PT2070922E - Derivados de azabiciclo(3.1.0)hexano úteis como moduladores dos receptores d3 da dopamina - Google Patents

Derivados de azabiciclo(3.1.0)hexano úteis como moduladores dos receptores d3 da dopamina Download PDF

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PT2070922E
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Fabrizio Micheli
Luca Arista
Giorgio Bonanomi
Anna Maria Capelli
Federica Damiani
Gabriella Gentile
Luca Tarsi
Giovanna Tedesco
Silvia Terreni
Dieter Hamprecht
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Description

ΡΕ2070922 1 DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE AZABICICLO(3.1.0)HEXANO ÚTEIS COMO MODULADORES DOS RECEPTORES D3 DA DOPAMINA" A presente invenção relaciona-se com novos compostos, com processos para a sua preparação, com intermediários utilizados nestes processos, com composições farmacêuticas que os contenham e com a sua utilização em terapia, como moduladores dos receptores D3 da dopamina. WO 2002/40471 (SmitKline Beecham) divulga certos compostos benzazepina tendo actividade no receptor D3 da dopamina. WO 00/42037 (BASF AG) relaciona-se com compostos triazole com a fórmula (I), na qual Rl, R2 e B têm os significados dados na descrição.
R
A-B (0
Os compostos proporcionados pela invenção têm alta afinidade para o receptor D3 da dopamina e podem, portanto, ser utilizados para o tratamento de doenças que respondam à influência de ligandos do D3 da dopamina. 2 ΡΕ2070922 WO 03/035622 (PFIZER PRODUCTS INC.) divulga compostos com a fórmula (I) em que X, Q, n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são como definido. Os compostos com a fórmula (I) têm actividade como antagonistas opióides, em particular no abuso de substâncias.
Foi descoberta uma nova classe de compostos que têm afinidade para receptores da dopamina, em particular para o receptor D3 da dopamina. Estes compostos têm potencial no tratamento de condições em que a modulação, especialmente o antagonismo/inibição, do receptor D3 seja benéfica, por exemplo para tratar a dependência de drogas ou como agentes antipsicóticos. WO 01/098267 (PFIZER LIMITED) divulga compostos com a fórmula (I) 3 PE2070922
em que os substituintes são como nela definido, e os seus derivados ou pró-fármacos farmaceuticamente ou veterinaria-mente aceitáveis, que são farmaceuticamente ou veterinaria-mente aceitáveis. Eles são presumivelmente para serem úteis no tratamento de doenças ou condições moduladas pelos receptores opiáceos por exemplo, de entre outras, o vicio do tabaco ou do álcool. WO 2004/014881 (ASTRA ZENECA AB) divulga novos compostos com a fórmula (I)
um processo para a sua preparação e novos intermediários nela preparados, com formulações farmacêuticas contendo os ditos compostos e a utilização dos ditos compostos em terapia.
Foi descoberta uma nova classe de compostos que 4 ΡΕ2070922 têm afinidade para os receptores da dopamina, em particular para o receptor D3 da dopamina. Estes compostos têm potencial no tratamento de condições em que a modulação, especialmente o antagonismo/inibição, do receptor D3 é benéfica, por exemplo para tratar a dependência de drogas ou como agentes antipsicóticos. A presente invenção proporciona um composto com a fórmula (I): 3- (3-{ [4-Meti1-5-(4-piridazinil)-4H-l,2,4-tria- zol-3-il]tio}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabici-clo[3.1.0]hexano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
em que G é fenilo e (Ri)p é 4-trifluorometilo; R2 é hidrogénio; R3 é metilo; R4 é 4-piridazinilo.
Devido à presença dos compostos ciclopropano condensados com a fórmula (I) acredita-se que têm uma 5 ΡΕ2070922 disposição "cis" dos substituintes (ambos os grupos ligados ao sistema em anel biciclico estão na mesma face deste sistema em anel biciclico).
Numa outra forma de realização da presente invenção são proporcionados compostos com a fórmula (I) ' que correspondem aos compostos com a fórmula (I) tendo a disposição "cis", representada pela sinalização em negrito das ligações
em que G, p, Ri, R2, R3, R4, e R5 são como definido acima para os compostos com a fórmula (I).
Será entendido que os compostos com a fórmula (I)' possuem pelo menos dois centros de quiralidade, nomeadamente nas posições 1 e 5 na porção 3-azabiciclo[3.1.0]-hexano da molécula. Devido à disposição "cis" fixa, os compostos podem existir em dois estereoisómeros que são enantiómeros em relação aos centros de quiralidade do ciclopropano. Será também entendido, em comum com a maioria das moléculas biologicamente activas que o nivel de actividade biológica pode variar entre os estereoisómeros individuais de uma dada molécula. Há a intenção de que o objectivo da invenção inclui todos os estereoisómeros individuais (diastereoisómeros e enantiómeros) e todas as suas misturas, incluindo, mas não limitadas a, misturas 6 ΡΕ2070922 racémicas, que demonstrem actividade biológica apropriada em relação aos procedimentos aqui descritos.
Nos compostos com a fórmula (I) ' existem pelo menos dois centros de quiralidade, que estão localizados na porção ciclopropano, como ilustrado abaixo (a sinalização em negrito das ligações significa a configuração "cis"):
Numa forma de realização adicional da presente invenção são proporcionados compostos com a fórmula (IA) que correspondem a isómeros estereoquimicos dos compostos com a fórmula (I)enriquecidos com a configuração (1S,5R) CRi>P,
(IA) 7 ΡΕ2070922 em que G, p, Ri, R2, R3, R4, e R5 são como definido acima para compostos com a fórmula (I) ' ou um seu sal farma-ceuticamente aceitável. Há a intenção, no contexto da presente invenção, que os isómeros estereoquimicos enriquecidos na configuração (1S, 5R) ou {1R,5R) com a fórmula (IA) correspondam numa forma de realização a pelo menos 90% de e.e. Noutra forma de realização os isómeros corresppondem a pelo menos 95% de e.e. Noutra forma de realização os isómeros correspondem a pelo menos 99% de e.e.
Como aqui se utiliza, o termo "sal" refere-se a qualquer sal de um composto de acordo com a presente invenção preparado a partir de um ácido ou base inorgânico ou orgânico, sais quaternários de amónio e sais formados internamente. Os sais fisiologicamente aceitáveis são particularmente adequados para aplicações médicas devido à sua maior solubilidade aquosa em relação aos são compostos parentais. Tais sais deverão claramente ter um anião ou catião fisiologicamente aceitável. Os sais fisiologicamente aceitáveis adequados dos compostos da presente invenção incluem sais por adição de ácido formados com ácidos inorgânicos tais como os ácidos clorídrico, bromidrico, iodídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico e sulfúrico, e com ácidos orgânicos, tais como os ácidos tartárico, acético, trifluoroacético, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzóico, fórmico, propiónico, glicólico, glucónico, malei- ΡΕ2070922 co, succinico, camforossulfúrico, isotiónico, múcico, gen-tísico, isonicotinico, sacárico, glucurónico, furóico, glu-tâmico, ascórbico, antranílico, salicílico, fenilacético, mandélico, embónico (pamóico), metanossulfónico, etanossul-fónico, pantoténico, esteárico, sulfinílico, algínico, ga-lacturónico e arilsulfónico, por exemplo benzenossulfónico e p-toluenossulfónico; sais por adição de base formados com metais alcalinos e metais alcalino-terrosos e bases orgânicas tais como N,N-dibenziletilenodiamina, cloropro-caína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumaina (N-metilglucamina), lisina e procaína; e sais formados internamente. Os sais tendo um anião ou catião não fisiologicamente aceitáveis estão dentro do objectivo da invenção como intermediários úteis para a preparação de sais fisiologicamente aceitáveis e/ou para utilização em situações não terapêuticas, por exemplo, in vitro.
Numa forma de realização é proporcionado um composto com a fórmula (IB) ou um seu sal, em que Ri, p, R3 e R4 são como definido para a fórmula (I):
<«B> A estratégia para determinar a configuração absoluta dos compostos da presente invenção incluiu, como um primeiro passo, a preparação do intermediário quiral, 9 ΡΕ2070922 (IS,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano,
(preparação 18), utilizando ácido (S)-(+)-acetilomandélico como agente de resolução.
Na literatura, é conhecida a configuração absoluta de uma série de compostos similares a este intermediário quiral, veja-se J. Med. Chem. 1981, 24(5), 481-90.
Para alguns compostos divulgados na referência, a configuração absoluta provada por análise de raios X de cristais simples.
De entre estes foi divulgado o 1-(3,4-dicloro-fenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano. A configuração absoluta dos isómeros ópticos dos compostos da presente invenção foi determinada utilizando análises por VCD comparativo (dicroismo circular vibraci-onal) e OR (rotação óptica). 10 ΡΕ2070922 A configuração do (IS, 5.R)-1-(3, 4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano foi determinada comparando o seu espectro VCD experimental e a rotação especifica observada com dados derivados calculados ab initio para o (IS, 5P)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (veja-se a
Preparação 48) como o exemplo de referência. A determinação da configuração absoluta do composto do titulo foi confirmada por uma estrutura obtida por raios X de cristal único a partir de um cristal de (IS,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, sal do ácido (S)-(+)-mandélico. Tanto a análise baseada na configuração conhecida do ácido (S)-(+)-mandélico como a baseada em efeitos de dispersão anómalos confirmaram a determinação do composto do titulo como sendo (IS, 5í?)-l-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
Para aqueles compostos que foram sujeitos a análise detalhada (VCD; OR incluída nos detalhes experimentais) foi identificada uma tendência comum entre a configuração absoluta da espécie 3-azabiciclo[3.1.0]hexano e a actividade de fixação medida no receptor D3 da dopamina para cada par de enantiómeros. Para os restantes compostos da presente invenção, onde os estereoisómeros foram avaliados separadamente, a configuração absoluta foi determinada com base numa assunção razoável por um perito na técnica, isto é, a configuração absoluta foi então determinada com base na actividade de fixação medida no receptor D3 da dopamina para ambos os enantiómeros e comparação com os dados dos compostos que foram sujeitos a análise detalhada. 11 ΡΕ2070922
As moléculas quirais apresentam dicroismo circular vibracional (VCD). 0 dicroismo rotacional vibracional (VCD) é a interacção diferencial de uma molécula quiral com radiação infravermelha polarizada circularmente esquerda e direita durante a excitação vibracional. 0 espectro por VCD de uma molécula quiral está dependente da sua estrutura tri-dimensional. Mais importante ainda, o espectro por VCD de uma molécula quiral é uma função sensível da sua configuração absoluta e, no caso de moléculas flexíveis, da sua conformação. Em princípio, portanto, o VCD permite a determinação da estrutura de uma molécula quiral. 0 espectro por VCD foi medido pela primeira vez na década de 1970. Subsequentemente, foi desenvolvida enormemente a instrumentação para VCD tanto na gama espectral como na sensibilidade. Correntemente, o espectro por VCD de líquidos e soluções pode ser medido ao longo da maioria da gama espectral de infravermelhos (IV) fundamental (v ^ 650 cirT1) com elevada sensibilidade e resolução aceitável (1-5 cm-1) utilizando instrumentação tanto dispersiva como por Transformada de Fourier (FT). Muito recentemente, tornou-se disponível comercialmente instrumentação para FT VCD, melhorando grandemente a acessibilidade para espectros por VCD. A utilização de VCD como um método confiável para a determinação de moléculas quirais está actualmente bem estabelecida (veja-se por exemplo Shah RD, et al., Curr 12 ΡΕ2070922
Opin Drug Disc Dev 2001;4:764-774; Freedman TB, et al., Helv Chim Acta 2002;85:1160-1165; Dyatkin AB, et al.
Chirality 2002;14:215-219; Solladie -Cavallo A, Balaz M, et al., Tetrahedron Assym 2 001;12:2 605-2 611; Nafie LA, et al. Circular dichroism, principies and applications, 2a ed. New York: John Wiley & Sons; 2000. p 97-131; Nafie LA, et al. in: Yan B, Gremlish H-U, editores. Infrared and Raman spectroscopy of biological materiais. New York: Mareei Dekker; 2001. p 15-54; Polavarapu PL, et al., J. Anal. Chem. 2 000; 3 66:727-734; Stephens PJ, et al., Chirality 2000; 12:172-179; Solladie -Cavallo A, et al., Eur J Org Chem 2002 : 1788-1796) . O método implica a comparação de espectros observados de IR e de VCD com cálculos do espectro para uma configuração especifica e proporciona informação tanto sobre a configuração absoluta como para conformação em solução.
Dado um espectro experimental de uma molécula quiral cuja configuração absoluta e/ou conformação sejam desconhecidas e para serem determinadas, o procedimento geral é como se segue: 1) são definidas todas as estruturas possíveis; 2) são previstos os espectros destas estruturas; e 3) os espectros previstos são comparados com o espectro experimental. A estrutura correcta dará um espectro em concordância com a experiência; as estruturas incorrectas darão espectros em desacordo com a experiência. 13 ΡΕ2070922
Os espectros VCD são sempre medidos simultaneamente com os espectros de absorção não polarizado vibra-cional ("espectro de infravermelhos" (IR)) e os dois espectros vibracionais conjuntamente proporcionam mais informação do que o espectro de VCD sozinho. Adicionalmente, os espectros de absorção não polarizada vibracional são previstos automaticamente simultaneamente com o espectro por VCD.
Para determinações ab initio, os espectros VCD e de IV não polarizada são calculados utilizando o conjunto de aplicações Gaussian 98.
Quando são sintetizadas moléculas quirais orgânicas (ou isoladas, se forem produtos naturais) as suas rotações ópticas são medidas rotineiramente a uma frequência ou num número pequeno de frequências discretas na região espectral do ultravioleta próximo do visível. Mais vulgarmente, é medida a rotação especifica a uma frequência, aquela da risca D do sódio, [a]d· As frequências utilizadas ficam abaixo do limite para a absorção elec-trónica, isto é, elas estão na região espectral "transparente". A rotação óptica é um reflexo do excesso enantiomérico (ee) da amostra e da configuração absoluta (AC) do enantiómero predominante.
Quando está disponível a rotação óptica a uma dada frequência para 100% de ee, a rotação óptica medida à 14 ΡΕ2070922 mesma frequência permite que seja determinado o ee da amostra. A determinação do ee é a aplicação predominante das rotações ópticas na região espectral transparente, de frequência discreta. Em principio, a AC do enantiómero predominante, se desconhecida, pode também ser determinada. No entanto, a determinação da AC a partir da rotação óptica requer um algoritmo que preveja de forma confiável as rotações ópticas de moléculas de AC conhecida, e têm sido propostas numerosas metodologias para predizer as rotações ópticas na região espectral transparente, de frequência discreta (Eliel E L, Wilen SH. Stereochemistry of organic compounds. New York: John Wiley & Sons; 1994. Capitulo 13).
Muito recentemente, desenvolvimentos na Teoria dos Funcionais de Densidade (DFT) ab initio têm melhorado radicalmente a precisão do cálculo da rotação óptica. Como resultado, pela primeira vez se tem tornado possível obter rotineiramente ACs a partir das rotações ópticas.
Para determinações de OR ab initio, foi utilizado o Dalton Quantum Chemistry Program.
Formas de realização adicionais da presente invenção são compostos com a fórmula (IB)1 que correspondem aos isómeros estereoquímicos de compostos com a fórmula (IB) como definido acima enriquecidos na configuração (IS, 5R) . 15 ΡΕ2070922
Numa forma de realização, é proporcionado um isómero estereoquimico enriquecido na configuração (1S,5R) com a fórmula (IB)' ou um seu sal, em que Ri, p, R3 e R4 são como definido para a fórmula (I):
Certos compostos da invenção podem formar sais por adição de ácido com um ou mais equivalentes do ácido. A presente invenção inclui no seu objectivo todas as possíveis formas estequiométricas e não estequiométricas.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem também ser preparados a partir de outros sais, incluindo outros sais farmaceuticamente aceitáveis, dos compostos com a fórmula (I) utilizando métodos convencionais.
Os peritos na técnica da química orgânica entenderão que muitos compostos orgânicos podem formar complexos com solventes com os quais eles são levados a reagir ou a partir dos quais eles são precipitados ou cristalizados. Estes complexos são conhecidos como "solvatos". Por exemplo, um complexo com água é conhecido como "hidrato". Os solvatos dos compostos da invenção fazem parte do objectivo da invenção. Os compostos com a fórmula (I) podem ser prontamente isolados em associação com 16 ΡΕ2070922 moléculas de solvente por cristalização ou evaporação de um solvente apropriado para darem os correspondentes solvatos.
Como aqui se utiliza, o termo "pró-fármaco" designa um composto que é convertido no interior do organismo, por exemplo, por hidrólise no sangue, na forma activa que tem efeitos medicinais. Estão descritos pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis em T. Higuchi e V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 da A.C.S. Symposium Series, Edward B, Roche, ed., Biore-versible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987, e em D. Fleisher, S. Ramon e H. Barbra "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130, cada um dos quais está aqui incorporado como referência.
Pró-fármacos são quaisquer veículos ligados covalentemente que libertam um composto com a estrutura (I) in vivo quando tais pró-fármacos são administrados a um paciente. Os pró-fármacos são geralmente preparados modificando grupos funcionais de uma forma tal que a modificação é quebrada, tanto por manipulação rotineira ou in vivo, dando origem ao composto parental. Os pró-fármacos incluem, por exemplo, compostos desta invenção em que grupos hidroxilo, amina ou sulfidrilo estão ligados a qualquer grupo que, quando administrados a um paciente, quebra para formar os grupos hidroxilo, amina ou sulfidrilo. Assim, exemplos representativos de pró-fármacos incluem (mas não estão limitados a) derivados acetato, 17 ΡΕ2070922 formato e benzoato do álcool, grupos funcionais sulfidrilo e amina dos compostos com a estrutura (I). Adicionalmente, no caso de um ácido carboxilico (-COOH), podem ser empregues ésteres, tais como ésteres de metilo, ésteres de etilo, e semelhantes. Os ésteres podem ser activos por si próprios e/ou podem ser hidrolisáveis sob condições in vivo no corpo humano. Os grupos éster hidrolisáveis in vivo farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem aqueles que se quebram rapidamente no corpo humano para libertarem o ácido parental ou o seu sal.
Adicionalmente, algumas das formas cristalinas dos compostos com a estrutura (I) podem existir como polimorfos, os quais estão incluídos na presente invenção.
Os peritos na técnica entenderão que na preparação dos compostos da invenção ou de um seu solvato, poderá ser necessário e/ou desejável proteger um ou mais grupos sensíveis na molécula para impedir reacções secundárias indesejáveis. Os grupos protectores adequados para utilização de acordo com a presente invenção são bem conhecidos dos peritos na técnica e podem ser utilizados de uma forma convencional. Veja-se, por exemplo, "Protective groups in organic synthesis" por T. W. Greene e P. G. M. Wuts (John Wiley & sons 1991) ou "Protecting Groups" por P. J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994) . Os exemplos de grupos protectores de amina adequados incluem grupos protectores do tipo acilo (por exemplo formilo, trifluoroacetilo, acetilo) , grupos protectores do tipo uretano aromático (por exemplo benziloxicarbonilo (Cbz) e Cbz substituído), grupos 18 ΡΕ2070922 protectores uretano alifático (por exemplo 9-fluorenil-metoxicarbonilo (Fmoc), t-butiloxicarbonilo (Boc), isopro-piloxicarbonilo, ciclo-hexiloxicarbonilo) e grupos protectores do tipo alquilo (por exemplo benzilo, tritilo, cloro-tritilo). Os exemplos de grupos protectores de oxigénio adequados podem incluir, por exemplo, grupos alquil-sililo, tais como trimetilsililo ou terc-butildimetilsililo; éteres de alquilo tais como tetra-hidropiranilo ou terc-butilo; ou ésteres tais como acetato.
Quando é necessário um enantiómero especifico de um composto com a fórmula geral (I), este pode ser obtido por exemplo por resolução de uma correspondente mistura enantiomérica de um composto com a fórmula (I) utilizando métodos convencionais. Desta forma o enantiómero necessário pode ser obtido a partir do composto racémico com a fórmula (I) pela utilização de procedimento de HPLC quiral. A invenção actual também inclui compostos marcados isotopicamente, que são idênticos aos referidos na fórmula (I) e seguintes, excepto pelo facto de um ou mais átomos estão substituídos atómica ou número de massa número de massa usualmente exemplos de isótopos que compostos da invenção e aceitáveis incluem isótopos oxigénio, fósforo, enxofre, 2H, 3H, nC, 13C, 14C, 15N, 170,
>or um atomo tendo uma massa diferente da massa atómica ou encontrados na natureza. Os podem ser incorporados nos seus sais farmaceuticamente de hidrogénio, carbono, azoto, flúor, iodo, e cloro, tais como 180, 31P, 32P, 35S, 18F, 36C1, 123I e 19 ΡΕ2070922
Os compostos da presente invenção e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos ditos compostos que contenham os isótopos acima mencionados e/ou outros isótopos de outros átomos estão incluídos no objectivo da presente invenção. Os compostos da invenção marcados isotopicamente, por exemplo aqueles nos quais estejam incorporados isótopos radioactivos tais como H, C, são úteis em dosagens de distribuição de fármacos e/ou de substratos em tecidos. São particularmente preferidos os isótopos tritiados, isto é, H, e carbono-14, isto e, C, pela sua facilidade de preparação e detectabilidade. Os
isótopos 11C e 18F são particularmente úteis em PET (tomografia por emissão de positrões), e os isotopos I são particularmente úteis em SPECT (tomografia computorizada de emissão de fotão único), todos úteis na imagiologia cerebral. Adicionalmente, a substituição com isótopos mais pesados tais como deutério, isto é, 2H, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de uma maior estabilidade metabólica, por exemplo semi-vida in vivo aumentada ou necessidades de dosagem reduzidas e, por esse motivo, pode ser preferida em algumas circunstâncias. Os compostos com a fórmula (I) e seguintes desta invenção marcados isotopicamente podem ser preparados geralmente levando a cabo os procedimentos divulgados nos Esquemas e/ou nos Exemplos abaixo, substituindo um reagente não marcado isotopicamente por um reagente marcado isotopicamente . 20 ΡΕ2070922
Certos grupois/substituintes incluídos na presente invenção podem estar presentes como isómeros. A presente invenção inclui no seu objectivo todos esses isómeros, incluindo racematos, enantiómeros, tautómeros e misturas deles. Certos grupos heteroaromáticos substituídos incluídos em compostos com a fórmula (I) podem existir em uma ou mais formas tautoméricas. A presente invenção inclui no seu objectivo todas estas formas tautoméricas, incluindo misturas.
Numa forma de realização da presente invenção são proporcionados compostos com um peso molecular de 800 ou menos. Numa outra forma de realização são proporcionados compostos tendo um peso molecular de 600 ou menos. Geralmente, e sem ser limitante disso, tais compostos podem ter biodisponibilidade oral mais elevada, e algumas vezes maior solubilidade e/ou penetrância cerebral. Peso molecular, aqui, refere-se ao do composto na forma de base livre não solvatado, excluindo qualquer contribuição para o peso molecular de sais por adição, moléculas de solvente (por exemplo água), partes da molécula do pró-fármaco quebradas in vivo, etc.
Em geral, os compostos ou sais da invenção deverão ser interpretados como excluindo aqueles compostos (se algum) que sejam tão instáveis quimicamente, tanto per se como em água, que sejam claramente inadequados para utilização farmacêutica através de todas as vias de administração, quer oral, parentérica ou outra. Tais 21 ΡΕ2070922 compostos são conhecidos dos peritos na técnica da química. Pró-fármacos ou compostos que sejam estáveis ex vivo e que sejam convertíveis no organismo de um mamífero (por exemplo humano) nos compostos da invenção estão, no entanto, incluídos.
Os exemplos de compostos da presente invenção incluem: (IS,5R)-3-(3-{[4-Metil)-5-(4-piridazinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio jpropil)-1-[4-(trifluorometil)fe-nil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção também proporciona um processo para preparar um composto com a fórmula (I) ou um seu sal como definido acima.
Num aspecto da presente invenção é proporcionado um processo de síntese para a preparação de compostos com a fórmula (II). Este processo inclui os seguintes passos:
22 ΡΕ2070922
em que: passo(a') significa a diazotação de uma anilina (VII) seguida da reacção com maleimida para dar 3-aril-maleimida (VIII); passo (b') significa a ciclopropanação de (VIII) para proporcionar a imida biciclica (IX); passo (c') significa a redução da imida (IX) para dar compostos com a fórmula (II). 0 passo (aT) pode ser efectuado utilizando métodos convencionais para a reacção de Meerwein (por exemplo J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 2313 descreve a formação de arilmaleimidas utilizando esta abordagem). Alternativamente, em muitos casos este passo é realizado adequadamente aplicando um procedimento onde é lentamente adicionada uma 23 ΡΕ2070922 solução de um composto com a fórmula (VII) a uma mistura de maleimida, um sal de cobre (II) apropriado tal como CUCI2 anidro, e um organonitrito adequado, tal como nitrito de terc-butilo, num solvente compatível, tal como acetoni-trilo. Isto é seguido por um tempo necessário para que a reacção ocorra conforme apropriado e de um processamento adequado. A Preparação 37 exemplifica este processo. 0 passo (b1 ) consiste da adição lenta de uma solução do composto com a fórmula (VIII) purificado, ou misturas contendo um composto com a fórmula (VIII), dissolvido num solvente adequado tal como dimetilsulfóxido, a uma solução de iodeto de trimetilsulfoxónio num solvente adequado tal como dimetilsulfóxido e uma base adequada, tal como hidreto de sódio. Isto é seguido por um tempo para que a reacção ocorra conforme apropriado e de um processamento adequado. A Preparação 37 exemplifica este processo. 0 passo (c') pode ser realizado utilizando um agente de redução adequado num solvente compatível, tal como borano em tetra-hidrofurano ou Red-Al® em tolueno a uma temperatura apropriada, tal como por exemplo 65°C no caso de borano como agente redutor. Isto é seguido de processamento adequado. A Preparação 38 exemplifica este processo.
Num outro aspecto da presente invenção é proporcionado um processo de síntese alternativo para a preparação de compostos com a fórmula (II), ou geralmente com a fórmula (XIII). Este processo inclui os seguintes passos: 24 ΡΕ2070922
Ri, p e G são como definido para a fórmula (I), R140 é um grupo alcoxilo adequado, PG é um grupo protector apropriado e Y pode ser um halogéneo tal como bromo, ou um grupo sulfoniloxilo tal como trifluorometilsulfoniloxilo e incluindo os passos seguintes: passo (a") significa a reacção de acoplamento de um (2,5-di-hidro-lfí-pirrol-3-il) boronato (X) com o halogéneo aromático ou derivado de sulfoniloxilo (XI); passo (b") significa a ciclopropanação de (XII) seguida de, se apropriado, desprotecção para proporcionar uma amina biciclica (XIII). 0 passo (a") pode ser efectuado utilizando métodos convencionais para o acoplamento de Suzuki, por exemplo utilizando tetrakis(trifenilfosfina)-paládio(0) como fonte do catalisador paládio(0) na presença de fluoreto de césio 25 ΡΕ2070922 num solvente apropriado tal como tetra-hidrofurano a uma temperatura adequada. 0 (Ri40)2B pode adequadamente ser 4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-ilo e PG benzilo, representando um composto com a estrutura (X) como relatado em Synlett 2002, 5, 829-831. A Preparação 50 exemplifica este processo. O passo (b") consiste de uma reacção de ciclo-propanação efectuada por exemplo utilizando o reagente gerado a partir de iodeto de trimetilsulfoxónio e uma base adequada tal como hidreto de sódio, num solvente compatível, por exemplo dimetilsulfóxido. A Preparação 52 exemplifica este processo. Isto é seguido por uma reacção de desprotecção como exemplificado na Preparação 54.
Os compostos com a fórmula (I) onde Ri, R2, R3, R4, G e p são como acima definido podem ser preparados fazendo reagir um composto com a fórmula (XIV):
em que Ri, R2, G e p são como definido para a fórmula (I) e X é um grupo de salda, com um composto com a fórmula (V): N-N (V) hbAJ^
I R* 26 ΡΕ2070922 em que R3 e R4 são como aqui anteriormente definido. Para condições reaccionais típicas quando X é cloro, veja-se o Exemplo 53 ou alternativamente os Exemplos 41-52.
Um composto com a fórmula (XIV) em que Ri, G e p são como definido para a fórmula (I), X é um grupo de saída e R2 é H (hidrogénio) pode ser preparado por alquilação de um composto com a fórmula (XIII) na presença de uma base adequada tal como uma amina terciária, por exemplo di-iso-propiletilamina, com um derivado de propilo tendo dois grupos de saída ou, preferencialmente, com reactividade diferencial nas posições 1 e 3, por exemplo l-bromo-3-cloropropano. As condições reaccionais típicas para esta transformação estão dadas na Preparação 40.
Podem ser realizadas reacções de interconversão entre compostos com a fórmula (I) e os seus sais utilizando métodos bem conhecidos na técnica. Os exemplos incluem: (i) converter um ou mais de Ri de alcoxilo (por exemplo metoxilo) em hidroxilo, (ii) converter um ou mais de Ri de hidroxilo em sulfoniloxilo, tal como alquilsulfoniloxilo ou haloalquil-sulfoniloxilo, por exemplo metanossulfoniloxilo ou alquilsulfoniloxilo ou trifluoro-metanossulfoniloxilo, (iii) converter um ou mais de Ri de halogéneo ou 27 ΡΕ2070922 perfluoroalquilsulfoniloxilo em ciano; e, opcionalmente, consequentemente formar um sal com a fórmula (I).
Tem-se descoberto que os compostos com a fórmula (I) apresentam afinidade para receptores da dopamina, em particular o receptor D3, e espera-se que sejam úteis no tratamento de estados de doença que requeiram a modulação de tais receptores, tais como as condições psicóticas.
Tal afinidade é calculada tipicamente a partir do valor IC50 como a concentração de um composto necessária para deslocar do receptor 50% dos ligandos radiomarcados, e é referida como um valor "Kj." calculado pela seguinte equação: κ = IC*°
1 1 + L / KD onde L = radioligando e KD = afinidade do radioligando para o receptor (Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22:3099, 1973).
No contexto da presente invenção, pKi (correspondendo ao anti-logaritmo de Ki) é utilizado em vez de Kj. e os compostos da presente invenção apresentam tipicamente um pKi maior do que 7. Num aspecto, a presente invenção proporciona compostos com a fórmula (I) tendo um pKj. compreendido entre 7 e 8. Num outro aspecto a presente invenção proporciona compostos com a fórmula (I) tendo um pKj. compreendido entre 8 e 9. Num aspecto adicional a presente 28 ΡΕ2070922 invenção proporciona compostos com a fórmula (I) tendo um pKi maior do que 9.
Tem-se também mostrado que muitos dos compostos com a fórmula (I) têm maior afinidade para os receptores da dopamina D3 do que para os D2. Acredita-se geralmente que o efeito terapêutico dos agentes antipsicóticos disponíveis correntemente (neurolépticos) é exercido por via do bloqueamento dos receptores D2; no entanto, pensa-se também que este mecanismo seja responsável por efeitos secundários extrapiramidais indesejáveis (eps) associados a muitos agentes neurolépticos. Tem sido sugerido que o bloqueio do receptor D3 da dopamina recentemente caracterizado pode dar origem a actividade antipsicótica benéfica sem eps significativos. (veja-se, por exemplo Sokoloff et al, Nature, 1990; 347:146-151; e Schwartz et al, Clinicai Neuropharmacology, Vol 16, N°. 4, 295-314, 1993). Numa forma de realização, são proporcionados compostos da presente invenção que têm maior (por exemplo >10x ou >100x maior) afinidade para os receptores da dopamina D3 do que para os D2 (tal afinidade pode ser medida utilizando metodologia padronizada, por exemplo utilizando receptores da dopamina clonados - veja-se aqui). Os ditos compostos podem ser utilizados adequadamente como moduladores selectivos dos receptores D3. A partir da localização dos receptores D3, pode também ter-se em vista que os compostos poderão também ter utilidade para o tratamento do abuso de substâncias onde 29 ΡΕ2070922 tem sido sugerido que os receptores D3 estão envolvidos (por exemplo, veja-se Levant, 1997. Pharmacol. Rev., 49, 231-252). Os exemplos de tais abusos de substâncias incluem o abuso do álcool, cocaina, heroina e nicotina. Outras condições que podem ser tratadas pelos compostos incluem perturbações discinéticas tais como a doença de Parkinson, parkinsonismo induzido por neurolépticos e discinesias tardias; depressão; ansiedade, insuficiência cognitiva incluindo perturbações da memória tal como a doença de Alzheimer, perturbações da alimentação, disfunção sexual, perturbações do sono, vómitos, perturbações dos movimentos, perturbações obsessivo-compulsivas, amnésia, agressão, autismo, vertigens, demência, perturbações do ritmo cir-cadiano e perturbações da motilidade gástrica, por exemplo IBS .
Os compostos com a fórmula (I) podem ser utilizados para o tratamento de todos os aspectos da dependência de drogas incluindo os sintomas de desabituação de drogas ou do abuso tais como do álcool, cocaina, opiatos, nicotina, benzodiazepinas e inibição da tolerância induzida por opióides. Adicionalmente, os compostos com a fórmula (I) e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados para reduzir a apetência e, portanto, serão úteis no tratamento da apetência por drogas. A apetência por drogas pode ser definida como o impulso motivador para a auto-administração de uma substância psico-activa que tenha sido previamente consumida. Estão envolvidos três factores principais no desenvolvimento e 30 ΡΕ2070922 manutenção da apetência por drogas: (1) estados disfóricos durante a desabituação das drogas podem funcionar como um reforço negativo conduzindo à apetência; (2) Estímulos ambientais associados aos efeitos das drogas podem tornar-se progressivamente mais poderoso(sensibilização) no controlo da procura ou apetência para drogas, e (3) Uma cognição (memória) da capacidade das drogas para promoverem efeitos agradáveis e para aliviar um estado disfórico durante a desabituação. A apetência pode ser responsável pela dificuldade que os indivíduos têm em largarem as drogas ou o abuso e, portanto, contribui significativamente para o desenvolvimento e manutenção da dependência das drogas.
Os compostos com a fórmula (I) têm utilização potencial como agentes antipsicóticos, por exemplo no tratamento da esquizofrenia, perturbações esquizo-afecti-vas, depressão psicótica, mania, paranoia e perturbações paranoicas. Além disso, eles poderão ter utilidade como terapia adjunta na doença de Parkinson, particularmente com compostos tais como os L-DOPA e possivelmente agonistas dopaminérgicos, para reduzir os efeitos secundários sentidos com estes tratamentos na utilização a longo prazo (por exemplo, veja-se Schwartz et al., Brain Res. Reviews, 1998, 26, 236-242).
Dentro do contexto da presente invenção, os termos descrevendo as indicações aqui utilizadas estão classificados no Diagnostic and Statistical Manual of 31 ΡΕ2070922
Mental Disorders, 4a Edição, publicado pela American Psychiatric Association (DSM-IV) e/ou no International Classification of Diseases, 10a Edição (ICD-10) . Os vários subtipos das perturbações aqui mencionadas estão contemplados como parte da presente invenção.
Os números entre parêntesis após as doenças enumeradas abaixo referem-se ao código de classificação no DSM-IV.
Dentro do contexto da presente invenção, o termo "perturbação psicótica" inclui:
Esquizofrenia incluindo os subtipos do Tipo Paranoia (295.30), Tipo Desorganizada (295.10), Tipo Catatónico (295.20), Tipo Indiferenciado (295.90) e Tipo Residual (295.60); Perturbação Esquizofreniforme (295.40); Perturbações Esquizoafectivas (295.70) incluindo os subtipos do Tipo Bipolar e do Tipo Depressivo; Perturbação Delirante (297.1) incluindo os subtipos do Tipo Erotomania, Tipo Grandeza, Tipo Ciumento, Tipo de Perseguição, Tipo Somático, Tipo Misto e Tipo Não Especificado; Perturbação Psicótica Breve (298.8); Perturbação Psicótica Partilhada (297.3); Perturbação Psicótica Devida a uma Condição Médica Geral incluindo os subtipos Com Delírios e Com Alucinações; Perturbação Psicótica Induzida por Substâncias incluindo os subtipos Com Delírio (293.81) e Com Alucinações (293.82); e Perturbação Psicótica Não Especificada de Outra Forma (298.9) . 32 ΡΕ2070922
Dentro do contexto da presente invenção, os termos "perturbação relacionada com uma substância" inclui:
Perturbações relacionadas com uma substância incluindo Perturbações da Utilização de uma Substância tais como Dependência de Substância, Apetência por Substância e Abuso de Substância; Perturbações Induzidas por Substância tais como Intoxicação por Substância, Desabituação de Substância, Delírio Induzido por Substância, Demência Persistente Induzida por Substância, Perturbação Amnésica Persistente Induzida por Substância, Perturbação Psicótica Induzida por Substância, Perturbação do Humor Induzida por Substância, Perturbação de Ansiedade Induzida por Substância, Disfunção Sexual Induzida por Substância, Perturbação do Sono e Perturbação da Percepção Alucinatória (Revivescência) Induzida por Substância; Perturbações Relacionadas com o Álcool tais como Dependência do Álcool (303.90), Abuso do Álcool (305.00), Intoxicação pelo Álcool (303.00), Desabituação do Álcool (291.81), Delírio por Intoxicação pelo Álcool, Delírio por Desabituação do Álcool, Demência Persistente Induzida pelo Álcool, Perturbação Amnésica Persistente Induzida pelo Álcool, Perturbação Psicótica Induzida pelo Álcool, Perturbação do Humor Induzida pelo Álcool, Perturbação de Ansiedade Induzida pelo Álcool, Disfunção Sexual Induzida pelo Álcool, Perturbação do Sono Induzida pelo Álcool e Perturbações Relacionadas com o Álcool Não Especificadas de Outra Forma (291.9);
Perturbações Relacionadas com a Anfetamina (ou Semelhante à Anfetamina) tais como a Dependência de Anfetamina (304.40), 33 ΡΕ2070922
Abuso da Anfetamina (305.70), Intoxicação por Anfetamina (292.89), Desabituação da Anfetamina (292.0), Delírio por Intoxicação por Anfetamina, Perturbação Psicótica Induzida pela Anfetamina, Perturbação do Humor Induzida pela Anfetamina, Perturbação de Ansiedade Induzida pela Anfetamina, Disfunção Sexual Induzida pela Anfetamina, Perturbação do Sono Induzida pela Anfetamina e Perturbação Relacionada com a Anfetamina Não Especificada de Outra Forma (292.9); Perturbações Relacionadas com a Cafeína tais como a Intoxicação pela Cafeína (305.90), Perturbação de Ansiedade Induzida pela Cafeína, Perturbação do Sono Induzida pela Cafeína e Perturbação Relacionada com a Cafeína Não Especificada de Outra Forma (292.9); Perturbações Relacionadas com o Haxixe tais como a Dependência do Haxixe (304.30), Abuso do Haxixe (305.20), Intoxicação pelo Haxixe (292.89), Delírio por Intoxicação pelo Haxixe, Perturbação Psicótica Induzida pelo Haxixe, Perturbação de Ansiedade Induzida pelo Haxixe e Perturbação Relacionada com o Haxixe Não Especificada de Outra Forma (292.9); Perturbações Relacionadas com a Cocaína tais como a Dependência da Cocaína (304.20), Abuso da Cocaína (305.60), Intoxicação pela Cocaína (292.89), Desabituação da Cocaína (292.0), Delírio por Intoxicação pela Cocaína, Perturbação Psicótica Induzida pela Cocaína, Perturbação do Humor Induzida pela Cocaína, Perturbação de Ansiedade Induzida pela Cocaína, Disfunção Sexual Induzida pela Cocaína, Perturbação do Sono Induzida pela Cocaína e Perturbação Relacionada com a Cocaína Não Especificada de Outra Forma (292.9); Perturbações Relacionadas com Alucinogénios tais como Dependência de Alucinogénios (304.50), Abuso de 34 ΡΕ2070922
Alucinogénios (305.30), Intoxicação por Alucinogénios (292,89), Perturbação da Percepção Persistente por Alucinogénios (Revivências) (292.89), Delírio por Intoxicação pelos Alucinogénios, Perturbação Psicótica Induzida pelos Alucinogénios, Perturbação do Humor Induzida pelos Alucinogénios, Perturbação de Ansiedade Induzida pelos Alucinogénios e Perturbação Relacionada com os Alucinogénios Não Especificada de Outra Forma (292.9); Perturbações Relacionadas com Inalantes tais como Dependência de Inalantes (304.60), Abuso de Inalantes (305.90), Intoxicação por Inalantes (292.89), Delírio por Intoxicação por Inalantes, Demência Persistente Induzida por Inalantes, Perturbação Psicótica Induzida por Inalantes, Perturbação do Humor Induzida por Inalantes, Perturbação de Ansiedade Induzida por Inalantes e Perturbação Relacionada com Inalantes Não Especificada de Outra Forma (292.9); Perturbações Relacionadas com a Nicotina tais como a Dependência da Nicotina (305.1), Desabituação da Nicotina (292.0) e Perturbação Relacionada com a Nicotina Não Especificada de Outra Forma (292.9); Perturbações Relacionadas com Opióides tais como a Dependência de Opióides (304.00), Abuso de Opióides (305.50), Intoxicação por Opióides (292.89), Desabituação de Opióides (292.0), Delírio por Intoxicação por Opióides, Perturbação Psicótica Induzida por Opióides, Perturbação do Humor Induzida por Opióides, Disfunção Sexual Induzida por Opióides, Perturbação do Sono Induzida por Opióides e Perturbação Relacionada com Opióides Não Especificada de Outra Forma (292.9);
Perturbações Relacionadas com a Fenciclidina (ou 35 ΡΕ2070922
Semelhantes à Fenciclidina) tais como a Dependência da Fenciclidina (304.60), Abuso da Fenciclidina (305.90), Intoxicação por Fenciclidina (292.89), Delírio por Intoxicação por Fenciclidina, Perturbação Psicótica Induzida por Fenciclidina, Perturbação do Humor Induzida por Fenciclidina, Perturbação de Ansiedade Induzida por Fenciclidina e Perturbação Relacionada com a Fenciclidina Não Especificada de Outra Forma (292.9); Perturbações Relacionadas com Sedativos, Hipnóticos, ou Ansiolíticos tais como a Dependência de Sedativos, Hipnóticos, ou Ansiolíticos (304.10), Abuso de Sedativos, Hipnóticos, ou Ansiolíticos (305.40), Intoxicação por Sedativos, Hipnóticos, ou Ansiolíticos (292.89), Desabituação de Sedativos, Hipnóticos, ou Ansiolíticos (292.0), Delírio por Intoxicação por Sedativos, Hipnóticos, ou Ansiolíticos, Delírio por Desabituação de Sedativos, Hipnóticos, ou Ansiolíticos, Demência Persistente por Sedativos, Hipnóticos, ou Ansiolíticos, Perturbação Amnésica Persistente por Sedativos, Hipnóticos, ou Ansiolíticos, Perturbação Psicótica Induzida por Sedativos, Hipnóticos, ou Ansiolíticos, Perturbação do Humor Induzida por Sedativos, Hipnóticos, ou Ansiolíticos, Perturbação de Ansiedade Induzida por Sedativos, Hipnóticos, ou Ansiolíticos, Disfunção Sexual Induzida por Sedativos, Hipnóticos, ou Ansiolíticos, Perturbações do Sono Induzidas por Sedativos, Hipnóticos, ou Ansiolíticos e Perturbação Relacionada com Sedativos, Hipnóticos, ou Ansiolíticos Não Especificada de Outra Forma (292.9); Perturbações Relacionadas com Policonsumo de Drogas tais como a Dependência do Policonsumo de Drogas (304.80); e Outras (ou Não Conheci- 36 ΡΕ2070922 das) Perturbações Relacionadas com Substâncias tais como os Esteróides Anabolizantes, Inalantes de Nitrato e de Óxido
Nitroso. A invenção também proporciona a utilização de um composto com a fórmula (I) ou de um seu sal farmaceu-ticamente aceitável na preparação de um medicamento para o tratamento de uma condição num mamífero para a qual seja benéfica a modulação (especialmente o antagonismo/inibição) de receptores da dopamina (especialmente os receptores D3 da dopamina). A invenção também proporciona um composto com a fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento de uma condição num mamífero para a qual seja benéfica a modulação (especialmente o antagonismo/inibição) de receptores da dopamina (especialmente os receptores D3) .
Numa forma de realização, são utilizados antagonistas D3, de acordo com a presente invenção, no tratamento de psicoses tais como a esquizofrenia ou no tratamento do abuso de substância.
Também é proporcionada a utilização de um composto com a fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, na preparação de um medicamento para o tratamento de uma condição psicótica (por exemplo esquizofrenia) ou do abuso de substância num mamífero. 37 ΡΕ2070922
Também é proporcionado um composto com a fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de uma condição psicótica (por exemplo esquizofrenia) ou do abuso de substância num mamífero.
Também é proporcionado um composto com a fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização como uma substância terapeuticamente activa num mamífero, por exemplo para utilização no tratamento de qualquer das condições aqui descritas. "Tratamento" inclui profilaxia, onde isto seja apropriado para a condição(ões) relevante(s).
Para utilização em medicina, os compostos da presente invenção são usualmente administrados como uma composição farmacêutica padronizada. A presente invenção proporciona, portanto, num aspecto adicional, uma composição farmacêutica incluindo um composto com a fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente (isto é, fisiologicamente) aceitável e um veículo farmaceuticamente (isto é, fisiolo-gicamente) aceitável. A composição farmacêutica pode ser para utilização no tratamento de qualquer das condições aqui descritas.
Os compostos com a fórmula (I) podem ser administrados por qualquer método conveniente, por exemplo por 38 ΡΕ2070922 administração oral, parentérica (por exemplo intravenosa) , bocal, sublingual, nasal, rectal ou transdérmica e as composições farmacêuticas são adaptadas concordantemente.
Os compostos com a fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis que sejam activos quando dados oralmente, podem ser formulados como líquidos ou sólidos, por exemplo xaropes, suspensões ou emulsões, comprimidos, cápsulas e pastilhas.
Uma formulação liquida consistirá geralmente de uma suspensão ou solução do composto ou sal farmaceu-ticamente aceitável, num veiculo (ou veículos) líquido adequado, por exemplo um solvente aquoso tal como a água, etanol ou glicerina, ou um solvente não aquoso, tal como polietilenoglicol ou um óleo. A formulação podem também conter um agente de suspensão, conservante, aromatizante ou corante.
Uma composição na forma de um comprimido pode ser preparada utilizando qualquer veículo (ou veículos) farmaceuticamente adequados rotineiramente utilizados para preparar formulações sólidas. Os exemplos de tais veículos incluem estearato de magnésio, amido, lactose, sacarose e celulose.
Uma composição na forma de uma cápsula pode ser preparada utilizando procedimentos de encapsulamento de rotina. Por exemplo, podem ser preparados granulados con- 39 ΡΕ2070922 tendo o ingrediente activo utilizando veículos padronizados e então enchendo com eles cápsulas de gelatina dura; alternativamente, pode ser preparada uma dispersão ou suspensão utilizando qualquer veiculo (ou veículos) farmaceuticamente adequado, por exemplo gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos e a dispersão ou suspensão ser então utilizada para encher cápsulas de gelatina mole.
As composições parentéricas típicas consistem de uma solução ou suspensão do composto ou sal farma-ceuticamente aceitável num veículo aquoso estéril ou óleo parentericamente aceitável, por exemplo polietilenoglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, óleo de aráquida ou óleo de sésamo. Alternativamente, a solução pode ser liofilizada e então reconstituída com um solvente adequado imediatamente antes da administração.
As composições para administração nasal podem ser formuladas convenientemente como aerossóis, gotas, geles e pós. As formulações em aerossol incluem tipicamente uma solução ou suspensão fina da substância activa num solvente aquoso ou não aquoso farmaceuticamente aceitável, e são usualmente apresentadas em quantidades de dose única ou múltipla, na forma estéril num contentor selado, o qual pode tomar a forma de um cartucho ou recarga para utilização com um dispositivo atomizador. Alternativamente, o contentor selado pode ser um dispositivo de distribuição unitário tal como um inalador nasal de dose única ou um distribuidor em aerossol, equipado com uma válvula 40 ΡΕ2070922 medidora, desenhado para ser descartado uma vez o conteúdo do contentor se ter esgotado. Onde a forma de dosagem inclui um distribuidor em aerossol, este conterá um propulsor, o qual pode ser um gás comprimido tal como o ar comprimido ou um propulsor orgânico tal como fluoro-cloro-hidrocarboneto. As formas de dosagem em aerossol podem também tomar a forma de uma bomba atomizadora.
As composições adequadas para administração bocal ou sublingual incluem comprimidos e pastilhas, em que o ingrediente activo é formulado com um veiculo tal como açúcar ou goma-arábica, goma-adragante, ou gelatina e glicerina.
As composições para administração rectal são, convenientemente, na forma de supositórios contendo uma base para supositórios convencional, tal como a manteiga de cacau.
As composições adequadas para administração transdérmica incluem pomadas, geles e pensos.
Numa forma de realização, a composição está na forma de dosagem unitária tal como um comprimido, cápsula ou ampola.
Cada unidade de dosagem para administração oral contém, por exemplo, de 1 a 250 mg (e para administração parentérica contém, por exemplo, de 0,1 mg a 25 mg) de um 41 ΡΕ2070922 composto com a fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuti-camente aceitável, calculado como a base livre.
Os compostos farmaceuticamente aceitáveis da invenção serão normalmente administrados num regime de dosagem diária (para um paciente adulto) de, por exemplo, uma dose oral de entre 1 mg e 500 mg, por exemplo entre 10 mg e 400 mg, por exemplo entre 10 mg e 250 mg ou uma dose intravenosa, subcutânea ou intramuscular entre 0,1 mg e 100 mg, por exemplo entre 0,1 mg e 50 mg, por exemplo entre 1 mg e 25 mg do composto com a fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável calculado como a base livre, sendo o composto administrado 1 a 4 vezes por dia. Adequadamente, os compostos serão administrados durante um período de terapia contínua, por exemplo durante uma semana ou mais. Métodos de Teste Biológico. A potência funcional e actividade intrínseca de compostos desta invenção podem ser medidas pela seguinte dosagem de cintilação de proximidade de GTPyS (GTPyS-SPA). As células utilizadas no estudo foram Células de Ovário de Hamster Chinês (CHO).
Linhagem Celular CHO D2 CHO D3 42 ΡΕ2070922
As membranas celulares foram preparadas como se segue. Foram suspensas pastilhas de células em 10 volumes de HEPES a 50 mM, EDTA a 1 mM pH 7,4, utilizando KOH. No dia foram adicionadas as seguintes proteases ao tampão imediatamente antes para originar o tampão de homogeneização . 10-6 M de Leupeptina (Sigma L2884) - 5000 x lote mãe = 5 mg/mL em tampão 25 pg/mL de Bacitracina (Sigma B0125) - 1000 x lote mãe = 25 mg/mL em tampão 1 mM de PMSF - 1000 x lote mãe = 17 mg/mL em 100% de etanol 2 x 10”6 M de Pepstatina A - 1000 x lote mãe = 2 mM em 100%
de DMSO
As células foram homogeneizadas por dois impulsos de 2 x 15 segundos num misturador de 1 litro Glass Waring numa sala de risco biológico da classe dois. A suspensão resultante foi centrifugada a 500 g durante 20 minutos (centrifugadora Beckman T21: 1550 rpm). O sobrenadante foi retirado com uma pipeta de 25 mL, tornada em aliquotas em tubos de centrifugadora pré-arrefecidos e centrifugado a 48 000 g até se obter uma pastilha de fragmentos de membranas (Beckman T1270: 23 000 rpm durante 30 minutos). A pastilha final de 48 000 g foi ressuspensa em Tampão de Homogeneização, (4 x o volume da pastilha de células origi- 43 ΡΕ2070922 nal) . A pastilha de 48 000 g foi ressuspensa por agitação por vórtice durante 5 segundos e homogeneizada num homoge-neizador de ressalto a 10-15 stokes. A preparação foi distribuída em alíquotas de dimensão apropriada, (200-1000 pL) , em tubos de polipropileno e armazenada a -80°C. O conteúdo em proteína nas preparações de membranas foi avaliado com a dosagem de proteínas Bradford. A concentração final máxima do fármaco de teste foi de 3 μΜ na dosagem e foram realizadas curvas de diluição em série de 11 pontos a 1:4 em 100% de DMSO, utilizando um Biomek FX. Foi adicionado o fármaco de teste a 1% do volume total da dosagem (TAV) a uma placa de dosagem de 384 poços, sólida, branca. Foram adicionados 50% de TAV de membranas pré-acopladas (durante 90 minutos a 4°C), 5 pg/poço, e contas de Dosagem por Cintilação de
Proximidade de Poliestireno Aglutinina Gérmen de Trigo (RPNQ0260, Amersham) , 0,25 mg/poço, em HEPES a 20m com pH 7,4, NaCl a 100 mM, MgCl2 a 10 mM, saponina a 60 pg/mL e GDP a 30 pM GDP. A terceira adição foi de TAV a 20% de um dos tampões, (formato agonista) ou ECgo de concentração final na dosagem de agonista, Quinelorano, preparado em tampão de dosagem (formato antagonista). A dosagem foi iniciada pela adição de TAV a 29% de GTPy[35S] 0,38 nM final (37 MBq/mL, 1160 Ci/mmol, Amersham) . Após todas as adições, as placas de dosagem foram centrifugadas durante 1 minuto a 1 000 rpm. As placas de dosagem foram contadas com um Vewlux, filtro de 613/55, durante 5 minutos, entre 2-6 horas após a adição final. 44 ΡΕ2070922 0 efeito do fármaco de teste sobre o basal gerou valores de EC50 por um programa de ajustamento de curva de mínimos quadrados iterativo, expressos no quadro como pECso (isto é, -loge 50). A razão entre o efeito máximo do fármaco de teste e o efeito máximo do agonista total, Quine-lorano, gerou o valor de Actividade Intrínseca (IA) (isto é, IA = 1 agonista total, IA < 1 agonista parcial) . Os valores de fpKi do fármaco de teste foram calculados a partir do IC50 gerado pela experiência no "formato antagonista", utilizando a equação de Cheng & Prusoff: fKi = IC50/I+ ( [A] /EC50) onde: [A] é a concentração do agonista 5-HT na dosagem e EC50 é o valor de 5-HT EC50 obtido na mesma experiência. 0 fpKi é definido como -log fKi.
Os compostos da invenção enumerados acima têm valores de pKi dentro da gama de 7,0-10,5 no receptor D3 da dopamina. Os resultados de pKi foram apenas estimados com uma precisão de cerca de 10,3-0,5.
Os compostos da invenção enumerados acima têm uma selectividade em relação ao D2 maior do que 30.
Exemplos A invenção é ilustrada adicionalmente pelos Exemplos seguintes. As Preparações de 1 a 5 foram levadas a cabo em analogia com a via de síntese descrita no J. Med. Chem. 1981, 24, 481-490. 45 ΡΕ2070922
Todas as temperaturas se referem a°C. Os espectros de infravermelho foram medidos num instrumento FT-IR. Os compostos foram analisados por infusão directa da amostra dissolvida em acetonitrilo num espectrómetro de massa operado num modo de ionização em electronebulização positiva (ES+) . Os espectros de Ressonância Magnética Nuclear de Protões (RMN de 1H) foram registados a 400 MHz, os desvios químicos foram registados em ppm para campo inferior (d) a partir de Me4Si, utilizado como padrão interno, e foram designados como singletos (s) , singletos largos (bs), dubletos (d), dubletos de dubletos (dd) , tripletos (t), quartetos (q) ou multipletos (m).
Os espectros experimentais de dicroísmo circular vibracional (VCD) foram medidos utilizando um espectrómetro ChirallRTM VCD operando na gama de frequências de 2000-800 cnf1. Os espectros foram medidos à temperatura ambiente (23°C) utilizando uma célula de transmissão selada com janelas de fluoreto de bário e um comprimento do percurso de 100 mícrones. (Os tempos de varrimento variaram de 60 a 120 minutos por isómero). As soluções das amostras foram preparadas tipicamente dissolvendo 10 miligramas de cada enantiómero em 100 microlitros clorofórmio deuterado (CDCI3) . Para atribuições ab initio, os espectros de VCD e de IV não polarizado foram calculados utilizando o conjunto de aplicações Gaussian 98 1.
As rotações ópticas foram medidas utilizando um PE2070922 polarímetro (Perkin Elmer Model 241) operando a 589 nm (Fonte de Sódio). As medições foram efectuadas utilizando uma microcélula com 1 decimetro regulada por termostato a 23°C. As concentrações foram tipicamente de 10 mg/mL (c = 0,01) . Para atribuições de OR ab initio, foi utilizado o Dalton Quantum Chemistry Program. A cromatografia em coluna foi levada a cabo sobre gel de sílica (Merck AG Darmstaadt, Alemanha). Foram utilizadas no texto as seguintes abreviaturas: NBS = N-bro-mossuccinimida, Vitride = "Red-Al®", HOBt = 1-hidroxiben-zotriazole, EtOAc = acetato de etilo, Et20 = éter dietí-lico, DMF = N, Ν'-dimetilformamida, MeOH = metanol, TFA = ácido trifluoroacético, THF = tetra-hidrofurano, IPA = isopropanol, TEA = trietilamina, DCC = 1,3-diciclo-hexil-carbodiimida, SCX = permutador de catiões forte, Tlc refere-se a cromatografia em camada fina em placas de sílica, e seco refere-se a uma solução secada sobre sulfato de sódio anidro, t.a. (TA) refere-se à temperatura ambiente, Rt = tempo de retenção, DMSO = dimetilssulfóxido.
Preparação 13: 5-(5-[(3-Cloropropil)tio]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilquinolina.
47 ΡΕ2070922 A 4-metil-5-(2-metil-5-quinolinil)-2,4-di-hidro-3H-1,2,4-triazolo-3-tiona (3,6 g, preparada em analogia com o método descrito na Patente WO 200240471) em etanol (60 mL) contendo l-bromo-3-cloropropano (2,0 mL), foi adicionado cuidadosamente e com agitação hidreto de sódio (0,60 g, a 60% em petróleo) . A mistura foi aquecida até refluxo durante 45 minutos. Os voláteis foram evaporados in vacuo e o resíduo foi submetido a cromatografia em coluna (EtOAc — gradiente de acetona). O material assim obtido foi precipitado a partir de EtOAc quente (20 mL) adicionando éter de petróleo (40-60, 50 mL), arrefecido e recolhido por filtração para proporcionar o composto do titulo na forma de cristais incolores (2,1 g) . RMN (% CDC13 ), δ: 8,18 (d, 1H) 1 , 8, 12 (d, 1H) , 7, 76 (t 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,30 (d, 1H) , 3, 75 (t, 2H) , 3, 50 (t 2H) , 3,40 (s, 3H), ; 2,76 ( s, 3H ) , 2,37 (m, 2H)
Preparação 15: 3-[4-(Trifluorometil)fenil]-1H- pirrolo-2,5-diona.
Uma mistura de ácido clorídrico (a 37%, 285 mL) e água (190 mL) foi adicionada a 4-(trifluorometil)anilina (150 g, 116 mL) à temperatura ambiente com agitação vigorosa e o precipitado formado foi deixado sob agitação 48 ΡΕ2070922 durante mais 30 minutos. A temperatura foi reduzida para 0°C e foi adicionado, gota a gota, à suspensão sob agitação, nitrito de sódio (70,6 g) em 180 mL de água. No final da diazotação, foi obtida uma solução amarela límpida. Foi adicionada gota a gota maleimida (180 g) em acetona (1,1 L) a 0°C e então o pH da solução foi ajustado para 3-3,5 adicionando acetato de sódio. Foi adicionado cloreto de cobre (II) (18,8 g) à mistura sob agitação vigorosa. Após alguns minutos começou a desenvolver-se um gás (grande formação de espuma). A mistura reaccional foi deixada sob agitação a 0°C durante 1 hora e de um dia para o outro à temperatura ambiente. Foi removida a acetona in vacuo, o resíduo foi filtrado e secado de um dia para o outro in vacuo para dar o composto do título (155 g) na forma de um sólido castanho claro (rendimento = 63%). MS (m/z) : 242,2 [MH] + .
Preparação 16: (1.R, 5S/1S, 5R) -1- [4- (Trifluorome- til)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano-2,4-diona.
Foi adicionado hidróxido de sódio moído (40 g) em porções pequenas a uma solução sob agitação de iodeto de trimetilsulfoxónio (219 g) em DMSO (anidro, 2 L). A mistura 49 ΡΕ2070922 resultante foi deixada sob agitação à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Foi-lhe então adicionada gota a gota 3-[4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirrolo-2,5-diona (Preparação 15, 120 g) dissolvida em DMSO (anidro, 0,5 L) e a mistura resultante foi deixada sob agitação à temperatura ambiente durante 20 minutos. A temperatura foi então reduzida para 0°C e foi-lhe adicionado lentamente NH4C1 (solução aquosa saturada, 2 L) , seguida de Et2<3 (1 L) . Após a separação das duas fases, a fase aquosa foi repetidamente extraída com Et2<3 (3 x 1 L) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2 x 1 L) e então secadas sobre Na2S04. A evaporação do solvente deu um sólido castanho claro que foi suspenso em 1 L de diclorometano e 1 L de ciclo-hexano. A mistura foi deixada sob agitação à temperatura ambiente durante 45 minutos e então filtrada para dar o composto do título (116 g) na forma de um sólido branco (rendimento = 71%). MS {m/z) : 256, 1 [MH] + .
Preparação 17: (1.R, 5S/1S, 5R) -1- [4- (Trifluorome til) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano.
ΡΕ2070922 50
Foi carregado borano (a 1M em tetra-hidrofurano, 1,4 L) num reactor de 5 L sob N2 e arrefecido a 0°C. Foi então adicionada gota a gota (IR,5S/IS,SR)-1-[4-(trifluoro-metil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona (Preparação 16, 101 g) dissolvida em tetra-hidrofurano (anidro, 1 L) com agitação vigorosa, enquanto a temperatura foi constantemente mantida abaixo de 5°C e foi monitorizada a libertação de gás. No final da adição, a mistura resultante foi deixada sob agitação a 0°C durante 1 hora e então à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi então arrefecida para 0°C e foram-lhe adicionados cuidadosamente metanol (200 mL) seguido de ácido clorídrico (solução a 6 M, 0,8 L), monitorizando a libertação de gás. O tetra-hidrofurano foi então removido in vacuo, o resíduo foi arrefecido para 0°C e foi-lhe adicionado hidróxido de sódio (solução a 5 M) até se ter alcançado um pH 9-10. A fase aquosa foi extraída com Et20 (3 x 1 L) . A remoção do solvente in vacuo deu o composto do título (140 g) na forma de um óleo incolor. MS (m/z) : 228, 1 [MH] + .
Preparação 18: (IS,5R)-1-[4-(Trifluorometil)fe nil] -3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
51 ΡΕ2070922
Foi adicionado ácido (S)-(+)-mandélico (94 g) em porções a uma solução sob agitação de (IR, 5S/1S, 5.R)-1-[ 4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (Preparação 17, 140 g) em 1,4 L de tetra-hidrofurano. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas até que se formou um precipitado branco. A mistura foi então amornada até à temperatura de refluxo, foi agitada durante 45 minutos e então arrefecida lentamente até à temperatura ambiente. O sólido branco foi recolhido por filtração e secado in vacuo. Este material foi recristalizado 4 vezes a partir de tetra-hidrofurano (10 volumes) para dar 32,5 g de um sólido branco. Este material foi então suspenso em hidróxido de sódio (solução a 1M, 400 mL) e Et20 (4 00 mL) e deixado sob agitação à temperatura ambiente até à completa dissolução. Após a separação das duas fases, a fase aquosa foi de novo extraída com Et20 (3 x 250 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com hidróxido de sódio (solução a 1M, 3 x 200 mL) e então secadas sobre Na2S04. A evaporação do solvente in vacuo deu o composto do título (19 g) na forma de um sólido branco (rendimento = 37%) . A configuração absoluta dos isómeros ópticos foi atribuída utilizando análises por VCD comparativa (dicroísmo circular vibracional) e OR (rotação óptica). A configuração do composto do título foi atribuída comparando o seu espectro experimental de VCD e a rotação específica observada com os dados observados para o (IS, 5R)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (veja-se a Preparação 48) como a amostra de referência. A atribuição da configuração absoluta do composto do título foi confirmada por uma estrutura de raios X de cristal 52 ΡΕ2070922 único obtida a partir de um cristal de (IS, 5R)-1-[4— (trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, sal do ácido (S)-(+)-mandélico. Ambas, análise baseada na configuração conhecida do ácido (S)-(+)-mandélico e com base dos efeitos de dispersão anómalos confirmaram a atribuição do composto do titulo como sendo (15, 5R)-1-[4-(trifluorometil )fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano. RMN (XH, CDCI3) δ: 7,51 (d, 2H) , 7,25 (d, 2H) , 3, 20 (d, 1H) , 3,0-3,1 (m, 3H) , 1,69 (m, 1H) , 0,8-1,0 (m, 2H) , não observado NH. MS (m/z) : 228, 1 [MH] + .
Cromatografia Analítica.
Coluna: Fase móvel: Gradiente: Taxa de fluxo: Gama de comp. de onda de UV: Tempo de análise Tempo de (min.) Ret
Chiralcel OD 10 pm, 250 x 4,6 mm A: n-Hexano; B: Isopropanol + 0,1% de isopropilamina isocrático 2% B 1 mL/min 200-400 nm 25 min % de a/a 16,5 0,4 (IR,5S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3- azabiciclo[3.1.0]hexano 21,7 99,6 composto do titulo
Rotação Óptica Especifica: [oí]d = -10° (CDCI3, T = 20°C, c % 0,004 g/0,8 mL). 53 ΡΕ2070922
Preparação 21: l-{5-[(IS,5R/1R,5S)-3-Azabiciclo- [3.1.0]hex-l-il)-2-(metiloxi)fenil}etanona.
0 composto do titulo foi preparado com um rendimento de 32 mg a partir de 1-[4-(metiloxi)fenil]-3-(trifluoroacetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (94 mg) como descrito para a Preparação 34. MS (m/z) : 232 [MH]+. HPLC: condição 1, Rt = 3,393 minutos.
Preparação 40: (IS, 5J?)-3-(3-Cloropropil)-1-[4- (trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
A uma solução de (1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil ]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (1,00 g) em tetra-hidro-furano seco (5 mL), foram adicionados di-isopropiletilamina (2,4 mL) e l-bromo-3-cloropropano (3,7 mL) e a mistura resultante foi aquecida até refluxo durante 3 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente esta foi diluída com 54 PE2070922 acetato de etilo (30 mL) lavada duas vezes com uma solução saturada de NH4C1 em água (20 mL) e uma vez com uma solução saturada de NaHCCg em água (20 mL), foi secada sobre Na2S04 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia com gel de sílica, eluindo com ciclo-hexano/EtOAc a 7:3 para dar o composto do título na forma de um óleo incolor (1,26 g). RMN (% cdci3; ) δ: 57,50 (d, 2H) 7,19 (d, 2H) , 3, 59 (t 2H) , 3,33 (d, 1H) , 3, 09 (d, 1H) , 2,58 (m, 2H) , 2,66 (dd 1H) , 2,46 (dd, 1H) , 1,92 (m, 2H) , 1,74 (m, 1H) , 1, 67 (t 1H) , 0,81 (dd, 1H) . MS {m/z): 304 [MH]+.
Exemplos 41-52: A uma solução do respectivo 3-tio-5-aril-l, 2,4-triazole (preparado em analogia com o método descrito na Preparação 13, 0,131 mmol) em acetonitrilo seco (2 mL), foi adicionado 2-terc-butilimino-2-dietilamino-l,3-dimetil-per-hidro-1,3,2-diaza-fosforina em poliestireno (90 mg, 2,2 mmol/g) e a mistura resultante foi sacudida durante 30 minutos à temperatura ambiente. Foi-lhe adicionado (IS,5R)-3-(3-cloropropil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo-[3.1.0]hexano (40 mg) e a mistura resultante foi sacudida a 70°C durante três horas. Após arrefecimento, a resina foi removida por filtração, lavada com metanol (2 mL) , e então o solvente foi removido sob pressão reduzida. As purificações foram levadas a cabo utilizando HPLC dirigida por massa utilizando uma coluna Waters XTerra Prep MS C18 de 10 μπι 30 x 150 mm utilizando as seguintes condições: 55 ΡΕ2070922
Tempo Fluxo %A %B Pré-processo 0 40 mL/min 99 1 1 40 mL/min 99 1 Processo 0 40 mL/min 99 1 10 40 mL/min 75 25 14,5 40 mL/min 10 90 15 40 mL/min 0 100 Pós-processo 0 40 mL/min 0 100 0,2 45 mL/min 0 100 1,5 45 mL/min 0 100 2 40 mL/min 0 100 A = H20 + 0,1% de ácido fórmico B = ACN + 0,1% de ácido fórmico 0 solvente foi removido sob pressão reduzida para dar os respectivos compostos na forma de sais formato. Os resíduos foram tomados em metanol (1 mL) e carregados em cartuchos SCX SPE (1 g) , lavados com metanol (3 mL) e eluidos com uma solução a 2 M de amoníaco em metanol (3 mL), então o solvente foi removido sob pressão reduzida. Os resíduos foram tomados em diclorometano (1 mL) e foi-lhes adicionada uma solução a 1,0 M de HC1 em éter dietílico (0,131 mmol), então o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar os compostos produto resumidos no QUADRO 1 na forma de sais cloridrato. ΡΕ2070922 56
Condições de Cromatografia Analítica.
Coluna: X Terra MS C18 5 mm, 50 x 4,6 mm Fase móvel: A: NH4HCO3 sol. 10 mM, pH 10: B: CH3CN Gradiente: 10% (B) por 1 min, de 10% (B) a 95% (B) em 12 min, 95%(B) por 3 min Taxa de fluxo: 1 mL/min Gama de comp. de 210-350 nm onda de UV: Gama de massa: 100-900 uma Ionização: ES+ QUADRO 1
Ex. Nome e Estrutura R (min) Dados analíticos 42 cloridrato de 8, 84 RMN (¾ DMSO) δ: 10,24 (bs, (IS, 5R) -3- (3-{ [4- HC1) , 9,56 (m, 1H) , 9,39 metil-5-(4-piridazi- (m, 1H) , 8,01 (s, 1H) , 7,64 nil)-4H-1,2,4-tria- (m, 2H) , 7,44 (m, 2H) , 4,08 zol-3-il]tiojpropil)- (m, 1H) , 3,68 (s, 3H) , 3,58 1- [4-(trifluorome- (bm, 1H), 3,7-3,3 (m, 6H), til)fenil]-3-azabici- 2,26 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), cio- [3.1.0]hexano 1,58 (t, 1H), 1,14 (t, 1H). MS (m/z): 461 [MS]+.
Lisboa, 8 de Novembro de 2011

Claims (14)

  1. ΡΕ2070922 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto 3-(3-{[4-metil-5-(4-piridazinil)-4H-1,2, 4-triazol-3-il]tiojpropil)-1-[4-(trifluorometil)-fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano ou um seu sal farmaceuti-camente aceitável, correspondendo a um composto com a fórmula (I) ,
    em que G é fenilo e (Ri)p é 4-trifluorometilo; R.2 é hidrogénio; R3 é metilo; R4 é 4-piridazinilo.
  2. 2. Composto com a fórmula (IB) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em que Ri, p, R3 e R4 são como definido na Reivindicação 1. (R,)P
    2 ΡΕ2070922
  3. 3. Isómero estereoquimicamente enriquecido na confiquração (15,5R) da fórmula (1B)' ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que Ri, p, R3 e R4 são como definido na Reivindicação 1.
  4. 4. Composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer das Reivindicações 1-3 seleccionado a partir do qrupo consistindo de: (15,5R)-3-(3—{[4-Metil-5-(4-piridazinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-1-[4-(trifluorometil)-fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; Cloridrato de (IS,5R)-3-(3-{[4-Metil-5-(4-piri-dazinil)-45-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-1-[4-(trifluorometil) -fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
  5. 5. Processo para preparar um composto como reivindicado na Reivindicação 1, incluindo o processo os seguintes passos: fazer reagir um comosto com a fórmula (XIV): 3 ΡΕ2070922
    em que Ri, R2, G e p são como definido para a fórmula (I) e X é um grupo de saida, com um composto com a fórmula (V): (V) N-N HS Λ N R4 Λ «3 em que R3 e R4 são como definido na Reivindicação 1.
  6. 6. Composto (IS,5R)-3-(3-cloropropil)-1-[4-(tri-fluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano,
    como intermediário na preparação do composto com a fórmula (I) de acordo com a Reivindicação 5.
  7. 7. Composto 4-Metil-5-(4-piridazinil)-2,4-di-hidro-3ff-l, 2,4-triazolo-3-tiona, como intermediário na 4 ΡΕ2070922
    preparação do composto com a fórmula (I) de acordo com a Reivindicação 5.
  8. 8. Utilização de um composto como reivindicado em qualquer das Reivindicações 1-4 na preparação de um medicamento para o tratamento da psicose ou de uma condição psicótica, ou do abuso de substância.
  9. 9. Utilização de um composto como reivindicado em qualquer das Reivindicações 1-4 na preparação de um medicamento para o tratamento do abuso de substância.
  10. 10. Utilização como reivindicado na Reivindicação 8, em que a condição psicótica é a esquizofrenia.
  11. 11. Composto como reivindicado em qualquer das Reivindicações 1-4 para utilização em terapia.
  12. 12. Composto como reivindicado em qualquer das Reivindicações 1-4 para utilização no tratamento da psicose ou de uma condição psicótica, ou para o tratamento do abuso de substância. 5 ΡΕ2070922
  13. 13. Composto como reivindicado em qualquer das Reivindicações 1-4 para utilização no tratamento da esquizofrenia .
  14. 14. Composição farmacêutica incluindo um composto como reivindicado em qualquer das Reivindicações 1-4 e um veiculo farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 8 de Novembro de 2011
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