ES2327162T3 - Derivados de azabicilo(3,1,0)hexano utiles como moduladores de los receptores de dopamina d3. - Google Patents

Derivados de azabicilo(3,1,0)hexano utiles como moduladores de los receptores de dopamina d3. Download PDF

Info

Publication number
ES2327162T3
ES2327162T3 ES06791594T ES06791594T ES2327162T3 ES 2327162 T3 ES2327162 T3 ES 2327162T3 ES 06791594 T ES06791594 T ES 06791594T ES 06791594 T ES06791594 T ES 06791594T ES 2327162 T3 ES2327162 T3 ES 2327162T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
phenyl
compound
baselineskip
azabicyclo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES06791594T
Other languages
English (en)
Inventor
Luca Arista
Anna Checchia
Gabriella Gentile
Dieter Hamprecht
Fabrizio Micheli
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2327162T3 publication Critical patent/ES2327162T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo: **(Ver fórmula)** en donde: p es 0,1, 2, 3, 4 o 5; R1 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en: halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoílo C1-4 y SF5; n es 3 o 4; R2 es hidrógeno o alquilo C1-4; n es 2 o 3; X es -CH2-, -O- o -S-; Z puede ser -CH- o N; A es un grupo P o P1, en donde P es **(Ver fórmula)** y P1 es **(Ver fórmula)** e Y es hidrógeno, -OH, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, fenilo o un grupo heteroaromático, en el que el fenilo y el grupo heteroaromático están opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes seleccionados de un grupo consistente en alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y haloalcoxi C1-4.

Description

Derivados de azabiciclo(3,1,0)hexano útiles como moduladores de los receptores de dopamina D_{3}.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a los procedimientos para su preparación, a los compuestos intermedios utilizados en estos procedimientos, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización en terapia, como moduladores de los receptores D_{3} de dopamina.
El documento WO 2002/40471 (SmithKline Beecham) describe ciertos compuestos de benzazepina que tienen actividad en el receptor D_{3} de dopamina.
Se ha descubierto una nueva clase de compuestos que tienen afinidad por los receptores de dopamina, en particular el receptor de dopamina D_{3}. Estos compuestos tienen potencial en el tratamiento de dolencias en las que la modulación es provechosa, especialmente el antagonismo/inhibición, del receptor D_{3}, por ejemplo para tratar la dependencia de las drogas o como agentes antipsicóticos.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde:
p es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
R_{1} se selecciona independientemente de un grupo que consiste en: halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, alcanoílo C_{1-4} y SF_{5};
n es 3 o 4;
R_{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
n es 2 o 3;
X es -CH_{2}-, -O- o -S-;
Z puede ser -CH- o N;
A es un grupo P o P1,
en donde P es
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\newpage
y P1 es
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
e
Y es hidrógeno, -OH, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, fenilo o un grupo heteroaromático, en la que el fenilo y el grupo heteroaromático están opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes seleccionados de un grupo consistente en alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} y haloalcoxi C_{1-4}.
En una realización adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (IA) o una sal del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde:
q es 0 o 1;
R_{1} se selecciona independientemente de un grupo que consiste en: halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, alcanoílo C_{1-4} y SF_{5};
n es 3 o 4;
R_{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
n es 2 o 3;
X es -CH_{2}-, -O- o -S-;
Z puede ser -CH- o N;
A es un grupo P o P1,
en donde P es
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\newpage
y P1 es
6 
\vskip1.000000\baselineskip
e
Y es hidrógeno, -OH, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, fenilo o un grupo heteroaromático, en donde el fenilo y el grupo heteroaromático se sustituyen opcionalmente por uno o dos sustituyentes seleccionados de un grupo consistente en alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} y haloalcoxi C_{1-4}.
En una realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (IB) o una sal del mismo:
7
en donde:
p es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
R_{1} se selecciona independientemente entre un grupo que consiste en: halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, alcanoílo C_{1-4} y SF_{5};
n es 3 o 4;
R_{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
n es 2 o 3;
X es -CH_{2}- o -S-; e
Y es hidrógeno, -OH, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, fenilo o un grupo heteroaromático, en donde el fenilo y el grupo heteroaromático se sustituyen opcionalmente por uno o dos sustituyentes seleccionados de un grupo consistente en alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} y haloalcoxi C_{1-4}.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (IC) o una sal del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde:
R_{1} se selecciona independientemente entre un grupo que consiste en: halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, alcanoílo C_{1-4} y SF_{5};
n es 3 o 4;
R_{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
n es 2 o 3;
X es -CH_{2}- o -S-; e
Y es hidrógeno, -OH, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, fenilo o un grupo heteroaromático, en el que el fenilo y el grupo heteroaromático están opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes seleccionados de un grupo consistente en alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} y haloalcoxi C_{1-4}.
En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (ID) o una sal del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X es -CH_{2}-, -O- o -S- e Y es hidrógeno, haloalquilo C_{1-4} o fenilo, en la que el fenilo está opcionalmente sustituido por alcoxi C_{1-4}, -OH o alquilo C_{1-4}.
La expresión "alquilo C_{1-4}" se refiere a un grupo alquilo que tiene de uno a cuatro átomos de carbono, en todas las formas isoméricas, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. El término "alquilo n-C_{1-4}" se refiere a los alquilos no ramificados como se definió anteriormente.
La expresión "alcoxi C_{1-4}"_{ }se refiere a un grupo alcoxi (o "alquiloxi") de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a cuatro átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi.
La expresión "alcanoílo C_{1-4}"_{ }significa un grupo alcanoílo que tiene de uno a cuatro átomos de carbono, tales como metanoílo (o formilo), etanoílo (o acetilo), propanoílo, isopropanoílo, butanoílo, isobutanoílo y sec-butanoílo.
El término "SF_{5}" se refiere a pentafluorosulfanilo.
El término "halógeno" y su abreviatura "halo" se refieren a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I). Cuando se utiliza el término "halo" antes de otro grupo, indica que el grupo está sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno. Por ejemplo, "halo-alquilo C_{1-4}" se refiere a grupos tales como trifluorometilo, bromoetilo, trifluoropropilo y otros grupos derivados de grupos alquilo de C_{1-4} como se definieron anteriormente; y la expresión "halo-alcoxi C_{1-4}" se refiere a grupos tales como trifluorometoxi, bromoetoxi, trifluoropropoxi, y otros grupos derivados de grupos alcoxi de C_{1-4} como se definieron anteriormente.
La expresión "grupo heteroaromático" se refiera a un grupo aromático de 5 o 6 elementos que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos, por ejemplo de 1 a 3 heteroátomos, seleccionado de O, N y S. Por ejemplo, cuando el grupo contiene 2, 3 o 4 heteroátomos, uno puede ser seleccionado de O, N y S y los heteroátomos restantes pueden ser N. Ejemplos de grupos heteroaromáticos de 5 elementos incluyen pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, furazanilo, isoxazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo y tiadiazolilo. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 6 elementos son piridilo, triazinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo.
Cualquiera de estos grupos puede estar unido al resto de la molécula en cualquier posición adecuada.
Cuando se utiliza en la presente memoria, el término "sal" se refiere a cualquier sal de un compuesto de acuerdo con la presente invención preparada a partir de un ácido o base inorgánica u orgánica, sales de amonio cuaternario y sales formadas internamente. Las sales fisiológicamente aceptables son particularmente adecuadas para las aplicaciones médicas debido a su mayor solubilidad acuosa con respecto a los compuestos originales. Evidentemente, tales sales tienen que tener un anión o catión fisiológicamente aceptable. Adecuadamente, las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen sales de adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y con ácidos orgánicos, tales como los ácidos tartárico, acético, trifluoroacético, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzoico, fórmico, propiónico, glicólico, glucónico, maleico, succínico, canforsulfúrico, isotiónico, múcico, gentísico, isonicotínico, sacárico, glucurónico, furoico, glutámico, ascórbico, antranílico, salicílico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metansulfónico, etansulfónico, pantoténico, esteárico, sulfinílico, algínico, galacturónico y arilsulfónico, por ejemplo ácido bencensulfónico y ácido p-toluensulfónico; sales de adición de bases formadas con metales alcalinos y metales alcalinotérreos y bases orgánicas tales como N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina), lisina y procaína; y sales internas. Las sales que tienen un anión o catión que no es fisiológicamente aceptable están dentro del alcance de la invención como intermedios útiles para la preparación de sales fisiológicamente aceptables y/o para su utilización en situaciones no terapéuticas, por ejemplo, in vitro.
En una realización, p es 1.
En otra realización, p es 2.
En una realización, R_{1} es haloalquilo C_{1-4}, por ejemplo CF_{3}.
En otra realización, R_{1} es haloalquilo C_{1-4}(tal como CF_{3}) o halógeno (tal como flúor).
En una realización, R2 es hidrógeno.
En una realización, n es 3 y X es -CH_{2}-. En otra realización, n es 3 y X es -S-.
Todavía en una realización más, n es 3 y X es -O-.
En una realización, Y es hidrógeno, haloalquilo C_{1-4} tal como CF_{3}, o fenilo opcionalmente sustituido por haloalcoxi C_{1-4} tal como metoxi.
En otra realización, Y es -OH o alquilo C_{1-4}.
En una realización A es P.
En otra realización A es P1.
En una realización Z es CH. En otra realización Z es N.
En una realización q es 1. En una realización q es 0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ciertos grupos/sustituyentes incluidos en la presente invención pueden estar presentes como isómeros. La presente invención incluye dentro de su alcance todos estos isómeros, incluyendo racematos, enantiómeros, tautómeros y mezclas de los mismos. Algunos de los grupos heteroaromáticos sustituidos incluidos en los compuestos de fórmula (I) pueden existir en una o más formas tautómeras. La presente invención incluye dentro de su alcance todas estas formas tautómeras, incluyendo las mezclas.
El experto en la materia apreciará que el grupo P, definido anteriormente en los compuestos de fórmula (I), pueda existir en las formas tautómeras (Pa) y (Pb) como describe a continuación cuando Y es -OH:
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
Las dos formas tautómeras pretenden incluirse dentro del alcance de esta invención.
\newpage
El experto en la materia apreciará que el grupo P1, definido anteriormente en los compuestos de fórmula (I), pueda existir en las formas tautómeras (P1a) y (P1b) como describe a continuación cuando Y es -OH:
11
Las dos formas tautómeras pretenden incluirse dentro del alcance de esta invención.
Se apreciará que los compuestos de fórmula (I) posean al menos dos centros quirales, a saber en las posiciones 1 y 5 en la porción 3-azabiciclo[3.1.0]hexano de la molécula. Debido a la presencia del ciclopropano condensado, se cree que los compuestos de fórmula (I) tienen una disposición "cis" de los sustituyentes (ambos grupos unidos al sistema de anillo bicíclico están sobre la misma cara de este sistema bicíclico de anillos). Así, los compuestos pueden existir en dos estereoisómeros que son enantiómeros con respecto a los centros quirales en el ciclopropano. Se apreciará también que, como ocurre con la mayoría de moléculas biológicamente activas, el nivel de actividad biológica puede variar entre los estereoisómeros individuales de una molécula dada. Se pretende que el alcance de la invención incluya todos los estereoisómeros individuales (diastereoisómeros y enantiómeros) y todas sus mezclas, que incluyen, pero no se limitan a, mezclas racémicas, que demuestren actividad biológica apropiada con referencia a los procedimientos descritos en la presente memoria.
En otra realización de la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (IA)' que corresponden a los compuestos de fórmula (I) que tienen disposición "cis", representados por los dos enlaces destacados en negrita cerca del resto ciclopropilo:
\vskip1.000000\baselineskip
12
en donde p, R_{1}, R_{2}, n, X, A y Z son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I).
En los compuestos de fórmula (I)' existen al menos dos centros quirales, que se encuentran en la porción ciclopropano, como se representa a continuación (lo resaltado en negrita de los enlaces significa la configuración "cis");
\vskip1.000000\baselineskip
13
En una realización adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (IL) o una de sus sales que corresponde a un isómero estereoquímico de un compuesto de fórmula (I), enriquecido en la configuración (1R,5S) si z es CH o (1R,5R) si Z es N:
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde p, R_{1}, R_{2}, n, X, A y Z son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I).
En una realización adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (IM) o una de sus sales que corresponde a un isómero estereoquímico de un compuesto de fórmula (IA) descrito anteriormente, enriquecido en la configuración (1S,5R) si z es CH o (1R,5R) si Z es N:
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde q, R_{1}, R_{2}, n, X, A y Z son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I).
En otra realización de la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (IB)' que corresponden a los compuestos de fórmula (IB) que tienen la disposición "cis", representada por los dos enlaces destacados en negrita cerca del resto ciclopropilo:
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde p, R_{1}, R_{2}, n, X, e Y son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I).
\newpage
En los compuestos de fórmula (IB) existen al menos dos centros quirales, que se encuentran en la porción ciclopropano, como se representa a continuación (el resaltado en negrita de los enlaces significa la configuración "cis"):
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (IJ) o una de sus sales que corresponde a un isómero estereoquímico de un compuesto de fórmula (IB), enriquecido en la configuración (1S,5R):
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde p, R_{1}, R_{2}, n, X, e Y son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I).
En otra realización de la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (IC)' que corresponden a los compuestos de fórmula (IC) que tienen disposición "cis", representados por los dos enlaces destacados en negrita cerca del resto ciclopropilo:
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde p, R_{1}, R_{2}, n, X, e Y son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I).
\newpage
En los compuestos de fórmula (I) existen al menos dos centros quirales, que están situados en la porción ciclopropano, como se representa a continuación (el resaltado en negrita de los enlaces significa la configuración "cis"):
\vskip1.000000\baselineskip
20
En una realización adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (IK) o una de sus sales que corresponde a un isómero estereoquímico de un compuesto de fórmula (IC), enriquecido en la configuración (1S,5R):
\vskip1.000000\baselineskip
21
en donde p, R_{1}, R_{2}, n, X, e Y son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I).
En una realización adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (IM) o una de sus sales que corresponde a un isómero estereoquímico de un compuesto de fórmula (IA) descrito anteriormente, enriquecido en la configuración (1S,5R) si Z es CH o (1R,5R) si Z es N:
\vskip1.000000\baselineskip
22
en donde q, R_{1}, R_{2}, n, X, A y Z son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I).
\newpage
En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmula (IN) o una sal del mismo:
23
en donde X e Y son como se han definido por la fórmula (ID) anteriormente.
En el contexto de la presente invención se pretende que los isómeros estereoquímicos enriquecidos en configuración (1S,5R) o (1R,5R) de fórmula (I) correspondan en una realización al menos al 90% de exceso enantiomérico. En otra realización, los isómeros corresponden al menos al 95% de exceso enantiomérico. En otra realización, los isómeros corresponden al menos al 99% de exceso enantiomérico.
La estrategia para determinar la configuración absoluta de los compuestos de la presente invención comprendía como primera etapa la preparación del compuesto intermedio quiral, (1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano:
24
utilizando ácido (S)-(+) acetil-mandélico como agente de resolución.
En la bibliografía se conoce la configuración absoluta de una serie de compuestos similares a este compuesto intermedio quiral, véase J. Med. Chem. 1981, 24(5), 481-90. Para algunos compuestos dados a conocer en la referencia la configuración absoluta se probó por análisis de rayos X de un solo cristal.
La asignación de la configuración absoluta del compuesto intermedio quiral, (1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, fue confirmada por una estructura por rayos X de un solo cristal obtenida a partir de un cristal de (1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, sal del ácido (S)-(+)-mandélico. Tanto el análisis basado en la configuración conocida del ácido (S)-(+)-mandélico como en los de los efectos anómalos de la dispersión confirmaron la asignación de este compuesto que es (1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano. Ya que este compuesto intermedio quiral se utilizó para la preparación de todos los compuestos del ejemplo de la presente invención, las configuraciones absolutas de todos los compuestos del ejemplo dados a conocer en la presente memoria se cree que son los mismos que el compuesto intermedio quiral, basándose en una hipótesis razonable de un experto en la materia.
Las moléculas quirales muestran dicroísmo circular vibratorio (VCD). El dicroísmo circular vibratorio (VCD) es la interacción diferencial de una molécula quiral con radiación de infrarrojos polarizada circularmente a izquierda y derecha durante la excitación vibratoria.
El espectro de VCD de una molécula quiral depende de su estructura tridimensional. Con mayor importancia, el espectro de VCD de una molécula quiral es una función sensible de su configuración absoluta y, en el caso de moléculas flexibles, de su conformación. En principio, por lo tanto, el VCD permite la determinación de la estructura de una molécula quiral. Los espectros de VCD se midieron primero en los años 1970. Posteriormente, la instrumentación de VCD se ha desarrollado enormemente en el intervalo espectral y en la sensibilidad. Actualmente, los espectros de VCD de líquidos y soluciones pueden medirse en la mayor parte del intervalo espectral de infrarrojos (IR) fundamental
(\geq v 650 cm^{-1}) con gran sensibilidad a resolución aceptable (1-5 cm^{-1}) utilizando tanto instrumentación de VCD dispersa como de transformada de Fourier (TF). Muy recientemente, está disponible en el mercado la instrumentación de VCD FT, lo que ha mejorado enormemente la accesibilidad de los espectros de VCD.
Actualmente, se ha probado la utilización de VCD como un método seguro para la determinación de la configuración absoluta de moléculas quirales (véase, por ejemplo, Shah RD, et al., Curr. Opin. Drug Disc. Dev. 2001; 4: 764-774; Freedman TB, et al., Helv. Chim. Acta 2002; 85: 1160 - -1165; Dyatkin AB, et al. Chirality 2002; 14: 215-219; Solladie'-Cavallo A, Balaz M. et al., Tetrahedron Assym. 2001; 12:2605-2611; Nafie LA, et al. Circular dichroism, principles and applications, 2ª ed. Nueva York: John Wiley & Sons; 2000, págs. 97-131; Nafie LA, et al. en: Yan B, Gremlish H-U, editores. Infrared and Raman spectroscopy of biological materials. Nueva York: Marcel Dekker; 2001, págs. 15-54; Polavarapu PL, et al., J. Anal. Chem. 2000; 366: 727--734; Stephens PJ, et al., Chirality 2000; 12: 172 - -179; Solladie-Cavallo A, et al., Eur. J. Org. Chem. 2002:1788-1796).
El método implica la comparación de los espectros de IR y VCD observados con cálculos de los espectros para una configuración específica y proporciona información sobre la configuración absoluta y sobre la conformación de la solución.
Dado un espectro experimental de una molécula quiral cuya configuración y/o conformación absoluta son desconocidas y deben determinarse, el procedimiento general es el siguiente: 1) se definen todas las estructuras posibles; 2) se predicen los espectros de estas estructuras; y 3) los espectros predichos se comparan con el espectro experimental. La estructura correcta dará un espectro de acuerdo con el experimento; las estructuras incorrectas darán espectros en desacuerdo con el experimento.
Los espectros de VCD siempre se miden simultáneamente con espectros de absorción no polarizada vibratoria (espectros de infrarrojos (IR)) y los dos espectros vibratorios juntos proporcionan más información que el espectro de VCD solo. Además, los espectros de absorción no polarizada vibratoria se predicen automáticamente de forma simultánea con los espectros de VCD.
Para asignaciones ab initio, los espectros de VCD e IR no polarizados se calcularon utilizando el paquete informático Gaussian 98.
Cuando se sintetizan moléculas orgánicas quirales (o, si se aíslan productos naturales) sus rotaciones ópticas se miden de forma rutinaria a una frecuencia o en un pequeño número de frecuencias discretas en la zona visible-ultravioleta próximo del espectro. Aún más frecuentemente, se mide la rotación específica a una frecuencia, la de la línea D del sodio, [\alpha]_{D}. Las frecuencias utilizadas se encuentran por debajo del umbral para la absorción electrónica, es decir, están en la zona "transparente" del espectro. La rotación óptica es un reflejo del exceso enantiomérico (ee) de la muestra y de la configuración absoluta (CA) del enantiómero predominante.
Cuando está disponible la rotación óptica a una frecuencia dada para el 100% ee, la rotación óptica medida a la misma frecuencia permite determinar el ee de la muestra. La determinación del ee es la aplicación predominante de las rotaciones ópticas de la zona del espectro transparente con frecuencia discreta. En principio, la CA del enantiómero predominante, si es desconocida, también puede determinarse. Sin embargo, la determinación de la CA a partir de la rotación óptica requiere un algoritmo que predice de manera fiable las rotaciones ópticas de moléculas de CA conocida y numerosas metodologías se han propuesto para predecir las rotaciones ópticas de la zona del espectro transparente con frecuencia discreta (Eliel EL, Wilen SH. Stereochemistry of organic compounds. Nueva York: John Wiley & Sons; 1994. Capítulo 13).
Muy recientemente, los desarrollos al inicio de la Teoría Funcional de la Densidad (TFD) han mejorado radicalmente la precisión del cálculo de la rotación óptica. Como resultado, por primera vez ha sido posible obtener de manera rutinaria las Cs de rotaciones ópticas.
Para las asignaciones de OR iniciales, se utilizó el programa Dalton Quantum Chemistry.
La estrategia anterior descrita para la determinación de la estereoquímica absoluta de los compuestos de la invención puede considerarse fiable para los compuestos en los que Z es CH.
Se apreciará que para utilizar en medicina las sales de los compuestos de la invención deben ser farmacéuticamente (es decir, fisiológicamente) aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables serán evidentes para los expertos en la técnica e incluyen, por ejemplo, sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, p.ej. ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico; y ácidos orgánicos, p.ej. ácido succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, p-toluensulfónico, metansulfónico o naftalensulfónico. Pueden utilizarse otras sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo, oxalatos, por ejemplo en el aislamiento de compuestos de la invención, y se incluyen dentro del alcance de esta invención. También están incluidos dentro del alcance de la invención los solvatos, hidratos, complejos y profármacos de compuestos de la invención. También pueden prepararse sales farmacéuticas aceptables a partir de otras sales del compuesto de fórmula (I) utilizando métodos convencio-
nales.
Algunos de los compuestos de la invención pueden formar sales de adición con menos de un equivalente del ácido, o con uno o más equivalentes del ácido. La presente invención incluye dentro de su alcance todas las formas estequiométricas y no estequiométricas posibles.
\newpage
Los especialistas en materia de química orgánica apreciarán que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos con disolventes en los que se hacen reaccionar o en los que precipitan o se cristalizan. Estos complejos se conocen como "solvatos". Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como "hidrato". Los solvatos del compuesto de la invención están dentro del alcance de la invención. Los compuestos de fórmula (I) pueden aislarse con facilidad junto con moléculas de disolvente mediante cristalización o evaporación de un disolvente apropiado para dar los correspondientes solvatos.
Además, dentro del contexto de esta invención se incluyen profármacos. Tal como se emplea en esta memoria, el término "profármaco" significa un compuesto que se convierte dentro del cuerpo, por ejemplo, a través de hidrólisis en la sangre, en su forma activa que tiene efectos médicos. Se describen profármacos aceptables farmacéuticamente en T. Higuqui y V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, vol. 14 de A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, y en D. Fleisher, S. Ramón y H. Barbra, "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996), 19(2), 115-130, incorporándose cada uno de ellos en este documento como referencia. Los profármacos son cualquier vehículo unido por enlace covalente que libere un compuesto de la estructura (I) in vivo cuando dicho profármaco se administra a un paciente. Los profármacos se preparan en general modificando grupos funcionales de manera que se escinda la modificación, bien mediante una manipulación rutinaria o bien in vivo, produciendo el compuesto precursor. Los profármacos incluyen, por ejemplo, compuestos de esta invención en los que los grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo están unidos a cualquier grupo que, cuando se administra a un paciente, se escinde para formar los grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo. Por tanto, los ejemplos representativos de profármacos incluyen (pero sin limitarse a ellos) derivados de acetato, formato y benzoato de grupos funcionales alcohol, sulfhidrilo y amina de los compuestos de estructura (I). Además, en el caso de un ácido carboxílico (-COOH), pueden emplearse ésteres, tales como ésteres metílicos, ésteres etílicos y similares. Los ésteres pueden ser activos por sí mismos y/o pueden hidrolizarse en condiciones in vivo en el cuerpo humano. Los grupos éster hidrolizables in vivo farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen aquellos que se degradan con facilidad en el cuerpo humano para dejar el ácido de origen o su sal.
Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de estructura (I) pueden existir como polimorfos, que se incluyen en la presente invención.
Los expertos en la técnica apreciarán que en la preparación del compuesto de la invención o uno de sus solvatos puede ser necesario y/o deseable proteger uno o más grupos sensibles en la molécula para impedir reacciones secundarias indeseables. Los grupos protectores adecuados para utilizar según la presente invención son bien conocidos por los expertos en la técnica y se pueden utilizar de manera convencional. Véase, por ejemplo, "Protective groups in organic synthesis," por T.W. Greene y P.G.M. Wuts (John Wiley & sons, 1991), o "Protecting Groups," por P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag, 1994). Ejemplos de grupos protectores de amino adecuados incluyen grupos protectores de tipo acilo (por ejemplo, formilo, trifluoroacetilo, acetilo), grupos protectores aromáticos de tipo uretano (por ejemplo, benciloxicarbonilo (Cbz) y Cbz sustituido), grupos protectores alifáticos de tipo uretano (por ejemplo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), t-butiloxicarbonilo (Boc), isopropiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo) y grupos protectores de tipo alquilo (por ejemplo, bencilo, tritilo, clorotritilo). Los ejemplos de grupos protectores de oxígeno adecuados pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilsililo, tales como trimetilsililo o terc-butildimetilsililo; éteres alquílicos, tales como tetrahidropiranilo o terc-butilo; o ésteres tales como acetato.
Cuando se requiere un enantiómero específico de un compuesto de fórmula general (I), éste puede obtenerse, por ejemplo, mediante resolución de la mezcla enantiómera correspondiente de un compuesto de fórmula (I) utilizando métodos convencionales. Por tanto, el enantiómero requerido puede obtenerse a partir del compuesto racémico de fórmula (I) mediante la utilización de un procedimiento de HPLC quiral.
La presente invención también incluye compuestos marcados con isótopos, que son idénticos a los indicados en la fórmula (I) y siguientes, pero en los que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención y sus sales incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, yodo y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{11}C, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{17}O, ^{18}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F, ^{36}Cl, ^{123}I y ^{125}I. Los compuestos de la presente invención y sales de dichos compuestos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como ^{3}H, ^{14}C, son útiles en los ensayos de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Se prefieren particularmente los isótopos tritio, es decir ^{3}H, y carbono-14, es decir, ^{14}C, por su facilidad de preparación y de detección. Los isótopos ^{11}C y ^{18}F son particularmente útiles en TEP (tomografía de emisión de positrones), y los isótopos ^{125}I son particularmente útiles en SPECT (tomografía computerizada de emisión de un solo fotón), todas útiles en el diagnóstico por la imagen del cerebro. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, ^{2}H, puede proporcionar algunas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor vida media in vivo o menores requisitos de dosificación, y por lo tanto en algunos casos pueden ser preferidos. Los compuestos marcados con isótopos de fórmula I y siguientes de esta invención pueden prepararse, en general, realizando los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos que se muestran a continuación, sustituyendo un reactivo no marcado con isótopos por un reactivo marcado con isótopos fácilmente adquirible.
En una realización de la presente invención, se proporcionan compuestos que tienen un peso molecular de 800 o menos. En otra realización, se proporcionan compuestos que tienen un peso molecular de 600 o menos. En general, y sin limitarse a lo mismo, tales compuestos pueden tener mayor biodisponibilidad oral, y algunas veces mayor solubilidad y/o penetración cerebral. En el presente documento, peso molecular se refiere al del compuesto base libre sin solvatar, excluyendo cualquier contribución al peso molecular de las sales de adición, moléculas de disolvente (por ejemplo, agua), partes moleculares del profármaco escindidas in vivo, etc.
En general, debe interpretarse que los compuestos o sales de la invención excluyen los compuestos (si los hay) que son tan inestables químicamente, de por si o en agua, que son claramente inadecuados para utilización farmacéutica por todas las vías de administración, ya sea oral, parenteral o de cualquier otra forma. Tales compuestos son conocidos por el químico experto. Están incluidos, sin embargo, los profármacos o compuestos que son estables ex vivo y que son convertibles en el cuerpo de los mamíferos (por ejemplo, el ser humano) en los compuestos de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos ejemplares de la presente invención incluyen:
(1S,5R)-3-[4-(4-fenil-2-pirimidinil)butil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
(1S,5R)-[4-(trifluorometil)fenil]-3-{4-[4-(trifluorometil)-2-pirimidinil]butil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
(1S,5R)-3-[3-(2-pirimidiniltio)propil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
(1S,5R)-3-[3-({4-[4-(metiloxi)fenil]-2-pirimidinil}tio)propil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]
hexano;
2-[(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propilo)oxi]-4(1H)-pirimidinona;
2-[(3-{(1S,5R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)tio]-4(1H)-pirimidinona;
4-[(3-{(1S,5R)-1-t4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)tio]-2(1H)-pirimidinona;
(1S,5R)-3-{3-[(4-metil-2-pirimidinil)tio]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo-[3.1.0]hexano;
(1S,5R)-3-{3-[(4-metil-2-pirimidinil)tio]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo-[3.1.0]hexano;
2-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-4-pirimidinol
2-[(3-{(1R,5R)-1-[5-(trifluorometil)-2-piridinil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)tio]-4-pirimidinol;
2-[(3-{(1S,5R)-1-[4-(1-metiletil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)tio]-4-pirimidinol;
y sales de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención también proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales como se definieron anteriormente, procedimiento que comprende:
(a) para los compuestos de fórmula (I) en la que X es -CH_{2}- y R_{2} es hidrógeno, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\newpage
en donde n y A son como se definen para la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
26
en donde p, Z y R_{1} son como se definen para la fórmula (I); o
(b) para un compuesto de fórmula (I), en la que X es -S-, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV):
27
en donde p, R_{1}, R_{2}, Z y N son como se definen para la fórmula (I), y L es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula (V):
28
en donde A es como se define para la fórmula (I);
(c) para un compuesto de fórmula (I), en la que X es -O-, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI):
29
en donde R_{1}, R_{2}, Z y n son como se han definido para la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (VII):
30
en donde A es como se define para la fórmula (I);
\newpage
y después opcionalmente para el procedimiento (a), (b) y para el procedimiento (c):
(i) separar cualquier grupo protector; y/o
(ii) formar una sal; y/o
(iii) convertir un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales en otro compuesto de fórmula (I) o una de sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Las condiciones típicas de la reacción comprenden:
Para la etapa (a) las condiciones experimentales típicas comprenden la reacción a temperatura ambiente en un disolvente dipolar, tal como THF, en presencia de un agente reductor apropiado, por ejemplo NaBH(AcO)_{3} o NaBH_{4}, y de una cantidad catalítica de un ácido, tal como AcOH.
Para la etapa (b) las condiciones experimentales típicas comprenden calentamiento en un disolvente aprótico dipolar (tal como DMF o CH_{3}CN), en presencia de un catalizador, tal como NaI, y de una base adecuada, tal como K_{2}CO_{3}.
Para la etapa (c) las condiciones experimentales típicas comprenden hacer reaccionar en un disolvente aprótico (tal como DMF) en presencia de una base apropiada tal como NaH. La temperatura puede mantenerse baja durante la formación del anión, a continuación puede elevarse hasta la temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse por métodos bien conocidos en la técnica (p. ej. J. Med. Chem. 1981, 24, 481-490). La interconversión de grupos R, puede efectuarse por metodología bien conocida en la técnica (por ejemplo, desmetilación de un grupo metoxi que produce un grupo hidroxi utilizando un reactivo ácido de Lewis adecuado tal como tribromuro de boro en un disolvente inerte tal como diclorometano) en presencia de un grupo protector adecuado para la amina secundaria, tal como N-trifluoroacetilo.
En un aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento de síntesis para la preparación de compuestos de fórmula (III). Este procedimiento comprende las siguientes etapas:
31
en donde:
la etapa (a') significa diazotación de una anilina (XI) seguida de la reacción con maleimida para dar la 3-arilmaleimida (XII);
la etapa (b') significa ciclopropanación de (XII) para proporcionar la imida bicíclica (XIII);
la etapa (c') significa la reducción de la imida (XIII) para dar compuestos de fórmula (III).
La etapa (a') puede efectuarse utilizando métodos convencionales para la reacción de Meerwein (por ejemplo, J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 2313, describe la formación de arilmaleimidas utilizando este planteamiento). Alternativamente, en muchos casos esta etapa se realiza adecuadamente aplicando un procedimiento en el que a una mezcla de maleimida, una sal de cobre (II) apropiada tal como CuCl_{2} anhidro y un organonitrito adecuado, tal como nitrito de terc-butilo, en un disolvente compatible, tal como acetonitrilo, se añade lentamente una solución de un compuesto de fórmula (XI). Esto se sigue de un período de tiempo durante el cual se deja reaccionar según sea apropiado y de un tratamiento adecuado.
La etapa (b') consiste en la adición lenta de una solución del compuesto de fórmula (XII) purificado, o mezclas que contienen un compuesto de fórmula (XII), disuelto en un disolvente adecuado tal como sulfóxido de dimetilo, a una solución de yoduro de trimetilsulfoxonio en un disolvente adecuado tal como sulfóxido de dimetilo y una base adecuada tal como hidruro sódico. Esto es seguido de un período de tiempo durante el cual se deja reaccionar según sea apropiado y de un tratamiento adecuado.
La etapa (c') puede realizarse utilizando un agente reductor adecuado en un disolvente compatible, tal como borano en tetrahidrofurano o Red-Al® en tolueno a una temperatura apropiada, tal como por ejemplo a 65ºC en el caso de borano como agente reductor. Esto es seguido de un tratamiento adecuado.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento de síntesis alternativo para la preparación de compuestos de fórmula (III), que comprende las siguientes etapas:
32
en donde:
R_{1} y p son como se han definido para la fórmula (I), R_{14}O es un grupo alcoxi adecuado, GP es un grupo protector adecuado e Yi es halógeno tal como bromo, o un grupo sulfoniloxi tal como trifluorometilsulfoniloxi;
en donde:
la etapa (a) se refiere a la reacción de acoplamiento de un (2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)borato (XIV) con el derivado de halógeno o sulfoniloxi aromático (XV);
la etapa (b) se refiere a la ciclopropanación de (XVI) seguida, si procede, de la desprotección para proporcionar la amina bencílica (III).
La etapa (a) puede efectuarse utilizando métodos convencionales para el acoplamiento de Suzuki, por ejemplo utilizando tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) como fuente de paladio catalítico (0) en presencia de fluoruro de cesio, en un disolvente apropiado tal como tetrahidrofurano a una temperatura adecuada. (R_{14}O)_{2}B puede ser propiamente 4,4,5,5-tetrametilo, 3,2-dioxaborolan-2-ilo y PG bencilo, según se informa en Synlett 2002, 5, 829-831.
La etapa (b'') consiste en una reacción de ciclopropanación efectuada, por ejemplo, utilizando el reactivo generado a partir de yoduro de trimetilsulfoxonio y una base adecuada tal como hidruro sódico, en un disolvente compatible, por ejemplo, sulfóxido de dimetilo. Esto es seguido de una reacción de desprotección.
Los compuestos de fórmula (II), en donde A es un grupo P y n' es 3, pueden prepararse mediante el siguiente esquema de reacción de síntesis:
33
La etapa (a''') puede efectuarse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IX) con el derivado insaturado de 1,4-\alpha,\beta apropiado o con el derivado de 1,3-dicarbonilo apropiado en un disolvente dipolar, tal como CH_{3}CN o EtOH, y con la presencia opcional de una base, tal como Na_{2}CO_{3}.
La etapa (b''') puede efectuarse agitando los compuestos de fórmula (X) en un disolvente apropiado, tal como una mezcla de THF/H_{2}O (5:1), en presencia de un sistema oxidante adecuado, tal como OsO_{4} en presencia de NaIO_{4}.
Los compuestos de fórmula (IX), pueden obtenerse según los procedimientos bien conocidos en la técnica.
Un compuesto de fórmula (IV) puede prepararse por alquilación de un compuesto de fórmula (III) en presencia de una base adecuada tal como una amina terciaria, por ejemplo diisopropiletilamina, con un derivado de propilo que lleva dos grupos salientes de reactividad preferentemente diferencial en las posiciones 1 y 3, por ejemplo 1-bromo-3-cloropropano.
Un compuesto de fórmula (VI) puede prepararse por alquilación de un compuesto de fórmula (III) en presencia de una base adecuada tal como una amina terciaria, por ejemplo trietilamina, con un derivado apropiado, que lleva un grupo saliente y una función alcohólica, por ejemplo 3-bromo-1-propanol, en un disolvente adecuado, tal como THF. La condición típica de la reacción comprende calentamiento a reflujo, opcionalmente en presencia de NaI.
Un compuesto de fórmula (VII) puede obtenerse por oxidación de un compuesto de fórmula (VIII):
34
Las condiciones típicas de la reacción comprenden la agitación de los compuestos de fórmula (VII) en un disolvente apropiado, por ejemplo una mezcla de THF/MeOH (1:1), en presencia de un agente de oxidación apropiado, por ejemplo una solución de Oxone® en agua.
Las reacciones de interconversión entre compuestos de fórmula (I) y sus sales puede realizarse utilizando métodos bien conocidos en la técnica. Los ejemplos incluyen:
(i) convertir uno o más de R_{1} de alcoxi (por ejemplo, metoxi) en hidroxi,
(ii) convertir uno o más de R_{1} de hidroxi en sulfoniloxi, tal como alquilsulfoniloxi o haloalquilsulfoniloxi, por ejemplo metanosulfoniloxi, alquilsulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi,
(iii) convertir uno o más de R_{1} de halógeno o perfluoroalquilsulfoniloxi en ciano;
y opcionalmente después de esto formar una sal de fórmula (I).
Se ha encontrado que los compuestos de fórmula (I) presentan afinidad por los receptores de dopamina, en particular los receptores D_{3} y cabe esperar que sean útiles en el tratamiento de estados patológicos que requieren la modulación de dichos receptores, tal como en afecciones psicóticas. Tal afinidad se calcula por lo general a partir de la CI_{50} como la concentración de un compuesto necesaria para desplazar el 50% del ligando radiomarcado del receptor, y se presenta como un valor de "K_{i}" calculado mediante la ecuación siguiente:
35
donde L = radioligando y K_{D} = afinidad del radioligando por el receptor (Cheng y Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22:3099,1973).
En el contexto de la presente invención se utiliza pKi (correspondiente al antilogaritmo de Ki) en lugar de Ki y los compuestos de la presente invención muestran por lo general un pKi mayor que 7. En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) que tienen un pKi comprendido entre 7 y 8. En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) que tienen un pKi comprendido entre 8 y 9. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) que tienen un pKi mayor que 9.
También se ha encontrado que muchos de los compuestos de fórmula (I) tienen una afinidad mayor por el receptor D_{3} de dopamina que por D_{2}. Se cree que, en general, el efecto terapéutico de los agentes antipsicóticos disponibles actualmente (neurolépticos) se ejerce por el bloqueo de los receptores D_{2}; sin embargo, también se cree que este mecanismo es responsable de los efectos secundarios extrapiramidales (ep) indeseables, asociados con muchos agentes neurolépticos. Se ha sugerido que el bloqueo del receptor D_{3} de dopamina recientemente caracterizado puede producir una actividad antipsicótica provechosa sin episodios significativos (véanse por ejemplo Sokoloff et al., Nature, 1990; 347: 146-151; y Schwartz et al., Clinical Neuropharmacology, Vol. 16, nº 4, 295-314, 1993). En una realización, se proporcionan compuestos de la presente invención que tienen mayor afinidad (por ejemplo, 2 veces o 100 veces mayor) por los receptores D_{3} de dopamina que por los receptores D_{2} de dopamina (dicha afinidad puede medirse utilizando metodología convencional, por ejemplo utilizando receptores clonados de dopamina - véase el presente documento). Dichos compuestos pueden utilizarse convenientemente como moduladores selectivos de los receptores D_{3}.
A partir de la localización de los receptores D_{3}, podría también imaginarse que los compuestos también podrían tener utilidad para el tratamiento de un trastorno relacionado con una sustancia en el que se ha sugerido que están implicados los receptores D_{3} (por ejemplo, véase Levant, 1997, Pharmacol. Rev., 49, 231-252). Ejemplos de dicho trastorno relacionado con drogas incluyen el alcoholismo, la adicción a la cocaína, a la heroína y a la nicotina. Los compuestos de fórmula (IA) pueden usarse para el tratamiento de todos los aspectos de la dependencia de las drogas que incluyen la toma de drogas, recaída en el comportamiento de búsqueda de drogas tras la abstinencia y síntomas de abstinencia de adicción a las drogas tales como el alcohol, la cocaína, los opiáceos, la nicotina, las benzodiazepinas y la inhibición de la tolerancia inducida por los opioides. Además, los compuestos de fórmula (I) y sus sales y solvatos pueden utilizarse para reducir el ansia por consumo de drogas y por lo tanto serán útiles en el tratamiento del ansia por consumo de drogas. El deseo compulsivo de consumir drogas se puede definir como la motivación del estímulo para administrarse una sustancia psicoactiva que fue consumida anteriormente. En el desarrollo y mantenimiento del deseo compulsivo de consumir drogas están implicados tres factores principales: (1) Los estados disfóricos durante la abstinencia de drogas pueden funcionar como un reforzador negativo que conduce al ansia por consumo de drogas; (2) Los estímulos ambientales asociados a los efectos de las drogas pueden tornarse progresivamente más potentes (sensibilización) para controlar la búsqueda o el ansia por consumo de drogas, y (3) Una cognición (memoria) de la capacidad de las drogas para favorecer efectos placenteros y aliviar un estado disfórico durante la abstinencia. El ansia por consumo de drogas puede explicar la dificultad que tienen las personas para abandonar las drogas y, por lo tanto, contribuye significativamente al desarrollo y mantenimiento de la dependencia de las drogas.
Los compuestos de fórmula (I) son de utilidad potencial como agentes antipsicóticos, por ejemplo, en el tratamiento de la esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, depresión psicótica, manía, trastornos paranoides y delirantes. Además, podrían ser útiles como terapia adyuvante en la enfermedad de Parkinson, en particular con compuestos tales como la L-DOPA, y si es posible agonistas dopaminérgicos, para reducir los efectos secundarios experimentados con estos tratamientos en la utilización a largo plazo (p. ej. véase Schwartz et al., Brain Res. Reviews, 1998, 26, 236-242). Otras dolencias que se pueden tratar con los compuestos incluyen los trastornos discinéticos tales como la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías; depresión; ansia por consumo de drogas, deterioro cognitivo incluyendo trastornos de la memoria tales como la enfermedad de Alzheimer, trastornos de la alimentación, disfunción sexual, trastornos del sueño, emesis, trastornos del movimiento, trastornos obsesivo-compulsivos, amnesia, agresión, autismo, vértigo, demencia, trastornos del ritmo circadiano, y trastornos de la motilidad gástrica, p. ej. SII.
Una amplia serie de trastornos psiquiátricos y neuropsiquiátricos parecen estar relacionados con el trastorno obsesivo-compulsivo, y constituyen una familia de trastornos relacionados denominados trastornos de espectro obsesivo-compulsivo (OC). Los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse para el tratamiento de un trastorno de espectro obsesivo-compulsivo, que incluye trastornos somatomorfos tales como el trastorno del cuerpo dismórfico y la hipercondriasis, bulimia nerviosa, anorexia nerviosa, de atracones compulsivos, adicciones sexuales parafílicas y no parafílicas, corea de Sydeham, tortícolis, autismo, acumulación compulsiva y trastornos del movimiento, incluyendo el síndrome de Tourette. Como se utiliza en este documento, se entiende que la frase "trastorno de espectro obsesivo-compulsivo" incluye el trastorno obsesivo-compulsivo.
Los compuestos de fórmula (I) también son útiles para el tratamiento de la eyaculación precoz.
En el contexto de la presente invención, los términos que describen las indicaciones utilizadas en la presente memoria se clasifican en el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4ª edición, publicado por la American Psychiatric Association (DSM-IV) y/o por la International Classification of Diseases, 10ª edición (ICD-10). Los diversos subtipos de trastornos mencionados en la presente memoria se contemplan como parte de la presente invención. Los números entre paréntesis después de las enfermedades enumeradas a continuación se refieren al código de clasificación en DSM-IV.
En el contexto de la presente invención, la expresión trastorno psicótico relacionado con drogas comprende:
Los trastornos relacionados con las drogas incluyendo los trastornos por utilización de drogas tales como la drogodependencia, el ansia por el consumo de drogas y un trastorno relacionado con drogas, trastornos inducidos por drogas tales como la intoxicación con drogas, abstinencia por drogas, delirio inducido por drogas, demencia persistente inducida por drogas, trastorno amnésico persistente inducido por drogas, trastorno psicótico inducido por drogas, trastorno del estado de ánimo inducido por drogas, trastorno de ansiedad inducido por drogas, disfunción sexual inducido por drogas, trastorno del sueño inducido por drogas y trastorno de alucinógeno con percepción persistente (Flashbacks); trastornos relacionados con el alcohol tales como la dependencia al alcohol (303.90), abuso del alcohol (305.00), intoxicación por alcohol (303.00), abstinencia de alcohol (291.81), delirio por intoxicación de alcohol, delirio por abstinencia de alcohol, demencia persistente inducida por alcohol, trastorno amnésico persistente inducido por alcohol, trastorno psicótico inducido por alcohol, trastorno del estado de ánimo inducido por alcohol, trastorno de ansia inducido por alcohol, disfunción sexual inducida por alcohol, trastorno del sueño inducido por alcohol y trastorno no especificado de otra manera relacionado con el alcohol (291.9); trastornos relacionados con las anfetaminas
(o sustancias similares a anfetaminas) tales como la dependencia de las anfetaminas (304.40), adicción a las anfetaminas (305.70), intoxicación por anfetaminas (292.89), abstinencia de anfetaminas (292.0), delirio por intoxicación de anfetaminas, trastorno psicótico inducido por anfetaminas, trastorno del estado de ánimo inducido por anfetaminas, trastorno del ansia inducido por consumo de anfetaminas, disfunción sexual inducida por anfetaminas, trastorno del sueño inducido por anfetaminas y trastorno no especificado de otra manera relacionado con las anfetaminas (292.9); trastornos relacionados con la cafeína, tales como la intoxicación por cafeína (305.90), trastorno del ansia inducido por consumo de cafeína, trastorno del sueño inducido por cafeína y trastorno no especificado de otra manera relacionado con la cafeína (292.9); trastornos relacionados con el hachís tales como dependencia del hachís (304.30), abuso de hachís (305.20), intoxicación por hachís (292.89), delirio por intoxicación con hachís, trastorno psicótico inducido por hachís, trastorno de ansia inducido por consumo de hachís y trastorno relacionado con el hachís no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con la cocaína tales como la dependencia de la cocaína (304.20), adicción a la cocaína (305.60), intoxicación por la cocaína (292.89), abstinencia de cocaína (292.0), delirio por intoxicación con cocaína, trastorno psicótico inducido por cocaína, trastorno estado de ánimo inducido por cocaína, trastorno de ansiedad inducido por cocaína, disfunción sexual inducida por cocaína, trastorno del sueño inducido por cocaína y trastorno relacionado con la cocaína no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con alucinógenos, tales como la dependencia de alucinógenos (304.50), abuso de alucinógenos (305.30), intoxicación con alucinógenos (292.89), trastorno alucinógeno con percepción persistente (escenas retrospectivas) (292.89), delirio por intoxicación con alucinógenos, trastorno psicótico inducido por alucinógenos, trastorno del estado emocional inducido por alucinógenos, trastorno del ansia inducido por consumo de alucinógenos y trastorno relacionado con alucinógenos no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con inhaladores tales como la dependencia de inhaladores (304.60), adicción a inhaladores (305.90), intoxicación con inhaladores (292.89), delirio por intoxicación con inhaladores, demencia persistente inducida por inhaladores, trastorno psicótico inducido por inhaladores, trastorno del estado emocional inducido por inhaladores, trastorno de ansia inducido por inhaladores y trastorno relacionado con inhaladores no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con la nicotina tales como la dependencia de la nicotina (305.1), abstinencia de nicotina (292.0) y trastorno relacionado con la nicotina no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con opiáceos tales como dependencia de opiáceos (304.00), abuso de opiáceos (305.50), intoxicación por opiáceos (292.89), síndrome de abstinencia de opiáceos (292.0), delirio por intoxicación con opiáceos, trastorno psicótico inducido por opiáceos, trastorno del estado de ánimo inducido por opiáceos, disfunción sexual inducida por opiáceos, trastorno del sueño inducido por opiáceos y trastorno relacionado con opiáceos no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con Fenciclidina (o fenciclidinoide) tales como dependencia de la Fenciclidina (304.60), adicción a la Fenciclidina (305.90), intoxicación con Fenciclidina (292.89), delirio por intoxicación con Fenciclidina, trastorno psicótico inducido por Fenciclidina, trastorno del estado de ánimo inducido por la Fenciclidina, trastorno de ansiedad inducido por la Fenciclidina y trastorno relacionado con la Fenciclidina no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos tales como dependencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (304.10), adicción a sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (305.40), intoxicación con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (292.89), abstinencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (292.0), delirio por intoxicación con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, delirio por abstinencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, demencia persistente por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno amnésico persistente por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno psicótico inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno del estado de ánimo inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno de ansiedad inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, disfunción sexual inducida por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno del sueño inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos y trastorno relacionado con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos no especificado de otra manera (292.9); trastorno relacionado con drogas compuestas tal como la dependencia de drogas compuestas (304.80); y otros trastornos relacionados con sustancias (o desconocidos) tales como esteroides anabolizantes, inhaladores de nitrato y óxido nitroso.
En el contexto de la presente invención, la expresión trastorno psicótico comprende:
La esquizofrenia que incluye los subtipos de tipo paranoide (295.30), de tipo desorganizado (295.10), de tipo catatónico (295.20), de tipo no diferenciado (295.90) y de tipo residual (295.60); trastorno esquizofreniforme (295.40); trastorno esquizoafectivo (295.70), que incluye los subtipos de tipo bipolar y de tipo depresivo; trastorno delirante (297.1) que incluye los subtipos de tipo erotómano, de tipo delirio de grandeza, celotipia, de tipo persecutorio, de tipo somático, de tipo mixto y de tipo no especificado; trastorno psicótico breve (298.8); trastorno psicótico compartido (297.3); trastorno psicótico debido a una dolencia médica generalizada que incluye los subtipos con delirios y con alucinaciones; trastorno psicótico inducido por drogas, que incluye los subtipos con delirios (293,81) y con alucinaciones (293,82); y trastorno psicótico no especificado de otra manera (298.9).
Por lo tanto, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para tratar una dolencia para la cual es provechosa la modulación [especialmente la inhibición/antagonismo (que también se traduce en agonismo inverso en sistemas receptores constitutivamente activos)] de los receptores de dopamina (especialmente los receptores D_{3} de dopamina), que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente (es decir, fisiológicamente) aceptables. En una realización, la afección es un trastorno relacionado con drogas, un trastorno psicótico, un trastorno de espectro obsesivo-compulsivo o la eyaculación precoz.
La invención también proporciona la utilización de un compuesto de fórmula (I) o de una de sus sales en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una dolencia en un mamífero para la cual es provechosa la modulación [especialmente la inhibición/antagonismo (que también puede traducirse en agonismo inverso en sistemas receptores constitutivamente activos)] de los receptores de dopamina (especialmente los receptores D_{3} de dopamina).
La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales para su utilización en el tratamiento de una dolencia en un mamífero para la cual es provechosa la modulación [especialmente la inhibición/antagonismo (que también puede traducirse en agonismo inverso en sistemas receptores constitutivamente activos)] de los receptores de dopamina (especialmente los receptores D_{3} de dopamina).
En una realización, los compuestos de la presente invención se utilizan en el tratamiento de un trastorno relacionado con sustancias, un trastorno psicótico, un trastorno de espectro obsesivo compulsivo o eyaculación precoz.
Así, en otro aspecto adicional, la invención proporciona un método para tratar un trastorno psicótico (por ejemplo, esquizofrenia), un trastorno relacionado con drogas o un trastorno de espectro obsesivo compulsivo, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se define en este documento o una de sus sales.
También se proporciona la utilización de un compuesto de fórmula (I) o de una de sus sales en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno psicótico (por ejemplo, la esquizofrenia), un trastorno relacionado con drogas, un trastorno de espectro obsesivo compulsivo o la eyaculación precoz.
También se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales para utilizar en el tratamiento de un trastorno psicótico (por ejemplo, la esquizofrenia), un trastorno relacionado con drogas, un trastorno de espectro obsesivo compulsivo o eyaculación precoz.
También se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales para utilizar como sustancia terapéutica en un mamífero, por ejemplo, para utilizar en el tratamiento de cualquiera de las dolencias descritas en este documento.
El "tratamiento" incluye la profilaxis, donde ésta sea apropiada para la afección o afecciones pertinente(s).
Para su utilización en medicina, los compuestos de la presente invención normalmente se administran en forma de una composición farmacéutica normal. Por lo tanto, la presente invención proporciona en un aspecto adicional una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente (es decir, fisiológicamente) aceptables y un vehículo farmacéuticamente (es decir, fisiológicamente) aceptable. La composición farmacéutica se puede utilizar en el tratamiento de cualquiera de las dolencias descritas en esta memoria.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar por cualquier método conveniente, por ejemplo, por administración oral, parenteral (p. ej., intravenosa), bucal, sublingual, nasal, rectal o transdérmica y las composiciones farmacéuticas deben estar adaptadas de acuerdo con ello.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales que son activas cuando se administran por vía oral pueden formularse como líquidos o sólidos, por ejemplo jarabes, suspensiones o emulsiones, comprimidos, cápsulas y pastillas.
Una formulación líquida, en general, consistirá en una suspensión o solución del compuesto o sal en un vehículo o vehículos líquidos adecuados, por ejemplo, un disolvente acuoso tal como agua, etanol o glicerina, o un disolvente no acuoso, tal como polietilenglicol o un aceite. La formulación también pueden contener un agente de suspensión, conservante, aromatizante o colorante.
Una composición en forma de comprimido se puede preparar utilizando cualquier vehículo o vehículos farmacéuticamente aceptables utilizados habitualmente para preparar formulaciones sólidas. Los ejemplos de dichos vehículos incluyen estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa y celulosa.
Una composición en forma de cápsula se puede preparar utilizando los procedimientos de encapsulación habituales. Por ejemplo, se pueden preparar gránulos que contienen el ingrediente activo utilizando vehículos normales y después cargarlos en una cápsula de gelatina dura; alternativamente, se puede preparar una dispersión o suspensión utilizando cualquier vehículo o vehículos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas, silicatos, o aceites, y después cargar la dispersión o suspensión en una cápsula de gelatina blanda.
Las composiciones parenterales típicas consisten en una solución o suspensión del compuesto o sal en un vehículo acuoso estéril o aceite aceptable por vía parenteral, por ejemplo, polietilenglicol, polividona, lecitina, aceite de cacahuete o aceite de sésamo. Como alternativa, la solución se puede liofilizar y después reconstituir con un disolvente adecuado justo antes de su administración.
Las composiciones para administración nasal se pueden formular convenientemente como aerosoles, gotas, geles y polvos. Las formulaciones de aerosol por lo general comprenden una solución o suspensión fina de la sustancia activa en un disolvente acuoso o no acuoso farmacéuticamente aceptable, y normalmente se presentan en cantidades de una sola o múltiples dosis en forma estéril en un envase cerrado, que puede tener forma de cartucho o rellenarse para su utilización con un dispositivo de atomización. Como alternativa, el envase cerrado puede ser un dispositivo de dispensación unitaria tal como un inhalador nasal de dosis individuales o un dispensador de aerosol equipado con una válvula dosificadora que está destinado a desecharse una vez que se ha terminado el contenido del envase. Cuando la forma farmacéutica comprende un dispensador de aerosol, contendrá un propulsor que puede ser un gas comprimido tal como aire comprimido o un propulsor orgánico tal como un fluoroclorohidrocarburo. Las formas de dosificación en aerosol también pueden tener la forma de un atomizador con bomba.
Las composiciones adecuadas para administración bucal y sublingual incluyen comprimidos, grageas y pastillas, en los que el ingrediente activo se formula con un vehículo tal como azúcar y goma arábiga, tragacanto, o gelatina y glicerina.
Las composiciones para administración rectal están convenientemente en forma de supositorios que contienen una base convencional de supositorios tal como la manteca de cacao.
Las composiciones adecuadas para administración transdérmica incluyen pomadas, geles y parches.
En una realización, la composición está en forma de dosis unitaria tal como un comprimido, cápsula o ampolla.
Cada unidad de dosificación para la administración oral contiene por ejemplo de 1 a 250 mg (y para la administración parenteral contiene por ejemplo de 0,1 a 25 mg) de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales calculada como base libre.
Los compuestos de la invención farmacéuticamente aceptables normalmente se administrarán en un régimen de dosificación diaria (para un paciente adulto) de, por ejemplo, una dosis oral entre 1 mg y 500 mg, por ejemplo entre 10 mg y 400 mg, por ejemplo entre 10 y 250 mg o una dosis intravenosa, subcutánea o intramuscular entre 0,1 mg y 100 mg, por ejemplo entre 0,1 mg y 50 mg, por ejemplo entre 1 y 25 mg del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo calculada como base libre, administrándose el compuesto de 1 a 4 veces al día. Adecuadamente, los compuestos se administrarán durante un período de terapia continua, por ejemplo durante una semana o más.
\vskip1.000000\baselineskip
Métodos de ensayo biológicos
La potencia funcional y la actividad intrínseca de los compuestos de la presente invención se pueden medir siguiendo el ensayo de proximidad de centelleos GTP\gammaS (GTP\gammaS-SPA). Las células utilizadas en el estudio son células de Ovario de Hámster Chino (CHO).
Estirpe celular
CHO_D2
CHO_D3
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos pueden ensayarse según dos protocolos alternativos:
a) Las membranas celulares se preparan de la forma siguiente. Se vuelven a poner en suspensión sedimentos celulares en 10 volúmenes de HEPES 50 mM, EDTA 1 mM pH 7,4, utilizando KOH. El mismo día se añaden al tampón las siguientes proteasas justo antes de administrar el tampón de homogeneización.
Leupeptina 2,12 x 10^{-6} M (Sigma L2884) - 5000 x solución madre = 5 mg/ml en el tampón
25 \mug/ml de Bacitracina (Sigma B0125) - 1000 x solución madre = 25 mg/ml en el tampón
PMSF 1 mM - 100 x solución madre = 17 mg/ml en etanol al 100%
Pepstatina A 2 x 10^{-6} M - 1000 x solución madre = 2 mM en DMSO al 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
Las células se homogeneizan mediante 2 estallidos cada 15 segundos en una mezcladora Glass Waring de 1 litro en una vitrina de riesgo biológico de clase dos. La suspensión resultante se centrifuga a 500 g durante 20 min (centrífuga Beckman T21: 1550 rpm). El sobrenadante se retira con una pipeta de 25 ml, se vierte en partes alícuotas en tubos de centrifugadora pre-enfriados y se centrifuga a 48.000 g para sedimentar los fragmentos de membrana (Beckman T1270: 23.000 rpm durante 30 min). El sedimento final de 48.000 g se vuelve a poner en suspensión en el tampón de homogeneización, (4 x volumen del sedimento celular original). El sedimento de 48.000 g se vuelve a poner en suspensión agitando durante 5 segundos y se homogeneiza en un homogeneizador dounce de 10-15 encendidos. La preparación se distribuye en alícuotas del tamaño apropiado, (200-1000 \mul), en tubos de polipropileno y se conserva a -80ºC. El contenido de proteínas en las preparaciones de membranas se evalúa con un ensayo de proteínas Bradford.
En el ensayo, la concentración superior final de fármaco de ensayo es de 3 \muM y se realizan curvas de dilución 1:4 en serie de 11 puntos en DMSO al 100% utilizando un Biomek FX. Se añade el fármaco de ensayo en un volumen total de ensayo (TAV) del 1% a una placa de ensayo de 384 pocillos sólida y blanca. Se añade TAV al 50% de membranas preacopladas (durante 90 minutos a 4ºC), 5 \mug/pocillo y perlas del ensayo de centelleo por proximidad de poliestireno con aglutinina de germen de trigo (RPNQ0260, Amersham), 0,25 mg/pocillo, en HEPES 20 mM pH 7,4, NaCl 100 mM, MgCl_{2} 10 mM, 60 \mug/ml de saponina y GDP 30 \muM. La tercera adición es una adición de 20% del TAV de tampón (formato de agonista) o una concentración de ensayo final CE80 de agonista, quinelorano, preparado en el tampón de ensayo (formato de antagonista). El ensayo se comenzó con la adición de 29% del TAV de GTP\gamma[^{35}S] 0,38 nM final (37 MBq/ml, 116 Ci/mmol, Amersham). Después de todas las adiciones, las placas de ensayo se centrifugan durante 1 minuto a 1.000 rpm Las placas de ensayo se cuentan en un filtro Viewlux 613/55, durante 5 min, 2-6 horas después de la adición final.
El efecto del fármaco de ensayo sobre la situación inicial genera el valor CE_{50} con un programa de ajuste iterativo de curvas mínimo-cuadrático, que se expresa en la tabla como pCE_{50} (es decir, -logCE_{50}). La relación entre el efecto máximo del fármaco de ensayo y el efecto máximo del agonista total, quinelorano, genera el valor de Actividad Intrínseca (AI) (es decir, AI = 1 agonista total, AI < 1 agonista parcial). Los valores fpKi del fármaco de ensayo se calculan a partir del CI_{50} generado por el experimento de "formato antagonista", utilizando la ecuación Cheng & Prusoff: fKi = CI50/1+([A]/CE50) donde: [A] es la concentración del agonista 5-HT en el ensayo y CE_{50} es el valor de 5-HT CE_{50} obtenido en el mismo experimento. fpKi se define como -log fKi.
b) Las membranas celulares se preparan de la forma siguiente. Se vuelven a poner en suspensión los sedimentos celulares en 10 volúmenes de HEPES 50 mM, EDTA 1 mM pH 7,4, utilizando KOH. El mismo día se añaden al tampón las siguientes proteasas justo antes de administrar el tampón de homogeneización.
Leupeptina 10^{-4} M (Sigma L2884)
Bacitracina 25 \mug/ml (Sigma B0125)
PMSF 1 mM - 100 x solución madre = 17 mg/ml en etanol al 100%
Pepstatina A 2 x 10^{-6} M - 500 x solución madre = 1 mM en etanol al 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
Las células se homogeneizaron dentro de un mezclador Waring de vidrio 2 veces durante 15 s en 200 ml de HEPES 50 mM + leupeptina 10^{-4}M + 25 \mug/ml de bacitracina + EDTA 1 mM + PMSF 1 mM + Pepstatina A 2 \muM, (los dos últimos reactivos se añaden recién preparados x 100 y x 500 solución madre respectivamente en etanol). Se sumergió el mezclador en hielo durante 5 minutos después de la primera ráfaga y 10-40 minutos después de la ráfaga final para permitir que se disipe la espuma. Después se centrifugó el material a 500 g durante 20 minutos y el sobrenadante se centrifugó durante 36 minutos a 48.000 g. El sedimento se volvió a poner en suspensión en el mismo tampón como antes pero sin PMSF y Pepstatina A. A continuación, el material se forzó por medio de una aguja de 0,6 mm, ajustada al volumen requerido (normalmente 4 veces el volumen del sedimento celular original), se dividió en partes alícuotas y se conservaron congeladas a -80ºC.
En el ensayo, la concentración superior final de fármaco de ensayo es 3 \muM y se realizan curvas de dilución 1:4 en serie de 11 puntos en DMSO al 100% utilizando un Biomek FX. Se añade el fármaco de ensayo en un volumen total de ensayo (TAV) del 1% a una placa de ensayo de 384 pocillos sólida y blanca. Se añade TAV al 50% de membranas preacopladas (durante 60 minutos a T.A.), 5 \mug/pocillo y perlas del ensayo de centelleo por proximidad de poliestireno con aglutinina de germen de trigo (RPNQ0260, Amersham), 0,25 mg/pocillo, en HEPES 20 mM pH 7,4, NaCl 100 mM, MgCl2 10 mM, 60 \mug/ml de saponina y GDP 30M. La tercera adición es una adición de 20% del TAV de tampón (formato de agonista) o una concentración de ensayo final CE_{80} de agonista, quinelorano, preparado en el tampón de ensayo (formato de antagonista). El ensayo se empieza mediante la adición de 29% del TAV de GTP[^{35}S] 0,38 nM final (37 MBq/ml, 1160 Ci/mmol, Amersham). Después de todas las adiciones se centrifugan las placas de ensayo durante 1 minuto a 1.000 rpm Se hace el recuento de las placas de ensayo en un filtro Viewlux 613/55, durante 5 min, 3 a 6 horas después de la adición final.
El efecto del fármaco de ensayo sobre la situación inicial genera el valor CE_{50} con un programa de ajuste iterativo de curvas por mínimos cuadrados, que se expresa en la tabla como pCE_{50} (es decir, -log CE_{50}). La relación entre el efecto máximo del fármaco de ensayo y el efecto máximo del agonista total, quinelorano, genera el valor de Actividad Intrínseca (AI) (es decir, AI = 1 agonista total, AIA < 1 agonista parcial). Los valores fpKi del fármaco de ensayo se calculan a partir del CI_{50} generado por el experimento de "formato antagonista", utilizando la ecuación Cheng & Prusoff: fKi = CI50/1+([A]/CE50) en la que: [A] es la concentración del agonista quinelorano en el ensayo y CE_{50} es el valor de CE_{50} de quinelorano obtenido en el mismo experimento. fpKi se define como -logfKi.
Los compuestos de la invención listados anteriormente tiene valores de pKi dentro del intervalo de 7,0-10,5 en el receptor D3 de dopamina. En otra realización, los compuestos de la invención dados a conocer en la presente memoria tienen valores de pKi dentro del intervalo de 8,0-10,5 en el receptor D3 de dopamina. Se estima que los resultados de pKi tienen solamente precisión a aproximadamente \pm0,3-0,5.
Los compuestos de la invención ejemplificados antes en este documento tienen una selectividad sobre D2 mayor que 10. En otra realización, los compuestos de la invención ejemplificados antes en este documento tienen una selectividad sobre D2 mayor que 20. En otra realización adicional, los compuestos de la invención ejemplificados antes en este documento tienen una selectividad sobre D2 mayor que 30.
Ejemplos
La invención se ilustra además con los siguientes Ejemplos no limitativos.
La estereoquímica absoluta de los compuestos finales se ha indicado basándose en la hipótesis razonable de que las configuraciones absolutas de los centros estereoquímicos en los compuestos enantiómeros puros se mantiene en toda la secuencia de síntesis.
Todas las temperaturas se expresan en ºC. Los espectros infrarrojos fueron medidos en un instrumento FT-IR. Los compuestos se analizaron por infusión directa de la muestra disuelta en acetonitrilo en espectros de masas operados en modo de ionización positivo por electroatomización (ES+). Los espectros de Resonancia Magnética de Protones (RMN ^{1}H) fueron registrados a 400 MHz, los desplazamientos químicos se dan en ppm a campo bajo (d) desde Me_{4}Si, utilizado como patrón interno, y se asignan como singletes (s), dobletes (d), dobletes de dobletes (dd), tripletes (t), cuartetos (q) o multipletes (m).
Se midieron espectros de dicroísmo circular vibratorio (VCD) experimental utilizando un espectrómetro ChirallRTM VCD que opera en el intervalo de frecuencia 2000-800 cm^{-1}. Se midieron espectros a temperatura ambiente (23ºC) utilizando una celda de transmisión sellada con ranuras de fluoruro de bario y una longitud de la trayectoria de 100 micras. (Los tiempos de exploración variaron desde 60 hasta 120 minutos por isómero). Soluciones de la muestra se prepararon por lo general disolviendo 10 miligramos de cada enantiómero en 100 microlitros de deutero-cloroformo (CDCl_{3}). Para las asignaciones iniciales, se calcularon los espectros de VCD e IR no polarizados utilizando el paquete informático 1 Gaussian 98.
Se midieron rotaciones ópticas utilizando un polarímetro (Perkin Elmer modelo 241) que opera a 589 nm (fuente de sodio). Se hicieron mediciones utilizando una microcelda de 1 decímetro termostatizada a 23ºC. Las concentraciones eran por lo general de 10 mg/ml (c = 0,01). Para las asignaciones iniciales de OR, se utilizó el programa Dalton Quantum Chemistry.
La cromatografía en columna se llevó a cabo sobre gel de sílice (Merck AG Darmstaadt, Alemania). En el texto, se utilizan las siguientes abreviaturas: EtOAc = acetato de etilo, Et_{2}O = éter dietílico, DMF = N,N'-dimetilformamida, MeOH = metanol, THF= tetrahidrofurano, AcOH = ácido acético; DCM = diclorometano; SPE = extracción en fase sólida, SCX = intercambiador catiónico fuerte, Tlc se refiere a cromatografía de capa fina sobre placas de sílice, y secado se refiere a una solución secada sobre sulfato sódico anhidro, t.a. (TA) se refiere a temperatura ambiente, Tr = tiempo de retención, DMSO = sulfóxido de dimetilo.
La estereoquímica absoluta de los compuestos finales se ha indicado basándose en la hipótesis razonable de que las configuraciones absolutas de los centros estereoquímicos en los compuestos enantiómeros puros se mantiene en toda la secuencia de síntesis.
Preparación 1
(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (P1) 
\vskip1.000000\baselineskip
36
El compuesto del título se preparó como se informa en el documento WO 2005080382.
Preparación 2
(1S,5R)-3-(3-cloropropil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo-[3.1.0]hexano (P2) 
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de (1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (P1, 1,00 g) en THF anhidro (5 ml), se añadieron diisopropiletilamina (2,4 ml) y 1-bromo-3-cloropropano (3,7 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (30 ml), se lavó dos veces con una solución saturada de NH_{4}Cl en agua (20 ml) y una vez con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (20 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 7:3 de ciclohexano/EtOAc para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,26 g). 
\hrule
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,50 (d, 2H) 7,19 (d, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,33 (d, 1H), 3,09 (d, 1H), 2,58 (m, 2H), 2,66 (dd, 1H), 2,46 (dd, 1H), 1,92 (m, 2H), 1,74 (m, 1H), 1,67 (t, 1H), 0,81 (dd,1H). MS (m/z): 304 [MH]^{+}. 
\hrule
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 3
Hidrocloruro de 5-hexenimidoato de metilo (P3) 
\vskip1.000000\baselineskip
38 
\vskip1.000000\baselineskip
En una solución agitada de 5-hexenonitrilo (4 g) y MeOH (1,9 ml) en Et_{2}O (40 ml), a 0ºC, se barboteó gas HCl durante 10 minutos. Se evaporó al vacío el disolvente y el residuo se disgregó con Et_{2}O para dar 3,7 g del compuesto del título como un sólido blanco, que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional. 
\hrule
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 5,75 (m, 1H), 5,05 (m, 2H), 4,25 (s, 3H), 2,75 (t, 2H), 2,1 (dd, 2H),1,85 (m, 2H). MS (m/z): 128 [MH]^{+}. 
\hrule
\newpage
Preparación 4
Hidrocloruro de 5-hexenimidamida (P4)
39
Se disolvió hidrocloruro de 5-hexenimidoato de metilo (P3, 1,5 g) en NH_{3} (2 M en MeOH, 46 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. Se evaporaron los volátiles al vacío para dar 1,45 g del compuesto del título como un sólido marrón, que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional. 
\hrule
RMN (^{1}H, DMSO-D6): \delta 9,05 (s, 2H), 8,73 (s, 2H), 5,80 (m, 1H), 5,04 (m, 2H), 2,39 (m,2H), 2,05 (m, 2H), 1,70 (m, 2H). MS (m/z): 113 [MH]^{+}. 
\hrule
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 5
2-(4-penten-1-il)-4-fenilpirimidina (P5)
40
Una mezcla de hidrocloruro de 5-hexenimidamida (P4, 500 mg), 3-fenil-2-propinal (398 mg) y carbonato sódico (786 mg) en acetonitrilo (15 ml) se irradió en un sintetizador a microondas a 120ºC durante 40 min y a continuación se dejó enfriar. La solución se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano y la fase orgánica se lavó con H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo 9/1) para dar 142 mg del compuesto del título. 
\hrule
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 8,70 (d, 2H), 8,11 (m, 2H), 7,52 (m, 5H), 5,90 (m, 1H), 5,03 (m, 2H), 3,05 (t, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,02 (m, 2H). MS (m/z): 225 [MH]^{+}. 
\hrule
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 6
4-(4-fenil-2-pirimidinil)butanal (P6)
41
A una solución agitada de 2-(4-penten-1-il)-4-fenilpirimidina (P5, 142 mg) en THF/H_{2}O (5/1 ml) se añadieron OsO_{4} (4% en agua, 0,2 ml) y NaIO_{4} (404 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se añadió hielo triturado y la mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó al vacío para dar 141 mg del compuesto del título como un aceite, que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional. 
\hrule
MS (m/z): 227 [MH]^{+}. 
\hrule
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 7
2-(4-penten-1-il)-4-(trifluorometil)pirimidina (P7) 
\vskip1.000000\baselineskip
42 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de hidrocloruro de 5-hexenimidamida (P4, 200 mg) en etanol (1,8 ml), se añadió etóxido sódico (92 mg) y la mezcla se agitó a t.a. durante 5 min. Se añadió a continuación 4-(etiloxi)-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona (0,13 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El disolvente se evaporó, el residuo se disolvió en diclorometano y la capa orgánica se lavó con H_{2}O y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Esta solución se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con diclorometano/metanol 95/5) para dar 143 mg del compuesto del título. 
\hrule
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 8,92 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 5,83 (m, 1H), 5,03 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,98 (m, 2H). MS (m/z): 217 [MH]^{+}. 
\hrule
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 8
4-[4-(trifluorometil)-2-pirimidinil]butanal (P8) 
\vskip1.000000\baselineskip
43 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 2-(4-penten-1-il)-4-(trifluorometil)pirimidina (P7, 143 mg) en THF/H_{2}O (5/1 6,5 ml) se añadieron OsO_{4} (4% en agua, 0,2 ml) y NaIO_{4} (424 mg). La solución se agitó a t.a. durante 30 min. Se añadió agua a continuación y la mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó al vacío para dar 91 mg del compuesto del título como un aceite, que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional. 
\hrule
MS (m/z): 219 [MH]^{+}. 
\hrule
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 9
2-(metiltio)-4-[(fenilmetil)oxi]pirimidina (P9) 
\vskip1.000000\baselineskip
44 
\newpage
Se añadió gota a gota alcohol bencílico (1,3 ml) a una suspensión de hidruro sódico (60% en aceite mineral, 0,74 g) en 12,4 ml de dioxano anhidro, y la mezcla se agitó a 100ºC durante 30 min. Una solución de 4-cloro-2-(metiltio)pirimidina (2,0 g) en dioxano anhidro (8,2 ml) se añadió gota a gota a 50ºC y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 5 horas. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente la mezcla se acidificó con ácido acético glacial, se trató con agua y se extrajo con diclorometano. Se secaron las fases orgánicas sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante un cartucho SPE de sílice (70 g) eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo de 95/5 a 9/1 para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,22 mg). 
\hrule
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 8,25 (d, 1H), 7,50-7,25 (m, 5H), 6,42 (d, 1H), 5,40 (s, 2H), 2,53 (s,3H). MS (m/z): 233 [MH]^{+}. 
\hrule
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 10
2-(metilsulfonil)-4-[(fenilmetil)oxi]pirimidina (P10)
45
A una solución de 2-(metiltio)-4-[(fenilmetil)oxi]pirimidina (P9, 245 mg) en THF/MeOH 1/1 (15,6 ml) se añadió una solución de Oxone® (2,6 g) en agua (14 ml). Después de 40 min se añadió una solución saturada de NaHCO_{3} y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante un cartucho SPE de sílice (10 g) eluyendo con diclorometano/metanol de 100/0 a 99/1 para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (230 mg). 
\hrule
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 8,55 (d, 1H), 7,50-7,30 (m, 5H), 6,95 (d, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,30 (s,3H).
MS (m/z): 287 [MNa]^{+}. 
\hrule
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 11
3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}-1-propanol (P11)
46
A una solución de (1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (151 mg, preparado siguiendo el procedimiento indicado en el documento WO 2005080382) en tetrahidrofurano anhidro (3,3 ml) se le añadieron trietilamina (0,112 ml), 3-bromo-1-propanol (0,073 ml) y NaI y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente se diluyó con acetato de etilo (20 ml), se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante un cartucho SPE de sílice (10 g) eluyendo con diclorometano/metanol de 99/1 a 97/3 para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (144 mg). 
\hrule
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,50 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 4,85 (s ancho, 1H), 3,85 (t, 2H), 3,58 (d, 1H),3,33 (d, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,62 (dd, 1H), 2,50 (dd, 1H), 1,82 (m, 2H), 1,72 (m, 1H), 1,38 (t, 1H), 0,91 (dd, 1H).
MS (m/z): 286 [MH^{+}]. 
\hrule
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 12
(1S,5R)-3-[3-({4-[(fenilmetil)oxi]-2-pirimidinil}oxi)propil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (P12)
47
A una solución de 3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}-1-propanol (P11, 144 mg) en DMF anhidro (1,8 ml) se añadió NaH (60% en aceite mineral, 24 mg) a 0ºC. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 10 min, a continuación a temperatura ambiente durante 15 min. Una solución de 2-(metilsulfonil)-4-[(fenilmetil)oxi]pirimidina (135 mg) en DMF anhidro (1,1 ml) se añadió a continuación. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, a continuación se hidrolizó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante un cartucho SPE de sílice (5 g) eluyendo con diclorometano/metanol de 100/0 a 98/2 para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (171 mg). 
\hrule
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 8,21 (d, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,48-7,30 (m, 5H), 7,22 (d, 2H), 6,42 (d,1H), 5,42 (s, 2H), 4,45 (t, 2H), 3,42 (d, 1H), 3,18 (d, 1H), 2,78-2,40 (m, 4H), 2,03 (m, 2H),1,78 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 0,83 (m, 1H).
MS (m/z): 470 [MH]^{+}. 
\hrule
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 13
(1S,5R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano (P13)
48
El compuesto del título se preparó como se informa en el documento WO 2005080382.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 14
(1S,5R)-3-(3-cloropropil)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (P14)
49
A una solución de (1S,5R)-1-[2-4(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (P13, 426 g) en tetrahidrofurano anhidro (9 ml), se le añadieron trietilamina (0,79 ml) y 1-bromo-3-cloropropano (0,37 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 16 horas. Tras enfriamiento a temperatura ambiente se concentró al vacío, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} en agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía (gel de sílice) eluyendo con ciclohexano/EtOAc 8:2 de para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (562 g). 
\hrule
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,24 (d, 2H), 7,16 (t, 1H), 3,51 (t, 2H), 3,18 (dd, 1H), 3,03 (d, 1H), 2,54 (t, 2H), 2,48 (dd, 1H), 2,37 (d, 1H), 1,83 (m, 2H), 1,69 (m, 1H), 1,34 (t, 1H), 0,70 (dd, 1H).
MS (m/z): 322 [MH]^{+}. 
\hrule
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 15
2-(4-penten-1-il)-4-pirimidinol (P15)
50
Se preparó el compuesto del título en 56 mg de rendimiento como un aceite incoloro a partir de hidrocloruro de 5-hexenimidamida (P4, 200 mg) y 3-(etiloxi)-2-propenoato de etilo (130 mg) en analogía con el método descrito en la Preparación 7, pero calentando la mezcla de reacción a 80ºC. MS (m/z): 165 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 16
4-(4-hidroxi-2-pirimidinil)butanal (P16)
51
Se preparó el compuesto del título en 58 mg de rendimiento como un aceite marrón a partir de 2-(4-penten-1-il)-4-pirimidinol (P15, 57 mg) en analogía con el método descrito en la Preparación 6. 
\hrule
MS (m/z): 167 [MH]^{+}. 
\hrule
\vskip1.000000\baselineskip
Preparaciones 17 y 18
(1R,5R o 1S,5S)-1-[5-(trifluorometil)-2-piridinil]-3-azabiciclo[3.1.0]texano (P17, enantiómero 1) y (1S,5S o 1R,5R)-1-[5-(trifluorometil)-2-piridinil]-3-azabiciclo[3.1.0]texano (P18, enantiómero 2)
52
El 1-[5-(trifluorometil)-2-piridinil]-3-azabiciclo[3.1.0]texano se preparó como se informa en el documento WO 2005080382. Se realizó una separación quiral de esta mezcla racémica (166 mg) para proporcionar los enantiómeros por separado por cromatografía de preparación utilizando una columna quiral Chiralcel OD (25 x 0,46 cm), eluyente A: n-hexano; B: etanol + isopropilamina al 0,1%, gradiente isocrático B al 5%, caudal 1 ml/min, detección UV a 225 nm.
Preparación 17: El compuesto del título (P17, enantiómero 1) se recuperó con 23 mg de rendimiento como un aceite incoloro (166 mg), tiempo de retención = 11,2 min.
Preparación 18: El compuesto del título (P17, enantiómero 2) se recuperó con 16 mg de rendimiento como un aceite incoloro (166 mg), tiempo de retención = 16,3 min. 
\hrule
MS (m/z): 229 [MH]^{+}. 
\hrule
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 19
[1S,5S o 1R,5R)-3-(3-cloropropil)-1-[5-(trifluorometil)-2-piridinil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (enantiómero 2) (P19) 
\vskip1.000000\baselineskip
53 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó con 10 mg de rendimiento como un aceite incoloro a partir de (1S,5S o 1R,5R)-1-[5-(trifluorometil)-2-piridinil]-3-azabiciclo[3.1.0]-texano (P18, 16 mg) en analogía al método descrito en la Preparación 14. 
\hrule
MS (m/z): 305 [MH^{+}]. 
\hrule
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 20
(1S,5S/1S,5R)-1-[4-(1-metiletil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona (P20) 
\vskip1.000000\baselineskip
54 
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de maleimida (1,4 g), CuCl_{2} anhidro (1,2 g) y nitrito de terc-butilo (1,3 ml) en CH_{3}CN (11 ml) a temperatura ambiente se añadió gota a gota una solución de 4-(1-metiletil)anilina (1,0 g) en CH_{3}CN (7 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y se añadió HCl 6 N acuoso. La mezcla se extrajo con éter dietílico, la capa orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado y salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La solución se filtró y el filtrado se concentró a vacío. Por análisis de RMN en la mezcla en bruto dio como resultado una mezcla 1:1,6 del aducto arilado de cloruro de hidrógeno maleimida y maleimida sin reaccionar.
Una solución en DMSO (33 ml) de este producto en bruto se añadió gota a gota a una solución preformada de yoduro de trimetilsulfoxonio (4,8 g) en DMSO anhidro (66 ml) a la que se había añadido NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 1,3 g) en porciones. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas y se añadió una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. La mezcla de reacción se extrajo con Et_{2}O y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y NaCl acuoso saturado y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La solución se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título como un sólido naranja (1,5 g), que se utilizó sin purificación adicional. 
\hrule
MS (m/z): 230 [MH]^{+}. 
\hrule
\newpage
Preparación 21
(1R,5S/1S,5R)-1-[4-(1-metiletil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (P21)
55
A una solución de 1-[4-(1-metiletil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona (P20, 1,5 g) en tetrahidrofurano anhidro (45 ml), se añadió BH_{3} en tetrahidrofurano (1 M, 26 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 65ºC durante 6 horas, a continuación se enfrió a 0ºC, se añadió HCl 6 N acuoso y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se basificó a continuación con NaOH acuoso 5 N y se extrajo con éter dietílico, la capa orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La solución se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El compuesto en bruto se purificó mediante un cartucho SCX (intercambiador catiónico fuerte, 10 g) eluyendo con MeOH (150 ml) y luego NH_{3} 0,3 M en MeOH (100 ml) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (0,5 g). 
\hrule
MS (m/z): 202 [MH]^{+}. 
\hrule
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 22
(1S,5S/1S,5R)-3-(3-cloropropil)-1-[4-(1-metiletil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
56
El compuesto del título se preparó con 66 mg de rendimiento como un aceite incoloro a partir de (1R,5S o 1S,5R)-1-[4-(1-metiletil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (P21, 100 mg) en analogía al método descrito en la Preparación 14. 
\hrule
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta = 0,80 (m, 1H), 1,25 (d, 6H), 1,38 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,55-2,68 (m, 3H), 2,90 (sept, 1H), 3,12 (d, 1H), 3,33 (d, 1H), 3,63 (t, 2H), 7,09 (d, 2H), 7,19 (d, 2H). MS (m/z): 278 [MH]^{+}. 
\hrule
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 Hidrocloruro de (1S,5R)-3-[4-{4-fenil-2-pirimidinil)butil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (E1)
57
Una mezcla de (1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (P1, 55 mg), 4-(4-fenil-2-pirimidinil)butanal (P6, 55 mg), NaBH(OAc)_{3} (102 mg) y AcOH (0,02 ml) en THF (anhidro, 2,4 ml) se agitó a t.a. durante 2 h. Se añadió NaOH 1 N y la mezcla se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano y la capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado, salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Esta solución se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con diclorometano/metanol 98/2) para dar 45 mg de la base libre del compuesto del título. A una solución de este material en DCM (0,5 ml) se añadió HCl (1 M en Et_{2}O, 0,1 ml), el disolvente se evaporó al vacío y el material así obtenido se disgregó con Et_{2}O para dar 43 mg del compuesto del título como un sólido blanco ligeramente higroscópico. 
\hrule
RMN (^{1}H, DMSO-D6): \delta 10,16 (s ancho, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,21 (m, 2H), 7,91 (d, 1H), 7,69 (d,2H), 7,57 (m, 3H), 7,47 (d, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,61 (t, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,24 (m, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,27 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,18 (m, 1H). MS (m/z): 438 [MH]^{+}. 
\hrule
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 Hidrocloruro de (1S,5R)-[4-(trifluorometil)fenil]-3-{4-[4-(trifluorometil)-2-pirimidinil]butil}-3-azabiciclo[3.1.0] hexano (E2)
58
Una mezcla de (1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (P1, 51 mg), 4-[4-(trifluorometil)-2-pirimidinil)butanal (P8, 49 mg), NaBH(OAc)_{3} (93 mg) y AcOH (0,018 ml) en THF (2,2 ml) se agitó a t.a. durante 2 h. Se añadió NaOH 1 N y la mezcla se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano y la capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado, salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Esta solución se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con diclorometano/metanol 98/2) para dar 46 mg de la base libre del compuesto del título. A una solución de este material en DCM (0,5 ml) se añadió HCl (1 M en Et_{2}O, 0,1 ml), el disolvente se evaporó al vacío y el material así obtenido se disgregó con Et_{2}O para dar 46 mg del compuesto del título como un sólido blanco ligeramente higroscópico. 
\hrule
RMN (^{1}H, DMSO-D6): \delta 10,31 (s ancho, 1H), 9,12 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,60 (t, 1H), 3,47 (t, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,27 (m, 1H), 1,80 (m, 4H), 1,65 (m, 1H), 1,18 (m, 1H). MS (m/z): 430 [MH]^{+}. 
\hrule
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 3-4
59
A una solución del oportuno tioarilo (0,082 mmoles) en acetonitrilo anhidro (2 ml) se añadió 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina en poliestireno (56 mg, 2,2 mmoles/g) y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente a continuación se añadió (1S,5S)-3-(3-cloropropil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (P2, 25 mg) y la mezcla resultante se agitó a 50ºC durante la noche. Después de enfriar la resina se filtró, se lavó con metanol (2 ml) y a continuación el disolvente se eliminó a presión reducida. Se realizaron purificaciones utilizando HPLC dirigida por masas que utiliza una columna Waters XTerra Prep MS C18 10 \mum, de 100 x 19 mm que utiliza las condiciones siguientes:
Fase móvil: A: sol. 10 mM de NH_{4}HCO_{3}, pH 10; B: CH3CN
Gradiente 1: 30% (B) durante 1 min, de 30% (B) a 95% (B) en 9 min, 95% (B) durante 3 min
Caudal: 17 ml/min; Intervalo de longitud de onda UV: 210-350 nm
Intervalo de masas: 100-900 amu, ionización: ES+
A continuación se eliminó el disolvente a presión reducida para dar los compuestos del título en forma de bases libres.
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC: Analítica
Columna: X Terra MS C18 5 \mum, 50 x 4,6 mm
Fase móvil: A: sol. 10 mM de NH_{4}HC0_{3}, pH 10; B: CH_{3}CN
Gradiente: 30% (B) durante 1 min, de 30% (B) a 95% (B) en 9 min, 95% (B) durante 3 min
Caudal: 1 ml/min; Intervalo de longitud de onda UV: 210-350 nm; Intervalo de masas: 100-900 amu, (ES+).
60 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 Hidrocloruro de 2-[(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil-3-azabiciclo-[3.1.0]hex-3-il}propil)oxi]-4(1H)-pirimidinona (E5)
62
Se disolvió (1S,5R)-3-[3-({4-[(fenilmetil)oxi]-2-pirimidinil}oxi)propil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo
[3.1.0]hexano (P12, 121 mg) en acetato de etilo (10 ml) y se hidrogenó con hidrógeno en presencia de Pd al 10%/C a presión atmosférica. Después de 2 horas se filtró el catalizador, el filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante un cartucho SPE de sílice (2 g) eluyendo con diclorometano/metanol desde 99/1 hasta 95/5 para dar 85 mg de la base libre del compuesto del título. A una solución de este material en diclorometano (1 ml) se añadieron 0,224 ml de HCl (1 M en Et_{2}O), el disolvente se evaporó al vacío y el material así obtenido se disgregó con Et_{2}O para dar 93 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco ligeramente higroscópico. 
\hrule
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): (base libre del compuesto del título) \delta 7,77 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 6,12 (d, 1H), 4,47 (t, 2H), 3,40 (d, 1H), 3,15 (d, 1H), 2,75-2,42 (m, 4H), 2,06-1,93 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 0,83 (m, 1H), NH no observado. MS (m/z): 380 [MH]^{+}. 
\hrule
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 Hidrocloruro de 2-[(3-{(1S,5R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-i1}propil)tio]-4(1H)-pirimidinona (E6) 
\vskip1.000000\baselineskip
63 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de (1S,5R)-3-(3-cloropropil)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (P14, 70 mg), 2-tioxo-2,3-dihidro-4(1H)-pirimidinona (33 mg), K_{2}CO_{3} (36 mg) y NaI (39 mg) en dimetilformamida (1,5 ml) se calentó a 60ºC durante 22 horas. Se añadió agua a continuación y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. El producto en bruto se purificó mediante un cartucho SPE de sílice (2 g) eluyendo con diclorometano/metanol de 100/0 a 98/2 para dar 38 mg de la base libre del compuesto del título. A una solución de este material en diclorometano (1 ml) se añadieron 0,092 ml de HCl (1 M en Et_{2}O), el disolvente se evaporó al vacío y el material así obtenido se disgregó con Et_{2}O para dar 40 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco ligeramente higroscópico. 
\hrule
RMN (^{1}H, CDCl_{3}) base libre del compuesto del título: \delta = 0,85 (m, 1H), 1,50 (s ancho, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,85-1,95 (m, 2H), 2,48 (d, 1H), 2,60-2,70 (m, 3H), 3,12-3,3,38 (m, 4H), 6,25 (d, 1H), 7,22-7,40 (m, 3H), 7,85 (d, 1H), OH no observado. MS (m/z): 414 [MH]^{+}. 
\hrule
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 Hidrocloruro de 4-[(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo-[3.1.0]hex-3-il}propil)tio]-2(1H)-pirimidinona (E7) 
\vskip1.000000\baselineskip
64 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó con 25 mg de rendimiento en forma de un sólido higroscópico ligeramente amarillo a partir de (1S,5R)-3-(3-cloropropil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (P2, 70 mg) y 4-tioxo-3,4-dihidro-2(1H)-pirimidinona (35 mg) en analogía con el método descrito en el Ejemplo 6. 
\hrule
RMN (^{1}H, CDCl_{3}) base libre del compuesto del título: \delta = 12,60 (s ancho, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,25 (d, 2H), 6,28 (d, 1H), 3,52-3,38 (m ancho, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,25-3,10 (m ancho, 1H), 2,77-2,42 (m ancho, 4H), 2,05-1,47 (m ancho, 4H), 1,94-1,82 (m ancho, 1H). MS (m/z): 396 [MH]^{+}. 
\hrule
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 Hidrocloruro de 2-[(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo-[3.1.0]hex-3-il}propil)tio]-4(1H)-pirimidinona (E8) 
\vskip1.000000\baselineskip
65 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó con 22 mg de rendimiento en forma de un sólido higroscópico ligeramente blanco a partir de (1S,5R)-3-(3-cloropropil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (P2, 70 mg) y 2-tioxo-2,3-dihidro-4(1H)-pirimidinona (35 mg) en analogía con el método descrito en el Ejemplo 6. 
\hrule
RMN (^{1}H, DMSO-D6): \delta = 1,08-1,18 (m, 1H), 1,51-1,69 (m, 1H), 1,99-2,14 (m, 2H), 2,17-2,27 (m, 1H), 3,06-3,35 (m, 4H), 3,41-3,52 (m, 1H), 3,50-3,64 (m, 1H), 3,63-3,75 (m, 1H), 3,92-4,10 (m, 1H), 6,05 (s ancho, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,80 (s ancho, 1H), 10,21 (s ancho, 1H),12,75 (s ancho, 1H). MS (m/z): 396 [MH]^{+}. 
\hrule
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 Hidrocloruro de (1S,5R)-3-{3-[(4-metil-2-pirimidinilo)tio]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (E9) 
\vskip1.000000\baselineskip
66 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó con 40 mg de rendimiento en forma de un sólido higroscópico ligeramente blanco a partir de (1S,5R)-3-(3-cloropropil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (P2, 45 mg) y 4-metil-2(1H)-pirimidintiona (29 mg) en analogía con el método descrito en el Ejemplo 6. 
\hrule
RMN (^{1}H, DMSO-D6): \delta = 1,17 (t, 1H), 1,71 (t, 1H), 2,07-2,19 (m, 2H), 2,22-2,30 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 3,16 (t, 2H), 3,24-3,32 (m, 2H), 3,43-3,53 (m, 1H), 3,61 (t, 1H), 3,71 (dd, 1H), 4,04 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 8,48 (d, 1H), 10,51 (s ancho, 1H). MS (m/z): 394 [MH^{+}]. 
\hrule
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 Hidrocloruro de 2-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo-[3.1.0]hex-3-il}butil)-4(1H)-pirimidino- na (E10)
67
El compuesto del título se preparó con 29 mg de rendimiento en forma de un sólido higroscópico ligeramente blanco a partir de 4-(4-hidroxi-2-pirimidinil)butanal y (1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (P1, 80 mg) en analogía con el método descrito en el Ejemplo 1. 
\hrule
RMN (^{1}H, DMSO-D6): \delta = 1,13-1,20 (m, 1H), 1,61-1,78 (m, 5H), 2,24-2,31 (m, 1H), 2,54-2,61 (m, 2H), 3,14-3,25 (m, 2H), 3,42-3,52 (m, 1H), 3,56-3,63 (m, 1H), 3,64-3,74 (m, 1H), 3,97-4,08 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,85 (d, 1H), 10,42 (s ancho, 1H),12,46 (s ancho, 1H). MS (m/z): 378 [MH]^{+}. 
\hrule
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 2-[(3-{(1S,5S o 1R,5R)-1-[5-(trifluorometil)-2-piridinil]-3-azabiciclo-[3.1.0]hex-3-il}propil)tio]-4(1H)-pirimidinona (E11, enantiómero 2) 
\vskip1.000000\baselineskip
68
El compuesto del título se preparó con 7 mg de rendimiento en forma de un sólido higroscópico ligeramente blanco a partir de 3-(3-cloropropil)-1-[5-(trifluorometil)-2-piridinil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (P19, 10 mg) y 2-tioxo-2,3-dihidro-4(1H)-pirimidinona (5 mg) en analogía con el método descrito en el Ejemplo 6. 
\hrule
RMN (^{1}H, CDCl_{3}) base libre del compuesto del título: \delta = 1,18-1,36 (m, 2H), 1,70 (s, 1H), 1,87-2,12 (m, 3H), 2,52 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 3,13-3,30 (m, 3H), 3,48 (d, 1H), 6,22 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,77-7,90 (m, 2H), 8,72 (s, 1H). MS (m/z): 397 [MH]^{+}. 
\hrule
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 Hidrocloruro de 2-[(3-{(1R,5S/1S,5R))-1-[4-(1-metiletil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)tio]-4(1H)-pirimidinona (E12) 
\vskip1.000000\baselineskip
69
El compuesto del título se preparó con 41 mg de rendimiento en forma de un sólido higroscópico ligeramente blanco a partir de (1R,5S/1S,5R)-3-(3-cloropropil)-1-[4-(1-metiletil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (P21, 66 mg) y 2-tioxo-2,3-dihidro-4(1H)-pirimidinona (35 mg) en analogía con el método descrito en el Ejemplo 6. 
\hrule
RMN (^{1}H, CDCl_{3}) base libre del compuesto del título: \delta = 0,82 (m, 1H), 1,25 (d, 6H), 1,42 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,93 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,57-2,70 (m, 3H), 2,90 (sept, 1H), 3,10-3,30 (m, 3H), 3,40 (d, 2H), 6,22 (d, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,87 (d, 1H). MS (m/z): 370 [MH]^{+}. 
\hrule
Todas las publicaciones, incluyendo, aunque sin limitarse a ello, las patentes y solicitudes de patentes mencionadas en esta memoria, se incorporan a la presente como referencia como si se indicara específica e individualmente que cada publicación individual se incorpora a la presente como referencia como si estuviera expuesta en su totalidad.
La solicitud de la que forman parte esta descripción y las reivindicaciones se puede utilizar como una base para la prioridad con respecto a cualquier solicitud posterior. Las reivindicaciones de tal solicitud posterior pueden estar dirigidas a cualquier característica o combinación de características descritas aquí. Pueden tener la forma de reivindicaciones de producto, composición, procedimiento o utilización y pueden incluir, a modo de ejemplo y sin limitación, las siguientes reivindicaciones.

Claims (16)

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo:
70
en donde:
p es 0,1, 2, 3, 4 o 5;
R_{1} se selecciona independientemente de un grupo que consiste en: halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, alcanoílo C_{1-4} y SF_{5};
n es 3 o 4;
R_{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
n es 2 o 3;
X es -CH_{2}-, -O- o -S-;
Z puede ser -CH- o N;
A es un grupo P o P1,
en donde P es
71
y P1 es
72
e
Y es hidrógeno, -OH, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, fenilo o un grupo heteroaromático, en el que el fenilo y el grupo heteroaromático están opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes seleccionados de un grupo consistente en alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} y haloalcoxi C_{1-4}.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que p es 1.
3. Un compuesto según la reivindicaciones 1 a 2, en el que R_{1} es haloalquilo C_{1-4}, por ejemplo CF_{3}.
4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que n es 3 y X es -CH_{2}-, n es 3 y X es -S- o n es 3 y X es -O-.
5. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 4, en el que Y es hidrógeno, -OH, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, fenilo en el que el fenilo se sustituye opcionalmente por haloalcoxi C_{1-4}.
6. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 5, en el que A es un grupo P.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (IL) o una de sus sales:
\vskip1.000000\baselineskip
73 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde p, R_{1}, R_{2}, n, X, A y Z son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I).
8. Un compuesto según la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (IN) o una de sus sales:
\vskip1.000000\baselineskip
74 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X e Y son como se han definido para la fórmula (I).
9. Un compuesto según la reivindicación 1, que es cualquiera de los siguientes:
(1S,5R)-3-[4-(4-fenil-2-pirimidinil)butil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
(1S,5R)-[4-(trifluorometil)fenil]-3-{4-[4-(trifluorometil)-2-pirimidinil]butil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
(1S,5R)-3-[3-(2-pirimidiniltio)propil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
(1S,5R)-3-[3-({4-[4-(metiloxi)fenil]-2-pirimidinil}tio)propil]-1-[4-(trifIuorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]he-
xano;
2-[(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)oxi]-4(1H)-pirimidinona;
2-[(3-{(1S,5R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)tio]-4(1H)-pirimidinona;
4-[(3-{(1S,5R)-1-t4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[41.0]hex-3- il}propil)tio]-2(1H)-pirimidinona;
(1S,5R)-3-{3-[(4-metil-2-pirimidinil)tio]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
(1S,5R)-3-{3-[(4-metil-2-pirimidinil)tio]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
2-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-4-pirimidinol;
2-[(3-{(1R,5R)-1-[5-(trifluorometil)-2-piridinil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)tio]-4-pirimidinol;
2-[(3-{(1S,5R)-1-[4-(1-metiletil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)tio]-4-pirimidinol;
o una de sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales según se define en la reivindicación 1, procedimiento que comprende:
(a) para los compuestos de fórmula (I) en la que X es -CH_{2}- y R_{2} es hidrógeno, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
75
en donde n y A son como se definen para la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (III):
76
en donde p, Z y R son como se definen para la fórmula (I); o
(b) para un compuesto de fórmula (I), en la que X es -S-, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
77 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde p, R_{1}, R_{2}, Z y N son como se definen para la fórmula (I) y L es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
78
en donde A es como se define para la fórmula (I);
\newpage
(c) para un compuesto de fórmula (I), en la que X es -O-, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI):
79
en donde p, R_{1}, R_{2}, Z y n son como se han definido para la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (VII):
80
en donde A es como se define para la fórmula (I);
y después opcionalmente para el procedimiento (a), (b) y para el procedimiento (c):
(i) separar cualquier grupo protector; y/o
(ii) formar una sal; y/o
(iii) convertir un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales en otro compuesto de fórmula (I) o una de sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para utilización en terapia.
12. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para utilización en el tratamiento de una dolencia en un mamífero para la cual es provechosa la modulación de los receptores D_{3} de dopamina.
13. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para su utilización en el tratamiento de un trastorno relacionado con drogas, un trastorno psicótico (por ejemplo, esquizofrenia) o eyaculación precoz.
14. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una dolencia en un mamífero para la cual es provechosa la modulación de los receptores D_{3} de dopamina.
16. Utilización según la reivindicación 15, en el que la dolencia es un trastorno relacionado con drogas, un trastorno psicótico (por ejemplo, esquizofrenia) o eyaculación precoz.
ES06791594T 2005-08-22 2006-08-18 Derivados de azabicilo(3,1,0)hexano utiles como moduladores de los receptores de dopamina d3. Active ES2327162T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0517191.3A GB0517191D0 (en) 2005-08-22 2005-08-22 Compounds
GB0517191 2005-08-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2327162T3 true ES2327162T3 (es) 2009-10-26

Family

ID=35098097

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06791594T Active ES2327162T3 (es) 2005-08-22 2006-08-18 Derivados de azabicilo(3,1,0)hexano utiles como moduladores de los receptores de dopamina d3.

Country Status (8)

Country Link
US (1) US7745458B2 (es)
EP (1) EP1926723B1 (es)
JP (1) JP2009504792A (es)
AT (1) ATE431345T1 (es)
DE (1) DE602006006850D1 (es)
ES (1) ES2327162T3 (es)
GB (1) GB0517191D0 (es)
WO (1) WO2007022934A2 (es)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200538113A (en) * 2004-02-23 2005-12-01 Glaxo Group Ltd Compounds
US20070043100A1 (en) 2005-08-16 2007-02-22 Hagen Eric J Novel polymorphs of azabicyclohexane
GB0507602D0 (en) * 2005-04-14 2005-05-18 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0507601D0 (en) * 2005-04-14 2005-05-18 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2006133945A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-21 Glaxo Group Limited Novel compounds
GB0512099D0 (en) * 2005-06-14 2005-07-20 Glaxo Group Ltd Compounds
AU2006275870B2 (en) 2005-07-27 2013-01-10 Otsuka America Pharmaceutical, Inc. Novel 1-aryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes: preparation and use to treat neuropsychiatric disorders
DE602006018152D1 (de) * 2005-08-22 2010-12-23 Glaxo Group Ltd Triazolderivate als modulatoren von dopamin-d3-rezeptoren
GB0517187D0 (en) * 2005-08-22 2005-09-28 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0517193D0 (en) * 2005-08-22 2005-09-28 Glaxo Group Ltd Novel use
GB0517175D0 (en) * 2005-08-22 2005-09-28 Glaxo Group Ltd Compounds
US8222266B2 (en) * 2006-04-03 2012-07-17 Glaxo Group Limited Azabicyclo [3.1.0] hexyl derivatives as modulators of dopamine D3 receptors
DE602007012531D1 (de) * 2006-04-03 2011-03-31 Glaxo Group Ltd Azabicycloä3.1.0ühexanderivate als modulatoren von dopamin-d3-rezeptoren
AR060237A1 (es) * 2006-04-03 2008-06-04 Glaxo Group Ltd Compuesto de 3-azabiciclo[3.1.0]hexano como moduladores del receptor de dopamina d3, su uso para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de afecciones psicoticas y composicion farmaceutica que lo comprende.
US20080045725A1 (en) 2006-04-28 2008-02-21 Murry Jerry A Process For The Synthesis of (+) And (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane
US8138377B2 (en) 2006-11-07 2012-03-20 Dov Pharmaceutical, Inc. Arylbicyclo[3.1.0]hexylamines and methods and compositions for their preparation and use
US9133159B2 (en) 2007-06-06 2015-09-15 Neurovance, Inc. 1-heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments
EP2167083B1 (en) * 2007-06-06 2015-10-28 Euthymics Bioscience, Inc. 1- heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments
GB0719234D0 (en) * 2007-10-02 2007-11-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0719235D0 (en) 2007-10-02 2007-11-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2765692A1 (en) 2009-06-26 2010-12-29 Panacea Biotec Ltd. Novel azabicyclohexanes
US8957254B2 (en) 2009-07-06 2015-02-17 Solvay Sa Process for chemical synthesis from an alkenone made from a halogenated precursor
US20140206740A1 (en) 2011-07-30 2014-07-24 Neurovance, Inc. Use Of (1R,5S)-(+)-(Napthalen-2-yl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane In The Treatment Of Conditions Affected By Monoamine Neurotransmitters
JP6183053B2 (ja) * 2012-08-22 2017-08-23 宇部興産株式会社 テトラヒドロピラニルピリミジン化合物の製造方法
JP7250405B2 (ja) 2018-01-26 2023-04-03 塩野義製薬株式会社 ドーパミンｄ３受容体拮抗作用を有する環式化合物

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI244481B (en) * 1998-12-23 2005-12-01 Pfizer 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
US7429579B2 (en) * 2000-11-14 2008-09-30 Smithkline Beecham, Plc Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine D3 receptors (antipsychotic agents)
PL368919A1 (en) 2001-10-22 2005-04-04 Pfizer Products Inc. 3-azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives as opioid receptor antagonists
TW200538113A (en) 2004-02-23 2005-12-01 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0507602D0 (en) * 2005-04-14 2005-05-18 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0507601D0 (en) * 2005-04-14 2005-05-18 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0507680D0 (en) * 2005-04-15 2005-05-25 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2006133945A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-21 Glaxo Group Limited Novel compounds
GB0512099D0 (en) * 2005-06-14 2005-07-20 Glaxo Group Ltd Compounds
DE602006018152D1 (de) 2005-08-22 2010-12-23 Glaxo Group Ltd Triazolderivate als modulatoren von dopamin-d3-rezeptoren
GB0517175D0 (en) 2005-08-22 2005-09-28 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0517193D0 (en) 2005-08-22 2005-09-28 Glaxo Group Ltd Novel use
GB0517187D0 (en) 2005-08-22 2005-09-28 Glaxo Group Ltd Compounds
AR060237A1 (es) 2006-04-03 2008-06-04 Glaxo Group Ltd Compuesto de 3-azabiciclo[3.1.0]hexano como moduladores del receptor de dopamina d3, su uso para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de afecciones psicoticas y composicion farmaceutica que lo comprende.
GB0616574D0 (en) 2006-08-21 2006-09-27 Glaxo Group Ltd Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US20090221618A1 (en) 2009-09-03
ATE431345T1 (de) 2009-05-15
US7745458B2 (en) 2010-06-29
DE602006006850D1 (de) 2009-06-25
EP1926723B1 (en) 2009-05-13
WO2007022934A2 (en) 2007-03-01
JP2009504792A (ja) 2009-02-05
WO2007022934A3 (en) 2007-05-10
GB0517191D0 (en) 2005-09-28
EP1926723A2 (en) 2008-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2327162T3 (es) Derivados de azabicilo(3,1,0)hexano utiles como moduladores de los receptores de dopamina d3.
ES2337590T3 (es) Derivados de azabiciclo (3.1.0) hexano utiles como moduladores de los receptores d3 de dopamina.
US7947683B2 (en) 3-(1,2,4-triazol-3-ylalkyl) azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives as modulators of dopamine D3 receptors
US7875643B2 (en) Azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives useful as modulators of dopamine D3 receptors
US7863299B2 (en) Triazolyl derivatives of azabicyclo [3.1.0] hexane as dopamine D3 receptor modulators
ES2339274T3 (es) 3-triazoliltioalquil-3-azabiciclo(3-1-o)hexanos y su uso como ligandospara los receptores d3 de dopamina.
JP2021516229A (ja) 低親和性ポリ（ａｄ−リボース）ポリメラーゼ１依存性細胞毒性剤
ES2320699T3 (es) Derivados de azabiciclo(3.1.0)hexilfelino como moduladores de receptores d3 de dopamina.
JP5068747B2 (ja) ドーパミンｄ３受容体のモジュレーターとしてのアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体
ES2353906T3 (es) Nuevos compuestos.
ES2378861T3 (es) Derivados de azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de los receptores D3 de la dopamina
ES2371147T3 (es) Derivados de azabiciclo[3.1.0]hexano útiles como moduladores de los receptores d3 de dopamina.
ES2361201T3 (es) Derivados de azabiciclo[3.1.0]hexano como moduladores de los receptores d3 de dopamina.
ES2356843T3 (es) Derivados de triazol como moduladores de los receptores d3 de dopamina.