ES2337590T3 - Derivados de azabiciclo (3.1.0) hexano utiles como moduladores de los receptores d3 de dopamina. - Google Patents

Derivados de azabiciclo (3.1.0) hexano utiles como moduladores de los receptores d3 de dopamina. Download PDF

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Anna Maria Capelli
Federica Damiani
Romano Di Fabio
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Fabrizio Micheli
Luca Tarsi
Giovanna Tedesco
Silvia Terreni
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Abstract

1-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que corresponde a un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que - G es fenilo y (R1)p es 2-fluoro-4-trifluorometilo; - R2 es hidrógeno; - R3 es metilo; - R4 es 4-metil-1,3-oxazol-5-ilo.

Description

Derivados de azabiciclo (3.1.0) hexano útiles como móduladores de los receptores D_{3} de dopamina.
La presente invención se refiere a compuestos novedosos, procedimientos para su preparación, intermedios que se usan en estos procedimientos, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia como moduladores de los receptores de dopamina D_{3}.
El documento WO 2002/40471 (SmithKline Beecham) describe ciertos compuestos de benzazepina que tienen actividad en el receptor D_{3} de dopamina.
El documento WO 00/42037 (BASF AG) se refiere a compuestos de triazol de fórmula (I), en la que R^{1}, R^{2} y B tienen los significados dados en la descripción.
1 
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Los compuestos proporcionados en la invención tienen alta afinidad por el receptor D3 de dopamina y, por tanto, se pueden usar para el tratamiento de enfermedades que responden a la influencia de los ligandos D3 de dopamina.
El documento WO 03/035622 (PFIZER PRODUCTS INC.) describe compuestos de fórmula (I) en la que X, Q, n, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son como se definen. Los compuestos de fórmula (I) tienen actividad como antagonistas de opioides, en particular contra el abuso de sustancias.
2
Se ha encontrado una nueva clase de compuestos que tiene afinidad por los receptores de dopamina, en particular por el receptor de dopamina D_{3}. Estos compuestos tienen potencial en el tratamiento de afecciones en las que es beneficiosa la modulación, en especial antagonismo/inhibición del receptor D_{3}, por ejemplo para tratar drogodependencias o como agentes antipsicóticos.
La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I): 1-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
3 
\newpage
en la que
\bullet G es fenilo y (R_{1})_{p} es 2-fluoro-4-trifluorometilo;
\bullet R_{2} es hidrógeno;
\bullet R_{3} es metilo;
\bullet R_{4} es 4-metil-1,3-oxazol-5-ilo.
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Debido a la presencia de compuestos de ciclopropano condensados de la fórmula (I), se cree que los sustituyentes tienen configuración "cis" (ambos grupos unidos al sistema bicíclico de anillos en el mismo lado de este sistema bicíclico de anillos).
En otra realización de la presente invención, se proporcionan compuestos de la fórmula (I)' que corresponden a los compuestos de la fórmula (I) que tienen disposición "cis", representada por los enlaces destacados en negrita
4
en la que G, p, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, y R_{5} se definen tal como anteriormente para los compuestos de la fórmula (I).
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Se apreciará que los compuestos de la fórmula (I)' poseen al menos dos centros quirales, en concreto en las posiciones 1 y 5 de la porción 3-azabiciclo[3.1.0]hexano de la molécula. Debido a la disposición cis fija, los compuestos pueden existir en forma de dos estereoisómeros que son enantiómeros con respecto a los centros quirales del ciclopropano. Se apreciará también, en común con la mayoría de las moléculas biológicamente activas, que el nivel de actividad biológica puede variar de un estereoisómero individual a otro de una molécula dada. Se pretende que el alcance de la invención incluya todos los estereoisómeros individuales (diaestereoisómeros y enantiómeros) y todas sus mezclas incluyendo, pero sin limitación, mezclas racémicas, que demuestren una actividad biológica apropiada con respecto a los procedimientos que se describen en la presente memoria.
5 
\newpage
En una realización adicional de la presente invención, se proporcionan compuestos de la fórmula (IA) que corresponden a los isómeros estereoquímicos de los compuestos de la fórmula (I)', enriquecidos en la configuración (1S,5R) o (1R,5R)
6
en los que G, p, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, y R_{5} se definen tal como anteriormente para los compuestos de la fórmula (I)' o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Se pretende, en el contexto de la presente invención, que los isómeros estereoquímicos enriquecidos en la configuración (1S,5R) o (1R,5R) de la fórmula (IA) correspondan en una realización a, al menos, el 90% e.e. En otra realización los isómeros corresponden a, al menos, el 95% e.e. En otra realización los isómeros corresponden a, al menos, el 99% e.e.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "sal" se refiere a cualquier sal de un compuesto de acuerdo con la presente invención preparada a partir de un ácido o base inorgánico u orgánico, sales de amonio cuaternario y sales formadas internamente. Las sales fisiológicamente aceptables son particularmente adecuadas para las aplicaciones médicas debido a su mayor solubilidad en agua comparada con la de los compuestos originales. Tales sales claramente deben tener un anión o catión fisiológicamente aceptable. De forma adecuada, las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen sales de adición ácidos formadas con ácidos inorgánicos tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y con ácidos orgánicos, tales como tartárico, acético, trifluoroacético, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzoico, fórmico, propiónico, glicólico, glucónico, maleico, succínico, canforsulfúrico, isotiónico, múcico, gentísico, isonicotínico, sacárico, glucurónico, furoico, glutámico, ascórbico, antranílico, salicílico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, pantoténico, esteárico, sulfinílico, algínico, galacturónico y arilsulfónico, por ejemplo ácidos bencenosulfónico y p-toluenosulfónico; sales de adición de bases formadas con metales alcalinos y metales alcalinotérreos y bases orgánicos bases tales como N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumaína (N-metilglucamina), lisina y procaína; y sales formadas internamente. Las sales que tienen un anión o catión no aceptable fisiológicamente están dentro del alcance de la invención como intermedios útiles para la preparación de sales fisiológicamente aceptables y/o para usar in situaciones no terapéuticas, por ejemplo, in vitro.
En una realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (IB) o una sal del mismo, en el que R_{1}, p, R_{3} y R_{4} son tal como se definen para la fórmula (I):
7
La estrategia para determinar la configuración absoluta de los compuestos de la presente invención comprende, a modo de primera etapa, la preparación del intermedio quiral, (1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano,
8
(preparación 18), usando ácido (S)-(+) acetilmandélico como agente de resolución.
En la bibliografía es conocida la configuración absoluta de una serie de compuestos similares a este intermedio quiral, véase J. Med Chem 1981, 24(5), 481-90. La configuración absoluta de algunos compuestos que se describen en la referencia se probó mediante análisis por rayos X de cristales únicos.
9 
\vskip1.000000\baselineskip
Entre ellos, se describe 1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
La configuración absoluta de los isómeros ópticos de los compuestos de la presente invención se asignó usando análisis por VCD (dicroismo circular vibracional) comparativo y O (rotación óptica).
La configuración de (1S,5R)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0] hexano se asignó comparando su espectro experimental por VCD y la rotación específica observada con los datos calculados derivados inicialmente para (1S,5R)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (véase la Preparación 48) como muestra de referencia.
La asignación de la configuración absoluta del compuesto del título se confirmó mediante la estructura por rayos X de cristales únicos obtenida a partir de un cristal de (1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, sal del ácido (S)-(+)-mandélico. Tanto el análisis basado en la configuración conocida del ácido (S)-(+)-mandélico y el basado en los efectos de dispersión anómala confirmaron que la asignación del compuesto del título era (1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
Para los compuestos que se sometieron a análisis detallado (VCD; O incluidos en los datos experimentales) se reconoció una pauta común entre la configuración absoluta del resto 3-azabiciclo[3.1.0]hexano y la actividad de unión medida en el receptor de dopamina D_{3} para cada par de enantiómeros. Para el resto de los compuestos de la presente invención, cuando los estereoisómeros se evaluaron de forma separada, la configuración absoluta se asignó basándose en un supuesto razonable para una persona experta en la técnica, es decir la configuración absoluta se asignó a posteriori basándose en la actividad de unión medida en el receptor de dopamina D_{3} para ambos enantiómeros y comparando los datos con los compuestos que se sometieron a análisis detallado.
Las moléculas quirales exhiben dicroismo circular vibracional (VCD). El dicroismo circular vibracional (VCD) es la interacción diferencial de una molécula quiral con la radiación infrarroja polarizada circularmente a la derecha y la izquierda durante la excitación vibrational.
El espectro por VCD de una molécula quiral depende de su estructura tridimensional. Lo más importante es que el espectro por VCD de una molécula quiral está en función de su configuración absoluta y, en el caso de las moléculas flexibles, de su conformación. En principio, por lo tanto, el VCD permite determinar la estructura de una molécula quiral. Los espectros por VCD se midieron por vez primera en los años 70. Subsiguientemente, se desarrollaron muchísimo los instrumentos de VCD en lo que se refiere a rango del espectro y sensibilidad. Actualmente los espectros por VCD de líquidos y disoluciones pueden medirse en la mayor parte del rango del espectro infrarrojo (IR) fundamental (\mu\geq 650 cm^{-1}) con alta sensibilidad a una resolución aceptable (1-5 cm^{-1}) usando instrumentos de VCD de dispersión y de Transformada de Fourier (FT). Muy recientemente, puede disponerse de instrumentos de VCD de FT, que han potenciado mucho la accesibilidad a los espectros por VCD.
Actualmente, el uso del VCD a modo de procedimiento confiable para la determinación de la configuración absoluta de moléculas quirales está bien establecido (véase por ejemplo Shah RD, y cols., Curr Opin Drug Disc Dev 2001; 4:764-774; Freedman TB, y cols., Helv Chim Acta 2002; 85:1160-1165; Diatkin AB, y cols. Chirality 2002;14:215-219; Solladie'-Cavallo A, Balaz M. y cols., Tetrahedron Assim 2001;12:2605-2611; Nafie LA, y cols. Circular dichroism, principles and applications, 2ª ed. Nueva York: John Wiley & Sons; 2000. Páginas 97-131; Nafie LA, y cols. en: Ian B, Gremlish H-U, editores. Infrared and Raman spectroscopy of biological materials. Nueva York: Marcel Dekker; 2001. Páginas 15-54; Polavarapu PL, y cols., J Anal Chem 2000;366:727-734; Stefens PJ, y cols., Chirality 2000;12:172-179; Solladie' -Cavallo A, y cols., Eur J Org Chem 2002: 1788-1796).
El procedimiento implica la comparación entre los espectros por IR y VCD observados y los espectros calculados para una configuración específica y proporciona información tanto sobre la configuración absoluta como sobre la conformación de la disolución.
\newpage
Dado un espectro experimental de una molécula quiral cuya configuración absoluta y/o conformación son desconocidas y quieren determinarse, el procedimiento general es el siguiente:
1) se definen todas las estructuras posibles; 2) se predicen los espectros de estas estructuras; y 3) los espectros previstos se comparan con el espectro experimental. La estructura correcta proporcionará un espectro de acuerdo con el experimento; las estructuras incorrectas proporcionarán espectros en desacuerdo con el experimento.
Los espectros por VCD se miden siempre de forma simultánea a los espectros de absorción vibracional no polarizada ("espectros infrarrojos (IR)") y los dos espectros vibrationales juntos proporcionan más información que el espectro por VCD por sí solo. Además, los espectros de absorción vibracional no polarizada se predicen de forma automática y simultánea a los espectros por VCD.
Para las asignaciones iniciales, se calcularon los espectros por VCD e IR no polarizado usando el paquete de software Gaussian 98.
Cuando se sintetizan moléculas orgánicas quirales (o se aíslan si son productos naturales), rutinariamente se miden sus rotaciones ópticas a una frecuencia o a un pequeño número de frecuencias distintas en la región espectral visible y la cercana al ultravioleta. Más comúnmente, se mide la rotación específica a una frecuencia, la línea D del sodio, [\alpha]_{D}. Las frecuencias que se usan quedan por debajo del umbral de la absorción electrónica, es decir, están en la región espectral "transparente". La rotación óptica es un reflejo del exceso enantiomérico (ee) de la muestra y de la configuración absoluta (CA) del enantiómero predominante.
Cuando está disponible, la rotación óptica a una frecuencia dada para un ee del 100%, la rotación óptica medida a la misma frecuencia permite determinar el ee de la muestra. La determinación del ee es la aplicación predominante de las rotaciones ópticas del espectro transparente de frecuencias distintas. En principio, puede determinarse también la CA del enantiómero predominante, si no es conocida. Sin embargo, la determinación de la CA a partir de la rotación óptica requiere un algoritmo que prediga de forma confiable las rotaciones ópticas de las moléculas con CA conocida y se han propuesto un número de metodologías para predecir las rotaciones ópticas del espectro transparente a frecuencias distintas (Eliel EL, Wilen SH. Stereochemistry of organic compounds. Nueva York: John Wiley & Sons; 1994. Capítulo 13).
Muy recientemente, los desarrollos iniciales sobre la teoría funcional de la densidad (DFT) han mejorado de forma radical la exactitud de los cálculos de la rotación óptica. Como resultado, por vez primera ha sido posible obtener las CA a partir de las rotaciones ópticas de forma rutinaria.
Para las asignaciones de OR iniciales, se usó el programa Dalton Quantum Chemistry.
Realizaciones adicionales de la presente invención son compuestos de la fórmula (IB)' que corresponden a los isómeros estereoquímicos de los compuestos de la fórmula definida anteriormente enriquecidos en la configuración (1S, 5R).
En una realización, se proporciona un isómero estereoquímico enriquecido en la configuración (1S,5R) de la fórmula (IB)' o una sal del mismo, en el que R_{1}, p, R_{3} y R_{4} son tal como se definen para la fórmula (I):
10
Ciertos compuestos de la invención pueden formar sales de adición de ácidos con uno o más equivalentes del ácido. La presente invención incluye en su alcance todas las formas estequiométricas y no estequiométricas posibles.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse también a partir de otras sales, incluyendo otras sales farmacéuticamente aceptables, del compuesto de la fórmula (I) usando procedimientos convencionales.
Los expertos en la técnica de la química orgánica apreciarán que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos con disolventes con los que se hacen reaccionar o en los cuales precipitan o cristalizan. Estos complejos se conocen como "solvatos". Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como "hidrato". Los solvatos del compuesto de la invención están dentro del alcance de la invención. Los compuestos de la fórmula (I) pueden aislarse fácilmente asociados a las moléculas de disolvente mediante cristalización o evaporación en un disolvente apropiado proporcionando los solvatos correspondientes.
Además, los profármacos están también incluidos en el contexto de esta invención. Tal como se usa en la presente memoria, el término "profármaco" quiere decir un compuesto que se convierte en el interior del cuerpo, por ejemplo mediante hidrólisis en la sangre, en su forma activa que tiene efectos médicos. Profármacos farmacéuticamente aceptables se describen en T. Higuchi y V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de la A.C.S. Simposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, y en D. Fleisher, S. Ramon y H. Barbra "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130, cada uno de los cuales se incorpora a la presente memoria como referencia.
Los profármacos son cualesquiera vehículos unidos de forma covalente que liberan un compuesto de estructura (I) in vivo cuando tal profármaco se administra a un paciente. Los profármacos generalmente se preparan modificando los grupos funcionales de tal forma que la modificación se escinde, ya sea por la manipulación rutinaria o in vivo, proporcionando el compuesto parental. Los profármacos incluyen, por ejemplo, los compuestos de esta invención en los que los grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo están unidos a cualquier grupo que, cuando se administra a un paciente, se escinde para formar los grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo. De ese modo, ejemplos representativos de profármacos incluyen (pero sin limitación) derivados acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales de alcohol, sulfhidrilo y amina de los compuestos de la estructura (I). Además, en el caso de un ácido carboxílico (-COOH), pueden emplearse ésteres, tales como ésteres metílicos, ésteres etílicos y similares. Los ésteres pueden ser activos en sí mismos y/o hidrolizables en condiciones in vivo en el cuerpo humano. Los grupos éster farmacéuticamente aceptables adecuados hidro-
lizables in vivo incluyen los que se descomponen fácilmente en el cuerpo humano dejando el ácido parental o su sal.
Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de estructura (I) pueden existir en formas polimorfas.
Los expertos en la técnica apreciarán que en la preparación de los compuestos de la invención o un solvato de los mismos puede ser necesario y/o deseable proteger uno o más grupos sensibles de la molécula para evitar reacciones secundarias no deseadas. Los grupos protectores adecuados para usar de acuerdo con la presente invención son notorios para los expertos en la técnica y pueden usarse de forma convencional. Véase, por ejemplo, "Protective groups in organic synthesis" de T.W. Greene y P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991) o "Protecting Groups" de P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994). Ejemplos de grupos protectores de amino adecuados incluyen los grupos protectores tipo acilo (por ejemplo formilo, trifluoroacetilo, acetilo), los grupos protectores tipo uretano aromático (por ejemplo benciloxicarbonilo (Cbz) y grupos protectores uretano substituidos (Cbz), alifáticos (por ejemplo 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), t-butiloxicarbonilo (Boc), isopropiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo) y grupos protectores tipo alquilo (por ejemplo bencilo, tritilo, clorotritilo). Ejemplos de grupos protectores de oxígeno adecuados pueden incluir por ejemplo grupos alquilsililo, tales como trimetilsililo o terc-butildimetilsililo; éteres de alquilo tales como tetrahidropiranilo o terc-butilo; o ésteres tales como acetato.
Cuando es necesario un enantiómero específico de un compuesto de la fórmula general (I), éste puede obtenerse por ejemplo mediante resolución de una mezcla enantiomérica correspondiente de un compuesto de la fórmula (I) usando procedimientos convencionales. De ese modo, puede obtenerse el enantiómero necesario a partir del compuesto racémico de la fórmula (I) usando el procedimiento de HPLC quiral.
La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los que se citan en la Fórmula (I) y siguientes, excepto por el hecho de que uno o más átomos están sustituidos por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico distinto de la masa atómica o número másico que normalmente se encuentra en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptable incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, yodo, y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{11}C, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{17}O, ^{18}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F, ^{36}Cl, ^{123}I y ^{125}I.
Los compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se han incorporado isótopos radioactivos tales como ^{3}H, ^{14}C, son de utilidad en los ensayos de distribución de fármacos y/o substratos. Los isótopos tritiados, es decir, con ^{3}H, y de carbono-14, es decir, ^{14}C, son particularmente preferidos por la facilidad de su preparación y detectabilidad. Los isótopos ^{11}C y ^{18}F son particularmente útiles en la PET (tomografía de emisión de positrones), y los isótopos ^{125}I son particularmente útiles en la SPECT (tomografía de emisión de fotones únicos), ambas útiles en la obtención de imágenes del cerebro. Además, la substitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir ^{2}H, pueden proporcionar ciertas ventajas terapéuticas debidas a una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo una semivida aumentada o una necesidad de dosis menores y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de la fórmula I y siguientes de esta invención generalmente pueden prepararse realizando los procedimientos que se describen en los Esquemas y/o en los Ejemplos más adelante, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible.
Ciertos grupos/sustituyentes incluidos en la presente invención pueden estar presentes en forma de isómeros. La presente invención incluye en su alcance todos dichos isómeros, incluidos los racematos, enantiómeros, tautómeros y sus mezclas. Algunos de los grupos heteroaromáticos sustituidos que se incluyen en los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en una o más formas tautómeras. La presente invención incluye en su alcance todas esas formas tautómeras, incluyendo las mezclas.
En una realización de la presente invención, se proporcionan compuestos con un peso molecular de 800 o menor. En otra realización se proporcionan compuestos que tienen un peso molecular de 600 o menor. Generalmente, y sin limitarse a esto, tales compuestos pueden tener una mayor biodisponibilidad oral y, algunas veces mayor solubilidad y/o capacidad de penetración en el cerebro. Aquí, peso molecular se refiere al compuesto de base libre no solvatado, excluyendo cualquier peso molecular contribuido por las sales de adición, moléculas de disolvente (por ejemplo agua), partes moleculares de profármacos que se escinden in vivo, etc.
En general, debería interpretarse que los compuestos o sales de la invención excluyen los compuestos (si los hubiera) que son tan inestables químicamente, bien ellos mismos o en agua, que son claramente inadecuados para el uso farmacéutico por todas las vías de administración, ya sea la oral, parenteral u otras. Tales compuestos son conocidos por el químico experto. Sin embargo están incluidos los profármacos o compuestos que son estables ex vivo y que se convierten en el cuerpo mamífero (por ejemplo humano) en los compuestos de la invención.
Compuestos ejemplares de la presente invención incluyen:
Ex 16
(1R,5S/1S,5R)-1-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-
il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
Ex 40
(1S,5R)-1-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio
}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
El procedimiento de la presente invención para preparar compuestos de la fórmula (I) en los que G es un derivado de fenilo, comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II):
11
en el que R_{1} y p son tal como se definen para la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula (III):
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en el que R_{2}, R_{3} y R_{4} son tal como se definen para la fórmula (I) y X es un grupo saliente,
o
(b) para un compuesto de la fórmula (I) en el que p es 1 ó 2, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV):
13
en el que R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{4} son tal como se definen para la fórmula (I), p es 0 ó 1 e Y es halógeno, un grupo perfluoroalquilsulfoniloxi (por ejemplo trifluorometilsulfoniloxi), o Y es un grupo M que se selecciona de un derivado de boro (por ejemplo una función de ácido borónico B(OH)_{2}) o una función metálica tal como trialquilestannilo (por ejemplo SnBu_{3}), haluro de zinc o haluro de magnesio; con un compuesto R1-Y1, en el que Y1 es halógeno cuando Y es un grupo M; o cuando Y es halógeno o un grupo perfluoroalquilsulfoniloxi, Y1 es un grupo M tal como se define anteriormente o hidrógeno que puede activarse mediante una base adecuada (por ejemplo Cs_{2}CO_{3}) en presencia de un metal de transición adecuado (por ejemplo Pd); "grupo saliente" es tal como lo entiende un químico experto, es decir un grupo que puede ser desplazado por un nucleófilo por ejemplo en una reacción de tipo S_{N}2, S_{N}1 o S_{N}Ar;
y a partir de ahí opcionalmente para el procedimiento (a) o el procedimiento (b):
(i) eliminar cualesquiera grupo(s) protectore(s); y/o
(ii) formar una sal; y/o
(iii) convertir un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en otro compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo.
El Procedimiento (a) puede realizarse usando procedimientos convencionales para la formación de una amina terciaria. El grupo saliente X puede ser halógeno tal como cloro. De forma alternativa X puede ser un grupo sulfoniloxi tal como (alquil C_{1-4})sulfoniloxi (por ejemplo metanosulfoniloxi), (alquil C_{1-4})sulfoniloxi o halo(alquil C_{1-4})sulfoniloxi (por ejemplo trifluorometanosulfoniloxi); o arilsulfoniloxi en el que el arilo es fenilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, o un grupo bicíclico opcionalmente sustituido, por ejemplo fenilo opcionalmente sustituido, en el que en cada caso los sustituyentes opcionales son uno o más grupos alquilo C_{1-2}; por ejemplo para-toluenosulfoniloxi. Cuando X es un halógeno la reacción puede llevarse a cabo usando una base tal como carbonato potásico en presencia de una fuente de yoduro tal como yoduro sódico en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida a una temperatura adecuada, por ejemplo 60ºC.
Los compuestos de la fórmula (II) pueden prepararse mediante procedimientos notorios en la técnica (por ejemplo J. Med. Chem. 1981, 24, 481-490). Para conocer las condiciones típicas véanse las Preparaciones 1-6 y 15-18 más adelante. La interconversión de los grupos R_{1} puede efectuarse por metodología notoria en la técnica (por ejemplo desmetilación de un grupo metoxi que produce un grupo hidroxi usando un reactivo de ácido de Lewis tal como tribromuro de boro en un disolvente inerte tal como diclorometano).
La reacción de un compuesto de la fórmula (IV) con R1-Y1 de acuerdo con el procedimiento (b) puede efectuarse en presencia de un metal de transición por ejemplo, un catalizador de paladio tal como dicloruro de bis-trifenilfosfinapaladio, tetrakis-trifenilfosfinapaladio (0) o el complejo formado in situ a partir de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno. Cuando M es una ácido borónico tal como B(OH)_{2}
la reacción puede realizarse en condiciones básicas, por ejemplo usando carbonato sódico acuoso en un disolvente adecuado tal como dioxano. Cuando M es trialquilestannilo la reacción puede llevarse a cabo en un disolvente inerte, tal como xileno o dioxano opcionalmente en presencia de LiCl. Cuando M es un haluro de zinc o magnesio, la reacción puede efectuarse en un disolvente aprótico tal como tetrahidrofurano. Cuando M es hidrógeno que puede ser activado mediante una base adecuada (por ejemplo Cs_{2}CO_{3}) en presencia de un metal de transición adecuado (por ejemplo Pd) la reacción puede realizarse en un disolvente inerte tal como dioxano en presencia de una base adecuada tal como Cs_{2}CO_{3}. El sustituyente Y puede ser halógeno tal como bromo, o un grupo sulfoniloxi tal como trifluorometilsulfoniloxi; e Y1 puede ser un grupo M, tal como hidrógeno que puede ser activado mediante una base adecuada (por ejemplo Cs_{2}CO_{3}) en presencia de un metal de transición adecuado (por ejemplo Pd).
En un aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento de síntesis para la preparación de compuestos de la fórmula (II). Este procedimiento comprende las siguientes etapas:
14
140
en el que:
la etapa (a') significa diazotación de una anilina (VII) seguida de reacción con maleimida proporcionando 3-arilmaleimida (VIII);
la etapa (b') significa ciclopropanación de (VIII) proporcionando la imida bicíclica (IX);
la etapa (c') significa reducción de la imida (IX) proporcionando compuestos de la fórmula (II).
La etapa (a') puede efectuarse usando procedimientos convencionales para la reacción de Meerwein (por ejemplo en J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 2313 se describe la formación de arilmaleimidas usando esta estrategia). De forma alternativa, en muchos casos, esta etapa se realiza de forma adecuada aplicando un procedimiento en el que a una mezcla de maleimida, una sal de cobre (II) apropiada tal como CuCl_{2} anhidro y un organonitrito adecuado, tal como nitrito de terc-butilo, en un disolvente compatible, tal como acetonitrilo, se añade lentamente una disolución de un compuesto de la fórmula (VII). Esto se continúa dejando tiempo para reaccionar según sea apropiado y purificando de forma apropiada. La Preparación 8 ejemplifica este procedimiento.
La etapa (b') consiste en la adición lenta de una disolución de compuesto purificado de la fórmula (VIII) o sus mezclas, que contiene un compuesto de la fórmula (VIII), disuelto en un disolvente adecuado tal como dimetilsulfóxido, a una disolución de yoduro de trimetilsulfoxonio en un disolvente adecuado tal como dimetilsulfóxido y una base adecuada, tal como hidruro sódico. Esto se continúa dejando tiempo para reaccionar y purificando de forma adecuada. La Preparación 8 ejemplifica este procedimiento.
La etapa (c') puede realizarse usando un agente reductor adecuado en un disolvente compatible, tal como borano en tetrahidrofurano o Red-Al® en tolueno a una temperatura apropiada, tal como por ejemplo 65ºC en el caso en el que borano sea el agente reductor. Esto se continúa purificando de forma adecuada. La Preparación 9 ejemplifica este procedimiento.
En otro aspecto de la presente invención se proporciona un procedimiento de síntesis alternativo para la preparación de los compuestos de la fórmula (II), o generalmente de la fórmula (XIII). Este procedimiento comprende las etapas siguientes:
15
150
en el que:
R_{1}, p y G son tal como se definen para la fórmula (I), R_{14}O es grupo alcoxi adecuado, PG es un grupo protector apropiado e Y puede ser halógeno tal como bromo, o un grupo sulfoniloxi tal como trifluorometilsulfoniloxi y comprende las siguientes etapas:
la etapa (a'') significa reacción de acoplamiento de un (2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)boronato (X) con el derivado de halógeno aromático o del sulfoniloxi (XI);
la etapa (b'') significa ciclopropanación de (XII) seguida, si fuera apropiado, de desprotección proporcionando la amina bicíclica (XIII).
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La etapa (a'') puede efectuarse usando procedimientos convencionales para el acoplamiento de Suzuki, por ejemplo usando tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) como fuente de paladio(0) catalítico en presencia de fluoruro de cesio en un disolvente apropiado tal como tetrahidrofurano a un temperatura adecuada. (R_{14}O)_{2}B de forma adecuada puede ser 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo y PG bencilo, que representa un compuesto de la estructura (X) tal como se reseña en Sinlett 2002, 5, 829-831.
La etapa (b'') consiste en una reacción de ciclopropanación efectuada por ejemplo usando el reactivo generado a partir de yoduro de trimetilsulfoxonio y una base adecuada tal como hidruro sódico, en un disolvente compatible, por ejemplo dimetilsulfóxido.
Un compuesto de la fórmula (III) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (V):
16
en el que R_{3} y R_{4} son tal como se han definido anteriormente; con un compuesto de la fórmula (VI):
(VI)L(CHR_{2})(CH_{2})_{2} X
en el que X se define tal como para la fórmula (I) y L es un grupo saliente, por ejemplo, un átomo de bromo. Para las condiciones de reacción típicas, véase la Preparación 6 más adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula (I) en los que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, G y p son tal como se definen anteriormente pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XIV):
17 
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en el que R_{1}, R_{2}, G y p son tal como se definen para la fórmula (I) y X es un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula (V):
18
en el que R_{3} y R_{4} son tal como se han definido anteriormente.
Un compuesto de la fórmula (XIV), en el que R_{1}, G y p son tal como se definen para la fórmula (I), X es un grupo saliente y R_{2} es H (hidrógeno) puede prepararse mediante alquilación de un compuesto de la fórmula (XIII) en presencia de una base adecuada tal como una amina terciaria, por ejemplo diisopropiletilamina, con un derivado de propilo que porte dos grupos salientes preferiblemente de reactividad diferenciada en las posiciones 1 y 3, por ejemplo 1-bromo-3-cloropropano.
Un compuesto de la fórmula (XIV) en el que R_{1}, G y p son tal como se definen para la fórmula (I), X es un grupo saliente y R_{2} es alquilo C_{1-4} puede prepararse mediante reacción entre una beta-hidroxicetona, por ejemplo 4-hidroxi-2-butanona si R_{2} es metilo, y un compuesto de la fórmula (XIII) en presencia de una fuente de borohidruro adecuada tal como NaBH(OAc)_{3}, seguida de conversión del grupo hidroxilo en un grupo saliente mediante procedimientos conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo mediante la acción de cloruro de tionilo.
Las reacciones de interconversión entre los compuestos de la fórmula (I) y sus sales pueden realizarse usando procedimientos notorios en la técnica. Ejemplos incluyen:
(i) convertir uno o más de R_{1} de alcoxi (por ejemplo metoxi) en hidroxi,
(ii) convertir uno o más de R_{1} de hidroxi en sulfoniloxi, tal como alquilsulfoniloxi o haloalquilsulfoniloxi, por ejemplo metanosulfoniloxi o alquilsulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi,
(iii) convertir uno o más de R_{1} de halógeno o perfluoroalquilsulfoniloxi en ciano;
y opcionalmente a partir de ahí formar una sal de la fórmula (I).
Se ha observado que los compuestos de la fórmula (I) exhiben afinidad por los receptores de dopamina, en particular por el receptor D_{3}, y se espera que sean de utilidad en el tratamiento de estados de enfermedad que requieren la modulación de tales receptores, tal como afecciones psicóticas.
Tal afinidad se calcula típicamente a partir de la CI50 como la concentración de un compuesto necesaria para desplazar el 50% del ligando radiomarcado del receptor, y se expresa en forma de un valor de "Ki" que se calcula mediante la siguiente ecuación:
19
en la que L = radioligando y K_{D} = afinidad del radioligando por el receptor (Cheng y Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22:3099, 1973).
En el contexto de la presente invención, se usa pKi (que corresponde al antilogaritmo de Ki) en lugar de Ki y los compuestos de la presente invención típicamente muestran una pKi superior a 7. En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) que tienen una pKi comprendida entre 7 y 8. En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) que tienen una pKi comprendida entre 8 y 9. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) que tienen una pKi superior a 9.
Se ha observado que muchos de los compuestos de la fórmula (I) también tienen una afinidad mayor por los receptores D_{3} de dopamina que por los D_{2}. Se cree que el efecto terapéutico de los agentes antipsicóticos disponibles actualmente (neurolépticos) se ejerce bloqueando los receptores D_{2}; sin embargo también se cree que este mecanismo es el responsable de los efectos secundarios extrapiramidales (eps) asociados a muchos agentes neurolépticos. Se ha sugerido que el bloqueo del receptor D_{3} de dopamina caracterizado recientemente puede dar lugar a una actividad antipsicótica beneficiosa sin eps significativos. (Véase por ejemplo Sokoloff y cols., Nature, 1990; 347: 146-151; y Schwartz y cols., Clinical Neuropharmacology, Vol 16, Nº 4, 295-314, 1993). En una realización, se proporcionan compuestos de la presente invención que tienen una afinidad mayor (por ejemplo \geq10 veces o \geq100 veces superior) por los receptores D_{3} de dopamina que por los D_{2} (tal afinidad puede medirse usando metodología estándar por ejemplo usando receptores de dopamina clonados - véase la presente memoria). Dichos compuestos pueden usarse de forma adecuada como moduladores selectivos de los receptores D_{3}.
A partir de la localización de los receptores D_{3}, podría preverse que los compuestos podrían tener utilidad también para el tratamiento del abuso de sustancias en el que se ha sugerido que están implicados los receptores D_{3} (véase por ejemplo Levant, 1997, Pharmacol. Rev., 49, 231-252). Ejemplos de tal abuso de sustancias incluyen el abuso de alcohol, cocaína, heroína y nicotina. Otras afecciones que pueden ser tratadas por los compuestos incluyen trastornos discinéticos tales como enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías; depresión; ansiedad, deficiencias cognitivas que incluyen trastornos de la memoria tales como enfermedad de Alzheimer, trastornos alimentarios, disfunción sexual, trastornos del sueño, emesis, trastornos del movimiento, trastornos obsesivos-compulsivos, amnesia, agresión, autismo, vértigo, demencia, trastornos del ritmo circadiano y trastornos de la motilidad intestinal por ejemplo IBS.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden usarse para el tratamiento de todos los aspectos de las drogodependencias incluyendo síntomas de la abstinencia de las drogas de abuso tales como alcohol, cocaína, opiáceos, nicotina, benzodiacepinas e inhibición de la tolerancia inducida por los opioides. Además, los compuestos de la fórmula (I) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables pueden usarse para reducir la avidez y por lo tanto serán útiles en el tratamiento de la avidez por las drogas. La avidez por las drogas puede definirse como la motivación incentivada de autoadministrarse una sustancia psicoactiva que se había consumido anteriormente. Tres factores principales están implicados en el desarrollo y mantenimiento de la avidez por las drogas: (1) Los estados disfóricos durante la abstinencia de las drogas pueden funcionar a modo de un refuerzo negativo que produce avidez; (2) Los estímulos ambientales asociados a los efectos de las drogas pueden volverse progresivamente más poderosos (sensibilización) para controlar la búsqueda y avidez por las drogas, y (3) el conocimiento (memoria) de la capacidad de las drogas de promover efectos placenteros y de aliviar el estado disfórico durante la abstinencia. La avidez puede ser responsable de la dificultad que tienen los individuos para dejar las drogas de abuso y por lo tanto contribuye de forma significativa al desarrollo y mantenimiento de la drogodependencia.
Los compuestos de la fórmula (I) son de uso potencial como agentes antipsicóticos por ejemplo en el tratamiento de esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, depresión, avidez por las drogas, manías, trastornos paranoides y delirantes. Además, podrían ser de utilidad como terapia accesoria de la enfermedad de Parkinson, en particular con compuestos tales como L-DOPA y posiblemente agonistas dopaminérgicos, para reducir los efectos secundarios que se experimentan con estos tratamientos con el uso prolongado (véase por ejemplo Schwartz y cols., Brain Res. Reviews, 1998, 26, 236-242).
En el contexto de la presente invención, los términos que describen las indicaciones que se usan en la presente memoria se clasifican en el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4ª Edición, publicado por la American Psychiatric Association (DSM-IV) y/o The International Classification of Diseases, 10ª Edición (ICD-10). Los diversos subtipos de trastornos que se mencionan en la presente memoria se contemplan como parte de la presente invención. Los números entre paréntesis después de las enfermedades que se enumeran a continuación se refieren al código de clasificación del DSM-IV.
En el contexto de la presente invención, el término "trastorno psicótico" incluye:
Esquizofrenia incluyendo los subtipos Tipo paranoide (295.30), Tipo desorganizado (295.10), Tipo catatónico (295.20), Tipo no diferenciado (295.90) y Tipo residual (295.60); Trastorno esquizofreniforme (295.40); Trastorno esquizoafectivo (295.70) incluyendo los subtipos Tipo Bipolar y Tipo Depresivo; Trastorno delirante (297.1) incluyendo los subtipos Tipo erotomaníaco, Tipo grandioso, Tipo celoso, Tipo persecutorio, Tipo somático, Tipo mixto y Tipo sin especificar; Trastorno psicótico breve (298.8); Trastorno psicótico compartido (297.3); Trastorno psicótico debido a una afección medica general incluyendo los subtipos delirante y con alucinaciones; Trastorno psicótico inducido por sustancias incluyendo los subtipos delirante (293.81) y con alucinaciones (293.82); y Trastorno psicótico sin especificar (298.9).
En el contexto de la presente invención, el término "trastorno relacionado con sustancias" incluye:
Trastornos relacionados con sustancias incluyendo Trastornos por sustancias de abuso tales como Dependencia de sustancias, Avidez por sustancias y Abuso de sustancias; Trastornos inducidos por sustancias tales como Intoxicación por sustancias, Abstinencia de sustancias, Delirio inducido por sustancias, Demencia persistente inducida por sustancias, Trastorno amnésico persistente inducido por sustancias, Trastorno psicótico inducido por sustancias, Trastorno conductual inducido por sustancias, Trastorno de ansiedad inducido por sustancias, Disfunción sexual inducida por sustancias, Trastorno del sueño inducido por sustancias y Trastorno de la percepción persistente con alucinaciones (Flashbacks); Trastornos relacionados con el alcohol tales como Dependencia del alcohol (303.90), Abuso del alcohol (305.00), Intoxicación por alcohol (303.00), Abstinencia del alcohol (291.81), Delirio por intoxicación con alcohol, Delirio por abstinencia del alcohol, Demencia persistente inducida por el alcohol, Trastorno amnésico persistente inducido por el alcohol, Trastorno psicótico inducido por el alcohol, Trastorno conductual inducido por el alcohol, Trastorno de ansiedad inducido por el alcohol, Disfunción sexual inducida por el alcohol, Trastorno del sueño inducido por el alcohol y Trastorno sin especificar relacionado con el alcohol (291.9); Trastornos relacionados con las anfetaminas (o sustancias anfetaminoides) tales como Dependencia de anfetaminas (304.40), Abuso de anfetaminas (305.70), Intoxicación por anfetaminas (292.89), Abstinencia de anfetaminas (292.0), Delirio por intoxicación con anfetaminas, Trastorno psicótico inducido por anfetaminas, Trastorno conductual inducido por anfetaminas, Trastorno de ansiedad inducido por anfetaminas, Disfunción sexual inducida por anfetaminas, Trastorno del sueño inducido por anfetaminas y Trastorno sin especificar relacionado con las anfetaminas (292.9); Trastornos relacionados con la cafeína tales como Intoxicación por cafeína (305.90), Trastorno de ansiedad inducido por la cafeína, Trastorno del sueño inducido por la cafeína y Trastorno sin especificar relacionado con la cafeína (292.9); Trastornos relacionados con el cánnabis tales como Dependencia del cánnabis (304.30), Abuso del cánnabis (305.20), Intoxicación por cánnabis (292.89), Delirio por intoxicación con cánnabis, Trastorno psicótico inducido por cánnabis, Trastorno de ansiedad inducido por cánnabis y Trastorno sin especificar relacionado con el cánnabis (292.9); Trastornos relacionados con la cocaína tales como Dependencia de cocaína (304.20), Abuso de cocaína (305.60), Intoxicación por cocaína (292.89), Abstinencia de cocaína (292.0), Delirio por intoxicación con cocaína, Trastorno psicótico inducido por cocaína, Trastorno conductual inducido por cocaína, Trastorno de ansiedad inducido por cocaína, Disfunción sexual inducida por cocaína, Trastorno del sueño inducido por cocaína y Trastorno sin especificar relacionado con la cocaína (292.9); Trastornos relacionados con alucinógenos tales como Dependencia de alucinógenos (304.50), Abuso de alucinógenos (305.30), Intoxicación por alucinógenos (292.89), Trastorno de percepción persistente por alucinógenos (Flashbacks) (292.89), Delirio por intoxicación con alucinógenos, Trastorno psicótico inducido por alucinógenos, Trastorno conductual inducido por alucinógenos, Trastorno de ansiedad inducido por alucinógenos y Trastorno sin especificar relacionado con los alucinógenos (292.9); Trastornos relacionados con sustancias inhaladas tales como Dependencia de sustancias inhaladas (304.60), Abuso de sustancias inhaladas (305.90), Intoxicación por sustancias inhaladas (292.89), Delirio por intoxicación con sustancias inhaladas, Demencia persistente inducida por sustancias inhaladas, Trastorno psicótico inducido por sustancias inhaladas, Trastorno conductual inducido por sustancias inhaladas, Trastorno de ansiedad inducido por sustancias inhaladas y Trastorno sin especificar relacionado con sustancias inhaladas (292.9); Trastornos relacionados con la nicotina tales como Dependencia de la nicotina (305.1), Abstinencia de la nicotina (292.0) y Trastorno sin especificar relacionado con la nicotina (292.9); Trastornos relacionados con opioides tales como Dependencia de opioides (304.00), Abuso de opioides (305.50), Intoxicación por opioides (292.89), Abstinencia de opioides (292.0), Delirio por intoxicación con opioides, Trastorno psicótico inducido por opioides, Trastorno conductual inducido por opioides, Disfunción sexual inducida por opioides, Trastorno del sueño inducido por opioides y Trastorno sin especificar relacionado con opioides (292.9); Trastornos relacionados con fenciclidina (o sustancias tipo fenciclidina) tales como Dependencia de fenciclidina (304.60), Abuso de fenciclidina (305.90), Intoxicación por fenciclidina (292.89), Delirio por intoxicación con fenciclidina, Trastorno psicótico inducido por fenciclidina, Trastorno conductual inducido por fenciclidina, Trastorno de ansiedad inducido por fenciclidina y Trastorno sin especificar relacionado con fenciclidina (292.9); Trastornos relacionados con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos tales como Dependencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (304.10), Abuso de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (305.40), Intoxicación por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (292.89), Abstinencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (292.0), Delirio por intoxicación con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, Delirio por abstinencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, Demencia persistente por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, Trastorno amnésico persistente por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, Trastorno psicótico inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, Trastorno conductual inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, Trastorno de ansiedad inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, Disfunción sexual, inducida por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, Trastorno del sueño inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, Trastorno sin especificar relacionado con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (292.9); Trastorno relacionado con sustancias múltiples tales como Dependencia de sustancias múltiples (304.80); y Trastornos relacionado con otras sustancias (o desconocidas) tales como esteroides anabólizantes, inhalantes de nitrato y óxido nítrico.
En un aspecto adicional, por lo tanto, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar una afección para la que es beneficiosa la modulación (especialmente antagonismo/inhibición) de los receptores de dopamina (especialmente de los receptores D_{3} de dopamina), que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo a un ser humano) que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente (es decir fisiológicamente) aceptable del mismo. Tales afecciones en particular incluyen psicosis/afecciones psicóticas tales como esquizofrenia, y abuso de sustancias.
La invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento en un mamífero de una afección para la que es beneficiosa la modulación (especialmente antagonismo/inhibición) de los receptores de dopamina (especialmente de los receptores D_{3} de dopamina).
La invención también proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en el tratamiento en un mamífero de una afección para la que es beneficiosa la modulación (especialmente antagonismo/inhibición) de los receptores de dopamina (especialmente de los receptores D_{3} de dopamina).
En una realización, se usan antagonistas de D_{3} de acuerdo con la presente invención en el tratamiento de psicosis tales como esquizofrenia o en el tratamiento del abuso de sustancias.
De ese modo, todavía en un aspecto más la invención proporciona un procedimiento para tratar una afección psicótica (por ejemplo esquizofrenia) o abuso de sustancias que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo a un ser humano) que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) tal como se define en la presente memoria o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección psicótica (por ejemplo esquizofrenia) o del abuso de sustancias en un mamífero.
También se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en el tratamiento de una afección psicótica (por ejemplo esquizofrenia) o del abuso de sustancias en un mamífero.
También se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar como sustancia terapéuticamente activa en un mamífero, por ejemplo para usar en el tratamiento de cualquiera de las afecciones que se describen en la presente memoria.
"Tratamiento" incluye profilaxis, cuando ésta sea apropiada para la(s) afección (afecciones) relevante(s).
Para usar en medicina, los compuestos de la presente invención se administran habitualmente en forma de una composición farmacéutica estándar. Por lo tanto, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente (es decir fisiológicamente) aceptable sal del mismo y un vehículo farmacéuticamente (es decir fisiológicamente) aceptable. La composición farmacéutica puede ser para usar en el tratamiento de cualquiera de las afecciones que se describen en la presente memoria.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden administrarse mediante cualquier procedimiento conveniente, por ejemplo por administración oral, parenteral (por ejemplo intravenosa), bucal, sublingual, nasal, rectal o transdérmica y las composiciones farmacéuticas se adaptan en consecuencia.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables que son activas cuando se administran oralmente pueden formularse en forma de líquidos o sólidos, por ejemplo jarabes, suspensiones o emulsiones, comprimidos, cápsulas y tabletas.
Una formulación líquida generalmente consistirá en una suspensión o disolución del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable en un(os) vehículo(s) líquido(s) adecuado(s) por ejemplo un disolvente acuoso tal como agua, etanol o glicerina o un disolvente no acuoso, tal como polietilenglicol o un aceite. La formulación puede contener también un agente de suspensión, conservante, aroma o agente colorante.
Una composición en forma de un comprimido puede prepararse usando cualesquiera vehículo(s) farmacéutico(s) adecuado(s) que se usan rutinariamente para preparar formulaciones sólidas. Ejemplos de tales vehículos incluyen estearato magnésico, almidón, lactosa, sacarosa y celulosa.
Una composición en forma de cápsula puede prepararse usando procedimientos de encapsulado rutinarios. Por ejemplo, pueden prepararse gránulos que contienen el ingrediente activo usando vehículos estándar y después introducirse en una cápsula de gelatina dura; de forma alternativa, puede prepararse una dispersión o suspensión usando cualesquiera vehículo(s) farmacéutico(s) adecuado(s), por ejemplo gomas acuosas, celulosas, silicatos u aceites y después introducir la dispersión o suspensión en una cápsula de gelatina blanda.
Las composiciones parenterales típicas consisten en una disolución o suspensión del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable en un vehículo acuoso estéril o aceite parenteralmente aceptable, por ejemplo polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite araquis o aceite de sésamo. De forma alternativa, la disolución puede liofilizarse y reconstituirse después con un disolvente adecuado justo antes de la administración.
Las composiciones para la administración nasal pueden formularse convenientemente en forma de aerosoles, gotas, geles y polvos. Las formulaciones en aerosol típicamente comprenden una disolución o suspensión fina de la sustancia activa en un disolvente acuoso o no acuoso farmacéuticamente aceptable y habitualmente se presentan en cantidades monodosis o de dosis múltiples en forma estéril en un envase sellado que puede tener forma de cartucho o recarga para usar con un dispositivo atomizador. De forma alternativa el envase sellado puede ser un dispositivo de administración unitaria tal como un inhalador nasal de dosis única o un dispensador de aerosoles provisto de una válvula de medición que se desecha una vez se ha consumido el contenido del envase. Cuando la forma farmacéutica comprende un dispensador de aerosoles, contendrá un propelente que puede ser un gas comprimido tal como aire comprimido o un propelente orgánico tal como un fluoroclorohidrocarbono. Las formas farmacéuticas en aerosol pueden ser también en forma de atomizador con bomba.
Las composiciones adecuadas para la administración bucal o sublingual incluyen comprimidos, tabletas y pastillas, en los que el ingrediente activo se formula con un vehículo tal como azúcar y goma arábiga, tragacanto, o gelatina y glicerina.
Las composiciones para la administración rectal están convenientemente en forma de supositorios que contienen una base de supositorios convencional tal como manteca de cacao.
Las composiciones adecuadas para la administración transdérmica incluyen ungüentos, geles y parches.
En una realización, la composición es una forma monodosis tal como un comprimido, cápsula o ampolla.
Cada monodosis para la administración oral contiene por ejemplo de 1 a 250 mg (y para la administración parenteral contiene por ejemplo de 0,1 a 25 mg) de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo calculado en base a la base libre.
Los compuestos farmacéuticamente aceptables de la invención normalmente se administrarán con una posología diaria (para un paciente adulto) por ejemplo de una dosis oral entre 1 mg y 500 mg, por ejemplo entre 10 mg y 400 mg, por ejemplo entre 10 y 250 mg o una dosis intravenosa, subcutánea o intramuscular entre 0,1 mg y 100 mg, por ejemplo entre 0,1 mg y 50 mg, por ejemplo entre 1 y 25 mg del compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo calculada en base a la base libre, administrando el compuesto de 1 a 4 veces al día. De forma adecuada, los compuestos se administrarán durante un periodo de terapia continuo por ejemplo durante una semana o más.
Procedimientos de los experimentos biológicos
La potencia funcional y la actividad intrínseca de los compuestos de esta invención pueden medirse mediante el siguiente ensayo de proximidad por centelleo con GTP\gammaS (GTP\gammaS-SPA). Las células que se usan en el estudio son células de ovario de hámster chino (CHO).
Línea celular
CHO_D2
CHO_D3
Las membranas celulares se preparan de la siguiente manera. Los agregados de células se resuspenden en 10 volúmenes de HEPES 50 mM, EDTA 1 mM a pH 7,4, usando KOH. El mismo día se añaden las siguientes proteasas al tampón justo antes de administrar el tampón de homogenización.
Leupeptin 10^{-6} M (Sigma L2884) - 5000 veces la solución madre = 5 mg/ml en tampón.
25 \mug/ml Bacitracin (Sigma B0125) - 1000 veces la solución madre = 25 mg/ml en tampón.
PMSF 1 mM - 1000 veces la solución madre = 17 mg/ml en etanol al 100%.
Pepstain A 2x10^{-6} M - 1000 veces la solución madre = 2 mM en DMSO al 100%.
Las células se homogenizan mediante dos impulsos de 2 x 15 segundos en una mezcladora Waanillo de vidrio de 1 litro en un área clasificada como de peligro biológico dos. La suspensión resultante se centrifuga a 500 g durante 20 minutos (centrifugadora Beckman T21: 1550 rpm). El sobrenadante se extrae con una pipeta de 25 ml, se preparan alícuotas en tubos de centrifugadora enfriados previamente y se centrifugan a 48.000 g para sedimentar los fragmentos de membrana (Beckman T1270: 23.000 rpm durante 30 minutos). El sedimento final de 48.000 g se vuelve a suspender en Tampón de homogenización, (4 veces el volumen del sedimento celular original). El sedimento de 48.000g se resuspende agitando en un vórtice durante 5 segundos y se homogeniza en un homogenizador con 10-15 impulsos. La preparación se distribuye en alícuotas de tamaño apropiado, (200-1000 \mul), en tubos de polipropileno y se almacena a -80ºC. El contenido en proteína de las preparaciones de membrana se evalúa con el ensayo de proteínas Bradford.
La concentración máxima final del fármaco de experimentación es de 3 \muM en el ensayo y se realizan curvas de dilución en serie de 11 puntos 1:4 en DMSO al 100% usando una Biomek FX. Se añade el fármaco de experimentación al 1% del volumen total del ensayo (TAV) a una placa de ensayo sólida, blanca de 384 pocillos. Se añade el 50% del TAV de membranas previamente acopladas (durante 90 minutos a 4ºC), 5 \mug/pocillo y perlas de ensayo de proximidad por centelleo de aglutinina de germen de trigo (Wheatgerm Agglutinin Polystyrene Scintillation Proximity Assay) (RPNQ0260, Amersham), 0,25 mg/pocillo, en HEPES 20 mM a pH 7,4, NaCl 100 mM, MgCl_{2} 10 mM, 60 \mug/ml de saponina y GDP 30 \muM. La tercera adición fue una adición del 20% del TAV de tampón, (formato de agonista) o de una concentración final en el ensayo de CE_{80} de agonista, Quinelorano, preparado en tampón de ensayo (formato de antagonista). El ensayo se inició mediante la adición del 29% del TAV de GTP\gamma[^{35}S] con una concentración final de 0,38 nM (37 MBq/ml, 1160 Ci/mmol, Amersham). Después de todas las adiciones se centrifugaron las placas de ensayo durante 1 minuto a 1.000 rpm. Las placas de ensayo se recontaron en una a Viewlux, con filtro 613/55, durante 5 minutos, entre 2-6 horas después de la adición final.
El efecto del fármaco de experimentación sobre el nivel inicial genera un valor de CE_{50} mediante un programa de ajuste de curvas por mínimos cuadrados, expresado en la tabla como pCE_{50} (es decir -logCE_{50}). La relación entre el efecto máximo del fármaco de experimentación y el efecto máximo del agonista total, Quinelorana, genera el valor de Actividad intrínseca (AI) (es decir AI = 1 agonista total, AI < 1 agonista parcial). Se calculan los valores de fpKi del fármaco de experimentación a partir de la CI_{50} generada por el experimento con "formato de antagonista" usando la ecuación de Cheng & Prusoff: fKr = CI_{50} / 1+([A] / CE_{50}) en la que: [A] es la concentración del agonista 5-HT en el ensayo y CE_{50} es el valor de la CE_{50} de 5-HT obtenido en el mismo experimento. fpKi se define como el -logfKi.
Los compuestos de la invención que se detallan anteriormente tienen valores de pKi en el intervalo de 7,0-10,5 en el receptor D_{3} de dopamina. Se estima que los resultados de pKi tienen una exactitud de aproximadamente \pm0,3-0,5.
Los compuestos de la invención que se detallan anteriormente tienen una selectividad comparada con D_{2} superior a 30.
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Ejemplos
La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos no limitantes. Las Preparaciones 1 a 5 se realizaron de forma análoga a la vía de síntesis que se describe en J.Med.Chem. 1981, 24, 481-490.
Todas temperaturas se refieren a ºC. Los espectros infrarrojos se midieron en un instrumento de FT-IR. Los compuestos se analizaron mediante infusión directa de la muestra disuelta en acetonitrilo en un espectrómetro de masas operado en modo de ionización por electrospray positivo (ES+). Los espectros de resonancia magnética por protones (RMN de 1H) se registraron a 400 MHz, los desplazamientos químicos se expresan en ppm campo abajo (d) de Me_{4}Si, que se usa como patrón interno, y se denominan singletes (s), singletes anchos (bs), dobletes (d), dobletes de dobletes (dd), tripletes (t), cuartetes (q) o multipletes (m).
Los espectros de dicroismo circular vibracional experimental (VCD) se midieron usando un espectrómetro de VCD ChiralIRTM operado en el intervalo de frecuencia de 2000-800 cm^{-1}. Los espectros se midieron a temperatura ambiente (23ºC) usando una cubeta de transmisión sellada con ventanas de fluoruro de bario y una longitud de recorrido de 100 micras. (Los tiempos de barrido variaban desde 60 a 120 minutos por isómero). Las disoluciones de las muestras se preparaban típicamente disolviendo 10 miligramos de cada enantiómero en 100 microlitros de deuterocloroformo (CDCl_{3}). Para las asignaciones iniciales, se calcularon los espectros por VCD y por IR no polarizado usando el paquete de software Gaussian 98,1.
Las rotaciones ópticas se midieron usando un polarímetro (Perkin Elmer Modelo 241) operado a 589 nm (fuente de sodio). Las mediciones se realizaron usando una microcubeta de 1 decímetro con termostato fijado a 23ºC. Las concentraciones típicamente eran de 10 mg/ml (c = 0,01). Para las asignaciones iniciales de la O, se usó el programa Dalton Quantum Chemistry.
La cromatografía en columna se realizó en gel de sílice (Merck AG Darmstaadt, Alemania). En el texto se usan las siguientes abreviaturas: NBS = N-bromosuccinimida, Vitride = "Red-Al®", HOBt = 1-hidroxibenzotriazol, EtOAc = acetato de etilo, Et_{2}O = éter dietílico, DMF = N,N'-dimetilformamida, MeOH = metanol, TFA = ácido trifluoroacético, tetrahidrofurano = tetrahidrofurano, IPA = isopropanol, TEA = trietilamina, DCC = 1,3-diciclohexilcarbodiimida, SCX = intercambiador de cationes fuerte, Tlc se refiere a cromatografía en capa fina en placas de sílice, y desecado se refiere a una disolución desecada sobre sulfato sódico anhidro, t.a. (TA) se refiere a temperatura ambiente, Tr = tiempo de retención, DMSO = dimetilsulfóxido.
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Preparación 1
Bromo(4-metoxifenil)acetato metílico
20
A una mezcla de 4-metoxifenilacetato metílico (20 g, 0,11 mol) y NBS (0,11 mol) en CCl_{4} (0,2 l) se añadieron 3 gotas de HBr al 48% y esta mezcla se calentó a reflujo durante 8 horas. La disolución enfriada se filtró con una capa de gel de sílice y el filtrado se evaporó a vacío proporcionando 29 g del compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido, que se usó en la etapa subsiguiente sin purificación adicional.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,3 (d, 2H), 6,8 (d, 2H), 5,1 (s, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,5 (s, 3H).
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Preparación 2
1-(4-metoxifenil)-1,2-ciclopropanodicarboxilato dimetílico
21
A una suspensión en agitación de NaH (4,4 g, 60% en aceite mineral) en Et_{2}O anhidro (0,3 l) se añadió metanol (10,3 ml) seguido de una disolución de éster brómico obtenido en la Prep. 1, bromo(4-metoxifenil)acetato metílico (29 g) en acrilato metílico (19,8 ml) (como ejemplos comenzando a partir de un derivado de fenilacetato etílico se usaron respectivamente etanol y acrilato etílico) y metanol (3 ml) a 0ºC, durante 30 minutos. La mezcla se agitó a 25ºC durante 24 horas y después se descompuso el NaH sin reaccionar con 3 ml de metanol. Se añadió agua (75 ml), la fase orgánica se separó, se desecó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. Los compuestos volátiles se evaporaron a vacío proporcionando 31,5 g del compuesto del título en forma de un aceite, que se usó en la etapa subsiguiente sin purificación adicional.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,3 (d, 2H), 6,8 (d, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 2,18 (dd, 1H), 2,05 (dd, 1H), 1,46 (dd, 1H). EM (m/z): 265,4 [MH]^{+}.
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Preparación 3
Ácido 1-(4-metoxifenil)-1,2-ciclopropanodicarboxílico
22
Una mezcla del diéster obtenido en la Prep. 2 (31,5 g) y KOH (13,5 g) en EtOH:H_{2}O 1:1 (240 ml) se calentó a reflujo durante 6 horas y después se concentró a la mitad del volumen original. La disolución acuosa se extrajo con Et_{2}O, se enfrió sobre hielo, y después se acidificó con 25 ml de HCl 12 N. El producto cristalino blanco se recolectó por filtración y se desecó a vacío proporcionando 12,8 del compuesto del título (rendimiento total a partir de bromo(4-metoxifenil)acetato metílico: 50%).
RMN (^{1}H, DMSO): \delta 12,5 (s ancho,2H), 7,25 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 3,7 (s, 3H), 2,0 (dd, 1H), 1,85 (dd, 1H), 1,38 (dd, 1H). EM (m/z): 235,0 [M-H]^{-}.
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Preparación 4
(1R,5S/1S,5R)-1-[4-(Metoxi)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona
23
Una mezcla de 12,8 g del diácido obtenido en la Preparación 3 y 6,5 g de urea en 300 ml de m-xileno se calentó a reflujo durante 8 horas y después se concentró a sequedad a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (AcOEt:ciclohexano = 1 (?):10 a 4:6) proporcionando 5,5 g del compuesto del título (r = 46%).
EM (m/z): 218,1 [MH]^{+}.
Preparación 5
(1R,5S/1S,5R)-1-[4-(Metoxi)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
24
A una suspensión en agitación de 5,5 g de la imida obtenida en la Preparación 4 en 170 ml de tolueno se añadieron lentamente 45 ml de Vitride (3,4 M en tolueno) en atmósfera de N_{2}. Esta disolución se agitó a reflujo durante 2 horas. A la disolución enfriada se añadió NaOH acuoso (10 M, 40 ml) con precaución y la fase orgánica se lavó con dos porciones de agua y se desecó sobre Na_{2}SO_{4}. Esta disolución se filtró, y el filtrado se evaporó a vacío proporcionando 4,8 g del compuesto del título (r = 100%).
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,10 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,35-2,98 (m, 4H), 2,58 (dd, 1H), 0,87 (dd, 1H), 0,78 (dd, 1H), no se observó NH. EM (m/z): 190,1 [MH]^{+}.
Preparación 6
5-{5-[(3-Cloropropil)tio]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-2-metilquinolina
25
A 4-metil-5-(2-metil-5-quinolinil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-tiona (3,6 g, preparado de forma análoga al procedimiento que se describe en el documento WO200240471) en etanol (60 ml) que contenía 1-bromo-3-cloropropano (2,0 ml) se añadió hidruro sódico en agitación (0,60 g, 60% en petróleo) con precaución. La mezcla se calentó a reflujo durante 45 minutos. Los compuestos volátiles se evaporaron a vacío y el residuo se sometió a cromatografía en columna (gradiente de EtOAc - acetona). El material obtenido de ese modo se precipitó de EtOAc caliente (20 ml) añadiendo éter de petróleo (40-60, 50 ml), se enfrió y se recolectó por filtración proporcionando el compuesto del título en forma de cristales incoloros (2,1 g).
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 8,18 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,76 (t, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 3,75 (t, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,37 (m, 2H).
Preparación 7
3-[(3-Cloropropil)tio]-4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol
26
2-Cloroacetoacetato de etilo (1 en peso; 1 eq., 1000 g) se maduró con formamida (0,68 vol; aprox. 2,8 eq.) y la disolución resultante se calentó a 120ºC. Después de 5 horas, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se dejó madurar en atmósfera de nitrógeno hasta la mañana siguiente. La mezcla se trató con NaOH (3 M, 6 vol, reacción moderadamente exotérmica) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió acetato de etilo (6 vol) y se dejó separar las fases. La fase orgánica se desechó mientras que la acuosa se acidificó con HCl acuoso concentrado (32%) a pH 2 (aprox. 2,0 vol). Empezó a formarse un precipitado. La suspensión se trató con AcOEt (8 vol) y se agitó vigorosamente hasta que se disolvió la mayor parte del precipitado. La fase acuosa se volvió a extraer con AcOEt dos veces (6 vol cada vez) y las fases orgánicas combinadas se destilaron a volumen reducido (de nuevo se observó una suspensión a volumen reducido). Se añadió AcOEt (8 vol) nuevo y la mezcla se evaporó a sequedad. El sólido recolectado se introdujo en el horno a 40ºC hasta la mañana siguiente a presión reducida proporcionando ácido 4-metil-1,3-oxazol-5-carboxílico (498 g, 64,5%).
Este material (498 g, 1 en peso) se disolvió en tetrahidrofurano seco (5 vol), en atmósfera de nitrógeno, se enfrió a 0ºC. Se añadió DCC (1,62 en peso, 1 eq.) en porciones seguido de HOBt (1,07 en peso, 1 eq.). La mezcla se calentó a 25\pm2ºC y se agitó durante 30 minutos. Después se añadió 4-metil-3-tiosemicarbazida (0,83 en peso, 1 eq.) y la mezcla se agitó durante 2 horas más a 25\pm2ºC. La mezcla se filtró y la torta se lavó con tetrahidrofurano fresco (1 vol) y se desecó en el filtro durante unas pocas horas. La torta se suspendió en NaOH acuoso 1 M (13 vol) y se calentó a 70ºC durante 30 minutos. Después de este tiempo, la mezcla se enfrió a 25\pm2ºC y se eliminó un sólido por filtración. La torta se lavó con NaOH acuoso 1 M (10 vol). Las soluciones madre combinadas se enfriaron a 0ºC y se acidificaron a aprox. pH 5 con HCl (acuoso, al 16%; NOTA: mantener la temperatura por debajo de +10ºC mientras se añade HCl). El producto suspendido se aisló por filtración lavando con agua (2 x 3 vol). La torta se desecó a 40ºC durante 18 horas a vacío elevado para obtener 4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-tiona (respectivamente una forma tautómera del mismo; 290 g, 37%).
Se añadió NaOEt (disolución en EtOH al 21%, 2,08 vol, 1,1 eq.) a EtOH (20 vol) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió 4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-tiona (respectivamente una forma tautómera del mismo; 290 g, 1 en peso) en una porción y la mezcla resultante se agitó a 25\pm2ºC hasta que se obtuvo una disolución transparente. Después se añadió 1-bromo-3-cloropropano (0,54 vol, 1,1 eq.) y la disolución se agitó a 40ºC durante 24 horas, después se enfrió a 25ºC. Después de la filtración, se añadió agua (20 vol) y se eliminó la fase etanólica mediante destilación a vacío (temperatura interna ~40ºC). La mezcla se extrajo con EtOAc (41 vol). Se eliminó la fase acuosa y la fase orgánica se evaporó a sequedad. Se añadió diclorometano (4 vol). La disolución orgánica se purificó con una columna corta de gel de sílice (18 en peso de sílice), eluyendo con EtOAc (200 vol) proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma sólida (267,64 g, 66%).
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,90 (s, 1H), 3,70 (s, 5H), 3,40 (t, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,30 (m, 2H).
Preparación 8
1(1R,5S/1S,5R)-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3 azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona
27
A una suspensión de maleimida (1,7 eq.), CuCl_{2} anhidro (1,2 eq.) y nitrito de terc-butilo (1,5 eq.) en CH_{3}CN (35 ml) a 0ºC se añadió gota a gota una disolución de 2-fluoro-4-(trifluorometil)anilina (16,3 g) en CH_{3}CN (6,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se añadió HCl (acuoso al 10%, 196 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc, la fase orgánica se lavó con NaCl_{ }acuoso saturado y se desecó sobre Na_{2}SO_{4}. La disolución se filtró y el filtrado se concentró a vacío. Según el análisis por RMN, la mezcla bruta resultó ser una mezcla 1:4 del aducto de cloruro de hidrógeno y maleimida arilada (componente A) y maleimida sin reaccionar (componente B).
Una disolución en DMSO (140 ml) de este producto bruto se añadió gota a gota a una disolución formada anteriormente de yoduro de trimetilsulfoxonio (2 eq. con respecto al componente A más 2 eq. con respecto al componente B) en DMSO anhidro (412 ml) al que se había añadido NaH (3 eq. con respecto al componente A más 2 eq. con respecto al componente B) en porciones. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y se añadió AcOH (2 eq.) seguido de agua. La mezcla de reacción se extrajo con Et_{2}O y después con EtOAc, las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl_{ }acuoso saturado y se desecaron sobre Na_{2}SO_{4}. La disolución se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se trituró con agua y después con ciclohexanos proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido marrón claro (5,98 g).
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,55-7,3 (m, 3H), 2,8-2,7 (m, 1H), 2,1 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), no se observó NH. EM (m/z): 274 [MH]^{+}.
Preparación 9
(1R,5S/1S,5R)-1-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
28
A una disolución de (1R,5S/1S,5R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona (2,6 g) en tetrahidrofurano anhidro (56 ml), se añadió BH_{3} en tetrahidrofurano (1 M, 4 eq.) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 65ºC durante 24 horas, se enfrió a TA y se añadió MeOH hasta que cesó el desprendimiento de gas. El disolvente se eliminó a vacío, se añadió MeOH (200 ml), se añadió ácido p-toluenosulfónico (3 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a 65ºC durante 6 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió una disolución saturada de K_{2}CO_{3} (1,7 eq.). La mezcla se extrajo con diclorometano, la fase orgánica se lavó con NaCl_{ }acuoso saturado y se desecó sobre Na_{2}SO_{4}. La disolución se filtró y el filtrado se concentró a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (2,1 g).
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,2-7,4 (m, 3H), 3,2 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 1,8 (m, 1H), 0,8 (m, 2H), no se observó NH. EM (m/z): 246 [MH]^{+}.
Preparación 10
(1S,5R)-1-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
29
Ácido (1R)-(-)-10-Canforsulfónico (4,19 g) se añadió en porciones a una disolución en agitación de (1R,5S/1S,5R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (4,4 g) en CH_{3}CN (44 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos hasta que se formó un precipitado blanco. Después, la mezcla se calentó hasta la temperatura de reflujo, se agitó durante 45 minutos y después lentamente se dejó enfriar a temperatura ambiente. El sólido blanco se recolectó por filtración y se desecó a vacío. Este material se recristalizó 2 veces en CH_{3}CN (25 ml por g de sólido) proporcionando 1,57 g de un sólido blanco.
Este material se suspendió después en hidróxido sódico (disolución 1 M, 1,1 eq.) y diclorometano (100 ml) y se dejó agitar a temperatura ambiente hasta la disolución completa. Después de la separación de las dos fases, la fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido sódico y después se desecaron sobre Na_{2}SO_{4}. La evaporación del disolvente a vacío proporcionó el compuesto del título (874 mg) en forma de un líquido incoloro.
Cromatografía analítica
Columna:
chiralcel OD 10 \mum, de 250 x 4,6 mm
Fase móvil:
A: n-Hexano; B: Isopropanol + isopropilamina al 0,1%
Gradiente:
isocrático B al 2%
Caudal:
0,8 ml/minuto
Intervalo de longitud de onda UV: 200-400 nm
Análisis
Tiempo de retención (minutos) % de a/a
17,18
>99,5 (1S,5R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
Ejemplo 1 Clorhidrato de 5-[5-({3-[(1R,5S/1S,5R)-1-(4-metoxifenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]propil}tio)-4-metil-4H-1,2,4- triazol-3-il]-2-metilquinolina
30
Una mezcla de (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(metoxi)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (Preparación 5, 42 mg), 5-{5-[(3-cloropropil)tio]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-2-metilquinolina (0,26 mmol), Na_{2}CO_{3} (0,44 mmol) y NaI (0,22 mmol) en DMF (anhidra, 0,4 ml) se calentó a 60ºC durante 24 horas. Después de eliminar el disolvente a vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado y se desecó sobre Na_{2}SO_{4}. Esta disolución se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (diclorometano a MeOH al 10% en diclorometano) proporcionando 65 mg de la base libre del compuesto del título. A una disolución de este material en diclorometano (0,2 ml) se añadió 0,14 mmol de HCl (1 M en Et_{2}O), el disolvente se evaporó a vacío y el material obtenido de ese modo se trituró con Et_{2}O proporcionando 69 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco ligeramente higroscópico (rendimiento de 59%).
[El procedimiento puede adaptarse de forma análoga a otras combinaciones de 3-azabiciclo[3.1.0]hexanos sustituidos en 1 y 5-[(3-cloropropil)tio]-4-metil-4H-1,2,4-triazoles sustituidos en 3. Puede usarse una cantidad molar equivalente de K_{2}CO_{3} para sustituir el Na_{2}CO_{3}.]
RMN (^{1}H, DMSO): \delta 10,57 (s ancho,1H), 8,28 (s ancho, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,94 (t, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,25 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 4,01 (dd, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,6-3,2 (m, 6H), 3,42 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,24 (quint, 2H), 2,08 (quint, 1H), 1,62/1,05 (t/t, 2H). EM (m/z): 486,3 [MH]^{+}.
El Ejemplo 1 se separó, proporcionando los enantiómeros separados, mediante cromatografía fluida supercrítrica semipreparativa (Gilson) usando una columna quiral Chiralpak AD-H, de 25 x 2,1 cm, eluyente: CO_{2} al 20% (etanol + isopropanol al 0,1%), caudal: 25 ml/minuto, P: 194 bares, T: 35ºC, detección UV a 220 nm, circuito: 1 ml. Los tiempos de retención que se aportan se obtuvieron usando cromatografía fluida supercrítica analítica (Gilson) usando una columna quiral Chiralpak AD-H, de 25 x 0,46 cm, eluyente: CO_{2} al 20% (etanol + 0,1% isopropanol), caudal: 2,5 ml/minuto, P: 194 bares, T: 35ºC, detección UV a 220 nm.
El Enantiómero 1 se recuperó con un rendimiento de 15 mg en forma de un sólido blanco (r = 27%) a partir del racemato (60 mg). Tr = 39,2 minutos.
El Enantiómero 2 se recuperó con un rendimiento de 17 mg en forma de un sólido blanco (r = 30%) a partir del racemato (60 mg). Tr = 43,4 minutos.
El Enantiómero 1 mostró una fpKi (D3) > 1 unidad logarítmica mayor que el Enantiómero 2.
Ejemplo 2 Clorhidrato de (1R,5S/1S,5R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
31
Una mezcla de (1R,5S/1S,5R)-1-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (Preparación 9, 700 mg, 2,8 mmol), 3-[(3-Cloropropil)tio]-4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol (Preparación 7, 3,4 mmol), Na_{2}CO_{3} (3,4 mmol) y NaI (3,4 mmol) en DMF (anhidra, 6 ml) se calentó a 60ºC durante 24 horas. Después de eliminar del disolvente a vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado y se desecó sobre Na_{2}SO_{4}. Esta disolución se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (diclorometano a MeOH al 10% en diclorometano) proporcionando 503 mg de la base libre del compuesto del título.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,89 (s, 1H), 7,32-7,2 (m, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,30 (t, 2H), 3,26 (dd, 1H), 3,10 (dd, 1H), 2,60 (t, 2H), 2,52 (dd, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,43 (dd, 1H), 1,94 (m, 2H), 1,74 (m, 1H), 1,40 (t, 1H), 0,76 (dd, 1H). EM (m/z): 482,2 [MH]^{+}.
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco siguiendo el procedimiento que se describe para el Ejemplo 15.
RMN (^{1}H, DMSO): \delta 10,28 (s ancho,1H), 8,58 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,6 (m, 2H), 4/ 3,57 (d/m, 2H), 3,79 (d, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,5-3,2 (vbm, 1H), 3,27 (t, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,14 (quint., 2H), 1,62/1,16 (2t, 2H). EM (m/z): 481 [MH]^{+}.
El Ejemplo 2 se separó, proporcionando los enantiómeros separados, mediante HPLC semipreparativa usando una columna quiral Chiralpak AD 10 \mum, de 250 x 21 mm, eluyente A: n-hexano; B: isopropanol + isopropilamina al 0,1%, gradiente isocrático: B al 9%, caudal: 7 ml/minuto, detección UV a 200-400 nm. Los tiempos de retención que se aportan se obtuvieron usando HPLC analítica usando una columna quiral Chiralpak AD-H 5 \mum, de 250 x 4,6 mm, eluyen-
te A: n-hexano; B: isopropanol, gradiente isocrático: B a 15%, caudal: 0,8 ml/minuto, detección UV a 200-400 nm.
El Enantiómero 1 se recuperó en forma de un sólido blanco, Tr = 15,4 minutos.
El Enantiómero 2 se recuperó en forma de un sólido blanco, Tr = 16,3 minutos.
El Enantiómero 2 mostró una fpKi (D3) > 1 unidad logarítmica mayor que el Enantiómero 1.
Ejemplo 3 Clorhidrato de (1S,5R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-tria- zol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
32
La base libre del compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 a partir de (1S,5R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano. Una mezcla de (1S,5R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (Preparación 10, 727 mg, 2,97 mmol), 3-[(3-Cloropropil)tio]-4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol (Preparación 7, 3,6 mmol), K_{2}CO_{3} (3,6 mmol) y NaI (2,97 mmol) en DMF anhidra se calentó a 60ºC durante 24 horas. Después de eliminar del disolvente a vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado y se desecó sobre Na_{2}SO_{4}. Esta disolución se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (diclorometano a MeOH al 10% en diclorometano) proporcionando 940 mg de la base libre del compuesto del título.
Esta base libre (886 mg) se convirtió en la sal clorhidrato (847 mg) de acuerdo con el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco.
La HPLC quiral analítica confirmó que producto era idéntico al Enantiómero 2 del Ejemplo 16.
Los datos de RMN y EM correspondían a los que se reseñan para el Ejemplo 2.
La configuración absoluta del compuesto del título se confirmó usando análisis por VCD comparativo y O comparativa de la base libre correspondiente y era (1S,5R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano. Se usó como referencia (1S,5R)-3-(3-{[4-Metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]
hexano (véase el Ejemplo 14).
Rotación óptica específica de la base libre correspondiente: [\alpha]_{D} = - 42º (CDCl_{3}, T = 25ºC, c \cong 0,005 g/0,8 ml).

Claims (22)

1. 1-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que corresponde a un compuesto de fórmula (I):
33
en la que
\bullet G es fenilo y (R_{1})_{p} es 2-fluoro-4-trifluorometilo;
\bullet R_{2} es hidrógeno;
\bullet R_{3} es metilo;
\bullet R_{4} es 4-metil-1,3-oxazol-5-ilo.
2. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que corresponde al compuesto de fórmula (IB) en la que R_{1}, p, R_{3} y R_{4} son tal como se definen en la reivindicación 1.
34
3. Un isómero estereoquímico enriquecido en la configuración (1S,5R) de la fórmula (IB)' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R_{1}, p, R_{3} y R_{4} son tal como se definen en la reivindicación 1.
35
4. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 que se selecciona de un grupo que consiste en:
(1R,5S/1S,5R)-1-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
clorhidrato de (1R,5S/1S,5R)-1-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0] hexano;
(1S,5R)-1-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}
propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
clorhidrato de (1S,5R)-1-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-
triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
5. (1R,5S/1S,5R)-1-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
6. (1S,5R)-1-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]
tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
7. Un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, comprendiendo el procedimiento las etapas de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II):
36
en el que (R_{1})_{p} son tal como se definen para la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula (III):
37
en el que R_{3} y R_{4} son tal como se definen en la reivindicación 1 y X es un grupo saliente, y después, opcionalmente:
(i) eliminar cualesquiera grupo(s) protectore(s); y/o
(ii) formar una sal; y/o
(iii) convertir un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en otro compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo.
8. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (II), según la reivindicación 7, donde (R_{1})_{p} es 2-fluoro-4-(trifluorometil)fenilo, que comprende las siguientes etapas:
38
380
en el que:
la etapa (a') significa diazotación de una anilina (VII) seguida de reacción con maleimida proporcionando 3-arilmaleimida (VIII);
la etapa (b') significa ciclopropanación de (VIII) proporcionando la imida bicíclica (IX);
la etapa (c') significa reducción de la imida (IX) proporcionando compuestos de la fórmula (II).
\vskip1.000000\baselineskip
9. 3-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona
39
como intermedio en la preparación del compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 8.
\vskip1.000000\baselineskip
10. (1R,5S/1S,5R)-1-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano,
40
como intermedio en la preparación del compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 8.
\vskip1.000000\baselineskip
11. (1S,5R)-1-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabicido[3,1.0]hexano,
41
como intermedio en la preparación del compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 8.
\newpage
12. 1(1R,5S/1S,5R)-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona,
42
como intermedio en la preparación del compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 8.
\vskip1.000000\baselineskip
13. 3-[(3-Cloropropil)tiol-4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol,
43
como intermedio en la preparación del compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 7.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección en un mamífero para la que es beneficiosa la modulación de los receptores D_{3} de dopamina, en el que la afección es psicosis o una afección psicótica o es abuso de sustancias.
15. Uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que la afección es abuso de sustancias.
16. Uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que la afección psicótica es esquizofrenia.
17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para usar en terapia.
18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para usar en el tratamiento de una afección en un mamífero para la que es beneficiosa la modulación de los receptores de dopamina D3, en el que la afección es psicosis o una afección psicótica o es abuso de sustancias.
19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para usar en el tratamiento de psicosis o una afección psicótica.
20. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para usar en el o para el tratamiento de abuso de sustancias
21. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para usar en el tratamiento de esquizofrenia.
22. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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