KR100501608B1 - 4-페닐-피리딘 유도체의 ｎｋ1 수용체의 길항성선구약물로서의 ｎ-산화물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다.
화학식 I
상기 식에서,
R은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고;
R1은 수소 또는 할로겐이거나; 또는
R 및 R1은 이들이 부착된 고리 탄소원자와 함께 -CH=CH-CH=CH-일 수 있고;
R2 및 R2'는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시 또는 시아노이거나; 또는
R2 및 R2'는 함께 저급 알킬 또는 저급 알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 -CH=CH-CH=CH-일 수 있고;
R3, R3'는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고;
R4, R4'는 서로 독립적으로 -(CH2)mOR6 또는 저급 알킬이거나; 또는
R4 및 R4'는 이들이 부착된 N-원자와 함께 기의 사이클릭 3급 아민일 수 있고;
R5는 수소, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, -(CH2)mOH, -COOR3 , -CON(R3)2, -N(R3)CO-저급 알킬 또는 -C(O)R3이고;
R6는 수소, 저급 알킬 또는 페닐이고;
X는 -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -(CH2)mO- 또는 -O(CH2 )m-이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
m은 1, 2 또는 3이다.
상기 화합물은 NK-1 수용체와 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한 선구약물로서 사용될 수 있다고 밝혀진 바 있다.

Description

4-페닐-피리딘 유도체의 ＮＫ1 수용체의 길항성 선구약물로서의 Ｎ-산화물{N-OXIDES AS NK1 RECEPTOR ANTAGONIST PRODRUGS OF 4-PHENYL-PYRIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물의 N-산화물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다.
상기 식에서,
R은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고;
R1은 수소 또는 할로겐이거나; 또는
R 및 R1은 이들이 부착된 고리 탄소원자와 함께 -CH=CH-CH=CH-일 수 있고;
R2 및 R2'는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시 또는 시아노이거나; 또는
R2 및 R2'는 함께 저급 알킬 또는 저급 알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 -CH=CH-CH=CH-일 수 있고;
R3, R3'는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고;
R4, R4'는 서로 독립적으로 -(CH2)mOR6 또는 저급 알킬이거나; 또는
R4 및 R4'는 이들이 부착된 N-원자와 함께 기의 사이클릭 3급 아민일 수 있고;
R5는 수소, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, -(CH2)mOH, -COOR3 , -CON(R3)2, -N(R3)CO-저급 알킬 또는 -C(O)R3이고;
R6는 수소, 저급 알킬 또는 페닐이고;
X는 -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -(CH2)mO- 또는 -O(CH2 )m-이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
m은 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 N-산화물은, 생체외에서 NK1 수용체에 대한 활성을 갖고/갖거나 뉴로키닌 1(Neurokinin 1)(NK-1, 기질 P)의 수용체의 길항물질인 하기 화학식 II의 화합물의 선구약물로서 사용될 수 있다고 밝혀진 바 있다.
그러나, 선구약물의 이점은 그의 물리적 특성, 예컨대 비경구 투여시 모 약물에 비해 향상된 수 용해성에 있으며, 이는 소화관으로부터의 흡수성을 향상시키거나, 장기간 저장을 위한 약물 안정성을 향상시킬 수 있다. 화학식 II의 화합물은 수 용해성이 제한되어 환약 주입이 불가능하다. 따라서, 화학식 II의 화합물의 유도체는 비경구 및 근육내 투여에 적합하도록 만든 화합물을 발견하는데 유용하였다. 화학식 I의 화합물의 N-산화물은 우수한 선구약물로서의 모든 요건을 갖춘 것으로 나타났다.
선구약물은 대부분의 경우 활성 약물을 방출하기 위해 체내에서 자발적 또는 효소적 변형이 요구되며 모 약물 분자보다 전달 특성이 개선된 모 약물 분자의 약리학적 비활성 유도체이다. 표적 부위에서 목적하는 치료 반응을 유도하기 위한 최적의 구조 배위 및 물리화학적 특성을 갖는 분자에서는, 궁극적인 작용점으로의 전달을 위해 최고의 분자 형태 및 특성을 가질 필요가 없는 것으로 나타났다. 통상적으로, 투여된 투약량의 소량만이 표적 부위에 도달할 뿐이며, 대부분의 제제가 또한 비표적 부위와도 상호작용을 하기 때문에, 비효율적인 전달은 원하지 않는 부작용을 초래할 수 있다. 많은 약물 분자에 있어 전달시와 본래 위치(in site)에서의 효과 특징이 상이하다는 이러한 사실은, 약물의 생체-가역성(bioreversible) 화학적 유도화, 즉 선구약물 형성이 약물의 전반적 효율면에서의 실질적 개선을 종종 달성할 수 있는 수단이라는 기본적인 이유이다. 선구약물은 모 약물 분자와 관련된 약학적 및/또는 약물동태학적에 기초한 문제를 해결하도록 설계되는데, 이는 달리 약물의 임상적 유용성을 제한할 수도 있다.
최근, 선구약물을 설계하는데 사용하기 위하여 여러 형태의 생체-가역성 유도체가 개발되어 왔다. 약물을 위한 선구약물의 유형으로서 카복실 또는 하이드록실 작용기를 함유하는 에스테르를 사용하는 것이 가장 보편적이다. 또한, 문헌 [Drugs of the Future, 1991, 16(5), 443-458]에 기술된 펩타이드, 4-이미다졸리디논 등의 유도체, 또는 예컨대 미국 특허 제 5,691,336 호에 기술된 N-산화물이 잘 공지되어 있다.
전술된 바와 같이, 화학식 II의 화합물은 뉴로키닌 수용체의 길항물질이다. 포유류 타키키닌(tachykinin) 기질 P의 중추 및 말초 작용은, 편두통, 류마티스 관절염, 천식, 및 염증성 장 질환을 포함하는 수많은 염증 상태, 반사성 구토의 중재, 및 파킨슨병(Parkinson's disease)(문헌 [Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214), 불안증(문헌 [Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621]) 및 우울증(문헌 [Science, 1998, 281, 1640-1645])과 같은 중추신경계(CNS) 질환의 조정과 관련되어 왔다.
동통, 두통, 특히 편두통, 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease), 다발성 경화증, 모르핀 금단에 의한 감쇠현상, 심혈관 변화, 부종, 예컨대 열 손상에 의한 부종, 만성 염증 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 천식/과민성 기관지 및 알레르기성 비염을 포함하는 다른 호흡기 질환, 궤양성 대장염 및 크론병(Crohn's disease)을 포함하는 장염 질환, 안구 부상 및 안구 염증 질환에서의 타키키닌 수용체의 길항물질의 유용성에 대한 증명은 문헌 ["Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993]에서 재검토되었다.
또한, 뉴로키닌 1 수용체의 길항물질이 과량의 또는 불균형의 타키키닌, 특히 기질 P와 관련된 수많은 생리학적 질병의 치료를 위해 개발되고 있다. 기질 P가 불균형인 상태의 예는 불안증, 우울증 및 정신병과 같은 중추 신경계 질환을 포함한다(WO 95/16679, WO 95/18124 및 WO 95/23798).
뉴로키닌-1 수용체의 길항물질은 멀미의 치료 및 그에 의해 유도되는 구토의 치료에도 또한 유용하다.
또한, 문헌 [The New England Journal of Medicine, Vol.340, No.3 190-195, 1999]에는 선택적 뉴로키닌-1-수용체의 길항물질에 의해 시스플라틴-유도된 구토가 감소되는 것이 기술되어 있다.
또한, 특정 형태의 요실금 치료에 대한 뉴로키닌 1 수용체의 길항물질의 유용성이 문헌 [Neuropeptides, 32(1), 1-49, (1998)] 및 문헌 [Eur. J. Pharmacol., 38393), 297-303, (1999)]에 기술되어 있다.
또한, 미국 특허 제 5,972,938 호는 NK-1 수용체 길항물질과 같은 타키키닌 수용체의 투여에 의한 정신면역학적 질환 또는 심신증의 치료방법을 기술하고 있다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 전술된 화합물의 제조방법, 이를 함유하는 약제 및 그의 제조, 질병, 특히 이전에 언급된 종류의 질병 및 질환의 치료 또는 예방에 대한 또는 상응하는 약제의 제조에서의 전술된 화합물의 용도이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 징후로는 중추신경계 질환, 예컨대 NK-1 수용체 길항물질의 투여에 의한 특정 우울증 또는 구토증의 치료 또는 예방을 포함하는 것이다. 주요 우울 삽화는, 하루 종일 및 거의 매일 모든 또는 거의 모든 활동에 있어서, 우울한 기분, 또는 흥미 또는 즐거움의 상실이 나타나는 2 주 이상의 기간으로 규정되었다.
본 명세서에서 사용된 일반 용어의 하기 정의는 해당 용어가 단독으로 또는 조합하여 표시되는 것에 상관없이 적용된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지형의 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 등을 지칭한다. 바람직한 저급 알킬기는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 기이다.
용어 "저급 알콕시"는 알킬 잔기가 앞서 정의된 바와 같고 산소원자를 통해 부착되는 기를 지칭한다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 지칭한다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 포화 카보사이클릭기를 지칭한다.
용어 "사이클릭 3급 아민"은, 예컨대 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1일, 모르폴린-4-일 또는 1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일을 지칭한다.
바람직한 예는 X가 -C(O)N(R6)-이되, R6가 메틸인 화합물이며, 그 예는 하기 화합물이다:
4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4-o-톨릴-피리딘-2-일}-4-옥시-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
5'-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4'-o-톨릴-1-옥시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카복실산 에틸 에스테르,
(RS)-6-[3-(아세틸-메틸-아미노)-1-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-옥시-모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(1,1-디옥소-1λ6-4-옥시-티오모르폴린-4-일)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(4-포르밀-1-옥시-피페라진-1-일)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-메틸-N-(2-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-6-(4-옥시-모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-메틸-6-(4-옥시-모르폴린-4-일)-N-나프탈렌-1-일메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-N-메틸-6-(4-옥시-모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(2-메톡시-벤질)-N-메틸-6-(4-옥시-모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(5-클로로-2-메톡시-벤질)-N-메틸-6-(4-옥시-모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(2-클로로-5-메톡시-벤질)-N-메틸-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-메틸-6-(4-옥시-모르폴린-4-일)-N-펜타플루오로페닐메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-메틸-6-(4-옥시-모르폴린-4-일)-N-나프탈렌-2-일메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-[2-메톡시-5-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-1-일)-벤질]-N-메틸-6-(4-옥시-모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메틸)-N-메틸-6-(4-옥시-모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드 또는
5'-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4'-o-톨릴-1-옥시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카복실산.
또한, X가 -N(R6)-CO-이되, R6가 수소 또는 메틸인 화합물이 바람직하다.
이러한 화합물의 예는 아래와 같다:
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(4-옥시-모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-6-(4-옥시-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(4-옥시-모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4'-(2-클로로-페닐)-1-옥시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-옥시-디메틸아미노-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-6-옥시-디메틸아미노-피리딘-3-일]-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-1-(4-하이드록시-1-옥시-4'-o-톨릴-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-일)-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-{6-[(2-하이드록시-에틸)-1-옥시-메틸-아미노]-4-o-톨릴-피리딘-3-일}-N-메틸-이소부티르아미드,
(R)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(3-하이드록시-1-옥시-피롤리딘-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(4-옥시-모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-아세트아미드,
2-(3,5-디메톡시-페닐)-N-메틸-N-[6-(4-옥시-모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-아세트아미드 또는
2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(4-옥시-모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-아세트아미드.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 당해 분야에 공지된 방법에 의해, 예컨대 a) 하기 화학식 II의 화합물을 적합한 산화제로 산화시켜 화학식 I의 화합물을 수득하며, 필요하다면, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환하는 공정을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I
화학식 II
상기 식에서,
치환기는 상기 의미를 갖는다.
이 절차에 따르면, 화학식 I의 화합물은 예컨대 하기와 같이 제조될 수 있다: 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 50 ㎖중의 화학식 II의 화합물 10 밀리몰의 용액에, 얼음 냉각하에서 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 50 ㎖중의 3-클로로퍼벤조산과 같은 적합한 산화제 10 밀리몰의 용액을 첨가한다. 0 ℃에서 적절한 시간(전형적으로 1 내지 24 시간) 동안 교반을 지속하고, 그 다음 박막 크로마토그래피를 실시할 수 있다. 생성물이 지나치게 서서히 형성될 경우, 반응 혼합물을 실온에서 교반할 수 있다. 용매를 증발시킨 후, 화학식 I의 생성물을 플래쉬-크로마토그래피에 의해 15 % 내지 85 %의 수율로 단리할 수 있다. 결정질 생성물을 적합한 용매로부터 재결정화하여 추가로 정제할 수 있다.
이 변형을 위해, 다른 산화제가 3-클로로퍼벤조산을 대신하여 사용될 수 있다. 이들 산화제는 아세톤중의 디메틸디옥시란, 아세트산중의 과산화수소, 또는 적합한 용매(예: 물)중의 포타슘 퍼옥시모노설페이트와 같이 당해 분야의 숙련자에게 친숙한 물질이다.
염 형성은 실온에서 자체로 공지된 방법 및 당해 분야의 숙련자에게 친숙한 방법에 따라 실시된다. 무기산과의 염뿐만 아니라 유기산과의 염도 고려되어진다. 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 니트레이트, 시트레이트, 아세테이트, 말레에이트, 숙시네이트, 메탄-설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등은 이러한 염의 예이다.
하기 반응식 1 내지 8은 화학식 I의 화합물의 제조방법을 더욱 상세하게 기술하고 있다. 출발 물질은 공지된 화합물이며, 당해 분야에 공지된 방법, 예컨대 유럽 특허 제 99103504.9 호에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
반응식에서는 하기 약자가 사용되었다.
PivCl 피발로일 클로라이드
THF 테트라하이드로푸란
TMEDA N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌 디아민
DIPEA N-에틸디이소프로필-아민
KHMDS 포타슘 헥사메틸디실라자이드
치환기의 정의는 상기와 같다.
치환기의 정의는 상기와 같다.
Z는 Cl, Br, I 또는 OS(O)2C6H4CH3이고,
다른 치환기의 정의는 상기와 같다.
치환기의 정의는 상기와 같다.
Z는 Cl, Br, I 또는 -OS(O)2C6H4CH3이고,
다른 치환기의 정의는 상기와 같다.
Z는 Cl, Br, I 또는 -OS(O)2C6H4CH3이고,
다른 치환기의 정의는 상기와 같다.
R5'는 -C(O)R3기이고,
나머지 치환기의 정의는 상기와 같다.
치환기의 정의는 상기와 같다.
이전에 언급된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 사용가능한 부가염은 유용한 약리학적 특성을 갖는 화학식 II의 모화합물의 선구약물로서 사용될 수 있다. 이들 화합물은 뉴로키닌 1(NK-1, 기질 P) 수용체의 길항물질이다.
또한, 일부 화학식 I의 N-산화물은 NK-1 수용체에 대한 우수한 친화성을 갖는다. 일부 바람직한 화합물에 대한 pKi 값은 8.3 내지 8.7의 범위내에 있다.
이들 화합물은 이후 본원에 제시된 시험에 따라 조사되었다.
결합 검정 (생체외)
NK1 수용체에 대한 시험 화합물의 친화성은, (셈리키(Semliki) 바이러스 발현 시스템을 사용하여) NK1 수용체로 감염되고 [3H]기질 P(최종 농도 0.6 nM)로 방사선-표지된 CHO 세포 내의 인간 NK1 수용체에서 평가되었다. 결합 검정은 BSA(0.04 %) 류펩틴(leupeptin)(8 ㎍/㎖), MnCl2(3 밀리몰) 및 포스포라미돈(2 마이크로몰)을 함유하는 HEPES 완충제(50 밀리몰, pH 7.4)중에서 수행되었다. 결합 검정은 멤브레인 현탁제(1.25×105 세포/검정 시험관) 250 ㎕, 대체제(displacing agent)의 완충제 0.125 ㎕ 및 [3H]기질 P 125 ㎕로 이루어졌다. 대체 곡선은 화합물의 7개 이상의 농도를 사용하여 작성되었다. 검정 시험관을 실온에서 60 분 동안 항온처리한 후, HEPES 완충제(50 밀리몰, pH 7.4)로 세척하면서(2×2 ㎖), 60 분 동안 PEI(0.3 %)로 예비 침지시킨(presoaked) GF/C 필터를 통해 진공하에서 신속하게 여과하였다. 필터에 잔존하는 방사성은 신틸레이션 카운팅(scintillation counting)에 의해 측정되었다. 모든 검정은 2개 이상의 구분된 실험에서 3중으로 수행되었다.
화학식 I의 화합물이 그의 화학식 II의 모화합물의 선구약물로서 사용될 수 있다는 증거는 이후 본원에 주어진 설명에 따라 제시되고 있다.
N-산화물 선구약물의 상응하는 모화합물로의 전환은 환원 메카니즘에 의한 것으로, 유사한 반응이 생체내에서 일어나며 헤모글로빈에 의해 촉매화될 가능성이 있으므로, 혈장 및 혈액 모두에서의 안정성에 대한 연구를 수행하기로 결정했다는 문헌으로부터 일부 증거를 찾을 수 있다. 후처리 용액중의 산화제의 존재는 N-산화물의 환원 방지를 돕게 된다.
혈장중에서의 전환: 선구약물의 100 ㎍/㎖ DMSO 용액 10 ㎕를 최종 농도 1 ㎍/㎖에 도달하도록 플라즈마 1㎖에 첨가하였다. 37 ℃에서 항온처리하고, 30 분에 걸쳐 상이한 시점에서 8개 분취물(aliquot)을 취하였다. 이들 분취물을 H2O2(최종 농도 10 %v/v)을 함유하는 저온의 MeOH 3 부피로 처리하고, 3500 g으로 10 ℃에서 20 분 동안 원심분리하였다. 상청액을 LC-MS-MS(극성 구배 MeOH/Form.Ac.1 % 20/80 /MeOH, 가동 시간 3.0 분, 주입량 10 ㎕, 유량 0.2 ㎕/분을 사용하는 역상 칼럼 X-테라(Terra) MS C18 3.5 마이크로몰 2.1×30 ㎜ Waters 40 ℃ 상의 HPLC 크로마토그래피; 및 이온 소스(source) 터보스프레이(Turbospray), 이온화 모드 ESP+를 사용한, PE Sciex API-2000 MS/MS 분광계 상의 MS/MS 검출기)에 의해 직접적으로 약물 농도를 측정하는데 사용하였다.
새로운 혈액중에서의 전환: 혈액중에서의 안정성 연구를 위해 동일한 절차를 사용하였으며, 또한 H2O2로 처리에 더욱 신중함을 기해야만 하였다.
시료 안정성 (혈장 및 혈액): 우선, (H2O2-10 %v/v를 함유하는 저온의 MeOH 3 부피로 처리하고 3500 g으로 10 ℃에서 20 분 동안 원심 분리한 혈장 또는 혈액) 최종 세포간질(matrix)을 준비한 후, 37 ℃에서 두 개의 시험관으로 나누어 항온처리하고; 그 다음 선구약물 또는 약물을 항온처리하고, 최종적으로 전술된 바와 같이 LC-MS-MS에 의해 그의 농도를 측정하였다.
혈장 및 혈액 모두에서의 반응을 중단시키는데 방법은, 적어도 항온처리 후 즉시 분석하는 경우의 연구를 수행하는데 있어 충분히 신뢰할 만한 것으로 밝혀졌다.
혈장중의 선구약물을 약물로 전환하는데 얻어진 반감기는 하기 표에 보고되고 있다(플라즈마 시료의 제조는 t1/2 값의 정확한 측정에 있어 중요한 것으로 밝혀졌다).
t1/2(시)
실시예 번호 개 혈장 인간 혈장 래트 혈장
1 18 8 4
2 18 12 5
16 16 6 2
혈액중에서의 안정성은 매우 낮으며(t1/2 < 30 분), 이로 인해 정확한 t1/2 값을 측정할 수 없었다. 그러나, 본 발명자들은 혈액중에서의 안정성 측면에서 주된 종류의 차이점은 없고 선구약물이 높은 수율로(> 90 %) 목적하는 약물로 전환됨을 결론지을 수 있다.
상기 시험에 따르면, 화학식 I의 화합물은 그의 화학식 II의 모화합물의 선구약물로서 작용할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 사용가능한 산 부가염은 약제, 예컨대 약학 제제의 형태로서 사용될 수 있다. 상기 약학 제제는 경구로, 예컨대 정제, 코팅된 정체, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화제 또는 현탁제의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 또한 직장으로, 예컨대 좌약의 형태로, 또는 비경구로, 예컨대 주사 용액의 형태로 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 사용가능한 산 부가염은, 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 생산을 위해 약학적으로 비활성인 무기 또는 유기 부형제와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등이, 예컨대 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 상기 부형제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐을 위한 적합한 부형제로는, 예컨대 식물유, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이 있다.
용액 및 시럽의 제조를 위한 적합한 부형제로는, 예컨대 물, 폴리올, 자당, 전화당, 글루코스 등이 있다.
주사 용액을 위한 적합한 부형제로는, 예컨대 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물유 등이 있다.
좌약을 위한 적합한 부형제로는, 예컨대 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이 있다.
또한, 약학 제제는 보존화제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압 변화를 위한 염, 완충제, 가리움제(masking agents) 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 여전히 다른 치료가능 물질을 함유할 수 있다.
투약량은 넓은 제한 범위내에서 변할 수 있으며, 이는 물론 각각의 특정 경우에서 개개인의 요구량에 맞게 설정될 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우 화학식 I의 화합물의 1일 투약량은, 상기 상위 제한 범위가 필요에 따라 초과될 수 있을지라도 약 10 내지 1000 ㎎/1명이 적절할 것이다.
하기 실시예는 본 발명을 제한없이 설명하고 있다. 모든 온도는 섭씨 온도로 나타낸다.
화학식 II의 화합물로부터 출발하는 화학식 I의 화합물의 제조는, 명세서에 전반적으로 기술되어 있다. 이 산화과정은 항상 화학식 I의 화합물의 N-산화물을 수득하기 위한 마지막 단계이다. 이 마지막 단계에 관한 상세한 설명은 특별히 하기 실시예 1, 2 및 13에 기술되어 있다. 실시예 3 내지 12 및 14 내지 29의 나머지 화합물의 N-산화는 전술된 설명에 따라 전반적으로 기술되고 있다.
실시예 1
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(4-옥시-모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-이소부티르아미드
a) 4-(5-니트로-2-피리딜)-모르폴린
테트라하이드로푸란 150 ㎖중의 2-클로로-5-니트로피리딘 20 g(126 밀리몰)의 용액에 모르폴린 27 ㎖(315 밀리몰)를 10 분 이내에 적가하였다. 반응 혼합물을 추가로 2 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공하에서 제거시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트 200 ㎖중에 재용해시켰다. 유기상을 1 N 소듐 비카보네이트 용액 200 ㎖로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 증발시켜 황색 고체로서의 표제 화합물 27.3 g(정량적)을 수득하였다(융점 142 내지 143 ℃).
b) 2,2-디메틸-N-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-프로피온아미드
메탄올 600 ㎖중의 4-(5-니트로-2-피리딜)-모르폴린 27.3 g(126 밀리몰)의 용액에 활성탄 상의 10 % 팔라듐 2.5 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 이론적인 수소량이 취해질 때(약 3 시간)까지 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 일부 메탄올 100 ㎖로 2회 세척하였다. 여액을 진공하에서 증발시켜 박막 크로마토그래피에 의한 분석에 따라 약 95 %의 목적하는 아닐린 유도체로 이루어진 보라색 오일 22.6 g을 수득하였다.
이 조생성물을 테트라하이드로푸란 240 ㎖와 디에틸 에테르 60 ㎖의 혼합물중에 용해시켰다. 0 ℃로 냉각시킨 후, 트리에틸아민 26 ㎖(189 밀리몰)을 1회 첨가하였다. 피발로일 클로라이드 23 g(189 밀리몰)을 10 분 이내에 적가할 동안 교반을 지속하였다. 얼음 조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용매를 진공하에서 제거시키고, 잔여물을 1 N 소듐 비카보네이트 용액 200 ㎖중에 현탁시켰다. 상기 생성물을 디클로로메탄 일부 200㎖로 3회 추출하고, 건조시키고(황산나트륨), 증발시켰다. 에틸 아세테이트/헥산 1:8로부터 고체 잔여물을 재결정화하여 백색 결정으로서의 표제 화합물 28.6g(86 %)을 수득하였다.
MS m/e(%) : 264(M+H+,100).
c) N-(4-요오도-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2,2-디메틸-프로피온아미드
테트라하이드로푸란 600 ㎖중의 아르곤하에서의 2,2-디메틸-N-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-프로피온아미드 28.4 g(108 밀리몰) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 49 ㎖(324 밀리몰)의 용액을 드라이아이스 조에서 -78 ℃로 냉각시켰다. 1 시간 이내에, 1.6 N n-부틸리튬 용액 202 ㎖(324 밀리몰)를 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 -35 ℃로 가온하였다. 다시 -78 ℃로 냉각시킨 후, 테트라하이드로푸란 60 ㎖중에 용해시킨 요오드 37 g(146 밀리몰)을 15 분 동안에 적가하였다. 드라이아이스 조를 얼음 조로 교체하고, 반응 혼합물의 온도가 0 ℃에 도달하는 때에 물 250 ㎖중의 소듐 티오설페이트 펜타하이드레이트 90 g(363 밀리몰)의 용액을 10 분 이내에 적가하였다. 그 다음, 디에틸 에테르 1000 ㎖를 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄 500 ㎖로 2회 추출하고, 합쳐진 유기층을 건조시키고(황산마그네슘), 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피를 실시하여 실온에서 즉시 결정화되는 밝은 갈색 오일로서의 표제 화합물 15.6 g(37 %)을 수득하였다.
MS m/e(%) : 389(M+,71), 358(25), 304(43), 57(100).
d) 2,2-디메틸-N-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-프로피온아미드
N-(4-요오도-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2,2-디메틸-프로피온아미드 3.50 g(9.0 밀리몰), 톨루엔 35 ㎖, 2 N 탄산나트륨 용액 18 ㎖, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 312 ㎎(0.27 밀리몰) 및 o-톨릴보론산 1.34 g(9.9 밀리몰)의 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 아르곤하에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 수성상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 합쳐진 유기층을 염수 50 ㎖로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 포움으로서의 표제 화합물 3.23g(정량적)을 수득하였다.
MS m/e(%) : 354(M+H+,100).
e) 6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일아민
3 N 염산 용액 80 ㎖ 및 1-프로판올 5 ㎖중의 2,2-디메틸-N-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-프로피온아미드의 현탁액을 밤새도록 90 내지 95 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르 일부 20 ㎖로 3회 세척하고, 셀라이트(celite) 상에서 여과하였다. 여액을 물 20 ㎖로 희석하고, 얼음 냉각하에서 28 % 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH 7 내지 8로 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄 일부 100 ㎖로 4회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 50 ㎖로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 증발시켜 백색 포움으로서의 표제 화합물 2.31 g(정량적)을 수득하였다.
MS m/e(%) : 269(M+,100).
f) 메틸-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-아민
트리메틸 오르토포르메이트 17 ㎖ 및 트리플루오로아세트산 3 방울중의 6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일아민 2.24 g(8.3 밀리몰)의 용액을 130 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 30 분 동안 진공하에서 건조시켰다. 잔여 오일을 테트라하이드로푸란 5 ㎖중에 용해시키고, 얼음 냉각하에서 수소화 리튬 알루미늄 630 mg(16.6 밀리몰)에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 0 ℃로 냉각시키고, 28 % 염산 용액을 첨가하여 산성화(pH 1 내지 2)하였다. 5 분 동안 교반한 후, 28 % 수산화나트륨 용액을 pH 10에 도달하도록 첨가하였다. 용액을 셀라이트 상에서 여과하고, 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 포움으로서의 표제 화합물 1.56 g(66 %)을 수득하였다.
MS m/e(%) : 283(M+,100).
g) 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드
디클로로메탄 15 ㎖중의 메틸-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-아민 1.46 g(5.15 밀리몰) 및 N-에틸디이소프로필아민 1.32 ㎖(7.73 밀리몰)의 용액을 얼음 조에서 냉각시키고, 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐 클로라이드 1.8 g(5.67 밀리몰)을 적가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 35 내지 40 ℃로 가온하고, 다시 실온으로 냉각시키고, 포화 소듐 비카보네이트 용액 25 ㎖와 함께 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 건조시키고(황산마그네슘), 증발시켰다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 결정으로서의 표제 화합물 2.9 g(정량적)을 수득하였다(융점 131 내지 132 ℃).
h) 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(4-옥시-모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-이소부티르아미드
디클로로메탄 50 ㎖중의 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드 5.0 g(8.84 밀리몰)의 용액에 디클로로메탄 35 ㎖중의 3-클로로퍼벤조산(약 70 %) 2.18 g(8.84 밀리몰)의 용액을 얼음 냉각하에서 첨가하였다. 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 트리에틸아민 2.6 g(25.7 밀리몰)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 총 부피 10 ㎖로 농축시키고, 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 조질의 물질을 디에틸 에테르 20 ㎖중에 현탁시키고, 여과하고, 진공하에서 건조시켜 백색 결정으로서의 표제 화합물 4.2 g(82 %)을 수득하였다(융점 149 내지 151 ℃)(부분적 분해).
MS m/e(%) : 582(M+H+,100).
실시예 2
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-6-(4-옥시-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드
표제 화합물은 단계 d)에서 o-톨릴보론산 대신 2-클로로페닐보론산을 사용하면서, 실시예 1의 제조방법에 대한 상기 절차에 따라 유사한 수율로 백색 결정으로서 수득되었다(융점 141 내지 143 ℃(부분적 분해), MS m/e(%) : 602(M+H+, 100), 624(M+Na+, 10)).
실시예 3
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(4-옥시-모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-이소부티르아미드
모화합물은 단계 a) 내지 g)에서 실시예 1의 제조방법에 대한 상기 절차에 따라 유사한 수율로 백색 분말로서 수득되었다. 이 때 단계 f)는 생략되었다.
MS m/e(%) : 552(M+H+, 100).
N-산화물은 실시예 1의 단계 h)에 따라 수득되었다.
실시예 4
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4'-(2-클로로-페닐)-1-옥시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-일]-N-메틸-이소부티르아미드
모화합물은 단계 a)에서 모르폴린 대신 피페리딘을 사용하고 단계 d)에서 o-톨릴보론산 대신 2-클로로페닐보론산을 사용하면서, 단계 a) 내지 g)에서 실시예 1의 제조방법에 대한 상기 절차에 따라 유사한 수율로 백색 분말로서 수득되었다.
MS m/e(%) : 583(M+, 20), 296(78), 255(100).
N-산화물은 실시예 1의 단계 h)에 따라 수득되었다.
실시예 5
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-옥시-디메틸아미노-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-이소부티르아미드
모화합물은 단계 a)에서 모르폴린 대신 디메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하면서, 단계 a) 내지 g)에서 실시예 1의 제조방법에 대한 상기 절차에 따라 유사한 수율로 백색 고체로서 수득되었다(융점 174 내지 175 ℃, MS m/e(%) : 524(M+H+, 100)).
N-산화물은 실시예 1의 단계 h)에 따라 수득되었다.
실시예 6
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-6-옥시-디메틸아미노-피리딘-3-일]-이소부티르아미드
모화합물은 단계 a)에서 모르폴린 대신 디메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하고 단계 d)에서 o-톨릴보론산 대신 2-클로로페닐보론산을 사용하면서, 단계 a) 내지 g)에서 실시예 1의 제조방법에 대한 상기 절차에 따라 유사한 수율로 백색 고체로서 수득되었다.
융점 162 내지 163 ℃, MS m/e(%) : 544(M+H+, 100).
N-산화물은 실시예 1의 단계 h)에 따라 수득되었다.
실시예 7
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-1-(4-하이드록시-1-옥시-4'-o-톨릴-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-일)-N-메틸-이소부티르아미드
모화합물은 단계 a)에서 모르폴린 대신 4-하이드록시피페리딘을 사용하면서, 단계 a) 내지 g)에서 실시예 1의 제조방법에 대한 상기 절차에 따라 유사한 수율로 백색 포움으로서 수득되었다.
MS m/e(%) : 580(M+H+, 100).
N-산화물은 실시예 1의 단계 h)에 따라 수득되었다.
실시예 8
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-{6-[(2-하이드록시-에틸)-1-옥시-메틸-아미노]-4-o-톨릴-피리딘-3-일}-N-메틸-이소부티르아미드
모화합물은 단계 a)에서 모르폴린 대신 N-메틸에탄올아민을 사용하면서, 단계 a) 내지 g)에서 실시예 1의 제조방법에 대한 상기 절차에 따라 유사한 수율로 백색 포움으로서 수득되었다
MS m/e(%) : 554(M+H+, 100).
N-산화물은 실시예 1의 단계 h)에 따라 수득되었다.
실시예 9
(R)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(3-하이드록시-1-옥시-피롤리딘-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드
모화합물은 단계 a)에서 모르폴린 대신 (R)-3-하이드록시피롤리딘을 사용하면서, 단계 a) 내지 g)에서 실시예 1의 제조방법에 대한 상기 절차에 따라 유사한 수율로 백색 포움으로서 수득되었다.
MS m/e(%) : 566(M+H+, 100).
N-산화물은 실시예 1의 단계 h)에 따라 수득되었다.
실시예 10
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(4-옥시-모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-아세트아미드
N,N-디메틸포름아미드 7 ㎖중의 3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐아세트산 300 ㎎(1.1 밀리몰)의 용액에 1,1'-카보닐-디이미다졸 185 ㎎(1.14 밀리몰)을 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. (실시예 1의 제조방법에 대해 단계 f)에 기술된 바의) 메틸-(6-모르폴린-4-일-4-톨릴-피리딘-3-일)-아민 283 ㎎(1 밀리몰)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 90 ℃에서 밤새도록 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공하에서 제거시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트 30 ㎖중에 재용해시켰다. 유기상을 물(2×30 ㎖), 염수로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피를 실시하여 밝은 갈색 포움으로서의 모화합물 506 ㎎(94 %)을 수득하였다.
MS m/e(%) : 538(M+H+, 100).
N-산화물은 실시예 1의 단계 h)에 따라 수득되었다.
실시예 11
2-(3,5-디메톡시-페닐)-N-메틸-N-[6-(4-옥시-모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-아세트아미드
N,N-디메틸포름아미드 7 ㎖중의 3,5-디메톡시-페닐아세트산 226 ㎎(1.15 밀리몰)의 용액에 1,1'-카보닐-디이미다졸 244 ㎎(1.5 밀리몰)을 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. (실시예 1의 제조방법에 대해 단계 f)에 기술된 바의) 메틸-(6-모르폴린-4-일-4-톨릴-피리딘-3-일)-아민 283 ㎎(1 밀리몰)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 7 시간 동안 70 ℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공하에서 제거시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트 30 ㎖중에 재용해시켰다. 유기상을 물(2×30 ㎖), 염수로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피를 실시하여 백색 포움으로서의 모화합물 347 ㎎(75 %)을 수득하였다.
MS m/e(%) : 462(M+H+, 100).
N-산화물은 실시예 1의 단계 h)에 따라 수득되었다.
실시예 12
2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(4-옥시-모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-아세트아미드
N,N-디메틸포름아미드 7 ㎖중의 3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐아세트산 266 ㎎(1.2 밀리몰)의 용액에 1,1'-카보닐-디이미다졸 195 ㎎(1.2 밀리몰)을 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. (실시예 1의 제조방법에 대해 단계 f)에 기술된 바의) 메틸-(6-모르폴린-4-일-4-톨릴-피리딘-3-일)-아민 283 ㎎(1 밀리몰)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 6 시간 동안 90 ℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공하에서 제거시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트 30 ㎖중에 재용해시켰다. 유기상을 물(2×30 ㎖), 염수로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피를 실시하여 밝은 황색 포움으로서의 모화합물 432 ㎎(88 %)을 수득하였다.
MS m/e(%) : 488(M+H+, 100).
N-산화물은 실시예 1의 단계 h)에 따라 수득되었다.
실시예 13
4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4-o-톨릴-피리딘-2-일}-4-옥시-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
a) 6-클로로-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
테트라하이드로푸란 80 ㎖중의 6-클로로-N-메틸-니코틴아미드 3.41 g(20.0 밀리몰)의 용액에 테트라하이드로푸란중의 1 M o-톨릴-마그네슘 클로라이드 용액 50 ㎖(50 밀리몰)를 0 ℃에서 적가하였다. 첨가를 완결한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다시 0 ℃로 냉각시키고, 그 다음 아세트산 5.7 ㎖(100 밀리몰) 및 테트라하이드로푸란 18 ㎖중의 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 5.1 g(22 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 첨가를 완결한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 15 분 동안 교반하였다. 2 N 수산화나트륨 수용액 30 ㎖를 첨가하고, 그 다음 에틸 아세테이트 1 ℓ 및 물 200 ㎖로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 2 N 수산화나트륨 수용액 일부 250 ㎖로 4회 세척하였다. 합쳐진 수성층을 에틸 아세테이트 일부 500 ㎖로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 농축시켜 적갈색 오일 5.44 g을 수득하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 밝은 황색 고체로서의 표제 화합물 2.15 g(41.3 %)을 수득하였다.
MS m/e(%) : 260(M+, 11), 융점 91 내지 93 ℃.
b) 4-(5-메틸카바모일-4-o-톨릴-피리딘-2-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
6-클로로-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드 8.31 g(31.9 밀리몰), 1-3급-부톡시카보닐 피페라진 6.53 g(35.0 밀리몰), N-에틸디이소프로필아민 16.7 ㎖(95.6 밀리몰) 및 촉매량의 4-(N,N-디메틸아미노)-피리딘의 혼합물을 밤새도록 환류시키며 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 디클로로메탄중에 용해시키고, 0.1 N 염산 수용액으로 2회 세척하였다. 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 조생성물 10.7 g을 수득하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 회백색 고체로서의 표제 화합물 6.28 g(48.0 %)을 수득하였다.
MS m/e(%) : 411(M+H+, 100).
c) 4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4-o-톨릴-피리딘-2-일}-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
테트라하이드로푸란 250 ㎖중의 4-(5-메틸카바모일-4-o-톨릴-피리딘-2-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 6.28 g(15.3 밀리몰)의 용액에 테트라하이드로푸란중의 1 M 포타슘 헥사메틸디실라자이드 용액 20 ㎖(20 밀리몰)를 0 ℃에서 첨가하였다. 30 분 후, 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 2.81 ㎖(15.3 밀리몰)를 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 실온으로 가온하였다. 물 및 1 M 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 그 다음 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 백색 고체로서의 모화합물 6.89 g(70.8 %)을 수득하였다.
MS m/e(%) : 637(M+H+, 100).
N-산화물은 실시예 1의 단계 h)에 따라 수득되었다.
실시예 14
5'-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4'-o-톨릴-1-옥시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카복실산 에틸 에스테르
모화합물은 단계 b)에서 1-3급-부톡시카보닐 피페라진 대신 에틸 이소니페코테이트를 사용하고 단계 c)에서 4-(5-메틸카바모일-4-o-톨릴-피리딘-2-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 대신 5'-메틸카바모일-4'-o-톨릴-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카복실산 에틸 에스테르를 사용하면서, 4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4-o-톨릴-피리딘-2-일}-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 13)의 제조방법에 대한 상기 절차에 따라 유사한 수율로 백색 고체로서 수득되었다.
MS m/e(%) : 608(M+H+, 100).
N-산화물은 실시예 1의 단계 h)에 따라 수득되었다.
실시예 15
(RS)-6-[3-(아세틸-메틸-아미노)-1-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
모화합물은 단계 b)에서 1-3급-부톡시카보닐 피페라진 대신 (RS)-3-(아세틸-메틸-아미노)-피롤리딘을 사용하고 단계 c)에서 4-(5-메틸카바모일-4-o-톨릴-피리딘-2-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 대신 (RS)-6-[3-(아세틸-메틸-아미노)-피롤리딘-1-일]-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드를 사용하면서, 4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4-o-톨릴-피리딘-2-일}-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 13)의 제조방법에 대한 상기 절차에 따라 유사한 수율로 밝은 황색 고체로서 수득되었다.
MS m/e(%) : 593(M+H+, 100).
N-산화물은 실시예 1의 단계 h)에 따라 수득되었다.
실시예 16
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-옥시-모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드 모노하이드레이트
a) 6-클로로-N-메틸-니코틴아미드
2-클로로니코틴산 50 g(317 밀리몰)에 티오닐 클로라이드 230 ㎖(3.16 몰)를 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류시키며 가열한 후, 과량의 티오닐 클로라이드를 증류시켜 제거시켰다. 유성의 갈색 잔여물을 디클로로메탄 250 ㎖중에 용해시켰다. 발열 반응이 더 이상 관찰되지 않을 때까지 상기 용액을 0 ℃에서 메틸아민 기체로 처리하였다. 결과의 현탁물을 디클로로메탄/물 1000 ㎖로 희석하였다. 층을 분리하고, 디클로로메탄 일부 300 ㎖로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 밝은 황색 고체로서의 표제 화합물 53.2 g(98 %)을 수득하였다.
MS m/e(%) : 171(M+H+, 15).
b) 6-클로로-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
테트라하이드로푸란 80 ㎖중의 6-클로로-N-메틸-니코틴아미드 3.41 g(20.0 밀리몰)의 용액에 테트라하이드로푸란중의 1 M o-톨릴 마그네슘 클로라이드 용액 50 ㎖(50 밀리몰)를 0 ℃에서 적가하였다. 첨가를 완결한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다시 0 ℃로 냉각시키고, 그 다음 아세트산 5.7 ㎖(100 밀리몰) 및 테트라하이드로푸란 18 ㎖중의 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 5.1 g(22 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 첨가를 완결한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 15 분 동안 교반하였다. 2 N 수산화나트륨 수용액 30 ㎖를 첨가하고, 그 다음 에틸 아세테이트 1 ℓ및 물 200 ㎖로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 2 N 수산화나트륨 수용액 일부 250 ㎖로 4회 세척하였다. 합쳐진 수성층을 에틸 아세테이트 일부 500 ㎖로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 농축시켜 적갈색 오일 5.44 g을 수득하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 밝은 황색 고체로서의 표제 화합물 2.15 g(41.3 %)을 수득하였다(융점 91 내지 93 ℃).
MS m/e(%) : 260(M+, 11).
c) N-메틸-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드
6-클로로-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드 1.00 g(3.84 밀리몰), 모르폴린 0.37 ㎖(4.22 밀리몰), N-에틸디이소프로필아민 2.0 ㎖(12 밀리몰) 및 촉매량의 4-(N,N-디메틸아미노)-피리딘의 혼합물을 밤새도록 100 ℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 물로 2회 세척하였다. 합쳐진 수성층을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 황산나트륨으로 건조시켜 조생성물 1.23 g을 수득하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 회백색 고체로서의 표제 화합물 1.11 g(92.9 %)을 수득하였다(융점 156 내지 158 ℃).
MS m/e(%) : 311(M+, 64).
d) N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드
테트라하이드로푸란 15 ㎖중의 N-메틸-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드 0.27 g(0.87 밀리몰)의 용액에 테트라하이드로푸란중의 1 M 포타슘 헥사메틸디실라자이드 용액 1.12 ㎖(1.12 밀리몰)를 0 ℃에서 첨가하였다. 30 분 후, 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 0.16 ㎖(0.87 밀리몰)를 적가하고, 반응 혼합물을 밤새도록 실온으로 가온하였다. 물로 켄칭(quenching)한 후, 그 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 백색 고체로서의 표제 화합물 0.20 g(44 %)을 수득하였다.
MS m/e(%) : 538(M+H+, 100).
e) N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-옥시-모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드 모노하이드레이트
디클로로메탄 4 ㎖중의 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드 0.40 g(0.74 밀리몰)의 용액에 3-클로로퍼벤조산 0.17 g을 0 ℃에서 첨가하였다. 4 시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 탄산나트륨 용액으로 3회 세척하였다. 합쳐진 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 백색 고체로서의 표제 화합물 0.31 g(73 %)을 수득하였다.
MS m/e(%) : 534(M+H+, 100).
100 ㎎을 t-부틸메틸 에테르와 사이클로헥산의 혼합물로부터 결정화하여 백색 결정으로서의 표제 화합물 90 ㎎을 수득하였다(융점 116 내지 117 ℃).
실시예 17
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(1,1-디옥소-1λ 6 -4-옥시-티오모르폴린-4-일)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
a) N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-티오모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드
표제 화합물은 단계 b)에서 1-3급-부톡시카보닐 피페라진 대신 티오모르폴린을 사용하고 단계 c)에서 4-(5-메틸카바모일-4-o-톨릴-피리딘-2-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 대신 N-메틸-6-티오모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드를 사용하면서, 4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4-o-톨릴-피리딘-2-일}-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 제조방법에 대한 상기 절차에 따라 유사한 수율로 백색 고체로서 수득되었다.
MS m/e(%) : 554(M+H+, 100).
b) N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(1-옥소-1λ 6 -티오모르폴린-4일)-4-o-톨릴-니코틴아미드
메탄올 25 ㎖중의 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-티오모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드(단계 a)) 1.24 g(2.24 밀리몰)의 용액에 옥손(등록상표, Oxone) 689 ㎎(1.12 밀리몰)을 0 ℃에서 첨가하였다. 첨가를 완결한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 40 % 아황산수소나트륨 수용액 5 ㎖로 켄칭하고, 그 다음 1 N 수산화나트륨 용액 6 ㎖를 첨가하여 pH 7 내지 8로 조정하였다. 혼합물을 물 50 ㎖로 희석하고, 디클로로메탄 일부 150 ㎖로 3회 추출하였다. 합쳐진 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 조생성물 1.20 g을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피를 실시하여 백색 고체로서의 표제 화합물 1.02 g(79.9 %)을 수득하였다.
MS m/e(%) : 570(M+H+, 100).
c) N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(1,1-디옥소-1λ 6 -티오모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드
모화합물은 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-티오모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드 대신 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(1-옥소-1λ4-티오모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드를 사용하면서, 상기(단계 b)) 절차에 따라 유사한 수율로 백색 고체로서 수득되었다.
MS m/e(%) : 586(M+H+, 100).
N-산화물은 실시예 1의 단계 h)에 따라 수득되었다.
실시예 18
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(4-포르밀-1-옥시-피페라진-1-일)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
N,N-디메틸포름아미드 0.089 ㎖(1.1 밀리몰)와 이미다졸 38 ㎎(0.56 밀리몰)의 혼합물에 트리메틸클로로실란 0.071 ㎖(0.56 밀리몰)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-피페라진-1-일-4-o-톨릴-니코틴아미드 0.10 g(0.19 밀리몰)을 첨가하였다. 얼음-물 조를 제거하고, 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 반응물을 1 N 염산 수용액 2 ㎖와 물 4 ㎖의 혼합물로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 백색 고체로서의 모화합물 81 ㎎(82 %)을 수득하였다.
MS m/e(%) : 565(M+H+, 100).
N-산화물은 실시예 1의 단계 h)에 따라 수득되었다.
실시예 19
N-메틸-N-(2-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-6-(4-옥시-모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드
a) N-메틸-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드
표제 화합물은 1-3급-부톡시카보닐 피페라진 대신 모르폴린을 사용하면서, 4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4-o-톨릴-피리딘-2-일}-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 13, 단계 b))의 제조방법에 대한 상기 절차에 따라 유사한 수율로 회백색 고체로서 수득되었다.
MS m/e(%) : 311(M+, 63).
b) N-메틸-N-(2-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드
모화합물은 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질 브로마이드 대신 1-클로로메틸-2-메틸나프탈렌을 사용하면서, N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 16, 단계 d))의 제조방법에 대한 상기 절차에 따라 유사한 수율로 백색 고체로서 수득되었다.
MS m/e(%) : 466(M+H+, 100).
N-산화물은 실시예 1의 단계 h)에 따라 수득되었다.
실시예 20
N-메틸-6-(4-옥시-모르폴린-4-일)-N-나프탈렌-1-일메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
모화합물은 단계 b)에서 1-클로로메틸-2-메틸나프탈렌 대신 1-클로로메틸나프탈렌을 사용하면서, N-메틸-N-(2-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시에 19)의 제조방법에 대한 상기 절차에 따라 유사한 수율로 무색의 점성 오일로서 수득되었다.
MS m/e(%) : 452(M+H+, 100).
N-산화물은 실시예 1의 단계 h)에 따라 수득되었다.
실시예 21
N-(2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-N-메틸-6-(4-옥시-모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드
모화합물은 단계 b)에서 1-클로로메틸-2-메틸나프탈렌 대신 톨루엔-4-설폰산 2-메톡시-나프탈렌-1-일-메틸 에스테르를 사용하면서, N-메틸-N-(2-메틸-나프탈렌-1-일-메틸)-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 19)의 제조방법에 대한 상기 절차에 따라 유사한 수율로 무색의 점성 오일로서 수득되었다.
MS m/e(%) : 482(M+H+, 100).
N-산화물은 실시예 1의 단계 h)에 따라 수득되었다.
실시예 22
N-(2-메톡시-벤질)-N-메틸-6-(4-옥시-모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드
모화합물은 단계 b)에서 1-클로로메틸-2-메틸나프탈렌 대신 2-메톡시-벤질 클로라이드를 사용하면서, N-메틸-N-(2-메틸-나프탈렌-1-일-메틸)-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 19)의 제조방법에 대한 상기 절차에 따라 유사한 수율로 무색의 점성 오일로서 수득되었다.
MS m/e(%) : 432(M+H+, 100).
N-산화물은 실시예 1의 단계 h)에 따라 수득되었다.
실시예 23
N-(5-클로로-2-메톡시-벤질)-N-메틸-6-(4-옥시-모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드
모화합물은 단계 b)에서 1-클로로메틸-2-메틸나프탈렌 대신 5-클로로-2-메톡시-벤질 클로라이드를 사용하면서, N-메틸-N-(2-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 19)의 제조방법에 대한 상기 절차에 따라 유사한 수율로 백색 고체로서 수득되었다.
MS m/e(%) : 466(M+H+, 100).
N-산화물은 실시예 1의 단계 h)에 따라 수득되었다.
실시예 24
N-(2-클로로-5-메톡시-벤질)-N-메틸-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드
모화합물은 단계 b)에서 1-클로로메틸-2-메틸나프탈렌 대신 2-클로로-5-메톡시-벤질 브로마이드를 사용하면서, N-메틸-N-(2-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 19)의 제조방법에 대한 상기 절차에 따라 유사한 수율로 백색 고체로서 수득되었다.
MS m/e(%) : 466(M+H+, 100).
N-산화물은 실시예 1의 단계 h)에 따라 수득되었다.
실시예 25
N-메틸-6-(4-옥시-모르폴린-4-일)-N-펜타플루오로페닐메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
모화합물은 단계 b)에서 1-클로로메틸-2-메틸나프탈렌 대신 2,3,4,5,6-펜타플루오로-벤질 브로마이드를 사용하면서, N-메틸-N-(2-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 19)의 제조방법에 대한 상기 절차에 따라 유사한 수율로 백색 고체로서 수득되었다.
MS m/e(%) : 492(M+H+, 100).
N-산화물은 실시예 1의 단계 h)에 따라 수득되었다.
실시예 26
N-메틸-6-(4-옥시-모르폴린-4-일)-N-나프탈렌-2-일메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
모화합물은 단계 b)에서 1-클로로메틸-2-메틸나프탈렌 대신 2-클로로메틸-나프탈렌을 사용하면서, N-메틸-N-(2-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 19)의 제조방법에 대한 상기 절차에 따라 유사한 수율로 백색 고체로서 수득되었다.
MS m/e(%) : 452(M+H+, 100).
N-산화물은 실시예 1의 단계 h)에 따라 수득되었다.
실시예 27
N-[2-메톡시-5-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-1-일)-벤질]-N-메틸-6-(4-옥시-모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드
모화합물은 단계 b)에서 1-클로로메틸-2-메틸나프탈렌 대신 톨루엔-4-설폰산 [2-메톡시-5-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-메틸 에스테르를 사용하면서, N-메틸-N-(2-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 19)의 제조방법에 대한 상기 절차에 따라 유사한 수율로 백색 고체로서 수득되었다.
MS m/e(%) : 568(M+H+, 100).
N-산화물은 실시예 1의 단계 h)에 따라 수득되었다.
실시예 28
N-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메틸)-N-메틸-6-(4-옥시-모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드
모화합물은 단계 b)에서 1-클로로메틸-2-메틸나프탈렌 대신 2-클로로메틸-1,4-디메톡시-나프탈렌을 사용하면서, N-메틸-N-(2-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 19)의 제조방법에 대한 상기 절차에 따라 유사한 수율로 무색의 점성 오일로서 수득되었다.
MS m/e(%) : 512(M+H+, 100).
N-산화물은 실시예 1의 단계 h)에 따라 수득되었다.
실시예 29
5'-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4'-o-톨릴-1-옥시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카복실산
5'-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4'-o-톨릴-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카복실산 에틸 에스테르(실시예 14) 200 ㎎(0.33 밀리몰), 1 N 수산화나트륨 수용액 10 ㎖ 및 메탄올 10 ㎖의 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 에틸 아세테이트로 2회 세척한 후, 수성층을 1 N 염산 수용액으로 pH 4로 산성화하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 백색 고체로서의 모화합물 81 ㎎(42 %)을 수득하였다.
MS m/e(%) : 580(M+H+, 100).
N-산화물은 실시예 1의 단계 h)에 따라 수득되었다.
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상의 방법으로 제조한다:
㎎/정제
선구약물 5
락토스 45
옥수수 전분 15
미세결정질 셀루로스 34
마그네슘 스테아레이트 1
정제 중량 100
실시예 B
하기 조성의 캡슐을 제조한다:
㎎/캡슐
선구약물 10
락토스 155
옥수수 전분 30
활석 5
캡슐 충전물 중량 200
활성 물질, 락토스 및 옥수수 전분을 먼저 혼합기에서 혼합하고, 그 다음 분쇄기(comminuting machine)안에 넣는다. 혼합물을 다시 혼합기로 되돌려 넣고, 이에 활석을 첨가하고, 철저하게 혼합한다. 혼합물을 기계를 사용하여 경질 젤라틴 캡슐내에 충진한다.
실시예 C
하기 조성의 좌약을 제조한다:
㎎/좌약
선구약물 15
좌약 메스(suppository mass) 1285
총량 1300
좌약 메스를 유리 또는 스틸 용기에 녹이고, 철저하게 혼합하고, 45 ℃로 냉각시킨다. 그 다음 미세하게 분말화된 활성 물질을 그에 첨가하고, 완전히 분산될 때까지 교반시킨다. 혼합물을 적합한 크기의 좌약 틀에 붓고, 식힌 후, 그 다음 좌약을 틀로부터 제거시키고, 왁스 용지 또는 금속박으로 개별 포장한다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 Ih의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염:
    상기 식에서,
    R은 C1-7 알킬 또는 할로겐이고;
    R2 및 R2'는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 C1-7 알콕시이거나; 또는
    R2 및 R2'는 함께 C1-7 알킬 및 C1-7 알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 -CH=CH-CH=CH-일 수 있고;
    R3, R3'는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-7 알킬이고;
    R4, R4'는 서로 독립적으로 -(CH2)mOH 또는 C1-7 알킬이거나; 또는
    R4 및 R4'는 이들이 부착된 N-원자와 함께 모르폴린, 티오모르폴린, 1,1-디옥소-티오모르폴린, 피페리딘, 피페라진 및 피롤리딘으로 구성된 군으로부터 선택되는 사이클릭 3급 아민을 형성하는데, 이때 상기 사이클릭 3급 아민은 R5로 치환되거나 치환되지 않고;
    R5는 하이드록시, -(CH2)mOH, -COOR3, -N(R3)CO-C1-7 알킬 또는 -C(O)R3이고;
    X는 -C(O)N(R6)- 또는 -N(R6)C(O)-이고;
    R6는 수소 또는 C1-7 알킬이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    m은 1, 2 또는 3이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X가 -C(O)N(R6)-이되, R6이 메틸인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4-o-톨릴-피리딘-2-일}-4-옥시-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
    5'-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4'-o-톨릴-1-옥시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카복실산 에틸 에스테르,
    (RS)-6-[3-(아세틸-메틸-아미노)-1-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,5,-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-옥시-모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드 모노하이드레이트,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(1,1-디옥소-1λ6-4-옥시-티오모르폴린-4-일)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(4-포르밀-1-옥시-피페라진-1-일)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    N-메틸-N-(2-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-6-(4-옥시-모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    N-메틸-6-(4-옥시-모르폴린-4-일)-N-나프탈렌-1-일메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    N-(2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-N-메틸-6-(4-옥시-모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    N-(2-메톡시-벤질)-N-메틸-6-(4-옥시-모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    N-(5-클로로-2-메톡시-벤질)-N-메틸-6-(4-옥시-모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    N-(2-클로로-5-메톡시-벤질)-N-메틸-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    N-메틸-6-(4-옥시-모르폴린-4-일)-N-펜타플루오로페닐메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    N-메틸-6-(4-옥시-모르폴린-4-일)-N-나프탈렌-2-일메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    N-[2-메톡시-5-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-1-일)-벤질]-N-메틸-6-(4-옥시-모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    N-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메틸)-N-메틸-6-(4-옥시-모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드 또는
    5'-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4'-o-톨릴-1-옥시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카복실산인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    X가 -N(R6)-C(O)-이되, R6이 수소 또는 메틸인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(4-옥시-모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-6-(4-옥시-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(4-옥시-모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4'-(2-클로로-페닐)-1-옥시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-옥시-디메틸아미노-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-6-옥시-디메틸아미노-피리딘-3-일]-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-1-(4-하이드록시-1-옥시-4'-o-톨릴-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-일)-N-메틸-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-{6-[(2-하이드록시-에틸)-1-옥시-메틸-아미노]-4-o-톨릴-피리딘-3-일}-N-메틸-이소부티르아미드,
    (R)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(3-하이드록시-1-옥시-피롤리딘-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(4-옥시-모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-아세트아미드,
    2-(3,5-디메톡시-페닐)-N-메틸-N-[6-(4-옥시-모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-아세트아미드 또는
    2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(4-옥시-모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-아세트아미드인 화합물.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 하기 화학식 IIh의 화합물을 산화제로 산화시켜 하기 화학식 Ih의 화합물을 수득하고, 필요하다면, 수득한 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환하는 공정을 포함하는, 제 1 항의 화학식 Ih의 화합물의 제조방법:
    화학식 Ih
    상기 식에서,
    치환기는 제 1 항에 주어진 의미를 갖는다.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
KR10-2003-7000476A 2000-07-14 2001-07-09 4-페닐-피리딘 유도체의 ｎｋ1 수용체의 길항성선구약물로서의 ｎ-산화물 KR100501608B1 (ko)

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