TW200538113A - Compounds - Google Patents

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TW200538113A TW094105108A TW94105108A TW200538113A TW 200538113 A TW200538113 A TW 200538113A TW 094105108 A TW094105108 A TW 094105108A TW 94105108 A TW94105108 A TW 94105108A TW 200538113 A TW200538113 A TW 200538113A
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Luca Arista
Giorgio Bonanomi
Anna Maria Capelli
Federica Damiani
Fabio Romano Di
Gabriella Gentile
Dieter Hamprecht
Fabrizio Micheli
Luca Tarsi
Giovanna Tedesco
Silvia Terreni
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Description

200538113 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎化合物、用於其製備之方法、用於該 等方法之中間體、含有其之醫藥組合物及其作為多巴胺仏 受體調節劑在治療上之用途。 【先前技術】 WO 2002/40471(SmithKline Beecham)揭示某些在多巴胺 D3受體處具有活性的苯幷氮呼化合物。 已發現一新種類具有多巴胺受體尤其多巴胺〇3受體親和 性之化合物。該等化合物具有治療其中調節尤其拮抗/抑制 D3受體係有盈之病症的潛能，例如治療藥物依賴性或作為 精神抑制劑。 【發明内容】 本發明提供一種式（I)之化合物或其鹽：
其中 • G選自由苯基、吡啶基、苯幷噻唑基、吲唑基組成之群； • P為一自0至5範圍内之整數； • Ri係獨立選自由下列基團組成之群··鹵素、羥基、氰基、 Cl·4烧基、鹵代Cl·4烧基、Cl.4烧氧基、鹵代Cl·4燒氧基、 Cw烷醯基；或相當於一R5基團； 99601.doc 200538113 • 為氫或cN4貌基； • R3為Cl-4烷基； ^為氫或苯基、雜環基、5-或6.員雜芳族基團或8_至仏 員雙％基團’ 4苯基、雜環基、5·或6_員雜芳族基團或8-至U_員雙環基團之任一視情況經i、2、3或4個選自由鹵 素、氰基、Cw烷基、鹵代cN4烷基、Ci 4烷氧基、 院酿基組成之群之取代基取代； •心為一選自由下列組成之群之部分：異噁唑基、_cH2_+ 口比咯基、1，1-二氧離子基_2_異噻唑啶基、噻吩基、噻唑 基、吡啶基、2-吡咯啶酮基，且該基團視情況經一或兩 個選自鹵素、氰基、Ci_4烷基、鹵代Cw烷基、匚1_4烷氧 基、C!·4烷醯基之取代基取代； 且田Ri為氣且p為1時，該1不存在於相對於連接至該分子 其餘部分之鍵的鄰位；且當Ri相當於R5時，Pgj。 、由於稠合％丙烷之存在，因此相信式⑴之化合物具有取 代基之川貝式”排列（連接至雙環系統之兩基團在該雙環系統 之相同面上）。 在本發明之另一實施例中，提供相當於式⑴之化合物具 有”順式”排列（以鍵之黑體突出表示）之式⑴，之化合物
N、
^hr^ch^s^ ,f <ιγ X “ p 反2、R3、I及r5如上文式（i)之化合物所定 9960l.doc 200538113 應瞭解式⑴’之化合物具有至少兩個掌性中心，意即在分 子之3-氮雜雙環[3.1_0]己烷部分之丨及5位。由於固定之順式 排列，化合物可以兩種立體異構體存在，該等立體異構體 係與裱丙烷中掌性中心相關之對映異構體。亦應瞭解，與 大夕數生物活性分子一樣，生物活性水平可在已知分子之 獨立立體異構體之間變化。本發明之範圍意欲包括所有獨 # 立立體異構體（非對映異構體及對映異構體）及其包括（但不 限於）外消旋混合物的所有混合物，參照本文所述程序其展 示適當生物活性。 在式（I)·之化合物中具有至少兩個掌性中心，其位於如下 文所述之環丙烷部分中（鍵之黑體突出意謂，，順式”組態）··
當G為2-吡啶基衍生物時，由於不同Cahn-Ing〇ld_Prelog 命名法優先級，組態變為（1R，5R)。 在本發明之另一實施例中，提供對應於富含組態（1S，5R) 或（1R，5R)之式（I)’化合物之立體化學異構體的式化合 99601.doc 200538113 物 m
本發明情形中意欲在於一實施例中式（IA)之富含組態 (1S，5R)或（ir，5r)之立體化學異構體相當於至少9〇% e.e。 在另一實施例中，異構體相當於至少95% e_e。在另一實施 例中’異構體相當於至少99% e.e。 在本發明之另一實施例中提供富含組態（1R，5S)之立體化 學異構體： •5-[5-({3-[(1匕58)-1-(4-甲氧基苯基）-3-氮雜雙環[3.1.〇] 己-3·基]丙基}硫基）-4-甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基]-2-甲基 喹啉，對映異構體2 ;
其中G、p、R!、r2、r3、以及化5如上文式（I)，之化合物所定 義或其醫藥上可接受之鹽。 •5-[5-({3-[(111，5 8)-1-(4-溴苯基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基）-4-甲基-4Η-1，2,4·三唾-3_基]-2-甲基啥 啉，對映異構體1 ; • 5-[5-({3-[(lR，5S)-l-(4-第三丁基苯基）_3_氮雜雙環[3.1〇] 己-3-基]丙基}硫基）-4-曱基-4H-1，2,4-三唑-3-基]-2-甲基 喹啉，對映異構體1 ; • (lR，5S)-3-(3-{[4-甲基-5-(4_ 甲基-1>3-噁唑-5_ 基）-4Η-1，2,4-三唾-3-基]硫基}丙基）·ι_[3_(三氟曱基）苯 基]-3_氮雜雙環[3.1.0]己烧’對映異構艘2 ; 99601.doc -10- 200538113 • GR，58)·1-(3-氯苯基）-5-甲基-3-(3-{[4-甲基-5-(4•曱武 -I，3-噁唑-5-基）_4H-1·2·4-三唑_3_基]硫基}丙基氣二 雙環[3· 1.0]己烷，對映異構體2 ; " • W5-[(1R，5S)l(3-{[4·甲基巧心甲基义3_ σ惡唑j 基）-4Η-1，2,4-三唑_3_基]硫基卜丙基）-3_氮雜雙環[31.〇] 己-1-基]-2-(甲基氧基）苯基]_1_丙_，對映異構趙2; • 2-甲基-5-[(lR，5S)_3-(3-{[4_ 甲基-5-(4-甲基-1，3_ 噁唑、5 φ 基）-4H-l，2,4_二唑小基]硫基}丙基>3_氮雜雙環p j 〇] 己-1-基]-1，3-苯幷噻唑，對映異構體2 ;或其醫藥上可接 受之鹽。 術語”5-或6-員雜芳族基團”係指含有1、2、3或4個選自 〇、N及S之雜原子（例如1至3個雜原子）之單環5·或卜員雜環 基團。當基團含有2-4個雜原子時，一個可選自〇、s且 剩餘雜原子可為N。5及6員雜芳族基團之實例包括吡咯基、 咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、異噻唑 春基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、噻二唑基、吡啶基、三唑 基、三嗪基、噠嗪基、嘧啶基及处嗪基。 術語” Cw烧基’’係指在所有異構體形式中具有1至4個碳 原子之烧基’諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異 丁基、第二丁基及第三丁基。術語，，正烷基”表示如上文 所定義之未分枝烷基。 術語'’Cw烷氧基”係指具有丄至‘個碳原子之直鏈或分枝 鏈烷氧基（或，，烷基氧基”）基團，諸如甲氧基、乙氧基、丙氧 基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁 996ui.doc • 11 - 200538113 氧基。 術語"函素，’及其縮寫"鹵基”係指氟（F)、氣（ci)、溴㈣或 碘⑴。當術語"齒基"用於另—基團之前時，其表示基團經 2或3個鹵原子取代。例如，"齒代“烧基”係指諸如三 氟甲基、漠·乙基、三敦丙基及其它衍生自上文定義之CM 烧基之其它基團之基團；且術語，，鹵代k烧氧基"係指諸如 三氟甲氧基”臭乙氧基、三氟丙氧基及其它衍生自上文定 義之C〗·4烧氧基之其它基團之基團。 術語”8-至η-員雙環基團，，係指含有總共8、9、10或丨“固 碳原子之雙環系統，其中丨、2、3或4或5個碳原子視情況經 獨立選自0、S及Ν之一雜原子置換。術語包括其中兩環均 為芳族之雙環系統及其中一環部分或全部飽和的雙環系 統。其中兩環均為芳族之^至丨丨·員雙環基之實例包括茚 基Τ、基及奠基。具有1、2、3、4或5個雜原子，其中兩環 均為芳麵之8-至11 _員雙環基之實例包括：6Η_噻吩幷〇b] °比咯基、咪唑幷[2，l-b][l，3]噻唑基、咪唑幷噻 唑基、Π，3]噻唑幷[3,2_b][1，2,4]三唑基、吲哚基、異吲哚基、 吲唑基、笨幷咪唑基例如苯幷咪唑-2·基、苯幷噁唑基例如 笨幷噁唑-2-基、苯幷異噁唑基、苯幷噻唑基、笨幷異噻唑 土 本幷塞吩基、苯幷吱喃基、嗜σ定基、喧琳基、啥嗜琳 基、啥嗅琳基、4啉基及異喹啉基。具有1、2、3、4或5個 雜原子’其中一環部分或全部飽和之8-至11-員雙環基團之 實例0括—氧苯幷吱σ南基、二氫茚基、四氫萘基、。引σ朵琳 基〃引ϋ木琳基、四氫異啥琳基、四氫喧琳基、笨幷。惡σ秦 99601.doc -12- 200538113 基及苯幷氮呼基。 術語"雜環基"係指其中1、2、3、4或5個碳原子經獨立選 自〇、S及N之一雜原子置換且其部分或全部飽和之5或6員 單環或8至11員雙環基團。全部飽和5或6員單環之"雜環基，, 之實例包括吼咯啶基、咪唾啶基、吡唑啶基、異d塞嗤基\ 噻唑基、四氫呋喃基、二氧戊環基、哌啶基、哌嗪基、嗎
啉基、噻嗎啉基、四氫噻吩基、二噁烷基、四氫·2H_哌喃 基及二噻烷基。部分飽和5或6員單環之"雜環基"基團之實 例包括噁唑啉基、異噁唑啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、丨，2 3 四氫吡啶基及3,6-二氫-2H-哌喃基，全部飽和8至11員雙環 之"雜環基"基團之實例包括十氫喹啉基、八氫·2h_m•苯^ 噁嗪基及八氫-1H-環戊-[b]吡啶基。部分飽和8至11員雙環 之"雜環基"基團之實例包括2,3_二氫-1H_吲哚基、丨，^^ 四氫喹啉基、1，2,3,4-四氳異喹啉基及2,3,4,5·四氫_1H_3_苯 幷氮呼基。 該等基團之任一可於任何適當位置處附接於分子之其餘 部分。 、 如本文所用，術語”鹽”係指自一無機或有機酸或鹼、四 級銨鹽及内形成之鹽製備之根據本發明化合物之任何鹽。 由於生理上可接受之鹽相對於母體化合物具有更大的水溶 解性，因此其尤其適合於醫學應用，鹽必須顯著具有 生理上可#受之陰離子或陽離子。纟發明之化合物之適當 生理上可接党之鹽包括以諸如氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、 鱗酸、_酸、《及硫酸之無機酸及以諸如酒石酸、乙 99601.doc -13- 200538113 酸、二氟乙酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、反丁烯二酸、苯 甲酸、甲酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、馬來酸、琥珀酸、 樟腦硫酸、異硫磺酸、黏酸、龍膽酸、異菸酸、葡萄糖二 酸、葡糖駿酸、糠酸、麩胺酸、抗壞血酸、鄰胺基苯甲酸、 水楊酸、苯乙酸、扁桃酸、恩貝酸（雙經萘酸）、甲石黃酸、乙 磺酸、泛酸、硬脂酸、磺醯酸（sulfiniHc)、褐藻酸、半乳糖 駿酸及芳基磺酸，例如苯磺酸及對甲苯磺酸之有機酸形成 之酸加成鹽；以鹼金屬及鹼土金屬及諸如N，N•二苄基乙二 胺、氣普魯卡因（chloroprocaine)、膽驗、二乙醇胺、乙二 胺、甲葡胺（N-甲基還原葡糖胺）、離胺酸及普魯卡因之有 機驗形成之鹼加成鹽；及内部形成之鹽。具有非生理上可 接又之陰離子或陽離子之鹽在本發明之範圍内作為製備生 理上可接受之鹽之適用中間體及/或用於非治療性例如活 體外情況。 在一實施例中，Ri為鹵素、氰基、乙醯基、三氟甲基、 三氟甲氧基。 在一實施例中，R2為氫。在另一實施例中，112為（：1_4烷基 (例如甲基）。 在一實施例中，Rs為選自下列之基團：異噁唑基、吡 17各咬_基、1，1_二氧離子基_2-異噻唑啶基，其視情況經一 或兩個選自鹵素、氰基、c12烧基（例如曱基）、鹵代ci2烧 基（例如二I曱基）、C!·2烧氧基（例如甲氧基）、C1-3院醯基（例 如乙醯基）之取代基取代。 適當地Ri為溴、氟、三氟甲氧基、氰基、羥基、氣、甲 99601.doc -14- 200538113 氧基、第三丁基、三氟甲基。 適田地R5為異噁唑基、2_吡咯啶酮基、_CH2_N_吡咯基、 1，1-一氧離子基_2-異噻唑啶基、2•噻吩基、2_吡啶基、 售σ坐基。 在一實施例中，ρ為1或2。 在另一實施例中，ρ為〇。 在一實施例中，R4可為視情況取代之苯基（例如苯基、4_ 一氟甲基-笨基、3,4-二氟苯基）、視情況取代之雙環基團諸 如喹啉基（例如2_甲基喹啉、8_氟_2_甲基喹啉）、視情況取代 之辰南基（例如4-四氫-2Η-略喃基）、視情況取代之ϋ比咬基 (例如3-甲基_2_吡啶基、2-甲基-3-吡啶基、3-吡啶基、2-甲 基-6-二氟甲基·3_α比唆基）、視情況取代之啦σ圭基（例如5_氣 -1-甲基-1Η_处唑·4-基、卜甲基冬三氟甲基吡唑·4_基 1，5-二甲基-1Η-吡唑·4-基）、視情況取代之嘧啶基（例如5_嘧 淀基）、視情況取代之璉嗪基（例如4-噠噃基）、視情況取代 之°比唤基（例如5-甲基-2-啦嗓基）、視情況取代之咬喃基（例 如3-甲基-2·呋喃基、2,5_二甲基_3_呋喃基）、視情況取代之 嗟吩基（例如5-氣-2-噻吩基）、視情況取代之噁唑基（例如4_ 甲基-1，3·噁唑_5_基、2_甲基_5_三氟甲基-；ι，3_噁唑_4_基）、 視情況取代之異噁唑基（例如3-甲基-5-異噁唑基）、視情況 取代之噻唑基（例如2,4_二甲基4,3-噻唑-5-基）、視情況取代 之三唑基⑽如^曱基-出义^-三唑一-基）。 在一實施例中，r3為曱基。 在一實施例中提供式（IB)之化合物或其鹽，其中K、ρ、 99601 .doc -15- 200538113 R3及R4如式⑴所定義：
在式（IB)—實施例中，Rs為甲基。&可為苯基、雜環基、 5_或6-員雜芳族基團或9_至1^員雙環基團，該等基團之任 一視情況經卜2、3或4個選自由鹵素、羥基、氧基、氰基、 硝基' Cw烷基、氟Ci_4烷基、Ci *烷氧基、氟烷氧基、 Cl·4燒酿基組成之群之取代基取代；且當Ri為氣且p為1時， ^Rl不存在於相對於連接至該分子其餘部分之鍵的鄰位。 R4之實例包括視情況取代之苯基（例如苯基、‘三氟甲基_ 笨基、3,4-二氟苯基）、視情況取代之雙環基團諸如喹啉基 (例如2-甲基喹啉、8-氟_2_甲基喹啉）、視情況取代之哌喃基 (例如4-四氫-2H-哌喃基）、視情況取代之吡啶基（例如3_甲基 2比σ疋基、2-甲基·3-ΰ比淀基、3-吼咬基、2-甲基_6·三氟甲 基-3-吡啶基）、視情況取代之吡唑基（例如5_氯_丨_甲基_ιη_ 吡唑-4-基、1-甲基-3-三氟甲基-1Η_吡唑-‘基丨，5•二甲基 吡唑基）、視情況取代之嘧啶基（例如5_嘧啶基）、視 情況取代之噠嗪基（例如4-噠嗪基）、視情況取代之吼嗪基 (例如5-甲基-2-吼唤基）、視情況取代之咬喃基（例如％甲基 呋喃基、2,5-二甲基吱喃基）、視情況取代之噻吩基（例 5氯-2-噻吩基）、視情況取代之噁唑基（例如肛甲基-丨，％ 噁唑I基、2_甲基-5-三氟甲基〇惡唑_4_基）、視情況取 代之異t坐基（例如3_甲基·5十惡嗤基）、視情況取代之嗟 9960l.doc -16 - 200538113 唑基（例如2,4-二甲基4,3-噻唑-5-基）、視情況取代之三唑基 (例如^甲基-1H-1，2,3-三唑-4-基）。 在另一實施例中提供式（ic)之化合物或其鹽，其中Ri、p、 R3及R4如式（I)所定義：
在式（1C)一實施例中，Rs為甲基。h可為苯基、雜環基、 5·或6-員雜芳族基團或…至u•員雙環基團，該等基團之任 一視情況經1、2、3或4個選自由鹵素、羥基、氧基、氰基、 硝基、Cw烷基、氟Cw烷基、Gy烷氧基、氟a·*烷氧基、 c〗-4烷醯基組成之群之取代基取代；且當Ri為氣且卩為}時， 該1不存在於相對於連接至該分子其餘部分之鍵的鄰位。 R4之實例包括彼等先前對化合物（IB)所定義者。 在另一實施例中提供式（ID)之化合物或其鹽，其中、 P、R3及R4如式（I)所定義：
在式（ID)—實施例中，&為甲基。&可為苯基、雜環基、 -或6-員雜芳族基團或9_至u_員雙環基團，該等基團之任 99601.doc •17- 200538113 一視情況經卜2、3或4個選自由鹵素、羥基、氧基、氰基 石肖基、cw基、氟基、Ci4烧氧基、氟^烧氧^ 心烧酿基組成之群之取代基取代；且當心為氯且咖時 該心不存在於相對於連接至該分子其餘部分之鍵的鄰位。 R4之實例包括彼等先前對化合物（IB)所定義者。 在另一實施例中提供式（IE)之化合物或其鹽，其中^為2 吡啶基或3-吡啶基且Rl、p、Rs及R4如式⑴所定義··
在式（IE)—實施例中，G對應於2_σ比啶基（化合物（ΐΕι))且 在另一實施例中對應於3·吡啶基（化合物（IE2))，如下所示：
在式（IE)、（IEJ及（lb)一實施例中，&為曱基。&可為 苯基、雜環基、5-或6-員雜芳族基團或、至丨^員雙環基團， 該等基團之任一視情況經卜2、3或4個選自由鹵素、羥基、 氧基、氰基、硝基、Cw烷基、氟烷基、Cn4烷氧基、 氟<^·4烷氧基、C〗·4烷醯基組成之群之取代基取代；且當& 99601.doc -18- 200538113 為氣且p為1時，該心不存在於相對於連接至該分子其餘部 分之鍵的鄰位。以4之實例包括彼等先前對化合物（IB)所定義 在另一實施例中提供式（IF)之化合物或其鹽，其中Ri、p、 R3及R4如式⑴所定義：
在式（IF) —實施例巾，尺3為甲基。^可為苯基、雜環基、 %或6-員雜芳族基團或…至丨卜員雙環基團，該等基團之任 一視情況經1 ' 2、3或4個選自由齒素、羥基、氧基、氰基、 石肖基、c,•成基、氟Cl_4㈣、Ci4氧基、氟k炫氧^、 C〗-4烷醯基組成之群之取代基取代；且當&為氣且p為1時， 該Rl不存在於相對於連接至該分子其餘部分之鍵的鄰位。 R4之實例包括彼等先前化合物（IB)所定義者。 用於確定本發明化合物之絕對組態之策略包含作為第一 步驟之藉由使用（S)_⑴乙醯基扁減作為分解劑製備掌性 中間體，（1S，5R)]例三氣甲基）苯基]I氮雜雙環[31〇1 己烷（製備18)。
99601.doc -19- 200538113 在文獻巾已知類似於該掌性中間體之一系列化合物之絕 對組態，參見 J· Med Chem 1981，24(5)，481-90。對於參照 案中揭示之一些化合物，絕對組態藉由單晶χ_線分析來證 實。 口 φ 其中揭不了 le(3,4_二氣苯基）-3-氮雜雙環[3· 1·〇]己烷。 本發明化合物之光學異構體之絕對組態使用比較 VCD(振動圓二色性（vibrati〇nal以簡^及 OR(旋光度）分析來指派。 (lS，5R)-l-(3,4-二氣苯基氮雜雙環[31〇]己烷之組態 藉由將其實驗性VCD光譜及所觀察之比旋度與作為參考樣 品之（lS，5R)-l-(3,4-二氣苯基）_3_氮雜雙環[31〇]己烷（參見 製備48)初始起源計算資料進行比較來指派。 • 標題化合物絕對組態之指派藉由自（lS，5R)-l-[4-(三氟曱 基）苯基]-3-氮雜雙環[31〇]己烷、（s)_(+)_扁桃酸鹽之晶體 獲知之單晶X-線結構證實。基於（s)_(+)_扁桃酸之已知組態 及基於不規則色散作用之兩者分析證實標題化合物之指派 為（lS，5R)-l-[4_(三氟曱基）苯基]氮雜雙環[31 己烷。 對於經受詳細分析（VCD ; 〇R包括於實驗詳述中）之彼等 化合物’為各對對映異構體識別％氮雜雙環[31川己烷部分 之絕對組態與在多巴胺d3受體處所量測結合活性之間的通 常趨向。對於本發明之其餘化合物（其中立體異構體單獨評 99601.doc * 20 - 200538113 估），絕對組態基於熟習此項技術者之合理性假設來指派， 意即絕對組態隨後基於兩個對映異構體在多巴胺d3受體處 量測之結合活性且與經受詳細分析之彼等化合物之資料比 較來指派。 掌性分子展現振動圓二色性（VCD)。振動圓二色性（VCD) 係振動激發期間掌性分子與左及右圓偏振紅外線輻射之差 異相互作用。 掌性分子之VCD光譜視其三維結構而定。最重要地，掌 性分子之VCD光譜為其絕對組態及其構形（可撓性分子情 況下）之敏感函數。因此，原則上，VCD允許掌性分子結構 之測定。VCD光譜首先量測於1970年代。隨後，VCD儀器 在光譜範圍及敏感性上極大發展。現在液體及溶液之VCD 光譜可在多數基本紅外（IR)光譜範圍（vk650 cm·1)以高敏感 性在可接受之解析度（1-5 cnT1)下使用色散及傅立葉變換 (FT)VCD儀器量測。最近，商業FT VCD儀器已可獲得，極 大增強了 VCD光譜之可達性。 VCD作為測定掌性分子之絕對組態之可靠方法的用途現 在很好地建立（參見例如Shah RD等人，Curr Opin Drug Disc Dev 2001 ; 4 : 764-774 ; Freedman TB 等人，Helv Chim Acta 2002 ； 85 : 1 160-1 165 ; Dyatkin AB等人，Chirality 2002 ; 14: 215-219; Soil ad ie’-Cavallo A、Balaz M等人，Tetrahedron Assym 2001 ; 12 : 2605-2611 ; Nafie LA 等人，Circular dichroism，principles and applications，第二版，New York : John Wiley & Sons ; 2000，第 97-131 頁；Nafie LA等人，在 99601.doc -21 - 200538113
Yan B，Gremlish H-U編，生物學材料之紅外及拉曼光譜學 (Infrared and Raman spectroscopy of bi〇l〇gical materials)，
New York： Marcel Dekker ； 2001 > % 15-541 ； Polavarapu PL 等人 ’ J Anal Chem 2000 : 366 ·· 727-734 ; Stephens PJ等人， Chirality 2000 ; 12 : 172-179 ; Solladie’ -Cavallo A等人，
Eur J Org Chem 2002 : 1788_1796)。 該方法需要比較觀察IR及VCD光譜與特定組態之所計算 光譜且提供絕對組態及溶液構形兩者之資訊。 給出其絕對組態及/或構形未知且需測定之掌性分子之 貫驗光縉’通用程序如下：1)定義所有可能結構；2)預測該 等結構之光譜；且3)比較預測之光譜與實驗光譜。正確結 構將給出與實驗一致之光譜；錯誤結構將給出與實驗不一 致之光譜。 VCD光譜常常與振動非偏振吸收光譜（"紅外（IR)光講，，） 同時量測且兩個振動光譜一起提供比單獨VCD光譜更多資 訊。此外’振動非偏振吸收光譜與VCD光譜同時自動預測。 對於初始‘派’ VCD及非偏振ir光譜使用Gaussian 98軟 體包計算。 當掌性有機分子經合成（或若天然產物，經分離）時，其旋 $度以一頻率或以少量離散頻率在近可見紫外光譜區常規 里测。最通常量測一頻率下之比旋度，即鈉D線之比旋度， [α ]〇所用之頻率低於電子吸收之臨限值，意即其在，，透明，· 光4區。旋光度為樣品對映異構過量（ee)及主要對映異構物 之絕對組態（AC)之反應。 99601.doc •22- 200538113 當在特定頻率下可獲得100%66之旋光度時，在相同頻率 下里測之疑光度可使測定樣品e e成為可能。e e之測定為離 散頻率、透明光譜區旋光度之主要應用。原則上，主要對 映異構物之AC若未知亦可測定。然而，自旋光度測定Ac 需要可靠預測已知AC之分子旋光度之演算法且已推薦用 於預測離散頻率、透明光譜區旋光度之方法（Eliel EL、Wilen SH·有機化合物之立體化學（|§tere〇chemistry 〇f。巧⑽卜 compounds)。New York ·· John Wiley & Sons ; 1994，13 章）。 最近，初始密度函數理論（DFT)之發展已根本上改良了旋 光度計算之精確度。結果自旋光度常規獲得AC第一次成為 可能。 對於初始OR指派，使用道爾頓量子化學程式。 本發明之進一步實施例為式（IB)，、（1C)，、（ID)，及（IF)，之 化合物，其分別對應於上文所定義之富含組態（1S，5R)之式 (IB)、（1C)、（ID)及（IF)之化合物之立體化學異構體。 式（IE)1之化合物對應於上文定義之富含組態（1R，5R)或 (1R，5S)之式（IE)化合物之立體化學異構體，該富含組態視 2-吡啶環之存在而定。 在一實施例中提供富含（1 S，5R)組態之式（IB)’之立體化學 異構體或其鹽，其中Rrp、R3及R4如式⑴所定義··
99601.doc -23- 200538113 在式（IB)’一實施例中，&為甲基。心可為苯基、雜環基、 5-或6-員雜芳族基團或9-至11-員雙環基團，該等基團之任 一視情況經1、2、3或4個選自由鹵素、羥基、氧基、氰基、 硝基、Cw烷基、氟Cw烷基、Ci·4烷氧基、氟Ci4烷氧基、 C!·4烷醯基組成之群之取代基取代；且當Ri為氣且卩為i時， 該1不存在於相對於連接至該分子其餘部分之鍵的鄰位。 R4之實例包括視情況取代之苯基（例如苯基、4_三氟甲基_ 苯基、3,4-二氟苯基）、視情況取代之雙環基團諸如喹啉基 (例如2-甲基喹啉、8-氟-2-甲基喹啉）、視情況取代之哌喃基 (例如4-四氫-2H_哌喃基）、視情況取代之吡啶基（例如弘甲基 -2-°比咬基、2-甲基-3-吼淀基、3-°比咬基、2-甲基-6-三氟甲 基-3-吡啶基）、視情況取代之吡唑基（例如^氣—丨-甲基_1H_ 吼唑_4·基、1-甲基_3_三氟甲基-1H-吡唑-4-基1，5·二甲基 -1Η-吨唑-4-基）、視情況取代之嘧淀基（例如5 _σ密咬基）、視 情況取代之噠唤基（例如4-噠嗪基）、視情況取代之吡嗪基 (例如5-甲基-2-°比嗪基）、視情況取代之ϋ夫喃基（例如3_甲基 -2_呋喃基、2,5-二甲基-3-呋喃基）、視情況取代之噻吩基（例 如5-氣-2-噻吩基）、視情況取代之噁唑基（例如4-甲基·ι，3-噁唑-5-基、2-甲基-5-三氟甲基-1，3-噁唑-4-基）、視情況取 代之異噁唑基（例如3-甲基-5-異噁唑基）、視情況取代之噻 ϋ坐基（例如2,4-二甲基-1，3-售吐-5-基）、視情況取代之三σ坐基 (例如1-曱基-1Η_1，2,3-三唑_4_基）。 在另一實施例中提供富含（1S，5R)組態之式（1C)，之立體化 學異構體或其鹽，其中Rrp、R3及R4如式（I)所定義： 99601.doc -24· 200538113
m 在式（1C)，一實施例中，h為甲基。&可為苯基、雜環基、 5-或6-員雜芳族基團或9_至u_員雙環基團，該等基團之任 一視情況以1、2、3或4個選自由齒素、羥基、氧基、氰基、 硝基、q•道基、氟Cl.4_、Ci4烧氧基、氟Ci.4烧氧基、 Q-4烷醯基組成之群之取代基取代；且當&為氣且？為丨時， 該1不存在於相對於連接至該分子其餘部分之鍵的鄰位。 R4之實例包括彼等先前化合物（IB),所定義者。 在另一實施例中提供富含（1S，5R)組態之式（ID),之立體化 學異構體或其鹽’其中Rl、p、R3AR4如式⑴所定義：
my 在式（ID卜實施例中，化為甲基。心可為苯基、雜環基、 5-或6-員雜芳族基團或9_至u_員雙環基團，該等基團之任 一視情況以卜2、3或4個選自由齒素、羥基、氧基、氰基、 石肖基、C】.4烧基、敗Cl_4烧基、Ci4烧氧基、氟院氧基、 L烧醯基組成之群之取代基取代；且當&為氣且…時， 該心不存在於相對於連接至該分子其餘部分之鍵的鄰位。 99601.doc -25- 200538113 R4之實例包括彼等先前化合物（IB)，所定義者。 在另一實施例中提供富含（1S，5R)或（1R，5R)組態之式 (IE)’之立體化學異構體或其鹽，其中g為2·吼啶基或比啶 基且Ri、p、R3及R4如式（I)所定義：
在式（IE)’一實施例中，G對應於2-吡啶基（化合物（IEJ，) 且在另一實施例中對應於3-吡啶基（化合物（Ie2)，），如下所 不 ·
Ik後組態將視如上文提及之吡啶環之類型而改變。 在式（IE)、（IEJ及（ie2)’一實施例中，R3為甲基。&可為 本基、雜環基、5_或6_員雜芳族基團或9_至員雙環基團， 4等基團之任一視情況以丨、2、3或4個選自由鹵素、羥基、 氧基、氰基、硝基、Cl.4烷基、氟ci-4烷基、c1-4烷氧基、 氟I·4燒氧基、Cw烧醯基組成之群之取代基取代；且當& 99601.doc -26- 200538113 為氣且p為1時，該1不存在於相對於連接至該分子其餘部 分之鍵的鄰位。R4之實例包括彼等先前化合物（IB)，所定義 者。 在另一實施例中提供富含（1 S，5R)組態之式（1卩），之立體化 學異構體或其鹽，其中Rrp、1及r4如式⑴所定義··
m 在式（IF)，一實施例中，I為甲基。&可為苯基、雜環基、 5-或6-員雜芳族基團或9_至u_員雙環基團，該等基團之任 一視情況以1、2、3或4個選自由鹵素、羥基、氧基、氰基、 硝基、cN4烷基、氟Cl_4烷基、^烷氧基、氟“烷氧基、 Cm烧醯基組成之群之取代基取代；且代為氣且⑷時，
該1不存在則目對於連接至該分子其餘部分之鍵的鄰位。 R4之實例包括彼等先前化合物（IB)，所定義者。 本發明之某些化合物可盘 1與或多當量之酸形成酸加成 鹽。本發明包括其範圍内 粑囷内所有可能之化學計量及非化學計 量形式。 a…儿、物 它醫藥上可接受之鹽)使用習知方法製備。 熟習有機化學技術者應瞭解許多有機化合物 反應或自其沉澱或結晶之、、& ，、在〜中 曰曰之岭劑形成錯合物。該等錯合物稱 99601.doc -27- 200538113 為”溶劑合物"。例如與水之錯合物稱為水合物。本發明化 合物之溶劑合物在本發明範圍内。式（I)之化合物可藉由適 當溶劑之結晶或蒸發而易於結合溶劑分子分離以產生相應 溶劑合物。 此外，前藥亦包括於本發明之情形中。如本文所用，術 語’’前藥’’意謂一種體内轉化（例如藉由血液中水解）至其具 有醫學效應之活性形式之化合物。醫藥上可接受之前藥描 述於 T. Higuchi 及 V· Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems，A.C.S. Symposium Series之 14卷，Edward B. Roche 編，Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association 及 Pergamon Press， 1987 Bl D. Fleisher， S. Ramon 及 H. Barbra "Improved oral drug delivery ·· solubility limitations overcome by the use of prodrugs’’，Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 11 5-130中，其各自以引用方式併入本文。 前藥係當該前藥投藥於患者時活體内釋放結構⑴之化合 物之任何共價鍵合載體。前藥通常藉由以一方式修飾官能 基以使修飾藉由常規操作或活體内分裂產生母體化合物來 製備。前藥包括例如本發明之化合物，其中羥基、胺或氫 硫基鍵結至任何基，而在投藥於患者時分裂形成羥基、胺 或氫硫基。因此，前藥之典型實例包括（但不限於）結構（I) 之化合物之醇、氫硫基及胺官能基之乙酸鹽、甲酸鹽及苯 甲酸鹽衍生物。此外，在羧酸（-COOH)之情況下可使用酯 類，諸如甲酯類、乙酯類及其類似物。酯類可憑自身具有 99601.doc -28- 200538113 活性及/或在象活體内條件下可水解。綱藥上可接 受之活體内可水解醋基團包括彼等在人體内易於分解以留 下母體酸或其鹽者。 晶形式可存在為多晶 此外’結構（I)之化合物之有此会士 型，其包括於本發明内。
熟習此項技術者《解在本發明化合物或其溶劑合物之 製備中，可能必須及/或需要保護分子中一或多個敏感基團 以防止非所要之副反應。供根據本發明之用途的適當保護 基團為熟習此項技術者熟知且可以習知方式使用。參見例 如 T.W· Greene及 P.G.M· Wuts(J〇hn Wiley & s〇ns 1991)之，，有 in organic 機合成中之保護基團（Protective g_ps synthesis)” 或 RJ· Kocienski(Ge〇rg Thieme VeHag 1994)之 ”保護基團（Protecting Groups)”。適當胺基保護基團之實例 包括醯基型保護基團（例如甲醯基、三氟乙醯基、乙醯基）、 芳敎胺基甲酸酯型保護基團（例如笨甲氧羰基（cbz)及取代 之Cbz)、脂族胺基甲酸酯保護基團（例如9_苐基曱氧基羰基 (Fmoc)、t-丁基氧基羰基（B〇c)、異丙基氧基羰基、環己基 氧基Ik基）及烧基型保護基團（例如苯甲基、三苯曱基、氣三 苯甲基）。適當氧保護基團之實例可包括例如烷基甲矽烷 基，諸如二曱基曱矽烷基或第三丁基二曱基甲矽烷基；烷 基醚諸如四氫哌喃基或第三丁基；或酯諸如乙酸酯。 當需要通式（I)之化合物之特定對映異構體時，此可藉由 使用習知方法解析式⑴化合物之相應對映異構體混合物來 獲知。因此所要之對映異構體可自式⑴之外消旋化合物使 99601.doc -29- 200538113 用草性HPLC程序獲得。 本發明亦包括同位素標記之化合物，其與式⑴及後續者 中所述之彼等一致，此僅歸因於一或多個原子經一具有與 自然中通常發現之原子質量或質量數不同之原子質量或質 篁數的原子置換。可併入本發明之化合物及其醫藥上可接 受之鹽之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、 蛾及氯之同位素，諸如2H、3H、nC、13C、14c、15n、17〇、 φ 18〇、31p、32P、35s、18p、36C1、123工及 125卜 含有上述同位素及/或其它原子之其它同位素之本發明 之化合物及該等化合物之醫藥上可接受之鹽在本發明之範 圍内。本發明之同位素標記之化合物例如彼等其中併入放 射性同位素諸如3H、14c者適用於藥物及/或受質組織分佈檢 =。因為其易於製備及偵測能力，氣（意即3H)及碳14(意即 14C)同位素尤其較佳。uc及uF同位素尤其適用於ρΕτ(正子 放射斷層攝影術），且125J同位素尤其適用於SPECT(單光子 • 放射電腦斷層攝影術），所有適用於腦成像。此外，以較重 同位素諸如氘（意即2H)進行取代由於更大代謝穩定性可提 供某些治療優勢，例如增加活體内半衰期或減少所需劑量 且因此在一些情況下可較佳。本發明之式I及後續者之經同 位素標記之化合物可通常藉由進行下文流程及/或實例中 揭示之耘序藉由易於獲得之同位素標記試劑取代非同位素 標記之試劑來製備。 义包括於本發明中之某些基團/取代基可以異構體存在。本 毛月包括其犯圍内所有該等異構體，包括外消旋體、對映 99601.doc -30 - 200538113 異構體、互變異構體及其混合物。包括於式⑴化合物内之 某些取代之雜芳族基團可以一或多個互變異構體形式存 在。本發明包括其範圍内所有該等互變異構體形式，包括 混合物。 在本發明之一實施例中，提供800或更小之分子量的化合 物。在另一實施例中，提供具有600或更小之分子量的化合 物。通常（且不限制於此）該等化合物可具有更高口服生物利 用度及有時更高溶解性及/或腦滲透性。分子量此處係指未 溶劑化之游離鹼化合物之分子量，排除任何藉由加成鹽、 溶劑（例如水）分子、活體内分裂之前藥分子部分等貢獻之分 子量。 通常，本發明之化合物或鹽應解釋為排除本身或在水中 如此化學不穩定以致其顯然不適於用於經由所有投藥途徑 (無論口服、非經腸或其它途徑）之醫藥用途之化合物（若存 在任一種之情形下）。該等化合物為熟習化學者所知。然而 包括活體外穩定且在哺乳動物（例如人）體内可轉化為本發 明化合物之前藥或化合物。 本發明之實例化合物包括： • 5-[5_({3-[(lR，5S/lS，5R)-l_(4_ 甲氧基苯基）-3-氮雜雙環 [3.1.0]己-3-基]丙基卜硫基）_4_甲基_4H-1，2,4-三唑-3-基 甲基喹啉； • 5-[5-({3_[(lS，5R)-l-(4-甲氧基苯基）_3_ 氮雜雙環[3 1〇]己 3-基]丙基}硫基）-4_甲基-4H_1，2,4-三峻-3-基]-2-甲美疮 啉，對映異構體1 ; 99601.doc -31- 200538113 •5-[5-({3-[(111，5 8/18,511)-1-(4-溴苯基）_3-氮雜雙環[3.1.0] 己-3-基]丙基}硫基）-4-甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基]-2-甲基喹 啉； •5-[5-({3-[(18,511)-1-(4_溴苯基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基）_4_甲基·4Η-1，2,4·三唑_3_基]-2·甲基喹啉，對 映異構艘2 ; • 2-甲基-5-[4-甲基-5-({3-[(lR，5S/lS，5R)-l-苯基-3-氮雜雙 環[3·1·0]己-3-基]丙基}硫基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]喹啉； • 2-甲基_5-[4-甲基-5-({3-[(lS，5R)-l-苯基-3-氮雜雙環 [3.1.0] 己-3-基]丙基}硫基）-4Η-1，2,4 -二嗤-3-基]喧琳，對映 異構艘2 ; • 5-[5-({3-[(1158/18,5尺)_1-(3,4_二氣苯基）_3_氮雜雙環 [3.1.0] 己-3-基]丙基}硫基）-4-甲基-4H-1，2,4 -三嗤-3-基]-2_ 甲基啥琳； • 5-[5-({3-[(lS，5R)-l-(3,4_二氣苯基）-3-氮雜雙環[3.h〇]己 -3-基]丙基}硫基）-4-甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基]_2_曱基啥 啉，對映異構體1 ; • 5-[5-({3_[(1R，5S/1S，5R)_M4·第三丁基苯基）_3·氮雜雙環 [3.1.0] 己-3-基]丙基}硫基）-4-甲基-4 H-1，2,4-三唾_3_基]-2· 甲基喹啉； 5 [5_({3-[(1 S，5R)-1-(4 -弟二丁基笨基）_3_氮雜雙環 己-3-基]丙基}硫基）-4-甲基-4H-1，2,4-三唑_3_基]·2_曱基喹 啉’對映異構體2 ; • 4-[(1R，5S/1S，5R)_3_(3_{[4_ 甲基 _5_(孓曱基喹啉 99601.doc -32- 200538113 基）-4Η-1，2,4 -三吐-3-基]硫基}丙基）_3•氮雜雙環[3·1·〇]己 -1 -基]苯甲腈； • 4-[(lR，5S/lS，5R)-3-(3-{[4·甲基 _5_(2_ 甲基喹啉 基）_4H_1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）_3氮雜雙環[3.1.0]己 -1 -基]苯盼； • (lR，5S/lS，5R)-3-(3-{[4-甲基-5·(4-甲基-1，3· 口惡 口坐-5·» 基）-4Η-1，2,4-三嗤_3_基]硫基}丙基）小苯基_3_氮雜雙環 [3.1.0] 己烷； • (1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基）-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3_ 噁唑-5-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環 [3·1·0]己烷； • (1S，5R)-1-(4-溴苯基）-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁喻 -5_基）-4Η-1，2,4_三唑-3-基]硫基}丙基）_3_氮雜雙環[3.i.〇j 己烷，對映異構體1 ; • (1R，5S/1S，5R)_1_(4_ 第三丁 基苯基）_3-(3_{[4_ 甲基-5^(4、 曱基-I，3-噁唑_5_基）·4Η-1，2,4•三唑·3_基]硫基}丙基氣 雜雙環[3.1.0]己烷； • (111，58/18,5尺)-1-(3,4-二氣苯基）-3_(3-{[4-甲基-5_(4-甲基 -1，3-噁唑-5-基）-4Η-1，2,4-三唑-3_基]硫基}丙基）·3-氮雜雙 環[3·1·0]己烷； • (13,5化)-1-(3,4-二氣苯基）_3_(3-{[4_甲基_5-(4-甲基_1，3· 噁唑-5-基）-4Η-1，2,4-三唑_3·基]硫基}丙基）·弘氮雜雙環 [3.1.0] 己烷，對映異構體2 ; • (1R，5S/1S，5R)-1_(4-甲氧基苯基）_3_(3-{[4_ 甲基 _5_(4-甲基 99601.doc -33 - 200538113 -1，3-噁唑-5-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-3_氮雜雙 環[3.1.0]己烷； • (1S，5R)-l-(4_ 甲氧基苯基）-3-(3-{[4_ 甲基-5-(4-甲基 _1，3-噁唑-5-基）-4Η_1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-3 -氮雜雙環 [3丄0]己烷，對映異構體2 ; • (1尺，5 8/18,511)-1-[4-(5-甲基-3-異噁唑基）苯基]_3-(3-{[4· 曱基_5·(4·曱基]，3-噁唑-5-基）_4H-1，2,4-三唑_3_基]硫基} 丙基）-3-氮雜雙環[3,1.〇]己烷； • (lS，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-°惡峻-5· 基）-4Η·1，2,4 -二嗤-3·基]硫基}丙基）_1_[4·(三氣甲基）苯 基]_3·氮雜雙環[3.1.0]己烷； • (lS，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-曱基-ΐ，3-噁唑_5_ 基）-4Η-1，2,4-三嗤-3·基]硫基}丙基）-1_[4_(三氟甲基）苯 基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷； • (1R，5S/1S，5R)-1_[2-氟-4-(三氟甲基）苯基]-3-(3-{[4-甲基 -5-(4-甲基-1，3·σ惡唾-5-基）-4Η-1，2,4 -三嗤_3_基]硫基}丙 基）-3·氮雜雙環[3.1.0]己烷； • (lR，5S/lS，5R)-3-(3-{[4-曱基-5-(4-甲基-1，3- σ惡峻-5-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-1_[3_(三氟甲基）苯 基]-3_氮雜雙環[3.1.0]己烧； • (1R，5S/1S，5R)-1_[4-氟-3-(三氟甲基）苯基]-3-(3-{[4-曱基 -5-(4-曱基-1，3-°惡嗤-5 -基）-4Η·1，2,4·三。垒_3_基]硫基}丙 基）-3•氮雜雙環[3.1.0]己烷； • l-[5-[(lS，5R/lR，5S)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-σ惡唾-5- 99601.doc -34- 200538113 基ΜΗ-丨，2,4-三唾_3·基]硫基}丙基&氮雜雙環[3 -1-基]-2-(甲基氧基）苯基]乙酮； • l-[5_[(1S，5R)-3_(3_{[4_ 甲基 _5_(4_ 甲基-噁唑 j 基^-⑴-三。坐_3·基]硫基}丙基）_3_氮雜雙環[3」己 -1-基]-2-(甲基氧基）苯基]乙酮，對映異構體工· • (18,511/1化，55)-1-(4-氣苯基）-3-(3-{[4-甲基_5-(4-甲基_1，3_ 鳴峻-5-基HH-W·三唾_3_基]硫幻丙基）-3氮雜雙環 [3.1.0] 己烷； • (1S，5R)-1♦氯苯基）_3分{[‘甲基巧_(4_甲基惡唾 -5-基）-411-1，2,4-三唑-3_基]硫基}丙基）-3_氮雜雙環[31〇] 己烷，對映異構體1 ; • (lS，5R/lR，5S)_l-(4-氟苯基）-3_(3_{[4_ 甲基 _5_(心甲基]，3_ 噁唑_5_基唑_3_基]硫基}丙基）-3_氮雜雙環 [3.1.0] 己烷； • (1S，5R)小(4·氟苯基）_3_(；Μ[4_甲基-5_(4•甲基-u-噁唑 -5-基）-4Η-1，2,4-三唑-3_基]硫基}丙基氮雜雙環[3丨 己烧，對映異構艘1; • (13,5]^/111，58)]_(3-氣苯基）-5-甲基-3-(3-{[4-曱基-5-(4_ 甲基-1，3-噁唑_5_基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）_3_氮 雜雙環[3·1·0]己烷； • (lS，5R)-l-(3 -氣笨基）_5•曱基 _3_(3_y4-甲基 _5·(4_ 甲基 -1,3-噁唑-5-基）-4Η-1，2,4-三唑_3_基]硫基}丙基）-3-氮雜雙 玉哀[3.1.〇]己烧’對映異構艘1 ; • (1S，5R/1R，5S>1-(3-氟笨基）-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1，3· 99601.doc -35- 200538113 噁嗤-5-基“⑹二心三唾_3_基]硫基} [3.1.0]己垸； ；J虱雜雙環 • (1S，5R)小(3_氟苯基）小(3_{卜甲基_ -5-基）-4H 1 〇 a T 基_1，3-噁唑 三唾-3-基]硫基}丙基）_3_氮雜 己院，對映異構艘1 ; 雙衣[3.1.0] • (1S，5R/lR，5S)-3-(3-{[4·甲基-5-(4-甲 A 。 其h Τ暴喔唑-5- 土 ，，·二唑-3_基]硫基}丙基(甲美
基]·3_氮雜雙環[3·1·〇]己烷； 土土）本 • (13,5卟3-(3-{[4甲基_5_(4_甲基十3…$唑5 基）-购，2,4_三^3·基]硫基}丙基）小[3_(甲基氧幻苯 基卜3_氮雜雙環[3.1·0]己烷，對映異構體艾； • (1S，5R)-H4_溴苯基）_3·(3_{[4.甲基_5_(四氫μ寺南_心 基）4Η 1，2,4-二唑-3-基]硫基}丙基）_3_氮雜雙環[3」〇]己 烧； 基]-4H-1，2,4-二唑-3-基}硫基）丙基]_3_氮雜雙環[3·丨·〇]己 烷； • (ls，5R)-l-(4_ 溴苯基）-3-(3-{[4_ 甲基-5-(3- σ比啶 基）-4Η-1，2,4-三唑-3·基]硫基}-丙基）_3氮雜雙環[3.1.0]己 烧； • (lS，5R)-l-(4-溴苯基）-3-(3-{[5·(3,4-二氟苯基）-4·甲基 ·4Η-1，2,4-三嗤-3-基]硫基}丙基）-3 -氮雜雙環[3.1 .〇]己烧； • 5-[5-({3-[(18,511/111，5 8)-1-(4-氣苯基）-3-氮雜雙環[3.1.0] 己-3-基]丙基}硫基）-4 -甲基- 4H-1，2,4_三嗤-3-基]-2 -曱基喧 99601.doc -36- 200538113 琳； • 5-[5-({3-[(lS,5R/lR，5S)-l-(4-氣苯基）_3·氮雜雙環[3 1 〇] 己-3-基]丙基}硫基）-4-甲基-4H-1，2,4_三唑-3-基]-2-甲基喧 淋，對映異構艘1 ; • (lS，5R/lR，5S)-3-(3-{[4·曱基-5-(4-甲基-^ σ惡唾 i 基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基[(三氟甲基）氧基] 苯基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷； • (lS，5R)-3_(3_{[4-甲基-5_(4-甲基噁唑 _5 基）_4H -1，2,4-二唑-3-基]硫基卜丙基[(三氟曱基）氧基]苯 基}-3-氮雜雙環[3丄0]己烷，對映異構艘1; • (lS，5R/lR，5S)-3-(3-{[4_ 曱基-5_(心甲基噁唑-5_ 基）-4Η_1，2,4_二嗤-3-基]-硫基}丙基）_卜[2_甲基三氟甲 基）苯基]_3_氮雜雙環[3·1·0]己烷； • (lS，5R/lR，5S)-3-(3-{[4-甲基 _5气四氫-2Η-哌喃 _4· 基）-4Η-1，2,4_二唑-3·基]硫基}丙基）[(三氟甲基）氧基] 苯基卜3-氮雜雙環[3.1.0]己烷； • (lS，5R)-3-(3-{[4-甲基 _5_(四氫·2Η-哌喃 _4基 >4Η-1，2,4- 三唑-3-基]硫基}丙基）-ΐ·{4_[(三氟甲基）氧基]苯基}_3-氮雜 雙環[3.1.0]己烷，對映異構體2 ; • (lR，5S/lS，5R)-l_(3-溴苯基）_3_(3_{[4_甲基-5_(4-甲基_1，3-噁唑·5-基）-4H-l，2,4-三唑-3_基]硫基}丙基）_3_氮雜雙環 [3.1.0]己烷； • (lS，5R)-3-(l -曱基-3-{[4-甲基 甲基」，3_ σ惡唑 基）-411-1，2,4-二嗤_3_基]硫基}丙基）小[4_(三氟甲基）苯 99601.doc -37- 200538113 基]-3-氮雜雙環[3.1〇]己烷； • 甲基-3-{[4_甲基巧_(4-甲基4,3-噁唑巧· 基）4H]，2,4-二唑-3 -基]硫基}丙基）_丨_[4-(三氟甲基）苯 基]·3-氮雜雙環[3· 1 〇]己烧，非對映異構艘1; • (1S，5R)-3_(1_ 甲基 _3-{[4_ 甲基 _5·(4_ 甲基-込3•噁唑 基）4Η-1，2,4-二唑-3 -基]硫基}丙基）小[4·(三氟甲基）笨 基]-3_氮雜雙環[3丄〇]己烷，非對映異構體2 ; (lR’5S/lS，5R)-l-[2-氟-5-(三氟甲基）苯基]_3_(3-{[4_ 甲基 5-(4-甲基{3-噁唑_5_基MH]，2,心三唑冬基]硫基）丙 基）-3-氮雜雙環[31〇]己烷； • (1S，5R)-1_[2_ 氟 _5_(三氟甲基）苯基]_3-(3-{[4_ 甲基 _5_(4_ 甲基-1，3-噁唑-5_基）_41^_1，2，心三唑_3_基]硫基}丙基）_3_氮 雜雙環[3· 1 .〇]己烧，對映異構體2 ; • l-[4-[(lR’5S/lS，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁嗤-5_ 基）-4Η-1，2,4_三唑-3-基]硫基}丙基）-3_氮雜雙環[31〇]己 -1-基]-2-(甲基氧基）苯基]乙酮； • l-[4-[(lR，5S/lS，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4_ 甲基 4,3·噁唑巧 _ 基）-4Η_1，2,4_三唑-3-基]硫基}丙基）_3_氮雜雙環[31〇]己 -1·基]-2-(甲基氧基）苯基]_丨_丙酮； • (lR，5S/lS，5R>3-(3-{[4-甲基巧·（4_ 甲基“，弘噁唑 基）_4Η-1，2,4·三唑-3_基]硫基}丙基）小[2_(三氟甲基）笨 基]-3-氮雜雙環[3·1·〇]己烷； • (1S，5R)_1_[2-氟-4-(三氟甲基）苯基]_3-(3_{[4_ 甲基 _5·(4-曱基-1，3-噁唑-5-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-3-氮 99601.doc -38- 200538113 雜雙環[3·1·0]己烷； • (lS，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-曱基-3-吡啶基）-4Η_1，2,4-三 唾-3 -基]硫基}丙基）-1-[4-(三氟甲基）苯基]-3 -氮雜雙環 [3.1.0] 己烷； • (lS，5R)-3_(3-{[4-甲基-5-(4_ 噠嗪基）-4Η·1，2,4-三唑-3-基] 硫基}丙基）-1-[4-(三氟甲基）笨基]-3-氮雜雙環[3.1.〇]己烷； -4H-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-ΐ·[4-(三氟甲基）苯基]_3_ 氮雜雙環[3·1·0]己烷； • (lS，5R)_3-(3-{[4-甲基-5-(5_ 嘧啶基）-4Η-1，2,4-三唑 _3_ 基] 硫基}丙基）-1-[4-(三氟曱基）苯基]-3-氮雜雙環[3.1.〇]己烷； • (lS，5R)-3-(3-{[4-甲基，5-(3_ 曱基-2_吱喃基）-4Η-1，2,4·三 吐-3 -基]硫基}丙基）·1·[4_(三氟甲基）苯基]-3 -氮雜雙環 [3.1.0] 己烷； • (lS，5R)-3-(3-{[4_ 甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基）_4KM，2,4_三 唑-3·基]硫基}丙基）-1-[4-(三氟甲基）苯基]-3-氮雜雙環 [3·1·0]己烷； • (lS，5R)-3-(3-{[5-(2,4-二甲基 _1，3_ 噻唑-5-基）-4-甲基 -4H-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基三氟甲基）苯基]_3_ 氮雜雙環[3.1.0]己烷； • (lS，5R)-3-(3-{[4-甲基·5-(5-甲基-2-吡嗪基）·4Η-1，2,4-三 嗤-3-基]硫基}丙基卜丨·!；‘（三氟甲基）苯基]_3_氮雜雙環 [3·1·0]己烷； • (18,511)-3_(3_{[4-甲基-5_(四氫-211-哌喃-4-基）_411-1，2,4- 99601.doc -39- 200538113 二唑-3-基]硫基}丙基^^(三氟甲基）苯基]_3•氮雜雙環 [3.1.0]己烷； •2_曱基-6]4-甲基_5_[(3_{(1S，5R)小[4·(三氟甲基）苯基卜3_ 氮雜雙環[3·ι·〇]己_3-基丨丙基）硫基]三唑_3_基》 喹啉； • 8-氟-2-曱基-5·{4-甲基i[(3-{(ls，5R)小[4-(三氟甲基）笨 基]-3-氮雜雙環[3·1·〇]己_3_基}丙基）硫基]-4Η-1，2,4_三唑 -3 -基}喧琳； •2-曱基-5-{4-甲基-5-1:(3-((115^444-(三氟甲基）苯基]_3_ 氮雜雙環[3.1.0]己-3_基}丙基）硫基三唑_3_基》 喹琳； • (1S，5R)-1_[2_氟 _4-(三氟甲基）苯基]_3_(3_{|；4_ 甲基 _5气2_ 曱基-3-吼啶基）-4Η_1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-3-氮雜雙 環[3·1·〇]己烷； •(18,5尺)小[2-氟_4_(三氟甲基）苯基]_3_(3-{[4-甲基_5_(心 嚏嗪基）-4Η-1，2,4_三唑-3-基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環[3.1〇] 己烷； • (1S，5R)-卜[2·氟-4_(三氟曱基）苯基]_3-(3-{[4_ 曱基 _5_(5_ ’啶基）-4Η-1，2,4·三唑-3-基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環[3.1 ο] 己烷； • (lS，5R)-3-(3-{[5-(2,4_ 二曱基-1，3· ϋ塞唾-5-基）-4-曱基 -4H_1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-l-[2-氟-4-(三氟甲基）笨 基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷； • (lS，5R)-l-[2-氟-4-(三氟甲基）苯基]-3-(3-{[4-甲基_5_(5_ 99601.doc -40- 200538113 甲基-2-吼嗪基）-4Η·1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-3-氮雜雙 環[3 · 1 · 0 ]己烧； • (lS，5R)-l-[2-氟 _4·(三氟甲基）苯基]-3-[3-({4-甲基 -5-[4-(三氟-曱基）苯基]-4H-1，2,4-三唑-3-基}硫基）丙基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷； • l-{4-[(lR，5S/lS,5R)-3-(3-{[4_ 甲基-5-(2•甲基-5-喹啉 基）-4Η-1，2,4·三唑-3-基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己 -1-基]苯基}-2-°比嘻唆酮； • 5-{5-[(3_{(lR，5S/lS，5R)-l-[4_(l，l-二氧離子基-2-異噻唑 啶基）苯基]-3-氮雜雙環-[3.1.0]己-3-基}丙基）硫基]-4-甲基 -4H-1，2,4-三嗤-3-基}-2-甲基唾琳； • (1R，5S/1S，5R)-1_[3-氟 _4·(三氟甲基）苯基]-5-甲基 -3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5·基）-4Η-1，2,4-三唑-3- 基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷； • 1-(2-(甲基氧基）-5-{(lR，5S/lS，5R)-3-[3-({4-甲基-5-[4-(三 氟甲基）苯基]-4H-1，2,4-三唑-3-基}硫基）丙基]-3-氮雜雙環 [3·1·0]己- l-基}苯基）乙嗣； • 1-[5-[(111，53/18,511)-3-(3-{[5-(3,4-二氟苯基）-4-甲基 -411-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環[3丄〇]己-1-基]-2-(甲基氧基）苯基]乙酮； • 1-{2-(甲基氧基）-5-[(lR，5S/lS，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(3-° 比 啶基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環[3丄〇]己 -1-基]苯基}乙闺； • l-[5-[(lR，5S/lS，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-曱基-5-喹啉 99601.doc -41 - 200538113 基）-4Η-1，2,4_三唾-3·基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環[3·ι·〇]己 -1-基]-2_(甲基氧基）苯基]乙酮； • 甲基氧基>5-[(1158/18,511)-3-(3-{[4_甲基-5-(四氫 -2Η-哌喃_4_基）-4Η-1，2,4-三唑_3_基]硫基}丙基）-3_氮雜雙 環[3·1_〇]己-1-基]苯基}乙酮；
• 1-(2-羥基-5-{(111，58/18,511)-3-[3-({4_甲基_5-[4-(三氟甲 基）苯基]_4H-1，2,4-三唑-3-基}硫基）丙基]_3_氮雜雙環[31.〇] 己-1 -基}苯基）乙嗣； 1-{5-[(1R’5S/1S，5R)-3_(3-{[5-(3,4-二氟苯基）_4_ 甲基 -4H-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）冬氮雜雙環[no]己+ 基]-2-羥基苯基}乙酮； • 1-{2·羥基-5-[(lR，5S/lS，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-l，3_ 惡唑-5-基）_4H-l，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）_3-氮雜雙環 [3·1·0]己-1-基]苯基}乙酮； • 羥基-5-[(lR，5S/lS，5R)-3-(3-{[4_ 甲基-5-(2_ 甲基 圭琳基）4H-1，2,4-二嗤-3-基]硫基}丙基）_3_氮雜雙環[31〇] 己-1-基]苯基}乙酮； • H5-[(1R，5S/ls，5R)-3-(3_{[4_ 甲基-5_(心甲基心心惡唑巧_ 基）4H-1，2,4-二唑-3-基]硫基}丙基）_3_氮雜雙環[3丄〇]己 -1-基]-2-(甲基氧基）苯基μι_丙酮； • W5-[(lS，5R)-3-(3-{[4_ 甲基-5_(4甲基」，3噁唑 j 基），]，2,4_三唾·3_基]硫基卜丙基）_3_氮雜雙環[31取 -1-基]-2-(曱基氧基）苯基卜丨_丙酮，對映異構體1 · • 2_ 甲基-5-[(1R，5S/1S，5R)_3_(3_{[4•甲基 _5_(4_ 曱基-13_〇惡 99601.doc -42- 200538113 唑-5-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）_3_氮雜雙環[31 〇] 己-1-基]-1，3-苯幷噻唑； • 2-甲基-5-[(lS，5R)-3-(3_{[4_ 甲基-5-(4-甲基 _1，3_噁唑 _5-基）-4Η-1，2,4 -二唾-3-基]硫基}丙基）-3_氮雜雙環[3·ι.〇]己 -1-基]-1,3-苯幷ti塞。坐，對映異構艘1 ; • 2-甲基-6-[(lR，5S/lS，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基 _1，3-。惡 唑-5-基）·4Η-1，2,4·三唑-3-基]硫基}丙基）-3_氮雜雙環[31〇] 己-1-基]-1，3 -苯幷嘆σ坐； • 1-甲基-5-[(lR，5S/lS，5R)-3-(3-{[4·甲基-5-(4-甲基 _1，3-噁 唾-5-基）-41'1-1，2,4-二吐-3-基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環[3.1〇] 己-1-基]-1Η·ϋ引σ坐； • 1·甲基·5-[(18,5Κ)-3-(3_{[4_ 甲基-5-(4_ 甲基·ΐ，3-噁唑-5_ 基）-4Η-1，2,4 -二唾_3_基]硫基}丙基）_3·氮雜雙環[n〇]己 • 1-基]-1H-。引唑，對映異構體i ; • (lR，5S/lS，5R)-3-(3-{[4_ 曱基 _5-(4•甲基 _ι，3-噁唑_5- 基）-4Η-1，2,4-二唾_3_基]硫基}丙基）-1-[6_(三氟曱基）_3_〇比 啶基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷； • (111，53/18,511)-1-(4-溴苯基）-3-(3-{[4_甲基_5-(2-甲基_3- 吼啶基）-4Η_1，2,4_三唑-3-基]硫基}丙基）_3_氮雜雙環[3丄〇] 己烧； • (1R，5S/1S，5R)_1_(4-溴苯基）-3_(3_{[‘甲基-5_(4_ 噠嗪 基）·4Η-1，2,4·三唑-3_基]硫基}丙基）_3_氮雜雙環[31〇]己 烧； • (1R，5S/1S，5R)-1_(4-溴苯基）-3-(3_{[5-(5-氣-1-甲基-1Η“比 99601.doc -43 - 200538113 °坐-4-基）-4-甲基- 4H-1，2,4-三唾-3-基]硫基}丙基）-3-氮雜雙 環[3.1.0]己烷； • (lR，5S/lS，5R)-l-(4-漠苯基）-3-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基 -111-1，2,3-三唑-4-基）-411-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）_3_氮 雜雙環[3.1.0]己烷； • (lR，5S/lS，5R)-l-(4-漠苯基）-3-(3-{[5-(1，5-二甲基-1H “比 °坐-4·基）_4_甲基- 4H-1，2,4-三峻-3_基]硫基}丙基）·3_氮雜雙 環[3.1.0]己烷； • (lR，5S/lS，5R)-l-(4-漠苯基）-3-(3-{[4-曱基·5-(5-,咬 基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-3 -氮雜雙環[3丄〇]己 烷； • (lR，5S/lS，5R)-l-(4-漠苯基）-3-[3-({4-甲基-5-[1-甲基 _3-(三氟甲基）·1Η-吡唑-4-基]-4Η-1，2,4-三唑-3-基}硫基）丙 基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷； • (1158/18,5尺)-1-(4_溴苯基）-3-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基-2-α夫喃基）-4Η-1，2,4-三吐-3-基]硫基}丙基）-3•氮雜雙環[3 · 1 ·〇] 己烷； •(1尺，58/18,5尺)-1-(4-溴苯基）_3-(3-{[4-曱基-5-(3-甲基-5-異σ惡峻基）-4Η-1，2,4 -三嗤-3 -基]硫基}丙基）_3_氮雜雙環 [3_ 1 ·0]己烧； • (1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基）-3-(3-{[4-曱基-5-(6-曱基-3-π比唆基）-4Η-1，2,4-三唾-3-基]硫基}丙基）-3·氮雜雙環[3.1.0] 己烷； • (1尺，58/18,5以)-1-(4-溴苯基）_3-(3-{[4_甲基-5_(1-甲基-1沁 99601.doc -44- 200538113 外匕°坐-5-基）-411-1，2,4-三峻-3-基]硫基}丙基）_3-氮雜雙環 [3.1.0] 己烷； • (lR，5S/lS，5R)-l-(4-漠苯基）-3-(3-{[4-甲基-5-(5-甲基-3_ 0比淀基）_4H-1，2,4-三嗤-3_基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環[3·ι.〇] 己烧； • (lR，5S/lS，5R)-l-(4-漠苯基）-3-[3-({4-甲基-5·[2-甲基 _5-(三氟甲基）-1，3-°惡唾-4_基]-4Η-1，2,4-三嗤-3-基}硫基）丙 基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷； • (1尺，58/13,511)-1-(4-溴苯基）-3-(3-{[4-甲基-5-(3-曱基_2-°比唆基）-4Η-1，2,4-三嗤-3-基]硫基}丙基）-3 -氮雜雙環[3.1.0] 己烧； • (lR，5S/lS，5R)-l-(4-漠苯基）-3-(3-{[5-(2,4-二甲基-1，3-嗔 嗅-5-基）-4 -甲基-4H-1，2,4-三唾-3-基]硫基}丙基）-3-氮雜雙 環[3·1·0]己烷； • (lR，5S/lS，5R)-l-(4-漠苯基）-3-(3-{[5-(2,5-二甲基-3-吱 σ南 基）-4-甲基-4Η-1，2,4_三唾-3-基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環 [3.1.0] 己烷； • (1R，5S/1S，5R)-1_(4·溴苯基）-3-(3-{_[5-(5-氣-2-噻吩基）-4-甲基-4Η-1，2,4·三峻-3-基]硫基}丙基）-3-1雜雙環[3.1.0]己 炫； • (lR，5S/lS，5R)-l-(4-漠苯基）-3-(3-{[4-乙基-5-(3- °比唆 基）-4Η-1，2,4·三唑-3-基]硫基}丙基）-3·氮雜雙環[3.1.0]己 烷； • (1R，5S/1S，5R)-1_(4-溴苯基）-3·[3-({4-甲基-5-0 甲基 99601.doc -45- 200538113 -6-(三氟甲基）-3•咣啶基]-4H-1，2,4-三唑-3-基}硫基）丙 基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷； • 5-[5-({3-[(1158/18,5：^)-1-(4-溴苯基）-3-氮雜雙環[3.1.0] 己-3-基]丙基}硫基）-4-甲基_4H-1，2,4-三唑-3-基]-1-甲基 -3-(三氟甲基）-1Η-噻吩幷[2,3-c]吡唑； • 3-(3-{[4-曱基-5-(4-甲基-l，3-噁唑-5-基）-4H-l，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基HlR，5R/lS，5S)-l-[5-(三氟甲基）-2-。比啶 基]-3_氮雜雙環[3.1.0]己烷； • 3-(3-{[4-甲基-5·(4·甲基·1，3·噁唑-5-基）·4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-(111，5尺)-1-[5_(三氟甲基）-2^比啶基]-3_氮雜 雙環[3.1.0]己烷，對映異構體2 ; • 3-(3-{[4-曱基-5-(4-甲基-1，3·噁唑-5-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-(lR，5R/lS，5S)-l_[6-(三氟甲基）-2-吼啶 基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷； • (lR，5S/lS，5R)-l-[3-氟-4-(1Η-吡咯-1-基曱基）苯 基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基）-4Η-1，2,4-三唑 -3-基]硫基}丙基）-3·氮雜雙環[3·1·0]己烷； • (lS，5R/lR，5S)-3-(3_{[4-曱基-5-(5_ 甲基-2-吡嗪 基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）_1_[6-(三氟甲基）-3-吼 啶基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷； • (lS，5R/lR，5S)-3-(3-{[4-甲基-5-(6-甲基-3-吨啶 基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-1_[6-(三氟甲基）-3-口比 啶基]-3_氮雜雙環[3.1.0]己烷； • (lS，5R/lR，5S)-3-(3-{[4-甲基-5-(2甲基-3-吡啶 99601.doc -46- 200538113 基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-1-[6-(三氟甲基）-3-吼 啶基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷； • (lS，5R/lR，5S)-3-{3-[(4-甲基-5_ 苯基-4Η-1，2,4·三唑-3-基） 硫基]丙基}-1-[6-(三氟甲基）-3-吼啶基]-3-氮雜雙環[3.1.0] 己烧； • (18,511/111，58)-3-(3-{[5-(2,4-二甲基-1，3-噻唑-5-基）-4-甲 基_4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-1-[6-(三氟甲基）-3-吼啶 基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷； • (lS，5R/lR，5S)-3-[3-({4-甲基-5-[4-(三氟甲基）苯 基]-4H-1，2,4-三唑-3-基}硫基）丙基]-1-[6-(三氟甲基）-3-吼 啶基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷； • (1S，5R/1R,5S)_2_ 曱基-5-[3·(3-{[4-甲基-5_(5-甲基-2-吡嗪 基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環[3·1·0]己 -1-基]-1，3 -苯幷嗟。坐， • (lS，5R/lR，5S)-2-甲基-5-[3-(3_{[4·甲基-5-(6-甲基-3·。比啶 基）-4Η_1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-3•氮雜雙環[3丄0]己 -1-基]-1，3-苯幷噻唑； • (lS，5R/lR，5S)-2-甲基-5-(3-{3-[(4-甲基-5-苯基-4Η-1，2,4-三唑-3-基）硫基]丙基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基）-1，3-苯幷 噻唑； • (18,511/111，58)-5-[3-(3_{[5-(2,4-二甲基-1，3-噻唑-5-基）-4-曱基-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-3•氮雜雙環[3.1.0]己 -1 -基]-2 -甲基-1，3 -苯幷嗟ϋ坐； • (1S，5R/1R,5S)_2-甲基-5-{3-[3_({4·甲基-5·[4_(三氟曱基） 99601.doc -47- 200538113 苯基]-4H-1，2,4-三唑-3-基}硫基）丙基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己 -1-基}-1，3-苯幷噻唑； • (1R，5S/1S，5R)-1_[3-氟-5_(三氟甲基）苯基]-3-(3-{[4-曱義 -5-(4-甲基-1，3-β惡。坐-5-基）-4Η-1，2,4 -三♦ ·3_ 基]硫基}内 基）-氮雜雙環[3.1.0]己烷； •(18,511)-1-[3_氟-5-(三氟甲基）苯基]-3-(3-{[4_甲基-5彳4 甲基-1，3-噁唑-5-基）-4Η_1，2,4_三唑-3_基]硫基}丙基）·氮雜 雙環[3· 1.0]己烷，對映異構體1 ; • (1R，5S/1S，5R)-1_[2-氟 _3-(三氟甲基）苯基]-3_(3_{[4_ 甲基 -5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基）_4H_1，2,4-三唑-3-基]硫基}内 基）-氮雜雙環[3.1.0]己烷； • (lS，5R)-l-[2-氟-3-(三氟甲基）苯基卜3-(3_{[4_ 甲基 _5·(4 甲基-1，3-噁唑-5-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）·氮雜 雙環[3· 1.0]己烷，對映異構體2 ; • (1R，5S/1S，5R)_1_[4_(甲基氧基）_5_(三氟甲基）笨 基]_3-(3-{[4-甲基-5-(4-曱基-i，3-噁唑乃-基）_4H-1，2,4-三唑 -3-基]硫基}丙基）-氮雜雙環[3·ι·〇]己烧； •(111，5 8/18,511)-1-[4_(4-氯-2_氟苯基]_3_(3-{[4_甲基_5_(4 甲基-1，3-嗯吐_5-基）他-1，2,4-三唑+基]硫基}丙基 雙環[3.1.0]己烷； ” • (lR，5S/lS，5R)-l-[3-(2-{[4-甲基-5_(4-曱基·唑 j 基）-4H-l，2，H3-基]硫基}丙基）小{3·[(三氟甲基）氧基 苯基}_3_氮雜雙環[3.1.0]己烷； a •(1尺，58/18,5尺)-1-(2-氯_4_甲基苯基）_3_(2-{[4_甲基_5_(4 99601.doc -48 - 200538113 甲基-1，3·。惡。坐-5-基Μ]，2,4·三唾小基]硫基}丙基）-3-氮 雜雙環[3.1.0]己烷； • (1R，5S/1S，5R)_1_[3-氯冰（甲基氧基）苯基]-3-(2-{[4-甲基 -5·(4·甲基-以-嚼唾+基地]，^-三唑_3_基]硫基}丙 基）-3-氮雜雙環[3·1·〇]己烷； • (1R，5S/1S，5R)-1_[4_(2,4_ 二甲基〈少噻唑 _5_ 基）笨
基]-3-(3·{[4·甲基_5甲基十3“惡嗤_5_奸购，认三唑 -3-基]硫基}丙基）-3_氮雜雙環[31.〇]己烧； •㈣⑽即心例卜甲基_5·(心甲基」，3_ β惡唑·5_ 基）-41^2,4-三唾-3-基]硫基}丙基Μ_{4例三氟甲基α 0比咬基]苯基}-3-氮雜雙環[3.ι·〇]己院； • (lR’5S/lS，5R)-l-[3-(2,4-二甲基 _U3_ 噻唑 _5_ 基）苯 基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基]，3“惡唑_5_基卜购以三唑 -3-基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環[3·ι.〇]己烧； • (1R，5S/ls，5R)-3-(3-{[4-f 基_5_(4_疋甲基 基）-.12,4-三啼-3-基]硫基}丙基）甲基_2_嗟吩基） 苯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷； • (wwh-h3,5-二甲基-4·異噪嗤基）苯 -3-基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環[3·ΐ·〇]己燒； • (18,5吵3-(3-{[5-(2,4-二甲基十^惡唾丄基）_4_甲基 -㈣以·三唆-3-基]硫基}丙基）小[2_氟冰（三氟甲基）笨 基]-3 -鼠雜雙J衣[3.1_0]己烧及其醫藥上可接受之趟 本發明之實例化合物包括可藉由本發明之方Ζ獲得 、下 -49- 99601.doc 200538113 列： • 4-[(lS，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基啥琳-5-基）_4ίί-1 2 4 三唑-3-基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環[3· 1·〇]己-1-基]苯甲腈· • 4_[(lS，5R)-3_(3_{[4-甲基-5-(2·甲基喹啉-5_ 基 4_ 三唑-3·基]硫基}丙基）_3_氮雜雙環[3· ][·〇]己小基]苯酚，· • (lS，5R)-3-(3-{[4_ 甲基-5-(‘甲基 〇 嚼唑 j 基）-4H-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）·丨_苯基_3·氮雜雙環 [3.1.0] 己烷； & •(1S，5R)-1-(4-第三丁 基苯基）_3-(3][4_ 甲基巧_(4 甲基] 噁唑-5-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環 [3.1.0] 己烷； • (1S，5R)-1_[4_(5-甲基-3 -異噁唑基）苯基]-3-(3-{[4_ 甲基 -5-(4-甲基-1，3 -噁唑-5-基）-4H-l，2,4_三唑-3 -基]硫基}丙 基）-3-氮雜雙環[3·1·〇]己烧； • (lS，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑 基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-1-[3-(三氟甲基）笨 基]-3-氮雜雙環[3·1·〇]己烧； • (lS，5R)-l-[4 -氟-3-(三氣甲基）苯基]-3-(3-{[4_ 甲基-5-(4_ 甲基-1，3-噁唑-5·基）-4Η-1，2,4-三唑_3_基]硫基}丙基）_3_氮 雜雙環[3·1·0]己烷； • (lS，5R)-3-(3-{[4_ 甲基 甲基-1，3-噁唑 基）-4Η_1，2,4-三唑_3-基]-硫基}丙基）_1-[2-甲基-4-(三氟甲 基）苯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己炫； • (lS，5R)-l-(3-溴苯基）_3_(3-{[4_ 甲基-5-(4-甲基-i，3_噁唑 99601.doc -50- 200538113 -5-基WH-U，三唾_3_基]硫基}丙基…氮雜雙環[3 己烷； •卜[4-[(18,5卟3_(3_{[4·甲基 _5·(4_ 甲基 _13 噁唑 _5 基）-4Η-1，2,4-三唑_3·基]硫基}丙基）_3_氮雜雙環[3」〇]己 -1-基]-2-(甲基氧基）苯基]乙酮；
• l-[4-[(lS，5R)-3-(3-{[4-甲基-5·(4·甲基-Μ·噁唑 j 基）_4H-1，2,4-三唑_3_基]硫基}丙基）·3_氮雜雙環[3丄〇]己 -1-基]-2-(甲基氧基）苯基丙酮； • (lS，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基·^ tI惡唑巧_ 基。坐_3_基]硫基}丙基卜叫王氟甲基）苯 基]-3-氮雜雙環[3丄0]己烷； • ^{4-1:(18,511)-3-(3-^4-甲基-5-(2-甲基 _5…奎琳 基）-4Η-1，2,4-三唑_3_基]硫基}丙基）_3•氮雜雙環[3丨〇]己 -1-基]苯基}-2-吼嘻淀酮； • 5-{5-[(3-{(lS，5R)-l-[4-(l，l-二氧離子基_2_異噻唑啶基） 苯基]-3-氮雜雙環[no]己_3_基}丙基）硫基]4甲^ -4H-1，2,4-三唑-3-基}-2_甲基喹啉； • W2-(甲基氧基）-5-{(15,5卟3_[3_({4_甲基·5十_(三氟甲基） 苯基]-4H-1，2,4-三唑-3-基}硫基）丙基]_3_氮雜雙環[3.1.〇]己 -l-基}苯基）乙酮； • l-[5-[(lS’5R)-3-(3-{[5-(3,4-二氟苯基 M_ 甲基 _4H i,2 4_ 三唑-3-基]硫基}丙基）_3_氮雜雙環[31〇]己·丨-基^匕（甲美 氧基）苯基]乙_ ; • 1-{2·(甲基氧基）_5_[(lS，5R)-3-(3-{[4·甲基 _5-(3· 〇比啶 99601.doc -51 - 200538113 基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）_3·氮雜雙環[3丨〇]己 -1-基]苯基}乙嗣； • l-[5_[(lS，5R)_3-(3-{[4-甲基-5-(2_ 甲基 _5_ 啥琳 基）-4Η-1，2,4-三唑_3_基]硫基}丙基）_3_氮雜雙環[31〇]己 -1-基]-2-(甲基氧基）苯基]乙酮； • 1-{2-(甲基氧基）-5-[(lS，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(四氫 _2Η·哌 喃-4-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）·3_氮雜雙環[3」〇] • 己-1-基]苯基}乙嗣； • 1-(2-羥基-5-{(lS，5R)-3_[3-({4-甲基 _5-[4-(三氟甲基）苯 基]·4Η-1，2,4·三唑_3-基}硫基）丙基]-3-氮雜雙環[3·1〇]己 -l-基}苯基）乙酮； •1-{5-[(18,5^-3-(3-{[5-(3,4-二氟苯基）-4-甲基-411-1，2,4- 三嗤-3-基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基]_2_羥基 苯基}乙綱； • 1_{2_ 羥基-5_[(18,5^_3-(3_{[4-甲基-5-(4-甲基_1，3-噁唑 • -5-基）-4Η_1，2,4_三唑-3-基]硫基}丙基）-3 -氮雜雙環[3.1.0] 己-1-基]苯基}乙酮； • 1-{2-羥基 _5-[(lS，5R)-3-(3-{[4_ 甲基 _5-(2-甲基-5-喹啉 基）-4H-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環[3丄〇]己 -1-基]苯基}乙酮； • 2-甲基 _6_[(lS，5R)-3-(3-{[4_ 甲基·5·(4·曱基-1,3-噁唑-% 基）-4Η-1，2,4-三唑_3-基]硫基}丙基）-3•氮雜雙環[3丄0]己 -1·基]-1，3-苯幷嗟η坐； • (lS，5R)-3-(3-{[4-甲基·5_(4_ 甲基-1，3-嚙峻-5一 99601.doc -52- 200538113 基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-1-[6-(三氟甲基）-3-。比 啶基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷； • (lS，5R)-l-(4-溴苯基）-3-(3_{[4-甲基-5_(2-甲基-3-吼啶 基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己 烷； • (lS，5R)-l-(4-溴苯基）-3_(3-{[4-甲基-5_(4_ 噠嗪 基）-4Η_1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己 烧； • (lS,5R)-l-(4-溴苯基）_3-(3-{[5_(5·氯-1-曱基-1H-吡唑-4-基）·4-甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環 [3.1.0] 己烷； • (lS，5R)-l-(4-溴苯基）-3-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-1，2,3-二。坐_4_基）-411-1，2,4-二°坐-3-基]硫基}丙基）-3-氛雜雙壞 [3.1.0] 己烷； • (lS，5R)-l-(4-溴苯基）-3-(3-{[5-(1，5-二甲基- lH-u比唑-4-基）-4-甲基-411-1，2,4-二嗤-3-基]硫基}丙基）-3-氣雜雙壤 [3.1.0] 己烷； • (lS，5R)-l-(4-溴苯基）-3-(3-{[4-曱基-5-(5•嘧啶 基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基]丙基}_3_氮雜雙環[3.1.0]己 烧； • (lS，5R)-l-(4-溴苯基）-3-[3-({4-甲基-5_[1-甲基-3-(三氟甲 基）-1Η-吡唑-4-基]-4H-1，2,4-三唑-3-基}硫基）丙基]-3-氮雜 雙環[3.1.0]己烷； • (1S，5R)-1-(4-溴苯基）-3-(3-{[4-曱基-5-(3-甲基-2-呋喃 99601.doc -53 - 200538113 基）-4Η·1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環[3·1·0]己 烷； • (lS，5R)-l-(4-溴苯基）-3-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基-5-異噁唑 基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己 烧； • (lS，5R)-l-(4-溴苯基）-3_(3-{[4-甲基-5-(6-甲基-3-吡啶 基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己 烧； • (lS，5R)-l-(4-溴苯基）-3-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1Η-η比唑 -5-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環[3·1·0] 己烷； • (1S，5R)_1_(4·溴苯基）-3-(3-{[4-曱基-5-(5-甲基-3-吡啶 基）-4Η-1，2,4_三唑_3_基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環[3丄0]己 烷； • (lS，5R)-l-(4-溴苯基）-3-[3-({4_ 甲基-5-[2_甲基-5-(三氟甲 基）-1，3-噁唑-4-基]-4H-1，2,4-三唑-3-基}硫基）丙基]-3-氮雜 雙環[3.1.0]己烷； • (lS，5R)-l-(4·溴苯基）_3-(3-{[4-曱基-5-(3-甲基-2-吡啶 基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己 烧； • (lS，5R)-l-(4-溴苯基）_3-(3-{[5_(2,4-二甲基-1，3-噻唑-5-基）_4_曱基_4H-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環 [3.1.0]己烷； • (lS，5R)-l-(4-溴苯基）-3-(3_{[5-(2,5-二甲基-3-呋喃基）-4- 99601.doc -54- 200538113 甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環[3,ι·〇]己 烷； • (lS，5R)-l-(4-溴苯基）-3-(3-{-[5-(5_ 氣-2-噻吩基）·4-甲基 -4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環[3·ΐ·〇]己燒； • (1S，5R)_1_(4_ 溴苯基）-3-(3_{[4_ 乙基 _5_(3- 口比啶 基）-4Η-1，2,4·二嗤-3-基]硫基}丙基）·3_氮雜雙環[31〇]己 烷； • (lS，5R)-l-(4_ 溴苯基）-3_[3_({4_ 甲基·5-[2-甲基 _6·(三氟甲 基）_3-吼啶基]-4Η·1，2,4-三唑-3-基}硫基）丙基]_3_氮雜雙環 [3.1.0]己烷； •5-[5-({3-[(18,511)-1-(4-溴苯基）-3-氮雜雙環[3.1.〇]己_3-基]丙基}硫基）-4-曱基-4Η_1，2,4-三《坐-3-基]-1·甲基_3-(三氟 甲基）-1Η-嘆吩幷[2，3-c]σ比α坐； • 3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-嗯口坐-5-基）-4Η-1，2,4-三嗤-3· 基]硫基}丙基）-(lR，5R)-l-[6-(三氟甲基）-2-吨唆基]_3_氮雜 雙環[3.1.0]己烷； • (lS，5R)-l-[3-氟-4-(1Η-η 比咯-1-基甲基）苯基]·3_(3_{[4_ 甲 基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基）-4Η_1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙 基）-3_氮雜雙環[3.1.0]己烷； • (1S，5R)_3_(3_{[4-曱基-5_(5-甲基-2-吡嗪基）-4Η-1，2,4-三 唑-3-基]硫基}丙基）·1·[6-(三氟甲基）-3·吼啶基]-3-氮雜雙 環[3.1.0]己烷； • (lS，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(6-甲基-3-〇比咬基）-4Η-1，2,4-三 唑-3-基]硫基}丙基）-1-[6-(三氟曱基）_3·η比啶基]_3_氮雜雙 99601.doc -55- 200538113 環[3·1.0]己烷； • (lS，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基-3-吡啶基）-4Η-1，2,4_ 三 唑-3-基]硫基}丙基）_1-[6-(三氟甲基）-3·吼啶基]-3_氮雜雙 環[3·1·0]己烷； • (lS，5R)-3-{3-[(4-甲基-5_ 苯基-4Η-1，2,4-三嗤-3-基）硫基] 丙基}-1-[6-(三氟甲基）-3-处啶基]-3_氮雜雙環[3.1.0]己烷； • (lS，5R)-3-(3-{[5-(2,4-二甲基-1，3- ϋ塞嗤-5-基）-4-曱基 -4H-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）_1·[6-(三氟甲基）-3-吡啶 基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷； • (1S，5R)_3_[3_({4·甲基 _5-[4-(三氟甲基）苯基]-4H-1，2,4-三 唑-3-基}硫基）丙基]-1-[6-(三氟甲基）-3-吼啶基]-3 -氮雜雙 環[3.1.0]己烷； • (lS，5R)-2-甲基-5-[3_(3-{[4-甲基-5·(5-甲基-2-吡嗪 基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-3·氮雜雙環[3.1.0]己 -1-基]-1，3 -苯幷σ塞唾； • (lS，5R)-2-甲基-5_[3_(3-{[4-甲基 _5_(6·甲基-3- 口比咬 基）-4Η-1，2,4_三唑-3-基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環[31〇]己 -1 -基]-1，3 -笨幷嗟嗤； •(1S，5R)_2-甲基-5-(3-{3_[(4-甲基-5-苯基 •三唑 基）硫基]丙基卜3-氮雜雙環[3.1.0]己_丨_基）j，％苯幷噻唑； • 二甲基 _u_ 噻唑-5_基）_4•甲基 -4H-1，2,4-二唑_3_基]硫基}丙基）_弘氮雜雙環[3丄〇]己_卜 基]-2-甲基-i，3-苯幷嗟嗤； • (1S，5R/1R，5S)_2_ 甲基 _5_{3-[3_({4_ 甲基·5_[4•(三氟曱基） 99601.doc -56 - 200538113 苯基]-411-1，2,4_三峻-3-基}硫基）丙基]-3-氮雜雙環[3.1.〇]己 -1-基}-1，3-苯幷噻唑； • (lS，5R)-l-[4-(4-氣-2-氟苯基]-3-(3-{[4-甲基- 5-(4-甲基 -1，3-噁嗑-5-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-氮雜雙環 [3·1·0]己烷； • (lS，5R)-l-[3-(2-{[4-甲基-5·(4-甲基-1，3- σ惡嗤-5- 基）-411-1，2,4-三°坐-3-基]硫基}丙基）-1-{3-[(三氟甲基）氧基] 苯基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷； • (lS，5R)_l-(2-氣-4-曱基苯基）-3_(2-{[4-甲基-5-(4_甲基 -1，3-°惡嗤-5 -基）-4Η-1，2,4 -三嗤-3-基]硫基}丙基）-3 -氮雜雙 環[3.1.0]己烷； • (lS，5R)_l-[3-氯-4-(甲基氧基）苯基]-3-(2-{[4-甲基 _5_(4_ 甲基-1，3-ϋ惡嗤-5-基）-4Η·1，2,4-三嗤-3-基]硫基}丙基）-3 -氮 雜雙環[3.1.0]己烷； • (lS，5R)-l-[4-(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基）苯基]-3-(3-{[心 曱基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基）_4H-1，2,4-三唑-3-基]硫基} 丙基）_3_氮雜雙環[3.1.0]己烷； • (lS，5R)-3-(3-{[4·甲基-5-(4-甲基-1，3· °惡 σ坐_5_ 基）-4Η-1，2,4_三唑-3-基]硫基}丙基）-1-{4-[6-(三氟甲基）-2_ 叶匕咬基]苯基}-3·氣雜雙壞[3.1.0]己烧； • (lS,5R)-l-[3-(2,4-,一 曱基-1，3-°塞 σ坐-5-基）苯基]-3-(3-{[4>* 甲基_5·(4-甲基-1，3-噁唑-5-基）-4Η_1，2,4-三唑-3-基]硫基} 丙基）-3-氮雜雙環[3·1·0]己烷； • (lS,5R)_3-(3-{[4-甲基-5-(4-曱基-1，3-噁唑 _5_ 99601.doc -57- 200538113 基）4H 1,2,4 _唑_3_基]硫基^丙基）甲基噻吩基） 苯基]-3-氮雜雙環[3 1〇]己烷； (1S，5R)小[4_(3,5_二甲基|異噁唑基）苯基卜3_(3_{卜甲 基5 (4甲基-1，3“惡嗤_5_基）-.12，心三〇基]硫基）丙 基）-3-氮雜雙環[31〇]己烷； (1S’5R) 3_(3-{[5_(2,4_ 二甲基]，3_ 噁唑 士 基）冰甲基
_4H-1，2,4_二唑基]硫基}丙基）-1_[2-氟-4-(三氟曱基）苯 基]-3-氮雜雙環[31()]己烧及其醫藥上可接受之鹽。 本發明亦提供一種用於製備上文定義之式（I)之化合物或 其鹽之方法。 本發明用於製備其中G為苯基衍生物之式⑴之化合物之 方法包含下列步驟： (a)式（II)之化合物：
m 其中RiAp如式（I)定義，與式（ΙΠ)之化合物反應：
(HI) 其中R2、R3&R4如式（I)定義且X為一離去基團， 或 (b)對於式（I)之化合物，其中p為1或2，式（IV)之化合物： 99601.doc -58- 200538113
R γ 其中Ri、R2、R3及R4如式（I)定義，？為〇或1且¥為_素、全 氟烷基磺醯基氧基（例如三氟甲基磺醯基氧基）或丫為選自 硼衍生物之基團Μ(例如_酸官能B(〇H)2)或金屬官能諸如 三烷基錫烷基（例如S11BU3)、鹵化鋅或鹵化鎂，·與化合物 R1-Y1反應，其中當Y為基團M時，¥1為鹵素；或當γ為鹵 素或全氟烷基磺醯基氧基時，Y1為上文定義之基團Μ或可 藉由適當鹼（例如ChCO3)在適當過渡金屬（例如pd)之存在 下活化之氫；"離去基團"如熟習化學者所瞭解，意即可藉 由親核體於例如SN2、SN1或SNAr型反應中移置之基團； 且之後視情況用於方法（a)或方法（b): ⑴移除任何保護基團；及/或 (ii)形成鹽；及/或 (in)轉化式⑴之化合物或其鹽至式⑴之另一化合物或其 鹽。 〆、 口方去⑷可使用形成三級胺之習知方法執行。離去基團χ 可為諸如氣之鹵素。或者χ可為⑽基氧基諸如CM烧基項 」土氧基（例#甲石只g藍基氧基）、c"烧基石黃醯基氧基或函代 说基伽基氧基（例如三氟基氧基）；或芳基績酿 土乳基中芳基為視情況取代之苯基、視情況取代之5-99601.doc -59- 200538113 或員雜芳族基團或視情況取代之雙環基團，例如視情況 取代之本基，其中在各情況中，可選之取代基為-或多個 Cl·2院基；例如對甲苯伽基氧基。當X為i素時，反應可 使用諸如石厌酸鉀之驗在諸如職化納之蛾化物源在諸如Μ- 二甲基甲醒胺之溶劑中之存在下於適當溫度例如6(TC下進 行。 式（II)之化合物可使用此項技術中熟知方法（例如J·鼠 Chem· 1981，24, 481_49〇)製備。對於典型條件參見下文製 備1 6及15-18。基團R!之互變可由此項技術中熟知方法學實 現(例如甲氧基使用適當路易斯酸性試劑諸如三溴化硼於 惰性溶劑諸如二氣甲燒中進行脫甲基化反應生成經基下 文製備7-11給出該等互變在用於二級胺之適當保護基團（諸 如N-三氟乙醯基）之存在下之額外實例。 根據方法（b)式（iv)之化合物與R1-Y1之反應可在過渡金 屬例如鈀催化劑諸如二氣化雙_三苯膦鈀、肆·三苯膦鈀（〇) 或自參（二亞苄基丙嗣）二鈀（〇)及4,5_雙（三苯膦基>9,9·二 甲基二苯幷哌喃就地形成之錯合物之存在下實現。當％為 酉朋酸官能諸如Β(〇Η)2時，反應可在鹼性條件下例如使用碳 酸鈉水溶液於適當溶劑諸如二噁烷中進行。當Μ為三烷基 錫烷基時，反應可在惰性溶劑諸如二甲苯或二噁烷中視情 況在UC1之存在下進行。當訄為鹵化鋅或鎂時，反應可在非 質子性溶劑諸如四氫呋喃中實現。當熥為可藉由適當鹼（例 如ChCO3)在適當過渡金屬（例如pd)之存在下活化之氫時， 反應可在惰性溶劑諸如二噁烷中在適當鹼諸如Cs2c〇3之存 99601.doc -60 - 200538113 在下進行。取代基γ可為鹵素諸如溴或磺醯基氧基諸如三氟 甲基磺醯基氧基；且Υ1可為基團Μ，諸如可藉由適當鹼（例 如Cs2C03)在適當過渡金屬（例如Pd)之存在下活化之氫。 在本發明之一態樣中提供一種用於製備式（II)之化合物 之合成方法。該方法亦可便利地執行以製備式（Ila)之化合 物，其中苯基部分經吡啶置換，此適用於製備式（IE)之化合 物。該方法包含下列步驟：
其中： 步驟（a，）意謂苯胺（VII)重氮化反應繼之與順丁烯二醯亞 胺反應以產生3-芳基順丁烯二醯亞胺（νπι); 步驟（b，）意謂（VIII)之環丙烷化反應以提供雙環醯亞胺 (IX); 99601.doc -61 - 200538113 步驟（cj意謂醯亞胺（IX)還原反應以產生式（II)之化合物。 步驟（a*)可使用Meerwein反應之習知方法實現（例如j. Am. Chem· Soc· 1955, 77, 23 13描述了使用該途徑形成芳基順丁 烯二醯亞胺）。或者，在許多情況下，該步驟適於應用下列 程序執行：向順丁烯二醯亞胺、適當銅（II)鹽諸如無水cuci2 及適當有機亞硝酸鹽諸如第三丁基亞硝酸鹽於相容溶劑諸 如乙腈之混合物中緩慢添加式（VII)之化合物之溶液。此繼 而允許時間以適當反應及適當處理。製備37例示了該方法。 步驟（b’）由緩慢添加溶解於適當溶劑諸如二曱亞砜之純 淨式（VIII)之化合物或含式（vm)之化合物之混合物的溶液 至碘化二甲基硫氧鏽（hhethyhuifoxonium i〇dide)於適當 溶劑諸如一甲亞碾及適當驗諸如氫化鈉之溶液中組成。此 繼而允許時間以適當反應及適當處理。製備37例示了該方 法。 步驟（c )可使用適當還原劑於相容溶劑諸如棚烧於四氫 咬喝或Red-Al®於甲苯中在適當溫度諸如（例如）65〇c在硼烷 作為還原劑情況下執行。此繼而適當處理。製備38例示了 該方法。 在本發明之另一態樣中提供另一種用於製備式（II)或通 常式（XIII)之化合物之合成方法。該方法包含下列步驟： 99601.doc •62- 200538113
胸 _ 其中：
Rl、P及G如式⑴定義，RmO為適當烷氧基，PG為適當保 濩基團且Y可為諸如溴之鹵素或諸如三氟甲基磺醯基氧基 之磺醯基氧基且包含下列步驟： 步驟（a )思谓（2,5_二氫·ΐΗ_σ比嘻_3_基）S朋酸鹽（X)與芳族 函素或績醯基氧基衍生物（χι)之偶合反應； 步驟（b”）意謂（XI)之環丙烷化反應，繼之（若適當）去保護 以提供雙環胺（χΙΠ)。 步驟（a”）可使用Suzuki偶合之習知方法例如使用肆（三苯 膦）鈀（〇)作為催化鈀（〇)源在氟化鉋於適當溶劑諸如四氫呋 喃之存在下在適當溫度下實現。（1114〇)23可適於為4,4,5,5_ 四甲基-1，3,2-二氧硼咪_2_基及PG苯甲基，表示結構（X)之化 合物，如Synlett 2002, 5, 829-831中所報導。製備5〇例示了 該方法。 步驟（b”）由例如使用自碘化三甲基硫氧鏽及適當鹼諸如 氫化鈉於相容溶劑例如二甲亞砜產生之試劑實現之環丙烷 化反應組成。製備52例示了該方法。此繼而經製備54中例 示之去保護反應。 99601.doc -63- 200538113 式（III)之化合物可自身藉由式（v)之化合物：
HS 春 R W 其中RAR4如前文定義；與式（VI)之化合物反應製備： L(CHR2)(CH2)2X ( VI) 其中X如式（I)定義且L為一離去基團例如溴原子。對於典型 反應條件參見下文之製備13。 式⑴之化合物（其中Rl、Rs、Rs、R4、（}及1)如上文定義〕 可藉由式（VIV)之化合物：
(CHRgKCH^-X (XIV)
其中R!、R2、G及p如式⑴定義且χ為一離去基團，與式 之化合物反應製備：
HS
其它R3及R4如上文定義。對於當X為氯時之典型反應條件參 見實例3 5或者實例41 - 5 2。 式（XIV)之化合物（其中Ri、g及p如式⑴定義，χ為一離 去基團且R2為Η(氫））可藉由式（ΧΙΠ)之化合物在適當鹼諸 如三級胺例如二異丙基乙胺之存在下與承載在位置1及3較 99601.doc -64- 200538113 佳不同反應性之兩個離去基團之丙基衍生物（例如卜漠-3- 氣丙烷）之烷基化製備。該轉變之典型反應條件在製備4〇中 給出。 式（XIV)之化合物（其中R〗、G及p如式（I)定義，X為一離 去基團且R2為Ci·4烧基）可藉由-經基酮例如4_經基丁 酮（若&為甲基）與式（XIII)之化合物之間在適當硼氫化物源 諸如NaBH(OAc)3之存在下反應，繼之藉由熟習此項技術者 已知之方法將羥基轉化為離去基團，例如亞硫醯氣作用來 製備。該等轉化之典型反應條件於製備19及20中給出。 式（I)之化合物及其鹽之間之互變反應可使用此項技術中 熟知方法執行。實例包括： ⑴自烧氧基（例如甲氧基）轉化一或多個1至經基， (ii)自羥基轉化一或多個&至磺醯基氧基，諸如烧基績醯基 氧基或_代烷基磺醯基氧基，例如甲磺醯基氧基或烷基磺 醯基氧基或三氟甲磺醯基氧基， (⑴）自鹵素或全氟烧基石黃醯基氧基轉化一或多個&至氛基。 且視情況之後形成式（I)之鹽。 已發現式（I)之化合物展現對多巴胺受體尤其D3受體之親 和性且期望適用於治療需要調節該等受體之諸如精神病症 狀之疾病狀態。 該親和性通常自IC5G計算，IC5G係自受體移置50%放射性 標記之配位子所需之化合物之濃度且該親和性記錄為”Ki，， 值’藉由下列等式計算： 99601.doc -65- 200538113
Ki 1 + L/Kd 其中L =放射性配位子且KD =放射性配位子對受體之親和性 (Cheng及 Prusoff，Biochem. Pharmacol. 22 : 3099，1973)。 在本發明情形中，PKi(對應於Ki之逆對數）用於替代幻且 本發明之化合物通常顯不pKi大於7。在本發明之一雜樣中 提供具有包含於7與8之間之PKi之式⑴化合物。在本發明之 另一態樣中提供具有包含於8與9之間之pKi之式⑴化合 物在本發明之另一悲樣中提供具有大於9之pKi之式⑴化 合物。 亦已發現許多式（I)之化合物具有比A受體更大之對多巴 胺Ο;之親和性。通常認為當前可用之精神抑制劑（精神抑制 藥）之治療作用經由阻斷D2受體來實現；然而亦認為該機制 係與許多精神抑制劑相關之非所要錐體束外副作用（邛〇之 原因。已提示最近表徵之多巴胺A受體之阻斷可引起有益 精神抑制活性而無顯著eps。（參見例如s〇k〇1〇ff等人，Nature 1990 ; 347 : 146-151 ;及 Schwartz等人，Clinical Neuropharmacobgy， 16卷，第4期，295-3 14, 1993)。在一實施例中提供具有比多 巴胺D2受體更高（例如^1(^或>1〇〇χ更高）之對多巴胺A之 親和性之本發明化合物（該親和性可使用標準方法學量測 例如使用選殖之多巴胺受體-參見本文）。該等化合物可適於 用作受體之選擇性調節劑。 自D3义體之疋位，亦應設想化合物亦可具有治療其中已 提示涉及D3受體之物質濫用之效用（例如參見Levant，1997,
Pharmac〇1· Rev_，49, 231-252)。該物質濫用之實例包括酒 99601.doc -66- 200538113 L可卡口、海洛因及於驗濫用。可藉由化合物治療之其 匕病症包括運動障礙，諸如帕金森氏症、精神抑制藥誘導 之帕金森病及遲緩性運動障礙，·抑鬱症；焦慮症、認知損 害包括記憶障礙諸如阿兹海默氏症、飲食障礙、性功能障 礙、睡眠障礙、嘔吐、運動障礙、強迫症、健忘症、攻擊、 孤獨症、眩暈、癡呆、晝夜節律障礙及胃運動障礙例如ibs。 式⑴之化合物可用於治療藥物依賴性之所有方面包括自 • 濫用酒精、可卡因、鴆片劑、於驗、苯幷二氮呼之藥物之 戒斷症狀及藉由類鴉片誘導之耐受性抑制。此外，式⑴之 化合物及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物可用於減少渴望 且因而將適用於治療藥物渴望。藥物渴望可定義為自行投 服先前耗用之精神作用物質之誘因動機。藥物渴望之發展 及維持過程中涉及三個主要因素··（1)藥物戒斷中之煩躁不 安狀態可充當負性強化因子引起渴望；（2)與藥物作用相關 之環境刺激可漸進更有效（敏化）控制覓藥或藥物渴望，且（3) • 5忍知（圯憶）藥物的促進愉快作用且減輕戒斷期間煩躁不安 狀態之能力。渴望可說明個人在戒斷濫用之藥物中之困難 且因而顯然促成藥物依賴性之發展及維持。 式（I)之化合物具有用作精神抑制劑之潛力，例如治療精 神分裂症、分裂情感性障礙、精神病型抑鬱症、躁狂、偏 執型及妄想型障礙。此外，其可尤其連同諸如L_d〇pa及可 能之多巴胺能激動劑之化合物一起用作帕金森氏症中之輔 助治療，以減小藉由長期使用該等治療經歷之副作用（例如 參見 Schwartz等人，Brain Res. Reviews，1998, 26，236-242)。 99601.doc -67- 200538113 在本發明之情形中，描述本文所用之適應症之術語分類 於精神障礙之診斷及統計手冊（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)，第4版，其由美國精神病協會 (American Psychiatric Association)(DSM_IV)出版及/或疾病 之國際分類學（International Classification of Diseases)，第 10版（ICD-10)。本文提及之病症之各種亞型作為本發明之
部分涵蓋。下文所列疾病之後括號内之數字係指在DSm-IV 中之分類碼。 在本發明之情形中，術語”精神病性障礙"包括： 精神为裂症，包括亞型偏執型（2 95.30)、棄亂型（2 95.10)、 緊張型（295.20)、未分化型（295.90)及殘餘型（295.60);類精 神分裂性障礙（295.40);分裂情感性障礙（295 7〇)，包括亞 型兩極型及抑鬱型；妄想性障礙（297 1)，包括亞型色情狂 型、自大Μ、嫉妒型、被迫害型、身體型、混和型及未注 明型；暫時精神病性障礙（298 8) 有型精神病性障礙
(297.3)般性醫學病狀造成之精神病性障礙，包括具肩 錯覺及幻覺之亞型；㈣誘發精神病性障礙，包括具有截 覺（293.81)及幻覺之亞型（293 82); &另外未指定之精神j 性障礙（298.9)。
在本發明之情形中，彳奸·^五，f /T/T ΒΘ KL 竹"口物貝關聯障礙Π包括：- 物質關聯障礙，包括物暫#田# t 匕枯物貝使用障礙諸如物質依賴、； 渴望及物質濫用；物質讀鉻 、誘卷I1早礙诸如物質中毒、物質戒 物質誘發譫妄、物質誘菸柱择、我 ^發持續性癡呆、物質誘發持續, 忘症、物質誘發精神病障礙、 、 ^ 物貝誘發情感障礙、物 99601.doc • 68 - 200538113 發焦慮性障礙、物質誘發性功能障礙、物質誘發睡眠障礙 及幻覺劑持續感知障礙(閃回);酒精關聯障礙諸如酒精依賴 (3 03.90)、酒精濫用（3()5⑻）、酒精中毒㈣3.⑽）、酒精戒斷 (=91.81)、酒精中毒性譫妄、酒精戒斷性譫妄、酒精誘發持 續性癡呆、酒精誘發持續性遺忘症；酒精誘發精神病性障 礙、酒精誘發情感障礙；酒精誘發焦慮性障礙；酒精誘發 f功能障礙、酒精誘發睡眠障礙及另外未指定之酒精關聯 _ 早礙（1,9)，女非他明（AmPhetamine)(或類安非他明）關聯 障礙’諸如安非他明依賴（304.40)、安非他明濫用（3〇5 7〇)、 安非他明中毒（292.89)、安非他明戒斷（292.0)、安非他明中 毋I·生譫妄、女非他明誘發精神病障礙、安非他明誘發情感 障礙、安非他明誘發焦慮性障礙、安非他明誘發性功能障 礙、安非他明誘發睡眠障礙及另外未指定之安非他明關聯 障礙（292.9);咖啡因關聯障礙，諸如咖啡因中毒（3〇5.9〇)、 咖啡因誘發焦慮性障礙、咖啡因誘發睡眠障礙及另外未指 • 定之咖啡因關聯障礙（292.9);大麻關聯障礙，諸如大麻依 賴（304.30)、大麻濫用（305.20)、大麻中毒（292 89)、大麻中 毒譫妄、大麻誘發精神病障礙、大麻誘發焦慮性障礙及另 外未指定之大麻關聯障礙（292.9);可卡因關聯障礙，諸如 可卡因依賴（304.20)、可卡因濫用（3〇5 6〇)、可卡因中毒 (292.89)、可卡因戒斷（292.0)、可卡因中毒譫妄、可卡因誘 發精神病障礙、可卡因誘發情感障礙、可卡因誘發焦慮性 障礙、可卡因誘發性功能障礙、可卡因誘發睡眠障礙及另 外未指定之可卡因關聯障礙（292.9);幻覺劑關聯障礙，諸 99601.doc -69- 200538113 如幻覺劑依賴（304.50)、幻覺劑濫用（305.30)、幻覺劑中毒 (292.89)、幻覺劑持續感知障礙（閃回）(292·89)、幻覺劑中 毒譫妄、幻覺劑誘發精神病障礙、幻覺劑誘發情感障礙、 幻覺劑誘發焦慮性障礙及另外未指定之幻覺劑關聯障礙 (292.9);吸入劑關聯障礙，諸如吸入劑依賴（3〇4 6〇)、吸入 劑濫用（305.90)、吸入劑中毒（292·89)、吸入劑中毒譫妄、 吸入劑誘發持續癡呆、吸入劑誘發精神病障礙、吸入劑誘 發情感障礙、吸入劑誘發焦慮性障礙及另外未指定之吸入 劑關聯障礙（292.9);於驗關聯障礙諸如於驗依賴（3〇51)、 於驗戒斷（292·〇)及另外未指定之菸鹼關聯障礙（292.9) ,·類 鸦片關聯障礙諸如類鴉片依賴(3〇4 〇〇)、類鴉片濫用 (3 05·5 0)、類鴻片中毒（292·89)、類鴆片戒斷（μ』）、類鸦 片中毒譫妄、類鴻片誘發精神病障礙、類鴆片誘發情感障 礙類鸦片誘發性功能障礙、類鴆片誘發睡眠障礙及另外 未指定之類鵪片關聯障礙（292·9);苯環利定（或類苯環利定） 關聯障礙諸如苯環利定依賴(3〇46〇)、苯環利定濫用 (^5.90)、苯環利^中毒（292 89)、苯環利定中毒譫妄、苯 定誘發精神病障礙、苯環利定誘發情感障礙、苯環利 定誘發焦慮性障礙及另外未指定之苯環利定關聯障礙 )鎮U催眠藥或抗焦慮藥關聯障礙諸如鎮靜劑、 ^樂濫用（305.40)、鎮靜劑、催眠藥、或抗焦慮藥中毒 •)、鎮靜劑、催眠藥、或抗焦慮藥戒斷(292 〇)、鎧靜 別、催眠藥、或抗焦慮藥中毒擔妄、鎮靜劑、催眠藥、、或 99601.doc -70- 200538113
抗焦慮藥戒斷譫妄 '鎮靜劑、催眠藥、或抗焦慮藥持續性 癡呆、鎮靜劑、催眠藥、或抗焦慮藥持續性遺忘症、鎮靜 劑、催眠藥、或抗焦慮藥誘發精神病障礙、鎮靜劑、催眠 藥、或抗焦慮藥誘發情感障礙、鎮靜劑、催眠藥、或抗焦 慮藥誘發焦慮性障礙鎮靜劑、催眠藥、或抗焦慮藥誘發性 功能障礙、鎮靜劑、催眠藥、或抗焦慮藥誘發睡眠障礙及 另外未指定之鎮靜劑、催眠藥、或抗焦慮藥關聯障礙 (292.9);多種物質關聯障礙諸如多種物質依賴（3〇4 8〇);及 其匕（或未知）物質關聯障礙諸如合成代謝類固醇、硝酸鹽吸 入劑及氧化亞氮。 在另態樣中，因此本發明提供一種治療其中調節（尤其 拮抗/抑制）多巴胺受體（尤其多巴胺A受體）係有益之病症 之方法，其包含投予需要其之哺乳動物（例如人）有效劑量之 式⑴之化合物或其醫藥上（意即生理上）可接受之鹽。該等 病症尤其包括精神病/精神錢病症，諸如精神分裂症及物 質濫用。 本發明亦提供式⑴之化合物或其醫藥上可接受之鹽在製 造供治療哺乳動物中調節（尤其拮抗/抑制）多巴胺受體（尤 -夕巴胺D3 X體）係有益之病症之醫藥品上之用途。 本發明亦提供式⑴之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於 療·礼動物巾凋即(尤其拮抗/抑制)多巴胺受體 巴胺D3受體）係有益之病症。 -夕 諸二=中’根據本發明之D3拮抗劑用於治療精神病 -精神为裂症或治療物質濫用。 99601.doc 200538113 因此，本發明之另-態樣提供一種治療精神病性病症（例 如精神分裂症）或物質濫用之方法’其包含投 乳：物(例如人)有效劑量之本文定義之式⑴之化合物J 醫藥上可接受之鹽。 、亦提供式（I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽在製造供治 療哺乳動物中精神病性病症（例如精神分裂症）或物質濫用 之醫藥品上之用途。 • >亦提供式⑴之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於治療哺 孔動物中精神病性病症（例如精神分裂症）或物質濫用。 亦提供式（I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽用作哺乳動 物中活性治療物質，例如用於治療本文所述之任何病症。 冶療’’包括預防，當此適於相關病症時即如此。 為用於醫藥，本發明之化合物通常以標準醫藥組合物投 藥。因此本發明在另一態樣中提供包含式⑴之化合物或其 醫藥上（意即生理上）可接受之鹽及醫藥上（意即生理上）可 • 接文之載劑之醫藥組合物。醫藥組合物可用於治療本文所 述之任何病症。 式（1)之化合物可藉由任何便利方法給藥，例如藉由口 月艮、非經腸方式（例如靜脈内）、口腔、舌下、鼻、直腸或經 皮給藥且醫藥組合物作相應調適。 口服給藥時具有活性之式⑴之化合物及其醫藥上可接受 之鹽可調配為液體或固體，例如糠漿、懸浮液或乳劑、錠 劑、膠囊劑及口含劑。 一種液體調配物將通常由化合物或醫藥上可接受之鹽於 99601.doc -72- 200538113 適當液體載劑例如水性溶劑諸如水、乙醇或甘油或非水性 溶劑諸如聚乙二醇或油之懸浮液或溶液中組成。調配物亦 可含有懸浮劑、防腐劑、芳香劑或染色劑。 旋劑形式之組合物可使用常規用於製備固體調配物之任 ㈣當醫藥載劑製備。該等戴劑之實例包括硬脂酸鎮、搬 粉、乳糖、蔗糖及纖維素。 膠囊劑形式之組合物可使用常規封裝程序製備。例如，
含有活性成份之小球可使用標準載劑製備且隨後填充至硬 1明膠膠囊中；或者’分散劑或懸浮劑可使用任何適當醫 藥載劑例如含水膠、纖維素、石夕酸鹽或油製備且分散液或 懸浮液隨後填充於軟質明膠膠囊中。 典型非經腸組合物由化合物或醫藥上可接 含水載劑或非經腸上可接受之油，例如聚乙二醇、 、印•旨、花生油或芝菜油中之溶液或懸浮液組 成。或者，溶液可来乾且隨後恰好在投藥前以適當溶劑重 構。 用於鼻給藥之組合物可便利地調配為氣霧劑、液滴、凝 膠及粉末。氣霧劑調配物通常包含活性物質於醫藥上可接 及非水性溶劑中之溶液或微細懸浮液且通常以單 ==菌形式存在於密封容器，，其可採用供霧化裝 配μ諸再填充器形式。或者密封容器可為單式分 :二如早劑量鼻吸入器或配有計量闕之氣霧劑分配 “篁閥意在用於當容器之内含物已耗盡時之處置。 虽劑型包含氣霧劍分配器時，其將含有可為諸如屢縮空氣 99601.doc -73- 200538113 之壓縮氣體之推進物或諸如氟氣炉 亂乳4之有機推進物。氣霧劑 劑型亦可採用泵霧化器形式。 適於口腔或舌下給藥之組合物包括錠劑、口含劑及片 劑，其中活性成份與載劑諸如糖及阿拉伯膠、黃民膠或明 膝及甘油調配。 直腸給藥之組合物便利地為含有f知栓劑基質諸如可可 油之栓劑形式。 • 適於經皮給藥之組合物包括軟膏、凝膠及貼片。 在一實施例中，組合物為單位劑型諸如錠劑、膠囊劑或 安瓶。 用於口服給藥之每個劑量單位含有例如以游離鹼計算之 1至250 mg(且用於非經腸方式給藥含有例如〇丨至乃瓜幻之 式（I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 本發明之醫藥上可接受之化合物將通常以例如以游離鹼 計算之1 mg與500 mg之間例如10 11^與4〇〇 mg之間例如1〇 藝與250 mg之間之口服劑量或〇·! ]^與1〇〇 mg之間，例如〇1 mg與50 mg之間，例如1與25 mg之間之靜脈内、皮下或肌 肉内劑量之式（I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之每曰劑 量方式（對於成年患者）投藥，化合物每天投藥丨至4次。適當 化合物將投藥一連續治療期，例如一週或更長。 【實施方式】 生物測試方法 本發明之化合物之功能效價及固有活性可藉由以下 GTPyS閃爍親近檢定法（GTPyS_SPA)量測。用於研究之細胞 99601.doc -74- 200538113 為中國倉鼠卵巢（CHO)細胞。 細胞株 CHO_D2 CHO_D3 細胞膜製備如下。細胞小球使用KOH懸浮於10體積之50 mM HEPES、1 mM EDTA pH 7.4中。當日恰好在給出勻化 緩衝液之前添加以下蛋白酶至緩衝液中。 ΙΟ·6%亮抑蛋白酶肽（Sigma L2884)-5000x 原料=5 mg/ml 於緩衝液中 25 ug/ml枯草桿菌素（Sigma B0125)-1000x原料=25 mg/ml 於緩衝液中 1 mM PMSF -lOOOx原料=17 mg/ml於 100%乙醇中
2χ10·6Μ胃蛋白酶抑制劑A-lOOOx原料=2 mM於100% DMSO 細胞藉由2 X 15秒脈衝勻化於二級生物危害箱中之1公升 格拉斯韋林氏（Glass Waring)混合器中。所得懸浮液在500 g 下旋轉20分鐘（Beckman T21離心機：1550 rpm)。上清液以 25 ml移液管移出，等分量至預冷卻之離心管中且在48,000 g下旋轉至小球膜片段（Beckman T1270 : 23，000 rpm持續30 分鐘）。最終48,000 g小球重懸浮於勻化緩衝液中（4 X初始細 胞小球之體積）。48,000 g小球藉由旋渦5秒重懸浮且在杜恩 斯（dounce)勻漿器中勻化10-15衝程。預備液分配成適當度 量之等分量（200· 1000 ill)於聚丙烯管中且在-80°C下儲存。 膜製備物中蛋白質含量以Bradford蛋白質檢定法評估。 99601.doc -75 - 200538113 檢定中測試藥物之最終頂濃度為3 uM且11點連續稀釋曲 線1 : 4於100% DMSO中使用Biomek FX進行。在1%總檢定 體積（TAV)下之測試藥物添加至一固體白色384孔檢定板 上。添加 50% TAV 之於 20 mM HEPES pH 7.4、100 mM NaCl、10 mM MgCl2、60 pg/ml皂角甙及 30 μΜ GDP 中之預 偶合（在4°C下90分鐘）膜、5 pg/孔及麥胚凝集素聚苯乙烯閃 爍親近檢定珠粒（RPNQ0260，Amersham)、0.25 mg/孔。第 三添加物為緩衝液（激動劑形式）或EC8G最終檢定濃度之於 檢定緩衝液（拮抗劑形式）中製備之激動劑喹洛雷 (Quinelorane)之20% TAV添加物。檢定以添加29% TAV之 GTPy[35S]0.38 nM 最終（37 MBq/ml，1160 Ci/mmol，
Amersham)起始。所有添加之後，檢定板在woo rpm下旋 轉1分鐘。最終添加後2-6小時之間檢定板於Viewlux，613/55 過濾器上計數5分鐘。 測試藥物超過基線之作用藉由迭代最小平方曲線擬合程 式產生ECw值’以pEC5〇(意即-l〇gEC5Q)表達於表中。測試藥 物最大作用與完全激動劑喹洛雷之最大作用之間之比率產 生固有活性（IA)值（意即IA=1完全激動劑，IA<;Up分激動 劑）。測試藥物之fpKi值自藉由”拮抗劑形式，，實驗產生之 ic50使用 Cheng & Prus〇ff等式· fKi=IC5〇)/i+(㈤/ec^計 算，其中：[A]為激動劑5-HT於檢定中之濃度且ec；5〇為在相 同實驗中獲得之5-HTEC5〇值。fpKi定義為_1〇gfKi。 上文列出之本發明之化合物具有在多巴胺D3受體處 7·〇 10·5範圍内之pKl值。pKi結果僅估計精確至約土〇 3_〇 5。 9960i.doc -76- 200538113 上文列出之本發明之化合物具有比〇2大3〇之選擇性。 實例 本發明進-步藉由下列非限制性實例說明。製備⑴以 類似J. Med· Chem. 1981，24, 481_49〇中描述之合成途徑進 行。 所有溫度係指°c。紅外光譜於FT-IR儀器上量測。化合物 藉由直接注入溶解於乙腈之樣品至以正電子喷霧 • +化模式操作之質譜中分析。質子磁共振dNMR)光譜在 400 MHz下記錄，化學位移記錄為自用作内標之心⑻之 ppm下欄位（d)，且指派為單峰⑷、寬單峰（b〇 '雙峰、 雙雙峰（dd)、二重峰（t)、四重峰（q)或多重峰（m)。 實驗性振動圓二色性（VCD)光譜使用掌性RTM VCD光譜 儀在2000-800 (^-1頻率範圍操作下量測。光譜在室溫下（23 C )使用具有氟化鋇窗及1〇〇微米之路徑長度之密封傳送單 元量測。（掃描次數自每個異構體6〇至12〇分鐘變化。）樣品 合液通常藉由溶解10毫克各對映異構體於100微升氘代氣 仿（CDC10中來製備。對於初始指派，VCD及非偏振汛光譜 使用高斯98軟體包1計算。 旋光度使用（Perkin Elmer Model 241)偏光計在589 nm(鈉 源）下操作來量測。量測使用在231下恆溫之1分米微單元 進行。遭度通常為1〇 mg/ml(c=〇e01)。對於初始〇R指派，使 用道爾頓量子化學程式。 苔柱層析法在矽膠（Merck AG Darmstaadt，Germany)上進 订。下列縮寫用於本文中·· nbs=n-溴琥珀醯亞胺、 9960l.doc -77- 200538113
Vitride=”Red-Al®”、HOBt=l-羥基苯幷三唑、EtOAc=乙酸 乙酯、Et20=乙鱗、DMF=N，N’-二甲基甲醢胺、MeOH=曱醇、 TFA=三氟乙酸、四氳吱喃=四氫u夫喃、ipa=異丙醇、teA= 三乙胺、DCC = 1，3-二環己基碳化二醯亞胺、SCX=強陽離子 交換器、Tic表示於石夕膠板上之薄層層析、且乾燥表示溶液 經無水硫酸鈉乾燥、r.t.(RT)表示室溫、Rt==滯留時間、 DMSO=二甲亞砜。 製備1 :溴（4·甲氧基苯基）乙酸甲酯
向4-甲氧基苯基乙酸曱酯（2〇 g，〇· 11则1)及NBS(0.11 mol) 於CCU(0.2 1)中之混合物中添加3滴48% HBr且該混合物加 熱以回流8 h。冷卻溶液經矽膠墊過濾且濾出液真空蒸發以 產生29 g淡頁色油狀標題化合物，其無需進一步純化而用 於隨後步驟。 NMR d CDC13) : 5 7.3 (d，2H)、6.8 (d，2H)、5.1 (s，1H)、 3·8 (s，3H)、3.5 (s，3H) 〇 製備2 : 1-(4-甲氧基苯基）-i，2_環丙烷二羧酸二曱酯
在〇°C下經30分鐘向NaH(4.4 g，60%於礦物油中）於無水 Et2〇(0.3 1)中之擾拌漿中添加甲醇（1〇·3 mL)繼之製備工中獲 99601.doc -78- 200538113 侍之 >臭（4-甲氧基苯基）乙酸甲酉旨（29 g)於丙烯酸曱酯（19.8 mL)中之漠醋溶液（例如自苯基乙酸乙g旨衍生物起始，分別 使用乙醇及丙烯酸乙酯）及甲醇（3 mL)。混合物在25。〇下擾 拌24 h且隨後以3 mL甲醇分解未反應之NaH。添加水（75 mL)、分離有機相、經NazSO4乾燥且過濾。揮發物真空蒸發 以產生3 1 · 5 g油狀標題化合物，其無需進一步純化而用於隨 後步驟。 NMR (4, CDC13) : (5 7.3 (d，2H)、6.8 (d，2H)、3.77 (s， 3H)、3.73 (s，3H)、3.64 (s，3H)、2.18 (dd，1H)、2.05 (dd， 1H)、1.46 (dd，1H)。MS (m/z) : 265·4[ΜΗ]+。 製備3 ·· 甲氧基苯基）4,1環丙烷二羧酸
製備2中獲得之二酯（31.5 g)及KOH(13.5 g)於1 : 1 Et0H : 出〇(240 mL)中之混合物回流加熱6 h且隨後濃縮至一半初 始體積。含水 >谷液以Et2〇卒取、冰中冷卻且隨後以25 mL·之 12N HC1製成酸性。白色結晶產物藉由過濾收集且真空乾燥 以產生12.8 g之標題化合物（自溴（4-甲氧基苯基）乙酸甲酯 之總產率：50%)。 NMR (】Η，DMSO) : 5 12.5 (bs，2H)、7·25 (d，2H)、6.85 (d， 2H)、3.7 (s, 3H)、2.0 (dd，1H)、1.85 (dd，1H)、1·38 (dd 1H) o MS (m/z) ·· 235.0 [M-H]、 製備4 : (1R，5S/1S，5R)_1_[4_(甲氧基）苯基卜3-氮雜雙環 99601.doc -79- 200538113 [3·1·0】己 -2，4-二嗣 v〇^。 12.8 g製備3中獲得之二酸及6·5 g尿素於300 mL間二曱苯 中之混合物回流加熱8 h且隨後真空濃縮至乾燥。粗產物藉 由管柱層析法（AcOEt :環己烷=1(?) : 10至4 : 6)純化以產生 5.5 g標題化合物（y=46%)。 MS(m/z) : 218·1[ΜΗ]、 製備5 : (lR，5S/lS，5R)-l-[4-(甲氧基）苯基卜3-氮雜雙環 [3.1.0】己烷
在N2下向5.5 g製備4中獲得之醯亞胺於170 mL甲苯中之 攪拌漿中緩緩添加45 mL Vitride(3.4 Μ於甲苯中）。該溶液 回流攪拌2 h。向冷卻溶液中小心添加NaOH水溶液（1 〇 Μ， 40 mL)且有機層以兩份水洗滌且經Na2S04乾燥。該溶液過 濾且濾出液真空蒸發以產生4.8 g標題化合物（y= 100%)。 NMR d CDC13) : 5 7.10 (d，2H)、6.82 (d，2H)、3.77 (s， 3H)、3.35-2.98 (m，4H)、2.58 (dd，1H)、0·87 (dd，1H)、 0.78 (dd，1H)、NH未觀察到。MS (m/z) : 190.1 [MH]+。 製備6 : (1R，5S/1S，5R)-1_(4-溴苯基）-3-氮雜雙環[3·1·0】己烷
99601.doc -80- 200538113 在&下0°C攪拌下向20 mL之1M BH3-四氫呋喃中緩緩添 加1.32 g(5 mmol)與製備4類似製備之〇R，5S/ls，5R)小(4-溴苯基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷_2,4-二酮於20 mL乾燥四氫 吱喃中之溶液。該溶液在室溫下攪拌15分鐘且隨後於蒸氣 浴上加溫1 h。溶液隨後於冰浴中冷卻，小心添加2·5 mL之6 M HC1且真空移除溶劑。殘餘材料與12·5 mL之5 M NaOH組 合且混合物以醚萃取。醚萃取物以水洗滌兩次、經Na2S〇4 乾燥且過渡以產生1 · 19 g標題化合物（y= 1 〇〇%)。 NMR (^? CDC13) ： δ 7.35 (d5 2H), 7.02 (d, 2H), 3.25-2.96 (m，4H)，1.63 (dd，1H)，1.55 (dd，1H)，1.30 (dd，1H)，NH未 觀察到。MS (m/z) : 238.1 [MH]+，IBr。 製備7.(111，58/18,511)_4-[3_(三氟乙酿基）_3_氣雜雙環[3.1.〇】 己-1-基]苯甲腈
在〇°C下添加三氟乙酸酐（〇·21 mL)至4-[3-氮雜雙環[31 己-1-基]苯甲腈（280 mg，以類似於製備5中所述之方法製備） 及三乙胺（0·25 mL)於二氣甲烷（15 mL)中之溶液。反應混八 物允許經2 h加溫至室溫，隨後以飽和NaHC〇3洗條、有機 層乾燥且蒸發以產生269 mg標題化合物。 MS (m/z) : 281.2 [MH]+。 醯基）_3_氮雜雙環[3.1.0] 製備 8 ·· (111，58/18,51^)-4-[3_(三氟乙 己-1·基]苯甲路 99601.doc • 81 - 200538113
4-[3-(二氟乙醯基）_氮雜雙環p丨別己-丨-基]苯甲腈（283 mg)，Ni-Al 合金（450 mg)，甲酸（3 9 mL)及水（1」mL)之混 合物在80°C下攪拌3 h。反應混合物冷卻至室溫且過濾。濾 出液以乙酸乙酯萃取且有機相以NaHC〇3洗滌、經Na2S〇4 乾燥且真空瘵發以產生195 mg黃色油狀標題化合物。 MS (m/z) ： 284.2 [MH]+ 〇 製備9 · (lR，5S/lS，5R)-4-[3-(三氟乙醯基卜3·氮雜雙環[3』〇】 己-1-基】苯甲搭蔣
向4-[3-(三氟乙醯基）_3_氮雜雙環[31〇]己_卜基]苯甲醛 (195 mg)於5 mL吡啶之溶液中添加鹽酸胲（57·5 mg)且混合 物在室溫下攪拌3 h。蒸發溶劑、粗產物溶解於乙酸乙酯中 且有機相以l〇%Na2C〇3水溶液及鹽水洗滌、經Na2S〇4乾燥 且真空蒸發以產生225 mg黃色油狀標題化合物。 MS (m/z) : 299.2 [MH]+ 〇 製備1〇 ·· (lR，5S/lS，5R)-4_[3-(三氟乙醯基）_3_氮雜雙環 ^3·1·0】己-1-基】-N-羥基苯羰醯亞胺醯基氣 99601.doc -82 - 200538113
在〇°C下向4-[3-(三氟乙醯基H3-氮雜雙環[3·1·〇]己-κ基） 苯甲酸肪（0.69 mmol)於3.5 mL二甲基甲醢胺之溶液中逐份 添加N-氣代琥珀醯亞胺（97 mg)。在40°C下攪拌1_5 h之後， 蒸發溶劑。粗產物溶解於乙醚/二氣甲烷（4/1)中且有機相以 水洗滌，經NazSO4乾燥且真空濃縮以產生243 mg棕色油狀 標題化合物。 製備 11 : (lR，5S/lS，5R)_l-[4-(5-甲基-3-異噁唑基）笨 基】-3_(三氟乙醯基）·3·氮雜雙環[3.1.0】己烷
向4-[3-(三氟乙醯基）3-氮雜雙環[3·1·0]己-1-基]經基 苯幾醯亞胺醯基氯（0.69 mmol)於6 mL氣仿之溶液中添加二 乙胺（0.24 mL)及2-氣丙稀（0.29 mL)，且反應在室溫下授掉 18 h。溶液以水洗滌，經NazSO4乾燥且揮發物真空蒸發。 粗產物藉由管柱層析法（AcOEt :環己烧=1 : 1〇至4 : 6)純化 以產生180 mg標題化合物。 MS (m/z) : 337.2 [MH]+。 製備12 : (lR，5S/lS，5R)-l_[4-(5_甲基-3-異嗔唑基）苯基卜3· 氮雜雙環P.l.o】己烷 99601.doc •83- 200538113
l-[4-(5-甲基-3-異噁唑基）苯基]-3-(三氟乙醯基）-3-氮雜 雙環[3.1.0]己烧（〇·54 mmol)及 K2C〇3(296 mg)於曱醇（5 mL) 及水（5 mL)中之混合物在5〇。〇下授拌4 h。溶劑真空蒸發且 產物以二氯甲烷/異丙醇1/；[處理且過濾。濾出液經Na2s〇4 乾燥且揮發物真空蒸發以產生1〇5 mg標題化合物（y=8i%)。 MS (m/z) : 241.2 [MH]+。 製備I3 : 5-{5_[(3_氱丙基）硫基】_4_甲基三唑j 基}-2-甲基啥琳
向4-甲基-5-(2-甲基·5_喹啉基）_2,4_二氫…仏丨又扣三唑 -3-硫酮（3.6 g，以類似KW020024〇471中描述之方法製備） 於含1-溴-3-氣丙烷（2.0 mL)之乙醇（6〇 mL)中之混合物小心 g，60%於石油中）同時攪拌。混合物回流
3.40 (s，3H)，2.76 (s，3H)，2.37 (m，2H)。 添加氫化納（0.60 g， 加熱45分鐘。揮發 甲基-5-(4_甲基-1，3_β惡嗤-5- 製備I4 : 3-[(3_氣丙基）硫基卜4-甲農f 99601.doc -84- 200538113
乙基-2-氣乙醯基乙酸g旨（1 wt; 1當量，1000 g)以甲醢胺 (0.68 vol ;大約2.8當量）陳化且所得溶液加熱至120°C。5小 時之後，混合物允許冷卻至室溫且允許在氮氣下陳化隔 夜。混合物以NaOH(3 Μ，6 vol，反應適度放熱）處理且在 室溫下授拌4小時。添加乙酸乙g旨（6 vol)且各相允許分離。 有機層丟棄而含水層以濃（32%)HC1水溶液酸化至pH 2(大 約2.0 vol)。沉澱物開始形成。懸浮液以AcOEt(8 vol)處理 且強烈攪拌直至整體沉澱物溶解。含水相進一步以AcOEt 萃取兩次（每次6 vol)且組合之有機層蒸餾至小體積（小體積 下又觀察到懸浮液）。添加新鮮AcOEt(8 vol)且混合物蒸發 至乾燥。收集之固體置於烘箱中在40°C下減壓隔夜以產生 4-甲基 _1，3_ 噁唑-5-羧酸（498 g，64.5%)。 該材料（498 g，1 wt)溶解於乾燥四氫呋喃（5 v〇1)中，在氮 氣下冷卻至0C。逐份添加DCC(1.62 wt，1 eq)繼之HOBt (1·07 wt，1 eq)。混合物加溫至25±2它且攪拌3〇分鐘。隨後 添加4 -曱基-3·胺基硫脲（〇·83 wt，1 eq)且混合物進一步在25 C下撥拌2 h。混合物過濾、且濾、餅以新鮮四氫吱喃（1 v〇i) 洗滌且於過濾器上乾燥幾小時。將濾餅懸浮於i m Na〇H水 溶液（13 vol)中且加熱至7(rc持續3〇分鐘。該時間之後，混 合物冷卻至25±2。(：且固體藉由過濾移除。濾餅以iMNa〇H 水溶液（10 vol)洗滌。組合之母液冷卻至且以HC1(水溶 99601.doc -85- 200538113 液，16% ;注意：當添加HC1時保持溫度低於+ i〇°c )酸化至 大約pH 5。懸浮產物藉由過濾，以水（2x3 vol)洗滌來分離。 濾餅在高真空中40°C下乾燥18 h以獲得4-甲基-5_(4-甲基 -1，3-噁唑-5-基）-2,4-二氫_3H-1，2,4-三唑-3-硫酮（分別其互 變異構形式；290 g，37%)。 在氮氣氛下添加NaOEt(於EtOH中之210/〇溶液，2.08 vol， 1·1 eq)至 EtOH(20 vol)中。添加一份 4-甲基-5-(4•甲基-1，3-噁唑_5-基）-2,4-二氫_311-1，2,4-三唑-3-硫酮（分別其互變異 構形式；290 g，1 wt)且所得混合物在25±2°C下攪拌直至獲 付澄清 >谷液。隨後添加1 漠-3-氣丙烧（0.54 vol，1.1 eq)且 溶液在40°C下攪拌24 h隨後冷卻至25°C。過濾之後，添加 水（20 vol)且乙醇相藉由真空蒸餾（内部溫度約4〇ι )移除。 混合物以EtOAc(41 vol)萃取。含水層移除且有機相蒸發至 乾燥。添加二氣甲烧（4 ν〇ι)。有機溶液經短矽膠柱（is wt 二氧化石夕）純化，以Et〇Ac(2〇〇 v〇l)溶離以產生固體泡沫狀 標題化合物（267.64 g，66%)。 NMR d CDC13) : (5 7.90 (s，1H)，3.70 (s，5H)，3.40 (t， 2H)，2.52 (s，3H)，2·30 (m，2H)。 製備15 : 3-[4-(三氟甲基）苯基]-1H-吡咯-2,5-二酮
在至溫下’劇烈攪拌下添加鹽酸（37%，285 mL)及水（190 99601.doc -86 - 200538113 mL)之混合物至4_(三氟甲基）苯胺（l5〇g，U6mL)t且形成 之沉殿物允許進一步攪拌30分鐘。溫度減小至〇t：且逐滴添 加180mL水中之亞硝酸鈉（7〇6g)至攪拌之懸浮液中。重氮 化反應結束時’獲得一澄清黃色溶液。在下逐滴添加丙 酮（1.1 1)中之順丁烯二醯亞胺（180 g)且隨後藉由添加乙酸 鈉調喊浴液pH至3-3.5。添加氣化銅（Η)。8·8 g)至強烈攪拌 之混合物中。幾分鐘之後開始產生一氣體（顯著起泡）。反應 混合物允許在〇t下攪拌1 h且在室溫下隔夜。 真空移除丙酮，殘餘物過濾且真空乾燥隔夜以產生淡棕 色固體狀標題化合物（I55 g)(y=63%)。 MS (m/z) : 242.2 [MH]+。 製備16 : (111，58/18,5幻_1_【4-(三氟甲基）苯基卜3-氮雜雙環 [3·1·0]-己烧·2,4·二酮
0 研磨之氫氧化納（40 g)小份添加至碘化三甲基硫氧鏽 (219 g)於DMSO(無水，2 1)之攪拌溶液中。所得混合物允許 在室溫下攪拌1.5 h。 隨後逐滴添加溶解於DMSO(無水，〇·5 ^之夂^气三氟甲 基）苯基]-1Η-吡咯-2,5-二酮（製備15, 12〇幻且所得混合物允 許在室溫下攪拌20分鐘。溫度隨後降低至〇t且緩緩添加 NHWK飽和水溶液，2 1)，繼之玢2〇(1 1}。兩相分離之後， 含水層重複以萃取。組合之有機層以鹽水 99601.doc -87- 200538113 洗務且隨後經NazSO4乾燥。溶劑之蒸發產生懸浮於1 1二氯 甲烧及1 1環己烧中之淡棕色固體。混合物允許在室溫下擾 拌45分鐘且隨後過濾以產生白色固體狀標題化合物（116 g)(y=71%) 〇 MS (m/z) : 256.1 [MH]+。 製備17 : (1R，5S/1S，5R)_1_[4_(三氟甲基）苯基】_3_氮雜雙環 [3·1·0】·己烷
在Ν2下，將硼烷（1Μ於四氫呋喃中，1.4 1)饋入5 1反應器 中且於0 C冷卻。溶解於四氫ϋ夫喃（無水，1 1)之 (111，5 8/18,511)-1-[4-(三氟甲基）苯基]_3_氮雜雙環[3.1.〇]己 烷-2,4-二酮（製備16，101 g)隨後在強烈攪拌下逐滴添加， 而溫度恆定保持在5 °C以下且監測氣體逸出。添加結束時， 春所得混合物允許在0°C下攪拌1 h且隨後在室溫下隔夜。 混合物隨後冷卻至0°C且小心添加甲醇（2〇〇 mL)繼之鹽 酸（6 Μ溶液，〇·8 1)監測氣體逸出，隨後真空移除四氫呋喃， 殘餘物冷卻至0 C且添加氫氧化鈉（5 μ溶液）直至達到pH 9-10。含水層以Et2〇(3 xl 1)萃取。真空移除溶劑產生無色油 狀標題化合物（140 g)。 MS (m/z) : 228.1 [MH]+。 製備18 : (lS，5R)_l-[4_(三氟甲基）苯基卜3氮雜雙環[3] 〇】 己烷 99601.doc 88- 200538113
分量添加（S)-(+)_扁桃酸（94 g)至气三 氟甲基）苯基]-3-氮雜雙環[3丄0]己烷（製備17, 14〇幻於丨^ ! 四氫呋喃之攪拌溶液中。所得混合物在室溫下攪拌2 h直至 形成白色沉澱物。混合物隨後加溫至回流溫度，授拌C分 鐘且隨後緩緩冷卻至室溫。白色固體藉由過濾收集且真空 乾燥。該材料自四氫呋喃（1〇體積）中重結晶4次以產生32 5 g白色固體。 该材料隨後懸浮於氫氧化鈉（1M溶液，400 mL)及 Et2〇(400 mL)中且允許在室溫下攪拌直至完全溶解。兩相 分離之後’含水層以Et2〇(3><250 mL)再萃取。組合之有機 層以氫氧化鈉（1M溶液，3x200 mL)洗條，且隨後經Na2S04 乾燥。真空蒸發溶劑產生白色固體狀標題化合物（19 g)(y=37%) 〇 光學異構體之絕對組態使用比較VCD(振動圓二色性）及 〇R(旋光度）分析來指派。 標題化合物之組態藉由比較其實驗性VCD光譜及所觀察 之比旋度與作為參考樣品之（18,511)-1-(3,4-二氣苯基）-3-氮 雜雙環[3· 1.0]己烷（參見製備48)之觀察資料來指派。標題化 合物絕對組態之指派藉由自（lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯 基]_3-氮雜雙環[3.1_0]己烷、（S)-(+)-扁桃酸鹽晶體獲得之單 晶X-線結構證實。基於（S)(+)-扁桃酸已知組態及基於不規 99601.doc -89- 200538113 則色散作用之兩者分析證實了標題化合物之指派為 (lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基]-3-氮雜雙環[3el.0]己烷。 NMR (4, CDC13):占 7.51 (d，2H)，7.25 (d，2H)，3.20 (d， 1H)，3.0-3.1 (m，3H)，1.69 (m，1H)，0.8-1.0 (m，2H)，NH未 觀察到。MS (m/z) : 228.1 [MH]+。 分析層析 柱： chiralcel OD 10 um，25〇χ4·6 mm 流動相： A :正己烷；B :異丙醇+〇·ι%異丙基胺 梯度： 等度2% Β 流動速率： 1 mL/min UV波長範圍： 200-400 nm 分析時間 25分鐘 滯留時間（min) % a/a
0.4(lR，5S)-l-[4-(三氟甲基）苯基]_3_氮雜 雙環[3·1·0]己烷 99.6標題化合物 比旋光度：[a ]d=-1〇°(CDC13，T=20°C，cs(K004 g/〇 8 mL)。 製備19 : 3_{(lS，5R)_l-[4-(三氟甲基）苯基卜3_氣雜雙環 [3·1·0】己 _3-基}-1-丁醇
F F
向（lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基]-3-氮雜雙環[3 1〇]己烧 99601.doc •90- 200538113 (製備18，lOOrng)於四氫呋喃（11 mL)之懸浮液中添加吞羥 基 2 丁酮（0.66 mmol)，乙酸（〇 66 mm〇i)及 NaBH(〇Ac)3 (0.88 mmol)。混合物在室溫下攪拌2 h。添加Na〇H(iM)之 後，真空除去溶劑，殘餘物溶解於乙酸乙酯中且有機層以 HA洗滌且經NajCU乾燥。該溶液真空濃縮以產生13〇 無需進一步純化而使用之標題化合物。 MS (m/z) : 300 [MH]+ 〇 製備20 : (lS，5R)-3-(3-氯-1-甲基丙基）-ΐμ·(三氟甲基）苯 基]-3·氮雜雙環[3.1.0】己烷
向3-{(18,5尺)-1-[4_(三氟甲基）苯基]_3-氮雜雙環[3.1〇]己 _3-基}_1-丁醇（製備19，13〇11^)於氣仿（4111]^)之溶液中添加 亞硫醯氣（0.87 mmol)且混合物在室溫下攪拌6 h。添加 NaOH(l M)之後，添加二氣甲烧且有機層以鹽水洗滌且經 NazSO4乾燥。真空濃縮溶液且粗產物藉由急遽層析法（乙酸 乙醋：環己烧=5 : 95)純化以產生106 mg標題化合物。 MS (m/z) ·· 318 [MH]+。 製備 21 : 1-{5_[(1S，5R/1R，5S)_3_ 氮雜雙環[3.1.0]己 基】-2-(甲基氧基）苯基}乙酮
標題化合物自製備34中描述之1-[4-(甲基氧基）笨 99601.doc -91- 200538113 基]-3-(三氟乙醯基）-3-氮雜雙環[3.1〇]己烧（94㈣製成32 mg產物。 MS(m/Z):232 [MH]、HPLCnm=3 393^。 製備22 : 氣苯基）3兔雜雙環丨3 1〇]己 烷 標題化合物自市售4-氣苯基乙酸甲醋（1 g，55咖〇1)遵
循製備1、2、3、4、6中所述方法製成⑽叫產物。 MS (m/z) : 194 [MH]+ 〇 製備23 . (1S，5R/1R，5S)_1_(4_氟苯基）_3-氣雜雙環[31•❶】己 烷
標題化合物自市售4-氟苯基乙酸甲醋（1 g，6随〇1)遵循 製備1、2、3、4、6中所述方法製成⑽叫產物。 MS (m/z) : 178 [MH]+ 〇
製備24 · (1S，5R/1R，5S)-1_(3-氣苯基卜％氮雜雙環[31〇]己 烷 標題化合物自市售3-氣苯基乙酸甲醋（5g，27mm〇i)遵循 製備1、2、3、4、5中所述方法製成1_25 g產物。 MS (m/z) : 194 _]+。HPLC ••條件 i，Rt=3 _分鐘。 製備25 : (1S，5R/1R，SS)小(3·襄苯基）冬氣雜雙環[31•❶】己 烷 99601.doc -92- 200538113
標題化合物自市售3-氟笨基乙酸甲醋（5g，29.7mm〇i)遵 循製備1、2、3、4、5中所述方法製成197 g產物。 MS (m/z) : 178 [MH]+。 製備26: (甲基氧基）苯基卜3_氮雜雙環 [3.1.0】己烷
標題化合物自市售3_甲氧基苯基乙酸甲醋(5 g，27 7 Μ遵循製備卜2、3、4、5中所述方法製成〜產物。 條件1，Rt=3.219分鐘。 基_4_(三氟甲基）苯基]·3-氣
MS (m/z) : 190 [ΜΗ]+。HPLC 製備 27 · (lS，5R/lR，5S)-l-[2-甲 雜雙環[3·1·〇】己烷
標題化合物自市售2-甲基 mmol)遵循製備μ、16、17中 MS (m/z) : 242 [MH]+。 4·(二氟甲基）苯胺（1 g，5.7 所述方法製成71 mg產物。 製備28 : 澳{4·[(三氟甲基）氧基]苯基}乙酸曱醋
〇
99601.doc -93 - 200538113 在〇C下向4_二氟甲氧基苯基乙酸（5 g，23 mmol)於四氯 化碳之溶液中添加草醯氣（25 mmol)及兩滴DMF。在室溫下 攪拌溶液1 h之後，添加NBS(25 mmol)及幾滴48% HBr且混 合物加熱回流4 h。溶液允許冷卻，添加MeOH(5 mL)且混 合物在室溫下攪拌1 h。經矽膠墊過濾之後，濾出液真空蒸 發以產生7.2 g黃色泡床狀標題化合物，其無需進一步純化 而用於隨後步驟中。 MS (m/z) : 3 14 [MH]+。 製備29:(18,5尺/1心58)_1-{4-[(三氟甲基）氧基】苯基}_3-氮雜 雙環[3.1.0】己烷
標題化合物自3-三氟甲氧基苯基乙酸甲酯（製備M，23 mmol)遵循製備2、3、4、5中所述方法製成1.2 g產物。 MS (m/z) : 244 [MH]+。HPLC :條件 1，Rt=3.942分鐘。 製備30: (lS，5R/lR，5S)-l-[3_(三氟甲基）苯基】-3·氮雜雙 環[3·1·0】己烷
標題化合物自市售3-三氟甲基苯基乙酸（5 g，24.5 遵循製備28、2、3、4、5中所述方法製成1.5 g產物。 MS (m/z) : 228 [MH]+。HPLC :條件 1，Rt==3 665分鐘。 製備M : (1R，5S/1S，5R)小(3-溴苯基）_3-氮雜雙環[3丄〇】己烧 99601.doc -94- 200538113 稞題化兮物 備
° g , 23.2 28、2、3、4、6中所述方法製成丨·6 §產物 MS (m/z) : 239 [ΜΗ]+。HPLC :條件 i，R卜3 528分鐘 製備32 : (lS，5R)-l-(4’苯基）-3·氣雜雙環[31〇】己燒 分量添加（s)(+)-乙醯基扁桃酸（3·22 g)至〇R，5s/is，5r)_ 臭苯基]-3-氮雜雙環[3丄0]己烷（製備6，3 %幻於肋 mLIPA之攪拌溶液中。所得混合物在室溫下攪拌2h直至形 成白色沉澱物。混合物隨後加溫至回流溫度，攪拌45分鐘 • 且隨後緩緩允許冷卻至室溫。白色固體藉由過濾收集且真 空乾燥。該材料自IPA(10體積）中重結晶4次以產生2.3 §白 色固體。 該材料隨後懸浮於氫氧化鈉（1M溶液水溶液，4〇〇 mL)及 Et2〇(4〇〇 mL)中且允許在室溫下攪拌直至完全溶解。兩相 之後，δ水層以Eta0(3 X250 mL)再萃取。組合之有機 層以氫氧化鈉（1M溶液，3x2〇〇mL)洗滌，且隨後經Na2S〇4 乾燥。真空蒸發溶劑產生白色固體狀標題化合物（124 g)。 光予異構體之絕對組態指派如製備丨8中所述。 99601.doc -95- 200538113 標題化合物絕對組態之指派藉由自（18,511)_1-(4_溪苯 基）-3-氮雜雙環[3·ι·〇]己烧、（s)_(+)_〇_乙醯基扁桃酸鹽晶體 獲侍之單晶X-線結構證實。均基於（8)(+)·乙醯基扁桃酸已 知組態及基於不規則色散作用之兩者分析證實標題化合物 之指派為（lS，5R)-l-(4_溴苯基）-3-氮雜雙環[3·ΐ·0]己烷。 NMR 作，CDC13) ··占 7.43 (d，2Η)，7.09 (d，2Η)，3.25 (d， 出），3·15 (m，2H)，3·06 (d，1H)，1·71 (m，1H)，〇·95 (dd，1H)， 0-89 (t，1H)，NH未觀察到。 MS (m/z) ： 239 [MH]+ 〇 分析層析 柱： chiralcel OD 5 μπι，250x4.6 mm 流動相： A :正己烷；B :異丙醇+0.1%異丙基胺
梯度： 等度2% B 流動速率： 1 mL/min UV波長範圍：200-400 nm 分析時間： 25分鐘 滯留時間： 22.3分鐘，純度> 99% a/a 比旋光度：[a ]d=-86°(CDC13，T=20°C，c=0.0053 g/0.8 mL)。 製備33:(1仏58/18,511)-1-[2-(三氟曱基）苯基卜3-氮雜雙環 [3·1·0]己烷
標題化合物自市售[2-(三氟甲基）苯基]乙酸甲酯（944 mg) 遵循製備1、2、3、4及5中所述方法製成53 mg產物。 99601.doc -96- 200538113 MS (m/z) : 228 [MH]+。 製備 34 : l-[4-[(lR，5S/lS，5R)-3-氮雜雙環[3丄〇】己 基]_2-(甲基氧基）苯基】乙酮
在〇°C下向A1C13(2 eq)於1，2-二氣乙烷（無水，9 mL)之混 &物中添加乙醯氣（1 ·〇5 eq)。反應混合物在〇下擾拌1 $分 鐘且添加1-[3-(甲基氧基）苯基卜3-(三氟乙醯基）氮雜雙 環[3.1.0]己烷（1.1 g，以類似於製備7中所述之方法自 卜[3-(曱基氧基）苯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷中獲得）於 1，2-二氣乙烷（無水，9 mL)之溶液。反應混合物在尺了下攪拌 1.5 h。添加HC1(1 Μ，4 mL)繼之水（20 mL)且混合物以二氣 甲烧萃取。有機層以飽和NaHC03水溶液洗滌且經Na2S04 乾燥。溶液過濾且濾出液真空濃縮。粗產物藉由急遽層析 法（環己烷：EtOAc 6 : 4)純化以產生593 mg無色液體之保 護胺。143 mg保護胺溶解於MeOH : H20(3 mL : 3 mL)中且 添加KAO# eq)，在50°C下攪拌混合物2·5 h。反應混合物 以一氣甲烧萃取且有機層以飽和NaHC03水溶液洗滌且經 NazSO4乾燥。溶液過濾且濾出液真空濃縮以產生白色固體 狀標題化合物（88 mg)。 MS (m/z) : 232 [MH]+。 HPLC ·•條件 1 99601.doc -97- 200538113 分析 柱： Supelcosil ABZ+Plus 33x4.6 mm 5 3 μπι 流動相： A : Η2Ο + 0.1% HCOOH，Β : CH3CN 梯度： 0°/〇(B)持續1分鐘，5分鐘内自0%(B)至95%(B)， 95°/〇(B)持續2分鐘 流動速率： 1 mL/min UV波長： 285 nm，頻帶寬度130 nm 質量範圍： 100-1000 amu 離子化： ES +
Rt 2.971 分鐘 製備 35 : 1_[4-[(1R，5S/1S，5R)_3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基】-2-(甲基氧基）苯基]-1-丙酮
# 標題化合物使用丙醯氣代替乙醯氣自147 mg於705 mg自 製備34中所述之1-[3-(甲基氧基）苯基]-3-(三氟乙醯基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷（1.07 g)獲得之保護胺來製成106 mg產 物。 MS (m/z) : 246 [MH]+。 HPLC :條件1
Rt 3.249分鐘 製備36 : 1(1R，5S/1S，5R)_[2-氟_5-(三氟甲基）苯基】·3_氮雜 雙環[3.1.0]己烷 99601.doc -98- 200538113
標題化合物自2-氟-5-(三氟甲基）苯胺（1.09 g)遵循製備37 及6中報導之程序製成112 mg產物。 NMR ('H, CDC13)： δ 7.45 (m，2Η)，7·1 (m，1Η)，3.2 (m，2Η)， 3.05 (m，2H)，1.7 (m，1H)，0·95 (m，1H)，0.9 (m，1H)，NH未 觀察到。MS (m/z) : 246 [MH]+。 製備37 : 1(1R，5S/1S，5R)_[2-氟-4_(三氟甲基）苯基卜3-氮雜 雙環[3.1.0】己烷_2,4_二酮
在〇°C下向順丁烯二醯亞胺（1.7 eq)，無水CuC12(1.2 eq) 及第三丁基亞硝酸鹽（1·5 eq)於CH3CN(35 mL)之漿中逐滴 添加2-氟-4-(三氟甲基）苯胺（16.3 g)於CH3CN(6.5 mL)之溶 液。反應混合物在室溫下攪拌1 h且添加HC1( 10%，水溶液， 196mL)。混合物以EtOAc萃取，有機層以飽和NaCl水溶液 洗滌且經Na2S〇4乾燥。溶液過濾且濾出液真空濃縮。藉由 NMR分析，粗混合物生成芳化順丁烯二醯亞胺氣化氫加合 物（組份A)及未反應之順丁烯二醯亞胺（組份B)之1 : 4混合 物。該粗產物之DMSO(140 mL)溶液逐滴添加至碘化三甲基 硫氧鏽（相關於組份A之2 eq加相關於組份B之2 eq)於無水 DMSO(412 mL)之預製溶液中，其中逐份添加NaH(相關於組 份A之3 eq加相關於組份B之2 eq)。反應混合物攪拌30分鐘 99601.doc -99- 200538113 且添加AcOH(2 eq)繼之水。反應混合物以Et20隨後以EtOAc 萃取，組合之有機層以飽和NaCl水溶液洗滌且經Na2S04乾 燥。溶液過濾且濾出液真空濃縮。獲得之粗產物以水且隨 後以環己烷濕磨以產生淡棕色固體狀標題化合物（5 98 g)。 NMR (4, CDC13)1 7.55-7.3 (m，3H)，2.8-2.7 (m，1H)，2.1 (m，1H)，2.0 (m，1H)，NH未觀察到。MS (m/z) : 274 [MH]+。 製備38*(111，58/18,511)_1-[2-氟_4-(三氟甲基）苯基卜3-氮雜 雙環[3·1·0】己烷
F F 在 〇°C 下向（1R，5S/1S，5R)-1_[2-氟-4-(三氟甲基）苯基]-3_ 氮雜雙環-[3· 1 ·〇]己烷·2,4-二酮（2.6 g)於無水四氫呋喃（56 mL)之溶液中添加於四氫呋喃中之βη3(ι μ，4 eq)。反應混 合物在65 C下授拌24 h，冷卻至RT且添加MeOH直至氣體逸 出終止。真空移除溶劑，添加MeOH(2〇〇 mL)，添加严甲苯 石頁酸（3 eq)且反應混合物在65t下攪拌6 h，反應混合物冷 卻至室溫且添加ΚΑ〇3之飽和溶液（1·7 eq)。混合物以二氣 曱烷萃取，有機層以飽和NaC1水溶液洗滌且經Na2S〇4乾 燥。/合液過濾且濾出液真空濃縮以產生無色油狀標題化合 物（2.1 g) 〇 丽CDCl3) : 5 7.2·7.4 (m，3H)，3 2 (m，2H)，3」（m， 2H)，1.8 (m，1H)，0.8 (m，2H)，NH未觀察到。MS (m/z) : 246 [MH]+ 〇 99601.doc -100- 200538113 製備39 : (18,5只)-1-[2-氟-4-(三氟甲基）苯基】_3_氮雜雙環 [3·1·0]己烷
分篁添加（lR)-(-)-l〇_樟腦績酸（419 g)至（ir，5S/ lS，5R)-l-[2-氟-4-(三氟甲基）苯基]_3_氮雜雙環[31〇]己烷 (4.4 g)於CH3CN(44 mL)之攪拌溶液中。所得混合物在室溫 下攪拌2 0分鐘直至形成白色沉殿物。混合物隨後加溫至回 流溫度，攪拌45分鐘且隨後允許緩緩冷卻至室溫。白色固 體藉由過濾收集且真空乾燥。該材料自CH3CN(每g固體25 mL)重結晶2次以產生1.57 g白色固體。 該材料隨後懸浮於氫氧化鈉（1M溶液，1·1 eq)及二氣甲烧 (100 mL)中且允許在室溫下攪拌直至完全溶解。兩相分離 之後，含水層以二氯甲烷再萃取。組合之有機層以氫氧化 納洗條且隨後經Na〗S〇4乾燥。真空蒸發溶劑產生無色液體 狀標題化合物（874 mg)。 分析層析 柱： chiralcel OD 10 μηι，25〇x4_6 mm 流動相： A :正己烷；B :異丙醇+0.1%異丙基胺
梯度： 等度2% B 流動速率： 0.8 mL/min UV波長範圍：200-400 nm 分析 99601.doc -101 - 200538113 滞留時間（min) % a/a 17·18 >99·5 三氟甲基）苯 基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己燒 製備40 : (1S，5R)-3-(3·氣丙基(三氣甲基）苯基]氮 雜雙環[3.1.0】己烷
向（18,511)_1-[4-(三氟甲基）苯基]-3-氮雜雙環[31〇]己烷 (1.00 g)於乾燥四氫呋喃（5 mL)之溶液中添加二異丙基乙胺 (2·4 mL)及1-溴-3-氣丙烷（3.7 mL)且所得混合物加熱回流3 小時。在室溫下冷卻之後，其以乙酸乙酯（3〇 mL)稀釋，以 ΝΗβΙ於水之飽和溶液（2〇 mL)洗務兩次且以NaHC03於水 之飽和溶液（20 mL)洗滌一次，經無水NajO4乾燥且減壓濃 縮。粗產物藉由矽膠層析法以環己烷/Et0Ac 7 : 3溶離來純 化以產生無色油狀標題化合物（1.26 g)。 NMR (4, CDC13):占 7.50 (d，2H)，7.19 (d，2H)，3.59 (t 2H)，3·33 (d，1H)，3·09 (d，1H)，2.58 (m，2H)，2.66 (dd，1H) 2.46 (dd，1H)，1.92 (m，2H)，1.74 (m，1H)，1，67 (t，1H)，〇.8l (dd，1H)。MS (m/z) : 304 [MH]+。 製備41 · (lS，5R)-3_(3_氯丙基）-i-[2_氟_4_(三氟曱基）笨 基卜3-氮雜雙環[no】己烷 99601.doc -102- 200538113
向（lS，5R)-l-[2_氟_4_(三氟甲基）苯基]-3·氮雜雙環[3·ι·〇] 己烧（300 mg)於乾燥四氫呋喃（3 mL)之溶液中添加二異丙 基乙胺（0_65 mL)及1-溴_3·氯丙烷（1〇i mL)且所得混合物 回流3小時。 在室溫下冷卻之後，其以乙酸乙酯（15 mL)稀釋，以NH4C1 於水之飽和溶液（10 mL)洗滌兩次且以NaHC03於水之飽和 溶液（10mL)洗滌一次，經無水Na2s〇dt燥且減壓濃縮。粗 產物藉由層析法（矽膠）以環己烷/Et〇Ac 6 : 4溶離來純化以 產生百色油狀標題化合物（345 mg)。 NMR (!H5 CDC13)： δ 7.24 (d，2Η)，7.16 (t，1Η)，3.51 (t，2Η)， 3.18 (dd，1H)，3.03 (d，1H)，2.54 (t，2H)，2.48 (dd，1H)，2.37 (d，1H)，1.83 (m，2H)，1.69 (m，1H)，1.34 (t，1H)，0.70 (dd， 1H)。MS (m/z) : 322 [MH]+。 製備42 : (1心58/18,5幻_1]3-氟_4-(三氟甲基）苯基】_3-氮雜 雙環[3·1·〇]己烷
標題化合物自3-氟-4-(三氟甲基）苯胺（2 g)遵循製備37及 6中報導之程序製成338 mg產物。 NMR ([Η5 CDC13) ： (5 7.5 (m? 1H)? 6.9 (m, 2H), 3.3-3.0 (m, 4H)，1.7 (m，1H)，0.95 (m，2H)，NH未觀察到。MS (m/z): 246 99601.doc -103 - 200538113 [MH]+。 基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷 製備43 : (IRjS/lS’SRM-i4^甲基氧基）苯基】(三氟乙鲅
雙環[3 · 1 _0]己烧（1.25 g)以類似於製備7中所述之方法勢成 1.80 g無色油狀產物（95%)。 MS (m/z) ·· 286 [MH]+ 〇 製備44:1_{2_(甲基氧基）-5_[(1坟，58/18,511)-3-(三氟乙醯 基）-3-氮雜雙環[3.1.0】己-1-基】苯基}乙酮及ι-{2•羥基 -5-[(lR，5S/lS，5R)-3-(三氟乙醯基）_3_氮雜雙環【31〇]已+ 基]苯基}乙_
在 0°C 下向 A1C13(12.6 mmol)於乾燥 i，2_ 二氣乙烷（16 mL) 之懸浮液中添加乙醯氣（6·6 mmol)且混合物在該溫度下授 拌15分鐘。 隨後添加（lR，5S/lS，5R)-l-[4-(甲基氧基）苯基]·3 —(三氟乙 醯基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己烧（1.81 g，6.3 mmol)於 1，2-二氣 乙烧（16 mL)之溶液。反應混合物允許在下授拌15分鐘 且在至溫下隔仪。隨後添加1 M HC1水溶液且混合物以二氣 曱烷萃取。有機相以5% NaHC〇3及水洗滌，經Na2S〇4乾燥 且真空？辰縮。兩產物藉由急遽層析法（環己烧/乙酸乙酯自 9960l.doc -104- 200538113 95/5至80/20)分離以產生965 mg黃色油狀1-{2-(甲基氧 基）-5-[(111，5 8/18,511)-3-(三氟乙醯基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己 -1-基]苯基}乙酮（48%)及 266 mg 1-{2-羥基-5-[(lR，5S/ lS，5R)-3-(三氟乙醯基）·3-氮雜雙環[3·1·0]己-1-基]苯基}乙 酮（18%)。 MS (m/z): 328 [ΜΗ]+，1-{2·(甲基氧基）-5-[(lR，5S/lS， 5R)-3-(三氟乙醯基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基]苯基}乙 酮；312[M-H]·，1-{2-羥基-5-[(lR，5S/lS，5R)-3-(三氟乙醯 基）-3氮雜雙環[3.1.0]己_1·基]苯基}乙酮。 製備 45 : 1_[5-[(1R，5S/1S，5R)_3_ 氮雜雙環[3丄〇】己-1-基]-2-(甲基氧基）苯基】乙酮
標題化合物自1·{2_(甲基氧基）-5-[(1]^，58/18,511)_3_(三氟 乙酿基）3氮雜雙j辰[3·ι_〇]己-1·基1苯基]乙酮（965 mg)以類 似於製備12中所述之方法製成624 mg無色油狀產物（91%)。 MS (m/z) ： 232 [MH]+ 〇 製備46: — 氣雜雙環[3^ 〇】己小基】·2· 羥基苯基}乙蜩
標題化合物自^{孓羥 基）_1 2 3•氮雜雙環[31〇]己-製備12中所述之方法製成 99601.doc 1 -{2-羥基-5_[(1匕5 8/18,511)-3-(三氟乙醯 2 ·1·〇]己-1-基]苯基}乙酮（266 mg)以類似於 3 /法製成151 mg無色油狀產物（82%)。 200538113 MS (m/z) : 216[Μ-ΗΓ。 製備 47 : (1S，5R/1R，5S)-1_(4-溴苯基）-3_(3·氣丙基氣雜 雙環[3.1.0】己烷
向外消旋（13,511/111，58)-1-(4-溴苯基）-3-氮雜雙環[31〇] 己烷（0.12 g)於乾燥四氫呋喃（2 mL)之溶液中添加二異丙基 乙胺（0·22 mL)及1-溴-3-氯丙烷（0.062 mL)且所得混合物加 熱回流3小時。冷卻至室溫之後，真空移除溶劑且所得粗油 溶解於二氣曱烧（10 mL)中。該溶液隨後以NHaCI於水之飽 和溶液（5 mL)洗滌兩次，經無水Na2S〇4乾燥且減壓濃縮。 粗產物藉由將樣品通經2 g二氧化石夕遽筒（Varian)以自環己 烷至環己烷/EtOAc 7 : 3之梯度溶離來純化以產生無色油狀 標題化合物（0.1 0 g)。 NMR (巾，DMSO) : 5 7.45 (d，2H)，7.10 (d，2H)，3.65 (t， 2H)，3.30 (d，1H)，3.00 (d，1H)，2.55 (t，2H)，2.45 (m，1H)， 2·40 (dd，1H)，1.85 (m，2H)，1·80 (m，1H)，1.30 (t，1H)，0.70 (m，1H)。MS (m/z) : 314、316、318 [MH]+。 製備48 : (1只，58/18,51〇-1-(3,4_二氣苯基）-3-氮雜雙環[3丄0] 己烷
粗標題化合物自市售3,4-二氣苯基乙酸甲酯（1 g，4.57 99601.doc -106- 200538113 mm〇1)遵循製備卜^艸所述之方法製狀心產物。 標題化合物藉由製備層析法使用掌性柱仙相ad ι〇 um，250x21 mm，溶離劑a :正己院；B :異丙醇+〇篇異 丙基胺，梯度等度2% B，流動速率7 mL/min，在2〇〇 4〇〇 nm 下之偵測UV分離以產生分離之對映異構體。設定之滯留時 間使用分析HPLC獲得，其使用掌性柱chiralcel AD 5 , 250x4.6 mm，溶離劑A:正己烷；B:異丙醇+〇1%異丙基 胺’梯度專度2% B ’流動速率1.2 mL/min，在200-400 nm 下之偵測UV。 對映異構體1，（lR，5S)-l-(3,4-二氣苯基）-3•氮雜雙環 [3 ·1·0]己烧，自外消旋體（60 mg)中回收20 mg白色固體產 物。Rt.=41分鐘。 對映異構體2，（lS，5R)-l-(3,4-二氯苯基）-3-氮雜雙環 [3.1.0]己烷，自外消旋體（60 mg)中回收28 mg白色固體產 物。Rt.=43.4分鐘。 (lS，5R)-l-(3,4-二氣苯基）·3-氮雜雙環[3.1.0]己烷之絕對 組態使用初始VCD及初始OR分析來指派。 (lS，5R)-l-(3,4_二氯苯基）-3-氮雜雙環[3·1·0]己烷之比旋 光度：[a ]d=-67.9° (CDC13，T=20〇C ，c^O.01 g/mL) 〇 NMR (巾，CDC13) : 5 7.35 (d，1H)，7-27 (s，1H)，7.02 (dd， 1H)，3.25 (d，1H)，3.13 (bm，2H)，3.06 (d，1H)，1.71 (m，1H)， 0.93 (m，2H)，NH未觀察到。MS (m/z) : 228 [MH]+。 製備49 : 1-(苯基甲基^3-(4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二氧硼咮2· 基）_2,5二氩-lH-吡咯 99601.doc -107- 200538113
一異頻哪 Ϊ欠基删烧（Diisopinocampheylborane)遵循 J. 〇rg· Chem· 1984, 49, 945-947 中報導之程序製備。2-[(1Ζ)_3-氯 -1-(氣甲基）-1-丙烯-1-基]_4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼戊烷 (先前描述於Tetrahedron Lett. 1993，34，4827-4828)遵循
Tetrahedron Lett· 1989, 30, 2929中報導之通用程序使用 l，4- 二氣·2_丁炔製備。因此獲得之材料遵循Synlett 2002，5, 829-831中報導之程序進一步轉化。調整該後者程序以達成 藉由粗反應產物於乙腈之溶液以環己烷萃取以分離標題產 物（而非藉由蒸餾）以在揮發物自環己烷相蒸發之後提供標 題化合物（含以莫耳計約10〇/〇之苯曱胺）。 製備50 : 2_[1_(苯基甲基）_2,5·二氩_1H-吡咯-3-基】_5_(三氟 甲基）吡啶
F F 在室溫下向2-溴·5-(三氟甲基）吡啶（4.42 mmol)於乾燥四 氫吱喃（45 mL)之溶液中添加(苯基甲基）_3_(4,4,5,5-四甲 基-1，3,2-二氧硼咮基）_2,5_ 二氫·ιη·吡咯（3_4 mmol)，肆 (三苯膦）她（0)(0· 196 mmol)及氟化铯（13.2 mmol)。所得混合 物在8 0 C下授拌1 · 5小時。冷卻之後，溶劑減壓蒸發且殘餘 物在二氣甲烷（25 mL)與氫氧化鈉（15 mL，1M)之間分溶。 99601.doc 200538113 有機相減壓蒸發。粗產物藉由矽膠管柱層析法（Ac0Et:環 己烷=1 : 10至4 : 6)純化以產生0·33 g標題化合物（y=24%)。 >JMR (% CDC13) : δ 9.8 (s，lH)，7.85 (dd，1H)，7·5 -7.2 (m， 6H)，6·7 (s，1H)，3.95 (m，2H)，3·9 (s，2H)，3·75 (m，2H)。 MS (m/z) ： 305 [MH]+。 製備51 : 2-[1·(苯基曱基）_2,5_二氩-iH-吡咯基]_6-(三氟 甲基）吡啶
2-[1-(苯基甲基）-2,5_二氫_1H_吡咯_3_基]_6-(三氟甲基） 吼啶以類似於製備50中所述之方法製成〇·56 g油（y=42%)。 NMR (〗H，CDC13) ·· δ 7.7 (t，1H)，7.85 (dd，1H)，7.4-7.1 (m， 6H)，6.5 (s，1H)，3.90 (sb，2H)，3.8 (s，2H)，3.6 (m，2H)。MS (m/z) ： 305 [MH]+。 製備52: 3-(苯基甲基）-l_[5-(三氟甲基）-2•啦啶基】-3-氮雜雙 環[3.1.0】己烷
向氫化鈉（83 mg)及破化三甲基硫氧鏘（0.46 g)之漿中逐 滴添加DMSO(無水，3 mL)(氣體逸出）。所得混合物允許在 室温下攪拌〇·5 h。在室溫下添加2-[1-(苯基甲基）-2,5-二氫 -111-°比。各-3-基]-5-(三敦甲基）°比咬（33〇111§)於〇]\480(無水， 6 mL)之溶液。1 h之後添加氯化銨之飽和溶液（4 mL)且混合 99601.doc -109- 200538113 物以二氣甲烷（2x 10 mL)萃取。自有機相之揮發物減壓蒸 發，殘餘物饋至SCX柱上且以MeOH繼之以MeOH/NH3 0.25 Μ溶離。甲醉/氨溶離份減壓濃縮以產生〇·31 S標題化合物 (y=89%)。 NMR ('H，CDC13) : 5 8.78 (s，1H)，8.03 (dd，1H)，7.32 (m, 5H)，7.25 (m，1H)，3.66 (dd，2H)，3.25 (d，1H)，2·96 (d，1H)， 2.80 (d，1H)，2.46 (sb，1H)，2.05 (q，1 H)，1.58 (m，1H)，1.22 (m，1H)。MS (m/z) : 317 [MH]、 製備53: 3-(苯基甲基）_l-[6_(三氟甲基）-2-σ比咬基]_3_氣雜雙 環[3·1·0]己烷
3-(苯基甲基）-1-[6-(三氟甲基）-2_吼啶基l·、氮雜雙環 [3· 1.0]己烷以類似於製備52(0.46 g，79%)中所述之方 々床以 製成油狀。 NMRi'H, CDC13) ： (5 7.7 (t5 1H)? 7.4 (d, 1H), 7.35 ’ H)， 7.2 (d，1H)，3·7 (s，2H)，3.4 (d，1H)，3.1 (d，1H)，2·85 (d， 2.55 (m，1H)，2.1 (m，1H)，1.7 (m，1H)，1.3 (m，ijj)。m 丄VI、 (m/z) : 317 [ΜΗ]、 製備54: 1_[5_(三氟甲基）_2-吡啶基】_3_氮雜雙環[3山〇]已_
99601.doc -110- 200538113 3-(苯基甲基）-1-[5-(三氟甲基比啶基卜％氮雜雙環 [3.1.0]己烷溶解於乙醇（15 mL)中，添加鹽酸（3M，0.76 mL) 在惰性氣氛下繼之Pd/C 10% w/w(120 mg)。在氫氣氛下（1 atm)20h之後，混合物過濾。溶劑減壓移除。添加碳酸氫鈉 之飽和溶液（10 mL)且混合物以乙醚（2x10 mL)萃取以在揮 發物蒸發之後提供標題化合物（0.14 g，81%)。 NMR 作，DMSO-d6) : (5 8.7 (s，1H)，7.8 (d，1H)，7.15 (d， 1H)，3.4-3.2 (dd，2H)，3.1 (m，2H)，2.05 (m，1H)，1.4 (m，1H)， 1.05 (t，1Η)。 製備55: 2-氟-4-[1-(苯基甲基）-2,5-二氩-111_吡咯_3_基】笨甲 腈
標題化合物以類似於製備5〇中所述之方法製成0·44 g油 (y=3 1 %) 〇 NMR (¾ CDC13) : δ 7.55 (t，1H)，7.4-7.2 (m，5H)，7.2 (d， 1H)，7·1 (d，1H)，6.4 (bs，1H)，3.9 (s，2H)，3.8 (m，2H)，3.75 (m，2H)。MS (m/z) : 279 [MH]+。 製備56 · 2_氟-4-[3-(苯基甲基>3_氮雜雙環[31〇】己-1_基】 苯甲腈
標題化合物以類似於製備52中所述之方法製成〇·39 §油 (y=84%) 〇 9960l.doc • 111 -
200538113 NMR (〗Η，CDC13) ·· (5 7·41 (t，l H)，7.25-7.l5 (m 5H) 6·85·6·8 (dd，2H)，3.64-3.56 (dd，2H), 3_19 (dd，1H) 3 〇i (dd，1H)，2.53 (dd，1H)，2.47 (dd，1H)，1.73 (q，m) i 67 加 1H)，0.81 (m，1H)。MS (m/z) : 293 [MH]+。 ’ 製備57 : l-[3_氟-4_(1H_吼咯-1-基甲基）苯基】_3_氮雜雙環 [3.1.0]己烷 在室溫下經5分鐘向以類似於製備54中所述之方法自i 1 mmol之2 -氟-4-[3-(苯基甲基）-3-氮雜雙環[3.1.〇]己_卜基]苯 甲腈起始而製備且無需進一步純化之{[4-(3•氮雜雙環 [3·1·0]己-1-基）-2-氟苯基]甲基}胺二鹽酸鹽於甲醇/四氫咬 喃（無水，1/1，5 mL)之溶液中逐滴添加2,5-雙（甲基氧基） 四氫σ夫喃（2.53 mmol)，H2S〇4(4.4 mmol)於甲醇/四氫吱喃 (無水，1/1，5 mL)之溶液。在室溫下靜置隔夜之後，緩緩 添加NaHC〇3之飽和溶液，以2x15 mL二氣甲烧萃取繼之製 備性HPLC純化提供14 mg油狀標題化合物（y=5°/〇)。 NMR (lH, CDC13) ： δ 6.88-6.82 (m5 3H), 6.67 (t, 2H), 6.14 (t，2H)，5·04 (s，2H)，3.21 (d，1H)，3.1 (d，1H)，3.09 (d，1H)， 3.01 (d，1H)，1.67 (m，1H)，0.88 (m，2H)。MS (m/z) : 257 [MH]+。 製備 58 ·· (1R，5S/1S，5R)_3_(3_氯丙基）-i-[6-(三氟甲基）-3_啦 啶基卜3-氮雜雙環[3.1.0】己烷 99601.doc 112- 200538113
F
標題化合物自（111，5 8/18,511)-1-[6_(三氟甲基）-3-吡啶 基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烧（584 mg)以類似於製備40中所述 方法製成522 mg無色油狀產物（84°/〇)。 NMR (!Η5 CDC13) ： δ 8·47 (s，1Η)，7.55 (m，2Η)，3·59 (t， 2H)，3·33 (d，1H)，3.09 (d，1H)，2.6 (m，3H)，2.52 (dd，1H)， 1.92 (m，2H)，1·78 (m，1H)，0.85 (m，1H)，0.81 (dd，1H) 〇 MS (m/z) : 305 [MH]、 製備 59 ·· 5-[(lR，5S/lS，5R)-3_(3-氣丙基）_3-氮雜雙環[3.1.0】 己-1-基]-2·曱基-1，3-苯幷嗟嗤
標題化合物自5-[(lR，5S/lS，5R)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基]-2·曱基_ 1,3 -苯幷嗟嗤（374 mg)以類似於製備40中所述 方法製成480 mg無色油狀產物（84%)。 NMRC^, CDC13) ： δ 7.70 (m，2Η)，7.11 (d，1Η)，3.59 (t， 2H)，3.38 (d，1H)，3.09 (d，1H)，2.8 (s，3H)，2.66 (m，3H)， 2.53 (dd，1H)，1.95 (m，2H)，1.74 (m，1H)，1，44 (t，1H)，0.83 (dd，1H)。MS (m/z) : 307 [MH]+。 製備60: 1(1R，5S/1S，5R)_[3_氟-5-(三氟甲基）苯基】-3-氮雜雙 99601.doc -113 - 200538113 環[3·1·0】己烷-2,4-二酮
在〇°C下向順丁烯二醯亞胺（1·8 eq)，無水CuC12(1.2 eq) 及第三丁基亞硝酸鹽（1.5 eq)於ch3CN(5 mL)之漿中逐滴添 加3-氟-5-(三氟甲基）苯胺（2.2 g)於CH3CN(4 mL)之溶液。反 應混合物在室溫下攪拌2 h且添加HC1(6 Μ水溶液，30 mL)。 混合物以EtOAc萃取，有機層經Na2S04乾燥。溶液過濾且 濾出液真空濃縮。濾出液以水濕磨且真空乾燥。該粗產物 之DMSO(10 mL)溶液逐滴添加至埃化三甲基硫氧鏽（2 eq) 於無水DMSO(20mL)之預製溶液中，其中逐份添加NaH(15 eq)。反應混合物攪拌30分鐘且添加水繼之NH4C1之飽和溶 液（直至pH 6· 5)。反應混合物以Et20萃取，組合之有機層以 飽和NaCl水溶液洗滌且經Na2S04乾燥。溶液過濾且濾出液 真空濃縮。獲得之粗產物以環己烷濕磨以產生淡綠色固體 狀標題化合物（1.02 g)。 NMR (4, CDC13) : 5 7.4-7.20 (m，3H)，2.85-2.75 (m，1H)， 2.0 (m，1H)，1.85 (m，1H)，NH未觀察到。MS (m/z) : 274 [MH]+ 〇 製備61 : (1R，5S/1S，5R)_1_[3-氟-5-(三氟甲基）苯基]_3_氮雜 雙環[3.1.0]己烷 99601.doc -114- 200538113
F 樣題化合物自（1心58/18,5&)-1-[3-氟_5_(三氟甲基）苯 基]-3-氮雜雙環[31〇]己烷_2,4_二酮遵循製備38中報導之 程序製成650 mg產物。 NMR CDCI3) ： ^ 7.05-7.40 (m, 3H)5 3.1-3.3 (m, 4H)? 1·7 (m，1H)，〇·9 (m，2H)，NH未觀察到。MS (m/z) : 246 [MH]、 製備62 ·· (1R，5S/1S，5R)小[2_氟_3_(三氟甲基）苯基]_3_氮雜 雙環[3·1·〇]己烷
標題化合物自2-氟-3-(三氟甲基）苯胺（3 g)遵循製備60及 38中報導之程序製成947 mg產物。 NMR ('H, CDC13) : 5 7.2 (m，2H)，6.9 (m，1H)，3.0-2.7 (m， 4H)，1.6 (m，1H)，0.7 (m，2H) ; MS (m/z) : 246 [MH]+。 製備63 : (1R，5S/1S，5R)-1_[4_(甲基氧基）_5-(三氟甲基）苯 基】_3_氮雜雙環[3.1.0】己烷
F 標題化合物自4-(甲基氧基）-5-(三氟甲基）苯胺（2.2 g)遵 循製備60及38中報導之程序製成430 mg產物。 99601.doc -115 - 200538113 NMR (!H，CDC13) ··占 7.4-7.3 (m，2H)，6.9 (m，1H)，3.9 (s， 3H)，3.2-3.0 (m，4H)，1.9 (s，1H)，1.65 (m，1H)，0.8 (m， 2H)。MS (m/z) ·· 258 [MH]+。 製備64 : (1R，5S/1S，5R)-1_(4-氯-2·氟苯基氮雜雙環 [3·1·0]己烷
標題化合物自4-氣-2_氟苯胺（1·87 g)遵循製備60及38報 導之程序製成360 mg產物。 NMR CH，CDC13) : 5 7·2-7·〇 (m，3H)，3.2-3.0 (m，4H)，2·0 (s，1H)，1.75 (m，1H)，0·8 (m，2H)。MS (m/z) ·· 212 [MH]+。 製備65: (1R，SS/1S，5R)-1_{3-[(三氟甲基）氧基]苯基卜3_氮雜 雙環[3.1.0]己烷 標題化合物自3-三氟甲基氧基苯胺（2·65 g)遵循製備60及 38中報導之程序製成600 mg產物。 NMRG^CDCh): 5 7.3-7(m，4H)，3.3-3.0(m，4H)，1.8(s， 旧)，1.75 (m，1H)，0.95 (m，2H) ; MS (m/z) : 212 [MH]+。 製備66 : (IRjS/ns’SRW-p-氟·‘甲基苯基）-3-氮雜雙環 [3·1·〇]己烷
標題化合物自2-氟-4-曱基苯胺（2·18 g)遵循製備6〇及38 中報導之程序製成148 mg產物。 99601.doc -116- 200538113 NMR 作，CDCl3) : 6 7.2 (m，1H)，6 85 (m，2H)，3 2 2 9 (m， 4H), 2.25 (s, 3H), 1.75 (s, 1H), 1.65 (m, 1H), 〇.9 (m, 2H)； MS (m/z) : 192 [MH]+。 製備67 : (lR，5S/lS，5R)-l-[3-氣_4_(甲基氧基）苯基卜氮雜 雙環[3·1·〇]己烷 ,α>^νη 標題化合物自2-氣-4-甲基苯胺（236 g)遵循製備6〇及38 中報導之程序製成60 mg產物。
NMR(^CDC13)： ,5 7.15-7 (m,2H)} 6.85 (mjlH)j 3.85 (s, 3H)，3·2-2·9 (m，4H)，1·8-1·6 (m，2H)，0.75 (m，2H) ; MS (m/z) : 224 [MH]+。 製備 M ·· (1只，％/18,511)-1，1_二甲基乙基1_(4_淡苯基）_3_|1 雜雙環[3·1·〇]己烷-3-羧酸酯 在至溫下向（1R，5S/1S，5R)_1_(4_漠笨基）_3_氮雜雙環 [3丄〇]己烷（製備6，1.3 g)於二氣甲烷（2〇mL)之攪拌溶液中 添加三乙胺（0.99 mL)及雙二甲基乙基）重碳酸鹽。攪拌 連續經6 h，隨後反應混合物真空濃縮且粗產物以乙醚及水 處理。有機相以飽和氣化銨溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且溶 劑真空蒸發以產生粗產物，其藉由層析法經矽膠（環己烷 /ETOAC 9/1)純化得到標題化合物（1 ·68 g，Μ%)。 99601.doc 117- 200538113 MS (m/z) : 282.1[MH-C4H8]+，IBr。 製備 69 : (111，58/18,511)-1，1_二甲基乙基1-[4-(4,4,5,5_四甲 基-1，3,2-二氧硼咮-2-基）苯基】-3-氮雜雙環[3·ι·〇】己烷致 酸鹽
在尺丁下向（1化，58/18,5尺)-1，卜二甲基乙基1-(4_溴苯基）_3_ 氣雜雙J哀[3.1.0]己烧_3_緩酸鹽（2 g)於DMF(3 0 mL)之授掉 溶液中連續添加雙（頻哪氧基（pinacolate))二蝴（2.25 g)，乙 酸鉀（1.75 g)及PdCl2(dppf)(0.15 g)。反應混合物在85°c下加 熱1.5 h，傾入水中且以乙醚萃取兩次且有機相以鹽水洗滌 且經硫酸鈉乾燥。溶劑真空蒸發且粗產物藉由層析法經石夕 膠（環己烷/ETOAC 9/1)純化得到白色固體狀標題化合物 (2.1 g，92%) 〇 MS (m/z) ·· 330.3[MH-C4H8]+，IBr。 製備70 : (1尺，58/18,5尺)-1，1-二甲基乙基1_(3-溴苯基）|氣 雜雙環[3.1.0】己烷_3_羧酸鹽
才示題化合物以類似於製備68中所述之方法自 (1R，5S/1S，5R)-1_(3-溴苯基）_3_ 氮雜雙環[3.1.0]己烷（7.4 g) 起始製成94%白色固體狀產物。 MS (m/z) : 282.1[MH-C4H8]+，IBr 〇 99601.doc -118- 200538113 製備 71 ·· (1R，5S/1S，5RM，；U二甲基已基1-[3_(4,4，s，5_ 四甲 基-1，3,2-二氧硼咮-2-基）苯基卜3_氮雜雙環ρ·1〇】己烷_3羧 酸鹽
標題化合物以類似於製備69中所述之方法自 (1匕58/18,511)-1，1-二甲基乙基1-(3_溴苯基）冬氮雜雙環 [3.1.0]己烷-3-羧酸鹽（2.5 g)起始製成84%白色固體狀產物。 MS (m/z) : 330.3[MH-C4H6]+，1Br。 製備 72 : (lR，5S/lS，5R)l-l·U(2,4_二甲基_1，3_噻唑_5-基）苯 基卜3-氮雜雙環[3.1.0】己烷
在RT及氮氣氛下向二甲基乙基 四甲基_1，3,2_二氧硼咪_2-基）苯基]-3_氮雜雙 壞[3.1.0]己烧-3-羧酸鹽（〇.3§)於四氫呋喃（12 1111〇之攪拌溶 液中連續添加5-溴-2,4-二甲基-i，3-噻唑（〇·22 g)，氟化鉋 (〇·47 g)及肆（三苯膦 > 鈀（〇)(〇〇6 g)。反應混合物在8〇它下 加熱4 h且溶劑真空蒸發。粗產物以乙醚及飽和氣化銨水溶 液處理’有機相以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。 粗產物藉由層析法經矽膠（環己烷/ETOAC 8/1)純化。純化 之產物隨後溶解於CH2C12(10 mL)中且添加三氟乙酸（4 99601.doc -119- 200538113 mL)。2 h之後，反應混合物以碳酸鈉處理且蒸發溶劑。殘 餘物以水處理且以CH^Cl2卒取’有機相以鹽水洗滌，經硫 酸鈉乾燥且蒸發以產生標題化合物（0.1 g，34%)。 MS (m/z) ·· 271.2 [MH]+。 製備 73 ·· (lR，5S/lS，5R)-l-{4-[6_(三氟甲基）_2-吡啶基]笨 基}-3-氮雜雙環[3.1.0】己烷
標題化合物以類似於製備72中所述之方法（使用2-演 -6-(三氟甲基）吡啶）以6〇%產率製備。 MS (m/z) ·· 305.3 [MH]+。 製備 74 ·· (111，58/18,511)_1_[4_(3,5-二曱基-4-異噁唑基）苯 基]-3-氮雜雙環P.1.0]己烷
在尺丁及氮氣氛下向（111，58/18,511)-1，1-二甲基乙基1-(4-溴苯基）·3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸鹽（0.37 g)於甲笨（5 mL)及乙醇（2 mL)之攪拌溶液中連績添加（3,5-二甲基-4-異 噁唑基）_酸（0.25 g)，肆（三笨膦）_鈀（0)(0.〇3 g)及碳酸鉀之 飽和溶液（2 mL)。反應混合物在88°c下加熱2 h，且溶劑真 空蒸發。粗產物以乙醚及水處理，有機相以鹽水洗滌，經 硫酸鈉乾燥，真空濃縮且以醚萃取兩次。蒸發溶劑且粗產 99601.doc -120- 200538113 物藉由層析法經矽膠（環己烷/ETOAC 8/1)純化。回收之產 物隨後溶解於CH2Cl2(l〇 mL)中且添加三氟乙酸（4 mL)。3 h 之後’反應混合物以固體碳酸鈉處理且蒸發溶劑。殘餘物 以水處理且以CH2C12萃取，有機相以鹽水洗滌，經硫酸鈉 乾燥且蒸發以產生標題化合物（〇·12 g，45%)。 MS (m/z) : 255·2 [MH]+。 製備 75 : (1心58/18,511)-1-[3-(2,4-二甲基-1，3-噻唑-5-基）苯 基】-3-氮雜雙環[3·1·〇】己烷
標題化合物以類似於製備72中所述之方法使用 (111，5 8/18,51〇-1，1-二甲基乙基卜[3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咪-2-基）苯基]-3-氮雜雙環[3丄0]己烷羧酸鹽中間 體4)以5 0 %產率製備。 MS (m/z) ·· 271.3 [ΜΗ]+ 〇 製備 76 : (lR，5S/lS，5R)-l-[3_(5-甲基-2-噻吩基）苯基]-3-氮 雜雙環[3.1.0】己烷
標題化合物以類似於製備72中所述之方法使用 (111，5 8/18,511)-1，1-二甲基乙基1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咮-2-基）苯基]-3-氮雜雙環[3.丨.〇]己烷羧酸鹽中間 99601.doc -121 - 200538113 體4)以55%產率製備。 MS (m/z) ·· 256·2 [MH]+ 〇 製備77 ·· 5-(2,4-二甲基-i，3-噁唑-5-基）-4-甲基-2,4-二氩 -311_1，2,4-三嗤_3_硫酮
在室溫氮氣下，2,4-二甲基-1，3-噁唑-5-羧酸（0.8 g)，N-甲基肼羧醯胺（0.6 g)，1-(3-二甲基胺丙基）-3-乙基碳化二醯 亞胺鹽酸鹽（1.09 g)，HOBt(0.03 8 g)及三乙胺（0.86 ml)溶解 於乾燥DMF( 15 ml)中。混合物攪拌隔夜，隨後真空移除 DMF。添加NaOH(0.75M，10 ml)且混合物在80。(：下加熱3 h。反應混合物冷卻至〇。〇且以HC1(水溶液，37%)酸化至大 約pH 5。懸浮產物藉由過濾、以水（2x3 ml)洗滌來分離。濾 餅在室溫下真空乾燥隔夜以產生與2,4-二甲基-1，3-噁唑-5-羧酸以3 : 2混合之固體泡沫狀標題化合物（0.68 g，57%產 率）。 NMRd CDC13) : 5 3·80 (s，3H)，2.60 (s，3H)，2.40 (s，3H)， NH/SH未觀察到。 製備78 · 3-[(3_氣丙基）硫基】-5_(2,4-二甲基-1，3-^嗤-5· 基）_4_甲基·4Η-1，2,4_三峻
自製備77之產物混合物懸浮於EtOH(10 ml)中。添加 99601.doc • 122- 200538113
NaOEt(於EtOH中之21%溶液，1.14 ml)繼之以1-溴·3_氯丙烷 (0.41 ml) ’溶液在9〇°C下攪拌45分鐘，隨後冷卻至25°C。 添加乙酸（0· 1當量），隨後真空移除溶劑。固體藉由矽膠管 柱層析法以環己烷/Et〇Ac溶離來純化以產生固體泡沫狀標 題化合物（0.44 g，54%產率）。 NMR "H，CDC13) : (5 3.70 (t+s，5H)，3.35 (t，2H)，2.50 (s， 3H)，2.4 (s，3H)，2.30 (m，2H)。MS (m/z) : 287 [MH]+。 實例 1 ·· 5-[5_({3-[(lR，5S/lS，5R)-l-(4-甲氧基苯基）-3-氮雜 雙環[3·1·0]己-3_基】丙基}硫基>4_甲基-4Η-1，2,4_三唑-3-基]-2-甲基喹啉盥酸鹽
(111，5 8/18,51〇_1_[4-(甲氧基）苯基]_3_氮雜雙環[3丄0]己 烷（製備 5，42 mg)，5-{5-[(3-氣丙基）硫基]-4-甲基-4Η-1，2,4-三唑-3-基}-2-曱基喹啉（〇·26 mmol)，Na2CO3(0.44 mmol)及 Nal(0.22mmol)於DMF(無水，〇.4mL)之混合物在60°C下加 熱24 h。真空去除溶劑之後，殘餘物溶解於乙酸乙酯中且 有機層以飽和NaHCCh水溶液洗滌且經Na2S〇4乾燥。該溶液 過濾且濾出液真空濃縮。粗產物藉由急遽層析法（二氯曱烷 至10% MeOH於二氣甲烷中）純化以產生65 mg標題化合物 之游離鹼。向該材料於二氣甲烷之溶液（〇.2 mL)中添加0.14 mmol之HC1(1M於EhO中），溶劑真空蒸發且因此獲得之材 99601.doc -123 - 200538113 料以Ε^Ο濕磨以產生69 mg白色輕微吸濕固體狀標題化合 物（59%產率）。 [程序可類似適用於1-經取代3_氮雜雙環[31〇]己烷及3 — 經取代5_[(3_氣丙基）硫基]甲基-4H-1，2,4-三唑之其它組 合。等莫耳量之K：2C〇3可用於置換Na2C03。] NMR DMSO) : δ 10.57 (bs, 1H), 8.28 (bs, 1H), 8.2 (d, 1H)，7.94 (t，1H)，7.82 (d，1H)，7.56 (d，1H)，7.25 (d，2H)， 6.91 (d，2H)，4.01 (dd，1H)，3.7 (m，1H)，3.74 (s，3H)， 3.6-3.2 (m，6H)，3.42 (s，3H)，2.75 (s，3H)，2.24 (五重峰， 2H)，2·08 (五重峰，1H)，1.62/1.05 (t/t, 2H)。MS (m/z) ·· 486.3 [MH]+。 實例1藉由半製備超臨界流體層析（Gilson)使用掌性柱
Chiralpak AD_H，25x2_l cm，溶離劑 C〇2含有 20%(乙酵 + 0.1%異丙醇），流動速率25 mL/min，P 194巴，T 35°C，在 220 nm下之偵測UV，循環1 niL分離以產生分離之對映異構 體。ί又疋之？^留時間使用分析超臨界流體層析（Gilson)使用 掌性柱 Chiralpak AD-H，25χ〇·46 cm，溶離劑 C02 含有 20%(乙醇+0.1%異丙醇），流動速率2.5 111]^/111丨11，？194巴， T 35°C，在220 nm下之偵測UV獲得。 對映異構體1自外消旋體（60 mg)回收15 mg白色固體狀產 物（y=27%)。Rt. = 39.2分鐘。 對映異構體2自外消旋體（6〇 mg)回收17 mg白色固體狀產 物（y=30%)。Rt.=43.4分鐘。 對映異構體1顯示高於對映異構體2之fpKi(D3)> 1對數 99601.doc -124- 200538113 單位。 實例 2 : 5-[5_({3_[(lR，5S/lS，5R)-l_(4-溴苯基）-3•氮雜雙環 [3·1·0]己-3-基]丙基}硫基广4-甲基·4Η-1，2,4-三唑-3_基】_2-甲基喹啉鹽酸鹽
(111，5 8/18,511)-1-(4_溴苯基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷（4〇1^) 製成39 mg白色輕微吸濕固體狀產物（y=4〇〇/0)。 標題化合物以類似於實例1中所述之方法自 NMR (ln9 DMSO) ： δ 10.28 (bs，1Η)，8.16 (dd，2Η)，7.89 (dd，1H)，7.76 (d，1H)，7.55 (d，2H)，7·49 (d，1H)，7_28 (d， 2H)，4.06 (bm，1H)，3.77 (bm，1H)，3.6 (bm，2H)，3.44 (s， 3H)，3.5-3.2 (bm，4H)，2.71 (s，3H)，2.23 (m，3H)，1.58/1.14 (t/m，2H)。MS (m/z) : 534.1 [MH]+，IBr。 實例2藉由半製備超臨界流體層析（Gils〇n)使用掌性柱 〇1以心10«[-11’25><2.1(：111，溶離劑(：02含有12%(乙醇+0.1% 異丙基胺），流動速率2.5 mL/min，P 196巴，T 36°C，在220 nm下之偵測UV，循環1 mL分離以產生分離之對映異構體。 設定之滯留時間使用分析超臨界流體層析（Gils〇n)使用掌 性柱 Chiralcel OJ-H，25χ〇·46 cm，溶離劑 C02 含有 10%(乙 醇+0.1。/〇異丙基胺），流動速率2·5 mL/min，P 196巴，T 35 °C，在220 nm下之偵測UV獲得。 99601.doc -125- 200538113 對映異構體1自外消旋體（39 mg)回收7 mg白色固體鹽酸 鹽狀產物° Rt. = 56.8分鐘。藉由UV之純度>99% a/a。 對映異構體2自外消旋體（39 mg)回收7 mg白色固體鹽酸 鹽狀產物。Rt.=62.5分鐘。藉由UV之純度>99% a/a。 對映異構體1之絕對組態使用相應游離鹼之比較VCD及 比較OR分析來指派為5_[5_({3-[(1&，58)_1-(4_溴苯基）-3-氮 雜雙環[3.1.0]己_3_基]丙基}硫基）_4-甲基·4Η-1，2,4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉。（^化卜^⑶‘二氣苯基卜弘氮雜雙環 [3·1·0]己烷（參見製備48)用作參照。 對映異構體2之絕對組態使用如對映異構體1所述指派為 5-〇({3_[(lS，5R)-l-(4_溴苯基）_3_氮雜雙環[3.1.0]己-3-基] 丙基}硫基）-4•甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉。 對映異構體1 :相應游離鹼之比旋光度：[a ]d=+47。 (CHC13 5 T=20°C » c=0.066 g/mL) 0 對映異構體2 :相應游離鹼之比旋光度：[a ]d=-42。 (CHCI3 ’ Τ=20。。，c = 0.065 g/mL)。 對映異構體2顯示高於對映異構體1之fpKi(D3)>l對數單 位。 實例 3 : 2•甲基甲基 _5-({3-[(lR，5S/lS，5R)-l-苯基-3-氮雜雙環[3·1·〇]已_3_基]丙基}硫基）_4Η·1，2,4-三唑-3-基]喹 啉鹽酸鹽
99601.doc -126- 200538113 標題化合物以類似於實例丨中所述方法自 (1R，5S/1S，5R)-1-苯基-3-氮雜雙環[3.10]己烷（4〇 mg)製成 74 mg白色輕微吸濕固體狀產物（y=59〇/〇)。 NMR (¾ DMSO) : 5 10.4 (bs，1H)，8.3 (bs，1H)，8.2 (d， 1H)，7.9 (t，1H)，7.8 (d，1H)，7.6 (bd，1H)，7.4-7.3 (m，5H)， 4.0-3.5 (m/m，2H)，3.7-3.45 (m/m，2H)，3.5-3.3 (m，7H)，2.73 (s，3H)，2.3 (m，3H)，1.60，1.1 (t，t 2H)。MS (m/z): 456.3 • [MH]+。 實例3藉由半製備HPLC使用掌性柱Chiralcel 〇d 10 μιη， 2 5 0 χ 2 0 mm，溶離劑Α·正己烧；B:異丙醇，梯度等度35% B，流動速率7 mL/min，在200-400 nm下之偵測UV，CD 230 nm分離以產生分離之對映異構體。設定之滯留時間使用分 析 HPLC使用草性柱Chiralcel OD 5 μπι，25〇χ4·6 mm，溶離 劑A :正己烷；B :異丙醇，梯度等度25% B，流動速率1 mL/min，在200-400 nm下之偵測UV獲得。 鲁 對映異構體1自外消旋體（60 mg)回收1 5 mg白色固體狀產 物（y=27%)。Rt. = 39.2分鐘。 對映異構體2自外消旋體（60 mg)回收17 mg白色固體狀產 物（y=30%)〇 Rt.=43.4分鐘。 對映異構體2顯示高於對映異構體1之fpKi(D3)> 1對數單 位。 實例 4: 5_[5-({3_[(111，58/18,511)-1_(3,4_二氣苯基）_3_氮雜雙 環[3.1.0]己-3_基]丙基}硫基）_4_甲基·4Η_1，2,4-三唑 基]-2-甲基喹啉鹽酸鹽 99601.doc -127- 200538113
標題化合物以類似於實例1中所述方法自 (1以，53/13,5&)-1_(3,4_二氣苯基）_3_氮雜雙環[31〇]己烷（5〇 mg)製成65 mg白色輕微吸濕固體狀產物（y=52%)。 1SJMR ( H，DMSO) : (5 1〇 6 (s，1H)，8.32 (bs，1H)，8.21 (d， 1H)，7.96 (d，1H)，7·84 (d，1H)，7.66 (d，1H)，7.61 (d，1H)， 7.6 (d，1H)，7.31 (dd，1H)，4.06 (m，2H)，3.74 (m，2H)， 3.7-3.2 (m，4H)，3.36 (s，3H)，2.76 (s，3H)，2.25 (m，4H)， 1.69 (m，1H)，1·2 (m，1H)。MS (m/z) : 524.3 [MH]+，2C卜 實例4藉由實例1中所述之半製備超臨界流體層析（Gils〇n) 分離以產生分離之對映異構體。 對映異構體1自外消旋體（56 mg)回收19 mg白色固體狀產 物（y=36%)。Rt_=26.9分鐘。 對映異構體1之絕對組態使用相應游離鹼之比較VCD及 比較OR分析來指派為5-[5-({3-[(lS，5R)-l-(3,4-二氣笨 基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基甲基 -411-1，2,4-二11坐-3-基]-2-曱基喧琳。（18,5化)-1-(3,4-二氣笨 基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷（參見製備48)用作參照。 對映異構體2之絕對組態如對映異構體1中所述指派為 5-[5_({3-[(111，53)-1-(3,4-二氣苯基）_3-氮雜雙環[3.1.0]己 -3-基]丙基}硫基）·4-曱基·4Η-1，2,4-三唆-3·基]_2-曱基啥 99601.doc -128- 200538113 淋。 對映異構體1 :相應游離驗之比旋光度：[a ]D=-38.4。 (CDC13，T=20〇C，C = 0_010 g/mL)。 對映異構體2自外消旋體（56 mg)回收14 mg白色固體狀產 物（y=26%) 〇 Rt.=31.4分鐘。 對映異構體2 :相應游離鹼之比旋光度：[a ]d=+34.4。 (CDCI3，T=20〇C，c = 0.010 g/mL) 〇 對映異構體1顯示高於對映異構體2之fpKi(D3)>0.6對數 單位。 實例 5 : 5-[5-({3_[(lR，5S/lS，5R)-l-(4-第三丁基苯基）_3氮 雜雙環[3.1.0】己-3_基]丙基}硫基）-4•甲基-4H-1，2,4-三唑-3_ 基]-2-甲基喹啉鹽酸鹽
標題化合物以類似於實例1中所述之方法自 (111，5 8/18,511)-1-(4-第三丁基苯基）-3-氮雜雙環[3.1，0]己烷 (29 mg)製成38 mg白色輕微吸濕固體狀產物（y=5l°/〇)。 NMR DMSO)： δ 1 〇· 16 (bs，1Η)，8.1 5 (dd，2Η)，7.89 (t， 1H)，7.76 (d，1H)，7·49 (d, 1H), 7·36 (d，2H)，7.23 (d，2H)， 4.05 (dd，1H)，3.77 (dd，1H)，3.58 (m，2H)，3.44 (s，3H)，2.7 (bm，4H)，2.34 (s，3H)，2.23 (t，2H)，2.15 (t，1H)，1·51 (t， 1H)，1·27 (s，9H)，1.14 (m，1H)。MS (m/z) : 512.4 [MH]+。 99601.doc -129- 200538113 實例5藉由實例1中所述之半製備超臨界流體層析（GUs〇n) 但施用200巴之壓力代替194巴分離以產生分離之對映異構 體。 對映異構體1自外消旋體（23 mg)回收6·5 mg白色固體狀 產物（y=3 0%)。Rt. = 7.0分鐘。 對映異構體2自外消旋體（23 mg)回收5 mg白色固體產物 (y=23%)。Rt. = 7.8 分鐘。 對映異構體2顯示高於對映異構體1之fpKi(D3)>〇 9對數 單位。 實例 6 : 4-[(lR，5S/lS，5R)-3-(3-{【4-甲基-5-(2-甲基喹啉 基）_4Η·1，2,4-三唑-3-基】硫基}丙基）_3-氮雜雙環[31〇】己 _1_基】苯甲腈鹽酸鹽
標題化合物以類似於實例1中所述之方法自 (1R，5S/1S，5R)-1_(4-氰基苯基）-3 -氮雜雙環[3.1.0]己烧（25 mg)製成19 mg白色輕微吸濕固體狀產物（y===27%)。 NMR (4, DMSO): 5 1〇·45 (bs，1H)，8.26 (bd，1H)，8.17 (d， 1H)，7.93 (t，1H)，7.8 (d/d，3H)，7.5 (d，1H)，7.46 (d，2H)， 4.09 (d，1H)，3.76 (d，1H)，3.67 (t，1H)，3.6-3.2 (bm，5H)， 3.43 (s，3H)，2.73 (s，3H)，2.34 (m，1H)，2.25 (五重峰，2H)， 1.71/1.22 (dt，2H)。 實例7 : 4-[(111，58/18,511)-3-(3-{[4-甲基_5-(2-曱基啥琳-5- 99601.doc -130- 200538113 基）-4Η-1，2,4_三唑-3-基】硫基}丙基）_3_氮雜雙環[3·1·〇]己 -1-基】苯酚鹽酸鹽
標題化合物以類似於實例1中所述之方法自 (1R，5S/1S，5R)_1_(4-羥基苯基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷 mg)製成10 mg白色輕微吸濕固體狀產物（y=ll%)。 NMR (!Η5 DMSO) ： δ 10· 17 (bs, 1Η)，9.4 (s，1Η)，8· 15 (bd， 2H)，7.89 (d，1H)，7·75 (d，1H)，7·48 (d，1H)，7.12(d，2H)， 6.73 (d，2H)，3.98 (dd，1H)，3.74 (m，1H)，3.5 (bm，2H)，3·44 (s，3H)，3·5-3·2 (bm，4H)，2·7 (s，3H)，2·22 (b五重峰，2H)， 2.03 (m，1H)，1.46/1.03 (dm，2H)。MS (m/z) : 486.2 [MH]+。 實例 8 : (lR，5S/lS，5R)-3_(3-([4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基）-4H-l，2,4-三唑-3_基】硫基）丙基）-1-苯基氮雜雙環 [3.1.0]己烷鹽酸鹽
標題化合物以類似於實例1中所述之方法自 (1R，5S/1S，5R)-1-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷（4〇 mg)製成 75 mg白色輕微吸濕固體狀產物（y=7〇%)。 NMR ('H, DMSO) ： 5 10.46 (bs, 1H), 8.58 (s, 1H)5 7.4-7.2 (m，5H)，4.04(dd，1H)，3.73(m，1H)，3.7(s，3h)，3.7-3.4 (m， 99601.doc -131 - 200538113 2H)，3.4-3.2(m+t，4H)，2.39(s，3H)，2.17(m，3H)，l.64，l.l(2t， 2H)。 實例9 : (lR，5S/lS，5R)-l-( ‘溴苯基）-3-(3-{[4-甲基-5_(4_ 甲 基-1，3-嗓峻-5_基）-4H_l，2,4-二嗤-3-基]硫基}丙基）_3_氮雜 雙環[3·1·0]己烷鹽酸鹽
標題化合物以類似於實例1中所述之方法自 (1R，5S/1 S，5R)-1-(4-溴苯基）-3-1 雜雙環[3· 1 ·0]己烧（4〇 mg) 製成24 mg白色輕微吸濕固體狀產物（y=28%)。 NMR (lH^ DMSO) ： δ 10.29 (bs，1Η)，8.58 (s，1Η)，7.55 (dd， 2H)，7.27 (dd，2H)，4.03 (dd，1H)，3.73 (dd，1H)，3.7 (s，3H)， 3.55 (m，2H)，3.5-3.2/3.28 (m+t，4H)，2.39 (s，3H)，2.19 (m， 3H)，1.59/1.12 (2t，2H)。MS (m/z) : 474.1 [MH]+。 實例9藉由半製備超臨界流體層析（Gils〇n)使用掌性柱 <：1111^1。61八8-11’25\2.1(：111，溶離劑（：〇2含有11%(乙醇+0_1% 異丙基胺），流動速率22 mL/min，P 192巴，T 36°C，在220 下之债測UV，循環1 mL分離以產生分離之對映異構體。 設定之滯留時間使用分析超臨界流體層析（Gils〇n)使用掌 性柱 Chiralpak AS-H，25x0.46 cm，溶離劑 C02含有 10%(乙 醇+0.1%異丙基胺），流動速率2,5 mL/min，P 199巴，T 35 C，在220 nm下之偵測]^獲得。 99601.doc -132- 200538113 對映異構體1自外消旋體（138 mg)回收59 mg白色固體鹽 酸鹽狀產物。Rt522.2分鐘。藉由UV之純度>99% a/a。 對映異構體2自外消旋體（138 mg)回收50 mg白色固體鹽 酸鹽狀產物。Rt. = 30.8分鐘。藉由UV之純度>99% a/a。 對映異構體1之絕對組態使用相應游離鹼之比較VCD及 比較OR分析來指派為（13,5&)_1-(4-溴苯基）-3-(3-{[4•甲基 -5-(4·甲基_丨，3-噁唑_5-基）-4Η-1，2,4-三唑_3_基]硫基}丙 基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷。（1以，58)-1-(4_溴苯基）-3_氮雜雙 環[3.1.0]己烷（比較製備32)用作參照。 對映異構體2之絕對組態如對映異構體1中所述指派為 (1汉，5 8)-1-(4-溴苯基）_3-(3-{[4-甲基_5-(4_甲基-1，3-噁唑-5-基）-4Η-1，2,4-三唑-3_基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己 烷。 對映異構體1 :相應游離鹼之比旋光度：[α ]d==-51。 (CHC13，T=20〇c，c=0.00913 g/mL)。 對映異構體2 :相應游離鹼之比旋光度：[α ]d=+27。 (CHC13，T=20°C，c = 0.0113 g/mL)。 對映異構體1顯示高於對映異構體2之fpKi(D3)>l對數單 位。 實例10:(111，58/18,51〇-1-(4_第三丁基苯基）-3-(3-{[4_甲基 甲基-1，3-噁唑-5_基）-4Η-1，2,4-三唑_3_基]硫基}丙 基）_3_氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽 99601.doc -133 - 200538113
標題化合物以類似於實例1中所述之方法自 (1R，5S/1 S，5R)-l-(4-第三丁基苯基）_3_氮雜雙環[3.1 ·0]己烷 (4〇 mg)製成52 mg白色輕微吸濕固體狀產物（γ==57%)。 NMR CD3OD) ： δ 8.4 (s，1Η)，7.42 (d，2Η)，7·28 (d， 2H)，4.11 (d，1H)，3·88 (d5 1H)，3·8 (s，3H)，3.65 (m，2H)， 3·43 (t，2H)，3·39 (t，2H)，2.47 (s，3H)，2.29 (m，2H)，2.21 (m， 1H)，1.44 (m，1H)，1.33 (s，9H)，1_3 (m，lH)〇MS (m/z):452.3 [MH]+。 實例 11 : (lR，5S/lS，5R)-l-(3,4-二氣苯基）-3-(3-{[4·甲基 ·5-(4•甲基-1，3-噁唑_5_基）-4Η-1，2,4-三唑_3-基】硫基}丙 基）-3·氮雜雙環[3丄0]己烷鹽酸鹽
標題化合物以類似於實例1中所述之方法自 (1R，5S/1S，5R)-1_(3,4-二氯苯基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷（50 mg)製成35 mg白色輕微吸濕固體狀產物（y=32°/〇)。 NMRdH，DMSO): 5 10.11 (vbs，1H)，8.58 (s，1H)，7.6 (d+d， 2H)，6.29 (dd，1H)，4.04/3.74 (2dd，2H)，3·7 (s，3H)，3.6-3.2 (m，4H)，3.28 (t，2H)，2·39 (s，3H)，2·26 (五重峰，1H)，2·15 (五重峰，2H)，1.5 3/1.2 (2t，2H)。MS (m/z) : 464.1 [MH]+， 99601.doc -134- 200538113 2C卜 實11藉由半l備超臨界流體層析（Giis〇n)使用掌性柱
Chiralpak AS-H’ 25x2.1 cm，溶離劑 c〇2含有 8%⑺醇+〇1% 異丙基胺）’流動速率22 mL/min，P 194巴，T 36°C，在220 nm下之偵測UV，循環1 分離以產生分離之對映異構體。 設定之滞留時間使用分析超臨界流體層析（Gils〇n)使用掌 性柱 Chiralpak AS-H，25χ〇·46 cm，溶離劑 C02 含有 8%(乙醇 +0.1%異丙基胺），流動速率 2.5 mL/min，P 190巴，T 35°C， 在220 nm下之偵測UV獲得。 對映異構體1自外消旋體（29 mg)回收12.5 mg白色固體鹽 酸鹽狀產物。Rt.=38.0分鐘。藉由UV之純度>98.6% a/a。 對映異構體2自外消旋體（29 mg)回收12.5 mg白色固體鹽 酸鹽狀產物。Rt.=40.8分鐘。藉由UV之純度>98.6% a/a。 對映異構體1顯示高於對映異構體2之fpKi(D3)>0.5對數 單位。 實例 12 : (1R，5S/1S，5R)_1_(4_ 甲氧基苯基）_3_(3-{[4-甲基 -5_(4-甲基_1，3_噁唑-5-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基】硫基}丙 基）_3_氮雜雙環[3.1.0】己烷鹽酸盥
、〇 標題化合物以類似於實例1中所述之方法自 (lR，5S/lS，5R)-l-(4-曱氧基苯基）-3·氮雜雙環[3.1.0]己烷（40 99601.doc 135- 200538113 mg)製成38 mg白色輕微吸濕固體產物（y=39%)。 NMR (lU, DMSO) ： δ 10.18 (bs，1Η)，8.58 (s，1Η)，7.24 (d， 2H)，6.91 (d，2H)，3.97 (dd，1H)，3.74 (s，3H)，3.7 (s，3H)， 3·7 (m，1H)，3.6-3.2 (m，4H)，3.27 (t，2H)，2.39 (s, 3H)，2·15 (五重峰，2H), 2.07 (五重峰，1H), 1.49/1.05 (2t，2H)。MS (m/z) ： 426.2 [MH]+ 〇 實例12藉由半製備超臨界流體層析（Gilson)使用掌性柱 Chiralpak AS-H，25x2.1 cm，溶離劑 C02 含有 9%(乙醇+0.1% 異丙基胺），流動速率22 mL/min，Ρ 192巴，T 36°C，在220 nm下之偵測UV、循環1 mL分離以產生分離之對映異構體。 設定之滯留時間使用分析超臨界流體層析（Gilson)使用掌 性柱 Chiralpak AS-H，25χ〇·46 cm，溶離劑 C02含有 8%(乙醇 + 0.1% 異丙基胺）’流動速率 2.5 mL/min，P190巴，T35°C， 在220 nm下之偵測UV獲得。 對映異構體1自外消旋體（3〇 mg)回收5 mg白色固體鹽酸 鹽狀產物。Rt.=28.7分鐘。藉由UV之純度>99% a/a。 對映異構體2自外消旋體（3〇 mg)回收12.5 mg白色固體鹽 酸鹽狀產物。Rt. = 36.4分鐘。藉由UV之純度>99% a/a。 對映異構體1顯示高於對映異構體2之fpKKDyy對數單 位。 實例 13 : (1R，5S/1S，5R)-1_[4_(5_ 甲基-3·異噁唑基）苯 基]_3_(3·{[4-甲基-5_(4-甲基 _l，3-噁唑 _5_ 基）_4H-1，2,4-三唑 -3-基]硫基}丙基）_3_氮雜雙環[31〇】己烧鹽酸鹽 99601.doc -136- 200538113
Η-α 標題化合物以類似於實例1所述之方法自 (lR，5S/lS，5R)-l-[4-(5-甲基-3-異噁唑基）苯基]-3-氮雜雙環 [3.1.0]己烷（55 mg)製成30 mg白色輕微吸濕固體狀產物 (y=25%)。 NMR CD3OD) ： δ 8·37 (s，1Η)，7.S (d，2Η)，7.43 (d， 2H)，6.55 (s，1H)，4.16/3.88 (2d，2H)，3.78 (s，3H)，3.7 (m， 2H)，3.48-3.4 (2t，4H)，2.48 (s，3H)，2.45 (s，3H)，2.29 (m， 3H)，1.51/1.37 (2t，2H)。MS (m/z) ·· 477.2 [MH]+。 實例 14 : (lS，5R)-3-(3-{【4-甲基-5-(4-甲基 _1，3-噁唑-5-基）-4Η-1，2,4·三唑-3_基]硫基}丙基）-l-[4-(三氟甲基）苯 基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷
(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基]-3-氮雜雙環[3·1·0]己烷（製 備 18，10.4 g)，3_[(3_ 氣丙基）硫基]-4-甲基-5-(4-甲基-1，3_ 噁唑-5·基）·4Η-1，2,4-三唑（製備 14，15.0 g)，K2C03(7.5 g)及 Nal(8.23 g)於DMF(無水，1 〇〇 mL)之混合物在60°C下加熱15 h。混合物隨後允許冷卻至室溫，以Et2O(250 mL)及水（200 mL)稀釋。兩相分離之後，含水層以Et20(2x200 mL)再萃 取。組合之有機層以水（2χl50mL)洗滌且隨後經Na2SO4乾 99601.doc -137- 200538113 燥。溶劑真空蒸發之後’粗產物藉由急遽層析法（二氯甲烷 至10% MeOH於二氯甲烷中）純化以產生16.5 g黃色固體。因 此獲得之材料以Et2〇濕磨以提供白色固體狀標題化合物 (13 g)(y=610/〇) 〇 標題化合物組態之指派基於兩條依據：其自 (lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷（為已 知組態，參見製備14)製備之事實且藉由比較 (1S，5R)-卜[4-(三氟甲基）-苯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷獲得 之光譜資料：標題化合物VCD光譜中之頻帶與 (1S，5R)-卜[4-(三氟甲基）苯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷光譜 中相應頻帶一致，此外兩化合物之比旋度跡象相同。 NMR (lH, CDC13) ： 5 7.89 (m，1H)，7.49 (d，2H)，7.18 (d， 2H), 3.67 (s, 3H)，3.31 (m，2H)，3.30 (d，1H)，3.09 (d5 1H)， 2.61 (m，2H)，2.56 (d，1H)，2.5 (s，3H)，2.45 (d，1H)，1.97 (m， 2H)，1.73 (m，1H)，1.47 (t，1H)，0.8 (dd，1H) 〇 MS (m/z) : 464 [MH]+。 實例 15 : 甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5- 基）-4Η-1，2,4_三唑-3-基]硫基}丙基）-1-[4_(三氟甲基）苯 基]-3-氮雜雙環[3.1 ·〇]己烷鹽酸鹽
在N2下逐滴添加鹽酸（於Et20中之1M溶液，19.4 mL)至 (lS，5R)-3-(3_{[4-甲基 _5_(4-甲基-1，3-噁唑-5-基）-4Η-1，2,4- 99601.doc -138 - 200538113 三唑-3-基]硫基}丙基）-ΐ_[4·(三氟甲基）苯基卜3_氮雜雙環 [3·1·0]己烧（實例14, 9g)於卟0(無水，135mL)之溶液中。 所知懸浮液允許在室溫下攪拌2 h。固體隨後過濾，以Ε^〇 洗滌且真空乾燥隔夜以提供白色固體狀標題化合物（8 9 g)(y=92%)。 NMR (¾ DMSO) : δ 10.16 (bs，1H)，8.58 (s，1H)，7.72 (d， 2H)，7.51 (d，2H)，4·1 (dd，1H)，3.78 (dd，1H)，3·70 (s，3H)， 3·66 (m，2H)，3.29 (t，2H)，2.5 (bm，2H)，2.39 (s，3H)，2.33 (五重峰，2H)，2·19 (m，1H)，1.62/1.23 (t/t，2H)。MS (m/z): 464 [MH]+ 〇 實例 16 : (1R，5S/1S，5R)-1_[2·氟-4-(三氟甲基）苯基卜3-(3-{[4_甲基-5-(4•甲基-1，3·噁唑-5-基）_4H_1，2,4-三唑-3-基】硫 基}丙基）-3-氮雜雙環[3·1·〇】-己烷鹽酸鹽
(1&，58/18,5尺)-1-[2-氟-4_(三氟甲基）苯基]-3-氮雜雙環 -[3.1.0]己烧（製備 38，700 mg，2.8 mmol)，3-[(3-氣丙基） 硫基]-4-曱基-5-(4-甲基·1，3-噁唑-5-基）-4Η-1，2,4-三唑（製 備 14 ’ 3.4 mmol) ’ Na2C03(3.4 mmol)及 Nal(3.4 mmol)於 DMF(無水，6 mL)之混合物在60°C下加熱24 h。真空去除溶 劑之後’殘餘物溶解於乙酸乙酯中且有機層以飽和NaHC03 水溶液洗滌且經Na2S04乾燥。該溶液過濾且濾出液真空濃 縮。粗產物藉由急遽層析法（二氯甲烷至10% MeOH於二氯 99601.doc -139- 200538113 甲烷中）純化以產生503 mg標題化合物之游離驗。 NMR (^H, CDCI3)： 5 7.89 (s, 1H), 7.32-7.2 (m, 3H), 3.70 (s 3H), 3.30 (t, 2H), 3.26 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H), 2.60 (t, 2H), 2.52 (dd, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.43 (dd, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.40 (t, 1H), 0.76 (dd, 1H) 〇 MS (m/z) : 482.2 [MH]+。 標題化合物以白色固體遵循實例15中所述之方法獲得。 NMR (lH, DMSO) ： 5 10.28 (bs, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.6 (m, 2H), 4/3.57 (d/m, 2H), 3.79 (d, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.5-3.2 (vbm, 1H), 3.27 (t, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.4 (m, 1H)，2.38 (s，3H)，2.14 (五重峰，2H)，1.62/1.16 (2t，2H)。 MS (m/z) : 481 [MH]+。 實例16藉由半製備HPLC使用掌性柱Chiralpak aD H) μηι，25 0x21 mm，溶離劑A :正己烷；b :異丙醇+〇.1%異 丙基胺’梯度等度9% B ’流動速率7 mL/min，在200-400 nm 下之偵測UV分離以產生分離之對映異構體。設定之滯留時 間使用分析HPLC使用掌性柱Chiraipak AD-H 5 μηι， 25〇χ4·6 mm，溶離劑A :正己烷；β :異丙醇，梯度等度15% Β ’流動速率〇·8 mL/min，在200-400 nm下之偵測UV獲得。 對映異構體1以白色固體回收，Rt =15 4分鐘。 對映異構體2以白色固體回收，Rt =16 3分鐘。 對映異構體2顯示高於對映異構體1之對數單 位0 實例 17 : (lR，5S/lS，5R)_3-(3_{[4-甲基-5_(4-甲基-1，3-噁唑 99601.doc -140- 200538113 -S_基ΜΗ-!#-三峻_3_基】硫基}丙基）小[3•(三氟甲基）苯 基】-3-氮雜雙環[3·1·〇】己烷鹽酸鹽
Μ-α
(1R，5S/1S，5R)-W3^ a 甲基）苯基氮雜雙環[3 己烧以類似於製備15、16及17中所述之方法製備。自該材 料遵循實例14及15中所述之方法獲得白色輕微吸濕固體狀 標題化合物。 NMR (lH9 DMSO)： 5 10.5 (bs? 1H), 8.58 (s, iH)? 7.7-7.5 (m3 4H)? 4.09 (m5 1H)5 3.8-3.2 (m5 8H)3 3.29 (t5 2H)? 2.39 (s, 3H),
2.3 (m，1H)，2.18 (m，2H)，1·68 (t5 1H)，1.21 (t，1H)。MS (m/z) : 464 [MH]+。 實例17藉由半製備超臨界流體層析（〇丨1 s〇n)使用掌性柱
Chiralpak AD-H，25χ〇·4ό cm，溶離劑 C02含有 10%(乙醇 + 0· 1%異丙醇）’流動速率 2.5 mL/min、P180 巴、T35°C、
在220 nm下之偵測UV、循環1 mL分離以產生分離之對映異 構體。設定之滯留時間使用分析超臨界流體層析（Gils〇n) 使用掌性柱Chiralpak AD-H，25χ〇·46 cm，溶離劑C02含有 10%(乙醇+0.1%異丙醇），流動速率22 mL/min，p 190巴，T 36°C，在220 nm下之偵測UV獲得。 對映異構體1以白色固體回收，Rt =17 6分鐘。 對映異構體2以白色固體回收，Rt =18 4分鐘。 99601.doc -141 - 200538113 對映異構體1顯示高於對映異構體2之fpKi(D3)>l對數單 位。 實例 18 · (lR，5S/lS，5R)-l-[4-氟-3_(三氟甲基）苯基】 ([4-甲基_5-(4-甲基_1，3_嚼嗤-5-基）_4H-1，2,4·三嗅_3_基]硫 基）丙基）_3_氮雜雙環[3·ι·〇卜己烷鹽酸鹽
[3·1·〇]己烷以類似於製備ls、16及1?中所述 、 π床製備。 氟|(三氟甲基）苯基]_3_氮雜雙環 自該材料遵循實例14及15中所述之方法獲得白& k τ㈡巴輕微吸渴 固體狀標題化合物。 画MiDMSO): 6 10.2(bs，lH)，8.58(s，iH、, ，L 7·75 (dm， 1Η)，7·72 (m，1Η)，7.53 (t，1Η)，4·06 (dd，1Η)，3·74 (dd 3.7 (s，3H)，3.6 (m，2H)，3.4 (m，2H)，3.28 (t，2H、 ，1H)，
3H)，2.26 (m，1H)，2.18 (m，2H)，1.54 (t，ih) χ ， 1H)。MS (m/z) : 481 [MH]+。 ⑽’ 實例19: 1-[5-[(18,5尺/1心58)小(3_{[仁甲基^4甲基1 噁唑_5_基卜411·1，2,4·三唑基]硫基}丙基卜3_氣1，3" [3.1 ·0】己-1-基卜甲基氧基）苯基】乙酮鹽酸鹽 雙環
99601.doc -142- 200538113 標題化合物以類似於實例1中所述之方法自 (111，58/18,511)-1-[5-(3-氮雜雙環[3.1.〇]己-1_基）_2-(甲基氧 基）苯基]乙酮（32 mg)製成25 mg白色輕微吸濕固體狀產物。 NMR (lU9 DMSO) ： δ 1〇·31 (bs，1Η)，8.58 (s，1Η)，7.52 (d， 1H)，7.49 (dd，1H)，7.16 (d，1H)，3.98 (dd，1H)，3.89 (s，3H)， 3.7 (m，4H)，3.6-3.2 (bm，4H)，3.27 (t，2H)，2.5 (m，3H)，2·39 (s，3H)，2.15 (五重峰，2H)，2.09 (五重峰，1H)，1.54-1.08 (2t， 2H)。MS (m/z) : 468 [MH]+。 實例19藉由半製備超臨界流體層析（Giison)使用掌性柱 Chiralpak AS_H，25x2.1 cm，溶離劑 C02含有 15%(乙醇 +0.1%異丙基胺），流動速率22 mL/min，p 196巴，T 36°C， 在220 nm下之偵測UV，循環1 mL分離以產生分離之對映異 構體。設定之滯留時間使用分析超臨界流體層析（Gils〇n) 使用掌性柱Chiralpak AS-H，25x0.46 cm，溶離劑C02含有 15。/〇(乙醇+〇」％異丙基胺），流動速率2 5 mL/min，P 190巴， T 35°C，在220 nm下之偵測UV獲得。 對映異構體1自外消旋體（40 mg)回收14 mg白色固體鹽酸 鹽狀產物’ Rt. = 12.5分鐘。藉由UV之純度>99% a/a。 對映異構體2自外消旋體（40 mg)回收16 mg白色固體鹽酸 鹽狀產物’ Rt. = l6.8分鐘。藉由UV之純度>99% a/a。 對映異構體1顯示高於對映異構體2之fpKi(D3)>丨對數單 位。 實例 20 : (18,511/111，58卜1气4_氣苯基）_3_(3_{[4_甲基_5_(4_ 甲基_1，3_嚼嗤_5_基）-4Η-1，2,4·三唑-3_基】硫基}丙基）_3_氮 99601.doc • 143 - 200538113 雜雙環[3.1.0】己烷鹽酸鹽
標題化合物以類似於實例1中所述之方法自 (1R，5S/1S，5R)_1_(4_氣苯基）-3-氮雜雙環[3·1·0]己烷（58 mg) 製成99 mg白色輕微吸濕固體狀產物。 NMR dH，DMSO):占 9.93(bs，1H)，8.58 (s，1H)，7·42 (d， 2H)，7.33 (d，2H)，4.04 (dd，1H)，3·75 (dd，1H)，3·7 (s，3H)， 3.5 (m，2H)，3.3 (bm，4H)，2·39 (s，3H)，2.2 (m，1H)，2.15 (m， 2H)，1.47-1.14 (2t，2H)。MS (m/z) ·· 431 [MH]+。 實例20藉由半製備超臨界流體層析（Gilson)使用掌性柱 Chkalpak AS-H，25x2.1 cm，溶離劑 C02 含有 15%(乙醇 + 0.1%異丙基胺），流動速率22 1111^/11^11，？192巴，丁36°(：， 在220 nm下之偵測UV，循環1 mL分離以產生分離之對映異 構體。設定之滯留時間使用分析超臨界流體層析（Gilson) 使用掌性柱Chiralpak AS-H，25x0.46 cm，溶離劑C02含有 15%(乙醇+0.1%異丙基胺），流動速率2 5 mL/min，P 190巴， T 35°C，在220 nm下之偵測UV獲得。 對映異構體1自外消旋體（40 mg)回收17 mg白色固體鹽酸 鹽狀產物，Rt. = 7.8分鐘。藉由xjv之純度>99% a/a。 對映異構體2自外消旋體（40 mg)回收17 mg白色固體鹽酸 鹽狀產物’ Rt·-9.7分鐘。藉由uv之純度>99% a/a。 對映異構體1之絕對組態使用相應游離驗之比較VCD及 99601.doc -144- 200538113 比較0R分析來指派為（1S，5R)~H4·氯苯基）_3_(3_{[4-甲式 -5-(4-甲基-1，3-噁唑基土 基）-3·氮雜雙環[3.1.0]己烷。 坐3基]硫基}丙 基）-3-氮雜雙環[3.U]己-3·基]丙基}硫基）
對映異構體2之絕對組態如對映異構體i所述指派為 (1R，5S)-1-(4-氯苯基）·3-(3][4·甲基·5·(4-甲基-Mm 基）4H 1，2,4 一坐-3-基]硫基}丙基）_3_氮雜雙環[3丄〇]己 烷。 對映異構體1 :相應游離驗之比旋光度：[a ]d = -25。 (CHC13，T20°c，C，0066 g/mL)。 對映異構體2 :相應游離鹼之比旋光度：[a ]d=+29。 (CHC13，T=20°c，c，〇〇68 g/mL)。 對映異構體1顯示高於對映異構體2之fpKKDWH對數單 位。 實例 21 : (1S，5R/1R，5S)1 (4 氟苯基）-3-(3·{[4_ 甲基 _5-(4 甲基-1，3-嗔嗤-5_基）-4Η_1，2,4-三唑冬基]琉基}丙基）_3·氮 雜雙環[3·1·0]己烷鹽酸里
Η·α 標題化合物以類似於實例1中所述之方法自 (1R，5S/1 S，5R)-l-(4_ 氟笨基）小氣雜雙環[3.1 ·0]己烧（49 mg) 99601.doc -145 - 200538113 製成78 mg白色輕微吸濕固體狀產物。 NMRfH，DMSO) : 5 1 0.06 (bs，1H)，8.58 (s，1H)，7·36 (dd， 2H)，7.19 (t，2H)，4.02 (dd，1H)，3.74 (dd，1H)，3.7 (s，3H)， 3.55 (m，2H)，3.5-3.2 (bm，4H)，2.39 (s，3H)，2.15 (m，3H)， 1·49，1·1 (2t，2H) 〇 MS (m/z) : 414 [MH]+。 實例21藉由半製備超臨界流體層析（Gilson)使用掌性柱 0^&1卩&1<:八8-11，25><2.1(：111，溶離劑(：02含有7%(乙醇+0.1% φ 異丙基胺），流動速率22 mL/min，P 196巴，T 36°C，在220 nm下之偵測UV，循環1 mL分離以產生分離之對映異構體。 設定之滞留時間使用分析超臨界流體層析（Gilson)使用掌 性柱 Chiralpak AS-H，25x0.46 cm，溶離劑 C02含有 6%(乙醇 + 0.1°/。異丙基胺），流動速率 2.5 mL/min，P 190巴，T 35°C， 在220 nm下之偵測UV獲得。 對映異構體1自外消旋體（4〇 mg)回收14 mg白色固體鹽酸 鹽狀產物，Rt.=26.2分鐘。藉由UV之純度>99% a/a。 • 對映異構體2自外消旋體（4〇 mg)回收16 mg白色固體鹽酸 鹽狀產物，Rt. = 32.4分鐘。藉由uv之純度>99% a/a。 對映異構體1顯示高於對映異構體2之fpKi(D3)>1對數單 位。 實例 22 : (1S，5R/1R，5S)-1_(3-氣丙基）-5·曱基-3_(3-{[4-甲基 -5_(4·甲基-1，3-噁唑·5_基）-4Η-1，2,4-三唑-3_基]硫基}丙 基）_3·氮雜雙環[3丄0]己烷鹽酸鹽 99601.doc -146- 200538113
標題化合物以類似於實例1中所述之方法自 (1R，5S/1S，5R)-1_(3-氯丙基）_3_氮雜雙環[3」〇]己烷（116 mg) 製成184 mg白色輕微吸濕固體產物。 NMR ( H，DMSO) : 5 9.88 (bs，1H)，8.58 (s，1H)，7.43 (d， 1H)，，·4-7·ζ (m，3H)，4.06 (dd，1H)，3.75 (dd，1H)，3.7 (s， 3H)，3.62-3.54 (t/m，2H)，3.5-3.3 (bm，4H)，2.39 (s，3H)， 2.25 (m，1H)，2.15 (m，2H)，1.46-1.19 (2m，2H)。MS (m/z): 431 [MH]+ 〇 實例22藉由半製備超臨界流體層析（GUs〇n)使用掌性柱 Chiralpak AD-H，25χ〇·46 cm，溶離劑 c〇2含有 15%(乙醇 + 0.1%異丙基胺），流動速率22 mL/min，p 192巴，T 36°C， 在220 nm下之偵測UV，循環1 mL分離以產生分離之對映異 構體。設定之滞留時間使用分析超臨界流體層析（Berger) 使用掌性柱Chiralpak AD_H，25χ〇·46 cm，溶離劑C〇2含有 15%(乙醇+〇.1%異丙基胺），流動速率2.51^/瓜^， P 180 巴， T 3 5°c，在220 nm下之偵測UV獲得。 對映異構體1自外消旋體（4〇 mg)回收18 mg白色固體鹽酸 鹽狀產物’ Rt.=29.6分鐘藉由UV之純度1〇〇% a/a。 對映異構體2自外消旋體（4〇 mg)回收16 mg白色固體鹽酸 鹽狀產物’ Rt.=32.0分鐘。藉由uv之純度i〇〇〇/。a/a。 對映異構體1顯示高於對映異構體2之fpKi(D3)>;l對數單 99601.doc -147- 200538113 位。 實例 23 : (lS，5R/lR，5S)-l-(3-氟苯基）3-(3-{[4_甲基-5-(4-甲基-l，3-噁唑-5-基）_4H-l，2,4_三唑-3-基】硫基}丙基）-3_氮 雜雙環[3.1.0】己烷鹽酸鹽
標題化合物以類似於實例1中所述之方法自 (1尺，5 8/18,51〇-1-(3_氟苯基）-3-氮雜雙環[3丄0]己烷（116 11^) 製成150 mg白色輕微吸濕固體狀產物。 NMR (!Η5 DMSO) ： δ 10.21 (bs，1Η)，8·58 (d，1Η)，7·4 (m， 1H)，7.2-7.0 (m，3H)，4.03 (dd，1H)，3·75 (dd，1H)，3.7 (s， 3H)，3.61 (t/m，1H)，3.52 (m，1H)，3.3 (m，2H)，3.28 (t，2H)， 2.38 (s，3H)，2.25 (m，1H)，2.16 (m，2H)，1·57_1·17 (t/m， 2H) 〇 MS (m/z) : 414 [MH]+。 實例23藉由半製備超臨界流體層析（Gilson)使用掌性柱 (：1^&1?&1^八8-1"1，25\2.1^11，溶離劑（：〇2含有7%(乙醇+0.1% 異丙基胺），流動速率22 mL/min，P 192巴，T 36T：，在220 nm下之偵測UV ’循環1 mL分離以產生分離之對映異構體。 設定之滯留時間使用分析超臨界流體層析（Gils〇n)使用掌 性柱Chiralpak AS-H，25χ〇·46 cm，溶離劑 C02含有 6%(乙醇 + 0.1%異丙基胺），流動速率 2.5 mL/min，P 190 巴，T 35°C， 在220 nm下之偵測UV獲得。 99601.doc 200538113 對映異構體1自外消旋體（40 mg)回收12 mg白色固體鹽酸 鹽狀產物，Rt.=24.6分鐘。藉由UV之純度>99% a/a。 對映異構體2自外消旋體（40 mg)回收14.5 mg白色固體鹽 酸鹽狀產物，Rt_=26.0分鐘。藉由UV之純度>99% a/a。 對映異構體1顯示高於對映異構體2之fpKi(D3)>l對數單 位。 實例 24 : (lS，5R/lR，5S)_3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3_噁唑 _5_基）_4H_1，2,4_三唑_3·基】硫基}丙基）-ΐ·[3·(甲基氧基）笨 基]·3-氮雜雙環[3·1·0]己烷鹽酸鹽
標題化合物以類似於實例1中所述之方法自 (1R，5S/1S，5R)-1-(3-甲氧基苯基）-3 -氮雜雙環[3.1.0]己烷 (116 mg)製成14〇 mg白色輕微吸濕固體狀產物。 NMR ('H, DMSO)： δ 10.16 (bs，1Η)，8.58 (d，1Η)，7.26 (dd， 1H)，6.85 (m，3H)，4.03 (dd，1H)，3.77 (s，3H)，3.72 (dd，1H)， 3·7 (s，3H)，3.6-3.3 (bm，4H)，3·28 (t/m，2H)，2.39 (s，3H)， 2.18 (m，3H)，1.53-1.1 (t/m，2H)。MS (m/z) : 426 [MH]+。 實例24藉由半製備超臨界流體層析（Gilson)使用掌性柱 Chiralcel OJ-H，25x2.1 cm，溶離劑 C02含有 13°/〇(2-丙醇 + 0.1%異丙基胺），流動速率22 mL/min，P200巴，T36°C， 在220 nm下之偵測UV分離以產生分離之對映異構體。設定 99601.doc -149- 200538113 之滯留時間使用分析超臨界流體層析（Gils〇n)使用掌性柱
Clmalcel OJ-Η，25χ〇·46 cm，溶離劑 C02 含有 13%(2-丙醇 + 〇·1°/。異丙基胺），流動速率2 5 mL/min，p 18〇巴，τ 35°C， 在220 nm下之偵測uv獲得。 對映異構體1自外消旋體（4〇 mg)回收13.5 mg白色固體鹽 酸鹽狀產物，Rt:24.2分鐘。藉由UV之純度>99% a/a。 對映異構體2自外消旋體（4〇 mg)回收13.5 mg白色固體鹽 酸鹽狀產物，Rt.=26.8分鐘。藉由Uv之純度>99% a/a。 對映異構體1顯示高於對映異構體2之印幻(〇3)>;1對數單 位。 實例 25 : (1S，5R)_1_(4-溴苯基）·3·(3-{[4_ 甲基 _5_(四氩 哌喃-4-基）_4Η·1，2,4_三唑_3_基】硫基}丙基）3氮雜雙環 [3·1·0】己烷鹽酸鹽
標題化合物以類似於實例所述之方法自·（ιδ，5；κ)-1_(4_ 溴苯基）-3-氮雜雙環[3·1·0]己烷（製備32，3〇 mg)製成33 mg 白色輕微吸濕固體狀產物。 NMR(^CD3OD)： , 7.54 (d52H)57.28(d52H), 4.08 (m? 3H)，3·8-3·6 (m，2H)，3.72 (s，3H)，3.65 (m，3Η)，3·47 (t，2H)， 3.3 (m，3H)，2.25 (m，3H)，w (m，4h)，148丄34 (2m， 2H)。MS (m/z) : 478 [MH]+。 實例26 : (1S，5R)_1_(4-溴笨基）-Μ3-({4甲基三氟甲 99601.doc -150- 200538113 基）苯基】-4H-1，2,4-二唑-3_基}硫基）丙基卜3氮雜雙環[31〇】 己烷鹽酸鹽
標題化合物以類似於實例1中所述之方法自 溴苯基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷（製備32,3〇1^)製成361^ 白色輕微吸濕固體狀產物。 NMR CD3〇D) ： ^ 7.96 (m5 4H)5 7.54 (d5 2H)? 7.29 (t5 2H)，4.14 (d，1H)，3.90 (m，1H)，3.75 (s，3H)，3.66 (m，2H)， 3·50 (m，2H)，3.43 (t，2H)，2.30 (m，3H)15〇 (m，1H)，134 (t，1H)。MS (m/z) : 578 [MH]+ 〇 實例27 : (lS，5R)-l-(4-溴苯基）·3_(3_{【心甲基_5-(3_ „比啶 基）-4Η-1，2,4_三唑_3_基]硫基}丙基）_夂氮雜雙環[31 〇】己烷 議酸嚷
j|DL Η-α \ 標題化合物以類似於實例1中所述之方法自（1 S，5r)_ i _(4_ 溴苯基）-3-氮雜雙環[3·1·0]己烷（製備32，3〇 mg)製成49 mg 白色輕微吸濕固體狀產物。 NMR (4, CD3〇D) : 5 8.97 (m，1H)，8.82 (m，1H)，8.31 (m， 1H)，7.75 (m，1H)，7.53 (d，2H)，7.29 (t，2H)，4.15 (d，1H)， 3.90 (d，1H)，3.75 (s，3H)，3.67 (m，2H)，3.50 (m，2H)，3.42 (t，2H)，2.29 (m，3H)，1.51 (m，1H)，1·34 (t，m)。MS (m/z): 471 [MH]+ 〇 99601.doc -151 - 200538113 實例 28 : (lS，5R)-l-(4-溴苯基）-3_(3_Us_(34·二氟苯基）4 甲基-4H-1，2,4-三嗅-3-基】硫基}丙基）氮雜雙環【3 j❶]己 烷鹽酸盥
標題化合物以類似於實例1中所述之方法自（1S，5R)4_(4_ 溴苯基）-3-氮雜雙環[3·1·0]己烷（製備32，3〇 mg)製成26 mg 白色輕微吸濕固體狀產物。 NMR "Η，CD3OD) : (5 7.72 (m，1H)，7.55 (m，4H)，7.28 (d， 2H)，4·13 (d，1H)，3.89 (d，1H)，3.7 (s，3H)，3·64 (m，2H)， 3.43 (t，2H)，3.38 (m，2H)，2.29 (m，3H)，1·48 (m，1H)，1.34 (t，1H)。MS (m/z) ·· 506 [MH]+ 〇 實例 29 · 6-[5_({3_[(lS，5R/lR，5S)_l_(4-氣丙基）-3-氣雜雙環 [3·1·0]己-3-基]丙基}硫基）_4•甲基_4H_1，2,4-三峻_3-基】-2-甲基喹啉鹽酸鹽
H-C! 標題化合物以類似於實例1中所述之方法自 (1R，5S/1S，5R)-1_(4·氯丙基）小氮雜雙環[3.1.0]己烷（87 mg) 製成110 mg白色輕微吸濕固體狀產物。 c NMR CD3OD) ： δ 8.95 (d，1Η)，8.39 (d，1Η)，8.28 (t， 1H)，8.13 (d，1H)，7.96 (d，1H)，7.37 (m，4H)，4.17 (d，1H)， 99601.doc -152- 200538113 3.93 (d，1H)，3.71 (m，2H)，3·62 (s，3H)，3.5 (2m，4H)，3.04 (s, 3H), 2.37 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 1.55 (m5 1H), 1.31 (m, 1H)。MS (m/z) : 490 [MH]+。 實例29藉由半製備超臨界流體層析（Giison)使用掌性柱 Chiralpak AD-H，25x〇_46 cm，溶離劑 C02含有 25%(乙醇 + 0·1%異丙基胺），流動速率22 mL/min，P 199巴，T 36°C， 在220 nm下之偵測UV分離以產生分離之對映異構體。設定 φ 之滯留時間使用分析超臨界流體層析（Berger)使用掌性柱
Chiralpak AD-H，25x0.46 cm，溶離劑 C02含有 25%(乙醇 + 0.1°/。異丙基胺），流動速率 2·5 mL/min，P180巴，T35°C， 在220 nm下之偵測UV獲得。 對映異構體1自外消旋體（4〇 mg)回收13·5 mg白色固體鹽 酸鹽狀產物，Rt.=24.3分鐘。藉由UV之純度>87.6% a/a。 對映異構體2自外消旋體（4〇 mg)回收5 mg白色固體鹽酸 鹽狀產物，Rt.=26.5分鐘。藉由UV之純度1〇〇% a/a。 φ 對映異構體1顯示高於對映異構體2之fpKi(D3)>l對數單 位。 實例 30 : (lS，5R/lR，5S)-3-(3_{[4_ 甲基 _5_(4_ 甲基 _1，3_噁唑 基）·4Η_1，2,4•三唑_3_基]硫基}丙基广1β{4_[(三氟甲基）氧 基】苯基卜3-氮雜雙環[3·1·〇]己烷鹽酸鹽
99601.doc -153 - 200538113 標題化合物以類似於實例1中所述之方法自 (lR，5S/lS，5R)-l-{4-[(三氟甲基）氧基]笨基卜％氮雜雙環 [3.1 ·0]己烷（205 mg)製成246 mg白色輕微吸濕固體狀產物。 NMR (咕，DMSO) : δ 10.33 (bs, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.43 (d5 2H)，7·36 (d，2H)，4.04 (dd，1H)，3·73 (dd5 1H)，3.7 (s，3H)， 3.6-3.2 (bm，6H)，2.39 (s，3H)，2.2 (m，3H)，1.61-1.16 (2t， 2H)。MS (m/z) : 480 [MH]+。
實例30藉由半製備HPLC使用掌性柱Chiralpak AS_H， 25x2 cm，溶離劑A:正己烷；B :異丙醇，梯度等度15%B v/v，流動速率7 mL/min，在220 nm下之偵測分離以產生 分離之對映異構體。設定之滞留時間使用掌性柱Chiracel OD，25〇χ〇·46 Cm，溶離劑A :正己烷；B ··異丙醇，梯度 4度10°/。B v/v ’流動速率1 mL/min，在220 nm下之偵測UV 獲得。 對映異構體1自外消旋體（40mg)回收15mg白色固體鹽酸 鹽產物’ Rt.=28.3分鐘。藉由UV之純度>99% a/a。 對映異構體2自外消旋體（40 mg)回收16 mg白色固體鹽酸 鹽狀產物’ Rt. = 50.6分鐘。藉由UV之純度>99% a/a。 對映異構體1顯示高於對映異構體2之fpKi(D3)>l對數單 位。 實例 31 · (1S，5R/1R，5S)_3_(3_{[4_ 甲基·5-(4-甲基-1，3_噁唑 _5_基）·4Η_1，2,4_三唑基】硫基}丙基卜1-[2_甲基-4_(三氟 甲基）苯基卜3_氮雜雙環[3·ι·〇】己烷鹽酸鹽 99601.doc -154- 200538113
標題化合物以類似於實例1中所述之方法自 (1R，5S/1S，5R)-1_[2-甲基-4-(三氟甲基）苯基]_3_氮雜雙環 [3.1.0]己烷（71.5 mg)製成46 mg白色輕微吸濕固體狀產物。 NMR (^5 DMSO) ： δ 10.25 (bs5 1H), 8.58 (s? 1H), 7.6 (m, 3H)，3.97-3.7 (dd/m，2H)，3.79/3.4 (dd/m，2H)，3.69 (s，3H)， 3.27 (t，2H)，2.5 (m，2H)，2.48 (s，3H)，2.38 (s，3H)，2.2(m， 1H)，2.13 (五重峰，2H)，1.61-1.01 (2t，2H)。MS (m/z) : 478 [MH]+。 實例32 :未使用 實例 33 : (lS，5R/lR，5S)-3-(3-{[4-甲基-5-(四氩-2H_哌喃-4-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基】硫基}丙基）_1_{4_[(三氟甲基）氧基] 苯基}-3-氮雜雙環[3.1.0】己烷鹽酸鹽
標題化合物以類似於實例1中所述之方法自 (1匕58/18,511)-1-{4-[(三氟甲基）氧基]苯基}-3-氮雜雙環 [3.1.0]己烷（100 mg)製成72 mg白色輕微吸濕固體狀產物。 NMR DMSO) ： δ 10.45 (bs，1Η)，7·44 (d，2Η)，7.36 (d， 2H)，4.04 (bm，1H)，3.94 (dm，2H)，3.73 (bm，1H)，3·55 (s， 3H)，3.6-3.3 (bm，6H)，3.22 (t，2H)，3.13 (m，1H)，2.23 (m， 99601.doc -155 - 200538113 1H)，2.21 (m，2H)，1·9-1·7 (m，4H)，1·63-1·16 (2t，2H)。MS (m/z) : 483 [MH]+。 實例33藉由半製備超臨界流體層析（Gilson)使用掌性柱 Chiralpak AS-H，25x2.1 cm，溶離劑 C02含有 8%(2-丙醇 + 0.1%異丙基胺），流動速率22 1111^/11^11，？ 200巴，丁36。(：， 在220 nm下之偵測UV分離以產生分離之對映異構體。設定 之滞留時間使用分析超臨界流體層析（Berger)使用掌性柱 Chiralpak AS-H，25χ〇·46 cm，溶離劑 C02含有 8%(2-丙醇 + 0.1%異丙基胺），流動速率2.5 1111^/111丨11，？180巴，丁35。(：， 在220 nm下之偵測UV獲得。 對映異構體1自外消旋體（65 mg)回收15 mg白色固體鹽酸 鹽狀產物，Rt.=23_2分鐘。藉由UV之純度100% a/a。 對映異構體2自外消旋體（65 mg)回收12 mg白色固體鹽酸 鹽狀產物，Rt.=24.6分鐘。藉由UV之純度100% a/a。 對映異構體1顯示高於對映異構體2之fpKi(D3)> 1對數單 位。 實例 34 : (1只，58/18,51〇-1-(3-溴苯基）-3-(3-{[4-甲基-5-(4· 甲基-1，3-噁唑基）-4Η-1，2,4-三唑基】硫基}丙基）_3_氮 雜雙環[3.1.0】己烷鹽酸鹽
標題化合物自（111，53/18,51〇-卜（3-溴苯基）-3-氮雜雙環 99601.doc -156- 200538113
[3.1 ·0]己烷（140 mg)以類似於實例i中所述之方法製成23 mg白色輕微吸濕固體狀產物且藉由製備性hPLC使用柱X
Terra MS C18 5 μιη，100x19 mm，溶離劑八：1^〇 + 0.1%丁？八； B · CH3CN+0_1% TFA ’梯度10%⑻持續！分鐘，12分鐘内 自 10%(B)至 35%(B)，流動速率 17 mL/min，在 2〇〇-4〇〇 nm 下之彳貞測uv純化標題化合物之游離驗。設定之滞留時間使 用柱 X Terra MS C1 8 5 μπι ’ 5 0x4.6 mm，溶離劑 A : Η2Ο+0· 1 % TFA; Β: CH3CN+0.1%TFA，梯度等度25%Βν/ν，流動速 率 1 mL/min，在 200-400 nm下之偵 獲得。Rt. = 6.26分 鐘。藉由UV之純度96.4% a/a。 NMR (lH, DMSO) ： δ 9.9 (bs，1Η)，8.58 (s，1Η)，7.57 (s， 1H)，7.47 (m，1H)，7.3 (m，2H)，4.04 (m，1H)，3.75 (dd，1H)， 3.7-3.2 (m，6H)，3.7 (s，3H)，2.39 (s，3H)，2.23 (m，1H)，2.15 (m，2H)，1.47 (t，1H)，1.2 (t，1H)。MS (m/z) : 512 [MH]+。 實例 3S : (1S，5R)-3_(1-甲基-3-{[4_ 甲基 _5_(4_ 甲基 惡嗤 -5-基）_4H-1，2,4-三峻-3-基】硫基}丙基卜(三氣甲基）苯 基]_3_氮雜雙環[3.1 ·0]己烷鹽酸盥
Η，α (lS，5R)-3-(3_氣-1_甲基丙基）-ΐ_[4-(三氟甲基）苯基]-3-氮 雜雙環[3.1.0]己烷（製備20，105 mg)，4-甲基-5-(4甲基d，％ σ惡峻-5-基）-2,4-二氫 _3H-1，2,4-三唑-3-硫 _ (0.43 mmol)， ΤΕΑ(0·46 mmol)及 Nal(0.43 mmol)於 DMF(無水，L6 mL)之 99601.doc -157- 200538113 混合物在60°C下加熱12 h。真空除去溶劑之後，殘餘物溶 解於乙酸乙酯中且有機層以HW洗滌且經Na2S04乾燥。該 溶液真空濃縮’以環己烧處理且過濾以產生125 mg標題化 合物之游離鹼。向該材料於二氯甲烷之溶液（0·2 mL)中添加 0.34 mmol HC1(1M於EhO中），真空蒸發溶劑且因此獲得之 材料以EkO濕磨以產生1〇5 mg白色輕微吸濕固體狀標題化 合物。 • MS (m/z) : 478 [MH]+。 實例35藉由半製備HPLC使用掌性柱Chiralpak AD，25x2 cm，溶離劑A :正己烷；B :乙醇+〇·1%異丙基胺，梯度等 度15% Β ν/ν，流動速率7 mL/min，UV波長範圍22〇_4〇〇 nm 分離以產生分離之非對映異構體。設定之滞留時間使用掌 性柱 Chiralpak AD-H，25〇χ〇·46 cm，溶離劑 A:正己烧；B : 乙醇+0.1%異丙基胺，梯度等度17% B v/v，流動速率！ mL/min，UV波長範圍 220-400 nm獲得。 # 非對映異構體1自非對映異構體混合物（105 mg)回收30 mg白色固體鹽酸鹽狀產物。Rt =17 9分鐘。藉由uv之純度 >99.4% a/a 〇 NMR (lH，DMS0):占 10.33 (bs，1H)，8.58 (s，1H)，7.71 (d， 2H)，7.53 (d，2H)，4·〇7 (dd，1H)，3.78 (dd，1H)，3.7 (s，3H)， 3.7 (m，1H)，3.56 (bs，2H)，3.4 (m，1H)，3.18 (m，1H)，2.4 (s， 3H)，2.4-2.3 (m，ih)，2.26-2.09 (m，2H)，1·72 (m，1H)，1·42 (d，3H)，L2 (m，1H)。MS (m/z) : 478 [MH]+。 非對映異構體2自非對映異構體混合物（105 mg)回收46 99601.doc -158- 200538113 mg白色固體鹽酸鹽狀產物。Rt·一2 1 ·〕分鐘。藉由UV之純度 >99% a/a 〇 NMR (¾ DMSO) : (5 10.26 (bs，1H)，8.58 (s，1H)，7.7 (d， 2H)，7.51 (d，2H)，4.14 (dd，1H)，3·8·3·6 (m，3H)，3·7 (s，3H)， 3.53 (bs，1H)，3.4 (m，1H)，1H)，2.38 (s，3H)， 2.4-2.25 (m，2H)，2.1 (m，1H)，L69 (m，1H)，i·39 (d，3H)， 1·2 (m，1H)。MS (m/z) : 478 [MH]+ ° 實例36:(111，58/18,511)-1-[2-氟-5-(三氟甲基）苯基卜3-(3-{[4-甲基-5-(4•甲基-1，3-噁唑-5-基）·411-1，2,4-三唑_3·基】硫 基}丙基）_3氮雜雙環[3.1.0】己烷11酸11
H-Ci 標題化合物以類似於實例1中所述之方法自 (lR，5S/lS，5R)-l-[2-氟_5-(三氟中基）苯基卜3_氮雜雙環 [3.1.0]己烷（109 mg)製成144 mg白色輕微吸濕固體產物。 NMR CD3OD) ： δ 8.41 (s，1Η)，7·8 (m，1Η)，7·74 (m， 1H)，7·39 (t，1H)，4.13 (d，1H)，3·95 (d，1H)，3.81 (s，3H)， 3.73 (bd，1H)，3.54 (d，1H)，3.48 (m，2H)，3.41 (m，2H)，2.48 (s，3H)，2.39 (m，1H)，2.28 (q，2H)，1·58 (m，1H)，1.35 (m， 1H)。MS (m/z) : 482 [MH]+。 實例36藉由半製備HPLC使用掌性柱ChiralPak AS-H， 2 5x2 cm，溶離劑A :正己烷；B :異丙醇+ 〇·1%異丙基胺， 99601.doc -159- 200538113 梯度專度1〇%Βν/ν，流動速率7 mL/min，在220 nm下之積 測UV分離以產生分離之對映異構體。設定之滯留時間使用 为析超臨界流體層析（Berger)使用掌性柱Chiralpak AD_H， 25〇χ〇·46 cm，溶離劑C02含有7%(乙醇+0.1%異丙基胺），流 動速率2.5 mL/min，P 180巴，T 35°C，在220 nm下之偵測 UV獲得。 對映異構體1自外消旋體（138 mg)回收48 mg白色固體鹽 酸鹽狀產物。Rt.=21.2分鐘。藉由UV之純度100% a/a。 對映異構體2自外消旋體（13 8 mg)回收46 mg白色固體鹽 酸鹽狀產物。Rt.=22.7分鐘。藉由UV之純度99% a/a。 對映異構體2顯示高於對映異構體1之fpKi(D3)>l對數單 位0 實例 37 : 1_[4_[(1R，5S/1S，5R)_3_(3_{[4_ 甲基-5-(4-甲基-1，3· 噁唑·5·基）-4Η-1，2,4-三唑-3_基】硫基}丙基）-3-氮雜雙環 [3.1.0】己-1-基】-2-(甲基氧基）苯基]乙酮鹽酸鹽
標題化合物以類似於實例1中所述之方法自l-[4-[(lS，5R/ 111，5 3)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基]-2_(甲基氧基）苯基乙酮 (87 mg)製成7〇 mg白色輕微吸濕固體產物。 相應游離鹼之NMR GH，CDC13): 5 8.0 (s，1Η)，7·7 (d，1H)， 6.7-6.8 (m，2H)，3·9 (s，3H)，3.7 (s，3H)，3.35 (m，4H)，3.1 (d， 99601.doc -160- 200538113 1H)，2.6 (m，3H)，2·55 (s，3H)，2.5 (s，3H)，2.45 (m，1H)，2.0 (m，2H)，1.75 (m，1H)，0.8 (m，1H)。MS (m/z) : 468 [MH]+。 實例 38 ·· l-[4-[(lR，5S/lS，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基 _1，3_ 噁唑-5-基）-4H-l，2,4-三唑-3-基】硫基}丙基）_3-氮雜雙環 [3.1.0]己-1-基]-2-(甲基氧基）苯基]-1-丙酮鹽酸鹽
標題化合物以類似於實例1中所述之方法自 1-[(13,5尺/1尺,58)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1_基]-2-(曱基氧基） 苯基]-1-丙酮（106 mg)製成75 mg白色輕微吸濕固體狀產 物。 游離鹼NMR (4, CDC13) : 5 7.9 (s，1H)，6.65 (d, 1H)，6·7 (m，2Η)，3.9 (s，3Η)，3_7 (s，3Η)，3.35 (m，3Η)，3·1 (d，1Η)， 2.9 (m，2H)，2.6 (m，3H)，2.5 (s，3H)，2.45 (m，1H)，2.0 (m， 2H)，1.8 (m，1H)，1.1 (m，3H)，0.8 (m，1H)。MS (m/z) : 482 [MH]+。 實例 39 : (lR，5S/lS，5R)-3-(3-{[4_ 甲基-5_(扣甲基·；^·噁唑 -5-基）-4Η-1，2,4-三嗤基]硫基}丙基三氟甲基）苯 基]-3-氮雜雙環[3.1.0】己烷鹽酸鹽
99601.doc 200538113 標題化合物以類似於實例1中所述之方法自（1R，5S/ lS，5R)-l-[2-(三氟甲基）苯基]-3 -氮雜雙環[3_1·〇]己烷（53 mg)製成7 mg白色輕微吸濕固體狀產物。 NMR (lH, DMSO) ： δ 10.48 (bs，1Η)，8.55 (s，1Η)，7.9-7.6 (m，4H)，3.9-3.1 (bm，8H)，3.68 (s，3H)，2.36 (s，3H)，2.13 (m， 2H)，1.66 (m，1H)，1.2 (m，1H)，1_1 (m，1H)。MS (m/z) : 464 [MH]+ 〇 實例40 : (lS，5R)-l-[2-氟-4-(三氟甲基）苯基]-3-(3-{[4-甲基 -5-(4-甲基-1，3-噁唑-5_基）-4Η-1，2,4_三唑-3-基]硫基}丙 基）-3·氮雜雙環[3·1·0]己烷鹽酸鹽
標題化合物之游離驗以類似於實例1中所述之方法自 (lS，5R)-l-[2-氟_4-(三氟甲基）苯基]-3-氮雜雙環[3·1·0]己烷 製備。 (1S，5R)-1_[2-氟-4_(三氟甲基）苯基]-3-氮雜雙環[3·1·〇]己 烷（製備 39，727 mg，2.97 mmol)，3-[(3-氣丙基）硫基]-4-甲基-5_(4-甲基-i，3_噁唑-5-基）-4Η-1，2,4·三唑（製備14，3.6 mmol·)’ K2C03(3.6 mmol)及 Nal(2.97 mmol)於無水 DMF 之 混合物在60°C下加熱24 h。真空除去溶劑之後，殘餘物溶 解於乙酸乙酯中且有機層以飽和NaHC03水溶液洗滌且經 Na2S〇4乾燥。該溶液過濾且濾出液真空濃縮。粗產物藉由 急遽層析法（二氣甲烷至10% MeOH於二氯甲烷中）純化以 99601.doc -162- 200538113 產生940 mg標題化合物之游離鹼。 該游離鹼（886 mg)根據實例丨令所述之方法轉化為鹽酸鹽 (847 mg)。標題化合物以白色固體獲得。分析掌性11?1^：證 實產物與實例16之對映異構體2—致。 NMR及MS資料對應於實例16所報導之彼等。 標題化合物之絕對組態使用相應游離鹼之比較VCD及比 較OR分析來證實為（1S，5RH_[2_氟_4_(三氟甲基）苯 φ 基]{[4-甲基甲基 _1，3-噁唑-5_基）-4Η-1，2,4-三。坐 •3·基]硫基}丙基）_3_氮雜雙環[31〇]己烷。 (lS，5R)_3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基 _1，3_ 噁唑-5-基）-4H-l，2,4_ 三唑_3_基]硫基}丙基三氟甲基）苯基]_3•氮雜雙環 [3.1.0]己烷（參見實例14)用作參照。 相應游離驗之比旋光度：[α ]d=<_42°(CDC13，T=25°C，c 兰0-005 g/〇.8 rnL) 〇 實例41-52 : ♦ 向各自硫基_5_芳基_1，2,4-三唑（以類似於製備13中所 述之方法製備，0.131 mmol)於乾燥乙腈（2 mL)之溶液中添 加於聚苯乙烯承載之2-第三丁基亞胺-2-二乙胺基-1,3-二甲 基-王氧-1，3,2_ 二氮-麟雜苯（phosphorine)(90 mg，2.2 mmol/g)且所得混合物在室溫下震搖3〇分鐘。添加 (lS，5R)-3-(3-氣丙基三氟曱基）苯基]-3_氮雜雙環 [3·1·〇]己烷（40 mg)且所得混合物在70°C下震搖3小時。冷卻 之後’樹脂藉由過濾移除，以甲醇（2 mL)洗滌且隨後減壓 移除溶劑。純化使用質量定向HPLC使用Waters XTerra Prep 99601.doc -163 - 200538113 MS C 1 8 10 μιη，30x 1 50 mm柱使用下列條件進行： 時間 流動 %A %B 預運行 0 40 ml/min 99 1 1 40 ml/min 99 1 運行 0 40 ml/min 99 1 10 40 ml/min 75 25 14.5 40 ml/min 10 90 15 40 ml/min 0 100 後運行 0 40 ml/min 0 100 0.2 45 ml/min 0 100 L5 45 ml/min 0 100 2 40 ml/min 0 100 Α=Η2Ο+0·1% 甲酸
B=ACN+0.1% 甲酸 隨後減壓移除溶劑以產生甲酸鹽之各自化合物。殘餘物 以甲醇（1 mL)溶解且裝載於SCX SPE濾筒（1 g)上，以甲醇（3 mL)洗滌且以於曱醇中之2 Μ氨溶液（3 mL)溶離，隨後減壓 移除溶劑。殘餘物以二氣甲烷（1 mL)溶解且添加乙醚中之 1.0 M HC1溶液（0.131 mmol)，隨後減壓移除溶劑以產生表1 中概述之鹽酸鹽狀產物化合物。 分析層析條件： 柱： X Terra MS C1 8 5 mm，5〇χ4·6 mm
流動相： A : NH4HC03 sol. 10 mm，pH 10 ; B : CH3CN 梯度： 10%(B)持續1分鐘，12分鐘内自10%(B)至 95%(B)，95%(B)持續 3 分鐘 流動速率·· 1 mL/min UV波長範圍：210-350 nm 質量範圍： 100-900 amu 離子化： ES + 99601.doc -164- 200538113 表1 實 例 名稱及結構 R(min) 分析資料 41 (lS，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基比啶基）-4H-1，2,4-三坐-3-基]硫基}丙 基）-；1-[4-(三氟甲基）苯 基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己 炫鹽酸鹽 〜b〇 9.35 NMR(1H? DMS0) ： δ 10.84 (bs，HC1)，8.77(dd，1Η)，8·19 (bd，1H)，7.71 (d，2H)，7.66 (m，1H)，7.51 (d，2H)，4.08 (dd，lH)，ca3.8(s，3H)，3.8-3.3 (m，7H)，2.54 (s，3H)，2.30 (m，1H)，2.22 (m, 2H)，1.83 (m，1H)，1.20 (m，1H)。 NMR(19F，DMSO) : (5 -60.8 〇 MS (m/z) : 474 [MH]+。 • 42 (lS，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-違°秦基）-48-1，2,4-三嗤 -3-基]硫基丨丙基[4-(二氟甲基）苯基]-3-氮雜雙 $^[3·1·〇]己烷鹽酸鹽 8.84 NMR(1H? DMSO) ： δ 10.24 (bs，HC1)，9.56 (m，1H)，9.39 (m，1H)，8.01 (s，1H)，7·64 (m，2H)，7·44 (m，2H)，4.08 (m，1H)，3.68 (s，3H)，3·58 (bm，1H)，3.7-3.3 (m，6H)， 2.26 (m，1H)，2.13 (m，2H)， 1.58 (t，1H)，1·14 (t，lH)。MS (m/z) : 461 [MH]+。 • 43 ΤΐΧΤδΤ^(3-{[5 (“5 — 中Α·ΐΗ-α比峻-4-基）-4-甲 &二 Hd，2,4-三唑基]硫 f}丙基曱 1)-苯基l·3-氮雜雙環 ^•〇]己炫鹽酸鹽 9.27 MS (m/z) ： 477 [MH] + 八 44 甲基-5- (lS’々々炙）-4Η-1，2,4-三唑 (51^基}丙基）+ [4- ^基）苯基]_3·氮雜雙 (多ί Ϊ 01己炫鹽酸鹽 環'[口· -J 8.92 MS (m/z) ： 461 [MH] + Ff - 99601 doc -165 - 200538113 45 (lS，5R)-3-(3-{[4-曱基-5-(3-甲基-2-呋喃基）-4H-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙 基）-卜[4-(三氟甲基）苯 基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己 烷鹽酸鹽 αΗ、从 Η-Η 10.72 NMR (lU, DMSO) ： δ 10.56 (bs，HC1)，7.85 (d，1H)，7.71 (d，2H), 7.51 (d，2H)，6.64 (d， 1H)，4.08 (dd，1H)，3.75 (dd， 1H)，3.71 (s，3H)，3.7-3.3 (m， 4H)，3.27 (t，2H)，2.31 (m， 1H)，2.28 (s，3H)，2.18 (m， 2H), 1.74 (t，1H)，1.21 (t， 1H)。 MS (m/z) : 463 [MH]+。 46 (13,5尺）-3-(3-{[4-曱基-5-(6-甲基-3-吡啶基）-4H-1，2,4-三唑-3-基]硫基卜丙 基）-1-[4-(三氟甲基）苯 基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己 烷鹽酸鹽 9.47 MS (m/z) ： 474 [MH] + 47 (lS，5R)-3-(3-{[5-(2,4-二 甲基-1，3-噻唑-5-基）-4-曱 基_4H-1，2,4-三唑-3-基]硫 基}丙基）-1-[4-(三氟甲 基）-苯基]-3-氮雜雙環 [3.1.0]己烷鹽酸鹽 αΗ Ί 9.79 MS (m/z) : 494 [MH] + 48 7ί^)-3-(3-{[4-甲基-5-(5-甲基·2-σ比嗪基）_4Η-1 2,4-三峻-3-基]硫基}丙 g)-l-[4-(三氟甲基）-苯 1]-3-氮雜雙環[3.1.0]己 &蹀酸鹽 -VKh 10.15 NMR DMSO) ： δ 10.41 (bs，HC1)，9.11 (bs，1H)，8.63 (bs，1H)，7.66 (d，2H)，7.44 (d，2H)，4.02 (dd，1H)，3.83 (s，3H)，3.68 (d，1H)，3.6-3.2 (m，6H)，2.54 (s，3H)，2.25 (m，1H)，2.14 〇, 2H)，1.65 (m，1H)，1.14 (m，1H)。 MS (m/z) ： 475 [MH]+ 〇 99601.doc 166 - 200538113 49 (lS，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基）-4H-1，2,4-三唑-3-基]硫 基}-丙基）·1-[4-(三氟甲 基）苯基]-3-氮雜雙環 [3.1.0]己烷鹽酸鹽 ^七0 9.15 MS (m/z) : 467 [MH] + 50 2-甲基-6-{4-甲基-5-[(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟曱基） 苯基]-3-氮雜雙環[3.1.0] 己-3-基}丙基）硫 基]-4H-1，2,4-三唑-3-基} 喹琳鹽酸鹽 10.17 NMR ('H, DMSO) ： δ 10.41 (bs，HC1)，8.67 (bs，1H)，8.47 (s，1H)，8.2 (s，2H)，7.72 (m， 1H)，7.68 (m，2H)，7·49 (m， 2H)，4·07 (m，1H)，3.74 (dd， 1H)，3.72 (s，3H)，3.64 (dd， 1H)，3.51 (m，1H)，3.3 (m， 4H)，2.81 (s，3H)，2.28 (m， 1H)，2.19 (m，2H)，1.72 (t， 1H)，1.19 (t，1H)。 MS (m/e) : 524 [MH]+。 51 8-氟-2-甲基·5-{4-甲基-5-[(3-{(lS，5R)-l-[4_(三氟甲 基）苯基]-3-氮雜雙環 [3·1·0]己-3-基}丙基）硫 基]-4Η-1，2,4·三唑-3-基} 喹啉鹽酸鹽 λ 10.14 MS (m/z) ： 542 [MH] + 52 2-甲基-5-{4-甲基-5-[(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基） 苯基]-3-氮雜雙環-[3.1.0] 己-3-基}丙基）硫基]-4Η-1，2,4-三唑-3-基}喹淋鹽酸 鹽 j ^ \ , M； 10.12 MS (m/z) ： 524 [MH] + 實例53-58 : 99601.doc -167- 200538113 向各自3-硫基_5_芳基-1，2,4-三唑（0.124 mmol)於乾燥乙 腈之溶液（2 mL)中添加於聚苯乙烯承載之2-第三丁基亞胺 基-2-二乙胺基-1，3-二甲基-全氫-1，3,2-二氮-磷雜苯（85 mg，2.2 mmol/g)且所得混合物在室溫下震搖30分鐘，隨後 添加（lS，5R)-3-(3-氯丙基）-1-[2-氟-4-(三氟甲基）苯基]-3-氮 雜雙環[3.1 ·0]己烷（40 mg)且所得混合物在50 °C下震搖隔 夜。冷卻之後，樹脂藉由過濾移除，以甲醇（2 mL)洗滌且 減壓移除溶劑。純化使用質量定向HPLC進行： 製備層析條件（6個化合物中6個之製備HPLC) 柱： XTerra MS C 1 8 5 mm，10〇χ 19 mm
流動相：A : NH4HC03 sol. 10 mm，pH 10 ; B : CH3CN 梯度： 30%(B)持續1分鐘，9分鐘内自30%(B)至 95%(B)，95%(B)持續 3 分鐘 流動速率： 17 mL/min UV波長範圍：210-350 nm 質量範圍： 100-900 amu 離子化： ES + 隨後減壓移除溶劑以產生游離鹼之化合物。殘餘物以二 氣甲烷（2 mL)溶解且添加乙醚中之1.0 M HC1溶液（0.124 mmol)，隨後減壓移除溶劑以產生表2中概述之鹽酸鹽狀產 物化合物。 分析層析條件 柱： XTerra MS C1 8 5 mm，5〇χ4·6 mm
流動相：A : NH4HC03 sol. 10 mm，pHIO ; B ·· CH3CN 99601.doc -168- 200538113 梯度· 30%(B)持續1分鐘，9分鐘内自30%(B)至 95%(B)，95%(B)持續 3 分鐘 流動速率： 1 mL/min UV波長範圍：210-350 nm 質量範圍： 100-900 amu 離子化： ES + 表2
貧 例 名稱及結構 R(min) 分析資料 53 (lS，5R)-l-[2-氟-4-(三氟甲 基）-苯基]-3-(3-{[4-甲基 -5-(2-曱基-3-吡啶基）-4H-1，2,4-三嗤-3-基]硫基}丙 基）-3-氮雜雙環[3·1·0]己烷 鹽酸鹽 h*ci 6.58 NMR (lU, DMSO) ： δ~~ 10.64 (bs，HC1)，8:72 (dd，1H)，8.05 (d，1H)， 7.73 (d，1H)，7.67 (t， 1H)，7.62 (d，1H)，7.56 (dd，1H)，4·01 (d，1H)， 3.79 (d，1H)，3.7-3.3 (m， 5H)? 3.5-3.3(2xt, 4H)? 2.57 (s，3H)，2.46 (m， 1H)，2.18 (m，2H)，1.73 (t，1H)，1.15 (t，1H)。 MS (m/z) ： 492 [MH] + ____’ N lrs，5R)-l-[2-氟-4-(三氟 1^' 基）-苯基]-3-(3-{[4-甲基 -5-(4-噠嗪基）-411-1，2,4-三 唾-3-基]硫基}丙基）-3 -氮雜 雙環-[3.1.0]己烷鹽酸鹽 Η-α 1 Ν-Ν ^6?09 NMR (αΗ, DMSO) ： δ 10.66 (bs，HC1)，9.63 (m， 1H)，9.47 (dd，1H)，8.09 (dd，1H)，7.73 (d，1H)， 7.67 (t，1H)，7.62 (d， 1H)，3.99 (d，1H)，3.78 (d，1H)，3.7-3.4 (m，2H)， 3.32 (m? 4H)? 2.36 (m, 1H)，2·17 (m，2H)，1.74 (t，1H)，1.14 (t，lH)。 MS (m/z) ： 479 [MH] + 99601.doc -169. 200538113 55 f七i雙三甲Y f鹽 Ϊ i2.4ys酸 L-T 1，基鹽 2ΓΑ 己 l·基基0] H-f基-[3 1(1基ϋ
(lS,5R)-3-(3-{[5-(2,4^£~™ 基-1，3 -°塞°圭-5-基）-4-甲基· 4H-1，2,4-三嗤-3-基]硫堇f 丙基）-l-[2-氟-4-(三氟甲基 苯基]-3 -氮雜雙環[3·1·〇]已 烷鹽酸鹽
6.22 NMR DMSO) ： 5 10.05 (bs，HC1)，9.38 (s， 1H)，9.19 (s，2H)，7.74 (d，1H)，7.67 (t，1H)， 7.62 (d，1H)，4.02 (bd， 1H)，3.81 (bd，1H)，3.69 (t，3H)，3.58 (m，1H)， 3.5-3.2 (m，5H)，2·38 (m，1H)，2.16 (m，2H)， 1.55 (t，1H)，1.17 (t， 1H)。 MS (m/z) : 479 [MH]+。 7^7 NMR (^H, DMSO) ： δ""" 10.45 (bs，HC1)，7·73 (d， 1H)，7.67 (t，1H)，7.62 (d，1H)，4.01 (d，1H)， 3.79 (d，1H)，3.6-3.3 (m， 5H)，3.5-3.3 (t，2H)， 3.28 (t，2H)，2.70 (s， 3H)，2.37 (m，1H)，2.34 (s，3H)，2.16 (m，2H)， 1·67 (t，1H)，1.55 (t， 1H)。 MS (m/z) ： 512 [MH] + 57 (lS，5R)-l-[2-氟-4-(三氟曱 基）-苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(5-曱基-2-叶匕嗪基）-4H-1，2,4 -三嗤-3-基]硫基}丙 基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷 鹽酸鹽 Η*α 7.7 NMR (lU9 DMSO) ： δ 10.23 (bs，HC1)，9.17 (s， 1H)，8.70 (s，1H)，7.73 (d，1H)，7.67 (t，1H)， 7.61 (d, 1H), 4.01 (d， 1H), 3.89 (s，3H)，3.8 (d， 1H), 3.6-3.3 (m，2H)， 3.5-3.2 (bm，4H)，2.61 (s，3H)，2.37 (m，1H)， 2.16 (m，2H)，1.61 (t， 1H)，1，16 (t，1H)。MS (m/z) ： 493 [MH] + 99601.doc 170- 200538113 58 (lS，5R)-l-[2-氟-4-(三氟甲 基）-本基]-3-[3-({4 -甲基- 5-[4-(三氟甲基）-苯基]-4H-1，2,4-三唑-3-基}硫基）丙 基]-3·氮雜雙環[3.1.0]己烷 鹽酸鹽 8.92 NMR ^H，DMSO) : δ 10.64 (bs，HC1)，7.98 (d， 2H)，7.95 (d，2H)，7.73 (d，1H)，7·70 (t，1H)， 7.61 (d，1H)，4.00 (d， 1H)，3.79 (d，1H)，3.67 (s，3H)，3.55 (d，1H)， 3.45 (d，1H)，3.34 (bm， 2H)，3.29 (t，2H)，2.35 (m，1H)，2.17 (m，2H)， 1.73 (t，1H)，1.14 (t， ^ Fp 1H)。 MS (m/z) : 545 [MH] +
實例 59 : l-{4_[(lR，5S/lS，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基-5-喹 啉基）-4Η_1，2,4-三唑-3_基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環[3.1.0】己 -1-基】苯基}·2_吡咯啶酮鹽酸鹽
8〇11^1^管裝上5-[5_({3-[(111，58/18,511)-1-(4-溴苯基）-3-氣雜雙J衣[3·1·〇]己-3 -基]丙基}硫基）-4-甲基-411-1，2,4-二唾 3-基]-2_ 甲基噎琳（cf·實例2 ; 0.15 g)，2-°比 口各唆_(32 mg), 參（二亞苄基丙酮）-二鈀（0)(6 mg)，4,5-雙（二苯膦基）-9,9-二甲基二苯幷哌喃（10 mg)，碳酸鉋（130 mg)及1，4-二噁烷（2 mL)。Schlenk官以聚四氣乙稀螺旋帽密封且反應混合物在 1 00 °C下授拌12 h。反應混合物允許冷卻至室溫，以二氣甲 烷（10 mL)稀釋，過濾且真空濃縮。粗產物藉由急遽層析法 (二氣甲院至10% MeOH於二氣甲烧中）純化以產生6〇 mg標 題化合物之游離鹼。向該材料於二氣甲烷之溶液（〇·4 mL) 99601.doc -171 - 200538113 中添加HC1(0.11 mL，1M於Et20中），溶劑真空蒸發且因此 獲得之材料以Et2〇濕磨以產生64 mg白色固體狀標題化合 物。 NMR Cn, DMSO)： 5 10.48 (bs，1H)，8.24 (bd，1H)，8·18 (d， 1Η)，7.93 (t，1Η)，7.81 (d，1Η)，7.62 (d，2Η)，7·54 (d，1Η)， 7.31 (d，2H)，4.04 (dd，1H)，3.82 (t，2H)，3.76 (dd，1H)， 3.70/3.10 (bm，8H)，3.45 (s，3H)，2.74 (s，3H)，2.25 (m，2H)， 2·16 (m，1H)，2.07 (m，2H)，1.63/1.10 (t/t，2H)。MS (m/z): 539 [MH]+ 〇 實例 60 : 5-{5_[(3-{(1尺，58/18,51〇-1-[4_(1，1-二氧離子基-2· 異噻唑啶基）苯基卜3-氮雜雙環[3·1·0]己-3-基}丙基）硫 基卜4-甲基-4Η·1，2,4-三唑_3-基}-2-甲基喹啉鹽酸盥
Schlenk 管裝上 5-[5-({3-[(lR，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基）-3-氮雜雙環[3·1·0]己-3-基]丙基}硫基）-4·甲基-4H-1，2,4-三唑 -3-基]-2_甲基喹啉（Cf·實例2 ; 〇·ΐ5 g)、異噻唑烷1，1-二氧化 物（46mg)，參（二亞苄基丙酮）_二鈀（〇)(6mg)，4,5-雙（二苯 膦基）-9,9 - 一甲基二苯幷旅。南（1〇 mg)，碳酸絶（130 mg)及 1，4-二噁烷（2 mL)。Schlenk管以聚四氟乙烯螺旋帽密封且 反應混合物在100°C下攪拌12 h。反應混合物允許冷卻至室 溫’以二氣甲烧（1〇 mL)稀釋，過遽且真空濃縮。粗產物藉 99601.doc -172- 200538113 由急遽層析法（二氯甲烷至10% MeOH於二氯甲烷中）純化 以產生5 0 mg標題化合物之游離驗。向該材料於二氣甲燒之 溶液（0.3 mL)中添加HC1(0.087 mL，1M於Et20中），溶劑真 空洛發且因此獲得之材料以Et2〇濕磨以產生52 mg白色固 體狀標題化合物。 NMR (lU, DMSO)： 5 10.57 (bs，1H)，8.27 (bd，1H)，8·19 (d， 1Η)，7.94 (t，1Η)，7.82 (d，1Η)，7·55 (d，1Η)，7·32 (d，2Η)， 7.18 (d? 2H), 4.03 (dd5 1H), 3.72 (m? 3H)5 3.60/3.20 (bm5 8H), 3.45 (s，3H)，2.75 (s，3H)，2.41 (m，2H)，2·25 (m，2H)，2.14 (m，1H)，1.66/1.10 (t/m，2H)。MS (m/z) : 575 [MH]、 實例61 : (1R，5S/1S，5R)_1_[3-氟-4·(三氟曱基）苯基卜5-甲基 -3·(3-{[4-甲基-5_(4_ 甲基·1，3_ 噁唑-5-基）_4H_1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）_3_氮雜雙環[3.1 ·0】己烷鹽酸鹽
標題化合物以類似於實例1中所述之方法自 (1R，5S/1S，5R)-1_[3_氟-4-(三氟甲基）苯基]-3-氮雜雙環 [3.1.0]己烷（33 8 mg)製成247 mg白色輕微吸濕固體狀產物。 NMR (lH? CD3OD)： δ 8.4 (s，1Η)，7·55 (t，1Η)，7·37 (d，1Η)， 7_32 (d，1H)，4.2 (d，1H)，3.91 (d，1H)，3.81 (s5 3H)，3.76 (d， 1H)，3_67 (d，1H)，3.51 (t，2H)，3.43 (t，2H)，2.47 (s，3H)， 2.41 (m，1H)，2.31 (m，2H), 1.61 (t，1H)，1.45 (t，1H) 〇 MS (m/z) : 496 [MH]+。 99601.doc -173 - 200538113 實例61藉由半製備超臨界流體層析（Giis〇n)使用掌性柱
Chiralpak AD-H，25x2.1 cm，溶離劑 C02 含有 12%(乙醇 + 0.1%異丙基胺），流動速率22 1111^/1^11，？194巴，丁36。(：， 在220 nm下之偵測UV分離以產生分離之對映異構體。設定 之？ϊΤ留時間使用分析超臨界流體層析（Berger)使用掌性柱
Chiralpak AD-H，25〇χ〇·46 cm，溶離劑 C02 含有 10%(乙醇 + 0.1%異丙基胺），流動速率2.5 1^/111丨11，？180巴，丁35。(：， 在220 nm下之偵測UV獲得。 對映異構體1自外消旋體〇〇 mg)回收42 mg白色固體鹽 酸鹽狀產物。Rt.=27.1分鐘。藉由UV之純度100% a/a。 對映異構體2自外消旋體（丨00 mg)回收34 mg白色固體鹽 酸鹽狀產物。Rt. = 31.0分鐘。藉由UV之純度100% a/a。 對映異構體1顯示高於對映異構體2之fpKi(D3)>2對數單 位。 實例 62 : 1_(2_(甲基氧基）-5-{(lR，5S/lS，5R)-3-[3_({4-甲基 -5-[4_(三氟甲基）苯基卜4H_1，2,4-三唑-3-基}硫基）丙基】 氮雜雙環[3· 1.0】己-l-基}苯基）乙酮鹽酸鹽
標題化合物以類似於實例1中所述之方法自 l-[5-[(lR，5S/lS，5R)-3_ 氮雜雙環[3·ΐ·〇]己·1·基]-2-(甲基氧 基）苯基]乙酮（3 5 mg)及3_[(3-氣丙基）硫基]-4-甲基-5-[4-(三 氣甲基）苯基]_4H-1，2,4-三嗤（60 mg，以類似於製備13中所 99601.doc -174· 200538113 述之方法製備）製成51 mg白色固體狀產物（y=60%)。 汉（H，CDCI3 ’ 游離驗）· 5 7.80-7.70 (m，4H)，7.50 (s 汨)，7.27-7.20 (m，1H)，6·85 (d, 1H)，3.86 (s，3H)，3·62 (s， 3Η)，3.40-3.24 (m，3Η)，3.15 (d，1Η)，2·58 (s，3Η)，2.65-2.55 (m，2H)，2.54-2.45 (m，2H)，2.HM.90 (五重峰，2H)， 1H)，1.35 (m，1H)，0.75 (m，1H)。MS (m/z): 531 [MH]+ 〇 實例63 : 基- 4H_1，2,4_三峻-3_基】硫基}丙基）-3_氮雜雙環[3·1·0】己-1· 基卜2-(甲基氧基）苯基]乙酮盥酸鹽
標題化合物以類似於實例1中所述之方法自 1-[5-[(111，5 8/18,511)-3_氮雜雙環[3.1.0]己-1-基]-2-(甲基氧 基）苯基]乙酮（35 mg)及3-[(3-氣丙基）硫基]-5-(3,4-二氟苯 基）-4 -甲基-4H-1，2,4-三嗤（54 mg，以類似於製備13中所述 之方法製備）製成40 mg白色固體狀產物（y=50%)。 NMR CH，CDC13，游離鹼）：5 7.56-7.19 (m，5H)，6.84 (d， 1H)，3.86 (s，3H)，3.62 (s，3H)，3.38-3.24 (m，3H)，3·10 (d， 1H)，2.58 (s，3H)，2.65-2.42 (m，4H)，2.10-1.90 (五重峰，2H)， 1.65-1.57(m，1H)，1.35 (m，1H)，0.75 (m，1H)。MS (m/z): 499 [MH]+ 〇 實例64:1-{2-(甲基氧基）-5-[(111，58/18,511)-3-(3-{[4-曱基 99601.doc -175- 200538113 -5-(3-。比啶基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基】硫基}丙基）-3-氮雜雙環 [3·1·0】己-1-基]苯基}乙酮鹽酸鹽
標題化合物以類似於實例1中所述之方法自 1-[5_[(1R，5S/1S，5R)_3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基]-2-(甲基氧 基）苯基]乙酮（35 mg)及3-{5·[(3-氯丙基）硫基]-4_甲基 ·4Η-1，2,4-三唑-3-基”比唆（48 mg，以類似於製備13中所述 之方法製備）製成32 mg黃色固體狀產物（y=42%)。 NMR (4, CDC13,游離鹼）：5 8.87 (s，1H)，8.70 (d，1H)，8.0 (d，1H)，7.48 (s，1H)，7.43 (m，1H)，7.23 (m，1H)，6·84 (d， 1H)，3.86 (s，3H)，3.62 (s，3H)，3.40-3.25 (m，3H)，3·10 (d， 1H)，2.5 8 (s，3H)，2.67-2.42 (m，4H)，2·10-1.90 (五重峰，2H)， 1.65_1.57(m，1H)，1·35 (m，1H)，0.75 (m，1H)。MS (m/z): 464 [MH]+ 〇 實例 65 : 1-[5_[(111，58/18,51〇-3_(3_{[4_甲基-5-(2_曱基-5-啥 琳基）-4H-l，2,4-三嗤-3_基】硫基}丙基）_3_氮雜雙環[3丄❶】已 -1-基】-2-(甲基氧基）苯基]乙酮鹽酸鹽
標題化合物以類似於實例1中所述之方法自 l-[5-[(lR，5S/lS，5R)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1·基]-2·(甲基氧 99601.doc -176- 200538113 基）苯基]乙酮（35 mg)及5-{5-[(3-氯丙基）硫基]·4-甲基 _4Η-1，2,4-三唑-3-基}-2_甲基喹啉（60 mg)製成50 mg黃色固 體狀產物（y=60%)。 NMR DMSO) ： δ 10.38 (bs，1Η)，8.2 (m，2Η)，7.91 (t， 1H)，7·78 (d，1H)，7.5 (m，3H)，7.17 (d，1H)，4.02 (d，1H)， 3.89 (s，3H)，3.74 (dd，1H)，3.6-3.2 (m，6H)，3.45 (s，3H)， 2.72 (s，3H)，2.5 (s，3H)，2.23 (五重峰，2H)，2.11 (五重峰， 1H)，1·57 (t，1H)，1.1 (t，1H)。MS (m/z) : 528 [MH]+。 實例 66 : l-{2-(甲基氧基）-5_[(lR，5S/lS，5R)-3-(3-{[4·甲基 -5_(四氩-2H-哌喃-4_基）-4H-l，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環[3.1.0】己-1·基]苯基}乙酮鹽酸鹽
標題化合物以類似於實例1中所述之方法自 1-[5-[(1尺，58/18,51〇-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基]-2-(甲基氧 基）苯基]乙酮（35 mg)及3-[(3-氣丙基）硫基]-4-甲基-5-(四氫 -2H-哌喃-4-基）-4Η-1，2,4-三唑（50 mg，以類似於製備13中 所述之方法製備）製成24 mg白色固體狀產物（y=32%)。 NMR CH，CDC13，游離鹼）：5 7.49 (s，1H)，7·24 (m，1H)， 6.85 (d，1H)，4.14-4.05 (m，2H)，3.86 (s，3H)，3.62 (s，3H)， 3·57-3·40 (m，2H)，3.29-3.15 (m，3H)，3.05 (d，1H)， 2.82-2.95 (m，1H)，2.63-2.40 (m，4H)，2.58 (s，3H)， 2.15-1.77 (m，6H)，1.62 (m，1H)，1-32 (m，1H)，0.70 (m， 99601.doc 200538113 1H)。MS (m/z) : 471 [MH]+ 〇 實例 67 : l-(2_ 羥基-5-{(lR，5S/lS，5R)-3-[3-({4-甲基·5- [4_(三氟甲基）苯基卜4Η_1，2,4-三唑_3-基}硫基）丙基卜3_氮 雜雙環[3· 1.0】己-l-基}苯基）乙酮鹽酸盥
標題化合物以類似於實例1中所述之方法自1-{5-[(1尺，58/18,511)_3_氮雜雙環[3.1.0]己-1-基]-2-羥基苯基}乙 酮（43 mg)及3-[(3-氣丙基）硫基]-4-甲基·5·[4-(三氟甲基）苯 基]-4Η-1，2,4-三唑（80 mg，以類似於製備13中所述之方法製 備）製成35 mg白色固體狀產物（y=33%)。 NMR CH，CDC13，游離鹼）：5 12.2 (s，1H)，7.80-7.70 (m， 4H)，7.50 (s，1H)，7.30 (m，1H)，6.88 (d，1H)，3.86 (s，3H)， 3.40-3.25 (m，3H)，3.10 (d，1H)，2.58 (s，3H)，2.65-2.35 (m， 4H)，2.0 (五重峰，2H)，1.58 (m，1H)，1.35 (m，1H)，0.70 (m， 1H)。MS (m/z) : 517 [MH]+。 實例 68 ·· 1-{5-[(1尺，58/18,5尺)-3-(3-{[5-(3,4-二氟苯基）_4-甲 基·4Η-1，2,4-三唑-3-基】硫基}丙基）-3-氮雜雙環[3·1·〇】已β1_ 基】-2-羥基苯基}乙酮鹽酸鹽
標題化合物以類似於實例1中所述之方法自 99601.doc 178- 200538113 •基]-2-羥基笨基}乙
[(lR，5S/lS，5R)-3-氮雜雙環[3丄0]己 _1β 酮（40 mg)及3-[(3-氣丙 -4H-1，2,4-三口坐（67 mg， 製成27 mg白色固體狀產物（y=29%)。 NMRdH，DMSO):占 11.82 (s，1H)，ΙΟ·% (bs，1H)，7 85 加 1H)，7.76 (d，1H)，7·67 (m，1H)，7.61 (m，1H)，7 51 (dd，1H) 6.97 (d，1H)，4.02 (dd，1H)，3.74 (dd，1H)，3.64 (s，3H)，3.55 (m，2H)，3.3 (m，4H)，2.67 (s，3H)，2.15 (m，3H)，1.52 (t，1H)， 1.13 (t，1H)。MS (m/z) : 485 [MH]+。 實例 69 : 1·{2-羥基-5-[(lR，5S/lS，5R)-3-(3-{[4-f*-5-(4-f 基-1，3_噁唑-5-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基】硫基}丙基）_3_氮雜 雙環[3·1·0]己-1-基】苯基}乙酮盥酸饅
標題化合物以類似 於實例1中所述之方法自 l-{5-[(lR，5S/lS，5R)-3 -氮雜雙環[3丄〇]己 _1-基]-2-羥基苯 基}乙酮（3 8 mg)及3-[(3 -氯丙基）硫基]-私曱基_5-(4-甲基 -1，3-噁唑-5_基）_4H_1，2,4-三唑（57 mg)製成36 mg白色固體 狀產物（y=43%)。 NMR 作，CDC13，游離鹼）：占 12·2 (S，1H)，7·88 (S，1H)， 7·50 (s，1H)，7.24 (m，1H)，6.58 (d，1H)，3·68 (s，3H)，3.32 (m，3H)，3.10 (d，1H)，2.58-2.47 (m，4H)，2.58 (s，3H)，2.47 (s，3H)，2.0 (m，2H)，1.62 (m，1H)，l·35 (m，1H)，〇·68 (m， 99601.doc -179- 200538113 1H)。MS (m/z) : 454 [MH]+。 實例 70 : l-{2-羥基-5-[(lR，5S/lS，5R)-3-(3-{[4-f*-5-(2-T 基-5_喹啉基）-4H-l，2,4-三唑-3-基】硫基}丙基）-3•氮雜雙環 [3.1.0]己-1·基]苯基}乙酮鹽酸鹽
標題化合物以類似於實例1中所述之方法自丨^5_ [(1R，5S/1 S，5R)-3 -氮雜雙壞[3.1.0]己·1_基]-2·經基苯基}乙 酮（30 mg)及5_{5-[(3·氣丙基）硫基]-4-甲基-4Η-1，2,4-三唑 • 3-基}-2-甲基喹啉（55 mg)製成24 mg黃色固體狀產物 (y=32%) 0 NMR (4, CDC13，游離鹼）：占 12.1 (s，1H)，8.10 (dd，2H)， 7.67 (t，1H)，7.50 (m，2H)，7.23 (m，2H)，6·85 (d，1H)， 3.45-3.23 (m，3H)，3.40 (s，3H)，3.08 (d，1H)，2.67 (s，3H)，
2·65-2·41 (m，4H)，2·55 (s，3H)，2.02 (m，2H)，1·58 (m，1H)， 1.32 (m，1H)，0.64 (m，1H)。MS (m/z) : 514 [MH]+。 實例 71 : l-[S-[(iR，5S/1S，5R)-3-(3_U4_ 甲基 _5气仁甲基·13_ 99601.doc 噁唑_5-基）_4H_1，2,4_三唑-3_基]硫基}丙基）冬氮雜雙環 [3·1·0】己-1-基卜2·(甲基氧基）苯基]_1_丙蜩鹽酸鹽
標題化合物以類似於實例1中所述之方法自卜 [(1R，5S)冬氮雜雙環[3丄〇]己-1-基]-2-(甲基氧基）苯基] -180- 200538113 丙酮（52 mg，以類似於製備43-45中所述之方法製備）及 3-[(3-氯丙基）硫基]-4-甲基-5-(4_甲基-1,3-。惡嗤_5_ 基）_4Η-1，2,4-三嗅（69 mg)製成51 mg白色固體狀產物 (y=47%) 〇 NMR (!Η, DMSO) ： (5 10.24 (bs，1Η)，8.52 (m，1Η)，7.42 (d， 1H)，7·40 (dd，1H)，7·08 (d，1H)，3.93 (dd5 1H)，3_81 (s，3H)， 3.67 (dd，1H)，3.64 (s，3H)，3.48 (m，2H)，3.28 (m，2H)，3.22 (t，2H)，2.86 (q，2H)，2.33 (s，3H)，2.1 (m5 2H)，2.03 (m，1H)， 1.48 (t，1H)，1 ·0 (t，1H)，1.04 (t，3H) 〇 MS (m/z): 482 [MH]+ o 標題化合物藉由半製備HPLC使用掌性柱chiralpak AS-H，5 μιη，25 0x21 mm，溶離劑 A:正己烷；B :乙醇+〇·1〇/0 異丙基胺，梯度等度40% Β，流動速率7 mL/min，在200-400 nm下之偵測UV分離以產生分離之對映異構體。設定之滯留 時間使用分析HPLC使用掌性柱chiralpak AS-H 5 μχη， 25 0x4.6 mm，溶離劑A :正己烷；Β :乙醇+0.1 %異丙基胺， 梯度專度40¾ Β，流動速率〇·8 mL/min，在200-400 nm下之 偵測UV獲得。 對映異構體1自外消旋體（66 mg)回收10 mg白色固體產物 (y=30%)，Rt. = i7.2分鐘。 對映異構體2自外消旋體（66 mg)回收10 mg白色固體產物 (尸30%)，壯=19]分鐘。 對映異構體1顯示高於對映異構體2之對數單 位。 實例 72 : 2-甲基·5-[(1只，58/18,511)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基 9960l.doc -181 - 200538113 -1，3-噁唑-5-基）-4¾^ 2 環基丨.基丨咖韻雙
ΛτΟ^1 5-[(lR，5S)-3_ 氮雜 ㈣自2_甲基仏^；^己]讲2·甲基4苯幷
15、16及丨7中所述之方：:生·5-胺二鹽酸鹽以類似於製備 去製備。自該材料遵循實例14及15 中所述之方法，標顳仆人 碭化合物以黃色固體獲得。 NMR (咕，DMSO) : θ 10·54 (bs5 1Η)，8·58 (m，1Η)，8.0 (d 1H)，7.9 (d，1H)，7 u ⑴ ’ • 4 (dd，1H)，4.0 (dd，1H)，3·75 (dd，1H)， 3.70 (S，3H)，3·65 (m，1H)，3.57 (m，1H)，3.35 (m，2H)，3·3〇 (t，2H)，2·8 (S，3H)，2·39 (s，3H)，2.27 (m，1H)，2·19 (m，2H)， 1.7 (t’ 1H), 1.19 (t，ih)。MS (m/z) : 467 [MH]+。 軚題化b物藉由半製備HpLC使用掌性柱Ainip政 AS-H’ 5 μιη’ 250x21 mm，溶離劑 A:正己烧；B :乙醇+〇1% 八丙基胺梯度荨度13¾ B ’流動速率7 mL/min，在200-400 nm下之偵測UV分離以產生分離之對映異構體。設定之滞留 時間使用分析HPLC使用掌性柱Chiralpak AS-H 5 μηι， 250x4.6 mm，溶離劑A :正己烷；Β :乙醇+0.1%異丙基胺， 梯度荨度13% Β，流動速率1 mL/min，在200-400 nm下之摘 測UV獲得。 對映異構體1自外消旋體（55 mg)回收17 mg白色固體狀產 物（y=62%)，Rt. = 17.1 分鐘。 99601.doc -182- 200538113 對映異構體2自外消旋體（55 mg)回收1 8 mg白色固體狀產 物（y=65〇/〇)，Rt，19.3分鐘。 對映異構體1顯示高於對映異構體2之fpKi(D3)>l對數單 位。 實例73 : 2•甲基-6-[(1仏58/18,5尺广3-(3-{[仁甲基_5_(4_甲基 -1，3-噁唑_5_基）_4H-1，2,4-三唑-3-基】硫基}丙基卜3-氮雜雙 環丨3·1·0]己基】-1，3-苯幷噻唑鹽酸鹽 6-[(lR，5S/lS，5R)-3_氮雜雙環[3.1〇]己 基]·2_甲基·1>3_ 苯幷噻唑自2-曱基-1,3-苯幷噻唑·6_胺以類似於製備15、16 及5中所述之方法製備。自該材料遵循實例14及15中所述之 方法’標題化合物以黃色固體獲得。 NMR (^, CD3OD) ： d 8.39 (Sj 1H), 7.98 (d, 1H), 7.89 (d, 1H)，7.5 (dd，1H)，4.19 (d，1H)，3 92 ⑷ ih)，3 8 (s，3H)， 3-72 (d, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.47 (s, 3H)，2.31 (m，3H)，】54 (t，1H)，i 4l 间。ms ㈣z):樹 [MH]+ ° 實例74: 1·甲基1眺削S，5R)_3例[4甲基_s(4甲基 -1，3-噁唑基)_4Η-1，2,4三唑_3基]硫基)丙基㈠氮雜雙 環丨3·1·0]已-1·基]-1H-吲唑鹽酸鹽 99601.doc -183 - 200538113
5-[(lR，5S/lS，5R)-3_氮雜雙環[3.1.0]己-1β基]_卜甲基 吲唑自1-甲基-1H-吲唑-5-胺以類似於製備15、16及5中所述 之方法製備。自該材料遵循實例14及15中所述之方法，標 題化合物以黃色固體獲得。 NMR (4, DMSO) : 5 10.4 (bs，1H)，8.58 (m，1H)，8.01 (s， 1H)，7·70 (d，1H)，7·63 (d，1H)，7.39 (dd，1H)，4.05 (m，1H)， 4.04 (s，3H)，3.75 (d，1H)，3.70 (s，3H)，3·59 (m，2H)，3.39 (t， 2H)，3.26 (t，2H)，2·39 (s，3H)，2.18 (m，3H)，1.61 (t，1H)， 1.14 (t，1H)。MS (m/z) : 450 [MH]+。 標題化合物藉由半製備SFC(Gilson)使用掌性柱chiralpak AS-H，25x21 mm，改質劑：乙醇+〇」％異丙基胺12%，流 動速率22 mL/min，Ρ 200巴，T 36°C，在220 nm下之摘測 UV分離以產生分離之對映異構體。設定之滯留時間使用分 析 SFC(Berger)使用掌性柱chiralpak AS-H 5 μηχ，250x46 mm，改質劑：乙醇+〇·ι%異丙基胺12%，流動速率2·5 mL/min，Ρ 180巴，T 35°C，在220 nm下之偵測 UV獲得。 對映異構體1自外消旋體（80 mg)回收25 mg白色固體狀產 物（y=62%)，Rt. = 19.5分鐘。 對映異構體2自外消旋體（80 mg)回收28 mg白色固體狀產 物（y=70%)，Rt.=22.8分鐘。 對映異構體1顯示高於對映異構體2之fpKi(D3)>l對數單 位。 99601.doc -184- 200538113 實例 75 ·· (1R，5S/1S，5R)-3-(3-U4-甲基 I⑷甲基惡唾 5-基）-4Η_1，2,4-三唑-3·基】硫基}丙基）_1[6_(三氟甲基）^ °比啶基】-3-氮雜雙環[3·1·0】己烷鹽酸里
F
HCI
(111，58/18,511)-1-[6-(三氟甲基）-3-11比咬
I J-3-氮雜雙環 [3· 1.0]己烷以類似於製備37及5中所沭之古i & 叮遴之方法自6_(三氟甲 基）-3-吡啶胺製備。自該材料遵循實例14及丨5中所述之方 法’標題化合物以黃色固體獲得。 NMR (¾ DMSO): 6 1()·46 (bs，1H)，8 73 加，ih)，8 58 加， 1H), 8.0 (dd, 1H)5 7.90 (d? 1H)5 4.12 (m? iH)? 3.78 (d5 1H)5 3.70 (s，3H)，3.7 (m，1H)，3.54 (m，1H)，3.39 (t，2H)，3·29 (s， 2H)，2·39 (m，3H)，2.47 (m，1H)，2.18 (m，2H)，1.71 (m，ih)， 1.33 (m, 1H) 〇 NMR (19F? DMSO) ： 5 -66.2 (s) 〇 MS (m/z)： 465 [MH]、 實例76_94 : 向各自硫基芳基-1，2,4-三唑（以類似於製備13中所 述方法製備，0.063 mmol)於乾燥乙腈（2 mL)之溶液中添加 於聚苯乙稀承載之2-第三丁基亞胺基-2_二乙胺基_丨，；^二甲 基王氮-1，3,2_一氮-碟雜苯（43 mg，2.2 mmol/g)且所得混合 物在室溫下震搖1 h，隨後添加（ir，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯 基）-3-(3-氣丙基>3_氮雜雙環_[31〇]己烷（2() mg)且所得混 99601.doc -185 - 200538113 合物在70 C下震搖3·5小時。冷卻之後，樹脂藉由過濾移 除，以二氣甲烷（2 mL)及甲醇（2 mL)洗滌且收集之液相減壓 蒸發。兩個異構體藉由S-及N-烧化形成，主要異構體為所 要之S-烷化者。彼等異構體使用質量定向hPLC使用Waters X Terra prep MS C18 10 μηι，30x 150 mm柱使用下列條件來 分離： 時間 流動 %A %B 預運行 0 40 ml/min 99 1 1 40 ml/min 99 1 運行 0 40 ml/min 99 1 10 40 ml/min 75 25 14.5 40 ml/min 10 90 15 40 ml/min 0 100 後運行 0 40 ml/min 0 广loo 0.2 45 ml/min 0 100 1.5 45 ml/min 0 100 2 40 ml/min 0 100 Α=Η2〇+0·1% 甲酸 Β=乙腈+0.1%甲酸
隨後溶劑減壓移除以產生甲酸鹽之標題化合物。 在實例93及94之情況下，異構體藉由矽膠急遽層析法分 離。S-烷化異構體溶解於乾燥乙醚中且在下冷卻。緩緩 添加1.2 eq之HC1(如於乙醚中之1.〇 Μ溶液）。所得沉澱物傾 析，以戊烷洗滌且過濾，產生鹽酸鹽狀產物。 分析條件： 9960l.doc -186- 200538113
實例76-90 : 柱 X-Terra MS C18 5 um 5 5〇x4.6 mm 流動相 A ： H20+ 0.1 % TFA ； B ： CH3CN + 0.1 % TFA 梯度 10%(B)持續1分鐘；12分鐘内自10%(B)至90% (B) ; 90%(B)持續3分鐘 流動速率 1 mL/min UV波長範圍 200-400 nm 質量範圍 100-900 amu 離子化 ES + 實例91 : 柱 X-Terra MS C18 5 um » 5〇x4.6 mm 流動相 A ： H2〇+ 0.2 % HCOOH ； B ： CH3CN + 0.2 % HCOOH 梯度 10%(B)持續1分鐘；12分鐘内自10%(B)至 95%(B); 95%(B)持續 3 分鐘 流動速率 1 mL/min UV波長範圍 210-400 nm 質量範圍 100-900 amu 離子化 ES + 實例93 : 分析柱 ZORBAX SB C18, 50 mm? 4.6 mm i.d. ； 1.8 um 流動相 Amm.Acet.，5 mm/ 乙腈+ 0·1% 甲酸 梯度 97/3>36/64 v/v於 3.5 分鐘内 >0/1 00 v/v 於 3.5分鐘内 流動速率 2 mL/min 檢測 DAD，210-350 nm MS ES + 滯留時間 2.42分鐘 [M+H] + 484/486(lBr 型） 檢定 98.17% a/a(藉由 DAD) 99601.doc -187- 200538113 實例94 : 分析柱 ZORBAX SB C18，50 mm，4.6 mm i.d. ; 1.8 um 流動相 Amm. Acet.，5 mm/乙腈+ 0.1 %甲酸 梯度 97/3>36/64 v/v於 3·5 分鐘内 >0/1 00 v/v於 3·5 分鐘内 流動速库 2 mL/min
檢測 DAD，2 10-350 nm MS ES + 滯留時間 3.02分鐘 [M+H]+ 552/554(lBr 型） 檢定_99.51 % a/a(藉由 DAD) 實 例 名稱及結構 R(min) 分析資料 76 (1R，5S/1S，5R)-1_(4_ 溴苯基）-3-— 5.92 NMR (lU9 DMSO) ： δ (3-{[4_曱基·5·(2 -曱基-3-〇比咬 8.6 (d，1H)，8·2 (s， 基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基} HCOOH)，7.9 (d，1H)， 丙基）-3-氮雜雙環[3·1·0]己烷 7.5 (d，2H)，7.4 (dd，1H)， 曱酸酯 7·1 (d，2H)，3,4 (s，3H)， 3.4 (m，1H + 水），3.25 〇 (t，2H)，3·05 (d，1H)，2·6 Μ (m，1H)，2.5 (m，2H + Jk 〇H f DMSO)，2.4 (m，1H)，2.4 (s，3H)，1.9 (m，2H)，1.8 H 〜XtTVi (m，1H)，1.4 (m，1H)，0.8 / (m，1H)。 MS (m/z) ： 484、486 [MH]+。 99601.doc 188- 200538113 77 78 79 (1R，5S/1S，5R)-1_(4-溴苯基）-3-(3-{[4-甲基-5-(4-噠嗪基）-4H-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）·3-氮雜雙環[3·1·0]己烷甲酸酯
(lR，5S/lS，5R)-l-(4-溴苯基）-3_ (3_{[5·(5-氣-1-甲基·1Η-α比唑 -4-基）-4-甲基-4Η-1，2,4-三唑 -3-基]硫基}丙基）-3 -氮雜雙環 [3.1.0]己烷甲酸酯
(lR，5S/lS，5R)-l-(4-溴苯基）-3-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-1，2,3-三唑-4-基）-411-1，2,4-三 吐-3-基]硫基}丙基）·3_氮雜雙 環[3·1·〇]己烷甲酸酯
99601.doc 6.42 6.94 6.64 NMR (lR, DMSO) ： δ~~ 9.6 (d，1Η)，8.2 (s， HCOOH)，9·4 (dd，1H)， 8.1 (d，1H)，7.45 (d，2H)， 7·1 (d，2H)，3.75 (s，3H)， 3.3 (m，1H)，2.25 (t， 2H)，3.05 (d，1H)，2.6 (t， 2H)，2.5 (d5 1H + DMSO)，2.4 (m，1H)，1·9 (m，2H)，1.8 (m，1H)，1.4 (m，1H)，0.75 (m，1H)。 MS (m/z) ·· 471、473 [MH]+ 〇 NMRC'H, DMSO) ： δ 8.2 (s，HCOOH)，8·0 (s， 1H)，7.45 (d，2H)，7.1 (d， 2H)，3.9 (s，3H)，3.55 (s， 3H)，3.3 (m，1H + 水）， 3·2 (t，2H)，3·0 (m，1H)， 2.6 (t，2H), 2·5 (m，1H)， 2.4 (m，1H)，2.85 (m， 2H)，2.8 (m，1H)，1.4 (m， 1H)，0.75 (m，1H) 〇 MS (m/z) ： 507、509 [MH]+。 NMRd DMSO) : δ 8·7 (s，1H)，8·2 (s5 HCOOH)，7.45 (d，2H)， 7.1 (d，2H)，4.2 (s，3H)， 3.85 (s，3H)，3.3 (m， 1H)，3.2 (t，2H)，3.05 (m，1H)，2·6 (t，2H)， 2.45 (m, 1H)? 2.4 (m, 1H)，2.9 (m，2H)，2.8 (m， 1H)，1.35 (m，1H)，0.75 (m，1H)。 MS (m/z) ： 474 > 476 [MH]+。 189- 200538113
80 (111，58/18,511)-1-(4-溴苯基）-3-(3-{[5-(1,5--一 甲基- iH-atfc»11 坐- 4· 基）-4-甲基-4H:1，2,4-三唑-3-基] 硫基}丙基）-3-氮雜雙環[3 1 〇] 己烷曱酸酯 ^ JL OH 6.62 NMR (lU, DMSO) ： δ 8·2 (s，HCOOH)，7.8 (s， 1H)，7·45 (d，2H)，7·1 (d， 2H)，3.85 (s，3H)，3.6 (s， 3H)，3.3 (m，1H + DMSO)，3.2 (t，2H)，3.0 (d，1H)，2.6 (t，2H)，2.5 (m，1H)，2.4 (s，3H)，2.4 (m，1H)，1.85 (m，3H)，1.4 (m，1H)，0.75 (m，1H) o MS (m/z) ·· 487、489 [MH]+。 81 (lR，5S/lS，5R)-l-(4-溴苯基）-3-(3-{[4-甲基-5-(5-啦咬基）-4^1-1，2,4-三°坐-3-基]硫基}丙基）_3· 氮雜雙環[3·1·0]己烷甲酸酯 6.39 NMR d DMSO) : δ 9·4 (d，1H)，9.2 (d，2H)， 8.2 (s，HCOOH)，7.45 (d， 2H)，7.1 (d，2H)，3.7 (s， 3H)，3.3 (m，1H + DMSO)，3.2 (t，2H)，3.1 (m，1H)，2.6 (t，2H)，2.5 (m，1H)，2.4 (m，1H)，1.9 (t，2H)，1.8(m，1H)，1.4 (m，1H)，0.75 (m，1H) 0 MS (m/z) : 471、473 [MH]+。 _ 82 (1R，5S/1S，5R)-1_(4-溴笨 [3-({4 -甲基·5-[1-甲基- 3-(三敦 曱基）-1Η-吡唑-4-基]-4H-1，2,4- 三唾-3-基}硫基）丙基]-3-氮雜雙 環[3.1.0]己烷甲酸酯 F ΊΓ k0H Fyf hXX^s^^I、 7.67 NMR (ιΚ, DMSO) ： δ 8.4 (s，1H)，8.2 (s， HCOOH)，7.45 (d，2H)， 7.1 (d，2H)，4.05 (s，3H)， 3.45 (s，3H)，3.3 (m，1H + 水），3.2 (t，2H)，3.0 O， 1H)，2.6 (m，2H)，2.45 (m， 1H)，2.4 (m，1H)，2.85 (m， 3H)，1.4 (m，1H)，Ο·”（m， 1H)。 MS (m/z) ： 541、543 『ΜΗΓ。 _一 83 (lR，5S/lS，5R)-l-(4-『笨 (3-{[4-甲基-5-(3-甲基-2-呋喃 基）_4H-1，2,4-三唑-3-基]硫基} 丙基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷曱 酸醋 7.82 ——--- L A A J _____——-- NMR d DMSO) ·· S 8.2 (s，HCOOH)，7.85 (d， 1H)，7.45 (d，2H)，7.1 (d， 2H)，6.6 (d，lh)，3.7 (s， 3H)，3.3 (m. 1H + 水），3·2 (t，2H)，3.1 (m，1H), 2.6 (m，2H)，2.5 (m，1H)，2。4 (m，1H)，2.3 (s，3H)， (m，3H)，1·4 (m，1H)， (m，1H)。 MS (m/z) : 473、475 [MH]+ 〇___^ --^J 99601.doc 190, 200538113 84 85 86 (3-{[4-甲基-5-(3-甲 基）-4H-l，2,4-三唾 _3_基]坐 丙基）-3-氮雜雙環[Ho] L$} 酸酯 J匕燒甲 Br 7.22
,}甲 °¾基燒 基吼硫己 苯 —W0] 溴基41 4Γ曱-3[3 ο-唑環 1} 三雙 R1.4-，雜 基2,氮 甲-13-i4H)-3 R.，-{)-基酯 (1(3基丙酸
/ 吡 10] j基I基1 / 笨 τ·3[3 99601.doc 5.94 6.87 NMR (lR, DMSO) ： δ 8·2 (s，HCOOH)，7·45 (d， 2Η)，7·1 (d，2Η)，7.0 (s， 1H)，3.8 (s，3H)，3·3 (m， 1H + 水），3.2 (t，2H)，3.0 (m，1H)，2.6 (t，2H)，2.5 (m，1H)，2.4 (m，1H)，2.4 (s，3H)，1.9 (m，2H)，1.8 (m, 1H)，1.35 (m，1H)， 0.75 (m，1H)。 MS (m/z) : 474、476 [MH]+。_ NMR d DMSO) : δ 8.8 (d，1H)， 8.2 (s， HCOOH)，8.0 (dd，1H)， 7.45 (d，2H)，7.45 (d， 1H)，7.1 (d，2H)，3.6 (s， 3H)，3.3 (m，1H + 水）， 3.2 (t，2H)，3·05 (m，1H)， 2.6 (m，2H)，2.6 (s，3H)， 2.5 (m，1H + DMSO)，2.4 (m，1H)，1.9 (m，2H)，1·8 (m，1H)，1·4 (m，1H)， 0.75(m，1H)。 MS (m/z) : 484、484 [MH]+ 〇_ NMRCH，DMSO): δ~§T2 (s，HCOOH)，7.6 (d，1H)， 7.45 (d，2H)，7.1 (d，2H)， 6.8 (d，2H)，4.0 (s，3H)， 3.6 (s，3H)，3.3 (m，1H + 水），3.2 (t，2H)，3.1 (m， 1H)，2.6 (t，2H)，2.5 (m， 1H + DMSO), 2.4 (m， 1H)，1.9 (m，2H)，1.8 (m， 1H)，1.4 (m, 1H)，0.75 (m， 1H) 〇 MS (m/z) ： 473 > 475 [MH]+。 -191 200538113
87 (1R，5S/1S，SR)-1_(4-溴苯基）-3-(3-{[4-甲基-5-(5-甲基-3-°比咬 基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基} 丙基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷甲 酸酯 0 L 6.09 NMR (】!!，DMSO) ： δ 8.75 (dd，1H)，8.6 (dd， 1H)，8.2 (s，HCOOH)，8.0 (dd，1H)，7.45 (d，2H)， 7.1 (d，2H)，3.6 (s，3H)， 3.3 (m，1H +水），3.2 (t， 2H)，3.05 (m，1H)，2.6 (t， 2H)，2.5 (m，1H)，2.4 (m， 1H)，2.4 (s，3H)，1.9 (m， 2H)，1.8 (m，1H)，1.4 (m， 1H)，0.75(m，lH)。 MS (m/z) ： 484、486 [MH]+。 88 (1R，5S/1S，5R)-1_(4-溴苯基）-3-[3-({4-甲基-5-[2-甲基-5-(三氟 曱基）-l，3-噁唑-4-基]-4H-1，2,4-三唑-3-基}硫基）丙基]-3-氮雜雙 環[3.1.0]己烷甲酸酯 F F 8.12 NMR (】Η， DMSO) ： δ 8.2 (s，HCOOH)，7·45 (d， 2H)，7.1 (d，2H)，3.7 (s， 3H)，3.3 (m，1H)，3.2 (t， 2H)，3.05 (m，1H)，2.65 (t，3H)，2.6 (t，2H)，2.5 (m，1H)，2.4 (m，1H)，1.9 (m，2H)，1·8 (m，1H)，1.35 (m，1H)，0.75(m，1H)。 MS (m/z) ： 542、544 [MH]+。 89 (lR，5S/lS，5R)-l-(4-溴苯基）-3- 7.17 NMR d DMSO) ： δ (3-{[4-甲基-5-(3-甲基-2-0比咬 9.6 (dd， 1H)， 8.2 (s， 基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基} HCOOH)，7.9 (dd，1H)， 丙基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷甲 7.45 (dd，1H)，7.45 (d， 酿酷 2H)，7·1 (d，2H), 3.6 (s， W又 1=4 fcj Br 3H)，3.3 (m，1H)，3.2 (t， Λ η 2H), 3.05 (m，1H)，2.6 (t， 〇 % 2H)，2.5 (m，1H)， 2.5 Sr k〇H (s，3H)，2.4 (m，1H)，1.9 (m，2H)，1.8 (m，1H)，1.4 h<n^~SntV〇 (m，1H)，0.75 (m，1H)。 n-n MS (m/z) ： 484、486 [MH]+。 99601.doc 192- 200538113
90 (1R，5S/1S，5R)-1_(4-溴苯基）-3-(3-{[5-(2,4-二曱基-1，3-噻唑-5-基）-4-甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基] 硫基}丙基）_3_氮雜雙環[3.1.0] 己烷甲酸酯 6.96 NMRd DMSO): 5 8.2 (s， HCOOH)， 7.45 (d， 2H)，7.1 (d，2H)，3.5 (s， 3H)，3.3 (m，1H + 水），3.2 (t，2H)，3.0 (m，1H)，2.75 (s，3H)，2.6 (t，2H)， 2.5 (m，1H)，2.4 (m，1H)，2.3 (s，3H)，1.9 (m，2H)，1.8 (m，1H)，1.35 (m，1H)， 0.75 (m，1H)。MS (m/z): 504、506 [MH]+。 (TS η 9 91 (1R，5S/1S，5R)-1_(4-溴苯基）-3- 8.33 NMRd DMSO): (5 8.2 (3-{[5-(2,5-二甲基-3-呋喃基）- (s， HCOOH)， 7.45 (d， 4-甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基]硫 2H)，7.1 (d，2H)，6.4 (s， 基}丙基）-3-氮雜雙環[3·1·0]己 1H)，3.5 (s，3H)， 3.3 烧曱酸酯 (m? 1H), 3.2 (t? 2H)? 3.1 (m，1H)，2.6 (t，2H)，2.5 (m，1H)，2.4 (m，1H)，2.4 (s，3H)，2.3 (s，3H)，1.85 (m，3H)，1.3 (m，1H)，0.75 (m，1H)。 V MS (m/z) ： 487、489 [MH]+。 92 (1R，5S/1S，5R)-1_(4-溴苯基）-3- n.d. NMR d CD3OD) : δ (3-{-[5-(5 -氯-2-α塞吩基）-4 -甲基 7.54 (m，3H), 7.29 (d， -4H-1，2,4-三唑-3·基]硫基}丙 基）-3·氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸 鹽 2H)，7.23 (d，1H), 4.12 (dd，1H)，3.88 (dd，1H)， 3.82 (s，3H)，3.65 (m， 2H), 3.50 (t，2H)，3.40 (t， 2H)， 2.3 (m， 3H)， 1.50-1.3(2t，2H)。 93 (lR，5S/lS，5R)-l-(4-溴苯基）-3- 2.42 NMR (lU, DMSO) ： δ (3-{[4-乙基-5-(3-吼啶基）- 10.45 (bs，HC1)，8.85 (dd， 4Η-1，2,4·三唑-3-基]硫基}丙 1H)，8.75 (dd，1H)，8.1 基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸 (dt，1H)，7·6 (dd5 1H)， m 7.45 (d，2H)，7.1 (d，2H)， JSL. Η 4.0 (m，2H)，3.6 (m，2H + 水），3.35 (m，4H)，2.5 (m， 2H + DMSO), 2.2 (m， 3H)，1.6 (m，1H)，1.2 (t， CiH 3H)，1.1 (m，1H)。 MS (m/z) : 484 、486 [MH]+。 99601.doc -193 - 200538113 94 (lR，5S/lS，5R)-l-(4-漠苯基）-3-[3-({4-甲基-5-[2_甲基-6-(三氟 甲基）-3-吼咬基]_4H-1，2,4-三唾 -3-基}硫基）丙基]-3·氮雜雙環 [3· 1.0]己烧鹽酸鹽 FF ^ .υζ NMR CU, DMSO) : 0 10.45 (bs, HC1)，8·2 (3, 1H)，7.9 (d, 1H)，7·55 (d， 2H)，7.25 (d，2H)，4·% (m，1H)，3.7 (m，1H)， (m，1H + 水)，3.4 (s，3H)， 3.3 (m，4H)，2·5 (s，3H $ DMSO)，2.2 (m，3H)，1 彳 (m，1H)，1_2 (m，1H)，P (m，lH)。 MS (m/z) : 552、55 [MH]+。 95 5-[5-({3-[(lR，5S/lS，5R)-l-(4-溴 苯基）-3•氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基）-4-曱基-4H-1，2,4 -三嗤-3 -基]_1_曱基-3-(三 氟甲基）-1Η - °塞吩幷[2，3 - c ] ^比唾 鹽酸鹽 Br QIH Fp^P n.d. 〜 NMR (lH9 DMSO) : 5 10.6 (寬 s，1H，HC1)，7·6^ (s? 1H), 7.5 (d, 2H)? 7.25 (d，2H)，4.1 (s，3H)，4·υ (m，1H)，3.8 (s，3H + 水）， 3·7 (m，1H)，3.5 (m，2H)， 3.25 (m，4H)，2.2 (m，3H)， 1.65 (m，1H)，l.l(m，lH)〇 MS (m/z) ： 597、599。
實例 96: 3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3» 噁唑 _5_ 基）_4Η·12,4_ 三唑-3-基]硫基}丙基H1R，5R/1S，SS)_1[S (三氟甲基）·2_ °比啶基】-3-氮雜雙環[3.1 ·0]己烷鹽酸里
標題化合物以類似於實例1中所、 Τ尸ΖΤ述之方法自三氟甲 基）-2-°比°定基]-3 -氮雜雙環『3 1 flip 叉衣L i己烷製成白色輕微吸濕固 體（70 mg，45%)。 NMR(相應游離鹼，iH，CD3〇w : ά 8 71 ⑷ m)5 7% 匕 1H), 7.78 (dd,lH), 7.15 (d,lH),3.72 (s, 3H), 3.41 (d, 1H), 99601.doc _ 194· 200538113 3·36 (t，2H)，3.13 (d，1H)，2.8 (d，1H)，2.68 (m，2H)，2.54 (s， 3H)，2_48 (dd，1H)，2.04 (m，3H)，1.6 (m，1H)，1.26 (dd， 1H) ° MS (m/z) ： 465 [MH]+ 〇 實例96藉由半製備hplc使用掌性柱chiralpak AD_H 5 μιη，250x4.6 mm，溶離劑A :正己烷；B :乙醇+〇1%異丙 基ik梯度專度B v/v，流動速率6 mL/min，在270 nm 下之偵測UV分離以產生分離之對映異構體。設定之滯留時 • 間使用莩性柱 Chiralpak AD-H 5 μιη，250x4.6 mm，溶離劑 Α·正己烧；B:乙醇，梯度等度3〇% b v/v，流動速率〇·8 mL/min，在200-400 nm下之偵測UV獲得。 對映異構體1自外消旋體（70 mg)回收18 mg白色固體鹽酸 鹽狀產物。Rt. = 19.09分鐘。藉由UV之純度100% a/a。 對映異構體2自外消旋體（7〇 mg)回收is mg白色固體鹽酸 鹽狀產物。Rt.=21.6分鐘。藉由UV之純度99% a/a。 對映異構體2顯示高於對映異構體1之對數單 鲁位。 實例 97 : 3·(3·{[4_ 甲基-5-(4-甲基-1，3_嗔嗤-5_ 基）·4Η-1，2,4- 三嗤_3_基]硫基}丙基）-(1r，5R/1s，5S)小[6兴三氟甲基 °比啶基】_3_氮雜雙環[3· 1 ·〇】己烷二鹽酸鹽
3-(苯基甲基）-1-[5_(三氟曱基）_2_ π比啶基]_3_氮雜雙環 99601.doc -195- 200538113 [3·1·0]己烧（0.19 mmol)溶解於1，2-二氣乙烷（1 mL)中且添 加1-氣乙基氣碳酸鹽（〇·21 mmol)。兩個微波週期（120°C下5 分鐘及140°C下1〇分鐘）之後，減壓移除溶劑。添加甲醇（2 mL)且溶液經受一額外微波週期（10分鐘，120°C)。減壓移 除溶劑以產生47 mg無需進一步純化而使用之中間體且以 類似於實例1中所述之方法處理以產生白色輕微吸濕固體 狀標題化合物（5 mg，5%) ° ΝΜΚ^Η，CD3OD) : 5 8.38 (s，1H)，7·99 (dd，1H)，7.67 (dd， 1H)，7·48 (dd，1H)，4·18 (d，1H)，4.06 (d，1H)，3·88 (d，1H)， 3.79 (s，3H)，3.63 (dd，1H)，3.50 (m，2H)，3.41 (t，2H)，2.49 (m，1H)，2.44 (s，3H)，2.31 (m，2H)，1.69 (m，1H)，1.65 (dd， 1H)。MS (m/z) ·· 465 [MH]+。 實例 98 : (1R，5S/1S，5R)-1_[3-氟-4-(lH-吡咯-1-基甲基）苯 基】-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基 _1，3_ 噁唑-5_ 基）-4Η·1，2,4_ 三唑 -3-基】硫基}丙基）-3-氮雜雙環[3.1.0】己烷鹽酸鹽
標題化合物以類似於實例1中所述之方法自1_[3、氣 -4-(1Η_吼咯-1-基甲基）苯基]-3-氮雜雙環[3_1.〇]己烷（製備 57)製成白色輕微吸濕固體（5.4 mg，產率=19%)。 NMR (曱酸鹽）（1H，CDCI3) ·· δ 7·9 (s，1Η)，6·8 (m，4Η) 6.65 (s，2H)，6.15 (s，2H)，5·05 (s，2H)，3.66 (s，3H)，3.4 (d， 1H)，3.25 (t，2H)，3.2 (d，1H)，2.75 (t，2H)，2.6 (d，1H)，2·55 99601.doc -196- 2o〇538113 (m，叫，2.5 Ο 〇·8 (m，1H); [MH]+ 〇 3衫），2.0 (m，2H)，1.7 (m，1H)，1.45 (t，ih)， ’雜質子未觀察到。MS(鹽酸鹽）(m/z) : 475 實例 9 9 -1 〇 4 :yfl，5S/1S，5R)-3-(3-氣丙基）_ι_[6_(三氟甲 實例99-1 〇4自 班
基啶基]一3 參雜雙環[3· 1.0]己烷（4〇 mg)以類似於實例 製成白色輕微吸濕固體。 ^結構f基-5分甲基_2· 沙基]硫基}丙基)-°比嗪基)乂-1，2次多^針3_氛雜雙環 ;;[6-(三"基〆b __甲基-5-(6-曱基-3- (1S55R/ir，5S)-3-(3^ 3-基]硫基}丙基)_ 变基MH-1，2,4-;遽恭]各氮雜雙環 1(三1甲基)-3-冰疋 L3pl〇]己烷鹽酸蹀
(1s，5R/ir，5S)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基《Οι 啶基 )-4Η-1，2,4-三唑-3-基] 硫基 } 丙基)-U[6<三氟曱基)-3-吡啶基]-3-氮雜雙環 Rio]己烧鹽酸鹽
"6〇U〇C R(min) 5.82 5.05 4.82 分析資料 MS (m/z) ： 477 [ΜΗ]4 NMR(AH, DMSO) ： δ 9.11 (d? 1H)，8.76 (dd，1H)，8·73 (bs， 1H)，8.08 (d，1H)，8.01 (bdd， 1H)，7·83 (d，1H)，4.25 (d· 1H)， 3.95 (d，lH)，3.81 (s，3H)，3.79 (d，1H)，3.71 (dd，1H)，3.54 (t， 2H)，3.45 (t，2H)，2.89 (s，3H)， 2.46 (m，1H)，2.33 (m，2H)，1.69 (dd，1H)，1.47(t，1H)。酸質子未 觀察到。 MS (m/z) ： 476 [MH]+ MS (m/z) : 476 [MH]+ 197- 200538113
102 (lS，5R/lR，5S)-3-{3-[(4-fS-5-，*-4H-1，2,4-二〇坐-3-基)硫基]丙基}-1-[6-(三氣甲 基)各吡啶基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸 鹽 6.27 MS (m/z) ： 461 [MH]+ 103 (18,51(/111，53)-3-(3-{[5-(2,4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)-4-甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基] 硫基}丙基)-1-[6-(三氣曱基)-3-〇比咬 基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽 5.40 MS (m/z) ： 496 [MH]+ 104 (lS，5R/lR，5S)-3-[3-({4-甲基-5-[4-(三氟 甲基)苯基]-4Η-1，2,4-三唑-3-基}硫基)丙 基]小[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3-氮雜雙 環[3.1.0]己烷鹽酸鹽 C,H 7.36 MS (m/z) : 528 [MH]十 實例 105-109 : 實例 105-109 自 5-[(lR，5S/l S，5R)-3-(3-氣丙基）·3-氮雜雙 環[3.1.0]己-1-基]-2-甲基-1，3_苯幷噻唑（40 mg)以類似於實 例53-58中所述之方法製成白色輕微吸濕固體。 99601.doc 198- 200538113
實例 名稱 R(min) 分析資料 105 (lS，5R/lR，5S)-2-甲基-5-[3-(3-{ [ 4 -甲基-5 - (5 ·甲基-2 - °比嗓基）_ 4H-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙 基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基]-1,3-苯幷噻唑鹽酸鹽 Vv 5.83 MS (m/z) ·· 478 [MH]+。 106 (lS,5R/lR，5S)-2-甲基-5-[3-(3-{[ 4 -甲基-5 - ( 6 -甲基-3 - °比咬基）_ 4H-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙 基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基]-1,3-苯幷噻唑鹽酸鹽 〜hx 5.04 MS (m/z) : 477 [MH]+。 107 (lS，5R/lR，5S)-2-甲基-5-(3-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2,4-三唑 -3-基）硫基]丙基卜3-氮雜雙環 [3.1.0]己- l-基}-1，3-苯幷噻唑鹽 酸鹽 Vi 6.28 MS (m/z) ： 462 [MH] + 108 (lS，5R/lR，5S)-5-[3-(3-{[5-(2,4-二曱基-1，3 -嗟。坐-5 -基）-4-甲基 -4H-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙 基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基]-2-甲基-1，3-苯幷噻唑鹽酸鹽 Vn αΗ 1 Η-Η 5.35 MS (m/z) ： 497 [MH] + 99601.doc -199- 200538113 109 (lS，5R/lR，5S)-2-甲基-5-(3-[3_ 7.43 NMRCh，DMSO) ·· δ ({4-甲基-5-[4_(三氟甲基）苯基]- 7.98-8.03 (m，4H)，7.97 4H-1，2,4-三唑-3-基}硫基）丙 (d, 1H)，7.89 (s，1H)， 基]-3-氮雜雙環[31 〇]己-卜 7.45 (d，1H)，4.2(d，1H)， 基）-l，3-苯幷嘆唾鹽酸鹽 3.91 (d，1H)，3.78 (s， Vi 3H)，3.73 (d，2H)，3.49 -Lt (m，4H)，2.88 (s，3H)， 2.36 (m，3H)，1.6 (t， CIH ^ 1H)，1.37 (t，1H)。 MS (m/z) : 530 [MH]+。 實例 110 : (lR，5S/lS，5R)-l-[3_ 氟-5-(三氟甲基）苯 基卜3-(3-{[4_ 甲基-5-(4•甲基 _1，3_ 噁唑-5-基）_4H-1，2,4-三唑 基】硫基}丙基）_氮雜雙環[3丄〇】己烷鹽酸鹽
標題化合物以類似於實例1中所述之方法自 (1R，5S/1S，5R)-1_[3_氟-5-(三氟甲基）苯基]-3-氮雜雙環 [3_1·0]己烷（400 mg)製成383 mg白色輕微吸濕固體狀產物 (y=46%) 〇 NMR(!H，CD3OD) : 5 8_46 (s，1H)，7·54 (bs，1H)，7.47 (bd， 1H)，7.41 (bd，1H)，4·19 (d，1H)，3.09 (d，1H)，3·87 (s，3H)， 3.71 (m，2H)，3.51 (t，2H)，3.46 (t，2H)，2.49 (s，3H)，2.33 (m， 3H)，1.67 (m，1H)，1.39 (m，1H)。MS (m/z) : 482 [MH]+。 (lR，5S/lS，5R)-l-[3-氟-5_(三氟甲基）苯基卜3_(3-{[心甲基 _5_(4-甲基-1，3_噁峻冬基）_4H_1，2,4-三唑小基]硫基}丙 基）-氮雜雙環[3.1 ·0]己烧鹽酸鹽藉由半製備超臨界流體層 99601.doc •200- 200538113 析（Gilson)使用掌性柱Chiralcel ΑΕ)·Η，25χ2 ι⑽，溶離劑 C〇2 έ有9/〇(乙醇+〇·ΐ%異丙基胺），流動速率，p 192巴，T 36°C，在220 nm下之偵測1；¥，循環2 mL分離以 產生分離之對映異構體。設定之滯留時間使用分析超臨界 々丨l體層析（Gilson)使用掌性柱chiralpak AD_H，25x0.46 cm，溶離劑C〇2含有10%(乙醇+〇1%異丙基胺），流動速率 2.5 mL/min ’ P 1 80 巴，T 35°C，在 220 nm下之偵測 UV獲得。 對映異構體1自外消旋體（1〇〇 mg)回收19·4 mg白色固體 鹽酸鹽狀產物。Rt. = 12.6分鐘。藉由UV之純度>99% a/a。 對映異構體2自外消旋體（1〇〇 mg)回收18.3 mg白色固體 鹽酸鹽狀產物。Rt. = 14.7分鐘。藉由UV之純度>99% a/a。 對映異構體1顯示高於對映異構體2之fpKi(D3)>l對數單 位。 實例 110 : (1R，5S/1S，5R)_1_[3-氟 _5_(三氟甲基）苯 基卜3-(3-{[4_ 曱基-5_(4-甲基·1，3·噁唑-5_ 基）-4Η-1，2,4_ 三唑 -3-基]硫基}丙基氮雜雙環[3丄〇】己烷盥酸鹽
標題化合物以類似於實例1中所述之方法自 (lR，5S/lS，5R)_l-[3-氟-5-(三氟甲基）苯基]-3_氮雜雙環 [3.1.0]己烧（4〇〇 mg)製成383 mg白色輕微吸濕固體狀產物 (y=46%) 〇 99601.doc 201 _ 200538113 NMR ( H, CD3OD) . δ 8.46 (s? 1H)5 7.54 (bs5 1H), 7.47 (bd, 1H)，7.41 (bd，1H)，4.19 (d，1H)，3.09 (d，1H)，3.87 (s，3H)， 3.71 (m，2H)，3.51 (t，2H)，3.46 (t，2H)，2.49 (s，3H)，2.33 (m， 3H), 1·67 (m, 1H), 1.39 (m，1H)。MS (m/z) ·· 481 [MH]+。 (1R，5S/1S，5R)-1_[3-氟-5·(三氟甲基）苯基]甲基 -5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基）-4Η_1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙 基）-氮雜雙環[3· 1.0]己烷鹽酸鹽藉由半製備超臨界流體層 析（Gilson)使用掌性柱Chiralcel AD-H，25x2.1 cm，溶離劑 C02含有9%(乙醇+〇·1%異丙基胺），流動速率22 mL/min，p 192巴，T 36°C，在220 nm下之偵測UV，循環2 mL分離以 產生分離之對映異構體。設定之滯留時間使用分析超臨界 流體層析（Gilson)使用掌性柱 Chiralpak AD-H，25x0.46 cm，溶離劑C〇2含有10%(乙醇+〇·ΐ%異丙基胺），流動速率 2.5 mL/min，P 180 巴，T 35°C，在 220 nm下之偵測 UV獲得。 對映異構體1自外消旋體（100 rng)回收19.4 mg白色固體 鹽酸鹽狀產物。Rt.= 12.6分鐘。藉由UV之純度>99% a/a。 對映異構體2自外消旋體（1〇〇 mg)回收18_3 mg*色固體 鹽酸鹽狀產物。Rt.= 14.7分鐘。藉由UV之純度>99% a/a。 對映異構體1顯示高於對映異構體2之fpKi(D3)>l對數單 位。 實例 111 : (lR，5S/lS，5R)-l-[2·氟·3-(三 IL 甲基）苯 基]·3-(3·{[4-曱基-5-(4-甲基-1,3-嚼嗤-5-基）-4Η·1，2,4-三唑 -3-基]硫基}丙基）_氮雜雙環[3·ΐ·〇]己烷鹽酸鹽 99601.doc -202- 200538113
標題化合物以類似於實例1中所述之方法自（1R，5S/ 1S，5R)-1-[2-氟-3-(三氟曱基）苯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷 (400 mg)製成349 mg白色輕微吸濕固體狀產物（y=45%)。 NMR(lH? CD3〇D) ： (5 8.46 (s，1H)，7.75-7.65 (m，2H)，7.38 (t，1H), 4.1 (d，1H)，3.93 (d，1H)，3.78 (s，3H)，3·71 (d，1H)， 3.54 (d，1H)，3.48 (t，2H)，3·38 (t，2H)，2.45 (s，3H)，2.36(m， 1H)，2.25 (m，2H)，1.54 (m，1H)，1.34 (m，1H)。MS (m/z): 481 [MH]+ 0 (1R，5S/1S，5R)-1_[2-氟-3_(三氟甲基）苯基]-3-(3-{[4_ 甲基 -5-(4-曱基-1，3-噁唑-5-基）-4H-l，2,4-三唑-3-基]硫基}丙 基）-氮雜雙環[3· 1·〇]己烷鹽酸鹽藉由半製備超臨界流體層 析（0^8〇11)使用掌性柱〇11^19&]<:人0-1"1，25〇\4.6 111111，溶離 劑正己院/乙醇88/12(等度），流動速率1 mL/min，Ρ 200-400 巴，T 36°C，在200-400 nm下之偵測UV，循環2 mL分離以 產生分離之對映異構體。設定之滯留時間使用分析超臨界 流體層析（Gilson)使用掌性柱 Chiralpak AD-H，250x4.6 mm，溶離劑正己烧/乙醇88/12(等度），流動速率1 mL/min， P 200-400 巴，T 36°C，在 200-400 nm下之偵測 UV獲得。 對映異構體1自外消旋體（98 mg)回收37 mg白色固體鹽酸 鹽狀產物。Rt.=20.4分鐘。藉由UV之純度98.5% a/a。 對映異構體2自外消旋體（98 mg)回收35 mg白色固體鹽酸 鹽狀產物。Rt.=23.0分鐘。藉由UV之純度99.5% a/a。 99601.doc -203 - 200538113 對映異構體2顯示高於對映異構體i之fpKi(D3)>丨對數單 位。 實例112 : (1&58/18,5坟)-1_【4_(甲基氧基）_5_(三氟甲基）苯 基】-3·(3-{[4·甲基-5-(4-甲基-i，3-口惡嗤-5-基）-4Η-1，2,4-=嗅 -3-基】硫基}丙基）_氮雜雙環【3丄〇】己烷鹽酸鹽
標題化合物以類似於實例1中所述之方法自（1R 5S/ lS，5R)_l-[4-(甲基氧基）-5-(三氟甲基）苯基]氮雜雙環 [3_1.0]己烧（430 mg)製成658 mg白色輕微吸濕固體狀產物 (y=76%) 〇 NMR Cn, CD3OD) ： 5 8.37 (s，1H)，7.57 (m，2H)，7.17 (d， 1H)，3.9 (m，4H)，3.77 (s，3H)，3.74 (m，1H)，3·65-3·30 (m， 6H)5 2.44 (s, 3H), 2.21 (m5 2H)5 2.13 (m? 1H), I.43 (t, 1H), 1.24 (m，1H)。MS (m/z) : 494 [MH]+。 (1R，5S/1S，5R)-1_[4_(甲基氧基）·5_(三氟甲基）苯基卜3_ (3-{[4_ 曱基-5-(4-甲基-1，3_ 噁唑-5-基）_4Η·1，2,4-三唾 _3-基] 硫基}丙基）-氮雜雙環[3· 1 ·0]己烧鹽酸鹽藉由半製備超臨界 流體層析（Gilson)使用掌性柱 Chiralpak AD_H，250x4.6 mm，溶離劑正己烷/乙醇+0.1%異丙基胺70/30(等度），流動 速率6 mL/min，在270 nm下之偵測UV，循環2 mL分離以產 生分離之對映異構體。設定之滯留時間使用分析超臨界流 99601.doc -204- 200538113 體層析（Gilson)使用掌性柱ChiralpakAD_H，25〇x4_6 mm， 溶離劑正己烷/乙醇70/30(等度），流動速率〇.8 mL/min，在 200-400 nm下之偵測UV獲得。 對映異構體1自外消旋體（100 mg)回收18.3 mg白色固體 鹽酸鹽狀產物。Rt. = 15.5分鐘。藉由uv之純度>99% a/a。 對映異構體2自外消旋體（1〇〇 mg)回收22 2 白色固體 鹽酸鹽狀產物。Rt. = 17.5分鐘。藉由uv之純度>99%a/a。 對映異構體2顯示尚於對映異構體}之fpKi(D3)>2對數單 位。 實例 113 · (lR，5S/lS，SR)-l-[4-(4-氣-2-氟苯基）-3-(3-{[4-甲 基-5-(4·甲基-1，3-噁唑_5_基）-4Η-1，2,4_三唑_3_基]硫基}丙 基）-氮雜雙環[3·1·0]己烧鹽酸皇
Η-α • 標題化合物以類似於實例1中所述之方法自 (111，58/18,511)-1_[4-氣-2-氟苯基]_3_氮雜雙環[31〇]己烷 (130 mg)製成112 mg白色輕微吸濕固體狀產物。 NMR d CD3OD): δ 8.27 (s，1H)，7.3 (t，1H)，7.1 (m，2H)， 3.95 (d，1H)，3.8 (d，1H)，3.67(s，3H)，3.56 (dd，1H)，3.4-3.2 (m，5H)，2.34 (s，3H)，2. 15 (m，3H)，1·4 (t，1H)，1.18 (t， 1H) 〇 MS (m/z) : 448 [MH]+。 實例 114 : (111，58/18,511)-1-[3-(2-{[4_甲基-5_(4-甲基-1，3_噁 唑-5-基）-4H-l，2,4-三唑-3_基】硫基}丙基）[(三氟曱基） 99601.doc -205 - 200538113 氧基】苯基}-3-氮雜雙環[3·1·〇]己烷鹽酸鹽
標題化合物以類似於實例1中所述之方法自三氟 甲基）氧基]苯基卜3-氮雜雙環[3·1·0]己烷（150 mg)製成16〇 mg白色輕微吸濕固體狀產物。 NMRC'h, CD3OD)： (5 8.41 (s，1H)，7.49 (t，1H)，7.3 (s，1H)， 7.37 (d，1H)，7.24 (m，1H)，4.17 (d，1H)，3.9 (d，1H)，3.8 (s， 3H)，3.69 (d，2H)，3.51 (t，2H)，3.42 (t，2H)，2.47 (s，3H)，2.3 (m，3H)，1.57 (dd，1H)，1.36 (t，1H)。MS (m/z) : 480 [MH]+。 實例115: (lR，5S/lS，5R)-l-(2-氟-4·甲基苯基卜3_(3」[4-甲基 -5-(4-甲基基斗三唑_3基】硫基}丙 基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽
標題化合物以類似於實例1中辦、+、 員1】〒所述之方法自l(2-氟曱 基苯基）_3_氮雜雙環[3·1·〇]己烷（14r m§)製成60 mg白色輕 微吸濕固體狀產物。 7·26 (t，1H)，7.01 (m， (m，1H)，3·41-3_38 (m， (m，2H)，2.19 (m，1H)， NMRC'H, CD3OD) ： 5 8.39 (s，ιΗ) 2H)，3.93 (m，1H)，3.77 (m，4H)，3.61 5H)，2·47 (s，3H)，2.36 (s，3H)，2.23 99601.doc -206- 200538113 1·45 (t，1H)，1.21 (t，1H)。MS (m/z) : 428 [MH]+。 實例 116 · (lR,5S/lS，5R)-l-[3-氣 _4-(甲基氧基）苯基】-3_ (2-{[4-甲基 _5-(4-甲基 _1，3_嚼嗤_5_ 基）_4H-1，2,4-三峻基] 硫基}丙基）_3_氮雜雙環[3·1·〇]己烷鹽睃鹽
標題化合物以類似於實例1中所述之方法自W3-氯_4_(甲 基氧基）苯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷（6〇 mg)製成56 mgg 色輕微吸濕固體狀產物。 NMRC'h, CD3OD) ： 5 8.4 (s? 1H), 7.35 (m? 1H)? 7.1 (m, 2H)5 4.01 (m，1H)，3.89 (m，4H)，3.8 (s，3H)，3 6-3 3 (m，6H)， 2.47 (s5 3H), 2.23 (m, 3H)5 2.19 (m, 1H), 1.4 (m, 1H), 1.2 (m5 1H)。MS (m/z) : 460 [MH]+。 實例 117 : (111，58/18,511)-1-[4-(2,4_二甲基_1，3-噻唑-5基）苯 基]_3_(3-{[4-甲基-5-(4_甲基_1，3-噁唑基兴4H-124_三唑 -3-基】硫基}丙基）_3·氮雜雙環[3·ι·〇】己燒里酸鹽
(111，58/18,51〇-1-[4_(2,4-二甲基_1，3-噻唑_5_基）苯基卜3_ 氮雜雙環[3.1.0]己烷（70 mg)，3_[(3_氣丙基）硫基]_4•曱基 _5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基）-4Η_1，2,4_ 三唑（85 ，碳酸鉀 99601.doc -207 - 200538113 (43 mg)，Na2C03 及碘化鈉（45 mg)於無水 DMF(0.6 mL)之混 合物在60 °C下加熱24 h。真空除去溶劑之後，殘餘物溶解 於乙酸乙酯且有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經硫酸 鈉乾燥且真空濃縮。粗產物藉由急遽層析法（二氯甲烷至 10% MeOH於二氣甲烷中）純化以產生65叫標題化合物之 游離鹼。向該材料於二氣甲烷之溶液（1 mL)中添加HC1(1 Μ 於EhO中，0.13 mL)，真空蒸發溶劑且因此獲得之材料以 EhO濕磨以產生69 mg白色固體狀標題化合物（5〇。/〇產率）。 NMROh，DMSO) : 5 10.39 (bs, 1H)? 8.56 (s5 1H)5 7.39 (d5 2H)，7·35 (d，2H)，4.02 (m，1H)，3·72 (m，1H)，3.68 (s，3H)， 3.60 (t，1H)，3.51 (bm，1H)，3.27 (m，4H)，2.60 (s，3H)，2.37 (s，3H)，2.35 (s，3H)，2.19 (m，1H)，2.16 (m，2H)，1_62 (m， 1H)，1.15 (m，1H) ; MS (m/z) : 507.2 [MH]+。 實例 118 · (lR，5S/lS，5R)-3-(3-{[4 -甲基- 5·(4·甲基-1，3·°惡峻 5·基）-4Η-1，2,4-三峻-3-基】硫基}丙基）-ΐ·{4-[6-(三襄甲 基咬基]苯基}-3 -氣雜雙環[3·1·〇】己燒鹽酸里
標題化合物以類似於實例117中所述之方法（使用 (111，5 8/18,511)_1-{4-[6-(三氟曱基）-2-。比啶基]苯基}-3-氮雜 雙環[3.1_0]-己烷）製成55%白色固體狀產物。 NMR CDC13) · δ 10.44 (bs，1Η)，8.56 (s，1Η)，8·29 (d， 1H)，8.17 (t，1H)，8.09 (d，2H)，7.84(d，1H)，7.43(d，2H)， 99601.doc -208 - 200538113 4·08 (m，1H)，3.75 (m，1H)，3.68 (s，3H)，3.64 (t，1H)，3.53 (bm，1H)，3.28 (m，4H)，2.37 (s，3H)，2·27 (m，1H)，2.17 (m， 2H)，1.68 (m，1H)，1.17 (m，lH) ; MS (m/z) : 541.2 [MH]+。 實例 119 : (1心58/18,51〇-1-[3-(2,4-二甲基-1，3-噻唑-5-基） 苯基卜3-(3-{[4-甲基-5-(4_ 甲基-1，3-噁唑-5_基）_4H-1，2,4-三 唑-3-基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環[3·1·0】己烷鹽酸盥 Μ
標題化合物以類似於實例117中所述之方法（使用 (111，58/18,51〇-1-[3-(2,4-二甲基-1，3-噻唑-5_基）苯基]-3-氮 雜雙環[3.1.0]-己烷）製成53%白色固體狀產物。 NMR (!Η5 CDC13) ： δ 10.53 (b，1Η)，8·58 (s，1Η)，7.43 (d， 1H)，7.28-7.38 (m，3H)，4.07 (dd，1H)，3.73 (dd，1H)，3.70 (s， 3H)，3.61 (t，1H)，3.53 (m，1H)，3.34 (m，2H)，3.29 (t，2H)， 2.64 (s，3H), 2.39 (s，3H)，2.73 (s，3H)，2.23 (m，1H)，2.20 (m，2H)，1.68 (t，1H)，1.16 (t，1H) ; MS (m/z) : 507.1 [MH]+ 〇 實例 120 : (lR，5S/lS，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3_噁唑 -5-基）-4Η·1，2,4·三嗅-3-基]硫基}丙基）_i_[3_(5-甲基-2-嗔 吩基）苯基卜3-氮雜雙環[3·1·0】己烷鹽酸鹽
9960l.doc 200538113 ^之方法（使用（1R，5S/ 3_氮雜雙環[3·1·0]己 標題化合物以類似於實例117中所述 lS，5R)-l-[3-(5-甲基·2-σ塞吩基）笨基]$广 烷）製成51%白色固體狀產物。 NMR (!Η5 CDC13) ： 5 1〇·44 (b，1H) 8 5 •58 (s，1H)，7.49 (d，
[MH]+。 1H)，7.45 (dt，1H)，7.37 (t，2H)，7·18 ⑷ 4.08 (dd，1H)，3.76 (dd，1H)，3·7〇 (s，3H) (tm，1H)，3.28 (t，4H)，2.48 (s，3H)，2.39 實例 121 : (1心58/18,511)-1-[4-(3,5_二甲基_4_異噁唑基）苯 基】-3_(3·{【4-甲基-5-(4-甲基-1，3-嚼唾基卜4η·ι，2,4-三嗤 -3-基】硫基}丙基）-3_氮雜雙環[3·1·〇]己燒
標題化合物以類似於實例117中所述之方法（使用 (111，5 8/18,5尺)-1-[4-(3,5-二曱基-4-異噁唑基）苯基]-3_氮雜 雙環[3.1.0]己烷）製成55%白色固體狀產物。 MS (m/z) : 491.2 [ΜΗ]+。 實例 122 : (lS，5R)-3-(3_{[5_(2,4_二甲基 _1，3_噁唑·5_基）-4-甲基- 4H-1，2,4_三嗤-3-基]硫基}丙基-氣- 4-(三氣甲基） 苯基]-3_氮雜雙環[3.1.0】-己烷鹽酸鹽 99601.doc •210· 200538113
(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基]-3-氮雜雙環[3丄0]己烷（製 備 18，60 mg)，3-[(3·氣丙基）硫基]-5·(2,4_二甲基-1,3-噁唑 -5-基）-4-甲基-4Η-1，2,4-三唑（製備78，78 mg)，聚苯乙烯承 載之2-第三丁基亞胺基_2·二乙胺基- i，3-二甲基·全氫 -1，3,2-一 氣-構雜苯（2.2 mmol/g，140 mg)及催化量之]Sfal於 乾燥乙腈（3 ml)中之混合物在7〇。〇下加熱4 h，隨後在55 下隔夜。樹脂藉由過濾移除且以乙腈（2x3 ml)洗滌。真空移 除溶劑，殘餘固體溶解於乾燥DMF(0.5 ml)中，添加 鼠丙基）硫基]-5_(2,4-二甲基-1，3- σ惡嗤_5_基）-4-甲臭 -4H-1，2,4-三唑（製備78，60 mg)，繼之碳酸鉀（118 mg)。所 得懸浮液在60°C下加熱隔夜。在室溫下添加碳酸氫納之飽 和溶液（4 ml)且懸浮液以DCM(2x6ml)萃取。所得溶液穿於 SCX柱上且以MeOH繼之MeOH/NH3 0·25 Μ溶離。所得材料 藉由製備HPLC純化且隨後遵循實例1 5中所述之方法轉化 為鹽酸鹽以產生白色輕微吸濕固體狀標題化合物（37瓜§， 27°/。產率）。 NMRd DMSO) : (5 10.38 (b，1H)，7.71 (d，1H)，7·64 (t 1H)，7.59 (d，1H)，3.98 (bd，1H)，3.76 (bd，1H)，3·65 (s，3li) 3.54 (b，1H)，3.44 (bt，1H)，3.31 (b，2H)，3.24 (t，2H)，2.47 u 3H)，2.35 (m，1H)，2·29 (s，3H)，2·11 (m，2H)，1.63 (t，m)S 1.13 (t，1H)。MS (m/z) ·· 496 [MH]+。 ’ 99601.doc -211 - 200538113 本專利說明書所引用之所有公開案(包括但不限 案及專财請案）均以引用方式併人本文就如同已 =別地將各個公開案之全部陳述内容以引用的方式併入 應瞭解本發明涵蓋上文所述之特定基團之所有挺人。
本說明書及中請專㈣_成其部分的本巾料可用作 任何後繼中請案相關之優先權的基礎。該後射請案之申 請專利範圍可針對本文所述之特徵的任何特徵或組合。其 可採用產品、組合物、方法或實用申請專利範圍之形式： 可藉由實例且無限制性而包括下列申請專利範圍。
99601.doc -212-

Claims (1)

  1. 200538113 十、申請專利範圍： 1 · 一種式（I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，
    • G選自由苯基、吡啶基、苯幷噻唑基、吲唑基組成之群. • P為自0至5範圍内之整數； • Ri係獨立選自由下列基團組成之群：鹵素、經基、氛 基 Ci·4燒基、鹵代Ci_4烧基、Ci_4烧氧基、鹵代 氧基、Cw烷醯基；或相當於r5基團； • R2為氫或Ci-4烷基； R3為Ci-4燒基； • R4為氫或苯基、雜環基、5-或6-員雜芳族基團或8-至 員雙環基團，該苯基、雜環基、5-或6-員雜芳族基團或 8 -至11 -員雙環基團之任一視情況經1、2、3或4個選自 由鹵素、氰基、Cw烷基、鹵代Cw烷基、Cw烷氧基、 Cl-4烧醯基組成之群之取代基取代； • Rs為一選自由下列組成之群之部分··異噁唑基、 -CH2_N_a比洛基、l，l-二氧離子基-2·異嗟σ圭唆基、嚷吩 基、噻唑基、吡啶基、2-吡咯啶酮基，且該基團視情況 99601.doc 200538113 經—或兩個選自_素、氰基、（:μ烷基、_代€1-4烷基、 Cl·4燒氧基、ci·4烷醯基之取代基取代； 田為氯且P為1時，該Ri不存在於相對於連接至該分 子其餘部分之鍵的鄰位；且當Ri相當於R5時，1)為1。 2·如請求項1之化合物，係式⑴’之化合物或其醫藥上可接受 之鹽：
    八中G p、h、R2、、以及如請求項i中所定義。 如吻求項1之化合物，其中Ri為溴、氟、三氟曱氧基、氰 基、羥基、氣、甲氧基、第三丁基、三氟甲基；且心為 異噁唑基、2-吡咯啶酮基、-CH2_N_吡咯基、二氧離 子基異噻唑啶基、2-噻吩基、2-吡啶基、2-噻唑基。
    4·如請求項1-3中任一項之化合物，其中1)為1或2。 5·如請求項1-3中任一項之化合物，其中R2為氫。 6·如^求項u中任一項之化合物，其中^為視情況經取代 之苯基、視情況經取代之喹啉基、視情況經取代之哌喃 基、視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之吡唑基、 視情況經取代之嘧啶基、視情況經取代之噠嗪基、視情 況經取代之吡嗪基、視情況經取代之呋喃基、視情況經 取代之噻吩基、視情況經取代之噁唑基、視情況經取代 之異噁唑基、視情況經取代之噻唑基、視情況經取代之 99601.doc -2 - 200538113 三σ坐基。 / .
    8· u
    (IB) 一種式(IC)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R R3及I如請求項丨-3中任一項所定義； 1、P (tc>
    9_ 一種式（ID)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Ri、p R3及R4如請求項1-3中任一項所定義；
    10· —種式（IE)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中G為2 °比σ定基或3-°比咬基旦* Ri、P、R3及尺4如請求項1 _3中任_工| 所定義； 99601.doc -3 - 200538113
    11 · 一種式（IF)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Ri、p、 R3及R4如睛求項1 _ 3中任一項所定義；
    12· —種富含（1S，5R)組態之式（ία)之立體化學異構體或其醫 藥上可接受之鹽，
    • G選自由苯基、吡啶基、苯幷噻唑基、吲唑基組成之群； • P為自0至5範圍内之整數； • Ri係獨立選自由下列基團組成之群：鹵素、羥基、氰 基、c!-4烧基、鹵代Ci-4燒基、Ci 4烧氧基、豳代Cw烧 氧基、C!_4烷醯基；或相當於汉5基團； • R2為氫或CN4烧基； • R3為C1-4烷基； R4為氫或苯基、雜環基、 5-或6-員雜芳族基團或8_sh· 99601.doc 200538113 員雙環基團，該苯基、雜環基、5-或6-員雜芳族基團或 8_至Π_員雙環基團之任一視情況經1、2、3或4個選自 由鹵素、氰基、Cw烷基、鹵代Cw烷基、（^·4烷氧基、 Ci_4烷醯基組成之群之取代基取代； • R5為一選自由下列組成之群之部分··異噁唑基、 -CH^N-吡咯基、U-二氧離子基_2_異噻唑啶基、噻吩 基、噻唑基、吡啶基、2-吡咯啶酮基，且該基團視情況 經一或兩個選自鹵素、氰基、Cw烷基、鹵代Cw烷基、 Ci_4烷氧基、c1-4烷醯基之取代基取代； 且萬Rl為氣且P為1時，該I不存在於相對於連接至該分 子其餘部分之鍵的鄰位；且當R!相當於R5時，{)為1。 13. —種富含（18,511)組態之式（IB)，之立體化學異構體或其醫 藥上可接受之鹽，其中Ri、p、&及I如請求項U中任一 項所定義；
    (Rt)P
    (CH^r-S
    (1Β)« 14.種最含（1S，5R)組態之式（1C)，之立體化學異構體或其醫 藥上可接叉之鹽，其中Ri、p、化及以如請求項U中任一 項所定義； 99601.doc 200538113
    15· —種富含（1S，5R)組態之式（ID)’之立體化學異構體或其醫 藥上可接受之鹽，其中Ri、p、R3及R4如請求項1-3中任一 項所定義；
    16· —種富含（1S，5R)組態或（1R，5S)組態之式（IE)，之立體化學 異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中G為2-吡啶基或3-吡 17定基且Ri、p、R3及R4如請求項1 _ 3中任一項所定義；
    1 7· —種富含（1 S，5R)組態之式（IF)，之立體化學異構體或其醫 藥上可接受之鹽，其中— 項所定義；
    99601.doc -6- 200538113 18· —種富含（1R，5S)組態之之立體化學異構體，其選自由下 列組成之群： • 5-[5-({3-[(lR，5S)-l-(4-甲氧基苯基）-3-氮雜雙環[31 〇] 己-3-基]丙基}硫基）_4_甲基·4Η-1，2,4-三唑-3-基]_2_甲義 喹啉，對映異構體2; •5-[5-({3-[(111，5 8)-1_(4-溴苯基）-3-氮雜雙環[3.1.〇]己-3· 基]丙基}硫基）-4-甲基_4Η-1，2,4-三唑-3-基]-2-甲基嗤 琳’對映異構體1 ; 5[5-({3-[(11^，5 8)-1_(4-第三丁基苯基）-3-氮雜雙環[3.1.〇] 己-3·基]丙基}硫基甲基_4Η-1，2,4_三唑基]·2•甲基 啥啉，對映異構體H ; 土 • (lR，5S)-3-(3-{[4_ 甲基 _5·(4_ 甲基·I% 噁唑_^ 基）4Η 1,2,4-二唑基]硫基}丙基）·卜[3_(三氟甲基）苯 基卜3·氮雜雙環[3· 1.0]己烷，對映異構體2 ; • (1R，5S)小(3-氯苯基）_5-甲基-3_(3_{[4_甲基甲基 -1’3-喔唾-5_基）_411_1，2,4_三峻_3_基]硫幻丙基>3_氮雜 雙核[3.1.0]己烷，對映異構體2 ; • 甲基 _5_(4•甲基· 美）4H 1 9 y — 工 」 _ ，4·三唑-3·基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環[3·1〇]己 土](甲基氧基）苯基]-1-丙酮，對映異構艘2 ; 基2二基二伽，5S)W{[4·甲基_5·(4·甲基-1 W ’4 ~唑-3-基]硫基}丙基）_3-氮雜雙環[31 〇]己 -1-基]笨幷嘆哇，對映異構Μ2;或其醫藥上可接受 99601.doc 200538113 19.如請求項1-3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽， 其選自由下列組成之群： • 5-[5-({3_[(lR，5S/lS，5R)-l-(4-甲氧基苯基）_3_ 氮雜雙環 [3·1·0]己-3 -基]丙基}-硫基）-心甲基-4Η-1，2,4·三峻-3-基]-2-甲基喹啉； 5-[5-({3-[(18,5&)_1_(4-甲氧基苯基）-3_氮雜雙環[3丄〇] 己-3-基]丙基}硫基）-4_甲基-4Η-1，2,4_三唑_3_基]甲基 φ 喧啉’對映異構體1 ; • 5_[5-({3-[(1尺，58/18,5尺)-1-(4-溴苯基）_3_氮雜雙環[3.1.0] 己基]丙基}硫基）·4-甲基-4Η-1，2,4-三唑-3-基μ2-甲基 喹琳； 5 [5_({3-[(lS，5R)-l·(4-演苯基）-3-氮雜雙環[3·lβ0]己-3-基]丙基}硫基）-4_甲基-4H-l，2,4三嗤-3-基]-2_甲基嗤 琳’對映異構體2 ; • L 甲基-5-[4-甲基-5-({3-[(lR，5S/lS，5R)-l-苯基-3-氮雜 φ 雙環丨3·1·0]己-3-基]丙基}硫基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]喹 琳； • 2·甲基-5·[4-甲基-5-({3-[(lS，5R)-l-苯基-3-氮雜雙環 [3丄〇]己-3-基]丙基}硫基）_4H-1，2,4-三唑-3-基]喹啉，對 映異構體2 ; • 5M：5_({3-[(ir，5S/1 二氣苯基）-3_氮雜雙環 [3丄〇]己-3 -基]丙基}硫基）-4-甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基l·2-曱基喹啉； •5_[5-({3_[(18,511)-1-(3,4-二氣苯基）-3-氮雜雙環[3.1.〇] 99601.doc _8 - 200538113 己_3·基]丙基}硫基）_4·甲基·4Η-1，2,4·三峻小基]j、甲式 喹啉，對映異構體i ; I • 5-[5-({3-[(111，58/18,511)-1-(4_第三丁基苯基）_3-氮雜雙 環[3·1·0]己-3-基]丙基}硫基）·4_甲基-4H-1，2,4-三嗅、3 基]-2-甲基喧琳； •5-[5-({3-[(lS，5R)-l-(4-第三丁基苯基）-3·氮雜雙環[3 • A · U | 己-3_基]丙基}硫基）_4_甲基―招^心三唑小基]_2_甲義 喹啉，對映異構體2; ^
    • 4-[(lR，5S/lS，5R)-3-(3-{[4_ 甲基-5_(2-甲基喹啉 Ο 基）-4Η-1，2,4·三唑-3-基]硫基}丙基）_3_氮雜雙環[31〇]己 -1-基]笨甲腈； • 4-[(lR，5S/lS，5R>3-(3-{[4_ 甲基-5-(2-甲基喹咻 基）-4Η_1，2,4·三唑-3-基]硫基}丙基氮雜雙環[3.1〇]己 -1 -基]苯紛； • (lR，5S/lS，5R)-3-(3-{[4_ 甲基-5-(4-甲基-ΐ，3-嚼唆 5 基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）4-苯基_3_氮雜雙環 [3·1·0]己烷； I • (111,58/18,5化)-1-(4-漠苯基）-3-(3-{[4_甲基-5-(4-甲我 -1，3-噁唑-5-基）-4Η_1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）_3_氮二 雙環[3.1.0]己烷； ’、 • (lS，5R)-l-(4-溴苯基）-3-(3-{[4_ 甲基-5-(4_ 甲基 q，3_ 噁唑 -5-基）·4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）_3_氮雜雙環[31〇] 己烷，對映異構體1; • (1尺，5 8/18,51〇-1_(4_第三丁基苯基）_3-(3-{[4_甲基_5_(4 99601.doc -9- 200538113 甲基-1，3-噁唑-5-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）·3_ 氮雜雙環[3.1.0]己烷； •(111，5 3/18,51〇_1-(3,4-二氣苯基）_3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲 基-1，3_噁唑-5_基）-4比1，2,4-三唑_3-基]硫基}丙基）-3_氮 雜雙環[3.1.0]己烷； • (lS，5R)-l-(3,4_:氣笨基）-3-(3-{[4-甲基_5_(4-甲基q，％ 噁唑-5-基）·4Η-1，2,4-三唑_3_基]硫基}丙基）氮雜雙環 [3·1·0]己烷，對映異構體2 ; •(111，58/13,511)-1-(4-甲氧基苯基）-3-(3][4_甲基巧兴4_甲 基-1，3-噁唑_5_基）_4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）_3_氮 雜雙環[3.1.0]己烷； • (lS，5R)-l-(4-曱氧基苯基）_3-(3·《[4_ 甲基 _5-(4-甲基β1，3· 噁唑-5-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環 [3.1.0]己烷，對映異構體2 ; • (1R，5S/1S，5R)_1-(4-(5-曱基-3-異噁唑基）苯基]-3-(3-{[4· 曱基-5-(4-甲基_1，3-噁唑-5-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基） 丙基）-3-氮雜雙環[3·1·〇]己烷； • (lS，5R)-3-(3-{[4_ 甲基-5-(4-甲基-l，3_ 噁唑巧_ 基）-4Η-1，2,4·三嗤-3-基]硫基}丙基）_1_[4_(三氟甲基）笨 基]-3-氮雜雙環[3·1·〇]己烷； • (lS，5R)-3-(3-{[4-甲基 _5·(4-甲基-ΐ，3-噁唑 _5-基）-4Η-1，2,4 -三嗤-3 -基]硫基}丙基）小[4_(三敗甲基）笨 基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷； • (lR，5S/lS，5R)-l-[2-氟-4-(三氟甲基）笨基]-3_(3_{[4_甲 99601.doc •10- 200538113 基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基）-4Η-1，2,4-三唑_3_基]硫基} 丙基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷； • (lR，5S/lS，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基 _i，3_。惡嗤 基）-4Η-1，2,4-三峻-3-基]硫基}丙基）三氟甲基）苯 基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷； • (1R，5S/1S，5R)-1_[4-氟_3-(三氟甲基）苯基卜3_(ή4 甲 基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基）·4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基〉 _ 丙基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷； • 1-[5-[(18,511/111，58)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基_1，3-噁唑 5-基）-4H_ 1，2,4-二嗤-3-基]硫基}丙基）_3·氮雜雙環p ·丨·〇] 己-1·基]-2-(甲基氧基）苯基]乙酮； • l-[5-[(lS，5R)-3_(3-{[4_ 甲基 _5_(4_ 甲基 ，弘噁唑巧_ 基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）_3_氮雜雙環[31〇]己 -1-基]-2-(甲基氧基）苯基]乙酮，對映異構體1 ; • (1S，5R/1R，5S)-1-(4-氣苯基）-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基 • -1，3-噁唑-5-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）_3_氮雜 雙環[3.1.0]己烷； • (lS，5R)-l-(4_氣苯基）·3-(3_{[4_ 甲基 _5_(4·•甲基噁唑 5基）4Η-1，2,4·三唑-3-基]硫基}丙基）_3_氮雜雙環[31〇] 己烧’對映異構體1; • 氟苯基 >%(3_{[4_ 甲基-5气4•甲基 -1，3H5·基+三嗤-3-基]硫基}丙基）冬氮雜 雙環[3·1·〇]己烷； (1S’5R)*L(4-氟本基）-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基 _1，3·。惡 ϋ坐 99601.doc 200538113 5基）411-1，2,4_二唑-3-基]硫基}丙基）_3-氮雜雙環[3.1.〇] 己烷，對映異構體i ; •(18’511/11^5 8)-1-(3-氣苯基）_5-甲基_3_(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基三唑·3-基]硫基}丙基）_3_ 氮雜雙環[3·1·〇]己烷； • (1S，5R)_1_(3_ 氣苯基 甲基-3_(3-{[4_ 甲基 _5_(4_ 甲基 -1，3_噁唑-5-基）-4Η_1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-3·氮雜 雙環[3·1·〇]己烷，對映異構體1 ; • (lS，5R/lR，5S)_l-(3_ 氟苯基）-3-(3_{[4_ 甲基巧_(4_ 甲基 -1，3-噁唑-5-基）_4H_1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）·、氮雜 雙環[3.1.0]己烷； • (lS，5R)-l-(3-氟苯基）-3-(3-{[4-甲基_5-(4_ 甲基一，％噁唑 5-基）-4H-1，2,4-二嗤-3-基]硫基}丙基）_3氮雜雙環[31.Q] 己烷，對映異構體1 ; • (lS，5R/lR，5S)-3-(3-{[4-曱基-5-(4-甲基-u-噁唑 基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-1_[3-(甲基氧基）笨 基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷； • (1S，5R)_3_(3_{[4_ 甲基-5-(4-甲基噁唑 基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-1-[3_(甲基氧基）笨 基]-3-氮雜雙環[3·1·0]己烷，對映異構體i ; • (lS，5R)-l-(4-溴苯基）-3-(3-{[4-甲基·5·(四氫 _2H哌喃 -4-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）·3·氮雜雙環[3 i 〇] 己烧； • (lS，5R)_l-(4-溴苯基）-3-[3_({4_ 甲基-5·[4_(三 i 甲基）笨 99601.doc -12- 200538113 基]-4Η-1，2,4·三唑-3-基}硫基）丙基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己 烧； • (lS，5R)-l-(4-溴苯基）-3-(3-{[4-甲基-5-(3-吨 α定 基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}_丙基）-3-氮雜雙環[3·ι·(η 己烷； •(18,511)_1_(4-溴苯基）-3-(3-{[5-(3,4-二氟苯基）-4-甲基 -4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環[3·1·〇]己貌； • 5_[5-({3-[(18,511/111，58)-1-(4_氣苯基）-3_氮雜雙環[3.1()] 己-3-基]丙基}硫基）-4 -甲基-411_1，2,4-三唾-3-基]-2-甲基 啥琳； • 5-[5-({3-[(lS，5R/lR，5S)-l_(4-氣苯基）-3-氮雜雙環[3.1〇] 己-3-基]丙基}硫基）_4_曱基-4Η·1，2,4 -三嗤-3-基]_2-甲義 喹啉，對映異構體1 ; • (lS，5R/lR，5S)_3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基 _1，3_ 噁唑 基）-4Η-1，2,4-三唑基]硫基}丙基）小{4_[(三氟甲基）氧 基]苯基}_3_氮雜雙環[3.1.〇]己烷； • (ls，5R)-3-(3-{[4-甲基 _5·(4_ 甲基 _1，3_ 噁唑 基）_4Η-1，2,4-二嗤_3_基]硫基卜丙基）[(三氟甲基）氧 基]苯基}-3-氮雜雙環[no]己烷，對映異構體j ; • (lS，5R/lR，5S)-3_(3-{[4_ 甲基-5-(4-曱基 _：1，3_ 噁唑 基）-4Η-1，2,4-三唑-3·基]硫基}丙基）-^[2·曱基_4_(三氟甲 基）苯基]-3_氮雜雙環[3.1.0]己烷； • (lS，5R/lR，5S)-3-(3-{[4-曱基-5-(四氫-2H-哌喃 基卜411·1，2,4-三唑基]硫基}丙基[(三氟甲基）氧 99601.doc -13- 200538113 基]苯基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烧； •(lS，5R)-3-(3_{[4-甲基 _5-(四氫-2Η-σ辰口南 基）-4Η-1，2,4_ 三唑-3-基]硫基}丙基）_1_{4·[(三氟甲基）氧基]苯基卜3-氮 雜雙環[3· 1.0]己烷，對映異構體2 ; • (1R,5S/1S,5R)-1-(3-漠苯基）-3·(3-{[4-甲基-5-(4-甲基 -1，3-噁唑-5-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）·3-氮雜 雙環[3.1.0]己烷； • (lS，5R)-3-(l_ 甲基 _3·{[4_ 甲基- 5-(4-甲基 _1，3_ 噁唑-5_ 基）-4H-l，2,4_三嗤-3_基]硫基}丙基）-1_[4_(三氟曱基）苯 基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷； • (lS，5R)-3-(l-甲基 _3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-σ惡嗤-5_ 基）_4Η-1，2,4 -三嗤-3-基]硫基}丙基）_1_[4_(三氟甲基）苯 基]-3-氮雜雙環[3·1·0]己烷，非對映異構體1 ; • (lS，5R)-3-(l-甲基-3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-σ惡嗤-5-基）-4Η-1，2,4 -三峻·3·基]硫基}丙基）小[4-(三氟甲基）苯 基]-3-氮雜雙環[3· 1.0]己烷，非對映異構體2 ; • (1R，5S/1S，5R)-1_[2-氟-5-(三氟甲基）苯基]-3-(3-{[4-甲 基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基} 丙基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷； • (lS，5R)-l-[2 -氟-5-(三氟甲基）苯基]-3-(3-{[4 -甲基-5-(4-甲基·1，3-噁唑-5-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷，對映異構體2 ; • l-[4-[(lR，5S/lS，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-°惡嗤 -5-基）-4Η· 1，2,4-三唆_3·基]硫基}丙基）-3氮雜雙環[3.1.0] 99601.doc -14- 200538113 己-1-基]-2-(甲基氧基）苯基]乙酮； • 1_[4_[(111，5 8/18,51〇-3-(3-{[4_甲基-5-(4-甲基_1，3-噁唑 -5-基）_4H-1，2,4_三唑-3-基]硫基}丙基）_3_氮雜雙環[3.丨〇] 己-1-基]·2_(甲基氧基）苯基]丙酮； • (lR，5S/lS，5R)-3-(3-{[4_ 甲基-5-(4-甲基 _1，3-噁唑-5-基）-4Η-1，2,4-三唑基]硫基}丙基）]_[2-(三氟甲基）苯 基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷； • (lS，5R)-l-[2-氟-4_(三氟甲基）苯基]_3_(3j|；4_ 甲基-5-(4-甲基-1，3-"惡嗤_5_基）·4Η-1，2,4_三唑-3-基]硫基}丙基）-3- 氮雜雙環[3·1_0]己烷； • (lS，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基-3-吡啶基）-4H-l，2,4_ 二唑-3-基]硫基}丙基）444-(三氟甲基）苯基卜％氮雜雙環 [3· 1 ·0]己烧； • (lS，5R)-3-(3_{[4_ 甲基-5_(4-噠嗪基）-4ίί-1，2,4_ 三唑-3- 基]硫基}丙基）-1-[4-(三氟甲基）苯基氮雜雙環[3.1〇] 己烧； •(18,5尺)-3_(3-{[5-(1，5-二甲基_1^1-吡唑-4-基）-4_甲基 -4Η-1，2,4-三嗤-3-基]硫基丨丙基）小[心（三氟甲基）苯 基]-3-氮雜雙環[3.1_〇]己燒； • (lS，5R)-3-(3-{[4_ 甲基 _5_(5-嘧啶基卜4Η-1，2,4·三唑 基]硫基}丙基）-1-[4-(三氟甲基）苯基卜％氮雜雙環[31〇] 己烷； • (1S，5R)-3-(3_{[4-曱基-5-(3-甲基-2-呋喃基）-4Η·1，2,4_ 二唑-3-基]硫基}丙基）(三氟甲基）苯基卜3_氮雜雙環 99601.doc -15- 200538113 [3·1·0]己烷； • (lS，5R)-3-(3-{[4·甲基-5-(6-甲基-3 j比咬基 三唑-3-基]硫基}丙基三氟甲基）苯基]_3_氮雜雙環 [3.1.0] 己烷； •(18,511)-3-(3][5-(2,4-二甲基-1，3-嗟嗤-5-基）-4-甲基 -4H-1，2,4_三唑-3-基]硫基}丙基）小[心（三氟甲基）苯 基]-3-氮雜雙環[3·1·〇]己烷； • (lS，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(5-甲基-2-吡嗪基）-4H-l，2,4- 二唑-3-基]硫基}丙基）·1_[4_(三氟甲基）苯基卜3_氮雜雙環 [3.1.0] 己烷； • (lS，5R)-3-(3_{[4_ 甲基-5-(四氫-2Η-哌喃-4-基）-4Η-1，2,4- 三唑-3-基]硫基}丙基）-1-[4-(三氟甲基）苯基]_3_氮雜雙環 [3·1·0]己烷； •2_甲基-6-{4-甲基-5-[(3-{(18,51〇-1-[4-(三氟甲基）苯 基]-3-氮雜雙環[3·1·0]己-3-基}丙基）硫基]-4Η-1，2,4_三唑 -3 -基}喧琳， • 8-氟-2-曱基-5-{4-甲基 _5-[(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基） 苯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3_基}丙基）硫基]-4H-1，2,4-三 唾-3-基}啥琳； • 2-甲基-5-{4-甲基-5-[(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟曱基）苯 基]-3·氮雜雙環[3.1.0]己-3_基}丙基）硫基]-4H-1，2,4-三唑 -3 -基}唾淋； • (1S，5R)小[2-氟-4-(三氟甲基）苯基卜3_(3_{[4_甲基-5-(2-曱基-3-吡啶基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-3-氮雜 99601.doc -16- 200538113 雙環[3.1.0]己烷； _5·(4- 雙環 • (1S，5R)-1_[2-氟 _4_(三氟甲基）苯基]·3-(3_{[4_ 甲基 噠嗪基ΜΗ-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）·弘氮雜 [3·1〇]己烷； 基，5-(5-雜雙環 • (1S，5R)-1_[2-氟-4·(三氟甲基）苯基]-3气3_{[4_甲 嘴咬基）_4H-1，2,4_三唑-3·基]硫基}丙基氮 [3」.〇]己烷；
    • (lS，5R)-3_(3-{[5_(2,4-二甲基-i，3-噻唑 _5_ 基）·4·甲美 -4Η_1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）_1-[2_氟_4_(三氟甲基 基]_3_氮雜雙環[3.1.〇]己烷； • (lS，5R)-l-[2-氟-4-(三氟曱基）苯基]-3-(3-{[4-甲基 _5_(5 甲基_2“比嗪基）-4Η_1，2,4_三唑_3_基]硫基}丙基）·3·氮雜 雙環[3.1.0]己烷； •(18,511)_1-[2-氟-4-(三氣甲基）苯基]-3-[3-({4-甲基 •5_[心（三氟甲基）苯基]-4Η-1，2,4-三唑_3_基}硫基）丙 基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷； • l-{4-[(lR，5S/lS，5R)-3-(3-{[4·甲基-5·(2-甲基-5-喹啉 基）-4Η_1，2,4_三唑-3-基]硫基}丙基）_3_氮雜雙環[3.1.0]己 -1-基]苯基}-2-吡咯啶酮； • 5-{5-[(3-{(lR，5S/lS，5R)-l-[4-(l，l-二氧離子基-2-異噻 唑啶基）苯基]-3-氮雜雙環-[3· 1 ·〇]己-3-基}丙基）硫基]-4-甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基}-2-曱基喹啉； • (lR，5S/lS，5R)-l-[3-氟-4-(三氟曱基）苯基]-5-甲基 -3-(3-{[4·甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基）-4Η-1，2,4-三唑 99601.doc •17- 200538113 -3-基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環[31〇]己烷； • 1-(2-(甲基氧基）-5-{(1R，5S/ls，5R)-3_[3气{4_ 甲基 -5-[4-(二氟甲基）苯基卜4H-1，2,4-三唑-3-基}硫基）丙 基]-3-氮雜雙環苯基）乙酮； • 1-[5-[(111，58/18,511)-3-(3-{[5-(3,4-二氟苯基）-4-甲基 -411_1，2,4-二唑-3-基]硫基}丙基）-3_氮雜雙環[31〇]己_1_ 基]-2·(甲基氧基）苯基]乙酮； •1-{2-(甲基氧基）-5-[(1尺，5 8/18,51〇-3_(3-{[4-甲基-5_(3- 吼啶基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）_3•氮雜雙環 [3·1·0]己-1_基]苯基}乙酮； • l-[5-[(lR，5S/lS，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基-5·喹啉 基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）_3_氮雜雙環[31〇]己 -1-基]-2-(曱基氧基）苯基]乙酮； • 1-{2-(甲基氧基）-5-[(111，5 8/18,511)-3-(3_{[4-甲基-5-(四 氫_211_哌喃-4-基）_4H_1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基氮 雜雙環[3.1.0]己-1-基]苯基}乙_ ; • 1_(2_羥基-5-{(lR，5S/lS，5R)-3_[3-({4_ 甲基-5-[4-(三氟甲 基）苯基]-4Η-1，2,4-三唑-3-基}硫基）丙基]-3-氮雜雙環 [3·1_〇]己- l-基}苯基）乙酮； • 1-{5-[(1尺，58/18,5幻-3-(3-{[5-(3,4-二氟笨基）_4-甲基 -4沁1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環[3丄0]己_1_ 基羥基苯基}乙酮； 1 {2-經基-5-[(lR，5S/lS，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基 -1，3H5-基）-4Η-1，2,4-三峻-3-基]硫基}丙基）_3_氮雜 99601.doc -18- 200538113 雙環[3.1.0]己基]苯基}乙酮； • 1-{2-經基 _5_[(111，58/18,511)-3_(3_{[4_甲基-5必甲基_5_ 喹啉基）-4Η-1，2 4-二唑_3_美1护其甘、，X ，’4 一坐J丞j硫基}丙基>3_氮雜雙環 [3·1·0]己-1-基]苯基}乙酮； • W5-[(lR，5S/lS，5R)-3-(3-{[4-甲基 _5_(4_ 甲基 _u 嗯唑 -5-基三唑_3_基]硫基}丙基）_3氮雜雙環[3丄〇] 己-1-基]-2-(甲基氧基）苯基]_丨_丙酮；
    • l-[5-[(lS，5R)-3-(3-{[4·甲基-5-(4-甲基 噁唑巧· 基）·4Η-1，2,4-三唑_3_基]硫基卜丙基）_3_氮雜雙環^丨〇] 己-1-基]-2-(曱基氧基）苯基卜1_丙_，對映異構艘1 ; • 2-甲基 噁唑-5-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）_3_氮雜雙環 [3·1·〇]己-1-基卜ι，3-苯幷嗟嗤； • 2-甲基-5_[(1S，5R)_3_(M[4_ 甲基 _5-(4_ 甲基 _U3•噁唑 _5_ 基）-4Η· 1，2,4_二嗤-3-基]硫基}丙基）_3_氮雜雙環[3 ·丨〇]己 -1-基]-1，3-苯幷噻唑，對映異構體1 ; • 2_ 曱基-6-[(lR，5S/lS，5R)-3-(3-{[4-曱基巧_(4甲基+3· 噁唑·5-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）·弘氮雜雙環 [3·1·〇]己-1-基]-1，3 -苯幷 σ塞 t!坐； • 1-甲基-5-[(lR，5S/lS，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4_ 甲基]，3_ 噁唑-5-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）_3_氮雜雙環 [3·1·〇]己-1-基]-1Η -σ弓 | 坐； .1-甲基-5-[(lS，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4_ 曱基-1>3-噁唑 _5_ 基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環[31〇]己 99601.doc -19- 200538113 -1-基]-1H-。弓I唑，對映異構體1 ; • (lR，5S/lS，5R)-3-(3-{[4-甲基·5-(4-曱基-1，3-σ惡嗤·^ 基）-4Η-1，2,4-三嗤-3-基]硫基}丙基）-1_[6-(三氟甲基）_3_ 吼啶基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷； • (1R，5S/1S，5R)-1_(4-溴苯基）-3-(3-{[4_ 甲基-5_(2_ 甲基-3 一 °比咬基）_4H_1，2,4 -三峻-3-基]硫基}丙基）_3_氮雜雙環 [3.1.0]己烷； 〜 •(111，58/18,511)-1-(4-溴苯基）-3-(3-{[4-甲基-5-(4-建嗪 基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環[3·ι ·〇]己 烷； • (lR，5S/lS，5R)-l-(4·溴苯基）-3-(3-{[5-(5·氣-1-甲基]Η· 吡唑-4-基）-4-曱基-4H-1，2,4-三唑_3_基]硫基}丙基）氮 雜雙環[3.1.0]己烷； • (1R，5S/1S，5R)-1_(4-溴苯基 >3-(3_{[4-甲基-5-(1-甲基 -1^1-1，2,3-三唑-4-基）-4^1-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-3_ 氮雜雙環[3.1.0]己烷； • (lR，5S/lS，5R)-l-(4-溴苯基）-3-(3-{[5-(1，5-二曱基-1H_ 0比唑·4-基）-4·甲基_4H-1，2,4-三唑_3_基]硫基}丙基-氮 雜雙環[3.1.0]己烷； • (1R，5S/1S，5R)-1_(4-溴苯基）-3_(μ[4·曱基 _5-(5嘴唆 基）_4H-1，2,4-三唑_3_基]硫基}丙基）_3·氮雜雙環[31〇]己 烷； • (1化，58/18,5幻小（4-溴苯基）-3_[3_({4-甲基_5_[1_甲基 -3-(三氟甲基）-1Η-吼唑-4-基]·4Η-1，2,4-三唑-3-基}硫基） 99601.doc -20- 200538113 丙基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷； • (1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基）-3-(3-{[4·甲基-5-(3-甲基-2-呋喃基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環 [3.1.0] 己烷； •(111，5 8/18,511)-1_(4-溴苯基）-3_(3_{[4-甲基-5-(3-甲基-5-異噁唑基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環 [3·1·0]己烷； • (1R，5S/1 S，5R)_ 1-(4-溴苯基）-3-(3-{[4-甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環 [3.1.0] 己烷； •(111，58/18,511)-1-(4-溴苯基）-3_(3-{[4-甲基-5_(1-甲基 -1H_吡唑-5-基）_4H_1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-3-氮雜 雙環[3·1_0]己烷； •(111，58/18,511)-1-(4_溴苯基）-3_(3_{[4-甲基-5-(5-甲基-3-σ比咬基）-411-1，2,4-二吐-3 -基]硫基}丙基）-3-氣雜雙ί辰 [3.1.0] 己烷； •(111，5 8/18,51〇-1-(4-溴苯基）-3-[3-({4-曱基-5-[2-甲基 -5-(二氣甲基）-1，3-°惡11坐-4-基]-411-1，2,4-二峻-3-基}硫基） 丙基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷； • (1R，5S/1S，5R)-1_(4-溴苯基）-3-(3_{[4_ 甲基-5-(3-甲基-2-吨啶基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環 [3.1.0] 己烷； • (lR，5S/lS，5R)-l-(4-溴苯基）-3-(3-{[5-(2,4-二曱基 _1，3-噻唑-5-基）-4-甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-3-氮 99601.doc -21 - 200538113 雜雙環[3.1.0]己烷； • (1R，5S/1S，5R)-1_(4-溴苯基）-3·(3-{[5-(2,5-二曱基·3-呋 喃基）-4-曱基-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-3-氮雜雙 環[3.1.0]己烷； • (1R，5S/1S，5R)-1_(4-溴苯基）-3-(3·{_[5-(5-氯-2-噻吩 基）-4-甲基-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環 [3.1.0]己烷； • (lR，5S/lS，5R)-l-(4-溴苯基）-3-(3-{[4_ 乙基-5-(3-口比啶 基）-4Η-1，2,4-三唆-3-基]硫基}丙基）_3_氮雜雙環[3.1.0]己 烷； • (1R，5S/1S，5R)-1_(4-溴苯基）-3·[3-({4-甲基-5-[2-甲基 -6-(三氟甲基）-3-°比°定基]-411_1，2,4-三嗤-3-基}硫基）丙 基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷； • 5_[5-({3-[(111，58/13,511)-1_(4-溴苯基）-3_氮雜雙環[3丄0] 己-3_基]丙基}硫基）-4•甲基-4Η-1，2,4·三唑_3_基]-1-甲基 -3-(三氟甲基）-1Η-噻吩幷[2,3-c]吡唑； • 3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3·σ惡嗤·5-基）-4Η-1，2,4-三口坐 -3-基]硫基}丙基）_(11^，5&/18,58)-1-[5_(三氟甲基）-2-^1比淀 基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷； • 3-(3-{[4_ 甲基-5-(4-甲基 _1，3-噁唑·5_ 基）-4ΗΜ，2,4-三唑 -3-基]硫基}丙基）-(1尺，511)-1-[5_(三氟甲基）_2^比啶基]_3_ 氮雜雙環[3· 1.0]己烷，對映異構體2 ; • 3-(3_{[4-甲基 _5_(4-甲基 _1，3-噁唑·5_ 基）_4Η-1，2,4_ 三唑 -3-基]硫基}丙基(三氟甲基>2^比啶 99601.doc •22- 200538113 基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷； • (1R，5S/1S，5R)-1_[3-氟 _4·(1Η-吼咯·1-基甲基）苯 基]_3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基）-4Η-1，2,4-三 。坐-3-基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環[3.1.〇]己烷； • (lS，5R/lR，5S)-3-(3_{[4-曱基-5-(5_ 甲基 _2-吡嗪 基）4111,2,4-二唾-3_基]硫基}丙基）-1-[6_(三氟甲基）_3_ 。比淀基]_3_氮雜雙環[3.1.0]己烷； (1S^R/1R’5S)-3-(3_{[4-甲基-5-(6-甲基-3-吧啶 基）-4Η-1 2 4 — ’ ’ ·二唑-3·基]硫基}丙基）-1-[6_(三氟甲基）_3_ 口比。疋基]-3_氮雜雙環[3丄〇]己烷； <1S’5R/1R，Ss)-3-(3-{[4-甲基 _5·(2-甲基-3·吡啶 基^411·1’2,4·三唑-3-基]硫基}丙基）_1-[6-(三氟甲基）-3-口比咬基]_3_氮雜雙環[3丄〇]己烷； (1S’5R/1R，5S)-3-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2,4-三唑-3- 基）&基]丙基丨'i-IX三氟甲基）·3·吼啶基]-3-氮雜雙環 [3·1·0]己烷； (1S’5R/1R，5S)-3-(3-{[5-(2,4-二 f 基-ΐ，3Κ5-基）-4-’ ’4'二0坐-3-基]硫基}丙基）_1_[6-(三氟甲基）-3_ σ比淀基]_3-氮雜雙環[3·1·0]己烷； • (1S’5R/1R，5S)-3-|>({4-曱基 _5-[4·(三氟曱基）苯 基]-411_1，2,4'三唑-3_基}硫基）丙基]-1-[6-(三氟甲基）_3-吡。疋基]氮雜雙環[3.1.0]己烷； (1S’5R/1R，5S)!甲基-5_[3·(3-{[4·曱基-5-(5-曱基-2』比 秦基）411巧，2,4'三唾冬基]硫基}丙基）_3-氮雜雙環[3.1.0] 9960l.doc -23 - 200538113 己-1-基]-1，3 -苯幷嗟σ坐； • (lS，5R/lR，5S)-2-甲基-5-[3_(3-{[4-曱基-5-(6-甲基-3·吡 啶基）-411_1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）_3-氮雜雙環[3.1.〇] 己-1-基]-1，3-苯幷噻唑； • (lS，5R/lR，5S)-2-甲基-5-(3-{3-[(4-甲基-5-苯基 -4H-1，2,4-三唑-3-基）硫基]丙基卜3_氮雜雙環[3.1.0]己-1-基）-1，3-苯幷噻唑； • (18,511/111，58)-5-[3-(3-{[5-(2,4-二甲基-1，3-噻唑-5-基）-4•甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環 [3_1.0]己-1-基]-2 -甲基-1，3 -苯幷嗟唾； • (lS，5R/lR，5S)-2-甲基-5-{3-[3-({4-甲基-5-[4-(三氟甲基） 苯基]-4H-1，2,4-三唑-3-基}硫基）丙基]-3-氮雜雙環[3.1.0] 己-1-基}-1，3 -苯幷嗟®坐； • (lR，5S/lS，5R)-l-[3_‘-5-(三氟甲基）苯基]-3-(3-{[4_ 甲 基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基} 丙基）_氮雜雙環[3·1·0]己烷； • (lS，5R)_l-[3-氟-5-(三氟甲基）苯基卜 3_(3j[4-甲基 _5_(4-甲基-1，3-噁峻-5-基）·4Η_1，2,4_三唑-3-基]硫基}丙基）_氮 雜雙環[3.1.0]己烷，對映異構體1 ; • (1R，5S/1S，5R)-1_[2-氟 _3_(三氟甲基）苯基]甲 基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基）_4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基} 丙基）-氮雜雙壤[3.1.0]己燒； • (lS，5R)-l-[2-氟 _3_(三氟甲基）苯基]_3^3_{[4-甲基_5_(4_ 甲基-1，3-噁。坐-5-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-氮 99601.doc -24- 200538113 雜雙環[3.1.0]己烷，對映異構體2 ; • (1R，5S/1S，5R)-1_[4_(甲基氧基）_5_(三氟甲基）苯 基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3“惡口坐_5-基）-4H-l，2,4-三 唑_3_基]硫基}丙基）_氮雜雙環[3·ι.〇]己烷； • (lR，5S/lS，5R)-l-[4-(4-氣-2_ 氟苯基]-3-(3-{[4·甲基 -5-(4-甲基-1，3-噁唑-5_基）_4Η-1，2,4-三唑_3_基]硫基}丙 基）-氮雜雙環[3.1.0]己烷； • (lR，5S/lS，5R)-l_[3-(2-{[4-甲基-5-(4-甲基 _1，3_ 噁唑-5- 基）-4H-l，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）小{3·[(三氣甲基）氧 基]苯基卜3-氮雜雙環[3_1.0]己烷； • (1R，5S/1S，5R)-1_(2_ 氣-4-甲基苯基）_3-(2-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5·基）_4H_1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-3· 氮雜雙環[3.1.0]己烷； • (111，5 8/18,511)-1-[3_氯·4_(甲基氧基）苯基卜3-(2-{[4_ 甲 基-5-(4-甲基-1，3-°惡。坐-5-基）-4Η-1，2,4-三嗤-3-基]硫基} 丙基）-3氮雜雙環[3.1.0]己烷； • (lR，5S/lS，5R)-l-[4-(2,4-二甲基-13-嗟嗤-5-基）苯 基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基 _1，3-噁唑 _5_ 基）_4ΗΜ，2,4-三 唆-3-基]硫基}丙基）-3•氮雜雙環[3.1〇]己烧； • (lR，5S/lS，5R)-3-(3-{[4_ 甲基-5-(4-甲基 _1，3- σ惡吐_5- 基）-4Η-1，2,4_三唑-3 -基]硫基}丙基）“、‘[卜（三氟甲 基）-2-σΛσ定基]苯基}-3-氮雜雙環[3·ι.〇]己烧； • (lR，5S/lS，5R)-l-[3-(2,4-二曱基 d，％ 噻唑·5_ 基）苯 基]-3-(3-{[4-甲基-5·(4-甲基-1，3-噁唑 _5_ 基）_4Η-1，2,4-三 99601.doc -25- 200538113 嗤-3-基]硫基}丙基）-3 -氮雜雙環[3 · 1 ·〇]己烧； • (lR，5S/lS，5R)-3-(3-{[4_ 甲基-5-(心甲基噁唑 基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）兴5-甲基_2_噻吩 基）苯基]-3_氮雜雙環[3.1.0]己烷； • (lR,5S/lS,5R)-l-[4-(3,5-二甲基 異福唾基）苯 基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基 _1，3-«惡嗤-5-基）-4H-l，2,4_ 二 嗤-3_基]硫基}丙基）_3_氮雜雙環[31〇]己烷； • (lS，5R)-3-(3-{[5_(2,4_二甲基-L3-噁唑 _5-基）_4_ 甲基 4H_ 1,2,4·二峻-3-基]硫基}丙基）_ ι_[2_氟_4-(三氟甲基）苯 基]-3_氮雜雙環[3丄〇]己烷。 20·如請求項^中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽， 其選自由下列組成之群： • M(1S，5R)_3_(3_{[4甲基 i(2-甲基喹啉 _5· 基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）_3_氮雜雙環[3丨〇]己 -1-基]苯甲腈； • 4-[(lS，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基噎啉-5一 基）-4Η-1，2,4·三唑-3-基]硫基}丙基）_3_氮雜雙環[31〇]己 -l_基]苯酚； • (lS，5R)-3-(3-{[4-甲基 _5-(4_ 甲基 _i，3·噁唑 基）三唑·3·基]硫基}丙基）_丨_苯基_3_氮雜雙環 [3-1〇]己烷； (S’5R)-1_(4_ 第二丁 基本基）·3-(3-{[4_ 甲基 _5_(4_ 甲基 •U-噁唑-5-基）-4Η-1，2,4-三唑_3_基]硫基}丙基）_3_氮雜 雙環[3.1.0]己烷； 99601.doc -26- 200538113 • (18,5反)_卜[4-(5-甲基-3-異噁唑基）苯基]-3-(3-{[4-甲基 -5_(4-甲基-1,3-噁唑-5_基）-4Η_1，2,4_三唑-3-基]硫基}丙 基）_3-氮雜雙環[3.1.0]己烷； (lS，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3- °惡峻-5_ 基）_4H-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-1-[3-(三氟甲基）苯 基]_3·氮雜雙環[3·1·〇]己烷； • (1S，5R)-i_[4-氟_3-(三氟甲基）苯基]-3-(3-{[4_甲基-5-(4_ 甲基-1，3-噁唑-5-基）·4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）_3_ 氮雜雙環[3丄0]己烷； • (lS，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3- °惡嗤-5-基）-4Η-1，2,4-三唑-3_基]硫基}丙基）_l_[2-甲基-4_(三氟 甲基）苯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷； • (1S，5R)_ 1-(3_溴苯基）-3-(3-{[4_ 甲基-5-(4-甲基-1，3_嚼唾 -5-基）-4Η_1，2,4_三唑-3-基]硫基}丙基）_3-氮雜雙環[3.1〇] 己烷； • l-[4-[(lS，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑 _5_ 基）-4Η-1，2,4-三唑-3·基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環[3·ΐ·〇]己 -1-基]-2-(甲基氧基）苯基]乙酮； • l-[4-[(lS，5R)-3-(3-{[4_ 甲基 _5_(4_ 甲基」，3·噁唑·％ 基）4H 1,2,4-二11坐_3-基]硫基}丙基）<_3-氮雜雙環[31〇]己 _1_基]-2-(甲基氧基）苯基]_丨_丙酮； • (1S，5R>3e(M[4-甲基-5-(4-甲基-1,3…惡唑 j 基）4H 1,2,4-二唾·3-基]硫基丨丙基）_卜[2·(三氟甲基）笨 基]·3_氮雜雙環[3.1.0]己烷； 99601.doc -27- 200538113 • H4-[(lS，5R)-3-(3-{[4-曱基巧_(2•甲基 I 喹啉 基）4H-1，2,4-二唑_3_基]硫基}丙基）氮雜雙環[31 〇]己 -1-基]苯基}-2^比洛^定酮； •5-{5-[(3-{(18,511)-1-[4-(1，1-二氧離子基_2_異噻唑啶基） 苯基]-3-氮雜雙環[no]己_3_基}丙基）硫基M•甲基 -4H-1，2,4-三唑-3_基}_2_甲基喹啉； •卜(2-(甲基氧基）-5_U1S，5R)_3-[3_({4_甲基-5_[心（三氟甲 基）苯基]-4Η-1，2,4·三唑-3-基}硫基）丙基]_3·氮雜雙環 [3.1.0]己-l-基}苯基）乙酮； • 1-[5-[(18,5尺)-3-(3-{[5-(3,4-二氟苯基）_心甲基-411-1，2,4_ 三唑-3-基]硫基}丙基）-3_氮雜雙環[31〇]己基卜2_(甲 基氧基）苯基]乙酮； • 1_{2-(甲基氧 甲基 比啶 基）-4H_ 1，2,4-二嗤_3_基]硫基}丙基）_3_氮雜雙環[3_ 1 ·〇]己 -1_基]苯基}乙酮； • ^[54(^,5^-3-(3-^4-甲基-5-(2-甲基 _5_ 喹啉 基）-4Η-1，2,4·三唑-3-基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環[3丄〇]己 -1-基]-2-(曱基氧基）苯基]乙酮； •卜{2-(甲基氧基）_5-[(lS，5R)-3-(3-{[4-甲基 _5_(四氫 _2H_ 哌喃-4-基）-4Η·1，2,4-三唑-3·基]硫基}丙基）-3_氮雜雙環 [3_1·0]己-1-基]苯基}乙_ ; 1-(2-經基-5-{(lS，5R)-3-[3-({4-甲基-5-[4-(三氟甲基）苯 基]-4H-1，2,4-三唑_3-基}硫基）丙基]-3·氮雜雙環[3丄〇]己 •l-基}苯基）乙嗣； 9960 Ldoc -28 - 200538113 • ^{54(18,5^-3-(3-(1:5-(3,4-二氟苯基）-4-甲基 -4^1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）_3_氮雜雙環[3丄〇]己_1_ 基]-2-羥基苯基}乙酮； • 1-{2-羥基-5-[(1S，5R)-3-(3_{[4_ 甲基-%(仁曱基·^3•噁唑 5基）-4Η-1，2,4 -二峻-3-基]硫基}丙基）·3_氮雜雙環[31.0] 己-1-基]苯基}乙酮； • 1_{2_ 羥基-5-[(1S，5R)-3_(3_a4•甲基 _5-(2_ 甲基 _5•喹啉 基）-4Η-1，2,4_三唑-3-基]硫基}丙基）·3_氮雜雙環[31〇]己 •1-基]苯基}乙_ ; • 2-甲基 _6-[(lS，5R)-3-(3-{[4-甲基-5·(4-甲基 _1>3_ 噁唑_5_ 基）-4Η-1，2,4-三唑·3_基]硫基}丙基）_3_氮雜雙環[3丨〇]己 -1-基]-1，3-苯幷噻唑； • (1S，5R)-3-(3-{[4·甲基-5-(4•甲基·1，3_ 噁唑 基）_4Η_1，2,4_三唑-3-基]硫基}丙基）446-(三氟甲基） 〇比咬基]_3-氮雜雙環[3.1.0]己烷； • US，5R)-1-(4-溴苯基）_3_(3_{|；4_ 甲基-5-(2-甲基 _3_。比啶 基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環[3丄〇]己 烷； • (lS，5R)-l-(4·漠苯基）_3_(Μμμ 甲基 _5_(心噠唤 基）4Η-1，2,4-二唾_3_基]硫基}丙基）_3_氮雜雙環[3 · 1 .〇]己 烷； •(18,511)-1-(4_溴苯基）_3_(3_{[5_(5_氯_1_甲基_111_11比唑_4· 基）-4-甲基三唑_3_基]硫基}丙基）氮雜雙環 [3·1·0]己烷； 99601.doc -29- 200538113 (1S，5R)-1_(4-溪苯基）_3-(3-{[4-甲基-5-(1•甲基 11^1，2,3-三唑_4-基）-411-1，2,4-三唑-3_基]硫基}丙基）_3-氮雜雙環[3.1.0]己烷； (溴苯基）_3-(3-{[5-(1，5-二甲基-1H-11 比 σ坐 _4_ )甲基-4Η-1，2,4 -三峻_3_基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環 [3U·0]己烷； (lS，5R)-l-(4-漠苯基）-3-(3-{[4-甲基-5-(5-,唆 基）、4H-1，2,4-三唑-3-基]硫基]丙基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己 烷； (1S，5R)_i_(4_ 漠苯基）_3-[3_({4-甲基-5-[l-曱基-3-(三氟 甲基）-ΐΗ_吡唑-4_基]·4Η·1，2,4-三唑-3-基}硫基）丙基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷； (1S，5R)-1_(4_ 溴苯基）-3-(3·{[4-甲基-5-(3-甲基 _2·呋喃 土）4士1，2,4_三嗤-3-基]硫基}丙基）-3_氮雜雙環[3.1.0]己 烷； (18,5汉)-1-(4-溴苯基）-3-(3-{[4-甲基_5-(3-甲基-5-異噁唑 基）、4H-1，2,4-三唑-3_基]硫基}丙基）_3_氮雜雙環[3.1.0]己 烷； (溴苯基）_3-(3-{[4-甲基- 5-(6-甲基-3比啶 土）4Η·1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）_3_氮雜雙環[31〇]己 烷； (1S，5R)_1_(4_溴苯基）-3_(3-{[4-甲基-5-(1•甲基-lH」比唑 基）-4Η_1，2,4-三唑-3_基]硫基}丙基）_3氮雜雙環[31〇] 己烷； 99601.doc -30- 200538113 • (lS，5R)-l-(4_溴苯基）_3-(3-{[4-甲基- 5-(5 -甲基-3-ϋ比啶 基）-4Η-1，2,4_三唑-3-基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環[3丄0]己 烷； • (lS，5R)-l-(4-溴苯基）-3-[3-({4_ 甲基-5-[2-甲基-5-(三氟 甲基）-1，3-噁唑-4-基]-4Η·1，2,4·三唑-3-基}硫基）丙基]·3_ 氮雜雙環[3.1.0]己烷； • (1S，5R)-1-(4-溴苯基）-3-(3-{[4_ 甲基- 5-(3 -甲基-2·°比咬 基ΜΗ·1，2,4_三唑-3-基]硫基}丙基）-3_氮雜雙環[3.1 ·〇]己 烧； • (1S，5R)-1_(4-溴苯基）-3-(3-{[5-(2,4-二甲基-1，3-噻唑-5- 基）-4-曱基-4Η-1，2,4_三唑-3-基]硫基}丙基）_3_氮雜雙環 [3.1.0]己烷； • (1S，5R)-1_(4-溴苯基）_3-(3-{[5_(2,5_ 二甲基-3-呋喃 基）·4-甲基-4H-1，2,4_三唑-3-基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環 [3·1·0]己烷； • (lS，5R)_l-(4-溴苯基）-3-(3-{[5-(5-氣-2-噻吩基）-4-甲基 -411-1，2,4-三唑_3-基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷； • (lS，5R)-l-(4-漠苯基）-3-(3-{[4-乙基-5-(3- σ比 σ定 基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-3-氮雜雙環[3_1.0]己 烷； • (1S，5R)-1_(4-溴苯基）-3-[3-({4_ 甲基-5-[2-甲基-6-(三氟 甲基）-3•吡啶基]-4H-1，2,4-三唑-3-基}硫基）丙基]_3_氮雜 雙環[3.1.0]己烷； • 5_[5-({3-[(18,511)-1-(4_溴苯基）-3-氮雜雙環[3.1.〇]己-3- 99601.doc -31· 200538113 基]丙基}硫基）-4-甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基]-1-甲基-3-(三 氟甲基）-1Η _17塞吩幷[2，3 - c ] 0比ϋ坐； • 3-(3-{[4-甲基 _5-(4_ 甲基-1,3-噁唑-5-基）-4Η-1，2,4_ 三唑 -3-基]硫基}丙基）-(111，511)-1-[6-(三氟甲基）-2^比啶基]-3-氮雜雙環[3·1·0]己烷； • (lS，5R)-l-[3-氟-4-(1Η-« 比咯-卜基甲基）苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-σ惡嗤-5-基）-4Η_1，2,4-三嗤-3-基]硫基} 丙基）_3·氮雜雙環[3.1.0]己烧； • (lS，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(5-甲基-2-吡嗪基）-4H-l，2,4-三唑_3·基]硫基}丙基）-l-[6-(三氟甲基）-3-吼啶基]-3-氮 雜雙環[3.1.0]己烷； • (lS，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基）-4Η·1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-l-[6-(三氟曱基）-3-叱啶基]-3-氮 雜雙環[3.1.0]己烷； • (lS，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基-3-吡啶基）-4Η-1，2,4-二嗤-3-基]硫基}丙基）·ΐ-[6-(三氟甲基）-3-11比唆基]_3-氮 雜雙環[3.1.0]己烷； • (lS，5R)-3-{3-[(4-甲基-5-苯基-4Η_1，2,4-三唑-3-基）硫基] 丙基}-1-[6-(三氟甲基）-3·η比啶基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己 烷； •(18,511)-3_(3-{[5-(2,4-二甲基_1，3-噻唑-5_基）-4-甲基 -4Η-1，2,4-三嗤-3-基]硫基}丙基）小[6(三氟甲基）_3」比啶 基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷； • (lS，5R)-3-[3-({4-甲基_5-[4·(三氟甲基）苯基]-4H_1，2,4_ 99601.doc -32- 200538113 二唑-3_基}硫基）丙基l·卜[6-(三氟甲基）-3-叱啶基]-3_氮 雜雙環[3.1.0]己烷； • (1S，5R)_2-甲基 _5_[3-(3_{[4_ 甲基 _5-(5-甲基-2_ 吡嗪 基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）_3_氮雜雙環[3·ΐ·〇]己 -1-基]-1，3-苯幷噻唑； • (1S，5R)_2_ 甲基-5-[3-(3_{[4_ 甲基-5-(6-甲基 _3-吡啶 基）-4Η-1，2,4_三唑-3-基]硫基}丙基）_3_氮雜雙環[3·1·〇]己 -1 -基]-1，3 -苯幷π塞σ坐； • (lS，5R)-2-甲基-5-(3-{3-[(4-甲基-5-苯基 _4Η-1，2,4-三唑 _3·基）硫基]丙基}_3_氮雜雙環[3丄0]己小基）]，3_苯幷嗟 口坐； • (lS，5R)-5-[3-(3_{|>(2,4-二甲基-ΐ，3-噻唑-5-基）-4_ 甲基 -4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-3•氮雜雙環[3·1·0]己-1-基]-2 -甲基-1，3-苯幷嗟嗤； • (lS，5R/lR，5S)-2-甲基-5·{3·[3-({4-甲基-5-[4-(三氟甲基） 苯基]-4Η-1，2,4_三嗤-3-基}硫基）丙基]-3 -氮雜雙環[3.1.0] 己-1-基}-1，3-苯幷噻唑； • (lS，5R)-l_[4-(4·氣 _2_ 氟苯基]-3·(3-{[4-甲基- 5_(4-甲基 -1，3-噁唑-5-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）_氮雜雙 環[3.1.0]己烷； • (lS，5R)-l-[3-(2-{[4-甲基-5-(4·甲基-噁唑-5_ 基）-411_1，2,4-二唾-3-基]硫基}丙基）-1-{3-[(三氟甲基）氧 基]苯基}-3_氮雜雙環[3·1·0]己烷； • (lS，5R)-l-(2 -氣-4-甲基苯基）-3-(2-{[4_甲基- 5_(4-甲基 99601.doc -33· 200538113 -1，3-噁唑-5-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基）-3·氮雜 雙環[3·1·0]己烷； • (1S，5R)小[3-氣-4-(甲基氧基）苯基]-3-(2-{[4-甲基-5_(‘ 甲基-1，3-噁唑-5-基）-4Η-1，2,4-三唑-3_基]硫基}丙基）_3_ 氮雜雙環[3.1.0]己烷；
    • (lS，5R)-l-[4-(2,4-二甲基-1，3·噻唑-5_基）苯基]_3-(3-{[4· 甲基_5-(4_甲基-1，3·噁唑-5-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基} 丙基）-3•氮雜雙環[3.1.0]己烷； • 08,511)-3-(3-((4-甲基-5·(4-甲基-1，3_ 噁唑_5_ 基）-4Η-1，2,4-三唑_3·基]硫基}丙基三氟甲 基）-2-吼啶基]苯基卜3-氮雜雙環[3.1.0]己烷； • (lS，5R)-l-[3-(2,4-二甲基-i，3-噻唑-5-基）苯基]-3_(3-{[4_ 曱基-5·(4-曱基-1，3_噁唑_5_基三唑_3-基]硫基} 丙基）-3-氮雜雙環[3·ΐ·〇]己烷； • (lS，5R)-3-(3-{[4-曱基-5-(4-甲基-ΐ，3·。惡唑·5· 基）-4Η-1，2,4-三唑基]硫基}丙基）曱基_2_噻吩 基）苯基]-3_氮雜雙環[3.ι·〇]己烷； (18,511)-1-[4-(3,5-二甲基_4-異噁唑基）苯基卜3-(3-{[4_ 甲基-5-(4·甲基一1，3“惡嗤_5·基）-4Η-1，2,4-三吐-3-基]硫基} 丙基）-3-氮雜雙環[3·1〇]己烷； 4Η 1，2,4 一嗤基]硫基}丙基氟_心（三氣甲基）苯 基]-3-氮雜雙環[3·! 〇]。 21· —種用於製備如請求項外人仏 月尺項1之化合物之方法，該方法包含使 99601.doc -34- 200538113 式（XIV)之化合物：
    ，響㈣ (XJV) 其中RpRfG及p如請求項丨中所定義且χ係一離去基團， 與式（V)之化合物反應之步驟·· 尺3 其中R3及R4如請求項1中所定義。 22. 一種如請求項卜3中任-項之化合物之用it，其係用於製 造供治療哺乳動物中調節多巴胺A受體可獲益之病症的 醫藥品。 23.如睛求項22之用途，其中該病症為精神病或精神病性病 症或為物質濫用。
    如咕求項23之用途，其中該病症為物質濫用。 25·如請求項23之用途，其中該精神病性病症為精神分裂症。 月求項1 -3中任一項之化合物，其係用於治療。 月长貝1-3巾任-項之化合物，其係用於治療哺乳動物 中調節多巴胺D3受體可獲益之病症。 求貝1·3中任_項之化合物’其係用於治療精神病或 積神病性病症或用於治療物質濫用。 2 9 ·如請求項1 -3中任一項之化合物 其係用於治療精神分裂 99601.doc -35- 200538113 症。 任一項之化合物 30. —種醫藥組合物，其包含如請求項U中 及醫藥上可接受之載劑。
    99601.doc 36- 200538113 ^七、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: • 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    99601.doc
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