MX2009002625A - Compuestos azabiciclicos como inhibidores de la recaptacion de monoaminas. - Google Patents

Compuestos azabiciclicos como inhibidores de la recaptacion de monoaminas.

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Abstract

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula (I)', sales farmacéuticamente aceptables, profármacos o solvatos de los mismos: (ver fórmula (I)') donde: R1 es hidrógeno o alquilo C1-4; R2 es un grupo A, K o W donde: A es (ver fórmula); K es un grupo a o ß naftilo, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R18, siendo cada uno de ellos igual o diferente; y W es (ver fórmula) y donde G es un grupo heteroarilo monociclico de 5 ó 6 miembros o un grupo heteroarilo bicíclico de 8 a 11 miembros; de tal forma que G puede estar sustituido con (R15)p, que puede ser igual o diferente; p es un número entero entre 0 y 5; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, flúor y alquilo C1-4; o corresponde a un grupo X o X1; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, flúor y alquilo C1-4, o corresponde a un grupo X o X1; R5 es hidrógeno o alquilo C1-4; R7 es hidrógeno o alquilo C1-4; o es un grupo X, X1, X2 o X3; donde: X es (ver fórmula) X1 es (ver fórmula) X2 es (ver fórmula) y X3 es (ver fórmula) R6 es hidrógeno o alquilo C1-4; o es un grupo X o X1; R9 es alquilo C1-4; R10 se selecciona entre un grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4 alcanoílo C1-4 y SF5; o corresponde a un grupo R8; R8 es un grupo heterociclo de 5-6 miembros, que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre un grupo que consiste en: halógeno, ciano alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y alcanoílo C1-4; R11 se selecciona entre un grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoílo C1-4 y SF5; o corresponde a un grupo R8; R12 se selecciona entre un grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoílo C1-4 y SF5; o corresponde a un grupo R8; R13 se selecciona entre un grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 haloalcoxi C1-4, alcanoílo C1-4 y SF5; o corresponde a un grupo R8; R14 se selecciona entre un grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4,. alcanoílo C1-4 y SF5; o corresponde a un grupo R8; R15 se selecciona entre un grupo que consiste en: halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4. haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoílo C1-4 y SF5; o corresponde a un grupo R8; R16 es hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 o cicloalquil C3-6-alquilo C1-3; R17 es hidrógeno o alquilo C1-4; R18 se selecciona entre un grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C1-4; R19 es haloalquilo C1-2; n es 1 ó 2; con la condición de que:si R2 es A, R3, R4, R5, R6, R7, R10, R11, R13 y R14 son hidrógeno y R12 es flúor, R1 sea alquilo C1-4; si R2 es A, R3, R4, R5, R6, R7, R10, R11, R13 y R14 son hidrógeno y R1 es metilo, R12 sea halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoílo C1-4 y SF5; o corresponda a un grupo R8; a procesos para su preparación, a intermedios usados en estos procesos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia, como inhibidores de la recaptación de serotonina (5-HT), dopamina (DA) y norepinefrina (NE).

Description

COMPUESTOS AZABICICLICOS COMO INHIBIDORES DE LA RECAPTACION DE MONOAMINAS MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a procesos para su preparación, a intermedios usados en estos procesos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia, como inhibidores de la recaptación de serotonina (5-HT), dopamina (DA) y norepinefrina (NE). El tejido neuronal está formado por células neuronales que pueden comunicarse entre sí a través de estructuras celulares especificas denominadas sinapsis. El intercambio de señales entre neuronas en las sinapsis se produce a través de mensajeros neuroquimicos denominados neurotransmisores, que actúan sobre moléculas proteicas diana especificas, tanto post- como pre-sinápticas, denominadas receptores. Las monoaminas representan una familia de moléculas neurotransmisoras pequeñas que comparten características químicas comunes e incluyen serotonina (5-HT), dopamina (DA) y norepinefrina (NE). Los neurotransmisores de monoamina se liberan en la hendidura sináptica entre neuronas e interaccionan con receptores presentes en la membrana de las células diana. El cambio de la señal neuroquímica se produce principalmente por la eliminación de las moléculas neurotransmisoras a través de otras moléculas proteicas denominadas transportadores de monoamina (SERT para 5-HT, DAT para DA y NET para NE). Los transportadores se pueden unir a moléculas de neurotransmisor y llevarlas a las terminales presinápticas, denominándose este mecanismo celular recaptación. La inhibición farmacológica del proceso de recaptación puede producir un aumento de monoamina a nivel sináptico y como consecuencia un aumento de la actividad fisiológica de neurotransmisores. La neurotransmisión serotonérgica en el cerebro está mediada por una gran familia de receptores que comprenden tanto los receptores acoplados a la proteina G como canales iónicos de apertura por ligando que incluyen 14 subtipos, y está implicada en una amplia diversidad de funciones fisiológicas. Se prevé que los compuestos dotados de propiedades inhibidoras en SERT tengan la capacidad de tratar en mamíferos, incluyendo los seres humanos, una diversidad de trastornos asociados con este sistema neuronal, por ejemplo, trastornos de la alimentación, depresión mayor y trastornos del estado de ánimo, trastornos obsesivo-compulsivos, trastornos de pánico, alcoholismo, dolor, déficits de memoria y ansiedad. Entre estos trastornos se incluyen trastornos relacionados con la depresión, tales como pseudodemencia o síndrome de Ganser, migraña, bulimia, obesidad, síndrome pre-menstrual o síndrome de fase luteal tardía, abuso de tabaco, trastornos de pánico, síndrome postraumático, pérdida de memoria, demencia del envejecimiento, complejo de síndrome de inmunodeficiencia adquirida- demencia, disfunción de memoria en el envejecimiento, fobia social, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, síndrome de fatiga crónica, eyaculación precoz, disfunción eréctil, anorexia nerviosa, trastornos del sueño, autismo, mutismo o tricotilomanía. La depresión mayor es un trastorno afectivo, o trastorno del estado de ánimo, caracterizado por varios síntomas que incluyen una sensación de profunda tristeza, inutilidad, desesperación y pérdida de interés en todos los placeres (anhedonia), pensamientos recurrentes de muerte, ralentización mental, pérdida de energía e incapacidad de tomar decisiones, a menudo asociada con ansiedad y agitación. Estos síntomas son persistentes y pueden variar de leves a severos. Se sabe poco sobre la patofisiología de la depresión mayor que es un síndrome multifactorial y, debido a esto, se han implicado varios sistemas neurotransmisores. Sin embargo, generalmente se cree que el trastorno es el resultado de una reducción en la concentración sináptica de neurotransmisores de monoamína, principalmente NE y 5-HT, en áreas cerebrales criticas, lo cual lleva a la "teoría de monoamina" de la depresión. Varias líneas de pruebas preclínicas y clínicas indican que un aumento de la neurotransmisión mediada por serotonina podría ser eficaz en el tratamiento de la depresión mayor y realmente los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI) han dominado la terapia de la depresión durante las dos últimas décadas. La fluoxetina, el primer SSRI introducido, es el prototipo de este grupo. Otros miembros incluyen Paroxetina, Sertralina, Fluvoxamina y Citalopram. Sin embargo, no está clara la manera exacta en la que actúan estos agentes para aliviar la depresión. Como ocurre con otras clases de antidepresivos, existe una retraso de varias semanas antes de que aparezca el efecto de elevación del estado de ánimo, a pesar del rápido bloqueo de la recaptación de serotonina. Se supone que deben producirse cambios adaptativos secundarios en las sinapsis serotonérgicas después de la administración crónica de SSRI, es decir una regulación negativa de autorreceptores reguladores de la liberación y un aumento de la liberación de neurotransmisores. El inicio retardado del efecto antidepresivo se considera un inconveniente grave de los SSRI usados actualmente. Además, aunque generalmente los SSRI se toleran bien, la elevación de los niveles de 5-HT en las sinapsis centrales y periféricas lleva a la estimulación de subtipos de receptores tales como 5-HT2c y 5-HT3, lo cual contribuye a agitación y nerviosismo, junto con efectos secundarios gastrointestinales y sexuales. El éxito de los SSRI reanimó el interés en el desarrollo de los inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina (SNRI) como antidepresivos potenciales. Se han sintetizado varios de estos compuestos, por ejemplo, Nisoxetina, Maprotilina, Tomoxetina y Reboxetina. Además, muchos compuestos, incluyendo los antiguos antidepresivos tricíclicos, tienen un perfil de inhibición mixto de NET y SERT, tales como Imipramina y Amitriptilina (con potencia SERT > NET) y Desipramina, Nortriptilina y Protriptilina (potencia NET > SERT).
La manipulación farmacéutica del DAT puede tener, en principio, la capacidad de elevar los niveles de DA en el sistema mesolimbico e invertir la anhedonia que es un síntoma central de la depresión mayor. Un componente inhibidor de DAT, junto con un bloqueo de SERT y NET, también puede tener la capacidad de mejorar la falta de motivación y atención y mejorar los déficits cognitivos vistos en pacientes deprimidos. Por otro lado, el bloqueo de DAT tiene que tratarse cuidadosamente para evitar los posibles efectos de refuerzo y propensión al abuso. Sin embargo, se han comercializado satisfactoriamente compuestos con inhibición de DAT en su farmacología, tales como Dexmetilfenidato, Metilfenidato y Bupropion. Ciertos estudios clínicos indican que los pacientes con una respuesta deficiente a los SSRI se benefician de una terapia combinada con agentes que mejoran el tono dopaminérgico. Como resultado, por lo tanto, los compuestos con una fuerte actividad de inhibición de SERT junto con un bloqueo de NET bien equilibrado y una actividad de inhibición de DAT moderada pueden proporcionar un reemplazo de terapias combinadas actuales para el tratamiento de pacientes que no responden, proporcionando una mayor eficacia y flexibilidad terapéutica con un inicio más rápido del efecto antidepresivo. Debido a su inhibición de DAT valiosa, los compuestos de la presente invención se consideran útiles para el tratamiento del Parkinsonismo, depresión, obesidad, narcolepsia, adicción o mal uso de drogas, incluyendo el abuso de cocaína, trastornos de hiperactividad con déficit de atención, enfermedad de Gilíes de la Tourette y demencia senil. Los inhibidores de la recaptación de dopamina potencian indirectamente a través de las neuronas dopaminérgicas la liberación de acetilcolina y, por lo tanto, también son útiles para el tratamiento de déficits de memoria, por ejemplo en la enfermedad de Alzheimer, demencia presenil, disfunción de memoria en el envejecimiento y síndrome de fatiga crónica. Los inhibidores de la recaptación de noradrenalina se consideran útiles para mejorar la atención, estado de alerta, excitación, vigilancia y para tratar la depresión. Un objeto de la presente invención es proporcionar nuevas composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos que son inhibidores de la recaptación de serotonina (5-HT), dopamina (DA) y norepinefrina (NE). Además, el objeto de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos que son inhibidores de serotonina (5-HT), dopamina (DA) y norepinefrina (NE). En un primer aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (A) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo: donde: Ri es hid R2 es un grupo A, K o W donde: K es un grupo a o ß naftilo, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos Ri8, siendo cada uno de ellos igual o diferente; y W es y donde G es un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros o un grupo heteroarilo biciclico de 8 a 1 1 miembros; de tal forma que G puede estar sustituido con (Ri5)p, que puede ser igual o diferente; p es un número entero entre 0 y 5; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, flúor y alquilo d_4; o corresponde a un grupo X o R4 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, flúor y alquilo Ci_4; o corresponde a un grupo X o X^ R5 es hidrógeno o alquilo Ci^; R7 es hidrógeno o alquilo C1- ; o es un grupo X, X1 t X2 o X3; X es es X2 es R6 es hidrógeno o alquilo Ci-4; o es un grupo X o X-i ; R9 es alquilo C -4; R10 se selecciona entre un grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo Ci-4, haloalquilo C- , alcoxi Ci- , haloalcoxi Ci-4, alcanoílo C1-4 y SF5; o corresponde a un grupo R8; R8 es un grupo heterociclo de 5-6 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre un grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C -4, haloalquilo Ci-4, alcoxi C-i. 4 y alcanoílo Ci-4; R se selecciona entre un grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C 4, haloalquilo C1-4, alcoxi d.4, haloalcoxi ^.4, alcanoílo C -4 y SF5; o corresponde a un grupo R8; R12 se selecciona entre un grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C^, haloalquilo Ci_ , alcoxi C- , haloalcoxi C1-4, alcanoílo C -4 y SF5; o corresponde a un grupo Re; R13 se selecciona entre un grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo Ci-4, haloalquilo C- , alcoxi C-|.4, haloalcoxi C-|.4, alcanoílo C-i-4 y SF5; o corresponde a un grupo Re; R14 se selecciona entre un grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C^, haloalquilo C1-4, alcoxi C-1.4, haloalcoxi C-i-4, alcanoílo C1-4 y SF5; o corresponde a un grupo Ra; R-15 se selecciona entre un grupo que consiste en: halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1 -4, haloalquilo Ci-4, alcoxi Ci-4, haloalcoxi C- , alcanoílo Ci- y SF5; o corresponde a un grupo R8; R 16 es hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 o cicloalquil C3-6-alquilo C1-3; Ri7 es hidrógeno o alquilo Ci-4; R 8 se selecciona entre un grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C-i-4; R 9 es haloalquilo C^; n es 1 ó 2; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
El compuesto 6-(4-fluorofenil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano que se muestra a continuación se ha descrito en la solicitud de patente N° WO 2004072025 ("Preparation of N-arilheterocicles as melanin concentrating hormone (MCH) antagonists') donde se ha usado como un intermedio para la síntesis de compuestos finales. No se ha indicado uso terapéutico para este compuesto en la solicitud de patente. El compuesto 3-metil-6-fenil-3-azabiciclo[4.1.0]heptano que se muestra a continuación se ha descrito en la publicación titulada "A Novel and Selective Monoamina Oxidase B substrate" Rimoldi, J. et al. , Bioorganic and Medicinal Chemistry (2005), 13 (20), 5808-5813. Sin embargo, no se ha indicado uso terapéutico para este compuesto. En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de un mamífero, incluyendo un ser humano, en particular para el tratamiento de trastornos o enfermedades sensibles a la actividad inhibidora de la recaptación de serotonina (5-HT), dopamina (DA) y norepinefrina (NE) de los compuestos, que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (A) como se ha definido anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo. En una modalidad, la invención proporciona un método para tratar una afección para la que es beneficiosa la inhibición de serotonina (5-HT), dopamina (DA) y norepinefrina (NE), que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (A) como se ha definido anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo. En un aspecto adicional, la invención proporciona un compuesto de fórmula (A) como se ha definido anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo para uso en terapia. En una modalidad, la invención proporciona un compuesto de fórmula (A) como se ha definido anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo, para uso en el tratamiento de una afección en un mamífero para la que es beneficiosa la inhibición de serotonina (5-HT), dopamina (DA) y norepinefrina (NE) En otro aspecto adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (A) como se ha definido anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos o enfermedades sensibles a la actividad inhibidora de la recaptación de serotonina (5-HT), dopamina (DA) y norepinefrina (NE). En una modalidad, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (A) como se ha definido anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección en un mamífero para la que es beneficiosa la inhibición de serotonina (5-HT), dopamina (DA) y norepinefrina (NE) En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo: donde: Ri es hidrógeno o alquilo R2 es un grupo A, K o W K es un grupo a o ß naftilo, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos Ri8, siendo cada uno de ellos igual o diferente; y W es y donde G es un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros o un grupo heteroarilo biciclico de 8 a 1 1 miembros; de tal forma que G puede estar sustituido con (Ri5)p, que puede ser igual o diferente; p es un número entero entre 0 y 5; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, flúor y alquilo Ci-4; o corresponde a un grupo X o X-i ; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, flúor y alquilo C1-4; o corresponde a un grupo X o ?? ; R5 es hidrógeno o alquilo C-i-4; R7 es hidrógeno o alquilo C1-4; o es un grupo X, X^ X2 o X3; donde: X es es es y R6 es hidrógeno o alquilo Ci_4 , o es un grupo X o Xv, R9 es alquilo Ci-4; R10 se selecciona entre un grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo Ci_4 , haloalquilo C -4, alcoxi Ci_ , haloalcoxi Ci-4 , alcanoílo C1.4 y SF5; o corresponde a un grupo R8; R8 es un grupo heterociclo de 5-6 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre un grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo Ci-4, haloalquilo Ci-4, alcoxi d. 4 y alcanoílo C -4; R se selecciona entre un grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo Ci_4, haloalquilo C -4, alcoxi C-|_4, haloalcoxi Ci-4, alcanoílo Ci-4 y SF5; o corresponde a un grupo R8; R12 se selecciona entre un grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi Ci_4, haloalcoxi d-4 , alcanoilo Ci-4 y SF5; o corresponde a un grupo R8; R 3 se selecciona entre un grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi Ci_4, haloalcoxi CM, alcanoilo Ci-4 y SF5; o corresponde a un grupo R8¡ R 4 se selecciona entre un grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1- , haloalquilo alcoxi C1-4, haloalcoxi C - , alcanoilo Ci.4 y SF5; o corresponde a un grupo R8; R15 se selecciona entre un grupo que consiste en: halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C -4, haloalquilo Ci-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C - , alcanoilo Ci_4 y SF5; o corresponde a un grupo Ra; R16 es hidrógeno, alquilo C -4, cicloalquilo C3-6 o cicloalquil C3-6-alquilo C-|.3; R17 es hidrógeno o alquilo Ci-4; R18 se selecciona entre un grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C1-4; R-ig es haloalquilo C-\.2', n es 1 ó 2; con la condición de que: si R2 es A, R3, R4, R5, R6, R7, R 0, Rn , Ri3 y Ri4 son hidrógeno y R12 es flúor, R-i sea alquilo C-i-4; si R2 es A, R3, R , R5, R6, R7, R 0, Rn , R13 y R14 son hidrógeno y R! es metilo, R 2 sea halógeno, hidroxi, ciano, alquilo Ci- , haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoílo C -4 y SF5; o corresponda a un grupo R8¡ En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (IF) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo: donde: R-i es hidrógeno o alquilo Ci-4; R2 es un grupo A o W donde: A es y donde G es un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros o un grupo heteroarilo biciclico de 8 a 1 1 miembros; de tal forma que G puede estar sustituido con (Ris)p, que puede ser igual o diferente; p es un número entero entre 0 y 5; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, flúor y alquilo C1-4; o corresponde a un grupo X o Xi¡ R4 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, flúor y alquilo C-i-4; o corresponde a un grupo X o Xi ; R5 es hidrógeno o alquilo Ci-4; R6 es hidrógeno o alquilo Ci-4; o es un grupo X o Xi¡ donde: X es X es X2 es O X3 es y donde R7 es hidrógeno o alquilo d-4; o es un grupo X, Xi , X2 o X3; R8 es un grupo heterociclo de 5-6 miembros, que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre un grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1- , alcoxi C -4 y alcanoilo C- ; R9 es alquilo C1-4; R10 se selecciona entre un grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo Ci_ , haloalquilo C -4, alcoxi C- , haloalcoxi C - , alcanoilo Ci-4 y SF5; o corresponde a un grupo R8; Rn se selecciona entre un grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C -4, haloalquilo C-i-4, alcoxi C-|.4 ) haloalcoxi Ci.4, alcanoilo Ci-4 y SF5; o corresponde a un grupo R8; R12 se selecciona entre un grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo Ci-4, haloalquilo C-M, alcoxi Ci-4, haloalcoxi C1-4, alcanoilo C -4 y SF5; o corresponde a un grupo R8; R-i3 se selecciona entre un grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1- , haloalcoxi C1-4, alcanoilo C -4 y SF5; o corresponde a un grupo R8; R14 se selecciona entre un grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo Ci_4, haloalquilo C-i-4, alcoxi Ci- , haloalcoxi Ci-4, alcanoilo d_4 y SF5; o corresponde a un grupo Re; R-15 se selecciona entre un grupo que consiste en: halógeno, hidroxi, ciano, alquilo Ci-4, haloalquilo C1-4, alcoxi Ci-4, haloalcoxi C1 -4, alcanoilo C1-4 y SF5; o corresponde a un grupo R8; R 6 es hidrógeno, alquilo Ci- , cicloalquilo C3-6 o cicloalquil C3-6-alquilo Ci_3; n es 1 ó 2; con la condición de que: si un grupo de Rn o R-,3 no es hidrógeno, al menos un grupo de Río, R-I 2 o Ri4 no sea hidrógeno; si R2 es A, R3, R4, R5, R6, R7, Río, Rn , R-|3 y R14 son hidrógeno y Ri2 es flúor, R no sea hidrógeno; si R2 es A, R3, R4, R5, R6, R7, R10, Rn , R13 y u son hidrógeno y R-i es metilo, R-i2 no sea hidrógeno. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (IG) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo: donde R es hidrógeno o alquilo Ci-4; R2 es p es un número entero de 0 a 5; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógen, flúor y Iquilo Ci-4; o corresponde a un grupo X o X-i ; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, flúor alquilo Ci_4; o corresponde a un grupo X o X^ R5 es hidrógeno o alquilo C1-4; R6 es hidrógeno o alquilo Ci-4; o es un grupo X o Xi donde X es X2 es y y donde R7 es hidrógeno o alquilo Ci-4; o es un grupo X, Xi , X2 o X3; R8 es un grupo heterociclo de 5-6 miembros, que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C- , haloalquilo Ci-4, alcoxi Ci_ y alcanoil C1 -4; R9 es alquilo d_4; R-io se selecciona entre el grupo que consiste en: halógeno, hidroxi, ciano, alquilo Ci_4, haloalquilo C- , alcoxi Ci-4, haloalcoxi C1- , alcanoílo Ci-4 y SF5; o corresponde a un grupo R8; R 1 es hidrógeno, alquilo C- , cicloalquilo C3-6 o cicloalquil C3-6-alquilo C1.3; n es 1 ó 2. Debido a la presencia del anillo ciclopropano condensado, se cree que los compuestos de fórmula (I) tienen una disposición "c/s" de los sustituyentes (los dos grupos R2 y R7 unidos al sistema de anillos bicíclicos están en el mismo lado de este sistema de anillos bicíclicos). Se apreciará que los compuestos de fórmula (I) poseen al menos dos centros estereogénicos, concretamente en las posiciones 1 y 6 de la porción 3-azabiciclo[4.1.0]heptano de la molécula. Por lo tanto, los compuestos pueden existir en dos estereoisómeros que son enantiómeros con respecto a los centros estereogénicos del anillo ciclopropano. Se valorará también que, como ocurre con la mayoría de moléculas biológicamente activas, el nivel de actividad biológica puede variar entre los estereoisómeros individuales de una molécula dada. Se pretende que el alcance de la invención comprenda todos los estereoisómeros individuales (diastereoisómeros y enantiómeros) y todas sus mezclas, que incluyen pero no se limitan a mezclas racémicas, que demuestran actividad biológica apropiada con referencia a los procedimientos descritos en la presente memoria. En una modalidad de la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I)' que corresponden a los compuestos de fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos, que tienen la disposición "cis", representados por el relieve en negrita de los dos enlaces cercanos al resto ciclopropilo: donde R-i , R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R17 son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I).
Desde ahora y a lo largo de este documento, el símbolo ' (prima) se usa para identificar compuestos que tienen la disposición "cis" para los enlaces que tienen los grupos R2 y R7, representados por el relieve en negrita de los dos enlaces cercanos al resto ciclopropilo. En una modalidad de la presente invención, el relieve en negrita de los dos enlaces cercanos al resto ciclopropilo que tienen los grupos R2 y R7 indica mezclas (incluyendo, pero sin limitación, mezclas racémicas) de los isómeros cis. En los compuestos de fórmula (I)', existen al menos dos centros estereogénicos, que se encuentran en la porción ciclopropano, como se representa a continuación; a través de la resolución óptica de una mezcla que contiene los dos estereoisómeros que son enantiomeros con respecto a los centros estereogénicos de las posiciones denominadas 1 y 6, pueden obtenerse estereoisómeros de los compuestos de fórmula (I)' que tienen una configuración absoluta única en los centros estereogénicos denominados 1 y 6, como se muestra en el siguiente esquema: Resolución La coniiguracion aDsoiuia ae ios ceñiros esiereogenicos de las posiciones denominadas 1 y 6 puede asignarse usando la nomenclatura de Cahn-Ingold-Prelog basada en las prioridades de los grupos. En otra modalidad de la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I)" que corresponden a los compuestos de fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos, como isómeros estereoquimicos que tienen una disposición "cis" para los enlaces que tienen los grupos R2 y 7 y una configuración única pero desconocida en los centros estereogénicos denominados 1 y 6: ( I ) ' donde R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R17 son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I). En el contexto de la presente invención, la representación mostrada anteriormente en los compuestos de fórmula (I)" para los dos enlaces cercanos al resto ciclopropilo que tienen los grupos R2 y R7 indica un estereoisómero cis, que tiene una configuración absoluta única pero desconocida en los centros estereogénicos denominados 1 y 6. Se entiende en el contexto de la presente invención que los isómeros estereoquimicos de fórmula (I)" están enriquecidos en una configuración en los centros denominados 1 y 6. En una modalidad, los isómeros corresponden al menos al 90% de e.e. (exceso enantiomérico). En otra modalidad, los isómeros se corresponden al menos con 95% de e.e. En otra modalidad, los isómeros se corresponden al menos con 99% de e.e. Desde ahora y a lo largo de este documento, el símbolo " (doble prima) se usa para identificar isómeros estereoquimicos de los compuestos de la invención que tienen la disposición "cis" para los dos enlaces cercanos al resto ciclopropilo que tienen los grupos R2 y R7 e indicados con la representación mostrada anteriormente para los compuestos de fórmula (I)", donde tales estereoisómeros tienen una configuración absoluta única pero desconocida en los centros estereogénicos denominados 1 y 6. La configuración absoluta de los isómeros ópticos de algunos compuestos de la presente invención se asignó usando ab initio VCD (dicroísmo circular vibracional).
Las moléculas quirales muestran dicroismo circular vibracional (VCD). El dicroismo circular vibracional (VCD) es la interacción diferencial de una molécula quiral con radiación de infrarrojos polarizada circularmente a izquierda y derecha durante la excitación vibracional. El espectro de VCD de una molécula quiral depende de su estructura tridimensional. Con mayor importancia, el espectro de VCD de una molécula quiral es una función sensible de su configuración absoluta y, en el caso de moléculas flexibles, de su conformación. En principio, por lo tanto, el VCD permite la determinación de la estructura de una molécula quiral. Los espectros de VCD se midieron primero en los años 1970. Posteriormente, la instrumentación de VCD se ha desarrollado enormemente en el intervalo espectral y en la sensibilidad. Actualmente, los espectros de VCD de líquidos y soluciones pueden medirse sobre la mayor parte del intervalo espectral de infrarrojos (IR) fundamental (v >650 cm~ 1) con gran sensibilidad a resolución aceptable (1-5 cm"1) usando instrumentación de VCD dispersa y de Transformada de Fourier (FT). Muy recientemente, está disponible en el mercado la instrumentación de VCD FT, lo que ha mejorado enormemente la accesibilidad de los espectros de VCD. Actualmente, se ha probado el uso de VCD como un método seguro para la determinación de la configuración absoluta de moléculas quirales (véase, por ejemplo, Shah RD, et al., Curr Opin Drug Disc Dev 2001 ; 4: 764-774; Freedman TB, et al., Helv Chim Acta 2002; 85: 1 160-1 165; Dyatkin AB, et al. Chirality 2002; 14: 215-219; Solladie'-Cavallo A, Balaz Met al., Tetrahedron Assym 2001 ; 12: 2605-261 1 ; Ñafie LA, et al. Circular dichroism, principies and applications, 2a ed. New York: John Wiley & Sons; 2000, p 97-131 ; Ñafie LA, et al. en: Yan B, Gre mlish H-U, editors. Infrared and Raman spectroscopy of biological materials. New York: Marcel Dekker; 2001 , p 15-54; Polavarapu PL, et al., J Anal Chem 2000; 366: 727-734; Stephens PJ, et al., Chirality 2000; 12: 172-179; Solladie' -Cavallo A, et al., Eur J Org Chem 2002: 1788-1796). El método implica la comparación de los espectros de IR y VCD observados con cálculos de los espectros para una configuración específica y proporciona información sobre la configuración absoluta y sobre la conformación de la solución. Dado un espectro experimental de una molécula quiral cuya configuración y/o conformación absoluta son desconocidas y deben determinarse, el procedimiento general es el siguiente: 1 ) se definen todas las estructuras posibles; 2) se predicen los espectros de estas estructuras; y 3) los espectros predichos se comparan con el espectro experimental. La estructura correcta dará un espectro de acuerdo con el experimento; las estructuras incorrectas darán espectros en desacuerdo con el experimento. Los espectros de VCD siempre se miden simultáneamente con espectros de absorción no polarizada vibracional ("espectros de infrarrojos (IR)") y los dos espectros vibracionales juntos proporcionan más información que el espectro de VCD solo. Además, los espectros de absorción no polarizada vibracional se predicen automáticamente de forma simultánea con los espectros de VCD. Para asignaciones ab initio, los espectros de VCD e I R no polarizados se calcularon usando el paquete de software Gaussian 98. En una modalidad de la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (IA) que corresponden a isómeros estereoquimicos de los compuestos de fórmula (I)', que tienen la configuración mostrada en la siguiente fórmula en los centros estereogénicos de las posiciones denominadas 1 y 6: donde RL R2, R3, R , R5, 6, 7 y R17 son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos. Se entiende en el contexto de la presente invención que los isómeros estereoquimicos de fórmula (IA) están enriquecidos en una configuración en los centros estereogénicos denominados 1 y 6. En una modalidad, los isómeros se corresponden en una modalidad al menos con 90% de e.e. (exceso enantiomérico). En otra modalidad, los isómeros se corresponden al menos con 95% de e.e. En otra modalidad, los isómeros se corresponden al menos con 99% de e.e. Desde ahora y a lo largo de este documento, el sufijo "A" entre paréntesis se usa para identificar isómeros estereoquimicos de los compuestos de la invención que tienen la configuración mostrada anteriormente para los compuestos de fórmula (IA) en los centros estereogénicos de las posiciones denominadas 1 y 6. En otra modalidad de la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (IB) que corresponden a isómeros estereoquimicos de los compuestos de fórmula (I)', que tienen la configuración mostrada en la siguiente fórmula en los centros estereogénicos de las posiciones denominadas 1 y 6: donde R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R17 son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos. Se entiende en el contexto de la presente invención que los isómeros estereoquimicos de fórmula (IB) están enriquecidos en una configuración en los centros denominados 1 y 6. En una modalidad, los isómeros se corresponden en una modalidad al menos con 90% de e.e. (exceso enantiomérico). En otra modalidad, los isómeros se corresponden al menos con 95% de e.e. En otra modalidad, los isómeros se corresponden al menos con 99% de e.e.
Desde ahora y a lo largo de este documento, el sufijo "B" entre paréntesis se usa para identificar isómeros estereoquímicos de los compuestos de la invención que tienen la configuración mostrada anteriormente para los compuestos de fórmula (IB) en los centros estereogénicos de las posiciones denominadas 1 y 6. La expresión "alquilo Ci_4" se refiere a un grupo alquilo que tiene de uno a cuatro átomos de carbono, en todas las formas isoméricas, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y tere-butilo. La expresión "grupo cicloalquilo C3-C6", como se usa en este documento, se refiere a un anillo de hidrocarburo monocíclico, no aromático, de 3 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; mientras que los cicloalquilos insaturados incluyen ciclopentenilo y ciclohexenilo y similares. La expresión "cicloalquil C3_6-alquilo C1-3", como se usa en este documento, se refiere a un alquilo que tiene de uno a tres átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo cicloalquilo C3-C6 como se ha definido anteriormente, por ejemplo metilciclopropano. La expresión "alcoxi Ci-4" se refiere a un grupo alcoxi (o "alquiloxi") de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a cuatro átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. La expresión "grupo alcanoilo C1-4", como se usa en este documento, puede ser un grupo alcanoilo de cadena lineal o ramificada, por ejemplo acetilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, /-propilcarbonilo, n-butilcarbonilo o f-butilcarbonilo y similares. La expresión "haloalquilo Ci-4", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más átomos de carbono y donde al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza por halógeno, preferiblemente flúor, tal como por ejemplo un grupo trifluorometilo y similares. La expresión "grupo alcoxi C-i - " , como se usa en este documento, puede ser un grupo alcoxi C 4 como se ha definido anteriormente, sustituido con al menos un halógeno, tal como OCH2CF3, OCHF2 o OCF3. La expresión "haloalquilo Ci-2", como se usa en este documento, puede ser un grupo alquilo C1-2 como se ha definido anteriormente, sustituido al menos con un halógeno, preferiblemente flúor, tal como -CH2CF3, -CHF2 o -CF3. El término "SF5" se refiere a pentafluorosulfanilo. El término "halógeno" y su abreviatura "halo" se refieren a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I). Cuando se usa el término "halo" antes de otro grupo, indica que el grupo está sustituido con uno o más átomos de halógeno. La expresión "heteroarilo monocíclico de 5,6 miembros", como se usa en este documento, se refiere a un anillo heterociclo monocíclico, aromático, de 5 ó 6 miembros, que tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene al menos 1 átomo de carbono.
Los grupos heteroarilo monocíclicos de 5 ó 6 miembros representativos incluyen (pero sin limitación): furilo, tiofenilo, pirrolilo, piridilo, oxazolilo, isooxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, ¡sotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, triazolilo y tetrazolilo. La expresión "heteroarilo biciclico de 8 a 1 1 miembros", como se usa en este documento, se refiere a un anillo heterociclilo, biciclico, aromático, de 8 a 1 miembros, que tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxigeno y azufre, y que contiene al menos 1 átomo de carbono. Los grupos heteroarilo biciclico de 8 a 1 1 miembros representativos incluyen (pero sin limitación): benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, isoindolilo, azaindolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo y ftalazinilo. La expresión "heterociclo de 5-6 miembros" se refiere a un anillo heterociclico, monocíclico, de 5-6 miembros, que está saturado, insaturado o es aromático, y que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Los heterociclos incluyen grupos heteroarilo como se han definido anteriormente. El heterociclo puede unirse mediante cualquier heteroátomo o átomo de carbono. Por lo tanto, el término incluyen (pero sin limitación) morfolinilo, piridinilo, pirazinilo, pirazolilo, tiazolilo, triazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, hidantoinilo, valerolactamailo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranoilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y similares. Cualquiera de estos grupos puede estar unido al resto de la molécula en cualquier posición adecuada. En una modalidad, R-i es hidrógeno o alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo). En otra modalidad, Ri es hidrógeno. En una modalidad, R2 es un grupo A o K. En otra modalidad, R2 es un grupo A. En una modalidad más, R2 es un grupo K. En una modalidad, el grupo K es un grupo ß naftilo. En una modalidad, R3 es hidrógeno o un grupo X. En otra modalidad, R3 es hidrógeno. En una modalidad más, R3 es un grupo X. En una modalidad, R4 es hidrógeno. En una modalidad, R5 es hidrógeno. En una modalidad, R6 es hidrógeno. En una modalidad, R7 es hidrógeno o un grupo X, X o X2. En otra modalidad, R7 es hidrógeno. En una modalidad más, R7 es un grupo X, Xi o X2. En una modalidad, R7 es un grupo X. En una modalidad, R7 es un grupo X-i. En una modalidad, R7 es un grupo X2. En una modalidad, n es 1 ó 2. En otra modalidad, n es 1. En una modalidad, R-|6 es hidrógeno, alquilo Ci-4, cicloalquilo C3.6 o cicloalquil C3.6-alquilo C^. En otra modalidad, R16 es hidrógeno o alquilo Ci-4. En una modalidad más, R 6 es hidrógeno. En otra modalidad adicional, R-|6 es alquilo Ci-4 (por ejemplo, metilo o etilo). En una modalidad, R 7 es hidrógeno o alquilo C1-4. En otra modalidad, R17 es hidrógeno. En una modalidad más, R-|7 es alquilo Ci_4 (por ejemplo, metilo). En una modalidad, Ríe es halógeno. En otra modalidad, R18 es cloro. En una modalidad, R10 es hidrógeno. En una modalidad, R14 es hidrógeno. En una modalidad, R10 es hidrógeno. En una modalidad, R es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C -4, haloalcoxi Ci_ . En otra modalidad, Rn es hidrógeno, halógeno (por ejemplo, cloro) o haloalquilo C1-4 (por ejemplo, trifluorometilo). En una modalidad más, Rn es halógeno (por ejemplo, cloro) o haloalquilo d.4 (por ejemplo, trifluorometilo). En otra modalidad adicional, Rn es cloro. En una modalidad, R12 es halógeno, haloalquilo Ci-4, haloalcoxi C -4. En otra modalidad, R12 es halógeno (por ejemplo, cloro o flúor), haloalquilo Ci-4 (por ejemplo, trifluorometilo) o haloalcoxi C -4 (por ejemplo, trifluorometoxi). En otra modalidad más, R12 es cloro. En una modalidad, R13 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo Ci_4, haloalcoxi Ci-4. En otra modalidad, R 3 es hidrógeno. En una modalidad, se proporciona un compuesto de fórmula (IC) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo, donde R2, R7 y R17 son como se han definido para la fórmula (I): En la Fórmula (IC), en una modalidad, R, es hidrógeno o alquilo C^por ejemplo, metilo), R2 es un grupo A o K, R7 es hidrógeno o un grupo X, ?t o X2 y R17 es hidrógeno o alquilo C _4. En la Fórmula (IC), en una modalidad adicional, R^s hidrógeno, R2 es un grupo A o K, R7 es hidrógeno o un grupo X, X, o X2 y R17 es hidrógeno. En una modalidad, se proporciona un compuesto de fórmula (ID) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo, donde R7 es un grupo X y R2 R16 y n son como se han definido para la fórmula (I): En la Fórmula (ID), en una modalidad, R2 es un grupo A. En la Fórmula (ID), en otra modalidad, R2 es un grupo A, R16 es hidrógeno, alquilo C^, cicloalquilo C3^ o cicloalquil C3.6-alquilo C^, R10 es hidrógeno, R14 es hidrógeno, R„ es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C,.,, o haloalcoxi C^, R12 es halógeno, haloalquilo 0,.4 o haloalcoxi C^, R13 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo o haloalcoxi C _ y n es 1. En la Fórmula (ID), en una modalidad, R2 es un grupo K. En la Fórmula (ID), en otra modalidad, R2 es un grupo K, que es un anillo ß-naftilo sin sustituir, R16 es hidrógeno, alquilo C^, cicloalquilo C3.6 o cicloalquil C3_6-alquilo C,.3 y n es 1 . En una modalidad, se proporciona un compuesto de fórmula (IE) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo, donde R R2, R3 y R17 son como se han definido para la fórmula (I): En la Fórmula (IE), en una modalidad, R, es hidrógeno, R2 es un grupo A o K, R3 es un grupo X o y R17 es hidrógeno o alquilo C^. En la Fórmula (IE), en otra modalidad, R., es hidrógeno, R2 es un grupo A, R3 es un grupo X, R17 es hidrógeno, R16 es hidrógeno, alquilo C^, cicloalquilo C3.6 o cicloalquil C^-alquilo C,.3, R10 es hidrógeno, R14 es hidrógeno, R es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C,.4 o haloalcoxi C^, R12 es halógeno, haloalquilo C^ o haloalcoxi C,.4, R13 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C^ o haloalcoxi C^ y n es 1 . En una modalidad, se proporcionan compuestos de fórmula (IC), (ID) y (IE) como se ha definido anteriormente, que tienen una configuración única pero desconocida en los centros estereogénicos de las posiciones denominadas 1 y 6. Tales compuestos se denominan (IC)", (ID)" y (IE)". En otra modalidad, se proporcionan compuestos de fórmula (IC), (ID) y (IE) como se ha definido anteriormente, que tienen la configuración mostrada anteriormente para los compuestos de fórmula (IA) en los centros estereogénicos de las posiciones denominadas 1 y 6. Tales compuestos se denominan (ICA), (IDA) y (IEA). En una modalidad más, se proporcionan compuestos de fórmula (IC), (ID) y (IE) como se ha definido anteriormente, que tienen la configuración mostrada anteriormente para los compuestos de fórmula (IB) en los centros estereogénicos de las posiciones denominadas 1 y 6. Tales compuestos se denominan (ICB), (IDB) y (IEB). En el contexto de la presente invención, todos los aspectos y modalidades de la invención descritos para los compuestos de fórmula (I) pretenden aplicarse también a los compuestos de fórmula (A). Por ejemplo, también se proporcionan modalidades correspondientes a las descritas para los compuestos de fórmula (I) para los compuestos de fórmula (A) [es decir, compuestos de fórmula (A)', (A)", (AA), (AB), (AC), (AD), (AE) etc.], sales farmacéuticamente aceptables, solvatos y profármacos de los mismos, incluyéndose en la presente invención. Ciertos grupos/sustituyentes incluidos en la presente invención pueden estar presentes como isómeros. La presente invención incluye dentro de su alcance todos estos isómeros, incluyendo racematos, enantiómeros, tautómeros y mezclas de los mismos.
Ciertos grupos de los compuestos de fórmula (I) o de intermedios usados para la preparación de los mismos pueden existir en una o más formas tautoméricas. La presente invención incluye dentro de su alcance todas estas formas tautoméricas, incluyendo las mezclas. Como se usa en este documento, el término "sal" se refiere a cualquier sal de un compuesto de acuerdo con la presente invención preparada a partir de un ácido o base inorgánica u orgánica, sales de amonio cuaternario y sales formadas internamente y también incluye sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente adecuadas para las aplicaciones médicas debido a su mayor solubilidad acuosa con respecto a los compuestos parentales. Evidentemente, tales sales deben tener un anión o catión fisiológicamente aceptable. Pueden prepararse sales de los compuestos de fórmula (I) por métodos convencionales y se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Algunos de los compuestos de la invención pueden formar sales de adición de ácidos o bases con uno o más equivalentes del ácido o de la base. La presente invención incluye dentro de su alcance todos las formas estequiométricas y no estequiométricas posibles. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse también a partir de otras sales, incluyendo otras sales farmacéuticamente aceptables, del compuesto de fórmula (I) utilizando métodos convencionales. Adecuadamente, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen sales de adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos tales como ácidos clorhídrico, bromhidrico, yodhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y con ácidos orgánicos, tales como ácido tartárico, acético, trifluoroacético, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzoico, naftoico, fórmico, propiónico, glicólico, glucónico, maleico, succínico, canforsulfúrico, isotiónico, múcico, gentísico, isonicotinico, sacárico, glucurónico, furoico, glutámico, ascórbico, antranílico, salicílico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, pantoténico, esteárico, sulfinílico, algínico, galacturónico y arilsulfónico, por ejemplo bencenosulfónico y p-toluenosulfónico; sales de adición de bases formadas con metales alcalinos y metales alcalinotérreos y bases orgánicas tales como ?,?-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina), lisina y procaína; y sales internas. Las sales que tienen un anión o catión que no es farmacéuticamente aceptable están dentro del alcance de la invención como intermedios útiles para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables y/o para uso en situaciones no terapéuticas, por ejemplo, ¡n vitro. Los especialistas en la técnica de la química orgánica apreciarán que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos con disolventes en los que se hacen reaccionar o en los que precipitan o cristalizan. Estos complejos se conocen como "solvatos". Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como un "hidrato". Los solvatos de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Los compuestos de fórmula (I) pueden aislarse con facilidad junto con moléculas de disolvente mediante cristalización o evaporación de un disolvente apropiado para dar los correspondientes solvatos. Además, dentro del contexto de esta invención se incluyen profármacos. Como se usa en este documento, el término "profármaco" se refiere a un compuesto que se convierte, en el interior del cuerpo, por ejemplo, por hidrólisis en la sangre, en su forma activa que tiene efectos médicos. Los profármacos farmacéuticamente aceptables se describen en T. Higuchi y V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed. , Bioreversible Carriers ¡n Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, y en D. Fleisher, S. Ramón y H. Barbra "Improved oral drug delivery: solubility limitations overeóme by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 1 15-130. Los profármacos generalmente se preparan modificando grupos funcionales de tal manera que se escinda la modificación, por una manipulación rutinaria o in vivo, produciendo el compuesto parental. Los profármacos incluyen, por ejemplo, compuestos de esta invención en los que los grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo están unidos a cualquier grupo que, cuando se administra a un paciente, se escinde para formar los grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo. Por tanto, los ejemplos representativos de profármacos incluyen (pero no se limitan a éstos) derivados de acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales alcohol, sulfhidrilo y amina de los compuestos de estructura (I). Además, en el caso de un ácido carboxilico (-COOH), pueden emplearse ésteres, tales como ésteres metílicos, ásteres etílicos y similares. Los ésteres pueden ser activos por sí mismos y/o pueden hidrolizarse en condiciones in vivo en el cuerpo humano. Los grupos éster hidrolizables in vivo farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen los que se degradan con facilidad en el cuerpo humano para dejar el ácido de origen o su sal. En lo sucesivo, los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos y profármacos definidos en cualquier aspecto de la invención (excepto los compuestos intermedios en los procesos químicos) se denominan "compuestos de la invención". Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de la presente invención pueden existir como polimorfos, que se incluyen en la presente invención. Los especialistas en la técnica apreciarán que en la preparación de los compuestos de la invención, puede ser necesario y/o deseable proteger uno o más grupos sensibles en la molécula para evitar reacciones secundarias indeseables. Los grupos protectores adecuados para el uso de acuerdo con la presente invención son bien conocidos por los especialistas en la técnica y pueden utilizarse de manera convencional. Véase, por ejemplo, "Protective groups in organic synthesis" por T.W. Greene y P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991 ) o "Protecting Groups" por P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1 994). Los ejemplos de grupos protectores de amino adecuados incluyen grupos protectores de tipo acilo (por ejemplo, formilo, trifluoroacetilo, acetilo), grupos protectores de tipo uretano aromáticos (por ejemplo, benciloxicarbonilo (Cbz) y Cbz sustituido), grupos protectores de tipo uretano alifáticos (por ejemplo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), t-butiloxicarbonilo (Boc), isopropiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo) y grupos protectores de tipo alquilo (por ejemplo, bencilo, tritilo, clorotritilo). Entre los ejemplos de grupos adecuados protectores de oxigeno, se pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilsililo, tales como trimetilsililo o terc-butildimetilsililo; éteres alquilicos tales como tetrahidropiranilo o tere-butilo; o ésteres tales como acetato. La presente invención también incluye compuestos marcados con isótopos, que son idénticos a los indicados en la fórmula (I) y siguientes, pero en los que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxigeno, fósforo, azufre, flúor, yodo, y cloro, tales como 2H, 3H, 1 C, 3C, 1 C, 5N, 170, 180, 31P, 32P, 35S, 18F, 36CI, 123l y 25l. Los compuestos de la presente invención y sales no farmacéuticamente aceptables de los mismos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H, 14C, son útiles en los ensayos de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Se prefieren particularmente los isótopos tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, por su facilidad de preparación y detectabilidad. Los isótopos 1C y 8F son particularmente útiles en PET (tomografía de emisión de positrones), y los isótopos 125l son particularmente útiles en SPECT (tomografía computerizada de emisión de fotones unitarios), todos útiles en la formación de imágenes del cerebro. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas debidas a una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo una mayor vida media in vivo o menores requisitos de dosificación y, por lo tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados con isótopos de la presente invención y sales no farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden prepararse, en general, realizando los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos que se muestran a continuación, sustituyendo un reactivo no marcado con isótopos por un reactivo marcado con isótopos fácilmente adquirible. En una modalidad, los compuestos de la invención se seleccionan entre la lista que consiste en: (1 S,6R/1 R,6S)-6-(3,4-diclorofenil)-1 -[(metiloxi)metil]-3-aza-biciclo[4.1 0]heptano; (1 S,6R/1 R,6S)-6-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1 .0]hept-1 -iljmetanol; (1 /:?,6S/1 S,6R)-6-(3,4-diclorofenil)-3-azabic'iclo[4.1.0]heptano, y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos. En otra modalidad, los compuestos de la invención se seleccionan entre la lista que consiste en: (1 f?,6S/7S,6f?)-6-fenil-3-azab¡ciclo[4.1.0]heptano; (1 R,6S)-6-fenil-3-azabiciclo[4.1 .0]heptano; ( 7S,6R)-6-fenil-3-azabiciclo[4.1 .0]heptano; (1 6S/7S, 6f?)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo(4.1.0]heptano; (1 6S/7S, 6 ?)-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano; (1 S,6R)-6-(3,4-diclorofenil)-3-(1 -metiletil)-1-[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1 .0]heptano; y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos. En otra modalidad, los compuestos de la invención se seleccionan entre la lista que consiste en: (1 S,6R/1 R,6S)-6-(3,4-diclorofenil)-1 -[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo-[4.1 .0]heptano; (1 S,6R)-6-(3,4-diclorofenil)-1 -[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[ . 0]heptano, (1 6S)-6-(3,4-diclorofenil)-1 -[(metiloxi)metil]-3- azabiciclo[4.1.0]heptano; [(1S,6R/1R,6S)-6-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1.0]hept-1-iljmetanol; [(1S.6R o 1R,6S)-6-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1.0]hept-1-il]metanol; [(1 R.6S o 1 S,6R)-6-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1.0]hept-1 -il]metanol; (1R,6S/iS,6f?)-6-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano; (1R,6S)-6-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano; (1S,6R)-6-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano; ( 1S, 4R, 6R/1 R,4S,6S)-6-(3,4-diclorofenil)-4-metil-1 -[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano; (1S,6R)-6-(3,4-diclorofenil)-3-metil-1-[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.10]heptano; (1R,6S/7S,6f?)-6-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-1-[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano; (1 ?,6S/ S,6R)-6-(4-clorofenil)-1-[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano; (1R,6S/7Sf6R)-6-(3,4-diclorofenil)-1-[(etiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano; (1R.6S o 7S,6f?)-6-(3,4-diclorofenil)-1-[(etiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano; (1S.6R o 1R,6S)-6-(3,4-diclorofenil)-1-[(etiloxi)metil]-3- azabic¡clo[4.1.0]heptano; (1 S,6R/7R,6S 1-[(metiloxi)metil]-6-{4-[(trifluorometil)oxi]fenil}-3-azabiciclo[4. .0]heptano; (1 S,6R/1 R,6S)-6-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-1 -[(metilox¡)met¡l]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano, (1 R,6S/1S,6R)-1-[(metiloxi)metil]-6-(2-nattalenil)-3-azabiciclo[4.1 Ojheptano; (1 R.6S o 1S,6R)-1-[(metiloxi)metil]-6-(2-naftalenil)-3-azabiciclo[4.1 O]heptano; { 1S,6R o 1 ?,6S)-1 -[(metiloxi)metil]-6-(2-naftalenil)-3-azabiciclo[4. .0]heptano; (1 S,6R/1 R,6S)-6-(3-cloro-4-fluorofenil)-1 -[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1 .0]heptano; (1 R,6S/1 S,6R)-6-(3,4-diclorofenil)-1 -{[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]metil}-3-azabiciclo[4.1 .0]heptano; (1S,6R, 7R 1R.6S, 7Sj-6-(3,4-diclorofenil)-7-[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4. .0]heptano; y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos. En una modalidad más, los compuestos de la invención se seleccionan entre la lista que consiste en: (1 f?,6S/7S, 6R)-6-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-1-[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1 .0]heptano; (1R.6S o 1S,6R)-6-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-1- [(met¡loxi)met¡l]-3-azabic¡clo[4.1.0]heptano; (1S,6R o 1R,6S)-6-[4-cloro-3-(trifluorometil)íen¡l]-1- [(met¡loxi)metil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano; (1S,6R/1R,6S)-6-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-1-[(metiloxi)metil]-3-azab¡c¡clo[4.1.0]heptano; (1S.6R o 1R,6S)-6-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-1- [(metiloxi)met¡l]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano; (1R.6S o 1S,6R)-6-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-1-[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano; (1S,6R)-6-(3,4-d¡clorofenil)-1-[(metilox¡)met¡l]-3-azab¡ciclo[4.1.0]heptano; (1S,6R o 1f?,6S)-1-[(metiloxi)metil]-6-(2-naftalenil)-3-azabiciclo[4.10]heptano; y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos. En otra modalidad adicional, los compuestos de la invención se seleccionan entre la lista que consiste en:: (1S,6f?)-6-(3,4-diclorofen¡l)-1-[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano; (1S,6R o 1R,6S)-1-[(metiloxi)metil]-6-(2-naftalenil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano¡ y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos. En otra modalidad, el compuesto de la invención es (1 S,6 )-6-(3,4-diclorofenil)-1 -[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1 .0]heptano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad más, el compuesto de la invención es ( 1S, 6R o 1 ,6S)-1 -[(metiloxi)metil]-6-(2-naftalenil)-3-azabiciclo[4.1 .0]heptano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, el compuesto de la invención es: (1 S,6R)-6-(3,4-diclorofenil)-1 -[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1 .0]heptano; hidrocloruro de (1 S,6 ?)-6-(3,4-diclorofenil)-1 -[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1 .0]heptano; (1 S,6f?)-6-(3,4-diclorofenil)- 1 -[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1 0]heptano (2f?,3R)-2 ,3-dihidroxibutanodioato (sal L-tartrato); (1 S,6R)-6-(3,4-diclorofenil)-1 -[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4. .0]heptano butanodioato (sal mono-succinato); fosfato de ( S,6f?)-6-(3,4-diclorofenil)-1 -[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1 .0]heptano; o su solvato. La presente invención también proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo como se ha definido anteriormente. Los compuestos de la invención pueden prepararse mediante una diversidad de maneras. En los siguientes esquemas de reacción y en lo sucesivo, a menos que se indique otra cosa, de R-^ a Ri9, A, K, W, G, p, X, X,, X2, X3 y n son como se han definido para los compuestos de fórmula (I). En toda la memoria descriptiva, las fórmulas generales están designadas por los números romanos (I), (II), (III), (IV) etc. Los subconjuntos de estas fórmulas generales se definen como (la), (Ib), (le) etc .... (IVa), (IVb), (IVc) etc. Los compuestos de la invención pueden prepararse de acuerdo con los siguientes esquemas sintéticos.
Esquemas Sintéticos Los compuestos de fórmula (Ib), es decir, compuestos de fórmula (I) en la que R1 = alquilo C1 -4, R7 = un grupo X (en el que n = 1 y R 6 = alquilo C -4 o alquil Ci.3-cicloalquilo C3-6) pueden obtenerse partiendo de compuestos de fórmula (la) en la que RT = H y R-|6 = alquilo Ci_4 o alquil C -3-cicloalquilo C3.6, de acuerdo con el Esquema 1 , siguiendo procedimientos de alquilación convencionales, por ejemplo, usando un agente de alquilación RY (R = alquilo Ci-4, Y = halógeno), tal como CH3I, una trialquilamina, tal como TEA, en DCM, a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura ambiente. Como alternativa, pueden obtenerse compuestos de fórmula (Ib) por aminación reductora usando un aldehido adecuado RCHO (R = alquilo C-i. 3), un agente reductor tal como NaCNBH3 en un disolvente aprótico o prótico (por ejemplo, Tolueno, THF o MeOH), a una temperatura comprendida entre 80°C y la temperatura ambiente.
ESQUEMA 1 Los compuestos de fórmula (la), es decir, compuestos de fórmula (I) en la que R7 = un grupo X (en el que n = 1), pueden obtenerse, de acuerdo con el Esquema 2, partiendo de compuestos de fórmula (II), en la que Pg es un grupo protector de N adecuado, típicamente Boc o bencilo, por desprotección del grupo N-Pg. Por ejemplo, para la retirada de Boc, puede usarse TFA en DCM a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura ambiente. Por ejemplo, para la retirada de N-bencilo, puede usarse H2 y Pd/C o cloroformiato de alfa-cloroetilo a la temperatura de reflujo en DCE y después en MeOH.
ESQUEMA 2 (II) (| a) Los compuestos de fórmula (llb), es decir, compuestos de fórmula (II) en la que Ri6 = alquilo Ci_4 o alquil C^-cicloalquilo C3_6 y donde Pg es un grupo protector de N adecuado, típicamente Boc o bencilo, pueden obtenerse partiendo de compuestos de fórmula (Ha), en la que R 6 = H, de acuerdo con el Esquema 3, siguiendo procedimientos de alquilación convencionales, por ejemplo, usando un agente de alquilación R 6Y (R16 = alquilo Ci-4 o alquil C^-cicloalquilo C3-6, Y = halógeno), tal como CH3I, en presencia de una base fuerte, tal como NaH, en un disolvente aprótico, por ejemplo, DMF, a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura ambiente.
ESQUEMA 3 (Ha) (llb) Los compuestos de fórmula (llai), es decir, compuestos de fórmula (lia) en la que R3 = R4 = H, pueden obtenerse partiendo de compuestos de fórmula (III), en la que Pg es un grupo protector de N adecuado, típicamente Boc o bencilo, de acuerdo con el Esquema 4, por el procedimiento de ciclopropanación de Simmons-Smith convencional (usando ZnEt2, CH2I2 en DCM).
ESQUEMA 4 (III) ("a ) Los compuestos de fórmula (le), es decir, compuestos de fórmula (I) en la que R3 = R4 = R 6 = H, pueden obtenerse partiendo de compuestos de fórmula (III) en la que Pg es un grupo protector de N adecuado, típicamente Boc, de acuerdo con el Esquema 5, por el procedimiento de ciclopropanación de Simmons-Smith (usando ZnEt2, CH2I2 en DCM) modificado por la adición de una amina tal como 2,6-bis(1 ,1-dimetiletil)-4-metilpiridina.
ESQUEMA 5 ( I I I) Ce) Los compuestos de fórmula (llai), es decir, compuestos de fórmula (lia), en la que R3 = R4 = H y en la que Pg es un grupo protector de N adecuado, típicamente Boc, pueden obtenerse partiendo de compuestos de fórmula (le), de acuerdo con el Esquema 6, siguiendo los procedimientos convencionales, por ejemplo usando anhídrido de Boc y TEA en DCM a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura ambiente.
ESQUEMA 6 (le) (lia) Los compuestos de fórmula (Ila2), es decir, compuestos de fórmula (lia) en la que R3 = R4 = F, pueden obtenerse partiendo de compuestos de fórmula (III), de acuerdo con el Esquema 7 usando dibromodifluorometano siguiendo el método informado en el Journal of Fluorine Chemistry (2003), 1 19(1 ), 75-80.
ESQUEMA 7 Los compuestos de fórmula (lla3), es decir, compuestos de fórmula (lia) en la que R3 = R4 = CH3 pueden obtenerse partiendo de compuestos de fórmula (III), de acuerdo con el Esquema 8 de forma análoga al método informado en Synlett (2002), (1 ), 176-178, un procedimiento de ciclopropanación de Simmons-Smith modificado en el que se usa 2,2-diyodopropano.
ESQUEMA 8 Los compuestos de fórmula (III) pueden obtenerse partiendo de compuestos de fórmula (IV), en la que Pg es un grupo protector de N adecuado, típicamente Boc, de acuerdo con el Esquema 9, usando agentes reductores apropiados, tales como, por ejemplo, L¡AIH4, en un disolvente aprótico, por ejemplo, éter dietílico o THF, a una temperatura comprendida entre -40 y -10°C.
ESQUEMA 9 (IV) (III) Los compuestos de fórmula (IV) pueden obtenerse partiendo de compuestos de fórmula (V), de acuerdo con el Esquema 10, siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Suzuki convencional usando los ácidos arilborónicos o ésteres de boronato adecuados, Pd(PPh3)4 y una base, por ejemplo, Na2C03 en una mezcla de disolventes, por ejemplo, tolueno, etanol y agua a 80°C.
(V) (iv) Los compuestos de fórmula (V), en la que -OTf representa un grupo triflato, pueden obtenerse de acuerdo con el Esquema 1 1 , partiendo de compuestos de fórmula (VI), en la que Pg es un grupo protector de N adecuado, típicamente Boc, por reacción con una base (por ejemplo, hidruro sódico), y después con un agente de inflación, tal como N-feniltrifluorometanosulfonimida, en un disolvente aprótico (por ejemplo, DMF), a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura ambiente.
ESQUEMA 11 (VI) (V) El compuesto de fórmula (Vía), en la que R5 = R6 = H, y Pg es un grupo protector adecuado, tal como Boc, puede obtenerse, de acuerdo con el Esquema 12, haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (VII) disponible en el mercado, donde R5 = R6 = H, con anhídrido de Boc y TEA en DCM, a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura ambiente.
ESQUEMA 12 (VI I) (Vía) Los compuestos de fórmula (Vlb), en la que R5 = R6 = CH3 y Pg es un grupo protector adecuado, pueden obtenerse, de acuerdo con el Esquema 13, por acilación del compuesto (VIII), en el que R5 = R6 = CH3 y Pg es un grupo protector adecuado, de forma análoga al método informado en J.Org.Chem., 995, 60, 5825.
ESQUEMA 13 Los compuestos de fórmula (VIII), en la que R6 = R5 = CH3 y Pg es un grupo protector adecuado, tal como Boc, pueden prepararse partiendo del compuesto (IX), en el que R6 = R5 = CH3, de acuerdo con el Esquema 14, como se ha informado en el documento WO 2002085886.
ESQUEMA 14 Los compuestos de fórmula (Id), es decir, compuestos de fórmula (I) en la que Ri = alquilo Ci-4, pueden obtenerse partiendo de compuestos de fórmula (le), de acuerdo con el Esquema 15, con procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Esquema 1.
ESQUEMA 15 (le) (Id) Los compuestos de fórmula (le-?), es decir, compuestos de fórmula (I) en la que R6 = R5 = H o CH3 y R3 = R4 = CH3 pueden obtenerse, de acuerdo con el Esquema 16, partiendo de compuestos de fórmula (X), de forma análoga al método informado en Synlett (2002), (1 ), 176-178, un procedimiento de ciclopropanación de Simmons-Smith modificado en el que se usa 2,2-diyodopropano, seguido de desprotección de N-Pg convencional.
ESQUEMA 16 Los compuestos de fórmula (le2), en la que R6 = R5 = H o -CH3 y R3 = R = F, pueden obtenerse partiendo de compuestos de fórmula (X), de acuerdo con el Esquema 17, usando dibromodifluorometano, como se describe en el Journal of Fluorine Chemistry (2003), 1 19(1 ), 75-80, seguido de desprotección de N-Boc convencional.
ESQUEMA 17 Los compuestos de fórmula (le3), es decir, compuestos de fórmula (I), en la que R6 = R5 = H o -CH3 y R3 = R4 = H, pueden obtenerse partiendo de compuestos de fórmula (X), de acuerdo con el Esquema 18, por el procedimiento de ciclopropanación de Simmons-Smith convencional, seguido de desprotección de N-Pg convencional.
ESQUEMA 18 Los compuestos de fórmula (le4), es decir, compuestos de fórmula (I), en la que F¾6 = R5 = H o -CH3 y R16 = H, alquilo Ci-4 o alquil C^.3-cicloalquilo C3.6, pueden obtenerse partiendo de compuestos de fórmula (XI), en la que R6 = R5 = H o -CH3 y R16 = H, alquilo C1-4 o alquil Ci-3-cicloalquilo C3. 6 y Pg es un grupo protector adecuado, de acuerdo con el Esquema 19, después de la desprotección de N-Pg convencional.
ESQUEMA 19 Los compuestos de fórmula (Xla), es decir, compuestos de fórmula (XI), en la que Ri6 = alquilo Ci-4 o alquil Ci-3-cicloalquilo C3-6, pueden obtenerse partiendo de compuestos de fórmula (Xlb), como se define a continuación, de acuerdo con el Esquema 20, por procedimientos de alquilación convencionales, por ejemplo, usando un agente de alquilación F½Y (R16 = alquilo Ci_4, Y = halógeno), tal como CH3I, en presencia de una base fuerte, tal como NaH, en un disolvente aprótico, por ejemplo, DMF, a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura ambiente.
ESQUEMA 20 (Xlb) (Xla) Los compuestos de fórmula (Xlb), es decir, compuestos de fórmula (XI), en la que R16 = H, pueden obtenerse partiendo de compuestos de fórmula (XII), en la que R6 = R5 = H o CH3 y Pg es un grupo protector adecuado, de acuerdo con el Esquema 21 , de forma análoga al método informado en Synlett (2002), (1 ), 176-178, usando diazoacetato de etilo y acetato de rodio, en un disolvente aprótico (por ejemplo, DCE, DCM o MeCN), a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 80°C, seguido de reducción del éster con un agente reductor apropiado, tal como L1AIH4 o BH3 THF, a una temperatura comprendida entre -20°C y 70°C.
(XII) (Xlb) Los compuestos de fórmula (XII), en la que R6 = R5 = H o CH3 y Pg es un grupo protector adecuado, pueden obtenerse partiendo de compuestos de fórmula (XIII), de acuerdo con el Esquema 22, siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Suzuki citado anteriormente, usando los ácidos o ésteres arilborónicos adecuados.
ESQUEMA 22 (XIII) (? ?') Los compuestos de fórmula (XIII), en la que R6 = R5 = H o CH3, - OTf representa un grupo triflato y Pg es un grupo protector adecuado, pueden obtenerse partiendo de compuestos de fórmula (VIII), en la que R6 = R5 = H o CH3 y Pg es un grupo protector adecuado, de acuerdo con el Esquema 23, por reacción con una base (por ejemplo, hidruro sódico) y después con un agente de triflación, tal como N-feniltrifluorometanosulfonimida, en un disolvente aprótico (por ejemplo, DMF), a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura ambiente.
ESQUEMA 23 (VIII) (XIV) Los compuestos de fórmula (If), es decir, compuestos de fórmula (I) en la que R-i = alquilo Ci-4 o alquil Ci.3-cicloalquilo C3.6, R5 = H, R6 = un grupo X (en el que n = 1 , Ri6 = alquilo C i-4) y R7 = H, pueden obtenerse partiendo de compuestos de fórmula (Ig), es decir, compuestos de fórmula (I) en la que = H, R5 = H, R6 = un grupo X (en el que n = 1 , R 6 = alquilo o alquil C s-cicloalquilo C3-6) y R7 = H, de acuerdo con el Esquema 24, por procedimientos de alquilación convencionales, por ejemplo, usando un agente de alquilación R1Y (Ri = alquilo C1-4 , Y = halógeno), tal como CH3I, una trialquilamina, tal como TEA, en DCM, a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura ambiente. Como alternativa, los compuestos de fórmula (If) pueden obtenerse por aminación reductora usando un aldehido adecuado RCHO (R = alquilo C1.3) y un agente reductor tal como NaCNBH3 en un disolvente aprótico o prótico, por ejemplo, tolueno, THF o MeOH, a una temperatura comprendida entre 80°C y la temperatura ambiente.
ESQUEMA 24 (ig) ("O Los compuestos de fórmula (Ig), en la que Ri6 = alquilo C -4 o alquil Ci-3-cicloalquilo C3-6, pueden obtenerse partiendo de compuestos de fórmula (XV), por procedimientos de desprotección de N-Pg convencionales de acuerdo con el Esquema 25.
ESQUEMA 25 Los compuestos de fórmula (XV), en la que R3 = R = H, F o - CH3, R 16 = alquilo C -4 o alquil Ci.3-cicloalquilo C3-6, pueden obtenerse, de acuerdo con el Esquema 26, partiendo de compuestos de fórmula (XVI), en la que R 16 = alquilo Ci-4 o alquil C^-cicloalquilo C3_6, por el método descrito respectivamente en los Esquemas 5, 6 y 7.
ESQUEMA 26 (XVI) (XV) Los compuestos de fórmula (XVI), en la que R16 = alquilo Ci-4 o alquil Ci_3-cicloalquilo C3_6, pueden obtenerse, de acuerdo con Esquema 27, partiendo de compuestos de fórmula (XVII), por el procedimiento de alquilación usando un agente de alquilación adecuado (por ejemplo, Mel) en presencia de una base fuerte (por ejemplo, NaH) en un disolvente aprótico tal como THF o DMF a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura ambiente.
ESQUEMA 27 Los compuestos de fórmula (XVII), en la que Pg es un grupo protector adecuado tal como -CH2-Ph, pueden obtenerse por la reacción de Prins como se informa en European J. of Org. Chemistry, (15), 3336, 2004. Los compuestos de fórmula (Ih), es decir, compuestos de fórmula (I) en la que R6 = F?6 = R5 = R4 = R3 = R-¡ = H, pueden aislarse por separación cromatográfica de los regioisómeros correspondientes de fórmula (XVIII), como se representa en el Esquema 28.
ESQUEMA 28 Los compuestos de fórmula (Ih), es decir, compuestos de fórmula (I) en la que R6 = R5 = 4 = R3 = R1 = H, y los compuestos de fórmula (XVIII) pueden obtenerse con precursores respectivos, es decir, compuestos de fórmula (XIX) y (XXX), por reducción por ejemplo con borano en THF a la temperatura de reflujo, de acuerdo con el Esquema 29.
ESQUEMA 29 (XIX) (XXX) (XVIII) (Ih) Los compuestos de fórmula (XIX) y (XXX) pueden obtenerse partiendo de compuestos de fórmula (XXXI) por redisposición de Beckmann, por ejemplo, usando cloruro de tosilo en acetona de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, de acuerdo con el Esquema 30.
ESQUEMA 30 (XXXI) (XIX) (XXX) Los compuestos de fórmula (XXXI) pueden prepararse partiendo de compuestos de fórmula (XXXII), de acuerdo con el Esquema 31 , usando por ejemplo hidroxilamina monohidrato en etanol a temperatura ambiente.
(????) (XXXI) Los compuestos de fórmula (XXXII) pueden prepararse partiendo de compuestos de fórmula (XXXIII), de acuerdo con el Esquema 32, por redisposición del aldehido propargílico apropiado después de la reacción con el derivado alílico (XXXIV) en el que M puede ser S¡Me2CI o MgBr, como se describe en J. Am. Chem. Soc. 2004, 726, 8654.
ESQUEMA 32 (XXXI II) Los compuestos de fórmula (XXXIII) pueden prepararse por oxidación, por ejemplo, con peryodinano de Dess-Martin en DCM a temperatura ambiente a partir del alcohol apropiado (XXXV) de acuerdo con el Esquema 33.
ESQUEMA 33 (XXXV) (XXXIII) Los compuestos de fórmula (XXXV) pueden prepararse a partir de alcohol propargílico y el yodoareno apropiado (XXXVI), de forma análoga al método descrito en JOC, 2005, 70, 4043 y de acuerdo con el Esquema 34.
ESQUEMA 34 (X (XXXV) Los compuestos de fórmula (llai), es decir, compuestos de fórmula (lia) en la que R3 = R4 = H, Pg es un grupo protector de N adecuado (típicamente Boc), pueden obtenerse partiendo de compuestos de fórmula (XXXVII) como se define a continuación, por reducción con borano en THF a la temperatura de reflujo, de acuerdo con el Esquema 35.
ESQUEMA 35 Los compuestos de fórmula (XXXVII), en la que R3 = R4 = R5 = R6 = H, pueden obtenerse partiendo de compuestos (XXXVIII), en los que R3 = R = R5 - R6 - H, por reacción con hidruro sódico en DMF, a una temperatura de 0°C a la temperatura ambiente, durante 1 -3 h, de acuerdo con el Esquema 36.
ESQUEMA 36 (XXXVIII) (XXXVII) Los compuestos de fórmula (XXXVIII), en la que R3 = R4 = R5 = R6 = H, pueden obtenerse partiendo de compuestos (XXXIX) en los que R2 es un grupo aromático o heteroaromático y R3 = R4 = R5 = R6 = H, por reacción con cloruro de mesilo y TEA en DCM, a una temperatura de 0°C a la temperatura ambiente, de acuerdo con el Esquema 37.
ESQUEMA 37 (XXXIX) (XXXVIII) Los compuestos de fórmula (XXXIX), en la que R3 = R4 = R5 = R6 = H, pueden obtenerse partiendo de compuestos (XL) en los que R3 = R4 = R5 = R6 = H y Pg es un grupo protector de sililo (por ejemplo: 1 , 1-dimetiletil)difenilsilano), por ejemplo por retirada de Pg convencional con TBAF en THF seguido de reacción con hidróxido de amonio en una mezcla de disolventes, tales como THF y metanol, a temperatura ambiente varias horas, de acuerdo con el Esquema 38.
Los compuestos de fórmula (XL), en la que R3 = R = R5 = R6 = H y Pg es un grupo protector de sililo (por ejemplo: 1 , 1 -dimetiletil)difenilsilano), pueden obtenerse haciendo reaccionar compuestos (XLI) con diazomalonato (preparado como se describe en Synthetic Comunication, 1987, 17, 1709- 1716) y acetato de rodio (II), a 100°C, de forma análoga al método informado en el documento WO/2005/058884, de acuerdo con el Esquema 39.
ESQUEMA 39 Los compuestos de fórmula (XLI), en la que Pg es un grupo protector de sililo (por ejemplo: ,1-dimetiletil)difenilsilano), pueden obtenerse partiendo de compuestos (XLII), en los que Pg es como se ha definido anteriormente, por el procedimiento de acoplamiento de Suzuki usando los ácidos aril o heteroarilborónicos o ésteres de boronato apropiados, Pd(PPh3)4 y una base (por ejemplo, Na2C03), en una mezcla de disolventes (por ejemplo, tolueno, etanol y agua) a 80°C, de acuerdo con el Esquema 40.
ESQUEMA 40 (XLII) Cuando Pg corresponde al significado definido anteriormente en los Esquemas 39 y 40, el compuesto correspondiente de fórmula (XLII), [(3-bromo-3-buten-1 -il)oxi](1 ,1 -dimetiletil)difenilsilano, puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto correspondiente de fórmula (XLIII), 3-bromo-3-buten-1-ol, con cloro(1 ,1-dimetiletil)difenilsilano e imidazol en DCM, a temperatura ambiente, de acuerdo con el Esquema 41 .
ESQUEMA 41 (XLI II) (XL| I) Como alternativa, los compuestos de fórmula (Im), es decir, compuestos de fórmula (I) como se ha definido anteriormente en la que R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno y R7 es un grupo X (en el que n = 1), pueden obtenerse a partir de compuestos de fórmula (XLIV) en la que Pg es un grupo protector de N, típicamente Boc, por desprotección del grupo N-Pg de acuerdo con el Esquema 42. Por ejemplo, cuando Pg es Boc, usando TFA en DCM a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura ambiente.
ESQUEMA 42 (XLIV) (Im) Los compuestos de fórmula (XLIV) como se ha definido anteriormente pueden obtenerse partiendo de compuestos de fórmula (XLV), en la que R 6 = H, siguiendo procedimientos de alquilación convencionales de acuerdo con el Esquema 43, por ejemplo usando un agente de alquilación Ri6Y tal como Mel en presencia de una base fuerte, tal como NaH, en un disolvente aprótico, por ejemplo, DMF o THF, a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura ambiente.
ESQUEMA 43 (XLV) (XLIV) Los compuestos de fórmula (XLV) como se ha definido anteriormente pueden obtenerse a partir de compuestos de fórmula (XLVI) en la que Rj es un grupo alquilo, de acuerdo con el Esquema 44, por reducción simultánea de los grupos amida y éster con BH3 o LiAIH4 en un disolvente aprótico, principalmente THF, a la temperatura de reflujo y posteriormente protección de nitrógeno "in situ" con un grupo Pg, típicamente Boc, por ejemplo usando anhídrido de Boc en condiciones básicas a temperatura ambiente.
ESQUEMA 44 (XLVI) (XLV) Los compuestos de fórmula (XLVI) pueden obtenerse acuerdo con el Esquema 45 a partir de compuestos de fórmula (XLVII) en que R, es como se ha definido anteriormente y L es un grupo saliente adecuado, por desplazamiento nucleófilo del grupo saliente (L), por ejemplo, mesiiato, con NH3 en MeOH a presión en un aparato de hidrogenación (por ejemplo, Parr), seguido en las mismas condiciones por delación intramolecular de la amina intermedia para dar la amida.
ESQUEMA 45 (XLVII) (XLVI) Los compuestos de fórmula (XLVII) como se ha definido anteriormente, pueden obtenerse de acuerdo con el Esquema 46 a partir de compuestos de fórmula (XLVIII), en la que L es como se ha definido anteriormente, por ciclopropanación mediada por carbeno con diazopropandioato de dimetilo y un catalizador de rodio, por ejemplo Rh2(OAc)2, en un disolvente clorado, por ejemplo, clorobenceno o DCE, a una temperatura comprendida entre 40°C y 80°C. Si se usa un catalizador de rodio asimétrico, la reacción puede ser estereoespecífica.
ESQUEMA 46 (XLVIII) (XLVII) Los compuestos de fórmula (XLVIII), como se ha definido anteriormente, pueden obtenerse de acuerdo con el Esquema 47 a partir de compuestos de fórmula (XLIX) por funcionalización adecuada del oxigeno para obtener un grupo saliente tal como mesilato o tosilato, por ejemplo, usando cloruro de metanosulfonilo o cloruro de tosilo en DCM en condiciones básicas a 0°C o a la temperatura ambiente.
ESQUEMA 47 (XLIX) (XLVI II) Los compuestos de fórmula (XLIX) pueden obtenerse de acuerdo con el Esquema 48 a partir de compuestos de fórmula (L) siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Suzuki convencional usando ácidos borónicos adecuados, Pd(PPh3)4 y una base, por ejemplo, Na2CO3 en una mezcla de disolventes, por ejemplo, tolueno, etanol y agua a 80°C.
ESQUEMA 48 (L) (XLIX) Como alternativa, los compuestos de fórmula (Im), es decir, compuestos de fórmula (I) como se ha definido anteriormente en la que Ri, R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno y R7 es un grupo X (en el que n = 1 ), pueden obtenerse a partir de compuestos de fórmula (LXIV), en la que los grupos R2 y R16 son como se han definido para la fórmula (I), por desprotección del grupo protector de t-butoxicarbonilo y reducción simultánea del doble enlace de acuerdo con el Esquema 49. Por ejemplo, las condiciones de reacción pueden comprender tratamiento con ácido trifluoroacético y trietilsilano en tolueno a temperatura ambiente. Pueden usarse agentes reductores alternativos, por ejemplo triacetoxiborohidruro sódico o borohidruro sódico. También pueden usarse disolventes alternativos, por ejemplo diclorometano, trifluorotolueno o clorobenceno.
ESQUEMA 49 (LXIV) (Im) Los compuestos de fórmula (LXIV), como se ha definido anteriormente, pueden obtenerse a partir de compuestos de fórmula (Ll), en la que el grupo R2 es como se ha definido para la fórmula (I), por alquilación del grupo hidroxilo con un agente de alquilación R^Y [donde Y es un grupo saliente, un halógeno o un grupo -OS02R (R= grupo arilo o alquilo)] de acuerdo con el Esquema 50. Por ejemplo, las condiciones de reacción pueden comprender tratamiento con hidróxido potásico en DMSO a temperatura ambiente del compuesto de fórmula (Ll) y posterior adición de R16Y Pueden usarse bases alternativas, por ejemplo hidróxido sódico, t-butóxido potásico, hidróxido de cesio o hidróxido de litio. También pueden usarse disolventes alternativos, por ejemplo, diclorometano o tetrahidrofurano.
ESQUEMA 50 (Ll) (LXIV) Los compuestos de fórmula (Ll), como se ha definido anteriormente, pueden obtenerse a partir de compuestos de fórmula (Lll), en la que los grupos R2 y X2 son como se han definido para la fórmula (I), por reducción del resto éster del grupo X2 de acuerdo con el Esquema 51. Por ejemplo, las condiciones de reacción pueden comprender tratamiento con borohidruro de litio y EtOH en THF a temperatura ambiente. Pueden usarse otros agentes reductores alternativos, por ejemplo hidruro de litio y aluminio, borohidruro sódico o hidruro de diisobutilaluminio.
ESQUEMA 51 (Lll) (Ll) Los compuestos de fórmula (Lll), como se ha definido anteriormente, pueden obtenerse a partir de compuestos de fórmula (LUI), en la que los grupos R2 y X2 son como se han definido para la fórmula (I), por reacción con una base apropiada en presencia del agente de alquilación apropiado de acuerdo con el Esquema 52. Por ejemplo, las condiciones de reacción pueden comprender tratamiento con t-butóxido de litio y CH2ICI en N-metilpirrolidona a una baja temperatura (por ejemplo, de -20 a +10°C). Pueden usarse agentes de alquilación alternativos, por ejemplo CH2I2. Pueden usarse disolventes alternativos, por ejemplo DMF o THF. Pueden usarse bases alternativas, por ejemplo LDA o NaH.
Los compuestos de fórmula (LUI), como se ha definido anteriormente, pueden obtenerse a partir de compuestos de fórmula (LIV), en la que el grupo X2 es como se ha definido para la fórmula (I), por una reacción de acoplamiento con un ácido borónico apropiado R2B(OH)2, donde R2 es como se ha definido para los compuestos de fórmula (I), de acuerdo con el Esquema 53. Por ejemplo, las condiciones de reacción pueden comprender tratamiento con R2B(OH)2 como se ha definido anteriormente, en presencia de Pd(OAc)2, PPh3 y diisopropiletilamina, tolueno y agua a una temperatura que varia de la temperatura ambiente a 80°C. Pueden usarse catalizadores alternativos, por ejemplo Pd(PPh3)4 o PdCI2(dppf).
ESQUEMA 53 (LIV) (Li li) Los compuestos de fórmula (LIV), como se ha definido anteriormente, pueden obtenerse a partir de compuestos de fórmula (LV), en la que el grupo X2 es como se ha definido para la fórmula (I), por formación del derivado de triflato de acuerdo con el Esquema 54. Por ejemplo, las condiciones de reacción pueden comprender tratamiento con anhídrido tríflico, en presencia de diisopropiletilamina y en tolueno a una temperatura que varia de 0°C a la temperatura ambiente.
ESQUEMA 54 (LV) (LIV) Los compuestos de fórmula (In), es decir, compuestos de fórmula (I) en la que Ri , R5, R6, R3 y R4 son hidrógeno y R es un grupo X en el que n es 1 , pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 55, por los procedimientos que se describen a continuación, partiendo del compuesto de fórmula (LXII): Ejemplo de Condiciones de reacción: a = EtOH, 8 h, TA; b = BOC20; K2CO3, de 0°C a TA durante 48 h; c = EtONa, Tolueno, de 0°C a TA, durante una noche; d = 1 ) NaH y 1 , 1 ,1 -trifluoro-N-fenil-N- [(trifluorometil)sulfonil]metanosulfonamida, DMF, 1 h; 2) tolueno/EtOH; R2B(OH)2, K2C03, Pd(Ph3P)4, 80°C, 1 h. ; e = L¡AIH4,THF de -20°C a TA, 2 h; f = Et2Zn, CH2I2 DCM, TA, durante una noche.; g = NaH, R16l, DMF, 0°C a TA. Los compuestos de fórmula (lo), es decir, compuestos de fórmula (I) en la que R-,, R5, R6, R3 y R4 son hidrógeno y R1 es un grupo alquilo, pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 56, partiendo de compuestos de fórmula (XXX) por los procedimientos que se describen a continuación: ESQUEMA 56 (XXX) (LXIII) (lo) Ejemplo de Condiciones de reacción: a = R-|Y, NaH, DMF; b = R17MgBr, THF, NaCNBH3. Cuando se necesita un enantiómero o diastereoisómero especifico de un compuesto de fórmula (I)' o sales del mismo, puede obtenerse, por ejemplo, por resolución de una mezcla enantiomérica o diastereoisomérica correspondiente usando métodos convencionales. Por lo tanto, por ejemplo, pueden obtenerse enantiómeros o diastereoisómeros específicos de los compuestos a partir de la correspondiente mezcla enantiomérica o diastereoisomérica usando métodos cromatográficos quirales tales como, por ejemplo, HPLC quiral (en relación con el procedimiento de referencia véase, por ejemplo, la separación de E2a y E3a, de E5a y E6a, de E9a y E10a, de E19a y E20a, de E26a y E27a). Como alternativa, pueden obtenerse enantiómeros o diastereoisómeros específicos de los compuestos a partir de la mezcla enantiomérica o diastereoisomérica correspondiente usando métodos de cristalización quiral tales como precipitación con ácidos quirales (en relación con el procedimiento de referencia véase, por ejemplo, E34 y E35). Además, un enantiómero o diastereoisómero especifico de un compuesto de la invención puede sintetizarse a partir del intermedio ópticamente activo apropiado usando cualquiera de los procesos generales descritos en este documento. Como alternativa, un enantiómero o diastereoisómero específico de un compuesto la invención puede sintetizarse a partir del intermedio estereoquímicamente enriquecido apropiado usando cualquiera de los procesos generales descritos en este documento y combinándolo con cualquiera de los métodos de resolución convencionales descritos anteriormente. Los intermedios ópticamente activos o los intermedios estereoquímicamente enriquecidos pueden generarse por resolución de una mezcla enantiomérica o diastereomérica correspondiente usando métodos convencionales (en relación con el procedimiento véase, por ejemplo, P60), o por la modalidad de reacciones estereoselectivas (en relación con el procedimiento de referencia véase, por ejemplo, P67) o por una combinación de diferentes técnicas de resolución. También pueden obtenerse enantiómeros o diastereoisómeros específicos de los compuestos combinando métodos convencionales descritos anteriormente. Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de trastornos o enfermedades sensibles a la actividad inhibidora de la recaptación de neurotransmisores de monoamina de los compuestos. Esta actividad de los compuestos de la invención puede hacer que sean útiles en el tratamiento del Parkinsonismo, depresión, trastornos de la alimentación, trastornos del sueño, trastornos relacionados con sustancias, trastornos de hiperactividad con déficit de atención, trastornos de ansiedad, deterioro cognitivo, disfunciones sexuales, trastornos de espectro obsesivo-compulsivo, enfermedad de Gilíes de la Tourette y demencia senil, así como otros trastornos sensibles a la actividad inhibidora de la recaptación de neurotransmisores de monoamina de los compuestos. En el contexto de la presente invención, los términos que describen algunas indicaciones utilizadas en la presente memoria se clasifican en el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a edición, publicado por la American Psychiatric Association (DSM-IV) y/o por la International Classification of Diseases, 10a edición (ICD-10). Los diversos subtipos de trastornos mencionados en la presente memoria se contemplan como parte de la presente invención. Los números entre paréntesis después de las enfermedades enumeradas a continuación se refieren al código de clasificación en DSM-IV.
El término "depresión" incluye: - depresión y trastornos del estado de ánimo que incluyen el episodio depresivo principal, episodio maníaco, episodio mixto y el episodio hipomaníaco; trastornos depresivos, que incluyen trastorno depresivo principal, trastorno distímico (300.4), trastorno depresivo no especificado de otra manera (31 1 ); otros trastornos del estado de ánimo incluyendo los trastornos del estado de ánimo debidos a una afección generalizada (293.83) que comprende los subtipos con manifestaciones depresivas, con episodios de tipo depresivo principal, con manifestaciones maníacas y con manifestaciones mixtas), trastorno del estado de ánimo inducido por fármacos (incluyendo los subtipos con manifestaciones depresivas, con manifestaciones maníacas y con manifestaciones mixtas) y trastorno del estado de ánimo no especificado de otra manera (296.90): trastornos bipolares, que incluyen trastorno bipolar I, trastorno bipolar II (episodios depresivos recurrentes principales con episodios hipomaníacos) (296.89), trastorno ciclotímico (301 .13) y trastorno bipolar no especificado de otra manera (296.80); El término "trastornos de ansiedad" incluye: trastornos de ansiedad, incluyendo ataque de pánico; trastorno de pánico, que incluye trastorno de pánico sin agorafobia (300.01 ) y trastorno de pánico con agorafobia (300.21 ); agorafobia; agorafobia sin antecedentes de trastorno de pánico (300.22), fobia especifica (300.29, antes fobia simple), que incluyen los subtipos de tipo animal, de tipo ambiental, de tipo sangre-inyección-daño, de tipo situacional y de otros tipos), fobia social (trastorno de ansiedad social, 300.23), trastorno obsesivo-compulsivo (300.3), trastorno de estrés postraumático (309.81 ), trastorno de estrés agudo (308.3), trastorno de ansiedad generalizado (300.02), trastorno de ansiedad debido a un trastorno médico general (293.84), trastorno de ansiedad inducido por sustancias, trastorno de ansiedad por separación (309.21 ), trastornos de adaptación con ansiedad (309.24) y trastorno de ansiedad no especificado de otra manera (300.00): El término "trastornos relacionados con sustancias" incluye: Trastornos relacionados con sustancias incluyendo los trastornos por uso de sustancias tales como la dependencia de sustancias, ansia de sustancias y abuso de sustancias; trastornos inducidos por sustancias, tales como la intoxicación por sustancias, abstinencia de sustancias, delirio inducido por sustancias, demencia persistente inducida por sustancias, trastorno amnésico persistente inducido por sustancias, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, trastorno de ansiedad inducido por sustancias, disfunción sexual inducida por sustancias, trastorno del sueño inducido por sustancias y trastorno con percepción alucinógena persistente (escenas retrospectivas); trastornos relacionados con el alcohol tales como la dependencia al alcohol (303.90), abuso del alcohol (305.00), intoxicación por alcohol (303.00), abstinencia de alcohol (291.81 ), delirio por intoxicación de alcohol, delirio por abstinencia de alcohol, demencia persistente inducida por alcohol, trastorno amnésico persistente inducido por alcohol, trastorno psicótico inducido por alcohol, trastorno del estado de ánimo inducido por alcohol, trastorno de ansiedad inducido por alcohol, disfunción sexual inducida por alcohol, trastorno del sueño inducido por alcohol y trastorno no especificado de otra manera relacionado con el alcohol (291.9); trastornos relacionados con las anfetaminas (o similares a anfetaminas) tales como la dependencia de las anfetaminas (304.40), adicción a las anfetaminas (305.70), intoxicación por anfetaminas (292.89), abstinencia de anfetaminas (292.0), delirio por intoxicación de anfetaminas, trastorno psicótico inducido por anfetaminas, trastorno del estado de ánimo inducido por anfetaminas, trastorno de ansiedad inducido por anfetaminas, disfunción sexual inducida por anfetaminas, trastorno del sueño inducido por anfetaminas y trastorno no especificado de otra manera relacionado con las anfetaminas (292.9); trastornos relacionados con la cafeína, tales como la intoxicación por cafeína (305.90), trastorno de ansiedad inducido por cafeína, trastorno del sueño inducido por cafeína y trastorno no especificado de otra manera relacionado con la cafeína (292.9); trastornos relacionados con el cannabis, tales como la dependencia del cannabis (304.30), abuso de cannabis (305.20), intoxicación con cannabis (292.89), delirio por intoxicación con cannabis, trastorno psicótico inducido por cannabis, trastorno de ansiedad inducido por cannabis y trastorno relacionado con el cannabis no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con la cocaína, tales como la dependencia de la cocaína (304.20), abuso de cocaína (305.60), intoxicación por cocaína (292.89), abstinencia de cocaína (292.0), delirio por intoxicación con cocaína, trastorno psicótico inducido por cocaína, trastorno del estado emocional inducido por cocaína, trastorno de ansiedad inducido por cocaína, disfunción sexual inducida por cocaína, trastorno del sueño inducido por cocaína y trastorno relacionado con la cocaína no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con alucinógenos, tales como la dependencia de alucinógenos (304.50), abuso de alucinógenos (305.30), intoxicación con alucinógenos (292.89), trastorno alucinógeno con percepción persistente (escenas retrospectivas) (292.89), delirio por intoxicación con alucinógenos, trastorno psicótico inducido por alucinógenos, trastorno del estado emocional inducido por alucinógenos, trastorno de ansiedad inducido por alucinógenos y trastorno relacionado con alucinógenos no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con inhaladores tal como la dependencia de inhaladores (304.60), adicción a inhaladores (305.90), intoxicación con inhaladores (292.89), delirio por intoxicación con inhaladores, demencia persistente inducida por inhaladores, trastorno psicótico inducido por inhaladores, trastorno del estado de ánimo inducido por inhaladores, trastorno de ansiedad inducido por inhaladores y trastorno relacionado con inhaladores no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con la nicotina tal como la dependencia de la nicotina (305.1 ), abstinencia de nicotina (292.0) y trastorno relacionado con la nicotina no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con opioides, tales como la dependencia de opioides (304.00), abuso de opioides (305.50), intoxicación con opioides (292.89), abstinencia de opioides (292.0), delirio de intoxicación con opioides, trastorno psicótico inducido por opioides, trastorno del estado emocional inducido por opioides, disfunción sexual inducida por opioides, trastorno del sueño inducido por opioides y trastorno relacionado con opioides no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con la fenciclidina (o similares a la fenciclidina), tales como dependencia de la fenciclidina (o similares a la fenciclidina) (304.60), abuso de la fenciclidina (305.90), intoxicación con fenciclidina (292.89), delirio por intoxicación con fenciclidina, trastorno psicótico inducido por fenciclidina, trastorno del estado emocional inducido por fenciclidina, trastorno de ansiedad inducido por fenciclidina y trastorno relacionado con fenciclidina no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con sedantes, hipnóticos o ansioliticos tal como la dependencia de sedantes, hipnóticos o ansioliticos (304.10), adicción a sedantes, hipnóticos o ansioliticos (305.40), intoxicación con sedantes, hipnóticos o ansioliticos (292.89), abstinencia de sedantes, hipnóticos o ansioliticos (292.0), delirio por intoxicación con sedantes, hipnóticos o ansioliticos, delirio por abstinencia de sedantes, hipnóticos o ansioliticos, demencia persistente por sedantes, hipnóticos o ansioliticos, trastorno amnésico persistente por sedantes, hipnóticos o ansioliticos, trastorno psicótico inducido por sedantes, hipnóticos o ansioliticos, trastorno del estado de ánimo inducido por sedantes, hipnóticos o ansioliticos, trastorno de ansiedad inducido por sedantes, hipnóticos o ansioliticos, disfunción sexual inducida por sedantes, hipnóticos o ansioliticos, trastorno del sueño inducido por sedantes, hipnóticos o ansioliticos y trastorno relacionado con sedantes, hipnóticos o ansioliticos no especificado de otra manera (292.9); trastorno relacionado con polifármacos tal como la dependencia de polifármacos (304.80); y otros trastornos relacionados con sustancias (o desconocidos), tales como los esferoides anabólicos, inhaladores de nitrato y óxido nitroso: El término "trastorno del sueño" incluye Trastornos del sueño incluyendo los trastornos primarios del sueño como por ejemplo los disomnios tales como el insomnio primario (307.42), hipersomnio primario (307.44), narcolepsia (347), trastornos del sueño relacionados con la respiración (780.59), trastorno del ritmo circadiano del sueño (307.45) y disomnio no especificado de otra manera (307.47); trastornos primarios del sueño, tales como parasomnias como el trastorno de las pesadillas (307.47), trastorno de terrores nocturnos (307.46), trastorno del sonambulismo (307.46) y parasomnias no especificadas de otra manera (307.47); trastornos del sueño relacionados con otro trastorno mental, tales como el insomnio relacionado con otro trastorno mental (307.42) e hipersomnia relacionada con otro trastorno mental (307.44); trastorno del sueño debido a una afección generalizada; y trastorno del sueño inducido por sustancias incluyendo los subtipos de tipo insomnio, de tipo hipersomnio, de tipo parasomnio y de tipo mixto; El término "trastorno de la alimentación" incuye Trastornos de la alimentación tales como anorexia nerviosa (307.1 ) incluyendo los subtipos de tipo restrictivo y de tipo comer en exceso/vomitar; bulimia nerviosa (307.51 ) incluyendo los subtipos de tipo con vómito y de tipo sin vómito; obesidad; trastorno de la alimentación compulsiva; trastorno de atracones; y trastorno de la alimentación no especificado de otra manera (307.50).
El término "trastorno de déficit de atención/hiperactividad" incluye Trastorno de falta de atención/hiperactividad incluyendo los subtipos del trastorno de tipo combinado de falta de atención/hiperactividad (314.01 ), el trastorno de falta de atención/hiperactividad predominantemente de tipo de falta de atención (314.00), el trastorno de falta de atención/hiperactividad de tipo impulso hiperactivo (314.01 ) y trastorno de falta de atención/hiperactividad no especificado de otra manera (314.9); trastorno hipercinético; trastornos del comportamiento destructivo tales como el trastorno de la conducta que incluye los subtipos del tipo de comienzo en la infancia (321.81 ), del tipo de comienzo en la adolescencia (312.82) y al comienzo no especificado (312.89), trastorno provocativo con resistencia (313.81 ) y trastorno del comportamiento destructivo no especificado de otra manera; y trastornos de tics, tales como el trastorno de Tourette (307.23); El término "deterioro cognitivo" incluye: Deterioro cognitivo incluyendo pérdida cognitiva en otras enfermedades tales como esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión, otros trastornos psicóticos y afecciones psicóticas asociadas con el deterioro cognitivo, por ejemplo enfermedad de Alzheimer; El término "disfunciones sexuales" incluye Disfunciones sexuales incluyendo los trastornos del deseo sexual tales como el trastorno del deseo sexual hipoactivo (302.71 ) y el trastorno de la aversión sexual (302.79); trastorno de la excitación sexual tales como el trastorno de la excitación sexual femenina (302.72) y el trastorno eréctil masculino (302.72); trastornos del orgasmo tales como el trastorno del orgasmo femenino (302.73), trastorno del orgasmo masculino (302.74) y la eyaculación precoz (302.75); trastorno del dolor sexual tales como la dispareunia (302.76) y el vaginismo (306.51 ); la disfunción sexual no especificada de otra manera (302.70); parafilias, tales como el exhibicionismo (302.4), fetichismo (302.81 ), frotadorismo (302.89), pedofilia (302.2), masoquismo sexual (302.83), sadismo sexual (302.84), fetichismo travéstico (302.3), voyeurismo (302.82) y parafilias no especificadas de otra manera (302.9), trastornos de identidad sexual tales como el trastorno de identidad sexual en los niños (302.6) y el trastorno de identidad sexual en los adolescentes o en los adultos (302.85); y trastorno sexual no especificado de otra manera (302.9); El término "trastorno de espectro obsesivo-compulsivo" incluye: trastorno de espectro obsesivo-compulsivo incluyendo trastornos obsesivo-compulsivos (300.3), trastornos somatoformes incluyendo trastorno dismórfico corporal (300.7) e hipercondriasis (300.7), bulimia nerviosa (307.51 ), anorexia nerviosa (307.1 ), trastornos de la alimentación no clasificados de en otras partes (307.50) tales como comer en exceso, trastornos del control de impulsos no clasificados en otras partes (incluyendo trastorno explosivo intermitente (312.34), compra compulsiva, automutilación repetitiva, onicofagia, excoriación psicogénica, cleptomanía (312.32), juego patológico (312.31 ), tricotilomania (312.39) y adicción a internet), parafilia (302.70) y adicciones sexuales no parafílicas, corea de Sydeham, tortícolis, trastornos autistas (299.0), acumulación compulsiva y trastornos del movimiento, incluyendo síndrome de Tourette (307.23). Todas las diversas formas y subformas de los trastornos mencionados en la presente memoria se contemplan como parte de la presente invención. En una modalidad, los compuestos de la invención pueden ser útiles como analgésicos. Por ejemplo, pueden ser útiles en el tratamiento del dolor inflamatorio crónico (por ejemplo, dolor asociado con la artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa y artritis juvenil); dolor musculoesquelético; lumbalgia y dolor cervical; esguinces y distensiones musculares; el dolor neuropático; dolor mantenido simpáticamente; miositis; dolor asociado a cáncer y fibromialgia; dolor asociado a migraña; dolor asociado a gripe u otras infecciones víricas, tales como el resfriado; fiebre reumática; dolor asociado a trastornos funcionales del intestino, tales como dispepsia sin úlcera, dolor de pecho extracardíaco y síndrome del intestino irritable; dolor asociado a isquemia miocárdica; dolor post-operatorio; dolor de cabeza; dolor de muelas; y dismenorrea. Los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento del dolor neuropático. Se pueden desarrollar síndromes de dolor neuropático después de una lesión neuronal, y el dolor resultante puede persistir durante meses o años, incluso después de que se haya curado la lesión original. Puede producirse una lesión neuronal en los nervios periféricos, raíces dorsales, médula ósea o ciertas regiones del cerebro. Los síndromes de dolor neuropático se clasifican tradicionalmente de acuerdo con la enfermedad o caso que hizo que precipitaran. Los síndromes de dolor neuropático incluyen: neuropatía diabética; ciática; lumbalgia no específica; dolor por esclerosis múltiple; fibromialgia; neuropatía relacionada con VIH; neuralgia postherpética; neuralgia del trigémino; y dolor debido a un trauma físico, amputación, cáncer, toxinas o trastornos inflamatorios crónicos. Estos trastornos son difíciles de tratar y aunque se sabe que varios fármacos tienen una eficacia limitada, rara vez se consigue un control completo del dolor. Los síntomas del dolor neuropático son increíblemente heterogéneos y a menudo se describen como dolor punzante y penetrante espontáneo o quemazón en curso. Además, existe el dolor asociado con sensaciones normalmente no dolorosas tales como "alfileres y agujas" (parestesias y disestesias), una mayor sensibilidad al tacto (hiperestesia), sensación dolorosa después de un estimulo inocuo (alodinia dinámica, estática o térmica), mayor sensibilidad a estímulos nocivos (hiperalgesia térmica, al frío o mecánica), sensación de dolor continuada después de la eliminación del estímulo (hiperpatía) o una ausencia o déficit en la vías sensoriales selectivas (hipoalgesia). Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en la mejoría de trastornos inflamatorios, por ejemplo, en el tratamiento de trastornos de la piel (por ejemplo, quemaduras solares, quemaduras, eccema, dermatitis, psoriasis); enfermedades oftálmicas tales como: glaucoma, retinitis, retinopatías, uveitis y de lesiones agudas en el tejido del ojo (por ejemplo conjuntivitis); trastornos pulmonares (por ejemplo, asma, bronquitis, enfisema, rinitis alérgica, síndrome de insuficiencia respiratoria, enfermedad de colombófilo, pulmón del granjero, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD); trastornos del tracto gastrointestinal (por ejemplo, úlcera aftosa, enfermedad de Crohn, gastritis atópica, gastritis varialoforme, colitis ulcerosa, enfermedad celiaca, ileítis regional, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de reflujo gastroesofágico); otros trastornos con un componente inflamatorio, tales como migraña, esclerosis múltiple, isquemia miocárdica.
En una modalidad, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de la depresión y trastornos de ansiedad. En otra modalidad, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de la depresión. El "tratamiento" incluye la profilaxis, donde ésta es apropiada para la(s) afección(es) pertinentes. En un aspecto alternativo o adicional se proporciona un método para el tratamiento de un mamífero, incluyendo un ser humano, en particular en el tratamiento de trastornos o enfermedades sensibles a la actividad inhibidora de la recaptación de neurotransmisores de monoamina de los compuestos, que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención. En una modalidad, la invención proporciona un método para tratar una afección para la que es beneficiosa la inhibición de serotonina (5-HT), dopamina (DA) y norepinefrina (NE), que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la invención. En otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar una afección para la que es beneficiosa la inhibición de la serotonina (5-HT), dopamina (DA) y norepinefrina (NE), que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que lo necesita una cantidad eficaz de (1 S,6ft)-6-(3,4-diclorofenil)-1-[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1 .Ojheptano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad más, la invención proporciona un método para tratar la depresión, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que lo necesita una cantidad eficaz de (1 S,6 ?)-6-(3,4-diclorofenil)-1 -[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1 .0]heptano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar una afección para la que es beneficiosa la inhibición de serotonina (5-HT), dopamina (DA) y norepinefrina (NE), que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que lo necesita, una cantidad eficaz de ( 1S, 6R o 1 R,6S)-1 -[(metiloxi)metil]-6-(2-naftalenil)-3-azabiciclo[4.1 .0)heptano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la invención para uso en terapia. En una modalidad adicional, la invención proporciona un compuesto de la invención para uso en el tratamiento de una afección en un mamífero para la que es beneficiosa la inhibición de serotonina (5-HT), dopamina (DA) y norepinefrina (NE). En un aspecto, la invención proporciona el uso de compuestos de la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos o enfermedades sensibles a la actividad inhibidora de la recaptación de neurotransmisores de monoamina. En una modalidad, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección en un mamífero para la que es beneficiosa la inhibición de serotonina (5-HT), dopamina (DA) y norepinefrina (NE). En una modalidad adicional, la invención proporciona el uso de (1 S,6f?)-6-(3,4-diclorofenil)-1 -[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1 .0]heptano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección en un mamífero para la que es beneficiosa la inhibición de serotonina (5-HT), dopamina (DA) y norepinefrina (NE). En otra modalidad, la invención proporciona el uso de { 1S,6R o 1 R,6S)-1-[(metiloxi)metil]-6-(2-naftalenil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección en un mamífero para la que es beneficiosa la inhibición de serotonina (5-HT), dopamina (DA) y norepinefrina (NE). Los compuestos de la invención también pueden utilizarse en combinación con otros agentes terapéuticos. De esta manera, la invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de la invención junto con otro agente terapéutico. Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con los siguientes agentes para tratar o prevenir trastornos psicóticos: i) antipsicóticos; ii) fármacos para los efectos secundarios extrapiramidales, por ejemplo anticolinérgicos (tales como benzotropina, biperideno, prociclidina y trihexifenidil), antihistaminas (tales como difenhidramina) y dopaminérgicos (tales como amantadina); iii) antidepresivos; iv) ansioliticos; y v) potenciadores cognitivos, por ejemplo, inhibidores de colinesterasa (tales como tacrina, donepezilo, rivastigmina y galantamina). Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con antidepresivos para tratar o prevenir la depresión y los trastornos del estado emocional. Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con los siguientes agentes para tratar o prevenir la enfermedad bipolar: i) estabilizantes del estado emocional; ii) antipsicóticos; y iii) antidepresivos. Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con los siguientes agentes para tratar o prevenir los trastornos de ansiedad: i) ansioliticos; y ii) antidepresivos. Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con los siguientes agentes para mejorar la abstinencia de la nicotina y reducir las ansias de nicotina: i) terapia de sustitución de la nicotina, por ejemplo una formulación sublingual de nicotina beta-ciclodextrina y parches de nicotina; y ii) bupropiona. Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con los siguientes agentes para mejorar la abstinencia del alcohol y reducir las ansias de alcohol: i) antagonistas del receptor NMDA, por ejemplo acamprosato; ii) agonistas del receptor GABA, por ejemplo tetrabamato; y iii) antagonistas del receptor de opioides, por ejemplo naltrexona. Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con los siguientes agentes para mejorar la abstinencia de opioides y reducir las ansias de opioides: i) agonista del receptor mu de opioides/antagonista del receptor kappa de opioides, por ejemplo buprenorfina; ii) antagonistas del receptor opioide, por ejemplo naltrexona y iii) antihipertensivos vasodilatores, por ejemplo lofexidina. Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con los siguientes agentes para tratar o prevenir trastornos del sueño, i) benzodiazepinas, por ejemplo temazepam, lormetazepam, estazolam y triazolam; ii) hipnóticos no benzodiazepínicos, por ejemplo zolpidem, zopiclona, zaleplona e ¡ndiplona, iii) barbituratos, por ejemplo aprobarbital, butabarbital, pentobarbital, secobarbita y fenobarbital; iv) antidepresivos; y v) otros sedantes-hipnóticos, por ejemplo de hidrato de doral y clormetiazol. Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con los siguientes agentes para tratar la anorexia: i) estimulantes del apetito, por ejemplo, ciproheptidina; ii) antidepresivos; iii) antipsicóticos; iv) cinc; y v) agentes premenstruales, por ejemplo, piridoxina y progesteronas. Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con los siguientes agentes para tratar o prevenir la bulimia: i) antidepresivos; ii) antagonistas del receptor de opioides; iii) antieméticos, por ejemplo, ondansetrona; iv) antagonistas del receptor de testosterona, por ejemplo, flutamida; v) estabilizantes del estado emocional; vi) cinc; y vii) agentes premenstruales. Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con los siguientes agentes para tratar o prevenir el autismo: i) antipsicóticos; ¡i) antidepresivos; iii) ansioliticos; y iv) estimulantes, por ejemplo, metilfenidato, formulaciones de anfetamina y pemolina. Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con los siguientes agentes para tratar o prevenir ADHD. i) estimulantes, por ejemplo, metilfenidato, formulaciones de anfetamina y pemolina; y ii) no estimulantes, por ejemplo, inhibidores de la recaptación de norepinefrina (tal como atomoxetina), agonistas del adrenorreceptor alfa 2 (tal como clonidina), antidepresivos, modafinilo, e inhibidores de colinesterasa (tales como galantamina y donezepilo). Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con los siguientes agentes para tratar trastornos de personalidad: i) antipsicóticos; ii) antidepresivos; iii) estabilizantes del estado emocional; y iv) ansioliticos. Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con los siguientes agentes para tratar o prevenir la disfunción sexual masculina: i) inhibidores de fosfodiesterasa V, por ejemplo, vardenafil y sildenafil; ii) agonistas de dopamina/inhibidores del transporte de dopamina, por ejemplo, apomorfina y bupropriona; iii) antagonistas de alfa adrenorreceptor, por ejemplo, fentolamina; iv) agonistas de prostaglandinas, por ejemplo, alprostadilo; v) agonistas de testosterona, tales como testosterona; vi) inhibidores del transporte de serotonina, por ejemplo, inhibidores de la recaptación de serotonina; v) inhibidores del transporte de noradrenalina, por ejemplo, reboxetina y vii) agonistas de 5-HT1A, por ejemplo, flibanserina. Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con los mismos agentes especificados para la disfunción sexual masculina para tratar o prevenir la disfunción sexual femenina, y además un agonista de estrógenos, tal como estradiol. Los fármacos antipsicóticos comprenden antipsicóticos típicos (por ejemplo, clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, flufenazina, perfenazina, proclorperazina, trifluoperazina, tiotixina, haloperidol, molindona y loxapina); y antipsicóticos atipicos (por ejemplo, clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, aripirazol, ziprasidona y amisulprida). Los fármacos antidepresivos comprenden los inhibidores de la recaptación de serotonina (tales como citalopram, escitalopram, fluoxetina, paroxetina y sertralina); los inhibidores dobles de recaptación de serotonina/noradrenalina (tales como venlafaxina, duloxetina y milnaciprán); los inhibidores de la recaptación de noradrenalina (tales como reboxetina); antidepresivos tricíclicos (tales como amitriptilina, clomipramina, imipramina, maprotilina, nortriptilina y trimipramina); inhibidores de monoamina oxidasa (tales como isocarboxazida, moclobemida, fenelzina y tranilcipromina); y otros (tales como bupropión, mianserín, mirtazapina, nefazodona y trazodona). Los fármacos estabilizadores del estado de ánimo comprenden litio, valproato de sodio/ácido valproico/divalproex, carbamazepina, lamotrigina, gabapentin, topiramato y tiagabina. Los ansiolíticos comprenden benzodiazepinas tales como alprazolam y lorazepam. Para usar en medicina, los compuestos de la presente invención normalmente se administran en forma de una composición farmacéutica normal. Por lo tanto, la presente invención proporciona, en un aspecto adicional, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente (es decir, fisiológicamente) aceptable. La composición farmacéutica se puede usar en el tratamiento de cualquiera de las afecciones descritas en esta memoria. En una modalidad, se proporciona una composición farmacéutica que comprende (1 S,6R)-6-(3,4-diclorofenil)-1-[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1 Ojheptano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la invención pueden administrarse por cualquier método conveniente, por ejemplo por administración oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa), bucal, sublingual, nasal, rectal o transdérmica y las composiciones farmacéuticas pueden adaptarse de acuerdo con esto. Los compuestos de la invención que son activos cuando se administran por vía oral pueden formularse como líquidos o sólidos, por ejemplo jarabes, suspensiones o emulsiones, comprimidos, cápsulas y grageas. Una formulación liquida generalmente consistirá en una suspensión o solución del compuesto o sal en uno o más vehículos líquidos adecuados, por ejemplo, un disolvente acuoso tal como agua, etanol o glicerina, o un disolvente no acuoso tal como polietilenglicol o un aceite. La formulación también pueden contener un agente de suspensión, conservante, aromatizante o colorante. Una composición en forma de un comprimido se puede preparar usando cualquier vehículo o vehículos farmacéuticamente aceptables usados habitualmente para preparar formulaciones sólidas. Los ejemplos de dichos vehículos incluyen estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa y celulosa. Una composición en forma de una cápsula se puede preparar usando procedimientos de encapsulación habituales. Por ejemplo, se pueden preparar gránulos que contienen el ingrediente activo usando vehículos habituales y después cargarlos en una cápsula de gelatina dura; alternativamente, se puede preparar una dispersión o suspensión usando cualquier vehículo o vehículos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas, silicatos, o aceites, y después cargar la dispersión o suspensión en una cápsula de gelatina blanda. Las composiciones parenterales típicas consisten en una solución o suspensión del compuesto o sal en un vehículo acuoso estéril o un aceite parenteralmente aceptable, por ejemplo polietilenglicol, polivinil pirrolidona, lecitina, aceite de cacahuete o aceite de sésamo. Alternativamente, la disolución se puede liofilizar y después reconstituir con un disolvente adecuado justo antes de su administración. Las composiciones para administración nasal se pueden formular convenientemente como aerosoles, gotas, geles y polvos. Las formulaciones de aerosol típicamente comprenden una solución o suspensión fina de la sustancia activa en un disolvente acuoso o no acuoso farmacéuticamente aceptable, y normalmente se presentan en cantidades de una dosis individual o múltiples dosis en forma estéril en un envase cerrado, que puede tener forma de un cartucho o recargarse para usar con un dispositivo de atomización. Alternativamente, el envase cerrado puede ser un dispositivo de dispensación unitaria tal como un inhalador nasal de dosis individual o un dispensador de aerosol equipado con una válvula dosificadora que está destinada a desecharse una vez que se ha terminado el contenido del envase. Cuando la forma de dosificación comprende un dispensador de aerosol, contendrá un propulsor que puede ser un gas comprimido tal como aire comprimido o un propulsor orgánico tal como un fluoroclorohidrocarburo. Las formas de dosificación de aerosol también pueden tener la forma de un atomizador con bomba. Las composiciones adecuadas para administración bucal y sublingual incluyen comprimidos, grageas y pastillas, en los que el principio activo se formula con un vehículo tal como azúcar y goma arábiga, tragacanto, o gelatina y glicerina. Las composiciones para administración rectal están convenientemente en forma de supositorios que contienen una base convencional de supositorios tal como la manteca de cacao. Las composiciones adecuadas para administración transdérmica incluyen pomadas, geles y parches. En una modalidad, la composición está en forma de dosis unitaria tal como un comprimido, cápsula o ampolla. Cada dosificación unitaria para administración oral contiene por ejemplo de 0.5 a 250 mg (y para administración parenteral contiene por ejemplo de 0.05 a 25 mg) de un compuesto de la invención calculado como la base libre. Los compuestos farmacéuticamente aceptables de la invención normalmente se administrarán en un régimen de dosificación diario (para un paciente adulto) de, por ejemplo, una dosis oral comprendida entre 1 mg y 500 mg, por ejemplo entre 1 mg y 400 mg, por ejemplo entre 10 y 250 mg o una dosis intravenosa, subcutánea o intramuscular comprendida entre 0.1 mg y 100 mg, por ejemplo entre 0.1 mg y 50 mg, por ejemplo entre 1 y 25 mg del compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo, calculada como la base libre, administrándose el compuesto de 1 a 4 veces al día, por ejemplo 1 ó 2 veces al día. En una modalidad, el compuesto de la invención puede administrarse una vez al día. Adecuadamente, los compuestos se administrarán durante un periodo de terapia continua, por ejemplo durante una semana o más. Para la administración oral, una dosis típica puede estar en el intervalo de 1 a 200 mg diarios, por ejemplo de 60 a 200 mg diarios. Cuando un compuesto de la invención, o su derivado farmacéuticamente aceptable, se utiliza en combinación con un segundo agente terapéutico activo contra el mismo estado de enfermedad, la dosis de cada compuesto puede ser diferente de la empleada cuando el compuesto se utiliza por sí solo. Las dosis apropiadas serán apreciadas fácilmente por los expertos en la técnica. Se apreciará que la cantidad de un compuesto de la invención necesaria para usar en un tratamiento variará dependiendo de la naturaleza de la afección que se está tratando, de la edad y del estado del paciente y, en último término, se dejará a discreción del médico o veterinario encargado del tratamiento. Las combinaciones mencionadas anteriormente se pueden presentar convenientemente para uso en forma de una formulación farmacéutica, así que las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se ha definido antes junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable representan un aspecto adicional de la invención. Los componentes individuales de tales formulaciones se pueden administrar ya sea de forma secuencial o simultánea en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas mediante cualquier vía conveniente. La invención también se refiere a un nuevo kit de partes que es adecuado para uso en el tratamiento de trastornos como los definidos anteriormente, que comprende una primera forma de dosificación que comprende un compuesto de la invención y una segunda forma de dosificación que comprende otro agente terapéutico, para uso simultáneo, separado o secuencial. Cuando la administración es secuencial, el compuesto de la invención o el segundo agente terapéutico puede administrarse en primer lugar. Cuando la administración es simultánea, la combinación se puede administrar en la misma o en diferentes composiciones farmacéuticas. Cuando se combinan en la misma formulación, se apreciará que los dos compuestos deben ser estables y compatibles entre si y con los demás componentes de la formulación. Cuando se formulan por separado, se pueden proporcionar en cualquier formulación conveniente, idealmente de una manera que sea conocida en la técnica para tales compuestos.
Ensayos biológicos Biología celular a) Generación de líneas celulares LLCPK estables que expresan hSERT, hNET y hDAT Puede crearse una linea celular estable que expresa el transportador de serotonina (hSERT) transfectando células de carcinoma de pulmón de Lewis o células de túbulo renal porcino (LLC-PK1 o LLCPK) con hSERT clonado en el vector de expresión de mamífero pCDNA3.1 Hygro(+). Puede crearse una línea celular estable que expresa el transportador de norepinefrina humano (hNET) transfectando células LLCPK con hNET clonado en el vector de expresión de mamífero pRC/CMV. Puede crearse una línea celular estable que expresa el transportador de dopamina humano (hDAT) transfectando células LLCPK con hDAT clonado en el vector de expresión de mamífero pDESTCDNA3.1 . Puede encontrarse un ejemplo de procedimiento de referencia para transfectar células LLCPK con hDAT, hSERT y hNET en H. Gu, S.C. Wall y G. Rudnick, J. Biol. Chem. (1994) 269 : 7124-7130). Cada línea celular se cultiva independientemente en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que contiene suero bovino fetal (FBS) al 10% suplementado con 400 de higromícina (hSERT) o geneticina a 500 ng/ml (hNET) o a 1000 Dg/ml (hDAT). Las células se mantienen a 37°C en un medio humidificado que contiene 5% de C02 en aire. b) Generación de virus BacMam para la expresión de hSERT, hNET y hDAT en células de mamífero Se producen membranas para el ensayo de unión a SPA por infección de células HEK-293F con virus BacMam generados para cada transportador individual humano SERT, NET y DAT. hSERT y hDAT se clonan en el vector pFBMRfA, mientras que hNET se clona en el vector pFASTBacMaml . La generación y uso de virus BacMam se describe en Condreay JP et al, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 1999, 96: 127- 132 y Hassan NJ et al, Protein Expression and Purification, 47(2): 591 -598, 2006.
Afinidad con los transportadores humanos SERT, NET y DAT Las afinidades de los compuestos de la invención por el transportador de serotonina humano (SERT), el transportador de norepinefrina humano (NET) y por el transportador de dopamina humano (DAT) puede determinarse por uno de los ensayos descritos más adelante.
Esta afinidad típicamente se calcula a partir de la Cl50 obtenida en experimentos competitivos como la concentración de un compuesto necesaria para desplazar 50% del ligando radiomarcado del transportador, y se presenta como un valor de "Ki" calculado por medio de la siguiente ecuación: K C750 ' \ + L I KD donde L = radioligando y KD = afinidad del radioligando por el transportador (Cheng y Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22:3099, 1973). En el contexto de la presente invención, se usan valores de pKi (correspondientes al antilogaritmo de Ki) en lugar de Ki; se estima que los resultados de pKi tienen una precisión únicamente de aproximadamente 0.3-0.5. a) Ensayo de unión de filtración en membranas de lineas celulares LLCPK con hSERT, hNET y hDAT • Preparación de membranas Para la preparación de membranas para los ensayos de unión de radioligando se usan lineas celulares hSERT-LLCPK o hDAT-LLCPK o hNET-LLCPK Cada línea celular se cultiva independientemente en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que contiene suero bovino fetal (FBS) al 10% suplementado con 400 µg/ml de higromicina (hSERT) o geneticina a 500 g/ml (hNET) o a 1000 µg/ml (hDAT). Cuando las células están a 70-80% de confluencia, se retira el medio de cultivo y las células se recogen con solución salina tamponada con fosfato (PBS) que contiene EDTA 5 mM. La suspensión celular se centrifuga a 900 g durante 5 minutos a 4°C. Los sedimentos resultantes se resuspenden en 30-50 volúmenes de solución reguladora de ensayo (Tris 50 mM pH 7.7 que contiene NaCI 120 mM, KCI 5 mM, pargilina 10 µ? y ácido ascórbico al 0.1 %) y se homogeneizan usando un homogeneizador Potter de vidrio-teflón y se centrifugan a 48000 g durante 20 minutos a 4°C. Los sedimentos de membrana resultantes se resuspenden en el mismo volumen de solución reguladora de ensayo, se incuban durante 20 minutos a 37°C y se centrifugan como se ha indicado anteriormente a 48000 g. la concentración final de proteína para cada preparación se ajusta para dar aproximadamente 480 µg de proteína/ml para hSERT-LLCPK, hDAT-LLCPK y hNET-LLCPK, como se determina por el kit de ensayo de proteínas Bio-Rad. Las membranas se almacenan a -80°C como alícuotas de 1 mi hasta que se necesitan.
• Protocolo de ensayo de filtración para hSERT, hNET y hDAT Pueden ser referencias generales para el ensayo de unión de filtración de monoamina: Michael J. Owens, et al, Neurotrasmitter receptor and transporter binding profile of antidepressants and their metabolites, JPET, 283:1305-1322, 1997; Per Allard, Jan O. Marcusson, Svate B. Ross, [3HJWIN-35,428 binding en the human brain, Brain Res., 706 .347-350, 1996. La afinidad de los compuestos de la invención por la unión al sitio de recaptación de SERT puede evaluarse usando el ensayo de unión de filtración de [3H]citalopram realizado en membranas de células hSERT-LLCPK. Con detalle, el ensayo de unión competitiva se realiza en placas de 96 pocilios de pocilios profundos (1 mi, NUNC, cod. 260252) en un volumen total de 400 µ?, con cada concentración por duplicado. A los pocilios se les añaden 4 µ? de compuesto de ensayo (solución 00X en DMSO puro como una curva de 7 puntos que varia de 10~6 a 10~12M, concentración final) o DMSO (para definir la unión total) o una concentración final de fluoxetina 10 µ? en DMSO (para definir la unión no especifica, NSB), después de esto, se añaden a todos los pocilios 200 µ? de [N-Metil-3H]citalopram (Amersham Biosciences, 80 Ci/mmoles) a la concentración final de 0.25 nM en solución reguladora de ensayo y finalmente la reacción se inicia añadiendo 200 µ?/pocillo de membranas diluidas 1 :80 en solución reguladora de ensayo a una concentración de aproximadamente 2.5 µ9/??????? de proteína. La reacción se realiza a temperatura ambiente durante 2 horas y después se detiene por una filtración rápida a través de una placa de filtro GF/B Unifilter 96 (Perkin-Elmer) empapada previamente en polietilenimina (PEI) al 0.5% usando un recolector Perkin-Elmer FilterMat-196. La placa de filtro se lava 3 veces con 1 ml/pocillo de solución de NaCI al 0.9% enfriada con hielo. La placa se seca en una estufa durante 60 min a 50°C y después se pone un precinto inferior opaco en la cara inferior de la placa y se añaden a cada pocilio 50 µ? de Microscint 20 (Perkin-Elmer). La placa se cierra herméticamente con un TopSeal y se cuenta la radiactividad en las muestras durante 4 minutos usando un contador de centelleo de líquidos TopCount (Packard-Perkin-Elmer) y se registra como cuentas por minuto (CPM). El ensayo de unión competitiva para hNET puede realizarse esencialmente como se ha indicado previamente para hSERT en formato de 96 pocilios y en un volumen de ensayo final de 400 µ?, con la excepción del uso de membranas celulares hNET-LLCPK (dilución 1 :40, es decir, 4.8 µg de proteína/pocillo) y [3H]nisoxetina como radioligando ([N-metil-3H]nísoxetína 1.5nM, Amersham Biosciences, 84 Ci/mmoles). Para NSB se usa desipramina 10 µ?. El ensayo de unión competitiva para hDAT puede realizarse esencialmente como se ha indicado previamente para hSERT y hNET en un formato de 96 pocilios y en un volumen de ensayo final de 400 µ?, excepto el uso de membranas celulares hDAT-LLCPK (1 :20, es decir 9.6 µg de proteína/pocillo) y [3H]WIN-35,428 como radioligando ([N-Met¡l-3H]WIN-35,428 10 nM, Perkin Elmer, 85.6 Ci/mmoles). Además, se usa GBR-12909 10µ? para NSB y el tiempo de incubación de la reacción de unión es 1 hora a temperatura ambiente. b) Ensayo de Centelleo por Proximidad (SPA) para la unión de • Transducción de células HEK-293F con virus hSERT/hDAT/hNET BacMam La línea celular de suspensión HEK-293F (Invitrogen) se cultiva rutinariamente en medio de expresión 293_Freestyle (Invitrogen) en un cultivo en suspensión en matraces de agitación. El cultivo se transduce con el BacMam con el transportador apropiado a una MOI (multiplicidad de infección) de 100 partículas de virus por célula y se incuba durante 48 h a 37°C, con 5% de CO2 en aire, agitando a 90 rpm en un incubador agitador humidificado. Después, el cultivo se recoge por centrifugación a 1000g, a 4°C, durante 10 minutos y el sedimento celular se almacena a -80°C hasta que se necesita.
• Preparación de membranas celulares de BacMam hSERT/hDAT/hNET-HEL293F Los sedimentos de células transducidas se resuspenden a un volumen 10x con solución reguladora A (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, leupeptina 1 mM, 25 pg/ml de bacitracina, fluoruro de fenilmetilsulfonilo 1 mM, PMSF, pepstatina A 2 µ?, pH 7.7) y se homogeneizan con 2 pulsaciones de 15 segundos en un mezclador de vidrio Waring. El homogeneizado después se centrifuga durante 20 minutos a 500 g. Después de esto, se reúne el sobrenadante y se centrifuga a 13.000 g durante 30 minutos. Después, los sedimentos se resuspenden a 4 veces el volumen original con solución reguladora B (Tris 50 mM pH 7.4, NaCI 130 mM) y se hacen pasar a través de una aguja de 0.8 mm para dar una suspensión homogénea. Se almacenan alícuotas de membrana a -80°C hasta que se necesitan. La concentración de proteína se cuantifica por medio del ensayo de Bradford.
• Protocolo de ensayo de unión a SPA para hSERT, hNET y hDAT La afinidad de los compuestos de la invención por el hSERT, hNET o hDAT también puede evaluarse usando los ensayos de unión a [3H]citalopram, [3H]nisoxetina o [3H]WIN-35.428 con la tecnología SPA en membranas BacMam-SERT, NET y DAT humanas recombinantes producidas como se ha descrito anteriormente. Con la tecnología SPA (GE Healthcare, Amersham) sólo la radiactividad unida al transportador puede inducir la excitación de las perlas, por lo que no se requiere separación de radioligando unido/no unido. El protocolo para el SPA de unión a hSERT se basa en el contador Trilux beta (Wallac, Perkin-Elmer). En resumen, se añaden 0.5 µ? de compuesto de ensayo en DMSO puro (o fluoxetina 1 µ? como control positivo) por 50 µ? de la mezcla de SPA, que contiene 2 mg/ml de perlas SPA (Amersham RPNQ0001 ), 4 µg/ml de membranas hSERT Bacmam, pluronic F-127 al 0.01 %, [3H]citalopram 2.5 nM en el solución reguladora de ensayo (HEPES 20 mM, NaCI 145 mM, KCI 5 mM, pH 7.3). La incubación se realiza a temperatura ambiente durante al menos 2 horas. Los recuentos son estables y pueden leerse hasta 3 días después. Como alternativa, los ensayos de unión a SPA-hDAT, hNET y hSERT se realizan usando un contador Viewlux beta (Wallac, Perkin-Elmer) con perlas PS-WGA de formación de imágenes (Amersham RPNQ0260) en un volumen de ensayo final de 30 µ? y en un formato de placa de 384 pocilios (Greiner 781075). En resumen, se añaden 0.3 µ? de compuesto de ensayo en DMSO puro y controles de efecto al 0% y 100% (DMSO para la unión total e indatralina 10 ó 1 µ? como control positivo) a los pocilios usando un Hummingbird (Genomic Solutions), seguido de la adición de 30 µ? de la mezcla de SPA, que contiene 1 mg/ml de perlas SPA (hSERT) o 2 mg/ml de perlas SPA (hDAT y hNET), 40 µg/ml o 20 µg/ml o 6 µg/ml de membranas hDAT o hNET o hSERT BacMam, pluronic F-127 al 0.02%, [3H]WIN-35,428 10 nM o [3H]nisoxetina 10 nM o [3H]citalopram 3 nM para SPA de unión a hDAT o hNET o hSERT en el solución reguladora de ensayo (HEPES 20 mM, NaCI 145 mM, KCI 5 mM, pH 7.3-7.4). La incubación se realiza a temperatura ambiente durante al menos 2 horas, mejor durante una noche en la oscuridad. La radiactividad unida se registra usando un Binning 6x de 600s y filtro emisor de 613 nm con el instrumento Viewlux.
Intervalo de afinidad de los compuestos para los transportadores humanos SERT, NET y DAT Los compuestos de fórmula (I)' típicamente muestran un valor de pKi mayor de 4.5 hacia cada uno de los tres transportadores SERT, NET y DAT. En una modalidad, los compuestos de fórmula (I) típicamente muestran un valor de pKi mayor de 5.5 para cada uno de los tres transportadores. En otra modalidad, los compuestos de fórmula (I)' típicamente muestran un valor de pKi mayor de 6.5 para cada uno de los tres transportadores. En una modalidad más, los compuestos de fórmula (I)' típicamente muestran un valor de pKi mayor de 7.5 para cada uno de los tres transportadores. En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I)' que tienen un valor de pKi de hSERT comprendido entre 7 y 8.5. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I)' que tienen un valor de pKi de hSERT comprendido entre 8.5 y 10. En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) que tienen un valor de pKi de hDAT comprendido entre 6.5 y 7.5. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I)' que tienen un valor de pKi de hDAT comprendido entre 7.5 y 8.5. En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I)' que tienen un valor de pKi de hNET comprendido entre 6.5 y 7.5. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I)' que tienen un valor de pKi de hNET comprendido entre 7.5 y 8.5. En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I)' que tienen un valor de pKi de hSERT comprendido entre 8.5 y 10, un valor de pKi de hNET comprendido entre 7.5 y 8.5 y un valor de pKi de hDAT comprendido entre 7.5 y 8.5. En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I)' que tienen un valor de pKi de hSERT comprendido entre 9 y 10, un valor de pKi de hNET comprendido entre 8.0 y 8.5 y un valor de pKi de hDAT comprendido entre 7.5 y 8.0.
EJEMPLOS La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos no limitantes. En los procedimientos que se muestran a continuación, después de cada material de partida, típicamente se hace referencia por número a una Preparación o Ejemplo. Esto se proporciona meramente como ayuda para el químico experto. El material de partida puede no haberse preparado necesariamente a partir del lote indicado. Cuando se hace referencia al uso de un procedimiento "similar" o "análogo", como se apreciará por los especialistas en la técnica, tal procedimiento puede implicar una variación mínima, por ejemplo la temperatura de reacción, cantidad de reactivo/disolvente, tiempo de reacción, condiciones de trabajo o condiciones de purificación cromatográfica. Los compuestos se nombran usando el programa informático de nomenclatura química ACD/Name PRO 6.02 (Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario, M5H2L3, Canadá). Todas las temperaturas se refieren a °C. Los espectros de resonancia magnética de protón (RMN) se registraron, de forma típica, en instrumentos Varían a 300, 400, 500 ó 600 MHz, o en un instrumento Bruker a 300 MHz y 400 MHz. Los desplazamientos químicos se informan en ppm (d) usando la linea de disolvente residual como patrón interno. Los patrones de disgregación se denominan s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuadruplete; m, multiplete; a, ancho. Los espectros de RMN se registraron a temperaturas que varían de 25 a 90°C. Cuando se detectó más de un confórmero, se indican los desplazamientos químicos para el más abundante. Los espectros de masas (MS) se toman típicamente en un Espectrómetro de Masas triple cuadruplar 4 II (Micromass UK) o en un Espectrómetro de Masas Agilent MSD 1 100, que funciona en modo de ionización ES (+) y ES (-) o en un Espectrómetro de Masas Agilent LC/MSD 1 100, que funciona en modo de ionización ES (+) y ES (-) acoplado con un instrumento de HPLC Agilent 1 100 Series. En los espectros de masas sólo se presenta un pico en el grupo de iones moleculares. Cuando se informa el tiempo de retención ascendente de HPLC, el análisis se realiza en un Instrumento HPLC Agilent 1 100 Series con el siguiente método: Columna: Luna C18 100A 50 x 2 mm, 3 micrómetros; Fase Móvil: (MeCN + TFA al 0.05%)/(H2O + TFA al 0.05%) gradiente de 0/100 a 95/5 en 8 minutos, Caudal: 1 ml/min. La cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice se realizó sobre gel de sílice de malla 230-400 (suministrado por Merck AG Darmstadt, Alemania) o sobre cartuchos precargados Varían Mega Be-Si o sobre cartuchos de sílice Biotage precargados. En varias preparaciones, la purificación se realizó usando sistemas de cromatografía ultrarrápida manual Biotage (Flash+) o cromatografía ultrarrápida automática (Horizon o SP1 ). Todos estos instrumentos funcionan con cartuchos Biotage Silica. Difracción de Polvo de Rayos X (XRPD): Se apreciará que los datos espectrales y de difracción variarán ligeramente dependiendo de factores tales como la temperatura, la concentración y la instrumentación usada. El especialista apreciará que las diferencias en la altura de las muestras afectan a las posiciones de los picos de XRPD. Por lo tanto, las posiciones de los picos indicadas en este documento están sometidas a una variación. El especialista también reconocerá que las intensidades relativas de los picos pueden cambiar debido a los efectos de orientación preferidos. Calorimetría de barrido diferencial (DSC): Debe apreciarse que el pico endotermo medido depende de varios factores que incluyen la máquina empleada, la velocidad de calentamiento, el patrón de calibrado, la humedad y la pureza de la muestra usada. Los puntos de fusión indicados en la parte experimental están estimados basándose en la aparición de los picos endotermos registrados durante el análisis DSC. En el texto, se utilizan las siguientes abreviaturas: TBAF = fluoruro de tetrabutilamonio, DCE = dicloroetano, Tic se refiere a cromatografía de capa fina sobre placas de sílice, y secado se refiere a una solución secada sobre sulfato sódico anhidro, t.a. (TA) se refiere a temperatura ambiente, Rt = tiempo de retención, DMSO = dimetilsulfóxido; DCM = diclorometano; DMF = ?,?'-dimetilformamida; MeOH = metanol; TEA o Et3N = trietilamina; THF = tetrahidrofurano; EA, AcOEt o EtOAc = acetato de etilo; cy = ciclohexano; EtOH = alcohol etílico; ZnEt2= dietilcinc; MTBE = metil t-butil éter; TFA = ácido trifluoroacético Et2O = éter dietílico; IPA = alcohol isopropílico; DMPU = 1 ,3-Dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2( H)-pirimidinona; Cartucho SPE = Cartucho de Extracción de Fase Sólida, Cartucho SCX = Cartucho de Intercambio Catiónico Fuerte. MCX: cartucho de intercambio catiónico en modo mixto; columna NH: cartucho de sílice funcionalizada con amina secundaria.
Preparación 1 3-metil-4-hidroxi-5,6-dihidro-1 ,3(2/-fl-piridinadtcarboxilato de 1-(1.1 -dimetiletilo) (P1 ) A una solución agitada de hidrocloruro de 4-oxo-3-piperidinacarboxilato de metilo (14.94 g) en DCM seco (250 mi), a 0°C, y en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió gota a gota TEA (43 mi) durante 5 minutos. La mezcla se agitó a 0°C durante 5 minutos, después se dejó que alcanzara la temperatura ambiente, después se añadió en una porción dicarbonato de bis(1 , -dimetiletilo) (18.6 g) y la solución se dejó en agitación durante una noche a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Se vertió una solución acuosa saturada de NH4CI (350 mi) en la solución y la mezcla se transfirió a un embudo de decantación. El matraz de reacción se lavó con DCM (100 mi) y este volumen se vertió en el embudo de decantación. Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con DCM (3 x 70 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, el disolvente se retiró a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con 1 :3 de acetato de etilo/ciciohexano) para dar el compuesto del titulo (19.8 g). RMN (1H, CDC ): d 1 1 .95 - 12.02 (m, 1 H) 4.07 (s a, 2 H) 3.77 -3.82 (m, 3 H) 3.58 (t, 2 H) 2.34 - 2.43 (m, 2 H) 1 .46 - 1.50 (m, 9 H) Preparación 2 3-metil-4-{[(trifluorometil)sulfonilloxi)-5,6-dihidro-1 ,3(2/-A-piridinadicarboxilato de 1 -(1 , -dimetiletilo) (P2) Método A A una solución agitada de 3-metil-4-oxo-1 ,3-piperidina-dicarboxilato de 1 -(1 , 1 -dimetiletilo) (500 mg, P1 ) en DMF seca (5 mi) a 0°C y en una atmósfera de nitrógeno se le añadió en porciones NaH (al 60% en aceite mineral, 1 17 mg) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos, después se añadió gota a gota una solución de N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida) (0.847 g) en DMF seca (2 mi) y la agitación se continuó durante 0.5 h. Se vertieron NH4CI saturado (30 mi) y éter dietilico (30 mi) en la mezcla de reacción, las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con éter dietilico (3 x 15 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y el disolvente se retiró a presión reducida para dar 1.5 g del compuesto del titulo bruto.
Método B A una solución agitada de 3-metil-4-oxo-1 ,3-piperidinadicarboxilato de 1 -(1 ,1 -dimetiletilo) (500 mg, P1) en THF seco (12 mi) a 0°C y en una atmósfera de nitrógeno se le añadió en porciones NaH (al 60% en aceite mineral, 156 mg) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, después se añadió en una porción N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida) (1.028 g) y la agitación se continuó a 0°C durante 1 hora y a ta durante una noche. Se vertieron 10 g de hielo en la mezcla agitada y el THF se evaporó a ta a presión reducida. El residuo se recogió con acetato de etilo (30 mi) y la mezcla se lavó con Na2C03 acuoso (al 10%, 3 x 20 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el disolvente se retiró a presión reducida, obteniendo 1 .7 g del compuesto del título bruto. Los productos brutos de los Métodos A y B se combinaron y se purificaron por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con 1 :9 de acetato de etilo/ciclohexano) para dar 1.340 g del compuesto del título. RMN (1H, CDCI3): d 4.29 (s a, 2 H) 3.82 - 3.87 (m, 3 H) 3.64 (t, 2 H) 2.50 - 2.57 (m, 2 H) 1 .46 - 1 .52 (m, 9 H). MS (m/z): 390 [MH]+, 412 [MNa]+.
Preparación 3 3-metil-4-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidro-1 ,3(2H)-piridinadicarboxilato de 1 -(1 , 1 -dimetiletilo) (P3) A una mezcla de 3-metil-4-{[(trifluorometil)sulfonil)ox¡}-5,6-dihidro-1 ,3(2H)-piridinadicarboxilato de , 1 -dimetiletilo) (200 mg, P2), ácido 3,4-diclorofenilborónico (108 mg) y Pd(PPh3)4 (21 mg) en una atmósfera de nitrógeno se le añadieron en secuencia tolueno (2.5 mi), etanol (2 mi) y Na2C03 (solución acuosa 2 M, 2 mi). La mezcla se agitó a 80°C durante 1 hora y después se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente. Se vertió una solución acuosa saturada de NH4CI (15 mi) en la solución y la mezcla se transfirió a un embudo de decantación. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mi), las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y el disolvente se evaporó, obteniendo un producto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con 1 :3 de acetato de etilo/ciclohexano) para dar el compuesto del título (198 mg). RMN ( H, CDCI3): d 7.42 (d, 1 H) 7.25 (d, 1 H) 6.98 (dd, 1 H) 4.26 (s a, 2 H) 3.61 (t, 2 H) 3.55 - 3.58 (m, 3 H) 2.47 (s a, 2 H) 1 .50 - 1.54 (m, 9 H) Preparación 4 4-(3,4-diclorofenil)-5-(hidroximetil)-3,6-dihidro-1 (2H)- piridinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (P4) A una solución agitada de 3-metil-4-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidro- 1 ,3(2H)-piridinadicarboxilato de 1-(1 , -dimetiletilo) (538 mg, P3,) en éter dietílico seco (10 mi) en una atmósfera de N2, a -20°C, se le añadió gota a gota LiAIH4 (1 M en éter dietílico, 1 mi) durante 1 minuto, la mezcla de reacción se dejó en agitación a -20°C durante 15 minutos, después se vertieron en la solución una solución acuosa saturada de NH4CI (50 mi) y éter dietílico (50 mi) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 20 minutos a temperatura ambiente. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico (3 x 20 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y el disolvente se retiró a presión reducida, obteniendo un producto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con 1 :3 de acetato de etilo/ciclohexano) para dar el compuesto del título (474 mg). RMN ( H, DMSO-d6): d 7.62 (d, 1 H) 7.56 (d, 1 H) 7.26 (dd, 1 H) 4.90 (t, 1 H) 4.02 (s a, 2 H) 3.79 (d, 2 H) 3.49 (t, 2 H) 2.35 (s a, 2 H) 1 .42 1.46 (m, 9 H) Preparación 5 6-(3,4-diclorofenil)-1 -(hidroximetil)-3-azabiciclo[4.1 .01heptano-3-carboxilato de (1 S.6R/1 R,6S)-1 , 1 -dimetiletilo (P5) Método A A una solución agitada de CH2I2 (13.39 g) en DCM seco (83 ml) en una atmósfera de argón, a 0°C, se le añadió gota a gota ZnEt2 (1 M en hexano, 25 ml), la mezcla se agitó a 0°C durante 20 minutos y después se enfrió a -20°C. En este momento, se añadió gota a gota una solución de 4-(3,4-diclorofenil)-5-(hidroximetil)-3,6-dihidro-1 (2H)-piridina-carboxilato de 1 , 1-dimetiletilo (734 mg, P4) en DCM seco (3.5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min más y después durante 40 min a 0°C y durante una noche a temperatura ambiente. Se vertió una solución acuosa saturada de NH4CI (100 ml) en el matraz de reacción y la mezcla se agitó vigorosamente durante 10 minutos, las fases se separaron y la capa orgánica se evaporó a presión reducida El residuo se recogió con éter dietilico (50 mi) y este volumen se añadió a la solución anterior de NH4CI: la mezcla total se vertió en un embudo de decantación. La fase orgánica se trató con NH4CI saturado (3 x 20 mi) y después con HCI (al 5%) (20 mi) y las fases orgánica y ácida acuosa se separaron y se sometieron a dos procesos diferentes. La fase orgánica se evaporó, obteniendo un producto bruto (280 mg) que se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con 1 :3 de acetato de etilo/ciclohexano) para dar el compuesto del titulo aún impuro (70 mg). La fase acuosa se lavó con éter dietilico (50 mi) y se basificó fuertemente con NaOH 2 N, después la solución básica se extrajo con éter dietilico (3 x 50 mi), las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y el disolvente se retiró a presión reducida, obteniendo un material bruto (210 mg) que contenia como componente principal [(1 S,6R/1 R,6S)-6-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1 .0]hept-1-il]metanol)]. MS (m/z): 272 [MH]+. Una porción de este material bruto (159 mg) se disolvió en DCM seco (5 mi) en una atmósfera de argón y se agitó a ta, se añadió dicarbonato de bis(1 , 1 -dimetiletilo) (156 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se dejó en agitación durante una noche. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se recogió con éter dietilico (15 mi). Esta solución se lavó con NH4CI saturado (15 mi), la fase acuosa se extrajo con éter dietilico (3 x 10 mi), las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y el disolvente se retiró a presión reducida, obteniendo un producto bruto que se combinó con los 70 mg obtenidos previamente del compuesto del título impuro. Este material se purificó de nuevo por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con 1 :2 a 1 :1 de éter dietilico/n-hexano) para dar un compuesto del título aún impuro en forma de una mezcla con 4-(3,4-diclorofenil)-5-(hidroximetil)-3,6-dihidro-1 (2H)-piridinacarboxilato de 1 , -dimetiletilo (170 mg). MS (m/z): 372 [MH]+.
Método B Se añadió dicarbonato de bis(1 , 1 -dimetiletilo) (838 mg) a temperatura ambiente a una solución de [(1 S,6R/1 R,6S)-6-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1 .0]hept-1-il]metanol (840 mg, E4, compuesto impuro obtenido como se describe en E4, Método A) en DCM seco (25 mi) y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla se calentó a 40°C durante 2 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadieron NH4CI saturado (50 mi) y DCM (20 mi) y, después de agitar durante 10 min, las fases se separaron. La fase orgánica se evaporó y el residuo se disolvió en éter dietilico (50 mi). La fase orgánica se lavó con NH4CI saturado (3 x 30 mi), se secó sobre Na2S04 anhidro y el disolvente se retiró a presión reducida. El aceite bruto (920 mg) obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con 1 :3 de acetato de etilo/ciclohexano) para dar un compuesto del título impuro en forma de una mezcla con 4-(3,4-diclorofenil)-5-(hidroximetil)- 3,6-dih¡dro-1 (2H)-pir¡d¡nacarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo (260 mg) y ( 1 R,6S)-6-(3, 4-diclorofenil)-1 -[({[( 1 , 1 -d¡metiletil)ox¡]carbonil}ox¡)metil]-3-azabiciclo[4. .0]heptano-3-carbox¡lato de 1 , 1 -dimetiletilo impuro (185 mg) [MS (miz): 472 [MH]+]. Se disolvió (1 R,6S)-6-(3,4-diclorofenil)-1 -[({[(1 , 1 -dimetiletil)oxi]carbonil}oxi)metil]-3-azabiciclo[4.1 0)heptano-3-carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo en MeOH (7 mi) en una atmósfera de argón y la solución agitada se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota NaOH (0.5 M, 3 mi) y la mezcla se agitó durante 20 min a 0°C, durante 30 min a 50°C y durante 1 .5 horas a 70°C. El MeOH se evaporó a presión reducida y el residuo acuoso se diluyó con agua (20 mi) y se extrajo con éter dietilico (3 x 20 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y el disolvente se retiró a presión reducida para dar otra extracción del compuesto del título aún impuro en forma de una mezcla con 4-(3,4-diclorofenil)-5-(hidroximetil)-3,6-dihidro-1 (2H)-piridinacarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo (130 mg). MS (m/z): 372 [MH]+.
Método C A una solución agitada de 6-(3,4-diclorofenil)-2-oxo-3-azabiciclo[4.1 .0]heptano-1 -carboxilato de metilo (P16, 0.19 g) en THF (3 mi), 0°C y en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió gota a gota complejo de BH3 THF (1 M/THF, 2.38 mi), después se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la TA y se agitó a la temperatura de reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y el pH se ajustó a 2-3 con una solución acuosa al 20% de HCI, después el baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a TA durante 15 min. Se añadió DCM y el pH se llevó a 8-9 con una solución acuosa 2 N de NaOH. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se evaporó a presión reducida. El producto bruto se disolvió en DCM, se añadió B0C2O (0.136 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a TA. La reacción se extrajo con éter, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03 y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se retiró a presión reducida para dar 0.195 g del compuesto del título bruto en forma de un aceite incoloro que se usó sin purificación adicional.
Preparación 6 6-(3,4-diclorofenil)-1 -[(metiloxi)metil1-3-azabiciclo[4.1 .Olheptano- 3-carboxilato de (1 S.6R/1 R,6S)-1 , 1 -dimetiletilo (P6) A una solución agitada de 6-(3,4-diclorofenil)-1 -(hidroximet¡l)-3-azabiciclo[4.1 .0]heptano-3-carboxilato de (1 S,6R/1 R,6S)-1 , 1 -dimetiletilo (1 10 mg, P5, compuesto impuro obtenido como se ha descrito en P5, Método A) en THF seco (2 mi) en una atmósfera de argón, a 0°C, se le añadió en una porción NaH (al 60% en aceite mineral, 1 1 .7 mg) y la agitación se continuó durante 30 minutos. Después de este periodo, se añadió gota a gota CH3I (18.2 µ?), se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 1 .5 h y después se añadieron cantidades adicionales de NaH (5.3 mg) y CH3I (8.3 µ?). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 2 horas a temperatura ambiente, después se enfrió a 0°C, se añadieron una solución acuosa saturada de NH4CI (15 mi) y éter dietílico (20 mi) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 10 minutos a temperatura ambiente. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico (3 x 10 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 20 mi), se secaron sobre Na2S04 anhidro y el disolvente se evaporó, obteniendo un producto bruto ( 106 mg) que se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con 40:60 de éter dietilico/n-hexano) para dar el compuesto del título aún impuro en forma de una mezcla con 4-(3,4-diclorofenil)-5-[(metiloxi)metil]-3,6-dihidro-1 (2H)-piridinacarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo (80 mg). MS (miz): 386 [MH]+ Preparación 7 3-(3,4-diclorofenil)-2-propin-1 -ol (P7) Método A El compuesto del título (2.94 g) se preparó de forma análoga al método descrito en JOC 2005, 70, 4043-4053 partiendo de 3,4-dicloroyodobenceno (4 g, se realizaron dos preparaciones). Método B: una mezcla de 3,4-dicloroyodobenceno (300 mg), alcohol propargílico (128 µ?), Cul (10 mg), K2C03 (302 mg) y Pd(PPh3)4 (12 mg) en DMF (2 mi) se irradió con microondas a 100°C durante 20 min. Después, se añadió una solución acuosa saturada de NH CI seguido de DCM. Después de la separación de las dos fases la capa orgánica se secó y se evaporó al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con 7/3 de ciclohexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (40 mg). RMN (1H, CDCI3): d 7.58 (s, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 4.52 (d, 2H), 1.75 (t, 1 H) Preparación 8 3-(3,4-diclorofenil)-2-propinal (P8) A una solución de 3-(3,4-diclorofenil)-2-propin-1-ol (2.980 g, P7, de los Métodos A y B descritos para P7) en DCM seco (74 mi) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (9.43 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, a la mezcla se le añadieron NaS203 (19 g) y una solución saturada de NaHC03 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, la fase orgánica se separó y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró a presión reducida para dar el producto del título bruto (2.9 g) que se usó sin purificación adicional. RMN (1H, CDCI3): d 9.48 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.42 (m, 1 H).
Preparación 9 (1S,5S/í 5R)-1-(3.4-diclorofenil)bicicloí3.1,01hexan-3-ona (P9) El compuesto del titulo se preparó de forma análoga al método descrito en J.Am.Chem.Soc.2004, 726, 8654 a partir de 3-(3,4-diclorofenil)-2-propinal (2.9 g, P8) con un rendimiento de 880 mg en forma de una espuma naranja. RMN (1H, CDCI3): d 7.45 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.70 (d, 1H), 2.42 (d, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 0.72 (m, 1H).
Preparación 10 (1S,5S/7 5f?)-1-(3,4-diclorofenil)b¡c¡clo[3,1,0lhexan-3-ona oxima (P10) H A una solución de hidroxilamina monohidrato (1.26 g) y acetato sódico (2.3 g) en agua (7 mi) se le añadió una solución de (1S,5S/1R,5R)-1-(3,4-diclorofenil)biciclo[3,1,0]hexan-3-ona (0.860 g, P9) en etanol (18 mi) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. Después de la eliminación del etanol a presión reducida, la solución acuosa se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del titulo (870 mg). RMN (1H, CDCI3): d 7.40 (d, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.05 (m, 1 H), 3.33-2.60 (m, 4H), 1.89 (m, 1 H), 1.15 (m, 1 H), 0.68 (m, 1 H). MS (m/z): 256 [MH]+.
Preparación 1 ( 1R, 6Rh S,6S)-1 -(3,4-diclorofen¡l)-3-azabic¡clof4.1 .01heptan-4-ona y (1 R,6S/ S, 6f?)-6-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclof4.1.01heptan-4-ona (P1 1 ) A una solución de (1 S,5S/1 R,5R)-1-(3,4-diclorofenil)biciclo[3, ,0]hexan-3-ona oxima (0.870 g, P10) en acetona (29 mi) se le añadió carbonato sódico (solución al 5% p/p en agua, 25 mi). Después, con agitación vigorosa, se añadió una solución de cloruro de tosilo (969 mg) en acetona y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h y a temperatura ambiente durante una noche. Después de la eliminación de la acetona a presión reducida, el residuo se disolvió en una solución saturada de NaHC03 y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (de 98/2 a 95/5 de DCM/MeOH) para dar 640 mg de la mezcla de los compuestos del título. MS (m/z): 256 [MH]+.
Preparación 12 f(3-bromo-3-buten-1 -il)oxil(1 , 1-dimetiletil)difenilsilano (P12) El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 8.7 g en forma de un aceite incoloro, siguiendo un procedimiento análogo al informado en el documento WO 2005058884, partiendo de 3-bromo-3-buten-1 -ol (4 g), cloro(1 , 1 -dimetiletil)difenilsilano (8.27 mi), ¡midazol (2.34 g) y N,N-dimetil-4-piridinamína (0.025 g).
Preparación 13 {[3-(3,4-diclorofenil)-3-buten-1 -illoxi)(1 , 1-dimetiletil)difenilsilano Se disolvieron [(3-bromo-3-buten-1-il)oxi]( ,1-dimetiletil)difenilsilano (P12, 3.50 g) y ácido (3,4-diclorofenil)borónico (2.06 g) en tolueno (45 mi), la solución agitada se desgasificó, después se añadieron tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0.363 g) y etanol (33 mi) y la mezcla se desgasificó de nuevo. Se añadió una solución acuosa 2 N de Na2C03 (24 mi) y la mezcla se calentó a 80°C y se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 3 h a esta temperatura. Después de enfriar a TA, la mezcla de reacción se extrajo con éter etílico, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y el disolvente se retiró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con 100/0 a 95/5 de cy/EA) para dar el compuesto del titulo (2.65 g) en forma de un aceite incoloro. RMN (1H, CDCI3): d 7.55 - 7.69 (m, 4 H), 7.40 - 7.47 (m, 3 H), 7.34 - 7.40 (m, 4 H), 7.32 (d, 1 H), 7.1 1 (dd, 1 H), 5.25 (dd, 2 H), 3.75 (t, 2 H), 2.28 - 3.12 (m, 2 H), 0.62 - 1.26 (m, 9 H).
Preparación 14 2-(3.4-diclorofenil)-2-(2- r(1 , 1 -dimetiletin(difenil)silinoxi>etiQ- 1 .1 -ciclopropanodicarboxilato de dimetilo (P14) Se mezclaron {[3-(3,4-diclorofenil)-3-buten-1 -il]oxi}(1 , 1 -dimetiletil)difenilsilano (P13, 2.25 g), diazopropanodioato de dimetilo (1 .2 g) (preparado de manera análoga a la informada en Synthetic Communications, 17(4), 1709-16, 1987) y dímero de acetato de rodio (II) (0.060 g) y se calentaron a 100°C durante 40 min. Después de un periodo de refrigeración, el residuo se trató con DCM y la mezcla se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (de 1/0 a 95/5 de Cy/EA) para dar el compuesto del titulo (2.38 g) en forma de un aceite incoloro. RMN (1H, CDCI3): 5 7.51 - 7.61 (m, 4 H), 7.25 - 7.47 (m, 8 H), 7.05 (dd, 1 H) 3.83 (s, 3 H), 3.45 (s, 3 H), 3.30 - 3.62 (m, 2 H), 2.00 - 2.29 (m, 2 H), 1 .83 (d, 1 H), 1.57 (s, 1 H), 0.94 - 1.13 (m, 9 H).
Preparación 15 1 -(aminocarbonil)-2-(3,4-diclorofenil)-2-(2-hidroxietiQciclopropanocarboxilato de metilo (P 5) Se añadió gota a gota fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) (5.6 mi, 1.1 M TFH) a una solución agitada de 2-(3,4-diclorofenil)-2-(2-{[(1 , 1 -dimetiletil)(difenil)silil]oxi}etil)-1 ,1 -ciclopropanodicarboxilato de dimetilo (P14, 2.38 g) en THF (27 mi) a 0°C. Después de 4 h, el baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante 3h a TA. El disolvente se retiró a presión reducida, el residuo se trató con éter y agua, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y el disolvente se evaporó al vacio para dar el intermedio de lactona bruto (2.08 g). Este producto se disolvió en una mezcla de THF ( 5 mi) y metanol (10 mi) a TA, se añadió gota a gota NH4OH acuoso (al 28%, 16 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h. La mezcla se concentró a presión reducida, el residuo se recogió con DCM y agua, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se evaporó al vacio. El producto bruto se purificó por FC (eluyendo con 1/0 a 9/1 de DCM/metanol) para dar el compuesto del titulo (0.89 g) en forma de una espuma blanca. RMN ( H, CDCI3): d 8.14 (s a, 1 H), 7.60 (dd, 1 H), 7.41 - 7.50 (m, 2 H), 5.79 (s a, 1 H), 3.47 - 3.59 (m, 2 H), 3.13 - 3.15 (m, 3 H), 2.29 - 2.33 (m, 1 H), 2.23 - 2.26 (m, 1 H), 2.04 - 2.22 (m, 2 H).
Preparación 16 (1 S,6R/7 6S)-6-(3,4-diclorofenil)-2-oxo-3-azabiciclo[4.1 0]heptano-1-carboxilato de metilo (P16) A una solución agitada de i -(aminocarbonil)-2-(3,4-diclorofenil)-2-(2-hidroxietil)ciclopropanocarboxilato de metilo (P15, 0.46 g) en DCM (6 mi) a 0°C se le añadió trietilamina (0.25 mi) seguido de cloruro de metanosulfonilo (0.16 mi). El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h. La mezcla se extrajo con más cantidad de DCM, la fase orgánica se lavó con NH4CI saturado y salmuera, se secó sobre Na2S04 y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar 0.54 g del mesilato intermedio en forma de una espuma blanca. A una solución agitada de este producto en DMF (6 mi) a TA se le añadió en porciones Nal (0.22 g) seguido de NaH (al 60% en aceite, 63 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 0.5 h. La mezcla de reacción se extrajo con éter y una solución de NH4CI, la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y el disolvente se evaporó al vacio. El producto bruto se purificó por FC (eluyendo con 9/1 a 1 /9 de cy/EA) para dar el producto del título (0.19 g). RMN ( H, CDCI3): d 7.45 (d, 1 H) 7.39 (d, 1 H) 7.19 (dd, 1 H) 5.79 (s a, 1 H) 3.52 (s, 3 H) 3.29 - 3.38 (m, 1 H) 3.20 - 3.28 (m, 1 H) 2.37 (td, 1 H) 2.29 (d, 1 H) 2.12 - 2.17 (m, 1 H) 1 .97 (d, 1 H). MS (m/z): 314 [MH]+ .
Preparación 18 3-([3-(et¡loxi)-3-oxoprop¡namino)butanoato de etilo (P18) Una solución de 3-aminobutanoato de etilo (4.2 g) y 2-propenoato de etilo (3.83 mi) en EtOH (20 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre una columna NH eluyendo con un gradiente de ciciohexano al 100% a acetato de etilo al 90%/ciclohexano. El compuesto del título se aisló en forma de un aceite incoloro, 3.9 g (MS (m/z): 232 [MH]+.
Preparación 19 3-í([(1 , 1 -dimetiletil)oxilcarbonil)r3-(etiloxi)-3-oxoprop¡nam¡no)butanoato de etilo (P19) Una mezcla que contenia 3-{[3-(etiloxi)-3-oxopropil]amino}butanoato de etilo (P18, 3.5 g), 1 ,4-dioxano (8.1 mi), agua (16.2 mi) y una solución al 5% de carbonato potásico (8.4 mi) se enfrió con un baño de hielo. Se añadió lentamente dicarbonato de di-terc-butilo (3.51 mi) con agitación. La agitación se mantuvo durante 15 min y después se continuó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se dejó a temperatura ambiente durante 48 horas. Después de la concentración a presión reducida, el residuo se extrajo con éter dietílico (2 x 200 mi). La fase etérea se lavó primero con HCI 1 N y después con agua (20 mi) y finalmente se secó, a evaporación de los disolventes produjo un material bruto (4.6 g) que se usó después sin purificación adicional. RMN ( ?, CDCI3): d 4.08 H), 3.64 - 3.72 (m, 1 H), 3.32 - 3.53 (m, 2 H), 2.39 - 2.74 (m, 4 H), 1 .43 - 1 .52 (m, 9 H), 1.19 - 1 .33 (m, 9 H) Preparación 20 3-etil-4-hidroxi-6-metil-5,6-dihidro-1 ,3(2/-/)-piridinadicarboxilato de 1 -(1 .1-dimetiletilo) 3-etil-4-hidroxi-2-metil-5,6-dihidro-1 ,3(2H)-piridinadicarboxilato de 1 -(1 , 1 -dimetiletilo) (P20) Se disolvió 3-{{[(1 , 1 -dimetiletil)oxi]carbonil}[3-(etiloxi)-3-oxopropil]amino}butanoato de etilo (P19, 2.5 g) en tolueno (15 mi) y se añadió a 0°C a una solución de etóxido sódico formada previamente añadiendo lentamente y en porciones hidruro sódico al 60% dispersado en aceite mineral (0.453 g) a una solución de etanol (0.7 mi) en tolueno (5 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo (20 mi), se lavó con HCI 1 N (20 mi), se secó y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 5-50%/ciclohexano produjo los compuestos del título en forma de un aceite amarillo pálido (0.7 g) como una mezcla de regioisómeros. MS (m/z): 230 [M-56]+, 186 [MH-100]+.
Preparación 21 3-etil-4-(3,4-diclorofenil)-6-metil-5,6-dihidro-1 .3(2H)-piridinadicarboxilato de 1 -( , 1 -dimetiletilo) y 3-etil-4-(3,4-diclorofenil)-2-metil-5,6-dihidro-1 ,3(2H)-piridinadicarboxilato de 1 -( 1 , 1 -dimetiletilo) (P21 ) A una solución agitada de una mezcla de regioisómeros 3-etil-6-metil-4-oxo-1 ,3-piperidinadicarboxilato de 1 -(1 , 1 -dimetiletilo) y 3-etil-4-(3,4-diclorofenil)-2-metil-5,6-dihidro-1 ,3(2H)-piridinadicarboxilato de 1-(1 ,1-dimetiletilo) (P20, 0.7 g) en DMF seca (6 mi) a 0°C en una atmósfera de nitrógeno se le añadió en porciones hidruro sódico al 60% dispersado en aceite mineral (0. 18 g) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 min. Después, se añadió gota a gota una solución de 1 , 1 , 1-trifluoro-N-fenil-N-[(trifluorometil)sulfonil]metanosulfonamida (0.88 g) en DMF seca (1 mi) y la agitación se continuó durante 1 h. En la mezcla de reacción se vertieron NH4CI saturado (10 mi) y éter dietílico (30 mi). La fase orgánica se separó, se secó y se concentró al vacio. Después, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 5-50%/ciclohexano. El material aislado (MS (miz): 440 [M+Na]+, 362 [MH-56]+), (0.65 g) se disolvió en una mezcla de tolueno ( 15 mi) y etanol ( 1 1 mi); se añadieron ácido (3,4-diclorofenil)borónico (0.357 g) y una solución 2.0 M de carbonato sódico (4.7 mi) y la suspensión se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante unos minutos. Después, se añadió Pd(Ph3P)4 (0.045 g) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 1 h. Después, se enfrió a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (50 mi) y agua (50 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 mi), se secó y se concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 5-25%\ciclohexano produjo los compuestos del título en forma de una mezcla de regioisómeros en forma de un aceite amarillo pálido (0.45 g). MS (m/z): 437 [M+Na]+.
Preparación 22 4- 3.4-diclorofenil)-5-(hidroximetil)-2-metil-3,6-dihidro-1 (2H)-piridinacarboxilato de 1 , 1-dimetiletilo (P22) Una mezcla de regioisómeros 3-etil-4-(3,4-diclorofenil)-6-metil-5,6-dihidro-1 ,3(2H)-piridinadicarboxilato de 1 -(1 , 1-dimetiletilo) y 3-etil-4-(3,4-diclorofenil)-2-metil-5,6-dihidro-1 ,3(2H)-piridinadicarboxilato de 1 -(1 , 1-dimetiletilo) (P21 , 0.45 g) se disolvió en tolueno (15 mi) y se enfrió a -20°C. Se añadió gota a gota hidruro de litio y aluminio 1 .0 M en THF (0.869 mi) a -20°C y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 2 h. Después, la reacción se interrumpió con una solución saturada de NH4CI (10 mi) y se diluyó con acetato de etilo (20 mi); la capa orgánica se separó, se lavó con agua (20 mi), se secó y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de ciclohexano al 00%-ciclohexano al 50%/acetato de etilo produjo 240 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. La estructura del regioisómero principal se confirmó por experimentos de RMN nOe.
RMN (1H, CDCI3): d 7.42 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.03 (dd, 1 H), 4.52 - 4.63 (m, 1 H), 4.44 - 4.45 (m, 1 H), 3.97 - 4.09 (m, 2 H), 3.69 - 3.79 (m, 1 H), 2.69 - 2.81 (m, 1 H), 2.00 - 2.08 (m, 1 H), 1.47 - 1 .54 (m, 9 H), 1.38 -1.43 (m, 1 H), 1.19 (d, 3 H).
Preparación 23 ((3-f4-cloro-3-(trifluorometil)fen¡n-3-buten-1 -il)oxi)(1 , 1 -dimetiletiDdifenilsilano (P23) El compuesto del título (1 .85 g) se obtuvo partiendo de [(3-bromo-3-buten-1-il)oxi](1 ,1-dimetiletil)difenilsilano (P12, 1 .0 g) de acuerdo con un procedimiento similar al descrito previamente para la Preparación 13. RMN (1H, CDCI3): d 7.17 - 7.22 (m, 1 H), 7.08 - 7.15 (m, 4 H), 6.83 - 6.98 (m, 7 H), 6.77 - 6.80 (m, 1 H), 4.87 - 4.91 (m, 1 H), 4.69 - 4.74 (m, 1 H), 3.22 - 3.30 (m, 2 H), 2.22 - 2.29 (m, 2 H), 0.50 - 0.56 (m, 9 H) Preparación 24 2-[4-cloro-3-(trifluoromet¡l)fenill-2-(2-(í(1.1 -dimetiletil)(difenil)sililloxi)etil)-1 , 1 -ciclopropanodicarboxilato de dimetilo (P24) El compuesto del título (1.92 g) se obtuvo en forma de un aceite incoloro partiendo de ({3-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-3-buten-1 -il}oxi)(1 , 1-dimetiletil)difenilsilano (P23, 1.85 g) de acuerdo con un procedimiento similar al descrito previamente para la Preparación 14. RMN (1H, CDCI3): d 7.50 - 7.62 (m, 5 H), 7.29 - 7.46 (m, 8 H), 3.82 - 3.85 (m, 3 H), 3.50 - 3.59 (m, 1 H), 3.36 - 3.44 (m, 4 H), 2.17 - 2.26 (m, 2 H), 1 .85 - 1.89 (m, 1 H), 1 .59 - 1 .72 (m, 1 H), 1 .01 - 1 .08 (m, 9 H) Preparación 25 1-(aminocarbonil)-2-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenin-2-(2-hidroxietiQciclopropanocarboxilato de metilo (P25) El compuesto del título (0.64 g) se obtuvo en forma de un sólido blanco después de la cristalización en DCM/hexano al 5%) haciendo reaccionar 2-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2-(2-{[(1 ,1 -dimetiletil)(difenil)silil]oxi}etil)-1 ,1 -ciclopropanodicarboxilato de dimetilo (P24, 1 .92 g) con TBAF 1 .1 M en THF (4.7 mi) en 20 mi de THF y después tratando el intermedio bruto con NH4OH al 28% (14 mi) en una mezcla de THF (10 ml)/MeOH (7 mi), de acuerdo con un procedimiento similar al descrito previamente para Preparación 15. RMN (1H, CDCI3): d 8.18 (s a, 1 H), 7.59 - 7.61 (m, 1 H), 7.46 -7.48 (m, 1 H), 7.44 - 7.46 (m, 1 H), 5.79 (s a, 1 H), 3.48 - 3.58 (m, 2 H), 3.14 -3.15 (m, 3 H), 2.30 - 2.33 (m, 1 H), 2.23 - 2.26 (m, 1 H), 2.05 - 2.22 (m, 2 H) Preparación 26 (1 R.6S/1 S,6R)-6-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenill-2-oxo-3-azabiciclo[4.1.0lheptano-1-carboxilato de metilo (P26) El compuesto del título (0.35 g) se obtuvo haciendo reaccionar 1- (aminocarbonil)-2-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2-(2-hidroxietil)ciclopropanocarboxilato de metilo (P25, 0.64 g) con Et3N (0.37 mi) y cloruro de trifluorometanosulfonilo (0.19 mi) en DCM (10 mi) y después tratando el intermedio con hidruro sódico al 60% dispersado en aceite mineral (84 mg) en DMF (5 mi), de acuerdo con un procedimiento similar al descrito previamente para la Preparación 16, Método A. RMN (1H, CDCI3): d 7.64 - 7.73 (m, 1 H), 7.45 - 7.48 (m, 2 H), 6.83 (s a, 1 H), 3.47 - 3.50 (m, 3 H), 3.32 - 3.41 (m, 1 H), 3.19 - 3.28 (m, 1 H), 2.26 - 2.42 (m, 2 H), 2.1 1 - 2.19 (m, 1 H), 2.00 - 2.04 (m, 1 H).
Preparación 27 ( 1 6S/íS,6R)-6-[4-c)oro-3-(trifluorometi))feni)l-1 -(hidroximetil)-3-azabiciclo[4. .01heptano-3-carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo (P27) A una solución agitada de (1 R,6S/7S,6f?)-6-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2-oxo-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-1-carboxilato (P26, 0.35 g) en THF (8 mi), a 0°C, y en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió gota a gota complejo de BH3 THF (1 M/THF, 4.03 mi) y después se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la TA y se agitó a la temperatura de reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y el pH se ajustó a 2-3 con HCI acuoso al 20% y después el baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a TA durante 15 min. Se añadió DCM y el pH se llevó a 8-9 con NaOH 2 N. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 y el disolvente se evaporó a presión reducida. El producto bruto obtenido de esta manera (310 mg) se trató con dicarbonato de di-terc-butilo (220 mg) en DCM (10 mi) a 0°C y se agitó en estas condiciones durante 1 hora. Después, se añadió NH4CI, la fase orgánica se separó y se lavó con NaHC03 y salmuera, se secó y se evaporó a presión reducida para dar un producto bruto. Éste se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 1 :9 a 1 :1 de AcOEt/Cy para producir el compuesto del titulo (300 mg). MS (m/z): 406 [MH]+, 350 [MH-56]+.
Preparación 28 3-metil-4-oxo-1 ,3-piperidinadicarboxilato de 1-(1 , 1-dimetiletilo) (P28) A una suspensión enfriada con hielo de hidrocloruro de 4-oxo-3-piperidinacarboxilato de metilo (15.01 g) en diclorometano (250 mi) se le añadió dicarbonato de bis(1 , 1-dimetiletilo) (17.76 g) y después se añadió gota a gota trietilamina (27 mi). Se dejó que la mezcla resultante alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. Se vertió NH4CI saturado en la mezcla de reacción y las fases se separaron, la capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó a presión reducida. Al residuo se le añadió éter dietilico y se filtró sobre una capa de celite. El disolvente se retiró a presión reducida para obtener el compuesto del título (16.96 g). MS (m/z): 258 [MH]+, 202 [MH-56]+.
Preparación 29 3-metil-4-(4-clorofenil)-5,6-dihidro-1 ,3(2/-/)-piridinadicarboxilato de , -dimetiletilo) (P29) A una solución enfriada con hielo de 3-met¡l-4-oxo- ,3-piperidinadicarboxilato de 1 -(1 , 1 -dimetiletilo) (P28, 8.5 g) en N,N-dimetilformamida (85 mi) se le añadió hidruro sódico al 60% en aceite mineral (1.46 g) y la mezcla resultante se agitó durante 10 min a 0°C. A la mezcla se le añadió una solución de 1 , 1 , 1 -trifluoro-A/-fenil-A/-[(trifluorometil)sulfonil]metanosulfonamida (12.39 g) en N,N-dimetilformamida (62 mi) y la mezcla resultante se dejó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Se añadieron éter dietilico y NH4CI saturado. La capa acuosa se lavó con éter dietilico y después las capas orgánicas recogidas se lavaron con agua. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con 1/0 a 9/1 de ciclohexano/acetato de etilo) para obtener 3-metil-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-5,6-dihidro-1 ,3(2H)-piridinadicarboxilato de 1 - ( , 1-dimetiletilo) (7.73 g). A una solución de este compuesto (3 g) y ácido (4-clorofenil)borónico (1.38 g) en tolueno (41 mi) se le añadió una solución de Pd(PPh3)4 (0.32 g) en etanol (30 mi) seguido de Na2C03 (2 M, 22.5 mi) y la mezcla resultante se calentó a 80°C durante 2 h. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente, después se añadió éter dietilico y las fases se separaron. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó a presión reducida. El material bruto resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con 1/0 a 8/2 de ciciohexano/acetato de etilo) para producir el compuesto del título (2.35 g). MS (m/z): 352 [MH]+, 296 [MH-56]+.
Preparación 30 4-(4-clorofenil)-5-(hidroximetil)-3,6-dihidro-1 (2H)-piridinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (P30) A una solución agitada de 3-metil-4-(4-clorofenil)-5,6-dihidro-1 ,3(2H)-piridinadicarboxilato de 1 -(1 , 1-dimetiletilo) (P29, 1 .85 g) en éter dietilico (37.04 mi) a -20°C se le añadió gota a gota una solución 1 M de LiAIH4 en éter dietílico (3.68 mi) y la mezcla resultante se agitó a -20°C durante 20 min. Se añadieron una solución de HCI al 2% en agua (4.44 mi), éter dietílico y agua y la fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto del título ( 1 .487 g). RMN (1 H , CDCI3): d ppm 7.33 (d, 2 H) 7.12 (d, 2 H) 4.13 (s, 2 H) 4.03 (s, 2 H) 3.61 (t, 2 H) 2.40 (s, 2 H) 1 .46 - 1 .52 (m, 9 H) Preparación 31 ( 1 R.6S/1 S, 6f?)-6-(4-clorofenil)-1 -(hidrox¡metil)-3-azabiciclof4.1 Olheptano-3-carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo (P31 ) A una suspensión enfriada con hielo de dietilcinc (1 M en hexano, 24.07 mi) en diclorometano anhidro (19.6 mi) se le añadió diyodometano (3.88 mi) y la mezcla resultante se agitó durante 1 5 min. A la mezcla enfriada se le añadió rápidamente una solución de 4-(4-clorofenil)-5-(hidroximetil)-3,6- dihidro-1 (2/-/)-pir¡d¡nacarbox¡lato de 1 , 1 -dimetiletilo (P30, 1.04 g) en diclorometano anhidro (1 1.3 mi), se dejó que alcanzara la temperatura ambiente, después se añadió 2,6-bis(1 ,1 -dimetiletil)-4-metilpiridina (9.88 g) y después la mezcla se agitó durante 2 h. Se añadió HCI acuoso (1 M, 30 mi) y se dejó en agitación durante 30 min. La fase orgánica se separó y se extrajo con HCI, la fase ácida se basificó con NaOH 3 M para alcanzar un valor de pH de -12 y después se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó a presión reducida. El material bruto resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con diclorometano/metanol/amoniaco, 90/7.5/2.5) para obtener una mezcla de [6-(4-clorofenil)-3-azabiciclo[4.1 0]hept-1 -il]metanol y [4-(4-clorofenil)-1 ,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil]metanol (190 mg), que se disolvió (188 mg) en diclorometano anhidro (8 mi). A la solución se le añadió dicarbonato de bis( 1 , 1 -dimetiletilo) (181 .15 mg) y la mezcla resultante se agitó durante 2 h. Después, se añadió gota a gota trietilamina (0.055 mi) y la mezcla se agitó durante 2 h. Se añadieron diclorometano (5 mi) y NH4CI saturado (10 mi) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 10 min. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto del título, aún impuro por la presencia de 4-(4-clorofenil)-5-(hidroxímetil)-3,6-díhidro-1 (2H)-piridinacarboxilato de .1 -dimetiletilo (270 mg). MS (m/z): 338 [MH]+, 282 [MH-56]+; 324 [MH]+, 270 [MH-56]+.
Preparación 32 (1 R,6S/1 S,6R)-6-(4-clorofenin-1-í(metiloxi)metill-3-azabiciclo[4.1.0lheptano-3-carboxilato de 1 , 1-dimetiletilo (P32) Se desgasificaron el (1 R,6S/1 S,6R)-6-(4-clorofenil)-1 -(hidroximetil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de 1 , -dimetiletilo impuro (P31 , 270 mg) y NaH (al 60% en aceite mineral, 28.8 mg) con una corriente de nitrógeno y después se añadió N,N-dimetilformamida (7.5 mi) a 0°C. Se dejó que la mezcla resultante alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. Se añadió gota a gota yodometano (0.099 mi) y la mezcla se dejó en agitación durante 2 h. Se realizaron tres adiciones más de NaH (al 60% en aceite mineral, 9.6 mg, 9.6 mg y 19.2 mg respectivamente) a 0°C y de yodometano (0.049 mi, 0.049 mi y 0.074 mi respectivamente) y toda la mezcla se agitó durante 18 h. Después de este periodo de tiempo, se vertieron en la mezcla acetato de etilo, agua y hielo y las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto del título impuro por la presencia de 4-(4-clorofenil)-5-[(metiloxi)metil]-3,6-dihidro-1 (2H)-piridinacarboxilato 1 ,1-dimetiletilo (280 mg). MS (m/z): 352 [MH]+, 296 [MH-56]+. 338 [MH]+.
Preparación 33 3-metil-4-(4-[(trifluorometil)oxilfenil)-5,6-dihidro-1 ,3(2HV piridinadicarboxilato de ,1 -dimetiletilo) (P33) A una mezcla de 3-metil-4-{[(trifluorometil)sulfon¡l]ox¡}-5,6-dihidro-1 ,3(2H)-piridinadicarboxilato de 1 -(1 ,1 -dimetiletilo) (2.5 g, P2), ácido {4-[(trifluorometil)oxi]fenil}borónico (1.52 g) y Pd(PPh3)4 (265 mg) en una atmósfera de nitrógeno se le añadieron en secuencia tolueno (34 mi), etanol (25 mi) y Na2CO3 (2 M„ 19 mi). La mezcla se agitó a 80°C durante 2 horas y después se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente. La fase acuosa se extrajo con Et20 (2 veces), las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 anhidro y el disolvente se evaporó, obteniendo un producto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con 1 :9 a 3:7 de acetato de etilo/ciclohexano) para dar el compuesto del titulo (2.5 g) RMN (1H, CDCI3): d ppm 7.10 - 7.27 (m, 4 H) 4.13 - 4.35 (m, 2 H) 3.57 - 3.68 (m, 2 H) 3.53 (s, 3 H) 2.30 - 2.58 (m, 2 H) 1.53 (s, 9 H); MS (m/z): 402 [MH]+.
Preparación 34 5-(hidroximetil)-4-(4-f(tr¡fluoromet¡l)oxi1fenil|-3,6-dihidro-1 (2H)-piridinacarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo (P34) A una solución agitada de 3-metil-4-{4-[(trifluorometil)oxi]fenil}-5,6-dihidro-1 ,3(2H)-piridinadicarboxilato de 1 -(1 , 1 -dimetiletilo) (P33, 2 g) en éter dietilico seco (40 mi) en una atmósfera de N2 a -20°C se le añadió gota a gota L¡AIH4 (1 M en éter dietilico, 3.6 mi). La mezcla de reacción se dejó en agitación a -20°C durante 20 minutos, después se vertieron en la solución NH4CI saturado y éter dietilico y la mezcla se agitó vigorosamente durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las dos fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter dietilico. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 anhidro y el disolvente se retiró a presión reducida, obteniendo el compuesto del titulo (1.69 g). RMN (1H, CDCI3): d ppm 7.12 - 7.26 (m, 4 H) 4.15 (s, 2 H) 3.95 -4.09 (m, 2 H) 3.63 (t, 2 H) 2.31 - 2.52 (m, 2 H) 1.53 (s, 9 H); MS (m/z): 374 [MH]+.
Preparación 35 (1 S,6R/7 6S)-6-{4-f(trifluorometil)oxilfenil)-3-azabiciclo[4.1.0lhept-1-il)metanol (P35) A una solución agitada de CH2I2 (36 g) y 2,6-bis(1 , 1 -dimetiletil)-4-metilpiridina (28 g) en DCM seco (150 mi) en una atmósfera de N2 a 0°C se le añadió gota a gota ZnEt2 (1 M en hexano, 68 mi); la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y después se enfrió a -20°C. Se añadió gota a gota una solución de 5-(hidroximetil)-4-{4-[(trifluorometil)oxi]fenil}-3,6-dihidro-1 (2H)-piridinacarboxilato de 1 , -dimetiletilo (P34, 1.69 g) en DCM seco (50 mi) y la mezcla de reacción se agitó a -20°C durante 30 minutos y después durante una noche a temperatura ambiente. Al matraz de reacción se le añadió HCI 1 M y la mezcla se agitó vigorosamente durante 30 minutos; las dos fases se separaron y la capa acuosa se basificó con NaOH 3 N. La solución básica se extrajo con éter dietilico (2 veces). Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío y el residuo se recogió con éter dietilico. Esta solución se lavó con una solución acuosa saturada de NH4CI y la fase acuosa se basificó con NaOH 3 N. La solución básica se extrajo con éter dietilico (2 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y el disolvente se retiró a presión reducida, obteniendo el compuesto del título (170 mg). RMN (1H, CDCI3): d ppm 7.36 (d, 2H) 7.16 (d, 2 H) 3.39 (d, 1 H) 3.05 - 3.29 (m, 3 H) 2.64 - 2.86 (m, 2 H) 1.85 - 2.07 (m, 2 H) 1 .05 - 1.13 (m, 1 H) 0.96 - 1.05 (m, 1 H); MS (m/z): 288 [MH]+.
Preparación 36 1 -(hidroximetil)-6-{4-[(trifluorometil)oxi1fenil)-3- azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de (1 S.6 / R, 6SJ-1 , -dimetiletilo (?36) A una solución agitada de (1 S,6R/1 R,6S)-6-{4- [(trifluorometil)oxi]fenil}-3-azabiciclo[4.1.0]hept-1 -il)metanol (170 mg) (P35) en DCM seco (6 mi) en una atmósfera de N2 a 0°C se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (129 mg) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a 0°C durante 15 minutos. A la solución se le añadieron una solución acuosa saturada de NH4CI y DCM y después la fase orgánica se separó, se secó y el disolvente se retiró a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con 8:2 a 7:3 de ciclohexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título ( 73 mg). RMN (1H, CDCI3): d ppm 7.35 (d, 2 H) 7.17 (d, 2 H) 3.73 - 3.90 (m, 2 H) 3.09 - 3.51 (m, 4 H) 2.06 - 2.20 (m, 1 H) 1.89 - 2.06 (m, 1 H) 1 .51 (s, 9 H) 1.03 - 1.10 (m, 1 H) 0.93 - 1.02 (m, 1 H).
Preparación 37 4-0X0- ,3-piperidinadicarboxilato de 3-metil-1 -(fenilmetilo) (P37) A una solución agitada de 4-oxo-3-piperidinacarboxilato (5 g) en DCM seco (50 mi) en una atmósfera de N2 se le añadió TEA (9 mi) a ta y después, a 0°C, se añadió lentamente cloroformiato de bencilo (4.2 mi) y la agitación se continuó durante 30 minutos a 0°C y durante 1 h a TA. La mezcla se inactivo a 0°C con HCI 2 N. La fase acuosa se extrajo con DCM (2 veces) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de NaCI, se secaron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del titulo (7.5 g). RMN (1H, CDCI3): d ppm 12.00 (s, 1 H) 7.31 - 7.50 (m, 5 H) 5.19 (s, 2 H) 4.16 (s, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 3.67 (t, 2 H) 2.42 (s, 2 H) Preparación 38 l -(fenilmetil) 4-{[(trifluorometil)sulfonilloxi)-1 ,3-piperidinadicarboxilato de 3-metilo (P38) A una solución agitada de l -(fenilmetil) 4-oxo-1 ,3-piperidinadicarboxilato de 3-metilo (7.5 g) (P37) en DMF seca (80 mi) en una atmósfera de N2 a 0°C se le añadió NaH al 60% en aceite mineral (1 .13 g). Después de 10 min de agitación a 0°C, se añadió 1 .1 , 1 -trif luoro-N-fenil-N-[(trifluorometil)sulfonil]metanosulfonamida (9.64 g) y la mezcla se agitó durante 1 h. Después, la mezcla se inactivo con una solución acuosa saturada de NH4CI y la fase se extrajo con Et20 (2 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de NaCI, se secaron y se concentraron al vacio, obteniendo el compuesto del título ( 0 g). RMN (1H, CDCI3): d ppm 7.34 - 7.46 (m, 5 H) 5.19 (s, 2 H) 4.38 (s, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 3.72 (t, J = 5.31 Hz, 2 H) 2.55 (s, 2 H); MS (m/z): 424 [MH]+ Preparación 39 l-(fenilmetil) 4-[3-cloro-4-(tri†luorometil)fenill-5,6-dihidro-1 ,3(2HV piridinadicarboxilato de 3-metilo (P39) A una solución agitada de 1 -(fenilmetil) 4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-1 ,3-piperidinadicarboxilato de 3-metilo (3 g) (P38) y ácido [3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]borónico (1 .826 g) en tolueno seco (37 mi) en una atmósfera de N2 a 0°C se le añadió Pd(PPh3)4 (292 mg) disuelto en EtOH absoluto (26 mi), seguido de Na2C03 2 M (21 mi). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 2 h. Después, a la solución se le añadió Et2O y la fase orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de NaCI, se secaron y se concentraron al vacio. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con 9: 1 a 8:2 de ciciohexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (3.03 g).
RMN ( H, CDCI3): d ppm 7.43 - 7.52 (m, 2 H) 7.31 - 7.43 (m, 5 H) 7.24 (d, 1 H) 5.21 (s, 2 H) 4.21 - 4.44 (m, 2 H) 3.64 - 3.77 (m, 2 H) 3.55 (s, 3 H) 2.51 (s, 2 H); S (m/z): 454 [MH]+ Preparación 40 4-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenin-5-(hidroximetil)-3,6-dihidro-1 (2H)-piridinacarboxilato de fenilmetilo (P40) A una solución agitada de 1 -(fenilmetil) 4-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-5,6-dihidro-1 ,3(2H)-piridinadicarboxilato de 3-metilo (P39, 3.03 g) en éter dietílico seco (60 mi) en una atmósfera de N2 a -20°C se le añadió gota a gota LiAIH4 (1 M en éter dietílico, 6.25 mi). La mezcla de reacción se dejó en agitación a -20°C durante 20 minutos y después a la mezcla de reacción se le añadieron una solución acuosa saturada de NH4CI y éter dietílico. Las dos fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y después el disolvente se retiró a presión reducida, obteniendo un producto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con 9.1 a 7:3 de ciclohexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (700 mg). RMN (??, CDCI3): d ppm 7.30 - 7.56 (m, 8 H) 5.21 (s, 2 H) 4.25 (s, 2 H) 3.94 - 4.08 (m, 2 H) 3.72 (t, 2 H) 2.44 (s, 2 H); MS (m/z): 426 [MH]+ Preparación 41 6-[3-cloro-4-(trifluoromet¡l)fenil1-1 -(hidroximetil)-3-azabicicloí4.1.01heptano-3-carboxilato de (1 S,6R/1 R,6S)-fenilmetilo (P41 ) A una solución agitada de CH2I2 (13.25 g) en DC seco, en una atmósfera de N2, a 0°C, se le añadió ZnEt2 1 M en hexano (24 mi) y después de 30 min la mezcla de reacción se enfrió a -20°C. Se añadió 4-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(hidroximetil)-3,6-dihidro-1 (2H)-piridinacarboxilato de fenilmetilo (700 mg) (P40) en DCM seco (cantidad total de DCM 60 mi); y la solución se agitó durante 30 min a -20°C y a TA durante una noche. La mezcla de reacción se inactivo con HCI 0.1 M y se agitó durante 30 min. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de NaCI, se secó y se concentró al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con 9:1 a 7:3 de ciciohexano/acetato de etilo) para dar 430 mg del compuesto del título impuro en una mezcla con 4-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(hidroximetil)-3,6-dihidro-1 (2H)-piridinacarboxilato de fenilmetilo (proporción = 2: 1 del análisis por RMN). MS (m/z): 440 [MH]+, 426 [MH]+ Preparación 42 l-(fenilmetil) 4-(2-naftalenil)-5,6-dihidro-1 ,3(2H)-piridinadicarboxilato de 3-metilo (P42) El compuesto del título se preparó de acuerdo con un procedimiento similar al descrito previamente para la Preparación 33 con un rendimiento de 2.28 g partiendo de 1 -(fenilmetil) 4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-1 ,3-piperidinadicarboxilato de 3-metilo (3 g, P38). RMN (1H, CDCI3): d ppm 7.08 - 7.90 (m, 12 H) 5.23 (s, 2 H) 4.28 - 4.48 (m, 2 H) 3.64 - 3.84 (m,2 H) 3.49 (s, 3 H) 2.53 - 2.72 (s a, 2 H) Preparación 43 5-(hidroximetil)-4-(2-nafta)enil)-3,6-dihidro-1 (2/-/)-piridinacarboxilato de fenilmetilo (P43) Ei compuesto del titulo se preparó de acuerdo con un procedimiento similar al descrito previamente para la Preparación 34 con un rendimiento de 1.275 g partiendo de l-(fenilmetil) 4-(2-naftalenil)-5,6-dihidro-1 ,3(2H)-piridinadicarboxilato de 3-metilo (2.28 g, P42). RMN (1H, CDCI3): d ppm 7.21 - 7.91 (m, 12 H) 5.23 (s, 2 H) 4.20 - 4.37 (m, 2 H) 4.00 - 4.18 (m, 2 H) 3.64 - 3.83 (m, 2 H) 2.43 - 2.63 (m, 2 H) Preparación 44 1-f(metiloxi)melill-6-(2-naftalenil)-3-azabiciclo[4.1 .01heptano-3-carboxilato de (1 S,6R/ R,6S)-fenilmetilo (P44) Etapa a) Se preparó una extracción impura de (1 ,6S)-1 -(hidroximetil)-6-(2-naftalenil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carbox¡lato de fenilmetilo (850 mg) partiendo de 5-(hidroximetil)-4-(2-naftalenil)-3,6-dihidro-1 (2H)-piridinacarboxilato de fenilmetilo (1 .275 g) (P43) de acuerdo con un procedimiento similar al descrito previamente para la Preparación 41 .
Etapa b) El compuesto del título se preparó partiendo de (1 ,6S)-1 - (h¡droximet¡l)-6-(2-naftalenil)-3-azabiciclo[4.1 .0]heptano-3-carboxilato de fenilmetilo (850 mg) de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para E14, Etapa A, con un rendimiento de 600 mg.
RMN (1H, CDCI3): d ppm 7.04 - 7.90 (m, 12 H) 5.20 (t, 2 H) 4.01 (m, 1 H) 3.78 - 3.92 (d, 1 H) 3.44 - 3.56 (m, 2 H) 3.16 - 3.24 (m, 1 H) 3.10 (s, 3 H) 2.98 - 3.03 (m, 1 H) 2.16 - 2.30 (m, 1 H) 1 .95 - 2.12 (m, 1 H) 1 .16 - 1 .25 (m, 1 H) 1.01 - 1.12 (m, 1 H); MS (m/z): 402 [MH]+ Preparación 45 ([3-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-buten-1-illoxi)(1 , 1 -dimetiletiQdifenilsilano (P45) El compuesto del título se preparó de acuerdo con un procedimiento similar al descrito previamente para la Preparación 13 con un rendimiento de 3.624 g partiendo de [(3-bromo-3-buten-1 -il)oxi](1 , 1 -dimetiletil)difenilsilano (3.890 g, P12). RMN (1H, CDCI3): d ppm 7.00 - 7.65 (m, 13 H) 5.29 (m, 1 H) 5.1 1 (m, 1 H) 3.74 (t, 2 H) 2.70 (t, 2 H) 1 .02 (s, 9 H) Preparación 46 2-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(2-{[(1 ,1 -dimetiletil)(difenil)silinoxi)etin-1 ,1 -ciclopropanodicarboxilato de dimetilo (P46) El compuesto del titulo se preparó con un rendimiento de 2.61 g partiendo de {[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-buten-1-il]oxi}(1 ,1-dimetiletil)difenilsilano (P45, 3.624 g) y de diazenilpropanodioato de dimetilo (1 .98 g) de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para la Preparación 14. RMN (1H, CDCI3): d ppm 7.25 - 7.62 (m, 1 1 H) 7.04 - 7.1 1 (m, 1 H) 6.99 (t, 1 H) 3.82 (s, 3 H) 3.49 - 3.59 (m, 1 H) 3.33 - 3.46 (m, 4 H) 2.10 -2.26 (m, 2 H) 1 .76 - 1.87 (m, 1 H) 1 .59 - 1 .66 (m, 1 H) 0.99 - 1 .10 (m, 9 H); MS (m/z): 569 [MH]+ Preparación 47 1-(aminocarbonil)-2-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(2-hidroxietiQciclopropanocarboxilato de metilo (P47) El compuesto del titulo se preparó con un rendimiento de 1 .05 g partiendo de 2-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(2-{[(1 ,1-dimetiletil)(difenil)silil]oxi}etil)-1 , 1 -ciclopropanodicarboxilato de dimetilo (2.61 g, P46) de acuerdo con un procedimiento similar al descrito previamente para la Preparación 15. RMN (1H, CDCI3): d ppm 8.19 (s, 1 H) 7.34 (d, 1 H) 7.14 - 7.22 (m, 1 H) 7.10 (t, 1 H) 5.76 (s, 1 H) 3.42 - 3.66 (m, 2 H) 3.06 - 3.26 (m, 3 H) 1.89 - 2.35 (m, 4 H); MS (m/z): 316 [MH]+ Preparación 48 6-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-oxo-3-azabiciclo[4.1.01heptano-1 -carboxilato de (1 S.6R/1 R,6S)-metilo (48) El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 360 mg partiendo de 1 -(aminocarbonil)-2-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(2-hidroxietil)ciclopropanocarboxilato de metilo (1.05 g, P47) de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para la Preparación 16. RMN ( H, CDCI3): d ppm 7.42 (dd, 1 H) 7.21 - 7.27 (m, 1 H) 7.10 (t, 1 H) 5.83 (s, 1 H) 3.53 (s, 3 H) 2.85 - 3.42 (m, 2 H) 2.33 - 2.48 (m, 1 H) 2.24 - 2.32 (m, 1 H) 2.09 - 2.22 (m, 1 H) 1.99 (d, 1 H); MS (m/z): 298 [ H]+ Preparación 49 6-(3-cloro-4-fluorofenil)-1 -(hidroximetil)-3-azabiciclo[4.1.0lheptano-3-carboxilato de (1 S,6R/1 R,6S)-1 , 1 -dimetiletilo (P49) El compuesto del titulo se preparó con un rendimiento de 184 mg partiendo de 6-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-oxo-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-1-carboxilato de (1 S,6R/1 R,6S)-metilo (360 mg, P48) de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para la Preparación 5 (Método C). RMN (1H, CDCI3): d ppm 7.37 (dd, 1 H) 7.16 - 7.24 (m, 1 H) 7.09 (t, 1 H) 3.72 - 3.89 (m, 2 H) 3.26 - 3.46 (m, 3 H) 3.1 1 - 3.26 (m, 1 H) 1 .90 -2.16 (m, 2 H) 1.51 (s, 9 H) 1.01 (dd, 2 H) Preparación 50 6-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-Kmetiloxi)metin-3-azabiciclo[4.1.01heptano-3-carboxilato de (1 S,6R/1 R,6S)-1 ,1-dimetiletilo (P50) El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 164 mg partiendo de 6-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(hidroximetil)-3-azabiciclo[4.1 .0]heptano-3-carboxilato de (1 S,6R/1 R,6S)-1 , 1 -dimetiletilo (184 mg, P49) de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para Ejemplo 14, Etapa A. R N (1H, CDCI3): d ppm 7.38 (d, 1 H) 7.14 - 7.23 (m, 1 H) 7.07 (t, 1 H) 3.86 (s, 1 H) 3.70 (d, 1 H) 3.27 - 3.42 (m, 2 H) 3.15 (s, 3 H) 3.00 - 3.1 1 (m, 1 H) 2.86 (d, 1 H) 1.92 - 2.13 (m, 2 H) 1.44 - 1.54 (m, 9 H) 0.90 - 1.03 (m, 2 H) Preparación 51 (1 6S/ 7S, 6R)-6-(3,4-diclorofenil)-1 -f(etiloxi)metill-3-azabiciclo[4.1.0lheptano-3-carboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (P51 ) A una solución agitada de 6-(3,4-diclorofenil)-1-(hidroximetil)-3-azabiciclo[4.1 .0]heptano-3-carbox¡lato de (1 S,6R/1 R,6S)- 1 ,1 -dimetiletilo (P5, 0.1 g) en DMF seca (2 mi), en una atmósfera de nitrógeno se le añadió hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 13 mg) y la agitación se continuó durante 5 min. Después de este periodo de tiempo, se añadió yodoetano (28 µ?) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. Se añadió añadieron cantidades adicionales de hidruro sódico (3 mg) y yodoetano (28 µ?) y la mezcla se agitó durante 4 h más. Se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se concentró al vacío y el producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con 1/0 a 8/2 de cy/EA) para dar el compuesto del titulo (79 mg). RMN (1H, MeOH-d4): d 7.48 (s, 1 H) 7.35 (d, 1 H) 7.15 (d, 1 H) 3.7 - 3.4 (m, 2 H) 3.3 (m, 3 H) 3.15 (m, 2 H) 2.85 (d, 1 H) 2.0 (m, 2 H) 1 .5 (s, 9 H) 1.1 (t, 3H) 0.95 (m, 2H); MS (m/z): 422 [M+Na]\ Preparación 52 4-{í(trifluorometil)sulfoninoxi)-3,6-dihidro-1 (2H)-piridinacarboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (P52) A una solución agitada de diisopropilamina (0.77 mi) en THF seco (12 mi) a -78°C y en una atmósfera de nitrógeno se le añadió butillitio (2.5 M en hexano, 2.2 mi) y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 15 minutos. Se añadieron DMPU (1.8 mi) y una solución de 4-oxo-1 -piperidinacarboxilato de 1 , 1-dimetiletilo (1 g) en THF (5 mi) y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 2 horas. Después, se añadió una solución de N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida) (1.97 g) en THF (6 mi) y la agitación se continuó a 0°C durante 9 horas y a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con 2:8 de acetato de etilo/ciclohexano) para dar 1.375 g del compuesto del titulo. RMN ( H, CDCI3): d 5.79 (s a, 2 H) 4.07 (m, 2 H) 3.65 (m, 2 H) 2.47 (m, 2 H) 1 .50 (s, 9 H).
Preparación 53 4-(3,4-diclorofenil)-3,6-dihidro-1 (2/-/)-piridinacarboxilato de 1 , 1-dimetiletilo (P53) A una mezcla de 4-{[(trmuoromeiii;suiTon¡l]ox¡}-3,6-dih¡dro-1 (2H)-piridinacarboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (P52, 500 mg), ácido 3,4-diclorofenilborónico (330 mg) y Pd(PPh3)4 (50 mg) en una atmósfera de nitrógeno se le añadieron en secuencia tolueno (6.5 mi), etanol (5 mi) y Na2C03 (2 M,,5 mi). La mezcla se agitó a 80°C durante 2 horas y después se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente. Se vertió en la solución NH4CI saturado (30 mi) y la mezcla se transfirió a un embudo de decantación. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 mi), las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y el disolvente se evaporó, obteniendo un producto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con 1 :9 de acetato de etilo/ciclohexano) para dar el compuesto del titulo (400 mg). MS (m/z): 328 [MH]+ Preparación 54 7-etil-(1 S,6R/ 6S)-6-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclof4.1.0lheptano-3,7-dicarboxilato de 3-(1 , 1-dimetiletilo) y 4-(3,4-diclorofenil)-6-[2-(etiloxi)-2-oxoetill-3,6-dihidro-1 (2H)-piridinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (P54) A una solución de 4-(3,4-diclorofenil)-3,6-dihidro-1 (2H)-piridinacarboxilato de 1 , 1-dimetiletilo (P53, 825 mg) en DCE (10 mi) se le añadió dimero de acetato de rodio ( 10 mg). La mezcla se calentó a 40°C y se añadió una solución de diazoacetato de etilo (0.31 mi) en DCE (2.5 mi) con una bomba de jeringa durante 4 h, manteniendo la temperatura interna a 50°C durante la adición. El disolvente se retiró a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con 2:8 de acetato de etilo/ciclohexano) para dar 170 mg de una mezcla de los compuestos del título. MS (m/z): 414 [MH]+ Preparación 55 (1 S,6R/7R,6S)-6-(3,4-diclorofenil)-7-(hidroximetíl)-3-azabiciclo[4.1.0lheptano-3-carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo y 4-(3,4-diclorofenil)- 6-(2-hidroxietil)-3,6-dihidro-1 (2H)-piridinacarboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (P55) A una solución agitada de 7-etil-(1 S,6R/1 R,6S) -6-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-3,7-dicarboxilato de (1 , 1 -dimetiletilo) y 4-(3,4-diclorofenil)-6-[2-(etiloxi)-2-oxoetil]-3,6-dihidro-1 (2H)-p¡ridinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (P54, obtenido siguiendo un procedimiento análogo al descrito previamente para P54, 38 mg) en tolueno seco (1 mi) en una atmósfera de N2 a -20°C se le añadió gota a gota LiAIH4 (1 M en éter dietílico, 0.37 mi). La mezcla de reacción se dejó en agitación a -20°C durante 1 hora, después se añadió NH4CI saturado y los productos se extrajeron con acetato de etilo. Las fases se separaron, la fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se retiró a presión reducida para dar una mezcla de los compuestos del título en forma de un producto bruto (30 mg). MS (m/z): 372 [MH]+ Preparación 56 (1 S,6f¾ 7f?.6S)-6-(3,4-diclorofenil)-7-[(metiloxi)metin-3-azabiciclo[4.1.0lheptano-3-carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo y 4-(3,4-diclorofenil)-6-[2-(metiloxi)etill-3,6-dihidro-1 (2H)-pirid¡nacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (P56) A una solución agitada de (1 S,6R/1 R,6S)-6-(3,4-diclorofenil)-7-(hidroximetil)-3-azabiciclo[4.1 0]heptano-3-carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo y 4-(3,4-diclorofenil)-6-(2-hidroxietil)-3,6-dihidro-1 (2H)-piridinacarboxilato de 1 ,1- dimetiletilo (P55, 30 mg) en DMF seca (1 mi) en una atmósfera de nitrógeno a 0°C se le añadió NaH (al 60% en aceite mineral, 5 mg) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 0°C. Se añadió yoduro de metilo (10 µ?), se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Se añadió agua enfriada y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar una mezcla de los compuestos del titulo en forma de material bruto (35 mg). MS (m/z): 386 [MH]+ Preparación 57 1 -etil-(1 S,6R 6S)-6-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1.01hept-4-eno-1 ,3-dicarboxilato de 3-( , 1 -dimetiletilo) (P57) Etapa a) Un reactor de laboratorio de 50 I con camisa calefactora se cargó con rerc-butóxido de litio (1.85 kg, 23.1 moles, 3 equiv.) y 1 -metil-2-pirrolidinona (19.1 kg). La mezcla se agitó durante -30 min y la solución resultante se cargó en un recipiente a presión para el uso posterior. Un reactor de laboratorio de 50 I, limpio y con camisa calefactora se cargó con una solución de 3-etil-4-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihídro-1 ,3(2H)-piridinadicarboxilato de 1 -(1 , 1 -dimetiletilo) en tolueno (preparada de una manera similar a la descrita en P72, que contenia P72 en una cantidad teórica de 3.09 kg) a través de un filtro en línea Meissner™ de 0.45 //m. Las líneas y el filtro se lavaron con una pequeña cantidad de tolueno. El tolueno se retiró completamente de la mezcla de reacción por destilación a presión reducida. Se añadió 1-metil-2-pirrolidinona (16.0 kg) y la solución resultante se enfrió a 20°C y se mantuvo durante una noche debido a las limitaciones de tiempo. Se cargó cloroyodometano (4.15 kg, 3.05 equiv.) en el reactor y la suspensión resultante se enfrió a -4°C. Se añadió una porción de la solución preparada previamente de rerc-butóxido de litio en 1 -metil-2-pirrolidinona (16.9 kg, -2.4 equiv. de base) durante 28 min y la solución resultante se calentó a 19°C y se agitó durante 80 min. Se añadió todo de una vez ácido acético (0.69 kg, 1.5 equiv.), seguido de una adición lenta de agua (8.5 kg) durante -10 min. La mezcla se agitó durante ~5 min y se añadió agua (13.1 kg) durante 18 min. La suspensión resultante se enfrió a 1 1 °C y se mantuvo durante 100 min. Los sólidos se recogieron por filtración. Se cargaron agua (3.9 kg) y metanol (9.21 kg) en el reactor para aclararlo y la solución acuosa de metanol resultante se usó para lavar la torta del producto. Los sólidos amarillos resultantes se secaron hasta alcanzar un peso constante en una estufa de vacío a 55°C para proporcionar 2.57 kg del compuesto del titulo con un rendimiento de 81 %. RMN ( H, CDCI3): d 7.32 (2H, m), 7.08 (1 H, m), 6.62 (1 H, m a), 5.13 (1 H, m a), 4.24 (1 H, m a), 3.76 (3H, m a), 2.29 (1 H, m), 1 .56 (1 H, m), 1 .49 (9H, s), 0.91 (3H, m a) Etapa b) (recristalización) Un reactor de laboratorio de 50 I con camisa calefactora se cargó con 1-etil-(1 S,6f?)-6-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4. .0]hept-4-eno-1 ,3-dicarboxilato de (±)-3-(1 ,1 -dimetiletilo) (P57, 4.40 kg, 1 1.0 moles, 1 equiv.) y heptano (15.1 kg, 22.1 I, 5 vol). La suspensión resultante se calentó a aproximadamente 80°C y se filtró en un reactor de laboratorio de 50 I, limpio y con camisa calefactora. El filtro y las líneas se aclararon con heptano (3.0 kg, 4.4 I, 1 vol) y el aclarado se combinó con el filtrado. La solución se calentó a 80°C y después se enfrió a 22°C durante 107 min. No se formaron cristales, por lo que se recogió una pequeña alícuota. Se formaron espontáneamente cristales en la alícuota y se devolvieron al reactor, lo que provocó una rápida cristalización. La suspensión se calentó de nuevo a 80°C y se enfrió a 22°C durante 105 min. Durante la refrigeración, una pequeña alícuota se puso a 52°C. La pared del vial que mantenía la alícuota se raspó para iniciar la cristalización y la suspensión resultante se combinó con la solución a granel cuando su temperatura había alcanzado 47°C. Los sólidos se recogieron por filtración, el reactor se aclaró con heptano (3.0 kg, 4.4 I, 1 vol) y el aclarado se usó para lavar la torta de filtro. Los sólidos se secaron hasta alcanzar un peso constante en una estufa de vacío a 50-60°C para proporcionar 2.954 kg, rendimiento de 67%, del compuesto del titulo en forma de un sólido blanquecino. RMN ( H, CDCI3): d 7.35 (2H, m), 7.27 (CDCI3), 7.1 1 (1 H, m), 6.65 (1 H, m a), 5.16 (1 H, m a), 4.27 (1 H, m a), 3.79 (3H, m a), 2.32 (1 H, m), 1.59 (1 H, m), 1 .52 (9H, s), 0.94 (3H, m a) Preparación 58 (1 S,6R 7 6S)-6-(3,4-diclorofenil)-1 -(hidroximetil)-3-azabiciclo[4.1.01hept-4-eno-3-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (P58) Se disolvió 1 -etil-(1 S,6R/íf?, 6S)-6-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-eno-1 ,3-dicarboxilato de 3-(1 ,1-dimetiletilo) (P57, 39.97 g, 0.9694 moles, 1 equiv.) en THF (80 mi, 2 vol). Se añadió una solución de L1BH4 2 M en THF (120 mi, 0.242 moles, 2.5 equiv.) y la solución resultante se enfrió con un baño de agua a temperatura ambiente. Se añadió etanol (28.5 mi, 0.485 moles, 5 equiv.) durante 65 min. La reacción se agitó durante 40 min y se añadió heptano (200 mi, 5 vol). Se añadió agua (10 mi, 550 moles, 5.7 equiv.) durante -10 min y la suspensión resultante se agitó durante 15-20 min. Se añadió más agua (200 mi, 5 vol), la mezcla se agitó durante 15 min y las capas se dejaron reposar y se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (200 mi, 5 vol), después se filtró a través de papel de filtro marca Whatman n°2 y se concentró al vacío. El aceite resultante se secó en una estufa de vacio a 60°C durante -72 h para proporcionar 29.48 g, rendimiento de 82%, del compuesto del título en forma de un sólido vidrioso. RMN (1H, CDCI3): d 7.38 (2H, m a), 7.15 (1 H, m a), 6.60 (1 H, m a), 5.12 (1 H, m a), 4.24 (1 H, m a), 3.38 (2H, m a), 3.29 (1 H, m a), 1 .51 (10H, m a), 1 .30 (1 H, m a).
Preparación 59 (1 S,6R/ ,6S)-6-(3,4-diclorofenil)-1 -í(metiloxi)met¡n-3-azabiciclo[4.1 .0lhept-4-eno-3-carboxilato de , 1-dimetiletilo (P59) Se disolvió (1 S,6R/7R,6S)-6-(3,4-diclorofenil)-1 -(hidroximetil)-3-azabiciclo[4.1 .0]hept-4-eno-3-carboxilato de 1 , 1-dimetiletilo (P58, 28.4 g, 76.7 mmoles) en DMSO (225 mi). Después, la solución se trató con hidróxido potásico (en polvo, 17.2 g, 0.3 moles) y se agitó durante 15 min. Se añadió gota a gota yodometano (9.5 mi, 0.15 moles) durante 15 min y la reacción se agitó durante 90 min a temperatura ambiente. Después, se interrumpió con agua (115 mi) y MTBE (250 mi) y se agitó durante 1 h. Después, las fases se separaron y la fase superior (orgánica) se lavó con agua (115 mi) y se concentró al vacio para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite (peso bruto 32 g). RMN ( H, CDCI3): 57.40 (1H, d, J = 4 Hz), 7.37 (1H, d, J= 8 Hz), 7.15 (1H, dd, J= 8, 4 Hz), 6.55 (1H, m a), 5.08 (1H, m a), 4.19 (1H, m a), 3.27 (1H, m a), 3.10 (3H, s a), 3.04 (1H, m a), 2.96 (1H, m a), 1.49 (9H, s a), 1.42 (1H, d, J = 4 Hz), 1.28 (1H, m a). MS (m/z).328 [M -t-Bu + 2H)+ Preparación 60 (1S,6 )-6-(3,4-diclorofen¡l)-1-[(metiloxi)metill-3-azabiciclo[4.1.01hept-4-eno-3-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (P60) Se disolvió (1 S,6R/7R,6S)-6-(3,4-diclorofenil)-1-[(metiloxi)metilJ-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-eno-3-carboxilato de ,1-dimetiletilo (P59, 36 gramos, 9.4 mmoles) en 370 mi (IPA al 5% en heptano) y los dos enantiómeros se separaron por HPLC quiral. Rt = 5.7 min [Columna usada para el proceso: Chiralpak AD, 20 µ??, 20 x 250 mm, (temp. ambiente) Parámetros de proceso: Flujo: 15 ml/min; Detección: 225 & 280 nm; Material de alimentación: 100 mg/ml] Después de la evaporación del disolvente, el producto se aisló en forma de un aceite (16.2 g, pureza óptica, 99.2%).
Preparación 61 3-(3,4-diclorofenil)-3-buten-1-ol (P61 ) En un matraz de fondo redondo equipado con agitador mecánico, en una atmósfera de argón, se disolvieron ácido 3,4-diclorofenilborónico (128 g, 672 mmoles) y 3-bromo-3-buten-1-ol (78 g, 517 mmoles) en tolueno (1230 mi) y etanol (492 mi). A esta solución se le añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (29.8 g, 25.8 mmoles) seguido de una solución acuosa 2 M de carbonato sódico (517 mi, 1033 mmoles). La mezcla resultante se calentó a una temperatura interna de 75°C. Después de 30 minutos, se formó un precipitado espeso. Después de 1 h, se añadió agua (50 mi) para hacer que el sólido se redisolviera y la mezcla de reacción se volvió de color amarillo ligeramente opalescente. Después de 3 h, se consiguió la reacción. El matraz se enfrió a temperatura ambiente (se formó un precipitado) y la mezcla se recogió con una solución acuosa sat. de NaHCO3 (468 mi), agua (468 mi) y AcOEt (468 mi). Cuando se añadió el agua, el sólido se disolvió; las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con AcOEt (2 x 936 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío para dar el material bruto (200 g) en forma de un aceite denso negro. Este aceite se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con 8/2 a 7/3 de ciclohexano/AcOEt. La evaporación del disolvente produjo el compuesto del título (73 g) en forma de un aceite denso negro. RMN (1H, CDCI3): d ppm 7.51 (d, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.26 (dd, 1 H), 5.34 - 5.53 (m, 1 H), 5.02 - 5.29 (m, 1 H), 3.60 - 3.95 (m, 2 H), 2.57 - 2.94 (m, 2 H), 1.50 (t, 1 H) Preparación 62 metanosulfonato de 3-(3,4-diclorofenil)-3-buten-1 -ilo (P62) En un matraz de fondo redondo, se disolvió 3-(3,4-diclorofenil)-3-buten-1 -ol (P61 , 73 g, 336 mmoles) en DCM (900 mi) para dar una solución amarilla. Después, se añadió trietilamina (69.9 mi, 504 mmoles) manteniendo la temperatura interna por debajo de +5°C con un baño de hielo. Después, se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (36.7 mi, 471 mmoles) durante 30 min. manteniendo la temperatura interna por debajo de +5°C con un baño de hielo. Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente mientras se agitaba. Después de 3 h, la mezcla de reacción (suspensión) se inactivo mediante la adición cuidadosa de una solución acuosa sat. de cloruro de amonio (400 mi) manteniendo la temperatura interna por debajo de +10°C con un baño de hielo. Al final de la adición, el valor del pH de la fase acuosa era casi 1 . Las dos capas se separaron. La capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM (3 x 300 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 200 mi), se secaron (Na2S04) y se evaporaron para dar un producto bruto (101 g) que se purificó sobre una capa de gel de sílice (1000 g) eluyendo con 9/1 a 1/1 de ciclohexano/EtOAc para producir el compuesto del título (90.8 g) en forma de un aceite amarillo oscuro. RMN (1H, CDCI3): d ppm 7.49 (d, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 5.46 (d, 1 H), 5.25 (d, 1 H), 4.32 (t, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 2.93 (t, 2 H) HPLC (creciente): Rt = 5.37 min Preparación 63 2-(3,4-diclorofenil)-2-(2-[(metilsulfonil)oxiletilV1 ,1-ciclopropanodicarboxilato de dimetilo (P63) En un matraz de fondo redondo, se disolvió metanosulfonato de 3-(3,4-diclorofenil)-3-buten-1 -ilo (P62, 90.8 g, 308 mmoles) en clorobenceno (200 mi) para dar una solución verde. Se añadió dímero de acetato de rodio (6.80 g, 15.38 mmoles). La suspensión se calentó a una temperatura interna de +65°C y se añadió gota a gota diazopropanodioato de dimetilo (78 g, 492 mmoles, para un procedimiento de preparación de referencia véase Synthetic Communication 1987, 1 7 (14), 1709- 1 716) disuelto en clorobenceno (150 mi) (durante 2.5 h), manteniendo la temperatura interna por debajo de 65-67°C. Al final de la adición, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se diluyó con DCM (300 mi) y se filtró sobre una capa de celite para separar el catalizador. La solución se evaporó al vacio hasta alcanzar un volumen de 1/3 y el material bruto (277 g) se purificó sobre una capa de sílice (1 .3 kg de gel de sílice) eluyendo con 7/3 a 1 /1 de ciciohexano/acetato de etilo para producir el compuesto del titulo (128.25 g). RMN (1 H, CDCI3): d ppm 7.41 (d, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 4.08 - 4.22 (m, 1 H), 3.94 - 4.06 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.48 (s, 3 H), 2.95 (s, 3 H), 2.42 (dt, 1 H), 2.21 (d, 1 H), 1 .89 - 2.03 (m, 1 H), 1 .82 (d, 1 H) HPLC (creciente): Rt = 5.1 5 min Preparación 64 (1 S,6R ^,6S)-6-(3,4-diclorofenil)-2-oxo-3- azabiciclo[4.1.0lheptano-1 -carboxilato de metilo (P64) En un reactor Parr de 5 I se disolvió 2-(3,4-diclorofenil)-2-{2- [(metilsulfonil)oxi]etil}-1 , 1-ciclopropanodicarboxilato de dimetilo (P63, 158 g, 372 mmoles) en amoniaco 2 M en metanol (3000 mi) para dar una solución amarilla. La solución se calentó a +75°C y la mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante una noche (presión interna = 2 atm). Después de 24 h, la reacción se completó. La solución se concentró para obtener un residuo que se mezcló con un residuo (89.3 g) de una preparación análoga realizada sobre otra extracción de 2-{2-[(metilsulfonil)oxi)etil}-1 ,1 -ciclopropanodicarboxilato de 2- (3,4-diclorofenilo). El disolvente se evaporó para obtener un aceite bruto (280 g). A este aceite se le añadieron AcOEt (5 I) y HCI acuoso 1 M (2.5 I) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 30 min en un reactor de 10 1. Se obtuvo una suspensión diluida (una mezcla de fase orgánica, fase acuosa y sólido).
El sólido se filtró, se lavó con acetato de etilo y se secó para producir una primera extracción del compuesto del titulo (54.9 g). Las capas orgánica y acuosa se separaron. Después, la fase orgánica se lavó con HCI acuoso 1 M (2 I), se secó (Na2S0 ) y se concentró hasta 1/10 del volumen. Precipitó un sólido. Se filtró, se lavó con éter dietilico (150 mi) y se secó al vacio para producir una segunda extracción del compuesto del título (34.4 g). Las aguas madre de la filtración se concentraron al vacio para obtener un aceite pardo. Este residuo se trituró con éter etílico (1 x 50 mi). El sólido resultante se filtró, se lavó con éter etílico frío y se secó para dar una tercera extracción del compuesto del titulo (7.27 g) en forma de un sólido blanquecino. Las aguas madre se concentraron y se cromatografiaron sobre Biotage 75M (gel de sílice) eluyendo con AcOEt para dar un sólido que se trituró en éter etílico (35 mi) para dar una cuarta extracción del compuesto del título (6.2 g). De esta manera, se obtuvo una cantidad global de 102.7 g de producto. RMN (1H, CDCI3): d ppm 7.47 (d, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.20 (dd, 1 H), 5.73 (s a, 1 H), 3.54 (s, 3 H), 3.07 - 3.41 (m, 2 H), 2.32 - 2.45 (m, 1 H), 2.28 (d, 1 H), 2.17 (d, 1 H), 1 .93 (d, 1 H) Preparación 65 (1 S,6R/-? 6S)-6-(3,4-diclorofenil)-1 -(hidroximetil)-3-azabiciclo[4.1.01heptano-3-carboxilato de , -dimetiletilo (P65) Etapa a) En un matraz de fondo redondo, se disolvió (1 S,6R/7R,6S)-6-(3,4-diclorofenil)-2-oxo-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-1-carboxilato de metilo (P64, 90 g, 286 mmoles) en THF (1450 mi) para dar una suspensión gris. Se añadió gota a gota complejo de borano y tetrahidrofurano 1 M (1633 mi, 1633 mmoles) manteniendo la temperatura interna por debajo de + 5°C. La mezcla resultante se calentó suavemente a reflujo durante 7 h. La mezcla se enfrió a +3°C y se inactivo mediante la adición cuidadosa de metanol (200 mi); después, se añadió HCI 6 M (450 mi) manteniendo la temperatura interna por debajo de +6°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La solución ácida se concentró al vacío para retirar THF y después se añadió agua (900 mi). El valor del pH de la solución final era casi 1. Esta solución se lavó con éter etílico (2 x 200 mi). La solución acuosa se basificó mediante la adición en porciones de carbonato potásico hasta un valor de pH de 8-9, después se añadió THF (1200 mi) y la mezcla resultante se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa b) Un matraz de fondo redondo se cargó con la mezcla de la etapa a) (aproximadamente 2700 mi, pH = 8-9). Se añadió en porciones dicarbonato de di-rerc-butilo (80 mi, 343 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche. Las capas orgánica y acuosa se separaron. La capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (3 x 600 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentraron para obtener un aceite bruto (165 g) que se purificó sobre una capa de sílice (gel de sílice 1500 g), eluyendo con 8/2 de ciclohexano/acetato de etilo para dar el compuesto del título (1 10 g) en forma de un aceite incoloro espumoso. RMN ( H, CDCI3): d ppm 7.39 - 7.42 (m, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 3.73 - 3.90 (m, 2 H), 2.99 - 3.49 (m, 4 H), 1 .91 - 2.13 (m, 2 H), 1 .48 (s, 9 H), 0.92 - 1.07 (m, 2 H). HPLC (creciente): Rt = 6.12 min Preparación 66 (1 S,6f?/7 6S)-6-(3,4-diclorofenil)-1-r(metiloxi)metill-3-azabiciclo[4.1.0lheptano-3-carboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (P66) En un matraz de fondo redondo de 1 I, se disolvió (1 S,6R/í ,6S)-6-(3,4-diclorofenil)-1-(hidroximetil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (P65, 47.56 g, 128 mmoles) en THF (800 mi) para dar una solución incolora. Se añadió hidruro sódico (10.22 g, 256 mmoles) manteniendo la temperatura interna a 0°C. Después de 30 min, se añadió gota a gota Mel (15.98 mi, 256 mmoles) a la misma temperatura. La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se inactivo mediante la adición gota a gota de NaHC03 acuoso sat. (500 mi) manteniendo la temperatura interna por debajo de +15°C. La suspensión resultante se filtró y el sólido se disolvió con agua (200 mi). Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se evaporaron para dar el material bruto (54 g) que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 95/5 a 75/25 de ciclohexano/acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro (42.33 g). RMN (1H, CDCI3): d ppm 7.40 - 7.43 (m, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 3.85 (d, 1 H), 3.67 (d, 1 H), 3.26 - 3.40 (m, 2 H), 3.14 (s, 3 H), 2.97 -3.10 (m, 1 H), 2.81 - 2.91 (m, 1 H), 1 .90 - 2.07 (m, 2 H), 1.49 (s, 9 H), 0.91 -1 .02 (m, 2 H) HPLC (creciente): Rt = 7.15 min Preparación 67 (2S)-2-(3,4-diclorofenil)-2-(2-f(metilsulfoninoxiletil)-1 , 1 -ciclopropanodicarboxilato de dimetilo y (2R)-2-(3,4-diclorofenil)-2-{2-f(metilsulfonil)oxiletil)-1 , 1 -ciclopropanodicarboxilato de dimetilo (P67) Se disolvieron metanosulfonato de 3-(3,4-diclorofenil)-3-buten-1-ilo (2.0 g, 6.78 mmoles) y Rh2[(S)-4-CI-nttl]4 (preparación del catalizador descrita en Helv. Chem. Act., vol. 88 (2005), p. 216 y ss.) (0.105 g, 0.066 mmoles) en clorobenceno (10 mi) a 25°C. Se añadió gota a gota una solución de diazopropanodioato de dimetilo (1.7 g, 10.75 mmoles) en clorobenceno (10 mi) durante 2 h. El clorobenceno se evaporó y el residuo se cromatografió sobre sílice (malla 230-400) eluyendo con 8/2 a 7/3 de cicIohexano/AcOEt para producir el compuesto del título (2.65 g). RMN (1H, CDCI3): d ppm 7.41 (d, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 4.08 - 4.22 (m, 1 H), 3.94 - 4.06 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.48 (s, 3 H), 2.95 (s, 3 H), 2.42 (dt, 1 H), 2.21 (d, 1 H), 1 .89 - 2.03 (m, 1 H), 1 .82 (d, 1 H) HPLC Quiral (Columna: Chiralpak AD-H (25 x 0.46 cm); Fase móvil: n-Hexano/Etanol al 70/30% v/v; Caudal: 1 .0 ml/min; DAD: 210-340: Enant. 1 (Rt = 9.6 min) /Enant. 2 (Rt = 1 1.7 min) = 60/40% de área Preparación 68 (1 S,6 7 6S)-6-(3,4-diclorofenil)-1 -(hidroximetil)-4-metil-3-azabiciclo[4.1 .Olheptano-3-carboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (P68) Se disolvieron 4-(3,4-diclorofenil)-5-(hidroximetil)-2-metil-3,6-dihidro-1 (2/-/)-piridinacarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo (P22, dos extracciones preparadas de una manera análoga a la descrita previamente para P22, 260 mg) en DCM (5 mi). Se añadió a -20°C a una suspensión obtenida mediante la adición de dietilcinc 1 .0 M en hexano (4.19 mi) a una solución de diyodometano (0.676 mi) en DCM (10 mi). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla de reacción se inactivo con 20 mi de una solución saturada de NH4CI y las dos fases se agitaron durante 30 min. La capa orgánica se lavó con salmuera (20 mi), se secó y se concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 5-40%/ciclohexano produjo 75 mg de un aceite incoloro. RMN (1 H, CDCI3): d 7.40 - 7.42 (m, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 3.39 - 3.48 (m, 2 H), 3.20 - 3.27 (m, 1 H), 2.44 (m, 1 H), 2.06 - 2.16 (m, 1 H), 1.81 - 1 .91 (m, 1 H), 1.61 - 1 .69 (m, 1 H), 1.47 - 1 .50 (s, 9 H), 1.24 - 1.28 (d, 3 H), 0.84 - 0.94 (m, 2 H).
Preparación 69 (1 6S/ S,6f?)-6-(3,4-diclorofenil)-1 -{[(metilsulfonil)oxilmetil)-3-azabiciclo[4.1.01heptano-3-carbox¡lato de 1 , 1 -dimetiletilo (P69) Se disolvieron (1 /?,6S/íS, 6R)-6-(3,4-diclorofenil)-1-(hidroximetil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo (P5, 132 mg) y trietilamina (74 µ?) en DCM (5 mi). Se añadió cloruro de metanosulfonilo (38 µ?) a temperatura ambiente. Después de una noche en agitación, se añadieron DCM y una solución saturada de NH4CI. El disolvente orgánico se evaporó, obteniendo el compuesto del título (140 mg). RMN (1H, CDCI3): d 7.4 (m, 2 H) 7.1 (d, 1 H) 3.9 (d, 2 H) 3.75 (m, 1 H) 3.7 (s, 2 H) 3.4 (m, 2 H) 2.9 (m, 3 H) 1 .7 (m, 1 H) 1.5 (s, 9 H) 1 .1 - 1.2 (dd, 2 H)¡ MS (m/z): 450 [MH]+ Preparación 70 3-etil-4-oxo-1 ,3-piperidinadicarboxilato de 1 -(1 ,1-dimetiletilo) En una suspensión de hidrocloruro de 3-etilcarboxilato-4-piperidona (5 kg, 24.08 moles, Alfa Aesar) en heptano (12.7, kg) se cargó trietilamina (7.25 kg, Alfa Aesar) a temperatura ambiente y después la suspensión se agitó durante 15 minutos. Después, a la reacción se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (6.3 kg, 28.89 moles, 1.2 equiv., Alfa Aesar) durante 20 minutos en forma de una solución en heptano (4.1 kg) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 40 min. Después, se cargó agua (25 I) en la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos. Después, las capas se dejaron separar y la capa acuosa se retiró. Después, la capa orgánica se lavó con HCI 1 N (25 I) y agua (22 I). Después, la capa orgánica resultante se concentró para dar un aceite por destilación al vacío, con una temperatura de la camisa calefactora de 20°C. Cuando se concentró para dar un aceite, se cargó en la reacción etanol (13.7 kg)/agua (17.5 kg) y se calentó 50°C.
Cuando la temperatura de reacción se estabilizó, la reacción se enfrió a 10°C a una velocidad de 0.25°C/min. La reacción se mantuvo a -10°C durante más de 6 horas. Después, los sólidos resultantes se filtraron y el filtrado se usó para aclarar el reactor y lavar la torta de filtro. Después, los sólidos recuperados se secaron a temperatura ambiente a vacio total con purgado de N2. Se aislaron 6354 gramos del compuesto del titulo (rendimiento de 97%). RMN (1H, DMSO-d6): d ppm 1 .13 - 1 .30 (m, 3 H) 1 .40 (s, 9 H) 2.32 (t, J = 5.98 Hz, 2 H) 3.48 (t, J = 5.98 Hz, 2 H) 3.95 (s, 2 H) 4.21 (c, J = 7.08 Hz, 2 H) Preparación 71 3-etil- -([(trifluoromet¡l)sulfonilloxi)-5,6-dih¡dro-1 .3(2H)-piridinadicarboxilato de 1 -(1 , 1 -dimetiletilo) (P71 ) Se disolvió 3-etil-4-oxo-1 ,3-piperidinadicarboxilato de 1-(1 ,1 -dimetiletilo) (P70, 380.48 g, 1.40 moles) en tolueno (2.97 kg). La solución se agitó durante 10 min, después se enfrió a -7°C y después se trató con N,N-diisopropiletilamina (271 .56 g, 2.10 moles) mientras se mantenía la reacción por debajo de -7°C. Después de agitar la mezcla de reacción durante aproximadamente 10 minutos, se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (436.29 g, 1 .55 moles) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 5°C. La mezcla de reacción se agitó a 1°C durante 31 minutos. HPLC: Rt = 2.69 min (el análisis con un instrumento de HPLC Agilent 1 100 Series se realiza sobre una Agilent Zorbax SB C18 (50 x 3.0 mm, 1 .8 um), fase móvil: agua:acetonitrilo:TFA (al 0.05%), gradiente de 0 a 95% en 2.5 min, mantenido durante 0.2 min, después reequilibrado; T = 60°C; flujo = 1 .5 ml/min) Preparación 72 3-etil-4-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidro-1 ,3(2/-/)-piridinadicarboxilato de 1 -(1 ,1 -dimetiletilo) (P72) La solución de 3-etil-4-{[(trifluorometil)sulfonil]ox¡}-5,6-dihidro-1 ,3(2H)-piridinadicarboxilato de 1 -(1 ,1 -dimetiletilo) en tolueno (de la preparación descrita para P71 ) se enfrió a aproximadamente -5°C. Después, se añadieron N,N-diisopropiletilamina (288.10 g, 2.23 moles), agua (376.20 g), trifenilfosfina (27.52 g, 0.105 moles) y trímero de acetato de paladio (II) (7.88 g, 0.01 17 moles). La mezcla de reacción se calentó a 21°C y se agitó durante 1 hora. Después de la adición de ácido 3,4-diclorofenilborónico (268.80 g, 1 .41 moles), la mezcla de reacción se calentó a 70°C y se agitó durante 48 minutos (la temperatura alcanzó brevemente 87.4°C mientras se calentaba). La reacción se enfrió a -6.4°C seguido de la adición de hidróxido sódico (1 N, 3286 g) mientras se mantenía la temperatura de reacción por debajo de 5°C. Después, la mezcla de reacción se calentó a 20°C y se agitó durante 1 hora. Las capas se separaron y a la fase orgánica se le añadió carbono DARCO®G-60 (Carbono Activado) (57.57 g). Después de 2 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de celite 545. En este momento, se retiró cualquier capa acuosa restante y la mezcla de reacción se enfrió a 21°C. Después, se añadió bisulfito sódico (solución al 20% p/p en agua, 4330 g) mientras se mantenía la temperatura de reacción por debajo de 28°C. La mezcla de reacción se agitó durante 17 horas y 30 minutos seguido de separación de las capas. La capa orgánica se lavó con agua (3792 g). Después de otra separación de las capas, la capa orgánica que contenía el compuesto del título estaba preparada para el uso en la siguiente etapa. HPLC: Rt = 2.94 min (el análisis con un instrumento de HPLC Agilent 1 100 Series se realiza sobre una Agilent Zorbax SB C18 (50 x 3.0 mm, 1.8 µ??), fase móvil: agua:acetonitrilo:TFA (al 0.05%), gradiente de 0 a 95% en 2.5 min, mantenido durante 0.2 min, después reequilibrado; T = 60°C; flujo = 1.5 ml/min) EJEMPLO 1 Hidrocloruro de (1S,6R/1R,6S)-6-(3,4-diclorofenil)-1-f(metiloxi)metil1-3- azabiciclo[4.1.01heptano (E1) Etapa A A una solución agitada de 6-(3,4-diclorofenil)-1 -[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1 .0]heptano-3-carboxilato de (1 S,6R/ R,6S)-1 ,1 -dimetiletilo (80 mg, P6) en DCM seco (5 mi) en una atmósfera de argón, a 0°C, se le añadió gota a gota una solución de CF3COOH (1 .5 mi) en DCM seco (5 mi) y la mezcla se agitó a 0°C durante 1.5 h. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se mantuvo al vacío durante 2 horas y después se purificó por HPLC preparativa, obteniendo la sal trifluoroacetato del compuesto del título (40 mg) [System MDAP FractionLynx - Mass Directed Autopurification System™; Producto diana: m/z 286 [M+H]+ (Columna: Luna C18, 250 x 21 mm, 10 mm; Fase móvil: A: H20 + TFA al 0.1 %; B: CH3CN + TFA al 0.1 %; Gradiente: de 20% de (B) a 35% de (B) en 30 min, -> 100% en 3 min, después 100% de (B) durante 2 min; Caudal: 17 ml/min; Intervalo de longitud de onda UV: 210-350 nm; Intervalo de masas: 100-900 amu (ES+); Ionización: ES+)] Etapa B A una solución agitada de este material (18 mg) en éter dietilico seco (10 mi) en una atmósfera de argón, a 0°C, se le añadió gota a gota NaOH acuoso (1 M, 10 mi) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 10 minutos a temperatura ambiente. Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con éter dietilico (2 x 10 mi), las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y el disolvente se retiró a presión reducida, obteniendo la base libre del compuesto del título (13 mg). A una solución agitada de este compuesto (13 mg) en éter dietilico seco (1 .5 mi) en una atmósfera de argón, a 0°C, se le añadió gota a gota HCI (1 M en éter dietilico, 100 µ?) y la mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos y durante 30 minutos a temperatura ambiente. El disolvente se retiró por decantación y el precipitado se secó a alto vacío durante 30 minutos y después durante dos horas más para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco ( 5 mg). R N (1H, DMSO-d6): d 8.71 (s a, 2 H) 7.73 (d, 1 H) 7.59 (d, 1 H) 7.41 (dd, 1 H) 3.45 (d, 1 H) 3.09 - 3.16 (m, 2 H) 3.04 (s, 3 H) 2.92 (d, 1 H) 2.73 - 2.82 (m, 1 H) 2.66 (d, 1 H) 2.01 - 2.17 (m, 2 H) 1 .22 - 1 .29 (m, 2 H); MS (m/z): 286 [MH]+ EJEMPLOS 2A Y 3A (1 S,6R)-6-(3,4-diclorofenil)-1 -f(metiloxi)metil1-3-azab¡ciclor4.1.Olheptano (E2a) y ((1 ?,6S)-6-(3,4-diclorofenil)-1-r(metiloxi)metin-3- azabiciclo[4.1. Olheptano (E3a) Se sometieron 18 mg de la base libre de hidrocloruro de (1 S,6R/1 R,6S)-6-(3,4-diclorofenil)-1 -[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1 .0]heptano (E1 ) a HPLC semi-preparativa (columna quiral Chiralpak AS-H, 250 x 21 mm, eluyente A: n-hexano, B: isopropanol + isopropilamina al 0.1 %, gradiente ¡socrático B al 5%, caudal 14 ml/min, detección UV a 230 nm. Los tiempos de retención dados se obtuvieron usando una HPLC analítica usando una columna quiral Chiralpak AS-H, 250 x 4.6 mm, eluyente A: n-hexano; B. isopropanol + isopropilamina al 0.1 %, gradiente ¡socrático B al 5%, caudal 1 ml/min, detección UV a 210-340 nm) obteniendo: Ejemplo 2a (Enantiómero 1 , Rt = 7.99 min) y Ejemplo 3a (Enantiómero 2, Rt = 14.92 min) Determinación de la configuración absoluta de 2a y 3a Otra extracción de E2a y E3a se sometió a análisis VCD Ab Initio (dicroismo circular vibracional) para determinar la configuración absoluta de estos isómeros ópticos.
Ejemplo 2A (Enantiómero 1 ) correspondía a (1 S,6f?)-6-(3,4- d¡clorofenil)-1 -[(met¡loxí)met¡l]-3-azabiciclo[4.1 .Ojheptano RMN ( H, CDCI3) d ppm 7.43 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 3.31 (d, 1 H), 3.12 - 3.15 (m, 3 H), 3.08 (d, 1 H), 2.95 (d, 1 H), 2.83 (d, 1 H), 2.73 - 2.80 (m, 1 H), 2.63 - 2.70 (m, 1 H), 1.91 - 2.00 (m, 1 H), 1 .79 - 1.87 (m, 1 H), 0.99 - 1 .04 (m, 2 H) Ejemplo 3A (Enantiómero 2) correspondía a (1 f?,6S)-6-(3,4- diclorofenil)-1-[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano RMN (1H, CDCI3) d ppm 7.43 (d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 3.31 (d, 1 H), 3.13 (s, 3 H), 3.08 (d, 1 H), 2.95 (d, 1 H), 2.83 (d, 1 H), 2.72 -2.80 (m, 1 H), 2.62 - 2.70 (m, 1 H), 1 .89 - 2.00 (m, 1 H), 1.77 - 1.87 (m, 1 H), 0.94 - 1.07 (m, 2 H) EJEMPLO 2A (1 S,6R)-6-(3,4-diclorofeni))-1 - (metiloxi)metin-3-azabiciclof4.1.Olheptano íE2a) Método B Se disolvió (1 S,6R/7f?, 6S)-6-(3,4-diclorofenil)-1-[(metiloxi)metil]- 3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-eno-3-carboxilato de 1 , 1-dimetiletilo (P60, 10 gramos, 25.8 mmoies) en tolueno (100 mi). La solución se trató con trietilsilano (3.6 gramos, 4.96 mi, 31 .1 mmoies, 1 .2 equiv.) seguido de ácido trifluoroacético (20 gramos, 13.46 mi, 181 .2 mmoies, 7 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h, después se interrumpió con hidróxido sódico 1 N (100 mi) y se agitó durante 10 min. El valor del pH de la mezcla era de aproximadamente 13. Las fases se separaron y la fase de tolueno se lavó con hidróxido sódico 1 N (100 mi) y agua (10 mi) y después se concentró al vacio para dar el producto en forma de un aceite (8.5 gramos). RMN (1H, CDCI3): d ppm 0.98 - 1 .04 (m, 2 H) 1 .75 - 1.87 (m, 2 H) 1 .89 - 1 .99 (m, 1 H) 2.59 - 2.70 (m, 1 H) 2.71 - 2.80 (m, 1 H) 2.82 (d, J = 9.80 Hz, 1 H) 2.94 (d, J = 9.89 Hz, 1 H) 3.07 (d, J = 12.91 Hz, 1 H) 3.12 (d, J = 1 .01 Hz, 3 H) 3.31 (d, J = 12.82 Hz, 1 H) 7.1 1 - 7.21 (m, 1 H) 7.35 (dd, J = 8.29, 0.96 Hz, 1 H) 7.43 (d, J = 2.1 1 Hz, Método C Se diluyeron ácido (2R,3R)-2,3-bis[(fenilcarbonil)oxi]butanodioico - (1 S,6R)-6-(3,4-diclorofenil)-1-[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1 .0]heptano (1 : 1 ) (E34, 37.8 g, 58.7 mmoles) en DCM (500 mi) y la mezcla se trató con K2C03 acuoso al 10% p/p (500 mi). Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM (1 x 400 mi). Las fases orgánicas se recogieron, se secaron (Na2SO4) y se evaporaron para dar el compuesto del título (17.4 g). RMN (1H, CDCI3): d ppm 7.45 (s, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 3.32 (d, 1 H), 3.14 (s, 3 H), 3.09 (d, 1 H), 2.96 (d, 1 H), 2.84 (d, 1 H), 2.73 -2.81 (m, 1 H), 2.64 - 2.71 (m, 1 H), 1 .92 - 2.00 (m, 1 H), 1.79 - 1.88 (m, 1 H), 0.97 - 1.07 (m, 2 H). HPLC quiral: Columna: AS-H (25 x 0.46 cm); Eluyente: 95/5 v/v de n-Hexano/(2-propanol + isopropilamina al 0.1 %); Flujo: 1 ml/min; DAD: 210-340 nm; CD: 230 nm; Enant. 1 (Rt = 7.828 min)/Enant. 2 (Rt = 14.430 min) = 98.88/1.12 en área El análisis de rotación óptica se realizó sobre una extracción adicional de E2a: la rotación óptica se midió a 589 nm (línea 'D' de sodio) usando un polarímetro Rudolph Research Analytical AUTOPOL V. Condiciones experimentales: Célula: microcélula de 0.5 dm (50 mm) con termostato fijado a 25°C; disolvente: CCI4; conc. 38 mg/450 µ? = 8.4 g/ 200 mi. Rotación observada: a = -0.23°; Rotación especifica [a]? - -5.47.
EJEMPLO 2B Hidrocloruro de (1 S,6R)-6-(3,4-diclorofenil)-1-f(metiloxi)metin-3- azabiciclo[4.1.0]heptano (E2b) Método A A una solución de (1 S,6R)-6-(3,4-diclorofenil)-1 -[(metiloxi)metil]- 3-azabiciclo[4.1.0]heptano (E2a, cantidad obtenida de la HPLC semi-preparativa quiral descrita anteriormente) en DCM (0.2 mi) se le añadió 1 equivalente de HCI (1 M en Et20), el disolvente se evaporó al vacío y el material obtenido de esta manera se trituró con Et20 para dar 5 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco ligeramente higroscópico.
Método B disolvió (1 S,6R)-6-(3,4-diclorofenil)-1-[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1 .0]heptano (E2a, 4.6 g, 16.07 mmoles) en Et20 (60 mi) y la solución se enfrió a 0°C (baño de hielo). Se añadió gota a gota ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico (17.68 mi, 1.1 equiv.) a 0°C con agitación. Se formó una suspensión blanca y la mezcla se agitó a 25°C durante 2 h. El sólido se filtró, se lavó con éter dietílico (46 mi) y se secó al vacío a 40°C durante 12 h para dar el compuesto del título (5.0 g) en forma de un sólido blanco. Rendimiento de 96%. RMN (1H, DMSO-d6, 600 MHz): d (ppm): 9.05 (s a, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 3.46 (d, 1H), 3.14 (m,1H), 3.13 (d, 1H), 3.06 (s,3H), 2.99 (d, 1H), 2.79 (m,1H), 2.63 (d, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.30 (d, 1H), 1.27 (d, 1H) EJEMPLO 3B Hidrocloruro de (1 ?,6S)-6-(3,4-diclorofenil)-1 -f(metiloxi)metill-3- azabiciclo[4.1.0lheptano (E3b) A una solución de ((1f?,6S)-6-(3,4-diclorofenil)-1-[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano (E3a, cantidad obtenida de la HPLC semi-preparativa quiral descrita anteriormente) en DCM (0.2 mi) se le añadió 1 equivalente de HCI (1 M en Et20), el disolvente se evaporó al vacio y el material obtenido de esta manera se trituró con Et20 para dar 5 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco ligeramente higroscópico.
EJEMPLO 4 rf1S.6R/1 R.6S)-6-(3.4-diclorofenil)-3-azabiciclof4.1.01hept-1-inmetanol ÍE4J Método A Se añadió 2,6-bis(1 ,1-dimetiletil)-4-metilpiridina (35.836 g) en una atmósfera de argón a una solución de CH2I2 (46.9 g) en DCM seco (260 mi) y después se añadió gota a gota ZnEt2 (1 M en hexano, 87.5 mi) a 0°C durante 5 min. Después de agitar a 0°C durante 30 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a -20°C, se añadió gota a gota una solución de 4-(3,4-diclorofenil)-5-(hidroximetil)-3,6-dihidro-1 (2H)-piridinacarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo (2 g, P4) en DCM seco (20 mi) y la mezcla de reacción se agitó a -20°C durante 30 min más y después durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió HCI acuoso (1 M, 300 mi) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 20 minutos, las fases se separaron y la capa acuosa se basificó a un valor de pH = 12 con NaOH 3 M. La solución acuosa se extrajo con éter dietílico (3 x 150 mi), la fase orgánica se evaporó, el residuo se recogió con NH4CI saturado (100 mi) y éter dietílico (100 mi), la mezcla se agitó vigorosamente durante 10 min y después las fases se separaron. La fase acuosa se lavó con éter dietílico (3 x 50 mi), después se basificó a un valor de pH = 12 con NaOH 3 M y se extrajo con éter dietílico (3 x 150 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y el disolvente se retiró a presión reducida para dar 840 mg de material impuro. MS (m/z): 272 [MH]+.
Método B A una solución agitada de 6-(3,4-diclorofenil)-2-oxo-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-1 -carboxilato de metilo (P16, 0.5 g) en THF (2.5 mi) a 0°C en una atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota complejo de BH3 THF (1 M/THF, 12.8 mi) y después se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la TA y se agitó a la temperatura de reflujo durante 5 h. A la mezcla de reacción se le añadieron 1 mi de MeOH y 5 mi de HCI 1.0 M en Et20 y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó por FC (eluyendo con 9/1/0.1 de DCM/metanol/NH4OH acuoso al 28%) para dar 82 mg del compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
Método C Se purificó 6-(3,4-diclorofenil)-1 -(hidroximetil)-3-azabiciclo[4.1 .0]heptano-3-carboxilato de (1 S,6R/1 R,6S)-1 , 1-dimetiletilo (P5, 50 mg, compuesto impuro obtenido como se ha descrito en P5, Método A) por HPLC preparativa (Columna: Luna C18, 250 x 21 mm, 10 mm; fase móvil: A: H20 + TFA al 0.1 %; B: CH3CN + TFA al 0.1 %; gradiente: de 15% de (B) a 35% de (B) en 30 min, -> 100% en 3 min, después 100% de (B) durante 2 min; caudal: 17 ml/min; Intervalo de longitud de onda UV: 210-350 nm), obteniendo su sal trifluoroacetato (23 mg). A una solución agitada de este producto (23 mg) en éter dietilico seco (10 mi) en una atmósfera de argón, a 0°C, se le añadió gota a gota NaOH (1 M, 10 mi) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 10 minutos a temperatura ambiente y después las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter dietilico (2 x 10 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y el disolvente se retiró a presión reducida, obteniendo la base libre del compuesto del título (16 mg).
EJEMPLOS 5A Y 6A f(1S,6R o 1 R.6S)-6-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclor4.1.01hept-1-inmetanol (E5a) y r(1R,6S o 1S,6R)-6-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclor4.1.01hept-1 - illmetanol (E6b) Se sometió [(1 S,6R/1 R,6S)-6-(3,4-d¡clorofenil)-3-azabiciclo[4.1 .0]hept-1-il]metanol (E4, 82 mg) a HPLC semi-preparativa (columna quiral Chiralpak AD-H, 25 x 4.6 cm, eluyente A: n-hexano; B: 70/30 v/v de isopropanol + isopropilamina al 0.1 %, caudal 0.8 ml/min., detección UV a 230 nm) obteniendo: [(1 S.6R o 1 R,6S)-6-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1.0]hept-1 -il]metanol (E5a, Enantiómero 1 , Rt. = 6.263 min) y [(1 R.6S o 1 S,6R)-6-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1.0]hept-1 -il]metanol (E6a, Enantiómero 2, Rt. = 15.699 min).
EJEMPLO 5B hidrocloruro de f(1S,6R o 1R.6S)-6-(3.4-diclorofenil)-3- azabiciclof4.1.OIhept-1 -íllmetanol (E5b) A una solución de [(1 S.6R o R,6S)-6-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1.0]hept-1 -il]metanol (E5a, cantidad obtenida de la preparación descrita anteriormente) en DCM se le añadió 1 equivalente de HCI (1 M en Et20), el disolvente se evaporó al vacío y el material obtenido de esta manera se trituró con Et20 para dar 30 mg de la sal hidrocloruro correspondiente en forma de un sólido blanco ligeramente higroscópico.
EJEMPLO 6B f(1 R.6S o 1 S,6R)-6-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclof4.1.OIhept-1 -íllmetanol íE6b) A una solución de [(1 R.6S o 1 S,6R)-6-(3,4-d¡clorofenil)-3-azabiciclo[4. ,0]hept-1 -il]metanol (E6A, cantidad obtenida de la preparación descrita anteriormente) en DCM se le añadió 1 equivalente de HCI (1 M en Et20), el disolvente se evaporó al vacio y el material obtenido de esta manera se trituró con Et20 para dar 30 mg de la sal hidrocloruro correspondiente en forma de un sólido blanco ligeramente higroscópico. RMN ( H, DMSO-d6): d ppm 8.78 (d, 2 H) 7.76 (d, 1 H) 7.58 (dd, 1 H) 7.37 - 7.46 (m, 1 H) 4.75 (t, 1 H) 3.49 - 3.60 (m, 1 H) 3.06 - 3.23 (m, 2 H) 2.95 - 3.05 (m, 1 H) 2.72 - 2.88 (m, 2 H) 1 .99 - 2.21 (m, 2 H) 1 .15 - 1.26 (m, 2 H) EJEMPLO 7 hidrocloruro de (1S,6R/1 R.6S)-6-(3.4-diclorofenil)-3-azabiciclor4.1.0lhept- -¡limeta nol (E7) A una solución agitada de [(1 S,6R/1 R,6S)-6-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1 0]hept-1 -il]metanol (E4, 16 mg) en éter dietílico seco (1.5 mi) en una atmósfera de argón, a 0°C, se le añadió gota a gota HCI (1 M en éter dietílico, 0.12 mi) y la mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos y durante 30 minutos a temperatura ambiente. El disolvente se retiró por decantación y el precipitado se secó a alto vacío durante 30 minutos para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (18 mg).
RMN (1H, DMS0-d6): d 8.66 (s a, 2 H) 7.73 (d, 1 H) 7.57 (d, 1 H) 7.40 (dd, 1 H) 4.75 (t, 1 H) 3.52 (d, 1 H) 3.06 - 3.18 (m, 2 H) 2.93 - 3.03 (m, 1 H) 2.70 - 2.83 (m, 2 H) 1.99 - 2.17 (m, 2 H) 1 .15 - 1.24 (m, 2 H); MS (m/z): 272 [MH]+ EJEMPLO 8 (1 6S/fS,6/?)-6-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclor4.1.01heptano (E8) A una solución de (1 R,6R/1 S,6S)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptan-4-ona y (1 R.6S/1 S,6R)-6-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1 0]heptan-4-ona (640 mg, P1 1 ) en tetrahidrofurano seco (16 mi) se le añadió borano THF (1 M en THF, 7.53 mi) en una atmósfera de N2 y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h y a temperatura ambiente durante una noche y después se calentó a reflujo durante 2 h. Después, la mezcla se enfrió a 0°C, se añadió cuidadosamente metanol (8 mi) seguido de ácido clorhídrico (1 M/éter, 25 mi) controlando el desprendimiento de gas y la solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, los disolventes se retiraron al vacío y al residuo se le añadió carbonato potásico (solución al 10%). La capa acuosa se extrajo con diclorometano, después la fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaCI, se secó y se concentró a presión reducida. El compuesto del titulo se separó con un cartucho aminico (eluyendo con 9/1 a 7/3 de ciciohexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título con un rendimiento de 150 mg. RMN (1H, CDCI3): d 7.37 (m, 2H), 7.15 (d, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 3.12 (d, 1 H), 2.78 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1 .35 (m, 1 H), 1 .04 (m, 1 H), 0.94 (m, 1 H); MS (m/z): 242 [MH]+.
EJEMPLOS 9A Y 10A (1 R,6S)-6-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclor4.1.01heptano (E9a y (1S,6R)-6- (3,4-dtclorofenil)-3-azabiciclof4.1.0"|heptano (E10a) Se sometió (1 f?,6S/7S, 6R)-6-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1 .0]heptano (E8, 150 mg) a HPLC semi-preparativa (columna quiral Chiralpak AD-H, 25 x 4.6 cm, eluyente A: n-hexano; B: 99/1 v/v de isopropanol + isopropilamina al 0.1 %, caudal 1 ml/min., detección UV a 230 nm) obteniendo: Ejemplo 9A (E9a, Enantiómero 1 , Rt. = 15.22 min) y Ejemplo 10a (E 10a, Enantiómero 2, Rt. = 15.33 min) Determinación de la configuración absoluta de 9a y 10a Se sometió una nueva extracción de E9a (7 mg) y E10a (9 mg) (preparada siguiendo un procedimiento análogo al que se describe a continuación para 9B y 10B y después tratando las sales hidrocloruro correspondientes con NaOH para obtener las bases libres) a análisis VCD Ab Initio (dicroísmo circular vibracional) y VCD comparativo para determinar la configuración absoluta de estos isómeros ópticos.
EJEMPLO 9A (enantiómero 1) correspondía a (1ff,6S)-6-(3,4-diclorofenil)-3- azabiciclo[4.1.Olheptano RMN (1H, CDCI3): d ppm 7.32 - 7.37 (m, 2 H), 7.10 (dd, 1 H), 3.34 (dd, 1 H), 3.07 (d, 1 H), 2.51 - 2.79 (m, 2 H), 1 .97 - 2.08 (m, 1 H), 1 .85 - 1 .97 (m, 1 H), 1 .21 - 1 .36 (m, 1 H), 0.92 - 1 .01 (m, 1 H), 0.81 - 0.91 (m, 1 H) EJEMPLO 10A (enantiómero 2) correspondía a (1 S,6f?)-6-(3,4-diclorofenil)-3- azabiciclo[4.1.0]heptano RMN (1H, CDCI3): d ppm 7.32 - 7.37 (m, 2 H), 7.10 (dd, 1 H), 3.34 (dd, 1 H), 3.07 (d, 1 H), 2.51 - 2.79 (m, 2 H), 1 .97 - 2.08 (m, 1 H), 1 .85 -1.97 (m, 1 H), 1.21 - 1 .36 (m, 1 H), 0.92 - 1.01 (m, 1 H), 0.81 - 0.91 (m, 1 H) EJEMPLO 9B Hidrocloruro de (1ff,6S)-6-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1.01heptano (E9b) A una solución de (1 R,6S)-6-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1 0]heptano (E9a, 40 mg) en DCM se le añadió 1 equivalente de HCI (1 M en Et20), el disolvente se evaporó al vacío y el material obtenido de esta manera se trituró con Et20 para dar 45 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco ligeramente higroscópico. RMN (1H, MeOH-d4): d ppm 7.52 (d, 1 H) 7.45 (d, 1 H) 7.28 (dd, 1.52 Hz, 1 H) 3.46 - 3.65 (m, 7.07 Hz, 1 H) 3.10 (d, 1 H) 2.88 - 3.04 (m, 1 H) 2.49 - 2.82 (m, 1 H) 1.97 - 2.28 (m, 2 H) 1.37 - 1.56 (m, 1 H) 1.07 - 1.19 (m, 1 H) 0.92 - 1.06 (m, 1 H) EJEMPLO 10B hidrocloruro de (1 S,6/?)-6-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1.Olheptano (E10b) A una solución de (1 S,6R)-6-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano (E10a, 40 mg) en DCM se le añadió 1 equivalente de HCI (1 M en Et20), el disolvente se evaporó al vacio y el material obtenido de esta manera se trituró con Et20 para dar 45 mg del compuesto del titulo en forma de un sólido blanco ligeramente higroscópico. RMN (1H, MeOH-d4): d ppm 7.52 (d, 1 H) 7.45 (d, 1 H) 7.28 (dd, 1 .52 Hz, 1 H) 3.46 - 3.65 (m, 7.07 Hz, 1 H) 3.10 (d, 1 H) 2.88 - 3.04 (m, 1 H) 2.49 - 2.82 (m, 1 H) 1 .97 - 2.28 (m, 2 H) 1 .37 - 1 .56 (m, 1 H) 1.07 - 1 .19 (m, 1 H) 0.92 - 1.06 (m, 1 H) EJEMPLO 11 (1 S.4 6K/1 4S,6S)-6-(3,4-diclorofenilM-metiM -[(metiloxi)metin-3- azabiciclof4.1.01heptano (E11) Se disolvió (1 S,6R f?,6S)-6-(3,4-diclorofenil)-1 -(hidroximetil)-4-metil-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de ,1-dimetiletilo (P68, 70 mg) en DMF (30 mi), se enfrió a 0°C; y después se añadió en porciones hidruro sódico al 60% dispersado en aceite mineral (10.9 mg). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min y después se añadió yodometano (0.017 mi). La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 .5 h. Se añadieron 7.2 mg más de hidruro sódico al 60% dispersado en aceite mineral y 0.017 mi de yodometano y la mezcla se agitó durante una hora más. Después, la mezcla de reacción se inactivo con una solución saturada de NH4CI (30 mi) y se añadió Et20 (30 mi). La fase acuosa se lavó con Et20 (3 x 30 mi), las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 10%-30%/ciclohexano produjo un compuesto (50 mg) que se disolvió en DCM ( 1 .2 mi), se enfrió a 0°C y se hizo reaccionar con ácido trifluoroacético (0.22 mi). La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 2 h. Los volátiles se evaporaron al vacio y el residuo se purificó con un cartucho SCX eluyendo primero con MeOH y después con NH3 2.0 M en MeOH. La purificación adicional por HPLC preparativa produjo el compuesto del título, 20 mg. XBridge PREP C 18, 100 x 19 mm, 5 G m Fase móvil: H2O + TFA al 0.1 %; B: CH3CN Gradiente: 20% de (B) durante 1 min, de 20% a 35% de (B) en 12 min, de 35% a 100% de (B) en 0.5 min, 100% de (B) durante 1 .5 min Caudal 17 ml/min; RMN (1 H, CDCI3): d 7.46 (d, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.20 (dd, 1 H), 3.54 (d, 1 H), 3.06 - 3.17 (m, 3 H), 2.89 - 3.01 (m, 2 H), 2.72 (d, 1 H), 2.27 -2.53 (m, 1 H), 1 .91 - 2.07 (m, 1 H), 1 .27 - 1 .46 (m, 1 H), 1 .04 (d, 3 H), 0.87 -0.98 (m, 2 H). MS (miz): 300 [M+H]+.
EJEMPLO 12 (1 S,6 )-6-(3,4-diclorofenil)-3-metil-1 -r(metiloxi)metill-3- azabiciclo[4.1.01heptano (E12) Se disolvió (1 S,6R)-6-(3,4-diclorofenil)-1 -[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano (E2a, 25 mg) en metanol (1 mi); y se añadió ácido acético (0.015 mi) seguido de triacetoxiborohidruro sódico (27.8 mg) y formaldehido al 37% en agua (0.06 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, los volátiles se evaporaron y el residuo se repartió entre DCM (20 mi) y una solución acuosa sat. de NaHCO3 (20 mi), se secó y se concentró. La purificación por cromatografía (columna NH) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0-100%-ciclohexano produjo el compuesto del título (16 mg). RMN (1H, CDCI3): d 7.44 (d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 3.15 (s, 3 H), 2.90 (dd, 2 H), 2.78 (d, 1 H), 2.70 (d, 1 H), 2.23 - 2.30 (m, 5 H), 1 .96 - 2.13 (m, 2 H), 1 .05 (d, 1 H), 1.01 (d, 1 H); MS (m/z): 300 [M+H]+.
EJEMPLO 13 hidrocloruro de (1 S,6ft)-6-(3,4-diclorofenil)-3-metil-1 -í(metiloxi)metin-3- azabiciclo[4.1.01heptano (E13) Se trató (1 S,6f?)-b-( ,4-dicloro†enil)-3-metil-1 -[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano (E12, 16 mg) con ácido clorhídrico 1 .0 M en éter dietilico (0.064 mi). Se añadieron 0.5 mi de éter dietilico y se formó un sólido incoloro. La fase orgánica se retiró después de la decantación del sólido. El sólido incoloro se obtuvo en forma de una mezcla 5: 1 de isómeros debido a la protonación en el átomo de nitrógeno (16 mg). RMN (1H, DMSO-d6): d. 10.49 (s a, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 7.57 - 7.65 (m, 1 H), 7.51 - 7.55 (m, 1 H), 3.68 - 3.66 (m, 1 H), 3.22 - 3.35 (m, 1 H), 3.00 - 3.17 (m, 5 H), 2.76 - 2.93 (m, 2 H), 2.68 - 2.75 (m, 3 H), 2.29 - 2.43 (m, 1 H), 2.10 - 2.21 (m, 1 H), 1 .32 (d, 1 H), 1.27 (d, 1 H) (picos atribuidos a la especie principal); MS (m/z): 300 [MH+].
EJEMPLO 14 (1 6S/1S,6/?)-6-r4-cloro-3-(trifluorometil)fenilM-r(metiloxi)metin-3- azabiciclo[4.1.01heptano (E14) Etapa A Se disolvió (1 R,6S/7S, 6R)-6-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-1 -(hidroximetil)-3-azabiciclo[4.1 .0]heptano-3-carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo (P27, 0.3 g) en DMF (5 mi) y la mezcla se enfrió a 0°C, se añadió NaH al 60% en aceite mineral (39 mg) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. Después, se añadió yodometano (92 µ?) y la mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente. Se realizaron 2 adiciones más de cada uno de NaH (20 mg) y Mel (50 µ?) y la mezcla se agitó durante un tiempo total de 1.5 horas. Después, la mezcla de reacción se inactivo a 0°C con una solución saturada de NH4CI (5 mi) y se diluyó con éter dietílico (20 mi); y la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (20 mi), se secó y se concentró al vacío. Después, la mezcla bruta se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 10-50%/ciclohexano para producir (1 f?,6S)-6-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-1 -[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1 .0]heptano-3-carbox¡lato de 1 , 1 -dimetiletilo en forma de un aceite incoloro (107 mg). MS (m/z): 420 [MH]\ 363 [M-56]+.
Etapa B Se disolvió (1 R,6S)-6-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-1- [(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1 0]heptano-3-carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo de la etapa A en DCM (4 mi) y a la solución se le añadió TFA (0.2 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después los volátiles se evaporaron al vacio. El residuo se disolvió en DCM (10 mi), se lavó con una solución saturada de NaHC03 (10 mi) y salmuera (10 mi), se secó y se concentró al vacio. El residuo se purificó inicialmente sobre un cartucho SCX eluyendo primero con MeOH seguido de NH3 2.0 N en MeOH y después por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH al 3%/DCM a MeOH al 8%/DCM + NH3 2.0 N al 2% en MeOH para dar 55 mg del compuesto del título. RMN ( H, CDCI3): d 7.72 (d, 1 H), 7.48 - 7.53 (m, 1 H), 7.42 -7.46 (m, 1 H), 3.42 (d, 1 H), 3.08 - 3.14 (m, 4 H), 3.04 (d, 1 H), 2.81 - 2.90 (m, 1 H), 2.66 - 2.76 (m, 2 H), 1 .97 - 2.06 (m, 1 H), 1 .85 - 1 .93 (m, 2 H), 1.1 1 (d,1 H), 1.04 (d, 1 H); MS (m/z): 320 [MH+].
EJEMPLO 15 hidrocloruro de (1 R,SS/1 S.6fl)-6-r4-cloro-3-(trif)uorometil)fen¡n-1 ¦ [(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano (E15) A una solución de (1 ft,6S/7S, 6R)-6-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-1 -[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano (E14, 55 mg) en DCM se le añadió 1 equivalente de HCI (1 M en Et20), el disolvente se evaporó al vacío y el material obtenido de esta manera se trituró con Et2Ü para dar 61 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN (1 H, DMSO-d6): d 8.48 - 8.86 (m, 2 H), 7.95 (s, 1 H), 7.63 -7.77 (m, 2 H), 3.51 (d, 1 H), 3.13 - 3.22 (m, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 2.73 - 2.88 (m, 2 H), 2.72 - 2.88 (m, 2 H), 2.05 - 2.16 (m, 1 H), 1.26 - 1 .36 (m, 2 H); MS (m/z): 320 [MH+].
IEJEMPLO 16 (1 ,6S/ S,6/?)-6-(4-clorofenil)-1-r(metiloxi)metin-3- azabiciclof4.1.01heptano (E16) A una solución enfriada con hielo de (1 R,6S/1 S/6R)-6-(4-clorofenil)-1-[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carbox¡lato de 1 ,1 -dimetiletilo (P32, compuesto impuro obtenido con un procedimiento similar al descrito previamente para P32, 280 mg) en diclorometano (5 mi) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota ácido trifluoroacético (1 mi). La mezcla de reacción se dejó a temperatura ambiente y después se agitó durante 1 h. El disolvente se evaporó a presión reducida. El material bruto se purificó a través de una columna SCX (5 g) y después se sometió a HPLC preparativa (columna: Luna AXIA C18, 100 x 21 mm, 5 um; Fase móvil: A: H20 + TFA al 0.1 %; B: CH3CN; Gradiente: 15% de (B) ? 35% de (B) en 15 min (curva 7*), 35% de (B) ? 100% de (B) en 2 min, 100% de (B) durante 0.1 min; Caudal: 17 ml/min; Intervalo UV: 210-350 nm; Intervalo de masas: 100-900 amu (ES+); Ionización: ES+). El compuesto obtenido se pasó a través de una columna SCX para producir el compuesto del título (70 mg). RMN ( H, CDCI3): d ppm 7.25 (s, 4 H) 3.30 (d, 1 H) 3.08 - 3.14 (m, (m, 4 H) 2.85 - 2.91 (m, 2 H) 2.63 - 2.80 (m, 2 H) 1 .81 - 1 .99 (m, 2 H) 0.99 -1.05 (m, 2 H).
EJEMPLO 17 Hidrocloruro de (1 ?,6S/fS,6R)-6-(4-clorofenil)-1-r(metiloxi)metin-3- azabiciclof4.1.0]heptano (E17) H-CI A una solución de (1 ft,6S/7S,6ft)-6-(4-clorofenil)-1 -[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano (E16, 70 mg) en diclorometano anhidro (2 mi) se le añadió HCI 1.0 M en éter dietilico anhidro (0.278 mi). El disolvente se evaporó a presión reducida y el sólido resultante se trituró con éter dietilico anhidro para dar el compuesto del título (76 mg). RMN ( H, DMSO-d6): d ppm 8.33 - 9.07 (m, 2 H) 7.44 (d, 2 H) 7.38 (d, 2 H) 3.47 (d, 1 H) 3.15 (d, 1 H) 3.07 - 3.19 (m, 1 H) 3.00 - 3.07 (m, 3 H) 2.94 (d, 1 H) 2.74 - 2.84 (m, 1 H) 2.58 (d, 1 H) 2.09 - 2.23 (m, 1 H) 1 .96 -2.09 (m, 1 H) 1.27 (d, 1 H) 1.21 (d, 1 H) EJEMPLO 18 hidrocloruro de (1 6S/ S.6 ?)-6-(3,4-diclorofeniQ-1-r(etiloxi)metin-3- azabiciclo[4.1.01heptano (E18) Etapa A A una solución agitada de (1 R,6S/1 S,6R)-6-(3,4-diclorofenil)-1 - [(etiloxi)metil]-3-azabiciclo[4. ,0]heptano-3-carboxilato de 1 , -dimetiletilo (P51 , 78 mg) en DCM seco (5 mi), en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió ácido trifluoroacético (1 .5 mi) y la agitación se continuó durante 2 h. Después de este periodo de tiempo, se añadió tolueno y el disolvente se evaporó, obteniendo un producto bruto que se disolvió en DCM, la fase orgánica se lavó con una solución concentrada acuosa de NaHC03 y el disolvente orgánico se evaporó. El producto bruto se purificó primero por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con DCM/(Metanol +NH3 2 N al 1 % en MeOH) al 0 a 20%) y después por LC-MS para dar 27 mg de (1 6S/7S, 6ft)-6-(3,4-diclorofenil)-1 -[(etiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1 0]heptano, la base libre del compuesto del título.
Etapa B Se disolvieron 10 mg de este compuesto en DCM (1 mi) y se le añadió 1 equivalente de HCI 1 N en Et20. El disolvente se retiró al vacio para dar el compuesto del título (12 mg). RMN (1H, MeOH-d4): d 7.58 (d, 1 H) 7.38 (d, 1 H) 7.25 (dd, 1 H) 3.64 (d, 1 H) 3.15 (m, 5 H) 2.79 (m, 1 H) 2.57 (d, 1 H) 2.1 1 (m, 2 H) 1 .19 (d, 1 H) 1.12 (d, 1 H) 0.98 (t, 3 H); MS (m/z): 300 [MH]+ EJEMPLOS 19A Y 20A (1K.6S o S.6/?)-6-(3.4-diclorofen¡l)-1-r(etilox¡)metin-3- azabiciclor4.1.01heptano (E19a) y (1S.6R o 1R,6S)-6-(3,4-diclorofenil)-1- r(etiloxi)met¡n-3-azabiciclof4.1.Olheptano (E20a) Después, se sometió hidrocloruro de (1 f?,6S/7S,6R)-6-(3,4-diclorofenil)-1 -[(etiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano (E18, 28 mg) a SFC semi-preparativa para dar los enantiomeros separados, usando una columna quiral Chiralpak AD-H (25 x 4.6 cm), eluyente 2-propanol + isopropilamina al 0.1 %, 13%, T 35°C, P 100 bar, caudal 2.0 ml/min, detección DAD 210 - 340 nm, CD 225 nm, obteniendo: Ejemplo 19A (Enantiómero 1 , Rt. = 14.36 min, 1 1 mg, aceite incoloro, MS (m/z): 300 (MH]+) y Ejemplo 20a (enantiómero 2, Rt. = 15.70 min, 7 mg, aceite incoloro, MS (m/z): 300 [MH)+).
EJEMPLO 19B hidrocloruro de (1 R.6S o fS,6 ?)-6-(3,4-diclorofenil)-1-r(etiloxi)metin-3- azabiciclof4.1.01heptano (E19b) A una solución de (1 f?,6S o 7 S, 6R)-6-(3,4-diclorofenil)- 1 -[(etiloxi)metil]-3-azabic¡clo[4.1 .0]heptano (E 19a, 1 1 mg) en DCM (0.2 mi) se le añadió 1 equivalente de HCI (1 M en Et20), el disolvente se evaporó al vacio y el material obtenido de esta manera se trituró con Et20 para dar 8.9 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco ligeramente higroscópico. MS (m/z): 300 [MH]+ EJEMPLO 20B hidrocloruro de US.6R o 1 6S)-6-(3,4-diclorofenil)-1-r(etiloxi)metin-3- azabicicloM.I .OIheptano (E20b) A una solución de ( 1S, 6R o 1 f?,6S)-6-(3,4-d¡clorofenil)-1 -[(et¡loxi)metil]-3-azabiciclo[4.1 .0]heptano (E20a, 7 mg) en DCM (0.2 mi) se le añadió 1 equivalente de HCI (1 M en Et20), el disolvente se evaporó al vacio y el material obtenido de esta manera se trituró con Et20 para dar 5.8 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco ligeramente higroscópico. RMN (1 H, MeOH-d4): d 7.70 (d, 1 H) 7.49 (d, 1 H) 7.36 (dd, 1 H) 3.75 (d, 1 H) 3.37 (m, 1 H) 3.26 (m, 3 H) 3.15 (m, 1 H) 2.89 (m, 1 H) 2.69 (d, 1 H) 2.23 (c, 2 H) 1 .29 (d, 1 H) 1 .23 (d, 1 H) 1 .13 (t, 3 H); MS (miz): 300 [MH]+ EJEMPLO 21 (1 S,6 ¾ f 6SM -r(metiloxi)met¡n-6-(4-r(trifluorometil)oxnfenil>-3- azabiciclof4.1.01heptano (E21) A una solución agitada de ( 1 S.6R/1 R,6S)- , 1 -dimetiletil-1 -(hidroximetil)-6-{4-[(trifluorometil)oxi]fenil}-3-azabiciclo[4.1 .0]heptano-3-carboxilato (P36.173 mg) en THF seco (3 mi) en una atmósfera de N2, a 0°C, se le añadió NaH (al 60% en aceite mineral, 24 mg) y la agitación se continuó durante 30 minutos. Se añadió gota a gota CH3I (52 µ?) y la reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Se añadió una solución acuosa saturada de NH4CI y después la mezcla se concentró al vacio. La fase acuosa se extrajo con éter dietilico (2 veces) y después las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de NaCI, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se evaporaron, obteniendo un producto bruto. El material bruto se disolvió en DCM seco (4 mi) y se añadió TFA (3.5 mi) en una atmósfera de N2 a 0°C. La reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla se concentró al vacio y el residuo se purificó con un cartucho SCX. El material bruto obtenido de esta manera se purificó por cromatografía HPLC para dar el compuesto del titulo (35 mg).
Condiciones de LC: Columna Luna AXIA C18, 100 x 21 mm, 5 µ?? Fase móvil A: H20 + TFA al 0.1 %; B: CH3CN Gradiente: de 20% de (B) a 35% de (B) en 18 min, de 35% de (B) a 80% de (B) en 7 min, de 75% de (B) a 100% de (B) en 1 min, 100% de (B) durante 3 min. Caudal 17 ml/min Intervalo UV 210-350 nm Intervalo de masas 100-900 amu (ES+); Ionización ES+ Rt = 3.37 min MS (m/z): 302 [M+H]+.
EJEMPLO 22 hidrocloruro de (1S,6R f 6SM-f(metiloxi)metin-6-{4- [(trifluorometil)oxilfenil)-3-azabiciclo[4.1.Olheptano (E22) A una solución agitada de (1 S,6R/1 R,6S)-1 -[(met¡loxi)metil]-6-{4- [(trifluorometil)oxi]fenil}-3-azabiciclo[4.1.0]heptano (E21 , 35 mg) en éter dietilico seco se le añadió gota a gota HCI (1 M en éter dietilico, 0.12 mi). El disolvente se retiró por decantación y el precipitado se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (30 mg). RMN (1H, MeOH-d4): d ppm 7.52 (d, 2 H) 7.24 (d, 2 H) 3.72 (d, 1 H) 3.27 (d, 1 H) 3.25 - 3.21 (m, 1 H) 3.16 - 3.12 (m, 3 H) 3.07 (d, 1 H) 2.97-2.84 (m, 1 H) 2.74 (d, 1 H) 2.32-2.12 (m, 2 H) 1.31 (d, 1 H) 1.22 (d, 1 H) EJEMPLO 23 (1 S.6R/1 R,6S)-6-f3-cloro-4-(trifluorometil)fenin-1 -[(metiloxi)met¡n-3- azabiciclof4.1.01heptano (E23) Etapa A A una solución agitada de 6-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-1- (hidroximetil)-3-azabiciclo[4.1 0]heptano-3-carbox¡lato de (1 S.6R/1 R,6S)-fenilmetilo (430 mg) (P41 , compuesto impuro de la preparación descrita anteriormente) en THF seco (6 mi) en una atmósfera de N2, a 0°C, se le añadió NaH (al 60% en aceite mineral, 59 mg) y la agitación se continuó durante 30 minutos. Se añadió gota a gota CH3I (1 13 µ?), se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se añadió una solución acuosa saturada de NH4CI y después la mezcla se concentró al vacio. La fase acuosa se extrajo con éter dietílico (2 veces) y después las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de NaCI, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se evaporaron, obteniendo un producto bruto. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con 9: 1 a 8:2 de ciclohexano/acetato de etilo) para dar 300 mg de (1 f?,6S)-6-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-1-[(metiloxi)metil]-3- azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de fenilmetilo impuro.
Etapa B El producto impuro obtenido de esta manera se disolvió en 1 ,4-dioxano seco (6 mi) y a la solución se le añadió una solución de HCI 6 N (1 mi). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h y después a la solución se le añadió más cantidad de HCI 6 N (2 mi). Se agitó a TA durante una noche y después se calentó a reflujo durante 5 h. La reacción se interrumpió con una solución de NaOH acuoso 3 N (pH = 12) y se extrajo con Et20 (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de NaCI, se secaron y se concentraron al vacio. El residuo se purificó con un cartucho SCX. El material bruto obtenido de esta manera se purificó por HPLC cromatografía para dar la base libre del compuesto del titulo (20 mg).
Condiciones de cromatografía LC: Columna Gemini C18 AXIA, 50 x 21 mm, 5 µpp Fase móvil A. sol. ac. 10 mM de NH4HC03, pH = 10; B: CH3CN Gradiente: de 30% de (B) a 35% de (B) en 1 min, de 35% de (B) a 75% de (B) en 7 min, de 75% de (B) a 100% de (B) en 1 min, 100% de (B) durante 1 min. Caudal: 17 ml/min Intervalo: UV 210-350 nm Intervalo de masas: 100-900 amu (ES+); Ionización: ES+ R, = 3.38 min MS (m/z): 320 [M+H]+.
EJEMPLO 24 Hidrocloruro de (1 S.6R/1 R.6S)-6-r3-cloro-4-(trifluorometil)fenin-1 ¦ r(metiloxi)metin-3-azabiciclof4.1.Olheptano (E24) A una solución agitada del (1 S,6R/1 R,6S)-6-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-1-[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano (E23, 20 mg) en éter dietilico seco se le añadió gota a gota HCI (1 M en éter dietilico). El disolvente se retiró por decantación y el precipitado se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (21 mg). RMN (base libre, 1H, CDCI3): d ppm 7.71 (s, 1 H) 7.46 (dd, 2 H) 3.40 (d, 1 H) 3.12 (s, 3 H) 2.99 - 3.10 (m, 2 H) 2.76 - 2.91 (m, 1 H) 2.65 - 2.76 (m, 2 H) 1.91 - 2.07 (m, 2 H) 1 .79 - 1 .91 (m, 1 H) 1.10 (d, 1 H) 1 .02 (d, 1 H); MS (m/z): 320 [MH]+ EJEMPLO 25 (1 ?,6S/fS,6/?)-1 -[(metiloxi)metin-6-(2-naftalenil)-3- azabiciclo[4.1.0lheptano (E25) Se disolvió ( 1 R,6S/7S, 6R)-1 -[(metiloxi)metil]-6-(2-naftalenil)-3-azabiciclo[4.1 .0]heptano-3-carboxilato de fenilmetilo (P44, 600 mg) en 1 ,4-dioxano (7 mi) y se añadió HCI acuoso 6.0 N (7 mi). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas y después se calentó a 85°C durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la fase acuosa se lavó con éter dietílico (30 mi), se basificó con NaOH 3.0 M y se extrajo con DCM (3 X 50 mi). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. La reacción bruta se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo primero con MeOH al 5%/DCM y después con MeOH al 5%/DCM + NH3 2.0 M al 2% en MeOH. El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite incoloro ( 145 mg). RMN (1 H, CDCI3): d 7.77 - 7.86 (m, 3 H), 7.72 - 7.76 (m, 1 H), 7.42 - 7.52 (m, 3 H), 3.37 (d, 1 H), 3.18 (d, 1 H), 3.10 (s, 3 H), 3.02 (d, 1 H), 2.80 - 2.89 (m, 2 H), 2.70 - 2.79 (m, 1 H), 1 .96 - 2.08 (m, 2 H), 1 .25 (d, 1 H), 1 .1 1 (d, 1 H); MS {miz): 268 [MH]+.
EJEMPLOS 26A Y 27 A (1K.6S o fS.6ff)-1-r(metiloxi)metin-6-(2-naftalenil)-3-azabiciclo[4.1.01heptano (E26a) y [1S.6R o 1 6S)-1-r(metiloxi)metil1-6-(2- naftalenil)-3-azabiciclor4.1.0]heptano (E27a) Se sometió (1 R,6S/7S,6R)-1-[(metiloxi)metil]-6-(2-naftalenil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano (E25, 140 mg) a HPLC semi-preparativa usando una columna quiral Chiralcel OJ, 25 x 4.6 cm, eluyente A: n-hexano; B: 85/15 de etanol/isopropilamina al 0.1 %, caudal 0.9 ml/min, detección UV a 228 nm, obteniendo: Ejemplo 26a (Enantiómero 1 , Rt. = 5.77 min, 52 mg, aceite incoloro) y Ejemplo 27a (Enantiómero 2, Rt. = 7.40 min, 40 mg, aceite incoloro).
EJEMPLO 28 hidrocloruro de ( R,6S/- S,6R)-1-[(metiloxi)metill-6-(2-naftalenil)-3- azabiciclof4.1.0]heptano (E28) A una solución de (1 F?,6S/7S,6f?)-1-[(metiloxi)metil]-6-(2- naftalenil)-3-azabiciclo[4.1 .Ojheptano (E25, 5 mg) en DCM se le añadió 1 equivalente de HCI (1 M en Et2O), el disolvente se evaporó al vacío y el material obtenido de esta manera se trituró con Et2O para dar 5 mg de la sal hidrocloruro correspondiente en forma de un sólido blanco. MS (m/z): 268 [MH]+.
EJEMPLO 26B hidrocloruro de (1R.6S o ÍS,6RH-r(metiloxi)metin-6-(2-naftalentl)-3- azabiciclo[4.1.0lheptano (E26b) A una solución de (1 R.6S o 7S,6f?)-1 -[(metiloxi)metil]-6-(2-naftalenil)-3-azabiciclo[4.1 .0]heptano (E26a, 52 mg) en DCM se le añadió 1 equivalente de HCI (1 M en Et2O), el disolvente se evaporó al vacío y el material obtenido de esta manera se trituró con Et20 para dar 53 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN ( H, CDCI3): d 7.24 - 7.32 (m, 4 H), 7.09 - 7.14 (m, 1 H), 6.90 - 6.98 (m, 2 H), 3.32 (d, 1 H), 2.76 - 2.88 (m, 2 H), 2.60 - 2.65 (m, 1 H), 2.54 - 2.58 (m, 3 H), 2.40 - 2.49 (m, 1 H), 2.24 - 2.29 (m, 1 H), 1.99 - 2.10 (m, 1 H), 1 .76 - 1 .84 (m, 1 H), 0.92 - 0.95 (m, 1 H), 0.80 - 0.84 (m, 1 H); MS (m/z): 268 [MH]+.
EJEMPLO 27B Hidrocloruro de (1S.6R o 1R6S)-1-r(metiloxi)metill-6-(2-naftalenil)-3- azabiciclo[4.1.01heptano (E27b) A una solución de { 1S,6R o R,6S)-1 -[(meliloxi)metil]-6-(2-naftalenil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano (E27a, 40 mg) en DCM se le añadió 1 equivalente de HCI (1 M en Et20), el disolvente se evaporó al vacío y el material obtenido de esta manera se trituró con Et20 para dar 40 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN (1H, DMSO-d6): d 7.83 - 7.90 (m, 3 H), 7.80 - 7.83 (m, 1 H), 7.60 (dd, 1 H), 7.44 - 7.52 (m, 2 H), 3.20 - 3.40 (m, 1 H), 3.13 (d, 1 H), 2.93 -3.05 (m, 5 H), 2.74 - 2.83 (m, 1 H), 2.63 (d, 1 H), 1 .99 - 2.17 (m, 2 H), 1 .25 -1.32 (m, 2 H); MS (m/z): 268 [MH]+.
EJEMPLO 29 Hidrocloruro de (1 S.6R/1 R^Si-S-P-cloro^-fluorofenilH -KmetiloxQmetill- 3-azabiciclor4.1.0lheptano (E29) El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 18 con un rendimiento de 115 mg partiendo de 6-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-[(metiloxi)metil]-3- azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de ( S,6R/ R,6S)-1 ,1-dimetiletilo (164 mg, P50). RMN (1H, DMSO-d6): d ppm 8.28 (s, 1 H) 7.66 (d, 1 H) 7.25 - 7.47 (m, 2 H) 3.41 (d, 1 H) 3.01 - 3.14 (m, 5 H) 2.92 (d, 1 H) 2.75 (d, 1 H) 2.68 (d, 1 H) 1 .98 - 2.10 (m, 2 H) 1.17 - 1 .26 (m, 2 H); MS (m/z): 270 [MH]+ EJEMPLO 30 (1 6S/1S,6R)-6-(3,4-diclorofen}l)-1- f(2,2,2-trifluoroetil)oxi1metil>-3- azabiciclof4.1.0lheptano (E30) Etapa a) A una solución agitada de 2,2,2-trifluoroetanol (12 µ?) en DMF (1 ml) se le añadió hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 5.7 mg) seguido, después de 10 min, de una solución de (1 R,6S/7S, 6f?)-6-(3,4-diclorofenil)-1-{[(metilsulfonil)oxi]metil}-3-azabiciclo[4. .0]heptano-3-carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo (P69, 60 mg), en DMF (2 ml). Después de 4 h, se añadieron más cantidad de 2,2,2-trifluoroetanol (12 µ?) en DMF (1 ml) e hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 5.7 mg). Después de 2 días, se añadieron más cantidad de 2,2,2-trifluoroetanol (12 µ?) en DMF (1 ml), e hidruro sódico (5.7 mg) y la reacción se calentó a 60°C durante 5 h. Se añadieron DCM y una solución saturada de NaHC03 y el disolvente se retiró a presión reducida para dar (1 R,6S/íS, 6R)-6-(3,4-diclorofenil)-1 -{[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]metil}-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo en forma de un material bruto (6 mg).
Etapa b) El (1 6S/7S, 6R)-6-(3,4-diclorofenil)-1 -{[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]metil}-3-azabiciclo[4.1 .0]heptano-3-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo bruto (6 mg, E30, Etapa a) se disolvió en DCM seco (1 mi) y se añadió TFA (0.5 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y, después de este periodo de tiempo, el disolvente se evaporó para dar un material bruto que se redisolvió en DCM. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaHCO3, se secó y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con 49/1/1 de DCM/Metanol/NH3/MeOH 2 N) para dar el compuesto del título (3.9 mg). RMN (1H, CDCI3): d 7.5 (s, 1 H) 7.45 (d, 1 H) 7.35 (m, 1 H), 3.9 (d, 2 H) 3.7 (d, 1 H) 3.6 (m, 2 H) 3.25 (d, 1 H) 3.15 (m, 2 H) 2.3 (m, 1 H) 2.2 (m, 1 H) 1 .25 (m, 2 H).
EJEMPLO 31 ^S,6 ?.7R fR,6S.7SJ-6-(3.4-diclorofen¡l)-7-r(metiloxi)metin-3- azabiciclof4.1.0]heptano (E31 ) A una solución agitada de (1 S,6R/7R, 6S)-6-(3,4-diclorofenil)-7-[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1 .0]heptano-3-carboxilato de ,1 -dimetiletilo y 4- (3,4-diclorofenil)-6-[2-(met¡lox¡)et¡l]-3,6-d¡hidro-1 (2H)-pir¡dinacarboxilato de 1 , 1-dimetiletilo (P56, 35 mg) en DCM seco (4 mi) se le añadió ácido trifluoroacético (0.75 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después el disolvente se retiró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con DCM:MeOH: NH3 ac. = 95:5:0.5) para dar 10 mg de una mezcla que contenia el compuesto del título. MS (m/z): 286 [MH]+ Se purificó (1 S,6R,7R/1 R,6S,7S)-6-(3,4-diclorofenil)-7-[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano (3.5 mg) y se separó de 4-(3,4-diclorofenil)-6-[2-(metiloxi)etil]-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina por HPLC semi-preparativa usando una columna quiral Chiralpak AS-H, eluyente A: n-hexano; B: etanol, gradiente ¡socrático B al 30%, caudal 0.8 ml/min, detección UV a 225 nm. RMN (1H, CDCI3): d 7.37 (d, 1 H) 7.33 (d, 1 H) 7.13 (dd, 1 H) 4.01 (dd, 1 H) 3.78 (dd, 1 H) 3.44 (s, 3 H) 3.28 - 3.36 (m, 1 H) 3.12 - 3.23 (m, 1 H) 2.79 - 2.89 (m, 1 H) 2.52 - 2.65 (m, 1 H) 1.96 - 2.12 (m, 1 H) 1 .80 - 1.96 (m, 1 H) 1.28 - 1.47 (m, 2 H), MS (m/z): 286 [MH]+ EJEMPLO 32 (1 S,6 ¾ t ?,6S)-6-(3,4-diclorofenil)-1-f(metiloxi)metin-3- azabiciclo[4.1.01heptano (E32) Método A El compuesto del titulo puede obtenerse de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para el compuesto E2A del Método B partiendo de (1 S,6R 1R,6S)-6-(3,4-diclorofenil)-1-[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1 0]hept-4-eno-3-carboxilato de ,1-dimetiletilo (P59).
Método B En un matraz de fondo redondo, se disolvió (1 S,6R 7R, 6S)-6- (3,4-diclorofenil)-1 -[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1 ,0]heptano-3-carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo (P66, 42.33 g, 1 10 mmoles) en DCM (450 mi) para dar una solución incolora. Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (103 mi, 1343 mmoles) manteniendo la temperatura interna por debajo de +5°C con un baño de hielo. Al final de la adición, el baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se interrumpió mediante la adición gota a gota de carbonato potásico acuoso sat. (250 mi), manteniendo la temperatura interna por debajo de + 10°C con un baño de hielo. Después, la mezcla se diluyó con agua (200 mi) y DCM (200 mi). Las dos fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mi) y la fase orgánica (solución lechosa) se evaporó al vacio y se recogió con acetato de etilo (400 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (300 mi), se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacío para obtener un aceite amarillo (34 g). Se disolvió en éter dietílico (600 mi) y se lavó con una solución acuosa 1 M de carbonato potásico (3 x 200 mi). La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío para producir el compuesto del titulo (28.9 g) en forma de un aceite incoloro. RMN (1H, CDCl3): d ppm 7.45 (s, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 3.32 (d, 1 H), 3.14 (s, 3 H), 3.09 (d, 1 H), 2.96 (d, 1 H), 2.84 (d, 1 H), 2.73 -2.81 (m, 1 H), 2.64 - 2.71 (m, 1 H), 1.92 - 2.00 (m, 1 H), 1 .79 - 1.88 (m, 1 H), 0.97 - 1 .07 (m, 2 H). HPLC (creciente): Rt = 3.97 min EJEMPLO 33 1-f(metiloxi)metil1-3-azabiciclor4.1.01heptano (2 3ft)-2,3- dihidroxibutanodioato de (1 S,6R)-6-(3,4-diclorofenilo) (sal L-tartrato) ÍE33] Método a) Se disolvieron 3.7 gramos de material preparado por un procedimiento análogo al método de la Etapa A del Ejemplo 38, omitiendo la etapa de secado azeotrópico, en alcohol isopropilico (60 mi, 16.7 volúmenes), a la solución se le añadió ácido L-tartárico [ácido (2R,3R)-(+)-tartárico] (2.7 gramos, 18.1 mmoles, 1 .4 equiv.) y después la solución se calentó a 80°C. Cuando alcanzó esa temperatura, se añadió agua (12 mi, 3.2 volúmenes) y la solución se agitó durante 10 min. Después, la solución resultante se enfrió a 0°C a una velocidad de 0.2°C/min y después se mantuvo a 0°C durante 7 horas. Después, la suspensión se filtró y se lavó dos veces con alcohol isopropilico (10 mi, 2.7 vol). Después, el sólido obtenido se secó a alto vacio durante 5 horas a 50'°C para dar un sólido blanquecino del compuesto del titulo (3.7 gramos, 8.5 mmoles, recuperación de 65%). RMN ( H, DMSO-d6): d ppm 1.22 (s, 2 H), 2.03 (t, J = 5.26 Hz, 2 H), 2.67 - 2.79 (m, 2 H), 2.83 - 2.90 (m, 1 H), 3.04 (s, 4 H), 3.1 1 (d, J = 13.19 Hz, 1 H), 3.43 (d, J = 13.55 Hz, 1 H), 3.85 (s, 2 H), 7.33 - 7.39 (m, 1 H), 7.56 -7.60 (m, 1 H), 7.68 (d, J = 2.01 Hz, 1 H).
Método b) A 300.1 mg de (1 S,6R)-6-(3,4-diclorofenil)-1-[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1 .Ojheptano (E2a) y 157.3 mg de ácido L -tartárico se le añadieron 0.5 mi de alcohol isopropilico (IPA) con agitación. Se añadieron 0.5 mi más y la solución resultante calentó usando una pistola de aire. El calor se retiró y se añadieron 2.5 mi más de IPA, lo que dio como resultado una suspensión a la que se le añadió 1 mi más de IPA para darle movilidad (dando un volumen total de disolvente añadido de 4.5 mi de IPA). La suspensión resultante se sometió a un ciclo de temperatura entre 0 y 40°C durante >24 horas. Después, la muestra se filtró y el sólido obtenido se secó al vacío a 70°C durante 24 horas. El difractograma de la Forma 1 del compuesto del titulo E33 [extracción producida por el método b)] se muestra en la Fig. 3. Los picos de XRPD* de la Forma 1 (con 5% o más de intensidad relativa) del compuesto del titulo del Ejemplo 33 se ilustran en el cuadro 3 que se muestra a continuación (se indican los ángulos de XRPD y las distancias interplanares d): CUADRO 3 [El análisis de Difracción de Polvo de Rayos X (XRPD) se realiza en un difractómetro de polvo PANalytical X'pert Pro, Model PW3040/60, número de serie DY2599 usando un detector X'Celerator. Condiciones de adquisición: radiación: Cu Ka, tensión del generador: 40 kV, corriente del generador: 40 mA, ángulo inicial:2.0 °2T, ángulo final: 45.0 °2T, tamaño de etapa: 0.017 °2T, tiempo por etapa: 32.3024 segundos. Muestra preparada usando técnica de fondo cero (llenado frontal)] Comienzo del punto de fusión/descomposición [E33, Forma 1 , extracción producida por el método b)]: 198°C (TA instruments Q1000 número de serie Q1000-0577. La muestra se calentó a 10°C min"1 en un recipiente de aluminio engarzado con una tapa de agujero de alfiler). El termograma de DSC de la Forma 1 del compuesto del título del Ejemplo 33 [extracción producida por el método b)] se muestra en la Fig.4.
Método c) A 500 mg de material preparado de acuerdo con la etapa A del Ejemplo 38, disuelto en metanol (5 mi) se añadió ácido L-tartárico en metanol (1.21 mi, 1 mmoles/ml). Se agitó durante 15 minutos y se formó un precipitado blanco. Éste se recogió por filtración al vacío y se lavó con metanol (2 mi) para obtener 246 mg del compuesto del título. RMN (? ?, DMSO-d6): d ppm 1 .24 (s, 2 H) 1 .99 - 2.14 (m, 2 H) 2.47 - 2.53 (m, 1 H) 2.67 (d, J = 9.99 Hz, 1 H) 2.72 - 2.83 (m, 1 H) 2.92 (d, J = 9.99 Hz, 1 H) 3.05 (s, 3 H) 3.12 (d, J = 13.20 Hz, 1 H) 3.47 (d, J = 13.38 Hz, 1 H) 3.92 (s, 2 H) 7.39 (dd, J=8.34, 2.10 Hz, 1 H) 7.59 (d, =8.29 Hz, 1 H) 7.70 (d, J = 2.05 Hz, 1 H) El difractograma de la Forma 1 del compuesto del título E33 se muestra en la Fig. 5. Los picos de XRPD* de la Forma 1 del compuesto del título E33 [extracción producida por el método c)] se ilustran en el cuadro 4 que se muestra a continuación (se indican los ángulos de XRPD y las distancias interplanares d): *Los valores mostrados aquí se redondean a un decimal. El patrón de difracción puede variar a valores ligeramente superiores o inferiores a 2T dependiendo del desplazamiento de la muestra. El análisis por Difracción de Polvo de Rayos X (XRPD) se realizó en un PANalytical X'Pert-Pro MPD con monocromador Johansson Ka1 , usando un detector X'Celerator. Las condiciones de adquisición fueron las siguientes: radiación: Cu (Ka1 ), 1 .540598 angstroms (monocromático); Detector: X'Celerator; Tensión: 45 kV; Intensidad de corriente: 40 mA; Ángulo de inicio: 2.0° 2q; Ángulo final: 50.0° 2q; Tamaño de la etapa: 0.02°; Tiempo/etapa: 40.0 segundos; Velocidad de exploración: 0.05°/segundos; Haz incidente: hendidura anti-dispersión fija a 2o y hendidura de divergencia programable; Haz de difracción: hendidura soller 0.02 rad y hendidura anti-dispresión programable; Muestras preparadas sobre un soporte de muestra de fondo silicio cero)]. En una modalidad, se han identificado picos* únicos y discriminantes de la Forma 1 del compuesto del título E33 y se ilustran en el cuadro 5 que se muestra a continuación (se indican los ángulos de XRPD y las distancias interplanares d): CUADRO 5 Comienzo del punto de fusión/descomposición [E33, Forma 1 , extracción producida por el método c)]: 191 .17°C (TA Instruments Model Q1000 DSC; Recipiente: aluminio cerrado; Gas de purgado: N2, 50 ml/min; Intervalo de temp.: 30-300°C, 15°C/min). El termograma de DSC de la Forma 1 del compuesto del titulo E33 [extracción producida por el método c)] se muestra en la Fig.6. La fusión para la Forma 1 del compuesto del título E33 se sigue de degradación, por lo que la integración del pico para diferentes muestras puede dar valores de Comienzo, Pico Máximo y Entalpia ligeramente diferentes.
EJEMPLOS 34 Y 35 ácido (2R,3R)-2,3-bisr(fenilcarbonil)oxi1butanodioico - (1S,6R)-6-f3,4- diclorofenil)-1-[(metiloxi)metin-3-azabiciclo[4.1.0lheptano (E34) y ácido (2S,3S)-2,3-bisr(fenilcarbonil)oxilbutanodioico - (1 R,6S)-6-(3.4- diclorofenil)-1 -f(metiloxi)metill-3-azabiciclo[4.1.Olheptano (E35) Etapa a) A una solución de (1 S,6R/7R, 6S)-6-(3,4-diclorofenil)-1- [(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano (E32, 61 .5 g, 215 mmoles) en acetona (300 mi) se le añadió gota a gota ácido dibenzoil-L-tartárico (1 15 g, 322 mmoles) disuelto en acetona (622 mi) durante 1 h. Precipitó un sólido y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El sólido se filtró, se lavó con acetona (2 x 100 mi) y se secó al vacío para dar el compuesto E34 (35.8 g). HPLC Quiral (Columna: AS-H (25 x 0.46 cm), 5 micrómetros, Eluyente: 95/5 v/v de n-Hexano/(2-propanol + isopropilamina al 0.1 %); Flujo: 1 ml/min; longitud de onda. 225 nm; tiempos de retención atribuidos al análisis de la sal): Enant. 1 (Rt = 12.14 min) /Enant. 2 (Rt = 17.29 min) = 86/13% de área Las aguas madre se concentraron al vacío y el residuo se suspendió en DCM (700 mi). Se lavó con 1 : 1 de carbonato potásico acuoso sat./agua (700 mi). La fase acuosa se extrajo de nuevo con DCM (2 x 500 mi). Las fases orgánicas se recogieron, se secaron (Na2S04) y se evaporaron para dar 6-(3,4-diclorofenil)-1-[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4. ,0]heptano residual (45 g). RMN (1H, CDCI3): d ppm 7.45 (s, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 3.32 (d, 1 H), 3.14 (s, 3 H), 3.09 (d, 1 H), 2.96 (d, 1 H), 2.84 (d, 1 H), 2.73 -2.81 (m, 1 H), 2.64 - 2.71 (m, 1 H), 1.92 - 2.00 (m, 1 H), 1 .79 - 1.88 (m, 1 H), 0.97 - 1.07 (m, 2 H). HPLC quiral: Columna: AS-H (25 x 0.46 cm), 5 micrómetros; Eluyente: 95/5 v/v de n-Hexano/(2-propanol + isopropilamina al 0.1 %); Flujo. 1 ml/min; longitud de onda: 225 nm; tiempos de retención atribuidos a la base libre): Enant. 1/Enant. 2 = 34/62% de área Etapa b) Al 6-(3,4-diclorofenil)-1 -[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano residual (45 g, 157 mmoles), de la etapa a) disuelto en acetona (220 mi) se le añadió gota a gota ácido dibenzoil-D-tartárico (85 g, 236 mmoles) disuelto en acetona (450 mi) durante 45 min. Precipitó un sólido y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El sólido se filtró, se lavó con acetona (2 x 100 mi) y se secó al vacio para dar el compuesto E35 (43.8 g). HPLC quiral: Enant. 1/Enant. 2 = 7.5/90.9% de área Las aguas madre se concentraron al vacio y el residuo se suspendió en DCM (700 mi). Se lavó con 1 : 1 de carbonato potásico acuoso sat./agua (700 mi). La fase acuosa se extrajo de nuevo con DCM (2 x 500 mi). Las fases orgánicas se recogieron, se secaron (Na2S04) y se evaporaron para dar 6-(3,4-diclorofenil)-1 -[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano residual (25.6 g). HPLC quiral: Enant. 1/Enant. 2 = 54/35% de área Etapa c) Al 6-(3,4-diclorofenil)-1 -[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano residual (25.6 g, 89 mmoles), de la etapa b) disuelto en acetona (125 mi) se le añadió gota a gota ácido dibenzoil-L-tartárico (48.1 g, 134 mmoles) disuelto en acetona (250 mi) durante 1 h. Precipitó un sólido y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El sólido se filtró, se lavó con acetona (2 x 100 mi) y se secó al vacío para producir el compuesto E34 (15 g). HPLC quiral: Enant. 1/Enant. 2 = 92.5/5.5% de área Las aguas madre se concentraron al vacío y el residuo se suspendió en DCM (350 mi). Se lavó con 1 :1 de carbonato potásico acuoso sat./agua (350 mi). La fase acuosa se extrajo de nuevo con DCM (2 x 300 mi).
Las fases orgánicas se recogieron, se secaron (Na2S04) y se evaporaron para dar 6-(3,4-diclorofenil)-1 -[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1 0]heptano residual (18 g). HPLC quiral: Enant. 1/Enant. 2 = 37.7/49.7% de área Etapa d) Al 6-(3,4-diclorofenil)-1 -[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1 .Ojheptano residual (18 g, 62.89 mmoles), de la etapa c) disuelto en acetona (90 mi) se le añadió gota a gota ácido dibenzoil-D-tartárico (33.8 g, 94.33 mmoles) disuelto en acetona (180 mi) durante 45 min. Precipitó un sólido y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El sólido se filtró, se lavó con acetona (2 x 80 mi) y se secó al vacío para dar el compuesto E35 (1 1 g). HPLC quiral: Enant. 1/Enant. 2 = 14.5/84.5% de área Las aguas madre se concentraron al vacío y el residuo se suspendió en DCM (500 mi). Se lavó con 1 : 1 de carbonato potásico acuoso sat./agua (500 mi).
La fase acuosa se extrajo de nuevo con DCM (2 x 300 mi). Las fases orgánicas se recogieron, se secaron (Na2S04) y se evaporaron para dar 6-(3,4-diclorofenil)-1 -[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1 .OJheptano residual (12.6 g). HPLC quiral: Enant. 1/Enant. 2 = 49.2/31 .2% de área Etapa e) Al 6-(3,4-diclorofenil)-1-[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1. OJheptano residual (12.6 g, 44 mmoles), de la etapa d) disuelto en acetona (65 mi) se le añadió gota a gota ácido dibenzoil-L-tartárico (23.66 g, 66 mmoles) disuelto en acetona (125 mi) durante 1 h. Precipitó un sólido y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El sólido se filtró, se lavó con acetona (2 x 100 mi) y se secó al vacío para producir el compuesto E34 (3.1 g). Rendimiento de 10.57%. HPLC quiral: Enant. 1/Enant. 2 = 94.1/5.0% de área Etapa f) Se suspendieron ácido (2R,3R)-2,3-bis[(fenilcarbonil)oxi]butanodioico - (1 S,6R)-6-(3,4-diclorofenil)-1- [(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1 .0]heptano (E34) de la etapa a) (35.8 g, 55.54 mmoles), etapa c) (15 g, 23.27 mmoles), etapa e) (3.1 g 4.8 mmoles) y una extracción adicional de material (3.1 g, 4.8 mmoles) de la misma calidad en acetona (570 mi) y la mezcla se calentó suavemente a la temperatura de reflujo durante 30 min. La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El sólido se filtró para dar 47.25 g de un sólido blanco. Este sólido se suspendió en acetona (470 mi) y se calentó a reflujo durante 30 min. La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El sólido se filtró para dar 41.80 g de un sólido blanco. Este sólido se suspendió en acetona (420 mi) y se calentó a reflujo durante 30 min. La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El sólido se filtró para dar el compuesto puro E34 (38 g) en forma de un sólido blanco. RMN (1H, MeOH-d4): d ppm 8.14 (d, 4 H), 7.57 - 7.67 (m, 3 H), 7.41 - 7.54 (m, 5 H), 7.29 - 7.38 (m, 1 H), 5.93 (s, 2 H), 3.61 - 3.76 (m, 1 H), 3.16 - 3.29 (m, 2 H), 3.13 (s, 3 H), 2.98 - 3.07 (m, 1 H), 2.79 - 2.92 (m, 1 H), 2.66 - 2.78 (m, 1 H), 2.08 - 2.29 (m, 2 H), 1 .12 - 1 .31 (m, 2 H) HPLC quiral: Enant. 1/Enant. 2 = 99/1 % de ár EJEMPLO 36 butanodioato de (1 S.6 -6-(3,4-diclorofenil)-1-f(metiloxi)metil1-3- azabiciclo[4.1.01heptano (Sal Mono-Succinato) (E36) A 300.7 mg de (1 S,6 )-6-(3,4-diclorofenil)-1 -[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1 0]heptano (E2a) y 123.4 mg de ácido succinico se les añadieron 0.5 mi de alcohol isopropílico (IPA) con agitación. Se añadieron 0.5 mi más y se aplicó calor usando una pistola de aire para facilitar la disolución. Se realizaron más adiciones de disolvente de 2 x 0.5 mi, 1 mi, 0.5 mi y 1 mi para conseguir una suspensión móvil (dando un volumen total de disolvente añadido de 4.5 mi de IPA). La suspensión resultante se sometió a un ciclo de temperatura entre 0 y 40°C durante tres días. Después, la muestra se filtró y el compuesto del título sólido obtenido se secó al vacio a 70°C durante 24 horas. RMN ( ?, DMSO-d6): 7.67 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.36 (dd, 1 H) 3.40 (d, 1 H), 3.09 (d, 1 H), 3.05 (s, 3H), 3.01 (m, 1 H), 2.87 (d, 1 H), 2.77-2.70 (m, 2H), 2.34 (s, 4H), 2.01 (m, 2H), 1.21 (m, 2H) [el análisis por RMN se realiza sobre una extracción obtenida con un procedimiento análogo al descrito anteriormente] EJEMPLO 37 fosfato de (1S,6fl)-6-(3,4-( diclorofenil)-1 -í(metiloxi)metin-3- azabiciclof4.1.01heptano (sal monofosfato) (E37) Se preparó una solución con 301 .5 mg de (1 S, 6R)-6-(3,4-diclorofenil)-1 -[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano (E2a, aceite) y 0.2 mi de alcohol isopropílico acuoso al 5% p/p en agua (IPA ac). A esta solución se le añadieron 209.6 microlitros de ácido fosfórico (5 M en agua) con agitación. Se añadieron 0.1 mi más de disolvente mientras se agitaba, produciendo una suspensión. Se añadieron 0.3 mi y después 0.1 mi más de disolvente para dar una suspensión móvil. (Cantidad total de IPA ac. añadida 0.7 mi). La suspensión resultante se sometió a un ciclo de temperatura entre 0 y 40°C durante 24 horas. Después, la muestra se filtró y el compuesto del título sólido obtenido se secó al vacío a 70°C durante 24 horas. Los datos analíticos dados más abajo para E37 fueron generados usando lotes alternativos del compuesto. RMN (1H, DMSO-d6): 7.63 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 3.03 (s, 3H), 3.01 (d, 1 H), 2.90 (d, 1 H), 2.85 (m, 1 H), 2.69 (d, 1 H), 2.64 (m, 1 H), 1.95 (m, 2H), 1 .17 (m, 2H) El difractograma de la Forma 1 del compuesto del título E37 se muestra en la Fig. 7. Los picos de XRPD* de la Forma 1 (con 5% o más de intensidad relativa) del compuesto del título del Ejemplo 37 se ilustran en el cuadro 6 que se muestra a continuación (se indican los ángulos de XRPD y las distancias interplanares d): CUADRO 6 [El análisis de Difracción de Polvo de Rayos X se realiza en un difractómetro de polvo PANalytical X'pert Pro, Model PW3040/60, número de serie DY2599 usando un detector X'Celerator. Condiciones de adquisición: radiación: Cu Ka, tensión del generador: 40 kV, corriente del generador: 40 mA, ángulo inicial:2.0 °2T, ángulo final: 45.0 °2T, tamaño de etapa: 0.017 °2T, tiempo por etapa: 32.3024 segundo. Muestra preparada usando técnica de fondo cero (llenado frontal)] El termograma de DSC de la Forma 1 del compuesto del título E37 se muestra en la Fig.8. Comienzo de la fusión (E37, Forma 1 ): 199°C (TA ¡nstruments Q1000 número de serie Q1000-0577. La muestra se calentó a 10°C min"1 en un recipiente de aluminio engarzado con una tapa de agujero de alfiler). La fusión para la Forma 1 del compuesto del título E37 se sigue de degradación, por lo que la integración del pico para diferentes muestras puede dar valores de Comienzo, Pico Máximo y Entalpia ligeramente diferentes.
EJEMPLO 38 trifluoroacetato de (1 S,6fl)-6-(3,4-diclorofenil)-1 -r(metiloxi)metin-3- azabiciclof4.1.01heptano (proporción iónxontraión no determinada) Etapa A Se disolvió (I S.e^-e-ía^-diclorofeni -l-KmetiloxiJmetill-a-azabiciclo[4.1 0]hept-4-eno-3-carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo (P60, 1 1 g) en tolueno (1 10 mi). La solución se trató con trietilsilano (5.46 mi, 34.17 mmoles), seguido de ácido trifluoroacético (14.81 mi, 199.3 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, después se interrumpió con hidróxido sódico y se agitó durante 10 min. El valor del pH de la mezcla era de aproximadamente 13. Las fases se separaron y la fase de tolueno se concentró al vacio para dar un producto intermedio en forma de un aceite, que se secó adicionalmente por medio de la actuación de tres azeótropos. Etapa B, método A Se disolvieron 3 g del material producido en la etapa A en acetato de etilo y se añadió heptano hasta que la solución se hizo turbia. La solución se calentó hasta que se produjo la disolución y después se dejó enfriar. Se observó formación de cristales. Después, el sólido se fitró y se recuperó 1 g del compuesto del título.
Etapa B, método B Se disolvieron 6 g del material producido en la Etapa A en 12 mi de acetato de etilo. A esta solución se le añadió heptano (60 mi) y después la mezcla bifásica se calentó a ~70°C para obtener una solución de fase única. A esta solución se le añadió otra porción de heptano (60 mi) y la solución se calentó a reflujo (90°C). Después, la solución se dejó en friar mientras se agitaba a 67°C, temperatura a la que se pipeteó con tristales del compuesto del titulo obtenido previamente como se ha descrito en la Etapa B, Método A. Después, la solución se dejó enfriar a temperatura ambiente una noche. Después, el precipitado resultante se filtró por filtración al vacío y se lavó con heptano (5 mi). Se obtuvo el compuesto del título (1 .5 g) en forma de un sólido cristalino (recuperación de 25%). RMN (1H, CDCI3): d ppm 1.23 (dd, 2 H) 2.16 - 2.25 (m, 1 H) 2.31 - 2.43 (m, 1 H) 2.84 (d, J = 9.99 Hz, 1 H) 2.92 - 2.97 (m, 1 H) 3.15 (s, 3 H) 3.18 - 3.28 (m, 2 H) 3.76 (d, J = 13.20 Hz, 1 H) 7.34 - 7.39 (m, 1 H) 7.40 - 7.43 (m, 1 H) 7.51 (d, J = 1 .96 Hz, 1 H) 9.65 (s, 1 H) El difractograma de la Forma 1 del compuesto del titulo E38 se muestra en la Fig. 1 . Los picos* de la Forma 1 del compuesto del título del Ejemplo 38 se ilustran en el siguiente cuadro 1 (se indican los ángulos de XRPD y las distancias interplanares d): CUADR 1 *Los valores mostrados aquí se redondean a un decimal. El patrón de difracción puede variar a valores ligeramente superiores o inferiores a 2T dependiendo del desplazamiento de la muestra.
El análisis por Difracción de Polvo de Rayos X (XRPD) se realizó en un PANalytical X'Pert-Pro MPD con monocromador Johansson Ka1 , usando un detector X'Celerator. Las condiciones de adquisición fueron las siguientes, radiación: Cu (Ka1 ), 1.540598 angstroms (monocromático), Detector: X'Celerator; Tensión: 45 kV; Intensidad de corriente: 40 mA; Ángulo de inicio: 2.0° 2q; Ángulo final: 50.0° 2q; Tamaño de la etapa: 0.02°; Tiempo/etapa: 40.0 segundos; Velocidad de exploración: 0.05°/segundos; Haz incidente: hendidura anti-dispersión fija a 2o y hendidura de divergencia programable; Haz de difracción: hendidura soller 0.02 rad y hendidura anti-dispresión programable; Muestras preparadas sobre un soporte de muestra de fondo silicio cero)]. En una modalidad, se han identificado picos* únicos y discriminantes de la Forma 1 del compuesto del titulo del Ejemplo 38 y se ilustran en el cuadro 2 que se muestra a continuación (se indican los ángulos de XRPD y las distancias interplanares d): CUADRO 2 2-theta ? distancia interplanar d [Á] 5.1 17.3 10.2 8.6 10.6 8.3 15.4 5.7 18.6 4.8 19.3 4 6 21.4 4.1 22.2 4.0 Comienzo de la fusión (E2A, Forma 1 ): 123.91°C (TA Instruments Model Q100 DSC; Recipiente, aluminio cerrado; Gas de purgado: N2, 40 ml/min; Intervalo de temp.: 30-300°C, 15°C/min). El termograma de DSC de la Forma 1 del compuesto del título del Ejemplo 38 se muestra en la Fig.2. Debe apreciarse que la presente invención incluye todas las combinaciones de grupos particulares descritos anteriormente en este documento. La solicitud de la que forman parte esta descripción y las reivindicaciones se pueden utilizar como una base para la prioridad con respecto a cualquier solicitud posterior. Las reivindicaciones de tal solicitud subsiguiente pueden estar dirigidas a cualquier característica o combinación de características descritas en este documento. Pueden tomar la forma de reivindicaciones de producto, composición, procedimiento o uso y pueden incluir, a modo de ejemplo y sin limitación, las siguientes reivindicaciones.

Claims (18)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1 .- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (A)' o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo: donde: Ri es hidrógeno o alquilo
R2 es un grupo A, K o W donde: A es
K es un grupo a o ß naftilo, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R18, siendo cada uno de ellos igual o diferente; y W es y donde G es un grupo heteroarilo monociclico de 5 ó 6 miembros o un grupo heteroarilo biciclico de 8 a 1 1 miembros; de tal forma que G puede estar sustituido con (Ris)p, que puede ser igual o diferente; p es un número entero entre 0 y 5; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, flúor y alquilo C-i-4; o corresponde a un grupo X o R4 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, flúor y alquilo Ci_4; o corresponde a un grupo X o Xi, R5 es hidrógeno o alquilo C^; R7 es hidrógeno o alquilo d- ; o es un grupo X, X-\, X2 o X3; donde: X es
X2 es
R6 es hidrógeno o alquilo Ci_4; o es un grupo X o X^ R9 es alquilo Ci-4¡ R-io se selecciona entre un grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo Ci_4, haloalquilo C1 -4, alcoxi C^, haloalcoxi C1-4, alcanoilo C -4 y SF5; o corresponde a un grupo Ra; e es un grupo heterociclo de 5-6 miembros, que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre un grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo d.4 , haloalquilo Ci-4, alcoxi C -4 y alcanoilo C1-4; Rn se selecciona entre un grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C -4, haloalquilo
C-i-4, alcoxi C T -4 , haloalcoxi C1-4, alcanoilo C1-4 y SF5; o corresponde a un grupo R8; R 2 se selecciona entre un grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo Ci_4, haloalquilo C1.4 , alcoxi Ci- , haloalcoxi
C-i-4, alcanoilo Ci_4 y SF5; o corresponde a un grupo R8; R 3 se selecciona entre un grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo
Ci-4, haloalquilo C1-4 , alcoxi d.4, haloalcoxi Ci_4, alcanoilo Ci_4 y SF5; o corresponde a un grupo R8; Ri4 se selecciona entre un grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo Ci_4, haloalquilo C-i_4, alcoxi Ci_ 4 , haloalcoxi C - , alcanoilo Ci-4 y SF5; o corresponde a un grupo R8; R15 se selecciona entre un grupo que consiste en: halógeno, hidroxi, ciano, alquilo
C1 -4, haloalquilo C1-4 , alcoxi C^, haloalcoxi C^, alcanoilo C1.4 y SF5; o corresponde a un grupo R8; R-|6 es hidrógeno, alquilo Ci-4, cicloalquilo C3-6 o cicloalquil C3_6-alquilo Ci.3; R 17 es hidrógeno o alquilo Ci-4; Ri8 se selecciona entre un grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo d.4; R 19 es haloalquilo C1.2 ; n es 1 ó 2; y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 2 - Un compuesto de fórmula (I)' o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo: (i)' donde: es hidrógeno o alquilo C^; R2 es un grupo A, K o W donde: A es
K es un grupo a o ß naftilo, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R., siendo cada uno de ellos igual o diferente; y W es y donde G es un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros o un grupo heteroarilo bicíclico de 8 a 1 1 miembros; de tal forma que G puede estar sustituido con (R15)p, que puede ser igual o diferente; p es un número entero entre 0 y 5; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, flúor y alquilo C^; o corresponde a un grupo X o X.,; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, flúor y alquilo C,^; o corresponde a un grupo X o X^ R5 es hidrógeno o alquilo C^; R7 es hidrógeno o alquilo C^; o es un grupo X, X,, X2 o X3; donde: X es
X, es
X2 es
R6 es hidrógeno o alquilo Ci-4; o es un grupo X o X-i; R9 es alquilo C1-4; R10 se selecciona entre un grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1 -4, haloalquilo d_4, alcoxi Ci-4, haloalcoxi Ci-4, alcanoilo C1-4 y SF5; o corresponde a un grupo R8; R8 es un grupo heterociclo de 5-6 miembros, que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre un grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo Ci-4, haloalquilo Ci-4, alcoxi Ci- y alcanoilo Ci-4; Rn se selecciona entre un grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo Ci-4, haloalquilo Ci-4, alcoxi Ci-4, haloalcoxi C -4, alcanoilo Ci-4 y SF5; o corresponde a un grupo Re; R12 se selecciona entre un grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1- , alcoxi d. , haloalcoxi Ci_4, alcanoilo Ci-4 y SF5; o corresponde a un grupo R8; R 13 se selecciona entre un grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1 -4, alcoxi C1-4, haloalcoxi Ci-4, alcanoilo Ci-4 y SF5; o corresponde a un grupo R8; Ri4 se selecciona entre un grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo Ci- , haloalquilo Ci_4, alcoxi Ci_4, haloalcoxi Ci- , alcanoilo Ci_ y SF5; o corresponde a un grupo R8; R15 se selecciona entre un grupo que consiste en: halógeno, hidroxi, ciano, alquilo Ci_ , haloalquilo C-i_4, alcoxi C- , haloalcoxi C1.4, alcanoilo C1-4 y SF5; o corresponde a un grupo Re; R16 es hidrógeno, alquilo Ci-4, cicloalquilo C3.6 o cicloalquil C3_6-alquilo C1-3; R17 es hidrógeno o alquilo d-4; Ríe se selecciona entre un grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C-|.4; R 9 es haloalquilo Ci-2; n es 1 ó 2; con la condición de que: si R2es A, R3, R4, R5, R6, R7, R10, R11, R13 y 1 son hidrógeno y R 2es flúor, R1 sea alquilo d_4; si R2es A, R3, R4, R5, R6, R7, R 0, Rn, Ri3 y R14 son hidrógeno y es metilo, R12 sea halógeno, hidroxi, ciano, alquilo d.4, haloalquilo C -4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoilo C1-4 y SF5, o corresponda a un grupo R8. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque es un compuesto de fórmula (IC) en la que R1, R2, R7 y Ri7 son como se han definido para los compuestos de fórmula (I)', o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo. A.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 ó 3, caracterizado además porque es un compuesto de fórmula (ID) en donde R2, R 16 y n son como se han definido para los compuestos de fórmula (I)', o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo. 5. - El compuesto de Fórmula (ID) de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque n es 1 . 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque es un isómero estereoquimico, que tiene una configuración absoluta única en los centros estereogénicos denominados 1 y 6, de fórmula (I)" en la que R-i , R2, R3, R , 5, R6, R7 y R17 son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I)', o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo. 7.- El compuesto de fórmula (I)', de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, caracterizado además porque se selecciona entre la lista que consiste en:(1 S,6R/1 R,6S)-6-(3,4-diclorofenil)-1 - [(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano; (1S,6 ?)-6-(3,4-diclorofenil)-1-((met'iloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano; (1R,6S)-6-(3,4-diclorofenil)-1-[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano; |( S,6R/ R,6S)-6-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1.0]hept-1-il]metanol; [(1S.6R o 1R,6S)-6-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1.0]hept-1-il]metanol; [(1R.6S o 1S,6R)-6-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1.0]hept-1-il]metanol; (1 6S/7S,6R)-6-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano; (1R,6S)-6-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano; (1S,6f?)-6-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano; (1R,4S,6S/7S,4f?,6R)-6-(3,4-diclorofenil)-4-metil-1-[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano; (1S,6ft)-6-(3,4-diclorofenil)-3-metil-1-[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano; (1f?,6S/7S,6/?)-6-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-1 -[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1 OJheptano; (1f?,6S/7S,6 )-6-(4-clorofenil)-1-[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano; (1R,6S/iS,6R)-6-(3,4-diclorofenil)-1-[(etiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1 ]he (1R.6S o S,6R)-6-(3,4-diclorofenil)-1-i(etiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano, {1S,6R o 1R,6S)-6-(3,4-diclorofenil)-1-[(etiloxi)metil]- 3- azabiciclo[4.10]heptano; (1 S.6R/7 R, 6SJ-1 -[(metiloxi)metil]-6-{4-[(trifluorometil)oxi]fenil}-3-azabiciclo[4.1.0]heptano; (1S,6R/1R,6S)-6-[3-cloro- 4- (trifluorometil)fenil]-1-[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano; (1R,6S/iS,6R)-1-[(metiloxi)metil]-6-(2-naflalenil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano; (1R.6S o iS,6R)-1-[(metiloxi)metil]-6-(2-naftalenil)-3-azabiciclo[4.1.OJheptano; (1S,6R o 1R,6S)-1-[(metiloxi)metil]-6-(2-naftalenil)-3-azabiciclo[4.1. OJheptano; (1S,6R/1R,6S)-6-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-[(metiloxi)metil]-3- azabicíclo[4.1 .0]heptano; (1 R,6Sñ S,6R)-6-(3,4-diclorofenil)-1 -{[(2,2,2-trifluoroet¡l)oxi]met¡l}-3-azabiciclo[4.1 .0]heptano; diclorofenil)-7-[(met¡loxi)met¡l]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano; y una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo: 8.- El compuesto de fórmula (I)', de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, caracterizado además porque se selecciona entre la lista que consiste en: (1 S,6R)-6-(3,4-diclorofenil)-1 -[(metilox¡)metil]-3-azabiciclo[4.1 .0]heptano; y una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo. 9.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-8 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección en un mamífero para la que es beneficiosa la inhibición de serotonina (5-HT), dopamina (DA) y norepinefrina (NE). 10. - El uso como se reclama en la reivindicación 9, en donde la afección a tratar es depresión. 1 1 . - Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, para uso en terapia. 12. - Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-8 para uso en el tratamiento de una afección en un mamífero para la que es beneficiosa la inhibición de serotonina (5-HT), dopamina (DA) y norepinefrina (NE). 13. - Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-8 para uso en el tratamiento de depresión.
14. - El uso de un compuesto de fórmula (A) de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección en un mamífero para la que es beneficiosa la inhibición de serotonina (5-HT), dopamina (DA) y norepinefrina (NE).
15. - El uso como se reclama en la reivindicación 14, en donde la afección es depresión.
16. - Un compuesto de fórmula (A) de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo, para uso en el tratamiento de una afección en un mamífero para la que es beneficiosa la inhibición de serotonina (5-HT), dopamina (DA) y norepinefrina (NE).
17. - Un compuesto de fórmula (A) de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo, para uso en el tratamiento de depresión.
18. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-8 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. RESUMEN DE LA INVENCION La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula (I)', sales farmacéuticamente aceptables, profármacos o solvatos de los mismos: donde: R-i es hidrógeno o alquilo Ci-4; R2 es un grupo A, K o W donde: A es K es un grupo a o ß nauiiu, opciunaimerue sustituido con 1 ó 2 grupos R f siendo cada uno de ellos igual o diferente; y W es y donde G es un grupo heteroarilo monociclico de 5 ó 6 miembros o un grupo heteroarilo bicíclico de 8 a 1 1 miembros, de tal forma que G puede estar sustituido con (Ris)p, que puede ser igual o diferente; p es un número entero entre 0 y 5; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, flúor y alquilo Ci-4; o corresponde a un grupo X o X-i ; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, flúor y alquilo C-|. ; o corresponde a un grupo X Xi , R5 es hidrógeno o alquilo C1.4; R7 es hidrógeno o alquilo C i_4; o es u grupo X, Xt , X2 o X3; donde: X es X2 es R6 es hidrógeno o alquilo C-|. ; o es un grupo X o X-? ; Rg es alquilo C^; R10 se selecciona entre un grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C -4, haloalquilo C - , alcoxi Ci-4, haloalcoxi d.4, alcanoílo Ci-4 y SF5; o corresponde a un grupo Re; Re es un grupo heterociclo de 5-6 miembros, que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre un grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C 4, haloalquilo Ci-4, alcoxi Rn se selecciona entre un grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1 - , haloalquilo C 1-4 , alcoxi C-i-4 , haloalcoxi C i_4, alcanoílo C-|.4 y SF5; o corresponde a un grupo Re; R12 se selecciona entre un grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo d.4, haloalquilo C1-4, alcoxi C-|.4, haloalcoxi Ci-4, alcanoílo Ci_4 y SF5, o corresponde a un grupo R8; R13 se selecciona entre un grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C -4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C -4, alcanoílo C-i-4 y SF5; o corresponde a un grupo R8; R14 se selecciona entre un grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo Ci-4, haloalquilo Ci-4, alcoxi C-i. 4, haloalcoxi Ci-4, alcanoílo Ci-4 y SF5; o corresponde a un grupo R8; R15 se selecciona entre un grupo que consiste en: halógeno, hidroxi, ciano, alquilo Ci-4, haloalquilo C^, alcoxi C1-4, haloalcoxi Ci-4, alcanoílo Ci-4 y SF5; o corresponde a un grupo R8; R16 es hidrógeno, alquilo C-i-4, cicloalquilo C3.6 o cicloalquil C3-6-alquilo C-|.3; R17 es hidrógeno o alquilo Ci-4; Ri8 se selecciona entre un grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo Ci-4; R19 es haloalquilo C^; n es 1 ó 2; con la condición de que:si R2es A, R3, R , R5, R6, R , R10, R11, R13 y Ri4 son hidrógeno y Ri2es flúor, R1 sea alquilo Ci- ; si R2es A, R3, R4, R5, R6, R7, R10, Rn, R13 y R-u son hidrógeno y R es metilo, R 2 sea halógeno, hidroxi, ciano, alquilo Ci_4, haloalquilo Ci-4, alcoxi C 4, haloalcoxi Ci-4, alcanoílo Ci- y SF5; o corresponda a un grupo R8; a procesos para su preparación, a intermedios usados en estos procesos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia, como inhibidores de la recaptación de serotonina (5-HT), dopamina (DA) y norepinefrina (NE). 8A P09/264F
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