BRPI0911990B1 - Compostos de piridina prolinamida, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e usos terapêuticos dos ditos compostos - Google Patents

Compostos de piridina prolinamida, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e usos terapêuticos dos ditos compostos Download PDF

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phenyl
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disorder
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Giuseppe Alvaro
Agostino Marasco
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Nerre Therapeutics Limited
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Abstract

compostos de piridina prolinamida e seu uso na terapia. a invenção fornece um composto de fórmula (i) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde r é alquila c 1-4. útil no tratamento de condições para os quais o antagonismo do receptor nki é benéfico.

Description

[001]A presente invenção refere-se a novos compostos de piridina prolinamida contendo atividade farmacológica, processos para suas preparações, para composições contendo os mesmos e para seus usos médicos.
[002]WO 2005/002577 (F. Hoffmann-La Roche AG), WO 2006/013050 (F. Ho- ffmann-La Roche AG) e WO 2007/028654 (SmithKline Beecham Corporation) descrevem séries de derivados de piridina que são conhecidas como sendo antagonistas duplos de NK1/NK3 para o tratamento de esquizofrenia.
[003]WO 02/16324 (F. Hoffmann-La Roche AG) descreve derivados de 4-fenil piridina como antagonista do receptor de NK1.
[004]A presente invenção fornece, em um primeiro aspecto, um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
Figure img0001
onde R é alquila C 1-4.
[005]Os compostos de fórmula (I) podem formar ácidos da adição de sais com ácidos, como ácidos convencionais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, ma- léico, cloridrato, bromidrato, fosfórico, acético, fumárico, salicílico, sulfato, cítrico, láctico, mandélico, tartárico, p-toluenosulfônico, benzóico e metanosulfônico.
[006]Alguns dos compostos desta invenção podem ser cristalizados ou recris- talizados a partir de solventes com solventes aquosos ou orgânicos. Em tais casos solvatos podem ser formados. Esta invenção inclui em seu escopo solvatos estequio- métricos incluindo hidratos bem como compostos contendo quantidades variáveis de água que podem ser produzidas por processos como liofilização.
[007]Sais, solvatos e hidratos de compostos de fórmula (I), portanto, formam um aspecto da invenção.
[008]Como usado aqui, o termo “sal” refere-se a qualquer sal de um composto, de acordo com a presente invenção, preparado a partir de um ácido ou base inorgânico ou orgânico, sais de amônio quaternário e sais internamente formados. Sais farmaceuticamente aceitáveis são particularmente apropriados para aplicações médicas devido às suas maiores solubilidades aquosas em relação à compostos originários. Tais sais devem claramente conter um ânion ou cátion farmaceuticamente aceitável. Sais farmaceuticamente aceitáveis do composto da presente invenção incluem ácido com adição de sais formados com ácidos inorgânicos como ácidos cloridrato, bromidrato, iodrato, fosfórico, metafosfórico, nítrico e sulfúrico, e com ácidos orgânicos como tartárico, acético, trifluoroacético, cíitrico, málico, láctico, fumárico, benzóico, fórmico, propiônico, glicólico, glucônico, maléico, succínico, camforsulfúrico, isotiô- nico, múcico, gentísico, isonicotínico, sacárico, glucurônico, furóico, glutâmico, ascór- bico, antranílico, salicoílico, fenilacético, mandélico, embônico (pamóico), metanosul- fônico, etanosulfônico, pantotênico, esteárico, sulfinílico, algínico, galacturônico e arilsulfônico, por exemplo, ácidos benzenosulfônico e p-toluenosulfônico. Sais contendo um ânion não aceitável farmaceuticamente estão dentro do escopo da invenção como intermediários úteis para a preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou para uso em, por exemplo, situações não terapêuticas in vitro.
[009]A invenção inclui em seu escopo todas as possíveis formas estequiomé- tricas e não estequiométricas dos sais dos compostos de fórmula (I).
[0010]Os compostos de fórmula (I) podem ser obtidos como formas cristalinas.
[0011]Deve ser entendido que estas formas cristalinas ou uma mistura das mesmas estão englobadas no escopo da invenção.
[0012]Além disso, algumas das formas cristalinas dos compostos de fórmula (I) podem existir como polimorfos, que estão incluídos na presente invenção.
[0013]Deste ponto em diante, os compostos de fórmula (I), seus sais farma- ceuticamente aceitáveis, solvatos, hidratos e formas cristalinas dos mesmos definidos em qualquer aspecto da invenção (exceto compostos intermediários em processos químicos) são referidos como “os compostos da invenção”.
[0014]O objeto da invenção também inclui compostos isotopicamente marcados, que são idênticos aos referenciados na fórmula (I), exceto pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo contendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa geralmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nestes compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, iodo e cloro como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I e 125I.
[0015]Os compostos da invenção que contêm os isótopos acima mencionados e/ou outros isótopos de outros átomos estão no escopo da presente invenção. Compostos isotopicamente marcados da presente invenção, por exemplo, aqueles em que os isótopos radioativos como 3H, 14C são incorporados, são geralmente úteis em ensaios de distribuição em tecido da droga e/ou substrato. Tritiado, ou seja, isótopos 3H, e carbono-14, ou seja, 14C, são particularmente preferenciais por suas fáceis preparação e detecção. Isótopos 11C e 18F são particularmente úteis em PET (tomografia de emissão de pósitron) e isótopos 125I são particularmente úteis em SPECT (tomografia computadorizada de emissão de fóton único), todos úteis em imagens cerebrais. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados como deutério, ou seja, 2H, podem obter certas vantagens terapêuticas, resultando em maior estabilidade metabólica, por exemplo meia-vida aumentada in vivo ou necessidades de doses reduzidas e, assim,podem ser preferenciais em algumas circunstâncias. Compostos isotopicamente mar-cados da invenção podem geralmente ser preparados ao conduzir os procedimentosrevelados nos Esquemas e/ou Exemplos abaixo, ao substituir um reagente isotopica-mente marcado prontamente disponível por um regente não isotopicamente marcado.
[0016]Deve ser entendido pelos especialistas na técnica que os compostos defórmula (I) contêm dois átomos de carbono assimétrico (ou seja, o átomo de carbonomostra um * na fórmula de (Ia) a (Id).
Figure img0002
[0017]A ligação triangular indica que a ligação está acima do plano do papel e é referenciada como configuração β. A ligação quebrada indica que a ligação está abaixo do plano do papel e é a configuração a.
[0018]A configuração do carbono 5 do anel pirrolidina é S para compostos (Ia) e (Ic) e R para os compostos (Ib) e (Id).
[0019]A designação da configuração R ou S foi feita de acordo com as regras de Cahn, Ingold e Prelog, Experentia 1956,12, 81.
[0020]Deve ser entendido que a invenção incorpora todos os diastereoisôme- ros ou enantiômeros do composto de fórmula (I) e a mistura dos mesmos incluindo racematos e a referência a um composto de fórmula (I) inclui todas as ditas formasestereoisoméricas, salvo se determinado de outra forma.
[0021]Em uma modalidade da invenção, R é metila.
[0022]Em outra modalidade, o composto da invenção é selecionado de umalista que consiste em:(5R)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-2-metil-D-prolinamida (Ie);
Figure img0003
(5R)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-2-metil-L-prolinamida (If);
Figure img0004
(5S)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-2-metil-D-prolinamida (Ig);
Figure img0005
ou um sal farmaceuticamente aceitável de (Ie), (If) ou (Ig).
[0023]Em outra modalidade, o composto da invenção é(5R)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4- fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-2-metil-D-prolinamida (Ie) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0024]Em outra modalidade, o composto da invenção é(5R)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4- fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-2-metil-D-prolinamida (Ie).
[0025]Ainda em outra modalidade o composto da invenção é um sal cloridrato de (5R)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro- 2-metilfenil)-2-piridinil]-2-metil-D-prolinamida (Ie).
[0026]Em outra modalidade, o composto da invenção é um sal bis-cloridrato de(5R)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4- fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-2-metil-D-prolinamida (Ie).
[0027]Ainda em outra modalidade, o composto da invenção é um sal tartarato de(5R)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4- fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-2-metil-D-prolinamida (Ie).
[0028]Em outra modalidade o composto da invenção é um sal benzoato de (5R)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2- metilfenil)-2-piridinil]-2-metil-D-prolinamida (Ie).
[0029]Em outra modalidade o composto da invenção é um sal fumarato de (5R)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2- metilfenil)-2-piridinil]-2-metil-D-prolinamida (Ie).
[0030]Em outra modalidade o composto da invenção é um sal citrato de (5R)- 5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2-metil- fenil)-2-piridinil]-2-metil-D-prolinamida (Ie).
[0031]A presente invenção também fornece um processo para a preparação do composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, cujo processo compreende:reagir o composto de fórmula (II), onde R é alquila C 1-4,
Figure img0006
com amônia em um solvente apropriado como o metanol em uma temperatura apropriada como 20-70°C opcionalmente depois seguido pela conversão a um sal far- maceuticamente aceitável.
[0032]Em outra modalidade, compostos da invenção podem ser preparadospor um processo que compreende a redução de um composto de fórmula (III),
Figure img0007
onde R C 1-4 alquila, usando um agente redutor apropriado, como NaBH4 em um solvente apropriado, como THF, ou metanol em uma temperatura apropriada variando de 0°C até a temperatura ambiente ou com solução de complexo de borana- tetrahidrofurano em um solvente apropriado como THF em uma temperatura variando de -78°C até temperatura ambiente ou com cianoborohidreto de sódio ou borohidreto triacetóxi na presença de ácido trifluoroacético em um solvente apropriado como di- clorometano em uma temperatura apropriada como a temperatura ambiente, opcionalmente depois seguido pela conversão a um sal farmaceuticamente aceitável.
[0033]O composto de fórmula (II) pode ser preparado por alquilação de um composto de fórmula (IV),
Figure img0008
onde P é um grupo protetor apropriado, seguido pela remoção do grupo protetor P. A reação de alquilação tipicamente compreende reagir um composto de fórmula (IV) com uma base apropriada como bis(trimetilsilano)amida de lítio em um solvente apropriado como THF em uma temperatura apropriada variando de -78°C até temperatura ambiente para um tempo variando de alguns minutos até horas, seguido por adição in situ de um eletrófilo R-X onde R é alquila C1-4 e X é um grupo de saída apropriado como halogênio (por exemplo, iodo), mesila, tosila, trifluorometanosulfonila em uma temperatura apropriada variando de -78°C até alta temperatura.
[0034]A remoção do grupo protetor p pode ser conduzida usando procedimentos bem conhecidos para a remoção de um grupo protetor N.
[0035]Assim, por exemplo, quando P representa Boc, tal reação de desproteção pode ser conduzida com ácido trifluoroacético em um solvente apropriado como diclorometano em uma temperatura apropriada como a temperatura ambiente.
[0036]Em outra modalidade da invenção, compostos de fórmula (II) ou (IV) podem ser preparados pela redução de um composto imina de fórmula (V),
Figure img0009
onde Ra é hidrogênio ou alquila C 1-4, usando um agente redutor apropriado, como NaBH4 em um solvente apropriado, como THF, ou metanol em uma temperatura apropriada variando de 0°C até a temperatura ambiente ou com solução de complexo de borana-tetrahidrofurano em um solvente apropriado como THF em uma temperatura variando de -78°C até r.t. ou com cianoborohidreto de sódio na presença de solução aquosa saturada de NH4Cl em um solvente apropriado como acetonitrila em uma temperatura apropriada como a r.t., opcionalmente depois seguido pela proteção da amina N com um grupo protetor P.
[0037]Em outra modalidade da invenção, compostos de fórmula (II) ou (IV) podem ser obtidos por uma reação de um composto de fórmula (VI), onde Ra é hidrogênio ou alquila C1-4,
Figure img0010
LG é um grupo de saída apropriado como mesilato ou tosilato e P é um grupo protetor do nitrogênio apropriado como tert-butiloxicarbonila (Boc), que compreende a desproteção do grupo P protetor do nitrogênio, seguido por uma reação de ciclização in situ do intermediário desprotegido resultante para formar o derivado prolina opcionalmente seguido pela proteção da N amina com o grupo protetor P para obter (II) ou (IV).
[0038]Assim, por exemplo, quando P representa Boc, tal reação de desproteção pode tipicamente compreender reagir um composto de fórmula (VI) com uma mistura de diclorometano e ácido trifluoroacético. A ciclização in situ pode ser conduzida durante o trabalho ao usar carbonato de sódio aquoso em temperatura ambiente.
[0039]O composto de fórmula (V) pode ser preparado pela reação de um composto de fórmula (VII),
Figure img0011
onde Ra é hidrogênio ou alquila C 1-4, P é um grupo protetor de nitrogênio como tert-butiloxicarbonila (Boc), que compreende a desproteção do grupo P protetor de nitrogênio, seguido por uma ciclização intramolecular in situ catalisada por metal do éster amino livre resultante para formar o composto (V).
[0040]Por exemplo, quando P representa Boc, tal reação de desproteção pode tipicamente compreender reagir um composto de fórmula (V) com ácido trifluoroacé- tico em diclorometano. O intermediário desprotegido pode então ser ciclizado usando um catalisador metálico como um catalisador Ag(I), por exemplo, AgOTf em um solvente apropriado, como acetonitrila em r.t..
[0041]Outros metais catalisadores para dita reação de ciclização incluem, por exemplo, catalisadores de Pd(II), como PdCl2(MeCN)2, vide Bart C.J.van Esseveldt et al J.Org. Chem 2005, 70, 1791-1795.
[0042]Compostos de fórmula (VII) podem ser preparados por acoplamento deSonogashira de um composto de fórmula (VIII), onde LG1 é um grupo de saída apropriado como um átomo de halogênio (por exemplo, cloro),
Figure img0012
com um éster amino acetileno (IX), onde P é um grupo protetor de nitrogênioe Ra é hidrogênio ou alquila C 1-4, na presença de CuI. Esta reação pode ser conduzida em um solvente inerte, na presença de paládio (0). Exemplos de catalisadoresapropriados de paládio incluem, entre outros, tetrakis(trifenilfosifino)paládio (0) etris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0). Também é possível gerar catalisador de palá-dio (0) usando fontes de paládio (II) in situ. Exemplos de fontes de paládio (II) incluem,entre outros, acetato de paládio (II), cloreto de paládio (II), trifluoroacetato de paládio(II), diclorobis(trifenilfosfino)paládio (II), e dicloridrato de bis(difenilfosfinoferroceno)paládio (II). Solventes apropriados para esta reação incluem, entre outros, trietilamina,diisopropilamina, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, benzeno,1,2-dimetoxietano e 1-metil-2-pirrolidinona. Bases e fosfinos podem ser incluídoscomo aditivos na reação, se desejado. Exemplos de tais bases incluem trialquilaminascomo, por exemplo, trietilamina, diisopropilamina e misturas das mesmas. Exemplosde aditivos fosfinos apropriados incluem, entre outros, trifenilfosfino, tributilfosfino eetilenobis (difenilfosfino).
[0043]Compostos de fórmula (VI), onde LG é um grupo mesilato, pode serobtido de acordo com o seguinte esquema:
Figure img0013
[0044]A etapa (i) tipicamente compreende reagir um N-óxido de fórmula (X), onde Ra é hidrogênio ou alquila C 1-4 e P é um grupo nitrogênio, com anidrido acético a 100°C, vide V. Boekelheide Journal of American Chemical Society 1954, vol 76 pages 1286-1291.
[0045]A etapa (ii) tipicamente compreende hidrólise catalisada por base de um composto de fórmula (XI) com Na2CO3 na presença de um solvente apropriado como um álcool, ou seja, metanol.
[0046]A etapa (iii) tipicamente compreende reagir um composto de fórmula (XII) com cloreto de metanosulfonila na presença de um solvente apropriado como diclorometano e uma base apropriada como trietilamina.
[0047]Os compostos de fórmula (X) podem ser preparados de acordo com o
Figure img0014
[0048]A etapa (i) tipicamente compreende a redução de um éster acetileno amino (VII), onde Ra é hidrogênio ou alquila C 1-4 e P é um grupo nitrogênio, usando técnicas convencionais de redução apropriadas para tais compostos. As condições de redução apropriadas ficarão evidentes para os especialistas na técnica de síntese orgânica e podem incluir, por exemplo, paládio ou carbono sob uma atmosfera de hidrogênio.
[0049]A etapa (iii) tipicamente compreende oxidação de (XIII) empregando um agente oxidante apropriado como ácido 3-cloroperoxibenzóico (m-CPBA), em um solvente apropriado como diclorometano, em uma temperatura apropriada, como a temperatura ambiente.
[0050]Os compostos de fórmula (IX) podem ser preparados pelo derivado propargil glicina correspondente (XIV), onde Ra é hidrogênio ou alquila C1-4, usando as técnicas convencionais conhecidas pelos especialistas na técnica para obter éster a partir de ácido para proteger grupos de nitrogênio, vide Floris P.J.T. Rutjes, Advanced Synthesis & Catalysis, 346(7), 823-834; 2004.
Figure img0015
[0051]Os compostos de fórmula (III) podem ser preparados pela reação de um composto de fórmula (V), onde Ra é alquila C 1-4-com amônia em um solvente apropriado como metanol em uma temperatura apropriada como 20-70°C.
[0052]Onde for desejado isolar o composto de fórmula (I) como um sal, por exemplo um sal farmaceuticamente aceitável, isto pode ser conseguido através da reação do composto de fórmula (I) na forma de base livre com uma quantidade apro- priada de ácido apropriado e um solvente apropriado como um álcool (por exemplo, etanol ou metanol) um éster (por exemplo, acetato de etila) ou um éter (por exemplo, éter dietila ou tetrahidrofurano).
[0053]Sais farmaceuticamente aceitáveis podem ainda ser preparados a partir de outros sais, incluindo outros sais farmaceuticamente aceitáveis, dos compostos de fórmula (I) usando métodos convencionais.
[0054]Quando um enantiômero ou diastereoisômero específico do composto de fórmula (I) é requerido, isto pode ser obtido, por exemplo, a partir do material de partida opticamente ativo apropriado (XIV), ou seja, derivado de L-propargil glicina (XIVa) e um derivado D-propargil glicina (XIVb), onde Ra é hidrogênio ou alquila C 1-4, usando qualquer processo geral descrito aqui.
Figure img0016
[0055]Assim, por exemplo, diastereoisômeros (Ia) e (Ib) podem ser obtidos iniciando-se a partir de (XIVa), onde Ra é alquila C1-4, e diastereosiômeros (Ic) e (Id) podem ser obtidos iniciando-se a partir de (XIVb), onde Ra é alquila C1-4, usando processos gerais descritos aqui seguido pela separação da mistura de diastereoisô- meros em um ponto conveniente do processo.
[0056]De forma alternativa, os diastereoisômeros (Ia) (Ib) (Ic) e (Id) podem ser obtidos iniciando-se a partir de (XIVa) ou (XIVb), onde Ra é hidrogênio, usando processos gerais descritos aqui seguido pela separação da mistura de diastereoisômeros em um ponto conveniente do processo.
[0057]Assim, os diastereoisômeros de fórmula (II), ou seja, (IIa) e (IIb) podemser obtidos a partir do intermediário (Va), onde R é alquila C1-4, de acordo com o
Figure img0017
e os diastereoisômeros (IIc) e (IId) podem ser obtidos a partir do intermediário(Vb), onde R é alquila C1-4, de acordo com o seguinte esquema.
Figure img0018
[0058]As etapas (i) e (ii) compreendem a redução para obter uma mistura de dois diastereoisômeros (lla) e (llb), e uma mistura de dois diastereoisômeros (llc) e (lld) respectivamente, usando o mesmo procedimento descrito aqui para preparar os compostos (ll) a partir de compostos (V), seguidos pela separação de tal mistura de diastereoisômeros em um único diastereoisômeros através de meios convencionais como cromatografia ou cristalização.
[0059]Em outra modalidade da invenção os diastereoisômeros (lla) e (llb) podem ser obtidos a partir do intermediário (Vla), onde R é alquila C1-4, de acordo com o seguinte esquema,
Figure img0019
e os diastereoisômeros (IIc) e (IId) podem ser obtidos a partir do intermediário(Vib), onde R é alquila C 1-4, de acordo com o seguinte esquema.
Figure img0020
[0060]As etapas (i) e (ii) compreendem a ciclização para obter uma mistura de dois diastereoisômeros (iia) e (iib) e uma mistura de dois diastereoisômeros (iic) e (iid) usando o mesmo procedimento descrito aqui para preparar os compostos (ii) a partir de compostos (Vi), seguidos pela separação de tal mistura de diastereoisômeros através de meios convencionais como cromatografia ou cristalização.
[0061]As etapas (i) e (ii) também compreendem a remoção do grupo protetor P.
[0062]Em outra modalidade da invenção os diastereoisômeros (iid) e (iib) podem ser obtidos a partir do intermediário (iVa), de acordo com o seguinte esquema.
[0063]A etapa (i) compreende a reação de alquilação com um eletrófilo R-X apropriado, onde R é alquila C 1-4 e X é um grupo de saída apropriado, para obter uma mistura de dois diastereoisômeros N-protegidos (iid) e (iib) usando o mesmo procedimento descrito aqui para preparar os compostos (ii) a partir de compostos (iV), seguidos pela separação de tal mistura de diastereoisômeros através de meios convencionais como cromatografia ou cristalização.
[0064]A etapa (ii) compreende a remoção do grupo protetor P.
[0065]Em outra modalidade da invenção os diastereoisômeros (IIa) e (IIc) po-dem ser obtidos a partir do intermediário (IVb), de acordo com o seguinte esquema.
Figure img0021
[0066]A etapa (i) compreende a reação de alquilação com um eletrófilo R-X apropriado, onde R é alquila C 1-4 e X é um grupo de saída apropriado, para obter uma mistura de dois diastereoisômeros n-protegidos (IIc) e (IIa) usando o mesmo pro- cedimento descrito aqui para preparar os compostos (II) a partir de compostos (IV), seguidos pela separação de tal mistura de diastereoisômeros através de meios convencionais como cromatografia ou cristalização.
[0067]A etapa (ii) compreende a remoção do grupo protetor P.
[0068]Os compostos (IIa), (IIb), (IIc) e (IId) podem ser convertidos em (Ia), (Ib), (Ic) e (Id) usando o mesmo procedimento descrito aqui para obter um composto de fórmula (I) a partir de (II).
[0069]Em outra modalidade os diastereoisômeros de fórmula (I) ou seja (Ia) e (Ib) podem ser obtidos a partir do diastereoisômero (IIIa), onde R é alquila C1-4, de acordo com o seguinte esquema por redução para obter uma mistura de dois diaste- reoisômeros (Ia) e (Ib), usando o mesmo procedimento descrito aqui para preparar o composto (I) a partir do composto (III), seguido pela separação de tal mistura de dias- tereoisômeros através de meios convencionais como cromatografia ou cristalização.
[0070]Assim, os diastereoisômeros de fórmula (I) ou seja (Ic) e (Id) podem ser obtidos a partir de diastereoisômero (IIIb), onde R é alquila C1-4, de acordo com o seguinte esquema por redução para obter uma mistura de dois diastereoisômeros (Ic) e (Id), usando o mesmo procedimento descrito aqui para preparar o composto (I) a partir do composto (III), seguido pela separação de tal mistura de diastereoisômeros através de meios convencionais como cromatografia ou cristalização.
Figure img0022
[0071]Os compostos de fórmula (VIII) podem ser preparados, de acordo com a metodologia fornecida em WO 2005/002577.
[0072]O composto (XIV) é um composto conhecido (Martin,et al. Angewandte Chemie, International Edition (2006) , 45(9), 1439-1442.).
[0073]Os compostos de fórmula (XIVa) ou (XIVb) podem ser obtidos a partir do composto racemato (XIV) usando métodos convencionais conhecidos para separar enantiômeros a partir de uma mistura racêmica.
[0074]De forma alternativa, os compostos de fórmula (XIVa) ou (XIVb), onde Ra é hidrogênio são comercialmente disponíveis por exemplo de Bacem AG, CSPS Pharmaceuticals, Inc e Nagase & Co., Ltd.. Os compostos de fórmula (XIVb) onde Ra é metila são comercialmente disponíveis de Nagase & Co., Ltd. .
[0075]Os compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis têm afinidade e são antagonistas específicas de taquiquininas, incluindo a substância P e outras neuroquininas.
[0076]Taquiquininas são uma família de peptídeos que compartilham uma se- qüência carboxi-terminal comum (Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2). Estão ativamente envolvidas na fisiologia de ambas as formas de vida inferiores e avançadas. Nos mamíferos, as principais taquiquininas são a substância P (SP), Neuroquinina A (NKA) e Neu- roquinina B (NKB) que atuam como neurotransmissores e neuromoduladores. As ta- quiquininas dos mamíferos podem contribuir para a patofisiologia de um número de doenças humanas.
[0077]Três tipos de receptores de taquiquininas foram identificados, ou seja, NK1 (preferencial para SP), NK2 (preferencial para NKA) e NK3 (preferencial para NKB) que estão amplamente distribuídas pelo sistema nervoso central (CNS) e sistema nervoso periférico.
[0078]Particularmente, os compostos da invenção são antagonistas seletivos do receptor NK1.
[0079]A seletividade dos compostos da invenção sobre o receptor NK1 é mais do que 100 vezes em relação aos receptores NK2 e NK3.
[0080]Os compostos da invenção são úteis no tratamento de condições para os quais o antagonismo do receptor NK1 é benéfico.
[0081]Dentro do contexto da presente invenção, os termos descritos nas indicações usadas aqui são classificadas no Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a Edição, publicada pela Associação Psiquiátrica Médica (DSM-IV) e/ou Classificação Internacional de Doenças, 10a Edição (CID-10). Os vários subtipos dos distúrbios mencionados aqui são contemplados como parte da presente invenção. Os números entre parêntesis após as doenças listadas abaixo se referem ao código de classificação no DSM-IV.
[0082]Os compostos de fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser usados no tratamento dos seguintes transtornos:
[0083]Depressão e transtornos de humor, incluindo Episódio de Depressão Maior, Episódio de Mania, Episódio Misto e Episódio de hipomania, Transtornos Depressivos incluindo Transtorno Depressivo Maior, Transtorno Distímico (300.4), Transtorno Depressivo não especificado (311), Transtorno Bipolar, incluindo Transtorno Bipolar I, Transtorno Bipolar II (Episódios Depressivos Maiores Recorrentes com Episódios de Hipomania) (296.89), Transtorno Ciclotimicos (310.13) e Transtorno Bipolar não especificado (296.80); Outros Transtornos de Humor, incluindo Transtorno de Humor Devido à Condição Médica Geral (293.03) que inclui os subtipos com Características Depressivas, Com Episódio tipo Depressão Maior, Com Características de Mania e Com Características Mistas), Transtorno de Humor Induzido por Substância (incluindo os subtipos Com Características Depressivas, Com Características de Mania e Com Características Mistas) e Transtorno de Humor não especificado (296.90).
[0084]Transtornos de ansiedade incluindo Ataque de Pânico, Transtorno de Pânico, incluindo Transtorno de Pânico sem Agorafobia (300.01) e Transtorno de Pânico com Agorafobia (300.21); Agorafobia; Agorafobia Sem Histórico de Transtorno de Pânico (300.22), Fobia Específica (300.29, antigamente chamado de Fobia Simples) incluindo os subtipos Tipo Animal, Tipo Ambiente Natural, Tipo Sangue-Injeção- Ferimentos, Tipo Situacional e Outro Tipo), Fobia Social (Transtorno de Ansiedade Social, 300.23), Transtorno Obsessivo Compulsivo (300.3), Transtornos de Estresse Pós-Traumático (309.81), Transtornos de Estresse Agudo (308.3), Transtorno de Ansiedade Generalizado (300.02), Transtorno de Ansiedade Devido à Condição Médica Geral (293.84), Transtorno de Ansiedade Induzido por Substância, Transtorno de Ansiedade de Separação (309.21), Transtornos de Ajustamento com Ansiedade (309.24) e Transtornos de Ansiedade Sem outra Especificação (300.00).
[0085]Transtornos relacionados a substâncias incluindo Transtornos de Uso de Substância como dependência à Substâncias, Ânsia de Substâncias, Abuso de Substância; Transtornos Induzidos por Substâncias como Intoxicação por Substância, Abstinência de Substância, Delírio Induzido por Substância, Demência Persistente Induzida por Substância, Transtorno Amnéstico Persistente Induzido por Substância, Transtorno Psicótico Induzido por Substância, Transtorno de Humor Induzido por Substância, Transtorno de Ansiedade Induzido por Substância, Disfunção Sexual Induzida por Substância, Transtorno do Sono Induzido por Substância e Transtornos Alucinogênicos de Percepção Persistentes (Flashbacks); Transtornos Relacionados ao Álcool como Dependência ao Álcool (303.90), Abuso de Álcool (305.00), Intoxicação por Álcool (303.00), Abstinência do Álcool (291.81), Delírio por Intoxicação com Álcool, Delírio por Abstinência do Álcool, Demência Persistente Induzida por Álcool, Transtorno Amnéstico Persistente Induzido por Álcool, Transtorno Psicótico Induzido por Álcool, Transtorno de Humor Induzido por Álcool, Transtorno de Ansiedade Induzido por Álcool, Disfunção Sexual Induzida por Álcool, Transtorno do Sono Induzido por Álcool e Transtornos Induzidos por Álcool Não Específicos (291.9); Transtornos Relacionados a Anfetamina (ou tipo Anfetamina) como Dependência por Anfetamina (304.40)m Abuso de Anfetamina (305.70), Intoxicação por Anfetamina (292.89), Abstinência de Anfetamina (292.0), Delírio por Intoxicação de Anfetamina, Transtorno Psicótico Induzido por Anfetamina, Transtorno de Humor Induzido por Anfetamina, Transtorno de Ansiedade Induzido por Anfetamina, disfunção Sexual Induzida por Anfeta- mina, Transtorno do Sono Induzido por Anfetamina e Transtornos Induzidos por Anfe- tamina Não Específicos (292.9); Transtornos Relacionados a Cafeína como Intoxicação por cafeína (305.90), Transtorno de Ansiedade Induzido por Cafeína, Transtorno do Sono Induzido por Cafeína e Transtornos Induzidos por Cafeína Não Específicos (292.9); Transtornos Relacionados à Canabis como Dependência de Canabis (304.30), Abuso de Canabis (305.20), Intoxicação por Canabis (292.89), Delírio por Intoxicação de Canabis, Transtorno Psicótico Induzido por Canabis, Transtorno de Ansiedade Induzido por Canabis e Transtornos Relacionados a Canabis Não Específicos (292.9); Transtornos Relacionados à Cocaína como Dependência à Cocaína (304.20), Abuso de Cocaína (305.60), Intoxicação por Cocaína (292.89), Abstinência de Cocaína (292.0), Delírio por Intoxicação de Cocaína, Transtorno Psicótico Induzido por Cocaína, Transtorno de Humor Induzido por Cocaína, Transtorno de Ansiedade Induzido por Cocaína, Disfunção Sexual Induzida por Cocaína, Transtorno do Sono Induzido por Cocaína e Transtornos Induzidos por Cocaína Não Específicos (292.9); Transtornos Relacionados a Alucinógenos como Dependência de Alucinógeno (304.50), Abuso de Alucinógeno (305.30), Intoxicação por Alucinógeno (292.89), Transtorno Alucinogênico Persistente Induzido por Alucinógeno (Flashbacks) (292.89), Delírio por Intoxicação de Alucinógeno, Transtorno Psicótico Induzido por Alucinógeno, Transtorno de Humor Induzido por Alucinógeno, Transtorno de Ansiedade Induzido por Alucinógeno e Transtornos Induzidos por Alucinógeno Não Específicos (292.9); Transtornos Relacionados à Inalantes como Dependência à Inalantes (304.60) como Dependência à Inalantes (304.60), Abuso de Inalantes (305.90), Intoxicação por Inalantes (292.89), Delírio por Intoxicação à Inalantes, Demência Persistente Induzida por Inalantes, Transtornos Psicóticos Induzidos por Inalantes, Transtorno de Humor Induzidos por Inalantes, Transtorno de Ansiedade Induzidos por Ina- lantes, Transtornos de Ansiedade Induzidos por Inalantes e Transtornos Induzidos por Inalantes Não Específicos (292.9); Transtornos Relacionados à Nicotina como Dependência à Nicotina (305.1), Abstinência de Nicotina (292.0) e Transtornos Relacionados à Nicotina Não Específicos (292.9); Transtornos Relacionados à Opióides como Dependência à Opióides (304.00), Abuso de Opióides (305.50), Intoxicação por Opióides (292.89), Abstinência de Opióides (292.0), Delírio por Intoxicação de Opióides, Transtorno Psicótico Induzido por Opióides, Transtorno Psicótico Induzido por Opióides, Transtorno de Humor Induzido por Opióides, Disfunção Sexual Induzida por Opióides, Transtorno do Sono Induzido por Opióides e Transtornos Induzidos por Opióides Não Específicos (292.9); Transtornos Relacionados à Fenciclidina (ou tipo Fenciclidina) como Dependência à Fenciclidina (304.60), Abuso de Fenciclidina (305.90), Intoxicação por Fenciclidina (292.89), Delírio por Intoxicação à Fenciclidina, Transtorno Psicótico Induzido por Fenciclidina, Transtorno de Humor Induzido por Fenciclidina, Transtorno de Ansiedade Induzido por Fenciclidina, Transtornos Relacionados à Fen- ciclidina Não Especificados (292.9); Transtornos Relacionados a Sedativos, Hipnóticos ou Ansiolíticos como Dependência a Sedativos, Hipnóticos ou Ansiolíticos (304.10), Abuso a Sedativos, Hipnóticos ou Ansiolíticos (305.40), Intoxicação por Sedativos, Hipnóticos ou Ansiolíticos (292.89), Abstinência de Sedativos, Hipnóticos ou Ansiolíticos (292.0), Delírio por Intoxicação de Sedativos, Hipnóticos ou Ansiolíticos, Delírio por Abstinência de Sedativos, Hipnóticos ou Ansiolíticos, Demência Persistente por Sedativos, Hipnóticos ou Ansiolíticos, Transtorno Amnéstico Persistente por Sedativos, Hipnóticos ou Ansiolíticos, Transtorno Psicótico Induzido por Sedativos, Hipnóticos ou Ansiolíticos, Transtorno de Humor Induzido por Sedativos, Hipnóticos ou Ansiolíticos, Transtorno de Ansiedade Induzido por Sedativos, Hipnóticos ou Ansi- olíticos, Disfunção Sexual Induzida por Sedativos, Hipnóticos ou Ansiolíticos, Transtorno do Sono Induzido por Sedativos, Hipnóticos ou Ansiolíticos e Transtornos Relacionados a Sedativos, Hipnóticos ou Ansiolíticos Não Especificados (292.9); Transtorno Relacionado a Polisubstâncias como Dependência a Polisubstâncias (304.80); e Transtornos Relacionados a Outras (ou Desconhecidas) Substâncias como Esterói- des Anabolizantes, Inalantes de Nitrato e Óxido Nítrico.
[0086]Transtornos do sono incluem transtorno primário do sono como Disso- nias como Insônia Primária (307.42), Hipersonia Primária (307.44), Transtorno do Sono Relacionado à Respiração (780.59), Transtorno do Sono de Ritmo Circadiano (307.45), Dissonia Não Especificada (307.47); transtornos primários do sono como Parassonia como Transtorno de Pesadelo (307.47), Transtorno de Pavor de Dormir (307.46), Transtorno de Sonambulismo (307.46) e Parassonia Não Especificada (307.47); Transtornos do Sono Relacionados à Outros Transtornos Mentais (307.44), Transtorno do Sono Devido à Condição Médica Geral, em particular, transtornos do sono associados com doenças como transtornos neurológicos, dor neuropática, sín- drome das pernas inquietas, doenças cardíacas e pulmonares; e Transtorno do Sono Induzido por Substâncias incluindo os subtipos Tipo Insônia, Tipo Hipersonia, Tipo Parassonia e Tipo Misto; apnéia do sono e síndrome de jet-leg.
[0087]Transtornos alimentares como Anorexia Nervosa (307.1) incluindo os subtipos Tipo Restritiva e Tipo Compulsivo/Purgativo; Bulimia Nervosa (307.51) incluindo os subtipos Tipo Purgativa e Tipo Não Purgativa; Obesidade; Transtorno de Alimentação Compulsiva; Transtorno da Compulsão Alimentar; e Transtorno de Alimentação Não Especificado (307.50).
[0088]Transtorno do Espectro Autista incluindo Transtorno Autístico (299.00), Transtorno de Asperger (299.80), Transtorno de Rett (299.80), Transtorno Desinte- grativo da Infância (299.10) e Transtorno Pervasivo Não Especificado (299.80, incluindo Autismo Atípico).
[0089]Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade incluindo os subtipos Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade, Tipo Combinado (314.01), Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade Predominantemente Falta de Atenção (314.00), Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade Tipo Hiperativo-Impulsico (314.01) e Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade Não Especificado (314.9); Transtorno Hipercinético; Transtornos de Comportamento Disruptivos como Transtorno de Conduta incluindo os subtipos tipo início na infância (321.81), Tipo Início na Adolescência (312.82) e Início Não Especificado (312.89), Transtorno Desafiador Opositivo (313.81) e Transtorno de Comportamento Disruptivo Não Especificado; e Transtorno de Tiques como o Transtorno de Tourette (307.23):
[0090]Transtornos da Personalidade incluindo os subtipos Transtorno da Per-sonalidade Paranóide (301.0), Transtorno da Personalidade Esquizóide (301.20), Transtorno da Personalidade Esquizotípia (301.22), Transtorno da Personalidade Anti-Social (301.7), Transtorno da Personalidade Borderline (301.83), Transtorno da Personalidade Histriônica (301.50), Transtorno da Personalidade Narcisista (301.81), Transtorno da Personalidade Esquiva (301.82), Transtorno da Personalidade Dependente (301.6) e Transtornos da Personalidade Não Especificados (301.9):
[0091]Compostos da invenção podem ser usados para disfunções sexuais incluindo Transtornos do Desejo Sexual como Transtorno do Desejo Sexual Hipoativo (302.71), e Transtorno de Aversão Sexual (302.79); transtornos da excitação sexual como Transtorno da Excitação Sexual Feminina (302.72) e Transtorno Erétil Masculino (302.72); transtornos orgásmicos como Transtorno Orgásmico Feminino (302.73), Transtorno Orgásmico Masculino (302.74) e Ejaculação Precoce (302.75); transtornos de dor sexual como Dispareunia (302.76) e Vaginismo (306.51); Disfunção Sexual Não Especificada (302.70); parafilias como Exibicionismo (302.4), Fetichismo (302.81), Frotteurismo (308.89), Pedofilia (302.2), Masoquismo Sexual (302.83), Sadismo Sexual (302.84), Fetichismo Transvéstico (302.3), Voyerismo (302.82) e Para- filias Não Especificadas (302.9); transtorno de identidade de gênero como Transtorno de Identidade de Gênero em Crianças (302.6) e Transtorno de Identidade de Gênero em Adolescentes ou Adultos (302.85); e Transtorno Sexual Não Especificado (302.9).
[0092]Os compostos da invenção podem ser úteis como agentes anti-inflama- tórios. Em particular, podem ser úteis no tratamento de inflamação em asma, influenza, bronquite crônica e artrite reumatóide; no tratamento de doenças inflamatórias do trato gastrointestinal como doença de Crohn, colite ulcerativa, doença intestinal inflamatória e dano induzido por anti-inflamatório não estereoidal; doenças inflamatórias da bexiga como cistite, bexiga hiperativa a incontinência de urgência; e inflamação dentária e ocular.
[0093]Os compostos da invenção podem também ser úteis no tratamento do doenças alérgicas, em particular, distúrbios alérgicos da pele como urticária e distúrbios alérgicos das vias aéreas como rinite.
[0094]Os compostos da invenção são também úteis no tratamento de emese, ou seja, náusea, ânsia de vômito e vômito. Emese inclui, emese aguda, emese prolongada e emese precoce. Os compostos da invenção são úteis no tratamento de emese induzida de outra forma. Por exemplo, emese pode ser induzida por drogas como agentes quimioterápicos de câncer como agentes alquilantes, por exemplo, ci- clofosfamida, carmustina, lomustina e clorambucila; antibióticos citotóxicos, por exemplo dactinomicina, doxorrubicina, mitomicina-C e bleomicina; anti-metabólitos, por exemplo, citarabina, metotrexato e 5-fluorouracila; alcalóides da vinca, por exemplo, etoposídeo, vimblastina e vincristina; e outros como cisplatina, dacarbazina, procar- bazina e hidroxiuréia; e combinações dos mesmos; doença por radiação; radioterapia, por exemplo, irradiação do tórax ou abdômen, como no tratamento do câncer; envenenamentos; toxinas como toxinas causadas por distúrbios metabólicos ou por infecção, por exemplo, gastrite ou liberada durante infecção gastrointestinal viral ou bacte- riana; gravidez; distúrbios do vestibular, como indisposição durante o movimento, vertigem, tontura ou doença de Meiere; doença pós-operatório; obstrução gastrointestinal; motilidade gastrointestinal reduzida; visceral, por exemplo, infarto do miocárdio ou peritonite; enxaqueca; pressão intracraniana aumentada; pressão intracraniana diminuída (por exemplo, distúrbio de altitude); analgésicos opióides, como morfina; e doença de refluxo gastro-esofágico (GERD) como GERD erosiva e GERD sintomática ou GERD não erosiva, ingestão de ácido, super-indulgência de alimento ou bebida, acidez estomacal, pirose/regurgitação, azia, como azia episódica, azia noturna e azia induzida por alimentação, dispepsia e dispepsia funcional.
[0095]Os compostos da invenção podem ser também usados no tratamento de distúrbios gastrointestinais como síndrome do intestino irritável, doença de refluxo gastro-esofágico (GERD) como GERD erosiva e GERD sintomática ou GERD não erosiva, indigestão ácida, super-indulgência de alimento ou bebida, acidez estomacal, estômago ácido, pirose/regurgitação, azia, como azia episódica, azia noturna e azia induzida por alimentação, dispepsia (como dispepsia tipo úlcera, dispepsia tipo des- motilidade e dispepsias não especificadas), constipação crônica; distúrbios de pele como psoríase, prurite e queimadura solar; doenças vasopáticas como angina, dor de cabeça vascular e doença de Reynaud; isquemia cerebral como vasoespasmo cerebral seguida por hemorragia subaracnóide; doenças de fibrose e colágeno como escleroderma e fasciolasia eosinofílica; distúrbios relacionados a aumento ou supressão imune como lúpus eritematoso sistêmico e doenças reumatóides como fibrosite; e tosse.
[0096]Dentro do contexto da presente invenção, o termo "dor", inclui: dor in-flamatória crônica (por exemplo, dor associada com artrite reumatóide, osteoartrite, espondilite reumatóide, artrite gotosa e artrite juvenil); dor musculoesquelética; dor lombar e dor na nuca; distensão e tensão; dor neuropática; dor simpaticamente mantida; miosite; dor associada com câncer e fibromialgia; dor associada com enxaqueca; dor associada com dor de cabeça diária crônica e agrupada; dor associada com influenza ou outras infecções virais, como o resfriado comum; febre reumática; dor associada com distúrbios intestinais funcionais como dispepsia não úlcera, dor torácica não cardíaca e síndrome do intestino irritável; dor associada com isquemia do miocár- dio; dor pós-operatória; dor de cabeça; dor de dente; dismenorréia; neuralgia; sín- drome de fibromialgia; síndrome de dor regional complexa (CRPS tipos I e II); síndro- mes de dor neuropática (incluindo neuropatia diabética, dor neuropática induzida por quimioterapia; ciática; dor lombar não específica; dor de esclerose múltipla; neuropatia relacionada a HIV; neuralgia pós-herpética; neuralgia do trigêmeo); e dor resultante de trauma físico, amputação, câncer, toxinas ou condições inflamatórias crônicas.
[0097]Os compostos da invenção podem ser úteis em caquexia incluindo caquexia sistêmica, caquexia secundária a infecção ou malignidade e caquexias secundárias a AIDS, insuficiência renal, insuficiência cardíaca e insuficiência pulmonar.
[0098]Os compostos da invenção podem também ser úteis para o tratamento de pacientes que sofrem de síndrome de anorexia-caquexia que é uma condição ina- bilitante caracterizando a jornada clínica de pacientes que sofrem de doenças crônicas incluindo câncer, doença pulmonar obstrutiva crônica, tuberculose, insuficiência cardíaca congestiva e insuficiência renal em estágio terminal.
[0099]Todas as várias formas e sub-formas dos distúrbios mencionados aqui são contemplados como parte da presente invenção.
[00100]Os compostos da invenção são particularmente úteis no tratamento ou prevenção de depressão, ansiedade, distúrbios de sono ou emese.
[00101]A presente invenção fornece um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceito do mesmo para uso em terapia.
[00102]Assim, a invenção também fornece um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como susbtância terapêutica no tratamento ou profilaxia dos transtornos acima.
[00103]A invenção fornece ainda um composto de fórmula (I) ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de depressão, ansiedade, transtornos do sono ou emese.
[00104]A invenção fornece ainda um método de tratamento ou profilaxia de condições mediadas por taquiquininas, em mamíferos incluindo humanos, que compreende a administração àquele que sofre uma quantidade terapeuticamente eficiente de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00105]A invenção fornece ainda um método de tratamento ou profilaxia de condições para as quais o antagonismo do receptor NK1 é benéfico, em mamíferos incluindo humanos, que compreende a administração àquele que sofre de uma quantidade terapeuticamente eficiente de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo.
[00106]A invenção fornece ainda um método de tratamento ou profilaxia dos transtornos acima, em mamíferos incluindo humanos, que compreende a administração àquele que sofre de uma quantidade terapeuticamente eficiente de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00107]A invenção fornece ainda um método de tratamento ou profilaxia da depressão, ansiedade, transtornos do sono ou emese em mamíferos incluindo humanos, que compreende a administração àquele que sofre de uma quantidade terapeu- ticamente eficiente de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00108]Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na produção de um medicamento para uso no tratamento das condições mediadas por taquiquininas.
[00109]Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na produção de um medicamento para uso no tratamento das condições para as quais o antagonismo do receptor NK1 é benéfico.
[00110]Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na produção de um medicamento para uso no tratamento dos transtornos acima.
[00111]Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na produção de um medicamento para uso no tratamento de depressão, ansiedade, transtornos do sono ou emese.
[00112]Quando usado em terapia, os compostos de fórmula (I) são geralmente formulados em uma composição farmacêutica padrão. Tais composições podem ser preparadas usando procedimentos padrões.
[00113]A presente invenção fornece ainda uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00114]A presente invenção fornece ainda uma composição farmacêutica para uso no tratamento dos transtornos acima que compreende um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo farmaceuti- camente aceitável.
[00115]Os compostos da invenção podem ser usados em combinação com os seguintes agentes para tratar ou prevenir transtornos psicóticos: i) antipsicóticos; ii) drogas para efeitos colaterais extrapiramidais, por exemplo, anticolinérgicos (como benzotropina, biperideno, prociclidina e trihexifenidila), anti-histaminas (como difeni- dramina) e dopaminérgicos (como amantadina); iii) antidepressivos; iv) ansiolíticos; e v) melhoradores cognitivos, por exemplo, inibidores da colinesterase (como tacrina, donepezila, rivastigmina e galantamina).
[00116]Os compostos da invenção podem ser usados em combinação com antidepressivos para tratar ou prevenir a depressão ou transtornos do humor.
[00117]Os compostos da invenção podem ser usados em combinação com analgésicos opióides para tratar ou prevenir a dor.
[00118]Os compostos da invenção podem ser usados em combinação com os seguintes agentes para tratar ou prevenir transtornos bipolares: i) estabilizadores do humor; ii) antipsicóticos; e iii) antidepressivos.
[00119]Os compostos da invenção podem ser usados em combinação com os seguintes agentes para tratar ou prevenir transtornos de ansiedade: i) ansiolíticos; e ii) antidepressivos.
[00120]Os compostos da invenção podem ser usados em combinação com os seguintes agentes para melhorar a abstinência à nicotina e reduzir o desejo de nicotina: i) terapia de substituição de nicotina, por exemplo, uma formulação sublingual de nicotina beta-ciclodextrina e adesivos de nicotina; e ii) bupropiona.
[00121]Os compostos da invenção podem ser usados em combinação com os seguintes agentes para melhorar a abstinência ao álcool e reduzir o desejo de álcool: i) antagonistas de receptor NMDA, por exemplo, acamprosato; ii) antagonistas de receptor GABA, por exemplo, tetrabamato; e iii) antagonistas de receptor de opió- ide, por exemplo, naltrexona.
[00122]Os compostos da invenção podem ser usados em combinação com os seguintes agentes para melhorar a abstinência a opióides e reduzir o desejo de opióides: i) agonista de receptor opióide mu/antagonista de receptor opióide kappa, por exemplo, buprenorfina; ii) antagonistas de receptor opióide, por exemplo, naltre- xona; e iii) antihipertensivos vasodilatadores, por exemplo, lofexidina.
[00123]Os compostos da invenção podem ser usados em combinação com os seguintes agentes para tratar ou prevenir transtornos do sono: i) benzodiazepínicos, por exemplo, temazepam, lormetazepam, estazolam e triazolam; ii) hipnóticos não-benzodiazepínicos, por exemplo, zolpidem, zaleplom e indiplona; iii) barbituratos, por exemplo, aprobarbital, butabarbital, pentobarbital, secobarbital e fe- nobarbital; iv) antidepressivos; v) outros hipnóticos-sedativos, por exemplo, hidrato de cloral e clormetiazol.
[00124]Os compostos da invenção podem ser usados em combinação com os seguintes agentes para tratar anorexia: i) estimulantes de apetite, por exemplo, ciprohepatidina; ii) antidepressivos; iii) antipsicóticos; iv) zinco; e v) agentes pré-menstruais, por exemplo, piridoxina e progesteronas.
[00125]Os compostos da invenção podem ser usados em combinação com os seguintes agentes para tratar ou prevenir bulimia: i) antidepressivos; ii) antagonistas de receptor opióide; iii) antieméticos, por exemplo, ondasetrom; iv) antagonistas de receptor de testosterona, por exemplo, flutamida; v) estabilizadores de humor; vi) zinco; e vii) agentes pré-menstruais.
[00126]Os compostos da invenção podem ser usados em combinação com os seguintes agentes para tratar ou prevenir autismo: i) antipsicóticos; ii) antidepres- sivos; iii) ansiolíticos; e iv) estimulantes, por exemplo, metilfenidato, formulações de anfetamina e pemolina.
[00127]Os compostos da invenção podem ser usados em combinação com os seguintes agentes para tratar ou prevenir TDHA: i) estimulantes, por exemplo, me- tilfenidato, formulações de anfetamina e pemolina; e ii) não-estimulantes, por exemplo, inibidores de recaptação de norepinefrina (como atomoxetina), agonistas de adreno- receptores alfa 2 (como clonidina), antidepressivos, modafinil e inibidores de colines- terase (como galantamina e donezepil).
[00128]Os compostos da invenção podem ser usados em combinação com os seguintes agentes para tratar transtornos da personalidade: i) antipsicóticos; ii) an- tidepressivos; iii) estabilizadores do humor; e iv) ansiolíticos.
[00129]Os compostos da invenção podem ser usados em combinação com os seguintes agentes para tratar ou prevenir disfunção sexual masculina: i) inibidores de fosfodiesterase V, por exemplo, vardenafil e sildenafil; ii) agonistas de dopa- mina/inibidores do transporte de dopamina, por exemplo, apomorfina e bupropiona; iii) antagonistas de adrenoreceptores alfa, por exemplo, fentolamina; iv) agonistas de prostaglandina, por exemplo, alprostadil; v) agonistas de testosterona, como a testos- terona; vi) inibidores de transporte de serotonina, por exemplo, inibidores de recapta- ção de serotonina; v) inibidores de transporte de noradrenalina, por exemplo, reboxe- tina e vii) agonistas de 5-HT1A, por exemplo, flibanserina.
[00130]Os compostos da invenção podem ser usados em combinação com os mesmos agentes especificados para disfunção sexual masculina para tratar ou prevenir a disfunção sexual feminina, e em adição, um agonista de estrogênio como o estradiol.
[00131]Drogas antipsicóticas incluem Antipsicóticos Típicos (por exemplo, clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, flufenazina, perfenazina, proclorperazina, trifluoperazina, tiotixina, haloperidol, molindona e loxapina); e Antipsicóticos Atípicos (por exemplo, clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, aripirazol, ziprasidona e amisulprida).
[00132]Drogas antidepressivas incluem inibidores da recaptação de seroto- nina (como citalopram, escitalopram, fluoxetina, paroxetina e sertralina); inibição dupla da recaptação de serotonina/noradrenalina (como venlafaxina, duloxetina e milnaci- pram); Inibidores da recaptação de noradrenalina (como reboxetina); antidepressivos tricíclicos (como amitriptilina, clomipramina, imipramina, maprotilina, nortriptilina e tri- mipramina); inibidores da monoamina oxidase (como isocarboxazida, moclobemida, fenelzina e tranilcipromina); e outros (como bupropiona, mianserina, mirtazapina, ne- fazodona e trazodona).
[00133]Drogas estabilizadoras do humor incluem lítio, valproato de sódio/ácido valpróico/divalproex, carbamazepina, lomotrigina, gabapentina, topira- mato e tiagabina.
[00134]Ansiolíticos incluem benzodiazepinas como alprazolam e lorazepam.
[00135]Analgésicos opióides incluem alfentanila, buprenorfina, butorfanol, carfentanila, codeína, diacetilmorfina, dihidrocodeína, fentanila, hidrocodona, hidro- morfona, levorfanol, lofentanila, meperidina, metadona, morfina, nalbufina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propoxifenem, remifentanila e sufentanila.
[00136]Os compostos da invenção podem ser usados em combinação com bloqueadores de canal de Na para tratar epilepsia, depressão e transtornos de humor, transtornos psicóticos ou dor.
[00137]Dentro do contexto da combinação com bloqueadores de canal de Na, o termo “epilepsia” pretende incluir transtornos epilépticos e síndromes de epilepsia. Os vários tipos de Epilepsia e ataques epilépticos mencionados aqui abaixo são contemplados como parte da presente invenção: epilepsia com início parcial (substituindo a epilepsia do lobo temporal, epilepsia neocortinal e de Rasumssen), epilepsia com início generalizado, epilepsias da síndrome de Lennox Gestaut (tônico, atônico, mio- clônico, ausência atípica e tônico-clônico generalizada), síndromes de epilepsia de ausência e epilepsia mioclônica juvenil.
[00138]A combinação de compostos da invenção com bloqueadores de canal de Na pode ainda ser útil no tratamento e/ou prevenção de transtornos tratáveis e/ou preveníveis com agentes anti-convulsivos, como epilepsia incluindo epilepsia pós- traumática, transtorno obsessivo compulsivo (TOC), transtornos do sono (incluindo transtorno do ritmo circadiano, insônia e narcolepsia), tiques (por exemplo, síndrome de Giles de la Tourette), ataxias, rigidez muscular (espasticidade) e disfunção da articulação temporomandibular.
[00139]Dentro do contexto da combinação com bloqueadores de canal de Na, o termo “transtorno psicótico” inclui: i) Esquizofrenia, incluindo os subtipos Tipo Paranóide (295.30), Tipo Desorganizado (295.10), Tipo Catatônico (295.20), Tipo Indiferenciado (295.90) e Tipo Residual (295.60), Transtorno Esquizofreniforme (295.40); Transtorno Esquizoafetivo (295.70) incluindo os subtipos Tipo Bipolar e Tipo Depressivo; Transtorno Delirante (297.1) incluindo os subtipos Tipo Erotomaníaco, Tipo Grandioso, Tipo Ciumento, Tipo Persecutório, Tipo Somático, Tipo Misto e Tipo Não Especificado; Transtorno Psicótico Breve (298.8); Transtorno Psicótico Compartilhado (297.3); Transtorno Psicótico Devido à Condição Médica Geral incluindo os subtipos Com Delírios e Com Alucinações; Transtorno Psicótico Induzido por Substância incluindo os subtipos Com Delírios (293.81) e Com Alucinações (293.82); e Transtorno Psicótico Não Especificado (298.9).
[00140]Dentro do contexto da combinação com bloqueadores de canal de Na, o termo “dor” inclui: dor inflamatória crônica (por exemplo, dor associada com artrite reumatóide, osteoartrite, espondilite reumatóide, artrite gotosa e artrite juvenil); dor musculoesquelética; dor lombar e dor na nuca; distensão e tensão; dor neuropática; dor simpateticamente mantida; miosite; dor associada com câncer e fibromialgia; dor associada com enxaqueca; dor associada com dor de cabeça diária crônica e cluster; dor associada com influenza ou outras infecções virais, como o resfriado comum; febre reumática; dor associada com distúrbios intestinais funcionais como dispepsia não ulcera, dor torácica não cardíaca e síndrome do intestino irritável; dor associada com isquemia do miocárdio; dor pós-operatória; dor de cabeça; dor de dente; dismenorréia; neuralgia; síndrome de fibromialgia; síndrome de dor regional complexa (CRPS tipos I e II); síndromes de dor neuropática (incluindo neuropatia diabética, dor neuropática induzida por quimioterapia; ciática; dor lombar não específica; dor de esclerose múltipla; neuropatia relacionada a HIV; neuralgia pós-herpética; neuralgia do trigêmeo); e dor resultante de trauma físico, amputação, câncer, toxinas ou condições inflamatórias crônicas.
[00141]Dentro do contexto da combinação com bloqueadores de canal de Na, o termo “depressão e transtorno do humor” inclui:
[00142]Depressão e transtornos de humor, incluindo Episódio de Depressão Maior, Episódio de Mania, Episódio Misto e Episódio de hipomania, Distúrbios Depressivos incluindo Distúrbio Depressivo Maior, Distúrbio Distímico (300.4), Distúrbio Depressivo não especificado (311), Distúrbio Bipolar, incluindo Distúrbio Bipolar I, Distúrbio Bipolar II (Episódios Depressivos Maiores Recorrentes com Episódios de Hipoma- nia) (296.89), Distúrbio Ciclotimicos (310.13) e Distúrbio Bipolar não especificado (296.80); Outros Transtornos de Humor, incluindo Transtorno de Humor Devido à Condição Clínica Geral (293.03) que inclui os subtipos com Características Depressivas, Com Episódio tipo Depressão Maior, Com Características de Mania e Com Características Mistas), Transtorno de Humor Induzida por Substância (incluindo os subtipos Com Características Depressivas, Com Características de Mania e Com Características Mistas) e Transtorno de Humor não especificado (296.90).
[00143]Em uma modalidade, a “depressão e transtorno do humor” que podem ser tratados pela administração de uma combinação de compostos da invenção com bloqueadores de canal de Na é um transtorno bipolar.
[00144]Em uma modalidade, a combinação, como definida acima, compreende um bloqueador de canal de Na selecionado do grupo que consiste de: fosfenito- ína (CerebyxTM, ProdilantinTM, Pro-EpanutinTM ou CereneuTM); oxcarbazepina (Trilep- talTM, OxrateTM ou WockhardtTM); fenitoína; carbamazepina (Carbatrol, Equetro TM); li- docaína (ALGRX-3268); Safinamida (NW-1015); Ralfinamida (NW-1029); Lacosamida ((2R)-2-(acetilamino)-3-metoxi-N-(fenilmetil)propanamida); rufinamida (RUF-331); 3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazina, ou um sal ou solvato farmaceutica- mente aceitável do mesmo; R(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diclorofenil)-6-fluorometil pirimi- dina, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (2R,5R)-2-(4-{[(2- fluorofenil)metil]oxi}fenil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-ona, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (2R,5R)-2-(4-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-7- metil-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-ona, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (5R)-5-(4-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-L-prolinamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00145]Em outra modalidade, a combinação como definida acima compreende um bloqueador de canal de Na selecionado do grupo que consiste de fosfenito- ína (CerebyxTM, ProdilantinTM, Pro-EpanutinTM ou CereneuTM), oxcarbazepina (Trilep- talTM, OxrateTM ou WockhardtTM), fenitoína, carbamazepina (Carbatrol, Equetro TM), li- docaína (ALGRX-3268), Safinamida (NW-1015), Ralfinamida (NW-1029), Lacosamida ((2R)-2-(acetilamino)-3-metoxi-N-(fenilmetil)propanamida), e rufinamida (RUF-331).
[00146]Em outra modalidade, a combinação, como definida acima, compreende um bloqueador de canal de Na selecionado do grupo que consiste em:3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazina;R(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diclorofenil)-6-fluorometil pirimidina;(2R,5R)-2-(4-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-ona;(2R,5R)-2-(4-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-7-metil-1,7-diazaspiro[4.4]nonan- 6-ona;(5R)-5-(4-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-L-prolinamidaou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[00147]Em outra modalidade adicional, a combinação como descrita aqui define compreender um bloqueador de canal de Na que é 3,5-diamino-6-(2,3-diclorofe- nil)-1,2,4-triazina ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00148]O composto 3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazina e sais e sol- vatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo são descritos em Patente EP concedida EP0021121B e na Patente US 4.602.017. O composto 3,5-diamino-6-(2,3-diclo- rofenil)-1,2,4-triazina e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo podem ser preparados por qualquer método descrito em EP0021121B e US 4.602.017.
[00149]Em outra modalidade, a combinação como definida aqui acima compreende um bloqueador de Canal de Na que é R(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diclorofenil)-6- fluorometil pirimidina ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00150]O composto R(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diclorofenil)-6-fluorometil pirimi- dina e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo são descritos na publicação PCT No. 97/9317, publicada em 13 de março de 1997. O composto R(-)-2,4- diamino-5-(2,3-diclorofenil)-6-fluorometil pirimidina e sais e solvatos farmaceutica- mente aceitáveis do mesmo podem ser preparados por qualquer método descrito em 97/9317.
[00151]Em outra modalidade adicional, a combinação como descrita aqui define compreender um bloqueador de canal de Na que é (5R)-5-(4-{[(2-fluorofenil)me- til]oxi}fenil)-L-prolinamida ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00152]O composto (5R)-5-(4-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-L-prolinamida e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo são descritos na publicação PCT No. WO2007/042239. O composto (5R)-5-(4-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-L-pro- linamida ou sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo podem ser preparados por qualquer método descrito em WO2007/042239.
[00153]Em outra modalidade adicional, a combinação como definida aqui acima compreende um bloqueador de canal de Na que é (2R,5R)-2-(4-{[(2-fluorofe- nil)metil]oxi}fenil)-7-metil-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-ona ou um sal ou solvato farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
[00154]O composto (2R,5R)-2-(4-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-7-metil-1,7- diazaspiro[4.4]nonan-6-ona e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo são descritos na publicação PCT No. WO2007/042240. O composto (5R)-5-(4-{[(2- fluorofenil)metil]oxi}fenil)-L-prolinamida ou sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo pode ser preparado por qualquer método descrito em WO2007/042240.
[00155]Em outra modalidade, a combinação de um composto da invenção com um bloqueador de canal de Na, compreende um bloqueador de canal de Na que é selecionado a partir do grupo que consiste de: fosfenitoína (CerebyxTM, Prodilan- tinTM, Pro-EpanutinTM ou CereneuTM); oxcarbazepina (TrileptalTM, OxrateTM ou WockhardtTM); fenitoína; carbamazepina (Carbatrol, Equetro TM); lidocaína (ALGRX- 3268); Safinamida (NW-1015); Ralfinamida (NW-1029); Lacosamida ((2R)-2-(acetila- mino)-3-metoxi-N-(fenilmetil)propanamida); rufinamida (RUF-331); 3,5-diamino-6- (2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazina, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; R(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diclorofenil)-6-fluorometil pirimidina, ou um sal ou sol- vato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (2R,5R)-2-(4-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}fe- nil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-ona, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (2R,5R)-2-(4-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-7-metil-1,7-diazas- piro[4.4]nonan-6-ona, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (5R)-5-(4-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-L-prolinamida, ou um sal ou solvato farmaceu- ticamente aceitável do mesmo; e (5R)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpro- panoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-2-metil-D-prolinamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00156]A invenção fornece ainda, em outro aspecto, uma combinação compreendendo um composto da invenção junto com outro ou outros agentes terapêuticos.
[00157]As combinações referenciadas acima podem ser convenientemente apresentadas para uso na forma de uma formulação farmacêutica e, portanto, as formulações farmacêuticas compreendendo uma combinação conforme definido acima com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável compreendem outro aspecto da invenção. Os componentes individuais de tais combinações podem ser administrados quer sejam sequencialmente ou simultaneamente em separado ou em formulações farmacêuticas combinadas.
[00158]Quando um composto da invenção é usado em combinação com um agente terapêutico ativo secundário contra o mesmo estado de enfermidade, a dose de cada composto pode diferenciar da dose de quando o composto era usado isoladamente. Doses apropriadas serão prontamente reconhecidas pelos especialistas na técnica.
[00159]Assim, em uma modalidade, uma combinação de um composto da invenção com um bloqueador de canal de Na é fornecido, onde pelo menos um deles está em uma dose sub-terapêutica.
[00160]Uma dose sub-terapêutica pretende significar uma dose da droga abaixo da necessária para produzir benefício clínico significativo para o paciente quando administrada isoladamente.
[00161]Em uma modalidade, a combinação de um composto da invenção com um bloqueador de canal de Na, compreende um bloqueador de canal de Na, em uma dose sub-terapêutica selecionado a partir do grupo que consiste de: fosfenitoína (Ce- rebyxTM, ProdilantinTM, Pro-EpanutinTM ou CereneuTM); oxcarbazepina (TrileptalTM, OxrateTM ou WockhardtTM); fenitoína; carbamazepina (Carbatrol, Equetro TM); lidoca- ína (ALGRX-3268); Safinamida (NW-1015); Ralfinamida (NW-1029); Lacosamida ((2R)-2-(acetilamino)-3-metoxi-N-(fenilmetil)propanamida); rufinamida (RUF-331); 3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazina, ou um sal ou solvato farmaceutica- mente aceitável do mesmo; R(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diclorofenil)-6-fluorometil pirimi- dina, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (2R,5R)-2-(4-{[(2- fluorofenil)metil]oxi}fenil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-ona, ou um sal ou solvato farma- ceuticamente aceitável do mesmo; (2R,5R)-2-(4-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-7-metil- 1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-ona, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (5R)-5-(4-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-L-prolinamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um composto da invenção.
[00162]Em outra modalidade, a combinação de um composto da invenção com um bloqueador de canal de Na, compreende um bloqueador de canal de Na que é selecionado a partir do grupo que consiste de: fosfenitoína (CerebyxTM, Prodilan- tinTM, Pro-EpanutinTM ou CereneuTM); oxcarbazepina (TrileptalTM, OxrateTM ou WockhardtTM); fenitoína; carbamazepina (Carbatrol, Equetro TM); lidocaína (ALGRX- 3268); Safinamida (NW-1015); Ralfinamida (NW-1029); Lacosamida ((2R)-2-(acetila- mino)-3-metoxi-N-(fenilmetil)propanamida); rufinamida (RUF-331); 3,5-diamino-6- (2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazina, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; R(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diclorofenil)-6-fluorometil pirimidina, ou um sal ou sol- vato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (2R,5R)-2-(4-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}fe- nil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-ona, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (2R,5R)-2-(4-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-7-metil-1,7-diazas- piro[4.4]nonan-6-ona, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (5R)-5-(4-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-L-prolinamida, ou um sal ou solvato farmaceu- ticamente aceitável do mesmo; e um composto da invenção, em uma dose sub-tera- pêutica.
[00163]Em outra modalidade, a combinação de um composto da invenção com um bloqueador de canal de Na, compreende um bloqueador de canal de Na que é selecionado a partir do grupo que consiste de: fosfenitoína (CerebyxTM, Prodilan- tinTM, Pro-EpanutinTM ou CereneuTM); oxcarbazepina (TrileptalTM, OxrateTM ou WockhardtTM); fenitoína; carbamazepina (Carbatrol, Equetro TM); lidocaína (ALGRX- 3268); Safinamida (NW-1015); Ralfinamida (NW-1029); Lacosamida ((2R)-2-(acetila- mino)-3-metoxi-N-(fenilmetil)propanamida); rufinamida (RUF-331); 3,5-diamino-6- (2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazina, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; R(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diclorofenil)-6-fluorometil pirimidina, ou um sal ou sol- vato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (2R,5R)-2-(4-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}fe- nil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-ona, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (2R,5R)-2-(4-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-7-metil-1,7-diazas- piro[4.4]nonan-6-ona, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (5R)-5-(4-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-L-prolinamida, ou um sal ou solvato farmaceu- ticamente aceitável do mesmo; e um composto de fórmula (I) e composto bloqueador de canal de Na sendo ambos administrados em uma dose sub-terapêutica.
[00164]Em uma modalidade, a combinação de um composto da invenção com um bloqueador de canal de Na, compreende um bloqueador de canal de Na, em uma dose sub-terapêutica selecionado a partir do grupo que consiste de: fosfenitoína (Ce- rebyxTM, ProdilantinTM, Pro-EpanutinTM ou CereneuTM); oxcarbazepina (TrileptalTM, OxrateTM ou WockhardtTM); fenitoína; carbamazepina (Carbatrol, Equetro TM); lidoca- ína (ALGRX-3268); Safinamida (NW-1015); Ralfinamida (NW-1029); Lacosamida ((2R)-2-(acetilamino)-3-metoxi-N-(fenilmetil)propanamida); rufinamida (RUF-331); 3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazina, ou um sal ou solvato farmaceutica- mente aceitável do mesmo; R(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diclorofenil)-6-fluorometil pirimi- dina, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (2R,5R)-2-(4-{[(2- fluorofenil)metil]oxi}fenil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-ona, ou um sal ou solvato farma- ceuticamente aceitável do mesmo; (2R,5R)-2-(4-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-7-metil- 1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-ona, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (5R)-5-(4-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-L-prolinamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (5R)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2- metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-2-metil-D-prolinamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00165]Em outra modalidade, a combinação de um composto da invenção com um bloqueador de canal de Na, compreende um bloqueador de canal de Na que é selecionado a partir do grupo que consiste de: fosfenitoína (CerebyxTM, Prodilan- tinTM, Pro-EpanutinTM ou CereneuTM); oxcarbazepina (TrileptalTM, OxrateTM ou WockhardtTM); fenitoína; carbamazepina (Carbatrol, Equetro TM); lidocaína (ALGRX- 3268); Safinamida (NW-1015); Ralfinamida (NW-1029); Lacosamida ((2R)-2-(acetila- mino)-3-metoxi-N-(fenilmetil)propanamida); rufinamida (RUF-331); 3,5-diamino-6- (2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazina, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; R(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diclorofenil)-6-fluorometil pirimidina, ou um sal ou sol- vato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (2R,5R)-2-(4-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}fe- nil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-ona, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (2R,5R)-2-(4-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-7-metil-1,7-diazas- piro[4.4]nonan-6-ona, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (5R)-5-(4-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-L-prolinamida, ou um sal ou solvato farmaceu- ticamente aceitável do mesmo; e (5R)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpro- panoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-2-metil-D-prolinamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma dose sub-terapêutica.
[00166]Em outra modalidade, a combinação de um composto da invenção com um bloqueador de canal de Na, compreende um bloqueador de canal de Na que é selecionado a partir do grupo que consiste de: fosfenitoína (CerebyxTM, Prodilan- tinTM, Pro-EpanutinTM ou CereneuTM); oxcarbazepina (TrileptalTM, OxrateTM ou WockhardtTM); fenitoína; carbamazepina (Carbatrol, Equetro TM); lidocaína (ALGRX- 3268); Safinamida (NW-1015); Ralfinamida (NW-1029); Lacosamida ((2R)-2-(acetila- mino)-3-metoxi-N-(fenilmetil)propanamida); rufinamida (RUF-331); 3,5-diamino-6- (2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazina, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; R(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diclorofenil)-6-fluorometil pirimidina, ou um sal ou sol- vato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (2R,5R)-2-(4-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}fe- nil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-ona, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (2R,5R)-2-(4-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-7-metil-1,7-diazas- piro[4.4]nonan-6-ona, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (5R)-5-(4-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-L-prolinamida, ou um sal ou solvato farmaceu- ticamente aceitável do mesmo; e (5R)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2- metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-2-metil-D-prolinamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um composto bloque- ador do canal de Na sendo ambos administrados em dose sub-terapêutica.
[00167]Assim, a invenção fornece ainda uma combinação de um composto da invenção com um composto bloqueador do canal de Na, para uso em terapia.
[00168]Assim, a invenção fornece ainda uma combinação de (5R)-5-[5-[{2- [3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2- piridinil]-2-metil-D-prolinamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com um composto bloqueador de canal de Na que é selecionado a partir do grupo que consiste de: 3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazina, ou um sal ou solvato farma- ceuticamente aceitável do mesmo; R(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diclorofenil)-6-fluorometil pirimidina, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (2R,5R)-2- (4-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-ona, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (2R,5R)-2-(4-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-7- metil-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-ona, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (5R)-5-(4-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-L-prolinamida ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; para uso como substância terapêutica no tratamento ou profilaxia de epilepsia, depressão e transtorno de humor, transtornos psicóticos ou dor.
[00169]Em uma modalidade, a invenção fornece uma combinação de um composto da invenção com um composto bloqueador do canal de Na, para uso como substância terapêutica no tratamento ou profilaxia de epilepsia, depressão e transtorno do humor, transtornos psicóticos ou dor.
[00170]Em uma modalidade, a invenção fornece ainda uma combinação de (5R)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2- metilfenil)-2-piridinil]-2-metil-D-prolinamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com um composto bloqueador de canal de Na que é selecionado a partir do grupo que consiste de: 3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazina, ou um sal ou sol- vato farmaceuticamente aceitável do mesmo; R(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diclorofenil)-6- fluorometil pirimidina, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (2R,5R)-2-(4-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-ona, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (2R,5R)-2-(4-{[(2-fluorofenil)me- til]oxi}fenil)-7-metil-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-ona, ou um sal ou solvato farmaceuti- camente aceitável do mesmo, e (5R)-5-(4-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-L-prolinamida ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; para uso como substância terapêutica no tratamento ou profilaxia de epilepsia, depressão e transtorno de humor, transtornos psicóticos ou dor.
[00171]A invenção fornece ainda um método de tratamento ou profilaxia de epilepsia, depressão e transtornos de humor, transtornos psicóticos ou dor, em mamíferos incluindo humanos, que compreende a administração àquele que sofre de uma quantidade terapeuticamente eficiente de uma combinação de um composto da invenção com um composto bloqueador de canal de Na.
[00172]A invenção fornece também um método de tratamento ou profilaxia de epilepsia, depressão e transtornos do humor, transtornos psicóticos ou dor, em mamíferos incluindo humanos que compreende a administração àquele que sofre de uma quantidade terapeuticamente eficiente de uma combinação de (5R)-5-[5-[{2-[3,5- bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piri- dinil]-2-metil-D-prolinamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com um composto bloqueador de canal de Na, que é selecionado a partir do grupo que consiste de: 3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazina, ou um sal ou solvato farmaceu- ticamente aceitável do mesmo; R(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diclorofenil)-6-fluorometil piri- midina, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (2R,5R)-2-(4- {[(2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-ona, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (2R,5R)-2-(4-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-7- metil-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-ona, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (5R)-5-(4-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-L-prolinamida ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00173]Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de uma combinação de um composto da invenção com um composto bloqueador do canal de Na na produção de um medicamento para uso no tratamento de epilepsia, depressão e transtorno do humor, transtornos psicóticos ou dor.
[00174]Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de uma combinação de (5R)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2- metilfenil)-2-piridinil]-2-metil-D-prolinamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com um composto bloqueador de canal de Na que é selecionado a partir do grupo que consiste em: 3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazina, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; R(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diclorofenil)- 6-fluorometil pirimidina, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (2R,5R)-2-(4-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-ona, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (2R,5R)-2-(4-{[(2-fluorofenil)me- til]oxi}fenil)-7-metil-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-ona, ou um sal ou solvato farmaceuti- camente aceitável do mesmo, e (5R)-5-(4-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-L-prolinamida ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, na produção de um medicamento para uso no tratamento de epilepsia, depressão e transtornos de humor, transtornos psicóticos ou dor.
[00175]Quando usado em terapia, combinações de um composto da invenção com um composto bloqueador do canal de Na são geralmente formuladas em uma composição farmacêutica padrão. Tais composições podem ser preparadas usando procedimentos padrões.
[00176]A presente invenção fornece ainda uma composição farmacêutica que compreende uma combinação de um composto da invenção com um composto bloqueador do canal de Na e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00177]A presente invenção fornece ainda uma composição farmacêutica para uso no tratamento de epilepsia, depressão e transtornos do humor, transtornos psicóticos e dor que compreende combinações de um composto da invenção com um composto bloqueador do canal de Na e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00178]Uma composição farmacêutica da invenção, que pode ser preparada por mistura, adequadamente em temperatura ambiente e pressão atmosférica, é geralmente adaptada para administração oral, parenteral ou retal e, como tal, pode estar na forma de comprimidos, cápsulas, preparações orais líquidas, pós, grânulos, tabletes, pós para reconstituição, soluções injetáveis ou para infusão ou suspensões ou supositórios. Composições para administração oral são preferenciais.
[00179]Comprimidos e cápsulas para administração oral podem estar na forma de dose única e podem conter excipientes convencionais, como agentes ligan- tes, diluentes, lubrificantes de compressão e agentes molhantes aceitáveis. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na prática farmacêutica normal.
[00180]Preparações orais líquidas podem estar na forma de, por exemplo, suspensão aquosa ou oleosa, soluções, emulsões, xaropes ou elixires, ou podem estar na forma de um produto seco para reconstituição com água ou outros veículos apropriados antes do uso. Tais preparações líquidas podem conter aditivos convencionais, como agentes de suspensão, agentes emulsificantes, veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), preservativos e, se desejado, flavorizantes ou corantes convencionais.
[00181]Para a administração parenteral, formas fluidas de dose unitária são preparadas utilizando-se um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo estéril. O composto, dependendo do veículo e concentração usados, pode ser ou suspendido ou dissolvido no veículo. Na preparação das soluções, o composto pode ser dissolvido para injeção e filtrado de forma estéril antes de ser envasado em frascos ou ampolas apropriados e lacrados. De forma vantajosa, os adjuvantes como um anestésico local, preservativos e agentes tamponantes são dissolvidos no veículo. Para melhorar a estabilidade, a composição pode ser congelada após o envase no frasco e a água é removida sob vácuo. As suspensões pa- renterais são preparadas substancialmente da mesma maneira, exceto que o composto é suspendido no veículo ao invés de ser dissolvido e a esterilização não pode ser realizada por filtração. O composto pode ser esterilizado através da exposição ao óxido de etileno antes da suspensão em um veículo estéril. De forma vantajosa, um surfactante ou agente molhante é incluído na composição para facilitar a distribuição uniforme do composto.
[00182]Composições apropriadas para administração transdérmica incluem pomadas, géis e adesivos.
[00183]A composição pode conter de 0,1% a 99% em peso, preferencialmente de 10 a 60% em peso do material ativo, dependendo do método de administração. A dose do composto usada no tratamento dos transtornos mencionados acima irá variar na forma usual com a gravidade dos transtornos, o peso daquele que sofre e outros fatores semelhantes. No entanto, como regra geral, as doses unitárias apropriadas podem ser de 1,0 a 200 mg, mais apropriadamente de 5 a 100 mg e tais doses unitárias podem ser administradas mais do que uma vez ao dia, por exemplo, duas ou três vezes ao dia. Tal terapia pode ser estendida para um número de semanas ou meses.Experimental
[00184]Os seguintes Intermediários e Exemplos ilustram a preparação dos compostos da invenção.
[00185]Nos procedimentos a seguir, após cada material de partida, a re-ferência à uma descrição é tipicamente fornecida. Isto é fornecido simplesmente para auxílio ao químico especialista. O material de partida pode não ser necessariamente preparado a partir do lote referenciado.
[00186]A configuração relativa (absoluta com base na configuração fixada do estereocentro na posição 5, como mostrado abaixo) do estereocentro na posição 2 foi designada com base em 2D 1H,1H-ROESY RMN, 2D 1H,1H-NOESY RMN ou 1D 1H,1H-NOE na diferença dos experimentos de espectroscopia de RMN.
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[00187]Os compostos são nomeados usando o software de nomeação de substâncias químicas ACD/Name PRO 6.02 (Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario, M5H2L3, Canada).
[00188]Os rendimentos foram calculados assumindo que os produtos foram 100% puros se não declarado de outra forma.
[00189]Os espectros de Ressonância Magnética de Próton (RMN) foram registrados em instrumentos Varian em 300, 400, 500 ou 600 MHz ou em um instrumento Bruker em 300 MHz e 400 MHz. As variações químicas são relatadas em ppm (δ) usando a linha de solvente residual como padrão interno. Os padrões de divisão são designados como s, singleto; d, dubleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; b, amplo. Os espectros de RMN foram registrados em temperatura ambiente variando de 25 a 90°C. Quando mais de um confôrmero foi detectado, as variações químicas para o mais abundante foram relatadas.
[00190]Análises de HPLC indicadas por HPLC (walk-up): rt = x min, foram realizados em um instrumento Agilente series 1100 usando uma coluna Luna 3u C18(2) 100A (50 x 2,0 mm, 3 μm de tamanho de partícula) [Fase Móvel e Gradiente: 100% (água + 0,05% TFA) a 95% (acetonitrila + 0,05% TFA) em 8 min. Coluna T = 40 °C. Velocidade do fluxo = 1 mL/min. comprimento de onda de detecção UV = 220 nm] O uso desta metodologia é indicado por “HPLC” na caracterização analítica dos compostos descritos.
[00191]Corrente de íons totais (TIC) e traços cromatográficos DAD UV juntos com espectro de MS e UV associados com os picos foram adquiridos em um sistema UPLC/MS AcquityTM equipado com detector 2996 PDA e acoplado com espectrômetro de massa Waters Micromass ZQTM operando em um modo de ionização de eletros- pray positivo ou negativo. Análises realizadas usando uma coluna AcquityTM UPLC BEH C18(50 x 2,1 mm, 1,7 μm de tamanho de partícula). Fase móvel: A - água + 0,1% HCO2H / B - CH3CN + 0,06% HCO2H. Gradiente: t = 0 min 3% B, t = 0,05 min 6% B, t = 0,57 min 70% B, t = 1,06 min 99% B durando para 0,389 min, t = 1,45 min 3% B, tempo de interrupção 1,5 min.Coluna T = 40 °C. Velocidade do fluxo = 1.0 mL/min. Faixa de massa: ES (+): 100-1000 amu. ES (-): 100-800 amu. Faixa de detecção de UV: 210-350 nm. O uso desta metodologia é indicado por “HPLC” na caracterização analítica dos compostos descritos.
[00192]O Espectro de Massa (MS) de infusão direta foi obtido em um Espec- trômetro de Massa Agilent MSD 1100, operando no modo de ionização ES(+) e ES(- ): Faixa de massa: 100-1000 amu. Solvente de infusão: água + 0,1% HCO2H / CH3CN 50/50. ES (-): Faixa de massa: 100-1000 amu. Solvente de infusão: água + 0,05% NH4OH/CH3CN 50/50] (o uso desta metodologia é indicado por “MS” na caracterização analítica dos compostos descritos).
[00193]Salvo se declarado de outra forma, a calorimetria de varredura diferencial (DSC) foi conduzida em um sistema TA Q1000 em uma velocidade de varredura de 10°C por minuto, usando um tamanho de amostra de entre 1 e 2 mg.
[00194]Para as reações envolvendo irradiação de microondas, um Personal Chemistry EmrysTM Optimizer foi usado.
[00195]Cromatografia rápida de sílica gel foi conduzida em malha 230-400 de sílica gel (fornecida por Merck AG, Darmstadt, Alemanha) ou sobre cartuchos pré- empacotados Varian Mega Be-Si ou sobre cartuchos de sílica pré-empacotados Biotage ou sobre cartuchos de sílica pré-empacotados RediSep.
[00196]Cartuchos de SPE-SCX são colunas de extração de fase sólida de troca iônica fornecidas por Varian. O eluente usado com os cartuchos de SPE-SCX é metanol seguido por solução de amônia 2N em metanol.
[00197]Em um número de purificação de preparações foi realizada usando tanto cromatografia rápida manual Biotage (Flash+) ou cromatografia rápida automática no sistema SPX (Biotage) usando cartuchos de Sílica Biotage, ou cromatografia rápida automática em Companion CombiFlash (ISCO) usando cartuchos de RediSep Sílica.
[00198]Cartuchos de SPE-Si são colunas de extração de fase sólida de troca iônica fornecidas por Varian.
[00199]A análise de difração de raios-X (XRPD) foi realizada em um difratô- metro de pó PANalytical X’Pert Pro, modelo PW3040/60, número serial DY1379 usando um detector X’Celerator. As condições obtidas foram: radiação: Cu Ka, tensão do gerador: 40 kV, corrente do gerador: 45 mA, ângulo inicial: 2,0 °2Theta, ângulo final: 40,0 °2Theta, tamanho do passo: 0,0167 °2Theta por passo, tempo: 31,75 segundos. Rotação da Amostra: tempo de revolução 1s, feixes ópticos incidentes: filtro de níquel, fendas de Soller 0,02 radiano, máscara de feixe de 10 mm, fendas de divergência automáticas (começar com comprimento irradiado de 10 mm), feixes ópticos difratados por faca de feixe: fendas anti espalhamento automáticas (começar com comprimento de irradiação de 10mm), fendas de Soller 0,02 radiano. A amostra foi apresentada usando uma placa que não gera ruído de fundo.
[00200]A seguinte tabela lista as abreviações usadas:AgOTf Trifluorometanosulfonato de prata (I)BH3.THF Complexo de borana tetrahidrofuranoBoc-Anidrido Di-tert-butil dicarbonato CDCl3 Clorofórmio-dDCM DiclorometanoDiPA DiisopropilaminaDIPEA DiisopropiletilaminaDMF DimetilformamidaDMSO DimetilsulfóxidoEtOAc Acetato de etilaHCl Ácido clorídricoMeOH MetanolNa2SO4 Sulfato de sódioNaHCO3 Bicarbonato de sódioTHF TetrahidrofuranoTFA Ácido trifluoroacéticoTEA TrietilaminaCD Dicroísmo circularHPLC Cromatografia Líquida de Alto DesempenhoUPLC Cromatografia Líquida de Ultra DesempenhoDAD Detector de Arraste de DiodoTBME Tertbutilmetileterh horamin minutor.t. temperatura ambienteIntermediário 1metil (2S)-2-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-4-pentinoato
Figure img0024
[00201]Para uma solução de ácido (2S)-2-amino-4-pentanóico (Bachem AG, 10g, 88 mmol) em metanol (200 ml) cloreto de tionila (30 ml, 441 mmol) foi adicionado sob gotejamento, a 0°C e a mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. O solvente e o excesso de cloreto de tionila foram evaporados e o resíduo foi dissolvido em 1,4-dioxano (150 ml)/sol. sat. de NaHCO3 (100ml); uma solução de boc-anidrido (22,17 ml, 95 mmol) em dioxano (20ml) foi adicionada sob go- tejamento e a mistura de reação foi agitada por 3 horas em temperatura ambiente. A mistura foi extraída com acetato de etila (3x200ml), as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e evaporadas para atingir o composto título (20g, 88 mmol, 100% de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 5,35 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,05 (s, 1H), 1,47 (s, 9H). UPLC: Rt 0,65 min, m/z 228 [M+H+]. e 128 [M-BOC+H+].
[00202]Análise quiral, condições cromatográficas: [Coluna Chiralcel OJ-H (25 x 0.46cm), 5μ; fase móvel: n-hexano/2-propanol 85/15 % v/v; Velocidade de fluxo 1,0ml/min; DAD 215 nm, CD 225nm] Rt 5,5 min, 100 % e.e.Intermediário 2metil (2S)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]- 4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-2-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-4-pentinoato
Figure img0025
[00203]Uma solução de 2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2- metilfenil)-3-piridinil]-N,2-dimetilpropanamida (WO2005/002577 intermediário 4D , 1 g, 1,877 mmol), metil (2S)-2-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-4-pentinoato (Intermediário 1, 1,279 g, 5,63 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0,066 g, 0,094 mmol), iodeto de cobre(I) (0,018 g, 0,094 mmol), trifenilfosfino (0,049 g, 0,188 mmol) em trietilamina (2 ml)/diisopropilamina (8 ml) foi aquecida a 100 °C sob irradiação de microondas por 30 mins. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sistema Biotage) em sílica gel usando uma coluna 40+M e ciclohexano para ciclohexano/acetato de etila 7:3 como eluente para conseguir o composto título (750 mg, 1,036 mmol, 55,2% de rendimento) como um sólido branco. UPLC: Rt 1,02 min, m/z 724 [M+H]+.Intermediário 3metil (2S)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-3,4-dihidro-2H-pirrol-2-carboxilato
Figure img0026
[00204]Para uma solução de metil (2S)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2- metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-2-({[(1,1-dimetile- til)oxi]carbonil}amino)-4-pentinoato (Intermediário 2, 750 mg, 1,036 mmol) em dicloro- metano (10 ml) seco, foi adicionado ácido trifluoroacético (3 ml, 1.036 mmol) e a mistura de reação foi agitada por 1h em r.t.. O solvente e o excesso de ácido trifluoroacé- tico foram removidos sob vácuo e o resíduo foi purificado por cartucho de SPE-SCX (10g). O sólido amarelo claro obtido foi dissolvido em acetonitrila (10 ml) e foi adicionado AgOTf (26,6 mg, 0,104 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante a noite em r.t. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e filtrado. A camada orgânica foi coletada e evaporada para obter o composto título (645 mg, 1,034 mmol, 100% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. UPLC: Rt 0.,95min, m/z 624 [M+H]+.Intermediários 4 e 5metil (5S)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]- 4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-L-prolinato (4) e metil (5R)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluoro- metil)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-L-proli- nato (5).
Figure img0027
[00205]Para uma solução de metil (2S)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2- metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-3,4-dihidro-2H-pirrol- 2-carboxilato (Intermediário 3, 640 mg, 1,026 mmol) em metanol (10 ml) a 0 °C foi adicionado borohidreto de sódio (40,8 mg, 1,078 mmol) e a mistura de reação foi agitada por 2 horas na mesma temperatura. A reação foi temperada com solução 5% de NaHCO3 (1ml) e o solvente foi evaporado. O resíduo foi diluído com água (20 ml) e extraído com acetato de etila (3 x 50 ml). A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sistema Biotage) em sílica gel usando uma coluna 40+M e ciclohexano/acetato de etila 7:3 para acetato de etila 100% como eluente.Dois produtos foram isolados:
[00206](1° eluído) (Intermediário 4): metil (5S)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorome- til)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-L-prolinato (160 mg, 0,256 mmol, 24,92 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-dε) δ (ppm): 8,30 (s, 1 H) 8,03 (s, 1 H) 7,75 (br. s., 2 H) 7,39 (s, 1 H) 7,17 (d, 1 H) 7,10 (br. s., 1 H) 7,06 (br. s., 1 H) 4,37 - 4,46 (m, 1 H) 3,91 - 3,99 (m, 1 H) 3,64 (s, 3 H) 2,29 (br. s., 3 H) 2,18 - 2,24 (m, 1 H) 2,08 - 2,13 (m, 1 H) 2,10 (br. s., 3 H) 1,80 - 1,91 (m, 1 H) 1,74 (br. s., 1 H) 1,50 (br. s., 3 H) 1,36 (br. s., 3 H), a estereo- química relativa foi determinada por ROESY (correlação dipolar: H-11 para H-2, H-5 ; H-2 para H-11, H-3, -3’,-4’ ;H-5 para H-11, H-3’, -4, -4’). A numeração de átomo mostrada na seguinte estrutura está incluída somente para o propósito de correlação com os dados de RMN. UPLC: Rt 0,81min (sinal amplo), m/z 626 [M+H]+.
Figure img0028
[00207](2º eluído) (Intermediário 5): metil (5R)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-L-prolinato(160 mg, 0,352 mmol, 34,3 % de rendimento) como um sólido branco 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) d(ppm): 8,30 (s, 1 H) 8,03 (s, 1 H) 7,76 (br. s., 2 H) 7,57 (br. s., 1 H)7,19 (d, 1 H) 7,11 (s, 1 H) 7,09 (br. s., 1 H) 4,26 – 4,36 (m, 1 H) 3,83 – 3,92 (m, 1 H)3,60 (s, 3 H) 2,27 (br. s., 3 H) 2,15 – 2,23 (m, 1 H) 2,06 – 2,11 (m, 1 H) 2,08 (br. s., 3H) 1,84 (br. s., 1 H) 1,66 – 1,75 (m, 1 H) 1,51 (br. s., 3 H) 1,36 (br. s., 3 H), a estereoquímica relativa foi determinada por ROESY (correlação dipolar: H-13 to H-5 ; H-5 toH-13, H-2, H-3, -4, -4’ ; H-2 to H-5, H-3, -3’,4). A numeração de átomo mostrada naseguinte estrutura está incluída somente para o propósito de correlação somente comos dados de RMN. UPLC: Rt 0,79min (sinal amplo), m/z 626 [M+H]+.
Figure img0029
Intermediário 61-(1,1-dimetiletil) 2-metil (2S,5R)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-1,2-pirrolidinadicarboxilato
Figure img0030
[00208]Para uma solução de metil (5R)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2- metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-L-prolinato (Intermediário 5, 490 mg, 0,783 mmol) em DCM (10 ml) dicarbonato de Di-tert-butila foi adicionado (0,200 ml, 0,862 mmol) e a mistura de reação foi agitada por 1h em r.t. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica gel (sistema Biotage; eluente: de 1:0 para 1:1 ciclohexano/acetato de etila; cartucho 25M) obtendo o composto título (525 mg, 0,723 mmol, 92% de rendimento) como um sólido branco.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8, 19 - 8, 45 (m, 1 H) 7,94 - 8,11 (m, 1 H) 7,54 -7,93 (m, 3 H) 6,84 - 7,30 (m, 3 H) 4,73 - 5,08 (m, 1 H) 4,23 - 4,46 (m, 1 H) 3,47 - 3,75(m, 3 H) 0,69 - 3,40 (m, 25 H).UPLC: Rt 1,03 min, m/z 726 [M+H]+.Intermediários 7 e 81-(1,1 -dimetiletil) 2-metil (2R,5R)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trfluorometil)fenil]-2-metil- propanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-2-metil-1,2-pirrolidinadicar- boxilato (7) e 1-(1,1-dimetiletil) 2-metil (2S,5R)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trfluorometil)fenil]-2- metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-2-metil-1,2-pirrolidina-
Figure img0031
[00209]Para uma solução de 1-(1,1-dimetiletil) 2-metil (2S,5R)-5-[5-[{2-[3,5- bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piri- dinil]-1,2-pirrolidinadicarboxilato (Intermediário 6, 300 mg, 0,413 mmol) em TF seco (5 ml) uma solução de bis(trimetilsilano)amida de lítio 1M em THF foi adicionada, a - 78°C, (0,496 ml, 0,496 mmol) e a mistura de reação foi agitada por 10 mins em r.t.. Iodometano (0,103 ml, 1,65 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 30 mins em r.t. A reação foi temperada com salmoura (1 ml), diluída com água (10 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e evaporadas e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sistema Biotage; eluente: de 95:5 a 6:4 ciclohexano/acetato de etila; cartucho 25M).Dois compostos foram isolados:(1° eluído) 1-(1,1-dimetiletil) 2-metil (2R,5R)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fe- nil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-2-metil-1,2-pirro- lidinadicarboxilato (Intermediário 7, 31 mg, 0,042 mmol, 10,14% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8,29 - 8,46 (m, 1 H) 7,74 - 7,85 (m, 1 H) 7,63 - 7,75 (m, 2 H) 6,84 - 7,35 (m, 4 H) 5,10 - 5,36 (m, 1 H) 3,66 - 3,87 (m, 3 H) 0,75 - 2,73 (m, 28 H). MS: m/z 740 [M+H]+ e 762 [M+Na]+. Análise quiral, condições cromatográficas: [Coluna Chiralpak AD-H (25 x 0,46 cm); fase móvel: n-hexano/2-propanol 85/15 % v/v; Velocidade de fluxo 1,0ml/min; DAD 215-340 nm, CD 230nm] Rt 4,21 min, 94,6% e.e.(2° eluído) 1-(1,1-dimetiletil) 2-metil (2S,5R)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fe- nil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-2-metil-1,2-pirro- lidinadicarboxilato (Intermediário 8, 200 mg, 0,27 mmol, 65,4 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8,24 - 8,46 (m, 1 H) 7,59 - 7,98 (m, 4 H) 6,77 - 7,36 (m, 3 H) 5,00 - 5,27 (m, 1 H) 3,47 - 3,75 (m, 3 H) 0,83 - 2,73 (m, 28 H). MS: m/z 740 [M+H]+ e 762 [M+Na]+.Intermediário 9 metil (5R)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-2-metil-D-prolinato
Figure img0032
[00210]Para uma solução de 1-(1,1-dimetiletil) 2-metil (2R,5R)-5-[5-[{2-[3,5- bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piri- dinil]-2-metil-1,2-pirrolidinadicarboxilato (Intermediário 7, 30 mg, 0,041 mmol) em Di- clorometano seco (2ml) foi adicionado TFA (0,6 ml, 7,79 mmol) e a mistura de reação foi agitada por 2 horas em r.t.. O solvente e o excesso de TFA foram evaporados e o resíduo foi purificado por cartucho de SPE-SCX obtendo o composto título (25 mg, 0,039 mmol, 96% de rendimento) como um sólido branco. HPLC: Rt 5,68 min. MS: m/z 640 [M+H] +.Intermediário 10metil (5R)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]-
Figure img0033
[00211]Para uma solução de 1-(1,1-dimetiletil) 2-metil (2S,5R)-5-[5-[{2-[3,5- bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piri- dinil]-2-metil-1,2-pirrolidinadicarboxilato (Intermediário 8, 50 mg, 0,068 mmol) em Di- clorometano seco (3 ml) foi adicionado TFA (1 ml, 12,98 mmol) e a mistura de reação foi agitada por 2 horas em r.t.. O solvente e o excesso de TFA foram evaporados e o resíduo foi purificado por cartucho de SPE-SCX obtendo o composto título (42 mg, 0,066 mmol, 97% de rendimento) como um sólido branco. HPLC: Rt 5,79 min. MS: m/z 640 [M+H]+ e 662 [M+Na]+.Intermediário 11metil (2R)-2-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-4-pentinoato
Figure img0034
[00212]Para uma solução de ácido (2R)-2-amino-4-pentanóico (5 g, 44,2 mmol) em metanol (100 ml) cloreto de tionila (15,00 ml, 206 mmol) foi adicionado sob gotejamento, a 0°C e a mistura de reação foi agitada durante a noite em r.t.. O solvente e o excesso de cloreto de tionila foram evaporados e o resíduo foi dissolvido em 1,4- dioxano (75 ml) e sol. sat. de NaHCO3 (50ml); uma solução de BOC-anidrido (10,78 ml, 46,4 mmol) em dioxano (10ml) foi adicionada sob gotejamento e a mistura de reação foi agitada por 3 horas em r.t.A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e evaporadas para obter o composto título (10g, 44,0 mmol, 100% de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 5,35 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,05 (s, 1H), 1,47 (s, 9H). Análise quiral, condições cromatográficas: [Coluna Chiralcel OJ-H (25 x 0,46cm), 5μ; fase móvel: n-hexano/2-propanol 85/15 % v/v; Velocidade de fluxo 1,0ml/min; DAD 215 nm, CD 225nm] Rt 6,9 min, 100 % e.e.Intermediário 12metil (2R)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]- 4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-2-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-4-pentinoato
Figure img0035
[00213]Uma solução de 2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2- metilfenil)-3-piridinil]-N,2-dimetilpropanamida (WO2005/002577, 1,05 g, 1,97 mmol), metil (2R)-2-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-4-pentinoato (Intermediário 11, 1,343 g, 5,91 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (69 mg, 0,098 mmol), iodeto de cobre(I) (19 mg, 0,100 mmol), e trifenilfosfino (52 mg, 0,198 mmol) em trietilamina (2 ml)/diisopropila- mina (8 ml) foi aquecida a 100 °C sob irradiação de microondas por 30 mins. Esta reação foi conduzida três vezes usando sempre as quantidades de reagentes relatadas acima. As misturas de reação foram combinadas e evaporadas até secura. A reação final bruta foi recolhida em água (50 ml) e extraída com DCM (3 x 50 ml). As fases orgânicas foram coletadas, secas em sulfato de sódio e concentradas. A purificação em Si (SP1, coluna 65M) com eluição ciclohexano/EtOAc [de ciclohexano 100 a ciclohexano/EtOAc 70/30 em 4CV e em seguida ciclohexano/EtOAc 70/30] obtendo o composto título (2,4 g, 3,32 mmol, 56,1% de rendimento) como um sólido amarelo- marrom. UPLC: Rt 1,02 min, m/z 724 [M+H+]. Análise quiral, condições cromatográfi- cas: [Coluna Chiralpak AD-H (25 x 0,46cm); fase móvel: n-hexano/etanol 70/30 % v/v; Velocidade de fluxo 0,8ml/min; DAD 215-340 nm, CD 250nm] Rt 13,43 min, 99,2% e.e.Intermediário 13metil (2R)-2-amino-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(me- til)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-4-pentinoato
Figure img0036
[00214]Ácido trifluoroacético (15 ml) foi adicionado sob gotejamento em uma solução resfriada em gelo de metil (2R)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpro- panoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-2-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbo- nil}amino)-4-pentinoato (Intermediário 12, 2,4 g, 3,32 mmol) em Diclorometano anidro (45 ml) e a mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1h. Os voláteis foram evaporados. A reação bruta foi recolhida em solução aquosa de NaHCO3 saturado [até pH = 7] (30 ml) e extraída com DCM (2 x 50 ml). As camadas orgânicas foram coletadas, secas em sulfato de sódio, filtradas e evaporadas para obter o composto título (1,85 g, 2,97 mmol, 89% de rendimento) como um sólido marrom. UPLC: Rt 0,78 min, m/z 624 [M+H+].Intermediário 14metil (2R)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]- 4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-3,4-dihidro-2H-pirrol-2-carboxilatoMétodo A
Figure img0037
[00215]Trifluorometanosulfonato de prata (0,381 g, 1,483 mmol) foi adicionado aos poucos a uma solução de metil (2R)-2-amino-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorome- til)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-4-pentinoato (Intermediário 13, 1,85 g, 2,97 mmol) em acetonitrila anidra (25 ml) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Os voláteis foram evaporados sob vácuo em temperatura ambiente. O resíduo foi recolhido em diclorome- tano e filtrado por um tampão de celite para obter 2,2g do composto título como um sólido marrom (o material continha alguma acetonitrila residual, portanto, a quantidade geral recuperada foi maior do que a quantidade teórica).UPLC: Rt 0,95 min, m/z 624 [M+H+].Método B
[00216]Para uma solução de metil (2R)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2- metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-2-({[(1,1-dimetile- til)oxi]carbonil}amino)-4-pentinoato (Intermediário 12, 1 g, 1,382 mmol) em Diclorome- tano (15 ml), foi adicionado TFA (5ml, 64,9 mmol) e a mistura de reação foi agitada por 1h em r.t.. O solvente e o excesso de TFA foram evaporados e o resíduo purificado por cartucho de SPE-SCX para obter o Intermediário 13. Este resíduo foi dissolvido em Acetonitrila (14 ml) e trifluorometanosulfonato de prata (0,036 g, 0,138 mmol) foi adicionado; a mistura de reação foi agitada por 6 horas a 60°C. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em DCM (15 ml) e o catalisador de metal foi retirado.
[00217]A solução orgânica foi evaporada para obter o composto título (800 mg, 1,283 mmol, 93% de rendimento) como um sólido laranja. UPLC: Rt 0,95min, m/z 624 [M+H+].Intermediários 15 e 16metil (5R)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]- 4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-D-prolinato (15) e metil (5S)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluo- rometil)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-D-proli- nato (16).
Figure img0038
[00218]Para uma solução de metil (2R)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2- metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-3,4-dihidro-2H-pirrol- 2-carboxilato (Intermediário 14 do Método A, 1,3 g, 6,25 mmol) em THF (20,85 ml) a - 40 °C foi adicionada lentamente a solução de BH3 THF 1M em THF (6,25 ml, 6,25 mmol) e a mistura de reação foi agitada por 2 horas na mesma temperatura. A reação foi temperada com MeOH (2 ml) e agitada em r.t. por 2 horas. A solução foi diluída com Salmoura (50 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 80 ml). A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sistema Biotage) em sílica gel usando uma coluna 40+M e ciclohexano/acetato de etila 7:3 para acetato de etila como eluente para obter dois compostos.
[00219](1° eluído) (Intermediário 15): metil (5R)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorome- til)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-D-prolinato (350 mg, 0,559 mmol, 26,8 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-dε) δ (ppm): 8,30 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,75 (br.s, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,10 (br.s, 1H), 7,06 (br.s, 1H), 4,37 - 4,46 (m, 1H), 3,91 - 3,99 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,29 (br.s, 3H), 2,18 - 2,24 (m, 1H), 2,08 - 2,13 (m, 1H), 2,10 (br.s., 3H), 1,80 - 1,91 (m, 1H) , 1,68 - 1,81 (br.s, 1H), 1,50 (br.s., 3H), 1,36 (br.s, 3H). A estereoquímica relativa foi determinada por comparação com o espectro de RMN do enantiômero correspondente (Intermediário 4), UPLC: Rt 0,76 min (sinal amplo), m/z 626 [M+H+].(segundo eluído) (Intermediário 16) metil (5S)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorome- til)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-D-prolinato (355 mg, 0,567 mmol, 27,2 % de rendimento).
[00220]1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8,30 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,76 (br.s, 2H), 7,57 (br.s, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,92 - 7,26 (m, 2H), 4,26 - 4,36 (m, 1H), 3,83 - 3,92 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,20 - 2,36 (m, 3H), 2,15 - 2,24 (m, 1H), 2,03 - 2,16 (m, 4H), 1,79 - 1,90 (m, 1H), 1,66 - 1,76 (m, 1H), 1,12 - 1,57 (m, 6H). A estereoquímica relativa foi determinada por comparação com o espectro de RMN do enantiômero correspondente (Intermediário 5), UPLC: Rt 0,78 min (sinal amplo), m/z 626 [M+H+].Método B
[00221]Para uma solução de metil (2R)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2- metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-3,4-dihidro-2H-pirrol- 2-carboxilato (Intermediário 14 do Método B, 650 mg, 1,042 mmol) em metanol (10 ml) a 0°C foi adicionado borohidreto de sódio (43,4 mg, 1,147 mmol) e a mistura de reação foi agitada por 2 horas na mesma temperatura. A reação foi temperada com solução 5% de NaHCO3 (1ml) e o solvente foi evaporado. O resíduo foi diluído com água (20 ml) e extraído com acetato de etila (3 x 50 ml). A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sistema Biotage) em sílica gel usando uma coluna 40+M e ciclohexano/acetato de etila 7:3 para acetato de etila como eluente. Dois produtos diferentes foram isolados:(primeiro eluído) (Intermediário 15) metil (5R)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fe- nil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-D-prolinato (100 mg, 0,160 mmol, 15,34 % de rendimento) como um sólido branco,(segundo eluído) (Intermediário 16) metil (5S)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorome- til)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-D-prolinato (160 mg, 0,256 mmol, 24,54 % de rendimento) como um sólido branco.Intermediário 171-(1,1 -dimetiletil) 2-metil (2R,5S)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metil- propanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-1,2-pirrolidinadicarboxilato
Figure img0039
[00222]Para uma solução de metil (5S)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metil- propanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-D-prolinato (intermediário 16, 700 mg, 1,119 mmol) em Diclorometano seco (DCM) (11 ml) foi adicionado dicarbonato de Di-tert-butil (0,286 ml, 1,231 mmol) e a mistura de reação foi agitada por 1h em r.t. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica gel (sistema Bi-otage; eluente: de 1:0 a 1:1 ciclohexano/acetato de etila; cartucho 25M) obtendo o composto título (512 mg, 0,706 mmol, 63,1% de rendimento) como um sólido branco. UPLC: Rt 1,03 min, m/z 726 [M+H]+.Intermediários 18 e 191-(1,1 -dimetiletil) 2-metil (2S,5S)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metil- propanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-2-metil-1,2-pirrolidinadicar- boxilato (18) e 1-(1,1-dimetiletil) 2-metil (2R,5S)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2- metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-2-metil-1,2-pirrolidina-
Figure img0040
[00223]Para uma solução de 1-(1,1-dimetiletil) 2-metil (2R,5S)-5-[5-[{2-[3,5- bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piri- dinil]-1,2-pirrolidinadicarboxilato (Intermediário 17, 150 mg, 0,207 mmol) em tetrahidrofurano seco (THF) (2 ml) uma solução de bis(trimetilsilano)amida de lítio 1M, a -78°C, em hexanos foi adicionada (0,248 ml, 0,248 mmol) e a mistura de reação foi agitada por 30 mins a -30°C. A mistura de reação foi em seguida resfriada a -78°C, iodometano (0,019 ml, 0,31 mmol) foi adicionado e a mistura de reação resultante foi agitada por 1h na mesma temperatura. A reação foi temperada com salmoura (1 ml), diluída com água (4 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e evaporadas e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sistema Biotage; eluente: de 1:0 a 6:4 ciclohexano/acetato de etila; cartucho 12M).
[00224]Dois diferentes diastereoisômeros foram isolados:(1° eluído) 1-(1,1-dimetiletil) 2-metil (2S,5S)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fe- nil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-2-metil-1,2-pirro- lidinadicarboxilato (Intermediário 18, 7 mg, 9,46 μmol, 4,58 % de rendimento). UPLC: Rt 1,09 min, m/z 740 [M+H]+.(2° eluído) 1-(1,1-dimetiletil) 2-metil (2R,5S)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fe- nil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-2-metil-1,2-pirro- lidinadicarboxilato (Intermediário 19, 70 mg, 0,095 mmol, 45,8 % de rendimento). UPLC: Rt 1,06 min, m/z 740 [M+H]+.Intermediário 20metil (5S)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]- 4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-2-metil-D-prolinato
Figure img0041
[00225]Para uma solução de 1-(1,1-dimetiletil) 2-metil (2R,5S)-5-[5-[{2-[3,5- bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piri- dinil]-2-metil-1,2-pirrolidinadicarboxilato (Intermediário 19, 70 mg, 0,095 mmol) em Diclorometano seco (DCM) (2 ml) foi adicionado TFA (0,5 ml, 6,49 mmol) e a mistura de reação foi agitada por 2,5 horas em r.t.. O solvente e o excesso de TFA foram evaporados e o resíduo foi purificado por cartucho de SPE-SCX para obter o composto título (55 mg, 0,086 mmol, 91 % de rendimento) como um sólido branco. UPLC: Rt 0,76 min (pico amplo), m/z 640 [M+H]+.Intermediário 21metil (2R)-2-[(tert-butoxicarbonil)amino]-2-metilpent-4-inoato
Figure img0042
[00226]Ácido (2R)-2-amino-2-metilpent-4-anóico (1,3 kg) foi suspendido em metanol (6,5 L) e resfriado a 2±3°C. A mistura foi tratada com cloreto de tionila (1,48L) a 2±3°C por pelo menos 30 mins. A mistura foi aquecida a 40±3°C por pelo menos 17 horas e em seguida amostrada para conclusão da reação (COR) por 1H RMN. Uma vez completa, a mistura foi removida até baixo volume (ca. 1 vol) em seguida azeotro- pada com tolueno (ca. 2 x 2,5L) e evaporada até secura para obter metil (2R)-2-amino- 2-metilpent-4-inoato bruto que foi em seguida diluído com dioxano (9,1 L). A suspensão foi tratada com carbonato de potássio aquoso (2,82 Kg dissolvidos em 5,46L de água) a temperatura ambiente e agitada por pelo menos 30 minutos. Dicarbonato de di-tert butila (BOC2O) (2,43 Kg) foi em seguida adicionado e a mistura aquecida a 40±3°C com agitação sob atmosfera inerte por pelo menos 17 horas. A mistura foi amostrada para conclusão da reação (COR) por 1H RMN. Uma vez completa a mistura foi filtrada para remover sólidos e em seguida diluída com acetato de etila (5L), agitada e separada. A camada orgânica foi lavada com água (5L) em seguida a camada orgânica foi separada e seca com sulfato de sódio anidro. A solução foi então concentrada até um óleo claro que cristalizou em repouso. O produto bruto foi re-cristalizado a partir de ciclohexano (2,6L) e lavado com mais ciclohexano (2,6L). O produto foi seco in vacuo a 35°C para fornecer o composto título (1,5 kg). 1H RMN (400MHz, MeOD-d4) δppm: 1,42 (9H, s), 1,46 (3H, s), 2,32-2,34 (1H, m), 2,65-2,71 (1H, dd), 2,92-2,99 (1H, d), 3,70 (3H, s).Intermediário 22metil (2R)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]- 4-(4-fluoro-2-metilfenil)piridin-2-il]-2-[(tert-butoxicarbonil)amino]-2-metilpent-4-inoato
Figure img0043
[00227](750 g) de 2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metilfe- nil)piridin-3-il]-N,2-dimetilpropanamida (WO2005/002577 intermediário 4D ), PdCl2(Ph3P)2 (19,8 g), CuI (5,4 g), Ph3P (14,8 g) em 4:1 diisopropilamina:trietilamina (3,75L) foram colo-cados em um frasco e aquecidos sob refluxo. O intermediário 21 (441,2 g) em 4:1 diisopro- pilamina:trietilamina (3,7 L) foi adicionado lentamente por 7-8 horas. A mistura foi aquecida por outras 14-18 horas até que o intermediário 21 fosse consumido. A mistura foi filtrada a quente para remover o iPr2NH.HCl e lavada com 4:1 diisopropilamina:trietilamina (0,75L). O sólido foi lavado com n-heptano (3,75 L) e a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente. Quando a cristalização ocorreu, a mistura foi então diluída com n-heptano (7,5 L) e agitada por mais 1 hora. O sólido foi filtrado e lavado com n-heptano (3,75 L). O sólido foi seco a 40°C sob vácuo para gerar o composto título (839,1 g).1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δppm: 1,36-1,45 (18H, m), 2,12 (3H, s), 2,862,91 (1H, d), 3,18-3,24 (1H, br. d.), 3,64 (3H, s), 7,09-7,19 (3H, m), 7,41 (1H, s), 7,75 (2H, s) 8,01 (1H, s), 8,37 (1H, s).Intermediário 23metil (2R)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]- 4-(4-fluoro-2-metilfenil)piridin-2-il]-2-metil-3,4-dihidro-2H-pirrol-2-carboxilato
Figure img0044
[00228]Metil (2R)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(me-til)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)piridin-2-il]-2-[(tert-butoxicarbonil)amino]-2-metil- pent-4-inoato (Intermediário 22, 1,23Kg) foi suspendido em 6,2L DCM a temperatura ambiente sob atmosfera inerte. A mistura foi então aquecida sob refluxo (solução clara obtida em 30°C). TFA (990 ml) foi adicionado sob gotejamento por uma hora. A solução resultante foi agitada por pelo menos 6 horas sob refluxo e em seguida foi resfriada a 20°C±5°C. Água (6,15L) foi adicionada e a mistura bifásica foi agitada por 15 min. As camadas foram separadas e a camada aquosa (superior) foi descartada. 6,1 L de carbonato de potássio aquoso 10% p/p foi adicionado à camada DCM e a mistura bifásica foi agitada por 15 min. As camadas foram separadas e a camada superior (aquosa) foi descartada. A camada DCM foi seca em sulfato de magnésio e foi filtrada. Acetonitrila (620 ml) foi então adicionada à solução de DCM acima e triflato de prata (128,4 g) foi também disposto dentro do vaso. A mistura resultante foi então aquecida sob refluxo e agitada por 24 h. Foi então resfriada até 20°C e temperada com 8,6L de cloreto de amônia saturada. A mistura foi agitada por 1h a 20°C e em seguida foi resfriada a 0°C e agitada por 1h. O precipitado de cloreto de prata foi então filtrado a frio e a solução bifásica resultante foi deixada sob aquecimento até 20°C. As camadas foram separadas. A camada aquosa superior foi descartada. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada até secagem sob vácuo para gerar o composto título (1067,6g).1H RMN (500MHz, 333K, DMSO-d6) δppm: 1,42 (6H, br. s.), 1,47 (3H, s), 1,90- 1,96 (1H, m), 2,11 (3H, s), 2,36-2,44 (1H, m), 2,52 (3H, s), 3,18-3,25 (3H, m), 3,65 (3H, s), 7,05-7,10 (1H, m), 7,13-7,19 (2H, m), 7,77 (2H, s), 7,90 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,49 (1H, s).Intermediário 24(2R)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)piridin-2-il]-2-metil-3,4-dihidro-2H-pirrol-2-carboxamida
Figure img0045
[00229]Metil (2R)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(me- til)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)piridin-2-il]-2-metil-3,4-dihidro-2H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 23 1,06 Kg) foi suspendido em 20,44L de amônia 7M em metanol. A mistura foi suavemente agitada por pelo menos 5 dias a 20°C. A mistura foi concentrada à metade por destilação sob pressão atmosférica. A solução obtida foi então resfriada a 40°C e agitada por 1h. A mistura fraca obtida foi então resfriada a 0°C por 3h e envelhecida a 0°C por 2h. O composto título foi então isolado por filtração e a torta lavada com metanol resfriado em gelo (1,1L). A torta úmida foi seca a 40°C/vácuo para gerar o composto título (841,3 g).1H RMN (500MHz, 333K, DMSO-d6) δppm: 1,39 (3H, s), 1,43 (6H, br. s.), 1,911,97 (1H, m), 2,15 (3H, s), 2,21-2,28 (1H, m), 2,53 (3H, s), 3,07-3,20 (2H, m), 6,796,94 (2H, br. d.), 7,06-7,11 (1H, br. t.), 7,15-7,20 (2H, m), 7,78 (2H,s), 7,99 (1H, s), 8,14 (1H,s), 8,47 (1H, s).
Exemplo 1(5R)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4- fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-2-metil-D-prolinamida
Figure img0046
[00230]Metil (5R)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(me- til)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-2-metil-D-prolinato (Intermediário 9, 25 mg, 0,039 mmol) foi dissolvido em solução de amônia 7N em MeOH (3 ml, 21,0 mmol) e a mistura de reação foi agitada por 48 horas a 60°C. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica gel (sistema Companion; elu- ente: de 99:1 Diclorometano/MeOH até 95:5 Diclorometano/MeOH; cartucho 12 g) para obter o composto título (16 mg, 0,026 mmol, 65,5 % de rendimento) como um sólido branco.1H RMN (400 MHz, DMSO-dε) δ ppm 8,32 - 8,42 (m, 1 H) 8,02 - 8,09 (m, 1 H) 7,68 - 7,87 (m, 2 H) 7,50 - 7,58 (m, 1 H) 7,43 (s, 1 H) 6,95 - 7,28 (m, 4 H) 4,19 - 4,38 (m, 1 H) 3,04 - 3,24 (m, 1 H) 2,54 (s, 3 H) 2,19 (s, 3 H) 1,99 - 2,42 (m, 2 H) 1,56 - 1,87 (m, 2 H) 1,37 (s, 3 H) 1,42 (s, 6 H). A estereoquímica relativa anti foi determinada por comparação com o espectro de RMN do diastereoisômero sin (Exemplo 3): os espectros foram diferentes. HPLC: Rt 5,49 min. MS: m/z 625 [M+H]+ e 647 [M+Na]+.
Exemplo 2(5R)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-2-metil-D-prolinamida cloridrato
Figure img0047
[00231](5R)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(me- til)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-2-metil-D-prolinamida (Exemplo 1, 16 mg, 0,026 mmol) foi dissolvido em éter dietila (2 ml) e HCl 1N em éter dietila (30μl) foi adicionado. A suspensão foi triturada para obter o composto título (16 mg, 0,024 mmol, 92% de rendimento) como um sólido branco. HPLC: Rt 5,46 min. MS: m/z 625 [M+H]+ e 647 [M+Na]+ (base livre).
Exemplo 3(5R)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-2-metil-L-prolinamida
Figure img0048
[00232]Metil (5R)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(me- til)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-2-metil-L-prolinato (Intermediário 10, 42 mg, 0,066 mmol) foi dissolvido em solução de amônia 7N em MeOH (3 ml, 21,0 mmol) e a mistura de reação foi agitada por 48 horas a 60°C. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica gel (sistema Companion; elu- ente: de 99:1 Diclorometano/MeOH até 95:5 Diclorometano/MeOH; cartucho 12 g) para obter o composto título (28 mg, 0,045 mmol, 68,3 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-dε) δ ppm 8,31 (s, 1 H) 8,04 (s, 1 H) 7,89 - 7,99 (m, 1 H) 7,60 - 7,87 (m, 2 H) 7,44 (s, 1 H) 6,90 - 7,24 (m, 4 H) 4,39 - 4,60 (m, 1 H) 3,21 - 3,32 (m, 1 H) 2,53 (s, 3 H) 2,21 (s, 3 H) 1,45 (s, 6 H) 1,38 (s, 3 H) 1,16 - 2,37 (m, 4 H). A estereoquímica relativa sin foi confirmada por correlações bipolares entre CH3(8) e CH(5). HPLC: Rt 5,48 min. MS: m/z 625 [M+H]+.
Exemplo 4(5R)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4- fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-2-metil-L-prolinamida cloridrato
Figure img0049
[00233](5R)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(me- til)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-2-metil-L-prolinamida (Exemplo 3, 28 mg, 0,045 mmol) foi dissolvido em éter dietila (2 ml) e HCl 1N em éter dietila (50 μl) foi adicionado. A suspensão foi triturada para obter o composto título (28 mg, 0,042 mmol, 93% de rendimento) como um sólido branco. HPLC: Rt 5,45 min. MS: m/z 625 [M+H]+ (base livre).
Exemplo 5(5S)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4- fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-2-metil-D-prolinamida
Figure img0050
[00234]Metil (5R)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(me- til)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-2-metil-D-prolinato (Intermediário 20, 30 mg, 0,047 mmol) foi dissolvido em solução de amônia 7N em MeOH (3 ml) e a mistura de reação foi agitada por 48 horas a 50°C. O solvente foi evaporado para obter o composto título (27 mg, 0,043 mmol, 92% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,31 (s, 1 H) 8,04 (s, 1 H) 7,89 - 7,99 (m, 1 H) 7,60 - 7,87 (m, 2 H) 7,44 (s, 1 H) 6,90 - 7,24 (m, 4 H) 4,39 - 4,60 (m, 1 H) 3,21 - 3,32 (m, 1 H) 2,53 (s, 3 H) 2,21 (s, 3 H) 1,45 (s, 6 H) 1,38 (s, 3 H) 1,16 - 2,37 (m, 4 H). O espectro da amostra consiste em uma mistura de confôrmeros (linhas amplas no espectro em r.t). A estereoquímica relativa sin foi confirmada por correlação bipolar entre: -CH3(8) em 1,31 ppm e CH(5) em 4,48 ppm. UPLC: Rt 0,75 min (pico amplo), m/z 625 [M+H]+.HPLC: Rt 5,06 min.
Exemplo 6(5S)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-2-metil-D-prolinamida cloridrato
Figure img0051
[00235](5S)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(me- til)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-2-metil-D-prolinamida (Exemplo 5, 27 mg, 0,043 mmol) foi dissolvido em éter dietila (2 ml) e HCl 1N em éter dietila foi adicionado. A suspensão foi triturada para obter o composto título (26 mg, 0,039 mmol, 91% de rendimento) como um sólido branco. UPLC: Rt 0,77 min (pico amplo), m/z 625 [M+H]+ (base livre). HPLC: Rt 5,18 min.
Exemplo 7(5R)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-2-metil-D-prolinamida Forma 1 anidra cristalina
Figure img0052
[00236]TFA (0,2L) foi adicionado a uma solução em agitação de (2R)-5-[5-[{2- [3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)piri- din-2-il]-2-metil-3,4-dihidro-2H-pirrol-2-carboxamida (intermediário 24 ,0,82 Kg) em DCM (6,55L) em temperatura ambiente. A solução resultante foi resfriada a 0°C. Bo- rohidreto triacetóxi de sódio (0,423 Kg) foi adicionado aos poucos e a reação foi agitada por 2-4 hr. MeOH (0,4 L) foi adicionado à reação, em seguida foi adicionada água (1,64 L) com cautela, seguido por NaOH 3M (4,0 L) para aumentar o pH para 12. As camadas foram separadas e a camada DCM foi retida. A camada aquosa foi lavada com DCM (0,8L) e as camadas separadas. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com solução de salmoura saturada. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésia e concentrada em rotavapor para gerar (5R)-5-[5-[{2-[3,5- bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piri- dinil]-2-metil-D-prolinamida (Exemplo 1) e 5S)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2- metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-2-metil-D-prolinamida (Exemplo 5) em uma mistura aproximada de 4:1, como uma espuma branca (859,5g) Para tal mistura (0,8Kg), TBME (6L) foi adicionado e a solução resultante foi filtrada. A solução foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A suspensão resultante foi filtrada e a torta foi rinsada com TBME (0,8L). O sólido úmido foi seco sob vácuo para gerar o composto título, em aproximadamente 97% de pureza como um sólido cristalino (446,4g).
[00237]Este composto (598,8g) foi então suspendido em acetato de etila (1,2L) em temperatura ambiente e em seguida aquecido sob refluxo. A solução quente resultante foi filtrada/clarificada para remover qualquer material particulado. Metilci- clohexano (6,0L) foi adicionado lentamente sob refluxo ao filtrado para gerar uma suspensão branca ao final da adição. A suspensão quente foi resfriada a 20°C por 4 hrs e em seguida deixada sob agitação a 20°C durante a noite. A suspensão foi filtrada e foi rinsada com metilciclohexano (1,2L) em seguida foi seca sob vácuo a 40°C por 26 hrs para gerar o composto título, em aproximadamente 99% de pureza como um sólido branco cristalino (527 g).1H RMN (500MHz, 353K, DMSO-d6) δppm: 1,40 (3H, s), 1,42 (6H, s), 1,651,70 (1H, m), 1,78-1,85 (1H, m), 2,11-2,24 (5H, m) 3,08 (1H, br, s,), 4,31-4,34 (1H, t), 7,03-7,07 (1H, m), 7,13-7,17 (2H, m), 7,37 (1H, s) 7,76 (2H, s), 7,96 (1H, s), 8,32(1H, s).Início de fusão a 198,7°C por DSC.
[00238]O termograma de DSC foi obtido usando calorímetro de varredura diferencial TA Instruments Q2000. A amostra foi pesada em um recipiente de alumínio, uma tampa de alumínio posicionada na parte de cima e levemente dobrada sem selar o recipiente. O experimento foi conduzido usando uma velocidade de aquecimento de 10°C/min.
[00239]Considerando 2 ângulos teta (°) e espaçamento-d(A), o composto do Exemplo 7 exibe as seguintes características padrões XRPD: (Tabela 1)
Figure img0053
Figure img0054
[00240]O padrão XRPD do composto 7 é mostrado na Figura 1. O padrão XRPD é expresso em termos de 2 ângulos teta e obtido com um difratômetro usando radiação-X Kα de cobre, de acordo com os procedimentos descritos acima (em Experimental).
Exemplo 8[(5R)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4- fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-2-metil-D-prolinamida tartarato]
[00241]Acetona (7ml) foi adicionada ao ácido tartárico (126,15 mg, 1eq) para dissolver o ácido. A solução ácida foi então adicionada a 500 mg de (5R)-5-[5-[{2-[3,5- bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piri- dinil]-2-metil-D-prolinamida (Exemplo 1). A mistura fraca resultante foi ajustada para um ciclo de temperatura (0-40°C) enquanto mantida sob agitação a 500rpm. Após 1 hora, um material fino tipo gel tinha se formado. Mais acetona (13 ml) foi então adicionada para melhorar a mobilidade do material. A reação foi deixada em ciclo de temperatura por mais 3 dias, sob agitação. O sólido foi então isolado e deixado secar a 45°C durante a noite obtendo o composto título em uma forma cristalina (463 mg). Início de fusão a 211°C por DSC.
Exemplo 9[(5R)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4- fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-2-metil-D-prolinamida benzoato]
[00242]Tolueno (3,5ml) foi adicionado ao ácido benzóico (102,65 mg, 1eq) para dissolver o ácido. A solução ácida foi então adicionada a 500mg de (5R)-5-[5-[{2- [3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2- piridinil]-2-metil-D-prolinamida (Exemplo 1). Após aquecimento a 40°C e em seguida resfriada até 20°C, a reação foi semeada com cristais de benzoato do Exemplo 1, que foram obtidos através de um experimento de evaporação de pequena escala (50mg) de tolueno). A reação foi então deixada em ciclo de temperatura por 3 dias. O sólido formado foi isolado e deixado secar a 45°C durante a noite obtendo o composto título (374 mg) em uma forma cristalina. Início de fusão a 131 °C por DSC.
Exemplo 10[(5R)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4- fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-2-metil-D-prolinamida citrato]
[00243]25 mg of (5R)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropa- noil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-2-metil-D-prolinamida (Exemplo 1) foram dispensados em um frasco de HPLC seguido por 7,6mg (1eq) de ácido cítrico. 250 μL de tolueno foram então dispensados sobre o sólido e a reação foi ajusta a um ciclo de temperatura (0-40°C) enquanto mantida sob agitação 500rpm. Após 2,5 dias, o sólido foi isolado por filtração em temperatura ambiente. Início de fusão ca.90°C por DSC seguido por decomposição.
Exemplo 11(5R)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4- fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-2-metil-D-prolinamida bis-cloridrato
Figure img0055
[00244]Para uma solução de (5R)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metil- propanoil}(metil)amino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-2-metil-D-prolinamida (Exemplo 1 107,45g, 172mmol) em éter dietila seco (1000 mL) resfriado a 0°C foi adicionado ácido clorídrico (1M em Et2O) (353 mL, 353 mmol) sob gotejamento em 30min. A suspensão foi agitada a 0°C por 30 min, em seguida por 1 hr em temperatura ambiente.
[00245]Os voláteis foram evaporados sob vácuo. O composto título (118,7 g, 99% de rendimento) foi recuperado como um sólido branco.HPLC: Rt=5,168mins.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) □ ppm 9,43 (br. s., 1 H), 9,10 (br. s., 1 H), 8,52 (s, 1 H), 7,99 - 8,15 (m, 2 H), 7,84 (s, 1 H), 7,64 - 7,89 (m, 2 H), 7,54 (s, 1 H), 6,96 - 7,29 (m, 3 H), 4,87 - 5,09 (m, 1 H), 2,50 (s, 3 H), 2,35 (br. s., 3 H), 2,01 - 2,43 (m, 4 H), 1,72 (s, 3 H), 1,42 (br. s., 6 H).Dados Biológicos
[00246]Os compostos da invenção podem ser testados para atividade biológica in vitro, de acordo com os seguintes ensaios:
Medida da afinidade de ligação a NK
[00247]A afinidade de ligação a NK1 dos compostos da invenção foi determinada usando o seguinte ensaio de ligação de filtração usando [3H]-GR205171 como radioligante para receptor NK1 expresso com estabilidade em células CHO (Ovário de Hamster Chinês) (vide C. Griffante et al, Br. J. Pharmacol. 2006, 148, 39-45; H. M. Sarau et al, J. Pharmacol. Experimental Therapeutics 2000, 295(1), 373-381 and D.T. Beattie et al., Br. J. Pharmacol. 1995, 116, 3149-3157).
[00248]As células CHO expressando o receptor humano clonado NK1 de neu- roquinina foram cultivadas em Meio de Dulbecco Modificado por Eagle/F12 Ham (DMEM/F12Ham) suplementado com 10% de soro fetal bovino e 2mM de L-glutamina. As células foram mantidas em CO2 5% em uma incubadora modificada a 37°C. As células foram colhidas em confluência com PBS/EDTA (5 mM) e em seguida peletiza- das por centrifugação (1000g, 8 min, 4°C). Para preparar as membranas, os pellets de células foram homogeneizados em 10 volumes de tampão de preparação de membrana e centrifugados (48.000g, 20 min, 4°C). As membranas foram então re- suspendidas como alíquotas de 500 μL e armazenadas a -80°C até o uso.
[00249]O ensaio de ligação foi conduzido em placas de polipropileno de 96 poços (Whatman) em um volume de 400 μL sendo que 100 μL da incubação consistiram de tampão (contendo 50mM de HEPES, pH 7,4, 3mM de MnCl2 e 0,02% de BSA), 4 μ de DMSO (ligante total) ou concentrações crescentes dos compostos da invenção dissolvidos em DMSO (concentração final 1pM-1μM), 100μl de radioligante [3H]- GR205171 (concentração final 0,2nM) em tampão de incubação e 200μl de suspensão de membranas de célula de CHO-NK1 humano (4μg/ml final) em tampão de incubação. O ligante não específico foi definido pela adição de GR205171 1μM não marcado. A incubação ocorreu em temperatura ambiente por 60 minutos. A reação foi interrompida por filtração rápida através de placas de filtro GF/C pré-embebidas em polietile- nimina (PEI) 0,5% seguida por 3 lavagens de NaCl 0,9% gelado usando um Cell Harvester (Perkin-Elmer). As placas de filtro foram secas e a radioatividade retida foi contada em um Top Count (Perkin-Elmer).
[00250]A ligação específica foi determinada pela subtração da ligação total da ligação não específica, que foi avaliada como a ligação na presença de GR205171 1μM. O percentual de inibição de ligação específica foi determinado para cada concentração dos compostos da invenção e o IC50, definido como a concentração requerida para inibir 50% da ligação específica, obtida a partir das curvas de concentração- resposta.
[00251]O valor de afinidade foi expresso como logaritmo negativo da constante de inibição (pKi) e foi calculado a partir de IC50 pela equação de Cheng-Prusoff usando a constante de dissociação (KD) da radioligante e sua concentração no ensaio.
[00252]O composto do exemplo 11 foi testado em cinco experimentos independentes e o valor médio de afinidade foi pKi = 9,88 ± 0,07.
Medida da potência funcional de NK:
[00253]Os compostos da invenção foram ainda caracterizados em um ensaio funcional usando a tecnologia FLIPR para a determinação de seu efeito para inibir a liberação de cálcio intracelular induzido por uma interação de receptores NK com seus respectivos ligantes. As células humanas U2OS transitoriamente transduzidas com vírus recombinante BacMam expressando receptores NK1, NK2 e NK3 humanos foram usados nos estudos (vide J. P. Condreay et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96(1): 127-132). Resumidamente, as células U2OS foram colhidas a partir de frascos de cultura de tecido, re-suspendidas até uma densidade de célula de 200-300K/ml e misturadas com vírus BacMam recombinante contendo gene NKR em uma proporção de vírus/célula de 1% (v/v). 10K-15K células/poço foram então semeadas em placa de 384 poços Greiner bio-one em meio de cultura (DMEM com 10% de FBS), incubadas durante a noite em CO2 5% a 37°C. Após aspiração do meio, as células foram carregadas 18-24hr mais tarde com indicador de cálcio citoplasmático corante Fluo-4 Calcium 3 (Molecular Devices Co.) em 30uL/poço de tampão (sais balanceados de Hank com 20mM de Hepes) e incubados em CO2 a 37°C por 60 minutos. 10uL/poço de tampão do ensaio (sais balanceados de Hank com 20 mM de Hepes) contendo concentrações diferentes de compostos foram então adicionados às células para 30 minutos de incubação a 37°C. Finalmente, 10uL/poço de ligantes NKR em tampão do ensaio contendo 0,1% de BSA foram adicionados às células e o sinal fluorescente foi lido em um sistema FLIPR. A substância P, peptídeos NKA e NKB foram usados como os ligantes para os receptores NK1, NK2 e NK3, respectivamente. Os valores de IC50 de cada composto foram determinados por uma curva de inibição de 11 pontos e diluição de 3X. A potência de cada antagonista (fpKi) foi calculada a partir de pIC50 pela equação de Cheng-Prusoff usando EC50 como ligante determinado em um experimento separado.
[00254]Os compostos do Exemplo 11, Exemplos 2, 4 e 6 foram testados no ensaio de potência de NK funcional. Os valores de pKi correspondentes obtidos como média das duas últimas determinações são mostrados na Tabela 2 a seguir:
Figure img0056
[00255]A capacidade dos compostos de invenção de penetraram no sistema nervoso central e de se ligarem ao receptor NK1 pode ser determinada usando o modelo de contorção de pata de roedor como descrito por Rupniak & Williams, Eur. Jour. of Pharmacol., 1994.
[00256]A administração intracerebroventricular (icv) de agonista de receptor NK1 GR73632 (R.M. Hagan et al., Neuropeptides 1991, 19 (2), 127-135), uma resposta característica de contorção de pata traseira (GFT) em roedores que pode ser inibida pelos potentes antagonistas de receptor NK1.O paradigma de contorção de pata de roedor foi conduzido como a seguir: os roedores foram dosados com o composto da invenção e, seguido por um tempo de pré-tratamento apropriado, foram anestesiados usando mistura isofluoroano/oxigênio. O esqueleto foi então exposto e 5ul de GR73632 (conc. 3pmol) foram injetados pela inserção de uma agulha de 25G sem bainha até uma profundidade de 4mm abaixo do bregma, diretamente no ventrículo lateral (doseamento intracerebrovascular). Imediatamente após a injeção, os roedores foram posicionados individualmente em uma caixa clara de observação até a recuperação.
[00257]Quando os roedores recuperaram seus reflexos, a duração da contorção de pata repetitiva foi registrada por um período de 5 minutos. A dose do composto teste requerida para inibir 50% da contorção induzida pelo agonista de NK1 expresso como mg/kg é referida como valores de ID50.
[00258]O comportamento de Contorção de Pata induzido por GR73632 foi significativamente atenuado pelo Exemplo 11 em 0,3, 1,0 e 3,0 mg/kg p.o(P<0,01) com ID50 calculada de aproximadamente 0,2 mg/kg (ID50 aproximadamente 5 ng/ml de plasma).
[00259]Descobriu-se também que os compostos da invenção demonstraram atividade ansiolítica em testes pré-clínicos validados. Por exemplo, o teste de ameaça de humano em callithrix (Costall et. al., 1988).
[00260]O estudo utilizou callithrix machos e fêmeas criados em laboratório por 2 anos de idade, pesando 300-500g. Os animais foram enjaulados em casais, em uma sala abrigo mantida a 25 ± 1°C, 60% de umidade e um ciclo de luz/escuro de 12 horas (luzes em 0600, com 30 minutos simulados de amanhecer e crepúsculo). O teste foi conduzido com os animais situados na gaiola abrigo.
[00261]Uma hora antes do teste os animais foram tratados com o veículo (0,5% de HPMC) ou o composto teste (1 ml/kg) via oral. Após um período de washout de pelo menos três dias, os tratamentos foram retomados e o estudo foi concluído quando todos os animais receberam todos os tratamentos. Foram analisados neste estudo um número específico de posturas de comportamento em resposta à ameaça humana e o número de saltos. As posturas registradas no teste foram aquelas descritas por Costall et. al. (1988) e o número de saltos do fundo da gaiola para frente da gaiola forneceram um índice de atividade locomotora para avaliar o potencial para sedação ou estimulação locomotora.
[00262]O Exemplo 11 foi administrado em 0,1, 0,3 ou 1 mg/kg de acordo com o procedimento descrito acima e o composto causou uma redução dependente da dose em um número de posturas realizadas pelos animais que atingiram uma signifi- cância estatística em 0,3 e 1 mg/kg (*P<0,01). Os resultados foram relatados na Tabela 3. Este efeito não foi acompanhado pela redução no número de saltos realizados pelos animais e, como tal, é interpretado como um efeito ansiolítico do composto.
Figure img0057
[00263]A Tabela 3 mostra os resultados do Exemplo 11 no teste de ameaça de humanos em Callithrix. Os resultados são expressos como média ± SEM (n=7) do número de posturas e como uma média ± SEM (n=4) de número de saltos. Os dados foram submetidos a uma análise de variância de uma via (ANOVA) seguida pelo teste de Dunnett, comparando cada dose do composto com o tratamento veículo, usando o software Statistica (versão 8.0). As diferenças estatisticamente significativas com relação ao veículo são indicadas como *P<0,01.

Claims (10)

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a fórmula (I) ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0058
em que R é alquila C1-4.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R é metila.
3. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a fórmula (I), em que é:
Figure img0059
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é:(5R)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]-4-(4- fluoro-2-metilfenil)-2-piridinil]-2-metil-D-prolinamida.
5. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso em terapia.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso no tratamento das condições para as quais o antagonismo do receptor NK1 é benéfico.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso no tratamento de depressão, ansiedade, transtornos do sono ou emese.
9. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a produção de um medicamento para o tratamento das condições para as quais o antagonismo do receptor NK1 é benéfico.
10. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a produção de um medicamento para o tratamento de depressão, ansiedade, transtornos do sono ou emese.
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B25A Requested transfer of rights approved

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