CN1441782A - 作为nk1受体拮抗剂前药的4－苯基－吡啶衍生物的n－氧化物 - Google Patents

作为nk1受体拮抗剂前药的4－苯基－吡啶衍生物的n－氧化物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物和其药学上可接受的酸加成盐，其中R是氢、低级烷基、低级烷氧基或三氟甲基；R1是氢或卤素；或R和R1可以与它们所连的环碳原子一起构成－CH＝CH－CH＝CH－；R2和R2’彼此独立地是氢、卤素、三氟甲基、低级烷氧基或氰基；或R2和R2’可以一起是－CH＝CH－CH＝CH－，并且任选地被一个或两个选自低级烷基或低级烷氧基的取代基取代；R3，R3’彼此独立地是氢、低级烷基或环烷基；R4，R4’彼此独立地是－(CH2)mOR6或低级烷基；或R4和R4′与它们所连的N原子一起构成环状叔胺基团(II)；R5是氢、羟基、低级烷基、－低级烷氧基、－(CH2)mOH、－COOR3、－CON(R3)2、－N(R3)CO－低级烷基或－C(O)R3；R6是氢、低级烷基或苯基；X是－C(O)N(R6)－、－N(R6)C(O)－、－(CH2)mO－或－O(CH2)m－；n是0、1、2、3或4；且m是1、2或3。这些化合物被发现可以用作治疗或预防与NK1受体有关的疾病的前药。

Description

作为NK1受体拮抗剂前药 的4-苯基-吡啶衍生物的N-氧化物
本发明涉及通式I的化合物的N-氧化物
Figure A0181282400071
其中
R是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基；
R1是氢或卤素；或，
R和R1可以与它们所连的环碳原子一起构成-CH＝CH-CH＝CH-；
R2和R2’彼此独立地是氢、卤素、三氟甲基、低级烷氧基或氰基；或
R2和R2’可以一起是-CH＝CH-CH＝CH-，可选地被一个或两个选自低级烷基或低级烷氧基的取代基取代；
R3，R3’彼此独立地是氢、低级烷基或环烷基；
R4，R4’彼此独立地是-(CH2)mOR6或低级烷基；或
R4和R4’和它们相连的N-原子一起构成环状叔胺基团：
Figure A0181282400072
R5是氢、羟基、低级烷基、-低级烷氧基、-(CH2)mOH、-COOR3、-CON(R3)2、-N(R3)CO-低级烷基或-C(O)R3；
R6是氢、低级烷基或苯基；
X是-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-(CH2)mO-或-O(CH2)m-；
n是0、1、2、3或4；且
m是1、2或3；
和其药学上可接受的酸加成盐。
现已发现本发明的这些N-氧化物对NK1受体具有体外活性和/或可以用作下式的化合物的前药
Figure A0181282400081
其是神经激肽1(NK-1，P物质)受体的拮抗剂。
然而，前药的优点在于其物理性质，例如与母体药物相比增高了非肠道给药的水溶性，或可以增强消化道的吸收作用，或者可以提高长期储存的药物稳定性。式II的化合物具有有限的水溶性，不允许快速浓注。因此发现式II的化合物的衍生物使这些化合物适合肠胃外和肌肉内使用是十分有益的。已经证实式I的化合物的N-氧化物符合优良前药的全部要求。
在大多数情况中前药是母体药物分子的药理学上无活性衍生物，其需要在体内自发或酶促转化以释放出活性药物，并且具有比母体药物分子改进的递送特性。现已证实对在其靶位产生预期治疗应答具有最适当结构构型和物理化学性质的分子对于将其递送至最终作用点来说不一定具备最佳分子形式和特性。通常，只有少部分的给药剂量到达靶区域，并且由于大多数药物也与非靶位相互作用，因此低效递送可能导致不良副作用。许多药物分子的转运和就地作用特性存在差异的事实是为何对药物进行生物可逆转性化学衍生化的基本原因，即形成前药常常是获得药物总体功效显著提高的一种手段。设计前药目的在于克服药学上和/或药动学上与母体药物分子有关的限制药物临床应用的问题。
近年来在设计前药中业已开发出多种生物可逆转性衍生物。用酯作为含有羧基和羟基官能的药物的前药类型非常普遍。其他熟知的是肽、4-咪唑啉酮类化合物等的前药衍生物，如Drugs of the Future，1991，16(5)，443-458中所述或N-氧化物，如US 5,691,336中所述。
如上所述，式II的化合物是神经激肽受体的拮抗剂。哺乳动物的速激肽P物质的中枢和外周作用与许多炎性病症(包括偏头痛、类风湿性关节炎、哮喘和炎性肠道疾病)以及催吐反射的介导和中枢神经系统(CNS)障碍如帕金森氏病(Neurosci.Res.，1996，7，187-214)、焦虑(Can.J.Phys.，1997，75，612-621)和抑郁(Science，1998，281，1640-1645)有关。
“速激肽受体和速激肽受体拮抗剂”一文(J.Auton.Pharmacol.，13，23-93，1993)评述了速激肽受体拮抗剂在疼痛、头痛(尤其是偏头痛)、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、吗啡戒断症状的减弱、心血管病变、水肿(例如热损伤引起的水肿)、慢性炎性疾病(例如类风湿性关节炎)、哮喘/支气管超反应性和其他呼吸疾病(包括变应性鼻炎)、肠道炎性疾病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)、眼损伤和眼炎性疾病中有效性的证据。
此外，目前正在开发神经激肽1受体拮抗剂用于治疗许多与速激肽、特别是P物质的过量或失衡有关的生理障碍。P物质参与其中的病症的实例包括中枢神经系统的障碍，例如焦虑、抑郁和精神病(WO 95/16679、WO 95/18124和WO 95/23798)。
神经激肽-1受体拮抗剂进一步适用于治疗晕动病和治疗诱导的呕吐。
此外，《新英格兰医学杂志》(The New England Journal of Medicine，Vol.340，No.3 190-195，1999)中描述了利用选择性神经激肽-1受体拮抗剂减轻顺铂诱导的呕吐。
此外，神经激肽-1受体拮抗剂在治疗某些形式的尿失禁中的应用描述在Neuropeptides，32(1)，1-49，(1998)和Eur.J.Pharmaco1.，383(3)，297-303，(1999)中。
此外，US 5,972,938描述了一种通过施用速激肽受体，例如NK-1受体拮抗剂治疗精神免疫性(psychoimmunologic)或心身障碍的方法。
本发明的目的是式I的化合物及其药学上可接受的盐，上述化合物的制备，含有它们的药物及其制造，以及上述化合物在控制或预防疾病中或在制备相应药物中的应用，所述疾病尤其是在上文所提及种类的疾病和障碍。
本发明最优选的适应症是那些疾病，其包括中枢神经系统的障碍，例如通过施用NK-1受体拮抗剂治疗或预防的某些抑郁性障碍或呕吐。一种主要抑郁发作被定义为在至少两周的期间中的绝大多数天内并且几乎是每天，出现抑郁心境或对所有，或者几乎所有活动失去兴起或快感。
无论所述术语是单独出现还是联合存在，本说明书中所用通用术语的下列定义皆适用。在此所用的术语“低级烷基”表示含有1-7个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。
优选的低级烷基是具有1-4个碳原子的低级烷基。
术语“低级烷氧基”代表其中烷基残基定义如上且其经氧原子连接的基团。
术语“卤素”代表氯、碘、氟和溴。
术语“环烷基”代表含有3-6个碳原子的饱和碳环基团。
术语“环状叔胺”代表，例如吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基或1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基。
优选实例是其中X是-C(O)N(R6)-且其中R6是甲基的化合物，例如下列化合物：
4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基-吡啶-2-基)-4-氧基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，
5’-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4’-邻甲苯基-1-氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-羧酸乙酯，
(RS)-6-[3-(乙酰基-甲基-氨基)-1-氧代-吡咯烷-1-基]-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(1，1-二氧代-1λ6-4-氧基-硫代吗啉-4-基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(4-甲酰基-1-氧基-哌嗪-1-基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-甲基-N-(2-甲基-萘-1-基甲基)-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-甲基-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-N-萘-1-基甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-N-甲基-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-(2-甲氧基-苄基)-N-甲基-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-(5-氯-2-甲氧基-苄基)-N-甲基-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-(2-氯-5-甲氧基-苄基)-N-甲基-6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-甲基-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-N-五氟苯基甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-甲基-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-N-萘-2-基甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苄基]-N-甲基-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲基)-N-甲基-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺或
5’-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4’-邻甲苯基-1-氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-羧酸。
还优选其中X是-N(R6)-CO-且其中R6是氢或甲基的化合物。
此类化合物的实例是：
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4’-(2-氯-苯基)-1-氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-5’-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-氧基-二甲基氨基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-氧基-二甲基氨基-吡啶-3-基)-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-1-(4-羟基-1-氧基-4’-邻甲苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-5’-基)-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-{6-[(2-羟基-乙基)-1-氧基-甲基-氨基]-4-邻甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-1-氧基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-乙酰胺，
2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-乙酰胺，或
2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-乙酰胺。
本发明式I的化合物及其药学上可接受的盐可以通过所属领域的已知方法制备，例如通过下述方法制备，该方法包括：
a)用适当氧化剂氧化下式的化合物得到下式I的化合物
其中所示的取代基具有上述含义，并且如果需要，将所得化合物转化为药学上可接受的酸加成盐。
按照这种方法，式I的化合物可以按如下制备：在冰冷却下向10mmol通式II的化合物在50ml适当溶剂如二氯甲烷中的溶液内加入存在于50ml适当溶剂如二氯甲烷中的10mmol适当氧化剂如3-氯过苯甲酸的溶液。在0℃下持续搅拌适当长的时间(一般1小时至24小时)并且可以利用薄层色谱跟踪反应进程。在产物形成过慢的情况下，可以在室温下搅拌该反应混合物。溶剂蒸发之后，通过快速色谱可以分离出通式I的产物，收率为15％-85％。结晶产物的进一步纯化可以通过从适当溶剂重结晶来实现。
对于这种转化作用，可以用其他氧化剂代替3-氯过苯甲酸。那些氧化剂是所属领域技术人员所熟知的，例如丙酮中的二甲基二氧杂环丙烷、乙酸中的过氧化氢或适当溶剂如水中的过一硫酸钾。
所述的盐形成作用是在室温下按照本身已知的和所属领域技术人员所熟悉的方法进行的。可以考虑的不但是与无机酸的盐，而且是与有机酸的盐。此类盐的实例是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
下列方案1-8更详细地描述了式I的化合物的制备方法。原料是已知化合物，并且可以按照所属领域的已知方法制备，例如按照EP99103504.9所述的方法制备。
在这些方案中使用了下列缩写：
PivCl    新戊酰氯
THF      四氢呋喃TMEDA    N，N，N′，N′-四甲基乙二胺DIPEA    N-乙基二异丙基胺KHMDS    六甲基二硅氮化钾
                      方案1
Figure A0181282400141
取代基的定义如上所述。方案2取代基的定义如上所述。方案3
Figure A0181282400161
Z＝Cl，Br，I或OS(O)2C6H4CH3并且其它取代基的定义如上所述。方案4取代基的定义如上所述。方案5Z是Cl、Br、I或-OS(O)2C6H4CH3并且其它取代基的定义如上所述。
                    方案6
Figure A0181282400181
Z是Cl、Br、I或-OS(O)2C6H4CH3并且其它取代基的定义如上所述。
                 方案7
Figure A0181282400191
R5’是-C(O)R3基团并且其余取代基的定义如上所述。
                    方案8
Figure A0181282400201
取代基的定义如上所述。
如上所述，式I的化合物及其可药用的加成盐可以用作具有有价值的药理学性质的式II母体化合物的前药。这些化合物是神经激肽1(NK-1，P物质)受体的拮抗剂。
此外，式I的一些N-氧化物对于NK1受体具有良好亲和性。对于某些优选的化合物，pKi值在8.3至8.7之间。
这些化合物按照下面给出的试验进行研究。
结合试验(体外)
试验化合物对NK1受体的亲和力是在人NK1受体上于用人NK1受体感染(使用Semliki病毒表达系统)并用[3H]P物质(终浓度0.6nM)放射性标记的CHO细胞中进行评估的。结合试验是在HEPES缓冲液(50mM，pH7.4)中进行，该缓冲液内含有BSA(0.04％)、亮抑酶肽(8μg/ml)、MnCl2(3mM)和膦酰二肽(2μM)。结合试验由250μl膜悬浮液(1.25×105个细胞/试管)、0.125μl置换剂的缓冲液和125μl[3H]P物质组成。用至少7个浓度的化合物来测定置换曲线。试管在室温下温育60分钟，此后试管的内容物在真空下迅速通过用PEI(0.3％)预浸泡60分钟的GF/C滤膜过滤，用2×2ml的HEPES缓冲液(50mM，pH7.4)洗涤。通过闪烁计数测定保留在滤膜上的放射性。所有试验均一式三份地在至少两个独立实验中进行。
式I的化合物可以用作式II的母体化合物的前药的证据在下文中给出。
N-氧化物前药通过还原机制转化为相应母体化合物。文献中的某些证据显示体内存在类似反应并且可能是通过血红蛋白催化的，因此决定进行血浆中和血液中稳定性的研究。氧化剂在试验溶液中的存在应当有助于防止N-氧化物的还原。
血浆中的转化：将10μL 100μg/mLDMSO的前药溶液加入到1mL血浆中达到1μg/mL的终浓度。温育在37℃下进行且在30分钟内的不同时间点采集8个等份试样。这些等份试样用3倍体积含H2O2(终浓度10％v/v)的冷MeOH处理并以3500g在10℃下离心20分钟。直接使用所述的上清液，通过LC-MS-MS(HPLC色谱：在反相柱X-Terra MS C183.5μM 2.1×30mm Waters上40℃，使用极性梯度MeOH/Form.Ac.1％20/80/MeOH、运转时间：3.0分钟、注射体积：10μL、流速0.2μL/分钟；和MS/MS检测：在PE Sciex API-2000MS/MS分光计上、离子源：涡轮喷射(Turbospray)、电离方式：ESP+)测定药物水平。
新鲜血液中的转化：尽管在用H2O2处理后不得不需要更加小心，但仍利用同样的方法进行血液中的稳定性研究。
样本稳定性(血浆和血液)：首先制备最终基质(血浆或血液用3体积含H2O2(10％v/v)的冷MeOH处理然后以3500g在10℃下离心20分钟)并随后在37℃下在两个管内温育；此后温育该前药或药物，最后按上述通过LC-MS-MS测定其终浓度。
我们发现至少在温育后立刻进行分析时，用于终止血浆和血液中该反应的方法可以非常可靠地完成研究。
血浆中前药转化为药物的半寿期在下表中给出(血浆样本的制备对于t1/2值的准确测量来说非常关键)：
                      t1/2(小时)
  实施例号   狗血浆   人血浆   大鼠血浆
    1216     181816     8126     452
血液中的稳定性低得多(t1/2＜30分钟)，故不可能测定出精确的t1/2值。然而我们可以得出结论：关于血液中的稳定性没有明显的物种差异，并且前药可以以高收率转化为预期药物(＞90％)。
按照该试验，式I的化合物可以用作其式II的母体化合物的前药。
式I的化合物及其可药用酸加成盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式。药物制剂可以经口服给药，例如采用片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式。然而，给药也可以经直肠(例如以栓剂的形式)或经非肠道(例如以注射溶液的形式)实施。
式I的化合物及其可药用酸加成盐可以与药学惰性的无机或有机赋形剂一起加工以制备片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可以作为这样的赋形剂用于例如片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊。
适合于软明胶胶囊的赋形剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。
适于制备溶液和糖浆剂的赋形剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
适于注射溶液的赋形剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
适于栓剂的赋形剂是例如天然和硬化油、蜡、脂肪、半液体和液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧剂。它们还可以含有其他治疗上有价值的物质。
剂量可以在宽范围内变化，并且显然在各种具体情况中应当符合个体需要。通常，在口服给药的情况中约10-1000mg通式I的化合物/人的日剂量应当适宜，虽然在必要时可以超过上述上限。
下列实施例举例说明但不限定本发明。所有温度均为摄氏度。
从式II的化合物起始制备式I的化合物在说明书中作了一般性描述。这种氧化方法总是获得式I的化合物的N-氧化物的最终步骤。该最终步骤的详细描述具体公开在下列实施例1、2和13中。其他化合物3-12和14-29的N-氧化作用一般性地描述在说明书上文中。
                        实施例12-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺
a)4-(5-硝基-2-吡啶基)-吗啉
10分钟内向20g(126mmol)2-氯-5-硝基吡啶在150ml四氢呋喃中的溶液内滴加27ml(315mmol)吗啉。使该反应混合物再回流2小时。冷却至室温之后，真空中除去溶剂且将残余物重新溶于200ml乙酸乙酯中。有机相用200ml的1N碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发得到27.3g(定量的)标题化合物，其为黄色固体。M.p.142-143℃。
b)2，2-二甲基-N-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-丙酰胺
向27.3g(126mmol)的4-(5-硝基-2-吡啶基)-吗啉在600ml甲醇中的溶液内加入2.5g 10％活性炭载钯。氢化该反应混合物(室温至约45℃，1巴(bar))直至吸收了理论量的氢(约3小时)。过滤出催化剂并用100ml份的甲醇洗涤2次。真空中蒸发滤液得到22.6g的紫色油状物，根据薄层色谱的分析其由约95％预期的苯胺衍生物组成。
将该粗产物溶解在240ml四氢呋喃和60ml乙醚的混合物中。冷却至0℃之后，一次性加入26ml(189mmol)的三乙胺。持续搅拌同时在10分钟内滴加23g(189mmol)的新戊酰氯。撤去冰浴且在室温下搅拌该反应混合物1小时。此后，真空中除去溶剂，并且将残余物悬浮在200ml的1N碳酸氢钠溶液中。产物用200ml一份的二氯甲烷萃取3次，干燥(硫酸钠)并蒸发。固体残余物从乙酸乙酯/己烷(1∶8)重结晶得到28.6g(86％)的标题化合物，其为白色结晶。
MS m/e(％)：264(M+H+，100).
c)N-(4-碘-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-2，2-二甲基-丙酰胺
将28.4g(108mmol)2，2-二甲基-N-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-丙酰胺和49ml(324mmol)N，N，N′，N′-四甲基乙二胺在600ml四氢呋喃中的氩气下的溶液在干冰浴中冷却至-78℃。在1小时内，滴加202ml(324mmol)1.6N正丁基锂的己烷溶液。令该反应混合物升温至-35℃过夜。再次冷却至-78℃后，15分钟内滴加37g(146mmol)溶解在60ml四氢呋喃中的碘。用冰浴代替干冰浴，当该反应混合物的温度达到0℃时，于10分钟内加入90g(363mmol)硫代硫酸钠五水合物在250ml水中的溶液。随后，加入1000ml乙醚然后分离有机层。水层用500ml二氯甲烷萃取2次，之后将合并的有机层干燥(硫酸镁)并蒸发。快速色谱得到15.6g(37％)的标题化合物，其为浅褐色油状物，其在室温下放置后结晶。
MS m/e(％)：389(M+，71)，358(25)，304(43)，57(100)。
d)2，2-二甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-丙酰胺
3.50g(9.0mmol)N-(4-碘-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-2，2-二甲基-丙酰胺、35ml甲苯、18ml的2N碳酸钠溶液、312mg(0.27mmol)四(三苯基膦)钯(0)和1.34g(9.9mmol)邻甲苯基硼酸的混合物在氩气及80℃下加热12小时。冷却至室温后，分离水相并用乙酸乙酯洗涤2次。合并的有机层用50ml盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并蒸发。通过快速色谱纯化得到3.23g(定量的)标题化合物，其为白色泡沫。
MS m/e(％)：354(M+H+，100)。
e)6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基胺
将2.93g(8.28mmol)2，2-二甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-丙酰胺在80ml的3N盐酸溶液和5ml 1-丙醇中的悬浮液加热至90-95℃过夜。使该反应混合物冷却至室温，用3份20ml的乙醚洗涤并经硅藻土过滤。滤液用20ml水稀释且通过加入28％氢氧化钠溶液在冰冷却下调至pH7-8。产物用4份100ml的二氯甲烷萃取。合并的有机层用50ml盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发得到2.31g(定量的)标题化合物，其为白色泡沫。
MS m/e(％)：269(M+，100).
f)甲基-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-胺
将2.24g(8.3mmol)6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基胺在17ml原甲酸三甲酯和3滴三氟乙酸中的溶液在130℃下加热2小时。蒸发该反应混合物并在真空中干燥30分钟。将残余油状物溶解在5ml四氢呋喃中且在冰冷下滴加到630mg(16.6mmol)存在于20ml四氢呋喃中的氢化锂铝内。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，再次冷却至0℃并通过加入28％盐酸溶液酸化(pH1-2)。搅拌5分钟后，加入28％氢氧化钠溶液至pH10。该溶液经硅藻土过滤，蒸发且通过快速色谱纯化得到1.56g(66％)的标题化合物，其为白色泡沫。
MS m/e(％)：283(M+，100)。
g)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡 啶-3-基)-异丁酰胺
将1.46g(5.15mmo1)甲基-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-胺和1.32ml(7.73mmol)N-乙基二异丙胺在15ml二氯甲烷中的溶液在冰浴中冷却，然后滴加1.8g(5.67mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯。将该反应混合物升温至35-40℃3小时，重新冷却至室温且与25ml饱和碳酸氢钠溶液一起搅拌。分离有机层且水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机层干燥(硫酸镁)并蒸发。残余物通过快速色谱纯化得到2.9g(定量的)标题化合物，其为白色结晶。M.p.131-132℃
h)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲 苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺
冰冷却下向5.0g(8.84mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺在50ml二氯甲烷中的溶液内加入2.18g(8.84mmol)3-氯过苯甲酸(约70％)在35ml二氯甲烷中的溶液。0℃下搅拌1小时后，缓慢加入2.6g(25.7mmol)三乙胺。该反应混合物浓缩至10mL总体积，并且残余物通过快速色谱纯化。将粗产物悬浮在20ml乙醚中，过滤且在真空中干燥得到4.2g(82％)的标题化合物，其为白色结晶.M.p.149-151℃(部分分解)。
MS m/e(％)：582(M+H+，100)
                         实施例22-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照实施例1所述方法但在步骤d)中用2-氯苯基硼酸代替邻甲苯基硼酸得到产率相当的标题化合物，其为白色结晶。M.p.141-143℃(部分分解)，
MS m/e(％)：602(M+H+，100)，624(M+Na+，10).
                         实施例32-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺
按照上面实施例1步骤a)至g)的制备方法但省略步骤f)得到收率相当的母体化合物，其为白色粉末。
MS m/e(％)：552(M+H+，100)
N-氧化物按照实施例1中步骤h)所述方法获得。
                          实施例42-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-1-氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照上文实施例1步骤a)至g)所述制备方法但在步骤a)中用哌啶代替吗啉且在步骤d)中用2-氯苯基硼酸代替邻甲苯基硼酸，得到收率相当的该母体化合物，其为白色粉末。
MS m/e(％)：583(M+，20)，296(78)，255(100)。
N-氧化物按照实施例1中步骤h)所述方法获得。
                          实施例52-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-氧基-二甲基氨基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺
按照上文实施例1步骤a)至g)所述的制备方法但在步骤a)中用二甲基胺盐酸化物代替吗啉得到收率相当的母体化合物，其为白色固体，M.p.174-175℃，
MS m/e(％)：524(M+H+，100)
N-氧化物按照实施例1步骤h)所述方法获得。
                         实施例62-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-氧基-二甲基氨基-吡啶-3-基]-异丁酰胺
按照上文实施例1步骤a)至g)所述的制备方法但在步骤a)用二甲基胺盐酸化物代替吗啉且步骤d)中用2-氯苯基硼酸代替邻甲苯基硼酸，得到产率相当的母体化合物，其为白色固体。M.p.162-163℃
MS m/e(％)：544(M+H+，100)。
N-氧化物按照实施例1步骤h)中所述方法得到。
                         实施例72-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-1-(4-羟基-1-氧基-4′-邻甲苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-N-甲基-异丁酰胺
按照上文实施例1步骤a)-g)所述的制备方法但在步骤a)中用4-羟基哌啶代替吗啉，得到产率相当的该母体化合物，其为白色泡沫。
MS m/e(％)：580(M+H+，100)
N-氧化物按照实施例1中步骤h)所述方法获得。
                      实施例82-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-{6-[(2-羟基-乙基)-1-氧基-甲基-氨基]-4-邻甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺
按照上文实施例1中步骤a)-g)所述的制备方法但在步骤a)中用N-甲基乙醇胺代替吗啉，获得产率相当的该母体化合物，其为白色泡沫。
MS m/e(％)：554(M+H+，100)。
N-氧化物按照实施例1步骤h)所述方法获得。
                      实施例9(R)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-1-氧基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照上文实施例1中步骤a)-g)所述的制备方法但在步骤a)中用(R)-3-羟基吡咯烷代替吗啉，得到产率相当的该母体化合物，其为白色泡沫。
MS m/e(％)：566(M+H+，100).
N-氧化物按照实施例1步骤h)所述方法获得。
                      实施例102-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-乙酰胺
向300mg(1.1mmol)3，5-双(三氟甲基)-苯基乙酸在7ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液内加入185mg(1.14mmol)1，1′-羰基-二咪唑且在室温下搅拌该溶液30分钟。加入283mg(1mmol)的甲基-(6-吗啉-4-基-4-甲苯基-吡啶-3-基)-胺(如实施例1的制备中步骤f所述)之后，将该反应混合物在90℃加热过夜。在冷却至室温后，真空中除去溶剂，将残余物重新溶解在30ml乙酸乙酯中。有机相用水(2×30ml)、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。快速色谱得到506mg(94％)的母体化合物，其为浅褐色泡沫。
MS m/e(％)：538(M+H+，100)
N-氧化物按照实施例1步骤h)所述方法获得。
                   实施例112-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-乙酰胺
向226mg(1.15mmol)3，5-二甲氧基-苯基乙酸在7ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液内加入244mg(1.5mmol)1，1′-羰基-二咪唑，并且该溶液在室温下搅拌30分钟。加入283mg(1mmol)的甲基-(6-吗啉-4-基-4-甲苯基-吡啶-3-基)-胺(如实施例1的制备方法步骤f)中所述)之后，将该反应混合物在70℃下加热7小时。冷却至室温后，真空中除去溶剂并将残余物重新溶解在30ml乙酸乙酯中。有机相用水(2×30ml)、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。快速色谱得到347mg(75％)的母体化合物，其为白色泡沫。
MS m/e(％)：462(M+H+，100).
N-氧化物按照实施例1步骤h)所述方法获得。
                     实施例122-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-乙酰胺
向266mg(1.2mmol)3-氟-5-三氟甲基-苯基乙酸在7ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液内加入195mg(1.2mmol)1，1′-羰基-二咪唑并将该溶液在室温下搅拌30分钟。加入283mg(1mmol)甲基-(6-吗啉-4-基-4-甲苯基-吡啶-3-基)-胺(如实施例1的制备方法步骤f)中所述)之后，将该反应混合物在90℃下加热6小时。冷却至室温后，真空中除去溶剂并将残余物重新溶解在30ml乙酸乙酯中。有机相用水(2×30ml)、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。快速色谱得到432mg(88％)的母体化合物，其为浅黄色泡沫。
MS m/e(％)：488(M+H+，100)。
N-氧化物按照实施例1步骤h)所述方法获得。
                      实施例134-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基-吡啶-2-基}-4-氧基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
a) 6-氯-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺
0℃下向3.41g(20.0mmol)6-氯-N-甲基-烟酰胺在80ml四氢呋喃中的溶液内滴加50ml(50mmol)1M邻甲苯基氯化镁的四氢呋喃溶液。添加完毕之后令该反应混合物升至室温且搅拌1.5小时。使该混合物再次冷却至0℃，随后滴加5.7ml(100mmol)乙酸和5.1g(22mmol)2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌在18m1四氢呋喃中的溶液。添加完毕之后令该反应混合物升至室温并搅拌15分钟。加入30ml的2N氢氧化钠水溶液后，用1升乙酸乙酯和200ml水稀释。分离各层，有机层用4份250ml的2N氢氧化钠水溶液洗涤。合并的水层用3份500ml的乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤并用硫酸钠干燥。浓缩得到5.44g的红褐色油状物。快速柱色谱得到2.15g(41.3％)的标题化合物，其为浅黄色固体。
MS m/e(％)：260(M+，11)，M.p.91-93℃
b)4-(5-甲基氨基甲酰基-4-邻甲苯基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将8.31g(31.9mmol)6-氯-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺、6.53g(35.0mmol)1-叔丁氧基羰基哌嗪、16.7ml(95.6mmol)N-乙基二异丙胺和催化量的4-(N，N-二甲基氨基)-吡啶的混合物回流加热过夜。冷却至室温后将该混合物溶解在二氯甲烷中并用2份0.1N盐酸水溶液洗涤。用硫酸钠干燥并浓缩得到10.7g粗产物。快速柱色谱得到6.28g(48.0％)的标题化合物，其为灰白色固体。
MS m/e(％)：411(M+H+，100).
c)4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基-吡啶 -2-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
0℃下向6.28g(15.3mmol)4-(5-甲基氨基甲酰基-4-邻甲苯基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在250ml四氢呋喃中的溶液内加入20ml的1M六甲基二硅氮化钾的四氢呋喃溶液(20mmol)。30分钟之后，滴加2.81ml(15.3mmol)3，5-双(三氟甲基)苄基溴。令该反应混合物升至室温过夜。加入水和1M氢氧化钠水溶液之后，用3份乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。快速柱色谱得到6.89g(70.8％)的该母体化合物，其为白色固体。
MS m/e(％)：637(M+H+，100)。
N-氧化物按照实施例1步骤h)所述方法获得。
                            实施例145′-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4′-邻甲苯基-1-氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯
按照上文制备4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基-吡啶-2-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例13)所述的方法但在步骤b)中用异哌啶甲酸乙酯代替1-叔丁氧基羰基哌嗪且在步骤c)中用5′-甲基氨基甲酰基-4′-邻甲苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯代替4-(5-甲基氨基甲酰基-4-邻甲苯基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，得到收率相当的该母体化合物，其为白色固体。
MS m/e(％)：608(M+H+，100).
N-氧化物按照实施例1步骤h)所述方法获得。
                            实施例15(RS)-6-[3-(乙酰基-甲基-氨基)-1-氧代-吡咯烷-1-基]-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺
按照上文制备4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基-吡啶-2-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例13)所述的方法但在步骤b)中用(RS)-3-(乙酰基-甲基-氨基)-吡咯烷代替1-叔丁氧基羰基哌嗪并在步骤c)中用(RS)-6-[3-(乙酰基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺代替4-(5-甲基氨基甲酰基-4-邻甲苯基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，得到收率相当的母体化合物，其为浅黄色固体。
MS m/e(％)：593(M+H+，100).
N-氧化物按照实施例1步骤h)所述方法获得。
                          实施例16N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺一水合物
a)6-氯-N-甲基-烟酰胺
0℃下将50g(317mmo1)的2-氯烟酸加入230ml(3.16mol)亚硫酰氯中。回流加热该混合物2小时之后通过蒸馏除去过量的亚硫酰氯。将油性褐色残余物溶解在250ml二氯甲烷中。该溶液用甲胺气在0℃处理直至观察到不再有放热反应为止。所得悬浮液用1000ml二氯甲烷/水稀释。分离各层且水层用3份300ml二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层并浓缩得到53.2g(98％)的标题化合物，其为浅黄色固体。
MS m/e(％)：171(M+H+，15)
b)6-氯-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺
0℃下向3.41g(20.0mmol)6-氯-N-甲基-烟酰胺在80ml四氢呋喃中的溶液内滴加50ml(50mmol)1M邻甲苯基氯化镁的四氢呋喃溶液。添加完毕之后令该反应混合物升至室温并搅拌1.5小时。使该混合物重新冷却至0℃，随后滴加5.7ml(100mmol)乙酸和5.1g(22mmol)2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌在18ml四氢呋喃中的溶液。加料完毕之后令该反应混合物升至室温并搅拌15分钟。加入30ml 2N氢氧化钠水溶液之后用1升乙酸乙酯和200ml水稀释。分离各层且有机层用4份250ml的2N氢氧化钠水溶液洗涤。合并的水层用3份500ml的乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤且用硫酸钠干燥。浓缩得到5.44g的红褐色油状物。快速柱色谱得到2.15g(41.3％)的标题化合物，其为浅黄色固体。M.p.91-93℃。
MS m/e(％)：260(M+，11).
c)N-甲基-6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-烟酰胺
将1.00g(3.84mmol)6-氯-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺、0.37ml(4.22mmol)吗啉、2.0ml(12mmol)N-乙基二异丙胺和催化量的4-(N，N-二甲基氨基)-吡啶的混合物在100℃下加热过夜。冷却至室温后将该混合物溶解在乙酸乙酯中并用2份水洗涤。合并的水层用3份二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥并浓缩得到1.23g粗产物。快速柱色谱得到1.11g(92.9％)的标题化合物，其为灰白色固体。M.p.156-158℃
MS m/e(％)：311(M+，64).
d)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-烟酰 胺
0℃下向0.27g(0.87mmol)N-甲基-6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-烟酰胺在15ml四氢呋喃中的溶液内加入1.12ml的1M(1.12mmol)六甲基二硅氮化钾的四氢呋喃溶液。30分钟后，滴加0.16ml(0.87mmol)3，5-双(三氟甲基)苄基溴且令该反应混合物升至室温过夜。用水中止后用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。柱色谱得到0.20g(44％)的标题化合物，其为白色固体。
MS m/e(％)：538(M+H+，100).
e)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯 基-烟酰胺一水合物
0℃下向0.40g(0.74mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-烟酰胺在4ml二氯甲烷中的溶液内加入0.17g 3-氯过苯甲酸(70％；0.71mmol)。4小时后该反应混合物用二氯甲烷稀释且用3份饱和碳酸钠溶液洗涤。合并的水层用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。柱色谱得到0.31g(73％)的标题化合物，其为白色固体。
MS m/e(％)：534(M+H+，100).
一份100mg从叔丁基甲基醚和环己烷的混合物中结晶得到90mg的标题化合物，其为白色结晶.M.p.116-117℃
                         实施例17N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(1，1-二氧代-1λ6-4-氧基-硫代吗啉-4-基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺
a)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-硫代吗啉-4-基-4-邻甲苯基- 烟酰胺
按照上文制备4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基-吡啶-2-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯所述的方法但在步骤b)中用硫代吗啉代替1-叔丁氧基羰基哌嗪并在步骤c)中用N-甲基-6-硫代吗啉-4-基-4-邻甲苯基-烟酰胺代替4-(5-甲基氨基甲酰基-4-邻甲苯基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，得到收率相当的标题化合物，其为白色固体。
MS m/e(％)：554(M+H+，100).
b)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(1-氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺
0℃下向1.24g(2.24mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-硫代吗啉-4-基-4-邻甲苯基-烟酰胺(步骤a))在25 ml甲醇中的溶液内加入689mg(1.12mmol)Oxone。加料完毕之后令该反应混合物升至室温并搅拌1.5小时。用5ml的40％亚硫酸氢钠水溶液中止后加入6ml 1N氢氧化钠溶液调至pH7-8。该混合物用50ml水稀释且用3份150ml二氯甲烷萃取。合并的萃取液用硫酸钠干燥并浓缩得到1.20g粗产物。快速色谱得到1.02g(79.9％)的标题化合物，其为白色固体。
MS m/e(％)：570(M+H+，100).
c)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(1，1-二氧代-1λ 6 -硫代吗啉-4-基)-N-甲 基-4-邻甲苯基-烟酰胺
按照上面所述的方法(步骤b))但用N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(1-氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-硫代吗啉-4-基-4-邻甲苯基-烟酰胺，获得收率相当的该母体化合物，其为白色固体。
MS m/e(％)：586(M+H+，100).
N-氧化物按照实施例1步骤h)所述方法获得。
                     实施例18N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(4-甲酰基-1-氧基-哌嗪-1-基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺
室温下向0.089ml(1.1mmol)N，N-二甲基甲酰胺和38mg(0.56mmol)咪唑的混合物中滴加0.071ml(0.56mmol)三甲基氯硅烷。将该反应混合物冷却至0℃，并加入0.10g(0.19mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-哌嗪-1-基-4-邻甲苯基-烟酰胺。撤去冰水浴并搅拌该混合物过夜。该反应用2ml的1N盐酸水溶液和4ml水的混合物中止，然后该混合物用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。快速柱色谱得到81mg(82％)的母体化合物，其为白色固体。
MS m/e(％)：565(M+H+，100).
标题化合物按照实施例1步骤h)中所述方法获得。
                      实施例19
N-甲基-N-(2-甲基-萘-1-基甲基)-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺
a) N-甲基-6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-烟酰胺
按照上文制备4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基-吡啶-2-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例13，步骤b)所述方法但用吗啉代替1-叔丁氧基羰基哌嗪，获得收率相当的该标题化合物，其为灰白色固体。
MS m/e(％)：311(M+，63).
b)N-甲基-N-(2-甲基-萘-1-基甲基)-6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-烟酰胺
按照上文制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-烟酰胺所述的方法(实施例16，步骤d)但用1-氯甲基-2-甲基萘代替3，5-双-三氟甲基-苄基溴，得到收率相当的该母体化合物，其为白色固体。
MS m/e(％)：466(M+H+，100).
N-氧化物按照实施例1步骤h)所述方法获得。
                        实施例20N-甲基-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-N-萘-1-基甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺
按照上文制备N-甲基-N-(2-甲基-萘-1-基甲基)-6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例19)所述的方法但在步骤b)中用1-氯甲基萘代替1-氯甲基-2-甲基萘，获得收率相当的该母体化合物，其为无色粘性油状物。
MS m/e(％)：452(M+H+，100).
N-氧化物按照实施例1步骤h)所述方法获得。
                        实施例21N-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-N-甲基-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺
按照上文制备N-甲基-N-(2-甲基-萘-1-基-甲基)-6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例19)所述的方法但在步骤b)中用甲苯-4-磺酸2-甲氧基-萘-1-基-甲酯代替1-氯甲基-2-甲基萘，得到收率相当的该母体化合物，其为无色粘性油状物。
MS m/e(％)：482(M+H+，100).
N-氧化物按照实施例1步骤h)所述方法获得。
                     实施例22N-(2-甲氧基-苄基)-N-甲基-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺
按照上文制备N-甲基-N-(2-甲基-萘-1-基-甲基)-6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例19)所述的方法但在步骤b)中用2-甲氧基-苄基氯代替1-氯甲基-2-甲基萘，获得收率相当的该母体化合物，其为无色粘性油状物。
MS m/e(％)：432(M+H+，100).
N-氧化物按照实施例1步骤h)所述方法获得。
                     实施例23N-(5-氯-2-甲氧基-苄基)-N-甲基-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺
按照上文制备N-甲基-N-(2-甲基-萘-1-基甲基)-6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例19)所述的方法但在步骤b)中用5-氯-2-甲氧基-苄基氯代替1-氯甲基-2-甲基萘，获得收率相当的白色固体母体化合物。
MS m/e(％)：466(M+H+，100).
N-氧化物按照实施例1步骤h)所述方法获得。
                     实施例24N-(2-氯-5-甲氧基-苄基)-N-甲基-6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-烟酰胺
按照上文制备N-甲基-N-(2-甲基-萘-1-基甲基)-6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例19)所述方法但在步骤b)中用2-氯-5-甲氧基-苄基溴代替1-氯甲基-2-甲基萘，获得收率相当的母体化合物，其为白色固体。
MS m/e(％)：466(M+H+，100).
N-氧化物按照实施例1步骤h)所述方法获得。
                     实施例25N-甲基-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-N-五氟苯基甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺
按照上文制备N-甲基-N-(2-甲基-萘-1-基甲基)-6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例19)所述的方法但在步骤b)中用2，3，4，5，6-五氟-苄基溴代替1-氯甲基-2-甲基萘，获得收率相当的该母体化合物，其为白色固体。
MS m/e(％)：492(M+H+，100)
N-氧化物按照实施例1步骤h)所述方法获得。
                        实施例26N-甲基-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-N-萘-2-基甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺
按照上文制备N-甲基-N-(2-甲基-萘-1-基甲基)-6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例19)所述的方法但在步骤b)中用2-氯甲基-萘代替1-氯甲基-2-甲基萘，获得收率相当的母体化合物，其为白色固体。
MS m/e(％)：452(M+H+，100).
N-氧化物按照实施例1步骤h)所述方法获得。
                         实施例27N-[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苄基]-N-甲基-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺
按照上文制备N-甲基-N-(2-甲基-萘-1-基甲基)-6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例19)所述的方法但在步骤b)中用甲苯-4-磺酸[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苯基]-甲酯代替1-氯甲基-2-甲基萘，获得收率相当的母体化合物，其为白色固体。
MS m/e(％)：568(M+H+，100).
N-氧化物按照实施例1步骤h)所述方法获得。
                        实施例28N-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲基)-N-甲基-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺
按照上文制备N-甲基-N-(2-甲基-萘-1-基甲基)-6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例19)所述的方法但在步骤b)中用2-氯甲基-1，4-二甲氧基-萘代替1-氯甲基-2-甲基萘，获得收率相当的母体化合物，其为无色粘性油状物。
MS m/e(％)：512(M+H+，100).
N-氧化物按照实施例1步骤h)所述方法获得。
                    实施例295′-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4′-邻甲苯基-1-氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸
将200mg(0.33mmol)5′-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4′-邻甲苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯(实施例14)、10ml 1N氢氧化钠水溶液和10ml甲醇的混合物在室温下搅拌过夜。用2份的乙酸乙酯洗涤之后水层用1N盐酸水溶液酸化至pH4。用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥，之后快速柱色谱得到81mg(42％)的母体化合物，其为白色固体。
MS m/e(％)：580(M+H+，100).
N-氧化物按照实施例1步骤h)所述方法获得。
                        实施例A以常规方式制备具有下列组成的片剂：
                          mg/片前药                          5乳糖                          45玉米淀粉                      15微晶纤维素                    34硬脂酸镁                      1
                      片重100
                       实施例B制备具有下列组成的胶囊：
                        mg/粒胶囊前药                        10乳糖                        155玉米淀粉                    30滑石                        5
            胶囊填充重量200
首先将活性物质、乳糖和玉米淀粉在混合器中混和，随后在粉碎机中混和。将混合物放回混合器，向其中加入滑石且彻底混和。用机器把该混合物填充到硬明胶胶囊中。
                      实施例C制备具有下列组成的栓剂：
                        mg/栓剂前药                        15栓剂基质                    1285
                    总重1300
在玻璃或钢容器内将栓剂基质熔化，彻底混和然后冷却至45℃，随即，向其中加入活性物质细粉并搅拌直至完全分散。将该混合物倾入适当大小的栓剂模具内，令其冷却，随后从模具中取出栓剂并单个地包装在蜡纸或金属箔内。

Claims (13)

1.下式的化合物其中
R是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基；
R1是氢或卤素；或，
R和R1可以与它们所连的环碳原子一起构成-CH＝CH-CH＝CH-；
R2和R2’彼此独立地是氢、卤素、三氟甲基、低级烷氧基或氰基；或
R2和R2’可以合在一起是-CH＝CH-CH＝CH-，可选地被一个或两个选自低级烷基或低级烷氧基的取代基取代；
R3，R3’引彼此独立地是氢、低级烷基或环烷基；
R4，R4’彼此独立地是-(CH2)mOR6或低级烷基；或
R4和R4’与它们所连的N-原子一起构成环状叔胺基团：
R5是氢、羟基、低级烷基、-低级烷氧基、-(CH2)mOH、-COOR3、-CON(R3)2、-N(R3)CO-低级烷基或-C(O)R3；
R6是氢、低级烷基或苯基；
X是-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-(CH2)mO-或-O(CH2)m-；
n是0、1、2、3或4；且
m是1、2或3；
和其药学上可接受的酸加成盐。
2.权利要求1的化合物，其中X是-C(O)N(R6)-且R6是甲基。
3.权利要求2的化合物，其是：
4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基-吡啶-2-基}-4-氧基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，
5’-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4’-邻甲苯基-1-氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-羧酸乙酯，
(RS)-6-[3-(乙酰基-甲基-氨基)-1-氧代-吡咯烷-1-基]-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺一水合物，
N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(1，1-二氧代-1λ6-4-氧基-硫代吗啉-4-基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(4-甲酰基-1-氧基-哌嗪-1-基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-甲基-N-(2-甲基-萘-1-基甲基)-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-甲基-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-N-萘-1-基甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-N-甲基-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-(2-甲氧基-苄基)-N-甲基-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-(5-氯-2-甲氧基-苄基)-N-甲基-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-(2-氯-5-甲氧基-苄基)-N-甲基-6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-甲基-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-N-五氟苯基甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-甲基-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-N-萘-2-基甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)苄基]-N-甲基-6-(4-氧基-吗啉4-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲基)-N-甲基-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺或
5，-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4’-邻甲苯基-1-氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-羧酸。
4.权利要求1的化合物，其中X是-N(R6)C(O)-且R6是氢或甲基。
5.权利要求4的化合物，其是：
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-14-(2-氯-苯基)-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4’-(2-氯-苯基)-1-氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-5’-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-氧基-二甲基氨基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-氧基-二甲基氨基-吡啶-3-基]-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-1-(4-羟基-1-氧基-4’-邻甲苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-5’-基)-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-{6-[(2-羟基-乙基)-1-氧基-甲基-氨基]-4-邻甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-1-氧基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-乙酰胺，
2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-乙酰胺，或
2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-乙酰胺。
6.含有一种或多种权利要求1-5任一项所述的式I的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物。
7.用于治疗与NK-1受体拮抗剂有关的疾病的权利要求6的药物。
8.制备权利要求1定义的式I的化合物的方法，该方法包括
用适当的氧化剂氧化下式II的化合物：
Figure A0181282400051
得到下式I的化合物
其中取代基具有权利要求1给出的含义，和
如果需要，将所得的化合物转化为药学上可接受的酸加成盐。
9.权利要求1-5任一项所述的式I的化合物，其通过权利要求8的方法或其等价方法制得。
10.权利要求1-5任一项所述的式I的化合物在治疗与NK-1受体拮抗剂有关的疾病中的用途。
11.权利要求1-5任一项所述的式I的化合物在制备用于治疗与NK-1受体拮抗剂有关的疾病的含有一种或多种式I化合物的药物中的用途。
12.权利要求1-5任一项所述的式I的化合物作为下式的母体化合物的前药的用途：
Figure A0181282400061
其中基团定义如权利要求1所述。
13.如上文所述的本发明。
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