ES2336047T3 - Derivados de 3-azabiciclo-(4,1,0)heptano para el tratamiento de la depresion. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I)'' o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo: **(Ver fórmula)** en la que G se selecciona entre un grupo que consiste en: fenilo o un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros o un grupo heteroarilo bicíclico de 8 a 11 miembros; de tal forma que G puede estar sustituido con (R2)p, que puede ser igual o diferente; R1 es hidrógeno o alquilo C1-4; R2 es halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoílo C1-4 y SF5; o corresponde a R8; R5 es hidrógeno o alquilo C1-4; R6 es hidrógeno o alquilo C1-4; R7 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, flúor y alquilo C1-4; o corresponde a X, X1, X2 o X3; donde X corresponde a: \hskip0.8cm **(Ver fórmula)** X1 corresponde a: \hskip0.8cm **(Ver fórmula)** X2 corresponde a: \hskip0.8cm **(Ver fórmula)** X3 corresponde a: \hskip0.8cm **(Ver fórmula)** R3 es hidrógeno o alquilo C1-4; o corresponde a X o X1; R4 es hidrógeno o alquilo C1-4; o corresponde a X o X1; R8 es un grupo heterociclo de 5-6 miembros, que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre un grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y alcanoílo C1-4; R9 es alquilo C1-4; R10 es hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 o cicloalquil C3-6-alquilo C1-3; R11 es haloalquilo C1-2; p es un número entero de 0 a 5; n es 1 ó 2.
Description
Derivados de
3-azabiciclo-[4,1,0]heptano para el
tratamiento de la depresión.
La presente invención se refiere a compuestos
definidos por la fórmula (I), a composiciones farmacéuticas que los
contienen para su uso en terapia, como inhibidores de la recaptación
de serotonina (5-HT), dopamina (DA) y norepinefrina
(NE), para el tratamiento de la depresión.
El tejido neuronal está formado por células
neuronales que pueden comunicarse entre sí a través de estructuras
celulares específicas denominadas sinapsis. El intercambio de
señales entre neuronas en las sinapsis se produce a través de
mensajeros neuroquímicos denominados neurotransmisores, que actúan
sobre moléculas proteicas diana específicas, tanto post- como
pre-sinápticas, denominadas receptores. Las
monoaminas representan una familia de moléculas neurotransmisoras
pequeñas que comparten características químicas comunes e incluyen
serotonina (5-HT), dopamina (DA) y norepinefrina
(NE).
Los neurotransmisores de monoamina se liberan en
la hendidura sináptica entre neuronas e interaccionan con
receptores presentes en la membrana de las células diana. El cambio
de la señal neuroquímica se produce principalmente por la
eliminación de las moléculas neurotransmisoras a través de otras
moléculas proteicas denominadas transportadores de monoamina (SERT
para 5-HT, DAT para DA y NET para NE). Los
transportadores se pueden unir a moléculas de neurotransmisor y
llevarlas a las terminales presinápticas, denominándose este
mecanismo celular recaptación. La inhibición farmacológica del
proceso de recaptación puede producir un aumento de monoamina a
nivel sináptico y como consecuencia un aumento de la actividad
fisiológica de neurotransmisores.
La neurotransmisión serotonérgica en el cerebro
está mediada por una gran familia de receptores que comprenden
tanto los receptores acoplados a la proteína G como canales iónicos
de apertura por ligando que incluyen 14 subtipos, y está implicada
en una amplia diversidad de funciones fisiológicas.
Se prevé que los compuestos dotados de
propiedades inhibidoras en SERT tengan la capacidad de tratar en
mamíferos, incluyendo los seres humanos, una diversidad de
trastornos asociados con este sistema neuronal, por ejemplo,
trastornos de la alimentación, depresión mayor y trastornos del
estado de ánimo, trastornos obsesivo-compulsivos,
trastorno de pánico, alcoholismo, dolor, déficits de memoria y
ansiedad. Entre estos trastornos se incluyen trastornos
relacionados con la depresión, tales como pseudodemencia o síndrome
de Ganser, migraña, bulimia, obesidad, síndrome
pre-menstrual o síndrome de fase luteal tardía,
abuso de tabaco, trastornos de pánico, síndrome postraumático,
pérdida de memoria, demencia del envejecimiento, complejo de
síndrome de inmunodeficiencia adquirida-demencia,
disfunción de memoria en el envejecimiento, fobia social, trastorno
de hiperactividad con déficit de atención, síndrome de fatiga
crónica, eyaculación precoz, disfunción eréctil, anorexia nerviosa,
trastornos del sueño, autismo, mutismo o tricotilomanía.
La depresión mayor es un trastorno afectivo, o
trastorno del estado de ánimo, caracterizado por varios síntomas
que incluyen una sensación de profunda tristeza, inutilidad,
desesperación y pérdida de interés en todos los placeres
(anhedonia), pensamientos recurrentes de muerte, ralentización
mental, pérdida de energía e incapacidad de tomar decisiones, a
menudo asociada con ansiedad y agitación. Estos síntomas son
persistentes y pueden variar de leves a severos.
Se sabe poco sobre la patofisiología de la
depresión mayor que es un síndrome multifactorial y, debido a esto,
se han implicado varios sistemas neurotransmisores. Sin embargo,
generalmente se cree que el trastorno es el resultado de una
reducción en la concentración sináptica de neurotransmisores de
monoamina, principalmente NE y 5-HT, en áreas
cerebrales críticas, lo cual lleva a la "teoría de monoamina"
de la depresión.
Varias líneas de pruebas preclínicas y clínicas
indican que un aumento de la neurotransmisión mediada por
serotonina podría ser eficaz en el tratamiento de la depresión mayor
y realmente los inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina (SSRI) han dominado la terapia de la depresión durante
las dos últimas décadas. La fluoxetina, el primer SSRI introducido,
es el prototipo de este grupo. Otros miembros incluyen Paroxetina,
Sertralina, Fluvoxamina y Citalopram.
Sin embargo, no está clara la manera exacta en
la que actúan estos agentes para aliviar la depresión. Como ocurre
con otras clases de antidepresivos, existe una retraso de varias
semanas antes de que aparezca el efecto de elevación del estado de
ánimo, a pesar del rápido bloqueo de la recaptación de serotonina.
Se supone que deben producirse cambios adaptativos secundarios en
las sinapsis serotonérgicas después de la administración crónica de
SSRI, es decir una regulación negativa de autorreceptores
reguladores de la liberación y un aumento de la liberación de
neurotransmisores. El inicio retardado del efecto antidepresivo se
considera un inconveniente grave de los SSRI usados actualmente.
Además, aunque generalmente los SSRI se toleran bien, la elevación
de los niveles de 5-HT en las sinapsis centrales y
periféricas lleva a la estimulación de subtipos de receptores tales
como 5-HT_{2C} y 5-HT_{3}, lo
cual contribuye a agitación y nerviosismo, junto con efectos
secundarios gastrointestinales y sexuales.
El éxito de los SSRI reanimó el interés en el
desarrollo de los inhibidores selectivos de la recaptación de
norepinefrina (SNRI) como antidepresivos potenciales. Se han
sintetizado varios de estos compuestos, por ejemplo, Nisoxetina,
Maprotilina, Tomoxetina y Reboxetina. Además, muchos compuestos,
incluyendo los antiguos antidepresivos tricíclicos, tienen un
perfil de inhibición mixto de NET y SERT, tales como Imipramina y
Amitriptilina (con potencia SERT > NET) y Desipramina,
Nortriptilina y Protriptilina (potencia NET > SERT).
La manipulación farmacéutica del DAT puede
tener, en principio, la capacidad de elevar los niveles de DA en el
sistema mesolímbico e invertir la anhedonia que es un síntoma
central de la depresión mayor. Un componente inhibidor de DAT,
junto con un bloqueo de SERT y NET, también puede tener la capacidad
de mejorar la falta de motivación y atención y mejorar los déficits
cognitivos vistos en pacientes deprimidos. Por otro lado, el
bloqueo de DAT tiene que tratarse cuidadosamente para evitar los
posibles efectos de refuerzo y propensión al abuso. Sin embargo, se
han comercializado satisfactoriamente compuestos con inhibición de
DAT en su farmacología, tales como Dexmetilfenidato, Metilfenidato
y Bupropion. Ciertos estudios clínicos indican que los pacientes
con una respuesta deficiente a los SSRI se benefician de una terapia
combinada con agentes que mejoran el tono dopaminérgico. Como
resultado, por lo tanto, los compuestos con una fuerte actividad de
inhibición de SERT junto con un bloqueo de NET bien equilibrado y
una actividad de inhibición de DAT moderada pueden proporcionar un
reemplazo de terapias combinadas actuales para el tratamiento de
pacientes que no responden, proporcionando una mayor eficacia y
flexibilidad terapéutica con un inicio más rápido del efecto
antidepresivo.
Debido a su inhibición de DAT valiosa, los
compuestos de la presente invención se consideran útiles para el
tratamiento del Parkinsonismo, depresión, obesidad, narcolepsia,
adicción o mal uso de drogas, incluyendo el abuso de cocaína,
trastornos de hiperactividad con déficit de atención, enfermedad de
Gilles de la Tourette y demencia senil. Los inhibidores de la
recaptación de dopamina potencian indirectamente a través de las
neuronas dopaminérgicas la liberación de acetilcolina y, por lo
tanto, también son útiles para el tratamiento de déficits de
memoria, por ejemplo en la enfermedad de Alzheimer, demencia
presenil, disfunción de memoria en el envejecimiento y síndrome de
fatiga crónica. Los inhibidores de la recaptación de noradrenalina
se consideran útiles para mejorar la atención, estado de alerta,
excitación, vigilancia y para tratar la depresión.
El objeto de la presente invención es
proporcionar nuevos compuestos que son inhibidores de la recaptación
de serotonina (5-HT), dopamina (DA) y norepinefrina
(NE).
En un primer aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del
mismo:
en la
que
- G
- se selecciona entre un grupo que consiste en: fenilo o un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros o un grupo heteroarilo bicíclico de 8 a 11 miembros; de tal forma que G puede estar sustituido con (R_{2})_{p}, que puede ser igual o diferente;
- R_{1}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
- R_{2}
- es halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, alcanoílo C_{1-4} y SF_{5}; o corresponde a R_{8};
- R_{5}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
- R_{6}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
- R_{7}
- se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, flúor y alquilo C_{1-4}; o corresponde a X, X_{1}, X_{2} o X_{3}; donde
- X
- corresponde a:
\hskip0.8cm
- X_{1}
- corresponde a:
\hskip0.8cm
- X_{2}
- corresponde a:
\hskip0.8cm
- X_{3}
- corresponde a:
\hskip0.8cm
- R_{3}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-4}; o corresponde a X o X_{1};
- R_{4}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-4}; o corresponde a X o X_{1};
- R_{8}
- es un grupo heterociclo de 5-6 miembros, que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre un grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} y alcanoílo C_{1-4};
- R_{9}
- es alquilo C_{1-4};
- R_{10}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3}-6 o cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-3};
- R_{11}
- es haloalquilo C_{1-2};
- p
- es un número entero de 0 a 5;
- n
- es 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (IF), o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
en la
que
- G
- se selecciona entre un grupo que consiste en: fenilo, un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros o un grupo heteroarilo bicíclico de 8 a 11 miembros; de tal forma que G puede estar sustituido con (R_{2})_{p}, que puede ser igual o diferente;
- R_{1}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
- R_{2}
- es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4} alcanoílo C_{1-4} y SF_{5}; o corresponde a R_{8};
- R_{3}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-4}; o corresponde a X o X_{1};
- R_{4}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-4}; o corresponde a X o X_{1};
- R_{5}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
- R_{6}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
- R_{7}
- se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, flúor y alquilo C_{1-4}; o corresponde a X, X_{1}, X_{2} o X_{3}; en la que
- X
- corresponde a:
\hskip0.8cm
- X_{1}
- corresponde a:
\hskip0.8cm
- X_{2}
- corresponde a:
\hskip0.8cm
- X_{3}
- corresponde a:
\hskip0.8cm
- R_{8}
- es un grupo heterociclo de 5-6 miembros, que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre un grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} y alcanoílo C_{1-4};
- R_{9}
- es alquilo C_{1-4};
- R_{10}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3}-6 o cicloalquil C_{3}-6-alquilo C_{1-3};
- p
- es un número entero de 0 a 5;
- n
- es 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Debido a la presencia del anillo ciclopropano
condensado, se cree que los compuestos de fórmula (I) tienen una
disposición "cis" de los sustituyentes (los dos grupos G y
R_{7} unidos al sistema de anillo bicíclico están en el mismo
lado de este sistema de anillo bicíclico).
Se apreciará que los compuestos de fórmula (I)
poseen al menos dos centros estereogénicos, concretamente en las
posiciones 1 y 6 de la porción
3-azabiciclo[4.1.0]heptano de la
molécula. Por lo tanto, los compuestos pueden existir en dos
estereoisómeros que son enantiómeros con respecto a los centros
estereogénicos del anillo ciclopropano. Se apreciará también que,
como ocurre con la mayoría de moléculas biológicamente activas, el
nivel de actividad biológica puede variar entre los estereoisómeros
individuales de una molécula dada. También se describen todos los
estereoisómeros individuales (diastereoisómeros y enantiómeros) y
todas las mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas, que
muestran una actividad biológica apropiada con respecto a los
procedimientos descritos en la presente memoria.
En una realización de la presente invención, se
proporcionan compuestos de fórmula (I)' que corresponden a los
compuestos de fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables o
solvatos de los mismos, que tienen la disposición "cis",
representada por el relieve en negrita de los dos enlaces cercanos
al resto ciclopropilo:
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, p y G son como se han definido
anteriormente para los compuestos de fórmula
(I).
Desde ahora y a lo largo de este documento, el
símbolo ' (prima) se usa para identificar compuestos que tienen la
disposición "cis" para los enlaces que tienen los grupos G y
R_{7}, representada por el relieve en negrita de los dos enlaces
cercanos al resto ciclopropilo.
En una realización de la presente invención, el
relieve en negrita de los dos enlaces cercanos al resto ciclopropilo
que tienen grupos G y R_{7} indica mezclas (incluyendo mezclas
racémicas) de esos isómeros cis.
En los compuestos de fórmula (I)', existen al
menos dos centros estereogénicos, que se encuentran en la porción
ciclopropano, como se representa a continuación; a través de la
resolución óptica de una mezcla que contiene los dos
estereoisómeros que son enantiómeros con respecto a los centros
estereogénicos de las posiciones denominadas 1 y 6, pueden
obtenerse estereoisómeros de los compuestos de fórmula (I)' que
tienen una configuración absoluta única en los centros
estereogénicos denominados 1 y 6, como se muestra en el siguiente
esquema:
\vskip1.000000\baselineskip
La configuración absoluta de los centros
estereogénicos de las posiciones denominadas 1 y 6 puede asignarse
usando la nomenclatura de
Cahn-Ingold-Prelog basada en las
prioridades de los grupos.
En otra realización de la presente invención, se
proporcionan compuestos de fórmula (I)'' que corresponden a los
compuestos de fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables o
solvatos de los mismos, como isómeros estereoquímicos que tienen
una disposición "cis" para los enlaces que tienen los grupos G
y R_{7} y una configuración única pero desconocida en los centros
estereogénicos denominados 1 y 6:
donde R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, p y G son como se han definido
anteriormente para los compuestos de fórmula
(I).
En el contexto de la presente invención, la
representación mostrada anteriormente en los compuestos de fórmula
(I)'' para los dos enlaces cercanos al resto ciclopropilo que tienen
los grupos G y R_{7} indica un estereoisómero cis, que tiene una
configuración absoluta única pero desconocida en los centros
estereogénicos denominados 1 y 6.
Se entiende en el contexto de la presente
invención que los isómeros estereoquímicos de fórmula (I)'' están
enriquecidos en una configuración en los centros denominados 1 y 6.
En una realización, los isómeros corresponden al menos al 90% de
e.e. (exceso enantiomérico). En otra realización, los isómeros se
corresponden al menos con 95% de e.e. En otra realización, los
isómeros se corresponden al menos con 99% de e.e.
Desde ahora y a lo largo de este documento, el
símbolo '' (doble prima) se usa para identificar isómeros
estereoquímicos de los compuestos de la invención que tienen la
disposición "cis" para los dos enlaces cercanos al resto
ciclopropilo que tienen los grupos G y R_{7} e indicados con la
representación mostrada anteriormente para los compuestos de
fórmula (I)'', donde dichos estereoisómeros tienen una configuración
absoluta única pero desconocida en los centros estereogénicos
denominados 1 y 6.
La configuración absoluta de los isómeros
ópticos de los compuestos de la presente invención puede asignarse
usando técnicas convencionales bien conocidas en este campo
[incluyendo, por ejemplo, análisis de rayos X y análisis de VCD
(dicroismo circular vibracional)].
En una realización de la presente invención, se
proporcionan compuestos de fórmula (IA) que corresponden a isómeros
estereoquímicos de los compuestos de fórmula (I)', que tienen la
configuración mostrada en la siguiente figura en los centros
estereogénicos de las posiciones denominadas 1 y 6:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, p y G son como se han
definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I), o sales
farmacéuticamente aceptables, o solvatos de los
mismos.
Se entiende en el contexto de la presente
invención que los isómeros estereoquímicos de fórmula (IA) están
enriquecidos en una configuración en los centros estereogénicos
denominados 1 y 6. En una realización, los isómeros se corresponden
en una realización al menos con 90% de e.e. (exceso enantiomérico).
En otra realización, los isómeros se corresponden al menos con 95%
de e.e. En otra realización, los isómeros se corresponden al menos
con 99% de e.e.
Desde ahora y a lo largo de este documento, el
sufijo "A" entre paréntesis se usa para identificar isómeros
estereoquímicos de los compuestos de la invención que tienen la
configuración mostrada anteriormente para los compuestos de fórmula
(IA) en los centros estereogénicos de las posiciones denominadas 1 y
6.
En otra realización de la presente invención, se
proporcionan compuestos de fórmula (IB) que corresponden a isómeros
estereoquímicos de los compuestos de fórmula (I)', que tienen la
configuración mostrada en la siguiente figura en los centros
estereogénicos de las posiciones denominadas 1 y 6:
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, p y G son como se han
definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I), o sales
farmacéuticamente aceptables, o solvatos de los
mismos.
Se entiende en el contexto de la presente
invención que los isómeros estereoquímicos de fórmula (IB) están
enriquecidos en una configuración en los centros denominados 1 y 6.
En una realización, los isómeros se corresponden en una realización
al menos con 90% de e.e. (exceso enantiomérico). En otra
realización, los isómeros se corresponden al menos con 95% de e.e.
En otra realización, los isómeros se corresponden al menos con 99%
de e.e.
Desde ahora y a lo largo de este documento, el
sufijo "B" entre paréntesis se usa para identificar isómeros
estereoquímicos de los compuestos de la invención que tienen la
configuración mostrada anteriormente para los compuestos de fórmula
(IB) en los centros estereogénicos de las posiciones denominadas 1 y
6.
La expresión alquilo C_{1-4}
se refiere a un grupo alquilo que tiene de uno a cuatro átomos de
carbono, en todas las formas isoméricas, tales como metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo
y terc-butilo.
La expresión "grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{6}", como se usa en la presente
memoria, se refiere a un anillo hidrocarburo monocíclico, no
aromático, de 3 a 6 átomos de carbono tal como, por ejemplo,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; mientras que
los cicloalquilos insaturados incluyen ciclopentenilo y
ciclohexenilo.
La expresión "cicloalquil
C_{3-6}-alquilo
C_{1-3}", como se usa en la presente memoria,
se refiere a un alquilo que tiene de uno a tres átomos de carbono,
donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{6} como se ha definido anteriormente,
por ejemplo metilciclopropano.
La expresión "alcoxi
C_{1-4}" se refiere a un grupo alcoxi (o
"alquiloxi") de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a
cuatro átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y
terc-butoxi.
La expresión "grupo alcanoílo
C_{1-4}" como se usa en la presente memoria
puede ser un grupo alcanoílo de cadena lineal o ramificada, por
ejemplo, acetilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo,
i-propil carbonilo, n-butilcarbonilo
o t-butilcarbonilo.
La expresión "haloalquilo
C_{1-4}", como se usa en la presente memoria,
se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más átomos de carbono
y donde al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza por halógeno,
preferiblemente flúor, tal como por ejemplo un grupo
trifluorometilo.
La expresión "grupo alcoxi
C_{1-4}", como se usa en la presente memoria,
puede ser un grupo alcoxi C_{1-4} como se ha
definido anteriormente, sustituido con al menos un halógeno, tal
como OCH_{2}CF_{3}, OCHF_{2} o OCF_{3}.
La expresión "haloalquilo
C_{1-2}", como se usa en la presente memoria,
puede ser un grupo alquilo C_{1-2} como se ha
definido anteriormente, sustituido al menos con un halógeno,
preferiblemente flúor, tal como -CH_{2}CF_{3}, -CHF_{2} o
-CF_{3}.
El término "SF_{5}" se refiere a
pentafluorosulfanilo.
El término "halógeno" y su abreviatura
"halo" se refieren a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo
(I). Cuando se usa el término "halo" antes de otro grupo,
indica que el grupo está sustituido con uno o más átomos de
halógeno.
La expresión "heteroarilo monocíclico de 5,6
miembros", como se usa en la presente memoria, se refiere a un
anillo heterociclo monocíclico, aromático, de 5 ó 6 miembros, que
tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno
y azufre, y que contiene al menos 1 átomo de carbono. Los grupos
heteroarilo monocíclicos de 5, 6 miembros representativos incluyen:
furilo, tiofenilo, pirrolilo, piridilo, oxazolilo, isooxazolilo,
pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, triazolilo y tetrazolilo.
La expresión "heteroarilo bicíclico de 8 a 11
miembros", como se usa en la presente memoria, se refiere a un
anillo heterociclilo, bicíclico, aromático, de 8 a 11 miembros, que
tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno
y azufre, y que contiene al menos 1 átomo de carbono.
Los grupos heteroarilo bicíclicos de 8 a 11
miembros representativos incluyen: benzofuranilo, benzotiofenilo,
indolilo, isoindolilo, azaindolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo y
ftalazinilo.
La expresión "heterociclo de
5-6 miembros" se refiere a un anillo
heterocíclico, monocíclico, de 5-6 miembros, que
está saturado, insaturado o es aromático, y que contiene de 1 a 4
heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno,
oxígeno y azufre, y donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre
pueden estar opcionalmente oxidados, y el heteroátomo de nitrógeno
puede estar opcionalmente cuaternizado. Los heterociclos incluyen
grupos heteroarilo como se han definido anteriormente. El
heterociclo puede estar unido a través de cualquier heteroátomo o
átomo de carbono. De esta manera, la expresión incluye morfolinilo,
piridinilo, pirazinilo, pirazolilo, tiazolilo, triazolilo,
imidazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolidinonilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, hidantoinilo, valerolactamilo,
oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo,
tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo y
tetrahidrotiopiranilo.
Cualquiera de estos grupos puede estar unido al
resto de la molécula en cualquier posición adecuada.
En una realización, R_{1} es hidrógeno o
alquilo C_{1-4} (por ejemplo, metilo). En otra
realización, R_{1} es hidrógeno.
En una realización, G es un grupo fenilo.
En una realización, R_{3} es hidrógeno o un
grupo X. En otra realización, R_{3} es hidrógeno. En una
realización más, R_{3} es un grupo X.
En una realización, R_{4} es hidrógeno.
En una realización, R_{5} es hidrógeno.
En una realización, R_{6} es hidrógeno.
En una realización, R_{7} es hidrógeno o un
grupo X, X_{1} o X_{2}. En otra realización, R_{7} es
hidrógeno. En una realización más, R_{7} es un grupo X.
En una realización, n es 1 ó 2. En otra
realización, n es 1.
En una realización, R_{10} es hidrógeno,
alquilo C_{1-4}, cicloalquilo
C_{3-6} o cicloalquil
C3-6-alquilo
C_{1-3}. En otra realización, R_{10} es
hidrógeno o alquilo C_{1-4}. En otra realización
adicional, R_{10} es alquilo C_{1-4} (por
ejemplo, metilo o etilo).
En una realización, R_{2} es halógeno (por
ejemplo cloro) o haloalquilo C_{1-4} (por ejemplo
trifluorometilo). En una realización adicional, R_{2} es
cloro.
En una realización, p es 0, 1 ó 2. En otra
realización, p es 1 ó 2. En otra realización, p es 2.
En una realización, se proporciona un compuesto
de fórmula (IC) o una sal del mismo, donde G es un grupo fenilo y
R_{1}, R_{2}, p y R_{7} son como se han definido para la
fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
En la Fórmula (IC), en una realización, R_{1}
es hidrógeno o alquilo C_{1-4} (por ejemplo,
metilo), R_{2} es halógeno (por ejemplo cloro), p es 0, 1 ó 2 y
R_{7} es hidrógeno o un grupo X, X_{1} o X_{2}.
En la Fórmula (IC), en una realización
adicional, R_{1} es hidrógeno, R_{2} es halógeno (por ejemplo
cloro), p es 2, y R_{7} es hidrógeno o un grupo X, X_{1} o
X_{2}.
En una realización, se proporciona un compuesto
de fórmula (ID) o una sal del mismo, donde R_{7} es un grupo X y
R_{2}, R_{10}, p y n son como se han definido para la fórmula
(I):
En la Fórmula (ID), en una realización, R_{2}
es halógeno (por ejemplo cloro), p es 0, 1 ó 2 y R_{10} es
hidrógeno, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo
C_{3-6} o cicloalquil
C_{3-6}-alquilo
C_{1-3}.
En la Fórmula (ID), en una realización
adicional, R_{2} es halógeno (por ejemplo, cloro), p es 2, n es 1
y R_{10} es hidrógeno o alquilo C_{1-4} (por
ejemplo metilo).
En una realización, se proporciona un compuesto
de fórmula (IE) o una sal del mismo, donde G es un grupo fenilo y
R_{1}, R_{2}, R_{3} y p son como se han definido para la
fórmula (I):
En la Fórmula (IE), en una realización, R_{1}
es hidrógeno o alquilo C_{1-4} (por ejemplo,
metilo), R_{2} es halógeno (por ejemplo cloro), p es 0, 1 ó 2 y
R_{3} es un grupo X o X_{1}.
En la Fórmula (IE), en una realización
adicional, R_{1} es hidrógeno, R_{2} es halógeno (por ejemplo
cloro), p es 2 y R_{3} es un grupo X.
En una realización, se proporcionan compuestos
de fórmula (IC), (ID), (IF) y (IE) como se ha definido
anteriormente, que tienen una configuración única pero desconocida
en los centros estereogénicos de las posiciones denominadas 1 y 6.
Tales compuestos se denominan (IC)'', (ID)'', (IF)'' y (IE)''.
En otra realización, se proporcionan compuestos
de fórmula (IC), (ID), (IF) y (IE) como se ha definido
anteriormente, que tienen la configuración mostrada anteriormente
para los compuestos de fórmula (IA) en los centros estereogénicos
de las posiciones denominadas 1 y 6. Tales compuestos se denominan
(ICA), (IDA), (IFA) y (IEA).
En una realización más, se proporcionan
compuestos de fórmula (IC), (ID), (IF) y (IE) como se ha definido
anteriormente, que tienen la configuración mostrada anteriormente
para los compuestos de fórmula (IB) en los centros estereogénicos
de las posiciones denominadas 1 y 6. Tales compuestos se denominan
(ICB), (IDB), (IFB) y (IEB).
Ciertos grupos/sustituyentes incluidos en la
presente invención pueden estar presentes como isómeros. La presente
invención incluye dentro de su alcance todos estos isómeros,
incluyendo racematos, enantiómeros, tautómeros y mezclas de los
mismos.
Ciertos grupos en los compuestos de fórmula (I)
o en intermedios usados para la preparación de los mismos pueden
existir en una o más formas tautoméricas. La presente invención
incluye dentro de su alcance todas estas formas tautoméricas,
incluyendo las mezclas.
Como se usa en la presente memoria, el término
"sal" se refiere a cualquier sal de un compuesto de acuerdo
con la presente invención preparada a partir de un ácido o base
inorgánica u orgánica, sales de amonio cuaternario y sales formadas
internamente y también incluye sales farmacéuticamente aceptables.
Las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente
adecuadas para las aplicaciones médicas debido a su mayor
solubilidad acuosa con respecto a los compuestos de partida.
Evidentemente, dichas sales tienen que tener un anión o catión
fisiológicamente aceptable.
Algunos de los compuestos de la invención pueden
formar sales de adición de ácidos o bases con uno o más equivalentes
del ácido o de la base. La presente invención incluye dentro de su
alcance todas las formas estequiométricas y no estequiométricas
posibles.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden
prepararse también a partir de otras sales, incluyendo otras sales
farmacéuticamente aceptables, del compuesto de fórmula (I)
utilizando métodos convencionales.
Adecuadamente, las sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen
sales de adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos tales
como ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico,
metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y con ácidos orgánicos, tales
como ácido tartárico, acético, trifluoroacético, cítrico, málico,
láctico, fumárico, benzoico, naftoico, fórmico, propiónico,
glicólico, glucónico, maleico, succínico, canforsulfúrico,
isotiónico, múcico, gentísico, isonicotínico, sacárico, glucurónico,
furoico, glutámico, ascórbico, antranílico, salicílico,
fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico,
etanosulfónico, pantoténico, esteárico, sulfinílico, algínico,
galacturónico y arilsulfónico, por ejemplo bencenosulfónico y
p-toluenosulfónico; sales de adición de bases
formadas con metales alcalinos y metales alcalinotérreos y bases
orgánicas tales como N,N-dibenciletilendiamina,
cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina
(N-metilglucamina), lisina y procaína; y sales
internas.
Los especialistas en materia de química orgánica
apreciarán que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos
con disolventes en los que se hacen reaccionar o en los que
precipitan o se cristalizan. Estos complejos se conocen como
"solvatos". Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como
"hidrato". Los solvatos de los compuestos de la invención
están dentro del alcance de la invención. Los compuestos de fórmula
(I) pueden aislarse con facilidad junto con moléculas de disolvente
mediante cristalización o evaporación de un disolvente apropiado
para dar los solvatos correspondientes.
En lo sucesivo, los compuestos de fórmula (I) y
sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos
definidos en cualquier aspecto de la invención (excepto los
compuestos intermedios en los procesos químicos) se denominan
"compuestos de la invención".
Además, algunas de las formas cristalinas de los
compuestos de la presente invención pueden existir como polimorfos,
que se incluyen en la presente invención.
Los especialistas en la técnica apreciarán que
en la preparación de los compuestos de la invención, puede ser
necesario y/o deseable proteger uno o más grupos sensibles en la
molécula para evitar reacciones secundarias indeseables. Los grupos
protectores adecuados para usar según la presente invención son bien
conocidos por los especialistas en la técnica y se pueden utilizar
de manera convencional. Véase, por ejemplo, "Protective groups in
organic synthesis," por T.W. Greene y P.G.M. Wuts (John Wiley
& sons, 1991), o "Protecting Groups," por P.J. Kocienski
(Georg Thieme Verlag, 1994). Los ejemplos de grupos protectores de
amino adecuados incluyen grupos protectores de tipo acilo (por
ejemplo: formilo, trifluoroacetilo, acetilo), grupos protectores
aromáticos de tipo uretano (por ejemplo, benciloxicarbonilo (Cbz) y
Cbz sustituido), grupos protectores alifáticos de uretano (por
ejemplo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc),
t-butiloxicarbonilo (Boc), isopropiloxicarbonilo y
ciclohexiloxicarbonilo) y grupos protectores de tipo alquilo (por
ejemplo bencilo, tritilo o clorotritilo). Ejemplos de grupos
protectores adecuados para el oxígeno pueden incluir, por ejemplo,
grupos alquilsililo, tales como trimetilsililo o
terc-butildimetilsililo; éteres alquílicos, tales
como tetrahidropiranilo o terc-butilo; o ésteres
tales como acetato.
La presente invención también incluye compuestos
marcados con isótopos, que son idénticos a los indicados en la
fórmula (I) y siguientes, pero en los que uno o más átomos se
reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico
diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra
normalmente de forma natural. Los ejemplos de isótopos que pueden
incorporarse en los compuestos de la invención y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyen isótopos de
hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor,
yodo, y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{11}C, ^{13}C,
^{14}C, ^{15}N, ^{17}O, ^{18}O, ^{31}P, ^{32}P,
^{35}S, ^{18}F, ^{36}Cl, ^{123}I y ^{125}I.
Los compuestos de la presente invención y sales
no farmacéuticamente aceptables de los mismos que contienen los
isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros
átomos están dentro del alcance de la presente invención. Los
compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por
ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos
tales como ^{3}H, ^{14}C, son útiles en los ensayos de
distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Se prefieren
particularmente los isótopos tritio, es decir, ^{3}H, y
carbono-14, es decir, ^{14}C, por su facilidad de
preparación y de detección. Los isótopos ^{11}C y ^{18}F son
particularmente útiles en PET (tomografía de emisión de positrones),
y el isótopo ^{125}I es particularmente útil en SPECT (tomografía
computerizada de emisión de fotones únicos), todos útiles en la
formación de imágenes del cerebro. Además, la sustitución con
isótopos más pesados, tales como deuterio, es decir ^{2}H, puede
proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor
estabilidad metabólica, por ejemplo una mayor semivida in
vivo o menores requisitos de dosificación y, por lo tanto, puede
preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados con
isótopos de la presente invención y sales no farmacéuticamente
aceptables de los mismos pueden prepararse, en general, realizando
los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos
que se muestran a continuación, sustituyendo un reactivo no marcado
con isótopos por un reactivo marcado con isótopos fácilmente
adquirible.
\newpage
En una realización, los compuestos de la
invención se seleccionan entre la lista que consiste en:
(1S,6R/1R,6S)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano;
y sales farmacéuticamente aceptables o
solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, los compuestos de la
invención se seleccionan entre la lista que consiste en:
(1R,6R/1S,6R)-1-fenil-3-azabiciclo[4.1.0]heptano;
(1R,6R o
1S,6R)-1-fenil-3-azabiciclo[4.1.0]heptano;
(1S,6R o
1R,6R)-1-fenil-3-azabiciclo[4.1.0]heptano;
(1R,6R/1S,6S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano;
(1R,6R/1S,6S)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano;
y sales farmacéuticamente aceptables o
solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización más, los compuestos de la
invención se seleccionan entre la lista que consiste en:
(1S,6R/1R,6S)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano;
(1S,6R o
1R,6S)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano;
(1R,6S o
1S,6R)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano;
(1R,6R)/(1S,6S)-1-(3,4-diclorofenil)-6-[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano;
(1R,6R o
1S,6S)-1-(3,4-diclorofenil)-6-[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano;
(1S,6S o
1R,6R)-1-(3,4-diclorofenil)-6-[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano;
(1R,7S/1S,7R)-1-(3,4-diclorofenil)-7-[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano;
y sales farmacéuticamente
aceptables o solvatos.
aceptables o solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención también proporciona un
proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal del
mismo como se ha definido anteriormente.
Los compuestos de la invención pueden prepararse
de acuerdo con los siguientes esquemas de síntesis, en los que el
alcance más amplio se ha definido usando la fórmula (I) como
base.
A lo largo de la memoria descriptiva, las
fórmulas generales se designan por números romanos (I), (II), (III),
(IV) etc. Las subseries de estas fórmulas generales se definen como
(Ia), (Ib), (Ic), etc... (IVa), (IVb), (IVc) etc.
En los siguientes esquemas de reacción, a menos
que se indique otra cosa R_{1} a R_{11}, X, X_{1}, X_{2},
X_{3}, G, p y n son como se han indicado para los compuestos de
fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (Ib), es decir, los
compuestos de fórmula (I) en la que R_{1} = alquilo
C_{1-4}, pueden obtenerse por compuestos de
fórmula (Ia), es decir, compuestos de fórmula (I) en la que R_{1}
= H, siguiendo procedimientos de alquilación convencionales, por
ejemplo, usando un agente alquilante de RX (R = alquilo
C_{1-4}, X = halógeno), tal como CH_{3}I, una
trialquilamina tal como TEA, en DCM, a una temperatura comprendida
entre 0ºC y la temperatura ambiente, de acuerdo con el Esquema
1.
\newpage
Esquema
1
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\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (Ia) pueden obtenerse,
de acuerdo con el Esquema 2, por reducción de la mezcla de
compuestos (III) y (II) seguido de separación cromatográfica de los
diferentes regioisómeros obtenidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En particular, la reacción de reducción puede
realizarse usando borano en THF a la temperatura de reflujo.
Los compuestos de fórmula (III) y (II) pueden
obtenerse a través de compuestos de fórmula (IX) por redisposición
de Beckmann usando cloruro de tosilo en acetona de la temperatura
ambiente a la temperatura de reflujo, de acuerdo con el Esquema
3.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los compuestos de fórmula (IV) pueden obtenerse
a partir de compuestos de fórmula (V) de acuerdo con el Esquema 4
usando hidroxilamina monohidrato en etanol a temperatura
ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (V) pueden obtenerse a
partir de compuestos de fórmula (VI), en la que R_{2} y p se
definen como para la fórmula (I), de acuerdo con el Esquema 5 por
redisposición del aldehído propargílico apropiado de acuerdo con el
método descrito en J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 8654, y después
reacción con el derivado alílico (VII) en el que M puede ser
SiMe_{2}Cl o MgBr y R_{3}, R_{4} y R_{7} se definen como
para la fórmula (I).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (VI) pueden obtenerse
por oxidación con peryodinano de Dess-Martin en DCM
a temperatura ambiente a partir del alcohol apropiado (VIII), en el
que R_{2} y p se definen como para la fórmula (I), de acuerdo con
el Esquema 6.
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Esquema
6
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los compuestos de fórmula (VIII) pueden
obtenerse de acuerdo con el método descrito en JOC, 2005, 70, 4043,
a partir de alcohol propargílico y el derivado de yodo areno
apropiado (IX) de acuerdo con el Esquema 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
7
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (Ic), es decir,
compuestos de fórmula (I) en la que R_{7} = CH_{2}OH, pueden
obtenerse a partir de compuestos de fórmula (XVI), en la que Pg es
un grupo protector de N adecuado (típicamente Cbz o Boc), por
desprotección del grupo N-Pg, (tal como para Cbz
usando ácido clorhídrico 6 N en dioxano a la temperatura de reflujo
o para BOC usando TFA en DCM a una temperatura comprendida entre 0ºC
y la temperatura ambiente) de acuerdo con el Esquema 8.
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Esquema
8
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (XVI) pueden obtenerse
a partir de compuestos de fórmula (X), en la que R_{2}, R_{5},
R_{6} se definen como antes y Pg es un grupo protector de N
adecuado, de acuerdo con el Esquema 9, por el procedimiento de
ciclopropanación de Simmons-Smith convencional (por
ejemplo, usando ZnEt_{2}, CH_{2}I_{2} en DCM).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
9
\newpage
Los compuestos de fórmula (X) pueden obtenerse a
partir de compuestos de fórmula (XI), de acuerdo con el Esquema 10,
usando agentes reductores, tales como LiAIH_{4}, en un disolvente
aprótico, por ejemplo, éter dietílico o THF, a una temperatura
comprendida entre -40 y -10ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (XI) pueden obtenerse
a partir de compuestos de fórmula (XII), de acuerdo con el Esquema
11, a través de un agente protector adecuado, tal como reacción con
Cbz-cloruro o anhídrido de Boc, usando TEA en DCM a
una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (XII) pueden obtenerse
a partir de compuestos de fórmula (XIII), de acuerdo con el Esquema
12, por reacción con cloroformiato de 1-cloroetilo
en DCE y MeOH.
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Esquema
12
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los compuestos de fórmula (XIII) pueden
obtenerse a partir de compuestos de fórmula (XIV), de acuerdo con
el Esquema 13, siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Suzuki
convencional usando los ácidos aril borónicos apropiados o ésteres
de boronato, Pd(PPh_{3})_{4} y una base, por
ejemplo, Na_{2}CO_{3} en una mezcla de disolventes, por
ejemplo, tolueno, etanol y agua a 80ºC.
Esquema
13
Los compuestos de fórmula (XIV) pueden obtenerse
de acuerdo con el Esquema 14 a partir de compuestos de fórmula
(XV), por reacción con una base (por ejemplo, hidruro sódico), y
después con un agente de triflación, tal como
N-feniltrifluorometanosulfonimida, en un disolvente
aprótico (por ejemplo, DMF), a una temperatura comprendida entre
0ºC y la temperatura ambiente.
Esquema
14
Cuando se necesita un enantiómero o
diastereoisómero específico de un compuesto de fórmula (I)' o sales
del mismo, éste puede obtenerse, por ejemplo, por resolución de una
mezcla enantiomérica o diastereoisomérica correspondiente usando
métodos convencionales.
Por lo tanto, por ejemplo, los enantiómeros o
diastereoisómeros específicos de los compuestos pueden obtenerse a
partir de la mezcla enantiomérica o diastereoisomérica
correspondiente usando métodos cromatográficos quirales tales como,
por ejemplo, HPLC quiral (para un procedimiento de referencia,
véase, por ejemplo, la separación de E1 Enant. 1 y E1 Enant.
2).
Como alternativa, los enantiómeros o
diestereoisómeros específicos de los compuestos pueden obtenerse a
partir de la mezcla enantiomérica o diastereoisomérica
correspondiente usando métodos de cristalización quirales tales
como precipitación con ácidos quirales.
Además, un enantiómero o diastereoisómero
específico de un compuesto de la invención puede sintetizarse a
partir del intermedio ópticamente activo apropiado usando cualquiera
de los procesos generales descritos en la presente memoria.
Como alternativa, un enantiómero o
diastereoisómero específico de un compuesto la invención puede
sintetizarse a partir del intermedio estereoquímicamente
enriquecido apropiado usando cualquiera de los procesos generales
descritos en la presente memoria y combinándolo con cualquiera de
los métodos de resolución convencionales descritos
anteriormente.
Los intermedios ópticamente activos o los
intermedios enriquecidos estereoquímicamente pueden generarse por
resolución de mezclas enantioméricas o diastereoisoméricas
correspondientes usando métodos convencionales, o por medio de la
realización de reacciones estereoselectivas o por medio de la
combinación de diferentes técnicas de resolución.
También pueden obtenerse enantiómeros o
diastereoisómeros específicos de los compuestos combinando métodos
convencionales descritos anteriormente.
Los compuestos de la presente invención son
útiles en el tratamiento de trastornos o enfermedades sensibles a
la actividad inhibidora de la recaptación de neurotransmisores de
monoamina de los compuestos. Esta actividad de los compuestos de la
invención puede hacer que sean útiles en el tratamiento del
Parkinsonismo, depresión, trastornos de la alimentación, trastornos
del sueño, trastornos relacionados con sustancias, trastornos de
hiperactividad con déficit de atención, trastornos de ansiedad,
deterioro cognitivo, disfunciones sexuales, trastornos de espectro
obsesivo-compulsivo, enfermedad de Gilles de la
Tourette y demencia senil, así como otros trastornos sensibles a la
actividad inhibidora de la recaptación de neurotransmisores de
monoamina de los compuestos.
En el contexto de la presente invención, los
términos que describen algunas indicaciones utilizadas en la
presente memoria se clasifican en el Diagnostic and Statistical
Manual of Mental Disorders, 4ª edición, publicado por la American
Psychiatric Association (DSM-IV) y/o por la
International Classification of Diseases, 10ª edición
(ICD-10). Los diversos subtipos de trastornos
mencionados en la presente memoria se contemplan como parte de la
presente invención. Los números entre paréntesis después de las
enfermedades enumeradas a continuación se refieren al código de
clasificación en DSM-IV.
\vskip1.000000\baselineskip
El término "depresión" incluye:
Depresión y trastornos del estado de ánimo que
incluyen el episodio depresivo principal, episodio maníaco,
episodio mixto y el episodio hipomaníaco; trastornos depresivos, que
incluyen trastorno depresivo principal, trastorno distímico
(300.4), trastorno depresivo no especificado de otra manera (311);
otros trastornos del estado de ánimo incluyendo los trastornos del
estado de ánimo debidos a una afección generalizada (293.83) que
comprende los subtipos con manifestaciones depresivas, con episodios
de tipo depresivo principal, con manifestaciones maníacas y con
manifestaciones mixtas), trastorno del estado de ánimo inducido por
fármacos (incluyendo los subtipos con manifestaciones depresivas,
con manifestaciones maníacas y con manifestaciones mixtas) y
trastorno del estado de ánimo no especificado de otra manera
(296.90): trastornos bipolares, que incluyen trastorno bipolar I,
trastorno bipolar II (episodios depresivos recurrentes principales
con episodios hipomaníacos) (296.89), trastorno ciclotímico
(301.13) y trastorno bipolar no especificado de otra manera
(296.80);
\vskip1.000000\baselineskip
El término "trastornos de ansiedad"
incluye:
Trastornos de ansiedad, incluyendo ataque de
pánico; trastorno de pánico, que incluye trastorno de pánico sin
agorafobia (300.01) y trastorno de pánico con agorafobia (300.21);
agorafobia; agorafobia sin antecedentes de trastorno de pánico
(300.22), fobia específica (300.29, antes fobia simple) incluyendo
los subtipos de tipo animal, de tipo medio natural, de tipo lesión
por inyección en la sangre, de tipo exógeno y de otros tipos),
fobia social (trastorno de ansiedad social, 300.23), trastorno
obsesivo-compulsivo (300.3), trastorno de estrés
postraumático (309.81), trastorno de estrés agudo (308.3), trastorno
de ansiedad generalizado (300.02), trastorno de ansiedad debido a
una enfermedad general (293.84), trastorno de ansiedad inducido por
fármacos, trastorno de ansiedad por la separación (309.21),
trastornos de adaptación con ansiedad (309.24) y trastorno de
ansiedad no especificado de otra manera (300.00):
\vskip1.000000\baselineskip
El término "trastornos relacionados con
sustancias" incluye:
Trastornos relacionados con sustancias
incluyendo los trastornos por uso de sustancias tales como la
dependencia de sustancias, adicción a sustancias y abuso de
sustancias; trastornos inducidos por sustancias, tales como la
intoxicación por sustancias, abstinencia de sustancias, delirio
inducido por sustancias, demencia persistente inducida por
sustancias, trastorno amnésico persistente inducido por sustancias,
trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno del estado
emocional inducido por sustancias, trastorno de ansiedad inducido
por sustancias, disfunción sexual inducida por sustancias,
trastorno del sueño inducido por sustancias y trastorno con
percepción alucinógena persistente (escenas retrospectivas);
trastornos relacionados con el alcohol tales como la dependencia al
alcohol (303.90), abuso del alcohol (305.00), intoxicación por
alcohol (303.00), abstinencia de alcohol (291.81), delirio por
intoxicación de alcohol, delirio por abstinencia de alcohol,
demencia persistente inducida por alcohol, trastorno amnésico
persistente inducido por alcohol, trastorno psicótico inducido por
alcohol, trastorno del estado de ánimo inducido por alcohol,
trastorno de ansiedad inducido por alcohol, disfunción sexual
inducida por alcohol, trastorno del sueño inducido por alcohol y
trastorno no especificado de otra manera relacionado con el alcohol
(291.9); trastornos relacionados con las anfetaminas (o sustancias
similares a anfetaminas) tales como la dependencia de anfetaminas
(304.40), adicción a las anfetaminas (305.70), intoxicación por
anfetaminas (292.89), abstinencia de anfetaminas (292.0), delirio
por intoxicación de anfetaminas, trastorno psicótico inducido por
anfetaminas, trastorno del estado de ánimo inducido por anfetaminas,
trastorno de ansiedad inducido por anfetaminas, disfunción sexual
inducida por anfetaminas, trastorno del sueño inducido por
anfetaminas y trastorno no especificado relacionado con las
anfetaminas (292.9); trastornos relacionados con la cafeína tales
como la intoxicación por cafeína (305.90), trastorno de ansiedad
inducido por cafeína, trastorno del sueño inducido por cafeína y
trastorno no especificado relacionado con la cafeína (292.9);
trastornos relacionados con la marihuana, tales como la dependencia
de la marihuana (304.30), abuso de marihuana (305.20), intoxicación
con marihuana (292.89), delirio por intoxicación con marihuana,
trastorno psicótico inducido por marihuana, trastorno de ansiedad
inducido por marihuana y trastorno relacionado con la marihuana no
especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con la
cocaína, tales como la dependencia de la cocaína (304.20), abuso de
cocaína (305.60), intoxicación por cocaína (292.89), abstinencia de
cocaína (292.0), delirio por intoxicación con cocaína, trastorno
psicótico inducido por cocaína, trastorno del estado emocional
inducido por cocaína, trastorno de ansiedad inducido por cocaína,
disfunción sexual inducida por cocaína, trastorno del sueño
inducido por cocaína y trastorno relacionado con la cocaína no
especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con
alucinógenos, tales como la dependencia de alucinógenos (304.50),
abuso de alucinógenos (305.30), intoxicación con alucinógenos
(292.89), trastorno alucinógeno con percepción persistente (escenas
retrospectivas) (292.89), delirio por intoxicación con alucinógenos,
trastorno psicótico inducido por alucinógenos, trastorno del estado
emocional inducido por alucinógenos, trastorno de ansiedad inducido
por consumo de alucinógenos y trastorno relacionado con
alucinógenos no especificado (292.9); trastornos relacionados con
inhaladores tales como la dependencia de inhaladores (304.60),
adicción a inhaladores (305.90), intoxicación con inhaladores
(292.89), delirio por intoxicación con inhaladores, demencia
persistente inducida por inhaladores, trastorno psicótico inducido
por inhaladores, trastorno del estado emocional inducido por
inhaladores, trastorno de ansiedad inducido por inhaladores y
trastorno relacionado con inhaladores no especificado de otra manera
(292.9); trastornos relacionados con la nicotina tales como la
dependencia de la nicotina (305.1), abstinencia de nicotina (292.0)
y trastorno relacionado con la nicotina no especificado de otra
manera (292.9); trastornos relacionados con opioides, tales como la
dependencia de opioides (304.00), abuso de opioides (305.50),
intoxicación con opioides (292.89), abstinencia de opioides
(292.0), delirio de intoxicación con opioides, trastorno psicótico
inducido por opioides, trastorno del estado de ánimo inducido por
opioides, disfunción sexual inducida por opioides, trastorno del
sueño inducido por opioides y trastorno relacionado con opioides no
especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con la
fenciclidina (o análogos de fenciclidina) tales como dependencia de
fenciclidina (304.60), abuso de la fenciclidina (305.90),
intoxicación con fenciclidina (292.89), delirio por intoxicación
con fenciclidina, trastorno psicótico inducido por fenciclidina,
trastorno del estado de ánimo inducido por fenciclidina, trastorno
de ansiedad inducido por fenciclidina y trastorno relacionado con
fenciclidina no especificado de otra manera (292.9); trastornos
relacionados con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, tales como la
dependencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (304.10), abuso
de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (305.40), intoxicación con
sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (292.89), abstinencia de
sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (292.0), delirio por
intoxicación con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, delirio por
abstinencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, demencia
persistente por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno
amnésico persistente por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos,
trastorno psicótico inducido por sedantes, hipnóticos o
ansiolíticos, trastorno del estado de ánimo inducido por sedantes,
hipnóticos o ansiolíticos, trastorno de ansiedad inducido por
sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, disfunción sexual inducida por
sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno del sueño inducido
por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos y trastorno relacionado con
sedantes, hipnóticos o ansiolíticos no especificado de otra manera
(292.9); trastorno relacionado con varias sustancias tal como la
dependencia de varias sustancias (304.80); y otros trastornos
relacionados con fármacos (o desconocidos) tales como los
esteroides anabólicos, inhaladores de nitrato y el óxido
nitroso;
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El término "trastorno del sueño"
incluye:
Trastornos del sueño incluyendo los trastornos
primarios del sueño como por ejemplo los disomnios tales como el
insomnio primario (307.42), hipersomnio primario (307.44),
narcolepsia (347), trastornos del sueño relacionados con la
respiración (780.59), trastorno del ritmo circadiano del sueño
(307.45) y disomnio no especificado de otra manera (307.47);
trastornos primarios del sueño, tales como parasomnias como el
trastorno de pesadillas (307.47), trastorno de terrores nocturnos
(307.46), trastorno de sonambulismo (307.46) y parasomnias no
especificadas (307.47); trastornos del sueño relacionados con otro
trastorno mental, tales como el insomnio relacionado con otro
trastorno mental (307.42) y el hipersomnio relacionado con otro
trastorno mental (307.44); trastorno del sueño debido a una
afección generalizada; y trastorno del sueño inducido por
sustancias, que incluye los subtipos de tipo insomnio, de tipo
hipersomnia, de tipo parasomnia y de tipo mixto;
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "trastorno de la alimentación"
incluye:
trastornos de la alimentación tales como
anorexia nerviosa (307.1) incluyendo los subtipos de tipo
restrictivo y de tipo comer en exceso/vomitar; bulimia nerviosa
(307.51), que incluye los subtipos de tipo con vómito y de tipo sin
vómito; obesidad; trastorno de la alimentación compulsiva; trastorno
por atracón; y trastorno de la alimentación no especificado de otra
manera (307.50).
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "trastorno de déficit de
atención/hiperactividad" incluye:
Trastorno de falta de atención/hiperactividad
incluyendo los subtipos del trastorno de tipo combinado de falta de
atención/hiperactividad (314.01), el trastorno de falta de
atención/hiperactividad predominantemente de tipo de falta de
atención (314.00), el trastorno de falta de atención/hiperactividad
de tipo impulso hiperactivo (314.01) y trastorno de falta de
atención/hiperactividad no especificado de otra manera (314.9);
trastorno hipercinético; trastornos del comportamiento destructivo,
tales como el trastorno de la conducta que incluye los subtipos del
tipo de aparición en la infancia (321.81), del tipo de aparición en
la adolescencia (312.82) y de aparición no especificada (312.89),
trastorno provocativo con resistencia (313.81) y trastorno del
comportamiento destructivo no especificado de otra manera; y
trastornos de tics tales como el trastorno de Tourette (307.23):
\vskip1.000000\baselineskip
El término "deterioro cognitivo"
incluye:
Deterioro cognitivo incluyendo pérdida cognitiva
en otras enfermedades tales como esquizofrenia, trastorno bipolar,
depresión, otros trastornos psicóticos y afecciones psicóticas
asociadas con el deterioro cognitivo, por ejemplo enfermedad de
Alzheimer;
\vskip1.000000\baselineskip
El término "disfunciones sexuales"
incluye:
Disfunciones sexuales incluyendo los trastornos
del deseo sexual tales como el trastorno del deseo sexual
hipoactivo (302.71) y el trastorno de la aversión sexual (302.79);
trastorno de la excitación sexual, tales como el trastorno de la
excitación sexual femenina (302.72) y trastorno eréctil masculino
(302.72); trastornos del orgasmo, tales como el trastorno del
orgasmo femenino (302.73), trastorno del orgasmo masculino (302.74)
y eyaculación precoz (302.75); trastorno sexual por dolor, tal como
la dispareunia (302.76) y el vaginismo (306.51); disfunción sexual
no especificada de otra manera (302.70); parafilias, tales como el
exhibicionismo (302.4), fetichismo (302.81), frotadorismo (302.89),
pedofilia (302.2), masoquismo sexual (302.83), sadismo sexual
(302.84), fetichismo travéstico (302.3), voyeurismo (302.82) y
parafilias no especificadas de otra manera (302.9); trastornos de
identidad sexual, tales como el trastorno de identidad sexual en los
niños (302.6) y el trastorno de identidad sexual en los
adolescentes o en los adultos (302.85); y trastorno sexual no
especificado de otra manera (302.9);
\vskip1.000000\baselineskip
El término "trastorno de espectro
obsesivo-compulsivo" incluye:
trastorno de espectro
obsesivo-compulsivo incluyendo trastornos
obsesivo-compulsivos (300.3), trastornos
somatoformes incluyendo trastorno dismórfico corporal (300.7) e
hipercondriasis (300.7), bulimia nerviosa (307.51), anorexia
nerviosa (307.1), trastornos de la alimentación no clasificados en
otras partes (307.50) tales como comer en exceso, trastornos del
control de impulsos no clasificados en otras partes (incluyendo
trastorno explosivo intermitente (312.34), compra compulsiva,
automutilación repetitiva, onicofagia, excoriación psicogénica,
cleptomanía (312.32), juego patológico (312.31), tricotilomanía
(312.39) y adicción a internet), parafilia (302.70) y adicciones
sexuales no parafílicas, corea de Sydeham, tortícolis, trastornos
autistas (299.0), acumulación compulsiva y trastornos del
movimiento, incluyendo síndrome de Tourette (307.23).
\vskip1.000000\baselineskip
Todas las diversas formas y subformas de los
trastornos mencionados en la presente memoria se contemplan como
parte de la presente invención.
En una realización, los compuestos de la
invención pueden ser útiles como analgésicos. Por ejemplo, pueden
ser útiles en el tratamiento del dolor inflamatorio crónico (por
ejemplo, dolor asociado con la artritis reumatoide, osteoartritis,
espondilitis reumatoide, artritis gotosa y artritis juvenil); dolor
musculoesquelético; dolor lumbar y cervical; torceduras y
esguinces; el dolor neuropático; dolor mantenido por el simpático;
miositis; dolor asociado a cáncer y fibromialgia; dolor asociado
con migraña; dolor asociado con gripe u otras infecciones víricas
tales como el resfriado común; fiebre reumática; dolor asociado con
trastornos funcionales del intestino tales como dispepsia sin
úlcera, dolor de pecho no cardiaco y síndrome del intestino
irritable; dolor asociado con isquemia de miocardio; dolor
postoperatorio; dolor de cabeza; dolor de muelas y dismenorrea.
Los compuestos de la invención pueden ser útiles
en el tratamiento del dolor neuropático. Los síndromes de dolor
neuropático se pueden desarrollar después de una lesión neuronal, y
el dolor resultante puede persistir durante meses o años, incluso
después de que se haya curado la lesión original. Puede producirse
lesión neuronal en los nervios periféricos, raíces dorsales, médula
espinal o ciertas regiones del cerebro. Los síndromes de dolor
neuropático se clasifican tradicionalmente según la enfermedad o
acontecimiento que los ha provocado. Los síndromes de dolor
neuropático incluyen: neuropatía diabética; ciática; dolor lumbar no
específico; dolor de esclerosis múltiple; fibromialgia; neuropatía
relacionada con VIH; neuralgia posherpética; neuralgia del
trigémino; y dolor debido a un traumatismo físico, amputación,
cáncer, toxinas o afecciones inflamatorias crónicas. Estas
afecciones son difíciles de tratar y, aunque se sabe que varios
fármacos tienen una eficacia limitada, rara vez se consigue un
control completo del dolor. Los síntomas del dolor neuropático son
increíblemente heterogéneos y a menudo se describen como dolor
punzante y penetrante espontáneo o quemazón continua. Además,
existe el dolor asociado a sensaciones normalmente no dolorosas
tales como "hormigueos" (parestesias y disestesias), una mayor
sensibilidad al tacto (hiperestesia), sensación dolorosa después de
un estímulo inocuo (alodinia dinámica, estática o térmica), mayor
sensibilidad a estímulos nocivos (hiperalgesia térmica, al frío o
mecánica), sensación de dolor continuado después de la eliminación
del estímulo (hiperpatía) o una ausencia o déficit en rutas
sensoriales selectivas (hipoalgesia).
Los compuestos de la invención también pueden
ser útiles en la mejoría de trastornos inflamatorios, por ejemplo,
en el tratamiento de trastornos de la piel (por ejemplo, quemaduras
solares, quemaduras, eccema, dermatitis, psoriasis); enfermedades
oftálmicas tales como glaucoma, retinitis, retinopatías, uveítis y
de lesiones agudas en el tejido ocular (por ejemplo conjuntivitis);
trastornos pulmonares (por ejemplo asma, bronquitis, enfisema,
rinitis alérgica, síndrome de insuficiencia respiratoria, enfermedad
del criador de palomas, pulmón del granjero, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (EPOC); trastornos del tracto gastrointestinal
(por ejemplo, úlcera aftosa, enfermedad de Crohn, gastritis
atópica, gastritis varialiforme, colitis ulcerosa, enfermedad
celíaca, ileítis regional, síndrome del intestino irritable,
enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de reflujo
gastroesofágico); otros trastornos con un componente inflamatorio,
tales como migraña, esclerosis múltiple, isquemia miocárdica.
En una realización, los compuestos de la
invención son útiles en el tratamiento de la depresión y trastornos
de ansiedad.
En otra realización, los compuestos de la
invención son útiles en el tratamiento de la depresión.
El "tratamiento" incluye la profilaxis,
donde ésta sea apropiada para la(s) afección/afecciones
pertinentes.
En un aspecto alternativo o adicional se
proporcionan compuestos para uso en el tratamiento de un mamífero,
incluyendo un ser humano, en particular en el tratamiento de
trastornos o enfermedades sensibles a la actividad inhibidora de la
recaptación de neurotransmisores de monoamina de los compuestos, que
comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto
de la invención.
En una realización, la invención proporciona
compuestos para uso en el tratamiento de una afección para la que
es beneficiosa la inhibición de la serotonina
(5-HT), dopamina (DA) y norepinefrina (NE), que
comprende administrar a un mamífero (por ejemplo un ser humano) que
lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la
invención.
En otro aspecto, la invención proporciona un
compuesto de la invención para uso en terapia.
En una realización, la invención proporciona
compuestos de la invención para uso en el tratamiento de una
afección en un mamífero para la que es beneficiosa la inhibición de
la serotonina (5-HT), dopamina (DA) y norepinefrina
(NE).
En un aspecto, la invención proporciona el uso
de compuestos de la invención, para la preparación de un medicamento
para el tratamiento de trastornos o enfermedades sensibles a la
actividad inhibidora de la recaptación de neurotransmisores de
monoamina.
En una realización, se proporciona el uso de
compuestos de la invención en la preparación de un medicamento para
el tratamiento de una afección en un mamífero para la que es
beneficiosa la inhibición de serotonina (5-HT),
dopamina (DA) y norepinefrina (NE).
Los compuestos de la invención también pueden
utilizarse en combinación con otros agentes terapéuticos. De esta
manera, la invención proporciona, en un aspecto adicional, una
combinación que comprende un compuesto de la invención junto con
otro agente terapéutico.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse
en combinación con los siguientes agentes para tratar o prevenir
trastornos psicóticos: i) antipsicóticos; ii) fármacos para los
efectos secundarios extrapiramidales, por ejemplo anticolinérgicos
(tales como benztropina, biperideno, prociclidina y
trihexifenidilo), antihistamínicos (tales como difenhidramina) y
dopaminérgicos (tales como amantadina); iii) antidepresivos; iv)
ansiolíticos; y v) potenciadores cognitivos, por ejemplo,
inhibidores de colinesterasa (tales como tacrina, donepezilo,
rivastigmina y galantamina).
Los compuestos de la invención pueden utilizarse
en combinación con antidepresivos para tratar o prevenir la
depresión y los trastornos del estado emocional.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse
en combinación con los siguientes agentes para tratar o prevenir la
enfermedad bipolar: 1) estabilizantes del estado emocional; ii)
antipsicóticos; y iii) antidepresivos.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse
en combinación con los siguientes agentes para tratar o prevenir
los trastornos de ansiedad: i) ansiolíticos; y ii)
antidepresivos.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse
en combinación con los siguientes agentes para mejorar la
abstinencia de la nicotina y reducir las ansias de nicotina: i)
terapia de sustitución de la nicotina, por ejemplo una formulación
sublingual de nicotina beta-ciclodextrina y parches
de nicotina; y ii) bupropiona.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse
en combinación con los siguientes agentes para mejorar la
abstinencia del alcohol y reducir las ansias de alcohol: i)
antagonistas del receptor NMDA, por ejemplo acamprosato; ii)
agonistas del receptor GABA, por ejemplo tetrabamato; y iii)
antagonistas del receptor de opioides, por ejemplo naltrexona.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse
en combinación con los siguientes agentes para mejorar la
abstinencia de opioides y reducir las ansias de opioides: i)
agonista del receptor mu de opioides/antagonista del receptor kappa
de opioides, por ejemplo buprenorfina; ii) antagonistas del receptor
opioide, por ejemplo naltrexona y iii) antihipertensivos
vasodilatores, por ejemplo lofexidina.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse
en combinación con los siguientes agentes para tratar o prevenir
trastornos del sueño: i) benzodiazepinas, por ejemplo temazepam,
lormetazepam, estazolam y triazolam; ii) hipnóticos no
benzodiazepínicos, por ejemplo zolpidem, zopiclona, zaleplona e
indiplona; iii) barbituratos, por ejemplo aprobarbital,
butabarbital, pentobarbital, secobarbita y fenobarbital; iv)
antidepresivos; v) otros sedantes-hipnóticos, por
ejemplo de hidrato de cloral y clormetiazol.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse
en combinación con los siguientes agentes para tratar la anorexia:
i) estimulantes del apetito, por ejemplo, ciproheptidina; ii)
antidepresivos; iii) antipsicóticos; iv) cinc; y v) agentes
premenstruales, por ejemplo, piridoxina y progesteronas.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse
en combinación con los siguientes agentes para tratar o prevenir la
bulimia: i) antidepresivos; ii) antagonistas del receptor de
opioides; iii) antieméticos, por ejemplo, ondansetrona; iv)
antagonistas del receptor de testosterona, por ejemplo, flutamida;
v) estabilizantes del estado emocional; vi) cinc; y vii) agentes
premenstruales.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse
en combinación con los siguientes agentes para tratar o prevenir el
autismo: i) antipsicóticos; ii) antidepresivos; iii) ansiolíticos; y
iv) estimulantes, por ejemplo, metilfenidato, formulaciones de
anfetamina y pemolina.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse
en combinación con los siguientes agentes para tratar o prevenir
ADHD: i) estimulantes, por ejemplo, metilfenidato, formulaciones de
anfetamina y pemolina; y ii) no estimulantes, por ejemplo,
inhibidores de la recaptación de norepinefrina (tales como
atomoxetina), agonistas del adrenorreceptor alfa 2 (tal como
clonidina), antidepresivos, modafinilo, e inhibidores de
colinesterasa (tales como galantamina y donezepilo).
Los compuestos de la invención pueden utilizarse
en combinación con los siguientes agentes para tratar trastornos de
personalidad: i) antipsicóticos; ii) antidepresivos; iii)
estabilizantes del estado emocional; y iv) ansiolíticos.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse
en combinación con los siguientes agentes para tratar o prevenir la
disfunción sexual masculina: i) inhibidores de fosfodiesterasa V,
por ejemplo, vardenafilo y sildenafilo; 2) agonistas de
dopamina/inhibidores del transporte de dopamina, por ejemplo,
apomorfina y bupropión; iii) antagonistas del adrenorreceptor alfa,
por ejemplo, fentolamina; iv) agonistas de prostaglandinas, por
ejemplo, alprostadilo; v) agonistas de testosterona, tales como
testosterona; vi) inhibidores del transporte de serotonina, por
ejemplo, inhibidores de la recaptación de serotonina; v) inhibidores
del transporte de noradrenalina, por ejemplo, reboxetina y vii)
agonistas de 5-HT1A, por ejemplo, flibanserina.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse
en combinación con los mismos agentes especificados para la
disfunción sexual masculina para tratar o prevenir la disfunción
sexual femenina, y además un agonista de estrógenos, tal como
estradiol.
Los fármacos antipsicóticos comprenden
antipsicóticos típicos (por ejemplo, clorpromazina, tioridazina,
mesoridazina, flufenazina, perfenazina, proclorperazina,
trifluoperazina, tiotixina, haloperidol, molindona y loxapina); y
antipsicóticos atípicos (por ejemplo, clozapina, olanzapina,
risperidona, quetiapina, aripirazol, ziprasidona y
amisulprida).
Los fármacos antidepresivos comprenden los
inhibidores de la recaptación de serotonina (tales como citalopram,
escitalopram, fluoxetina, paroxetina y sertralina); los inhibidores
duales de la recaptación de serotonina/noradrenalina (tales como
venlafaxina, duloxetina y milnaciprán); inhibidores de la
recaptación de noradrenalina (tales como reboxetina);
antidepresivos tricíclicos (tales como amitriptilina, clomipramina,
imipramina, maprotilina, nortriptilina y trimipramina); inhibidores
de monoamina oxidasa (tales como isocarboxazida, moclobemida,
fenelzina y tranilcipromina); y otros (tales como bupropión,
mianserina, mirtazapina, nefazodona y trazodona).
Los fármacos estabilizantes del estado emocional
comprenden litio, valproato de sodio/ácido valproico/divalproex,
carbamazepina, lamotrigina, gabapentina, topiramato y tiagabina.
Los ansiolíticos comprenden benzodiazepinas
tales como alprazolam y lorazepam.
Para su utilización en medicina, los compuestos
de la presente invención normalmente se administran en forma de una
composición farmacéutica normal. Por lo tanto, la presente invención
proporciona, en un aspecto adicional, una composición farmacéutica
que comprende un compuesto de la invención y un vehículo
farmacéuticamente (es decir, fisiológicamente) aceptable. La
composición farmacéutica se puede utilizar en el tratamiento de
cualquiera de las dolencias descritas en esta memoria.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse por cualquier método conveniente, por ejemplo por
administración oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa), bucal,
sublingual, nasal, rectal o transdérmica y las composiciones
farmacéuticas pueden adaptarse de acuerdo con esto.
Los compuestos de la invención que son activos
cuando se administran por vía oral pueden formularse como líquidos
o sólidos, por ejemplo, jarabes, suspensiones o emulsiones,
comprimidos, cápsulas y grageas.
Una formulación líquida, en general, consistirá
en una suspensión o solución del compuesto o sal en un vehículo o
vehículos líquidos adecuados, por ejemplo, un disolvente acuoso tal
como agua, etanol o glicerina, o un disolvente no acuoso, tal como
polietilenglicol o un aceite. La formulación también pueden contener
un agente de suspensión, conservante, aromatizante o colorante.
Una composición en forma de comprimido se puede
preparar utilizando cualquier vehículo o vehículos farmacéuticamente
aceptables utilizados habitualmente para preparar formulaciones
sólidas. Los ejemplos de dichos vehículos incluyen estearato de
magnesio, almidón, lactosa, sacarosa y celulosa.
Una composición en forma de cápsula se puede
preparar utilizando los procedimientos de encapsulación habituales.
Por ejemplo, se pueden preparar gránulos que contienen el
ingrediente activo utilizando vehículos normales y después
cargándolos en una cápsula de gelatina dura; alternativamente, se
puede preparar una dispersión o suspensión utilizando cualquier
vehículo o vehículos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo,
gomas acuosas, celulosas, silicatos, o aceites, y después cargar la
dispersión o suspensión en una cápsula de gelatina blanda.
Las composiciones parenterales típicas consisten
en una solución o suspensión del compuesto o sal en un vehículo
acuoso estéril o aceite aceptable por vía parenteral, por ejemplo,
polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de
cacahuete o aceite de sésamo. Como alternativa, la solución se puede
liofilizar y después reconstituir con un disolvente adecuado justo
antes de la administración.
Las composiciones para administración nasal se
pueden formular convenientemente como aerosoles, gotas, geles y
polvos. Las formulaciones de aerosol típicamente comprenden una
solución o suspensión fina de la sustancia activa en un disolvente
acuoso o no acuoso farmacéuticamente aceptable, y normalmente se
presentan en cantidades de una dosis individual o múltiples dosis
en forma estéril en un envase cerrado, que puede tener forma de un
cartucho o recarga para usar con un dispositivo de atomización. Como
alternativa, el envase cerrado puede ser un dispositivo de
dispensación unitaria tal como un inhalador nasal de dosis
individuales o un dispensador de aerosol equipado con una válvula
dosificadora que está destinado a desecharse una vez que se ha
terminado el contenido del envase. Cuando la forma farmacéutica
comprende un dispensador de aerosol, contendrá un propulsor que
puede ser un gas comprimido tal como aire comprimido o un propulsor
orgánico tal como un fluoroclorohidrocarburo. Las formas de
dosificación en aerosol también pueden tener la forma de un
atomizador con bomba.
Las composiciones adecuadas para administración
bucal y sublingual incluyen comprimidos, grageas y pastillas, en
los que el ingrediente activo se formula con un vehículo tal como
azúcar y goma arábiga, tragacanto, o gelatina y glicerina.
Las composiciones para administración rectal
están convenientemente en forma de supositorios que contienen una
base convencional de supositorios tal como la manteca de cacao.
Las composiciones adecuadas para administración
transdérmica incluyen pomadas, geles y parches.
En una realización, la composición está en forma
de dosis unitaria tal como un comprimido, cápsula o ampolla.
Cada dosificación unitaria para administración
oral contiene por ejemplo de 0,5 a 250 mg (y para administración
parenteral contiene por ejemplo de 0,05 a 25 mg) de un compuesto de
la invención calculado como la base libre.
Los compuestos farmacéuticamente aceptables de
la invención normalmente se administrarán en un régimen de
dosificación diario (para un paciente adulto) de, por ejemplo, una
dosis oral comprendida entre 1 mg y 500 mg, por ejemplo entre 1 mg
y 400 mg, por ejemplo entre 10 y 250 mg o una dosis intravenosa,
subcutánea o intramuscular comprendida entre 0,1 mg y 100 mg, por
ejemplo entre 0,1 mg y 50 mg, por ejemplo entre 1 y 25 mg del
compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo, calculada como la
base libre, administrándose el compuesto de 1 a 4 veces al día, por
ejemplo 1 ó 2 veces al día. En una realización, el compuesto de la
invención puede administrarse una vez al día.
Adecuadamente, los compuestos se administrarán
durante un período de terapia continua, por ejemplo durante una
semana o más.
Para la administración oral, una dosis típica
puede estar en el intervalo de 1 a 200 mg diarios, por ejemplo de
60 a 200 mg diarios.
Cuando un compuesto de la invención, o su
derivado farmacéuticamente aceptable, se utiliza en combinación con
un segundo agente terapéutico activo contra el mismo estado de
enfermedad, la dosis de cada compuesto puede ser diferente de la
empleada cuando el compuesto se utiliza por sí solo. Los
especialistas en la técnica apreciarán fácilmente las dosis
apropiadas. Se apreciará que la cantidad de un compuesto de la
invención requerida para utilizarse en un tratamiento variará
dependiendo de la naturaleza de la afección que se está tratando y
de la edad y la afección del paciente, y en última instancia
dependerá del criterio del médico o veterinario que asista al
sujeto.
Las combinaciones mencionadas anteriormente se
pueden presentar convenientemente para uso en la forma de una
formulación farmacéutica, y de esta manera las formulaciones
farmacéuticas que comprenden una combinación como se ha definido
anteriormente junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente
aceptable constituyen otro aspecto de la invención. Los componentes
individuales de dichas combinaciones pueden administrarse de forma
secuencial o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas
separadas o combinadas, por cualquier vía conveniente.
La invención también se refiere a un nuevo kit
de partes que es adecuado para uso en el tratamiento de trastornos
como los definidos anteriormente, que comprende una primera forma de
dosificación que comprende un compuesto de la invención y una
segunda forma de dosificación que comprende otro agente terapéutico,
para uso simultáneo, separado o secuencial.
Cuando la administración es secuencial, el
compuesto de la invención o el segundo agente terapéutico puede
administrarse en primer lugar. Cuando la administración es
simultánea, la combinación se puede administrar en la misma o en
diferentes composiciones farmacéuticas.
Cuando se combinan en la misma formulación, se
apreciará que los dos compuestos deben ser estables y compatibles
entre sí y con los demás componentes de la formulación. Cuando se
formulan por separado, se pueden proporcionar en cualquier
formulación conveniente, de forma conveniente de una manera conocida
en la técnica para tales compuestos.
Puede crearse una línea celular estable que
expresa el transportador de serotonina (hSERT) transfectando células
de carcinoma de pulmón de Lewis o células de túbulo renal porcino
(LLC-PK1 o LLCPK) con hSERT clonado en el vector de
expresión de mamífero pCDNA3,1 Hygro(+).
Puede crearse una línea celular estable que
expresa el transportador de norepinefrina humano (hNET)
transfectando células LLCPK con hNET clonado en el vector de
expresión de mamífero pRC/CMV.
Puede crearse una línea celular estable que
expresa el transportador de dopamina humano (hDAT) transfectando
células LLCPK con hDAT clonado en el vector de expresión de mamífero
pDESTCDNA3.1.
Puede encontrarse un ejemplo de procedimiento de
referencia para transfectar células LLCPK con hDAT, hSERT y hNET en
H. Gu, S.C. Wall y G. Rudnick, J. Biol. Chem. (1994) 269:
7124-7130).
Cada línea celular se cultiva independientemente
en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que contiene suero
bovino fetal (FBS) al 10% suplementado con 400 \mug/ml de
higromicina (hSERT) o geneticina a 500 \mug/ml (hNET) o a 1000
\mug/ml (hDAT). Las células se mantienen a 37ºC en un medio
humidificado que contiene 5% de CO2 en aire.
Se producen membranas para el ensayo de unión a
SPA por infección de células HEK-293F con virus
BacMam generados para cada transportador individual humano SERT,
NET y DAT. hSERT y hDAT se clonan en el vector pFBMRfA, mientras
que hNET se clona en el vector pFASTBacMam1. La generación y uso de
virus BacMam se describe en Condreay JP et al, Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, 1999, 96:127-132 y Hassan NJ et
al, Protein Expression and Purification, 47(2):
591-598, 2006.
Las afinidades de los compuestos de la invención
por el transportador de serotonina humano (SERT), el transportador
de norepinefrina humano (NET) y por el transportador de dopamina
humano (DAT) pueden determinarse por uno de los ensayos descritos
más adelante. Esta afinidad típicamente se calcula a partir de la
CI_{50} obtenida en experimentos competitivos como la
concentración de un compuesto necesaria para desplazar 50% del
ligando radiomarcado del transportador, y se presenta como un valor
de K_{i} calculado por medio de la siguiente ecuación:
donde L = radioligando y K_{D} =
afinidad del radioligando por el transportador (Cheng y Prusoff,
Biochem. Pharmacol. 22:3099, 1973). En el contexto de la presente
invención, se usan valores de pKi (correspondientes al
antilogaritmo de Ki) en lugar de Ki; se estima que los resultados de
pKi tienen una precisión únicamente de aproximadamente
0,3-0,5.
Para la preparación de membranas para los
ensayos de unión de radioligando se usan líneas celulares
hSERT-LLCPK o hDAT-LLCPK o
hNET-LLCPK. Cada línea celular se cultiva
independientemente en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM)
que contiene suero bovino fetal (FBS) al 10% suplementado con 400
\mug/ml de higromicina (hSERT) o geneticina a 500 \mug/ml
(hNET) o a 1000 \mug/ml (hDAT). Cuando las células alcanzan una
confluencia de 70-80%, se retira el medio de
cultivo y las células se recogen con solución salina tamponada con
fosfato (PBS) que contiene EDTA 5 mM. La suspensión celular se
centrifuga a 900 g durante 5 minutos a 4ºC. Los sedimentos
resultantes se resuspenden en 30-50 volúmenes de
tampón de ensayo (Tris 50 mM pH 7,7 que contiene NaCl 120 mM, KCl 5
mM, pargilina 10 \muM y ácido ascórbico al 0,1%) y se homogeneizan
usando un homogeneizador Potter de vidrio-teflón y
se centrifugan a 48000 g durante 20 minutos a 4ºC. Los sedimentos de
membrana resultantes se resuspenden en el mismo volumen de tampón
de ensayo, se incuban durante 20 minutos a 37ºC y se centrifugan
como se ha indicado anteriormente a 48000 g. La concentración final
de proteína para cada preparación se ajusta para dar
aproximadamente 480 \mug de proteína/ml para
hSERT-LLCPK, hDAT-LLCPK y
hNET-LLCPK, como se determina por el kit de ensayo
de proteínas Bio-Rad. Las membranas se almacenan a
-80ºC como alícuotas de 1 ml hasta que se necesitan.
Pueden ser referencias generales para el ensayo
de unión de filtración de monoamina: Michael J. Owens, et
al, Neurotrasmitter receptor and transporter binding profile of
antidepressants and their metabolites, JPET,
283:1305-1322, 1997; Por Allard, Jan O. Marcusson,
Svate B. Ross, [3H]WIN-35,428 binding en the
human brain, Brain Res., 706:347-350, 1996.
La afinidad de los compuestos de la invención
por la unión al sitio de recaptación de SERT puede evaluarse usando
el ensayo de unión de filtración de [^{3}H]citalopram
realizado en membranas de células hSERT-LLCPK. Con
detalle, el ensayo de unión competitiva se realiza en placas de 96
pocillos de pocillos profundos (1 ml, NUNC, cod. 260252) en un
volumen total de 400 \mul, con cada concentración por duplicado. A
los pocillos se les añaden 4 \mul de compuesto de ensayo
(solución 100X en DMSO puro como una curva de 7 puntos que varía de
10^{-6} a 10^{-12}M, concentración final) o DMSO (para definir
la unión total) o una concentración final de fluoxetina 10 \muM
en DMSO (para definir la unión no específica, NSB); después de esto,
se añaden a todos los pocillos 200 \mul de
[N-Metil-^{3}H]citalopram
(Amersham Biosciences, 80 Ci/mmol) a la concentración final de 0,25
nM en tampón de ensayo y finalmente la reacción se inicia añadiendo
200 \mul/pocillo de membranas diluidas 1:80 en tampón de ensayo a
una concentración de aproximadamente 2,5 \mug/pocillo de proteína.
La reacción se realiza a temperatura ambiente durante 2 horas y
después se detiene por una filtración rápida a través de una placa
de filtro GF/B Unifilter 96 (Perkin-Elmer) empapada
previamente en polietilenimina (PEI) al 0,5% usando un recolector
Perkin-Elmer FilterMat-196. La placa
de filtro se lava 3 veces con 1 ml/pocillo de solución de NaCl al
0,9% enfriada con hielo. La placa se seca en una estufa durante 60
min a 50ºC y después se pone un precinto inferior opaco en la cara
inferior de la placa y se añaden a cada pocillo 50 \mul de
Microscint 20 (Perkin-Elmer). La placa se cierra
herméticamente con un TopSeal y se cuenta la radiactividad en las
muestras durante 4 minutos usando un contador de centelleo de
líquidos TopCount
(Packard-Perkin-Elmer) y se
registra como cuentas por minuto (CPM). El ensayo de unión
competitiva para hNET puede realizarse esencialmente como se ha
indicado previamente para hSERT en formato de 96 pocillos y en un
volumen de ensayo final de 400 \mul, con la excepción del uso de
membranas celulares hNET-LLCPK (dilución 1:40, es
decir, 4,8 \mug de proteína/pocillo) y [^{3}H]nisoxetina
como radioligando
([N-metil-^{3}H]nisoxetina
1,5 nM, Amersham Biosciences, 84 Ci/mmol). Para NSB se usa
desipramina 10 \muM.
El ensayo de unión competitiva para hDAT puede
realizarse esencialmente como se ha indicado previamente para hSERT
y hNET en un formato de 96 pocillos y en un volumen de ensayo final
de 400 l, excepto el uso de membranas celulares
hDAT-LLCPK (1:20, es decir 9,6 \mug de
proteína/pocillo) y [^{3}H]WIN-35.428 como
radioligando
([N-MetilH]WIN-35.428 nM,
Perkin Elmer, 85,6 Ci/mmol). Además, se usa
GBR-12909 10 \muM para NSB y el tiempo de
incubación de la reacción de unión es 1 hora a temperatura
ambiente.
La línea celular de suspensión
HEK-293F (Invitrogen) se cultiva rutinariamente en
medio de expresión 293_
Freestyle (Invitrogen) en un cultivo en suspensión en matraces de agitación. El cultivo se transduce con el BacMam con el transportador apropiado a una MOI (multiplicidad de infección) de 100 partículas de virus por célula y se incuba durante 48 h a 37ºC, con 5% de CO_{2} en aire, agitando a 90 rpm en un incubador agitador humidificado. Después, el cultivo se recoge por centrifugación a 1000 g, a 4ºC, durante 10 minutos y el sedimento celular se almacena a -80ºC hasta que se necesita.
Freestyle (Invitrogen) en un cultivo en suspensión en matraces de agitación. El cultivo se transduce con el BacMam con el transportador apropiado a una MOI (multiplicidad de infección) de 100 partículas de virus por célula y se incuba durante 48 h a 37ºC, con 5% de CO_{2} en aire, agitando a 90 rpm en un incubador agitador humidificado. Después, el cultivo se recoge por centrifugación a 1000 g, a 4ºC, durante 10 minutos y el sedimento celular se almacena a -80ºC hasta que se necesita.
\newpage
Los sedimentos de células transducidas se
resuspenden a un volumen 10x con tampón A (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM,
leupeptina 1 mM, 25 \mug/ml de bacitracina, fluoruro de
fenilmetilsulfonilo 1 mM, PMSF, pepstatina A 2 \muM, pH 7,7) y se
homogeneizan con 2 pulsaciones de 15 segundos en un mezclador de
vidrio Waring. El homogeneizado después se centrifuga durante 20
minutos a 500 g. Después de esto, se reúne el sobrenadante y se
centrifuga a 13,000 g durante 30 minutos. Después, los sedimentos
se resuspenden a 4 veces el volumen original con tampón B (Tris 50
mM pH 7,4, NaCl 130 mM) y se hacen pasar a través de una aguja de
0,8 mm para dar una suspensión homogénea. Se almacenan alícuotas de
membrana a -80ºC hasta que se necesitan. La concentración de
proteína se cuantifica por medio del ensayo de Bradford.
La afinidad de los compuestos de la invención
por el hSERT, hNET o hDAT también puede evaluarse usando los
ensayos de unión a [^{3}H]citalopram,
[^{3}H]nisoxetina o
[^{3}H]WIN-35.428 con la tecnología SPA en
membranas BacMam-SERT, NET y DAT humanas
recombinantes producidas como se ha descrito anteriormente. Con la
tecnología SPA (GE Healthcare, Amersham) sólo la radiactividad unida
al transportador puede inducir la excitación de las perlas, por lo
que no se requiere separación de radioligando unido/no unido.
El protocolo para el SPA de unión a hSERT se
basa en el contador Trilux beta (Wallac,
Perkin-Elmer). En resumen, se añaden 0,5 \mul de
compuesto de ensayo en DMSO puro (o fluoxetina 1 \muM como control
positivo) por 50 \mul de la mezcla de SPA, que contiene 2 mg/ml
de perlas SPA (Amersham RPNQ0001), 4 \mug/ml de membranas hSERT
Bacmam, pluronic F-127 al 0,01%
[^{3}H]citalopram 2,5 nM en el tampón de ensayo (HEPES 20
mM, NaCl 145 mM, KCl 5 mM, pH 7,3). La incubación se realiza a
temperatura ambiente durante al menos 2 horas. Los recuentos son
estables y pueden leerse hasta 3 días después.
Como alternativa, los ensayos de unión a
SPA-hDAT, hNET y hSERT se realizan usando un
contador Viewlux beta (Wallac, Perkin-Elmer) con
perlas PS-WGA de formación de imágenes (Amersham
RPNQ0260) en un volumen de ensayo final de 30 \mul y en un
formato de placa de 384 pocillos (Greiner 781075). En resumen, se
añaden 0,3 \mul de compuesto de ensayo en DMSO puro y controles
de efecto al 0% y 100% (DMSO para la unión total e indatralina 10 ó
1 \muM como control positivo) a los pocillos usando un Hummingbird
(Genomic Solutions), seguido de la adición de 30 \mul de la
mezcla de SPA, que contiene 1 mg/ml de perlas SPA (hSERT) o 2 mg/ml
de perlas SPA (hDAT y hNET), 40 \mug/ml o 20 \mug/ml o 6
\mug/ml de membranas hDAT o hNET o hSERT BacMam, pluronic
F-127 al 0,02%,
[^{3}H]WIN-35.428 10 nM o
[^{3}H]nisoxetina 10 nM o [^{3}H]citalopram 3 nM
para SPA de unión a hDAT o hNET o hSERT en el tampón de ensayo
(HEPES 20 mM, NaCl 145 mM, KCl 5 mM, pH 7,3-7,4). La
incubación se realiza a temperatura ambiente durante al menos 2
horas, mejor durante una noche en la oscuridad. La radiactividad
unida se registra usando un Binning 6x de 600s y filtro de emisión
de 613 nm con el instrumento Viewlux.
Los compuestos de fórmula (I)' típicamente
muestran un valor de pKi mayor de 4,5 hacia cada uno de los tres
transportadores SERT, NET y DAT. En una realización, los compuestos
de fórmula (I) típicamente muestran un valor de pKi mayor de 5,5
para cada uno de los tres transportadores. En otra realización, los
compuestos de fórmula (I)' típicamente muestran un valor de pKi
mayor de 6,5 para cada uno de los tres transportadores. En una
realización más, los compuestos de fórmula (I)' típicamente muestran
un valor de pKi mayor de 7,0 para cada uno de los tres
transportadores.
En una realización, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula (I)' que tienen un valor de pKi
de hSERT comprendido entre 6,5 y 8,0.
En una realización, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula (I) que tienen un valor de pKi de
hDAT comprendido entre 6,0 y 7,5.
En una realización, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula (I)' que tienen un valor de pKi
de hNET comprendido entre 6,0 y 7,5.
En una realización, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula (I)' que tienen un valor de pKi
de hSERT comprendido entre 6,5 y 8,0, un valor de pKi de hNET
comprendido entre 6,0 y 7,5 y un valor de pKi de hDAT comprendido
entre 6,0 y 7,5.
En una realización, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula (I)' que tienen un valor de pKi
de hSERT comprendido entre 7,0 y 8,0, un valor de pKi de hNET
comprendido entre 6,5 y 7,0 y un valor de pKi de hDAT comprendido
entre 7,0 y 7,5.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se ilustra adicionalmente
mediante los siguientes Ejemplos.
En los procedimientos que se muestran a
continuación, después de cada material de partida, típicamente se
hace referencia por número a una Preparación o Ejemplo. Esto se
proporciona meramente como ayuda para el químico especialista. El
material de partida puede no haberse preparado necesariamente a
partir del lote indicado.
Cuando se hace referencia al uso de un
procedimiento "similar" o "análogo", como se apreciará por
los especialistas en la técnica, tal procedimiento puede implicar
una variación mínima, por ejemplo la temperatura de reacción,
cantidad de reactivo/disolvente, tiempo de reacción, condiciones de
trabajo o condiciones de purificación cromatográfica.
Los compuestos se nombran usando el programa
informático de nomenclatura química ACD/Name PRO 6.02 (Advanced
Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario, M5H2L3, Canadá).
Todas las temperaturas están indicadas en
ºC.
Los espectros de resonancia magnética de protón
(RMN) se registraron, de forma típica, en instrumentos Varian a
300, 400, 500 ó 600 MHz, o en un instrumento Bruker a 300 MHz y 400
MHz. Los desplazamientos químicos se informan en ppm (d) usando la
línea de disolvente residual como patrón interno. Los patrones de
disgregación se denominan s, singlete; d, doblete; t, triplete; c,
cuadruplete; m, multiplete; a, ancho. Los espectros de RMN se
registraron a temperaturas que variaban de 25 a 90ºC. Cuando se
detectó más de un confórmero, se indican los desplazamientos
químicos para el más abundante.
Los espectros de masas (MS) se toman típicamente
en un Espectrómetro de Masas triple cuadrupolar 4 II (Micromass UK)
o en un Espectrómetro de Masas Agilent MSD 1100, que funciona en
modo de ionización ES (+) y ES (-) o en un Espectrómetro de Masas
Agilent LC/MSD 1100, que funciona en modo de ionización ES (+) y ES
(-) acoplado con un instrumento de HPLC Agilent 1100 Series. En los
espectros de masas sólo se presenta un pico en el grupo de iones
moleculares.
La cromatografía ultrarrápida sobre gel de
sílice se realizó sobre gel de sílice de malla
230-400 (suministrado por Merck AG Darmstadt,
Alemania) o sobre cartuchos precargados Varian Mega
Be-Si o sobre cartuchos de sílice Biotage
precargados.
En varias preparaciones, la purificación se
realizó usando sistemas de cromatografía ultrarrápida manual Biotage
(Flash+) o cromatografía ultrarrápida automática (Horizon o SP1).
Todos estos instrumentos funcionan con cartuchos Biotage
Silica.
En el texto, se utilizan las siguientes
abreviaturas: DCE = dicloroetano, Tlc se refiere a cromatografía de
capa fina sobre placas de sílice, y secado se refiere una disolución
secada sobre sulfato de sodio anhidro, ta (TA) se refiere
temperatura ambiente, Tr = tiempo de retención, DMSO =
dimetilsulfóxido; DCM = diclorometano DCE = dicloroetano DME =
dimetoxietano; DMF= N,N-dimetilformamida; MeOH =
metanol; TEA= trietilamina; THF = tetrahidrofurano; AcOEt = acetato
de etilo; Et_{2}O = éter dietílico; Cartucho SCX = Cartucho de
Intercambio Catiónico Fuerte; cartucho amínico: cartucho de sílice
funcionalizada con amina secundaria; FC = cromatografía
ultrarrápida.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
1
\vskip1.000000\baselineskip
Método A: El compuesto del título (2,94
g) se preparó de forma análoga al método descrito en JOC 2005, 70,
4043-4053 partiendo de
3,4-dicloroyodobenceno (4 g, se realizaron dos
preparaciones).
Método B: una mezcla de
3,4-dicloroyodobenceno (300 mg), alcohol
propargílico (128 \mul), CuI (10 mg), K_{2}CO_{3} (302 mg) y
Pd(PPh_{3})_{4} (12 mg) en DMF (2 ml) se irradió
con microondas a 100ºC durante 20 min. Después, se añadió una
solución acuosa saturada de NH_{4}Cl seguido de DCM. Después de la
separación de las dos fases, la capa orgánica se secó y se evaporó
al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía
ultrarrápida (eluyendo con 7/3 de ciclohexano/acetato de etilo)
para dar el compuesto del título (40 mg).
\newpage
Preparación
2
A una solución de
3-(3,4-diclorofenil)-2-propin-1-ol
(2,980 g, P1) en DCM seco (74 ml) se le añadió peryodinano de
Dess-Martin (9,43 g). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante una noche. Después, a la mezcla se le
añadieron NaS_{2}O_{3} (19 g) y una solución saturada de
NaHCO_{3} y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora. Después, la fase orgánica se separó y se lavó con salmuera. La
capa orgánica se secó y se concentró a presión reducida para dar el
producto del título bruto (2,9 g) que se usó sin purificación
adicional.
Preparación
3
El compuesto del título se preparó de forma
análoga al método descrito en J.Am.Chem.Soc. 2004, 126, 8654 a
partir de
3-(3,4-diclorofenil)-2-propinal
(2,9 g, P8) con un rendimiento de 880 mg en forma de una espuma de
color naranja.
Preparación
4
A una solución de hidroxilamina monohidrato
(1,26 g) y acetato sódico (2,3 g) en agua (7 ml) se le añadió una
solución de
(1S,5S/1R,5R)-1-(3,4-diclorofenil)biciclo[3,1,0]hexan-3-ona
(0,860 g, P3) en etanol (18 ml) a temperatura ambiente y la mezcla
de reacción se agitó durante una noche. Después de la eliminación
del etanol a presión reducida, la solución acuosa se extrajo con
DCM. La fase orgánica se secó y se concentró a presión reducida
para dar el compuesto del título (870 mg).
Preparación
5
A una solución de
(1S,5S/1R,SR)-1-(3,4-diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-3-ona
oxima (0,870 g, P4) en acetona (29 ml) se le añadió carbonato
sódico (solución al 5% p/p en agua, 25 ml). Después, con agitación
vigorosa, se añadió una solución de cloruro de tosilo y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante 2 h y a temperatura ambiente
durante una noche. Después de la eliminación de la acetona a
presión reducida, el residuo se disolvió en una solución saturada de
NaHCO_{3} y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó y se
concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por
cromatografía ultrarrápida (de 98/2 a 95/5 de DCM/MeOH) para dar 640
mg de la mezcla de los compuestos del título.
Preparación
6
Una solución de cloruro de
4-butanoil-3-oxo-1-(fenilmetil)piperidinio
(3,0 g) en DMF seca (20 ml) se añadió lentamente a una suspensión
de NaH (886 mg, dispersión al 60% en aceite mineral) en DMF seca (60
ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0ºC
durante 1 h y después se añadió
N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida)
(3,95 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 4 h y después se inactivó con una solución saturada de
NH_{4}Cl. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, la capa
orgánica se extrajo, se lavó con salmuera, se secó y se concentró.
La purificación por cromatografía eluyendo con un gradiente de
acetato de etilo al 10-20%/ciclohexano produjo
trifluorometanosulfonato de
4-butanoil-1-(fenilmetil)-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinilo
(2,9 g). Se disolvió en DME (70 ml) y se añadieron ácido
(3,4-diclorofenil)borónico (2,1 g) y
K_{2}CO_{3} sólido. La suspensión se desgasificó con una
corriente de nitrógeno y se añadió el
Pd(PPh_{3})_{3}. La mezcla de reacción se calentó
a 80ºC durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió
entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml); la capa orgánica se
lavó con salmuera (20 ml), se secó y se concentró al vacío. La
purificación sobre gel de sílice (de 9/1 a 8/2 ciclohexano/acetato
de etilo) produjo 3,0 g del compuesto del título.
Preparación
7
Se disolvió
5-(3,4-diclorofenil)-1-(fenilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinacarboxilato
de etilo (P6, 2,0 g) en dicloroetano (30 ml) y se añadió
cloridocarbonato de 1-cloroetilo (0,85 ml). La
mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 5 h y después se
enfrió lentamente a temperatura ambiente. Se añadieron 10 ml de
metanol y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La
evaporación de los volátiles produjo un residuo que se repartió
entre acetato de etilo y una solución saturada de NaHCO_{3}. La
capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró al
vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (de 9/1
a 7/3 de ciclohexano/acetato de etilo) produjo 1,0 g del compuesto
del título.
Preparación
8
Se disolvió
5-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinacarboxilato
de etilo (P7, 1,0 g) en DCM y se añadió trietilamina (0,7 ml).
Después de enfriar a 0ºC, se añadió cloroformiato de bencilo (0,52
ml) y la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 1 h
y después a temperatura ambiente durante una hora más. La mezcla de
reacción se inactivó mediante la adición de HCl 0,1 N; y la fase
orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó y se concentró al
vacío, produciendo 1,4 g del compuesto del título.
Preparación
9
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
5-(3,4-diclorofenil)-3,6-dihidro-1,4(2H)-piridinadicarboxilato
de 4-etil 1-(fenilmetilo) (P8, 1,4 g) en tolueno
(20 ml) y se enfrió a -20ºC. Se añadió gota a gota LiAlH_{4} 1,0 M
en THF (2,6 ml) a 20ºC y la mezcla se agitó a esta temperatura
durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución
saturada de NH_{4}Cl y el residuo se diluyó con acetato de etilo.
La capa orgánica se secó y se concentró al vacío. El residuo se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice (de 3/1 a 1/1 de
ciclohexano/acetato de etilo) para producir 0,79 g del compuesto
del título.
Preparación
10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó con un
rendimiento de 4,38 g de acuerdo con el método indicado en
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2001, 9 1349, partiendo de
3-oxo-1-piperidinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (5 g) y
bromo(3,4-diclorofenil)magnesio (55
ml, 0,5 M/THF).
\newpage
Preparación
11
Una mezcla de
3-(3,4-diclorofenil)-3-hidroxi-1-piperidinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (P11, 4,38 g) en ácido
trifluoroacético (50 ml) se agitó a TA durante una noche y después
se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida, el residuo se extrajo con DCM, la fase
orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y el disolvente se evaporó al vacío para dar 3,61
g del intermedio de 3,6-dihidro correspondiente.
A una solución de este material (3,61 g) en DCM
(100 ml) a TA se le añadieron posteriormente TEA (3 ml) y anhídrido
de Boc (4,32 g) y la solución se agitó durante una noche. La mezcla
de reacción se concentró a presión reducida y el producto en bruto
se purificó por FC (eluyendo con 1/0 a 8/2 de ciclohexano/acetato de
etilo) para dar 1,02 g del compuesto del título.
A una solución de
(1R,6R/1S,6S)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptan-4-ona
y
(1R,6S/1S,6R)-6-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptan-4-ona
(640 mg, preparada como se ha descrito para P5) en tetrahidrofurano
seco (16 ml) se le añadió borano (1 M en THF, 7,53 ml) en una
atmósfera de N_{2} y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h y
a temperatura ambiente durante una noche y después se calentó a
reflujo durante 2 h. Después, la mezcla se enfrió a 0ºC, se añadió
cuidadosamente metanol (8 ml) seguido de ácido clorhídrico (1
M/éter, 25 ml) controlando el desprendimiento de gas y la solución
se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, los
disolventes se retiraron al vacío y al residuo se le añadió
carbonato potásico (solución al 10%). La capa acuosa se extrajo con
diclorometano, después la fase orgánica se lavó con una solución
saturada de NaCl, se secó y se concentró a presión reducida. El
compuesto del título se separó con un cartucho amínico (eluyendo con
9/1 a 7/3 de ciclohexano/acetato de etilo) para dar el compuesto
del título con un rendimiento de 207 mg.
El Ejemplo 1 (207 mg) se separó en sus
enantiómeros por HPLC semi-preparativa usando una
columna quiral Chiralpak AD-H, 25 x 4,6 cm,
eluyente A: n-hexano; B: etanol 75/25, caudal 0,8
ml/min, detección UV a 235 nm.
A una solución de E1 Enantiómero 1 (E1e1,
(1S,6R o
1R,6S)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano,
Tr = 6,83 min) en DCM se le añadió 1 equivalente de HCl (1 M en Et_{2}O), el disolvente se evaporó al vacío y el material obtenido de esta manera se trituró con Et_{2}O para dar 89 mg de hidrocloruro de (1S,6R o 1R,6S)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano.
Tr = 6,83 min) en DCM se le añadió 1 equivalente de HCl (1 M en Et_{2}O), el disolvente se evaporó al vacío y el material obtenido de esta manera se trituró con Et_{2}O para dar 89 mg de hidrocloruro de (1S,6R o 1R,6S)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano.
A una solución de E1 Enantiómero 2 (E1e2,
(1R,6S o
1S,6R)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano,
Tr = 9,97 min) en DCM se le añadió 1 equivalente de HCl (1 M en Et_{2}O), el disolvente se evaporó al vacío y el material obtenido de esta manera se trituró con Et_{2}O para dar 80 mg de hidrocloruro de (1R,6S o 1S,6R)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano.
Tr = 9,97 min) en DCM se le añadió 1 equivalente de HCl (1 M en Et_{2}O), el disolvente se evaporó al vacío y el material obtenido de esta manera se trituró con Et_{2}O para dar 80 mg de hidrocloruro de (1R,6S o 1S,6R)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
5-(3,4-diclorofenil)-4-(hidroximetil)-3,6-dihidro-1
(2H)-piridinacarboxilato de fenilmetilo (P9, 0,79g)
en DCM (1 ml) a 0ºC a una mezcla de dietilcinc (1,0M en hexano, 12
ml) y diyodometano (1,95 ml) en DCM (40 ml) que se había preparado
previamente y se agitó a -20ºC durante 15 minutos. La mezcla de
reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos, después se calentó
lentamente a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura
durante 18 horas. Después, la fase orgánica se diluyó con DCM (20
ml), se inactivó con HCl 0,1 N (20 ml) y las dos fases se agitaron
vigorosamente. Después, la capa orgánica se lavó con salmuera (20
ml), se secó y se concentró al vacío. La purificación por
cromatografía sobre gel de sílice (de 8/2 a 6/4 de
ciclohexano/acetato de etilo) produjo
(1R,6R)/(1S,6S)-1-(3,4-diclorofenil)-6-(hidroximetil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato
de fenilmetilo impuro (120 mg) que se disolvió en DMF (15 ml) y se
añadió gota a gota a 0ºC a una suspensión de NaH (al 60% en aceite
mineral, 18 mg) en DMF (5 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 30
min y después se añadió yoduro de metilo (35 \mul). La mezcla se
calentó lentamente a temperatura ambiente. Se añadió más cantidad
de NaH (al 60% en aceite mineral, 27 mg) y yoduro de metilo (55
\mul) y la agitación se continuó durante 18 h. Después, la mezcla
de reacción se repartió entre Et_{2}O y NH_{4}Cl, la fase
orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró al vacío. La
purificación por cromatografía eluyendo con un gradiente de acetato
de etilo de 15 a 35%/ciclohexano produjo
(1R,6R)/(1S,6S)-1-(3,4-diclorofenil)-6-[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato
de fenilmetilo impuro (90 mg) que se calentó a 90ºC en presencia de
HCl 6,0 N (3 ml) en dioxano (3 ml) durante 18 h. La solución se
hizo básica con NaOH 1,0 M y el residuo se extrajo con DCM y se
concentró al vacío. El producto en bruto se purificó primero
con un cartucho SCX eluyendo con MeOH seguido de NH_{3} 2,0 M en
MeOH y después por cromatografía eluyendo con MeOH al 5% en DCM,
produciendo 20 mg del compuesto del título.
A una solución del Ejemplo 2 (20 mg) en DCM se
le añadió 1 equivalente de HCl (1 M en Et_{2}O), el disolvente se
evaporó al vacío y el material obtenido de esta manera se trituró
con Et_{2}O para dar 20 mg de la sal hidrocloruro
correspondiente.
Se separaron 19 mg de E3 en sus enantiómeros por
SFC quiral semi-preparativa usando una columna
quiral Chiralpak AS-H, 25 x 2,1 cm, modificador
etanol + 7% de isopropilamina al 0,1%, caudal 22 ml/min, presión 164
bar, temperatura 36ºC, detección UV a 220 nm.
A una solución del Enantiómero 1 (Tr = 10,83
min) en DCM se le añadió 1 equivalente de HCl (1 M en Et_{2}O),
el disolvente se evaporó al vacío y el material obtenido de esta
manera se trituró con Et_{2}O para dar 5,8 mg de la sal
hidrocloruro correspondiente (E4, hidrocloruro de (1R,6R o
1S,6S)-1-(3,4-diclorofenil)-6-[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano).
A una solución del Enantiómero 2 (Tr = 12,09
min) en DCM se le añadió 1 equivalente de HCl (1 M en Et_{2}O),
el disolvente se evaporó al vacío y el material obtenido de esta
manera se trituró con Et_{2}O para dar 5,4 mg de la sal
hidrocloruro correspondiente (E5, hidrocloruro de (1S,6S o
1R,6R)-1-(3,4-diclorofenil)-6-[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa A: A una solución agitada
vigorosamente de
5-(3,4-diclorofenil)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (P11, 0,5 g) en DCM (7,5 ml), a
TA, se le añadió dímero de acetato de rodio (II) (0,067 g), seguido
de una solución de diazoacetato de etilo (0,24 ml) en DCM (1 ml) a
través de una bomba de jeringa durante 7 horas (la primera mitad
durante 2 h y el resto en 5 h). Después, la mezcla de reacción
resultante se agitó durante una noche a TA, se añadió agua, la fase
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el
disolvente se retiró al vacío para dar 0,23 g de una mezcla en bruto
que contenía principalmente el material de partida (P12).
Etapa B: A una solución agitada
vigorosamente de
5-(3,4-diclorofenil)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (P11) (0,48 g) junto con la
mezcla en bruto de E6, Etapa A (0,23 g) en DCE (10 ml), a 50ºC, se
le añadió dímero de acetato de rodio (II) (0,095 g), seguido de una
solución de diazoacetato de etilo (0,34 ml) en DCE (1,5 ml) a
través de una bomba de jeringa durante 10 horas. Se dejó que la
mezcla de reacción resultante alcanzara la TA, se añadió agua, la
fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}
y el disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto se purificó
por FC (eluyendo con 1/0 a 9/1 de ciclohexano/acetato de etilo)
para dar 0,055 g del intermedio de ciclopropano correspondiente. A
una solución de este material (0,055 g) en tolueno (1,4 ml), a
-20ºC en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió gota a gota
LiAlH_{4} (0,532 ml, 1 M/THF) y la reacción se agitó durante 1 h
a -20ºC. Se añadió NH_{4}Cl saturado y la mezcla de reacción se
extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y el disolvente se evaporó a presión reducida para
dar 40 mg del intermedio de alcohol en bruto correspondiente. A una
solución agitada de este material (40 mg) en DMF a 20ºC se le
añadió en una porción NaH (5,6 mg, al 60% en aceite) y la mezcla de
reacción se agitó durante 0,5 h, después se añadió Mel (0,013 ml) y
la agitación se continuó durante 4 h más. Se añadieron cloruro de
amonio saturado y éter dietílico, la fase orgánica se lavó con
salmuera y se evaporó para dar un producto en bruto que se disolvió
en DCM (1 ml). A esta solución, a TA, se le añadió ácido
trifluoroacético y la reacción se agitó durante 2 h, el disolvente
se evaporó a presión reducida y el producto en bruto se purificó
por cromatografía líquida semi-preparativa. El
producto obtenido se disolvió en DCM (1 ml) y se pasó a través de
un cartucho SCX (eluyendo con metanol y NH_{3} 2 N/metanol),
obteniendo 6 mg del compuesto del título en forma de una espuma de
color blanco.
Claims (11)
1. Un compuesto de fórmula (I)' o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo:
en la
que
- G
- se selecciona entre un grupo que consiste en: fenilo o un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros o un grupo heteroarilo bicíclico de 8 a 11 miembros; de tal forma que G puede estar sustituido con (R_{2})_{p}, que puede ser igual o diferente;
- R_{1}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
- R_{2}
- es halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, alcanoílo C_{1-4} y SF_{5}; o corresponde a R_{8};
- R_{5}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
- R_{6}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
- R_{7}
- se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, flúor y alquilo C_{1-4}; o corresponde a X, X_{1}, X_{2} o X_{3}; donde
- X
- corresponde a:
\hskip0.8cm
- X_{1}
- corresponde a:
\hskip0.8cm
- X_{2}
- corresponde a:
\hskip0.8cm
- X_{3}
- corresponde a:
\hskip0.8cm
- R_{3}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-4}; o corresponde a X o X_{1};
- R_{4}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-4}; o corresponde a X o X_{1};
- R_{8}
- es un grupo heterociclo de 5-6 miembros, que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre un grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} y alcanoílo C_{1-4};
- R_{9}
- es alquilo C_{1-4};
- R_{10}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6} o cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-3};
- R_{11}
- es haloalquilo C_{1-2};
- p
- es un número entero de 0 a 5;
- n
- es 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es un compuesto de fórmula (IC):
en la que R_{1}, R_{2}, R_{7}
y p son como se han definido para compuestos de fórmula (I)', o una
sal farmacéuticamente aceptable o solvato del
mismo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2, que es un compuesto de fórmula (ID):
en la que R_{10}, R_{2}, n y p
son como se han definido para compuestos de fórmula (I)', o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato del
mismo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es un isómero estereoquímico, que tiene una configuración
absoluta única en los centros estereogénicos denominados 1 y 6, de
fórmula (I)''
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y p son como se han
definido anteriormente para compuestos de fórmula (I)', o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato del
mismo.
5. Un compuesto de fórmula (I)', de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, seleccionado entre la
lista que consiste en:
(1S,6R/1R,6S)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano;
(1S,6R o
1R,6S)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano;
(1R,6S o
1S,6R)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano;
(1R,6R)/(1S,6S)-1-(3,4-diclorofenil)-6-[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano;
(1R,6R o
1S,6S)-1-(3,4-diclorofenil)-6-[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano;
(1S,6S o
1R,6R)-1-(3,4-diclorofenil)-6-[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano;
(1R,7S/1S,7R)-1-(3,4-diclorofenil)-7-((metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano;
y sales farmacéuticamente
aceptables o solvatos.
aceptables o solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1-5 en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de una afección para la que es
beneficiosa la inhibición de la serotonina (5-HT),
dopamina (DA) y norepinefrina (NE).
7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el
que la afección a tratar es depresión.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, para uso en terapia.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-5 para uso en el tratamiento de
una afección para la que es beneficiosa la inhibición de serotonina
(5-HT), dopamina (DA) y norepinefrina (NE).
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-5 para uso en el tratamiento
de depresión.
11. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
1-5 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato
del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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| GB0617867D0 (en) | 2006-10-18 |
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