KR20060127991A - 도파민 ｄ3 수용체의 조절제로서 유용한 아자비시클로(3.1.0) 헥산 유도체 - Google Patents

도파민 ｄ3 수용체의 조절제로서 유용한 아자비시클로(3.1.0) 헥산 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 신규 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 이들의 제조 방법, 이들 제조에 사용되는 중간체, 이들의 함유하는 제약 조성물, 및 치료에서 도파민 D3 수용체의 조절제로서, 예를 들어 약물 의존성 치료 또는 항정신병제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
<화학식 Ⅰ>
Figure 112006059699750-PCT00327
(식 중,
G는 페닐, 피리딜, 벤조티아졸릴, 인다졸릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
p는 0 내지 5 범위의 정수이며;
R1은 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, C1-4알콕시, 할로C1 - 4알콕시, C1 - 4알카노일로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 R5기에 해당하며;
R2는 수소 또는 C1 - 4알킬이며;
R3은 C1 - 4알킬이며;
R4는 수소이거나, 또는 페닐기, 헤테로시클릴기, 5원 또는 6원 헤테로방향족기, 또는 8원 내지 11원 비시클릭기이며, 이들 기 중 임의의 기는 임의로 할로겐, 시아노, C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 4알카노일로 구성된 군으로부터 선택된 치환체 1, 2, 3 또는 4개에 의해 치환되며;
R5는 이속사졸릴, -CH2-N-피롤릴, 1,1-디옥시도-2-이소티아졸리디닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 2-피롤리디노닐로 구성된 군으로부터 선택된 잔기이며, 이들 기는 임의로 할로겐, 시아노, C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 4알카노일로부터 선택된 치환체 1개 또는 2개에 의해 치환되며;
R1이 염소이고, p가 1인 경우, 이러한 R1은 분자의 나머지에의 연결 결합에 대하여 오르토 위치에 존재하지 않으며, R1이 R5에 해당할 경우, p는 1임)
아자비시클로[3.1.0]헥산 유도체, 도파민 D3 수용체

Description

도파민 Ｄ3 수용체의 조절제로서 유용한 아자비시클로 (3.1.0) 헥산 유도체 {AZABICYCLO (3.1.0) HEXANE DERIVATIVES USEFUL AS MODULATORS OF DOPAMINE D3 RECEPTORS}
본 발명은 신규 화합물, 이들의 제조 방법, 이들의 제조에 사용된 중간체, 이들을 함유하는 제약 조성물 및 치료에서 도파민 D3 수용체의 조절제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
WO 2002/40471 (SmithKline Beecham)은 도파민 D3 수용체에서 활성을 갖는 특정 벤즈아제핀 화합물을 개시한다.
도파민 수용체, 특히 도파민 D3 수용체에 친화성을 갖는 새로운 유형의 화합물을 알게 되었다. 이들 화합물은 D3 수용체의 조절, 특히 길항 작용/억제가 예를 들어 약물 의존성의 치료 또는 항정신병제로서 유리한 증상의 치료에 잠재성을 갖고 있다.
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이들의 염을 제공한다.
Figure 112006059699750-PCT00001
(식 중,
G는 페닐, 피리딜, 벤조티아졸릴, 인다졸릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
p는 0 내지 5 범위의 정수이며,
R1은 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로C1 - 4알콕시, C1 - 4알카노일로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 R5기에 해당하며,
R2는 수소 또는 C1 - 4알킬이며,
R3은 C1 - 4알킬이며,
R4는 수소이거나, 또는 페닐기, 헤테로시클릴기, 5원 또는 6원 헤테로방향족기, 또는 8원 내지 11원 비시클릭기이며, 이들 중 임의의 기는 임의로 할로겐, 시아노, C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 4알카노일로 구성된 군으로부터 선택된 치환체 1, 2, 3 또는 4개에 의해 치환되며,
R5는 이속사졸릴, -CH2-N-피롤릴, 1,1-디옥시도-2-이소티아졸리디닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 2-피롤리디노닐로 구성된 군으로부터 선택된 잔기이며, 이 러한 기는 임의로 할로겐, 시아노, C1 - 4알킬, 할로 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 4알카노일로부터 선택된 치환체 1개 또는 2개에 의해 치환되며,
R1이 염소이고, p가 1인 경우, 이러한 R1은 분자의 나머지에의 연결 결합에 대하여 오르토 위치에 존재하지 않으며, R1이 R5에 해당하는 경우, p는 1임)
융합 시클로프로판의 존재 때문에, 화학식 Ⅰ의 화합물은 치환체의 "시스" 배치를 갖는다고 여겨진다 (비시클릭 고리계에 연결된 기 모두는 상기 비시클릭 고리계의 동일면 상에 있음).
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 결합 중 굵게 강조하여 표시된, "시스" 배치를 갖는 화학식 Ⅰ의 화합물에 해당하는 하기 화학식 Ⅰ'의 화합물을 제공한다.
Figure 112006059699750-PCT00002
(식 중, G, p, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 화학식 Ⅰ의 화합물에서와 같이 정의됨)
화학식 Ⅰ'의 화합물은 분자의 3-아자비시클로[3.1.0]헥산 부분에서 2개 이상, 즉 위치 1 및 5에 키랄 중심을 갖는다는 점을 알 것이다. 고정된 시스 배치 때문에, 화합물은 시클로프로판에서의 키랄 중심에 대하여 거울상이성질체인 입체이성질체 2개로 나타낼 수 있다. 또한, 대부분의 생물학적 활성 분자와 마찬가지 로, 생물학적 활성의 수준은 주어진 분자의 개별 입체이성질체 사이에서 변할 수 있다는 점을 알 것이다. 본 발명의 범주에는 모든 개별 입체이성질체 (부분입체이성질체 및 거울상이성질체) 및 이들의 모든 혼합물이 포함된다고 의도하지만, 라세미 혼합물로 제한되지는 않으며, 본원에 기재된 절차에 관련하여 적절한 생물학적 활성을 나타낸다.
화학식 Ⅰ'의 화합물에서, 2개 이상의 키랄 중심이 있으며, 하기 도시된 것과 같이 시클로프로판 부분에 위치한다 (결합 중 굵은 강조는 "시스" 배열을 의미함).
Figure 112006059699750-PCT00003
(G가 2-피리딜 유도체인 경우, 상이한 찬-인골드-프레로그 (Chan-Ingold-Prelog) 명명법 우선순위 때문에 배열은 (1R,5R)이 됨)
본 발명의 추가의 실시양태에서, 배열 (1S,5R) 또는 (1R,5R)이 풍부한 화학식 Ⅰ'의 화합물의 입체화학적 이성질체에 해당하는 하기 화학식 ⅠA의 화합물을 제공한다.
Figure 112006059699750-PCT00004
(식 중, G, p, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 화학식 Ⅰ'의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염에 대해 정의된 바와 같음)
본 발명의 문맥상, 화학식 ⅠA의 배열 (1S,5R) 또는 (1R,5R)이 풍부한 입체화학적 이성질체는 한 실시양태에서 90％ e.e 이상에 해당한다는 것을 목적으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 이성질체는 95％ e.e 이상에 해당한다. 또 다른 실시양태에서, 이성질체는 99％ e.e 이상에 해당한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 하기와 같이 배열 (1R,5S)이 풍부한 입체화학적 이성질체 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
5-[5-({3-[(1R,5S)-1-(4-메톡시페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린, 거울상이성질체 2;
5-[5-({3-[(1R,5S)-1-(4-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린, 거울상이성질체 1;
5-[5-({3-[(1R,5S)-1-(4-tert-부틸페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린, 거울상이성질체 1;
(1R,5S)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 거울 상이성질체 2;
(1R,5S)-1-(3-클로로페닐)-5-메틸-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 거울상이성질체 2;
1-[5-[(1R,5S)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}-프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-(메틸옥시)페닐]-1-프로판온, 거울상이성질체 2;
2-메틸-5-[(1R,5S)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-1,3-벤조티아졸, 거울상이성질체 2.
용어 "5원 또는 6원 헤테로방향족기"는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1, 2, 3 또는 4개, 예를 들어 헤테로 원자 1 내지 3개를 함유하는 모노시클릭 5원 또는 6원 헤테로시클릭기를 의미한다. 기가 헤테로원자 2 내지 4개를 함유하는 경우, 1개는 O, N 및 S로부터 선택될 수 있으며, 나머지 헤테로원자는 N일 수 있다. 5원 및 6원 헤테로방향족기의 예에는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아디아졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 트리아지닐, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐이 포함된다.
용어 "C1 - 4알킬"은 모든 이성질체 형태에서 탄소 원자 1 내지 4개를 갖는 알 킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 의미한다. 용어 "n-C1 - 4알킬"은 상기 정의된 것과 같이 분지되지 않은 알킬을 의미한다.
용어 "C1 - 4알콕시"는 탄소 원자 1 내지 4개를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 (또는 "알킬옥시")기, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시를 의미한다.
용어 "할로겐" 및 이의 약어인 "할로"는 불소 (F), 염소 (Cl), 브롬 (Br) 또는 요오드 (I)를 의미한다. 용어 "할로"가 또 다른 기 앞에 사용된 경우, 기가 할로겐 원자 1개, 2개 또는 3개에 의해 치환된다는 것을 나타낸다. 예를 들어, "할로C1-4알킬"은 트리플루오로메틸, 브로모에틸, 트리플루오로프로필 및 상기 정의된 것과 같은 C1 - 4알킬기로부터 유도된 다른 기와 같은 기를 나타내며, 용어 "할로C1-4알콕시"는 트리플루오로메톡시, 브로모에톡시, 트리플루오로프로폭시 및 상기 정의된 것과 같은 C1 - 4알콕시기로부터 유도된 다른 기와 같은 기를 나타낸다.
용어 "8원 내지 11원 비시클릭기"는 총 8, 9, 10 또는 11개의 탄소 원자를 함유하는 비시클릭 고리계를 나타내며, 여기서 탄소 원자 1, 2, 3 또는 4, 또는 5개는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 치환된다. 상기 용어에는 고리 모두가 방향족인 비시클릭계 및 또한 고리 중 1개가 부분적으로 또는 완전히 포화된 비시클릭 고리계가 포함된다. 고리 모두가 방향족인 8원 내지 11원 비시클릭기의 예에는 인데닐, 나프틸 및 아줄레닐이 포함된다. 고리 모두가 방향족인, 헤테로원자 1, 2, 3, 4 또는 5개를 갖는 8원 내지 11원 비시클릭기의 예에는 6H-티에노[2,3-b]피롤릴, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴, 이미다조[5, 1-b][1,3]티아졸릴, [1,3]티아졸로[3,2-b][1,2,4]트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴 (예를 들어, 벤즈이미다졸-2-일), 벤즈옥사졸릴 (예를 들어, 벤즈옥사졸-2-일), 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 나프티리디닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐 및 이소퀴놀릴이 포함된다. 고리 중 1개가 부분적으로 또는 완전히 포화된, 헤테로원자 1, 2, 3, 4 또는 5개를 갖는 8원 내지 11원 비시클릭기의 예에는 디히드로벤조푸라닐, 인다닐, 테트라히드로나프틸, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀릴, 벤즈옥사지닐 및 벤조아제피닐이 포함된다.
용어 "헤테로시클릴"은 탄소 원자 1, 2, 3, 4 또는 5개가 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자에 의해 치환되고, 부분적으로 또는 완전히 포화된, 5원 또는 6원 모노시클릭 또는 8원 내지 11원 비시클릭기를 의미한다. 완전 포화된 5원 또는 6원 모노시클릭 고리인 "헤테로시클릴"기의 예에는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 테트라히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로티에닐, 디옥사닐, 테트라히드로-2H-피라닐 및 디티아닐이 포함된다. 부분적으로 포화된 5원 또는 6원 모노시클릭 고리인 "헤테로시클릴"기의 예에는 옥사졸리닐, 이속사졸리닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리딜 및 3,6-디히드로- 2H-피라닐이 포함된다. 완전 포화된 8원 내지 11원 비시클릭 고리인 "헤테로시클릴"기의 예에는 데카히드로퀴놀리닐, 옥타히드로-2H-1,4-벤즈옥사지닐 및 옥타히드로-1H-시클로펜타-[b]피리디닐이 포함된다. 부분적으로 포화된 8원 내지 11원 비시클릭 고리인 "헤테로시클릴"기의 예에는 2,3-디히드로-1H-인돌릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐 및 2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제피닐이 포함된다.
임의의 이들 기는 임의의 적합한 위치에서 분자의 나머지에 부착될 수 있다.
본원에서 사용되는 것으로서, 용어 "염"은 무기 또는 유기산 또는 염기, 4급 암모늄염 및 내부적으로 형성된 염으로부터 제조된 본 발명에 따른 화합물의 임의의 염을 의미한다. 모 화합물에 비해 이들의 보다 큰 수용해도 때문에, 생리학적으로 허용되는 염은 특히 의약 용도에 적합하다. 이러한 염은 명백하게 생리학적으로 허용되는 음이온 또는 양이온을 가져야 한다. 본 발명의 화합물의 적합하게 생리학적으로 허용되는 염에는 무기산, 예컨대 염산, 브롬산, 요오드산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산, 및 유기산, 예컨대 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 말레산, 숙신산, 캠퍼황산, 이소티온산, 점액산, 겐티신산, 이소니코틴산, 당산, 글루쿠론산, 푸로산, 글루탐산, 아스코브산, 안트라닐산, 살리실산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산 (파모산), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 판토텐산, 스테아르산, 술피닐산, 알긴산, 갈락투론산 및 아릴술폰산 (예를 들어, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산)으로 형성된 산부가염; 알칼리 금속 및 알칼리 토금속, 및 유기 염 기, 예컨대 N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루마인 (N-메틸글루카민), 리신 및 프로카인으로 형성된 염기 부가 염; 및 내부적으로 형성된 염이 포함된다. 생리학적으로 허용되지 않는 음이온 또는 양이온을 갖는 염은 생리학적으로 허용되는 염의 제조 및 및(또는) 비-치료적, 예를 들어 시험관 내 상황에서 사용하기에 유용한 중간체로서 본 발명의 범주 내에 있다.
한 실시양태에서, R1은 할로겐, 시아노, 아세틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시이다.
한 실시양태에서, R2는 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 C1 - 4알킬 (예를 들어, 메틸)이다.
한 실시양태에서, R5는 이속사졸릴, 2-피롤리디노닐, 1,1-디옥시도- 2-이소티아졸리디닐로부터 선택된 기이며, 임의로 할로겐, 시아노, C1 - 2알킬 (예를 들어, 메틸), 할로C1 - 2알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), C1 - 2알콕시 (예를 들어, 메톡시), C1 - 3알카노일 (예를 들어, 아세틸)로부터 선택된 치환체 1개 또는 2개에 의해 치환된다.
적합하게는, R1은 브로모, 플루오로, 트리플루오로메톡시, 시아노, 히드록시, 클로로, 메톡시, tert-부틸, 트리플루오로메틸이다.
적합하게는, R5는 이속사졸릴, 2-피롤리디노닐, -CH2-N-피롤릴, 1,1-디옥시 도-2-이소티아졸리디닐, 2-티에닐, 2-피리딜, 2-티아졸릴이다.
한 실시양태에서, p는 1 또는 2이다.
또 다른 실시양태에서, p는 0이다.
한 실시양태에서, R4는 임의로 치환된 페닐 (예를 들어, 페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 3,4-디플루오로페닐), 임의로 치환된 비시클릭기, 예컨대 퀴놀리닐 (예를 들어, 2-메틸퀴놀린, 8-플루오로-2-메틸퀴놀린), 임의로 치환된 피라닐 (예를 들어, 4-테트라히드로-2H-피라닐), 임의로 치환된 피리디닐 (예를 들어, 3-메틸-2- 피리디닐, 2-메틸-3-피리디닐, 3-피리디닐, 2-메틸-6-트리플루오로메틸-3-피리디닐), 임의로 치환된 피라졸릴 (예를 들어, 5-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-일, 1,5-디메틸-1H-피라졸릴-4-일), 임의로 치환된 피리미딜 (예를 들어, 5-피리미디닐), 임의로 치환된 피리다지닐 (예를 들어, 4-피리다지닐), 임의로 치환된 피라지닐 (예를 들어, 5-메틸-2-피라지닐), 임의로 치환된 푸라닐 (예를 들어, 3-메틸-2-푸라닐, 2,5-디메틸-3-푸라닐), 임의로 치환된 티에닐 (예를 들어, 5-클로로-2-티에닐), 임의로 치환된 옥사졸릴 (예를 들어, 4-메틸-1,3-옥사졸-5-일, 2-메틸-5-트리플루오로메틸-1,3-옥사졸-4-일), 임의로 치환된 이속사졸릴 (예를 들어, 3-메틸-5-이속사졸릴), 임의로 치환된 티아졸릴 (예를 들어, 2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일), 임의로 치환된 트리아졸릴 (예를 들어, 1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)일 수 있다.
한 실시양태에서, R3은 메틸이다.
한 실시양태에서, 화학식 ⅠB의 화합물 또는 이들의 염을 제공한다.
Figure 112006059699750-PCT00005
(식 중, R1, p, R3 및 R4는 화학식 Ⅰ에서 정의된 것과 같음)
한 실시양태에서, 화학식 ⅠB 중 R3은 메틸이다. R4는 페닐, 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로방향족기 또는 9원 내지 11원 비시클릭기일 수 있으며, 이들 중 임의의 기는 임의로 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 니트로, C1 - 4알킬, 플루오로C1-4알킬, C1 - 4알콕시, 플루오로C1 - 4알콕시, C1 - 4알카노일로 구성된 군으로부터 선택된 치환체 1, 2, 3 또는 4개에 의해 치환되며, R1이 염소이고, p이 1인 경우, 이러한 R1은 분자의 나머지에의 연결 결합에 대하여 오르토 위치에 존재하지 않는다.
R4의 예에는 임의로 치환된 페닐 (예를 들어, 페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3,4-디플루오로페닐), 임의로 치환된 비시클릭기, 예컨대 퀴놀리닐 (예를 들어, 2-메틸퀴놀린, 8-플루오로-2-메틸퀴놀린), 임의로 치환된 피라닐 (예를 들어, 4-테트라히드로-2H-피라닐), 임의로 치환된 피리디닐 (예를 들어, 3-메틸-2-피리디닐, 2-메틸-3-피리디닐, 3-피리디닐, 2-메틸-6-트리플루오로메틸-3-피리디닐), 임의로 치환된 피라졸릴 (예를 들어, 5-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-메틸-3-트 리플루오로메틸-1H-피라졸-4-일, 1,5-디메틸-1H-피라졸릴-4-일), 임의로 치환된 피리미딜 (예를 들어, 5-피리미디닐), 임의로 치환된 피리다지닐 (예를 들어, 4-피리다지닐), 임의로 치환된 피라지닐 (예를 들어, 5-메틸-2-피라지닐), 임의로 치환된 푸라닐 (예를 들어, 3-메틸-2-푸라닐, 2,5-디메틸-3-푸라닐), 임의로 치환된 티에닐 (예를 들어, 5-클로로-2-티에닐), 임의로 치환된 옥사졸릴 (예를 들어, 4-메틸-1,3-옥사졸-5-일, 2-메틸-5-트리플루오로메틸-1,3-옥사졸-4-일), 임의로 치환된 이속사졸릴 (예를 들어, 3-메틸-5-이속사졸릴), 임의로 치환된 티아졸릴 (예를 들어, 2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일), 임의로 치환된 트리아졸릴 (예를 들어, 1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 ⅠC의 화합물 또는 이들의 염을 제공한다.
Figure 112006059699750-PCT00006
(식 중, R1, p, R3 및 R4는 화학식 Ⅰ에 대해 정의된 것과 같음)
한 실시양태에서, 화학식 ⅠC 중 R3은 메틸이다. R4는 페닐, 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로방향족기 또는 9원 내지 11원 비시클릭기일 수 있으며, 이들 중 임의의 기는 임의로 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 니트로, C1 - 4알킬, 플루오 로C1-4알킬, C1 - 4알콕시, 플루오로C1 - 4알콕시, C1 - 4알카노일로 구성된 군으로부터 선택된 치환체 1, 2, 3 또는 4개에 의해 치환되며, R1이 염소이며, p가 1인 경우, 이러한 R1은 분자의 나머지에의 연결 결합에 대하여 오르토 위치에 존재하지 않는다. R4의 예에는 화합물 ⅠB에서 이전에 정의한 것들이 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 ⅠD의 화합물 또는 이들의 염을 제공한다.
Figure 112006059699750-PCT00007
(식 중, R1, p, R3 및 R4는 화학식 Ⅰ에 대해 정의된 것과 같음)
한 실시양태에서, 화학식 ⅠD 중 R3은 메틸이다. R4는 페닐, 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로방향족기, 또는 9원 내지 11원 비시클릭기일 수 있으며, 이들 중 임의의 기는 임의로 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 니트로, C1 - 4알킬, 플루오로C1-4알킬, C1 - 4알콕시, 플루오로C1 - 4알콕시, C1 - 4알카노일로 구성된 군으로부터 선택된 치환체 1, 2, 3 또는 4개에 의해 치환되며, R1이 염소이며, p가 1인 경우, 이러한 R1은 분자의 나머지에의 연결 결합에 대하여 오르토 위치에 존재하지 않는다. R4의 예에는 화합물 ⅠB에서 이전에 정의된 것들이 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 ⅠE의 화합물 또는 이들의 염을 제공한다.
Figure 112006059699750-PCT00008
(식 중, G는 2-피리딜 또는 3-피리딜이며, R1, p, R3 및 R4는 화학식 Ⅰ에서 정의된 것과 같음)
한 실시양태에서, 화학식 ⅠE 중 G는 하기 설명되는 것과 같이 2-피리딜 (화합물 ⅠE1)에 해당하며, 또 다른 실시양태에서는 3-피리딜 (화합물 ⅠE2)에 해당한다.
Figure 112006059699750-PCT00009
Figure 112006059699750-PCT00010
한 실시양태에서, 화학식 ⅠE, ⅠE1 및 ⅠE2 중 R3은 메틸이다. R4는 페닐, 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로방향족기, 또는 9원 내지 11원 비시클릭기일 수 있으며, 이들 중 임의의 기는 임의로 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 니트로, C1 - 4알킬, 플루오로C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 플루오로C1 - 4알콕시, C1 - 4알카노일로 구성된 군으로부터 선택된 치환체 1, 2, 3 또는 4개에 의해 치환되며, R1이 염소이고, p가 1인 경우, 이러한 R1은 분자의 나머지에의 연결 결합에 대하여 오르토 위치에 존재하지 않는다. R4의 예에는 화합물 ⅠB에서 이전에 정의한 것들이 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 ⅠF 또는 이들의 염을 제공한다.
Figure 112006059699750-PCT00011
(식 중, R1, p, R3 및 R4는 화학식 Ⅰ에서 정의된 것과 같음)
한 실시양태에서, 화학식 ⅠF 중 R3은 메틸이다. R4는 페닐, 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로방향족기 또는 9원 내지 11원 비시클릭기일 수 있으며, 이들 중 임의의 기는 임의로 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 니트로, C1 - 4알킬, 플루오로C1-4알킬, C1 - 4알콕시, 플루오로C1 - 4알콕시, C1 - 4알카노일로 구성된 군으로부터 선택된 치환체 1, 2, 3 또는 4개에 의해 치환될 수 있으며, R1이 염소이고, p가 1인 경우, 이러한 R1은 분자의 나머지에의 연결 결합에 대하여 오르토 위치에 존재하지 않는다. R4의 예에는 화합물 ⅠB에서 이전에 정의된 것들이 포함된다.
본 발명의 화합물의 절대 배열의 측정을 위한 방법은 제1 단계로서, 분해제로서 (S)-(+) 아세틸 만델산을 사용하여 키랄 중간체인 (1S,5R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 제조 (제조예 18)를 포함한다.
Figure 112006059699750-PCT00012
문헌에서, 상기 키랄 중간체와 유사한 화합물 계열의 절대 배열이 알려져 있다 (문헌 [J. Med Chem 1981, 24(5), 481-90] 참조). 참고 문헌에서 개시된 몇몇 화합물에 대하여, 절대 배열을 단결정 X-레이 분석에 의해 입증하였다.
Figure 112006059699750-PCT00013
이들 중에서, 1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산이 개시된다.
본 발명의 화합물의 광학 이성질체의 절대 배열을 비교 VCD (진동원 편광 이색성) 및 OR (광회전) 분석을 사용하여 지정하였다. 실험적 VCD 스펙트럼 및 측정된 고유 회전과 참고 샘플로서 (1S,5R)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (제조예 48 참조)에 대한 순이론적 유래된 계산 데이터를 비교하여 (1S,5R)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 배열을 지정하였다.
(1S,5R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, (S)-(+)-만델산 염의 결정으로부터 얻어진 단결정 X-레이 구조에 의해 표제 화합물의 절대 배열의 지정을 확인하였다. (S)-(+)-만델산의 공지된 배열 및 변칙적 분산 작용의 기초를 기준으로 한 분석 모두에서 (1S,5R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산인 표제 화합물의 지정을 확인하였다.
상술된 분석 (VCD; 실험 세부사항에 포함되는 OR)을 실시한 이들 화합물에 대하여, 3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 절대 배열 사이의 공통적인 경향을 인식하였으며, 거울상이성질체의 각 쌍에 대한 도파민 D3 수용체에서의 결합 활성도를 측정하였다. 입체이성질체를 따로 평가하는 경우, 본 발명의 화합물의 나머지에 대하여 당업자들에게 합리적인 추정을 기준으로 절대 배열을 지정하였는데, 즉 거울상이성질체 모두에 대한 도파민 D3 수용체에서 측정된 결합 활성도 및 상술된 분석을 실시한 이들 화합물의 데이터와의 비교를 기준으로 절대 배열을 지정하였다.
키랄 분자는 진동원 편광 이색성 (VCD)을 나타낸다. 진동원 편광 이색성 (VCD)은 진동 여기 중 좌 및 우원 편광된 적외선과 키랄 분자의 구별되는 상호작용이다.
키랄 분자의 VCD 스펙트럼은 그의 3차원 구조에 좌우된다. 가장 중요한 점은, 키랄 분자의 VCD 스펙트럼은 그의 절대 배열 및 가요성 분자의 경우 그의 형태의 민감 함수이다. 따라서, 원칙적으로는 VCD는 키랄 분자의 구조의 측정을 허용한다. VCD 스펙트럼은 1970년대에 최초로 측정되었다. 그 후, VCD 장비를 거대한 스펙트럼 범위 및 민감도로 개발하였다. 현재, 분산 및 푸리에 변환 (FT) VCD 장비 모두를 사용하여, 허용되는 해상도 (1-5 cm-1)에서 고 민감도로 주로 기본 적외 선 (IR) 스펙트럼 범위 (v≥ 650 cm-1)에 대해 액체 및 용액의 VCD 스펙트럼을 측정할 수 있다. 매우 최근에는, VCD 스펙트럼의 접근성이 매우 강화된 상업적인 FT VCD 장비가 시판된다.
키랄 분자의 절대 배열의 측정을 위한 신뢰성 있는 방법으로서의 VCD의 사용이 이제 잘 확립되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Shah RD, et al., Curr Opin Drug Disc Dev 2001;4:764-774], [Freedman TB, et al., Helv Chim Acta 2002; 85:1160-1165], [Dyatkin AB, et al. Chirality 2002;14:215-219], [Solladie'-Cavallo A, Balaz Met al., Tetrahedron Assym 2001;12:2605-2611], [Nafie LA, et al. Circular dichroism, principles and applications, 2nd ed. New York: John Wiley & Sons; 2000. p 97-131], [Nafie LA, et al. in: Yan B, Gremlish H-U, editors. Infrared and Raman Spectroscopy of biological materials. New York: Marcel Dekker; 2001. p 15-54], [Polavarapu PL, et al., J Anal Chem 2000;366:727-734], [Stephens PJ, et al., Chirality 2000;12:172-179], [Solladie'-Cavallo A, et al., Eur J Org Chem 2002: 1788-1796] 참조).
상기 방법은 특정 배열에 대한 스펙트럼의 계산치를 갖는 측정된 IR 및 VCD 스펙트럼의 비교를 포함하며, 절대 배열 및 용액 배열 모두에서의 정보를 제공한다.
그의 절대 배열 및(또는) 형태가 알려져 있지 않으며 측정될 키랄 분자의 실험 스펙트럼에 대해서, 일반적 절차는 하기와 같다.
1) 모든 가능한 구조를 정의하고,
2) 이들 구조의 스펙트럼을 예상하고,
3) 예상된 스펙트럼을 실험 스펙트럼과 비교한다.
정확한 구조는 실험치와 일치하는 스펙트럼을 얻으며, 정확하지 않은 구조는 실험치와 일치하지 않는 스펙트럼을 얻을 것이다.
VCD 스펙트럼은 항상 진동 무편광 흡수 스펙트럼 ("적외선 (IR) 스펙트럼")과 동시에 측정하였으며, 2개의 진동 스펙트럼은 함께 VCD 스펙트럼 단독으로 하였을 때에 비해 보다 많은 정보를 제공한다. 추가적으로 진동 무편광 흡수 스펙트럼은 VCD 스펙트럼과 동시에 자동적으로 예측된다. 순이론적 지정에 대하여, 가우시안 98 (Gaussian 98) 소프트웨어 패키지를 사용하여 VCD 및 무편광 IR 스펙트럼을 계산하였다.
키랄 유기 분자를 합성 (또는 천연 생성물인 경우 단리)하였을 경우, 이들의 광회전을 가시광선-근자외선 스펙트럼 영역 중 한 주파수 또는 소수의 이산 주파수에서 관례적으로 측정한다. 가장 일반적으로는, 한 주파수에서 고유 회전, 즉 나트륨 D 라인, [α]D을 측정한다. 사용된 주파수는 전자 흡수에 대한 한계 미만에 있다, 즉 "투과" 스펙트럼 영역에 있다. 광회전은 샘플의 거울상이성질 초과량 (enantiomeric excess, ee) 및 주된 거울상이성질체의 절대 배열 (AC)을 반영한다.
100％ ee에 대한 주어진 주파수에서의 광회전이 이용되는 경우, 동일한 주파수에서의 측정된 광회전은 샘플 ee 측정을 가능하게 한다. ee의 측정은 이산 주파 수, 투과 스펙트럼 영역 광회전의 주요 용도이다. 원칙적으로, 알려지지 않은 경우 주요 거울상이성질체의 AC 또한 측정할 수 있다. 그러나, 광회전으로부터 AC의 측정은 알려진 AC의 분자의 광회전을 확실하게 예상하는 알고리즘이 필요하며, 몇몇 방법 연구가 이산 주파수, 투과 스펙트럼 영역 광회전 예측에 대해 제안되었다 (문헌 [Eliel EL, Wilen SH. Stereochemistry of organic compounds. New York: John Wiley & Sons; 1994. Chapter 13] 참조).
매우 최근에, 순이론적 밀도 범함수 이론 (DFT)의 발전은 광회전 계산의 정확도를 철저하게 개선시키게 되었다. 그 결과, 처음으로 광회전으로부터 AC를 얻는 것이 관례적으로 가능하게 되었다.
순이론적 OR 지정에 대하여, 달톤 양자 화학 프로그램 (Dalton Quantum Chemistry Program)을 사용하였다.
본 발명의 추가 실시양태는 화학식 ⅠB', ⅠC', ⅠD' 및 ⅠF'의 화합물이며, 각각 배열 (1S,5R)이 풍부한 상기 정의된 화학식 ⅠB, ⅠC, ⅠD 및 ⅠF의 화합물의 입체화학적 이성질체에 해당한다.
화학식 ⅠE'의 화합물은 2-피리딘 고리의 존재에 따라서 배열 (1R,5R) 또는 (1R,5S)가 풍부한, 상기 정의된 화학식 ⅠE의 화합물의 입체화학적 이성질체에 해당한다.
한 실시양태에서, 화학식 ⅠB'의 (1S,5R) 배열이 풍부한 입체화학적 이성질체 또는 이들의 염을 제공한다.
Figure 112006059699750-PCT00014
(식 중, R1, p, R3 및 R4는 화학식 Ⅰ에 대해 정의된 것과 같음)
한 실시양태에서, 화학식 ⅠB' 중 R3은 메틸이다. R4는 페닐, 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로방향족기, 또는 9원 내지 11원 비시클릭기일 수 있으며, 이들 중 임의의 기는 임의로 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 니트로, C1 - 4알킬, 플루오로C1-4알킬, C1 - 4알콕시, 플루오로C1 - 4알콕시, C1 - 4알카노일로 구성된 군으로부터 선택된 치환체 1, 2, 3 또는 4개에 의해 치환되며, R1이 염소이고 p가 1인 경우, R1은 분자의 나머지에의 연결 결합에 대하여 오르토 위치에 존재하지 않는다.
R4의 예에는 임의로 치환된 페닐 (예를 들어, 페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 3,4-디플루오로페닐), 임의로 치환된 비시클릭기, 예컨대 퀴놀리닐 (예를 들어, 2-메틸퀴놀린, 8-플루오로-2-메틸퀴놀린), 임의로 치환된 피라닐 (예를 들어, 4-테트라히드로-2H-피라닐), 임의로 치환된 피리디닐 (예를 들어, 3-메틸-2-피리디닐, 2-메틸-3-피리디닐, 3-피리디닐, 2-메틸-6-트리플루오로메틸-3-피리디닐), 임의로 치환된 피라졸릴 (예를 들어, 5-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-일, 1,5-디메틸-1H-피라졸릴-4-일), 임의로 치환된 피리미딜 (예를 들어, 5-피리미디닐), 임의로 치환된 피리다지닐 (예를 들어, 4-피리 다지닐), 임의로 치환된 피라지닐 (예를 들어, 5-메틸-2-피라지닐), 임의로 치환된 푸라닐 (예를 들어, 3-메틸-2-푸라닐, 2,5-디메틸-3-푸라닐), 임의로 치환된 티에닐 (예를 들어, 5-클로로-2-티에닐), 임의로 치환된 옥사졸릴 (예를 들어, 4-메틸-1,3-옥사졸-5-일, 2-메틸-5-트리플루오로메틸-1,3-옥사졸-4-일), 임의로 치환된 이속사졸릴 (예를 들어, 3-메틸-5-이속사졸릴), 임의로 치환된 티아졸릴 (예를 들어, 2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일), 임의로 치환된 트리아졸릴 (예를 들어, 1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 ⅠC'의 (1S,5R) 배열이 풍부한 입체화학적 이성질체 또는 이들의 염을 제공한다.
Figure 112006059699750-PCT00015
(식 중, R1, p, R3 및 R4는 화학식 Ⅰ에 대해 정의된 것과 같음)
한 실시양태에서, 화학식 ⅠC 중 R3은 메틸이다. R4는 페닐, 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로방향족기, 또는 9원 내지 11원 비시클릭기일 수 있으며, 이들 중 임의의 기는 임의로 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 니트로, C1 - 4알킬, 플루오로C1-4알킬, C1 - 4알콕시, 플루오로C1 - 4알콕시, C1 - 4알카노일로 구성된 군으로부터 선택된 치환체 1, 2, 3 또는 4개에 의해 치환될 수 있으며, R1이 염소이고, p가 1인 경 우, 이러한 R1은 분자의 나머지에의 연결 결합에 대하여 오르토 위치에 존재하지 않는다. R4의 예에는 상기 화합물 ⅠB'에서 정의된 것들이 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 ⅠD'의 (1S,5R) 배열이 풍부한 입체화학적 이성질체 또는 이들의 염을 제공한다.
Figure 112006059699750-PCT00016
(식 중, R1, p, R3 및 R4는 화학식 Ⅰ에 대해 정의된 것과 같음)
한 실시양태에서, 화학식 ⅠD' 중 R3은 메틸이다. R4는 페닐, 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로방향족기, 또는 9원 내지 11원 비시클릭기일 수 있으며, 이들 중 임의의 기는 임의로 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 니트로, C1 - 4알킬, 플루오로C1-4알킬, C1 - 4알콕시, 플루오로C1 - 4알콕시, C1 - 4알카노일로 구성된 군으로부터 선택된 치환체 1, 2, 3 또는 4개에 의해 치환되며, R1이 염소이고, p가 1인 경우, 이러한 R1은 분자의 나머지에의 연결 결합에 대하여 오르토 위치에 존재하지 않는다. R4의 예에는 상기 화합물 ⅠB'에서 정의된 것들이 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 ⅠE'의 (1S,5R) 배열 또는 (1R,5R) 배열이 풍부한 입체화학적 이성질체 또는 이들의 염을 제공한다.
Figure 112006059699750-PCT00017
(식 중, G는 2-피리딜 또는 3-피리딜이며, R1, p, R3 및 R4는 화학식 Ⅰ에 대해 정의된 것과 같음)
하기 예시되는 것과 같이, 화학식 ⅠE' 중 G는 한 실시양태에서 2-피리딜 (화합물 ⅠE1')에 해당하고, 또 다른 실시양태에서는 3-피리딜 (화합물 ⅠE2')에 해당한다.
Figure 112006059699750-PCT00018
Figure 112006059699750-PCT00019
상기 언급된 것와 같이, 상기 배열은 이후 피리딘 고리의 형태에 따라서 변할 것이다.
한 실시양태에서, 화학식 ⅠE', ⅠE1' 및 ⅠE2' 중 R3은 메틸이다. R4는 페닐, 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로방향족기, 또는 9원 내지 11원 비시클릭기일 수 있으며, 이들 중 임의의 기는 임의로 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 니트로, C1 - 4알킬, 플루오로C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 플루오로C1 - 4알콕시, C1 - 4알카노일로 구성된 군으로부터 선택된 치환체 1, 2, 3 또는 4개에 의해 치환되며, R1이 염소이고, p가 1인 경우, 이러한 R1은 분자의 나머지에의 연결 결합에 대하여 오르토 위치에 존재하지 않는다. R4의 예에는 상기 화합물 ⅠB' 에 대해 정의된 것들이 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 ⅠF'의 (1S,5R) 배열이 풍부한 입체화학적 이성질체 또는 이들의 염을 제공한다.
Figure 112006059699750-PCT00020
(식 중, R1, p, R3 및 R4는 화학식 Ⅰ에 대해 정의된 것과 같음)
한 실시양태에서, 화학식 ⅠF' 중 R3은 메틸이다. R4는 페닐, 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로방향족기, 또는 9원 내지 11원 비시클릭기일 수 있으며, 이들 중 임의의 기는 임의로 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 니트로, C1 - 4알킬, 플루오로C1-4알킬, C1 - 4알콕시, 플루오로C1 - 4알콕시, C1 - 4알카노일로 구성된 군으로부터 선택된 치환체 1, 2, 3 또는 4개에 의해 치환되며, R1이 염소이고 p가 1인 경우, 이러한 R1은 분자의 나머지에의 연결 결합에 대하여 오르토 위치에 존재하지 않는다. R4의 예에는 상기 화합물 ⅠB'에서 정의된 것들이 포함된다.
본 발명의 특정 화합물은 1 당량 이상의 산과 산 부가염을 형성할 수 있다. 본 발명은 모든 가능한 화학량론적 및 비-화학량론적 형태를 범주 내에 포함한다.
제약상 허용되는 염 또한 통상적인 방법을 사용하여 기타 제약상 허용되는 염을 비롯한 화학식 Ⅰ의 화합물의 기타 염으로부터 제조할 수 있다.
유기 화학의 당업자들은 다수의 유기 화합물이 용매 (이들은 용매 중에서 반응하거나, 또는 용매로부터 석출되거나 결정화됨)와 착물을 형성할 수 있다는 것을 알 것이다. 이들 착물은 "용매화물"로 알려져 있다. 예를 들어, 물과의 착물은 "수화물"로 알려져 있다. 본 발명의 화합물의 용매화물은 본 발명의 범주 내에 있다. 화학식 Ⅰ의 화합물은 적절한 용매의 결정화 또는 증발에 의해 용매 분자와 함께 쉽게 단리되어 해당하는 용매화물을 얻을 수 있다.
추가적으로, 전구약물 또한 본 발명의 문맥 내에 포함된다. 본원에서 사용되는 것으로서, 용어 "전구약물"은 예를 들어 혈액 내에서 가수분해에 의해 체내에서 의약 효능을 갖는 활성 형태로 전환되는 화합물을 의미한다. 제약상 허용되는 전구약물은 각각이 본원에 참고문헌으로 포함되는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series], [Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987] 및 [D. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130]에 기재되어 있다.
전구약물은 이러한 전구약물을 환자에게 투여하였을 경우 체내에서 화학식 Ⅰ의 화합물을 방출하는 담체와 임의로 공유결합된다. 전구약물은 일반적으로 일반적인 조작에 의해서, 또는 체내에서 변형체가 분해되도록 관능기를 변형하여, 모 화합물을 수득함으로써 제조된다. 전구약물에는, 예를 들어 본 발명의 화합물이 포함되며, 여기서 히드록시, 아민 또는 술프히드릴기는 임의의 기에 결합하여, 환자에게 투여하였을 경우, 분해하여 히드록시, 아민 또는 술프히드릴기를 형성한다. 따라서, 전구약물의 대표적인 예에는 화학식 Ⅰ의 화합물의 알콜, 술프히드릴 및 아민 관능기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 추가적으로, 카르복실산 (-COOH)의 경우, 에스테르, 예컨대 메틸 에스테르, 에틸 에스테르 등을 사용할 수 있다. 에스테르는 인체의 체내 조건 하에서 스스로 활성일 수 있으며(거나) 가수분해성일 수 있다. 제약상 허용되는 적합한 체내 가수분해성 에스테르기에는 체내에서 쉽게 분해하여 모산 또는 그의 염이 되는 것들이 포함된다.
추가적으로, 화학식 Ⅰ의 화합물의 몇몇 결정질 형태는 다형체로서 존재할 수 있으며, 이는 본 발명에 포함된다.
당업자들은 본 발명의 화합물 또는 이들의 용매화물의 제조시 바람직하지 않 은 부 반응을 막기 위해 분자 내의 민감한 기 1개 이상을 보호하는 것이 필요하고(거나) 바람직하다는 것을 알 것이다. 본 발명에 따라서 사용하기에 적합한 보호기는 당업자들에게 잘 알려져 있으며, 통상적인 방법으로 사용될 수 있다. 예를 들어 문헌 ["Protective groups in organic synthesis" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts (John Wiley & Sons 1991)] 또는 ["Protecting Groups" by P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994)]을 참조한다. 적합한 아미노 보호기의 예에는 아실 형 보호기 (예를 들어, 포르밀, 트리플루오로아세틸, 아세틸), 방향족 우레탄형 보호기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 및 치환된 Cbz), 지방족 우레탄 보호기 (예를 들어, 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc), t-부틸옥시카르보닐 (Boc), 이소프로필옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐) 및 알킬형 보호기 (예를 들어, 벤질, 트리틸, 클로로트리틸)가 포함된다. 적합한 산소 보호기의 예에는 예를 들어 알킬 실릴기, 예컨대 트리메틸실릴 또는 tert-부틸디메틸실릴; 알킬 에테르, 예컨대 테트라히드로피라닐 또는 ter-부틸; 또는 에스테르, 예컨대 아세테이트가 포함된다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 특정 거울상이성질체가 필요한 경우, 예를 들어 통상적인 방법을 사용하여 화학식 Ⅰ의 화합물의 해당하는 거울상이성질체 혼합물을 분리하여 얻을 수 있다. 따라서, 키랄 HPLC 방법을 사용하여 화학식 Ⅰ의 라세미 화합물로부터 필요한 거울상이성질체를 얻을 수 있다.
본 발명에는 또한 동위원소 표지된 화합물이 포함되며, 화학식 Ⅰ 및 하기에서 언급된 것들과 동일하지만, 1개 이상의 원자는 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 치환된다. 본 발명의 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염에 포함될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 요오드 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I가 포함된다.
상기 언급된 동위원소 및(또는) 기타 원자의 기타 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물 및 상기 화합물의 제약상 허용되는 염은 본 발명의 범주 내에 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H, 14C가 포함된 화합물은 약물 및(또는) 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소화된 (즉, 3H), 및 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소는 제조 및 검출성의 용이함에 의해 특히 바람직하다. 11C 및 18F 동위원소는 PET (양전자 방출 단층촬영)에서 특히 유용하며, 125I 동위원소는 SPECT (단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영)에 특히 유용하며, 상기 모두는 뇌 영상화에 유용하다. 추가적으로, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 체내 반감기의 증가 또는 감소된 복용량 필요로 인한 특정 치료 장점을 얻을 수 있으며, 따라서 몇몇 상황에서 바람직할 수 있다. 동위원소 표지되지 않은 시약에 대하여 쉽게 이용할 수 있는 동위원소 표지된 시약으로 치환하여, 본 발명의 화학식 Ⅰ의 동위원소 표지된 화합물 및 하기 화합물은 반응식 및(또는) 실시예에 개시된 절차를 수행하여 제조할 수 있다.
본 발명에 포함된 특정 기/치환체는 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명에는 이들의 범주 내에 라세미체, 거울상이성질체, 토오토머 및 이들의 혼합물을 비롯한 이러한 이성질체 모두가 포함된다. 화학식 Ⅰ의 화합물에 포함된 특정 치환된 헤테로방향족기는 1개 이상의 토오토머 형태으로 나타낼 수 있다. 본 발명에는 그의 범주 내에 혼합물을 비롯한 이와 같은 토오토머 형태 모두를 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 분자량 800 이하의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 분자량 600 이하의 화합물을 제공한다. 일반적으로 또한 이들에 제한되는 것 없이, 이러한 화합물은 경구 생체이용률이 보다 높으며, 때때로 용해성 및(또는) 뇌 침투가 보다 크다. 본원에서의 분자량은 염, 용매 (예를 들어, 물) 분자, 체내에서 분해 제거되는 전구약물 분자 부분 등의 첨가에 의해 제공된 임의의 분자량을 제외한, 용매화되지 않은 유리 염기 화합물의 것을 의미한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물 또는 염은, 화합물이 그 자체로서 또는 물 중에서 화학적으로 불안정하여 이들이 경구, 비경구 또는 그 밖의 어떠한 모든 투여 경로를 통한 제약상 용도에 명백하게 부적절한 화합물들을 제외하는 것으로 해석되어야 한다. 이러한 화합물은 당업자에게 알려져 있다. 그러나, 체외에서 안정하며, 포유동물 (예를 들어, 인간)의 체내에서 본 발명의 화합물로 전환할 수 있는 전구약물 또는 화합물들이 포함된다.
본 발명의 예시가 되는 화합물에는
5-[5-({3-[(1R,5S/1S,5R)-1-(4-메톡시페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}-티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린;
5-[5-({3-[(1S,5R)-1-(4-메톡시페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린, 거울상이성질체 1;
5-[5-({3-[(1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린;
5-[5-({3-[(1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린, 거울상이성질체 2;
2-메틸-5-[4-메틸-5-({3-[(1R,5S/1S,5R)-1-페닐-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]퀴놀린;
2-메틸-5-[4-메틸-5-({3-[(1S,5R)-1-페닐-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]퀴놀린, 거울상이성질체 2;
5-[5-({3-[(1R,5S/1S,5R)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린;
5-[5-({3-[(1S,5R)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린, 거울상이성질체 1;
5-[5-({3-[(1R,5S/1S,5R)-1-(4-tert-부틸페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린;
5-[5-({3-[(1S,5R)-1-(4-tert-부틸페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린, 거울상이성질체 2;
4-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸퀴놀린-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]벤조니트릴;
4-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸퀴놀린-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]페놀;
(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-페닐-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{(4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 거울상이성질체 1;
(1R,5S/1S,5R)-1-(4-tert-부틸페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1R,5S/1S,5R)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 거울상이성질체 2;
(1R,5S/1S,5R)-1-(4-메톡시페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-1-(4-메톡시페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H- 1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 거울상이성질체 2;
(1R,5S/1S,5R)-1-[4-(5-메틸-3-이속사졸릴)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1R,5S/1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오)프로필)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1R,5S/1S,5R)-1-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
1-[5-[(1S,5R/1R,5S)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-(메틸옥시)페닐]에탄온;
1-[5-[(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아 졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-(메틸옥시)페닐]에탄온, 거울상이성질체 1;
(1S,5R/1R,5S)-1-(4-플루오로페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-1-(4-플루오로페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 거울상이성질체 1;
(1S,5R/1R,5S)-1-(4-클로로페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-1-(4-클로로페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 거울상이성질체 1;
(1S,5R/1R,5S)-1-(3-클로로페닐)-5-메틸-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-1-(3-클로로페닐)-5-메틸-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 거울상이성질체 1;
(1S,5R/1R,5S)-1-(3-플루오로페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-1-(3-플루오로페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 거울상이성질체 1;
(1S,5R/1R,5S)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아 졸-3-일]티오}프로필)-1-[3-(메틸옥시)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[3-(메틸옥시)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 거울상이성질체 1;
(1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}티오)프로필]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}-프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산,
(1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[5-(3,4-디플루오로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
5-[5-({3-[(1S,5R/1R,5S)-1-(4-클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린;
5-[5-({3-[(1S,5R/1R,5S)-1-(4-클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린, 거울상이성질체 1;
(1S,5R/1R,5S)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-{4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}-프로필)-1-{4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 거울상이성질체 1;
(1S,5R/1R,5S)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-티오}프로필)-1-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R/1R,5S)-3-(3-{[4-메틸-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-{4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-{4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 거울상이성질체 2;
(1R,5S/1S,5R)-1-(3-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-3-(1-메틸-3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-3-(1-메틸-3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 부분입체이성질체 1;
(1S,5R)-3-(1-메틸-3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아 졸-3-일]티오}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 부분입체이성질체 2;
(1R,5S/1S,5R)-1-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-1-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 거울상이성질체 2;
1-[4-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-(메틸옥시)페닐]에탄온;
1-[4-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-(메틸옥시)페닐]-1-프로판온;
(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티 오}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-피리다지닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-3-(3-{[5-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(5-피리미디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(3-메틸-2-푸라닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(6-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-3-(3-{[5-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(5-메틸-2-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
2-메틸-6-{4-메틸-5-[(3-{(1S,5R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일}프로필)티오]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}퀴놀린;
8-플루오로-2-메틸-5-{4-메틸-5-[(3-{(1S,5R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐] -3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일}프로필)티오]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}퀴놀린;
2-메틸-5-{4-메틸-5-[(3-{(1S,5R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일}프로필)티오]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}퀴놀린;
(1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-피리다지닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(5-피리미디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-3-(3-{[5-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(5-메틸-2-피라지닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[3-({4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}티오)프로필]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
1-{4-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸-5-퀴놀리닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]페닐}-2-피롤리디논;
5-{5-[(3-{(1R,5S/1S,5R)-1-[4-(1,1-디옥시도-2-이소티아졸리디닐)페닐]-3- 아자비시클-[3.1.0]헥스-3-일}프로필)티오]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-2-메틸퀴놀린;
(1R,5S/1S,5R)-1-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
1-(2-(메틸옥시)-5-{(1R,5S/1S,5R)-3-[3-({4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}티오)프로필]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일}페닐)에탄온;
1-[5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[5-(3,4-디플루오로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-(메틸옥시)페닐]에탄온;
1-{2-(메틸옥시)-5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]페닐}에탄온;
1-[5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸-5-퀴놀리닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-(메틸옥시)페닐]에탄온;
1-{2-(메틸옥시)-5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]페닐}에탄온;
1-(2-히드록시-5-{(1R,5S/1S,5R)-3-[3-({4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}티오)프로필]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일}페닐) 에탄온;
1-{5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[5-(3,4-디플루오로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-히드록시페닐}에탄온;
1-{2-히드록시-5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]페닐}에탄온;
1-{2-히드록시-5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸-5-퀴놀리닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]페닐}에탄온;
1-[5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-(메틸옥시)페닐]-1-프로판온;
1-[5-[(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-(메틸옥시)페닐]-1-프로판온, 거울상이성질체 1;
2-메틸-5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-1,3-벤조티아졸;
2-메틸-5-[(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-1,3-벤조티아졸, 거울상이성질체 1;
2-메틸-6-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-1,3-벤조티아졸;
1-메틸-5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-1H-인다졸;
1-메틸-5-[(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-1H-인다졸, 거울상이성질체 1;
(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-피리다지닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[5-(5-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[5-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4- 메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(5-피리미디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-[3-({4-메틸-5-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}티오)프로필]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(3-메틸-2-푸라닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(3-메틸-5-이속사졸릴)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(6-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(5-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-[3-({4-메틸-5-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸-4-일]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}티오)프로필]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(3-메틸-2-피리디닐)-4H- 1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[5-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[5-(2,5-디메틸-3-푸라닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[5-(5-클로로-2-티에닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-에틸-5-(3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}티오)프로필]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
5-[5-({3-[(1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-티에노[2,3-c]피라졸;
3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-(1R,5R/1S,5S)-1-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-(1R,5R)-1-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 거울상이성질체 2;
3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-(1R,5R/1S,5S)-1-[6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1R,5R/1S,5S)-1-[3-플루오로-4-(1H-피롤-1-일메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R/1R,5S)-3-(3-{[4-메틸-5-(5-메틸-2-피라지닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R/1R,5S)-3-(3-{[4-메틸-5-(6-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R/1R,5S)-3-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R/1R,5S)-3-{3-[(4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]프로필}-1-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R/1R,5S)-3-(3-{[5-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-3-아자비시클로[3 .1.0]헥산;
(1S,5R/1R,5S)-3-[3-({4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}티오)프로필]-1-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R/1R,5S)-2-메틸-5-[3-(3-{[4-메틸-5-(5-메틸-2-피라지닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-1,3-벤조티아졸;
(1S,5R/1R,5S)-2-메틸-5-[3-(3-{[4-메틸-5-(6-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-1,3-벤조티아졸;
(1S,5R/1R,5S)-2-메틸-5-(3-{3-[(4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]프로필}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일)-1,3-벤조티아졸;
(1S,5R/1R,5S)-5-[3-(3-{[5-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-메틸-1,3-벤조티아졸;
(1S,5R/1R,5S)-2-메틸-5-{3-[3-({4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}티오)프로필]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일}-1,3-벤조티아졸;
(1R,5S/1S,5R)-1-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-1-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸 -1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-아자비시클로[3.1.0]헥산, 거울상이성질체 1;
(1R,5S/1S,5R)-1-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-1-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-아자비시클로[3.1.0]헥산, 거울상이성질체 2;
(1R,5S/1S,5R)-1-[4-(메틸옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1R,5S/1S,5R)-1-[4-(4-클로로-2-플루오로페닐)]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1R,5S/1S,5R)-1-[3-(2-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-{3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1R,5S/1S,5R)-1-(2-클로로-4-메틸페닐)-3-(2-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1R,5S/1S,5R)-1-[3-클로로-4-(메틸옥시)페닐]-3-(2-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥 산;
(1R,5S/1S,5R)-1-[4-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-{4-[6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]페닐}-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1R,5S/1S,5R)-1-[3-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[3-(5-메틸-2-티에닐)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1R,5S/1S,5R)-1-[4-(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-3-(3-{[5-(2,4-디메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 및
이들의 제약상 허용되는 염이 포함된다.
본 발명의 예시가 되는 화합물에는 본 발명의 방법에 의해 얻을 수 있는 하 기 화합물이 포함된다.
4-[(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸퀴놀린-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]벤조니트릴;
4-[(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸퀴놀린-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]페놀;
(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-페닐-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-1-(4-tert-부틸페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-1-[4-(5-메틸-3-이속사졸릴)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-1-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-티오}프로필)-1-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-1-(3-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H- 1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
1-[4-[(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-(메틸옥시)페닐]에탄온;
1-[4-[(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-(메틸옥시)페닐]-1-프로판온;
(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
1-{4-[(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸-5-퀴놀리닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]페닐}-2-피롤리디논;
5-{5-[(3-{(1S,5R)-1-[4-(1,1-디옥시도-2-이소티아졸리디닐)페닐]-3-아자비시클[3.1.0]헥스-3-일}프로필)티오]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-2-메틸퀴놀린;
1-(2-(메틸옥시)-5-{(1S,5R)-3-[3-({4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}티오)프로필]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일}페닐)에탄온;
1-[5-[(1S,5R)-3-(3-{[5-(3,4-디플루오로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-(메틸옥시)페닐]에탄온;
1-{2-(메틸옥시)-5-[(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]페닐}에탄온;
1-[5-[(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸-5-퀴놀리닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-(메틸옥시)페닐]에탄온;
1-{2-(메틸옥시)-5-[(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]페닐}에탄온;
1-(2-히드록시-5-{(1S,5R)-3-[3-({4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}티오)프로필]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일}페닐)에탄온;
1-{5-[(1S,5R)-3-(3-{[5-(3,4-디플루오로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-히드록시페닐}에탄온;
1-{2-히드록시-5-[(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]페닐}에탄온;
1-{2-히드록시-5-[(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸-5-퀴놀리닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]페닐}에탄온;
2-메틸-6-[(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-1,3-벤조티아졸;
(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-피리다지닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[5-(5-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[5-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(5-피리미디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-[3-{[4-메틸-5-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}티오)프로필]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(3-메틸-2-푸라닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(3-메틸-5-이속사졸릴)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(6-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4H- 1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(5-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-[3-{[4-메틸-5-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸-4-일]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}티오)프로필]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(3-메틸-2-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[5-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[5-(2,5-디메틸-3-푸라닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[5-(5-클로로-2-티에닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-에틸-5-(3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-[3-({4-메틸-5-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}티오)프로필]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
5-[5-({3-[(1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-티에노 [2,3-c]피라졸;
3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-(1R,5R)-1-[6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-1-[3-플루오로-4-(1H-피롤-1-일메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(5-메틸-2-피라지닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(6-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-3-{3-[(4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]프로필}-1-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-3-(3-{[5-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-3-[3-({4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}티오)프로필]-1-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-2-메틸-5-[3-(3-{[4-메틸-5-(5-메틸-2-피라지닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-1,3-벤조티아졸;
(1S,5R)-2-메틸-5-[3-(3-{[4-메틸-5-(6-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-1,3-벤조티아졸;
(1S,5R)-2-메틸-5-(3-{3-[(4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]프로필}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일)-1,3-벤조티아졸;
(1S,5R)-5-[3-(3-{[5-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-메틸-1,3-벤조티아졸;
(1S,5R/1R,5S)-2-메틸-5-{3-[3-({4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}티오)프로필]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일}-1,3-벤조티아졸;
(1S,5R)-1-[4-(4-클로로-2-플루오로페닐)]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-1-[3-(2-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-{3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-1-(2-클로로-4-메틸페닐)-3-(2-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-1-[3-클로로-4-(메틸옥시)페닐]-3-(2-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-1-[4-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-{4-[6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]페닐}-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-1-[3-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[3-(5-메틸-2-티에닐)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-1-[4-(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R)-3-(3-{[5-(2,4-디메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 및
이들의 제약상 허용되는 염이 포함된다.
본 발명은 또한 상기 정의된 것과 같은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이들의 염을 제조하기 위한 방법을 제공한다.
G가 페닐 유도체인 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하기 위한 본 발명의 방법은
(a) 하기 화학식 Ⅱ의 화합물과 하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 반응시키는 단계
Figure 112006059699750-PCT00021
(식 중, R1 및 p는 화학식 Ⅰ에서 정의된 것과 같음)
Figure 112006059699750-PCT00022
(식 중, R2, R3 및 R4는 화학식 Ⅰ에서 정의된 것과 같으며, X는 이탈기임) 또는
(b) p가 1 또는 2인 화학식 Ⅰ의 화합물의 경우, 하기 화학식 Ⅳ의 화합물과 화합물 R1-Y1을 반응시키는 단계,
Figure 112006059699750-PCT00023
(식 중, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 Ⅰ에서 정의된 것과 같으며, p는 0 또는 1이며, Y는 할로겐, 퍼플루오로알킬술포닐옥시기 (예를 들어, 트리플루오로메틸술 포닐옥시)이거나, 또는 Y는 보론 유도체 (예를 들어, 보론산기 B(OH)2) 또는 금속기, 예컨대 트리알킬스태닐 (예를 들어, SnBu3), 할로겐화아연 또는 할로겐화마그네슘으로부터 선택된 M기이며;
Y1은 Y가 M기인 경우 할로겐이거나, 또는 Y가 할로겐 또는 퍼플루오로알킬술포닐옥시기인 경우 Y1은 상기 정의된 것과 같은 M기이거나 또는 적합한 전이 금속 (예를 들어, Pd)의 존재 하에 적합한 염기 (예를 들어, Cs2C03)에 의해 활성화될 수 있는 수소이며;
"이탈기"는 숙련된 화학자에게 알려져 있는 것, 즉 예를 들어 SN2, SN1 또는 SNAr 형태의 반응으로 친핵체에 의해 치환될 수 있는 기임)
및 임의로 방법 (a) 또는 방법 (b) 이후에
(i) 임의의 보호기(들)을 제거하는 단계 및(또는)
(ii) 염을 형성하는 단계 및(또는)
(iii) 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이들의 염을 또 다른 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이들의 염으로 전환하는 단계
를 포함한다.
방법 (a)는 3급 아민의 형성을 위한 통상적인 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 이탈기 X는 염소와 같은 할로겐일 수 있다. 별법으로, X는 술포닐옥시기, 예컨대 C1 - 4알킬술포닐옥시 (예를 들어, 메탄술포닐옥시), C1 - 4알킬술포닐옥시 또는 할 로C1-4알킬술포닐옥시 (예를 들어, 트리플루오로메탄술포닐옥시); 또는 아릴술포닐옥시일 수 있으며, 여기서 아릴은, 각 경우 임의의 치환체가 C1 - 2알킬기 1개 이상인, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로방향족기, 또는 임의로 치환된 비시클릭기, 예를 들어 임의로 치환된 페닐이며, 예를 들어 파라-톨루엔술포닐옥시이다. X가 할로겐인 경우, 적합한 온도, 예를 들어 60℃에서 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중 요오드화나트륨과 같은 요오드원의 존재 하에 염기, 예컨대 탄산칼륨을 사용하여 반응을 수행할 수 있다.
화학식 Ⅱ의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 제조할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [J. Med. Chem. 1981, 24, 481-490] 참조). 통상적인 조건에 대해서는 이후의 제조예 1-6 및 15-18을 참조한다. R1기의 상호전환은 당업자들에게 잘 알려진 방법론에 의해 영향을 받을 수 있다 (예를 들어, 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중 적합한 루이스산 시약, 예컨대 보론 트리브로마이드를 사용하여 메톡시기의 탈메틸화에 의해 히드록시기를 얻음). 이후의 제조예 7-11은 2차 아민, 예컨대 N-트리플루오로아세틸에 대한 적합한 보호기의 존재 하에 이러한 상호전환의 추가의 실시예이다.
전이 금속, 예를 들어 팔라듐 촉매, 예컨대 비스-트리페닐포스핀팔라듐 디클로라이드, 테트라키스-트리페닐포스핀팔라듐 (0), 또는 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0)과 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐으로부터 동일계 내 형성된 착물의 존재 하에 화학식 Ⅳ의 화합물과 R1-Y1의 반응을 수행할 수 있다. M 이 보론산기, 예컨대 B(OH)2인 경우, 반응을 염기성 조건 하에서 예를 들어 적합한 용매, 예컨대 디옥산 중 수성 탄산나트륨를 사용하여 수행할 수 있다. M이 트리알킬스태닐인 경우, 반응을 임의로 LiCl의 존재 하에 불활성 용매, 예컨대 크실렌 또는 디옥산 중에서 수행할 수 있다. M이 할로겐화아연 또는 할로겐화마그네슘인 경우, 반응은 비양성자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 수행할 수 있다. M이 적합한 전이 금속 (예를 들어, Pd)의 존재 하에 적합한 염기 (예를 들어, Cs2CO3)에 의해 활성화될 수 있는 수소인 경우, 반응은 적합한 염기, 예컨대 Cs2CO3의 존재 하에 불활성 용매, 예컨대 디옥산 중에서 수행할 수 있다. 치환체 Y는 할로겐, 예컨대 브롬이거나 또는 술포닐옥시기, 예컨대 트리플루오로메틸술포닐옥시일 수 있으며, Y1은 적합한 전이 금속 (예를 들어, Pd)의 존재 하에 적합한 염기 (예를 들어, Cs2CO3)에 의해 활성화될 수 있는 M기, 예컨대 수소일 수 있다.
본 발명의 한 측면에서는, 화학식 Ⅱ의 화합물의 제조를 위한 합성 방법을 제공한다. 상기 방법은 통상적으로 화학식 ⅠE의 화합물 제조에 유용한 화학식 Ⅱa의 화합물 제조 또한 수행할 수 있으며, 여기서 페닐 잔기는 피리딘에 의해 치환된다. 상기 방법은 하기 단계를 포함한다.
Figure 112006059699750-PCT00024
Figure 112006059699750-PCT00025
Figure 112006059699750-PCT00026
식 중,
단계 (a')는 아닐린 Ⅶ의 디아조화에 이어서 말레이미드와 반응하여 3-아릴말레이미드 Ⅷ를 얻는 것을 의미하며,
단계 (b')는 Ⅷ을 시클로프로판화하여 비시클릭 이미드 Ⅸ를 제공하는 것을 의미하며,
단계 (c')는 이미드 Ⅸ를 환원하여 화학식 Ⅱ를 얻는 것을 의미한다.
단계 (a')는 메르바인 반응 (Meerwein reaction)을 위한 통상적인 방법을 사용하여 수행할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 2313]은 상기 방법을 사용하여 아릴말레이미드를 형성하는 것을 기재함). 별법으로, 다양한 경우에서 적합하게는 상용성 용매, 예컨대 아세토니트릴 중 말레이미드, 적합한 구리 (Ⅱ) 염, 예컨대 무수 CuCl2 및 적합한 오르가노니트릴, 예컨대 tert-부틸 니 트라이트의 혼합물에 화학식 Ⅶ의 화합물의 용액을 서서히 첨가하는 단계를 적용하여 수행한다. 상기에 이어서 적절하고 적합한 후처리로서 반응 시간을 준다. 제조예 37은 상기 방법을 예시한다.
단계 (b')는 적합한 용매, 예컨대 디메틸술폭시드 및 적합한 염기, 예컨대 수소화나트륨 중 트리메틸술폭소늄 요오다이드의 용액에, 적합한 용매, 예컨대 디메틸 술폭시드에 용해된, 화학식 Ⅷ의 정제된 화합물 또는 화학식 Ⅷ의 화합물을 함유하는 혼합물의 용액을 서서히 첨가하는 단계로 구성된다. 상기에 이어서 적절하고 적합한 후처리로서 반응하는 시간을 준다. 제조예 37은 상기 방법을 예시한다.
단계 (c')는 환원제로서 보란의 경우, 예를 들어 65℃와 같은 적합한 온도에서 상용성 용매 중 적합한 환원제, 예컨대 테트라히드로푸란 중 보란 또는 톨루엔 중 Red-Al®을 사용하여 수행할 수 있다. 상기에 이어서 적합한 후처리를 한다. 제조예 38은 상기 방법을 예시한다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 Ⅱ, 또는 일반적으로 화학식 ⅩⅢ의 화합물의 제조를 위한 또 다른 합성 방법을 제공한다. 상기 방법은 하기 단계를 포함한다.
Figure 112006059699750-PCT00027
Figure 112006059699750-PCT00028
식 중,
R1, p 및 G는 화학식 Ⅰ에서 정의된 것과 같으며, R14O는 적합한 알콕시기이며, PG는 적절한 보호기이며, Y는 할로겐, 예컨대 브롬이거나, 또는 술포닐옥시기, 예컨대 트리플루오로메틸술포닐옥시일 수 있으며,
단계 (a")는 (2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)보로네이트 Ⅹ와 방향족 할로겐 또는 술포닐옥시 유도체 ⅩⅠ의 커플링 반응을 의미하며,
단계 (b")는 ⅩⅡ의 시클로프로판화에 이어서, 적절하게는 탈보호화하여 비시클릭 아민 ⅩⅢ을 제공하는 것을 의미한다.
단계 (a")는 스즈끼 커플링을 위한 통상적인 방법, 예를 들어 적합한 온도에서 적절한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중 불화세슘의 존재 하에 팔라듐 (0) 촉매의 공급원으로서 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)을 사용하여 수행할 수 있다. 적합하게는, (R14O)2B는 문헌 [Synlett 2002, 5, 829-831]에서 기록된 것과 같은 화학식 Ⅹ의 화합물로 대표되는, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일 및 PG 벤질일 수 있다. 제조예 50은 상기 방법을 예시한다.
단계 (b")는 예를 들어 상용성 용매, 예를 들어 디메틸술폭시드 중 트리메틸 술폭소늄 요오다이드로부터 생성된 시약 및 적합한 염기, 예컨대 수소화나트륨을 사용하여 수행되는 시클로프로판화 반응으로 구성된다. 제조예 52는 상기 방법을 예시한다. 상기에 이어서 제조예 54에서 예시된 것과 같이 탈보호 반응을 한다.
화학식 Ⅲ의 화합물은 하기 화학식 Ⅴ의 화합물과 하기 화학식 Ⅵ의 화합물의 반응에 의해 자체 제조될 수 있다.
Figure 112006059699750-PCT00029
(식 중, R3 및 R4는 상기 정의된 것과 같음)
L(CHR2)(CH2)2X
(식 중, X는 화학식 Ⅰ에서와 같이 정의되며, L은 이탈기, 예를 들어 브롬 원자임)
통상적인 반응 조건은 이후의 제조예 13을 참조한다.
화학식 Ⅰ의 화합물 (식 중, R1, R2, R3, R4, G 및 p는 상기 정의된 것과 같음)은 하기 화학식 ⅩⅣ의 화합물과 화학식 Ⅴ의 화합물의 반응에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112006059699750-PCT00030
(식 중, R1, R2, G 및 p는 화학식 Ⅰ에서 정의된 것과 같으며, Ⅹ는 이탈기임)
<화학식 Ⅴ>
Figure 112006059699750-PCT00031
(식 중, R3 및 R4는 상기 정의된 것과 같음)
Ⅹ가 염소일 경우의 통상적인 반응 조건에 대해서는 실시예 35 또는 별법으로 실시예 41-52를 참조한다.
화학식 ⅩⅣ의 화합물 (식 중, R1, G 및 p는 화학식 Ⅰ에서 정의된 것과 같으며, X는 이탈기이며, R2는 H (수소)임)은 적합한 염기, 예컨대 3급 아민, 예를 들어 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 화학식 ⅩⅢ의 화합물과 바람직하게는 위치 1 및 3에서 상이한 반응성의 이탈기 2개를 제공하는 프로필 유도체, 예를 들어 1-브로모-3-클로로프로판과의 알킬화에 의해 제조될 수 있다. 이들 변환에 대한 통상적인 반응 조건은 제조예 40에 나타난다.
화학식 ⅩⅣ의 화합물 (식 중, R1, G 및 p는 화학식 Ⅰ에서 정의된 것과 같 으며, X는 이탈기이며, R2는 C1 - 4알킬임)은 적합한 보로하이드라이드 공급원, 예컨대 NaBH(OAc)3의 존재 하에 베타-히드록시 케톤, 예를 들어 R2가 메틸인 경우 4-히드록시-2-부타논과 화학식 ⅩⅢ의 화합물의 반응 및 이어서 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 티오닐 클로라이드의 작용에 의해 히드록실기를 이탈기로 전환하여 제조할 수 있다. 이들 변환에 대한 통상적인 반응 조건은 제조예 19 및 20에 나타난다.
화학식 Ⅰ의 화합물과 이들의 염 사이의 상호전환 반응은 당업자에게 잘 알려진 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 예에는
(i) R1 1개 이상을 알콕시 (예를 들어, 메톡시)로부터 히드록시로 전환하는 단계,
(ii) R1 1개 이상을 히드록시로부터 술포닐옥시, 예컨대 알킬술포닐옥시 또는 할로알킬술포닐옥시 (예를 들어, 메탄술포닐옥시 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시)로 전환하는 단계,
(iii) R1 1개 이상을 할로겐 또는 퍼플루오로알킬술포닐옥시로부터 시아노로 전환하는 단계,
및 임의로 이후 화학식 Ⅰ의 염을 형성하는 단계가 포함된다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 도파민 수용체, 특히 D3 수용체에 친화성을 나타낸다는 것을 알게 되었으며, 이러한 수용체의 조절이 필요한 질환 상태, 예컨대 정신병 증상의 치료에 유용하다고 예상된다. 이러한 친화성은 통상적으로 수용체로부터 방사선 표지된 리간드의 50％ 치환에 필요한 화합물의 농도로서 IC50으로부터 계산되며, 하기 수학식에 의해 계산한 "Ki" 값으로서 보고한다.
Figure 112006059699750-PCT00032
식 중, L은 방사선 리간드이며, KD는 수용체에 대한 방사선 리간드의 친화도이다 (문헌 [Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22:3099, 1973] 참조).
본 발명의 문맥상, Ki 대신에 pKi (Ki의 진수에 해당함)를 사용하였으며, 본 발명의 화합물은 통상적으로 pKi가 7을 초과한다. 한 측면에서, 본 발명은 7과 8 사이를 포함하는 pKi를 갖는 화학식 Ⅰ의 화합물을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 8과 9 사이를 포함하는 pKi를 갖는 화학식 Ⅰ의 화합물을 제공한다. 추가의 측면에서, 본 발명은 9 초과의 pKi를 갖는 화학식 Ⅰ의 화합물을 제공한다.
많은 화학식 Ⅰ의 화합물이 또한 D2 수용체에 비해 도파민 D3에 대해 보다 큰 친화도를 갖는다는 것을 알게 되었다. 현재 시판되는 항정신병제 (진정제)의 치료 효과는 일반적으로 D2 수용체의 차단을 통해 작용된다고 여겨지지만, 이러한 메카니즘은 또한 다수의 진정제와 관련하여 바람직하지 않은 추체외로 부작용 (eps)에 대한 책임이 있다고 교시한다. 최근 특성분석된 도파민 D3 수용체의 차단은 유의한 eps없이 유익한 항정신병 활성을 일으킬 수 있다는 것을 시사한다 (예를 들어, 문헌 [Sokoloff et al, Nature, 1990; 347: 146-151] 및 [Schwartz et al, Clinical Neuropharmacology, Vol 16, No.4, 295-314, 1993] 참조). 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 도파민 D2 수용체에 비해 도파민 D3에서 보다 높은 친화성 (예를 들어, 10× 이상 또는 100× 이상 높음)을 제공한다 (이러한 친화성은 표준 방법론, 예를 들어 클로닝된 도파민 수용체를 사용하여 측정할 수 있음, 본원 참조). 상기 화합물은 적합하게는 D3 수용체의 선택적 조절제로서 사용할 수 있다.
D3 수용체의 편재화로부터, 화합물이 또한 물질 남용의 치료에 유용성을 갖는다고도 생각할 수 있으며, 여기서 D3 수용체가 포함된다는 것을 시사한다 (예를 들어, 문헌 [Levant, 1997, Pharmacol. Rev., 49, 231-252] 참조). 이러한 물질 남용의 예에는 알콜, 코카인, 헤로인 및 니코틴 남용이 포함된다. 화합물에 의해 치료할 수 있는 기타 증상에는 이상 운동 장애, 예컨대 파킨슨 질환, 진정제-유발 파킨슨병 및 지연 운동이상증; 우울증; 불안, 기억 장애를 비롯한 인지 장애, 예컨대 알츠하이머 질환, 섭식 장애, 성 기능장애, 수면 장애, 구토, 운동 장애, 강박 장애, 기억상실, 공격, 자폐증, 현기증, 치매, 하루주기 리듬 장애 및 위 운동 장애, 예를 들어 IBS가 포함된다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 알콜, 코카인, 아편제제, 니코틴, 벤조디아제핀과 같은 약물의 남용으로부터의 금단 증상 및 아편유사제에 의해 유발된 내성의 억제를 비롯한 모든 측면의 약물 의존성의 치료에 사용할 수 있다. 추가적으로, 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염 및 용매화물은 갈망을 줄이기 위해 사 용될 수 있으며, 따라서 약물 갈망의 치료에 유용할 것이다. 약물 갈망은 이전에 소비된 정신 작용 물질을 자기-투약하도록 유인하는 동기로서 정의할 수 있다. 하기 세가지 주요 요인, 즉 (1) 갈망을 일으키는 부정적인 강화제로서 작용할 수 있는 약물 금단 중에의 불쾌한 상태, (2) 약물 추구 또는 갈망을 조절하는데 점진적으로 보다 강력하게 (민감화)될 수 있는 약물 작용과 관련된 환경적 자극, 및 (3) 유쾌한 효과를 촉진시키며 금단 도중의 불쾌한 상태를 완화하기 위한 약물의 능력의 인지 (기억)가 약물 갈망의 발생 및 유지에 포함된다. 갈망은 개개인이 약물의 남용을 포기하게 하여, 약물 의존성의 발생 및 유지에 유의하게 기여하는 어려움의 원인이 될 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 잠재적으로 항정신병제로서 예를 들어 정신분열증, 정신병적 정서적 장애, 정신병적 우울증, 열광병, 편집 및 망상 장애의 치료에 사용된다. 추가적으로, 이들은 장기간 사용시 이들 치료와 함께 나타나는 부작용을 감소시키기 위해, 특히 L-DOPA와 같은 화합물 및 되도록이면 도파민 아고니스트와 파킨슨 질환에서의 보조 요법으로서 유용성을 가질 수 있다 (예를 들어, 문헌 [S chwartz et al., Brain Res. Reviews, 1998, 26, 236-242] 참조).
본 발명의 문맥 내에서, 본원에서 사용되는 증세를 기재하는 용어들은 미국 정신과 협회에서 간행한 문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition] (DSM-Ⅳ) 및(또는) [International Classification of Diseases, 10th Edition] (ICD-10)에서 분류하였다. 본원에서 언급된 장애의 다양한 아형은 본 발명의 일부로서 고려된다. 이후 하기 나열된 질병에서 괄호 내의 숫자는 DSM-Ⅳ내의 분류 코드를 의미한다.
본 발명의 문맥 내에서, 용어 "정신병 장애"에는 집착형 (295.30), 붕괴형 (295.10), 긴장형 (295.20), 미분화형 (295.90) 및 잔류형 (295.60) 아형을 비롯한 정신분열증; 정신분열형장애 (295.40); 양극형 및 우울형 아형을 비롯한 정신분열정동장애 (295.70); 음란증형, 과대형, 질투형, 피해형, 신체형, 혼합형 및 불특정형 아형을 비롯한 망상 장애 (297.1); 단기 정신병 장애 (298.8); 공유 정신병 장애 (297.3); 망상 및 환각을 갖는 아형을 비롯한 일반적인 의학적 증상으로 인한 정신병 장애; 망상 (293.81) 및 환각 (293.82)을 갖는 아형을 비롯한 물질-유발 정신병 장애; 및 달리 명시되지 않은 정신병 장애 (298.9)가 포함된다.
본 발명의 문맥 내에서, 용어 "물질-관련 장애"에는 물질 사용 장애, 예컨대 물질 의존, 물질 갈망 및 물질 남용을 비롯한 물질-관련 장애; 물질-유발 장애, 예컨대 물질 중독, 물질 금단, 물질-유발 섬망, 물질-유발 지속성 치매, 물질-유발 지속성 기억상실 장애, 물질-유발 정신병 장애, 물질-유발 기분 장애, 물질-유발 불안 장애, 물질-유발 성 기능장애, 물질-유발 수면 장애 및 환각제 지속성 지각 장애 (플래쉬백); 알콜-관련 장애, 예컨대 알콜 의존 (303.90), 알콜 남용 (305.00), 알콜 중독 (303.00), 알콜 금단 (291.81), 알콜 중독 섬망, 알콜 금단 섬망, 알콜-유발 지속성 치매, 알콜-유발 지속성 기억상실 장애, 알콜-유발 정신병 장애, 알콜-유발 기분 장애, 알콜-유발 불안 장애, 알콜-유발 성 기능장애, 알콜-유발 수면 장애 및 달리 명시되지 않은 알콜-관련 장애 (291.9); 암페타민 (또는 암페타민-유사)-관련 장애, 예컨대 암페타민 의존 (304.40), 암페타민 남용 (305.70), 암페타민 중독 (292.89), 암페타민 금단 (292.0), 암페타민 중독 섬망, 암페타민-유발 정신병 장애, 암페타민-유발 기분 장애, 암페타민-유발 불안 장애, 암페타민-유발 성 기능장애, 암페타민-유발 수면 장애 및 달리 명시되지 않은 암페타민-관련 장애 (292.9); 카페인 관련 장애, 예컨대 카페인 중독 (305.90), 카페인-유발 불안 장애, 카페인-유발 수면 장애 및 달리 명시되지 않은 카페인-관련 장애 (292.9); 대마-관련 장애, 예컨대 대마 의존 (304.30), 대마 남용 (305.20), 대마 중독 (292.89), 대마 중독 섬망, 대마-유발 정신병 장애, 대마-유발 불안 장애 및 달리 명시되지 않은 대마-관련 장애 (292.9); 코카인-관련 장애, 예컨대 코카인 의존 (304.20), 코카인 남용 (305.60), 코카인 중독 (292.89), 코카인 금단 (292.0), 코카인 중독 섬망, 코카인-유발 정신병 장애, 코카인-유발 기분 장애, 코카인-유발 불안 장애, 코카인-유발 성 기능장애, 코카인-유발 수면 장애 및 달리 명시되지 않은 코카인-관련 장애 (292.9); 환각제-관련 장애, 예컨대 환각제 의존 (304.50), 환각제 남용 (305.30), 환각제 중독 (292.89), 환각제 지속성 지각 장애 (플래쉬백) (292.89), 환각제 중독 섬망, 환각제-유발 정신병 장애, 환각제-유발 기분 장애, 환각제-유발 불안 장애 및 달리 명시되지 않은 환각제-관련 장애 (292.9); 흡입제-관련 장애, 예컨대 흡입제 의존 (304.60), 흡입제 남용 (305.90), 흡입제 중독 (292.89), 흡입제 중독 섬망, 흡입제-유발 지속성 치매, 흡입제-유발 정신병 장애, 흡입제-유발 기분 장애, 흡입제-유발 불안 장애 및 달리 명시되지 않은 흡입제-관련 장애 (292.9); 니코틴-관련 장애, 예컨대 니코틴 의존 (305.1), 니코틴 금단 (292.0) 및 달리 명시되지 않은 니코틴-관련 장애 (292.9); 아편유사제-관련 장애, 예컨대 아편유사제 의존 (304.00), 아편유사제 남용 (305.50), 아편유사제 중독 (292.89), 아편유사제 금단 (292.0), 아편유사제 중독 섬망, 아편유사제-유발 정신병 장애, 아편유사제-유발 기분 장애, 아편유사제-유발 성 기능장애, 아편유사제-유발 수면 장애 및 달리 명시되지 않은 아편유사제-관련 장애 (292.9); 펜시클리딘 (또는 펜시클리딘-유사)-관련 장애, 예컨대 펜시클리딘 의존 (304.60), 펜시클리딘 남용 (305.90), 펜시클리딘 중독 (292.89), 펜시클리딘 중독 섬망, 펜시클리딘-유발 정신병 장애, 펜시클리딘-유발 기분 장애, 펜시클리딘-유발 불안 장애 및 달리 명시되지 않은 펜시클리딘-관련 장애 (292.9); 진정제-, 수면제- 또는 항불안제-관련 장애, 예컨대 진정제, 수면제 또는 항불안제 의존 (304.10), 진정제, 수면제 또는 항불안제 남용 (305.40), 진정제, 수면제 또는 항불안제 중독 (292.89), 진정제, 수면제 또는 항불안제 금단 (292.0), 진정제, 수면제 또는 항불안제 중독 섬망, 진정제, 수면제 또는 항불안제 금단 섬망, 진정제-, 수면제- 또는 항불안제-지속성 치매, 진정제-, 수면제- 또는 항불안제-지속성 기억상실 장애, 진정제-, 수면제- 또는 항불안제-유발 정신병 장애, 진정제-, 수면제- 또는 항불안제-유발 기분 장애, 진정제-, 수면제- 또는 항불안제-유발 불안 장애, 진정제-, 수면제- 또는 항불안제-유발 성 기능장애, 진정제-, 수면제- 또는 항불안제-유발 수면 장애 및 달리 명시되지 않은 진정제-, 수면제- 또는 항불안제-관련 장애 (292.9); 복합물질-관련 장애, 예컨대 복합물질 의존 (304.80); 및 단백질동화 스테로이드, 질산염 흡입제 및 아산화질소와 같은 기타 (또는 알려지지 않은) 물질-관련 장애가 포함된다.
이에 따른 추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이들의 제약상 (즉, 생리학상) 허용되는 염의 유효량을 도파민 수용체 (특히, 도파민 D3 수용체)의 조절 (특히, 길항작용/억제)이 유리한 증상의 치료가 필요한 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 도파민 수용체 (특히, 도파민 D3 수용체)의 조절 (특히, 길항작용/억제)이 유리한 증상의 치료 방법을 제공한다. 이러한 증상에는 특히 정신병/정신병 증상, 예컨대 정신분열증, 및 물질 남용이 포함된다.
본 발명은 또한 도파민 수용체 (특히, 도파민 D3 수용체)의 조절 (특히, 길항작용/억제)이 유리한 포유동물에서의 증상의 치료용 약제 제조에서의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물에서 도파민 수용체 (특히, 도파민 D3 수용체)의 조절 (특히, 길항작용/억제)이 유리한 증상의 치료용 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 D3 안타고니스트는 정신병, 예컨대 정신분열증, 또는 물질 남용의 치료에 사용된다.
따라서, 추가의 측면에서 본 발명은 본원에서 정의된 것과 같은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 유효량을 정신병 증상 (예를 들어, 정신분열증) 또는 물질 남용의 치료가 필요한 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 정신병 증상 (예를 들어, 정신분열증) 또는 물질 남용의 치료 방법을 제공한다.
또한, 포유동물에서 정신병 증상 (예를 들어, 정신분열증) 또는 물질 남용의 치료용 약물의 제조에서의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또한, 포유동물에서 정신병 증상 (예를 들어, 정신분열증) 또는 물질 남용의 치료용 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또한, 포유동물에서의 활성 치료 물질, 예를 들어 본원에 기재된 임의의 증상의 치료용인 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
"치료"에는 예방이 포함되며, 관련된 증상에도 적절하다.
의학에서 사용하기 위해, 본 발명의 화합물은 일반적으로 표준 제약 조성물로서 투여된다. 따라서, 추가의 측면에서 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이들의 제약상 (즉, 생리학적으로) 허용되는 염, 및 제약상 (즉, 생리학적으로) 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 본원에 기재된 임의의 증상의 치료에 사용될 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 임의의 통상적인 방법, 예를 들어 경구, 비경구 (예를 들어, 정맥내), 구강내, 설하, 비내, 직장내 또는 경피 투여에 의해 투여될 수 있으며, 제약 조성물은 이에 적합하게 할 수 있다.
경구로 제공되는 경우에 활성인 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염은 액상 또는 고상, 예를 들어, 시럽제, 현탁제, 에멀션제, 정제, 캡슐제 및 로젠지제로서 제조될 수 있다.
일반적으로 액상 제제는 적합한 액체 담체, 예를 들어 수성 용매, 예컨대 물, 에탄올 또는 글리세린 또는 비-수성 용매, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일 중 화합물, 또는 제약상 허용되는 염의 현탁액 또는 용액으로 구성될 것이다. 제제는 또한 현탁화제, 보존제, 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
정제 형태의 조성물은 고상 제제 제조에 통상적으로 사용되는 임의의 적합한 제약 담체를 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 담체의 예에는 마그네슘 스테아레이트, 전분, 락토오스, 수크로오스 및 셀룰로오스가 포함된다.
캡슐제 형태의 조성물은 통상적인 캡슐화 절차를 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분을 함유하는 펠렛을 표준 담체를 사용하여 제조하고, 이후 경질 젤라틴 캡슐에 충전할 수 있거나, 별법으로는 임의의 적합한 제약 담체, 예를 들어, 수성 검, 셀룰로오스, 실리케이트 또는 오일을 사용하여 분산액 또는 현탁액을 제조하고, 이후 분산액 또는 현탁액을 연질 젤라틴 캡슐에 충전할 수 있다.
통상적인 비경구 조성물은 멸균 수성 담체 또는 비경구적으로 허용되는 오일, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 레시틴, 땅콩 오일 또는 참깨 오일 중 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 용액 또는 현탁액으로 구성된다. 별법으로, 용액을 냉동건조시키고, 이후 투여 직전에 적합한 용매로 재구성할 수 있다.
편리하게는, 비내 투여용 조성물을 에어로졸제, 점적약제, 겔제 및 산제로서 제조할 수 있다. 에어로졸제 제제는 통상적으로 제약상 허용되는 수성 또는 비-수성 용매 중 활성 물질의 용액 또는 미세 현탁액을 포함하며, 일반적으로 밀봉 용기 에서 멸균된 형태 중 단일 또는 다중 투여량으로 존재하며, 분무 장치로 사용하기 위한 카트리지 또는 재충전 형태를 취할 수 있다. 별법으로, 밀봉 용기는 단일 투여 장치, 예컨대 단일 용량 비강 흡입기이거나, 또는 일단 용기 내의 성분이 소모되면 폐기될 계량투여 벨브가 장착된 에어로졸제 분배기일 수 있다. 투약 형태가 에어로졸제 분배기를 포함하는 경우, 압축 공기와 같은 압축 기체 또는 플루오로-클로로탄화수소와 같은 유기 추진제일 수 있는 추진제를 함유할 것이다. 에어로졸제 투여 형태는 또한 펌프-분무기 형태를 취할 수 있다.
구강내 또는 설하 투여에 적합한 조성물에는 정제, 로렌지제 및 파스틸제가 포함되며, 여기서 활성 성분을 당 및 아카시아, 트라가칸트, 또는 젤라틴 및 글리세린과 같은 담체와 함께 제조한다.
편리하게는, 직장내 투여를 위한 조성물은 통상적인 좌약 기제, 예컨대 코코아 버터를 함유하는 좌약 형태이다.
경피 투여에 적합한 조성물에는 연고제, 겔제 및 패치제를 포함한다.
한 실시양태에서, 조성물은 예컨대 정제, 캡슐제 또는 앰풀제와 같은 단위 투여 형태 내에 있다.
경구 투여를 위한 각 투여 단위는 유리 염기로서 계산된 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 예를 들어 1 내지 250 mg (비경구 투여는 예를 들어 0.1 내지 25 mg) 함유한다.
보통, 본 발명의 제약상 허용되는 화합물은 유리 염기로서 계산된 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 1 mg 내지 500 mg, 예를 들어 10 mg 내지 400 mg, 예컨대 10 mg 내지 250 mg의 경구 투여량, 0.1 mg 내지 100 mg, 예를 들어, 0.1 mg 내지 50 mg, 예컨대 1 mg 내지 25 mg의 정맥내, 피하 또는 근육내 투여량의 (성인 환자를 위한) 일일 투여 요법으로 투여되며, 화합물은 일일당 1 내지 4회 투여될 것이다. 적합하게는, 화합물은 연속적인 치료, 예를 들어 일주 이상 동안 투여될 것이다.
생물학적 실험 방법
하기의 GTPγS 섬광 근접 분석법 (GTPγS-SPA)에 의해 본 발명의 화합물의 기능 효능 (functional potency) 및 내인성 활성도를 측정하였다. 연구에 사용된 세포는 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포이다.
세포주
CHO_D2
CHOD_3
세포 멤브레인을 하기와 같이 제조하였다. KOH를 사용하여, 세포 펠렛을 HEPES 50 mM, pH 7.4인 1 mM EDTA의 10 부피에 재현탁하였다. 그 날에, 균질화 완충액을 제공하기 직전 하기 프로테아제를 완충액에 첨가하였다.
10-6M 류펩틴 (시그마 (Sigma) L2884) - 5000×원료= 완충액 중 5 mg/ml
25 μg/ml 바시트라신 (시그마 B0125) - 1000×원료= 완충액 중 25 mg/ml
1 mM PMSF - 1000×원료= 100％ 에탄올 중 17 mg/ml
2×10-6M 펩스타인 A - 1000×원료= 100％ DMSO 중 2 mM
두 생물학적 유해물질 캐비넷 중 1 리터 유리 와링 블렌더 (Glass Waring blender)에서 2×15 초 파열하여 세포를 균질화시켰다. 생성된 현탁액을 500 g에서 20분 동안 회전시켰다 (베크만 (Beckman) T21 원심분리기: 1550 rpm). 25 ml 피펫으로 상층액을 취출하고, 미리냉각된 원심분리관으로 분취하고, 48,000 g에서 회전시켜 펠렛 멤브레인 조각으로 만들었다 (베크만 T1270: 30분 동안 23,000 rpm). 최종 48,000 g 펠렛을 균질화 완충액에 재현탁시켰다 (4×최초 세포 펠렛 부피). 펠렛 48,000 g을 5초 동안 볼텍싱하여 재현탁하고, 도운스 균질화기 (dounce homogenizer)에서 10-15개 스톡으로 균질화시켰다. 프레프 (prep)를 폴리프로필렌 관에서 적절한 크기 (200-1000 μl)의 분취액으로 분배하고, -80℃에서 저장하였다. 브레드포드 (Bradford) 단백질 분석법으로 멤브레인 제조 중 단백질 함량을 측정하였다.
분석 중 시험 약물의 최종 상부 농도는 3 μM이고, 바이오멕 (Biomek) FX를 사용하여 100％ DMSO 중 11 점 연속 희석 곡선 1:4를 수행하였다. 1％ 총 분석 부피 (TAV)에서의 시험 약물을 백색 고체인 384개 웰 분석 플레이트에 첨가하였다. pH 7.4인 20 mM HEPES, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 사포닌 60 μg/ml 및 30 μM GDP 중 5 μg/웰의 (4℃에서 90분 동안) 예비결합된 멤브레인 50％ TAV, 및 0.25 mg/웰의 맥 배아 폴리스티렌 섬광 근접 분석 비드 (RPNQ0260, 아머샴 (Amersham))를 첨가하였다. 완충액 (아고니스트 형태) 또는 분석 완충액 (안타고니스트 형태) 중 제조된 아고니스트, 퀴넬로란 (Quinelorane)의 EC80 최종 분석 농도 중 20％ TAV 첨 가가 세번째 첨가이다. GTPγ[35S] 0.38 nM 최종 (37 MBq/ml, 1160 Ci/mmol, 아머샴)의 29％ TAV를 첨가하여 분석을 시작하였다. 모든 첨가 이후, 분석 플레이트를 1,000 rpm에서 1분 동안 회전시켰다. 최종 첨가 이후, 2 내지 6시간 사이에서 분석 플레이트를 5분 동안 뷰럭스 (Viewlux), 613/55 여과지 상에서 계수하였다.
기저 상에서의 시험 약물의 효과는 pEC50으로서 표에서 표시되는, 반복 최소 자승 곡선 적합 프로그램에 의해 EC50 값을 생성한다 (즉, -logEC50). 시험 약물의 최대 효과와 완전 아고니스트인 퀴넬로란의 최대 효과 사이의 비는 내인성 활성 (IA) 값을 생성한다 (즉, IA= 1 완전 아고니스트, IA < 1 부분 아고니스트). 시험 약물의 fpKi 값은 챙 앤드 프루소프 (Cheng & Prusoff) 식 (fKi= IC50/1+([A]/EC50)을 사용하여 "안타고니스트 형태"에 의해 생성된 IC50으로부터 계산되며, 식 중 [A]는 분석에서 아고니스트 5-HT의 농도이며, EC50은 동일한 실험에서 얻어진 5-HT EC50 값이다. fpKi는 -logfKi로서 정의한다.
상기 열거된 본 발명의 화합물은 도파민 D3 수용체에서 7.0 내지 10.5의 pKi 값을 갖는다. pKi 결과는 오직 정확히 말하자면 약 ±0.3 내지 0.5로 계산된다.
상기 열거된 본 발명의 화합물은 D2에 비해 30 초과의 선택성을 갖는다.
본 발명은 하기 비제한적인 실시예에 의해 추가로 예시된다. 문헌 [J. Med. Chem. 1981, 24, 481-490]에 기재된 합성 경로와 유사하게 제조예 1 내지 5를 수행하였다.
모든 온도는 ℃를 의미한다. FT-IR 장비에서 적외선 스펙트럼을 측정하였다. 아세토니트릴에 용해된 샘플을 양 전기 분사 (ES+) 이온화 방법으로 작동되는 질량 스펙트럼으로 직접 주입하여 화합물을 분석하였다. 양성자 자기 공명 (1H-NMR) 스펙트럼은 400 MHz에서 기록하였으며, 화학적 전이는 국제 표준으로서 사용되는 Me4Si로부터 ppm 다운필드로 기록하였으며, 단일선 (s), 넓은 단일선 (bs), 2중선 (d), 이중선의 이중선 (dd), 3중선 (t), 4중선 (q) 또는 다중선 (m)으로서 지정하였다.
2000 내지 800 cm-1 주파수 범위에서 작동하는 키랄알티엠 (ChirallRTM) VCD 분광계를 사용하여 실험 진동원 편광 이색성 (VCD) 스펙트럼을 측정하였다. 불화바륨 창 및 100 미크론의 경로 길이를 갖는 밀봉된 투과 셀을 사용하여 실온에서 (23℃) 스펙트럼을 측정하였다 (스캔 시간은 이성질체당 60 내지 120분으로 다양함). 각 거울상이성질체 100 mg을 중수소-클로로포름 (CDCl3) 100 μl에 용해시켜 샘플 용액을 통상적으로 제조하였다. 순이론적 지정을 위해, 가우시안 98 소프트웨어 패키지 1을 사용하여 VCD 및 비편광 IR 스펙트럼을 계산하였다.
589 nm (나트륨 소스)에서 작동하는 (Perkin Elmer Model 241) 편광계를 사용하여 광회전을 측정하였다. 23℃에서 자동 온도 조절되는 1 데시미터 마이크로 셀을 사용하여 측정하였다. 농도는 통상적으로 10 mg/ml (c= 0.01)이었다. 순이론적 OR 지정을 위하여, 달톤 양자 화학 프로그램을 사용하였다.
실리카 겔 (Merck AG Darmstaadt, Germany)상에서 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 본원에서는 하기 약어를 사용하였다. NBS= N-브로모숙신이미드, 비트라이드= "Red-Al®", HOBt= 1-히드록시벤조트리아졸, EtOAc= 에틸 아세테이트, Et20= 디에틸 에테르, DMF= N,N'-디메틸포름아미드, MeOH= 메탄올, TFA= 트리플루오로아세트산, 테트라히드로푸란= 테트라히드로푸란, IPA= 이소프로판올, TEA= 트리에틸아민, DCC= 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, SCX= 강한 양이온 교환제, Tlc는 실리카 플레이트 상에서의 박층 크로마토그래피를 의미함, '건조된'은 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조된 용액을 의미함, r.t (RT)는 실온을 의미함, Rt.= 체류 시간, DMSO= 디메틸 술폭시드.
제조예 1: 메틸 브로모(4-메톡시페닐)아세테이트
Figure 112006059699750-PCT00033
CCl4 (0.2 l) 중 메틸 4-메톡시페닐아세테이트 (20 g, 0.11 mol) 및 NBS (0.11 mol)의 혼합물에 48％ HBr을 3방울 첨가하고, 이 혼합물을 8시간 동안 환류 가열하였다. 냉각된 용액을 실리카 겔의 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 증발시켜, 담황색 오일로서 표제 화합물 29 g을 얻어, 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
Figure 112006059699750-PCT00034
제조예 2: 디메틸 1-(4- 메톡시페닐 )-1,2- 시클로프로판디카르복실레이트
Figure 112006059699750-PCT00035
무수 Et2O (0.3 l) 중 NaH (4.4 g, 광유 중 60％)의 교반된 슬러리에 0℃에서 30분 동안 메탄올 (10.3 ml) 및 이어서 메탄올 (3 mL) 및 메틸 아크릴레이트 (19.8 mL) 중 제조예 1 메틸 브로모(4-메톡시페닐)아세테이트 (29 g)에서 얻어진 브로모 에스테르의 용액 (예를 들어, 각각 에틸 페닐아세테이트 유도 에탄올 및 에틸 아크릴레이트를 사용하여 출발함)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하고, 이후 미반응 NaH를 메탄올 3 mL로 분해하였다. 물 (75 mL)을 첨가하고, 유기 상을 분리하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과시켰다. 휘발성 물질을 진공하에 증발시켜 오일로서 표제 화합물 31.5 g을 얻어, 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
Figure 112006059699750-PCT00036
제조예 3: 1-(4- 메톡시페닐 )-1,2- 시클로프로판디카르복실산
Figure 112006059699750-PCT00037
1:1 EtOH:H2O (240 mL) 중 제조예 2에서 얻어진 디에스테르 (31.5 g) 및 KOH (13.5 g)의 혼합물을 6시간 동안 환류 상태에서 가열하고, 이후 초기 부피의 절반으로 농축하였다. 수용액을 Et2O로 추출하고, 얼음으로 냉각시키고, 이후 12N HCl 25 mL로 산성으로 제조하였다. 백색 결정질 생성물을 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켜, 표제 화합물 12.8 g을 얻었다 (메틸 브로모(4-메톡시페닐)아세테이트로부터의 전체 수율: 50％).
Figure 112006059699750-PCT00038
제조예 4: (1R,5S/1S,5R)-1-[4-( 메톡시 ) 페닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -2,4- 디온
Figure 112006059699750-PCT00039
m-크실렌 300 mL 중 제조예 3으로부터 얻어진 이산 12.8 g 및 우레아 6.5 g의 혼합물을 8시간 동안 환류상태에서 가열하고, 이후 진공하에 건조시켜 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (AcOEt:시클로헥산= 1 (?):10 내지 4:6)에 의해 정제하여, 표제 화합물 5.5 g을 얻었다 (y= 46％).
MS (m/z): 218.1[MH]+
제조예 5: (1R,5S/1S,5R)-1-[4-( 메톡시 ) 페닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산
Figure 112006059699750-PCT00040
톨루엔 170 mL 중 제조예 4에서 얻어진 이미드 5.5 g의 교반된 슬러리에 비 트라이드 (톨루엔 중 3.4 M) 45 mL를 N2 하에서 서서히 첨가하였다. 이 용액을 환류상태에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액에 수성 NaOH (10 M, 40 mL)를 조심스럽게 첨가하고, 유기 층을 물로 2회로 나누어 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 이 용액을 여과하고, 여액을 진공하에 증발시켜 표제 화합물 4.8 g을 얻었다 (y= 100％).
Figure 112006059699750-PCT00041
제조예 6: (1R,5S/1S,5R)-1-(4- 브로모페닐 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산
Figure 112006059699750-PCT00042
N2 하에 0℃에서 교반된 1 M BH3-테트라히드로푸란 20 ml에 무수 테트라히드로푸란 20 mL 중 제조예 4와 유사하게 제조된 (1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 1.32 g (5 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이후 증기조에서 1시간 동안 가온하였다. 이후, 이 용액을 빙조에서 냉각시키고, 6 M HCl 2.5 mL을 조심스럽게 첨가하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류 물질을 5 M NaOH 12.5 mL과 합치고, 혼합물을 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 물로 2회 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하여, 표제 화합물 1.19 g을 얻었다 (y= 100％).
Figure 112006059699750-PCT00043
제조예 7: (1R,5S/1S,5R)-4-[3-(트리플루오로아세틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]벤조니트릴
Figure 112006059699750-PCT00044
트리플루오로아세트산 무수물 (0.21 mL)을 0℃에서 디클로로메탄 (15 mL) 중 4-[3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]벤조니트릴 (280 mg, 제조예 5에서 기재된 방법과 유사하게 제조함)과 트리에틸아민 (0.25 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온으로 가온하고, 이후 포화 NaHCO3로 세척하고, 유기 층을 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 269 mg을 얻었다.
MS (m/z): 281.2[MH]+
제조예 8: (1R,5S/1S,5R)-4-[3-( 트리플루오로아세틸 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -1-일] 벤즈알데히드
Figure 112006059699750-PCT00045
4-[3-(트리플루오로아세틸)-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]벤조니트릴 (283 mg), Ni-Al 합금 (450 mg), 포름산 (3.9 mL) 및 물 (1.1 mL)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시켰다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 NaHCO3로 세척하고, 진공하에 건조시켜, 황색 오일로서 표제 화합물 195 mg을 얻었다.
MS (m/z): 284.2[MH]+
제조예 9: (1R,5S/1S,5R)-4-[3-(트리플루오로아세틸)-3-아자비시클로[3.1.0] 헥 스-1-일]벤즈알데히드 옥심
Figure 112006059699750-PCT00046
피리딘 5 mL 중 4-[3-(트리플루오로아세틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]벤즈알데히드 (195 mg)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (57.5 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기 상을 10％ 수성 Na2CO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 진공하에 증발시켜, 황색 오일로서 표제 화합물 225 mg을 얻었다
MS (m/z): 299.2[MH]+
제조예 10: (1R,5S/1S,5R)-4-[3-(트리플루오로아세틸)-3-아자비시클로[3.1.0] 헥스 -1-일]-N-히드록시벤젠카르복스이미도일 클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00047
디메틸포름아미드 3.5 mL 중 4-[3-(트리플루오로아세틸)-(3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]벤즈알데히드 옥심 (0.69 mmol)의 용액에 0℃에서 N-클로로숙신 이미드 (97 mg)를 소량씩 첨가하였다. 40℃에서 1.5시간 동안 교반한 이후, 용매를 증발시켰다. 조생성물을 디에틸 에테르/디클로로메탄 (4/1)에 용해시키고, 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 갈색 오일로서 표제 화합물 243 mg을 얻었다.
제조예 11: (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(5-메틸-3-이속사졸릴)페닐]-3-(트리플루오로 아세틸 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산
Figure 112006059699750-PCT00048
클로로포름 6 mL 중 4-[3-(트리플루오로아세틸)3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-N-히드록시벤젠카르복스이미도일 클로라이드 (0.69 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.24 mL) 및 2-클로로 프로펜 (0.29 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 물로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 휘발성 물질을 진공하에 증발시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (AcOEt: 시클로헥산=1:10 내지 4:6) 표제 화합물 180 mg을 얻었다.
MS (m/z): 337.2[MH]+
제조예 12: (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(5-메틸-3-이속사졸릴)페닐]-3-아자비시클로 [3.1.0]헥산
Figure 112006059699750-PCT00049
메탄올 (5 mL) 및 물 (5 mL) 중 1-[4-(5-메틸-3-이속사졸릴)페닐]-3-(트리플루오로아세틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (0.54 mmol) 및 K2CO3 (296 mg)의 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 생성물을 디클로로메탄/이소프로판올 1/1로 처리하고, 여과시켰다. 여액을 Na2SO4에서 건조시키고, 휘발성 물질을 진공하에 증발시켜, 표제 화합물 105 mg을 얻었다 (y= 81％).
MS (m/z): 241.2[MH]+
제조예 13: 5-{5-[(3-클로로프로필)티오]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-2- 메틸퀴놀린
Figure 112006059699750-PCT00050
1-브로모-3-클로로프로판 (2.0 mL)을 함유하는 에탄올 (60 mL) 중 4-메틸-5-(2-메틸-5-퀴놀리닐)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온 (3.6 g, WO 200240471에 기재된 방법과 유사하게 제조함)에 나트륨 하이드라이드 (0.60 g, 석유 중 60％)를 교반하면서 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 45분 동안 환류상태에서 가열하였다. 휘발성 물질을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc-아세톤 농도구배)하였다. 이에 따라 얻어진 물질을 석유 에테르 (40-60, 50 mL)을 첨가하여 고온 EtOAc (20 ml)로부터 침전시키고, 냉각시키고, 여과에 의해 수집하여, 무색 결정으로서 표제 화합물 (2.1 g)을 제공한다.
Figure 112006059699750-PCT00051
제조예 14: 3-[(3-클로로프로필)티오]-4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸
Figure 112006059699750-PCT00052
에틸-2-클로로아세토아세테이트 (1 중량; 1 eq, 1000 g)을 포름아미드 (0.68 vol; 약 2.8 eq)로 에이징하고, 얻어진 용액을 120℃로 가열하였다. 5시간 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 밤새 질소 하에서 에이징시켰다. 혼합물을 NaOH (3 M, 6 vol, 적당한 발열 반응)로 처리하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (6 vol)를 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 층을 버리고, 수성 층을 진한 (32％) 수성 HCl로 pH 2 (약 2.0 vol)로 산성화시켰다. 침전물이 형성되기 시작하였다. 현탁액을 AcOEt (8 vol)로 처리하고, 침전물의 벌크가 용해될 때까지 격렬하게 교반하였다. 수성 상을 추가로 AcOEt로 2회 (각각 6 vol) 추출하고, 합쳐진 유기 층을 낮은 부피로 증류하였다 (다시 현탁액이 낮은 부피에서 관찰됨). 새로운 AcOEt (8 vol)를 첨가하고, 혼합물을 증발 건조시켰다. 수집된 고체를 감압 하에 밤새 40℃에서 오븐에 두어, 4-메틸-1,3-옥사졸-5-카르복실산 (498 g, 64.5％)을 얻었다.
이 물질 (498 g, 1 wt)을 질소 하에서 무수 테트라히드로푸란 (5 vol)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. DCC (1.62 wt, 1 eq), 이어서 HOBt (1.07 wt, 1 eq)를 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 25±2℃로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 이 후 4-메틸-3-티오세미카르바지드 (0.83 wt, 1 eq)를 첨가하고, 혼합물을 25±2℃에서 2시간 더 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 새로운 테트라히드로푸란 (1 vol)으로 세척하고, 여과지 상에서 수시간 동안 건조시켰다. 이 케이크를 1M 수성 NaOH (13 vol)에 현탁하고, 30분 동안 70℃로 가열하였다. 상기 시간 이후, 혼합물을 25±2℃로 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 케이크를 1M 수성 NaOH (10 vol)로 세척하였다. 합쳐진 모액을 0℃로 냉각시키고, HCl (수성, 16％; 비고: HCl 첨가시 온도를 +10℃ 미만으로 유지시킴)로 약 pH 5로 산성화시켰다. 현탁된 생성물을 여과에 의해 단리시키고, 물로 세척 (2×3 vol)하였다. 케이크를 고 진공에서 18시간 동안 40℃에서 건조시켜, 4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온 (각각 이들의 토오토머 형태; 290 g, 37％)을 얻었다.
NaOEt (EtOH 중 21％ 용액, 2.08 vol, 1.1 eq)를 질소 분위기 하에 EtOH (20 vol)에 첨가하였다. 4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온 (각각 이들의 토오토머 형태; 290 g, 1 wt)을 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 투명한 용액이 얻어질 때까지 25±2℃에서 교반하였다. 이후 1-브로모-3-클로로프로판 (0.54 vol, 1.1 eq)을 첨가하고, 용액을 40℃에서 24시간 동안 교반하고, 이후 25℃로 냉각시켰다. 여과 이후, 물 (20 vol)을 첨가하고, 에탄올 상을 진공 증류 (내부 온도 약 40℃)에 의해 제거하였다. 혼합물을 EtOAc (41 vol)로 추출하였다. 수성 층을 제거하고, 유기 층을 증발 건조시켰다. 디클로로메탄 (4 vol)을 첨가하였다. 유기 용액을 간이 실리카 겔 컬럼 (실리카 18 wt)을 통해 정제하고, EtOAc (200 vol)로 용리하여, 고체 발포체 (267.64 g, 66％)로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006059699750-PCT00053
제조예 15: 3-[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1H-피롤-2,5- 디온
Figure 112006059699750-PCT00054
염산 (37％, 285 mL) 및 물 (190 mL)의 혼합물을 실온에서 격렬하게 교반하면서 4-(트리플루오로메틸)아닐린 (150 g, 116 mL)에 첨가하고, 형성된 침전물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 온도를 0℃로 낮추고, 물 180 mL 중 아질산나트륨 (70.6 g)을 교반된 현탁액에 적가하였다. 디아조화의 말엽에서, 투명한 황색 용액을 얻었다. 아세톤 (1.1 l) 중 말레이미드 (180 g)를 0℃에서 적가하고, 이후 나트륨 아세테이트를 첨가하여 용액의 pH를 3 내지 3.5로 조절하였다. 구리 (Ⅱ) 클로라이드 (18.8 g)를 격렬하게 교반된 혼합물에 첨가하였다. 수분 이후, 기체가 발생하기 시작하였다 (눈에 잘 띄는 기포). 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 실온에서 밤새 교반하였다.
아세톤을 진공하에 제거하고, 잔류물을 여과하고, 진공하에 밤새 건조시켜, 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물 (155 g)을 얻었다 (y= 63％).
MS (m/z): 242.2[MH]+
제조예 16: (1R,5S/1S,5R)-1-[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3- 아자비시클로 [3.1.0]- 헥산 -2,4- 디온
Figure 112006059699750-PCT00055
분쇄 수산화나트륨 (40 g)을 DMSO (무수, 2 l) 중 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (219 g)의 교반된 용액에 소량씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다.
DMSO (무수, 0.5 l)에 용해된 3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-2,5-디온 (제조예 15, 120 g)을 이후 적가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이후, 온도를 0℃로 낮추고, NH4Cl (수성 포화 용액, 2 l), 이어서 Et2O (1 l)를 서서히 첨가하였다. 2개의 상으로 분리한 이후, 수성 층을 반복적으로 Et2O (3×1 l)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (2×1 l)로 세척하고, 이후 Na2SO4에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 디클로로메탄 1 l 및 시클로헥산 1 l에 현탁된 밝은 갈색 고체를 얻었다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하고, 이후 여과시켜, 백색 고체로서 표제 화합물 (116 g)을 얻었다 (y= 71％).
MS (m/z): 256.1[MH]+
제조예 17: (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]- 헥산
Figure 112006059699750-PCT00056
보란 (테트라히드로푸란 중 1 M, 1.4 l)을 N2 하에서 5 l 반응기에 충전하고, 0℃에서 냉각시켰다. 이후, 온도를 5℃ 미만으로 일정하게 유지하면서, 테트라히드로푸란 (무수, 1 l)에 용해된 (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (제조예 16, 101 g)을 격렬하게 교반하면서 적가하고, 기체 방출을 모니터링하였다. 첨가의 말엽에서, 얻어진 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 이후 실온에서 밤새 교반하였다.
이후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올 (200 mL), 이어서 염산 (6 M 용액, 0.8 l)을 조심스럽게 첨가하고, 기체 방출을 모니터링하였다. 이후, 테트라히드로푸란을 진공하에 제거하고, 잔류물을 0℃로 냉각시키고, pH 9-10에 도달할 때까지 수산화나트륨 (5 M 용액)을 첨가하였다. 수성 층을 Et2O로 추출 (3 x 1 l)하였다. 진공하에 용매를 제거하여, 무색 오일로서 표제 화합물 (140 g)을 얻었다.
MS (m/z): 228.1[MH]+
제조예 18: (1S,5R)-1-[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산
Figure 112006059699750-PCT00057
(s)-(+)-만델산 (94 g)을 테트라히드로푸란 1.4 l 중 (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (제조예 17, 140 g)의 교반된 용액에 소량씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 백색 침전물이 형성될 때까지 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 환류 온도로 가온하고, 45분 동안 교반하고, 이후 실온으로 서서히 냉각시켰다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켰다. 이 물질을 테트라히드로푸란 (10 부피)으로부터 4회 재결정화시켜, 백색 고체 32.5 g을 얻었다.
이후, 상기 물질을 수산화나트륨 (1 M 용액, 400 mL) 및 Et2O (400 mL)에 현탁하고, 완전 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 2개의 상으로 분리한 이후, 수성 층을 Et2O (3×250 mL)로 다시 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 수산화나트륨 (1 M 용액, 3×200 mL)으로 세척하고, 이후 Na2SO4에서 건조시켰다. 진공하에 용매를 건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물 (19 g)을 얻었다 (y= 37％).
비교 VCD (진동원 편광 이색성) 및 OR (광회전) 분석을 사용하여 광학 이성질체의 절대 배열을 지정하였다.
실험적 VCD 스펙트럼 및 관찰된 고유 회전과 참고 샘플로서 (1S,5R)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (제조예 48 참조)에 대해 측정된 데이터를 비교하여 표제 화합물의 배열을 지정하였다. (1S,5R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, (S)-(+)-만델산 염의 결정으로부터 얻어진 단일 결정 x-레이 구조에 의해 표제 화합물의 절대 배열의 지정을 확인하였다. (S)- (+)-만델산의 알려진 배열을 기초로 하며, 변칙적인 분산 효과를 기준으로 하는 분석 모두, (1S,5R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산인 표제 화합물의 지정을 확인하였다.
Figure 112006059699750-PCT00058
분석 크로마토그래피
컬럼: 키랄셀 (chiralcel) OD 10 μm, 250×4.6 mm
이동상: A: n-헥산; B: 이소프로판올 + 0.1％ 이소프로필 아민
농도 구배: 등용매 2％ B
유속: 1 mL/분
UV 파장 범위: 200-400 nm
분석 시간 25 분
체류 시간 (분) ％ a/a
16.5 0.4 (1R,5S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산
21.7 99.6 표제 화합물
고유 광회전: [α]D= -10 ° (CDCl3, T= 20℃, c= 약 0.004 g/0.8 mL).
제조예 19: 3-{(1S,5R)-1-4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일}-1- 부탄올
Figure 112006059699750-PCT00059
테트라히드로푸란 (1.1 mL) 중 (1S,5R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (제조예 18, 100 mg)의 현탁액에, 4-히드록시-2-부탄온 (0.66 mmol), 아세트산 (0.66 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (0.88 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. NaOH (1 M)의 첨가 이후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기 층을 H20로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 이 용액을 진공하에 농축시켜, 표제 화합물 130 mg을 얻어, 추가의 정제 없이 사용하였다.
MS (m/z): 300[MH]+
제조예 20: (1S,5R)-3-(3- 클로로 -1- 메틸프로필 )-1-[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산
Figure 112006059699750-PCT00060
클로로포름 (4 mL) 중 3-{(1S,5R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일}-1-부탄올 (제조예 19, 130 mg)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.87 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. NaOH (1 M) 의 첨가 이후, 디클로로메탄을 첨가하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 용액을 진공하에 농축시키고, 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:시클로헥산= 5:95)에 의해 정제하여, 표제 화합물 106 mg을 얻었다.
MS (m/z): 318[MH]+
제조예 21: 1-{5-[(1S,5R/1R,5S)-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -1-일)-2-( 메틸옥시 ) 페닐 } 에탄온
Figure 112006059699750-PCT00061
제조예 34에 기재된 것과 같이, 1-[4-(메틸옥시)페닐]-3-(트리플루오로아세틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (94 mg)로부터 32 mg의 수득량으로 표제 화합물을 제조하였다.
MS (m/z): 232[MH]+, HPLC: 조건 1, Rt.= 3.393분
제조예 22: (1S,5R/1R,5S)-1-(4- 클로로페닐 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산
Figure 112006059699750-PCT00062
제조예 1, 2, 3, 4, 6에 기재된 방법에 따라서, 시판되는 메틸 4-클로로페닐아세테이트 (1 g, 5.5 mmol)로부터 230 mg의 수득량으로 표제 화합물을 제조하였다.
MS (m/z): 194[MH]+
제조예 23: (1S,5R/1R,5S)-1-(4- 플루오로페닐 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산
Figure 112006059699750-PCT00063
제조예 1, 2, 3, 4, 6에 기재된 방법에 따라서, 시판되는 메틸 4-플루오로페닐아세테이트 (1 g, 6 mmol)로부터 160 mg의 수득량으로 표제 화합물을 제조하였다.
MS (m/z): 178[MH]+
제조예 24: (1S,5R/1R,5S)-1-(3- 클로로페닐 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산
Figure 112006059699750-PCT00064
제조예 1, 2, 3, 4, 5에 기재된 방법에 따라서, 시판되는 메틸 3-클로로페닐아세테이트 (5 g, 27 mmol)로부터 1.25 g의 수득량으로 표제 화합물을 제조하였다.
MS (m/z): 194[MH]+, HPLC: 조건 1, Rt.= 3.469 분
제조예 25: (1S,5R/1R,5S)-1-(3- 플루오로페닐 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산
Figure 112006059699750-PCT00065
제조예 1, 2, 3, 4, 5에 기재된 방법에 따라서, 시판되는 메틸 3-플루오로페닐아세테이트 (5 g, 29.7 mmol)로부터 1.97 g의 수득량으로 표제 화합물을 제조하였다.
MS (m/z): 178[MH]+
제조예 26: (1S,5R/1R,5S)-1-[3-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산
Figure 112006059699750-PCT00066
제조예 1, 2, 3, 4, 5에 기재된 방법에 따라서, 시판되는 메틸 3-메톡시페닐아세테이트 (5 g, 27.7 mmol)로부터 1.2 g의 수득량으로 표제 화합물을 제조하였다.
MS (m/z): 190[MH]+, HPLC: 조건 1, Rt.= 3.219 분
제조예 27: (1S,5R/1R,5S)-1-[2- 메틸 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산
Figure 112006059699750-PCT00067
제조예 15, 16, 17에 기재된 방법에 따라서, 시판되는 2-메틸-4-(트리플루오로메틸)아닐린 (1 g, 5.7 mmol)으로부터 71 mg의 수득량으로 표제 화합물을 제조하였다.
MS (m/z): 242[MH]+
제조예 28: 메틸 브로모{4-[( 트리플루오로메틸 ) 옥시 ] 페닐 }아세테이트
Figure 112006059699750-PCT00068
사염화탄소 중 4-트리플루오로메톡시페닐아세트산 (5 g, 23 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (25 mmol) 및 DMF 2 방울을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 용액을 교반한 이후, NBS (25 mmol) 및 몇 방울의 48％ HBr을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류상태로 가열하였다. 용액을 냉각시키고, MeOH (5 ml)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다.
실리카 겔의 패드를 통해 여과한 이후, 여액을 진공하에 증발시켜, 황색 발포체로서 표제 화합물 7.2 g을 얻었으며, 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
MS (m/z): 314[MH]+
제조예 29: (1S,5R/1R,5S)-1-{4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-3-아자비시 클로[3.1.0]헥산
Figure 112006059699750-PCT00069
제조예 2, 3, 4, 5에 기재된 방법에 따라서, 메틸 3-트리플루오로메톡시페닐아세테이트 (제조 M, 23 mmol)로부터 1.2 g의 수득량으로 표제 화합물을 제조하였다.
MS (m/z): 244[MH]+, HPLC: 조건 1, Rt.= 3.942 분
제조예 30: (1S,5R/1R,5S)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로 [3.1.0]헥산
Figure 112006059699750-PCT00070
제조예 28, 2, 3, 4, 5에 기재된 방법에 따라서, 시판되는 3-트리플루오로메틸페닐아세트산 (5 g, 24.5 mmol)으로부터 1.5 g의 수득량으로 표제 화합물을 제조하였다.
MS (m/z): 228[MH]+, HPLC: 조건 1, Rt.= 3.665 분
제조예 31: (1R,5S/1S,5R)-1-(3- 브로모페닐 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산
Figure 112006059699750-PCT00071
제조예 28, 2, 3, 4, 6에 기재된 방법에 따라서, 시판되는 3-브로모페닐아세트산 (5 g, 23.2 mmol)으로부터 1.6 g의 수득량으로 표제 화합물을 제조하였다.
MS (m/z): 239[MH]+, HPLC: 조건 1, Rt.= 3.528 분
제조예 32: (1S,5R)-1-(4- 브로모페닐 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산
Figure 112006059699750-PCT00072
(s)(+)-아세틸 만델산 (3.22 g)을 IPA 80 mL 중 (1R,5S/1S,5R)-1-[4-브로모페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (제조예 6, 3.96 g)의 교반된 용액에 소량씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 백색 침전물이 형성될 때까지 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 이후 환류 온도로 가온하고, 45분 동안 교반하고, 이후 서서히 실온으로 냉긱시켰다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켰다. 이 물질을 IPA (10 부피)로부터 4회 재결정화하여, 백색 고체 2.3 g을 얻었다.
이후, 이 물질을 수산화나트륨 (1 M 수용액, 400 mL) 및 Et20 (400 mL)에 현탁하고, 완전히 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 2개의 상으로 분리한 이후, 수성 층을 Et20 (3×250 mL)로 다시 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 수산화나트륨 (1 M 용액, 3×200 mL)으로 세척하고, 이후 Na2SO4에서 건조시켰다. 진공하에 용매를 증발시켜, 백색 고체로서 표제 화합물 (1.24 g)을 얻었다.
광학 이성질체의 절대 배열을 제조예 18에 기재된 것과 같이 지정하였다.
(1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, (S)-(+)-O-아세틸 만델산 염의 결정으로부터 얻어진 단일 결정 x-레이 구조에 의해 표제 화합물의 절대 배열의 지정을 확인하였다. (S)-(+)-아세틸 만델산의 알려진 배열을 기초로 하며, 변칙적인 분산 효과를 기준으로 하는 분석 모두, (1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산인 표제 화합물의 지정을 확인하였다.
Figure 112006059699750-PCT00073
분석 크로마토그래피
컬럼 : 키랄셀 OD 5 μm, 250×4.6 mm
이동상: A: n-헥산; B: 이소프로판올 + 0.1％ 이소프로필 아민
농도구배: 등용매 2％ b
유속: 1 mL/분
UV 파장 범위: 200-400 nm
분석 시간: 25분
체류 시간: 22.3분, 순도 > 99％ a/a
고유 광회전: [α]D= -86 ° (ODCl3, T= 20℃, c= 0.0053 g/0.8 mL)
제조예 33: (1R,5S/1S,5R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로 [3.1.0]헥산
Figure 112006059699750-PCT00074
제조예 1, 2, 3, 4 및 5에서 기재된 방법에 따라서, 시판되는 메틸 [2-(트리플루오로메틸)페닐]아세테이트 (944 mg)로부터 53 mg의 수득량으로 표제 화합물을 제조하였다.
MS (m/z): 228[MH]+
제조예 34: 1-[4-[(1R,5S/1S,5R)-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -1-일]-2-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 에탄온
Figure 112006059699750-PCT00075
0℃에서 1,2-디클로로에탄 (무수, 9 ml) 중 AlCl3 (2 eq)의 혼합물에 아세틸 클로라이드 (1.05 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 1,2-디클로로에탄 (무수, 9 ml) 중 1-[3-(메틸옥시)페닐]-3-(트리플루오로아세틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (1.1 g, 1-[3-(메틸옥시)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0] 헥산으로부터 제조예 7에 기재된 방법과 유사하게 얻어짐)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. HCl (1 M, 4 mL), 이어서 물 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산:EtOAc 6:4)에 의해 정제하여, 보호 아민의 무색 액체로서 593 mg을 얻었다. 보호 아민 143 mg을 MeOH:H2O (3 mL:3 mL)에 용해시키고, K2CO3 (4 eq)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용액을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜, 백색 고체로서 표제 화합물 (88 mg)을 얻었다.
MS (m/z): 232[MH]+
HPLC : 조건 1
분석
컬럼: 수펠코실 (Supelcosil) ABZ + 플러스 (Plus) 33×4.6 mm, 3 μm
이동상: A: H2O + 0.1％ HCOOH, B: CH3CN
농도구배: 1분 동안 0％ (B), 5분 동안 0％ (B)으로부터 95％ (B)로, 2분 동안 95％ (B)
유속: 1 mL/분
UV 파장: 285 nm, 밴드 폭 130 nm
질량 범위: 100-1000 amu
이온화: ES+
Rt.: 2.971분
제조예 35: 1-[4-[(1R,5S/1S,5R)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일)-2-(메틸옥시) 페닐 ]-1- 프로판온
Figure 112006059699750-PCT00076
제조예 34에 기재된 것과 같이, 1-[3-(메틸옥시)페닐]-3-(트리플루오로아세틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (1.07 g)으로부터 705 mg로 얻어진 보호 아민 147 mg으로부터 106 mg의 수득량으로, 아세틸 클로라이드 대신에 프로피오닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
MS (m/z): 246[MH]+
HPLC : 조건 1
Rt.: 3.249분
제조예 36: 1(1R,5S/1S,5R)-[2- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산
Figure 112006059699750-PCT00077
제조예 37 및 6에 대해 기록된 절차에 따라서, 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (1.09 g)으로부터 112 mg의 수득량으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00078
제조예 37: 1(1R,5S/1S,5R)-[2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]- 3아자비시클로[3.1.0]헥산 -2,4- 디온
Figure 112006059699750-PCT00079
0℃에서 CH3CN (35 mL) 중 말레이미드 (1.7 eq), 무수 CuCl2 (1.2 eq) 및 tert-부틸 니트라이트 (1.5 eq)의 슬러리에 CH3CN (6.5 mL) 중 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)아닐린 (16.3 g)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, HCl (10％, 무수, 196 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc으로 추출하고, 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4에서 건조하였다. 용액을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. NMR 분석에 의해 조 생성물은 아릴화된 말레이미드 염화수소 첨가생성물 (성분 A)과 미반응 말레이미드 (성분 B)의 1:4 혼합물을 얻었다.
이 조 생성물의 DMSO (140 mL) 용액을 NaH (성분 A에 대해 3 eq + 성분 B에 대해 2 eq)가 적가된, 무수 DMSO (412 ml) 중 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (성분 A에 대해 2 eq + 성분 B에 대해 2 eq)의 예비형성된 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, AcOH (2 eq), 이어서 물을 첨가하였다. 반응 혼합물 을 Et2O로, 이후 EtOAc로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 물 및 이후 시클로헥산으로 연화처리하여, 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물 (5.98 g)을 얻었다.
Figure 112006059699750-PCT00080
제조예 38: (1R,5S/1S,5R)-1-[2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산
Figure 112006059699750-PCT00081
무수 테트라히드로푸란 (56 ml) 중 (1R,5S/1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로-[3.1.0]헥산-2,4-디온 (2.6 g)의 용액에 테트라히드로푸란 (1 M, 4 eq)중 BH3을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 24시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 기체 방출이 중지될 때까지 MeOH를 첨가하였다. 용매를 진공하에 제거하고, MeOH (200 mL)를 첨가하고, p-톨루엔술폰산 (3 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 6시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, K2CO3 (1.7 eq)의 포화 용액을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜, 무색 오일로서 표제 화합물 (2.1 g)을 얻었다.
Figure 112006059699750-PCT00082
제조예 39: (1S,5R)-1-[2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산
Figure 112006059699750-PCT00083
(1R)-(-)-10-캄포술폰산 (4.19 g)을 CH3CN (44 mL) 중 (1R,5S/1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 교반된 용액에 소량씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 백색 침전물이 형성될 때까지 20분 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 환류 온도로 가온하고, 45분 동안 교반하고, 이후 실온으로 서서히 냉각시켰다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켰다. 이 물질을 CH3CN (고체 1 g 당 25 mL)으로부터 2회 재결정화하여, 백색 고체 1.57 g을 얻었다.
이후, 이 물질을 수산화나트륨 (1 M 용액, 1.1 eq) 및 디클로로메탄 (100 mL)에 현탁시키고, 완전히 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 2개의 상으로 분리한 이후, 수성 층을 디클로로메탄으로 다시 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 수산화나트륨으로 세척하고, 이후 Na2SO4에서 건조시켰다. 진공하에 용매를 증발시켜, 무색 액체로서 표제 화합물 (874 mg)을 얻었다.
분석 크로마토그래피
컬럼 : 키랄셀 OD 10 μm, 250×4.6 mm
이동상: A: n-헥산; B: 이소프로판올 + 0.1％ 이소프로필 아민
농도구배: 등용매 2％ B
유속: 0.8 mL/분
UV 파장 범위: 200-400 nm
분석
체류 시간 (분) ％ a/a
17.18 > 99.5 (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산
제조예 40: (1S,5R)-3-(3- 클로로프로필 )-1-[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산
Figure 112006059699750-PCT00084
무수 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 (1S,5R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (1.00 g)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (2.4 mL) 및 1-브로모-3-클로로프로판 (3.7 mL)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 3시간 동안 환류상태에서 가열하였다. 실온에서 냉각시킨 이후, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석시키고, 물 (20 mL) 중 NH4Cl의 포화 용액으로 2회, 물 (20 mL) 중 NaHCO3의 포화 용 액으로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 시클로헥산/EtOAc 7:3으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물 (1.26 g)을 얻었다.
Figure 112006059699750-PCT00085
제조예 41: (1S,5R)-3-(3- 클로로프로필 )-1-[2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산
Figure 112006059699750-PCT00086
무수 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (300 mg)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.65 mL) 및 1-브로모-3-클로로프로판 (1.01 mL)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후, 에틸 아세테이트 (15 mL)로 희석시키고, 물 (10 mL) 중 NH4Cl의 포화 용액으로 2회, 및 물 (10 mL) 중 NaHCO3의 포화 용액으로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 시클로헥산/EtOAc 6:4로 용리하는 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여, 황색 오일로서 표제 화합물 (345 mg)을 얻었다.
Figure 112006059699750-PCT00087
제조예 42: (1R,5S/1S,5R)-1-[3- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산
Figure 112006059699750-PCT00088
제조예 37 및 6에서 기록된 절차에 따라서, 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸) 아닐린 (2 g)으로부터 338 mg의 수득량으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00089
제조예 43: (1R,5S/1S,5R)-1-[4-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-3-( 트리플루오로아세틸 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산
Figure 112006059699750-PCT00090
제조예 7에 기재된 방법과 유사하게, (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(메톡시)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산으로부터 무색 오일로서 1.80 g의 수득량 (95％)으로 표제 화합물을 제조하였다.
MS (m/z): 286[MH]+
제조예 44: 1-{2-( 메틸옥시 )-5-[(1R,5S/1S,5R)-3-( 트리플루오로아세틸 )-3- 아자 비시클로[3.1.0]헥스-1-일]페닐}에탄온 및 1-{2-히드록시-5-[(1R,5S/1S,5R)-3-( 트리플루오로아세틸 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -1-일] 페닐 } 에탄온
Figure 112006059699750-PCT00091
0℃에서 무수 1,2-디클로로에탄 (16 mL) 중 AlCl3 (12.6 mmol)의 현탁액에 아세틸 클로라이드 (6.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 15분 동안 교반하였다. 이후, 1,2-디클로로에탄 (16 mL) 중 (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(메틸옥시)페닐]-3-(트리플루오로아세틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (1.81 g, 6.3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안, 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 1 M 수성 HCl을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 5％ NaHCO3 및 물로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 2개의 상을 플래시 크로마토그래피 (95/5로부터 80/20의 시클로헥산/에틸 아세테이트)에 의해 분리하여, 황색 오일로서 1-{2-(메틸옥시)-5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(트리플루오로아세틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]페닐}에탄온 965 mg (48％) 및 1-{2-히드록시-5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(트리플루오로아세틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]페닐}에탄온 266 mg (18％)을 얻었다.
MS (m/z): 328[MH]+, 1-{2-(메틸옥시)-5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(트리플루오로아세틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]페닐}에탄온; 312[M-H]-, 1-{2-히드록시-5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(트리플루오로아세틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]페닐}에탄온.
제조예 45: 1-[5-[(1R,5S/1S,5R)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-(메틸옥시) 페닐 ] 에탄온
Figure 112006059699750-PCT00092
제조예 12에 기재된 방법과 유사하게, 1-{2-(메틸옥시)-5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(트리플루오로아세틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]페닐}에탄온 (965 mg)으로부터 무색 오일로서 624 mg의 수득량 (91％)으로 표제 화합물을 제조하였다.
MS (m/z): 232[MH]+
제조예 46: 1-{5-[(1R,5S/1S,5R)-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -1-일]-2- 히드록시페닐 } 에탄온
Figure 112006059699750-PCT00093
제조예 12에 기재된 방법과 유사하게, 1-{2-히드록시-5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(트리플루오로아세틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]페닐}에탄온 (266 mg)으로부터 무색 오일로서 151 mg의 수득량 (82％)으로 표제 화합물을 제조하였다.
MS (m/z): 216 [M-H]-
제조예 47: (1S,5R/1R,5S)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-클로로프로필)-3-아자비시 클로[3.1.0]헥산
Figure 112006059699750-PCT00094
무수 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 (1S,5R/1R,5S)-1-(4-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 라세미체 (0.12 g)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.22 mL) 및 1-브로모-3-클로로프로판 (0.062 mL)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 3시간 동안 환류상태에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 이후, 용매를 진공하에 제거하고, 얻어진 조질의 오일을 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시켰다. 이후, 이 용액을 물 (5 mL) 중 NH4Cl의 포화 용액으로 2회 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 시클로헥산으로부터 시클로헥산/EtOAc 7:3까지의 구배 용리로 2 g 실리카 카트리지 (Varian)를 통해 샘플을 통과시켜 조 생성물을 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물 (0.10 g)을 얻었다.
Figure 112006059699750-PCT00095
제조예 48: (1R,5S/1S,5R)-1-(3,4- 디클로로페닐 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산
Figure 112006059699750-PCT00096
제조예 1, 2, 3, 4, 6에 기재된 방법에 따라서, 시판되는 메틸 3,4-디클로로페닐아세테이트 (1 g, 4.57 mmol)로부터 0.36 g의 수득량으로 조질의 표제 화합물을 제조하였다.
키랄 컬럼 키랄셀 AD 10 μm, 250×21 mm, 용리액 A: n-헥산; B: 이소프로판 올 + 0.1％ 이소프로필 아민, 농도구배: 등용매 2％ B, 유속 7 mL/분, 200-400 nm에서의 검출 UV를 사용하는 정제용 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 분리하여 분리된 거울상이성질체를 얻었다. 키랄 컬럼 키랄셀 AD 5 μm, 250×4.6 mm, 용리액 A: n-헥산; B: 이소프로판올 + 0.1％ 이소프로필 아민, 농도구배 등용매 2％ B, 유속 1.2 mL/분, 200-400 nm에서의 검출 UV를 사용하는 분석 HPLC를 사용하여 소정의 체류 시간을 얻었다.
(1R,5S)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산인 거울상이성질체 1을 라세미체 (60 mg)로부터 백색 고체로서 20 mg의 수득량으로 회수하였다. Rt.= 41분.
(1S,5R)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산인 거울상이성질체 2를 라세미체 (60 mg)로부터 백색 고체로서 28 mg의 수득량으로 회수하였다. Rt.= 43.4분.
(1S,5R)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 절대 배열을 순이론적 VCD 및 순이론적 OR 분석을 사용하여 지정하였다.
(1S,5R)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 고유 광회전 [α]D= - 67.9 ° (CDCl3, T= 20℃, c= 약 0.01 g/mL).
Figure 112006059699750-PCT00097
제조예 49: 1-( 페닐메틸 )-3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-2,5- 디히드로 -1H-피롤
Figure 112006059699750-PCT00098
문헌 [J. Org. Chem. 1984, 49, 945-947]에서 기록된 절차에 따라서 디이소피노캄페닐보란을 제조하였다. 문헌 [Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2929]에서 기록된 일반 절차에 따라서, 1,4-디클로로-2-부틴을 사용하여 2-[(1Z)-3-클로로-1-(클로로메틸)-1-프로펜-1-일]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (문헌 [Tetrahedron Lett. 1993, 34, 4827-4828]에서 앞서 기재됨)을 제조하였다. 이에 따라 얻어진 물질을 문헌 [Synlett 2002, 5, 829-831]에서 기록된 절차에 따라서 추가로 변환시켰다. 후자의 절차를 변경하여, 아세토니트릴 중 조질의 반응 생성물의 용액을 시클로헥산으로 추출 (증류하기 보다는)하여 표제 생성물의 단리가 달성되어, 시클로헥산 상으로부터 휘발성 물질의 증발 이후 표제 화합물 (벤질아민 1몰 중 약 10％ 함유)을 제공하였다.
제조예 50: 2-[1-( 페닐메틸 )-2,5- 디히드로 -1H-피롤-3-일]-5-( 트리플루오로메틸 )피리딘
Figure 112006059699750-PCT00099
무수 테트라히드로푸란 (45 mL) 중 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (4.42 mmol)의 용액에 1-(페닐메틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,5-디히드로-1H-피롤 (3.4 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.196 mmol) 및 세슘 플루오라이드 (13,2 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1.5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 냉각 이후, 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (25 mL) 및 수산화나트륨 (15 mL, 1 M) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 감압 하에서 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (AcOEt:시클로헥산= 1:10 내지 4:6)에 의해 정제시켜, 표제 화합물 0.33 g을 얻었다 (y= 24％).
Figure 112006059699750-PCT00100
제조예 51: 2-[1-( 페닐메틸 )-2,5- 디히드로 -1H-피롤-3-일]-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘
Figure 112006059699750-PCT00101
제조예 50에 기재된 방법과 유사하게, 오일로서 0.56 g (y= 42％)으로 2-[1-(페닐메틸)-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00102
제조예 52: 3-( 페닐메틸 )-1-[5-( 트리플루오로메틸 )-2- 피리디닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산
Figure 112006059699750-PCT00103
나트륨 하이드라이드 (83 mg) 및 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (0.46 g)의 슬러리에 DMSO (무수, 3 mL)을 적가하였다 (기체 방출). 얻어진 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. DMSO (무수, 6 mL) 중 2-[1-(페닐메틸)-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (330 mg)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 1시간 이후, 염화암모늄 (4 mL)의 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (2×10 mL)으로 추출하였다. 유기 상으로부터 휘발성 물질을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 SCX 컬럼에 충전하고, MeOH, 이어서 MeOH/NH3 0.25 M로 용리시켰다. 메탄올/암모니아 분획물을 감압하에 농축시켜, 표제 화합물 0.31 g을 얻었다 (y= 89％).
Figure 112006059699750-PCT00104
제조예 53: 3-(페닐메틸)-1-[6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-3-아자비시클 로[3.1.0]헥산
Figure 112006059699750-PCT00105
제조예 52에 기재된 방법과 유사하게, 오일 (0.46 g, 79％)로서 3-(페닐메틸)-1-[6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00106
제조예 54: 1-[5-( 트리플루오로메틸 )-2- 피리디닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산
Figure 112006059699750-PCT00107
3-(페닐메틸)-1-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 에탄올 (15 mL)에 용해시키고, 불활성 분위기에서 염산 (3 M, 0.76 mL), 이어서 Pd/C 10％ w/w (120 mg)를 첨가하였다. 20시간 이후, 수소 분위기 (1 atm) 하에서 혼합물을 여과시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 중탄산나트륨 포화 용액 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 (2×10 mL)로 추출하여, 휘발성 물질의 증발 이후 표제 화합물 (0.14 g, 81％)을 제공하였다.
Figure 112006059699750-PCT00108
제조예 55: 2-플루오로-4-[1-(페닐메틸)-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]벤조니트 릴
Figure 112006059699750-PCT00109
제조예 50에서 기재된 방법과 유사하게, 오일로서 0.44 g (y= 31％)으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00110
제조예 56: 2-플루오로-4-[3-(페닐메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]벤조 니트릴
Figure 112006059699750-PCT00111
제조예 52에 기재된 방법과 유사하게, 오일로서 0.39 g (y= 84％)으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00112
제조예 57: 1-[3-플루오로-4-(1H-피롤-1-일메틸)페닐]-3-아자비시클로 [3.1.0]헥산
Figure 112006059699750-PCT00113
2-플루오로-4-[3-(페닐메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]벤조니트릴 1.1 mmol로부터 출발하여 제조예 54에 기재된 방법과 유사하게 제조되며, 추가 정제 없이 사용되는, 메탄올/테트라히드로푸란 (무수, 1/1, 5 mL) 중 {[4-(3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일)-2-플루오로페닐]메틸}아민 디히드로클로라이드의 용액에 메탄올/테트라히드로푸란 (무수, 1/1, 5 mL) 중 2,5-비스(메틸옥시)테트라히드로푸란 (2.53 mmol), H2SO4 (4.4 mmol)의 용액을 실온에서 5분 동안 적가하였다. 실온 에서 밤새 방치하고, NaHCO3 포화 용액을 서서히 첨가하고, 디클로로메탄 2×15 mL으로 추출하고, 이어서 정제용 HPLC로 정제하여, 오일로서 표제 화합물 14 mg을 제공하였다 (y= 5％).
Figure 112006059699750-PCT00114
제조예 58: (1R,5S/1S,5R)-3-(3- 클로로프로필 )-1-[6-( 트리플루오로메틸 )-3- 피리디닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산
Figure 112006059699750-PCT00115
제조예 40에 기재된 방법과 유사하게, (1R,5S/1S,5R)-1-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (584 mg)으로부터 무색 오일로서 522 mg의 수득량 (84％)으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00116
제조예 59: 5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3- 클로로프로필 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -1-일]-2- 메틸 -1,3- 벤조티아졸
Figure 112006059699750-PCT00117
제조예 40에 기재된 방법과 유사하게, 5-[(1R,5S/1S,5R)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-메틸-1,3-벤조티아졸 (374 mg)로부터 무색 오일로서 480 mg의 수득량 (84％)으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00118
제조예 60: 1(1R,5S/1S,5R)-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자 비 시클로[3.1.0]헥산-2,4- 디온
Figure 112006059699750-PCT00119
0℃에서 CH3CN (5 mL) 중 말레이미드 (1.8 eq), 무수 CuCl2 (1.2 eq) 및 tert-부틸 니트라이트 (1.5 eq)의 슬러리에 CH3CN (4 mL) 중 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (2.2 g)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, HCl (수성 6 M, 30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 여과물을 물로 연화처리하고, 진공하에 건조시켰다.
이 조 생성물의 DMSO (10 mL) 용액을 NaH (15 eq)가 소량씩 첨가된, 무수 DMSO (20 mL) 중 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (2 eq)의 예비형성된 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 물, 이어서 NH4Cl 포화 용액을 (pH 6.5 까지) 첨가하였다. 반응 혼합물을 Et2O로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4에서 건조하였다. 용액을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 시클로헥산으로 연화처리하여, 밝은 녹색 고체로서 표제 화합물 (1.02 g)을 얻었다.
Figure 112006059699750-PCT00120
제조예 61: (1R,5S/1S,5R)-1-[3- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산
Figure 112006059699750-PCT00121
제조예 38에서 기록된 절차에 따라서, (1R,5S/1S,5R)-1-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,4-디온으로부터 650 mg의 수득량으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00122
제조예 62: (1R,5S/1S,5R)-1-[2- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산
Figure 112006059699750-PCT00123
제조예 60 및 38에서 기록된 절차에 따라서, 2-플루오로-3-(트리플루오로메 틸) 아닐린 (3 g)으로부터 947 mg의 수득량으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00124
제조예 63: (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(메틸옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자 비시클로[3.1.0]헥산
Figure 112006059699750-PCT00125
제조예 60 및 38에서 기록된 절차에 따라서, 4-(메틸옥시)-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (2.2 g)으로부터 430 mg의 수득량으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00126
제조예 64: (1R,5S/1S,5R)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-아자비시클로 [3.1.0]헥산
Figure 112006059699750-PCT00127
제조예 60 및 38에서 기록된 절차에 따라서, 4-클로로-2-플루오로 아닐린 (1.87 g)으로부터 360 mg의 수득량으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00128
제조예 65: (1R,5S/1S,5R)-1-{3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-3-아자비시클 로[3.1.0]헥산
Figure 112006059699750-PCT00129
제조예 60 및 38에서 기록된 절차에 따라서, 3-트리플루오로메틸옥시 아닐린 (2.65 g)으로부터 600 mg의 수득량으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00130
제조예 66: (1R,5S/1S,5R)-1-(2-플루오로-4-메틸페닐)-3-아자비시클로[3.1.0] 헥산
Figure 112006059699750-PCT00131
제조예 60 및 38에서 기록된 절차에 따라서, 2-플루오로-4-메틸 아닐린 (2.18 g)으로부터 148 mg의 수득량으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00132
제조예 67: (1R,5S/1S,5R)-1-[3- 클로로 -4-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산
Figure 112006059699750-PCT00133
제조예 60 및 38에서 기록된 절차에 따라서, 2-클로로-4-메틸 아닐린 (2.36 g)으로부터 60 mg의 수득량으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00134
제조예 68: (1R,5S/1S,5R)-1,1-디메틸에틸 1-(4-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0] 헥산 -3- 카르복실레이트
Figure 112006059699750-PCT00135
실온에서 디클로로메탄 (20 ml) 중 (1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (제조예 6, 1.3 g)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (0.99 mL) 및 비스(1,1-디메틸에틸) 디카르보네이트를 첨가하였다. 6시간 동안 계속해서 교반하고, 이후 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 조 생성물을 디에틸 에테르 및 물로 처리하였다. 유기 상을 포화 염화암모늄 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켜 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 (시클로헥산/EtOAc 9/1) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (1.68 g, 91％)을 수득하였다.
MS (m/z): 282.1[MH-C4H8]+, 1 Br.
제조예 69: (1R,5S/1S,5R)-1,1-디메틸에틸 1-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -3- 카르복실레이트
Figure 112006059699750-PCT00136
실온에서 DMF (30 mL) 중 (1R,5S/1S,5R)-1,1-디메틸에틸 1-(4-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (2 g)의 교반된 용액에 후속적으로 비스(피나콜레이트)디보론 (2.25 g), 칼륨 아세테이트 (1.75 g) 및 PdCl2 (dppf) (0.15 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 1.5시간 동안 가열하고, 물에 붓고, 디에틸에테르로 2회 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고, 실리카 겔 (시클로헥산/EtOAc 9/1) 상에서의 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (2.1 g, 92％)을 수득하였다.
MS (m/z): 330.3 [MH-C4H8]+, 1 Br.
제조예 70: (1R,5S/1S,5R)-1,1-디메틸에틸 1-(3-브로모페닐)-3-아자비시클로 [3.1.0]헥산 -3- 카르복실레이트
Figure 112006059699750-PCT00137
(1R,5S/1S,5R)-1-(3-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (7.4 g)으로부터 출발하여 제조예 68에 기재된 방법과 유사하게 백색 고체로서 94％의 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
MS (m/z): 282.1 [MH-C4H8]+, 1 Br.
제조예 71: (1R,5S/1S,5R)-1,1-디메틸에틸 1-[3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -3- 카르복실레이트
Figure 112006059699750-PCT00138
(1R,5S/1S,5R)-1,1-디메틸에틸 1-(3-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (2.5 g)로부터 출발하여 제조예 69에 기재된 방법과 유사하게 백색 고체로서 84％의 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
MS (m/z): 330.3 [MH-C4H8]+, 1 Br.
제조예 72: (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산
Figure 112006059699750-PCT00139
실온 및 질소 분위기 하에서 테트라히드로푸란 (12 mL) 중 (1R,5S/1S,5R)-1,1-디메틸에틸 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (0.3 g)의 교반된 용액에 5-브로모-2,4-디메틸-1,3-티아졸 (0.22 g), 세슘 플루오라이드 (0.47 g) 및 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) (0.06 g)을 후속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 조 생성물을 디에틸 에테르 및 포화 염화암모늄 수용액으로 처리하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (시클로헥산/ETOAC 8/1) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이후, 정제된 생성물을 CH2Cl2 (10 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (4 ml)을 첨가하였다. 2시간 이후, 반응 혼합물을 고체 탄산나트륨으로 처리하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물로 처리하고, CH2Cl2로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 증발시켜, 표제 화합물 (0.1 g, 34％)을 얻었다.
MS (m/z): 271.2[MH]+
제조예 73: (1R,5S/1S,5R)-1-{4-[6-( 트리플루오로메틸 )-2- 피리디닐 ] 페닐 }-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산
Figure 112006059699750-PCT00140
제조예 72에 기재된 방법과 유사하게 (2-브로모-6-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용함), 60％의 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
MS (m/z): 305.3[MH]+
제조예 74: (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(3,5-디메틸-4- 이속사졸릴 ) 페닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산
Figure 112006059699750-PCT00141
실온 및 질소 분위기 하에서 톨루엔 (5 mL) 및 에틸 알콜 (2 mL) 중 (1R,5S/1S,5R)-1,1-디메틸에틸 1-(4-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카 르복실레이트 (0.37 g)의 교반된 용액에 (3,5-디메틸-4-이속사졸릴)보론산 (0.25 g), 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) (0.03 g) 및 탄산칼륨의 포화 용액 (2 mL)을 후속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 88℃에서 2시간 동안 가열하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 생성물을 디에틸 에테르 및 물로 처리하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 에테르로 2회 추출하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 실리카 겔 (시클로헥산/ETOAC 8/1) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이후, 회수된 생성물을 CH2Cl2 (10 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (4 mL)을 첨가하였다. 3시간 이후, 반응 혼합물을 고체 탄산나트륨으로 처리하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물로 처리하고, CH2Cl2로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 증발시켜, 표제 화합물 (0.12 g, 45％)을 얻었다.
MS (m/z): 255.2[MH]+
제조예 75: (1R,5S/1S,5R)-1-[3-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일) 페닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산
Figure 112006059699750-PCT00142
(1R,5S/1S,5R)-1,1-디메틸에틸 1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 중간체 4)를 사용하여, 제조예 72에 기재된 방법과 유사하게 50％의 수율로 표제 화합물을 제조하였 다.
MS (m/z): 271.3[MH]+
제조예 76: (1R,5S/1S,5R)-1-[3-(5-메틸-2-티에닐)페닐]-3-아자비시클로 [3.1.0]헥산
Figure 112006059699750-PCT00143
(1R,5S/1S,5R)-1,1-디메틸에틸 1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 중간체 4)을 사용하여, 제조예 72에 기재된 방법과 유사하게 55％의 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
MS (m/z): 256.2[MH]+
제조예 77: 5-(2,4-디메틸-1,3- 옥사졸 -5-일)-4- 메틸 -2,4- 디히드로 -3H-1,2,4- 트리아졸 -3- 티온
Figure 112006059699750-PCT00144
2,4-디메틸-1,3-옥사졸-5-카르복실산 (0.8 g), N-메틸히드라진카르복스아미드 (0.6 g), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.09 g), HOBt (0.038 g) 및 트리에틸아민 (0.86 ml)을 질소 하에 실온에서 무수 DMF (15 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 밤새 교반하고, 이후 DMF를 진공하에서 제거하였다. NaOH (0.75 M, 10 ml)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하 였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, HCl (수성, 37％)로 약 pH 5로 산성화시켰다. 현탁된 생성물을 여과에 의해 단리시키고, 물 (2×3 ml)로 세척하였다. 케이크를 진공하에서 밤새 실온에서 건조시켜, 고체 발포체로서 2,4-디메틸-1,3-옥사졸-5-카르복실산과의 3:2 혼합물로 표제 화합물 (0. 68 g, 57％ 수율)을 얻었다.
Figure 112006059699750-PCT00145
제조예 78: 3-[(3- 클로로프로필 ) 티오 ]-5-(2,4-디메틸-1,3- 옥사졸 -5-일)-4- 메틸 -4H-1,2,4- 트리아졸
Figure 112006059699750-PCT00146
제조예 77로부터의 생성물 혼합물을 EtOH (10 ml)에 현탁하였다. NaOEt (EtOH 중 21％ 용액, 1.14 ml), 이어서 1-브로모-3-클로로프로판 (0.41 ml)을 첨가하고, 용액을 90℃에서 45분 동안 교반하고, 이후 25℃로 냉각시켰다. 아세트산 (0.1 eq)을 첨가하고, 이후 용매를 진공하에 제거하였다. 시클로헥산/EtOAc으로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 고체를 정제하여, 고체 발포체로서 표제 화합물 (0.44 g, 54％ 수율)을 얻었다.
Figure 112006059699750-PCT00147
실시예 1: 5-[5-({3-[(1R,5S/1S,5R)-1-(4- 메톡시페닐 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린 히 드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00148
DMF (무수, 0.4 mL) 중 (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(메톡시)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (제조예 5, 42 mg), 5-{5-[(3-클로로프로필)티오]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-2-메틸퀴놀린 (0.26 mmol), Na2CO3 (0.44 mmol) 및 NaI (0.22 mmol)의 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 진공하에서 용매를 제거한 이후, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기 층을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 이 용액을 여과시키고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄으로부터 디클로로메탄 중 10％ MeOH)에 의해 정제시켜, 표제 화합물의 유리 염기 65 mg을 얻었다. 디클로로메탄 (0.2 mL) 중 이 물질의 용액에 HCl (Et20 중 1 M) 0.14 mmol을 첨가하고, 용매를 진공하에 증발시키고, 이에 따라 얻어진 물질을 Et2O로 연화처리하여, 약간 흡습성의 백색 고체로서 표제 화합물 69 mg을 얻었다 (59％ 수율).
유사하게는, 절차는 1-치환 3-아자비시클로[3.1.0]헥산 및 3-치환 5-[(3-클로로프로필)티오]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸의 다른 조합을 따를 수 있다. K2CO3의 당량 몰 량을 Na2CO3의 대체에 사용할 수 있다.]
Figure 112006059699750-PCT00149
키랄 컬럼 키랄팩 (Chiralpak) AD-H, 25×2.1 cm, 용리액 CO2 함유 20％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로판올), 유속 25 mL/분, P 194 bar, T 35℃, 220 nm에서의 검출 UV, 루프 1 mL를 사용하는 반정제용 (semipreparative) 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 실시예 1을 분리하여 분리된 거울상이성질체를 얻었다. 키랄 컬럼 키랄팩 AD-H, 25×0.46 cm, 용리액 C02 함유 20％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로판올), 유속 2.5 mL/분, P 194 bar, T 35℃, 220 nm에서의 검출 UV를 사용하는 분석 초임계 유체 크로마토그래피 (Gilson)를 사용하여 소정의 체류 시간을 얻었다.
거울상이성질체 1을 라세미체 (60 mg)로부터 백색 고체로서 15 mg의 수득량 (y= 27％)으로 회수하였다. Rt.= 39.2분.
거울상이성질체 2를 라세미체 (60 mg)로부터 백색 고체로서 17 mg의 수득량 (y= 30％)으로 회수하였다. Rt.= 43.4분.
거울상이성질체 1은 거울상이성질체 2 보다 1 로그-유닛을 초과하여 큰 fpKi (D3)을 나타낸다.
실시예 2: 5-[5-({3-[(1R,5S/1S,5R)-1-(4- 브로모페닐 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린 히 드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00150
(1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (40 mg)으로부터 약간 흡습성의 백색 고체로서 39 mg의 수득량 (y= 40％)으로 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00151
키랄 컬럼 키랄셀 OJ-H, 25×2.1 cm, 용리액 CO2 함유 12％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민), 유속 2.5 mL/분, P 196 bar, T 36℃, 220 nm에서의 검출 UV을 사용하는 반정제용 초임계 유체 크로마토그래피 (Gilson)에 의해 실시예 2를 분리하여 분리된 거울상이성질체를 얻었다. 키랄 컬럼 키랄셀 OJ-H, 25×0.46 cm, 용리액 CO2 함유 10％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민), 유속 2.5 mL/분, P 196 bar, T 35℃, 220 nm에서의 검출 UV를 사용하는 분석 초임계 유체 크로마토그래피 (Gilson)를 사용하여 소정의 체류 시간을 얻었다.
거울상이성질체 1을 라세미체 (39 mg)로부터 히드로클로라이드 염인 백색 고체로서 7 mg의 수득량으로 회수하였다. Rt.= 56.8 분. 순도 > 99％ a/a (UV).
거울상이성질체 2를 라세미체 (39 mg)로부터 히드로클로라이드 염인 백색 고체로서 7 mg의 수득량으로 회수하였다. Rt.= 62.5 분. 순도 > 99％ a/a (UV).
해당하는 유리 염기의 비교 VCD 및 비교 OR 분석을 사용하여, 거울상이성질체 1의 절대 배열을 5-[5-({3-[(1R,5S)-1-(4-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린으로 지정하였다. (1S,5R)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (제조예 48 참조)을 기준 물질로서 사용하였다.
거울상이성질체 1에 기재된 것과 같이, 거울상이성질체 2의 절대 배열을 5-[5-({3-[(1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린으로 지정하였다.
거울상이성질체 1: 해당하는 유리 염기의 고유 광회전: [α]D= +47° (CHCl3, T= 20℃, c= 0.066 g/ml).
거울상이성질체 2: 해당하는 유리 염기의 고유 광회전: [α]D= -42° (CHCl3, T= 20℃, c= 0.065 g/ml).
거울상이성질체 2는 거울상이성질체 1 보다 1 로그-유닛을 초과하여 큰 fpKi (D3)을 나타낸다.
실시예 3: 2- 메틸 -5-[4- 메틸 -5-({3-[(1R,5S/1S,5R)-1- 페닐 -3- 아자비시클로 [3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]퀴놀린 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00152
(1R,5S/1S,5R)-1-페닐-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (40 mg)으로부터 약간 흡습성의 백색 고체로서 74 mg의 수득량 (y= 59％)으로 실시예 1에서 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00153
키랄 컬럼 키랄셀 OD 10 μm, 250×20 mm, 용리액 A: n-헥산; B: 이소프로판올, 농도구배 등용매 35％ B, 유속 7 mL/분, 200-400 nm에서의 검출 UV, CD 230 nm를 사용하는 반정제용 HPLC에 의해 실시예 3을 분리하여 분리된 거울상이성질체를 얻었다. 키랄 컬럼 키랄셀 OD 5 μm, 250×4.6 mm, 용리액 A: n-헥산; B: 이소프로판올, 농도구배 등용매 25％ B, 유속 1 mL/분, 200-400 nm에서의 검출 UV를 사용하는 분석 HPLC에 의해 소정의 체류 시간을 얻었다.
거울상이성질체 1을 라세미체 (60 mg)로부터 백색 고체로서 15 mg의 수득량 (y= 27％)으로 회수하였다. Rt.= 39.2분.
거울상이성질체 2를 라세미체 (60 mg)로부터 백색 고체로서 17 mg의 수득량 (y= 30％)으로 회수하였다. Rt.= 43.4분.
거울상이성질체 2는 거울상이성질체 1 보다 1 로그-유닛을 초과하여 큰 fpKi (D3)을 나타낸다.
실시예 4: 5-[5-({3-[(1R,5S/1S,5R)-1-(3,4- 디클로로페닐 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린 히 드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00154
(1R,5S/1S,5R)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (50 mg)으로부터 약간 흡습성의 백색 고체로서 65 mg의 수득량 (y= 52％)으로 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00155
실시예 1에 기재된 것과 같이 반정제용 초임계 유체 크로마토그래피 (Gilson)에 의해 실시예 4를 분리하여 분리된 거울상이성질체를 얻었다.
거울상이성질체 1을 라세미체 (56 mg)로부터 백색 고체로서 19 mg의 수득량 (y= 36％)으로 회수하였다. Rt.= 26.9분.
해당하는 유리 염기의 비교 VCD 및 비교 OR 분석을 사용하여, 거울상이성질체 1의 절대 배열을 5-[5-({3-[(1S,5R)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린으로 지정하였다. (1S,5R)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (제조예 48 참조)을 기준 물질로서 사용하였다.
거울상이성질체 1에 기재된 것과 같이, 거울상이성질체 2의 절대 배열을 5-[5-({3-[(1R,5S)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린으로 할당하였다.
거울상이성질체 1: 해당하는 유리 염기의 고유 광회전: [α]D= -38.4° (CDCl3, T= 20℃, c= 0.010 g/mL).
거울상이성질체 2를 라세미체 (56 mg)로부터 백색 고체로서 14 mg의 수득량 (y= 26％)으로 회수하였다. Rt.= 31.4분.
거울상이성질체 2: 해당하는 유리 염기의 고유 광회전: [α]D= +34.4° (CDCl3, T= 20℃, c= 0.010 g/mL).
거울상이성질체 1은 거울상이성질체 2 보다 1 로그-유닛을 초과하여 큰 fpKi (D3)을 나타낸다.
실시예 5: 5-[5-({3-[(1R,5S/1S,5R)-1-(4-tert-부틸페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00156
(1R,5S/1S,5R)-1-(4-tert-부틸페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (29 mg)으로부터 약간 흡습성의 백색 고체로서 38 mg의 수득량 (y= 51%)으로 실시예 1에서 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00157
실시예 1에 기재된 것과 같되, 194 bar 대신에 200 bar의 압력을 적용하는 반정제용 초임계 유체 크로마토그래피 (gilson)에 의해 실시예 5를 분리하여 분리된 거울상이성질체를 얻었다.
거울상이성질체 1을 라세미체 (23 mg)로부터 백색 고체로서 6.5 mg의 수득량 (y= 30％)으로 회수하였다. Rt.= 7.0분.
거울상이성질체 2를 라세미체 (23 mg)로부터 백색 고체로서 5 mg의 수득량 (y= 23％)으로 회수하였다. Rt.= 7.8분.
거울상이성질체 2는 거울상이성질체 1 보다 1 로그-유닛을 초과하여 큰 fpKi (D3)를 나타낸다.
실시예 6: 4-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-[4-메틸-5-(2-메틸퀴놀린-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]벤조니트릴 히드로클 로라이드
Figure 112006059699750-PCT00158
(1R,5S/1S,5R)-1-(4-시아노페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (25 mg)으로부터 약간 흡습성의 백색 고체로서 19 mg의 수득량 (y= 27％)으로 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00159
실시예 7: 4-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸퀴놀린-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]페놀 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00160
(1R,5S/1S,5R)-1-(4-히드록시페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (38 mg)으로부터 약간 흡습성의 백색 고체로서 10 mg의 수득량 (y= 11％)으로 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00161
실시예 8: (1R,5 S/1S ,5R)-3-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-페닐-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로 라이드
Figure 112006059699750-PCT00162
(1R,5S/1S,5R)-1-페닐-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (40 mg)으로부터 약간 흡습성의 백색 고체로서 75 mg의 수득량 (y= 70％)으로 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00163
실시예 9: (1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00164
(1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (40 mg)으로부터 약간 흡습성의 백색 고체로서 24 mg의 수득량 (y= 28％)으로 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00165
키랄 컬럼 키랄셀 AS-H, 25×2.1 cm, 용리액 CO2 함유 11％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민), 유속 22 mL/분, P 192 bar, T 36℃, 220 nm에서의 검출 UV, 루프 2 mL를 사용하는 반정제용 초임계 유체 크로마토그래피 (Gilson)에 의해 실시예 9를 분리하여 분리된 거울상이성질체를 얻었다. 키랄 컬럼 키랄팩 AS-H, 25×0.46 cm, 용리액 CO2 함유 10％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민), 유속 2.5 mL/분, P 199 bar, T 35℃, 220 nm에서의 검출 UV를 사용하는 분석 초임계 유체 크로마토그래피 (Gilson)를 사용하여 소정의 체류 시간을 얻었다.
거울상이성질체 1을 라세미체 (138 mg)로부터 히드로클로라이드 염인 백색 고체로서 59 mg의 수득량으로 회수하였다. Rt.= 22.2 분. 순도 > 99％ a/a (UV)
거울상이성질체 2를 라세미체 (138 mg)로부터 히드로클로라이드 염인 백색 고체로서 50 mg의 수득량으로 회수하였다. Rt.= 22.2 분. 순도 > 99％ a/a (UV)
해당하는 유리 염기의 비교 VCD 및 비교 OR 분석을 사용하여, 거울상이성질체 1의 절대 배열을 (1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산으로 지정하였다. (1R,5S)-1-(4-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (비교 제조예 32)을 기준 물질로서 사용하였다.
거울상 이성질체 1에서 기재된 것과 같이, 거울상이성질체 2의 절대 배열을 (1R,5S)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산으로 지정하였다.
거울상이성질체 1: 해당하는 유리 염기의 고유 광회전: [α]D= -51° (CHCl3, T= 20℃, c= 0.00913 g/mL).
거울상이성질체 2: 해당하는 유리 염기의 고유 광회전: [α]D= +27° (CHCl3, T= 20℃, c= 0.0113 g/mL).
거울상이성질체 1은 거울상이성질체 2 보다 1 로그-유닛을 초과하여 큰 fpKi (D3)를 나타낸다.
실시예 10: (1R,5S/1S,5R)-1-(4-tert-부틸페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸- 1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00166
(1R,5S/1S,5R)-1-(4-tert-부틸페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (40 mg)으로부터 약간 흡습성의 백색 고체로서 52 mg의 수득량 (y= 57％)으로 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00167
실시예 11: (1R,5S/1S,5R)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00168
(1R,5S/1S,5R)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (50 mg)으로부터 약간 흡습성의 백색 고체로서 35 mg의 수득량 (y= 32％)으로 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00169
키랄 컬럼 키랄팩 AS-H, 25×2.1 cm, 용리액 CO2 함유 8％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민), 유속 22 mL/분, P 194 bar, T 36℃, 220 nm에서의 검출 UV, 루프 1 mL를 사용하는 반정제용 초임계 유체 크로마토그래피 (Gilson)에 의해 실시예 11을 분리하여 분리된 거울상이성질체를 얻었다. 키랄 컬럼 키랄팩 AS-H, 25×0.46 cm, 용리액 CO2 함유 8％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민), 유속 2.5 mL/분, P 190 bar, T 35℃, 220 nm에서의 검출 UV를 사용하는 분석 초임계 유체 크로마토그래피 (Gilson)를 사용하여 소정의 체류 시간을 얻었다.
거울상이성질체 1을 라세미체 (29 mg)로부터 히드로클로라이드 염인 백색 고체로서 12.5 mg의 수득량으로 회수하였다. Rt.= 38.0분. 순도 98.6％ a/a (UV)
거울상이성질체 2를 라세미체 (29 mg)로부터 히드로클로라이드 염인 백색 고체로서 12.5 mg의 수득량으로 회수하였다. Rt.= 40.8분. 순도 98.6％ a/a (UV)
거울상이성질체 1은 거울상이성질체 2 보다 0.5 로그-유닛을 초과하여 큰 fpKi (D3)를 나타낸다.
실시예 12: (1R,5S/1S,5R)-1-(4- 메톡시페닐 )-3-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 히 드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00170
(1R,5S/1S,5R)-1-(4-메톡시페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (40 mg)으로부 터 약간 흡습성의 백색 고체로서 38 mg의 수득량 (y= 39％)으로 실시예 1에서 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00171
키랄 컬럼 키랄팩 AS-H, 25×2.1 cm, 용리액 CO2 함유 9％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민), 유속 22 mL/분, P 192 bar, T 36℃, 220 nm에서의 검출 UV, 루프 1 mL를 사용하는 반정제용 초임계 유체 크로마토그래피 (Gilson)에 의해 실시예 12를 분리하여 분리된 거울상이성질체를 얻었다. 키랄 컬럼 키랄팩 AS-H, 25×0.46 cm, 용리액 CO2 함유 8％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민), 유속 2.5 mL/분, P 190 bar, T 35℃, 220 nm에서의 검출 UV를 사용하는 분석 초임계 유체 크로마토그래피 (Gilson)를 사용하여 소정의 체류 시간을 얻었다.
거울상이성질체 1을 라세미체 (30 mg)로부터 히드로클로라이드 염인 백색 고체로서 5 mg의 수득량으로 회수하였다. Rt.= 28.7분. 순도 > 99％ a/a (UV)
거울상이성질체 2를 라세미체 (30 mg)로부터 히드로클로라이드 염인 백색 고체로서 12.5 mg의 수득량으로 회수하였다. Rt.= 36.4분. 순도 > 99％ a/a (UV)
거울상이성질체 1은 거울상이성질체 2 보다 1 로그-유닛을 초과하여 큰 fpKi (D3)를 나타낸다.
실시예 13: (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(5-메틸-3-이속사졸릴)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]티오}프로필)-3- 아자비시클로 [3.1. 0]헥산 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00172
(1R,5S/1S,5R)-1-[4-(5-메틸-3-이속사졸릴)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (55 mg)으로부터 약간 흡습성의 백색 고체로서 30 mg의 수득량 (y= 25％)으로 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00173
실시예 14: (1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트 리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산
Figure 112006059699750-PCT00174
DMF (무수, 100 mL) 중 (1S,5R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (제조예 18, 10.4 g), 3-[(3-클로로프로필)티오]-4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (제조예 14, 15.0 g), K2CO3 (7.5 g) 및 NaI (8.23 g)의 혼합물을 60℃에서 15시간 동안 가열하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Et2O (250 mL) 및 물 (200 mL)로 희석시켰다. 2개의 상으로의 분리 이 후, 수성 층을 Et2O (2×200 mL)로 다시 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물 (2×150 mL)로 세척하고, 이후 Na2SO4에서 건조시켰다. 진공하에 용매를 증발시킨 이후, 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄으로부터 디클로로메탄 중 10％ MeOH)에 의해 정제하여, 황색 고체 16.5 g을 얻었다. 이에 따라 얻어진 물질을 Et2O로 연화처리하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (13 g)을 제공하였다 (y= 61％).
표제 화합물의 배열의 지정은 (1S,5R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (알려진 배열의, 제조예 14 참조)으로부터 및 (1S,5R)-1-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산에 대해 얻어진 분광 데이터와 비교하여 제조되며, 표제 화합물의 VCD 스펙트럼에서의 밴드는 (1S,5R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 스팩트럼에서의 해당하는 밴드와 같고, 추가적으로, 고유 회전의 표시가 두개의 화합물에서 동일한 사실인 두가지 방향의 증거를 기준으로 한다.
Figure 112006059699750-PCT00175
실시예 15: (1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트 리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥 산 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00176
N2 하에서 염산 (Et2O 중 1 M 용액, 19.4 ml)을 Et2O (무수, 135 ml) 중 (1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (실시예 14, 9 g)에 적가하였다. 얻어진 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 고체를 여과하고, Et2O로 세척하고, 진공하에 밤새 건조시켜, 회백색 고체로서 표제 화합물 (8.9 g)을 제공하였다 (y= 92％).
Figure 112006059699750-PCT00177
실시예 16: (1R,5S/1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3- {[4-메틸-5-(4-메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로 [3.1.0]- 헥산 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00178
DMF (무수, 6 mL) 중 (1R,5S/1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로-[3.1.0]헥산 (제조예 38, 700 mg, 2.8 mmol), 3-[(3-클로로프로필)티오]-4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (제조예 14, 3.4 mmol), Na2CO3 (3.4 mmol) 및 NaI (3.4 mmol)의 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 진공하에서 용매를 제거한 이후, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기 층을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 이 용액을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄으로부터 디클로로메탄 중 10％ MeOH)에 의해 정제하여, 표제 화합물의 유리 염기 503 mg을 얻었다.
Figure 112006059699750-PCT00179
실시예 15에 기재된 방법에 따라서 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006059699750-PCT00180
키랄 컬럼 키랄팩 AD 10 μm, 250×21 mm, 용리액 A: n-헥산; B: 이소프로판올 + 0.1％ 이소프로필 아민, 농도구배 등용매 9％ B, 유속 7 m:/분, 200-400 nm에서의 검출 UV를 사용하는 반정제용 HPLC에 의해 실시예 16을 분리하여 분리된 거울상 이성질체를 얻었다. 키랄 컬럼 키랄팩 AD-H 5 μum, 250×4.6 mm, 용리액 A: n-헥산; B: 이소프로판올, 농도구배 등용매 15％ B, 유속 0.8 mL/분, 200-400 nm에서의 검출 UV를 사용하는 분석 HPLC를 사용하여 소정의 체류 시간을 얻었다.
백색 고체로서 거울상이성질체 1을 회수하였다. Rt.= 15.4분.
백색 고체로서 거울상이성질체 2를 회수하였다. Rt.= 16.3분.
거울상이성질체 2는 거울상이성질체 1 보다 1 로그-유닛을 초과하여 큰 fpKi (D3)를 나타낸다.
실시예 17: (1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-1-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3- 아자비시클로[ 3.1.0]헥산 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00181
제조예 15, 16 및 17에 기재된 방법과 유사하게 (1R,5S/1S,5R)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 제조하였다. 이 물질로부터 실시예 14 및 15에 기재된 방법에 따라서 약간 흡습성의 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006059699750-PCT00182
키랄 컬럼 키랄팩 AD-H, 25×0.46 cm, 용리액 CO2 함유 10％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로판올), 유속 2.5 mL/분, P 180 bar, T 35℃, 220 nm에서의 검출 UV, 루프 1 mL를 사용하는 반정제용 초임계 유체 크로마토그래피 (Gilson)에 의해 실시예 17을 분리하여 분리된 거울상이성질체를 얻었다. 키랄 컬럼 키랄팩 AD-H, 25×0.46 cm, 용리액 CO2 함유 10％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로판올), 유속 22 mL/분, P 190 bar, T 36℃, 220 nm에서의 검출 UV를 사용하는 분석 초임계 유체 크로마토그래피 (Gilson)를 사용하여 소정의 체류 시간을 얻었다.
백색 고체로서 거울상이성질체 1을 회수하였다. Rt.= 17.6분.
백색 고체로서 거울상이성질체 2를 회수하였다. Rt.= 18.4분.
거울상이성질체 1은 거울상이성질체 2 보다 1 로그-유닛을 초과하여 큰 fpKi (D3)를 나타낸다.
실시예 18: (1R,5S/1S,5R)-1-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3- 아자 비시클로[3.1.0]-헥산 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00183
제조예 15, 16 및 17에 기재된 방법과 유사하게 (1R,5S/1S,5R)-1-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 제조하였다. 이 물질로부터, 실시예 14 및 15에 기재된 방법에 따라서 약간 흡습성의 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006059699750-PCT00184
실시예 19: 1-[5-[(1S,5R/1R,5S)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -1-일]-2-( 메틸옥시 )페닐]에탄온 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00185
(1R,5S/1S,5R)-1-[5-(3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일)-2-(메틸옥시)페닐]에탄온 (32 mg)으로부터 약간 흡습성의 백색 고체로서 25 mg의 수득량으로 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00186
키랄 컬럼 키랄팩 AS-H, 25×2.1 cm, 용리액 CO2 함유 15％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민), 유속 22 mL/분, P 196 bar, T 36℃, 220 nm에서의 검출 UV, 루프 1 mL를 사용하는 반정제용 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 실시예 19를 분리하여 분리된 거울상이성질체를 얻었다. 키랄 컬럼 키랄팩 AS-H, 25×0.46 cm, 용리액 CO2 함유 15％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민), 유속 2.5 mL/분, P 190 bar, T 35℃, 220 nm에서의 검출 UV를 사용하는 분석 초임계 유체 크로마토그래피 (Gilson)를 사용하여 소정의 체류 시간을 얻었다.
라세미체 (40 mg)로부터 히드로클로라이드 염인 백색 고체로서 거울상이성질체 1을 14 mg의 수득량으로 회수하였다. Rt.= 12.5분. 순도 > 99％ a/a (UV)
라세미체 (40 mg)로부터 히드로클로라이드 염인 백색 고체로서 거울상이성질체 2를 16 mg의 수득량으로 회수하였다. Rt.= 16.8분. 순도 > 99％ a/a (UV)
거울상이성질체 1은 거울상이성질체 2 보다 1 로그-유닛을 초과하여 큰 fpKi (D3)를 나타낸다.
실시예 20: (1S,5R/1R,5S)-1-(4-클로로페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00187
(1R,5S/1S,5R)-1-(4-클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (58 mg)으로부터 약간 흡습성의 백색 고체로서 99 mg의 수득량으로 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00188
키랄 컬럼 키랄팩 AS-H, 25×2.1 cm, 용리액 CO2 함유 15％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민), 유속 22 mL/분, P 192 bar, T 36℃, 220 nm에서의 검출 UV, 루프 1 mL를 사용하는 반정제용 초임계 유체 크로마토그래피 (Gilson)에 의해 실시예 20을 분리하여 분리된 거울상이성질체를 얻었다. 키랄 컬럼 키랄팩 AS-H, 25×0.46 cm, 용리액 CO2 함유 15％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민), 유속 2.5 mL/분, P 190 bar, T 35℃, 220 nm에서의 검출 UV를 사용하는 분석 초임계 유체 크로마토그래피 (Gilson)를 사용하여 소정의 체류 시간을 얻었다.
라세미체 (40 mg)로부터 히드로클로라이드 염인 백색 고체로서 거울상이성질체 1을 17 mg의 수득량으로 회수하였다. Rt.= 7.8분. 순도 > 99％ a/a (UV)
라세미체 (40 mg)로부터 히드로클로라이드 염인 백색 고체로서 거울상이성질체 2를 17 mg의 수득량으로 회수하였다. Rt.= 9.7분. 순도 > 99％ a/a (UV)
해당하는 유리 염기의 비교 VCD 및 비교 OR 분석을 사용하여, 거울상이성질 체 1의 절대 배열을 (1S,5R)-1-(4-클로로페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산으로 지정하였다. 5-[5-({3-[(1R,5S)-1-(4-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린 (비교예 2)을 기준 물질로서 사용하였다.
거울상이성질체 1로서 기재되는 것과 같이, 거울상이성질체 2의 절대 배열을 (1R,5S)-1-(4-클로로페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산으로 지정하였다.
거울상이성질체 1: 해당하는 유리 염기의 고유 광회전: [α]D= -25° (CHCl3, T= 20℃, c= 0.0066 g/ml).
거울상이성질체 2: 해당하는 유리 염기의 고유 광회전: [α]D= +29° (CHCl3, T= 20℃, c= 0.0068 g/ml).
거울상이성질체 1은 거울상이성질체 2 보다 1 로그-유닛을 초과하여 큰 fpKi (D3)를 나타낸다.
실시예 21: (1S,5R/1R,5S)-1-(4-플루오로페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸- 1,3-옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00189
(1R,5S/1S,5R)-1-(4-플루오로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (49 mg)으로부터 약간 흡습성의 백색 고체로서 78 mg의 수득량으로 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00190
키랄 컬럼 키랄팩 AS-H, 25×2.1 cm, 용리액 CO2 함유 7％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민), 유속 22 mL/분, P 196 bar, T 36℃, 220 nm에서의 검출 UV, 루프 1 mL를 사용하는 반정제용 초임계 유체 크로마토그래피 (Gilson)에 의해 실시예 21을 분리하여 분리된 거울상이성질체를 얻었다. 키랄 컬럼 키랄팩 AS-H, 25×0.46 cm, 용리액 CO2 함유 6％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민), 유속 2.5 mL/분, P 190 bar, T 35℃, 220 nm에서의 검출 UV를 사용하는 분석 초임계 유체 크로마토그래피 (Gilson)를 사용하여 소정의 체류 시간을 얻었다.
라세미체 (40 mg)로부터 히드로클로라이드 염인 백색 고체로서 거울상이성질체 1을 14 mg의 수득량으로 회수하였다. Rt.= 26.2분. 순도 > 99％ a/a (UV)
라세미체 (40 mg)로부터 히드로클로라이드 염인 백색 고체로서 거울상이성질체 2를 16 mg의 수득량으로 회수하였다. Rt.= 32.4분. 순도 > 99％ a/a (UV)
거울상이성질체 1은 거울상이성질체 2 보다 1 로그-유닛을 초과하여 큰 fpKi (D3)를 나타낸다.
실시예 22: (1S,5R/1R,5S)-1-(3-클로로페닐)-5-메틸-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00191
(1R,5S/1S,5R)-1-(3-클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (116 mg)으로부터 약간 흡습성의 백색 고체로서 184 mg의 수득량으로 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00192
키랄 컬럼 키랄팩 AD-H, 25×0.46 cm, 용리액 CO2 함유 15％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민), 유속 22 mL/분, P 192 bar, T 36℃, 220 nm에서의 검출 UV, 루프 1 mL를 사용하는 반정제용 초임계 유체 크로마토그래피 (gilson)에 의해 실시예 22를 분리하여 분리된 거울상이성질체를 얻었다. 키랄 컬럼 키랄팩 AD-H, 25×0.46 cm, 용리액 CO2 함유 15％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민), 유속 2.5 mL/분, P 180 bar, T 35℃, 220 nm에서의 검출 UV를 사용하는 분석 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger)를 사용하여 소정의 체류 시간을 얻었다.
라세미체 (40 mg)로부터 히드로클로라이드 염인 백색 고체로서 거울상이성질 체 1을 18 mg의 수득량으로 회수하였다. Rt.= 29.6분. 순도 100％ a/a (UV)
라세미체 (40 mg)로부터 히드로클로라이드 염인 백색 고체로서 거울상이성질체 2를 16 mg의 수득량으로 회수하였다. Rt.= 32.0분. 순도 100％ a/a (UV)
거울상이성질체 1은 거울상이성질체 2 보다 1 로그-유닛을 초과하여 큰 fpKi (D3)를 나타낸다.
실시예 23: (1S,5R/1R,5S)-1-(3-플루오로페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3- 아자비시클로[3.1.0]헥 산 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00193
(1R,5S/1S,5R)-1-(3-플루오로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (116 mg)으로부터 약간 흡습성의 백색 고체로서 150 mg의 수득량으로 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00194
키랄 컬럼 키랄팩 AS-H, 25×2.1 cm, 용리액 CO2 함유 7％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민), 유속 22 mL/분, P 192 bar, T 36℃, 220 nm에서의 검출 UV, 루프 1 mL를 사용하는 반정제용 초임계 유체 크로마토그래피 (Gilson)에 의해 실시예 23을 분리하여 분리된 거울상이성질체를 얻었다. 키랄 컬럼 키랄팩 AS-H, 25×0.46 cm, 용리액 CO2 함유 6％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민), 유속 2.5 mL/분, P 190 bar, T 35℃, 220 nm에서의 검출 UV를 사용하는 분석 초임계 유체 크로마토그래피 (Gilson)를 사용하여 소정의 체류 시간을 얻었다.
라세미체 (40 mg)로부터 히드로클로라이드 염인 백색 고체로서 거울상이성질체 1을 12 mg의 수득량으로 회수하였다. Rt.= 24.6분. 순도 > 99％ a/a (UV)
라세미체 (40 mg)로부터 히드로클로라이드 염인 백색 고체로서 거울상이성질체 2를 14.5 mg의 수득량으로 회수하였다. Rt.= 26.0분. 순도 > 99％ a/a (UV)
거울상이성질체 1은 거울상이성질체 2 보다 1 로그-유닛을 초과하여 큰 fpKi (D3)를 나타낸다.
실시예 24: (1S,5R/1R,5S)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-1-[3-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00195
(1R,5S/1S,5R)-1-(3-메톡시페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (116 mg)으로부터 약간 흡습성의 백색 고체로서 140 mg의 수득량으로 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00196
키랄 컬럼 키랄셀 OJ-H, 25×2.1 cm, 용리액 CO2 함유 13％ (2-프로판올 + 0.1％ 이소프로필아민), 유속 22 mL/분, P 200 bar, T 36℃, 220 nm에서의 검출 UV를 사용하는 반정제용 초임계 유체 크로마토그래피 (Gilson)에 의해 실시예 24를 분리하여 분리된 거울상이성질체를 얻었다. 키랄 컬럼 키랄셀 OJ-H, 25×0.46 cm, 용리액 CO2 함유 13％ (2-프로판올 + 0.1％ 이소프로필아민), 유속 2.5 mL/분, P 180 bar, T 35℃, 220 nm에서의 검출 UV를 사용하는 분석 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger)를 사용하여 소정의 체류 시간을 얻었다.
라세미체 (40 mg)로부터 히드로클로라이드 염인 백색 고체로서 거울상이성질체 1을 13.5 mg의 수득량으로 회수하였다. Rt.= 24.2분. 순도 > 99％ a/a (UV)
라세미체 (40 mg)로부터 히드로클로라이드 염인 백색 고체로서 거울상이성질체 2를 13.5 mg의 수득량으로 회수하였다. Rt.= 26.8분. 순도 > 99％ a/a (UV)
거울상이성질체 1은 거울상이성질체 2 보다 1 로그-유닛을 초과하여 큰 fpKi (D3)를 나타낸다.
실시예 25: (1S,5R)-1-(4- 브로모페닐 )-3-(3-{[4- 메틸 -5-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00197
(1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (제조예 32, 30 mg)으 로부터 약간 흡습성의 백색 고체로서 33 mg의 수득량으로 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00198
실시예 26: (1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-[3-({4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}티오)프로필]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00199
(1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (제조예 32, 30 mg)으로부터 약간 흡습성의 백색 고체로서 36 mg의 수득량으로 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00200
실시예 27: (1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00201
(1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (제조예 32, 30 mg)으로부터 약간 흡습성의 백색 고체로서 49 mg의 수득량으로 실시예 1에 기재된 방법 과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00202
실시예 28: (1S,5R)-1-(4- 브로모페닐 )-3-(3-{[5-(3,4- 디플루오로페닐 )-4- 메틸 -4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라 이드
Figure 112006059699750-PCT00203
(1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (제조예 32, 30 mg)으로부터 약간 흡습성의 백색 고체로서 26 mg의 수득량으로 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00204
실시예 29: 6-[5-({3-[(1S,5R/1R,5S)-1-(4-클로로페닐)-3-아자비시클로 [3.1.0] 헥스-3-일]프로필}티오)-4- 메틸 -4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린 히 드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00205
(1R,5S/1S,5R)-1-(4-클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (87 mg)으로부터 약간 흡습성의 백색 고체로서 110 mg의 수득량으로 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00206
키랄 컬럼 키랄팩 AD-H, 25×0.46 cm, 용리액 CO2 함유 25％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민), 유속 22 mL/분, P 199 bar, T 36℃, 220 nm에서의 검출 UV를 사용하는 반정제용 초임계 유체 크로마토그래피 (Gilson)에 의해 실시예 29를 분리하여 분리된 거울상이성질체를 얻었다. 키랄 컬럼 키랄팩 AD-H, 25×0.46 cm, 용리액 CO2 함유 25％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민), 유속 2.5 mL/분, P 180 bar, T 35℃, 220 nm에서의 검출 UV를 사용하는 분석 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger)를 사용하여 소정의 체류 시간을 얻었다.
라세미체 (40 mg)로부터 히드로클로라이드 염인 백색 고체로서 거울상이성질체 1을 13.5 mg의 수득량으로 회수하였다. Rt.= 24.3분. 순도 87.6％ a/a (UV)
라세미체 (40 mg)로부터 히드로클로라이드 염인 백색 고체로서 거울상이성질체 2를 5 mg의 수득량으로 회수하였다. Rt.= 26.5분. 순도 100％ a/a (UV)
거울상이성질체 1은 거울상이성질체 2 보다 1 로그-유닛을 초과하여 큰 fpKi (D3)를 나타낸다.
실시예 30: (1S,5R/1R,5S)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-1-{4-[( 트리플루오로메틸 ) 옥시 ] 페닐 }-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00207
(1R,5S/1S,5R)-1-{4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (205 mg)으로부터 약간 흡습성의 백색 고체로서 246 mg의 수득량으로 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00208
키랄 컬럼 키랄팩 AS-H, 25×2 cm, 용리액 A: n-헥산; B: 이소프로판올, 농도구배 등용매 15％ B v/v, 유속 7 mL/분, 220 nm에서의 검출 UV를 사용하는 반정제용 HPLC에 의해 실시예 30을 분리하여 분리된 거울상이성질체를 얻었다. 키랄 컬럼 키랄셀 OD, 25×0.46 cm, 용리액 A: n-헥산; B: 이소프로판올, 농도구배 등용매 10％ B v/v, 유속 1 mL/분, 220 nm에서의 검출 UV를 사용하여 소정의 체류 시간을 얻었다.
라세미체 (40 mg)로부터 히드로클로라이드 염인 백색 고체로서 거울상이성질체 1을 15 mg의 수득량으로 회수하였다. Rt.= 28.3분. 순도 > 99％ a/a (UV)
라세미체 (40 mg)로부터 히드로클로라이드 염인 백색 고체로서 거울상이성질체 2를 16 mg의 수득량으로 회수하였다. Rt.= 50.6분. 순도 > 99％ a/a (UV)
거울상이성질체 1은 거울상이성질체 2 보다 1 로그-유닛을 초과하여 큰 fpKi (D3)를 나타낸다.
실시예 31: (1S,5R/1R,5S)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H- 1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[2- 메틸 -4-( 트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비 시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00209
(1R,5S/1S,5R)-1-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (71.5 mg)으로부터 약간 흡습성의 백색 고체로서 46 mg의 수득량으로 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00210
실시예 32: 사용되지 않음
실시예 33: (1S,5R/1R,5S)-3-(3-{[4-메틸-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-1-{4-[( 트리플루오로메틸 ) 옥시 ] 페닐 }-3- 아자 비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00211
(1R,5S/1S,5R)-1-{4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (100 mg)으로부터 약간 흡습성의 백색 고체로서 72 mg의 수득량으로 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00212
키랄 컬럼 키랄팩 AS-H, 25×2.1 cm, 용리액 CO2 함유 8％ (2-프로판올 + 0.1％ 이소프로필아민), 유속 22 mL/분, P 200 bar, T 36℃, 220 nm에서의 검출 UV를 사용하는 반정제용 초임계 유체 크로마토그래피 (Gilson)에 의해 실시예 33을 분리하여 분리된 거울상이성질체를 얻었다. 키랄 컬럼 키랄팩 AS-H, 25×0.46 cm, 용리액 CO2 함유 8％ (2-프로판올 + 0.1％ 이소프로필아민), 유속 2.5 mL/분, P 180 bar, T 35℃, 220 nm에서의 검출 UV를 사용하는 분석 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger)를 사용하여 소정의 체류 시간을 얻었다.
라세미체 (65 mg)로부터 히드로클로라이드 염인 백색 고체로서 거울상이성질체 1을 15 mg의 수득량으로 회수하였다. Rt.= 23.2분. 순도 100％ a/a (UV)
라세미체 (65 mg)로부터 히드로클로라이드 염인 백색 고체로서 거울상이성질체 2를 12 mg의 수득량으로 회수하였다. Rt.= 24.6분. 순도 100％ a/a (UV)
거울상이성질체 1은 거울상이성질체 2 보다 1 로그-유닛을 초과하여 큰 fpKi (D3)를 나타낸다.
실시예 34: (1R,5S/1S,5R)-1-(3- 브로모페닐 )-3-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00213
실시예 1에 기재된 방법과 유사하게, (1R,5S/1S,5R)-1-(3-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (140 mg)으로부터 약간 흡습성의 백색 고체로서 23 mg의 수득량으로 표제 화합물을 제조하고, 컬럼 엑스 테라 엠에스 (X Terra MS) C18 5 μm, 100×19 mm, 용리액 A: H2O + 0.1％ TFA; B: CH3CN + 0.1％ TFA, 농도구배 1 분 동안 10％ (B), 12분 동안 10％ (B)로부터 35％ (B)까지, 유속 17 mL/분, 200-400 nm에서의 검출 UV를 사용하는 정제용 HPLC에 의해 표제 화합물의 유리 염기를 정제하였다. 컬럼 엑스 테라 엠에스 C18 5 μm, 50×4.6 mm, 용리액 A: H20 + 0.1％ TFA; B: CH3CN + 0.1％ TFA, 농도구배 등용매 25％ B v/v, 유속 1 ml/분, 200-400 nm에서의 검출 UV를 사용하여 소정의 체류 시간을 얻었다. Rt.= 6.26분. 순도 96.4％ a/a (UV).
Figure 112006059699750-PCT00214
실시예 35: (1S,5R)-3-(1-메틸-3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸)페닐] -3-아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00215
DMF (무수, 1.6 mL) 중 (1S,5R)-3-(3-클로로-1-메틸프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (제조예 20, 105 mg), 4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온 (0.43 mmol), TEA (0.46 mmol) 및 NaI (0.43 mmol)를 60℃에서 12시간 동안 가열하였다. 진공하에서 용매를 제거한 이후, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기 층을 H2O로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 이 용액을 진공하에 농축시키고, 시클로헥산으로 처리하고, 여과시켜, 표제 화합물의 유리 염기 125 mg을 얻었다. 디클로로메탄 (0.2 ml) 중 이 물질의 용액에 HCl 0.34 mmol (Et2O 중 1 M)을 첨가하고, 용매를 진공하에 증발시키고, 이렇게 하여 얻어진 물질을 Et2O로 연화처리하여, 약간 흡습성의 백색 고체로서 표제 화합물 105 mg을 얻었다.
MS (m/z): 478[MH]+
키랄 컬럼 키랄팩 AD, 25×2 cm, 용리액 A: n-헥산; B: 에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민, 농도구배 등용매 15％ B v/v, 유속 7 mL/분, UV 파장 범위 220-400 nm를 사용하는 반정제용 HPLC에 의해 실시예 35를 분리하여 분리된 부분입체이성질체를 얻었다. 키랄 컬럼 키랄팩 AD-H, 25×0.46 cm, 용리액 A: n-헥산; B: 에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민, 농도구배 등용매 17％ B v/v, 유속 1 mL/분, UV 파장 범위 200-400 nm를 사용하여 소정의 체류 시간을 얻었다.
부분입체이성질체 혼합물 (105 mg)로부터 히드로클로라이드 염인 백색 고체 로서 30 mg의 수득량으로 부분입체이성질체 1을 회수하였다. Rt.= 17.9분. 순도 99.4％ a/a (UV)
Figure 112006059699750-PCT00216
부분입체이성질체 혼합물 (105 mg)로부터 히드로클로라이드 염인 백색 고체로서 46 mg의 수득량으로 부분입체이성질체 2를 회수하였다. Rt.= 21.2분. 순도 > 99％ a/a (UV)
Figure 112006059699750-PCT00217
실시예 36: (1R,5S/1S,5R)-1-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3- 아 자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00218
1(1R,5S/1S,5R)-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (109 mg)으로부터 약간 흡습성의 백색 고체로서 144 mg의 수득량으로 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00219
키랄 컬럼 키랄팩 AS-H, 25×2 cm, 용리액 A: n-헥산; B: 이소프로판올 + 0.1％ 이소프로필아민, 농도구배 등용매 10％ B v/v, 유속 7 mL/분, 220 nm에서의 검출 UV를 사용하는 반정제용 HPLC를 사용하여 실시예 36을 분리하여 분리된 거울상이성질체를 얻었다. 키랄 컬럼 키랄팩 AD-H, 25×0.46 cm, 용리액 CO2 함유 7％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민), 유속 2.5 mL/분, P 180 bar, T 35℃, 220 nm에서의 검출 UV를 사용하는 분석 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger)를 사용하여 소정의 체류 시간을 얻었다.
라세미체 (138 mg)로부터 히드로클로라이드 염인 백색 고체로서 거울상이성질체 1을 48 mg의 수득량으로 회수하였다. Rt.= 21.2분. 순도 100％ a/a (UV)
라세미체 (138 mg)로부터 히드로클로라이드 염인 백색 고체로서 거울상이성질체 2를 46 mg의 수득량으로 회수하였다. Rt.= 22.7분. 순도 100％ a/a (UV)
거울상이성질체 2는 거울상이성질체 1 보다 1 로그-유닛을 초과하여 큰 fpKi (D3)를 나타낸다.
실시예 37: 1-[4-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -1-일]-2-( 메틸옥시 )페닐]에탄온 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00220
1-[4-[(1S,5R/1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-(메틸옥시)페닐]에 탄온 (87 mg)으로부터 약간 흡습성의 백색 고체로서 70 mg의 수득량으로 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00221
실시예 38: 1-[4-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -1-일]-2-( 메틸 옥시)페닐]-1-프로판온 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00222
1-[(1S,5R/1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일)-2-(메틸옥시)페닐]-1-프로판온 (106 mg)으로부터 약간 흡습성의 백색 고체로서 75 mg의 수득량으로 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00223
실시예 39: (1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-1-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3- 아자비시클로 [3.1.0]헥산 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00224
(1R,5S/1S,5R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (53 mg)으로부터 약간 흡습성의 백색 고체로서 7 mg의 수득량으로 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00225
실시예 40: (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메 틸-5-(4-메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00226
(1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산으로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게, 표제 화합물의 유리 염기를 제조하였다.
무수 DMF 중 (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (제조예 39, 727 mg, 2.97 mmol), 3-[(3-클로로프로필)티오]-4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (제조예 14, 3.6 mmol), K2CO3 (3.6 mmol) 및 NaI (2.97 mmol)을 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 진공하에서 용매를 제거한 이후, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기 층을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 이 용액을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄으로부터 디클로로메탄 중 10％ MeOH)에 의해 정제하여, 표제 화합물의 유리 염기 940 mg을 얻었다.
이 유리 염기 (886 mg)를 실시예 1에 기재된 방법에 따라서 히드로클로라이드 염 (847 mg)으로 전환시켰다. 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
분석 키랄 HPLC로 생성물이 실시예 16의 거울상이성질체 2와 동일하다는 것을 확인하였다.
NMR 및 MS 데이터는 실시예 16에서 기록된 것에 해당하였다.
해당하는 자유 염기의 비교 VCD 및 비교 OR 분석을 사용하여, 표제 화합물의 절대 배열을 (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산으로 확인하였다. (1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (실시예 14 참조)을 기준 물질로서 사용하였다.
해당하는 유리 염기의 고유 광회전: [α]D= -42°(CDCl3, T= 25℃, c= 0.005 g/0.8 ml)
실시예 41-52 :
무수 아세토니트릴 (2 mL) 중 각각의 3-티오-5-아릴-1,2,4-트리아졸 (제조예 13에 기재된 방법과 유사하게 제조됨, 0. 131 mmol)의 용액에 폴리스티렌 상의 2-tert-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸-퍼히드로-1,3,2-디아자-포스포린 (90 mg, 2.2 mmol/g)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 진탕하였다. (1S,5R)-3-(3-클로로프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (40 mg)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 진탕하였다. 냉각 이후, 수지를 여과에 의해 제거하고, 메탄올 (2 mL)로 세척하고, 이후 용매를 감압 하에 제거하였다. 하기 조건을 사용하여 워터스 엑스테라 프레프 엠에스 (Waters XTerra Prep MS) C18 10 μm, 30×150 mm 컬럼을 사용하는 질량 지정 (mass directed) HPLC를 사용하여 정제를 수행하였다.
Figure 112006059699750-PCT00227
이후 용매를 감압하에 제거하여, 포르메이트 염으로서 각각의 화합물을 얻었다. 잔류물을 메탄올 (1 mL)로 추출하고, SCX SPE 카트리지 (1 g)에 로딩하고, 메탄올 (3 mL)로 세척하고, 메탄올 (3 mL) 중 2 M 암모니아 용액으로 용리시키고, 이후 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (1 mL)으로 추출하고, 디에틸에테르 중 1.0 M HCl 용액 (0.131 mmol)을 첨가하고, 이후 용매를 감압하에 제거하여, 히드로클로라이드 염으로서 표 1에 요약된 생성물 화합물을 얻었다.
분석 크로마토그래피 조건:
컬럼: 엑스 테라 엠에스 C18 5 mm, 50×4.6 mm
이동상: A: NH4HCO3 용액 10 mM, pH 10; B: CH3CN
농도구배: 1분 동안 10％ (B), 12분 동안 10％ (B)으로부터 95％ (B)까지, 3분 동안 95％ (B)
유속: 1 mL/분
UV 파장 범위: 210-350 nm
질량 범위: 100-900 amu
이온화: ES+
Figure 112006059699750-PCT00228
Figure 112006059699750-PCT00229
Figure 112006059699750-PCT00230
Figure 112006059699750-PCT00231
실시예 53-58:
무수 아세토니트릴 (2 mL) 중 각각의 3-티오-5-아릴-1,2,4-트리아졸 (0.124 mmol)의 용액에 폴리스티렌 상의 2-tert-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸-퍼히드로-1,3,2-디아자-포스포린 (85 mg, 2.2 mmol/g)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 진탕하고, 이후 (1S,5R)-3-(3-클로로프로필)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (40 mg)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 50℃에서 밤새 진탕하였다. 냉각 이후, 수지를 여과에 의해 제거하고, 메탄올 (2 mL)로 세척하고, 이후 용매를 감압하에 제거하였다. 질량 지정 HPLC를 사용하여 정제를 수행하였다.
정제용 크로마토그래피 조건 (6개 화합물로부터 6개의 분취형 HPLC ( prep . HPLC ))
컬럼: 엑스 테라 엠에스 C18 5 mm, 100×19 mm
이동상: A: NH4HCO3 용액 10 mM, pH 10; B: CH3CN
농도구배: 1분 동안 30％ (B), 9분 동안 30％ (B)로부터 95％ (B)까지, 3분 동안 95％ (B)
유속: 17 mL/분
UV 파장 범위: 210-350 nm
질량 범위: 100-900 amu
이온화: ES+
이후 용매를 감압하에 제거하여 유리 염기로서 화합물을 얻었다. 잔류물을 디클로로메탄 (2 mL)으로 추출하고, 디에틸에테르 중 1.0 M HCl 용액 (0.124 mmol)을 첨가하고, 이후 용매를 감압하에 제거하여 히드로클로라이드 염으로서 표 2에 요악된 생성물 화합물을 얻었다.
분석 크로마토그래피 조건
컬럼: 엑스 테라 엠에스 C18 5 mm, 50×4.6 mm
이동상: A: NH4HCO3 용액 10 mM, pH 10; B: CH3CN
농도구배: 1분 동안 30％ (B), 9분 동안 30％ (B) 내지 95％ (B), 3분 동안 95％ (B)
유속: 1 mL/분
UV 파장 범위: 210-350 nm
질량 범위: 100-900 amu
이온화: ES+
Figure 112006059699750-PCT00232
Figure 112006059699750-PCT00233
실시예 59: 1-{4-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸-5-퀴놀리닐)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -1-일] 페닐 }-2-피롤리디논 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00234
슈렌크 관 (Schlenk tube)을 5-[5-({3-[(1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린 (실시예 2 참조; 0.15 g), 2-피롤리디논 (32 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (6 mg), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (10 mg), 세슘 카르보네이트 (130 mg) 및 1,4-디옥산 (2 mL)으로 충전하였다. 슈렌크 관을 테플론 나사형 뚜껑 (screwcap)으로 밀봉하고, 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄으로부터 디클로로메탄 중 10％ MeOH)에 의해 정제하여, 표제 화합물의 유리 염기 60 mg을 얻었다. 디클로로메탄 (0.4 mL) 중 이 물질의 용액에 HCl (0.11 mL, Et2O 중 1 M)을 첨가하고, 용매를 진공하에 증발시키고, 이에 따라 얻어진 물질을 Et2O로 연화처리하여, 백색 고체로서 표제 화합물 64 mg을 얻었다.
Figure 112006059699750-PCT00235
실시예 60: 5-{5-[(3-{(1R,5S/1S,5R)-1-[4-(1,1-디옥시도-2-이소티아졸리디닐) 페닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일}프로필) 티오 ]-4- 메틸 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일}-2-메틸퀴놀린 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00236
슈렌크 관을 5-[5-({3-[(1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린 (실시예 2 참조; 0.15 g), 이소티아졸리딘 1,1-디옥시드 (46 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (6 mg), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (10 mg), 세슘 카르보네이트 (130 mg) 및 1,4-디옥산 (2 mL)으로 충전시켰다. 슈렌크 관을 테플론 나사형 뚜껑으로 밀봉하고, 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석하고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄으로부터 디클로로메탄 중 10％ MeOH)에 의해 정제하여, 표제 화합물의 유리 염기 50 mg을 얻었다. 디클로로메탄 (0.3 mL) 중 이 물질의 용액에 HCl (Et2O 중 1 M, 0.087 mL)을 첨가하고, 용매를 진공하에 증발시키고, 이에 따라 얻어진 물질을 Et2O로 연화처리하여, 백색 고체로서 표제 화합물 52 mg을 얻었다.
Figure 112006059699750-PCT00237
실시예 61: (1R,5S/1S,5R)-1-[3- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-5- 메틸 -3-(3-([4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00238
(1R,5S/1S,5R)-1-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (338 mg)으로부터 약간 흡습성의 백색 고체로서 247 mg의 수득량으로 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00239
키랄 컬럼 키랄팩 AD-H, 25×2.1 cm, 용리액 CO2 함유 12％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민), 유속 22 mL/분, P 194 bar, T 36℃, 220 nm에서의 검출 UV를 사용하는 반정제용 초임계 유체 크로마토그래피 (Gilson)에 의해 실시예 61을 분리하여 분리된 거울상이성질체를 얻었다. 키랄 컬럼 키랄팩 AD-H, 25×0.46 cm, 용리액 CO2 함유 10％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민), 유속 2.5 mL/분, P 180 bar, T 35℃, 220 nm에서의 검출 UV를 사용하는 분석 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger)를 사용하여 소정의 체류 시간을 얻었다.
라세미체 (100 mg)로부터 히드로클로라이드 염인 백색 고체로서 거울상이성질체 1을 42 mg의 수득량으로 회수하였다. Rt.= 27.1분. 순도 100％ a/a (UV)
라세미체 (100 mg)로부터 히드로클로라이드 염인 백색 고체로서 거울상이성질체 2를 34 mg의 수득량으로 회수하였다. Rt.= 31.0분. 순도 100％ a/a (UV)
거울상이성질체 1은 거울상이성질체 2 보다 2 로그-유닛을 초과하여 큰 fpKi (D3)를 나타낸다.
실시예 62: 1-(2-(메틸옥시)-5-{(1R,5S/1S,5R)-3-[3-({4-메틸-5-[4-(트리플 루오로메틸 ) 페닐 ]-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일} 티오 )프로필]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥 스-1-일}페닐)에탄온 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00240
1-[5-[(1R,5S/1S,5R)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-(메틸옥시)페닐]에탄온 (35 mg) 및 3-[(3-클로로프로필)티오]-4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸 (60 mg, 제조예 13에 기재된 방법과 유사하게 제조됨)로부터 백색 고체로서 51 mg의 수득량 (y= 60％)으로 실시예 1에서 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00241
실시예 63: 1-[5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[5-(3,4-디플루오로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -1-일]-2-( 메틸옥시 )페닐]에탄온 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00242
1-[5-[(1R,5S/1S,5R)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-(메틸옥시)페닐]에탄온 (35 mg) 및 3-[(3-클로로프로필)티오]-5-(3,4-디플루오로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸 (54 mg, 제조예 13에 기재된 방법과 유사하게 제조됨)로부터 백색 고체로서 40 mg의 수득량 (y= 50％)으로 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00243
실시예 64: 1-{2-(메틸옥시)-5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(3-피리디닐)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -1-일] 페닐 }에탄온 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00244
1-[5-[(1R,5S/1S,5R)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-(메틸옥시)페닐]에탄온 (35 mg) 및 3-{5-[(3-클로로프로필)티오]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피리딘 (48 mg, 제조예 13에 기재된 방법과 유사하게 제조됨)으로부터 황색 고체로서 32 mg의 수득량 (y= 42％)으로 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00245
실시예 65: 1-[5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸-5-퀴놀리닐)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -1-일]-2-( 메틸옥시 )페닐]에탄온 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00246
1-[5-[(1R,5S/1S,5R)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-(메틸옥시)페닐]에탄온 (35 mg) 및 5-{5-[(3-클로로프로필)티오]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-2-메틸퀴놀린 (60 mg)으로부터 황색 고체로서 50 mg의 수득량 (y= 60％)으로 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00247
실시예 66: 1-{2-(메틸옥시)-5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3- 아자비시클로[3.1.0]헥 스-1-일]페닐}에탄온 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00248
1-[5-[(1R,5S/1S,5R)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-(메틸옥시)페닐]에탄온 (35 mg) 및 3-[(3-클로로프로필)티오]-4-메틸-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (50 mg, 제조예 13에 기재된 방법과 유사하게 제조됨)로부터 백색 고체로서 24 mg의 수득량 (y= 32％)으로 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00249
실시예 67: 1-(2-히드록시-5-{(1R,5S/1S,5R)-3-[3-({4-메틸-5-[4-(트리플루 오로메틸 ) 페닐 ]-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일} 티오 )프로필]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -1-일}페닐)에탄온 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00250
1-{5-[(1R,5S/1S,5R)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-히드록시페닐}에탄온 (43 mg) 및 3-[(3-클로로프로필)티오]-4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸 (80 mg, 제조예 13에 기재된 방법과 유사하게 제조됨)로부터 백색 고체로서 35 mg의 수득량 (y= 33％)으로 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00251
실시예 68: 1-{5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[5-(3,4-디플루오로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -1-일]-2- 히드록시페 닐}에탄온 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00252
1-{5-[(1R,5S/1S,5R)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-히드록시페닐}에탄온 (40 mg) 및 3-[(3-클로로프로필)티오]-5-(3,4-디플루오로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸 (67 mg, 제조예 13에 기재된 방법과 유사하게 제조됨)으로부터 백색 고체로서 27 mg의 수득량 (y= 29％)으로 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00253
실시예 69 : 1-{2-히드록시-5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -1-일]페닐}에탄온 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00254
1-{5-[(1R,5S/1S,5R)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-히드록시페닐}에탄온 (38 mg) 및 3-[(3-클로로프로필)티오]-4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (57 mg)로부터 백색 고체로서 36 mg의 수득량 (y= 43％)으로 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00255
실시예 70: 1-{2-히드록시-5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸-5-퀴 놀리닐 )-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -1-일] 페 닐}에탄온 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00256
1-{5-[(1R,5S/1S,5R)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-히드록시페닐}에탄온 (30 mg) 및 5-{5-[(3-클로로프로필)티오]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-2-메틸퀴놀린 (55 mg)로부터 황색 고체로서 24 mg의 수득량 (y= 32％)으로 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00257
실시예 71: 1-[5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -1-일]-2-( 메틸옥시 )페닐]-1-프로판온 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00258
1-[5-[(1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-(메틸옥시)페닐]-1-프로판온 (52 mg, 제조예 43 내지 45에 기재된 방법과 유사하게 제조됨) 및 3-[(3-클로로프로필)티오]-4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (69 mg)로부터 백색 고체로서 51 mg의 수득량 (y= 47％)으로 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00259
키랄 컬럼 키랄팩 AS-H 5 μm, 250×21 mm, 용리액 A: n-헥산; B: 에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민, 농도구배 등용매 40％ B, 유속 7 mL/분, 200-400 nm에서의 검출 UV를 사용하는 반정제용 HPLC에 의해 표제 화합물을 분리하여 분리된 거울상이성질체를 얻었다. 키랄 컬럼 키랄팩 AS-H 5 μm, 250×4.6 mm, 용리액 A: n-헥산; B: 에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민, 농도구배 등용매 40％ B, 유속 0.8 mL/분, 200-400 nm에서의 검출 UV를 사용하는 분석 HPLC를 사용하여 소정의 체류 시간을 얻었다.
라세미체 (66 mg)로부터 백색 고체로서 거울상이성질체 1을 10 mg의 수득량 (y= 30％)으로 회수하였다. Rt.= 17.2분.
라세미체 (66 mg)로부터 백색 고체로서 거울상이성질체 2를 10 mg의 수득량 (y= 30％)으로 회수하였다. Rt.= 19.1분.
거울상이성질체 1은 거울상이성질체 2 보다 1 로그-유닛을 초과하여 큰 fpKi (D3)를 나타낸다.
실시예 72: 2-메틸-5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -1-일]-1,3-벤조티아졸 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00260
제조예 15, 16 및 17에 기재된 방법과 유사하게 2-메틸-1,3-벤조티아졸-5-아민 디히드로클로라이드로부터 5-[(1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-메틸-1,3-벤조티아졸을 제조하였다. 이 물질로부터, 실시예 14 및 15에 기재된 방법에 따라서 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006059699750-PCT00261
키랄 컬럼 키랄팩 AS-H 5 μm, 250×21 mm, 용리액 A: n-헥산; B: 에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민, 농도구배 등용매 13％ B, 유속 7 mL/분, 200-400 nm에서의 검출 UV를 사용하는 반정제용 HPLC에 의해 표제 화합물을 분리하여 분리된 거울상이성질체를 얻었다. 키랄 컬럼 키랄팩 AS-H 5 μm, 250×4.6 mm, 용리액 A: n-헥산; B: 에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민, 농도구배 등용매 13％ B, 유속 1 mL/분, 200-400 nm에서의 검출 UV를 사용하는 분석 HPLC를 사용하여 소정의 체류 시간을 얻었다.
라세미체 (55 mg)로부터 백색 고체로서 거울상이성질체 1을 17 mg의 수득량 (y= 62％)으로 회수하였다. Rt.= 17.1분.
라세미체 (55 mg)로부터 백색 고체로서 거울상이성질체 2를 18 mg의 수득량 (y= 65％)으로 회수하였다. Rt.= 19.3분.
거울상이성질체 1은 거울상이성질체 2 보다 1 로그-유닛을 초과하여 큰 fpKi (D3)를 나타낸다.
실시예 73: 2-메틸-6-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3- 아자비시클로[3.1.0] 헥스-1-일]-1,3-벤조티아졸 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00262
제조예 15, 16 및 5에 기재된 방법과 유사하게 2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-아민으로부터 6-[(1R,5S/1S,5R)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-메틸-1,3-벤조티아졸을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00263
실시예 74: 1-메틸-5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3- 아자비시클로[3.1.0] 헥스-1-일]-1H-인다졸 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00264
제조예 15, 16 및 5에 기재된 방법과 유사하게 1-메틸-1H-인다졸-5-아민으로부터 5-[(1R,5S/1S,5R)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-1-메틸-1H-인다졸을 제조하였다. 이 물질로부터, 실시예 14 및 15에 기재된 방법에 따라서 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006059699750-PCT00265
키랄 컬럼 키랄팩 AS-H, 250×21 mm, 개질제: 에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민 12％, 유속 22 mL/분, P 200 bar, T 36℃, 220 nm에서의 검출 UV를 사용하는 반정제용 SFC (Gilson)에 의해 표제 화합물을 분리하여 분리된 거울상이성질체를 얻었다. 키랄 컬럼 키랄팩 AS-H 5 μm, 250×46 mm, 개질제: 에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민 12％, 유속 2.5 mL/분, P 180 bar, T 35℃, 220 nm에서의 검출 UV를 사용하는 분석 SFC (Berger)를 사용하여 소정의 체류 시간을 얻었다.
라세미체 (80 mg)로부터 백색 고체로서 거울상이성질체 1을 25 mg의 수득량 (y= 62％)으로 회수하였다. Rt.= 19.5분.
라세미체 (80 mg)로부터 백색 고체로서 거울상이성질체 2를 28 mg의 수득량 (y= 70％)으로 회수하였다. Rt.= 22.8분.
거울상이성질체 1은 거울상이성질체 2 보다 1 로그-유닛을 초과하여 큰 fpKi (D3)를 나타낸다.
실시예 75: (1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-1-[6-( 트리플루오로메틸 )-3- 피리디닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00266
제조예 37 및 5에 기재된 방법과 유사하게 6-(트리플루오로메틸)-3-피리딘아민으로부터 (1R,5S/1S,5R)-1-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 제조하였다. 이 물질로부터 실시예 14 및 15에 기재된 방법에 따라서 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006059699750-PCT00267
실시예 76-94:
무수 아세토니트릴 (2 mL) 중 각각의 3-티오-5-아릴-1,2,4-트리아졸 (제조예 13에 기재된 방법과 유사하게 제조됨, 0.063 mmol)의 용액에 폴리스티렌 상의 2-tert 부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸-퍼히드로-1,3,2-디아자-포스포린 (43 mg, 2.2 mmol/g)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 진탕하고, 이후 (1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-클로로프로필)-3-아자비시클-[3.1.0]헥산 (20 mg)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 70℃에서 3.5시간 동안 진탕하였다. 냉각 이후, 수지를 여과에 의해 제거하고, 디클로로메탄 (2 mL) 및 메탄올 (2 mL)로 세척하고, 수집된 액체 상을 감압 하에 증발시켰다. S- 및 N-알킬화에 의해 이성질체 2개가 형성되었으며, 목적 S-알킬화된 것이 주요 이성질체이다. 하기 조건을 사용하여, 워터스 엑스테라 프레프 엠에스 C18 10 μm, 30×150 mm 컬럼을 사용하는 질량 지정 HPLC를 사용하여 이들 이성질체를 분리하였다.
Figure 112006059699750-PCT00268
이후 용매를 감압하에 제거하여, 포르메이트 염으로서 표제 화합물을 얻었다.
실시예 93 및 94의 경우, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 이성질체를 분리하였다. S-알킬화된 이성질체를 무수 디에틸 에테르에 용해시키고, 0℃에서 냉각시켰다. HCl (디에틸 에테르 중 1.0 M 용액) 1.2 eq를 서서히 첨가하였다. 얻어진 침전물을 경사분리하고, 펜탄으로 세척하고, 여과하여, 히드로클로라이드 염으로서 생성물을 수득하였다.
분석 조건:
실시예 76-90:
컬럼 엑스 테라 엠에스 C18 5 μm, 50×4.6 mm
이동상 A: H2O + 0.1％ TFA; B: CH3CN + 0.1％ TFA
농도구배 1분 동안 10％ (B), 12분 동안 10％ (B)에서 90％ (B)로, 3분 동안 90％ (B)
유속 1 mL/분
UV 파장 범위 200-400 nm
질량 범위 100-900 amu
이온화 ES+
실시예 91:
컬럼 엑스 테라 엠에스 C18 5 μm, 50×4.6 mm
이동상 A: H2O + 0.2％ HCOOH; B: CH3CN + 0.1％ HCOOH
농도구배 1분 동안 10％ (B), 12분 동안 10％ (B)에서 95％ (B)로, 3분 동안 95％ (B)
유속 1 mL/분
UV 파장 범위 210-400 nm
질량 범위 100-900 amu
이온화 ES+
실시예 93:
분석 컬럼 조르박스 에스비 (ZORBAX SB) C18, 50 mm, 4.6 mm i.d.; 1.8 μm
이동상 Amm. Acet., 5 mM / 아세토니트릴 + 0.1％ 포름산
농도구배 3.5분 동안 97/3 > 36/64 v/v, 3.5분 동안 > 0/100 v/v
유속 2 mL/분
검출 DAD, 210-350 nm
MS ES+
체류 시간 2.42분
[M+H]+ 484/486 (1 Br 패턴)
분석 98.17％ a/a (DAD)
실시예 94:
분석 컬럼 조르박스 에스비 C18, 50 mm, 4.6 mm i.d.; 1.8 μm
이동상 Amm. Acet., 5 mm/아세토니트릴 + 0.1％ 포름산
농도구배 3.5분 동안 97/3 > 36/64 v/v, 3.5분 동안 > 0/100 v/v
유속 2 ml/분
검출 DAD, 210-350 nm
MS ES+
체류 시간 3.02 분
[M+H]+ 552/554 (1 Br 패턴)
분석 99.51％ a/a (by DAD)
Figure 112006059699750-PCT00269
Figure 112006059699750-PCT00270
Figure 112006059699750-PCT00271
Figure 112006059699750-PCT00272
Figure 112006059699750-PCT00273
실시예 96: 3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-(1R,5R/1S,5S)-1-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00274
1-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산으로부터 약간 흡습성의 백색 고체 (70 mg, 45％)로서 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00275
키랄 컬럼 키랄팩 AD-H 5 μm, 250×4.6 mm, 용리액 A: n-헥산; B: 에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민, 농도구배 등용매 30％ B v/v, 유속 6 mL/분, 270 nm에서의 검출 UV를 사용하는 반정제용 HPLC에 의해 실시예 96을 분리하여 분리된 거울상이성질체를 얻었다. 키랄 컬럼 키랄팩 AD-H 5 μm, 250×4.6 mm, 용리액 A: n-헥산; B: 에탄올, 농도구배 등용매 30％ B v/v, 유속 0.8 mL/분, 200-400 nm에서의 검출 UV를 사용하여 소정의 체류 시간을 얻었다.
라세미체 (70 mg)로부터 히드로클로라이드 염인 백색 고체로서 거울상이성질체 1을 18 mg의 수득량으로 회수하였다. Rt.= 19.09분. 순도 100％ a/a (UV)
라세미체 (70 mg)로부터 히드로클로라이드 염인 백색 고체로서 거울상이성질체 2를 18 mg의 수득량으로 회수하였다. Rt.= 21.6분. 순도 99％ a/a (UV)
거울상이성질체 2는 거울상이성질체 1 보다 1 로그-유닛을 초과하여 큰 fpKi (D3)를 나타낸다.
실시예 97: 3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 티오 }프로필)-(1R,5R/1S,5S)-1-[6-( 트리플루오로메틸 )-2- 피리디닐 ]-3- 아자비시 클로[3.1.0]헥산 디히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00276
3-(페닐메틸)-1-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (0.19 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (1 mL)에 용해시키고, 1-클로로에틸 클로리도카르보네이트 (0.21 mmol)를 첨가하였다. 마이크로파 2 사이클 (120℃에서 5분 및 140℃에서 10분) 이후, 용매를 감압에서 제거하였다. 메탄올 (2 mL)을 첨가하고, 용액은 추가 마이크로파 사이클 (10분, 120℃)을 받았다. 용매를 감압하에 제거하여 추가 정제 없이 사용되는 중간체 47 mg을 얻었으며, 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 처리하여, 약간 흡습성의 백색 고체로서 표제 화합물 (5 mg, 5％)을 얻었다.
Figure 112006059699750-PCT00277
실시예 98: (1R,5S/1S,5R)-1-[3-플루오로-4-(1H-피롤-1-일메틸)페닐]-3-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3- 아 자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00278
1-[3-플루오로-4-(1H-피롤-1-일메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (제조예 57)으로부터 약간 흡습성의 백색 고체 (5.4 mg, 수율= 19％)로서 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00279
실시예 99-104:
실시예 53 내지 58에 기재된 방법과 유사하게, (1R,5S/1S,5R)-3-(3-클로로프로필)-1-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (40 mg)으로부터 약간 흡습성의 백색 고체로서 실시예 99 내지 104를 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00280
Figure 112006059699750-PCT00281
Figure 112006059699750-PCT00282
실시예 105-109:
실시예 53 내지 58에 기재된 방법과 유사하게, 5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-클로로프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-메틸-1,3-벤조-티아졸 (40 mg)로부터 약간 흡습성의 백색 고체로서 실시예 105 내지 109를 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00283
Figure 112006059699750-PCT00284
실시예 110: (1R,5S/1S,5R)-1-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)- 아자 비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00285
(1R,5S/1S,5R)-1-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (400 mg)으로부터 약간 흡습성의 백색 고체로서 383 mg의 수득량 (y= 46％)으로 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00286
키랄 컬럼 키랄셀 AD-H, 25×2.1 cm, 용리액 CO2 함유 9％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민), 유속 22 mL/분, P 192 bar, T 36℃, 220 nm에서의 검출 UV, 루프 2 mL를 사용하는 반정제용 초임계 유체 크로마토그래피 (Gilson)에 의해 (1R,5S/1S,5R)-1-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드를 분리하여 분리된 거울상이성질체를 얻었다. 키랄 컬럼 키랄팩 AD-H, 25×0.46 cm, 용리액 CO2 함유 10％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민), 유속 2.5 mL/분, P 180 bar, T 35℃, 220 nm에서의 검출 UV를 사용하는 분석 초임계 유체 크로마토그래피 (Gilson)를 사용하여 소정의 체류 시간을 얻었다.
라세미체 (100 mg)로부터 히드로클로라이드 염인 백색 고체로서 거울상이성질체 1을 19.4 mg의 수득량으로 회수하였다. Rt.= 12.6분. 순도 > 99％ a/a (UV)
라세미체 (100 mg)로부터 히드로클로라이드 염인 백색 고체로서 거울상이성질체 2를 18.3 mg의 수득량으로 회수하였다. Rt.= 14.7분. 순도 > 99％ a/a (UV)
거울상이성질체 1은 거울상이성질체 2 보다 1 로그-유닛을 초과하여 큰 fpKi (D3)를 나타낸다.
실시예 110: (1R,5S/1S,5R)-1-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3- {[4-메틸-5-(4-메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)- 아자 비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00287
(1R,5S/1S,5R)-1-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (400 mg)으로부터 약간 흡습성의 백색 고체로서 383 mg의 수득량 (y= 46％)으로 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00288
키랄 컬럼 키랄셀 AD-H, 25×2.1 cm, 용리액 CO2 함유 9％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민), 유속 22 mL/분, P 192 bar, T 36℃, 220 nm에서의 검출 UV, 루프 2 mL를 사용하는 반정제용 초임계 유체 크로마토그래피 (Gilson)를 사용하여 (1R,5S/1S,5R)-1-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드를 분리하여 분리된 거울상이성질체를 얻었다. 키랄 컬럼 키랄팩 AD-H, 25×0.46 cm, 용리액 CO2 함유 10％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민), 유속 2.5 ml/분, P 180 bar, T 35℃, 220 nm에서의 검출 UV를 사용하는 분석 초임계 유체 크로마토그래피 (Gilson)를 사용하여 소정의 체류 시간을 얻었다.
라세미체 (100 mg)로부터 히드로클로라이드 염인 백색 고체로서 거울상이성질체 1을 19.4 mg의 수득량으로 회수하였다. Rt.= 12.6분. 순도 > 99％ a/a (UV)
라세미체 (100 mg)로부터 히드로클로라이드 염인 백색 고체로서 거울상이성질체 2를 18.3 mg의 수득량으로 회수하였다. Rt.= 14.7분. 순도 > 99％ a/a (UV)
거울상이성질체 1은 거울상이성질체 2 보다 1 로그-유닛을 초과하여 큰 fpKi (D3)를 나타낸다.
실시예 111: (1R,5S/1S,5R)-1-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00289
(1R,5S/1S,5R)-1-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (400 mg)으로부터 약간 흡습성의 백색 고체로서 349 mg의 수득량 (y= 45％)으로 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00290
키랄 컬럼 키랄팩 AD-H, 250×4.6 mm, 용리액 n-헥산/에탄올 88/12 (등용매), 유속 1 mL/분, P 200-400 bar, T 36℃, 200-400 nm에서의 검출 UV, 루프 2 mL를 사용하는 반정제용 초임계 유체 크로마토그래피 (Gilson)에 의해 (1R,5S/1S,5R)-1-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드를 분리하여 분리된 거울상이성질체를 얻었다. 키랄 컬럼 키랄팩 AD-H, 250×4.6 mm, 용리액 n-헥산/에탄올 88/12 (등용매), 유속 1 mL/분, P 200-400 bar, T 36℃, 200-400 nm에서의 검출 UV를 사용하는 분석 초임계 유체 크로마토그래피 (Gilson)를 사용하여 소정의 체류 시간을 얻었다.
라세미체 (98 mg)로부터 히드로클로라이드 염인 백색 고체로서 거울상이성질체 1을 37 mg의 수득량으로 회수하였다. Rt.= 20.4분. 순도 98.5％ a/a (UV)
라세미체 (98 mg)로부터 히드로클로라이드 염인 백색 고체로서 거울상이성질체 2를 35 mg의 수득량으로 회수하였다. Rt.= 23.0분. 순도 99.5％ a/a (UV)
거울상이성질체 2는 거울상이성질체 1 보다 1 로그-유닛을 초과하여 큰 fpKi (D3)를 나타낸다.
실시예 112: (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(메틸옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]프로필)- 아자비 시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00291
(1R,5S/1S,5R)-1-[4-(메틸옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (430 mg)으로부터 약간 흡습성의 백색 고체로서 658 mg의 수득량 (y= 76％)으로 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00292
키랄 컬럼 키랄팩 AD-H, 250×4.6 mm, 용리액 n-헥산/에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민 70/30 (등용매), 유속 6 mL/분, 270 nm에서의 검출 UV, 루프 2 mL를 사용하는 반정제용 초임계 유체 크로마토그래피 (Gilson)에 의해 (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(메틸옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드를 분리하여 분리된 거울상이성질체를 얻었다. 키랄 컬럼 키랄팩 AD-H, 250×4.6 mm, 용리액 n-헥산/에탄올 70/30 (등용매), 유속 0.8 ml/분, 200-400 nm에서의 검출 UV를 사용하는 분석 초임계 유체 크로마토그래피 (Gilson)를 사용하여 소정의 체류 시간을 얻었다.
라세미체 (100 mg)로부터 히드로클로라이드 염인 백색 고체로서 거울상이성질체 1을 18.3 mg의 수득량으로 회수하였다. Rt.= 15.5분. 순도 > 99％ a/a (UV)
라세미체 (100 mg)로부터 히드로클로라이드 염인 백색 고체로서 거울상이성질체 2를 22.2 mg의 수득량으로 회수하였다. Rt.= 17.5분. 순도 > 99％ a/a (UV)
거울상이성질체 2는 거울상이성질체 1 보다 2 로그-유닛을 초과하여 큰 fpKi (D3)를 나타낸다.
실시예 113: (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(4-클로로-2-플루오로페닐)]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00293
(1R,5S/1S,5R)-1-[4-클로로-2-플루오로페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (130 mg)으로부터 약간 흡습성의 백색 고체로서 112 mg의 수득량으로 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00294
실시예 114: (1R,5S/1S,5R)-1-[3-(2-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-{3-[( 트리플루오로메틸)옥시]페닐} -3-아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00295
1-{3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (150 mg)으로부터 약간 흡습성의 백색 고체로서 160 mg의 수득량으로 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00296
실시예 115: (1R,5S/1S,5R)-1-(2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3- 아자비시클로[3.1. 0]헥산 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00297
1-(2-플루오로-4-메틸페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (148 mg)으로부터 약간 흡습성의 백색 고체로서 60 mg의 수득량으로 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00298
실시예 116: (1R,5S/1S,5R)-1-[3-클로로-4-(메틸옥시)페닐]-3-(2-{[4-메틸-5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3- 아자비시클로 [3.1.0]헥산 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00299
1-[3-클로로-4-(메틸옥시)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (60 mg)으로부터 약간 흡습성의 백색 고체로서 56 mg의 수득량으로 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006059699750-PCT00300
실시예 117: (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]-3-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3- 아 자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00301
무수 DMF (0.6 mL) 중 (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (70 mg), 3-[(3-클로로프로필)티오]-4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (85 mg), 탄산칼륨 (43 mg), Na2CO3 및 요오드화나트륨 (45 mg)의 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 진공하에 용매를 제거한 이후, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄으로부터 디클로로메탄 중 10％ MeOH)에 의해 정제하여, 표제 화합물의 유리 염기 65 mg을 얻었다. 디클로로메탄 (1 mL) 중 이 물질의 용액에 HCl (Et20 중 1 M, 0.13 mL)을 첨가하고, 용매를 진공하에 증발시키고, 이에 따라 얻어진 물질을 Et20로 연화처리하여 백색 고체로서 표제 화합물 69 mg을 얻었다 (50％ 수율).
Figure 112006059699750-PCT00302
실시예 118: (1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-1-{4-[6-( 트리플루오로메틸 )-2- 피리디닐 ] 페닐 }-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00303
백색 고체로서 55％ 수율로 실시예 117에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다 ((1R,5S/1S,5R)-1-{4- [6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]페닐}-3-아자비시클로[3.1.0]-헥산을 사용함).
Figure 112006059699750-PCT00304
실시예 119: (1R,5S/1S,5R)-1-[3-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00305
백색 고체로서 53％의 수율로 실시예 117에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다 ((1R,5S/1S,5R)-1-[3-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]-헥산을 사용함).
Figure 112006059699750-PCT00306
실시예 120: (1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[3-(5- 메틸 -2- 티에닐 ) 페닐 ]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00307
백색 고체로서 51％의 수율로 실시예 117에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다 ((1R,5S/1S,5R)-1-[3-(5-메틸-2-티에닐)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 사용함).
Figure 112006059699750-PCT00308
실시예 121: (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)페닐]-3-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산
Figure 112006059699750-PCT00309
백색 고체로서 55％의 수율로 실시예 117에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다 ((1R,5S/1S,5R)-1-[4-(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 사용함).
MS (m/z): 491.2[MH]+
실시예 122: (1S,5R)-3-(3-{[5-(2,4-디메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4-메틸-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-1-[2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3- 아 자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드
Figure 112006059699750-PCT00310
무수 아세토니트릴 (3 ml) 중 (1S,5R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (제조예 18, 60 mg), 3-[(3-클로로프로필)티오]-5-(2,4-디메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸 (제조예 78, 78 mg), 폴리스티렌 상의 2-tert-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸-퍼히드로-1,3,2-디아자-포스포린 (2.2 mmol/g, 140 mg) 및 촉매량의 NaI를 70℃에서 4시간 동안, 이후 55℃에서 밤새 가열하였다. 수지를 여과에 의해 제거하고, 아세토니트릴 (2×3 ml)로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 나머지 고체를 무수 DMF (0.5 ml)에 용해시키고, 3-[(3-클로로프로필)티오]-5-(2,4-디메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸 (제조예 78, 60 mg), 이어서 탄산칼륨 (118 mg)을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 60℃에서 밤새 가열하였다. 실온에서 중탄산나트륨 포화 용액 (4 ml)을 첨가하고, 현탁액을 DCM (2×6 ml)으로 추출하였다. 얻어진 용액을 SCX 컬럼 상에 충전하고, MeOH, 이어서 MeOH/NH3 0.25 M로 용리시켰다. 얻어진 물질을 정제용 HPLC로 정제하고, 이후 실시예 15에 기재된 방법에 따라서 히드로클로라이드 염으로 변환시켜, 약간 흡습성의 백색 고체로서 표제 화합물 (37 mg, 27％ 수율)을 얻었다.
Figure 112006059699750-PCT00311
각 개별 문헌이 마치 완전히 설명된 것처럼 본원에 참고문헌으로 포함된다고 구체적이고 개별적으로 명시되지는 않았으나, 본 명세서에 인용된 모든 문헌, 예를 들어 특허 및 특허 출원 (이에 제한되는 것은 아님)은 참고문헌으로 본원에 포함된다.
본 발명은 상기 본원에서 기재된 특정 군의 모든 조합을 다룬다고 이해될 것이다.
상기 명세서 및 청구의 범위가 일부를 형성하는 상기 출원은 임의의 후속적인 출원에 관해서 우선권에 대한 근간으로서 사용될 수 있다. 이러한 후속적인 출원의 청구 범위는 본원에 기재된 임의의 특징 또는 특징의 조합에 관한 것일 수 있다. 이들은 생성물, 조성물, 방법 또는 용도 청구 범위의 형태를 취할 수 있으며, 예시로서 및 제한 없이 하기 특허 청구 범위를 포함할 수 있다.

Claims (34)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ⅰ>
    Figure 112006059699750-PCT00312
    (식 중,
    G는 페닐, 피리딜, 벤조티아졸릴, 인다졸릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
    p는 0 내지 5 범위의 정수이며;
    R1은 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로C1 - 4알콕시, C1 - 4알카노일로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 R5기에 해당하며;
    R2는 수소 또는 C1 - 4알킬이며;
    R3은 C1 - 4알킬이며;
    R4는 수소이거나, 또는 페닐기, 헤테로시클릴기, 5원 또는 6원 헤테로방향족기, 또는 8원 내지 11원 비시클릭기이며, 이들 기 중 임의의 기는 임의로 할로겐, 시아노, C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 4알카노일로 구성된 군으로부터 선택 된 치환체 1, 2, 3 또는 4개에 의해 치환되며;
    R5는 이속사졸릴,-CH2-N-피롤릴, 1,1-디옥시도-2-이소티아졸리디닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 2-피롤리디노닐으로 구성된 군으로부터 선택된 잔기이며, 이러한 기들은 임의로 할로겐, 시아노, C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 4알카노일로부터 선택된 치환체 1개 또는 2개에 의해 치환되며;
    R1이 염소이고, p가 1인 경우, 이러한 R1은 분자의 나머지에의 연결 결합에 대하여 오르토 위치에 존재하지 않으며, R1이 R5에 해당하는 경우, p는 1임)
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ⅰ'의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ⅰ'>
    Figure 112006059699750-PCT00313
    (식 중, G, p, R1, R2, R3, R4 및 R5는 제1항에서 정의된 바와 같음)
  3. 제1항에 있어서, R1이 브로모, 플루오로, 트리플루오로메톡시, 시아노, 히드록시, 클로로, 메톡시, tert-부틸, 트리플루오로메틸이고, R5가 이속사졸릴, 2-피롤 리디노닐, -CH2-N-피롤릴, 1,1-디옥시도-2-이소티아졸리디닐, 2-티에닐, 2-피리딜, 2-티아졸릴인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, p가 1 또는 2인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 퀴놀리닐, 임의로 치환된 피라닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 피리미딜, 임의로 치환된 피리다지닐, 임의로 치환된 피라지닐, 임의로 치환된 푸라닐, 임의로 치환된 티에닐, 임의로 치환된 옥사졸릴, 임의로 치환된 이속사졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 트리아졸릴인 화합물.
  7. 하기 화학식 ⅠB의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 ⅠB>
    Figure 112006059699750-PCT00314
    (식 중, R1, p, R3 및 R4는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같음)
  8. 하기 화학식 ⅠC의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 ⅠC>
    Figure 112006059699750-PCT00315
    (식 중, R1, p, R3 및 R4는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같음)
  9. 하기 화학식 ⅠD의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 ⅠD>
    Figure 112006059699750-PCT00316
    (식 중, R1, p, R3 및 R4는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같음)
  10. 하기 화학식 ⅠE의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 ⅠE>
    Figure 112006059699750-PCT00317
    (식 중, G는 2-피리딜 또는 3-피리딜이며, R1, p, R3 및 R4는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같음)
  11. 하기 화학식 ⅠF의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 ⅠF>
    Figure 112006059699750-PCT00318
    (식 중, R1, p, R3 및 R4는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같음)
  12. 하기 화학식 ⅠA의 (1S,5R) 배열이 풍부한 입체화학적 이성질체 또는 이들의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 ⅠA>
    Figure 112006059699750-PCT00319
    (식 중,
    G는 페닐, 피리딜, 벤조티아졸릴, 인다졸릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
    p는 0 내지 5 범위의 정수이며;
    R1은 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, C1-4알콕시, 할로C1 - 4알콕시, C1 - 4알카노일로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 R5기에 해당하며;
    R2는 수소 또는 C1 - 4알킬이며;
    R3은 C1 - 4알킬이며;
    R4는 수소이거나, 또는 페닐기, 헤테로시클릴기, 5원 또는 6원 헤테로방향족기, 또는 8원 내지 11원 비시클릭기이며, 이들 기 중 임의의 기는 임의로 할로겐, 시아노, C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 4알카노일로 구성된 군으로부터 선택된 치환체 1, 2, 3 또는 4개에 의해 치환되며;
    R5는 이속사졸릴, -CH2-N-피롤릴, 1,1-디옥시도-2-이소티아졸리디닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 2-피롤리디노닐로 구성된 군으로부터 선택된 잔기이며, 이 들 기는 임의로 할로겐, 시아노, C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 4알카노일로부터 선택된 치환체 1개 또는 2개에 의해 치환되며;
    R1이 염소이고, p가 1인 경우, 이러한 R1은 분자의 나머지에의 연결 결합에 대하여 오르토 위치에 존재하지 않으며, R1이 R5에 해당하는 경우 p는 1임)
  13. 하기 화학식 ⅠB'의 (1S,5R) 배열이 풍부한 입체화학적 이성질체 또는 이들의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 ⅠB'>
    Figure 112006059699750-PCT00320
    (식 중, R1, p, R3 및 R4는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같음)
  14. 하기 화학식 ⅠC'의 (1S,5R) 배열이 풍부한 입체화학적 이성질체 또는 이들의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 ⅠC'>
    Figure 112006059699750-PCT00321
    (식 중, R1, p, R3 및 R4는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같음)
  15. 하기 화학식 ⅠD'의 (1S,5R) 배열이 풍부한 입체화학적 이성질체 또는 이들의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 ⅠD'>
    Figure 112006059699750-PCT00322
    (식 중, R1, p, R3 및 R4는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서 정의됨)
  16. 하기 화학식 ⅠE'의 (1S,5R) 배열 또는 (1R,5R) 배열이 풍부한 입체화학적 이성질체 또는 이들의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 ⅠE'>
    Figure 112006059699750-PCT00323
    (식 중, G는 2-피리딜 또는 3-피리딜이며, R1, p, R3 및 R4는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같음)
  17. 하기 화학식 ⅠF'의 (1S,5R) 배열이 풍부한 입체화학적 이성질체 또는 이들의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 ⅠF'>
    Figure 112006059699750-PCT00324
    (식 중, R1, p, R3 및 R4는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같음)
  18. 5-[5-({3-[(1R,5S)-1-(4-메톡시페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린, 거울상이성질체 2;
    5-[5-({3-[(1R,5S)-1-(4-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린, 거울상이성질체 1;
    5-[5-({3-[(1R,5S)-1-(4-tert-부틸페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린, 거울상이성질체 1;
    (1R,5S)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 거울상이성질체 2;
    (1R,5S)-1-(3-클로로페닐)-5-메틸-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 거울상이성질체 2;
    1-[5-[(1R,5S)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}-프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-(메틸옥시)페닐]-1-프로판온, 거울상이성질체 2;
    2-메틸-5-[(1R,5S)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-1,3-벤조티아졸, 거울상이성질체 2
    로 구성된 군으로부터 선택된 (1R,5S) 배열이 풍부한 입체화학적 이성질체 또는 이들의 제약상 허용되는 염.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    5-[5-({3-[(1R,5S/1S,5R)-1-(4-메톡시페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}-티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린;
    5-[5-({3-[(1S,5R)-1-(4-메톡시페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린, 거울상이성질체 1;
    5-[5-({3-[(1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린;
    5-[5-({3-[(1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린, 거울상이성질체 2;
    2-메틸-5-[4-메틸-5-({3-[(1R,5S/1S,5R)-1-페닐-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]퀴놀린;
    2-메틸-5-[4-메틸-5-({3-[(1S,5R)-1-페닐-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]퀴놀린, 거울상이성질체 2;
    5-[5-({3-[(1R,5S/1S,5R)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린;
    5-[5-({3-[(1S,5R)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린, 거울상이성질체 1;
    5-[5-({3-[(1R,5S/1S,5R)-1-(4-tert-부틸페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린;
    5-[5-({3-[(1S,5R)-1-(4-tert-부틸페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린, 거울상이성질체 2 ;
    4-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸퀴놀린-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]벤조니트릴;
    4-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸퀴놀린-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]페놀;
    (1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-페닐-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 거울상이성질체 1;
    (1R,5S/1S,5R)-1-(4-tert-부틸페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1R,5S/1S,5R)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 거울상이성질체 2;
    (1R,5S/1S,5R)-1-(4-메톡시페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-1-(4-메톡시페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 거울상이성질체 2;
    (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(5-메틸-3-이속사졸릴)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸- 1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1R,5S/1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1R,5S/1S,5R)-1-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    1-[5-[(1S,5R/1R,5S)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-(메틸옥시)페닐]에탄온;
    1-[5-[(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-(메틸옥시)페닐]에탄온, 거울상이성질체 1;
    (1S,5R/1R,5S)-1-(4-클로로페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-1-(4-클로로페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 거울상이성질체 1;
    (1S,5R/1R,5S)-1-(4-플루오로페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-1-(4-플루오로페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 거울상이성질체 1;
    (1S,5R/1R,5S)-1-(3-클로로페닐)-5-메틸-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-1-(3-클로로페닐)-5-메틸-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 거울상이성질체 1;
    (1S,5R/1R,5S)-1-(3-플루오로페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-1-(3-플루오로페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 거울상이성질체 1;
    (1S,5R/1R,5S)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[3-(메틸옥시)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3- 일]티오}프로필)-1-[3-(메틸옥시)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 거울상이성질체 1;
    (1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-[3-({4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}티오)프로필]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}-프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[5-(3,4-디플루오로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    5-[5-({3-[(1S,5R/1R,5S)-1-(4-클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린;
    5-[5-({3-[(1S,5R/1R,5S)-1-(4-클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린, 거울상이성질체 1;
    (1S,5R/1R,5S)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-{4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}-프로필)-1-{4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-3-아자비시클로[3.1.0]헥 산, 거울상이성질체 1;
    (1S,5R/1R,5S)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-티오}프로필)-1-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R/1R,5S)-3-(3-{[4-메틸-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-{4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-{4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 거울상이성질체 2;
    (1R,5S/1S,5R)-1-(3-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-3-(1-메틸-3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-3-(1-메틸-3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 부분입체이성질체 1;
    (1S,5R)-3-(1-메틸-3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 부분입체이성질체 2;
    (1R,5S/1S,5R)-1-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-1-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 거울상이성질체 2;
    1-[4-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-(메틸옥시)페닐]에탄온;
    1-[4-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-(메틸옥시)페닐]-1-프로판온;
    (1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-피리다지닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로 필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-3-(3-{[5-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(5-피리미디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(3-메틸-2-푸라닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(6-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-3-(3-{[5-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(5-메틸-2-피라지닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    2-메틸-6-{4-메틸-5-[(3-{(1S,5R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일}프로필)티오]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}퀴놀린;
    8-플루오로-2-메틸-5-{4-메틸-5-[(3-{(1S,5R)-1-[4-트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일}프로필)티오]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}퀴놀린;
    2-메틸-5-{4-메틸-5-[(3-{(1S,5R)-1-[4-트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시 클로[3.1.0]헥스-3-일}프로필)티오]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}퀴놀린;
    (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-피리다지닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(5-피리미디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-3-(3-{[5-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(5-메틸-2-피라지닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[3-({4-메틸-5-[4-(트리플루오로-메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}티오)프로필]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    1-{4-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸-5-퀴놀리닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]페닐}-2-피롤리디논;
    5-{5-[(3-{(1R,5S/1S,5R)-1-[4-(1,1-디옥시도-2-이소티아졸리디닐)페닐]-3-아자비시클-[3.1.0]헥스-3-일}프로필)티오]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-2-메틸퀴놀린;
    (1R,5S/1S,5R)-1-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    1-(2-(메틸옥시)-5-{(1R,5S/1S,5R)-3-[3-({4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}티오)프로필]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일}페닐)에탄온;
    1-[5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[5-(3,4-디플루오로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-(메틸옥시)페닐]에탄온;
    1-{2-(메틸옥시)-5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]페닐}에탄온;
    1-[5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸-5-퀴놀리닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-(메틸옥시)페닐]에탄온;
    1-{2-(메틸옥시)-5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]페닐}에탄온;
    1-(2-히드록시-5-{(1R,5S/1S,5R)-3-[3-({4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}티오)프로필]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일}페닐)에탄온;
    1-{5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[5-(3,4-디플루오로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리 아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-히드록시페닐}에탄온;
    1-{2-히드록시-5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]페닐}에탄온;
    1-{2-히드록시-5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸-5-퀴놀리닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]페닐}에탄온;
    1-[5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-(메틸옥시)페닐]-1-프로판온;
    1-[5-[(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}-프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-(메틸옥시)페닐]-1-프로판온, 거울상이성질체 1;
    2-메틸-5-(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-1,3-벤조티아졸;
    2-메틸-5-[(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-1,3-벤조티아졸, 거울상이성질체 1;
    2-메틸-6-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-1,3-벤조티아 졸;
    1-메틸-5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-1H-인다졸;
    1-메틸-5-[(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-1H-인다졸, 거울상이성질체 1;
    (1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-피리다지닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[5-(5-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[5-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(5-피리미디닐)-4H-1,2,4- 트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}티오)프로필]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(3-메틸-2-푸라닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(3-메틸-5-이속사졸릴)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(6-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(5-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸-4-일]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}티오)프로필]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(3-메틸-2-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[5-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)-4- 메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[5-(2,5-디메틸-3-푸라닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[5-(5-클로로-2-티에닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-에틸-5-(3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}티오)프로필]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    5-[5-({3-[(1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-티에노[2,3-c]피라졸;
    3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-(1R,5R/1S,5S)-1-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-(1R,5R)-1-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 거울상이성질체 2;
    3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프 로필)-(1R,5R/1S,5S)-1-[6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1R,5S/1S,5R)-1-[3-플루오로-4-(1H-피롤-1-일메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R/1R,5S)-3-(3-{[4-메틸-5-(5-메틸-2-피라지닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R/1R,5S)-3-(3-{[4-메틸-5-(6-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R/1R,5S)-3-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R/1R,5S)-3-{3-[(4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]프로필}-1-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R/1R,5S)-3-(3-{[5-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R/1R,5S)-3-(3-{[4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리 아졸-3-일}티오)프로필]-1-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R/1R,5S)-2-메틸-5-[3-(3-{[4-메틸-5-(5-메틸-2-피라지닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-1,3-벤조티아졸;
    (1S,5R/1R,5S)-2-메틸-5-[3-(3-{[4-메틸-5-(6-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-1,3-벤조티아졸;
    (1S,5R/1R,5S)-2-메틸-5-(3-{3-[(4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]프로필}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일)-1,3-벤조티아졸;
    (1S,5R/1R,5S)-5-[3-(3-{[5-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-메틸-1,3-벤조티아졸;
    (1S,5R/1R,5S)-2-메틸-5-{3-[3-({4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}티오)프로필]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일}-1,3-벤조티아졸;
    (1R,5S/1S,5R)-1-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-1-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-아자비시클로[3.1.0]헥산, 거울상이성질체 1;
    (1R,5S/1S,5R)-1-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-1-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-아자비시클로[3.1.0]헥산, 거울상이성질체 2;
    (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(메틸옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(4-클로로-2-플루오로페닐)]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1R,5S/1S,5R)-1-[3-(2-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-{3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1R,5S/1S,5R)-1-(2-클로로-4-메틸페닐)-3-(2-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1R,5S/1S,5R)-1-[3-클로로-4-(메틸옥시)페닐]-3-(2-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5- (4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-{4-[6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]페닐}-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1R,5S/1S,5R)-1-[3-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[3-(5-메틸-2-티에닐)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-3-(3-{[5-(2,4-디메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산
    으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    4-[(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸퀴놀린-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]벤조니트릴;
    4-[(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸퀴놀린-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]페놀;
    (1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-페닐-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-1-(4-tert-부틸페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-1-[4-(5-메틸-3-이속사졸릴)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-1-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-티오}프로필)-1-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-1-(3-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    1-[4-[(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아 졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2(메틸옥시)페닐]에탄온;
    1-[4-[(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-(메틸옥시)페닐]-1-프로판온;
    (1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    1-{4-[(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸-5-퀴놀리닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]페닐}-2-피롤리디논;
    5-{5-[(3-{(1S,5R)-1-[4-(1,1-디옥시도-2-이소티아졸리디닐)페닐]-3-아자비시클[3.1.0]헥스-3-일}프로필)티오]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-2-메틸퀴놀린;
    1-(2-(메틸옥시)-5-{(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}티오)프로필]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일}페닐)에탄온;
    1-[5-[(1S,5R)-3-(3-{[5-(3,4-디플루오로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-(메틸옥시)페닐]에탄온;
    1-{2-(메틸옥시)-5-[(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]페닐}에탄온;
    1-[5-[(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸-5-퀴놀리닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-(메틸옥시)페닐]에탄온;
    1-{2-(메틸옥시)-5-[(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]페닐}에탄온;
    1-(2-히드록시-5-{(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}티오)프로필]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일}페닐)에탄온;
    1-{5-[(1S,5R)-3-(3-{[5-(3,4-디플루오로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-히드록시페닐}에탄온;
    1-{2-히드록시-5-[(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]페닐}에탄온;
    1-{2-히드록시-5-[(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸-5-퀴놀리닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]페닐}에탄온;
    2-메틸-6-[(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-1,3-벤조티아졸;
    (1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-피리다지닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[5-(5-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[5-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(5-피리미디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}티오)프로필]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(3-메틸-2-푸라닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(3-메틸-5-이속사졸릴)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(6-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(5-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4- 트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸-4-일]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}티오)프로필]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(3-메틸-2-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[5-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[5-(2,5-디메틸-3-푸라닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[5-(5-클로로-2-티에닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-에틸-5-(3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-({4-메틸-5-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}티오)프로필]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    5-[5-({3-[(1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-티에노[2,3-c]피라졸;
    3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프 로필)-(1R,5R)-1-[6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-1-[3-플루오로-4-(1H-피롤-1-일메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(5-메틸-2-피라지닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(6-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]프로필}-1-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-3-(3-{[5-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-3-[3-({4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}티오)프로필]-1-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-2-메틸-5-[3-(3-{[4-메틸-5-(5-메틸-2-피라지닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-1,3-벤조티아졸;
    (1S,5R)-2-메틸-5-[3-(3-{[4-메틸-5-(6-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-1,3-벤조티아졸;
    (1S,5R)-2-메틸-5-(3-{3-[(4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]프로필}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일)-1,3-벤조티아졸;
    (1S,5R)-5-[3-(3-{[5-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-메틸-1,3-벤조티아졸;
    (1S,5R/1R,5S)-2-메틸-5-{3-[3-({4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}티오)프로필]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일}-1,3-벤조티아졸;
    (1S,5R)-1-[4-(4-클로로-2-플루오로페닐)]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-1-[3-(2-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-{3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-1-(2-클로로-4-메틸페닐)-3-(2-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-1-[3-클로로-4-(메틸옥시)페닐]-3-(2-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-1-[4-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥 산;
    (1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-{4-[6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]페닐}-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-1-[3-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[3-(5-메틸-2-티에닐)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-1-[4-(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R)-3-(3-{[5-(2,4-디메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로 [3.1.0]헥산
    으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염.
  21. 하기 화학식 ⅩⅣ의 화합물과 하기 화학식 Ⅴ의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는, 제1항의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 ⅩⅣ>
    Figure 112006059699750-PCT00325
    (식 중, R1, R2, G 및 p는 제1항에서 정의된 바와 같으며, X는 이탈기임)
    <화학식 Ⅴ>
    Figure 112006059699750-PCT00326
    (식 중, R3 및 R4는 제1항에서 정의된 바와 같음)
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 도파민 D3 수용체의 조절이 유리한 증상의 치료가 필요한 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 도파민 D3 수용체의 조절이 유리한 증상의 치료 방법.
  23. 제22항에 있어서, 증상이 정신병 또는 정신병 증상이거나, 또는 물질 남용인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 증상이 물질 남용인 방법.
  25. 제23항에 있어서, 정신병 증상이 정신분열증인 방법.
  26. 도파민 D3 수용체의 조절이 유리한 포유동물에서의 증상의 치료용 약제 제조에서의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  27. 제26항에 있어서, 증상이 정신병 또는 정신병 증상이거나, 또는 물질 남용인 용도.
  28. 제27항에 있어서, 증상이 물질 남용인 용도.
  29. 제27항에 있어서, 정신병 증상이 정신분열증인 용도.
  30. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 치료용인 화합물.
  31. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 도파민 D3 수용체의 조절이 유리한 포유동물에서의 증상의 치료용인 화합물.
  32. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 정신병 또는 정신병 증상의 치료용, 또는 물질 남용 치료용인 화합물.
  33. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 정신분열증 치료용인 화합물.
  34. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
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