％ 초과 또는 98％ 초과이다.

추가의 양태에서, 결정질 형태인 (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 타르트레이트 또는 이의 용매화물을 제공한다.

추가의 양태에서, 다형체 형태(들)인 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 타르트레이트 또는 이의 용매화물을 제공한다.

본 발명의 추가의 양태에서, 융점이 약 122℃이고 라만(Raman) 또는 XRPD 스펙트럼 또는 C13 고체상태 NMR 스펙트럼이 하기에 개시한 바와 실질적으로 같은 (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (2R,3R) 타르트레이트를 제공한다.

또한, 본 발명은 다른 물질, 예를 들면 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 또다른 염과 혼합된 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 타르트레이트 또는 이의 용매화물을 제공한다.

1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 타르트레이트는 적절한 화학양론적 양의 유리 염기를 타르타르산과 접촉시킴으로써 제조될 수 있다. 일 실시양태에서, 염기는 용액 상태이다. 또다른 실시양태에서는, 이들 둘 다 용액 상태이다.

가장 통상적으로 사용되는 용매, 예를 들면 에탄올 또는 메탄올과 같은 알코올, 아세톤과 같은 케톤, 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 및 테트라히드로푸란과 같은 에테르가 유리 염기를 유동화시키는데 적합하다. 타르타르산은 고체로서 첨가될 수 있거나, 수용액으로서 첨가될 수 있거나, 에탄올, 메탄올, 프로판-2-올 또는 아세톤과 같은 유기 용매 중 용액으로서 첨가될 수 있다.

타르트레이트의 제조를 위해, 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 염기의 농도는 바람직하게는 3 내지 25％ 중량/부피, 더 바람직하게는 5 내지 15％ 중량/부피의 범위이다. 용액으로 사용되는 경우 타르타르산의 농도는 바람직하게는 0.5 내지 10 M, 예를 들면 5 내지 10 M의 범위이다.

염은 상기와 같이 수득되는 염의 용액으로부터 통상적인 방식에 의해 고체 형태로 단리될 수 있다. 예를 들면, 비결정질 염은 유리 염기와 산의 반응으로부터 수득되는 용융물의 고체화, 용액으로부터의 침전, 용액의 분무 건조 및 동결 건조, 용액으로부터 유리질로의 증발, 또는 오일의 진공 건조에 의해 제조될 수 있다.

결정질 염은 생성물의 용해도가 제한된 용매로부터 직접 결정화하거나 비결정질 염을 연화처리 또는 달리 결정화함으로써 제조될 수 있다. 예를 들면, 타르트레이트는 아세토니트릴, 부타논, 아세톤, sec-부탄올, 디클로로메탄, 에탄올, 3-펜타논, 프로판-2-올, 메탄올, 에틸 아세테이트 및 톨루엔과 같은 다양한 유기 용매로부터 재결정화될 수 있다. 염의 수득률은 용매의 일부 또는 전부를 증발시킴으로써 개선되거나, 상승된 온도에서 결정화시킨 다음, 바람직하게는 단계적으로, 제어 냉각시킴으로써 개선된다. 제조 방법의 재현성, 및 생성물의 형태 및 입자 크기 분포를 개선하기 위해, 침전 온도의 주의깊은 제어 및 씨딩이 사용될 수 있다. 바람직하게는, 개별적인 다형체를 염의 용액으로부터 직접 결정화시키며, 또한 한 다결정물의 용액을 또다른 다형체의 씨드를 사용하여 결정화시킬 수 있다.

1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 및 (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로-메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산은 실시예에 나타낸 방법으로 제조될 수 있다.

1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 타르트레이트는, 용액으로부터 단리하는 동안 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 타르트레이트가 용해된 용매와 회합된 용매화물로서 수득될 수 있다.

타르타르산은 시판된다.

또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 따른 (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (2R,3R) 타르트레이트의 제조 방법을 제공하며, 이를 실험 부분에 예시하였다.

본 발명자들은 (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산이 도파민 수용체, 특히 D₃ 및 D₂ 수용체에 대해 친화성을 나타내며, 이러한 수용체의 조절이 필요한 질환 상태의 치료에 유용함을 발견하였다. 또한, 본 발명자들은 (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산이 도파민 D₂ 수용체보다 도파민 D₃ 수용체에 대해 더 큰 친화성을 가짐을 발견 하였다.

D₃ 수용체의 국부화로부터, 타르트레이트를 D₃ 수용체가 관련된 것으로 제안된 물질 관련 장애 (예를 들면, 문헌 [Levant, 1997, Pharmacol. Rev., 49, 231-252; 및 Heidbreder CA, Gardner EL, Xi ZX, Thanos PK, Mugnaini M, Hagan JJ, Ashby CR Jr. (2005) Brain Res. Brain Res. Rev., 49(1), 77-105]를 참조하기 바람)의 치료에 이용할 수 있음을 생각할 수 있었다. 이러한 물질 남용의 예로는 코카인; 에탄올; 니코틴; 벤조디아제핀; 알코올; 카페인; 펜시클리딘 및 펜시클리딘 유사 화합물; 대마초, 헤로인, 모르핀, 진정제 및 수면제와 같은 아편제; 암페타민; 또는 덱스트로암페타민 또는 메틸암페타민과 같은 암페타민 관련 약물 남용, 또는 이들의 조합이 있다. 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 타르트레이트는 알코올, 코카인, 아편제, 니코틴, 벤조디아제핀과 같은 남용성 약물로 인한 금단 및 중단 증후군이 따르는 약물 추구 행동의 재발, 약물 섭취를 비롯한 모든 양태의 약물 의존의 치료, 및 아편유사제에 의해 유도되는 내성의 억제에 사용될 수 있다. 또한, 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 타르트레이트는 욕구를 감소시키는데 사용될 수 있으며, 이에 따라 약물 욕구의 치료에 유용할 것이다. 약물 욕구는 이전에 소비된 정신활성 물질을 자가투여하도록 하는 유인 동기로서 정의될 수 있다. (1) 욕구를 초래하는 부정적인 강화인자로서 기능할 수 있는 약물 금단 동안의 불쾌한 상태; (2) 약물 추구 또는 욕구를 제어하는 경우 점차 더 강해질 수 있는 약물 효과와 관련된 환경적인 자극 (민감화), (3) 쾌감 효과를 촉진하고 금단 동안의 불쾌한 상태를 완화시키는 약물의 능력의 인지 (기억)의 3가지 주요한 인자가 약물 욕구의 발현 및 유지와 관련되어 있다. 욕구는, 개인이 남용성 약물을 포기하는 것이 어려운 이유를 설명할 수 있으며, 약물 의존의 발현 및 유지에 주요한 원인이 된다.

현재 이용가능한 항정신병제 (신경이완제)의 치료 작용은 일반적으로 D₂ 수용체의 차단을 통해 작용하는 것으로 여겨지며, 또한 이러한 메카니즘은 많은 신경이완제와 관련된 바람직하지 않은 추체외로 부작용 (eps)의 원인인 것으로 생각된다. 최근 특성 규명된 도파민 D₃ 수용체의 차단은 현저한 eps 없이 유익한 항정신적 활성을 제공할 수 있는 것으로 제안되었다 (예를 들면, 문헌 [Sokoloff et al., Nature, 1990; 347: 146-151; 및 Schwartz et al., Clinical Neuropharmacology, Vo1 16, No.4, 295-314, 1993]을 참조하기 바람).

따라서, 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 타르트레이트는, 예를 들어 정신분열병, 정신분열 정동 장애, 정신병적 우울증, 조증, 편집증 및 망상 장애의 치료에서 항정신병제로서 사용될 수 있다. 또한, 상기는, 특히 L-DOPA 및 가능하게는 도파민성 효현제(agonist)와 같은 화합물을 사용하는 파킨슨병에서 보조 요법으로서 장시간 사용시 이러한 치료에서 경험하게 되는 부작용을 감소시키는데 이용될 수 있다 (예를 들면, 문헌 [Schwartz et al., Brain Res. Reviews, 1998, 26, 236-242]를 참조하기 바람). 타르트레이트에 의해 치료될 수 있는 다른 상태는 파킨슨병, 신경이완제 유도 파킨슨증 및 지연성 운동이상증과 같은 운동이상 장애; 우울증 (이 용어는 양극성 우울증; 단극성 우울증; 정신병 소견, 긴장증 소견, 우울증 소견, 비정형적 소견 또는 산후 발병이 있거나 없는 단일성 또는 재발성 주요 우울 삽화; 계절 정동 장애; 및 심근경색증, 당뇨병, 유산 및 낙태를 포함하나 이에 제한되지 않는 일반적인 의학적 상태로 인한 기분저하성 우울 장애를 포함함); 불안 장애 (전반성 불안 및 사회 불안 장애를 포함함); 초조; 긴장; 정신병 환자의 사회적 또는 감정적 위축; 기억 장애를 비롯한 인지 손상 (알츠하이머병, 치매, 기억상실 장애 및 연령 관련 기억 손상을 포함함); 신경변성 장애와 관련된 정신병 상태, 예를 들면 알츠하이머병; 식이 장애 (신경성 거식증 및 신경성 폭식증을 포함함); 비만; 성기능 장애; 수면 장애 (일주기성 리듬의 교란, 수면이상, 불면증, 수면 무호흡증 및 기면증을 포함함); 구토; 운동 장애; 강박 반응성 장애; 기억상실증; 공격성; 자폐증; 현기증; 치매; 일주기성 리듬 장애; 경련; 간질; 및 위 운동 장애, 예를 들면 IBS를 포함한다.

광범위한 정신 및 신경정신병성 장애는 강박 반응성 장애, 및 특히 신체형 장애와 관련된 것으로 보인다. 또한, 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 타르트레이트는 신체 이형 장애 및 건강염려증과 같은 신체형 장애, 신경성 폭식증, 신경성 거식증, 폭식증, 도착성 및 비도착성 성적 탐 닉, 시드넘 무도병, 사경(torticollis), 자폐증, 및 뚜렛 증후군을 비롯한 운동 장애의 치료에 사용될 수 있다.

또한, 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 타르트레이트는 조기 사정의 치료에 유용하다.

본 발명의 문맥에서, 본원에서 사용된 병명을 기재하는 용어는 문헌 [the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, the American Psychiatric Association (DSM-IV); 및/또는 the International Classification of Diseases, 10th Edition (ICD-10)]에 분류되어 있다. 본원에 언급된 장애의 다양한 아형이 본 발명의 일부로서 간주된다. 하기 열거된 질환 뒤의 괄호 안의 숫자는 DSM-IV의 분류 코드를 말한다.

본 발명의 문맥에서, 용어 "물질 관련 장애"는 물질 의존, 물질 욕구 및 물질 남용과 같은 물질 사용 장애; 물질 중독, 물질 금단, 물질 유도 섬망, 물질 유도 지속 치매, 물질 유도 지속 기억상실 장애, 물질 유도 정신병성 장애, 물질 유도 기분 장애, 물질 유도 불안 장애, 물질 유도 성기능 장애, 물질 유도 수면 장애 및 환각제 지속 지각 장애 (프래시백)과 같은 물질 유도 장애; 알코올 의존 (303.90), 알코올 남용 (305.00), 알코올 중독 (303.00), 알코올 금단 (291.81), 알코올 중독 섬망, 알코올 금단 섬망, 알코올 유도 지속 치매, 알코올 유도 지속 기억상실 장애, 알코올 유도 정신병성 장애, 알코올 유도 기분 장애, 알코올 유도 불안 장애, 알코올 유도 성기능 장애, 알코올 유도 수면 장애 및 달리 분류되지 않 은 알코올 관련 장애 (291.9)와 같은 알코올 관련 장애; 암페타민 의존 (304.40), 암페타민 남용 (305.70), 암페타민 중독 (292.89), 암페타민 금단 (292.0), 암페타민 중독 섬망, 암페타민 유도 정신병성 장애, 암페타민 유도 기분 장애, 암페타민 유도 불안 장애, 암페타민 유도 성기능 장애, 암페타민 유도 수면 장애 및 달리 분류되지 않은 암페타민 관련 장애 (292.9)와 같은 암페타민 (또는 암페타민 유사) 관련 장애; 카페인 중독 (305.90), 카페인 유도 불안 장애, 카페인 유도 수면 장애 및 달리 분류되지 않은 카페인 관련 장애 (292.9)와 같은 카페인 관련 장애; 대마초 의존 (304.30), 대마초 남용 (305.20), 대마초 중독 (292.89), 대마초 중독 섬망, 대마초 유도 정신병성 장애, 대마초 유도 불안 장애 및 대마초 관련 장애 달리 분류되지 않은 대마초 관련 장애 (292.9)와 같은 대마초 관련 장애; 코카인 의존 (304.20), 코카인 남용 (305.60), 코카인 중독 (292.89), 코카인 금단 (292.0), 코카인 중독 섬망, 코카인 유도 정신병성 장애, 코카인 유도 기분 장애, 코카인 유도 불안 장애, 코카인 유도 성기능 장애, 코카인 유도 수면 장애 및 달리 분류되지 않은 코카인 관련 장애 (292.9)와 같은 코카인 관련 장애; 환각제 의존 (304.50), 환각제 남용 (305.30), 환각제 중독 (292.89), 환각제 지속 지각 장애 (프래시백) (292.89), 환각제 중독 섬망, 환각제 유도 정신병성 장애, 환각제 유도 기분 장애, 환각제 유도 불안 장애 및 달리 분류되지 않은 환각제 관련 장애 (292.9)와 같은 환각제 관련 장애; 흡입제 의존 (304.60), 흡입제 남용 (305.90), 흡입제 중독 (292.89), 흡입제 중독 섬망, 흡입제 유도 지속 치매, 흡입제 유도 정신병성 장애, 흡입제 유도 기분 장애, 흡입제 유도 불안 장애 및 달리 분류되지 않은 흡입제 관 련 장애 (292.9)와 같은 흡입제 관련 장애; 니코틴 의존 (305.1), 니코틴 금단 (292.0) 및 달리 분류되지 않은 니코틴 관련 장애 (292.9)와 같은 니코틴 관련 장애; 아편유사제 의존 (304.00), 아편유사제 남용 (305.50), 아편유사제 중독 (292.89), 아편유사제 금단 (292.0), 아편유사제 중독 섬망, 아편유사제 유도 정신병성 장애, 아편유사제 유도 기분 장애, 아편유사제 유도 성기능 장애, 아편유사제 유도 수면 장애 및 달리 분류되지 않은 아편유사제 관련 장애 (292.9)와 같은 아편유사제 관련 장애; 펜시클리딘 의존 (304.60), 펜시클리딘 남용 (305.90), 펜시클리딘 중독 (292.89), 펜시클리딘 중독 섬망, 펜시클리딘 유도 정신병성 장애, 펜시클리딘 유도 기분 장애, 펜시클리딘 유도 불안 장애 및 달리 분류되지 않은 펜시클리딘 관련 장애 (292.9)와 같은 펜시클리딘 (또는 펜시클리딘 유사) 관련 장애; 진정제, 수면제 또는 항불안제 의존 (304.10), 진정제, 수면제 또는 항불안제 남용 (305.40), 진정제, 수면제 또는 항불안제 중독 (292.89), 진정제, 수면제 또는 항불안제 금단 (292.0), 진정제, 수면제 또는 항불안제 중독 섬망, 진정제, 수면제 또는 항불안제 금단 섬망, 진정제, 수면제 또는 항불안제 지속 치매, 진정제, 수면제 또는 항불안제 지속 기억상실 장애, 진정제, 수면제 또는 항불안제 유도 정신병성 장애, 진정제, 수면제 또는 항불안제 유도 기분 장애, 진정제, 수면제 또는 항불안제 유도 불안 장애, 진정제, 수면제 또는 항불안제 유도 성기능 장애, 진정제, 수면제 또는 항불안제 유도 수면 장애 및 달리 분류되지 않은 진정제, 수면제 또는 항불안제 관련 장애 (292.9)와 같은 진정제, 수면제 또는 항불안제 관련 장애; 복합물질 의존 (304.80)과 같은 복합물질 관련 장애; 및 단백동화 스테로이드, 니트 레이트 흡입제 및 아산화질소와 같은 다른 (또는 공지되지 않은) 물질 관련 장애를 비롯한 물질 관련 장애를 포함한다.

본 발명의 문맥에서, 용어 "정신병성 장애"는 아형 편집형 (295.30), 붕괴형 (295.10), 긴장형 (295.20), 미분화형 (295.90) 및 잔류형 (295.60)을 비롯한 정신분열병; 정신분열형 장애 (295.40); 아형 양극형 및 조울형을 비롯한 정신분열 정동 장애 (295.70); 아형 색정형, 과대망상형, 질투형, 피해망상형, 신체형, 혼합형 및 비특이적 유형을 비롯한 망상 장애 (297.1); 단기 정신병성 장애 (298.8); 공유 정신병성 장애 (297.3); 일반적 의학적 상태로 인한 정신병성 장애, 예를 들면 망상이 있는 아형 및 환각이 있는 아형; 물질 유도 정신병성 장애, 예를 들면 망상이 있는 아형 (293.81) 및 환각이 있는 아형 (293.82); 및 달리 분류되지 않은 정신병성 장애 (298.9)를 포함한다.

따라서, 본 발명은 요법에서 사용하기 위한 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 타르트레이트 또는 이의 제약학상 허용되는 용매화물을 제공한다. 특히, 본 발명은 물질 관련 장애의 치료와 같은 도파민 수용체의 조정이 필요한 상태의 치료에 사용하기 위한 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 타르트레이트 또는 이의 제약학상 허용되는 용매화물을 제공한다.

또한, 본 발명은 신체형 장애를 치료하는데 사용하기 위한 1-[2-플루오로-4- (트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 타르트레이트 또는 이의 제약학상 허용되는 용매화물을 제공한다.

또한, 본 발명은 도파민 수용체의 조정이 필요한 상태를 치료하기 위한 약제의 제조에서의 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 타르트레이트 또는 이의 제약학상 허용되는 용매화물의 용도를 제공한다. 특히, 본 발명은 물질 관련 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서의 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 타르트레이트 또는 이의 제약학상 허용되는 용매화물의 용도를 제공한다.

또한, 본 발명은 정신병성 장애 또는 신체형 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서의 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 타르트레이트 또는 이의 제약학상 허용되는 용매화물의 용도를 제공한다.

또한, 본 발명은 유효량의 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 타르트레이트 또는 이의 제약학상 허용되는 용매화물을 도파민 수용체의 조정이 필요한 상태의 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 도파민 수용체의 조정이 필요한 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 유효량의 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 타르트레이트 또는 이의 제약학상 허용되는 용매화물을 물질 관련 장애의 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 물질 관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 유효량의 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 타르트레이트 또는 이의 제약학상 허용되는 용매화물을 정신병성 장애 또는 신체형 장애의 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 정신병성 장애 또는 신체형 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

"치료"는 관련된 상태(들)에 적절한 예방을 포함한다.

의약에서 사용하기 위해, 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 타르트레이트는 통상적으로 표준 제약 조성물로서 투여된다. 이에 따라, 본 발명은 추가의 양태에서 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 타르트레이트 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 본원에 기재된 임의의 상태를 치료하는데 사용할 수 있다.

1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥 사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 타르트레이트는 임의의 통상적인 방법으로, 예를 들면 경구, 비경구 (예를 들면, 정맥내), 협측, 설하, 비강, 직장 또는 경피 투여로, 그리고 이에 따른 적합한 제약 조성물로 투여될 수 있다.

1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 타르트레이트는 액체 또는 고체, 예를 들면 시럽, 현탁액, 유상액, 정제, 캡슐 및 로젠지로서 제형화될 수 있다.

액체 제형물은 일반적으로 적합한 액체 담체(들), 예를 들면 물, 에탄올 또는 글리세린과 같은 수성 용매, 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일과 같은 비수성 용매 중 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 타르트레이트의 현탁액 또는 용액으로 이루어질 것이다. 또한, 제형물은 현탁화제, 보존제, 감미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.

정제의 형태인 조성물은 고체 제형물을 제조하기 위해 통상적으로 사용되는 임의의 적합한 제약 담체(들)를 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 담체의 예에는 마그네슘 스테아레이트, 전분, 락토오스, 수크로오스 및 셀룰로오스가 포함된다.

캡슐의 형태인 조성물은 통상적인 캡슐화 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 활성 구성성분을 함유하는 펠릿을 표준 담체를 사용하여 제조하고, 이어서 경질 젤라틴 캡슐에 충전할 수 있으며; 별법으로, 분산액 또는 현탁액을 임의 의 적합한 제약 담체(들), 예를 들면 수성 검, 셀룰로오스, 실리케이트 또는 오일을 사용하여 제조하고, 이어서 분산액 또는 현탁액을 연질 젤라틴 캡슐에 충전할 수 있다.

전형적인 비경구 조성물은 무균 수성 담체 또는 비경구적으로 허용되는 오일, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 레시틴, 아라키스 오일 또는 새서미 오일 중 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 타르트레이트의 용액 또는 현탁액으로 이루어진다. 별법으로, 용액을 동결건조시키고, 이어서 투여하기 직전에 적합한 용매를 사용하여 원상태로 만들 수 있다.

비강 투여를 위한 조성물은 에어로졸, 점적, 겔 및 분말로서 통상적으로 제형화될 수 있다. 에어로졸 제형물은 전형적으로 제약학상 허용되는 수성 또는 비수성 용매 중 활성 물질의 용액 또는 미세 현탁액을 포함하며, 통상적으로는 아토마이징 장치(atomising device)와 함께 사용하기 위한 카트리지 또는 리필의 형태일 수 있는 밀봉된 용기 내에 무균 형태의 1회 또는 다회 투여량으로 제공된다. 별법으로, 밀봉된 용기는, 용기의 내용물을 다쓰면 버리는 일회용인 계량 밸브를 구비한 에어로졸 분산기 또는 단일 투여용 비강 흡입기와 같은 단일 분산 장치일 수 있다. 투여 형태가 에어로졸 분산기를 포함하는 경우, 이는 압축 공기와 같은 압축 가스 또는 플루오로클로로탄화수소와 같은 유기 추진제일 수 있는 추진제를 함유할 것이다. 또한, 에어로졸 투여 형태는 펌프 아토마이저(pump-atomiser)의 형태일 수 있다.

협측 또는 설하 투여에 적합한 조성물은 활성 구성성분이 담체, 예컨대 당 및 아카시아, 트래거캔스 또는 젤라틴 및 글리세린를 사용하여 제형화된 정제, 로젠지 및 파스틸지(pastille)를 포함한다.

직장 투여를 위한 조성물은 통상적으로 코코아 버터와 같은 통상적인 좌약 기재를 함유하는 좌약의 형태이다.

경피 투여에 적합한 조성물은 연고, 겔 및 패치를 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 정제, 캡슐 또는 앰플과 같은 단위 투여 형태이다.

경구 투여를 위한 각각의 투여 단위체는 유리 염기로서 계산된 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 타르트레이트를 바람직하게는 1 내지 250 mg (그리고, 비경구 투여에서는 바람직하게는 0.1 내지 25 mg)로 함유한다 . 보통, 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 타르트레이트는 (성인 환자에 대한) 일일 투여 요법에서 예를 들어 유리 염기로서 계산된 화학식 (I)의 화합물 1 mg 내지 500 mg, 예컨대 25 mg 내지 500 mg, 예를 들면 55 내지 280 mg의 경구 투여량으로, 또는 0.1 mg 내지 100 mg, 예컨대 0.1 mg 내지 50 mg, 예를 들면 1 내지 25 mg의 정맥내, 피하 또는 근육내 투여량으로 투여될 것이며; 화합물은 하루에 1회 내지 4회 투여될 것이다. 적합하게는, 화합물은 소정의 연속 요법 기간 동안, 예를 들면 일주일 또는 그 이상 동안 투여될 것이다.

본 발명의 화합물을 상기한 투여량 범위로 투여하는 경우에는 독성학적 효과가 없을 것으로 예상된다.

본 발명을 하기 비제한적인 실시예로 더 예시하였다.

생물학적 시험 방법

본 발명의 화합물의 기능상의 효능 및 고유 활성은 하기 GTPγS 섬광 근접 측정법 (GTPγS-SPA)으로 측정할 수 있었다. 연구에서 사용된 세포는 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포였다.

세포막을 하기에 따라 처리하였다. 세포 펠릿을 10배 부피의 50 mM HEPES, 1 mM EDTA (KOH를 사용하여 pH 7.4) 중에 현탁하였다. 동일한 날에, 하기 프로테아제를 완충제에 첨가한 직후에, 완충제를 균질화하였다.

10^-6 M 류펩틴(Leupeptin) (시그마(Sigma) L2884) - 5000×스톡 ＝ 완충제 중 5 mg/mL

25 ug/mL 바시트라신(Bacitracin) (시그마 B0125) - 1000×스톡 ＝ 완충제 중 25 mg/mL

1 mM PMSF - 1000×스톡 ＝ 100％ 에탄올 중 17 mg/mL

2×10^-6 M 펩스테인(Pepstain) A - 1000×스톡 ＝ 100％ DMSO 중 2 mM

등급 2 생물유해 캐비넷의 1 L 유리 와링(Waring) 혼합기에서 세포를 2×15초 버스트(burst)로 균질화시켰다. 생성된 현탁액을 500g로 20분 동안 회전시켰다 (베크만(Beckman) T21 원심분리기, 1550 rpm). 25 mL 피펫을 사용하여 상층액을 회수하고, 예비 냉각된 원심분리관에 분취하고, 펠릿 막 단편이 되도록 48,000g로 회전시켰다 (베크만 T1270, 30분 동안 23,000 rpm). 최종 48,000g 펠릿을 균질화 완충제 중에 재현탁하였다 (4×최초의 세포 펠릿의 부피). 48,000g 펠릿을 5초 동안 와동시켜 재현탁하고, 다운스 균질화장치(dounce homogenizer)에서 10 내지 15 stroke로 균질화시켰다. 제제를 폴리프로필렌 관에 적절한 양 (200 내지 1000 μL)의 분취액으로 나누고, -80℃에서 저장하였다. 막 제제 중 단백질 함량은 브래드포드(Bradford) 단백질 측정법을 사용하여 평가하였다.

측정시 시험 약물의 최종 최고 농도는 3 μM이고, 100％ DMSO 중 11점 연속 희석 곡선 1:4은 바이오멕(Biomek) FX를 사용하여 그렸다. 전체 측정 부피 (TAV)가 1％인 시험 약물을 384개의 웰이 있는 백색 고체 측정판에 첨가하였다. 20 mM HEPES (pH 7.4), 100 mM NaCl, 10 mM MgCl₂, 60 μg/mL 사포닌 및 30 μM GDP 중에, 5 μg/웰의 (4℃에서 90분 동안) 예비 커플링된 TAV가 50％인 막, 및 0.25 mg/웰의 맥아 응집소 폴리스티렌 섬광 근접 측정용 비드 (RPNQ0260, 아머샴(Amersham) 제조)를 첨가하였다. 세번째 첨가는 측정 완충제 중에 제조된 TAV가 20％인 다른 완충제 (효현제 형식) 또는 EC₈₀ 최종 측정 농도의 퀴네롤란인 효현제 (길항제 형식)의 첨가였다. 최종 농도가 0.38 nM인 TAV가 29％인 GTPγ[³⁵S] (37 MBq/mL, 1160 Ci/mmol, 아머샴 제조)를 첨가하여, 측정을 시작하였다. 모두 첨가한 후, 측정판을 1,000 rpm으로 1분 동안 회전시켰다. 마지막 첨가 후 2시간 내지 6시간 후에, 측정판을 뷰룩스(Viewlux) 613/55 필터에서 5분 동안 카운팅하였다.

표에 pEC₅₀ (즉, －logEC₅₀)으로서 나타낸 반복 최소 자승 곡선 피팅 프로그 램에 의한 EC₅₀ 값은 기본 효과에 대한 시험 약물의 효과를 나타낸다. 고유 활성 (IA) 값은, 시험 약물의 최대 효과와 퀴네롤란인 완전 효현제의 최대 효과의 비율을 나타낸다 (즉, IA＝1은 완전 효현제이며, IA＜1은 부분 효현제임). 시험 약물의 fpK_i 값은, 쳉과 프러소프의 계산식(Cheng & Prusoff equation) fK_i ＝ IC₅₀ ／ 1＋([A] ／EC₅₀) (식 중, [A]는 측정시 효현제 5-HT의 농도이며, EC₅₀은 동일한 실험에서 수득된 5-HT EC₅₀ 값임)을 사용하여 "길항제 형식" 실험에 의한 IC₅₀으로부터 계산되었다. fpK_i는 －logfK_i로 정의된다.

달리 명시하지 않는 한, 실시예에서:

모든 온도는 ℃를 지칭한다.

적외선 스펙트럼은 FT-IR 기기를 사용하여 측정하였다.

화합물은 아세토니트릴 중에 용해된 샘플을 양성전기분무 (ES⁺) 이온화 모드로 가동된 질량 스펙트럼으로 직접 주입하여 분석하였다.

양성자 자기 공명 (¹H-NMR) 스펙트럼은 400 MHz에서 기록하고, 화학적 이동은 내부 표준물로서 사용된 Me₄Si로부터의 ppm 다운필드 (d)로 기록하고 단일항 (s), 광폭 단일항 (bs), 이중항 (d), 이중항의 이중항 (dd), 삼중항 (t), 사중항 (q) 또는 다중항 (m)으로 나타내었다.

컬럼 크로마토그래피는 실리카 겔 (독일 다름스타트 소재의 머크 아게(Merck AG) 제조) 상에서 수행하였다.

문맥에서 다음 약어를 사용하였다. T3P은 N-프로판 포스폰산 환형 무수물이며, DMSO는 디메틸술폭사이드이다.

HPLC 방법

HPLC 측정법 (단시간 수행):
컬럼 종류	페노메넥스(Phenomenex) LUNA
컬럼 길이 [cm]	5
내경 [cm]	0.2
입자 크기 [㎛]	3.0
이동상	A: 물 중 TFA 0.05％ v/v B: 아세토니트릴 중 TFA 0.05％ v/v
단계 1: 시간-보류 A-보류 B	시간 0분 100％ A
단계 2: 시간-보류 A-보류 B	시간 8분 5％ A
단계 3: 시간-보류 A-보류 B	시간 8.01분 100％ A
유속 [mL/분]	1
컬럼 온도 [℃]	40
자동샘플러 온도 [℃]	주변 온도
검출기 종류	UV
파장 [nm]	220
주입 부피 [μL]	1
수행 시간	8분

HPLC 키랄 1
컬럼 종류	키라셀(Chiracel) OD-H
컬럼 길이 [cm]	25
내경 [cm]	4.6
입자 크기 [㎛]	5
이동상	헵탄/IPA 85/15％ v/v
유속 [mL/분]	1
컬럼 온도 [℃]	30
자동샘플러 온도 [℃]	주변온도
검출기 종류	UV
파장 [nm]	220
주입 부피 [μL]	10
희석 배수	5

HPLC 측정법 (장시간 수행):
컬럼 종류	LUNA 3μ 페닐-헥실
컬럼 길이 [cm]	15
내경 [cm]	0.46
입자 크기 [㎛]	3.0
이동상	A: 물 중 TFA 0.05％ v/v B: 아세토니트릴 중 TFA 0.05％ v/v
단계 1: 시간-보류 A-보류 B	시간 0분 95％ A - 5％ B
단계 2: 시간-보류 A-보류 B	시간 30분 5％ A - 95％ B
단계 3: 시간-보류 A-보류 B	시간 30.01분 95％ A - 5％ B
유속 [mL/분]	1
컬럼 온도 [℃]	40
자동샘플러 온도 [℃]	주변 온도
검출기 종류	UV
파장 [nm]	220
주입 부피 [μL]	10
수행 시간	30분

HPLC 키랄 2
컬럼 종류	키랄팩(CHIRALPAK) AD
컬럼 길이 [cm]	25
내경 [cm]	4.6
입자 크기 [㎛]	10
이동상	헵탄/IPA 85/15％ v/v
유속 [mL/분]	0.8
컬럼 온도 [℃]	25
자동샘플러 온도 [℃]	주변 온도
검출기 종류	UV
파장 [nm]	270
주입 부피 [μL]	10
희석 배수	10

제조예 1: 3-[(3-클로로프로필)티오]-4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸

제조예 1A: 4-메틸-1,3-옥사졸-5-카르복실산

에틸-2-클로로아세토아세테이트 (28.6 g, 24.0 mL)를 DMF (28.6 mL) 중에 용해시키고, 포름아미드 (19.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 하에서 120℃ (내부 온도)까지 21시간 동안 가열하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, tert-부틸 메틸 에테르 (172 mL)로 희석하고, 물 (115 mL)로 세척하였다. 수성 상을 tert-부틸 메틸 에테르 115 mL로 다시 추출하고, 합한 유기 층을 물로 2회 세척하고 (86 mL), 3 N NaOH (86 mL)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 유기 층을 버리고, 수성 층을 pH 2가 될 때까지 진한 HCl (37％ 용액) 20 mL를 사용하여 10분에 걸쳐 산성화시켰다. 침전물이 용액으로부터 석출되기 시작하였다. 현탁액을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 케이크를 냉수 (약 10℃) 14.3 mL로 세척하였다. 수집된 고체를 고진공 하에서 40℃에서 16시간 동안 건조시켰다. 표제 화합물을 35.5％ 이론 수득률로 수득하였다 (7.8 g).

제조예 1B: 4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온

4-메틸-1,3-옥사졸-5-카르복실산 (제조예 1A의 방법에 따라 제조됨, 12.9 g) 을 DMF (60 mL) 중에 용해시키고, 4-메틸-3-티오세미카르바지드 (11.61 g)로 처리하였다. 이어서, 디이소프로필에틸아민 (DIPEA) (31 mL)를 20℃에서 첨가하였다. 얼음조 냉각 하에서, 에틸 아세테이트 (90 mL) 중 50％ w/w T3P를 20분에 걸쳐 온도를 15℃ 미만으로 유지하면서 적가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 20℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 4 M NaOH (120.0 mL)로 희석하였다. 생성된 2 상의 혼합물을 분리시키고, 상부의 유기 층을 버렸다. 수성 층 (pH 8)을 추가의 4 M NaOH (60 mL)를 사용하여 pH 11로 조정하고, 이어서 70℃ (내부 온도)로 30분 동안 가열하였다. 밤새 냉각시킨 후, 37％ HCl를 pH 5가 될 때까지 서서히 첨가하였다.

현탁액을 8시간 동안 교반하고, 이어서 고체를 여과하고, 물 (60 mL)로 세척하고, 이를 진공 오븐에서 40℃에서 밤새 건조시켰다. 표제 화합물을 53％ 이론 수득률로 수득하였다 (10.48 g).

3-[(3-클로로프로필)티오]-4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸

4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온 (제조예 1B의 방법에 따라 제조됨, 380 g)을 메탄올 (1140 mL)과 아세톤 (2660 mL)의 혼합물에 첨가하고, 이어서 K₂CO₃ (380 g) 및 1-브로모-3-클로로프로판 (251 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매의 부피를 감소 시키고, 이어서 에틸 아세테이트 (3800 mL)를 첨가하고, 유기 층을 물로 2회 세척하였다 (각각 2400 mL). 유기 층을 약 3300 mL까지 증류시키고, 에틸 아세테이트 (4800 mL)로 희석하고, 전과 동일한 수준으로 다시 증류시켰다. 30분 동안 교반한 혼합물을 냉각시켰을 때 이미 일부 침전물이 관찰되었다. 헵탄 (4800 mL)을 30분에 걸쳐 서서히 첨가하였을 때, 더 많은 생성물이 미세한 다량 고체로 석출되었다. 현탁액을 20±2℃에서 추가 4시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트/헵탄 (1:2) 혼합물 1140 mL로 세척하였다. 고체를 감압 하에서 오븐에서 40℃에서 밤새 건조시켜, 표제 화합물을 59.3％ 이론 수득률로 수득하였다 (314 g).

제조예 2: 3-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-2,5-디온

N₂ 하에서 말레이미드 (48.6 g)를 아세토니트릴 (300 mL) 중에 현탁하고, tert-부틸 니트라이트 (38 mL), 이어서 염화구리(II) (45 g)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 순(neat) 4-아미노-2-플루오로트리플루오로벤젠 (50 g, 35.2 mL)을 약 45분 동안 적가하였다. 아닐린을 첨가하는 동안 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하였으며, 가스 발생이 관찰되었다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 20℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 10％ HCl (300 mL)를 첨가하였다. 수득된 2 상의 혼합물을 AcOEt (300 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (300 mL, 6 vol)로 세척하고, 이어서 10％ NaCl (300 mL)로 세척하였다. 용매를 건조될 때까지 증발시킨 후, 잔여물을 IPA (200 mL) 중에 용해시키고, 건조될 때까지 재증류시켰다. 이어서, IPA (100 mL, 2 vol) 및 2,6-루티딘 (17.5 mL)을 첨가하고, 현탁액을 20분 동안 환류시켜, 투명한 암색의 용액을 수득하였다. 20℃로 냉각시킨 후, 현탁액을 밤새 교반하고, 이어서 고체를 여과기에서 물 (200 mL)로 세척하여 여과하였다. 진공 하에서 40℃에서 건조시킨 후, 베이지색 고체로서의 생성물을 30.6％ 이론 수득률로 수득하였다 (22.13 g).

제조예 3: 1(1R,5S/1S,5R)-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,4-디온

제조예 3A: 1(1R,5S/1S,5R)-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,4-디온

N₂ 하에서 수산화칼륨 (258.1 g)을 디메틸술폭사이드 (4470 mL) 중 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (1013 g)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실 온에서 1시간 동안 (또는 투명한 용액이 관찰될 때까지) 교반하였다.

3-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-2,5-디온 (제조예 2의 방법에 따라 제조됨, 596.0 g)을 디메틸술폭사이드 (1490 mL) 중에 용해시키고, 이어서 내부 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 40분 동안 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다.

이어서, 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르 (6000 mL)로 희석하고, 2 N HCl (4800 mL)를 실온에서 서서히 첨가하였다. 두 상을 분리시킨 후, 수성 층을 tert-부틸 메틸 에테르 (3000 mL)로 다시 추출하고, 수집된 유기 층을 물로 2회 세척하고 (3000 mL), 이어서 염수로 2회 세척하였다 (3000 mL).

유기 층을 1800 mL까지 농축시키고, 이어서 테트라히드로푸란 4800 mL를 첨가하고, 용액을 1800 mL까지 다시 농축시켰다. 생성된 표제 화합물의 테트라히드로푸란 용액을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.

염산의 1(1R,5S/1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 염

N₂ 하에서 NaBH₄ (351 g), 이어서 테트라히드로푸란 (3600 mL)을 충전하고, 이어서 이전 단계에서 제조된 테트라히드로푸란 중 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 용액을 1시간 동안 적가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다.

이어서, BF₃-THF 착물 (1440 mL)을 내부 온도를 약 25℃로 유지하면서 1시간 20분 동안 적가하고, 생성된 현탁액을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다.

혼합물을 0℃ (내부)로 냉각시키고, 가스 방출을 확인하면서 메탄올 (2400 mL)을 2.5시간 동안 조심스럽게 첨가하였다. 이어서, 현탁액을 30분 동안 환류 가열하고, 대기압에서 2400 mL까지 증류시켰다. 생성된 현탁액을 tert-부틸 메틸 에테르 (6000 mL) 및 2 N HCl (3600 mL)로 희석하고, 이어서 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 수성 상을 버리고, 유기 상을 2 N NaOH로 2회 세척하고 (약 3000 mL), 이어서 염수 용액으로 2회 세척하였다 (3000 mL).

유기 상을 1800 mL까지 증류시키고, 이어서 tert-부틸 메틸 에테르 3000 mL로 희석하고, 1800 mL까지 다시 증류시켰다.

tert-부틸 메틸 에테르 3000 mL를 첨가하고, 이어서 이소프로판올 중 5 N 내지 6 N인 HCl 780 mL를 첨가하였으며, 침전물이 즉시 관찰되었다.

현탁액을 밤새 숙성시키고, 이어서 고체를 tert-부틸 메틸 에테르 (1200 mL)로 세척하여 여과하였다. 40℃에서 24시간 동안 건조시킨 후, 백색 고체로서의 표제 화합물을 57 몰％ 이론 수득률로 수득하였다 (369.1 g).

제조예 4: [(1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵트-1-일]메탄술폰산의 (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 염

제조예 3으로부터 수득된 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드 염 (369.0 g)을 tert-부틸 메틸 에테르 (2950 mL) 중에 현탁하고, 1 N NaOH (1850 mL)로 처리하였다. 완전하게 용해되도록 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이어서 분리하였다. 유기 층을 물로 2회 세척하고 (1850 mL), 이어서 10％ w/w NaCl 용액으로 세척하였다 (1850 mL). 유기 층을 1110 mL까지 농축시키고, 추가의 tert-부틸 메틸 에테르 (1850 mL)로 희석하고, 1110 mL까지 증류시켰다.

용액을 아세토니트릴 (1850 mL)로 희석하고, 다시 1110 mL까지 증류시켰다. 생성된 용액을 2960 mL로 희석하고, (－)-(R)-캄포르술폰산 (171.63 g)을 첨가하였다. (－)-(R)-캄포르술폰산의 정확한 양은 출발 물질의 측정 w/w을 기준으로 한 보정값을 도입하여 결정하였다.

완전한 용해가 관찰되었고, 30분 후 침전되었다. 슬러리를 N₂ 하에서 20℃에서 22시간 동안 숙성시키고, 이어서 여과하고, 케이크를 추가의 아세토니트릴 (740 mL)로 세척하였다. 수집된 고체를 감압 하에서 40℃의 오븐에 18시간 동안 두었다. 표제 화합물을 35.8 몰％ 이론 수득률로 수득하였다 (223.5 g).

제조예 5: [(1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵트-1-일]메탄술폰산의 (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 염의 재결정화

질소 하에서 20℃에서 제조예 4로부터 수득된 [(1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵트-1-일]메탄술폰산의 (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 염 (223.5 g)을 아세토니트릴 (1340 mL) 중에 현탁하였다. 현탁액을 90분 동안 환류 가열하고, 이어서 20분 동안 주변 온도로 냉각시키고, 추가 5시간 동안 숙성시켰다.

현탁액을 아세토니트릴 (447 mL)로 세척하여 여과하였다. 40℃에서 18시간 동안 건조시킨 후, 백색 고체로서의 표제 화합물을 84.8％ 이론 수득률로 수득하였다 (189.5 g).

제조예 6: (1R,5S/1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (국제 특허 제WO 2005/080382호에 개시되어 있음)

DMF (무수, 6 mL) 중 (1R,5S/1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페 닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (700 mg, 2.8 mmol), 3-[(3-클로로프로필)티오]-4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (3.4 mmol), Na₂CO₃ (3.4 mmol) 및 NaI (3.4 mmol)의 혼합물을 60℃로 24시간 동안 가열하였다. 진공 하에서 용매를 제거한 후, 잔여물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 유기 층을 포화 수성 NaHCO₃으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 상기 용액을 여과하고, 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 조질물을 (디클로로메탄에서 디클로로메탄 중 10％ MeOH로의) 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 503 mg을 수득하였다.

제조물 6을 세미프렙 HPLC (키랄 컬럼 키랄팩 AD 10 ㎛, 250×21 mm, 용리액 A: n-헥산, B: 이소프로판올＋0.1％ 이소프로필 아민, 구배 일정용매(isocratic) 9％ B, 유속 7 mL/분, 200 내지 400 nm에서의 UV 검출을 사용함)로 분리하여, 분리된 엔안티오머를 수득하였다. 나타낸 체류 시간은 분석용 HPLC (키랄 컬럼 키랄팩 AD-H 5 ㎛, 250×4.6 mm, 용리액 A: n-헥산, B: 이소프로판올, 구배 일정용매 15％ B, 유속 0.8 mL/분, 200 내지 400 nm에서의 UV 검출을 사용함)를 사용하여 수득하였다.

엔안티오머 1은 백색 고체로서 체류 시간 15.4분에 회수되었다.

엔안티오머 2는 백색 고체로서 체류 시간 16.3분에 회수되었다.

엔안티오머 2는 엔안티오머 1보다 fpK_i(D₃)이 1 로그 단위를 초과하게 높았 다.

제조예 7: (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드 (국제 특허 제WO 2005/080382호에 개시되어 있음)

표제 화합물의 유리 염기는 (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산으로부터 제조하였다. 무수 DMF 중 (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (727 mg, 2.97 mmol), 3-[(3-클로로프로필)티오]-4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (3.6 mmol), K₂CO₃ (3.6 mmol) 및 NaI (2.97 mmol)의 혼합물을 60℃로 24시간 동안 가열하였다. 진공 하에서 용매를 제거한 후, 잔여물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 유기 층을 포화 수성 NaHCO₃으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 상기 용액을 여과하고, 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 조질물을 (디클로로메탄에서 디클로로메탄 중 10％ MeOH로의) 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물의 유리 염기 940 mg를 수득하였다.

상기 유리 염기 (886 mg)를 표준 방법으로 히드로클로라이드 염 (847 mg)으로 전환시켰다. 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다. 분석용 키랄 HPLC은 생성물이 제조예 6의 엔안티오머 2와 동일함을 증명하였다. NMR 및 MS 데이터는 제조예 6에 보고된 것에 상응하였다.

표제 화합물의 절대 형상은, 상응하는 유리 염기의 비교 VCD 및 비교 OR 분석을 사용하여 확인하였다. 상응하는 유리 염기의 고유 광학 회전은 다음과 같았다.

실시예 1: (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (2R,3R) 타르트레이트

20℃에서 [(1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵트-1-일]메탄술폰산의 (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 염 (제조예 5로부터 제조됨, 150.36 g)을 tert-부틸 메틸 에테르 (1.5 L) 중에 현탁하였다. 1 M 수산화나트륨 수용액 (0.75 L)을 첨가하고, 혼합물을 완전하게 용해될 때까지 교반하였다.

상들을 분리시키고, 유기 상을 물로 2회 세척하였다 (각각 0.75 L). 수성 상을 버린 후, 용액을 1.5 L에서 0.45 L까지 농축시켰다. tert-부틸 메틸 에테르 (0.75 L)를 첨가하고, 혼합물을 0.45 L까지 다시 증류시켰다 (상기 작업을 2회 반복하였다). N-메틸피롤리디논 (0.6 L)을 첨가하고, 용액을 부피 0.6 L까지 농축시켰다.

325 메시 탄산칼륨 (69 g), 요오드화칼륨 (82.5 g) 및 제조예 1로부터의 3-[(3-클로로프로필)티오]-4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸 136.5 g을 20℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 55℃까지 가열하고, 8시간 후 가열을 중단하였다. 에틸 아세테이트 (1.2 L) 및 물 (1.2 L)을 첨가하고, 혼합물을 염이 완전하게 용해될 때까지 교반하고, 이어서 상들을 분리시켰다. 수성 상을 버리고, 물 (0.75 L)을 첨가하여 유기 상을 세척하였다. 두 상들을 분리시키고, 유기 상을 추가의 에틸 아세테이트 (0.3 L)로 희석하고, 물 (0.75 L)로 세척하였다. 수성 상을 버리고, 유기 상을 0.6 L까지 농축시키고, 추가의 에틸 아세테이트 (0.75 L)로 희석하고, 0.6 L까지 다시 농축시켰다.

혼합물을 에틸 아세테이트 (0.15 L) 및 메탄올 (0.3 L)로 처리한 후, 이를 50℃까지 가열하였다. 물 0.15 L 중에 용해된 L-타르타르산 47.25 g의 수용액을 첨가하고, 이어서 본 발명의 절차에 따라 사전에 제조된 진정(authentic) (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (L)-타르트레이트 (염) (0.45 g)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시켜, 침전을 개시하였다. 현탁액을 4시간 동안 숙성시키고, 이어서 고체를 여과하고, 케이크를 에틸 아세테이트로 3회 세척하였다 (각각의 세척에 대해 0.45 L). 생성물을 진공 하에서 오븐에서 40℃에서 4시간 내지 20시간 동안 건조시켰다. 회백색 고체로서의 표제 화합물을 79.4％ 이론 수득률로 수득하였다 (158 g).

실시예 2: (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (2R,3R) 타르트레이트의 추가 재처리

이전 단계로부터의 (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (2R,3R) 타르트레이트 (150 g)를 에틸 아세테이트 0.75 L 및 메탄올 0.3 L 중에 현탁하고, 50℃까지 가열하였다. 상기 온도에 도달하면, 물 (0.15 L)을 첨가하고, 이어서 (L)-타르타르산의 진정 (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 염 (상기한 바와 같이 제조됨, 0.45 g)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃로 30분에 걸쳐 냉각시켜, 침전을 개시하였다.

현탁액을 20℃에서 3.5시간 동안 숙성시키고, 이어서 고체를 여과하고, 케이크를 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다 (각각의 회에 대해 0.45 L).

생성물을 진공 하에서 오븐에서 40℃에서 4시간 내지 20 시간 동안 건조시켰다. 백색 고체로서의 표제 화합물을 87％ 이론 수득률로 수득하였다 (129.7 g).

상기 제조된 샘플을 하기 조건을 사용하여 분석하였다.

X선 분말 회절

X선 분말 회절 (XRPD) 분석은 솔-엑스(Sol-X) 검출기를 사용한 지멘스(Siemens) D5005에서 수행하였다. 획득(acquisition) 조건은 복사선 Cu Kα, 발생기 전력 40 kV, 발생기 전류 50 mA, 시점 각도 2.0°2Θ, 종점 각도 45.0°2Θ, 단계 크기 0.02°2Θ, 단계 당 시간 0.5초였다. 샘플을 저바탕 샘플 홀더에서 에서 제조하였다.

사용된 온도, 농도 및 기기와 같은 다양한 인자에 따라 스펙트럼 및 회절 데이터가 약간씩 변화하는 것은 자명할 것이다. 당업자는 샘플 높이 차이가 XRPD 피크 위치에 영향을 미침을 알 것이다. 따라서, 본원에서 인용된 피크 위치는 변동폭이 ±0.15°2Θ이다.

라만 분광법

기기 구성: 카이저(Kaiser) RXN1 카이저 광학 시스템 마이크로 라만. 분해능 4 cm^-1, λ가 785 nm인 레이저, 출력 100 MW에서의 Al 샘플 팬 상의 샘플.

시차주사열량계 (DSC)

기기 구성: TA Q1000, 밀봉 샘플 팬, 10 K/분으로 수행됨, 30 mL/분의 N₂ 흐름.

측정되는 흡열 피크는 이용되는 기계, 가열 속도, 보정 표준물, 습도 및 사용된 샘플의 순도를 비롯한 다수의 인자에 따라 좌우됨을 알아야 한다.

분석 결과는 (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (2R,3R) 타르트레이트가 물 1.5 분자를 함유하는 용매화물임을 나타내었다. 그 후, 이러한 결과를 상기한 방식과 유사한 방식으로 제조된 샘플의 단결정 X선 분석으로 확인하였다. 이러한 단결정은 상승된 온도에서 물을 첨가하여 결정을 성장시킴으로써 적합하게 제조하였다. 구체적으로는, 샘플 (3 g)을 에틸 아세테이트와 MeOH의 혼합물 (7/3, 21 mL) 중에 현탁하고, 이어서 상기가 용해될 때까지 50℃/500 rpm으로 가열하였다. 상기 용액에 H₂O (3 mL)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 침전물이 발생하였으며, 이어서 현탁액을 20℃로 (15분 동안) 냉각시키고, 3시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 이어서, 고체를 진공 하에서 40℃에서 밤새 건조시켜, 2.7 g을 수득하였다. 단결정 X선 분석 결과, (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (2R,3R) 타르트레이트의 비대칭 단위체는 물 1.5 분자와 함께 양이온 및 수소 타르트레이트 음이온을 함유하였다. 절반의 물 분자는 결정학상 2 겹축에 위치하고, 이는 두 비대칭 단위체 사이에서 공유되었다.

상기 제조된 샘플의 XRPD 각도 및 d 간격

도면의 설명

도 1은 본원에 기재한 (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (2R,3R) 타르트레이트에 대해 수득된 X선 분말 회절 데이터을 나타낸다.

도 2는 본원에 기재한 (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3- (3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (2R,3R) 타르트레이트의 라만 스펙트럼을 나타낸다.

도 3은 본원에 기재한 (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (2R,3R) 타르트레이트의 시차주사열량계 (DSC) 온도기록도를 나타낸다.

실시예 3: (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (2R,3R) 타르트레이트의 별법의 제조

제조예 4에 상기한 방식과 유사한 방식으로 제조된 [(1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵트-1-일]메탄술폰산의 (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 염 (310 g)을 tert-부틸 메틸 에테르 (3.1 L) 중에 현탁하고, 1 N NaOH (1.55 L)로 처리하였다. 상 분리 후, 유기 층을 물로 2회 세척하고 (각각 1.55 L), 이어서 약 620 mL까지 증발시켰다. 새로운 tert-부틸 메틸 에테르 (620 mL)를 첨가하고, 용액을 620 mL까지 다시 증발시켰다. DMF (0.93 L)를 첨가한 후, 용액을 약 0.93 L까지 증발시켰다. 325 메시 K₂CO₃ (143 g), KI (171 g) 및 제조예 1과 유사하게 제조된 3-[(3-클로로프로필)티오]-4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (283 g)을 실온에서 첨가하였다. 이어서, 수득된 현탁액을 62℃ 내지 63℃로 5시간 동안 가온시키고, 이어서 20℃로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 (1.55 L)로 희석한 후, 물 (1.55 L)을 첨가하고, 상들을 분리시켰다. 유기 층을 물로 2회 세척하고 (각각 775 mL), 추가의 에틸 아세테이트 (0.31 L)로 희석하고, 620 mL까지 농축시키고, 추가의 에틸 아세테이트 (620 mL)로 희석하고, 건조될 때까지 다시 증발시켰다. 이로써 수득된 밀랍형의 황색 고체의 일부 (전체 330 g 중 315 g)를 아세톤 (2.30 L) 중에 용해시키고, L-타르타르산 (93.3 g)을 20℃에서 첨가하였다. 20분 후, 물 (74 mL)을 첨가하여, 산을 완전하게 용해시켰다. 백색 고체의 침전물이 즉시 발생하였다. 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 여과하고, 케이크를 아세톤/물 2/1 혼합물 (0.9 L)로 세척하였다. 진공 하에서 40℃에서 20시간 동안 건조시킨 후, HPLC (단시간 수행)에 의한 전형적인 순도가 97.8％ a/a인 회백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (347 g).

상기 제조된 샘플을 실시예 2에 개시된 조건과 동일한 조건에서 분석하였으며, 이때 상응하는 데이터는 다음과 같았다.

상기 제조된 샘플의 XRPD 각도 및 d 간격

도면의 설명

도 4는 실시예 2에 기재한 조건에서의 본원에 기재한 (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (2R,3R) 타르트레이트에 대해 수득된 X선 분말 회절 데이터를 나타낸다.

도 5는 실시예 2에 기재한 조건에서의 본원에 기재한 (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (2R,3R) 타르트레이트의 라만 스펙트럼을 나타낸다.

도 6은 실시예 2에 기재한 기기와 상이한 기기를 사용하여 기록한 본원에 기재한 (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (2R,3R) 타르트레이트의 시차주사열량계 (DSC) 온도기록도를 나타낸다.

기기 구성: PE DSC 7, 밀폐 샘플 팬, 10 K/분으로 수행됨, 30 mL/분의 N₂ 흐름.

도 7은 본원에 기재한 방식과 유사한 방식으로 제조된 (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (2R,3R) 타르트레이트의 상이한 샘플에 대해 수행된 탄소-13 고체상태 NMR 스펙트럼을 나타낸다.

탄소-13 고체상태 NMR (SSNMR) 데이터는 양성자 주파수 399.87 MHz에서 작동하는 브루커(Bruker) Av400 분광기를 사용하여 수득하였다. 4 mm 브루커 HFX MAS (요술각 회전(magic-angle spinning)) 프로브를 사용하였다. 샘플을 지르코니아 로터에 부드럽게 패킹하고, 8 kHz로 회전시켰다. 경사 교차분극화(ramped cross-polarization) 및 TOSS (전체 측파 억제(total sideband suppression)) 펄스 시퀀 스를 사용하여 데이터를 수득하였다. 양성자 디커플링은 SPINAL64 디커플링 시퀀스를 사용하여 RF 출력 100 kHz에서 수행하였다. 특징적인 탄소-13 NMR 피크 위치를 테트라메틸실란 0 ppm에 대한 백만부 당 부 (ppm) 주파수로 기록하고, 정확도는 기기 변동성 및 보정에 의해 ±0.3 ppm이었다.

본원에 기재한 (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (2R,3R) 타르트레이트는, 고체상태 탄소 13 스펙트럼 NMR에 의해 182.9, 173.4, 151.6, 137.7, 135.6, 129.3, 119.5, 74.6, 59.8, 32.9, 31.5, 25.7, 21.7, 13.9±0.3 ppm에서 공명을 갖는 것으로 특성 규명되었다.

실시예 4

(1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (2R,3R) 타르트레이트 및 히드로클로라이드의 안정성

약물 물질 ((1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 타르트레이트 및 히드로클로라이드, 각각 실시예 3 및 제조예 7에 상기한 방식과 유사한 방식으로 제조됨)을 공기 분위기 하에서 부피가 6 mL인 호박색 유기 바이알에 넣고, 테플론 코팅 뚜껑으로 밀폐하고, 똑바로 저장하였다.

채택한 고체상태 촉진 조건은 40℃/75％ RH (상대 습도) 밀폐 및 노출, 및 공기 분위기 하의 50℃/amb RH (주변 상대 습도) 밀폐였다. 1개월 후, 다음 샘플 을 외관, 측정 및 전체 불순물에 대해 분석하였다.

측정 및 전체 불순물 시험은 급격한 구배 방법을 사용한 HPLC로 수행하였다.

크로마토그래피 조건은 다음과 같았다.

컬럼 종류:	페노메넥스 LUNA C18 (2)
컬럼 길이 (cm):	5
내경 (cm):	0.21
입자 크기 (㎛):	3
이동상:	A: 물 중 TFA 0.05％ v/v B: 아세토니트릴 중 TFA 0.05％ v/v
단계-1 시간-보류 A-보류 B	시간 0분 100％ A
단계-2 시간-보류 A-보류 B	시간 8분 5％ A
단계-3 시간-보류 A-보류 B	시간 8.01분 100％ A
유속 (mL/분):	1
컬럼 온도 [℃]:	40
검출기 종류:	UV
파장 (nm):	220
주입 부피 (μL):	2
전형적인 체류 시간:	3.9 분

본 발명자들은 타르트레이트 염에 대한 1개월 후 안정성 데이터 결과가 임의의 안정성 시험 조건에서 약 0.5％ a/a의 전체 불순물의 값으로 바람직함을 발견하였다.

히드로클로라이드 염에 대한 임의의 안정성 조사 조건에서 전체 불순물이 증가함이 관찰되었다.

여기서, 타르트레이트 염의 안정성이 히드로클로라이드에 비해 개선되었음은 당업자에게 명백하다.

실시예 5

(1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (2R,3R) 타르트레이트 캡슐

하기 제형물의 예는 단지 예시이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니 다.

표제 화합물의 경질 캡슐은 표제 화합물의 (L-타르트레이트 1.5수화물 염으로서의) 상응하는 유리 염기 5 mg 및 25 mg을 함유하는 백색의 불투명한 캡슐이었다.

캡슐 조성물

제형물은 합당한 변형에 따라 변화될 수 있다.

명세서 및 청구의 범위가 일부를 형성하는 본 출원은 임의의 추후의 발명에 대한 우선권의 기초로서 사용될 수 있다. 이러한 추후의 발명의 청구의 범위는 본원에 기재된 본 발명과 관련된 임의의 신규한 특징 또는 특징들의 조합에 관한 것일 수 있다. 이는 물질, 방법 또는 용도 청구항의 형태일 수 있으며, 예를 들면 제한 없이 하기 청구의 범위를 포함할 수 있다.

Claims

1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 타르트레이트 또는 이의 제약학상 허용되는 용매화물.

(1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 타르트레이트 또는 이의 제약학상 허용되는 용매화물.

(1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (2R,3R) 타르트레이트 또는 이의 제약학상 허용되는 용매화물.

제1항 또는 제2항에 있어서, 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 또는 (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 대 타르타르산의 비율 (몰 기준)이 1:1인 화합물.

제3항에 있어서, (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 대 (2R,3R) 타르타르산의 비율 (몰 기준)이 1:1인 화합물.

제2항, 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 수화물인 화합물.

제2항, 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 1.5수화물(sesquihydrate)인 화합물.

제2항, 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, X선 분말 회절 (XRD) 스펙트럼이 하기에 나타낸 바와 같으며, 여기서 변동폭은 ±0.15°2Θ이고,

XRD 패턴은 하기 2Θ 각도로 나타내고:

구리 Kα 복사선을 사용한 회절계를 사용하여 수득되는 것인, 결정질인 화합물.

제2항, 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, X선 분말 회절 스펙트럼이 5.9±0.15, 6.9±0.15, 10.2±0.15, 11.8±0.15, 11.9±0.15, 16.4±0.15, 17.6±0.15의 2Θ 값 피크를 포함하고 구리 Kα 복사선을 사용한 회절계를 사용하여 수득되는 것인, 결정질인 화합물.

제2항, 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 탄소-13 고체상태 핵자기공명 (SSNMR) 스펙트럼이 하기에 나타낸 바와 같으며, 여기서 변동폭은 ±0.3 ppm이고,

상기 스펙트럼은 양성자 주파수 399.87 MHz 및 회전 속도 8 kHz로 작동되는 분광기에서 수득되는 것인, 결정질인 화합물.

상기 스펙트럼은 양성자 주파수 399.87 MHz 및 회전 속도 8 kHz로 작동되는 분광기에서 수득되고, 상기 SSNMR은 182.9, 173.4, 151.6, 137.7, 135.6, 129.3, 119.5, 74.6, 59.8, 32.9, 31.5, 25.7, 21.7, 13.9±0.3 ppm에서 공명을 나타내는 것인, 결정질인 화합물.

상기 스펙트럼은 양성자 주파수 399.87 MHz 및 회전 속도 8 kHz로 작동되는 분광기에서 수득되고, 상기 SSNMR은 182.9, 173.4, 151.6, 59.8, 25.7, 21.7, 13.9±0.3 ppm에서 공명을 나타내는 것인, 결정질인 화합물.

유효량의 제1항, 제2항, 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 포함하는, 약물 의존, 약물 욕구, 정신분열증, 정신분열 정동 장애, 정신분열형 질환, 정신병적 우울증, 불안 장애, 조증, 급성 조증, 편집증 및 망상 장애, 신체형 장애, 및 조기 사정으로부터 선택되는, 도파민 D₃ 수용체를 조정하는 것이 유익한 상태를 치료하기 위한 약제.

제13항에 있어서, 상태가 물질 관련 장애인 약제.

유효량의 제1항, 제2항, 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는, 약물 의존, 약물 욕구, 정신분열증, 정신분열 정동 장애, 정신분열형 질환, 정신병적 우울증, 불안 장애, 조증, 급성 조증, 편집증 및 망상 장애, 신체형 장애, 및 조기 사정으로부터 선택되는, 도파민 D₃ 수용체를 조정하는 것이 유익한 상태를 치료하기 위한 제약 조성물.

삭제