ES2358445T3 - Derivados de azabiciclo (3.1.0) hexano útiles como moduladores de los receptores d3 de dopamina. - Google Patents
Derivados de azabiciclo (3.1.0) hexano útiles como moduladores de los receptores d3 de dopamina. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2358445T3 ES2358445T3 ES06791503T ES06791503T ES2358445T3 ES 2358445 T3 ES2358445 T3 ES 2358445T3 ES 06791503 T ES06791503 T ES 06791503T ES 06791503 T ES06791503 T ES 06791503T ES 2358445 T3 ES2358445 T3 ES 2358445T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- group
- formula
- phenyl
- compound
- baselineskip
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable: **(Ver fórmula)** en la que- G es fenilo; - p es un número entero que varía de 0 a 5; - R1 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en: halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoílo C1-4 y SF5 o corresponde a un grupo R5; - cada R2 es hidrógeno; - n es 3; - R3 es alquilo C1-4; - R4 es hidrógeno, o un grupo fenilo, un grupo heterociclilo, un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, o un grupo bicíclico de 8 a 11 miembros, estando cualquiera de los grupos sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcanoílo C1-4 y SF5 - R5 se selecciona de un grupo que consiste en: isoxazolilo, -CH2-N-pirrolilo, 1,1-dióxido-2-isotiazolidinilo, tienilo, tiazolilo, piridilo y 2-pirrolidinonilo y dicho grupo está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y alcanoílo C1-4; y cuando R1 corresponde a R5, p es 1.
Description
Derivados de azabiciclo (3.1.0) hexano útiles
como moduladores de los receptores D_{3} de dopamina.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos, a los procesos para su preparación, a los compuestos
intermedios utilizados en estos procesos, a las composiciones
farmacéuticas que los contienen y a su utilización en terapia, como
moduladores de los receptores D_{3} de dopamina.
El documento WO 2002/40471 (SmithKline Beecham)
describe ciertos compuestos de benzazepina que tienen actividad en
el receptor D_{3} de dopamina.
El documento WO00/42037 (BASF) describe
compuestos de triazol de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
que tienen actividad elevada por el
receptor D_{3} de dopamina y que se pueden usar, por lo tanto,
para el tratamiento de enfermedades que responden a la influencia de
los ligandos D_{3} de
dopamina.
\vskip1.000000\baselineskip
El documento WO96/02520 (BASF) describe
compuestos de triazol de fórmula (I)
En la que R1, R2, representan H o sustituyentes
diferentes, A representa un grupo bivalente, B representa un resto
de fórmula (a), (b) o (c)
\vskip1.000000\baselineskip
y Ar representa fenilo, piridilo,
pirimidilo o trazinilo sustituidos opcionalmente. Los compuestos de
fórmula (I) tienen una afinidad elevada por el receptor D_{3} de
dopamina y son utilizables, por lo tanto, para el tratamiento de
enfermedades que responden a los ligandos D_{3} de
dopamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Recientemente, se ha publicado una solicitud de
patente como el documento WO2005/080382 que describe los siguientes
compuestos:
Ninguna de las referencias anteriores describe
compuestos que estén dentro del alcance de la presente
invención.
Se ha descubierto una nueva clase de compuestos
que tienen afinidad hacia los receptores de dopamina, en particular
el receptor D_{3} de la dopamina. Estos compuestos muestran
potencial en el tratamiento de dolencias en las que la modulación
del receptor D_{3} es beneficiosa, p. ej. para tratar la
dependencia de las drogas o como agentes antipsicóticos.
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
y cuando R_{1} corresponde a R_{5}, p es
1.
\vskip1.000000\baselineskip
Debido a la presencia de los compuestos
condensados de ciclopropano, se cree que los compuestos de fórmula
(I) tienen una disposición "cis" de los sustituyentes (los dos
grupos unidos al sistema de anillos bicíclicos están en el mismo
lado de este sistema de anillos bicíclicos).
En otra realización de la presente invención, se
proporcionan compuestos de fórmula (I)' que corresponden a los
compuestos de la fórmula (I) que tienen disposición "cis",
representada por los enlaces destacados en negrita
en donde G, p, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4} y R_{5} se definen tal y como se han definido
anteriormente para los compuestos de fórmula
(I).
\vskip1.000000\baselineskip
Se apreciará que los compuestos de fórmula (I)'
poseen al menos dos centros quirales, a saber en la posición 1 y 5
en la porción
3-azabiciclo[3.1.0]hexano de la
molécula. Debido a la disposición cis fijada, los compuestos
pueden existir en dos estereoisómeros que son enantiómeros con
respecto a los centros quirales del ciclopropano. Se apreciará
también que, como ocurre con la mayoría de moléculas biológicamente
activas, el nivel de actividad biológica puede variar entre los
estereoisómeros individuales de una molécula dada. Se pretende que
el alcance de la invención incluya todos los estereoisómeros
individuales (diastereoisómeros y enantiómeros) y todas sus mezclas,
que incluyen, pero no se limitan a, mezclas racémicas, que muestren
actividad biológica apropiada con referencia a los procedimientos
descritos en la presente memoria.
En los compuestos de fórmula (I)' existen al
menos dos centros quirales, que se encuentran en la porción
ciclopropano, como se representa a continuación (el resaltado en
negrita de los enlaces indica la configuración "cis");
En una realización adicional de la presente
invención se proporcionan compuestos de fórmula (IA) o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos que corresponden a los
isómeros estereoquímicos de los compuestos de fórmula (I)',
enriquecidos en la configuración (1S,5R) (o (1R,5R) cuando G es
2-piridilo):
en donde G, p, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4} y R_{5} se definen tal y como se han definido
anteriormente para los compuestos de fórmula
(I)'.
\vskip1.000000\baselineskip
En el contexto de la presente invención, se
pretende que los isómeros estereoquímicos enriquecidos en la
configuración (1S,5R) o (1R,5R) de fórmula (IA) correspondan en una
realización al menos a un 90% e.e. En otra realización, los isómeros
corresponden al menos a un 95% e.e. En otra realización, los
isómeros corresponden al menos a un 99% e.e.
El término "grupo heteroaromático de 5 ó 6
miembros" se refiere a un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros
monocíclico que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, por ejemplo de 1
a 3 heteroátomos, seleccionados de O, N y S. Cuando el grupo
contiene 2-4 heteroátomos, uno se puede seleccionar
de O, N y S y los demás heteroátomos pueden ser N. Los ejemplos de
los grupos heteroaromáticos de 5 y 6 miembros incluyen pirrolilo,
imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo,
isotiazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, tiadiazolilo, piridilo,
triazolilo, triacinilo, piridacinilo, pirimidinilo y piracinilo.
\newpage
El término "alquilo
C_{1-4}" se refiere a un grupo alquilo que
tiene de uno a cuatro átomos de carbono, en todas las formas
isoméricas, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, sec-butilo y terc-butilo.
El término "n-alquilo C_{1-4}" se
refiere a los alquilos no ramificados, como se han definido
anteriormente.
El término "alcoxi
C_{1-4}" se refiere a un grupo alcoxi (o
"alquiloxi") de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene
de uno a cuatro átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y
terc-butoxi.
La expresión "grupo alcanoílo
C_{1-4}" como se usa en la presente memoria
puede ser un grupo alcanoílo de cadena lineal o ramificada, por
ejemplo, acetilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo,
i-propil carbonilo, n-butilcarbonilo o
t-butilcarbonilo.
La terminología "SF_{5}" se refiere a
pentafluorosulfanilo.
El término "halógeno" y su abreviatura
"halo" se refieren a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo
(I). Cuando se utiliza el término "halo" antes de otro grupo,
indica que el grupo está sustituido por uno, dos o tres átomos de
halógeno. Por ejemplo, "haloalquilo C_{1-4}"
se refiere a grupos tales como trifluorometilo, bromoetilo,
trifluoropropilo y otros grupos derivados de grupos alquilo
C_{1-4}, como se han definido anteriormente y el
término "haloalcoxi C_{1-4}" se refiere a
grupos tales como trifluorometoxi, bromoetoxi, trifluoropropoxi y
otros grupos derivados de grupos alcoxi C_{1-4}
como se han definido anteriormente.
El término "grupo bicíclico de 8 a 11
miembros" se refiere a un sistema de anillo bicíclico que
contiene un total de 8, 9, 10 u 11 átomos de carbono, en el que 1,
2, 3 ó 4 ó 5 de los átomos de carbono están sustituidos
opcionalmente con un heteroátomo seleccionado independientemente de
O, S y N. El término incluye sistemas bicíclicos en los que ambos
anillos son aromáticos, así como sistemas de anillos bicíclicos en
los que uno de los anillos está parcialmente o completamente
saturado. Los ejemplos de grupos bicíclicos de 8 a 11 miembros en
los que ambos anillos son aromáticos incluyen indenilo, naftilo y
azulenilo. Los ejemplos de grupos bicíclicos de 8 a 11 miembros que
tienen 1, 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos, en los que ambos anillos son
aromáticos, incluyen:
6H-tieno[2,3-b]pirrolilo,
imidazo[2,1-b][1,3]tiazolilo,
imidazo[5,1-b][1,3]tiazolilo,
[1,3]tiazolo[3,2-b][1.2.4]triazolilo,
indolilo, isoindolilo, indazolilo, bencimidazolilo, por ejemplo,
bencimidazol-2-ilo, benzoxazolilo,
por ejemplo, benzoxazol-2-ilo,
bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzotienilo,
benzofuranilo, naftridinilo, quinolilo, quinoxalinilo,
quinazolinilo, cinolinilo e isoquinolilo. Los ejemplos de grupos
bicíclicos de 8 a 11 miembros que tienen 1, 2, 3, 4 ó 5
heteroátomos, en los que uno de los anillos está parcialmente o
completamente saturado incluyen dihidrobenzofuranilo, indanilo,
tetrahidronaftilo, indolinilo, isoindolinilo,
tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolilo, benzoxacinilo y
benzoazepinilo.
El término "heterociclilo" se refiere a un
grupo monocíclico de 5 ó 6 miembros o bicíclico de 8 a 11 miembros
en el que 1, 2, 3, 4 ó 5 de los átomos de carbono están reemplazados
por un heteroátomo seleccionado independientemente de O, S y N y que
está parcialmente o completamente saturado. Los ejemplos de
"heterociclilo" que son anillos monocíclicos de 5 ó 6 miembros
completamente saturados incluyen pirrolidinilo, imidazolidinilo,
pirazolidinilo, isotiazolilo, tiazolilo, tetrahidrofuranilo,
dioxolanilo, piperidinilo, piperacinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, tetrahidrotienilo, dioxanilo,
tetrahidro-2H-piranilo y ditianilo.
Los ejemplos de grupos "heterociclilo" que son anillos
monocíclicos de 5 ó 6 miembros parcialmente saturados incluyen
oxazolinilo, isoaxazolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo,
1,2,3,6-tetrahidropiridilo y
3,6-dihidro-2H-piranilo.
Los ejemplos de grupos "heterociclilo" que son anillos
bicíclicos de 8 a 11 miembros completamente saturados incluyen
decahidroquinolinilo,
octahidro-2H-1,4-benzoxacinilo
y
octahidro-1H-ciclopenta-[b]piridinilo.
Los ejemplos de grupos "heterociclilo" que son anillos
bicíclicos de 8 a 11 miembros parcialmente saturados incluyen
2,3-dihidro-1H-indolilo,
1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo y
2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepinilo.
Cualquiera de estos grupos puede estar unido al
resto de la molécula en cualquier posición adecuada.
Como se usa en la presente memoria, el término
"sal" se refiere a cualquier sal de un compuesto según la
presente invención preparada a partir de un ácido o base inorgánica
u orgánica, sales de amonio cuaternario y sales formadas
internamente. Las sales fisiológicamente aceptables son
particularmente adecuadas para las aplicaciones médicas debido a su
mayor solubilidad acuosa con respecto a los compuestos originales.
Dichas sales deben tener claramente un anión o catión
farmacéuticamente aceptable. Adecuadamente, la sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente
invención incluyen sales de adición de ácidos formadas con ácidos
inorgánicos tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico,
fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y con ácidos
orgánicos, tales como ácidos tartárico, acético, trifluoroacético,
cítrico, málico, láctico, fumárico, benzoico, fórmico, propiónico,
glicólico, glucónico, maleico, succínico, canforsulfúrico,
isotiónico, múcico, gentísico, isonicotínico, sacárico, glucurónico,
furoico, glutámico, ascórbico, antranílico, salicílico,
fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico,
etanosulfónico, pantoténico, esteárico, sulfinílico, algínico,
galacturónico y arilsulfónico, por ejemplo bencenosulfónico y
p-toluenosulfónico; sales de adición de bases
formadas con metales alcalinos y metales alcalinotérreos y bases
orgánicas tales como N,N-dibenciletilendiamina,
cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumaina
(N-metilglucamina), lisina y procaína; y sales
formadas internamente. Las sales que tienen un anión o catión que no
es farmacéuticamente aceptable están dentro del alcance de la
invención como intermedios útiles para la preparación de sales
farmacéuticamente aceptables y/o para uso en situaciones no
terapéuticas, por ejemplo, in vitro.
En una realización, p es 1 ó 2.
En otra realización, p es 0.
En una realización, R_{1} es halógeno, ciano,
acetilo, trifluorometilo o trifluorometoxi.
Convenientemente, R_{1} es bromo, flúor,
trifluorometoxi, ciano, hidroxi, cloro, metoxi,
terc-butilo o trifluorometilo.
En una realización, se proporciona un compuesto
de fórmula (IB) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en
el que R_{1}, p, R_{3} y R_{4} son como se definieron para la
fórmula (I):
En la Fórmula (IB), en una realización, R_{3}
es metilo. R_{4} puede ser fenilo, heterociclilo, grupo
heteroaromático de 5 ó 6 miembros o un grupo bicíclico de 9 a 11
miembros, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con
1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en:
halógeno, hidroxi, oxo, ciano, nitro, alquilo
C_{1-4}, fluoroalquilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-4}, fluoroalcoxi
C_{1-4}, alcanoílo C_{1-4} y
SF_{5}; y cuando R_{1} corresponde a R_{5}, p es 1.
Los ejemplos de R_{4} incluyen un fenilo
sustituido opcionalmente (p. ej. fenilo,
4-trifluorometil-fenilo,
3,4-difluorofenil), un grupo bicíclico sustituido
opcionalmente tal como quinolinilo (p. ej.
2-metilquinolina,
8-fluoro-2-metilquinolina),
un piranilo sustituido opcionalmente (p. ej.
4-tetrahidro-2H-piranilo), un
piridinilo sustituido opcionalmente (p. ej.
3-metil-2-piridinilo,
2-metil-3-piridinilo,
3-piridinilo,
2-metil-6-trifluorometil-3-piridinilo),
un pirazolilo sustituido opcionalmente (p. ej.
5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-ilo,
1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-ilo
1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo),
un pirimidilo sustituido opcionalmente (p. ej.
5-pirimidinilo), un piridazinilo sustituido
opcionalmente (p. ej. 4-piridazinilo), un pirazinilo
sustituido opcionalmente (p. ej.
5-metil-2-pirazinilo),
un furanilo sustituido opcionalmente (p. ej.
3-metil-2-furanilo,
2,5-dimetil-3-furanilo),
un tienilo sustituido opcionalmente (p. ej.
5-cloro-2-tienilo),
un oxazolilo sustituido opcionalmente (p. ej.
4-metil-1,3-oxazol-5-ilo,
2-metil-5-trifluorometil-1,3-oxazol-4-ilo),
un isoxazolilo sustituido opcionalmente (p. ej.
3-metil-5-isoxazolilo),
un tiazolilo sustituido opcionalmente (p. ej.
2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-ilo),
un triazolilo sustituido opcionalmente (p. ej.
1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-ilo).
La estrategia para determinar la configuración
absoluta de los compuestos de la presente invención comprendió como
primera etapa la preparación del compuesto intermedio quiral,
(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
(Preparación 9):
utilizando ácido (S)-(+)
acetil-mandélico como agente de
resolución.
\vskip1.000000\baselineskip
En la bibliografía se conoce la configuración
absoluta de una serie de compuestos similares a este compuesto
intermedio quiral, véase J. Med. Chem. 1.981, 24 (5),
481-90. Para algunos compuestos dados a conocer en
la referencia la configuración absoluta se probó por análisis de
rayos X de un solo cristal.
Entre ellos, se describió
1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
La configuración absoluta de los isómeros
ópticos de los compuestos de la presente invención se asignó
mediante el uso de análisis de VCD comparativo (dicroísmo circular
vibracional) y OR (rotación óptica).
La configuración de
(1S,5R)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
se asignó comparando su espectro de VCD experimental y la rotación
especifica observada respecto de los datos calculados derivados
ab initio para
(1S,5R)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
(véase la Preparación 17, Enantiómero 2) como muestra de
referencia.
La asignación de la configuración absoluta del
compuesto del título se confirmó mediante una estructura de rayos X
de un solo cristal obtenida de un cristal de (1S,
5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano,
sal de ácido (S)-(+)-mandélico. Tanto el análisis
basado en la configuración conocida del ácido
(S)-(+)-mandélico como el basado en los efectos de
dispersión anómala confirmaron la asignación del compuesto del
título como
(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
Para los compuestos que se sometieron a un
análisis detallado (VCD; OR incluidos en los detalles
experimentales) se reconoció una tendencia común entre la
configuración absoluta del resto de
3-azabiciclo[3.1.0]hexano y la
actividad de unión medida al receptor D_{3} de dopamina para cada
par de enantiómeros. Para el resto de los compuestos de la presente
invención, en los que los estereoisómeros se estudiaron por
separado, la configuración absoluta se asignó basándose en una
suposición razonable por un experto en la técnica, es decir, la
configuración absoluta se asignó después basándose en la actividad
de unión medida al receptor D_{3} de dopamina para ambos
enantiómeros, y la comparación con los datos de los compuestos que
se sometieron a un análisis detallado.
Las moléculas quirales muestran dicroísmo
circular vibratorio (VCD, por sus siglas en inglés). El dicroísmo
circular vibracional (VCD) es la interacción diferencial de una
molécula quiral con radiación de infrarrojos polarizada
circularmente a izquierda y derecha durante la excitación
vibracional.
El espectro de VCD de una molécula quiral
depende de su estructura tridimensional. Con mayor importancia, el
espectro de VCD de una molécula quiral es una función sensible de su
configuración absoluta y, en el caso de moléculas flexibles, de su
conformación. En principio, por lo tanto, el VCD permite la
determinación de la estructura de una molécula quiral. Los espectros
de VCD se midieron primero en los años 1.970. Posteriormente, la
instrumentación de VCD se ha desarrollado enormemente en el
intervalo espectral y en la sensibilidad. Actualmente, los espectros
de VCD de líquidos y disoluciones pueden medirse sobre la mayor
parte del intervalo espectral de infrarrojos (IR) fundamental (v
\geq650 cm^{-1}) con gran sensibilidad a resolución aceptable
(1-5 cm^{-1}) usando instrumentación de VCD tanto
dispersa como de Transformada de Fourier (FT). Muy recientemente,
está disponible en el mercado la instrumentación de VCD FT, que ha
mejorado enormemente la accesibilidad de los espectros de VCD.
Actualmente, se ha probado el uso de VCD como un
método seguro para la determinación de la configuración absoluta de
moléculas quirales (véase, por ejemplo, Shah RD, et al., Curr
Opin Drug Disc Dev 2001; 4: 764-774; Freedman TB,
et al., Helv. Chim. Acta 2.002; 85:
1.160-1.165; Dyatkin AB, et al. Chirality
2.002; 14: 215-219;
Solladie'-Cavallo A, Balaz M et al.,
Tetrahedron Assym 2.001; 12: 2.605-2.611; Nafie LA,
et al. Circular dichroism, principles and applications, 2ª
ed. Nueva York: John Wiley & Sons; 2.000, pág.
97-131; Nafie LA, et al. en: Yan B, Gremlish
H-U, editores. Infrared and Raman spectroscopy of
biological materials. Nueva York: Marcel Dekker; 2.001, pág.
15-54; Polavarapu PL, et al., J Anal Chem
2.000; 366: 727-734; Stephens PJ, et al.,
Chirality 2.000; 12: 172-179;
Solladie'-Cavallo A, et al., Eur J Org Chem
2.002: 1.788-1.796).
El método implica la comparación de los
espectros de IR y VCD observados con cálculos de los espectros para
una configuración específica y proporciona información sobre la
configuración absoluta y sobre la conformación de la disolución.
Dado un espectro experimental de una molécula
quiral cuya configuración absoluta y/o conformación son desconocidas
y deben determinarse, el procedimiento general es el siguiente: 1)
se definen todas las estructuras posibles; 2) se predicen los
espectros de estas estructuras y 3) los espectros predichos se
comparan con el espectro experimental. La estructura correcta dará
un espectro de acuerdo con el experimento; las estructuras
incorrectas darán espectros en desacuerdo con el experimento.
Los espectros de VCD siempre se miden
simultáneamente con espectros de absorción no polarizada vibracional
("espectros de infrarrojos (IR)") y los dos espectros
vibracionales juntos proporcionan más información que el espectro de
VCD solo. Además, los espectros de absorción no polarizada
vibratoria se predicen automáticamente de forma simultánea con los
espectros de VCD.
Para asignaciones ab initio, los
espectros de VCD e IR no polarizado se calcularon utilizando el
paquete informático Gaussian 98.
Cuando se sintetizan moléculas orgánicas
quirales (o, si se aíslan productos naturales) sus rotaciones
ópticas se miden de forma rutinaria a una frecuencia o en un pequeño
número de frecuencias discretas en la región espectral
visible-ultravioleta próximo. Lo más frecuentemente,
se mide la rotación específica a una frecuencia, la de la línea D
del sodio, [\alpha]_{D}. Las frecuencias utilizadas se
encuentran por debajo del umbral para la absorción electrónica, es
decir, están en la región espectral "transparente". La rotación
óptica es un reflejo del exceso enantiomérico (ee) de la muestra y
de la configuración absoluta (CA) del enantiómero predominante.
Cuando está disponible la rotación óptica a una
frecuencia dada para el 100% ee, la rotación óptica medida a la
misma frecuencia permite determinar el ee de la muestra. La
determinación del ee es la aplicación predominante de las rotaciones
ópticas de la región espectral transparente, con frecuencia
discreta. En principio, la CA del enantiómero predominante, si es
desconocida, también puede determinarse. Sin embargo, la
determinación de la CA a partir de la rotación óptica requiere un
algoritmo que predice de manera fiable las rotaciones ópticas de
moléculas de CA conocida y se ha propuesto una serie de metodologías
para predecir las rotaciones ópticas de la región espectral
transparente con frecuencia discreta (Eliel EL, Wilen SH.
Stereochemistry of organic compounds. Nueva York: John Wiley &
Sons; 1.994. Capítulo 13).
Muy recientemente, los desarrollos al inicio de
la Teoría Funcional de la Densidad (TFD) han mejorado radicalmente
la precisión del cálculo de la rotación óptica. Como resultado, por
primera vez ha sido posible obtener de manera rutinaria las CA de
rotaciones ópticas.
Para las asignaciones iniciales de OR, se
utilizó el Programa Dalton Quantum Chemistry.
Otras realizaciones de la presente invención son
compuestos de fórmula (IB)' que se corresponden con los isómeros
estereoquímicos de compuestos de fórmula (IB) como se ha definido
anteriormente enriquecidos en la configuración (1S,5R).
En una realización, se proporciona un isómero
estereoquímico enriquecido en la configuración (1S,5R) de fórmula
(IB)' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
R_{1}, p, R_{3} y R_{4} son como se definieron para la fórmula
(I):
En la Fórmula (IB)', en una realización, R_{3}
es metilo. R_{4} puede ser fenilo, heterociclilo, grupo
heteroaromático de 5 ó 6 miembros o un grupo bicíclico de 9 a 11
miembros, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con
1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en:
halógeno, hidroxi, oxo, ciano, nitro, alquilo
C_{1-4}, fluoroalquilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-4}, fluoroalcoxi
C_{1-4}, alcanoílo C_{1-4} y
SF_{5}; y cuando R_{1} corresponde a R_{5}, p es 1.
Los ejemplos de R_{4} incluyen fenilo
sustituido opcionalmente (p. ej., fenilo,
4-trifluorometil-fenilo,
3,4-difluorofenilo), un grupo bicíclico sustituido
opcionalmente tal como quinolinilo (p. ej.,
2-metilquinolina,
8-fluoro-2-metilquinolina),
un piranilo sustituido opcionalmente (p. ej.,
4-tetrahidro-2H-piranilo), un
piridinilo sustituido opcionalmente (p. ej.,
3-metil-2-piridinilo,
2-metil-3-piridinilo,
3-piridinilo,
2-metil-6-trifluorometil-3-piridinilo),
un pirazolilo sustituido opcionalmente (p. ej.,
5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-ilo,
1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-ilo,
1,5-dimetil-1H-pirazolil-4-ilo),
un pirimidilo sustituido opcionalmente (p. ej.,
5-pirimidinilo), un piridacinilo sustituido
opcionalmente (p. ej., 4-piridacinilo), un
piracinilo sustituido opcionalmente (p. ej.,
5-metil-2-piracinilo),
un furanilo sustituido opcionalmente (p. ej.,
3-metil-2-furanilo,
2,5-dimetil-3-furanilo),
un tienilo sustituido opcionalmente (p. ej.,
5-cloro-2-tienilo),
un oxazolilo sustituido opcionalmente (p. ej.,
4-metil-1,3-oxazol-5-ilo,
2-metil-5-trifluorometil-1,3-oxazol-4-ilo),
un isoxazolilo sustituido opcionalmente (p. ej.,
3-metil-5-isoxazolilo),
un tiazolilo sustituido opcionalmente (p. ej.,
2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-ilo),
un triazolilo sustituido opcionalmente (p. ej.,
1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-ilo).
Ciertos compuestos de la invención pueden formar
sales de adición de ácidos con uno o más equivalentes del ácido. La
presente invención incluye dentro de su alcance todas las formas
estequiométricas y no estequiométricas posibles.
También pueden prepararse sales farmacéuticas
aceptables a partir de otras sales, incluyendo otras sales, del
compuesto de fórmula (I) utilizando métodos convencionales.
Los expertos en la técnica apreciarán que en la
preparación del compuesto de la invención o uno de sus solvatos,
puede ser necesario y/o deseable proteger uno o más grupos sensibles
en la molécula para impedir reacciones secundarias indeseables. Los
grupos protectores adecuados para uso según la presente invención
son bien conocidos por los expertos en la técnica y se pueden
utilizar de manera convencional. Véase, por ejemplo, "Protective
groups in organic synthesis" por T.W. Greene y P.G.M. Wuts (John
Wiley & sons 1.991) o "Protecting Groups" por P.J.
Kocienski (Georg Thieme Verlag 1.994). Los ejemplos de grupos
protectores de amino adecuados incluyen grupos protectores de tipo
acilo (por ejemplo, formilo, trifluoroacetilo, acetilo), grupos
protectores de tipo uretano aromáticos (por ejemplo,
benciloxicarbonilo (Cbz) y Cbz sustituido), grupos protectores de
tipo uretano alifáticos (por ejemplo,
9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc),
t-butiloxicarbonilo (Boc), isopropiloxicarbonilo,
ciclohexiloxicarbonilo) y grupos protectores de tipo alquilo (por
ejemplo, bencilo, tritilo, clorotritilo). Los ejemplos de grupos
protectores de oxígeno adecuados pueden incluir, por ejemplo, grupos
alquilsililo, tales como trimetilsililo o
terc-butildimetilsililo; éteres alquílicos, tales
como tetrahidropiranilo o terc-butilo; o ésteres,
tales como acetato.
Cuando se requiere un enantiómero específico de
un compuesto de fórmula general (I), éste puede obtenerse, por
ejemplo, por resolución de una mezcla enantiomérica correspondiente
de un compuesto de fórmula (I) usando métodos convencionales. Por lo
tanto, el enantiómero requerido puede obtenerse a partir del
compuesto racémico de fórmula (I) mediante el uso de un
procedimiento de HPLC quiral.
Ciertos grupos/sustituyentes incluidos en la
presente invención pueden estar presentes como isómeros. La presente
invención incluye dentro de su alcance todos esos isómeros,
incluyendo racematos, enantiómeros, tautómeros y mezclas de los
mismos. Algunos de los grupos heteroaromáticos sustituidos incluidos
en los compuestos de fórmula (I) pueden existir en una o más formas
tautómeras. La presente invención incluye dentro de su alcance,
todas estas formas tautómeras, incluyendo las mezclas.
En una realización de la presente invención, se
proporcionan compuestos con un peso molecular de 800 o menor. En
otra realización, se proporcionan compuestos que tienen un peso
molecular de 600 o menor. En general, y sin limitarse a lo mismo,
tales compuestos pueden tener mayor biodisponibilidad oral y algunas
veces mayor solubilidad y/o penetración cerebral. El peso molecular
en la presente memoria se refiere al del compuesto como base libre
sin solvatar, excluyendo cualquier contribución al peso molecular de
las sales de adición, moléculas de disolvente (por ejemplo, agua),
partes moleculares del profármaco escindidas in vivo.
Los compuestos ejemplares de la presente
invención incluyen:
(1S,5R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-{3-[(4-metil-5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)oxi]propil}-3-azabiciclo
[3.1.0]hexano
[3.1.0]hexano
(1S,5R)-3-{3-[(4-metil-5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)oxi]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]
hexano
hexano
y sales de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención también proporciona un
procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo como se definió anteriormente.
El procedimiento comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(II):
en la que G, R_{1}, R_{2}, p y
n son como se han definido para la fórmula (I), con un compuesto de
fórmula
(III):
en la que R_{3} y R_{4} son
como se definieron para la fórmula (I) y L es un grupo
saliente;
y después de esto opcionalmente:
- (i)
- eliminar cualquier grupo protector; y/o
- (ii)
- formar una sal; y/o
- (iii)
- convertir un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo en otro compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (II) se pueden
preparar mediante métodos bien conocidos en la técnica (p. ej.,
J. Med. Chem. 1981, 24,
481-490).
Por ejemplo, los compuestos de fórmula (II) se
pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
(IV):
en la que R_{1}, p y G son como
se definieron para la fórmula (I), con un compuesto de fórmula
(V):
(V)L-(CHR_{2})n-O-PG
en la que R_{2} y n son como se
definieron para la fórmula (I), L es un grupo saliente tal como
bromo, y PG es un grupo protector tal como dimetiletildimetilsilano,
seguido por un procedimiento de desprotección
adecuado.
\vskip1.000000\baselineskip
La interconversión de los grupos R_{1} se
puede llevar a cabo mediante una metodología bien conocida en la
técnica (p. ej. desmetilación de un grupo metoxi, lo que da como
resultado un grupo hidroxi mediante el uso de un reactivo ácido de
Lewis adecuado tal como tribromuro de boro en un disolvente inerte
tal como diclorometano) en presencia de un grupo protector adecuado
para la amina secundaria, tal como N-trifluoroacetilo.
En un aspecto de la presente invención, se
proporciona un procedimiento sintético para la preparación de los
compuestos de fórmula (IV), en los que G es fenilo. El procedimiento
se puede llevar a cabo de manera adecuada también para la
preparación de los compuestos de fórmula (IVa), en los que el resto
fenilo se sustituye por piridina, útil para la preparación de los
compuestos de fórmula (IE). Este procedimiento comprende las
siguientes etapas:
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
- la etapa (a')
- se refiere a la diazotación de una anilina (VII), seguida de reacción con maleimida para proporcionar la 3-arilmaleimida (VIII);
- la etapa (b')
- se refiere a la ciclopropanación de (VIII) para proporcionar la imida bicíclica (IX);
- la etapa (c')
- se refiere a la reducción de la imida (IX) para proporcionar compuestos de fórmula (II).
\vskip1.000000\baselineskip
La etapa (a') puede realizarse usando métodos
convencionales para la reacción de Meerwein (por ejemplo, J. Am.
Chem. Soc. 1955, 77, 2.313 describe la formación
de arilmaleimidas usando este planteamiento). Como alternativa, en
muchos casos, esta etapa se realiza adecuadamente aplicando un
procedimiento en el que a una mezcla de maleimida, una sal de cobre
(II) apropiada tal como CuCl_{2} anhidro, y un organonitrito
adecuado, tal como nitrito de terc-butilo, en un disolvente
compatible, tal como acetonitrilo, se le añade lentamente una
solución de un compuesto de fórmula (VII). Esto se sigue de un
periodo de tiempo durante el cual se deja reaccionar según sea
apropiado y de un tratamiento adecuado.
La etapa (b') consiste en la adición lenta de
una disolución del compuesto purificado de fórmula (VIII), o mezclas
que contienen un compuesto de fórmula (VIII), disuelto en un
disolvente adecuado tal como sulfóxido de dimetilo, a una disolución
de yoduro de trimetilsulfoxonio en un disolvente adecuado, tal como
sulfóxido de dimetilo y una base adecuada, tal como hidruro sódico.
Esto va seguido de un período de tiempo durante el cual se deja
reaccionar según sea apropiado y un tratamiento final adecuado.
La etapa (c') puede realizarse usando un agente
reductor adecuado en un disolvente compatible, tal como borano en
tetrahidrofurano o Red-Al® en tolueno a una
temperatura apropiada, tal como por ejemplo a 65ºC en el caso de
borano como agente reductor. Esto va seguido de un tratamiento final
adecuado.
En otro aspecto de la presente invención, se
proporciona un procedimiento de síntesis alternativo para la
preparación de compuestos de fórmula (IV), que comprende las etapas
siguientes:
en
donde:
R_{1}, p y G son como se han definido para la
fórmula (I), R_{14}O es un grupo alcoxi adecuado, PG es un grupo
protector adecuado e Y puede ser halógeno tal como bromo o un grupo
sulfoniloxi tal como trifluorometilsulfoniloxi;
en la
que
- la etapa (a'')
- se refiere a la reacción de acoplamiento de un (2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)boronato (X) con el derivado de halógeno o sulfoniloxi aromático (XI);
- la etapa (b'')
- se refiere a la ciclopropanación de (XII) seguido, si es apropiado, de desprotección para proporcionar la amina bicíclica (II).
\vskip1.000000\baselineskip
La etapa (a'') puede realizarse usando métodos
convencionales para el acoplamiento de Suzuki, por ejemplo usando
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) como fuente de
paladio(0) catalítico en presencia de fluoruro de cesio, en
un disolvente apropiado tal como tetrahidrofurano a una temperatura
adecuada. (R_{14}O)_{2}B puede ser de manera adecuada
4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo
y bencilo PG, que representa un compuesto de estructura (X) tal como
se informa en Synlett 2002, 5,
829-831.
La etapa (b'') consiste en una reacción de
ciclopropanación efectuada, por ejemplo, utilizando el reactivo
generado a partir de yoduro de trimetilsulfoxonio y una base
adecuada tal como hidruro sódico, en un disolvente compatible, por
ejemplo, dimetilsulfóxido. Esto va seguido de una reacción de
desprotección.
Las reacciones de interconversión entre
compuestos de fórmula (I) y sus sales pueden realizarse utilizando
métodos bien conocidos en la técnica. Los ejemplos incluyen:
- (i)
- convertir uno o varios R_{1} de alcoxi (por ejemplo, metoxi) en hidroxi,
- (ii)
- convertir uno o varios R_{1} de hidroxi en sulfoniloxi, tal como alquilsulfoniloxi o haloalquilsulfoniloxi, por ejemplo metanosulfoniloxi o alquilsulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi,
- (iii)
- convertir uno o varios R_{1} de halógeno o perfluoroalquilsulfoniloxi en ciano
y opcionalmente después de esto formar una sal
de fórmula (I).
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha descubierto que los compuestos de fórmula
(I) presentan afinidad hacia los receptores de dopamina, en
particular el receptor D_{3} y cabe esperar que sean útiles en el
tratamiento de estados patológicos que requieren la modulación de
dichos receptores, tal como en condiciones psicóticas.
Tal afinidad se calcula por lo general a partir
de la CI_{50} como la concentración de un compuesto necesaria para
desplazar el 50% del ligando radiomarcado del receptor y se presenta
como un valor de "K_{i}" calculado mediante la ecuación
siguiente:
en la que L = radioligando y
K_{D} = afinidad del radioligando por el receptor (Cheng y
Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22: 3.099,
1973).
\vskip1.000000\baselineskip
En el contexto de la presente invención se
utiliza pKi (correspondiente al antilogaritmo de Ki) en lugar de Ki
y los compuestos de la presente invención muestran por lo general un
pKi mayor que 7. En un aspecto, la presente invención proporciona
compuestos de fórmula (I) que tienen un pKi comprendido entre 7 y 8.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de
fórmula (I) que tienen un pKi comprendido entre 8 y 9. En un aspecto
adicional, la presente invención proporciona compuestos de fórmula
(I) que tienen un pKi mayor de 9.
También se ha descubierto que muchos de los
compuestos de fórmula (I) tienen una afinidad mayor hacia los
receptores D_{3} de dopamina que hacia los receptores D_{2}. Se
cree que, en general, el efecto terapéutico de los agentes
antipsicóticos disponibles actualmente (neurolépticos) se ejerce por
el bloqueo de los receptores D_{2}; sin embargo, también se cree
que este mecanismo es responsable de los efectos secundarios
extrapiramidales ("eps") indeseables, asociados con muchos
agentes neurolépticos. Se ha sugerido que el bloqueo del receptor de
dopamina D_{3} recientemente caracterizado puede producir una
actividad antipsicótica beneficiosa sin episodios significativos
(véanse por ejemplo Sokoloff et al, Nature, 1990; 347:
146-151 y Schwartz et al., Clinical
Neuropharmacology, Vol. 16, Nº 4, 295-314,
1993). En una realización, se proporcionan compuestos de la presente
invención que tienen mayor (por ejemplo, \geq10x o \geq100x
mayor) afinidad hacia los receptores D_{3} de dopamina que hacia
los receptores D_{2} de dopamina (tal afinidad puede medirse
usando metodología estándar, por ejemplo, usando receptores de
dopamina clonados - véase la presente memoria). Dichos compuestos
pueden utilizarse convenientemente como moduladores selectivos de
los receptores D_{3}.
Por la localización de los receptores D_{3},
también se puede prever que los compuestos también podrían ser
útiles para el tratamiento del abuso de sustancias, en el que se ha
sugerido que están implicados los receptores D_{3} (p. ej. véase
Levant, 1.997, Pharmacol. Rev., 49, 231-252). Los
ejemplos de dicho abuso de sustancias incluyen la adicción al
alcohol, cocaína, heroína y nicotina. Otras condiciones que se
pueden tratar con los compuestos incluyen los trastornos
discinéticos tales como la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo
inducido por neurolépticos y discinesias tardías; depresión;
ansiedad, deterioro cognitivo que incluye trastornos de la memoria
tales como la enfermedad de Alzheimer, disfunción sexual, trastornos
del sueño, emesis, trastornos del movimiento, amnesia, agresión,
autismo, vértigo, demencia, trastornos del ritmo circadiano y
trastornos de la motilidad gástrica, p. ej., IBS.
Otras dolencias que se pueden tratar con los
compuestos de la invención incluyen alteraciones del espectro
obsesivo compulsivo (OC), tal y como se definen más abajo.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar
para el tratamiento de todos los aspectos de la drogodependencia,
incluyendo los síntomas de abstinencia de drogas tales como alcohol,
cocaína, opiáceos, nicotina, benzodiazepinas e inhibición de la
tolerancia inducida por opioides. Además, los compuestos de fórmula
(I) y sus sales y solvatos pueden utilizarse para reducir el ansia
por consumo de drogas y por lo tanto serán útiles en el tratamiento
del ansia por consumo de drogas. El ansia por consumir drogas se
puede definir como la motivación del estímulo para administrarse una
sustancia psicoactiva que ya se había consumido anteriormente. En el
desarrollo y el mantenimiento del ansia por el consumo de drogas
están implicados tres factores principales: (1) Los estados
disfóricos durante la abstinencia de drogas pueden funcionar como un
reforzador negativo que conduce al ansia por el consumo de drogas;
(2) Los estímulos ambientales asociados a los efectos de las drogas
pueden volverse progresivamente más potentes (sensibilización) para
controlar la búsqueda o el ansia por el consumo de drogas y (3) Una
cognición (memoria) de la capacidad de las drogas para favorecer
efectos placenteros y aliviar un estado disfórico durante la
abstinencia. El ansia por el consumo de drogas puede explicar la
dificultad que tienen las personas para abandonar las drogas y, por
lo tanto, contribuye significativamente al desarrollo y el
mantenimiento de la drogodependencia.
Los compuestos de fórmula (I) son de uso
potencial como agentes antipsicóticos, por ejemplo, en el
tratamiento de esquizofrenia, trastornos
esquizo-afectivos, depresión psicótica, manía,
trastornos paranoides y delirantes. Además, podrían ser útiles como
terapia auxiliar en la Enfermedad de Parkinson, en particular con
compuestos tales como la L-DOPA y posiblemente
agonistas dopaminérgicos, para reducir los efectos secundarios
experimentados con estos tratamientos en la utilización a largo
plazo (por ejemplo, véase Schwartz et al., Brain Res.
Reviews, 1998, 26, 236-242).
Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar
para el tratamiento de trastornos obsesivo compulsivos (OCD) y de
trastornos psiquiátricos y neuropsiquiátricos relacionados con ellos
(trastornos de espectro OC).
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser útiles
en el tratamiento de la disfunción sexual, tal como la eyaculación
precoz.
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser útiles
para el tratamiento del deterioro cognitivo.
En el contexto de la presente invención, los
términos que describen las indicaciones utilizadas en la presente
memoria, se clasifican en el "Diagnostic and Statistical Manual of
Mental Disorders", 4ª Edición, publicado por la American
Psychiatric Association (DSM-IV) y/o por la
International Classification of Diseases, 10ª Edición
(ICD-10). Diversos subtipos de trastornos
mencionados en la presente memoria se contemplan como parte de la
presente invención. Los números entre paréntesis después de las
enfermedades enumeradas a continuación, se refieren al código de
clasificación en DSM-IV.
En el contexto de la presente invención, la
terminología "trastorno psicótico" incluye:
La esquizofrenia incluyendo los subtipos de Tipo
Paranoide (295.30), de Tipo Desorganizado (295.10), de Tipo
Catatónico (295.20), de Tipo No Diferenciado (295.90) y de Tipo
Residual (295.60); trastorno esquizofreniforme (295.40); trastorno
esquizoafectivo (295.70), que incluye los subtipos de tipo bipolar y
de tipo depresivo; trastorno delirante (297.1) que incluye los
subtipos de tipo erotomaníaco, de tipo delirio de grandeza,
celotipia, de tipo persecutorio, de tipo somático, de tipo mixto y
de tipo no especificado de otra manera; trastorno psicótico breve
(298.8); trastorno psicótico compartido (297.3); trastorno psicótico
debido a una dolencia médica generalizada que incluye los subtipos
con delirios y con alucinaciones; trastorno psicótico inducido por
sustancias, que incluye los subtipos con delirios (293,81) y con
alucinaciones (293,82); y Trastorno Psicótico No Especificado de
otra manera
(298.9).
(298.9).
En el contexto de la presente invención, el
término "trastorno relacionado con sustancias" incluye:
Trastornos relacionados con sustancias
incluyendo los Trastornos por Uso de Sustancias tales como la
Dependencia de Sustancias, Ansia por el Consumo de Sustancias y
Abuso de Sustancias; trastornos inducidos por sustancias, tales como
intoxicación por sustancias, abstinencia de sustancias, delirio
inducido por sustancias, demencia persistente inducida por
sustancias, trastorno amnésico persistente inducido por sustancias,
trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno del estado de
ánimo inducido por sustancias, trastorno de ansiedad inducido por
sustancias, disfunción sexual inducida por sustancias, trastorno del
sueño inducido por sustancias y trastorno con percepción alucinógena
persistente (escenas retrospectivas); trastornos relacionados con el
alcohol tales como la dependencia al alcohol (303.90), abuso del
alcohol (305.00), intoxicación por alcohol (303.00), abstinencia de
alcohol (291.81), delirio por intoxicación de alcohol, delirio por
abstinencia de alcohol, demencia persistente inducida por alcohol,
trastorno amnésico persistente inducido por alcohol, trastorno
psicótico inducido por alcohol, trastorno del estado de ánimo
inducido por alcohol, trastorno de ansiedad inducido por alcohol,
disfunción sexual inducida por alcohol, trastorno del sueño inducido
por alcohol y trastorno no especificado de otra manera relacionado
con el alcohol (291.9); trastornos relacionados con las anfetaminas
(o sustancias similares a anfetaminas) tales como la dependencia de
anfetaminas (304.40), adicción a las anfetaminas (305.70),
intoxicación por anfetaminas (292.89), abstinencia de anfetaminas
(292.0), delirio por intoxicación de anfetaminas, trastorno
psicótico inducido por anfetaminas, trastorno del estado de ánimo
inducido por anfetaminas, trastorno de ansiedad inducido por
anfetaminas, disfunción sexual inducida por anfetaminas, trastorno
del sueño inducido por anfetaminas y trastorno no especificado
relacionado con las anfetaminas (292.9); trastornos relacionados con
la cafeína tales como la intoxicación por cafeína (305.90),
trastorno de ansiedad inducido por cafeína, trastorno del sueño
inducido por cafeína y trastorno no especificado relacionado con la
cafeína (292.9); trastornos relacionados con la marihuana, tales
como la dependencia de la marihuana (304.30), abuso de marihuana
(305.20), intoxicación con marihuana (292.89), delirio por
intoxicación con marihuana, trastorno psicótico inducido por
marihuana, trastorno de ansiedad inducido por marihuana y trastorno
relacionado con la marihuana no especificado de otra manera (292.9);
Trastornos Relacionados con la Cocaína, tales como la Dependencia de
la Cocaína (304.20), Abuso de Cocaína (305.60), Intoxicación por
Cocaína (292.89), Abstinencia de Cocaína (292.0), Delirio por
Intoxicación con Cocaína, Trastorno Psicótico Inducido por Cocaína,
Trastorno del Estado Emocional Inducido por Cocaína, Trastorno de
Ansiedad Inducido por Cocaína, Disfunción Sexual Inducida por
Cocaína, Trastorno del Sueño Inducido por Cocaína y Trastorno
Relacionado con la Cocaína No Especificado de otra Manera (292.9);
Trastornos Relacionados con Alucinógenos, tales como la Dependencia
de Alucinógenos (304.50), Adicción a los Alucinógenos (305.30),
Intoxicación con Alucinógenos (292.89), Trastorno Alucinógeno con
Percepción Persistente (Escenas retrospectivas) (292.89), Delirio
por Intoxicación con Alucinógenos, Trastorno Psicótico Inducido por
Alucinógenos, Trastorno del Estado Emocional Inducido por
Alucinógenos, Trastorno de Ansiedad Inducido por Consumo de
Alucinógenos y Trastorno Relacionado con Alucinógenos No
Especificado de otra Manera (292.9); Trastornos Relacionados con
Inhaladores tales como la Dependencia de Inhaladores (304.60),
Adicción a Inhaladores (305.90), Intoxicación con Inhaladores
(292.89), Delirio por Intoxicación con Inhaladores, Demencia
Persistente Inducida por Inhaladores, Trastorno Psicótico Inducido
por Inhaladores, Trastorno del Estado Emocional Inducido por
Inhaladores, Trastorno de Ansiedad Inducido por Inhaladores y
Trastorno Relacionado con Inhaladores no Especificado de otra Manera
(292.9); Trastornos Relacionados con la Nicotina tales como la
Dependencia de la Nicotina (305.1), Abstinencia de Nicotina (292.0)
y Trastorno Relacionado con la Nicotina no Especificado de otra
Manera (292.9); trastornos relacionados con opioides, tales como la
dependencia de opioides (304.00), abuso de opioides (305.50),
intoxicación con opioides (292.89), abstinencia de opioides (292.0),
delirio de intoxicación con opioides, trastorno psicótico inducido
por opioides, trastorno del estado de ánimo inducido por opioides,
disfunción sexual inducida por opioides, trastorno del sueño
inducido por opioides y trastorno relacionado con opioides no
especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con la
fenciclidina (o análogos de fenciclidina) tales como dependencia de
fenciclidina (304.60), abuso de la fenciclidina (305.90),
intoxicación con fenciclidina (292.89), delirio por intoxicación con
fenciclidina, trastorno psicótico inducido por fenciclidina,
trastorno del estado de ánimo inducido por fenciclidina, trastorno
de ansiedad inducido por fenciclidina y trastorno relacionado con
fenciclidina no especificado de otra manera (292.9); trastornos
relacionados con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, tales como la
dependencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (304.10), abuso
de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (305.40), intoxicación con
sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (292.89), abstinencia de
sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (292.0), delirio por
intoxicación con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, delirio por
abstinencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, demencia
persistente por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno
amnésico persistente por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos,
trastorno psicótico inducido por sedantes, hipnóticos o
ansiolíticos, trastorno del estado emocional inducido por sedantes,
hipnóticos o ansiolíticos, trastorno de ansiedad inducido por
sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, disfunción sexual inducida por
sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno del sueño inducido
por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos y trastorno relacionado con
sedantes, hipnóticos o ansiolíticos no especificado de otra manera
(292.9); trastorno relacionado con varias sustancias tal como la
dependencia de varias sustancias (304.80); y otros trastornos
relacionados con sustancias (o desconocidos) tales como esteroides
anabolizantes, inhaladores de nitrato y óxido nitroso.
En el contexto de la presente invención, la
terminología "trastorno de espectro
obsesivo-compulsivo" incluye:
Trastornos Obsesivo Compulsivos (300.3),
Trastornos Somatoformes incluyendo trastorno dismórfico corporal
(300.7) e hipercondriasis (300.7), bulimia nerviosa (307.51),
anorexia nerviosa (307.1), trastornos de la alimentación no
clasificados en otras partes (307.50) tales como comer en exceso,
trastornos del control de impulsos no clasificados en otras partes
(incluyendo trastorno explosivo intermitente (312.34), compra
compulsiva, automutilación repetitiva, onicofagia, excoriación
psicogénica, cleptomanía (312.32), juego patológico (312.31),
tricotilomanía (312.39) y adicción a internet), parafilia (302.70) y
adicciones sexuales no parafílicas, corea de Sydeham, tortícolis,
trastornos autistas (299.0), acumulación compulsiva y trastornos del
movimiento, incluyendo el síndrome de la Tourette
(307.23).
(307.23).
En el contexto de la presente invención, la
terminología "disfunción sexual" incluye también la eyaculación
precoz (302.75).
En la presente invención, la terminología
"deterioro cognitivo" incluye deterioro cognitivo en otras
enfermedades, tales como esquizofrenia, trastorno bipolar,
depresión, otros trastornos psiquiátricos y dolencias psicóticas
asociadas con el deterioro cognitivo, p. ej., la enfermedad de
Alzheimer.
La invención también proporciona un compuesto de
fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el
uso en terapia.
La invención también proporciona un compuesto de
fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su
utilización en el tratamiento de una dolencia en un mamífero para la
cual es beneficiosa la modulación [especialmente la
inhibición/antagonismo (que también puede traducirse en agonismo
inverso en sistemas receptores constitutivamente activos)] de los
receptores de dopamina (especialmente los receptores D_{3} de
dopamina).
La invención también proporciona la utilización
de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento
de una dolencia en un mamífero para la cual es beneficiosa la
modulación [especialmente la inhibición/antagonismo (que también
puede traducirse en agonismo inverso en sistemas receptores
constitutivamente activos)] de los receptores de dopamina
(especialmente los receptores D_{3} de dopamina).
En una realización, los antagonistas de D_{3}
según la presente invención se usan en el tratamiento de psicosis,
tales como esquizofrenia, en el tratamiento de la adicción a
sustancias, en el tratamiento de los trastornos de espectro obsesivo
compulsivo, en el tratamiento de la disfunción sexual y en el
tratamiento del deterioro cognitivo.
También se proporciona el uso de un compuesto de
fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de una dolencia
psicótica (p. ej. esquizofrenia), adicción a sustancias en un
mamífero, trastornos de espectro obsesivo compulsivo, disfunciones
sexuales y deterioro cognitivo.
También se proporciona un compuesto de fórmula
(I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en
el tratamiento de una dolencia psicótica (p. ej. esquizofrenia),
adicción a sustancias, trastornos del espectro obsesivo compulsivo,
disfunción sexual y deterioro cognitivo en un mamífero.
También se proporciona un compuesto de fórmula
(I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso
como sustancia terapéutica activa en un mamífero, p. ej., para el
uso en el tratamiento de cualquiera de las dolencias descritas en la
presente memoria.
El "tratamiento" incluye la profilaxis,
cuando ésta sea apropiada para la(s) condición/condiciones
pertinentes.
Para su uso en medicina, los compuestos de la
presente invención normalmente se administran en forma de una
composición farmacéutica convencional. Por lo tanto, la presente
invención proporciona en un aspecto adicional, una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal del
mismo farmacéuticamente (es decir, fisiológicamente) aceptables y un
vehículo farmacéuticamente (es decir, fisiológicamente) aceptable.
La composición farmacéutica se puede utilizar en el tratamiento de
cualquiera de las condiciones descritas en la presente memoria.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden
administrar por cualquier método conveniente, por ejemplo, mediante
administración oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa), bucal,
sublingual, nasal, rectal o transdérmica y las composiciones
farmacéuticas deben estar adaptadas de acuerdo con ello.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales que
son activas cuando se administran por vía oral pueden formularse
como líquidos o sólidos, por ejemplo jarabes, suspensiones o
emulsiones, comprimidos, cápsulas y pastillas.
Una formulación líquida, en general, consistirá
en una suspensión o disolución del compuesto o sal en un vehículo o
vehículos líquidos adecuados, por ejemplo, un disolvente acuoso tal
como agua, etanol o glicerina o un disolvente no acuoso, tal como
polietilenglicol o un aceite. La formulación también puede contener
un agente de suspensión, conservante, aromatizante o colorante.
Una composición en forma de comprimido se puede
preparar utilizando cualquier vehículo o vehículos farmacéuticamente
aceptables, utilizados habitualmente para preparar formulaciones
sólidas. Los ejemplos de dichos vehículos incluyen estearato de
magnesio, almidón, lactosa, sacarosa y celulosa.
Una composición en forma de cápsula se puede
preparar utilizando los procedimientos de encapsulación habituales.
Por ejemplo, se pueden preparar gránulos que contienen el
ingrediente activo utilizando vehículos normales y después
cargándolos en una cápsula de gelatina dura; alternativamente, se
puede preparar una dispersión o suspensión utilizando cualquier
vehículo o vehículos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo,
gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites y después cargar la
dispersión o suspensión en una cápsula de gelatina blanda.
Las composiciones parenterales típicas consisten
en una disolución o suspensión del compuesto o sal en un vehículo
acuoso estéril o aceite aceptable por vía parenteral, por ejemplo,
polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de
cacahuete o aceite de sésamo. Alternativamente, la disolución se
puede liofilizar y después reconstituir con un disolvente adecuado
justo antes de la administración.
Las composiciones para la administración nasal
se pueden formular convenientemente como aerosoles, gotas, geles y
polvos. Las formulaciones de aerosol comprenden típicamente una
disolución o una suspensión fina de la sustancia activa en un
disolvente acuoso o no acuoso farmacéuticamente aceptable, y
normalmente se presentan en cantidades de una dosis individual o
múltiples dosis en forma estéril en un envase sellado, que puede
tener forma de un cartucho o recarga para usar con un dispositivo de
atomización. Alternativamente, el envase sellado puede ser un
dispositivo de dispensación unitaria tal como un inhalador nasal de
dosis individuales o un dispensador de aerosol equipado con una
válvula dosificadora que está destinado a desecharse una vez que se
ha terminado el contenido del envase. Cuando la forma de
dosificación comprende un dispensador de aerosol, contendrá un
propulsor que puede ser un gas comprimido tal como aire comprimido o
un propulsor orgánico tal como un fluoroclorohidrocarburo. Las
formas de dosificación en aerosol también pueden tener la forma de
un atomizador con bomba.
\newpage
Las composiciones adecuadas para administración
bucal o sublingual incluyen comprimidos, grageas y pastillas, en los
que el ingrediente activo se formula con un vehículo tal como azúcar
y goma arábiga, tragacanto o gelatina y glicerina.
Las composiciones para administración rectal
están convenientemente en forma de supositorios que contienen una
base convencional de supositorios tal como la manteca de cacao.
Las composiciones adecuadas para administración
transdérmica incluyen pomadas, geles y parches.
En una realización, la composición está en forma
de dosis unitaria tal como un comprimido, cápsula o ampolla.
Cada unidad de dosificación para la
administración oral contiene por ejemplo de 1 a 250 mg (y para la
administración parenteral contiene por ejemplo de 0,1 a 25 mg) de un
compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo calculada como base
libre.
Los compuestos de la invención farmacéuticamente
aceptables normalmente se administrarán en un régimen de
dosificación diario (para un paciente adulto) de, por ejemplo, una
dosis oral de entre 1 mg y 500 mg, por ejemplo entre 10 mg y 400 mg,
por ejemplo entre 10 y 250 mg o una dosis intravenosa, subcutánea o
intramuscular de entre 0,1 mg y 100 mg, por ejemplo entre 0,1 mg y
50 mg, por ejemplo entre 1 y 25 mg del compuesto de fórmula (I) o
una sal del mismo calculada como base libre, administrándose el
compuesto de 1 a 4 veces al día. Adecuadamente, los compuestos se
administrarán durante un período de terapia continua, por ejemplo
durante una semana o más.
\vskip1.000000\baselineskip
La potencia funcional y la actividad intrínseca
de los compuestos de esta invención se pueden medir siguiendo el
siguiente ensayo de proximidad de centelleo GTP\gammaS
(GTP\gammaS-SPA). Las células utilizadas en el
estudio son Células de Ovario de Hámster Chino (CHO, por sus siglas
en inglés).
Línea Celular
CHO_D2
CHO_D3
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos se pueden ensayar según dos
protocolos alternativos:
a) Las membranas celulares se preparan como
sigue. Se vuelven a poner en suspensión los sedimentos celulares en
10 volúmenes de HEPES 50 mM, EDTA 1 mM pH 7,4, utilizando KOH. El
mismo día se añaden al tampón las siguientes proteasas justo antes
de administrar el tampón de homogeneización.
Leupeptina 10-6 M (Sigma L2884)
- disolución madre x 5.000 = 5 mg/ml en el tampón
Bacitracina 25 ug/ml (Sigma B0125) - disolución
madre x 1.000 = 25 mg/ml en el tampón
PMSF 1 mM - disolución madre x 1.000 = 17 mg/ml
en etanol al 100%
Pepstaína A 2x10-6M - disolución
madre x 1.000 = 2 mM en DMSO al 100%
Las células se homogeneizan mediante 2
estallidos cada 15 segundos en una mezcladora Glass Waring de 1
litro en una vitrina de riesgo biológico de clase dos. La suspensión
resultante se centrifuga a 500 g durante 20 min (centrífuga Beckman
T21: 162 rad/s (1.550 rpm)). El sobrenadante se retira con una
pipeta de 25 ml, se vierte en partes alícuotas en tubos de
centrifugadora enfriados previamente y se centrifuga a 48.000 g para
sedimentar los fragmentos de la membrana (Beckman T1270: 2.408 rad/s
(23.000 rpm) durante 30 min). El sedimento final de 48.000 g se
vuelve a poner en suspensión en el Tampón de Homogeneización (4 x el
volumen del sedimento celular original). El sedimento de 48.000 g se
vuelve a poner en suspensión agitando en vórtex durante 5 segundos y
se homogeneiza en un homogeneizador dounce de 10-15
golpes. La preparación se distribuye en alícuotas del tamaño
apropiado, (200-1.000 ul), en tubos de polipropileno
y se conserva a -80^{0} C. El contenido en proteínas de las
preparaciones de las membranas se evalúa con el ensayo de proteínas
Bradford.
En el ensayo, la concentración superior final de
fármaco del ensayo es 3 uM y se realizan curvas de dilución 1:4 en
serie de 11 puntos en DMSO al 100% utilizando un Biomek FX. Se añade
el fármaco del ensayo en un volumen total de ensayo (TAV) del 1% a
una placa de ensayo de 384 pocillos, sólida, blanca. Se añade 50%
del TAV de membranas preacopladas (durante 90 minutos a 4ºC), 5
\mug/pocillo y perlas de Centelleo por Proximidad de Poliestireno
con Aglutinina de Germen de Trigo (RPNQ0260, Amersham), 0,25
mg/pocillo, en HEPES 20 mM pH 7,4, NaCl 100 mM, MgCl_{2} 10 mM, 60
\mug/ml de saponina y GDP 30 \muM. La tercera adición fue una
adición de 20% del TAV de tampón (formato de agonista) o una
concentración de ensayo final CE_{80} de agonista, Quinelorano,
preparado en el tampón de ensayo (formato de antagonista). El ensayo
empezó mediante la adición de 29% del TAV de
GTP\gamma[^{35}S] 0,38 nM final (37 MBq/ml, 1.160
Ci/mmol, Amersham). Después de todas las adiciones se centrifugan
las placas de ensayo durante 1 minuto a 105 rad/s (1.000 rpm). Las
placas de ensayo se cuentan sobre un filtro Viewlux 613/55, durante
5 min, entre 2-6 horas después de la adición
final.
El efecto del fármaco del ensayo sobre la
situación inicial genera el valor CE_{50} con un programa de
ajuste iterativo de curvas mínimo-cuadrático, que se
expresa en la tabla como pCE_{50} (es decir, -log CE_{50}). La
relación entre el efecto máximo del fármaco de ensayo y el efecto
máximo del agonista total, Quinelorano, genera el valor de Actividad
Intrínseca (AI) (es decir, AI = 1 agonista total, AI < 1 agonista
parcial). Los valores fpKi del fármaco de ensayo se calculan a
partir del CI_{50} generado por el experimento de "formato
antagonista", usando la ecuación Cheng & Prusoff: fKi =
CI_{50}/1+([A]/CE_{50}) en la que: [A] es la concentración del
agonista 5-HT en el ensayo y CE_{50} es el valor
de 5-HT CE_{50} obtenido en el mismo experimento.
fpKi se define como -logfKi.
b) Las membranas celulares se preparan como
sigue. Se vuelven a poner en suspensión los sedimentos celulares en
10 volúmenes de HEPES 50 mM, EDTA 1 mM pH 7,4, utilizando KOH. El
mismo día se añaden al tampón las siguientes proteasas justo antes
de administrar el tampón de homogeneización.
Leupeptina 10-4 M (Sigma L2884)
- disolución madre x 5.000 = 5 mg/ml en el tampón
Bacitracina 25 ug/ml (Sigma B0125) - disolución
madre x 1.000 = 25 mg/ml en el tampón
PMSF 1 mM - disolución madre x 1.000 = 17 mg/ml
en etanol al 100%
Pepstaína A 2x10-6M - disolución
madre x 1.000 = 2 mM en DMSO al 100%
Las células se homogeneizaron dentro de un
mezclador Waring de vidrio durante 2 x 15 s en 200 ml de HEPES 50 mM
+ leupeptina 10^{-4} M + 25 ug/ml de bacitracina + EDTA 1 mM +
PMSF 1 mM + Pepstatina A 2 uM (los últimos dos reactivos se añaden
como disoluciones madre recién preparadas x 100 y x 500,
respectivamente, en etanol). Se sumergió el mezclador en hielo
durante 5 minutos después de la primera ráfaga y
10-40 minutos después de la ráfaga final para
permitir que se disipara la espuma. Después se centrifugó el
material a 500 g durante 20 minutos y el sobrenadante se centrifugó
durante 36 minutos a 48.000 g. El sedimento se volvió a poner en
suspensión en el mismo tampón como antes pero sin PMSF y Pepstatina
A. A continuación, el material se forzó a través de una aguja de 0,6
mm, ajustada al volumen requerido (usualmente 4 veces el volumen del
sedimento celular original), se dividió en partes alícuotas y se
conservaron congeladas a -80ºC.
En el ensayo, la concentración superior final de
fármaco del ensayo es 3 uM y se realizan curvas de dilución 1:4 en
serie de 11 puntos en DMSO al 100% utilizando un Biomek FX. Se añade
el fármaco del ensayo en un volumen total de ensayo (TAV) del 1% a
una placa de ensayo de 384 pocillos, sólida, blanca. Se añade 50%
del TAV de membranas preacopladas (durante 60 minutos a TA), 5
\mug/pocillo y perlas de Centelleo por Proximidad de Poliestireno
con Aglutinina de Germen de Trigo (RPNQ0260, Amersham), 0,25
mg/pocillo, en HEPES 20 mM pH 7,4, NaCl 100 mM, MgCl_{2} 10 mM, 60
\mug/ml de saponina y GDP 30 \muM. La tercera adición fue una
adición de 20% del TAV de tampón (formato de agonista) o una
concentración de ensayo final CE80 de agonista, Quinelorano,
preparado en el tampón de ensayo (formato de antagonista). El ensayo
se empezó mediante la adición de 29% del TAV de GTP[35S] 0,38
nM final (37 MBq/ml, 1.160 Ci/mmol, Amersham). Después de todas las
adiciones se centrifugan las placas de ensayo durante 1 minuto a 105
rad/s (1.000 rpm). Las placas de ensayo se cuentan en un filtro
Viewlux 613/55, durante 5 min, 3 a 6 horas después de la adición
final.
El efecto del fármaco de ensayo sobre la
situación inicial genera el valor CE_{50} con un programa de
ajuste iterativo de curvas por mínimos cuadrados, que se expresa en
la tabla como pCE50 (es decir, -log CE50). La relación entre el
efecto máximo del fármaco de ensayo y el efecto máximo del agonista
total, Quinelorano, genera el valor de Actividad Intrínseca (AI) (es
decir, AI = 1 agonista total, AI < 1 agonista parcial). Los
valores fpKi del fármaco de ensayo se calculan a partir del
CI_{50} generado por el experimento de "formato antagonista",
usando la ecuación Cheng & Prusoff: fKi = CI_{50}/1+([A]/CE50)
en la que: [A] es la concentración del agonista Quinelorano en el
ensayo y CE50 es el valor de CE50 de Quinelorano obtenido en el
mismo experimento. fpKi se define como -logfKi.
Los compuestos de la invención enumerados
anteriormente tienen valores de pKi en el intervalo
7,0-10,5 en el receptor D3 de dopamina. Se estima
que los resultados de pKi son exactos solamente en alrededor de
\pm0,3-0,5.
Los compuestos de la invención enumerados
anteriormente tienen una selectividad sobre D_{2} mayor que
30.
La invención se ilustra además con los
siguientes ejemplos no limitativos.
Todas las temperaturas se expresan en ºC. Los
espectros de infrarrojos se midieron en un instrumento
FT-IR. Los compuestos se analizaron por infusión
directa de la muestra disuelta en acetonitrilo en espectros de masas
operados en modo de ionización positiva por electroatomización
(ES+). Los espectros de Resonancia Magnética de Protones (RMN 1H)
fueron registrados a 400 MHz, los desplazamientos químicos se
informan en ppm a campo bajo (d) desde Me4Si, usado como patrón
interno, y se asignan como singletes (s), singletes anchos (bs),
dobletes (d), dobletes de dobletes (dd), tripletes (t), cuartetos
(q) o multipletes (m).
Se midieron espectros de dicroísmo circular
vibratorio (VCD, por sus siglas en inglés) experimental utilizando
un espectrómetro ChiraIIRTM VCD que opera en el intervalo de
frecuencias 2.000-800 cm-1. Se
midieron espectros a temperatura ambiente (23ºC) utilizando una
celda de transmisión sellada con ranuras de fluoruro de bario y una
longitud de la trayectoria de 100 micras. (Los tiempos de
exploración variaron desde 60 hasta 120 minutos por isómero.) Las
disoluciones de la muestra se prepararon por lo general disolviendo
10 miligramos de cada enantiómero en 100 microlitros de
deutero-cloroformo (CDCI_{3}). Para las
asignaciones ab initio, se calcularon los espectros de VCD e
IR no polarizado utilizando el paquete informático Gaussian 98
v.1.
Se midieron rotaciones ópticas utilizando un
polarímetro (Perkin Elmer Modelo 241) que opera a 589 nm (fuente de
Sodio). Se hicieron mediciones utilizando una microcelda de 1
decímetro termostatizada a 23ºC. Las concentraciones eran por lo
general de 10 mg/ml (c = 0,01). Para las asignaciones iniciales de
OR, se utilizó el Programa Dalton Quantum Chemistry.
La cromatografía en columna se realizó sobre gel
de sílice (Merck AG Darmstaadt, Alemania). En el texto, se utilizan
las siguientes abreviaturas: NBS =
N-bromosuccinimida, Vitride =
"Red-Al®", HOBt =
1-hidroxibenzotriazol EtOAc = acetato de etilo,
Et_{2}O = éter dietílico, DMF =
N,N'-dimetilformamida, MeOH = metanol, TFA = ácido
trifluoroacético, tetrahidrofurano = tetrahidrofurano, IPA =
isopropanol, TEA = trietilamina, DCC =
1,3-diciclohexil-carbodiimida, SCX =
intercambiador de cationes intenso, Tlc se refiere a cromatografía
en capa fina en placas de sílice, y seco se refiere a una disolución
secada sobre sulfato sódico anhidro, t.a. (TA) se refiere a
temperatura ambiente, Tr = tiempo de retención, DMSO = sulfóxido de
dimetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
1
A una suspensión espesa de maleimida (1,7 eq),
CuCl_{2} anhidro (1,2 eq) y nitrito de terc-butilo (1,5 eq)
en CH_{3}CN (35 mL) a 0ºC se le añadió gota a gota una disolución
de
2-fluoro-4-(trifluorometil)anilina
(16,3 g) en CH_{3}CN (6,5 mL). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 1 h y añadió HCl (10%, acuoso, 196 mL).
La mezcla se extrajo con EtOAc, la capa orgánica se lavó con NaCl
acuoso saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La disolución se
filtró y el filtrado se concentró a vacío. Mediante análisis de RMN,
la mezcla en bruto dio como resultado una mezcla 1:4 del aducto de
maleimida arilada y cloruro de hidrógeno (componente A) y maleimida
sin reaccionar (componente B).
Se añadió gota a gota una disolución en DMSO
(140 mL) de este producto bruto a una disolución preformada de
yoduro de trimetilsulfoxonio (2 eq con respecto al componente A más
2 eq con respecto al componente B) en DMSO anhidro (412 mL) a la que
se había añadido por partes NaH (3 eq con respecto al componente A
más 2 eq con respecto al componente B). La mezcla de reacción se
agitó durante 30 min y se añadió AcOH (2 eq) seguido por agua. La
mezcla de reacción se extrajo con Et_{2}O y después con EtOAc, las
capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado y se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La disolución se filtró y el
filtrado se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se trituró
con agua y después con ciclohexanos para proporcionar el compuesto
del título en forma de un sólido marrón claro (5,98 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
2
A una disolución de
(1R,5S/1S,5R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo-[3.1.0]hexano-2,4-diona
(2,6 g) en tetrahidrofurano anhidro (56 mL), se le añadió BH_{3}
en tetrahidrofurano (1 M, 4 eq) a 0ºC. La mezcla de reacción se
agitó a 65ºC durante 24 h, se enfrió a TA y se añadió MeOH hasta que
cesó el desprendimiento de gas. El disolvente se eliminó a vacío, se
añadió MeOH (200 mL) ácido p-toluensulfónico (3 eq) y la
mezcla de reacción se agitó a 65ºC durante 6 h, la mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió una disolución
saturada de K_{2}CO_{3} (1,7 eq). La mezcla se extrajo con
diclorometano, la capa orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado y
se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La disolución se filtró, y el
filtrado se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del
título en forma de un aceite incoloro (2,1 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
3
Se añadió ácido
(1R)-(-)-10-canforsulfónico
(4,19 g) en porciones a una disolución agitada de
(1R,5S/1S,5R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
(4,4 g) en CH_{3}CN (44 mL). La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 20 min hasta que se formó un
precipitado blanco. La mezcla se calentó después a temperatura de
reflujo, se agitó durante 45 minutos y después se dejó enfriar
lentamente a temperatura ambiente. El sólido blanco se recogió por
filtración y se secó a vacío. Este material se recristalizó 2 veces
a partir de CH_{3}CN (25 mL por g de sólido) para proporcionar
1,57 g de un sólido blanco.
Este material se suspendió después en hidróxido
sódico (disolución 1 M, 1,1 eq) y diclorometano (100 mL) y se dejó
agitar a temperatura ambiente hasta la disolución completa. Tras la
separación de las dos fases, la fase acuosa se extrajo de nuevo con
diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con
hidróxido sódico y después se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La
evaporación del disolvente a vacío proporcionó el compuesto del
título (874 mg) en forma de un líquido incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
4
Una mezcla de
(1S,5R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
(150 mg, 0,6 mmol),
[(3-bromopropil)oxi](1,1-dimetiletil)dimetilsilano
(233 mg, 0,92 mmol), trietilamina (185 mg, 1,83 mmol) y NaI (20 mg)
en THF (2 mL) se agitó a t.a. durante 20 h. La mezcla de reacción se
concentró a vacío, se añadió agua y la fase acuosa se extrajo con
EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró.
El filtrado se concentró a vacío y el producto bruto se purificó
mediante cromatografía en columna (mediante elución con
EtOAc/ciclohexano 3/7) para proporcionar 245 mg del compuesto del
título.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A
(1S,5R)-3-(3-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}propil)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
(135 mg, 0,3 mmol) se le añadió HCl (1 N, 2 mL) seguido de THF (2
mL), y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1 h. La mezcla
de reacción se concentró a vacío y el sólido se lavó con Et_{2}O
(3 x 10 ml), se disolvió en MeOH (2 mL) y se eluyó a través de un
cartucho SCX (eluyente:NH_{3}, 0,5 M en MeOH) para proporcionar 86
mg del compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de ácido clorhídrico (37%, 285 ml) y
agua (190 ml) se añadió a 4-(trifluorometil)anilina (150 g,
116 ml) a temperatura ambiente con agitación vigorosa y se dejó el
precipitado formado con agitación durante 30 minutos más. La
temperatura se redujo a 0ºC y a la suspensión agitada se le añadió
gota a gota nitrito sódico (70,6 g) en 180 ml de agua. Al final de
la diazotación, se obtuvo una disolución amarilla clara. Se añadió
gota a gota maleimida (180 g) en acetona (1,1 l) a 0ºC y después el
pH de la disolución se ajustó a 3-3,5 mediante la
adición de acetato sódico. A la mezcla agitada vigorosamente se le
añadió cloruro de cobre (II) (18,8 g). Después de unos minutos,
comenzó a desprenderse un gas (formación de espuma visible). La
mezcla de reacción se dejó en agitación a 0ºC durante 1 h y durante
una noche a temperatura ambiente.
La acetona se eliminó a vacío, el residuo se
filtró y se secó durante la noche a vacío para proporcionar el
compuesto del título (155 g) como un sólido marrón claro (y =
63%).
\newpage
Preparación
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió en pequeñas porciones hidróxido sódico
molido (40 g) a una disolución agitada de yoduro de
trimetilsulfoxonio (219 g) en DMSO (anhidro, 2 l). La mezcla
resultante se dejó con agitación a temperatura ambiente durante 1,5
h.
Después se añadió gota a gota
3-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona
(Preparación 10, 120 g) disuelta en DMSO (anhidro, 0,5 l) y la
mezcla resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 20
minutos. La temperatura se redujo después a 0ºC y se añadió
lentamente NH_{4}Cl (disolución acuosa saturada, 2 l), seguido de
Et_{2}O (1 l). Después de la separación de las dos fases, se
extrajo repetidamente la capa acuosa con Et_{2}O (3 x 1 l). Las
capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 1 l) y
después se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La evaporación del
disolvente dio un sólido pardo claro que se suspendió en 1 l de
diclorometano y 1 l de ciclohexano. La mezcla se dejó con agitación
a temperatura ambiente durante 45 minutos y después se filtró para
proporcionar el compuesto del título (116 g) como un sólido blanco
(rend. = 71%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargó borano (1 M en tetrahidrofurano, 1,4 l)
en un reactor de 5 l en una atmósfera de N_{2} y se enfrió a 0ºC.
Después se añadió
(1R,5S/1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona
(Preparación 11, 101 g) disuelto en tetrahidrofurano (anhidro, 1 l)
gota a gota con agitación vigorosa por lo que se mantuvo la
temperatura constantemente por debajo de 5ºC, y se monitorizó el
desprendimiento de gas. Al final de la adición, se dejó la mezcla
resultante en agitación a 0ºC durante 1 h y después a temperatura
ambiente durante una noche.
La mezcla se dejó enfriar después a 0ºC y se
añadió cuidadosamente metanol (200 ml) seguido de ácido clorhídrico
(disolución 6 M, 0,8 l) vigilando el desprendimiento de gas. Después
se eliminó el tetrahidrofurano a vacío, se enfrió el residuo a 0ºC y
se añadió hidróxido sódico (disolución 5 M) hasta que se alcanzó un
pH 9-10. La capa acuosa se extrajo con Et_{2}O (3
x 1 l). La retirada del disolvente a vacío dio el compuesto del
título (140 g) como un aceite incoloro.
\newpage
Preparación
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió en porciones ácido
(S)-(+)-mandélico (94 g) a una disolución agitada de
(1R,5S/1S,5R)-1-[4-(trifluoro-
metil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (Preparación 12, 140 g) en 1,4 l de tetrahidrofurano. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h hasta que se formó un precipitado blanco. Después, la mezcla se calentó a la temperatura de reflujo, se agitó durante 45 minutos y después se enfrió lentamente a temperatura ambiente. El sólido blanco se recogió por filtración y se secó a vacío. Este material se recristalizó 4 veces en tetrahidrofurano (10 volúmenes) para proporcionar 32,5 g de un sólido blanco.
metil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (Preparación 12, 140 g) en 1,4 l de tetrahidrofurano. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h hasta que se formó un precipitado blanco. Después, la mezcla se calentó a la temperatura de reflujo, se agitó durante 45 minutos y después se enfrió lentamente a temperatura ambiente. El sólido blanco se recogió por filtración y se secó a vacío. Este material se recristalizó 4 veces en tetrahidrofurano (10 volúmenes) para proporcionar 32,5 g de un sólido blanco.
Después, este material se suspendió en hidróxido
sódico (disolución 1 M, 400 ml) y Et_{2}O (400 ml) y se dejó en
agitación a temperatura ambiente hasta que se completó la
disolución. Después de la separación de las dos fases, se extrajo de
nuevo la capa acuosa con Et_{2}O (3 x 250 ml). Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con hidróxido sódico (disolución 1 M, 3 x 200
ml) y después se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La evaporación del
disolvente a vacío proporcionó el compuesto del título (19 g) como
un sólido blanco (rend. = 37%).
La configuración absoluta de los isómeros
ópticos se asignó mediante el uso de análisis de VCD comparativo
(dicroísmo circular vibracional) y de OR (rotación óptica).
La configuración del compuesto del título se
asignó comparando su espectro de VCD experimental y la rotación
específica observada con los datos observados para
(1S,5R)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
(véase la Preparación 48) como muestra de referencia.
La asignación de la configuración absoluta del
compuesto del título se confirmó mediante una estructura de rayos X
de un solo cristal obtenida de un cristal de
(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano,
sal de ácido (S)-(+)-mandélico. Tanto el análisis
basado en la configuración conocida del ácido
(S)(+)-mandélico como el basado en los efectos de
dispersión anómala confirmaron la asignación del compuesto del
título como
(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
\newpage
Preparación
10
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (66 mg de rendimiento)
se preparó análogamente al procedimiento descrito en la Preparación
4 y la Preparación 5 partiendo de
(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
(97 mg, 0,4 mmol), y
[(3-bromopropil)oxi](1,1-dimetiletil)dimetilsilano
(152 mg, 0,6 mmol).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
11
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
4-metil-5-fenil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-tiona
(340 mg, 1,78 mmol, disponible comercialmente) en EtOH (2 ml) se le
añadió gota a gota MeI (303 mg, 2,13 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a reflujo durante 30 min. El sólido blanco se filtró, se lavó
con NaOH (1 M) y agua y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. El filtrado se concentró a
vacío, para proporcionar un sólido blanco (260 mg). Se disolvieron
240 mg (1,17 mmol) de este intermedio en DCM (2 mL) y se añadió por
partes MCPBA (604 mg, 3,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a
t.a. durante 4 h. Se añadió EtOAc para completar la disolución,
seguido por NaHCO_{3} acuoso saturado, y la fase acuosa se extrajo
con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se filtraron. El filtrado se concentró a vacío
para proporcionar el compuesto del título (260 mg) en forma de un
sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
12
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
4-metoxifenilacetato de metilo (20 g, 0,11 moles) y
NBS (0,11 moles) en CCl_{4} (0,2 l) se le añadieron 3 gotas de HBr
al 48% y esta mezcla se calentó a reflujo durante 8 h. La disolución
enfriada se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice y el
líquido filtrado se evaporó a vacío para proporcionar 29 g del
compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido, que se
usó en la etapa posterior sin purificación adicional.
\newpage
Preparación
13
A una suspensión espesa agitada de NaH (4,4 g,
60% en aceite mineral) en Et_{2}O anhidro (0,3 l) se le añadió
metanol (10,3 mL) seguido de una disolución del éster de bromo
obtenido en la Prep. 12,
bromo(4-metoxifenil)acetato de metilo
(29 g) en acrilato de metilo (19,8 mL) (por ejemplo, partiendo de un
derivado de fenilacetato de etilo, se usó etanol y acrilato de
etilo, respectivamente) y metanol (3 mL) a 0ºC, a lo largo de 30
min. La mezcla se agitó a 25ºC durante 24 h y después el NaH sin
reaccionar se descompuso con 3 mL de metanol. Se añadió agua (75
ml), se separó la fase orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
filtró. Los componentes volátiles se evaporaron a vacío para
proporcionar 31,5 g del compuesto del título en forma de un aceite,
que se usó en la etapa posterior sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
14
Se calentó a reflujo una mezcla del diéster
obtenido en la Prep. 13 (31,5 g) y KOH (13,5 g) en EtOH:H_{2}O 1:1
(240 mL) durante 6 h y después se concentró hasta la mitad del
volumen original. La disolución acuosa se extrajo con Et_{2}O, se
enfrió en hielo y después se acidificó con 25 ml de HCl 12 N. El
producto cristalino blanco se recogió mediante filtración y se secó
a vacío para proporcionar 12,8 del compuesto del título (rendimiento
total de bromo(4-metoxifenil)acetato
de metilo: 50%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
15
Se calentó a reflujo una mezcla de 12,8 g del
diácido obtenido en la Preparación 14 y 6,5 g de urea en 300 mL de
m-xileno durante 8 h, y después se concentró hasta
sequedad a vacío. El producto bruto se purificó mediante
cromatografía en columna (AcOEt:ciclohexano=1 (?):10 a 4:6) para
proporcionar 5,5 g del compuesto del título (rend. = 46%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
16
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A 20 ml de
BH_{3}-tetrahidrofurano 1 M, agitado a 0ºC bajo
N_{2}, se le añadió lentamente una disolución de 1,32 g (5 mmoles)
de
(1R,5S/1S,5R)-1-(4-bromofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona,
preparada análogamente a la Preparación 15, en 20 ml de
tetrahidrofurano seco. Esta disolución se agitó a temperatura
ambiente durante 15 min y después se calentó en un baño de vapor
durante 1 h. La disolución se enfrió después en un baño de hielo, se
añadieron 2,5 ml de HCl 6 M cuidadosamente y el disolvente se
eliminó a vacío. El material residual se combinó con 12,5 ml de NaOH
5 M y la mezcla se extrajo con éter. El extracto de éter se lavó dos
veces con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró para
proporcionar 1,19 g del compuesto del título (rend. = 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
17
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título bruto se preparó con
0,36 g de rendimiento a partir de
3,4-diclorofenilacetato de metilo (1 g, 4,57 mmoles)
disponible comercialmente, siguiendo los métodos descritos en las
preparaciones 12-16.
Se separó el compuesto del título para dar los
enantiómeros separados por cromatografía preparativa, usando una
columna quiral Chiralcel AD 10 um, 250 x 21 mm, eluyente A:
n-hexano; B: isopropanol + isopropilamina al 0,1%,
gradiente isocrático 2% B, caudal 7 ml/min, detección UV a
200-400 nm. Los tiempos de retención proporcionados
se obtuvieron mediante el uso de una HPLC analítica con el uso de
una columna quiral Chiralcel AD 5 um, 250 x 4,6 mm, eluyente A:
n-hexano; B: isopropanol + Isopropilamina al 0,1%,
gradiente isocrático 2% de B, caudal 1,2 ml/min. detección UV a
200-400 nm.
El Enantiómero 1,
(1R,5S)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano,
se recuperó con 20 mg de rendimiento en forma de un sólido blanco a
partir del racemato (60 mg). Tr = 41 min.
El Enantiómero 2,
(1S,5R)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano,
se recuperó con 28 mg de rendimiento en forma de un sólido blanco a
partir del racemato (60 mg). Tr = 43,4 min.
La configuración absoluta de
(1S,5R)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
se asignó mediante el uso de los análisis de VCD ab initio y
de OR ab initio.
Rotación Óptica Específica de
(1S,5R)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano:
[\alpha]_{D} = - 67.9 (CDCl_{3}, T = 20ºC, c 0,01
g/mL).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
4-metil-3-(metilsulfonil)-5-fenil-4H-1,2,4-triazol
(66 mg, 0,28 mmol),
3-{(1S,5R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}-1-propanol
(86 mg, 0,28 mmol), NaH (17 mg, 0,42 mmol) en DMF (2 mL) y la
mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 8 h. La mezcla de
reacción se concentró a vacío, se añadió agua y la fase acuosa se
extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y
se filtró. El filtrado se concentró a vacío y el producto bruto se
purificó mediante cromatografía en columna (eluyendo con
DCM/MeOH/NH4OH 9/1/0,1) para proporcionar 119 mg del compuesto del
título en forma de una base libre. A una disolución de este material
en DCM (0,2 mL) se le añadieron 0,258 mmol de HCl (1 M en
Et_{2}O), el disolvente se evaporó a vacío y el material así
obtenido se trituró con Et_{2}O para proporcionar 98 mg del
compuesto del título en forma de un sólido blanco ligeramente
higroscópico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó análogamente
al procedimiento descrito para el Ejemplo 1 a partir de
4-metil-3-(metilsulfonil)-5-fenil-4H-1,2,4-triazol
(54 mg, 0,23 mmol) y
3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}-1-propanol
(66 mg, 0,23 mmol), lo que proporcionó 82 mg de la base libre del
compuesto del título. A una disolución de este material en DCM (0,2
mL) se le añadieron 0,8 mmol de HCl (1 M en Et_{2}O), el
disolvente se evaporó a vacío y el material así obtenido se trituró
con Et_{2}O para proporcionar 80 mg del compuesto del título en
forma de un sólido blanco ligeramente higroscópico.
Debe apreciarse que la presente invención
incluye todas las combinaciones de grupos particulares descritos
anteriormente en esta memoria.
Claims (12)
1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal del
mismo farmacéuticamente aceptable:
en la
que
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
y cuando R_{1} corresponde a R_{5}, p es
1.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1, que
tiene una fórmula (IA):
en la que G, p, R_{1}, R_{2},
R_{3},R_{4}, y R_{5} son como se definieron en la
reivindicación
1.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
en el que R_{1} es halógeno o trifluorometilo.
4. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que R_{4} es fenilo sustituido
opcionalmente.
5. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que R_{3} es metilo.
\newpage
6. Un compuesto según la reivindicación 1, que
es:
(1S,5R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-{3-[(4-metil-5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)oxi]propil}-3-azabiciclo
[3.1.0]hexano;
[3.1.0]hexano;
(1S,5R)-3-{3-[(4-metil-5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)oxi]propil}-1-[4-(trifluorometil)-fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]
hexano;
hexano;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto como se definió en la reivindicación 1, y el procedimiento
comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(II):
en la que G, R_{1}, R_{2}, p y
n son como se definieron en la reivindicación 1, con un compuesto de
fórmula
(III):
en la que R_{3} y R_{4} son
como se definieron en la reivindicación 1, y L es un grupo
saliente;
y después de esto opcionalmente:
- (i)
- eliminar cualquier grupo protector; y/o
- (ii)
- formar una sal; y/o
- (iii)
- convertir un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo en otro compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
8. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1-6 en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento en un mamífero de psicosis o una
dolencia psicótica, adicción a sustancias, eyaculación precoz o
deterioro cognitivo.
9. El uso según la reivindicación 8, en el que
la dolencia es el abuso de sustancias.
10. El uso según la reivindicación 8, en el que
la dolencia psicótica es esquizofrenia.
11. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-6 para uso en terapia.
12. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones
1-6 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0507680 | 2005-04-15 | ||
| GBGB0507680.7A GB0507680D0 (en) | 2005-04-15 | 2005-04-15 | Compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2358445T3 true ES2358445T3 (es) | 2011-05-10 |
Family
ID=34630768
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES06791503T Active ES2358445T3 (es) | 2005-04-15 | 2006-04-13 | Derivados de azabiciclo (3.1.0) hexano útiles como moduladores de los receptores d3 de dopamina. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7875643B2 (es) |
| EP (1) | EP1871768B1 (es) |
| JP (1) | JP5231992B2 (es) |
| AT (1) | ATE493404T1 (es) |
| DE (1) | DE602006019221D1 (es) |
| ES (1) | ES2358445T3 (es) |
| GB (1) | GB0507680D0 (es) |
| WO (1) | WO2006136223A1 (es) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2380990T3 (es) * | 2004-02-23 | 2012-05-22 | Glaxo Group Limited | Derivados de azabiciclo[3.1.0]hexano útiles como moduladores de los receptores D3 de dopamina |
| GB0507601D0 (en) * | 2005-04-14 | 2005-05-18 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| GB0507602D0 (en) * | 2005-04-14 | 2005-05-18 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| DE602006017543D1 (de) * | 2005-06-14 | 2010-11-25 | Glaxo Group Ltd | Neue verbindungen |
| GB0512099D0 (en) * | 2005-06-14 | 2005-07-20 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| EP1915146A4 (en) | 2005-07-27 | 2010-06-02 | Dov Pharmaceutical Inc | NOVEL 1-ARYL-3-AZABICYCLO [3.1.0] HEXANEES. PREPARATION AND USE FOR THE TREATMENT OF NEUROPSYCHIATRIC DISEASES |
| GB0517193D0 (en) * | 2005-08-22 | 2005-09-28 | Glaxo Group Ltd | Novel use |
| GB0517187D0 (en) * | 2005-08-22 | 2005-09-28 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| GB0517175D0 (en) * | 2005-08-22 | 2005-09-28 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| GB0517191D0 (en) * | 2005-08-22 | 2005-09-28 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| WO2007022933A1 (en) * | 2005-08-22 | 2007-03-01 | Glaxo Group Limited | Triazole derivatives as modulators of dopamine d3 receptors |
| WO2007113260A1 (en) * | 2006-04-03 | 2007-10-11 | Glaxo Group Limited | Azabicyclo [3. 1. o] hexyl derivatives as modulators of dopamine d3 receptors |
| US8163927B2 (en) * | 2006-04-03 | 2012-04-24 | Glaxo Group Limited | Azabicyclo [3.1.0] hexane derivatives as modulators of dopamine D3 receptors |
| FR2953521B1 (fr) * | 2009-12-09 | 2011-11-18 | Servier Lab | Nouveaux derives azabicyclo[3.1.0]hex-2-yl, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| WO2017021920A1 (en) * | 2015-08-05 | 2017-02-09 | Indivior Uk Limited | Dopamine d3 receptor antagonists having a bicyclo moiety |
| WO2019146740A1 (ja) | 2018-01-26 | 2019-08-01 | 塩野義製薬株式会社 | ドーパミンｄ３受容体拮抗作用を有する環式化合物 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4425144A1 (de) * | 1994-07-15 | 1996-01-18 | Basf Ag | Triazolverbindungen und deren Verwendung |
| AR022229A1 (es) * | 1999-01-12 | 2002-09-04 | Abbott Gmbh & Co Kg | Compuestos de triazol, composicion farmaceutica que los comprende y uso de los mismos para preparar dicha composicion |
| GB0015562D0 (en) * | 2000-06-23 | 2000-08-16 | Pfizer Ltd | Heterocycles |
| AR035369A1 (es) | 2000-11-14 | 2004-05-12 | Smithkline Beecham Plc | Derivados de tetrahidrobenzazepina composiciones farmaceuticas que los comprenden, el uso de dichos derivados en la fabricacion de medicamentos, e intermediarios utiles en la preparacion de dichos compuestos |
| ES2380990T3 (es) * | 2004-02-23 | 2012-05-22 | Glaxo Group Limited | Derivados de azabiciclo[3.1.0]hexano útiles como moduladores de los receptores D3 de dopamina |
| GB0507601D0 (en) * | 2005-04-14 | 2005-05-18 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| GB0512099D0 (en) * | 2005-06-14 | 2005-07-20 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| WO2007022933A1 (en) * | 2005-08-22 | 2007-03-01 | Glaxo Group Limited | Triazole derivatives as modulators of dopamine d3 receptors |
-
2005
- 2005-04-15 GB GBGB0507680.7A patent/GB0507680D0/en not_active Ceased
-
2006
- 2006-04-13 DE DE602006019221T patent/DE602006019221D1/de active Active
- 2006-04-13 AT AT06791503T patent/ATE493404T1/de not_active IP Right Cessation
- 2006-04-13 EP EP06791503A patent/EP1871768B1/en active Active
- 2006-04-13 WO PCT/EP2006/003778 patent/WO2006136223A1/en active Application Filing
- 2006-04-13 ES ES06791503T patent/ES2358445T3/es active Active
- 2006-04-13 US US11/911,229 patent/US7875643B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-04-13 JP JP2008505844A patent/JP5231992B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1871768A1 (en) | 2008-01-02 |
| US7875643B2 (en) | 2011-01-25 |
| ATE493404T1 (de) | 2011-01-15 |
| GB0507680D0 (en) | 2005-05-25 |
| WO2006136223A1 (en) | 2006-12-28 |
| US20080167357A1 (en) | 2008-07-10 |
| JP2008535888A (ja) | 2008-09-04 |
| JP5231992B2 (ja) | 2013-07-10 |
| EP1871768B1 (en) | 2010-12-29 |
| DE602006019221D1 (de) | 2011-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2358445T3 (es) | Derivados de azabiciclo (3.1.0) hexano útiles como moduladores de los receptores d3 de dopamina. | |
| ES2339274T3 (es) | 3-triazoliltioalquil-3-azabiciclo(3-1-o)hexanos y su uso como ligandospara los receptores d3 de dopamina. | |
| CN111278815B (zh) | 戊二酰亚胺 | |
| ES2380990T3 (es) | Derivados de azabiciclo[3.1.0]hexano útiles como moduladores de los receptores D3 de dopamina | |
| KR102387316B1 (ko) | Mdm2 단백질 분해제 | |
| ES2327162T3 (es) | Derivados de azabicilo(3,1,0)hexano utiles como moduladores de los receptores de dopamina d3. | |
| ES2355056T3 (es) | Derivados de azabiciclo[3.1.0]-hexano como moduladores del receptor d3 de dopamina. | |
| ES2907622T3 (es) | Compuestos de heteroarilo como inhibidores de BTK y usos de estos | |
| JP5651692B2 (ja) | 縮合アミノジヒドロ−オキサジン誘導体 | |
| ES2642737T3 (es) | Sal de hemisulfato de N-(5S,6S,9R)-5-amino-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-il-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidina-1-carboxilato | |
| ES2320699T3 (es) | Derivados de azabiciclo(3.1.0)hexilfelino como moduladores de receptores d3 de dopamina. | |
| ES2371053T3 (es) | Compuestos de benzazepina que tienen afinidad por el receptor d3 de dopamina y usos de los mismos. | |
| JP6868011B2 (ja) | ピラゾリル置換ヘテロアリール及び医薬としてのその使用 | |
| TW200900062A (en) | New 3-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-7-yl)benzamide derivatives | |
| EA028175B1 (ru) | Производные пиразолопирролидин-4-она в качестве ингибиторов вет и их применение при лечении заболевания | |
| CN111406054B (zh) | 作为组蛋白脱乙酰基酶6抑制剂的1，2，4-噁二唑衍生物 | |
| CA3215949A1 (en) | Oxazepine compounds and uses thereof in the treatment of cancer | |
| TW200936140A (en) | Substituted arylamide oxazepinopyrimidone derivatives | |
| JP2018525377A (ja) | Ｔｎｆアルファの修飾因子として有用な環状化合物 | |
| JP2023514280A (ja) | ｓｅｔｄ２阻害剤、および関連する方法と使用（併用療法を含む） | |
| ES2662072T3 (es) | 7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y uso de la misma | |
| ES2336047T3 (es) | Derivados de 3-azabiciclo-(4,1,0)heptano para el tratamiento de la depresion. | |
| ES2378861T3 (es) | Derivados de azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de los receptores D3 de la dopamina | |
| ES2371147T3 (es) | Derivados de azabiciclo[3.1.0]hexano útiles como moduladores de los receptores d3 de dopamina. | |
| ES2356843T3 (es) | Derivados de triazol como moduladores de los receptores d3 de dopamina. |