ES2353906T3 - Nuevos compuestos. - Google Patents

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ES2353906T3
ES2353906T3 ES06743164T ES06743164T ES2353906T3 ES 2353906 T3 ES2353906 T3 ES 2353906T3 ES 06743164 T ES06743164 T ES 06743164T ES 06743164 T ES06743164 T ES 06743164T ES 2353906 T3 ES2353906 T3 ES 2353906T3
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phenyl
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Fabrizio Micheli
Dieter Hamprecht
Giorgio Bonanomi
Luca Arista
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Glaxo Group Ltd
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)**en donde - G se selecciona a partir de un grupo que consiste en: fenilo, piridilo, benzotiazolilo, indazolilo; - p es un número entero que varía de 0 a 5; 10 - R1 se selecciona independientemente a partir de un grupo que consiste en: halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoílo C1-4 y SF5; o equivale a un grupo R5; - R2 es hidrógeno o alquilo C1-4; - R3 es alquilo C1-4; - R4 es hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o alcanoílo C1-4; - R5 es un resto seleccionado entre el grupo que consiste en: isoxazolilo, CH2-N-pirrolilo, 1,1-dióxido-2-isotiazolidinilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, 2pirrolidinonilo, y dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o alcanoílo C1-4;

Description

La presente invención se refiere a compuestos novedosos, a procedimientos
para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en
terapia.
Se ha publicado recientemente una solicitud de patente con el documento WO
2005/080382 que describe los siguientes compuestos de fórmula (I) o una sal de los
mismos:
imagen1
en donde
• G se selecciona a partir de un grupo que consiste en: fenilo, piridilo, 10 benzotiazolilo, indazolilo;
• p es un número entero que varía de 0 a 5;
• R1 se selecciona independientemente a partir de un grupo que consiste en: halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoílo C1-4; o equivale a un grupo R5;
15 • R2 es hidrógeno o alquilo C1-4;
• R3 es alquilo C1-4;
• R4 es hidrógeno, o un grupo fenilo, un grupo heterociclilo, un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, o un grupo bicíclico de 8 a 11 miembros, estando cualquiera de los grupos opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes selec
20 cionados a partir del grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o alcanoílo C1-4;
• R5 es un resto seleccionado a partir del grupo que consiste en: isoxazolilo, -CH2-N-pirrolilo, 1,1-dióxido-2-isotiazolidinilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, 2pirrolidinonilo, y dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes
25 seleccionados a partir de: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o alcanoílo C1-4;
• y cuando R1 es cloro y p es 1, dicho grupo R1 no está presente en la posición orto con respecto al enlace de unión con el resto de la molécula; y cuando R1 equivale a R5, p es 1.
30
Ninguna de las referencias anteriores describe compuestos que están dentro del alcance de la presente invención.
Se ha descubierto una nueva clase de compuestos que tienen afinidad hacia los receptores de dopamina, en particular el receptor D3 de la dopamina. Estos compuestos tienen potencial en el tratamiento de afecciones en donde es beneficiosa la modulación del receptor D3.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
imagen1
10 en donde
• G se selecciona a partir de un grupo que consiste en: fenilo, piridilo, benzotiazolilo, indazolilo;
•
p es un número entero que varía de 0 a 5;
•
R1 se selecciona independientemente a partir de un grupo que consiste
15 en: halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoílo C1-4 y SF5; o equivale a un grupo R5;
•
R2 es hidrógeno o alquilo C1-4;
•
R3 es alquilo C1-4;
•
R4 es hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido
20 con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o alcanoílo C1-4;
• R5 es un resto seleccionado a partir del grupo que consiste en: isoxazolilo, -CH2-N-pirrolilo, 1,1-dióxido-2-isotiazolidinilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, 2pirrolidinonilo, y dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes
25 seleccionados entre: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o alcanoílo C1-4;
Debido a la presencia del ciclopropano condensado, se cree que los compuestos de fórmula (I) tienen una disposición "cis" de los sustituyentes (los dos grupos unidos al sistema de anillo bicíclico están en el mismo lado de este sistema de anillo bicí
30 clico).
En otra realización de la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I)' que equivalen a los compuestos de la fórmula (I) que tienen disposición "cis", representada por los enlaces destacados en negrita
imagen1
5 en donde G, p, R1, R2, R3, R4 y R5 se definen tal y como se han definido anteriormente los compuestos de fórmula (I).
Se apreciará que los compuestos de fórmula (I)' poseen al menos dos centros quirales, particularmente en la posición 1 y 5 en la porción 3-azabiciclo[3.1.0]hexano de la molécula. Debido a la disposición cis fijada, los compuestos pueden existir en
10 dos estereoisómeros que son enantiómeros con respecto a los centros quirales del ciclopropano. Se apreciará también que, como ocurre con la mayoría de moléculas biológicamente activas, el nivel de actividad biológica puede variar entre los estereoisómeros individuales de una molécula dada. Se pretende que el alcance de la invención incluya todos los estereoisómeros individuales (diastereoisómeros y enantióme
15 ros) y todas sus mezclas que incluyen, pero no se limitan, a mezclas racémicas que muestren actividad biológica apropiada con referencia a los procedimientos descritos en la presente memoria.
En los compuestos de fórmula (I)' existen al menos dos centros quirales, que se encuentran en la porción ciclopropano, tal y como se representa a continuación (el 20 resaltado en negrita de los enlaces, significa la configuración "cis");
imagen1
cuando G es uno de los grupos heteroaromáticos descritos, la configuración puede ser (1R, 5R), debido a diferentes prioridades en la nomenclatura de Cahn-Ingold-Prelog.
En una realización adicional de la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (IA) que equivalen a isómeros estereoquímicos de los compuestos de fórmula (I)', enriquecidos en configuración (1S,5R) (o posiblemente (1R,5R), cuando G es uno de los grupos heteroaromáticos descritos)
imagen1
10 en donde G, p, R1, R2, R3, R4 y R5 se definen tal y como se han definido anteriormente los compuestos de fórmula (I)' o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Se pretende, en el contexto de la presente invención, que los isómeros estereoquímicos enriquecidos en configuración (1S,5R) (o posiblemente (1R,5R), cuando
15 G es uno de los grupos heteroaromáticos descritos) de fórmula (IA) se correspondan en una realización a, al menos, el 90% e.e. En otra realización los isómeros equivalen a, al menos, el 95% e.e. En otra realización los isómeros equivalen a, al menos, el 99% e.e.
En otra realización de la presente invención, se proporcionan isómeros estereoquímicos enriquecidos en configuración (1R,5S).
La expresión "alquilo C1-4" se refiere a un grupo alquilo que tiene de uno a cuatro átomos de carbono, en todas las formas isoméricas, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. La expresión "alquilo n-C1-4" se refiere a los alquilos no ramificados, tal y como se definieron anteriormente.
La expresión “grupo alcanoílo C1-4”, tal y como se usa en la presente memoria, puede ser un grupo alcanoílo de cadena lineal o ramificada, por ejemplo, acetilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo,i-propilcarbonilo, n-butilcarbonilo o t-butilcarbonilo y similares.
La expresión “haloalquilo C1-4” tal y como se utiliza en esta memoria, significa un grupo alquilo que tiene uno o varios átomos de carbono y en donde por lo menos un átomo de hidrógeno se sustituye con halógeno, tales como por ejemplo, un grupo trifluorometilo y similares.
La expresión “grupo haloalcoxi C1-4” tal y como se utiliza en esta memoria puede ser un grupo alcoxi C1-4 tal y como se ha definido anteriormente, sustituido con al menos un halógeno, preferentemente flúor, tal como OCHF2 o OCF3.
El término "SF5" se refiere a pentafluorosulfanilo.
La expresión "cicloalquilo C1-6" se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono.
La expresión "alcoxi C1-4" se refiere a un grupo alcoxi (o "alquiloxi") de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a cuatro átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi.
El término "halógeno" y su abreviatura "halo" se refieren a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I). Cuando se utiliza el término "halo" antes de otro grupo, indica que el grupo está sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno. Por ejemplo, "halo-alquilo C1-4" se refiere a grupos tales como trifluorometilo, bromoetilo, trifluoropropilo y otros grupos derivados de grupos alquilo C1-4, tal y como se definieron anteriormente; y la expresión "halo-alcoxi C1-4" se refiere a grupos tales como trifluorometoxi, bromoetoxi, trifluoropropoxi, y otros grupos derivados de grupos alcoxi C1-4 tal y como se definieron anteriormente.
Cualquiera de estos grupos puede estar unido al resto de la molécula en cualquier posición adecuada.
Cuando se utiliza en la presente memoria, el término "sal" se refiere a cualquier sal de un compuesto de acuerdo con la presente invención, preparada a partir de un ácido o una base inorgánica u orgánica, sales de amonio cuaternario y sales formadas internamente. Las sales fisiológicamente aceptables son particularmente adecuadas para las aplicaciones médicas debido a su mayor solubilidad acuosa con respecto a los compuestos originales. Evidentemente, dichas sales tienen que tener un anión o catión fisiológicamente aceptable. Adecuadamente, las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen sales de adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos, tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y con ácidos orgánicos, tales como los ácidos tartárico, acético, trifluoroacético, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzoico, fórmico, propiónico, glicólico, glucónico, maleico, succínico, canforsulfúrico, isotiónico, múcico, gentísico, isonicotínico, sacárico, glucurónico, furoico, glutámico, ascórbico, antranílico, salicílico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, pantoténico, esteárico, sulfinílico, algínico, galacturónico y arilsulfónico, por ejemplo, ácido bencenosulfónico y ácido p-toluensulfónico; sales de adición de bases formadas con metales alcalinos y metales alcalinotérreos y bases orgánicas tales como N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina), lisina y procaína; y sales internas. Las sales que tienen un anión o catión que no es fisiológicamente aceptable están dentro del alcance de la invención como intermedios útiles para la preparación de sales fisiológicamente aceptables y/o para su uso en situaciones no terapéuticas, por ejemplo, in vitro.
En una realización, R1 es halógeno, ciano, acetilo, trifluorometilo, trifluorometoxi.
En una realización, R2 es hidrógeno. En otra realización R2 es alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo).
En una realización, R5 es un grupo seleccionado entre: isoxazolilo, 2pirrolidinonilo, 1,1-dióxido-2-isotiazolidinilo que está opcionalmente sustituido con uno
o dos sustituyentes seleccionados entre: halógeno, ciano, alquilo C1-2 (por ejemplo, metilo), haloalquilo C1-2 (por ejemplo, trifluorometilo), alcoxi C1-2 (por ejemplo, metoxi), alcanoílo C1-3 (por ejemplo, acetilo).
Convenientemente, R1 es bromo, flúor, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, cloro, metoxi, terc-butilo, trifluorometilo.
Convenientemente, R1 es trifluorometilo.
Convenientemente, R5 es isoxazolilo, 2-pirrolidinonilo, -CH2-N-pirrolilo, 1,1
dióxido-2-isotiazolidinilo, 2-tienilo, 2-piridilo, 2-tiazolilo. En una realización, p es 1 o 2.
En otra realización p es 0.
En una realización, R4 puede ser un alquilo lineal o ramificado, sustituido opcionalmente (p. ej., metilo o t-butilo), o un cicloalquilo sustituido opcionalmente (p. ej., ciclopropilo o ciclopentilo).
En otra realización, R4 puede ser metilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo. En otra realización, R4 es hidrógeno. En una realización, R3 es metilo. En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (IB) o una sal del
mismo, en donde R1, p, R3 y R4 son tal y como se han definido para la fórmula (I):
imagen2
En la Fórmula (IB), en una realización, R3 es metilo, R1 es trifluorometilo, p es 1 y R4 puede ser un alquilo lineal o ramificado opcionalmente sustituido o un cicloalquilo opcionalmente sustituido.
15 Los ejemplos de R4 incluyen metilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo. En la Fórmula (IB), en otra realización, R3 es metilo, R1 es trifluorometilo, p es 1 y R4 es hidrógeno. La configuración absoluta de los compuestos de la presente invención fue asignada de acuerdo con el método descrito en el documento de publicación de paten20 te PCT internacional WO2005/080382.
Para el resto de los compuestos de la presente invención, en donde los estereoisómeros fueron evaluados por separado, la configuración absoluta fue asignada basándose en una suposición razonable de una persona experta en la técnica, es decir, la configuración absoluta se asignó entonces basándose en la actividad de unión
25 medida en el receptor D3 de la dopamina para ambos enantiómeros y la comparación con los datos de esos compuestos divulgados en el documento de publicación PCT citado anteriormente, que fueron sometidos a un análisis detallado.
Otras realizaciones de la presente invención son compuestos de fórmula (IB)’ que equivalen a los isómeros estereoquímicos de los compuestos de fórmula (IB) tal y 30 como se han definido anteriormente, enriquecidos en configuración (1S, 5R).
En una realización, se proporciona un isómero estereoquímico enriquecido en la configuración (1S,5R) de la fórmula (IB)' o una sal del mismo, en donde R1, p, R3 y R4 son tal y como se han definido para la fórmula (I):
imagen1
5
En la fórmula (IB)', en una realización, R3 es metilo, R1 es trifluorometilo y p es
1. R4 puede ser un alquilo lineal o ramificado opcionalmente sustituido o un cicloalquilo opcionalmente sustituido. Los ejemplos de R4 incluyen metilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo. 10 En la Fórmula (IB)', en otra realización, R3 es metilo, R1 es trifluorometilo, p es 1 y R4 es hidrógeno.
Ciertos compuestos de la invención pueden formar sales de adición de ácidos con uno o más equivalentes del ácido. La presente invención incluye dentro de su alcance todas las formas estequiométricas y no estequiométricas posibles.
15 También pueden prepararse sales farmacéuticamente aceptables a partir de otras sales, incluyendo otras sales farmacéuticamente aceptables, del compuesto de fórmula (I), usando métodos convencionales.
Los expertos en materia de química orgánica apreciarán que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos con disolventes en los que se hacen reaccio20 nar o en los que precipitan o se cristalizan. Estos complejos se conocen como "solvatos". Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como "hidrato". Los solvatos del compuesto de la invención están dentro del alcance de la invención. Los compuestos de fórmula (I) pueden aislarse con facilidad asociados con moléculas de disolvente mediante cristalización o evaporación de un disolvente apropiado, para dar los solva
25 tos correspondientes. Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de estructura (I) pueden existir como polimorfos, que se incluyen en la presente invención.
Los expertos en la técnica apreciarán que en la preparación del compuesto de la invención o uno de sus solvatos, puede ser necesario y/o deseable proteger uno o 30 más grupos sensibles en la molécula para impedir reacciones secundarias indesea
bles. Los grupos protectores adecuados para uso según la presente invención son bien conocidos por los expertos en la técnica y se pueden utilizar de manera convencional. Véase, por ejemplo, "Protective groups in organic synthesis," por T.W. Greene y P.G.M. Wuts (John Wiley & Sons, 1991), o "Protecting Groups," por P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag, 1994). Los ejemplos de grupos protectores de amino adecuados incluyen grupos protectores de tipo acilo (por ejemplo, formilo, trifluoroacetilo, acetilo), grupos protectores de tipo uretano aromáticos (por ejemplo, benciloxicarbonilo (Cbz) y Cbz sustituido), grupos protectores de tipo uretano alifáticos (por ejemplo, 9fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), t-butiloxicarbonilo (Boc), isopropiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo) y grupos protectores de tipo alquilo (por ejemplo, bencilo, tritilo, clorotritilo). Ejemplos de grupos protectores adecuados para el oxígeno pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilsililo, tales como trimetilsililo o terc-butildimetilsililo; éteres alquílicos, tales como tetrahidropiranilo o terc-butilo; o ésteres, tales como acetato.
Cuando se requiere un enantiómero específico de un compuesto de fórmula general (I), éste puede obtenerse, por ejemplo, por resolución de una mezcla enantiomérica correspondiente de un compuesto de fórmula (I) usando métodos convencionales. Por lo tanto, el enantiómero requerido puede obtenerse a partir del compuesto racémico de fórmula (I) mediante el uso de un procedimiento de HPLC quiral.
Ciertos grupos/sustituyentes incluidos en la presente invención pueden estar presentes como isómeros.
La presente invención incluye dentro de su alcance todos estos isómeros, incluyendo racematos, enantiómeros, tautómeros y mezclas de los mismos. Algunos de los grupos heteroaromáticos sustituidos incluidos en los compuestos de fórmula (I) pueden existir en una o más formas tautómeras. La presente invención incluye dentro de su alcance, todas estas formas tautoméricas, incluyendo las mezclas.
En una realización de la presente invención, se proporcionan compuestos con un peso molecular de 800 o menor. En otra realización, se proporcionan compuestos que tienen un peso molecular de 600 o menos. En general, y sin limitarse a lo mismo, tales compuestos pueden tener mayor biodisponibilidad oral, y algunas veces mayor solubilidad y/o penetración cerebral. En el presente documento, el peso molecular se refiere al del compuesto base libre sin solvatar, excluyendo cualquier contribución al peso molecular de las sales de adición, moléculas de disolvente (por ejemplo, agua), partes moleculares del profármaco escindidas in vivo, etc.
En general, debe interpretarse que los compuestos o las sales de la invención excluyen los compuestos (si los hay) que son tan inestables químicamente, de por sí o en agua, que son claramente inadecuados para la utilización farmacéutica por todas las vías de administración, ya sea oral, parenteral o de cualquier otra forma. Tales compuestos son conocidos por el químico experto.
Los compuestos ejemplares de la presente invención incluyen: 5 (1S,5R)-3-(3-[(5-ciclopropil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]propil)-1-[4(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; (1S,5R)-3-(3-([5-(1,1-dimetiletil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio)propil)-1-[4(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; (1S,5R)-3-{3-[(5-ciclopentil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]propil}-1-[410 (trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; (1S,5R)-3-{3-[(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]3-azabiciclo[3.1.0]hexano; (1S,5R)-3-(3-[(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3azabiciclo[3.1.0]hexano; 15 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Algunos de los compuestos de la presente invención se pueden preparar tal y como se ha descrito en el documento de publicación internacional PCT WO2005/080382.
20 La presente invención también proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, tal y como se ha definido anteriormente. El procedimiento de la presente invención para preparar compuestos de fórmula (I) en donde G es un derivado de fenilo, comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
imagen1
en donde R1 y p son tal y como se definen para la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula (III):
imagen1
en donde R2, R3 y R4 son tal y como se definen para la fórmula (I) y X es un grupo saliente, o
(b) para un compuesto de la fórmula (I) en el que p es 1 ó 2, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV):
imagen1
en donde R1, R2, R3 y R4 son tal y como se definen para la fórmula (I), p es 0 ó 1 e Y es halógeno, un grupo perfluoroalquilsulfoniloxi (por ejemplo, trifluorometilsulfoniloxi), o Y es un grupo M que se selecciona a partir de un derivado de 10 boro (por ejemplo, una función de ácido borónico B(OH)2) o una función metálica tal como trialquilestannilo (por ejemplo, SnBu3), haluro de zinc o haluro de magnesio; con un compuesto R1-Y1, en el que Y1 es halógeno cuando Y es un grupo M; o cuando Y es halógeno o un grupo perfluoroalquilsulfoniloxi, Y1 es un grupo M, tal y como se ha definido anteriormente o hidrógeno que puede ac
15 tivarse mediante una base adecuada (por ejemplo, Cs2CO3) en presencia de un metal de transición adecuado (por ejemplo, Pd); la expresión "grupo saliente" es como la entiende un químico especialista, es decir, un grupo que puede ser desplazado por un nucleófilo, por ejemplo, en una reacción de tipo SN2, SN1 o SNAr;
20 y a continuación opcionalmente para el procedimiento (a) o el procedimiento (b):
(i)
separar cualquier grupo protector; y/o
(ii)
formar una sal; y/o
(iii) convertir un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales en otro compuesto 25 de fórmula (I) o una de sus sales.
El procedimiento (a) puede realizarse usando métodos convencionales para la formación de una amina terciaria. El grupo saliente X puede ser halógeno tal como cloro. Como alternativa, X puede ser un grupo sulfoniloxi tal como alquil C1-4 sulfoniloxi
30 (por ejemplo, metanosulfoniloxi), alquil C1-4 sulfoniloxi o haloalquil C1-4 sulfoniloxi (por ejemplo, trifluorometanosulfoniloxi); o arilsulfoniloxi, en donde el grupo arilo es fenilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido o un grupo bicíclico opcionalmente sustituido, por ejemplo, fenilo opcional-mente sustituido, donde en cada caso los sustituyentes opcionales son uno o más grupos alquilo C1-2; por ejemplo, para-toluensulfoniloxi. Cuando X es un halógeno, la reacción puede realizarse usando una base tal como carbonato potásico en presencia de una fuente de yoduro, tal como yoduro sódico en un disolvente tal como N,Ndimetilformamida a una temperatura adecuada, por ejemplo, 60ºC.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar por métodos bien conocidos en la técnica (p. ej., J. Med. Chem. 1981, 24, 481-490). La interconversión de grupos R1 puede realizarse por metodología bien conocida en la técnica (por ejemplo, desmetilación de un grupo metoxi que produce un grupo hidroxi usando un reactivo ácido de Lewis adecuado, tal como tribromuro de boro en un disolvente inerte tal como diclorometano).
La reacción de un compuesto de la fórmula (IV) con R1-Y1 de acuerdo con el procedimiento (b) puede efectuarse en presencia de un metal de transición por ejemplo, un catalizador de paladio, tal como dicloruro de bis-trifenilfosfinapaladio, tetrakistrifenilfosfinapaladio(0) o el complejo formado in situ a partir de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno. Cuando M es una función ácido borónico tal como B(OH)2, la reacción puede realizarse en condiciones básicas, por ejemplo, usando carbonato sódico acuoso en un disolvente adecuado, tal como dioxano. Cuando M es trialquilestannilo, la reacción puede realizarse en un disolvente inerte, tal como xileno o dioxano opcionalmente en presencia de LiCl. Cuando M es un haluro de cinc o magnesio, la reacción puede realizarse en un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano. Cuando M es hidrógeno que puede estar activado con una base adecuada (por ejemplo, Cs2CO3) en presencia de un metal de transición adecuado (por ejemplo, Pd) la reacción puede realizarse en un disolvente inerte, tal como dioxano en presencia de una base adecuada tal como Cs2CO3. El sustituyente Y puede ser halógeno tal como bromo, o un grupo sulfoniloxi, tal como trifluorometilsulfoniloxi; e Y1 puede ser un grupo M, tal como hidrógeno que puede estar activado con una base adecuada (por ejemplo, Cs2CO3) en presencia de un metal de transición adecuado (por ejemplo, Pd).
En un aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento de síntesis para la preparación de compuestos de la fórmula (II). El procedimiento se puede realizar convenientemente también para preparar compuestos de fórmula (IIa), en donde el resto fenilo se sustituye por piridina. Este procedimiento comprende las siguientes etapas:
imagen3
en donde: la etapa (a') se refiere a la diazotación de una anilina (VII), seguida de reacción 10 con maleimida para proporcionar la 3-arilmaleimida (VIII); la etapa (b') se refiere a la ciclopropanación de (VIII) para proporcionar la imida bicíclica (IX); la etapa (c') se refiere a la reducción de la imida (IX) para proporcionar compuestos de fórmula (II).
15
La etapa (a') puede efectuarse utilizando métodos convencionales para la reacción de Meerwein (por ejemplo, J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 2313, describe la formación de arilmaleimidas utilizando este planteamiento). Alternativamente, en muchos casos esta etapa se realiza adecuadamente aplicando un procedimiento en el que a 20 una mezcla de maleimida, una sal de cobre (II) apropiada tal como CuCl2 anhidro, y un organonitrito adecuado, tal como nitrito de terc-butilo, en un disolvente compatible, tal
como acetonitrilo, se añade lentamente una disolución de un compuesto de fórmula (VII). Esto va seguido de un período de tiempo durante el cual se deja reaccionar según sea apropiado y de un tratamiento adecuado.
La etapa (b') consiste en la adición lenta de una solución del compuesto purifi
5 cado de fórmula (VIII), o mezclas que contienen un compuesto de fórmula (VIII), disuelto en un disolvente adecuado tal como sulfóxido de dimetilo, a una disolución de yoduro de trimetilsulfoxonio en un disolvente adecuado, tal como sulfóxido de dimetilo y una base adecuada tal como hidruro sódico. Esto va seguido de un período de tiempo durante el cual se deja reaccionar según sea apropiado y de un tratamiento ade
10 cuado. La etapa (c') puede realizarse usando un agente reductor adecuado en un disolvente compatible, tal como borano en tetrahidrofurano o Red-Al® en tolueno a una temperatura apropiada, tal como por ejemplo, a 65ºC en el caso de borano como agente reductor. Esto va seguido de un tratamiento adecuado.
15 En otro aspecto de la presente invención se proporciona un procedimiento sintético alternativo para la preparación de los compuestos de fórmula (II), o en general de fórmula (XIII). Este procedimiento comprende las siguientes etapas:
imagen4
en donde:
R1, p y G son tal y como se han definido para la fórmula (I), R14O es un grupo alcoxi adecuado, PG es un grupo protector apropiado e Y puede ser halógeno tal como bromo, o un grupo sulfoniloxi tal como trifluorometilsulfoniloxi, y comprende las
25 siguientes etapas: la etapa (a") se refiere a la reacción de acoplamiento de un (2,5-dihidro-1Hpirrol-3-il)boronato (X) con el derivado de halógeno o sulfoniloxi aromático (XI);
la etapa (b") se refiere a la ciclopropanación de (XII) seguida, si procede, de la desprotección para proporcionar la amina bicíclica (XIII). La etapa (a'') puede efectuarse usando métodos convencionales para el acoplamiento de Suzuki, por ejemplo, usando tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) como fuente
5 de paladio(0) catalítico, en presencia de fluoruro de cesio en un disolvente apropiado, tal como tetrahidrofurano a una temperatura adecuada. (R14O)2B puede ser de manera adecuada 4,4,5.5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo y PG bencilo, que representa un compuesto de estructura (X) tal y como se informa en Synlett 2002, 5, 829-831.
La etapa (b'') consiste en una reacción de ciclopropanación realizada, por
10 ejemplo, usando el reactivo generado a partir de yoduro de trimetilsulfoxonio y una base adecuada tal como hidruro sódico. Esto es seguido de una reacción de desprotección.
Un compuesto de fórmula (III) se puede preparar haciendo reaccionar un com15 puesto de fórmula (V):
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en donde R3 y R4 son tal y como se han definido anteriormente en esta memoria; con un compuesto de fórmula (VI):
20 L(CHR2)(CH2)2 X (VI)
en donde X se define tal y como se ha definido para la fórmula (I) y L es un grupo saliente, por ejemplo, un átomo de bromo, de acuerdo con las condiciones de reacción típicas descritas en la bibliografía.
25
Los compuestos de fórmula (V) y (VI) están a disposición comercial o se pueden preparar a través de reacciones conocidas en la bibliografía. Los compuestos de fórmula (I) en donde R1, R2, R3, R4, G y p son tal y como se han definido anteriormente, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de 30 fórmula (XIV):
imagen1
en donde R1, R2, G y p son tal como se han definido para la fórmula (I) y X es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula (V):
imagen1
5 en donde R3 y R4 son tal y como se han definido anteriormente en esta memoria.
Un compuesto de la fórmula (XIV), en el que R1, G y p son tal y como se han definido para la fórmula (I), X es un grupo saliente y R2 es H (hidrógeno), puede prepararse mediante alquilación de un compuesto de fórmula (XIII) en presencia de una ba
10 se adecuada tal como una amina terciaria, por ejemplo, diisopropiletilamina, con un derivado de propilo que porte dos grupos salientes, preferiblemente de reactividad diferenciada en las posiciones 1 y 3, por ejemplo, 1-bromo-3-cloropropano. Un compuesto de la fórmula (XIV) en el que R1, G y p son tal y como se han definido para la fórmula (I), X es un grupo saliente y R2 es alquilo C1-4, puede preparar
15 se mediante reacción entre una beta-hidroxicetona, por ejemplo, 4-hidroxi-2-butanona, si R2 es metilo, y un compuesto de fórmula (XIII), en presencia de una fuente de borohidruro adecuada, tal como NaBH(OAc)3, seguida de conversión del grupo hidroxilo en un grupo saliente mediante métodos conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo, mediante la acción de cloruro de tionilo.
20 Las reacciones de interconversión entre compuestos de fórmula (I) y sus sales puede realizarse utilizando métodos bien conocidos en la técnica. Los ejemplos incluyen:
(i)
convertir uno o varios R1 de alcoxi (por ejemplo, metoxi) en hidroxi,
(ii)
convertir uno o varios R1 de hidroxi en sulfoniloxi, tal como alquilsulfoniloxi o
25 haloalquilsulfoniloxi, por ejemplo, metanosulfoniloxi o alquilsulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi,
(iii) convertir uno o varios R1 de halógeno o perfluoroalquilsulfoniloxi en ciano; y opcionalmente después de ésto formar una sal de fórmula (I).
Se ha descubierto que los compuestos de fórmula (I) presentan afinidad hacia los receptores de dopamina, en particular los receptores D3 y cabe esperar que sean útiles en el tratamiento de estados patológicos que requieren la modulación de dichos receptores, tal como en afecciones psicóticas. Tal afinidad se calcula por lo general a partir de la CI50 como la concentración de un compuesto necesaria para desplazar el 50% del ligando radiomarcado del receptor, y se presenta como un valor de "Ki" calculado mediante la ecuación siguiente:
imagen1
en donde L = radioligando y KD = afinidad del radioligando hacia el receptor (Cheng y Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22:3099, 1973).
En el contexto de la presente invención se utiliza pKi (correspondiente al antilogaritmo de Ki) en lugar de Ki y los compuestos de la presente invención muestran por lo general un pKi mayor que 7. En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) que tienen un pKi comprendido entre 7 y 8. En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) que tienen un pKi comprendido entre 8 y 9. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) que tienen un pKi mayor que 9.
También se ha descubierto que muchos de los compuestos de fórmula (I) tienen una afinidad mayor hacia el receptor D3 de dopamina que hacia los receptores D2. Se cree que, en general, el efecto terapéutico de los agentes antipsicóticos disponibles actualmente (neurolépticos) se ejerce por el bloqueo de los receptores D2; sin embargo, también se cree que este mecanismo es responsable de los efectos secundarios extrapiramidales ("eps") indeseables, asociados con muchos agentes neurolépticos. Se ha sugerido que el bloqueo del receptor D3 de dopamina recientemente caracterizado, puede producir una actividad antipsicótica beneficiosa sin eps significativos (véanse por ejemplo, Sokoloff y col., Nature, 1990; 347: 146-151; y Schwartz y col., Clinical Neuropharmacology, Vol. 16, nº 4, 295-314, 1993). En una realización, se proporcionan compuestos de la presente invención que tienen mayor (por ejemplo, �10x o
�100x mayor) afinidad hacia los receptores D3 de dopamina que hacia los receptores D2 de dopamina (tal afinidad puede medirse usando metodología estándar, por ejemplo, usando receptores de dopamina clonados - véase el presente documento). Dichos compuestos pueden utilizarse convenientemente como moduladores selectivos de los receptores D3.
Por la localización de los receptores D3, también se puede prever que los compuestos también podrían ser útiles para el tratamiento de la adicción a sustancias, en el que se ha sugerido que están implicados los receptores D3 (p. ej., véase Levant, 1997, Pharmacol. Rev., 49, 231-252). Los ejemplos de dicha adicción a sustancias incluyen la adicción al alcohol, cocaína, heroína y nicotina. Otras dolencias que se pueden tratar con los compuestos incluyen los trastornos discinéticos tales como la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías; depresión; ansiedad, deterioro cognitivo que incluye trastornos de la memoria tales como la enfermedad de Alzheimer, disfunción sexual, trastornos del sueño, emesis, trastornos del movimiento, amnesia, agresión, autismo, vértigo, demencia, trastornos del ritmo circadiano y trastornos de la motilidad gástrica, p. ej., IBS.
Otras afecciones que se pueden tratar con los compuestos de la invención incluyen alteraciones del espectro obsesivo compulsivo (OC), tal y como se definen más abajo.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar para el tratamiento de todos los aspectos de la drogodependencia, que incluyen los síntomas de abstinencia de drogas tales como alcohol, cocaína, opiáceos, nicotina, benzodiacepinas e inhibición de la tolerancia inducida por opioides. Además, los compuestos de fórmula (I) y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden utilizar para reducir el ansia por consumo de drogas, y por lo tanto serán útiles en el tratamiento del ansia por el consumo de drogas. El ansia por consumir drogas se puede definir como la motivación del estímulo para administrarse una sustancia psicoactiva que ya se había consumido anteriormente. En el desarrollo y el mantenimiento del ansia por el consumo de drogas están implicados tres factores principales: (1) Los estados disfóricos durante la abstinencia de drogas pueden funcionar como un reforzador negativo que conduce al ansia por el consumo de drogas; (2) Los estímulos ambientales asociados a los efectos de las drogas pueden volverse progresivamente más potentes (sensibilización) para controlar la búsqueda o el ansia por el consumo de drogas, y (3) Una cognición (memoria) de la capacidad de las drogas para favorecer efectos placenteros y aliviar un estado disfórico durante la abstinencia. El ansia por el consumo de drogas puede explicar la dificultad que tienen las personas para abandonar las drogas y, por lo tanto, contribuye significativamente al desarrollo y el mantenimiento de la drogodependencia.
Los compuestos de fórmula (I) son de uso potencial como agentes antipsicóticos, por ejemplo, en el tratamiento de esquizofrenia, trastornos esquizo-afectivos, depresión psicótica, manía, trastornos paranoides y delirantes. Además, podrían ser útiles como terapia auxiliar en la enfermedad de Parkinson, en particular con compuestos tales como la L-DOPA, y si es posible agonistas dopaminérgicos, para reducir los efectos secundarios experimentados con estos tratamientos en la utilización a largo plazo
(p. ej., véase Schwartz y col., Brain Res. Reviews, 1998, 26, 236-242).
Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar para el tratamiento de trastornos obsesivos compulsivos (OCD) y de trastornos psiquiátricos y neuropsiquiátricos relacionados con ellos (trastornos de espectro OC).
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser útiles en el tratamiento de la disfunción sexual, tal como la eyaculación precoz.
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser útiles para el tratamiento del deterioro cognitivo.
En el contexto de la presente invención, los términos que describen las indicaciones utilizadas en la presente memoria, se clasifican en el "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders", 4ª edición, publicado por la "American Psychiatric Association" (DSM-IV) y/o por la International Classification of Diseases, 10ª edición (ICD10). Diversos subtipos de trastornos mencionados en la presente memoria se contemplan como parte de la presente invención. Los números entre paréntesis después de las enfermedades enumeradas a continuación, se refieren al código de clasificación en DSM–IV.
En el contexto de la presente invención, la expresión "trastorno psicótico" comprende:
La esquizofrenia que incluye los subtipos de tipo paranoide (295.30), de tipo desorganizado (295.10), de tipo catatónico (295.20), de tipo no diferenciado (295.90) y de tipo residual (295.60); trastorno esquizofreniforme (295.40); trastorno esquizoafectivo (295.70), que incluye los subtipos de tipo bipolar y de tipo depresivo; trastorno delirante (297.1) que incluye los subtipos de tipo erotomaníaco, de tipo delirio de grandeza, celotipia, de tipo persecutorio, de tipo somático, de tipo mixto y de tipo no especificado de otra manera; trastorno psicótico breve (298.8); trastorno psicótico compartido (297.3); trastorno psicótico debido a una dolencia médica generalizada que incluye los subtipos con delirios y con alucinaciones; trastorno psicótico inducido por sustancias, que incluye los subtipos con delirios (293.81) y con alucinaciones (293.82); y trastorno psicótico no especificado de otra manera (298.9).
En el contexto de la presente invención, la expresión "trastorno psicótico relacionado" con sustancias comprende:
Trastornos relacionados con sustancias que incluyen los trastornos por uso de sustancias tales como la dependencia de sustancias, adicción a sustancias y abuso de sustancias; trastornos inducidos por sustancias, tales como intoxicación con sustancias, abstinencia de sustancias, delirio inducido por sustancias, demencia persistente inducida por sustancias, trastorno amnésico persistente inducido por sustancias, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno emocional inducido por sustancias, trastorno de ansiedad inducido por sustancias, disfunción sexual inducida por sustancias, trastorno del sueño inducido por sustancias y trastorno con percepción alucinógena persistente (escenas retrospectivas); trastornos relacionados con el alcohol tales como la dependencia del alcohol (303.90), adicción al alcohol (305.00), intoxicación con alcohol (303.00), abstinencia de alcohol (291.81), delirio por intoxicación con alcohol, delirio por abstinencia de alcohol, demencia persistente inducida por alcohol, trastorno amnésico persistente inducido por alcohol, trastorno psicótico inducido por alcohol, trastorno emocional inducido por alcohol, trastorno de ansiedad inducido por alcohol, disfunción sexual inducida por alcohol, trastorno del sueño inducido por alcohol y trastorno no especificado de otra manera relacionado con el alcohol (291.9); trastornos relacionados con las anfetaminas (o sustancias similares a anfetaminas) tales como la dependencia de anfetaminas (304.40), adicción a las anfetaminas (305.70), intoxicación con anfetaminas (292.89), abstinencia de anfetaminas (292.0), delirio por intoxicación con anfetaminas, trastorno psicótico inducido por anfetaminas, trastorno emocional inducido por anfetaminas, trastorno de ansiedad inducido por anfetaminas, disfunción sexual inducida por anfetaminas, trastorno del sueño inducido por anfetaminas y trastorno no especificado de otra manera relacionado con las anfetaminas (292.9); trastornos relacionados con la cafeína tales como la intoxicación con cafeína (305.90), trastorno de ansiedad inducido por cafeína, trastorno del sueño inducido por cafeína y trastorno no especificado de otra manera relacionado con la cafeína (292.9); trastornos relacionados con Cannabis, tales como dependencia de Cannabis (304.30), adicción al Cannabis (305.20), intoxicación con Cannabis (292.89), delirio por intoxicación con Cannabis. Trastorno psicótico inducido con Cannabis, trastorno de ansiedad inducido con Cannabis y trastorno relacionado con Cannabis no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con cocaína, tales como dependencia de cocaína (304.20), adicción a la cocaína (305.60), intoxicación con cocaína (292.89), síndrome de abstinencia de cocaína (292.0), delirio por intoxicación con cocaína, trastorno psicótico inducido con cocaína, trastorno emocional inducido con cocaína, trastorno de ansiedad inducido con cocaína, disfunción sexual inducida con cocaína, trastorno del sueño inducido con cocaína y trastorno relacionado con cocaína no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con alucinógenos, tales como la dependencia de alucinógenos (304.50), adicción a los alucinógenos (305.30), intoxicación con alucinógenos (292.89), trastorno alucinógeno con percepción persistente (escenas retrospectivas) (292.89), delirio por intoxicación con alucinógenos, trastorno psicótico inducido por alucinógenos, trastorno del estado emocional inducido por alucinógenos, trastorno de ansiedad inducido por consumo de alucinógenos y trastorno relacionado con alucinógenos no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con inhaladores tales como la dependencia de inhaladores (304.60), adicción a inhaladores (305.90), intoxicación con inhaladores (292.89), delirio por intoxicación con inhaladores, demencia persistente inducida por inhaladores, trastorno psicótico inducido por inhaladores, trastorno del estado emocional inducido por inhaladores, trastorno de ansiedad inducido por inhaladores y trastorno relacionado con inhaladores no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con la nicotina tales como la dependencia de la nicotina (305.1), abstinencia de nicotina (292.0) y trastorno relacionado con la nicotina no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con opioides, tales como la dependencia de opioides (304.00), adicción a los opioides (305.50), intoxicación con opioides (292.89), abstinencia de opioides (292.0), delirio por intoxicación con opioides, trastorno psicótico inducido por opioides, trastorno emocional inducido por opioides, disfunción sexual inducida por opioides, trastorno del sueño inducido por opioides y trastorno relacionado con opioides no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con la fenciclidina (o análogos de fenciclidina) tales como dependencia de fenciclidina (304.60), adicción a la fenciclidina (305.90), intoxicación con fenciclidina (292.89), delirio por intoxicación con fenciclidina, trastorno psicótico inducido por fenciclidina, trastorno emocional inducido por fenciclidina, trastorno de ansiedad inducido por fenciclidina y trastorno relacionado con fenciclidina no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, tales como la dependencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (304.10), adicción a los sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (305.40), intoxicación con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (292.89), abstinencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (292.0), delirio por intoxicación con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, delirio por abstinencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, demencia persistente por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno amnésico persistente por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno psicótico inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno emocional inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno de ansiedad inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, disfunción sexual inducida por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno del sueño inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos y trastorno relacionado con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos no especificado de otra manera (292.9); trastorno relacionado con varias sustancias tal como la dependencia de varias sustancias (304.80); y otros trastornos relacionados con sustancias (o desconocidos) tales como esteroides anabolizantes, inhaladores de nitrato y óxido nitroso.
En el contexto de la presente invención, la expresión "trastorno del espectro obsesivo compulsivo" incluye:
Trastornos obsesivos compulsivos (300.3), trastornos somatoformes que incluyen trastorno dismórfico corporal (300.7) e hipercondriasis (300.7), bulimia nerviosa (307.51), anorexia nerviosa (307.1), trastornos de la alimentación no clasificados en otras partes (307.50) tales como comer en exceso, trastornos del control de impulsos no clasificados en otras partes (que incluyen trastorno explosivo intermitente (312.34), compra compulsiva, automutilación repetitiva, onicofagia, excoriación psicogénica, cleptomanía (312.32), juego patológico (312.31), tricotilomanía (312.39) y adicción a internet), parafilia (302.70) y adicciones sexuales no parafílicas, corea de Sydeham, tortícolis, trastornos autistas (299.0), acumulación compulsiva y trastornos del movimiento, que incluyen el síndrome de la Tourette (307.23).
En el contexto de la presente invención, la expresión "disfunción sexual" incluye también la eyaculación precoz (302.75).
En la presente invención, la expresión "deterioro cognitivo" incluye deterioro cognitivo en otras enfermedades, tales como esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión, otros trastornos psiquiátricos y afecciones psicóticas asociadas con el deterioro cognitivo, p. ej., la enfermedad de Alzheimer.
La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso en terapia.
La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su utilización en el tratamiento de una dolencia en un mamífero para la cual es beneficiosa la modulación [especialmente la inhibición/antagonismo (que también puede traducirse en agonismo inverso en sistemas receptores constitutivamente activos)] de los receptores de dopamina (especialmente los receptores D3 de dopamina).
La invención también proporciona la utilización de un compuesto de fórmula (I)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una dolencia en un mamífero para la cual es beneficiosa la modulación [especialmente la inhibición/antagonismo (que también puede traducirse en agonismo inverso en sistemas receptores constitutivamente activos)] de los receptores de dopamina (especialmente los receptores D3 de dopamina).
En una realización, los antagonistas de D3 según la presente invención se usan en el tratamiento de psicosis, tales como esquizofrenia, en el tratamiento de la adicción a sustancias, en el tratamiento de los trastornos de espectro obsesivo compulsivo, en el tratamiento de la disfunción sexual y en el tratamiento del deterioro cognitivo.
También se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una dolencia psicótica (p. ej. esquizofrenia), adicción a sustancias en un mamífero, trastornos de espectro obsesivo compulsivo, disfunciones sexuales y deterioro cognitivo.
También se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéutica-mente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento de una dolencia psicótica (p. ej. esquizofrenia), adicción a sustancias, trastornos de espectro obsesivo compulsivo, disfunción sexual y deterioro cognitivo en un mamífero.
También se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéutica-mente aceptable del mismo, para el uso como sustancia terapéutica activa en un mamífero, p. ej., para el uso en el tratamiento de cualquiera de las dolencias descritas en la presente memoria.
El "tratamiento" incluye la profilaxis, cuando ésta sea apropiada para la(s) afección/afecciones pertinentes.
Para su utilización en medicina, los compuestos de la presente invención normalmente se administran en forma de una composición farmacéutica convencional. Por lo tanto, la presente invención proporciona en un aspecto adicional, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente (es decir, fisiológicamente) aceptables y un vehículo farmacéuticamente (es decir, fisiológicamente) aceptable. La composición farmacéutica se puede utilizar en el tratamiento de cualquiera de las dolencias descritas en esta memoria.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar por cualquier método conveniente, por ejemplo, mediante administración oral, parenteral (p. ej., intravenosa), bucal, sublingual, nasal, rectal o transdérmica y las composiciones farmacéuticas deben estar adaptadas de acuerdo con ello.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables que son activos cuando se administran por vía oral, se pueden formular en forma de líquidos o sólidos, por ejemplo, jarabes, suspensiones o emulsiones, comprimidos, cápsulas y pastillas para chupar.
Una formulación líquida consistirá en general en una suspensión o solución del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable en un vehículo o vehículos líquidos adecuados, por ejemplo, un disolvente acuoso tal como agua, etanol o glicerina, o un disolvente no acuoso, tal como polietilenglicol o un aceite. La formulación también puede contener un agente de suspensión, conservante, aromatizante o colorante.
Una composición en forma de comprimido se puede preparar utilizando cualquier vehículo o vehículos farmacéuticamente aceptables, utilizados habitualmente para preparar formulaciones sólidas. Los ejemplos de dichos vehículos incluyen estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa y celulosa.
Una composición en forma de cápsula se puede preparar utilizando los procedimientos de encapsulación habituales. Por ejemplo, se pueden preparar gránulos que contienen el ingrediente activo utilizando vehículos convencionales y después cargándolos en una cápsula de gelatina dura; alternativamente, se puede preparar una dispersión o una suspensión utilizando cualquier vehículo o vehículos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites, y después cargar la dispersión o la suspensión en una cápsula de gelatina blanda.
Las composiciones parenterales típicas consisten en una solución o suspensión del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable en un vehículo acuoso estéril o en aceite aceptable por vía parenteral, por ejemplo, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de cacahuete o aceite de sésamo. Como alternativa, la solución se puede liofilizar y después reconstituir con un disolvente adecuado justo antes de la administración.
Las composiciones para la administración nasal se pueden formular convenientemente como aerosoles, gotas, geles y polvos. Las formulaciones de aerosol comprenden típicamente una solución o una suspensión fina de la sustancia activa en un disolvente acuoso o no acuoso farmacéuticamente aceptable, y normalmente se presentan en cantidades de una dosis individual o múltiples dosis en forma estéril en un envase sellado, que puede tener forma de un cartucho o recarga para usar con un dispositivo de atomización. Como alternativa, el envase sellado puede ser un dispositivo de dispensación unitaria tal como un inhalador nasal de dosis individuales o un dispensador de aerosol equipado con una válvula dosificadora que está destinado a desecharse una vez que se ha terminado el contenido del envase. Cuando la forma de dosificación comprende un dispensador de aerosol, contendrá un propulsor que puede ser un gas comprimido tal como aire comprimido o un propulsor orgánico tal como un fluoroclorohidrocarburo. Las formas de dosificación en aerosol también pueden tener la forma de un atomizador con bomba. Las composiciones adecuadas para administración bucal y sublingual incluyen comprimidos, grageas y pastillas, en los que el ingrediente activo se formula con un vehículo tal como azúcar y goma arábiga, tragacanto, o gelatina y glicerina.
Las composiciones para administración rectal están convenientemente en forma de supositorios que contienen una base convencional de supositorios tal como la manteca de cacao.
Las composiciones adecuadas para administración transdérmica incluyen pomadas, geles y parches.
En una realización, la composición está en forma de dosis unitaria tal como un comprimido, cápsula o ampolla.
Cada unidad de dosificación para la administración oral contiene, por ejemplo, de 1 a 250 mg (y para la administración parenteral contiene, por ejemplo, de 0,1 a 25 mg) de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, calculado como la base libre.
Los compuestos de la invención farmacéuticamente aceptables normalmente se administrarán en un régimen de dosificación diaria (para un paciente adulto) de, por ejemplo, una dosis oral entre 1 mg y 500 mg, por ejemplo, entre 10 mg y 400 mg, p. ej., entre 10 y 250 mg o una dosis intravenosa, subcutánea o intramuscular entre 0,1 mg y 100 mg, por ejemplo, entre 0,1 mg y 50 mg, p. ej., entre 1 y 25 mg del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo calculada como base libre, administrándose el compuesto de 1 a 4 veces al día. Adecuadamente, los compuestos se administrarán durante un período de terapia continua, por ejemplo, durante una semana o más.
Métodos de ensayo biológicos
La potencia funcional y la actividad intrínseca de los compuestos de esta invención pueden medirse mediante el siguiente ensayo de proximidad por centelleo para GTP�S (GTP�S-SPA). Las células utilizadas en el estudio son células de Ovario de Hámster Chino (CHO).
Estirpe celular
CHO_D2
CHO_D3
Las membranas celulares se preparan del siguiente modo. Se vuelven a poner en suspensión los sedimentos celulares en 10 volúmenes de HEPES 50 mM, EDTA 1 mM pH 7,4, utilizando KOH. El mismo día se añaden al tampón las siguientes proteasas justo antes de administrar el tampón de homogeneización. Leupeptina 10-6 M (Sigma L2884) -5000 veces la solución madre = 5 mg/ml en tampón. 25 �g/ml de Bacitracina (Sigma B0125) - 1000 veces la solución madre = 25 mg/ml en tampón. PMSF 1 mM -1000 veces la solución madre = 17 mg/ml en etanol al 100%. Pepstaína A 2 x 10-6 M -1000 veces la solución madre = 2 mM en DMSO al 100%.
Las células se homogeneízan mediante 2 estallidos cada 15 segundos en una mezcladora Glass Waring de 1 litro en una vitrina de riesgo biológico de clase dos. La suspensión resultante se centrifuga a 500 g durante 20 min (centrífuga Beckman T21: 1550 rpm). El sobrenadante se retira con una pipeta de 25 mL, se vierte en partes alícuotas en tubos de centrifugadora enfriados previamente y se centrifuga a 48.000 g para sedimentar los fragmentos de la membrana (Beckman T1270: 23.000 rpm durante 30 min). El sedimento final de 48.000 g se resuspende en tampón de homogeneización, (4 x el volumen del sedimento celular original). El sedimento de 48.000 g se vuelve a poner en suspensión agitando durante 5 segundos y se homogeneíza en un homogeneizador Dounce de 10-15 encendidos. La preparación se distribuye en partes alícuotas del tamaño apropiado (200-1000 µl), en tubos de polipropileno y se almacena a -80ºC. El contenido en proteínas de las preparaciones de las membranas se evalúa con un ensayo de proteínas Bradford.
En el ensayo, la concentración superior final de fármaco del ensayo es 3 �My se realizan curvas de dilución 1:4 en serie de 11 puntos en DMSO al 100% utilizando un Biomek FX. Se añade el fármaco del ensayo en un volumen total de ensayo (TAV) del 1% a una placa de ensayo de 384 pocillos sólida y blanca. Se añade 50% del TAV de membranas preacopladas (durante 90 minutos a 4ºC), 5 µg/pocillo, y perlas para el Ensayo de Centelleo por Proximidad de Poliestireno con Aglutinina de Germen de Trigo (RPNQ0260, Amersham), 0,25 mg/pocillo, en HEPES 20 mM pH 7,4, NaCl 100 mM, MgCl2 10 mM, 60 µg/ml de saponina y GDP 30 µM. La tercera adición es una adición de 20% del TAV de tampón (formato de agonista) o una concentración de ensayo final CE80 de agonista, quinelorano, preparado en el tampón de ensayo (formato de antagonista). El ensayo se empieza mediante la adición de 29% del TAV de GTP�[35S] 0,38 nM final (37 MBq/ml, 1160 Ci/mmol, Amersham). Después de todas las adiciones se centrifugan las placas de ensayo durante 1 minuto a 1.000 rpm. Las placas de ensayo se cuentan sobre un filtro Viewlux 613/55, durante 5 min, 2-6 horas después de la adición final.
El efecto del fármaco del ensayo sobre la situación inicial genera el valor CE50 con un programa de ajuste iterativo de curvas mínimo-cuadrático, que se expresa en la tabla como pCE50 (es decir, -logCE50). La relación entre el efecto máximo del fármaco del ensayo y el efecto máximo del agonista total, Quinelorana, genera el valor de Actividad intrínseca (AI) (es decir AI = 1 agonista total, AI < 1 agonista parcial). Se calculan los valores de fpKi del fármaco del ensayo a partir de la CI50 generada por el experimento con "formato de antagonista" usando la ecuación de Cheng & Prusoff: fKi = CI50/1+([A]/CE50) donde: [A] es la concentración del agonista 5-HT en el ensayo y CE50 es el valor de la CE50 de 5-HT obtenido en el mismo experimento, fpKi se define como el -logfKi.
Los compuestos de la invención enumerados anteriormente tienen valores de pKi en el intervalo 7,0-10,5 en el receptor D3 de dopamina. Se estima que los resultados de pKi son exactos solamente en alrededor de 3-0,5.
Los compuestos de la invención enumerados anteriormente tienen una selectividad sobre D2 mayor de 30.
Ejemplos
La invención se ilustra además con los siguientes ejemplos no limitativos.
Todas las temperaturas están indicadas en ºC. Los espectros de infrarrojos se midieron en un instrumento FT-IR. Los compuestos se analizaron por infusión directa de la muestra disuelta en acetonitrilo en espectros de masas operados en modo de ionización positiva por electroatomización (ES+). Los espectros de Resonancia Magnética de Protones (RMN 1H) se registraron a 400 MHz, los desplazamientos químicos se dan en ppm a campo bajo (d) desde Me4Si, usado como patrón interno, y se asignan como singletes (s), singletes anchos (s ancho), dobletes (d), dobletes de dobletes (dd), tripletes (t), cuartetes (q) o multipletes (m).
Se midieron rotaciones ópticas utilizando un polarímetro (Perkin Elmer modelo 241) que opera a 589 nm (fuente de sodio). Se hicieron mediciones utilizando una microcelda de 1 decímetro termostatizada a 23ºC. Las concentraciones eran por lo general de 10 mg/ml (c = 0,01). Para las asignaciones iniciales de OR, se utilizó el progra
5 ma Dalton Quantum Chemistry.
La cromatografía en columna se realizó sobre gel de sílice (Merck AG Darmstadt, Alemania). En el texto, se utilizan las siguientes abreviaturas: HOBt = 1hidroxibenzotriazol, EtOAc = acetato de etilo, Et2O = éter dietílico, THF = tetrahidrofurano, Tlc se refiere a cromatografía en capa fina en placas de sílice y desecado se
10 refiere a una solución desecada sobre sulfato sódico anhidro, t.a. (TA) se refiere a temperatura ambiente, Tr = tiempo de retención, DMSO = dimetilsulfóxido.
Descripción 1: 3-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona (P1)
15
imagen1
Una mezcla de ácido clorhídrico (37%, 285 mL) y agua (190 mL) se añadió a 4(trifluorometil)anilina (150 g, 116 mL) a temperatura ambiente con agitación vigorosa, y 20 el precipitado formado se dejó con agitación durante 30 minutos más. La temperatura se redujo a 0ºC y a la suspensión agitada se le añadió gota a gota nitrito sódico (70,6 g) en 180 mL de agua. Al final de la diazotación, se obtuvo una disolución amarilla clara. Se añadió gota a gota maleimida (180 g) en acetona (1,1 L) a 0ºC, y después se ajustó el pH de la solución a 3-3,5 añadiendo acetato sódico. A la mezcla agitada vigo
25 rosamente se le añadió cloruro de cobre (II) (18,8 g). Después de unos minutos, comenzó a desprenderse gas (formación de espuma visible). La mezcla de reacción se dejó en agitación a 0ºC durante 1 h y durante una noche a temperatura ambiente. La acetona se retiró al vacío y el residuo se filtró y se secó durante una noche al vacío para dar el compuesto del título (155 g) en forma de un sólido pardo claro.
30 EM (m/z): 242,2 [MH+].
Descripción 2: (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona (P2)
imagen1
5
Se añadió en pequeñas porciones hidróxido sódico molido (40 g) a una solución agitada de yoduro de trimetilsulfoxonio (219 g) en DMSO (anhidro, 2 L). La mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1,5 h. Después, se añadió gota a gota 3-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona (P1, 120 g) disuelta en
10 DMSO (anhidro, 0,5 L) y la mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 20 minutos. La temperatura se redujo después a 0ºC y se añadió lentamente NH4Cl (solución acusa saturada, 2 L), seguido de Et2O (1 L). Después de la separación de las dos fases, la capa acuosa se extrajo repetidamente con Et2O (3 x 1 L). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 1 L) y después se
15 secaron sobre Na2SO4. La evaporación del disolvente dio un sólido pardo claro que se suspendió en 1 L de diclorometano y 1 L de ciclohexano. La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 45 minutos y después se filtró para dar el compuesto del título (116 g) en forma de un sólido blanco. EM (m/z): 256,1 [MH+].
20 Descripción 3: (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3azabiciclo[3.1.0]hexano (P3)
imagen1
Borano (1 M en tetrahidrofurano, 1,4 L) se cargó en un reactor de 5 I bajo N2 y se enfrió a 0ºC. Después se añadió gota a gota (1R,5S/1S,5R)-1-[4(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona (P2, 101 g) disuelto en tetrahidrofurano (anhidro, 1 L) con agitación vigorosa por lo que se mantuvo la temperatura
5 constantemente por debajo de 5ºC, y se vigiló el desprendimiento de gas. Al final de la adición, la mezcla resultante se dejó con agitación a 0ºC durante 1 h y después a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se dejó enfriar después a 0ºC y se añadió cuidadosamente metanol (200 mL) seguido de ácido clorhídrico (solución 6 M, 0,8 L) vigilando el desprendimiento de gas. Después se eliminó el tetrahidrofurano a
10 vacío, el residuo se enfrió a 0ºC y se añadió hidróxido sódico (solución 5 M) hasta que se alcanzó un pH 9-10. La capa acuosa se extrajo con Et2O (3 x 1 L). La retirada del disolvente a vacío dio el compuesto del título (140 g) en forma de un aceite incoloro. EM (m/z): 228,1 [MS]+.
15 Descripción 4: (1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (P4)
imagen1
El ácido (S) - (+) - mandélico (94 g) se añadió en porciones a una solución agi
20 tada de (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (P3, 140 g) en 1,4 L de tetrahidrofurano. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h hasta que se formó un precipitado blanco. Después, la mezcla se calentó a la temperatura de reflujo, se agitó durante 45 minutos y después se enfrió lentamente a temperatura ambiente. El sólido blanco se recogió por filtración y se secó a vacío.
25 Este material se recristalizó 4 veces en tetrahidrofurano (10 volúmenes) para proporcionar 32,5 g de un sólido blanco. Después, este material se suspendió en hidróxido sódico (solución 1 M, 400 mL) y Et2O (400 mL) y se dejó en agitación a temperatura ambiente hasta que se completó la disolución. Después de la separación de las dos fases, la capa acuosa se extrajo de nuevo con Et2O (3 x 250 mL). Las capas orgánicas
30 combinadas se lavaron con hidróxido sódico (solución 1 M, 3 x 200 mL) y después se secaron sobre Na2SO4. La evaporación del disolvente al vacío dio el compuesto del título (19 g) en forma de un sólido blanco. La configuración absoluta de los isómeros ópticos se asignó tal y como se describe en el documento de Publicación Internacional PCT WO2005/080382.
5 RMN (1H, CDCl3): � 7,51 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 3,20 (d, 1H), 3,0-3,1 (m, 3H), 1,69 (m, 1H), 0,8-1,0 (m, 2H), NH no observado. EM (m/z): 228,1 [MH+].
Cromatografía analítica
Columna: Chiralcel OD 10 µm, 250 x 4,6 mm
10 Fase móvil: A: n-hexano; B: Isopropanol + Isopropilamina al 0,1% Gradiente: 2% de B isocrático Caudal: 1 ml/min Intervalo de longitud de onda UV: 200-400 nm Duración del análisis 25 min
15 Tiempo de ret. (min) % de a/a
16.5 0.4 (1R,5S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano Compuesto del título 21.7 99.6 Rotación Óptica Específica: [�]D = - 10º (CDCl3, T = 20ºC, c = 0,004 g/0,8 mL).
20 Descripción 5: (1S,5R)-3-(3-cloropropil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3azabiciclo[3.1.0]hexano (P5)
imagen1
25 A una solución de (1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (P4, 1,00 g) en tetrahidrofurano seco (5 mL), se añadió diisopropiletilamina (2,4 mL) y 1-bromo-3-cloropropano (3,7 mL), y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 mL), se lavó dos veces con una solución saturada de NH4CI en agua (20 mL)
30 y una vez con una solución saturada de NaHCO3 en agua (20 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía con gel de sílice eluyendo con 7:3 de ciclohexano/EtOAc para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,26 g).
RMN (1H, CDCl3): � 7,50 (d, 2H) 7,19 (d, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,33 (d, 1H), 3,09 (d,
1H), 2,58 (m, 2H), 2,66 (dd, 1H), 2,46 (dd, 1H), 1,92 (m, 2H), 1,74 (m, 1H), 1,67 (t, 1H),
0,81 (dd, 1H). EM (m/z): 304 [MH+].
Descripción 6: 5-ciclopropil-4-metil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-tiona (P6)
imagen1
10
El ácido ciclopropanocarboxílico (1 g), N-metilhidrazincarboxamida (1,2 g), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil carbodiimida (2,23 g), HOSt (0,078 g) y trietilamina (1,77 mL) se disolvieron bajo nitrógeno, en THF seco (30 mL) a temperatu
15 ra ambiente. La mezcla se agitó durante una noche, a continuación se eliminó el THF a vacío. Se añadió NaOH (1 M, 13 mL) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se acidificó hasta un pH de aproximadamente pH 1 con HCl 1 M. El producto suspendido se aisló por filtración, lavando con agua (2 x 3 mL). La torta se secó a temperatura ambiente durante una noche a vacío para propor
20 cionar el compuesto del título (0,86 g). RMN (1H, CDCl3): � 11,3 (bs, SH), 3,80 (s, 3H), 1,75 (m, 1H), 1,05 (m, 4H). EM (m/z): 156,1 [MS]+.
Descripción 7: 5-(1,1-Dimetiletil)-4-metil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-tiona 25 (P7)
imagen1
A una suspensión de 4-metil-3-tiosemicarbazida (0,53 g) en diclorometano (10 mL) y trietilamina (0,73 mL) se añadió lentamente a través de una jeringa, cloruro de 30 pivaloilo (5 mmol). Se observó la formación de un precipitado. La mezcla se mantuvo
durante una noche. Las partículas volátiles se evaporaron a vacío, el residuo se calentó a 80ºC en NaOH acuoso (1 M, 25 mL) durante 3 h. A continuación se añadió HCl acuoso (2 M) a 25ºC hasta tener un pH de aproximadamente 6. La mezcla se concentró hasta sequedad, se añadió agua (10 mL) y el producto se recogió por filtración,
5 lavando con NaHCO3 acuoso saturado (2,5 mL) y a continuación agua (10 mL) para proporcionar, después del secado, el compuesto del título (0,23 g) con una pureza de aproximadamente el 90% mediante RMN, en forma de un sólido incoloro.
RMN (1H, CDCl3): � 11,0 (bs, 1H), 3,7 (s, 3H), 1,4 (s, 9H). EM (m/z): 172 [M+H]+.
10
Procedimientos generales para los Ejemplos 1-3
imagen1
15 A una solución del 3-tio-5-R4-1,2,4-triazol respectivo (0,16 mmol) en acetonitrilo seco (2 mL) se añadió 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetil-perhidro-1,3,2diaza-fosforina sobre poliestireno (90 mg, 2,2 mmol/g) y la mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, a continuación se añadió (1S,5R)-1-(4bromofenil)-3-(3-cloropropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (P5, 40 mg) y la mezcla resul
20 tante se agitó a 50ºC durante una noche. Después de enfriar, se retiró la resina mediante filtración, se lavó con diclorometano (2 mL) y metanol (2 mL) y la fase líquida recogida se evaporó bajo presión reducida. Se formaron dos isómeros mediante S- y N-alquilación, siendo el isómero principal el S-alquilado deseado. Los isómeros se separaron empleando HPLC dirigida a las masas, empleando una columna MS C18 de
25 10 µm, 30 x 150 para HPLC de Waters XTerra Prep, empleando las siguientes condiciones:
Tiempo
Caudal % de A % de B
Pre-análisis
0 40 ml/min 99 1
1
40 ml/min 99
1
Análisis
0 40 ml/min 99 1
10
40 ml/min 75 25
14,5
40 ml/min 10 90
15
40 ml/min 0 100
Post-análisis
0 40 ml/min 0 100
0,2
45 ml/min 0 100
1,5
45 ml/min 0 100
2
40 ml/min 0 100
A= H2O + 0,1% de ácido fórmico B = acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico
A continuación se retiró el disolvente a presión reducida, para proporcionar los compuestos del título como sales de formato.
5 Los isómeros S-alquilados se disolvieron en éter dietílico desecado y se enfriaron a 0ºC. 1,2 eq de HCl (solución 1,0 M en éter dietílico) se añadieron lentamente. El material precipitado resultante se decantó, se lavó con pentano y se filtró, proporcionando los productos en forma de sales de hidrocloruro.
10 Ejemplo 1: Clorhidrato de (1S,5R)-3-{3-[(5-ciclopropil-metil-4H-1,2,4triazol-3-il)tio]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo(3.1.0)hexano (E1)
imagen1
RMN (1H, metanol-d4): � 7,66 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 4,15 (d, 1H), 3,87 (d, 1H),
3,79 (m, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,39 (t, 2H), 2,31 (m, 3H), 2,23 (m, 1H), 1,59
(m, 1H), 1,37 (m, 2H), 1,31 (m, 1H), 1,19 (m, 2H). EM (m/z): 423,2[MH]+.
Ejemplo 2: Clorhidrato de (1S,5R)-3-(3-{[5-(1,1-dimetiletil)-4-metil-4H-1,2,4triazol-3-il]tio}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (E2)
imagen1
10 RMN (1H, metanol-d4): � 7,66 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 4,15 (d, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 2,32 (m, 3H), 1,62 (m, 1H), 1,56 (s, 9H), 1,33 (m, 1H). EM (m/z): 439[MH]+.
Ejemplo 3: Clorhidrato de (1S,5R)-3-{3-[(5-ciclopentil-4-metil-4H-1,2,415 triazol-3-il)tio]propil}-1-[4(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (E3)
imagen1
RMN (1H, DMSO-D6): � 10,61 (bs, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,54 (m, 3H), 3,44 (m, 8H), 2,31 (m, 1H), 2,15 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,75 (m, 7H), 1,24 20 (m, 1H). EM (m/z): 452[MS]+.
Procedimientos Generales para los Ejemplos 4-5 (Tabla 1)
imagen1
A una solución de 3-tio-5-R4-1,2,4-triazofo (0,082 mmol) en acetonitrilo desecado (2 mL) se añadió 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetil-perhidro-1,3,2-diazafosforina sobre poliestireno (56 mg, 2,2 mmol/g) y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, a continuación se añadió (1S,5R)-3-(3cloropropil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (25 mg) y la mezcla resultante se agitó a 50ºC durante una noche. Después de enfriar la resina, se filtró, se lavó con metanol (2 mL) y a continuación el disolvente se eliminó a presión reducida. Se realizaron purificaciones utilizando HPLC dirigida a las masas que utiliza una columna Waters XTerra Prep MS C18 de 10 µm, 100 x 19 mm que utiliza las condiciones siguientes:
Fase móvil: A: sol. 10 mM de NH4HCO3, pH 10; B: CH3CN
Gradiente 1: 30% (B) durante 1 min, de 30% (B) a 95% (B) en 9 min, 95% (B) durante 3 min
Caudal: 17 ml/min
Intervalo de longitud de onda UV: 210-350 nm
Intervalo de masas: 100-900 uma
Ionización: ES+
A continuación se eliminó el disolvente a presión reducida para dar los compuestos del título en forma de bases libres.
HPLC:
Analítica
Columna: X Terra MS C18 5 µm, 50 x 4,6 mm
Fase móvil: A: sol. 10 mM de NH4HCO3, pH 10; B: CH3CN Gradiente: 30% (B) durante 1 min, de 30% (B) a 95% (B) en 9 min, 95% (B) durante 3 min Caudal: 1 ml/min Intervalo de longitud de onda UV: 210-350 nm
5 Intervalo de masas: 100-900 uma Ionización: ES+ Los tiotriazoles empleados en la preparación de los Ejemplos 4-5 están a dis
posición comercial.
10
Tabla 1
Ejemplo nº
Estructura Nombre del Compuesto Tiempo de retención (min) EM (m/z) [MH]+
4
imagen1 (1S,5R)-3-{3-[(4-metil4H-1,2,4-triazol-3il)tio]propil}-1-[4(trifluorometil)fenil]-3azabiciclo[3.1.0]hexano 7,44 383
5
imagen1 (1 S,5R)-3-{3-[(4,5dimetil-4H-1,2,4-triazol3-il)tio]propil}-1-[4(trifluorometil)fenil]-3azabiciclo[3.1.0]hexano 6,27 397
Debe apreciarse que la presente invención incluye todas las combinaciones de grupos particulares descritos anteriormente en este documento.

Claims (12)

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo:
imagen1
en donde
•
G se selecciona a partir de un grupo que consiste en: fenilo, piridilo, benzotiazolilo, indazolilo;
•
p es un número entero que varía de 0 a 5;
10 • R1 se selecciona independientemente a partir de un grupo que consiste en: halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoílo C1-4 y SF5; o equivale a un grupo R5;
•
R2 es hidrógeno o alquilo C1-4;
•
R3 es alquilo C1-4;
15 • R4 es hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o alcanoílo C1-4;
• R5 es un resto seleccionado entre el grupo que consiste en: isoxazolilo, CH2-N-pirrolilo, 1,1-dióxido-2-isotiazolidinilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, 2
20 pirrolidinonilo, y dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o alcanoílo C1-4;
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene una fórmula 25 (IA) o una sal del mismo:
imagen2
en donde G, p, R1, R2, R3, R4 y R5 se definen en la reivindicación 1.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene una fórmula (IB)' o una sal del mismo:
imagen2
5 en donde p, R1, R3, R4, son tal y como se han definido en la reivindicación 1.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, que es (1S,5R)-3-{3-[(5-clopropil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]propil}-1-[4(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; 10 (1S,5R)-3-(3-{[5-(1,1-dimetiletil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-[4(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; (1S,5R)-3-{3-[(5-ciclopentil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]propil}-1-[4(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; (1S,5R)-3-{3-[(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]15 3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
(1S,5R)-3-{3-[(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3azabiciclo[3.1.0]hexano;
o una sal de los mismos.
20 5. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, comprendiendo el procedimiento las etapas de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XIV):
imagen2
en donde R1, R2, G y p son tal y como se han definido en la reivindicación 1 y X 25 es un grupo saliente, con un compuesto de formula (V):
imagen2
en donde R3 y R4 son tal y como se han definido en la reivindicación 1.
6.
Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de psicosis o una afección psicótica, adicción a sustancias, eyaculación precoz o deterioro cognitivo en un mamífero.
7.
Uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la afección es la adicción a sustancias.
8.
Uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la afección psicótica es esquizofrenia.
9.
Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para uso en terapia.
10.
Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para uso en el tratamiento de psicosis o una afección psicótica, de adicción a sustancias, eyaculación precoz o deterioro cognitivo.
11.
Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para uso en el tratamiento de la esquizofrenia.
12.
Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para uso en el tratamiento de la adicción a sustancias.
13.
Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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