CN1934082A - 有机化合物 - Google Patents

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S·施图茨
R·马
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N·约特兰
M·奎尔姆巴赫
D·贝恩克
C·马蒂
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Abstract

本发明涉及通式(I)的新的氨基醇化合物，其中X、R1、R2、R3、R4、R5和R6分别如说明书中所详细定义，制备所述化合物的方法，以及这些化合物作为药物，特别是肾素抑制剂的应用。

Description

有机化合物
                    发明领域
本发明涉及新的氨基醇，制备本发明化合物的方法，包含它们的药物制剂，以及它们作为药物活性组分，特别是作为肾素抑制剂的应用。
例如根据EP 519433，已知氨基-化合物表现出了肾素抑制性质。
首先，本发明提供了以下通式化合物
Figure A20058000873300121
其中
X是亚甲基或羟基亚甲基；
R1是a)氢；或
b)C1-C8-烷基、C3-C8环烷基、C1-C8-烷酰基、C1-C8-烷氧基羰基、芳基-C0-C4烷基或杂环基-C0-C4-烷基，所述基团可以被1-4个下列取代基取代：C1-C8-烷基、卤素、氰基、氧化物、氧代基、三氟甲基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基、芳基或杂环基；
R2是a)C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C8-烷基磺酰基、C3-C8环烷基磺酰基、芳基-C0-C8-烷基磺酰基、杂环基磺酰基、C3-C12-环烷基-C1-C8-烷酰基、C3-C12-环烷基-C3-C8-环烷酰基、芳基-C1-C8-烷酰基、杂环基-C1-C8-烷酰基、芳基-C3-C8-环烷酰基、C1-C8-烷酰基、C1-C8-烷氧基羰基、任选N-单或N，N-二-C1-C8-烷基化的氨基甲酰基-C0-C8-烷基、芳基-C0-C4烷基或杂环基-C0-C4-烷基，所述基团可以被1-4个下列取代基取代：C1-C8-烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、C0-C6-烷基羰基氨基、卤素、氰基、羟基、氧化物、氧代基、三氟甲基、C1-C8-烷氧基、任选N-单或N，N-二-C1-C8-烷基化的氨基甲酰基、C1-C8-烷氧基羰基、C1-6-亚烷二氧基、芳基或杂环基；或
b)与R1以及它们所键合的氮原子一起是饱和或部分不饱和的4-8元杂环，所述杂环可包含另外的氮、氧或硫原子或-SO-或-SO2-基团，并且另外的氮原子可任选被C1-C8-烷基、C1-C8-烷酰基、C1-C8-烷氧基羰基、芳基或杂芳基取代，在这种情况下该杂环可以是双环或三环环系的部分，该环系具有最高达16个成员且第二个环还可包含氮、氧或硫原子或-SO-或-SO2-基团，第二个环的氮原子可任选被C1-C8-烷基、C1-C8-烷酰基、C1-C8-烷氧基羰基、芳基或杂芳基取代，所述的所有环系可被1-4个下列基团取代：C1-C8-烷基、卤素、羟基、氧化物、氧代基、三氟甲基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基氨基、C1-C8-烷基羰基氨基、C1-C8-烷基氨基、N，N-二-C1-C8-烷基氨基、芳基-C0-C4-烷基、芳氧基-C0-C4-烷基、芳基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基、芳氧基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基、杂环基-C0-C4-烷基、杂环基氧基-C0-C4-烷基、杂芳基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基或杂环基氧基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基；
R3是氢、C1-C4-烷基、C1-C8-烷氧基羰基或C1-C8-烷酰基；
R4是氢、C1-C4-烷基、C1-C8-烷氧基羰基或C1-C8-烷酰基；
R5分别独立地是氢、C1-C8-烷基，或者与它们所键合的碳原子一起是C3-C8-亚环烷基；
(A)R6是杂环基或多环不饱和烃基，所述基团被1-4个选自下列的基团取代：C1-C6-烷基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷氧基、C3-8-环烷氧基-C1-6-烷基、C3-8-环烷氧基-C1-6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、氨基-C1-6-烷基、氨基-C2-7烷氧基、多卤代-C1-6-烷基、多卤代-C2-7-烷氧基、硝基、氨基、C2-C6-链烯基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷酰氧基、羟基、卤素、氧化物、氧代基、氰基、氨基甲酰基、羧基、C1-C6-亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基-C1-C6-烷基或苯基-C1-C6-烷氧基，每一所述基团任选被下列基团取代：卤素、C1-C6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-6-烷氧基羰基、羟基-C1-6-烷基或三氟甲基，吡啶基羰基氨基-C1-6-烷基、C2-7-链烯氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、甲氧基苄氧基、羟基苄氧基、亚甲二氧基苄氧基、二氧杂环戊烷基-C1-6-烷氧基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷氧基、羟基-C2-7-烷氧基、氨基甲酰基氧基-C2-7-烷氧基、吡啶基氨基甲酰基氧基-C2-7-烷氧基、苯甲酰基氧基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基羰基氨基-C2-7-烷氧基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基羰基氨基-C2-7-烷氧基、C3-8-环烷基羰基氨基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基羰基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、羟基-C2-7-烷氧基-C1-6-烷基、羟基-C2-7-烷氧基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羰基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基羰基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基羰基氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基-羰基氧基-C2-6-烷氧基、氰基-C1-6-烷基、氰基-C1-6-烷氧基、2-氧代唑烷基-C1-6-烷基、2-氧代唑烷基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺酰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基磺酰基氨基-C2-7-烷氧基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基磺酰基氨基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基磺酰基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基-C2-7-烷氧基、二-C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基磺酰基-C1-6-烷基、C1-6-烷基磺酰基-C1-6-烷氧基、羧基-C1-6-烷基、羧基-C1-6-烷氧基、羧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基、酰基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基羰基氨基、(N-羟基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、(N-羟基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-羟基)氨基羰基-C1-6-烷基、(N-羟基)氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-氨基羰基-C1-6-烷基、6-烷氧基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-C1-6-烷氧基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷氧基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-酰基)-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基甲酰基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基甲酰基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基氨基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基氨基、1-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基咪唑-2-基、1-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基四唑-5-基、5-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基四唑-1-基、2-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基-4-氧代咪唑-1-基、氨基甲酰基-C1-6-烷基、氨基甲酰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基甲酰基、二-C1-6-烷基氨基甲酰基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基脒基、乙脒基-C1-6-烷基、O-甲基肟基-C1-6-烷基、O，N-二甲基羟基氨基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷酰基、芳基-C1-6-烷酰基或杂环基-C1-6-烷酰基，或吡啶基、吡啶基氧基、吡啶基硫基、吡啶基氨基、吡啶基-C1-6-烷基、吡啶基-C1-6-烷氧基、嘧啶基、嘧啶基氧基、嘧啶基硫基、嘧啶基氨基、嘧啶基-C1-6-烷基、嘧啶基-C1-6-烷氧基、噻吩基、噻吩基-C1-6-烷基、噻吩基-C1-6-烷氧基、呋喃基、呋喃基-C1-6-烷基或呋喃基-C1-6-烷氧基，每一所述基团任选被下列基团取代：卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或二羟基-C1-6-烷基氨基羰基，哌啶子基烷基、哌啶子基烷氧基、哌啶子基烷氧基烷基、吗啉代烷基、吗啉代烷氧基、吗啉代烷氧基烷基、哌嗪子基烷基、哌嗪子基烷氧基、哌嗪子基烷氧基烷基、[1，2，4]-三唑-1-基烷基、[1，2，4]-三唑-1-基烷氧基、[1，2，4]-三唑-4-基烷基、[1，2，4]-三唑-4-基烷氧基、[1，2，4]-二唑-5-基烷基、[1，2，4]-二唑-5-基烷氧基、3-甲基-[1，2，4]-二唑-5-基烷基、3-甲基-[1，2，4]-二唑-5-基烷氧基、5-甲基-[1，2，4]-二唑-3-基烷基、5-甲基-[1，2，4]-二唑-3-基烷氧基、四唑-1-基烷基、四唑-1-基烷氧基、四唑-2-基烷基、四唑-2-基烷氧基、四唑-5-基烷基、四唑-5-基烷氧基、5-甲基-四唑-1-基烷基、5-甲基-四唑-1-基烷氧基、噻唑-4-基烷基、噻唑-4-基烷氧基、唑-4-基烷基、唑-4-基烷氧基、2-氧代-吡咯烷基烷基、2-氧代-吡咯烷基烷氧基、咪唑基烷基、咪唑基烷氧基、2-甲基-咪唑基烷基、2-甲基-咪唑基烷氧基或N-甲基哌嗪子基烷基、N-甲基哌嗪子基烷氧基、N-甲基哌嗪子基烷氧基烷基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、二硫杂环戊烷基、二硫杂环己烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、4-甲基哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、2-羟基甲基吡咯烷基、3-羟基吡咯烷基、3，4-二羟基吡咯烷基、3-乙酰氨基甲基吡咯烷基、3-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基-吡咯烷基、4-羟基哌啶基、4-氧代哌啶基、3，5-二甲基吗啉基、4，4-二氧代硫代吗啉基、4-氧代硫代吗啉基、2，6-二甲基吗啉基、2-氧代咪唑烷基、2-氧代唑烷基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代-[1，3]嗪基、2-氧代四氢嘧啶基和-O-CH2CH(OH)CH2NRx基团，其中NRx是单-或二-C1-6-烷基氨基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪子基或N-甲基哌嗪子基；或者
(B)R6是多环不饱和烃基、被C1-C5-亚烷二氧基取代的苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、吡嗪基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基、吡喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吗啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、异喹啉基、苯并[b]噻吩基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、2-氧代苯并咪唑基、唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、三嗪基、二氢苯并呋喃基、2-氧代二氢苯并[d][1，3]嗪基、4-氧代二氢咪唑基、5-氧代-4H-[1，2，4]三嗪基、3-氧代-4H-苯并[1，4]噻嗪基、四氢喹喔啉基、1，1，3-三氧代二氢-2H-1λ6-苯并[1，4]噻嗪基、1-氧代吡啶基、二氢-3H-苯并[1，4]嗪基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪基、2-氧代四氢苯并[e][1，4]二氮杂基、2-氧代二氢苯并[e][1，4]二氮杂基、1H-吡咯啉基、酞嗪基、1-氧代-3H-异苯并呋喃基、4-氧代-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶基、3-氧代-4H-苯并[1，4]嗪基、[1，5]二氮杂萘基、二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪基、1，1-二氧代二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪基、2-氧代-1H-吡啶并[2，3b][1，4]嗪基、二氢-1H-吡啶并[2，3b][1，4]嗪基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、苯并唑基、2-氧代苯并唑基、2-氧代-1，3-二氢吲哚基、2，3-二氢吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、二硫杂环戊烷基、二硫杂环己烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、2-羟基甲基吡咯烷基、3-羟基吡咯烷基、3，4-二羟基吡咯烷基、4-羟基哌啶基、4-氧代哌啶基、3，5-二甲基吗啉基、4，4-二氧代硫代吗啉基、4-氧代硫代吗啉基、2，6-二甲基吗啉基、四氢吡喃基、2-氧代咪唑烷基、2-氧代唑烷基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代[1，3]嗪基、2-氧代氮杂环庚烷基或2-氧代四氢嘧啶基；
及其盐，优选其可药用盐。
芳基和芳基-C0-C4-烷基、芳氧基-C0-C4-烷基、芳基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基、芳氧基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基中的芳基通常包含1-14、优选6-10个碳原子，并例如是苯基、茚基例如2-或4-茚基或萘基例如1-或2-萘基。优选是具有6-10个碳原子的芳基，特别是苯基或1-或2-萘基。所述基团可以是未取代或单取代或多取代的，例如被下列基团单取代或二取代：C1-C8-烷基、氰基、卤素、氧代基、三氟甲基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基羰基、芳基或杂芳基，取代基可以在任何位置，例如在苯基的邻、间或对位，或在1-或2-萘基的3-或4-位，还可存在多个相同或不同的取代基。
芳基-CO-C4-烷基是例如苯基、萘基或苄基。
在杂环基和多环不饱和烃基的定义中，R6上的取代基的实例是C1-C6-烷基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷氧基、C3-8-环烷氧基-C1-6-烷基、C3-8-环烷氧基-C1-6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、氨基-C1-6-烷基、氨基-C2-7-烷氧基、多卤代-C1-6-烷基，尤其是三氟甲基，多卤代-C2-7-烷氧基、硝基、氨基、C2-C6-链烯基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷酰氧基、羟基、卤素、氧化物、氧代基、氰基、氨基甲酰基、羧基、C1-C6-亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基-C1-C6-烷基或苯基-C1-C6-烷氧基，每一所述基团任选被下列基团取代：卤素、C1-C6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-6-烷氧基羰基、羟基-C1-6-烷基或三氟甲基、C1-6-烷氧基羰基苯基、羟基-C1-6-烷基苯基、苄氧基、吡啶基羰基氨基-C1-6-烷基、C2-6-链烯氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、甲氧基苄氧基、羟基苄氧基、苯乙氧基、亚甲二氧基苄氧基、二氧杂环戊烷基-C1-6-烷氧基、环丙基-C1-6-烷基、环丙基-C1-6-烷氧基、羟基-C2-7-烷氧基、氨基甲酰基氧基-C1-6-烷氧基、吡啶基氨基甲酰基氧基-C1-6-烷氧基、苄氧基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基羰基氨基-C2-7-烷氧基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基羰基氨基-C2-7-烷氧基、C3-8-环烷基羰基氨基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基羰基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、羟基-C2-7-烷氧基-C1-6-烷基、羟基-C2-7-烷氧基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羰基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基羰基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基羰基氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基-羰基氧基-C1-6-烷氧基、氰基-C1-6-烷基、氰基-C1-6-烷氧基、2-氧代唑烷基-C1-6-烷基、2-氧代唑烷基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺酰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基磺酰基氨基-C2-7-烷氧基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基磺酰基氨基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基磺酰基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基-C2-7-烷氧基、二-C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基磺酰基-C1-6-烷基、C1-6-烷基磺酰基-C1-6-烷氧基、羧基-C1-6-烷基、羧基-C1-6-烷氧基、羧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基、酰基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基羰基氨基、(N-羟基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、(N-羟基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-羟基)氨基羰基-C1-6-烷基、(N-羟基)氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-氨基羰基-C1-6-烷基、6-烷氧基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-C1-6-烷氧基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷氧基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-酰基)-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基甲酰基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基甲酰基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基氨基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基氨基、1-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基咪唑-2-基、1-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基四唑-5-基、5-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基四唑-1-基、2-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基-4-氧代咪唑-1-基、氨基甲酰基-C1-6-烷基、氨基甲酰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基甲酰基、二-C1-6-烷基氨基甲酰基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基脒基、乙脒基-C1-6-烷基、O-甲基肟基-C1-6-烷基、O，N-二甲基羟基氨基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷酰基、芳基-C1-6-烷酰基或杂环基-C1-6-烷酰基；或吡啶基、吡啶基氧基、吡啶基硫基、吡啶基氨基、吡啶基-C1-6-烷基、吡啶基-C1-6-烷氧基、嘧啶基、嘧啶基氧基、嘧啶基硫基、嘧啶基氨基、嘧啶基-C1-6-烷基、嘧啶基-C1-6-烷氧基、噻吩基、噻吩基-C1-6-烷基、噻吩基-C1-6-烷氧基、呋喃基、呋喃基-C1-6-烷基或呋喃基-C1-6-烷氧基，每一所述基团任选被下列基团取代：卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或二羟基-C1-6-烷基氨基羰基。
术语多环不饱和烃基是指基团例如萘基、环己烯并苯基、茚满基和苊基。
术语杂环基是指单环或二环饱和以及不饱和杂环基，其具有1-4个氮和/或1或2个硫或氧原子，并且可以是单取代或多取代的，尤其是单取代、二取代或三取代的。此外，术语包括上述氧代取代的基团。杂环基的实例是被C1-C6-亚烷二氧基取代的苯基、吡啶基、噻吩基、吡嗪基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基、呋喃基、吡喃基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、异喹啉基、苯并[b]噻吩基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、2-氧代苯并咪唑基、唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、吡唑基、三嗪基、二氢苯并呋喃基、2-氧代二氢苯并[d][1，3]嗪基、4-氧代二氢咪唑基、5-氧代-4H-[1，2，4]三嗪基、3-氧代-4H-苯并[1，4]噻嗪基、四氢喹喔啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、1，1，3-三氧代二氢-2H-1λ6-苯并[1，4]噻嗪基、1-氧代吡啶基、二氢-3H-苯并[1，4]嗪基、2-氧代四氢苯并[e][1，4]二氮杂基、2-氧代二氢苯并[e][1，4]二氮杂基、1H-吡咯啉基、酞嗪基、1-氧代-3H-异苯并呋喃基、4-氧代-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪基、3-氧代-4H-苯并[1，4]嗪基、[1，5]二氮杂萘基、二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪基、1，1-二氧代二氢-2-氧代二氢苯并[d][1，3]嗪基、二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]嗪基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、苯并唑基、2-氧代苯并唑基、2-氧代-1，3-二氢吲哚基、2，3-二氢吲哚基、吲唑基、吡咯并[3，2-c]吡啶基、吡咯并[2，3-c]吡啶基、吡咯并[3，2-b]吡啶基、[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基或苯并呋喃基。饱和杂环基的实例有氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、二硫杂环戊烷基、二硫杂环己烷基、氧杂环庚烷基、吡咯烷基、1-甲基哌啶基、1-甲基吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、2-羟基甲基吡咯烷基、3-羟基吡咯烷基、3，4-二羟基吡咯烷基、4-羟基哌啶基、4-氧代哌啶基、3，5-二甲基吗啉基、4，4-二氧代硫代吗啉基、4-氧代硫代吗啉基、2，6-二甲基吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、2-氧代咪唑烷基、2-氧代唑烷基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代[1，3]嗪基、2-氧代氮杂环庚烷基或2-氧代四氢嘧啶基。
在R6情况下，杂环基还可以被下列基团取代：杂环基烷基、杂环基烷氧基、杂环基烷氧基烷基或杂环基，例如哌啶子基烷基、哌啶子基烷氧基、哌啶子基烷氧基烷基、吗啉代烷基、吗啉代烷氧基、吗啉代烷氧基烷基、哌嗪子基烷基、哌嗪子基烷氧基、哌嗪子基烷氧基烷基、[1，2，4]-三唑-1-基烷基、[1，2，4]-三唑-1-基烷氧基、[1，2，4]-三唑-4-基烷基、[1，2，4]-三唑-4-基烷氧基、[1，2，4]-二唑-5-基烷基、[1，2，4]-二唑-5-基烷氧基、3-甲基-[1，2，4]-二唑-5-基烷基、3-甲基-[1，2，4]-二唑-5-基烷氧基、5-甲基-[1，2，4]-二唑-3-基烷基、5-甲基-[1，2，4]-二唑-3-基烷氧基、四唑-1-基烷基、四唑-1-基烷氧基、四唑-2-基烷基、四唑-2-基烷氧基、四唑-5-基烷基、四唑-5-基烷氧基、5-甲基-四唑-1-基烷基、5-甲基-四唑-1-基烷氧基、噻唑-4-基烷基、噻唑-4-基烷氧基、唑-4-基烷基、唑-4-基烷氧基、2-氧代-吡咯烷基烷基、2-氧代吡咯烷基烷氧基、咪唑基烷基、咪唑基烷氧基、2-甲基咪唑基烷基、2-甲基咪唑基烷氧基或N-甲基哌嗪子基烷基、N-甲基哌嗪子基烷氧基、N-甲基哌嗪子基烷氧基烷基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、二硫杂环戊烷基、二硫杂环己烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、4-甲基哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、2-羟基甲基吡咯烷基、3-羟基吡咯烷基、3，4-二羟基吡咯烷基、3-乙酰氨基甲基吡咯烷基、3-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基-吡咯烷基、4-羟基哌啶基、4-氧代哌啶基、3，5-二甲基吗啉基、4，4-二氧代硫代吗啉基、4-氧代硫代吗啉基、2，6-二甲基吗啉基、2-氧代咪唑烷基、2-氧代唑烷基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代-[1，3]嗪基、2-氧代四氢嘧啶基和-O-CH2CH(OH)CH2NRx基团，其中NRx是单-或二-C1-6-烷基氨基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪子基或N-甲基哌嗪子基。
术语多羟基烷基是指可以被2-6个羟基取代的C1-C7-烷基，例如甘油基、阿糖醇基、山梨醇基等。
杂环基-C0-C4-烷基、杂环氧基-C0-C4-烷基、杂环基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基和杂环氧基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基中的杂环基和杂环氧基，在杂环基环中具有5-7个环原子，含有1个环氮原子，并且可以含有一个另外的选自氧、硫或氮的杂原子，是例如吡啶基或咪唑基，所述基团分别是未取代的或者被下列基团取代：C1-C8-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、卤素、氰基、氧化物、氧代基、三氟甲基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基、芳基或杂环基。
杂环基-C0-C4-烷基是例如吡啶基、亚甲基吡啶基或咪唑基。
杂环基通过环氮原子键合，并且具有4-8个，特别是5-7个环原子，并且可具有1或2个稠合的苯基或环烷基，或作为螺环化合物存在。实例包括吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基、1-氮杂环庚烷-1-基、2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基、八氢异吲哚-2-基、4-氮杂三环[5.2.1.02，6]癸-4-基、3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基、3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基、3-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、3-氮杂二环[3.2.2]壬-3-基和四氢-1H-1-苯并[6，7-b]氮杂-1-基。
对于氮杂环，杂环基可以经由氮或环碳键合。
卤素是例如氟、氯、溴或碘，优选氟和氯。
多卤代-C1-C4-烷基是例如二卤代-、三卤代-或四卤代-C1-C4-烷基，例如三氟甲基。
C3-C8-环烷酰基优选是3、5或6元环烷基-C(＝O)-。
3-8元环烷氧基优选是3-、5-或6-元环烷氧基，例如环丙基氧基、环戊基氧基、环己基氧基。
3-8元环烷基优选是3-、5-或6-元环烷基，例如环丙基、环戊基、环己基。
氨基-C2-C4-烷氧基是例如2-氨基乙氧基以及3-氨基丙氧基或4-氨基丁氧基。
氨基-C1-C4-烷基是例如2-氨基乙基、3-氨基丙基或4-氨基丁基。
氨基甲酰基-C0-C8-烷基是例如氨基甲酰基、氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、3-氨基甲酰基丙基、2-(3-氨基甲酰基)丙基、2-氨基甲酰基丙基、3-(1-氨基甲酰基)丙基、2-(2-氨基甲酰基)丙基、2-氨基甲酰基-2-甲基丙基、4-氨基甲酰基丁基、1-氨基甲酰基丁基、1-(1-氨基甲酰基-2-甲基)丁基、3-(4-氨基甲酰基-2-甲基)丁基。
羧基-C1-C4-烷氧基是例如羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、2-或3-羧基丙氧基或4-羧基丁氧基，尤其是羧基甲氧基。
羧基-C1-C4-烷基是例如羧基甲基、2-羧基乙基、2-或3-羧基丙基、2-羧基-2-甲基丙基、2-羧基-2-乙基丁基或4-羧基丁基，尤其是羧基甲基。
氰基-C1-C4-烷氧基是例如氰基甲氧基、2-氰基乙氧基2-或3-氰基丙氧基或4-氰基丁氧基，尤其是氰基甲氧基。
氰基-C1-C4-烷基是例如氰基甲基、2-氰基乙基、2-或3-氰基丙基、2-氰基-2-甲基丙基、2-氰基-2-乙基丁基或4-氰基丁基，尤其是氰基甲基。
N，N-二-C1-C4-烷基氨基是例如二甲基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-丙基氨基或N-丁基-N-甲基氨基。
N，N-二-C1-C4-烷基氨基-C2-C4-烷氧基是2-二甲基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、4-二甲基氨基丁氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-(N-甲基-N-乙基氨基)乙氧基或2-(N-丁基-N-甲基氨基)乙氧基。
N，N-二-C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基是例如2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、4-二甲基氨基丁基、2-二乙基氨基乙基、2-(N-甲基-N-乙基氨基)乙基或2-(N-丁基-N-甲基氨基)乙基。
N，N-二-C1-C4-烷基氨基甲酰基-C1-C4-烷氧基是例如甲基或二甲基氨基甲酰基-C-C4-烷氧基，例如N-甲基-，N-丁基-或N，N-二甲基氨基甲酰基甲氧基、2-(N-甲基氨基甲酰基)乙氧基、2-(N-丁基氨基甲酰基)乙氧基、2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙氧基、3-(N-甲基氨基甲酰基)丙氧基、3-(N-丁基氨基甲酰基)丙氧基、3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丙氧基或4-(N-甲基氨基甲酰基)丁氧基、4-(N-丁基氨基甲酰基)丁氧基或4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丁氧基，尤其是N-甲基-，N-丁基-或N，N-二甲基氨基甲酰基甲氧基。
N，N-二-C1-C4-烷基氨基甲酰基-C1-C4-烷基是例如2-二甲基氨基甲酰基乙基、3-二甲基氨基甲酰基丙基、2-二甲基氨基甲酰基丙基、2-(二甲基氨基甲酰基)-2-甲基丙基或2-(1-二甲基氨基甲酰基)-3-甲基丁基。
任选部分氢化的吡啶基-或N-氧化吡啶基-C1-C4-烷氧基是例如吡啶基-或N-氧化吡啶基甲氧基、2-吡啶基乙氧基、2-或3-吡啶基丙氧基或4-吡啶基丁氧基，特别是3-或4-吡啶基甲氧基。
任选部分氢化的吡啶基-或N-氧化吡啶基-C1-C4-烷基是例如吡啶基-或N-氧化吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、2-或3-吡啶基丙基或4-吡啶基丁基，特别是3-或4-吡啶基甲基。
卤代-C2-C8-(羟基)烷氧基是例如卤代-C2-C4-(羟基)烷氧基，例如3-卤代-，例如3-氯-2-羟基丙氧基。
羟基-C2-C8-烷氧基是例如羟基-C2-C4-烷氧基，例如2-羟基-丁氧基、3-羟基丙氧基或4-羟基丁氧基。
羟基-C2-C8-烷基是例如羟基-C2-C4-烷基，例如2-羟基乙基、3-羟基丙基或4-羟基丁基。
吗啉代-C1-C4-烷氧基可以是N-氧化的，并且是例如1-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基或1-(吗啉代-2-甲基)丙氧基。
吗啉代-C1-C4-烷基可以是N-氧化的，并且是例如吗啉代甲基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基或1-或2-(4-吗啉代)丁基。
C1-C8-烷酰基特别是C2-C6-烷酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基或新戊酰基。
N-C1-C4-烷酰基氨基-C1-C4-烷基是例如N-C1-C4-烷酰基氨基-C1-C4-烷基，例如2-乙酰氨基乙基。
C1-C8-烷酰基-C2-C4-烷氧基(氧代-C2-C8-烷氧基)在高于α-位的位置携带C1-C8-烷酰基，并且是例如4-乙酰基丁氧基。
C1-C8-烷酰氧基-C1-C4-烷基在高于α-位的位置携带C1-C8-烷酰氧基，并且是例如4-乙酰氧基丁基。
C1-C8-烷磺酰基-C1-C4-(羟基)烷氧基是例如3-甲磺酰基-2-羟基丙氧基。
C1-C8-烷磺酰基-C1-C4-烷氧基是例如甲磺酰基甲氧基或3-甲磺酰基-2-羟基丙氧基。
C1-C8-烷磺酰基氨基-C2-C4-烷氧基是例如2-乙磺酰基-氨基乙氧基、3-乙磺酰基氨基丙氧基或3-(1，1-二甲基乙磺酰基氨基)丙氧基。
C1-C4-烷磺酰基氨基-C1-C4-烷基是例如乙磺酰基氨基甲基、2-乙磺酰基氨基乙基、3-乙磺酰基氨基丙基或3-(1，1-二甲基乙磺酰基氨基)丙基。
C1-C8-烷磺酰基-C1-C4-烷基是例如乙磺酰基甲基、2-乙磺酰基乙基、3-乙磺酰基丙基或3-(1，1-二甲基乙磺酰基)丙基。
C2-C8-链烯氧基是例如烯丙氧基。
C2-C8-链烯氧基-C1-C4-烷氧基是例如烯丙氧基甲氧基。
C2-C8-链烯氧基-C1-C4-烷基是例如烯丙氧基甲基。
C1-C8-烷氧基是例如C1-C5-烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或戊氧基，还可以是己氧基或庚氧基。
C1-C8-烷氧基羰基优选是C2-C5-烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基或叔丁氧基羰基。
C1-C8-烷氧基羰基氨基-C2-C8-烷氧基优选是C2-C5-烷氧基羰基氨基-C2-C8-烷氧基，例如甲氧基羰基氨基-C2-C8-烷氧基、乙氧基羰基氨基-C2-C8-烷氧基、丙氧基羰基氨基-C2-C8-烷氧基、异丙氧基羰基氨基-C2-C8-烷氧基、丁氧基羰基氨基-C2-C8-烷氧基、异丁氧基羰基氨基-C2-C8-烷氧基、仲丁氧基羰基氨基-C2-C8-烷氧基或叔丁氧基羰基氨基-C2-C8-烷氧基，其中C2-C8-烷氧基是例如乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。
C1-C8-烷氧基羰基氨基-C2-C8-烷基优选是C2-C5-烷氧基羰基氨基-C2-C8-烷基，例如甲氧基羰基氨基-C2-C8-烷基、乙氧基羰基氨基-C2-C8-烷基、丙氧基羰基氨基-C2-C8-烷基、异丙氧基羰基氨基-C2-C8-烷基、丁氧基羰基氨基-C2-C8-烷基、异丁氧基羰基氨基-C2-C8-烷基、仲丁氧基羰基氨基-C2-C8-烷基或叔丁氧基羰基氨基-C2-C8-烷基，其中C2-C8-烷基是例如乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷氧基是例如甲氧基羰基-或乙氧基羰基甲氧基、2-甲氧基羰基-或2-乙氧基羰基乙氧基、2-或3-甲氧基羰基-或2-或3-乙氧基羰基丙氧基或4-甲氧基羰基-或4-乙氧基羰基丁氧基，甲氧基羰基-或乙氧基羰基甲氧基或3-甲氧基羰基-或3-乙氧基羰基丙氧基。
C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基是例如甲氧基羰基-或乙氧基羰基甲基、2-甲氧基羰基-或2-乙氧基羰基乙基、3-甲氧基羰基-或3-乙氧基羰基丙基或4-乙氧基羰基丁基。
C1-C4-烷氧基-C2-C4-链烯基是例如4-甲氧基丁-2-烯基。
C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷氧基是例如2-甲氧基-、2-乙氧基-或2-丙氧基乙氧基、3-甲氧基-或3-乙氧基丙氧基或4-甲氧基丁氧基，特别是3-甲氧基丙氧基或4-甲氧基丁氧基。
C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基是例如C1-C4-烷氧基-C，-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，例如2-甲氧基-、2-乙氧基-或2-丙氧基乙氧基甲基，2-(2-甲氧基-、2-乙氧基-或2-丙氧基乙氧基)乙基、3-(3-甲氧基-或3-乙氧基丙氧基)丙基或4-(2-甲氧基丁氧基)丁基，特别是2-(3-甲氧基丙氧基)乙基或2-(4-甲氧基丁氧基)乙基。
C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基是例如乙氧基甲基、丙氧基甲基、丁氧基甲基，2-甲氧基-、2-乙氧基-或2-丙氧基乙基，3-甲氧基-或3-乙氧基丙基或4-甲氧基丁基，特别是3-甲氧基丙基或4-甲氧基丁基。
C1-C8-烷基可以是直链或支链的，并且是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或戊基、己基或庚基。
C1-C4-烷基氨基-C2-C4-烷氧基是例如2-甲基氨基-、2-乙基氨基-、2-丙基氨基-或2-丁基氨基乙氧基，3-乙基氨基-或3-丙基氨基丙氧基或4-甲基氨基丁氧基。
C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基是例如丙基氨基甲基、2-甲基氨基-，2-乙基氨基-，2-丙基氨基-或2-丁基氨基乙基、3-乙基氨基-或3-丙基氨基丙基或4-甲基氨基丁基。
N-C1-C8-烷基氨基甲酰基-C1-C4-烷氧基是例如甲基-或二甲基氨基甲酰基-C1-C4-烷氧基，例如甲基氨基甲酰基甲氧基、2-甲基氨基甲酰基乙氧基或3-甲基氨基甲酰基丙氧基。
C1-C4-亚烷二氧基是例如亚甲二氧基或亚乙二氧基，但是还可以是1，3-或1，2-亚丙二氧基。
C1-C4-烷硫基-C-C4-(羟基)烷氧基是例如2-羟基-3-甲硫基丙氧基。
C1-C4-烷硫基-C-C4-烷氧基是例如甲硫基-C-C4-烷氧基，例如甲硫基甲氧基、2-甲硫基乙氧基或3-甲硫基丙氧基。
C1-C4-烷硫基-C1-C4-烷基是例如甲硫基-C1-C4-烷基，例如甲硫基甲基、2-甲硫基乙基或3-甲硫基丙基。
N′-C2-C8-烷酰基哌嗪子基-C1-C4-烷基是例如4-乙酰基哌嗪子基甲基。
N′-C1-C4-烷基哌嗪子基-C1-C4-烷基是4-甲基哌嗪子基甲基。
哌嗪子基-C1-C4-烷基是例如哌嗪子基甲基、2-哌嗪子基乙基或3-哌嗪子基丙基。
哌啶子基-C1-C4-烷氧基是例如哌啶子基甲氧基、2-哌啶子基乙氧基或3-哌啶子基丙氧基。
哌啶子基-C1-C4-烷基是例如哌啶子基甲基、2-哌啶子基乙基或3-哌啶子基丙基。
吡咯烷子基-C2-C4-烷氧基是例如2-吡咯烷子基乙氧基或3-吡咯烷子基丙氧基。
吡咯烷子基-C1-C4-烷基是例如吡咯烷子基-C1-C4-烷基，例如吡咯烷子基甲基、2-吡咯烷子基乙基或3-吡咯烷子基丙基。
S，S-二氧代硫代吗啉代-C1-C4-烷基是例如S，S-二氧代硫代吗啉代甲基或2-(S，S-二氧代)硫代吗啉代乙基。
S-氧代硫代吗啉代-C1-C4-烷基是例如S-氧代硫代吗啉代甲基或2-(S-氧代)硫代吗啉代乙基。
噻唑基-C1-C4-烷氧基是例如噻唑基甲氧基、2-噻唑基乙氧基或3-噻唑基丙氧基。
硫代吗啉代-C1-C4-烷基或S，S-二氧代硫代吗啉代-C1-C4-烷基是例如硫代吗啉代-C1-C4-烷基，例如-甲基或-乙基或S，S-二氧代硫代吗啉代-C1-C4-烷基例如-甲基或-乙基。
取决于存在的不对称碳原子，本发明化合物还可以以异构体混合物，特别是外消旋体形式存在，或以纯对映体，特别是旋光对映体形式存在。
具有成盐基团化合物的盐特别是酸加成盐、与碱形成的盐或在存在多个成盐基团是，有时还是混合盐或内盐。
盐主要是式(I)化合物的药学上可用的或无毒的盐。
这些盐例如由式(I)化合物与酸性基团如羧基或磺基形成，以及例如是与适宜碱的盐，例如衍生于元素周期表Ia、Ib、IIa和IIb族金属的无毒金属盐，例如碱金属特别是锂、钠或钾盐，碱土金属如镁或钙盐，以及锌盐或铵盐，包括与有机胺形成的盐例如任选羟基取代的单-、二-或三烷基胺特别是单-、二-或三(低级烷基)胺，或与四级铵碱例如甲基-、乙基-、二乙基-或三乙基胺，单-、二-或三(2-羟基(低级烷基))胺例如乙醇-、二乙醇-或三乙醇胺、三(羟甲基)甲胺或2-羟基-叔-丁胺、N，N-二(低级烷基)-N-(羟基(低级烷基))胺例如N，N-二甲基-N-(2-羟基-乙基)胺或N-甲基-D-葡糖胺或季铵氢氧化物例如叔-丁基氢氧化铵。具有碱基例如氨基的式I化合物可形成酸加成盐，例如与适宜的无机酸，即氢卤酸例如氢氯酸、氢溴酸、被取代了一个或两个质子的硫酸、被取代了一个或多个质子的磷酸(即原磷酸或偏磷酸)、或被取代了一个或多个质子的焦磷酸，或与有机羧酸、磺酸或磷酸或N-取代的氨基甲磺酸，即乙酸、丙酸、羟基乙酸、琥珀酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、葡糖酸、葡糖二酸、葡糖醛酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、恩波酸、烟酸、异烟酸以及氨基酸例如上述氨基酸，以及甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、萘-2-磺酸、2-或3-磷酸甘油酸酯、葡萄糖6-磷酸酯、N-环己基氨基磺酸(形成环拉酸盐)或与其它酸性有机化合物例如抗坏血酸。具有酸性或碱性基团的式I化合物还可形成内盐。
药学上不适合的盐也可用于分离和纯化。
式(I)化合物及其可药用盐具有抑制天然肾素的作用。后者经由肾进入血液，致使血管紧张素原断裂以生成十肽的血管紧张素I，其然后在肺、肾和其它器官内断裂成八肽的血管紧张素II。血管紧张素II直接通过动脉收缩或间接通过醛固酮激素升高血压，醛固酮激素抑制肾上腺释放钠离子，其与细胞内液体容量升高相关。这一升高有助于血管紧张素II自身或由此生成的作为断裂产物的七肽血管紧张素III的作用。肾素酶促活性抑制剂致使血管紧张素I的生成降低，因此生成较少量的血管紧张素II。该活性肽激素的浓度降低是肾素抑制剂降压活性的直接原因。
一种检测肾素抑制剂作用的试验方法是通过体内试验，其中测量不同系统内(人血浆、纯的人肾素连同合成或天然肾素底物)血管紧张素I生成的降低。所用的一种体外试验根据后面的Nussberger等人(1987)J.Cardiovascular Pharmacol.，Vol.9，p.39-44进行。这一测试测量了人血浆中血管紧张素□的生成。生成血管紧张素□的量在随后的放射免疫测定中确定。在该系统中通过加入不同浓度的抑制剂测试这些物质对于血管紧张素□生成的作用。IC50是指具体抑制剂降低50％的血管紧张素I生成时的浓度。本发明化合物在体外系统中于约10-3至约10-10mol/l的最小浓度显示了抑制作用。
在盐-消耗动物体内，肾素抑制剂引起血压降低。人肾素不同于其它物种的肾素。为了测试人肾素抑制剂，使用了灵长目动物(狨猴，Callithrixjacchus)，因为人肾素和灵长目动物肾素在酶促激活区基本上是同源的。所用的体内试验之一如下：测试化合物针对正常血压的狨猴进行测试，既有雄性又有雌性狨猴，体重约350g，其是有意识的，能自由行走并置于它们的常规笼中。使用降主动脉内的导管测量血压和心率并辐射测量记录。通过1周低盐饮食并联合单次肌内注射呋塞米(5-(氨基磺酰基)-4-氯-2-[(2-呋喃甲基)氨基]苯甲酸)(5mg/kg)刺激肾素的内源性释放。注射呋塞米16小时后，或者通过注射插管的方式将测试物直接给予股动脉内或通过管饲法作为悬浮液或溶液给予胃内，评价它们对于血压的作用和心率。本发明化合物在所述的体内测试中以约0.003-约0.3mg/kg i.v.的剂量和约0.3-约30mg/kg p.o.的剂量有效地降低血压。
本发明化合物可用于治疗高血压、充血性心力衰竭、心脏肥大、心脏纤维化、梗塞后心肌病、糖尿病并发症例如肾病、血管病变和神经病、心脏容量病症、血管成形术后再狭窄、眼内压力增加、青光眼、异常血管生长、醛固酮过多症、焦虑状态和认知障碍。
下述化合物基团不得被认为是封闭的，而是这些化合物基团的一部分，可相互交换或与上面给出或以合理方式省略的定义相交换，例如一般性定义被更具体的定义替代。
其中X是亚甲基的式(I)化合物是优选的。
其中R1是氢或C1-C8-烷基的式(I)化合物是优选的。
当R2是芳基-C0-C4-烷基时，其优选为芳基-C0-C1-烷基。
定义如下的式(I)化合物是优选的，其中R2是C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C8-烷基磺酰基、C3-C8-环烷基磺酰基、芳基-C0-C8-烷基磺酰基、C3-C12-环烷基-C1-C8-烷酰基、C3-C12-环烷基-C3-C8-环烷酰基、芳基-C1-C8-烷酰基、杂环基-C1-C8-烷酰基、C1-C8-烷酰基或芳基-C0-C4-烷基，所述基团可以被1-4个下列基团取代：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基、C0-C6-烷基羰基-氨基、卤素、氰基、羟基、氧化物、三氟甲基、C1-C8-烷氧基或任选N-一-或N，N-二-C1-C8-烷基化的氨基甲酰基。
定义如下的式(I)化合物是特别优选的，其中R2是C3-C8-环烷基、C1-C8-烷基磺酰基、C3-C8-环烷基磺酰基、芳基-C0-C8-烷基磺酰基、C3-C12-环烷基-C1-C8-烷酰基、C3-C12-环烷基-C3-C8-环烷酰基、芳基-C1-C8-烷酰基、杂环基-C1-C8-烷酰基或C1-C8-烷酰基，所述基团可以被1-4个下列基团取代：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基、C0-C6-烷基羰基氨基、卤素、氰基、羟基、氧化物、三氟甲基、C1-C8-烷氧基或任选N-一-或N，N-二-C1-C8-烷基化的氨基甲酰基。
定义如下的式(I)化合物是非常特别优选的，其中R2是C1-C8-烷基磺酰基、C3-C8-环烷基磺酰基；芳基-C0-C8-烷基磺酰基、C3-C12-环烷基C1-C8-烷酰基、C3-C12-环烷基-C3-C8-环烷酰基、芳基-C1-C8-烷酰基、杂环基C1-C8-烷酰基或C1-C8-烷酰基，所述基团可以被1-4个下列基团取代：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基、C0-C6-烷基羰基氨基、卤素、氰基、羟基、氧化物、三氟甲基、C1-C8-烷氧基或任选N-一-或N，N-二-C1-C8-烷基化的氨基甲酰基。
定义如下的式(I)化合物是也优选的，其中R2与R1以及它们所键合的氮原子一起是饱和或部分不饱和的4-8元杂环，所述杂环可包含另外的氮或氧原子，在这种情况下，另外的氮原子可任选被C1-C8-烷基或C1-C8-烷酰基取代，在这种情况下该杂环可以是双环或三环环系的部分，该环系具有最高达16个环成员且第二个环还可包含氮或氧原子，并且第二个环的氮原子可任选被C1-C8-烷基或C1-C8-烷酰基取代，所述的所有环系可被1-4个下列基团取代：C1-C8-烷基、羟基、氧化物、氧代基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷酰基氨基或芳氧基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基。
定义如下的式(I)化合物是也优选的，其中，当X是亚甲基时，
R1a)是氢；或者
b)是C1-C8-烷基或C3-C8-环烷基；
R2a)是C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C8-烷酰基、杂环基-C1-C8-烷酰基、C3-C12环烷基-C1-C8-烷酰基或芳基-C1-C8-烷酰基，所述基团可以被1-4个下列基团取代：C1-C8-烷基、C1-6-烷基氨基、氰基、卤素、羟基、C1-C6-烷酰基氨基、C1-C8-烷氧基、氧化物、氧代基、三氟甲基或芳基；或者
b)与R1以及它们所键合的氮原子一起是饱和或部分不饱和的4-8元杂环，所述杂环可包含另外的氮或氧原子，在这种情况下，另外的氮原子可任选被C1-C8-烷基或C1-C8-烷酰基取代，在这种情况下该杂环可以是双环或三环环系的部分，该环系具有最高达16个环成员且第二个环还可包含氮或氧原子，并且第二个环的氮原子可任选被C1-C8-烷基或C1-C8-烷酰基取代，所述的所有环系可被1-4个下列基团取代：C1-C8-烷基、羟基、氧化物、氧代基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷酰基氨基或芳氧基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基。
定义如下的式(I)化合物及其可药用盐是也优选的，其中，
X是亚甲基；
R1a)是氢；或者
b)是C1-C8-烷基或C3-C8-环烷基；
R2a)是C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C8-烷酰基、杂环基-C1-C8-烷酰基、C3-C12环烷基-C1-C8-烷酰基或芳基-C1-C8-烷酰基，所述基团可以被1-4个下列基团取代：C1-C8-烷基、C1-6-烷基氨基、氰基、卤素、羟基、C1-C6-烷酰基氨基、C1-C8-烷氧基、氧化物、氧代基、三氟甲基或芳基；或者
b)与R1以及它们所键合的氮原子一起是饱和或部分不饱和的4-8元杂环，所述杂环可包含另外的氮或氧原子，在这种情况下，另外的氮原子可任选被C1-C8-烷基或C1-C8-烷酰基取代，在这种情况下该杂环可以是双环或三环环系的部分，该环系具有最高达16个环成员且第二个环还可包含氮或氧原子，并且第二个环的氮原子可任选被C1-C8-烷基或C1-C8-烷酰基取代，所述的所有环系可被1-4个下列基团取代：C1-C8-烷基、羟基、氧化物、氧代基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷酰基氨基或芳氧基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基；
R3是氢；
R4是氢；
R5分别独立地是氢或C1-C8-烷基；且
R6如上文规定的组(A)和(B)中所定义。
其中一个R5是氢，且一个R5是C1-C8-烷基的式(I)化合物是优选的。
特别优选的R6是呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、苯并咪唑基、二-C1-6-烷氧基嘧啶基、2-和5-苯并[b]噻吩基、6-和7-异喹啉基、6-和7-四氢喹啉基、6-和7-四氢异喹啉基、6-喹喔啉基、6-和7-喹唑啉基、二氢-3H-苯并[1，4]嗪基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪基、3-氧代-4H-苯并[1，4]嗪基、2-氧代苯并唑基、2-氧代-1，3-二氢吲哚基、2，3-二氢吲哚基、吲唑基或苯并呋喃基；以及6-和7-喹啉基、6-和7-异喹啉基、6-和7-四氢喹啉基、氧代四氢喹啉基、6-和7-四氢异喹啉基、6-喹喔啉基、6-和7-喹唑啉基、吲哚基、二氢-3H-苯并[1，4]嗪基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪基、3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪基、3-氧代-4H-苯并[1，4]嗪基、2-氧代苯并唑基、2-氧代-2，3-二氢苯并唑基、2-氧代-1，3-二氢吲哚基、2，3-二氢吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并噻嗪基、咪唑基、苯并咪唑基、吡啶基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[3，2-c]吡啶基、吡咯并[2，3-c]吡啶基、吡咯并[3，2-b]吡啶基、[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、萘基或环己烯并苯基，每一所述基团被1-4个选自下列的基团取代：C1-C6-烷基、氰基、氧代基、氧化物、三氟甲基、羟基、卤素、氨基甲酰基、羧基、C1-6-烷氧基、羟基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、二-C1-C6-烷基氨基、2，3-二羟基丙氧基、2，3-二羟基丙氧基-C1-6-烷氧基、2，3-二甲氧基丙氧基、甲氧基苄氧基、羟基苄氧基、苯乙氧基、亚甲二氧基苄氧基、二氧杂环戊烷基-C1-6-烷氧基、环丙基-C1-6-烷基、吡啶基氨基甲酰基氧基-C1-6-烷氧基、3-吗啉代-2-羟基丙氧基、苄氧基-C1-6-烷氧基、吡啶甲基氧基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷氧基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷氧基、C3-6-环烷基羰基氨基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基羰基氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、羟基-C2-7-烷氧基-C1-6-烷基、羟基-C2-7-烷氧基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羰基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基羰基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基羰基氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基-羰基氧基-C1-6-烷氧基、氰基-C1-6-烷基、氰基-C1-6-烷氧基、2-氧代唑烷基-C1-6-烷基、2-氧代唑烷基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺酰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基磺酰基氨基-C2-7-烷氧基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基磺酰基氨基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基磺酰基氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基-C2-7-烷氧基、二-C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基磺酰基-C1-6-烷基、C1-6-烷基磺酰基-C1-6-烷氧基、羧基-C1-6-烷基、羧基-C1-6-烷氧基、羧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基、酰基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基羰基氨基、(N-羟基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、(N-羟基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-羟基)氨基羰基-C1-6-烷基、(N-羟基)氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-氨基羰基-C1-6-烷基、6-烷氧基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-C1-6-烷氧基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷氧基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-酰基)-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基甲酰基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基甲酰基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基氨基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基氨基、1-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基咪唑-2-基、1-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基四唑-5-基、5-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基四唑-1-基、2-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基-4-氧代咪唑-1-基、氨基甲酰基-C1-6-烷基、氨基甲酰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基甲酰基、二-C1-6-烷基氨基甲酰基、C1-6-烷基磺酰基、哌啶子基烷基、哌啶子基烷氧基、哌啶子基烷氧基烷基、吗啉代烷基、吗啉代烷氧基、吗啉代烷氧基烷基、哌嗪子基烷基、哌嗪子基烷氧基、哌嗪子基烷氧基烷基、[1，2，4]-三唑-1-基烷基、[1，2，4]-三唑-1-基烷氧基、[1，2，4]-三唑-4-基烷基、[1，2，4]-三唑-4-基烷氧基、[1，2，4]-二唑-5-基烷基、[1，2，4]-二唑-5-基烷氧基、3-甲基-[1，2，4]-二唑-5-基烷基、3-甲基-[1，2，4]-二唑-5-基烷氧基、5-甲基-[1，2，4]-二唑-3-基烷基、5-甲基-[1，2，4]-二唑-3-基烷氧基、四唑-1-基烷基、四唑-1-基烷氧基、四唑-2-基烷基、四唑-2-基烷氧基、四唑-5-基烷基、四唑-5-基烷氧基、5-甲基-四唑-1-基烷基、5-甲基-四唑-1-基烷氧基、噻唑-4-基烷基、噻唑-4-基烷氧基、唑-4-基烷基、唑-4-基烷氧基、2-氧代-吡咯烷基烷基、2-氧代-吡咯烷基烷氧基、咪唑基烷基、咪唑基烷氧基、2-甲基-咪唑基烷基、2-甲基-咪唑基烷氧基、N-甲基哌嗪子基烷基、N-甲基哌嗪子基烷氧基、N-甲基哌嗪子基烷氧基烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、4-甲基哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、2-羟基甲基吡咯烷基、3-羟基吡咯烷基、3，4-二羟基吡咯烷基、3-乙酰氨基甲基吡咯烷基、3-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基-吡咯烷基、4-羟基哌啶基、4-氧代哌啶基、3，5-二甲基吗啉基、4，4-二氧代硫代吗啉基、4-氧代硫代吗啉基、2，6-二甲基吗啉基、2-氧代咪唑烷基、2-氧代唑烷基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代-[1，3]嗪基和2-氧代四氢嘧啶基。
还特别优选的R6是杂环基，优选吲哚基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吡啶基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[3，2-c]吡啶基、吡咯并[2，3-c]吡啶基、吡咯并[3，2-b]吡啶基、[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基或咪唑并[1，5-a]吡啶基或萘基，每一所述基团被1-4个选自下列的基团取代：C1-6-烷基、氰基、氧代基、氧化物、三氟甲基、羟基、卤素、氨基甲酰基、羧基、C1-6-烷氧基、羟基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基或C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基C1-6-烷基。
给出了各情况下特别优选的式(I)化合物，其中主链上至少一个不对称碳原子，例如一个、两个或优选全部三个不对称碳原子具有式(Ia)所示的立体化学(各情况下为“S”)：
Figure A20058000873300331
其中一个R5取代基是氢，并且其余取代基各自如上所定义，包括规定的优选含义，
及其可药用盐。
式(I)化合物还可制备成光学纯形式。可通过本身已知的方法得到分离的对映体，或优选在合成的早期通过与光学活性的酸例如(+)-或(-)扁桃酸成盐并通过分段结晶分离该非对映盐，或优选在相对后其通过与手性辅助构建块例如(+)-或(-)-樟脑酰氯衍生并通过色谱法和/或结晶分离该非对映产物并随后断裂与手性助剂的键。为了确定本发明哌啶化合物的绝对构型，可使用通常的光谱法分析纯净的非对映盐和衍生物，其中对于单晶使用X-射线波谱法构成的特别适合的方法。
本文所述化合物的前药衍生物是其衍生物，当体内施用时，通过化学或生理过程释放原化合物。例如，当达到生理pH时或通过酶促转化，前药可转化为原化合物。前药衍生物例如可以是自由可得的羧酸的酯，硫醇/醇或酚的S-和O-酰基衍生物，以及上文定义的酰基。优选的药学上可用的酯衍生物，其可在生理介质中经溶剂分解转化为原羧酸，例如低级烷基酯、环烷基酯、低级链烯基酯、苄酯、单-或二取代的低级烷基酯例如低级ω-(氨基、单-或二烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-烷基酯或例如低级α-(烷酰基氧基、烷氧基羰基或二烷基氨基羰基)-烷基酯；如此，新戊酰基氧基甲基酯和类似的酯以常规方式使用。
由于游离化合物、前药衍生物和盐化合物之间的关系密切，本发明的某一化合物还可包括其前药衍生物和盐形式，这是可能的且是适当的。
式(I)或式(Ia)化合物还包括其中一个或多个原子被它们稳定的、非放射性同位素替代的那些化合物，例如，氢原子被氘替代。
式(I)或式(Ia)化合物及其可药用盐可用作药物，例如以药物制剂的形式。药物制剂可以经肠给药，例如口服，例如以片剂、包衣片、糖包衣片、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液的形式，经鼻例如鼻喷雾剂的形式，经直肠例如栓剂形式，或透皮例如软膏剂或贴剂。还可以经胃肠外给药，例如肌内或静脉内，例如以注射液的形式。
为了制备片剂、包衣片、糖包衣片和硬明胶胶囊，可以将式(I)或式(Ia)化合物及其可药用盐与药学惰性的无机或有机赋形剂一起加工。例如用于片剂、包衣片和硬明胶胶囊的这些赋形剂可以是乳糖、玉米淀粉和其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等。
对于软明胶胶囊，适宜的赋形剂例如是植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。
适用于制备溶液和糖浆剂的赋形剂例如是水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
适用于注射液的赋形剂例如是水、醇、多元醇、甘油、植物油、胆汁酸、卵磷脂等。
适用于栓剂的赋形剂例如是天然的或硬化的油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
药物制剂还可包含防腐剂、增溶剂、增粘剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣或抗氧化剂。它们还可包含其它有治疗价值的物质。
本发明还提供了式(I)或式(Ia)化合物及其可药用盐在治疗或预防高血压和心力衰竭以及青光眼、心脏梗塞、肾衰竭和再狭窄中的应用。
式(I)或式(Ia)化合物及其可药用盐，还可与一种或多种具有心血管作用的药物联合施用，例如α-和β-阻滞剂例如酚妥拉明、苯氧基-苯扎明、哌唑嗪、特拉唑嗪、tolazine、氨酰心安、美托洛尔、萘羟心安、心得安、噻吗洛尔、卡替洛尔等；血管扩张剂例如肼苯哒嗪、长压定、二氮嗪、硝普盐、氟司喹南等；钙拮抗剂例如氨利酮、苄环庚烷、地尔硫、苯乙二苯丙胺、氟桂嗪、硝吡胺甲酯、尼莫地平、perhexilene、异搏定、戈洛帕米、尼非地平等；ACE抑制剂例如西拉普利、甲巯丙脯酸、依那普利、赖诺普利等；钾活化剂例如吡那地尔；抗血清素源性的例如酮色林；血栓素-合成酶抑制剂；中性肽链内切酶抑制剂(NEP抑制剂)；血管紧张素II拮抗剂；以及利尿剂例如双氢氯噻嗪、氯噻嗪、乙酰唑胺、氨氯吡脒、布美他尼、苄噻嗪、利尿酸、呋塞米、茚达立酮、美托拉宗、螺甾内酯、氨苯蝶啶、氯噻酮等；交感神经阻滞药例如甲基多巴、可乐宁、胍那苄、利血平；以及适于治疗人类和动物体内与糖尿病或肾病症例如急性或慢性肾衰竭相关的高血压、心力衰竭或血管疾病的其它药物。这些联合可以单独使用或在含有大量组分的制剂中使用。
可与式(I)化合物联合使用的其它物质是WO 02/40007第1页上(i)至(ix)类化合物(其中进一步列出的参考文献和实施例)以及WO03/027091第20和21页上的具体化合物。
剂量可以在广泛限制内变化，当然在个例中必须适应个体情形。尽管如果发现其是适当的，可超过指定的上限，但通常，对于口服给药，适当的日剂量可以是每个成人(70kg)约3mg-约3g，优选约10mg-约1g，例如约300mg，优选分为1-3个单独剂量，其例如可以是等剂量；通常，儿童根据其年龄和体重接受较低剂量。
式(I)或式(Ia)化合物可以通过与文献已知的制备方法相类似的方式制备。进行制备法的原料例如描述于EP 0678503和HelveticaChemica Acta 86(2003)，2848-2870或者其中引用的文献中。本发明式I化合物以及具有至少一个成盐基团的此类化合物的盐可通过本身已知的方法获得，例如通过以下方法获得
a)将式II化合物或其盐
其中X、R3、R4、R5和R6各自如上所定义，
与式R1R2NH(III)化合物缩合，
其中R1和R2各自如上所定义，
在此期间，反应组分中除了参与反应的基团外，游离的官能团以保护形式存在，并除去存在的保护基。当R1和R2是饱和或部分不饱和的氧代基取代的杂环(例如内酰胺)时，使用强碱作为试剂，通过环氧化物形成而生成的烷氧化物可与存在的保护基之一(例如N-Boc)反应并生成唑烷酮，其可裂解以生成产物，例如用氢氧化锂裂解，或
b)将式II化合物或其盐
Figure A20058000873300362
其中X、R3、R4、R5和R6各自如上所定义，
与叠氮化物缩合，将叠氮基还原为氨基，然后根据于R1和R2的定义，将氨基单烷基化或双烷基化、单酰化或双酰化以及任选磺酰化，在此期间，反应组分中除了参与反应的基团外，游离的官能团以保护形式存在，并除去存在的保护基，或
c)将式IV化合物或其盐
Figure A20058000873300363
其中X、R3、R4、R5和R6各自如上所定义，
与氰化物或硝基甲烷缩合，将腈基或硝基还原为氨基，然后根据R1和R2的定义，将氨基单烷基化或双烷基化、单酰化或双酰化以及任选磺酰化，在此期间，反应组分中除了参与反应的基团外，游离的官能团以保护形式存在，并除去存在的保护基。
式II化合物可以通过与文献已知的制备方法相类似的方式制备，
例如通过
a)将式IV化合物或其盐
其中X、R3、R4、R5和R6各自如上所定义，
与methylide缩合(例如参见Tet.Lett.30(40)，5425-5428，1989)，在此期间，反应组分中除了参与反应的基团外，游离的官能团以保护形式存在，并除去存在的保护基，或
b)将式V化合物或其盐环氧化
Figure A20058000873300372
其中X、R3、R4、R5和R6各自如上所定义(例如参见J.Med.Chem.35(10)，1685-1701，1992和J.Org.Chem.59(3)，653-657，1994)，在此期间，反应组分中除了参与反应的基团外，游离的官能团以保护形式存在，并除去存在的保护基，或
c)将式V化合物或其盐二羟基化
其中X、R3、R4、R5和R6各自如上所定义，
将伯醇甲苯磺酰化，并随后与碱例如氢氧化钾混合(例如参见WO03050073)，在此期间，反应组分中除了参与反应的基团外，游离的官能团以保护形式存在，并除去存在的保护基，或
d)由式VI化合物或其盐制备活化酯
其中X、R3、R4、R5和R6各自如上所定义，
混合其与重氮甲烷，混合重氮酮与48％HBr，然后还原溴酮并随后混合其与碱例如氢氧化钾(例如参见WO 03050073)，在此期间，反应组分中除了参与反应的基团外，游离的官能团以保护形式存在，并除去存在的保护基。
根据实施例可得出具体制备变量的详细信息。
下面的实施例举例说明了本发明。所有报道的温度均为摄氏度，压力为毫巴。除非另有说明，反应于室温发生。缩写“Rf＝xx(A)”例如意指在溶剂系统A中测定的Rf值xx。溶剂相互之间的比例总是以体积比报道。终产物和中间体的化学名称借助AutoNom 2000(自动命名)程序产生。
除非另有说明，式(Ia)的主链的所有3个不对称碳原子的绝对立体化学在各情况下为“S”：
Figure A20058000873300382
HPLC梯度，在Hypersil BDS C-18(5μm)上；柱：4×125mm
I    90％水*/10％乙腈*至0％水*/100％乙腈*在5分钟+2.5分钟内(1.5ml/分钟)
II    95％水*/5％乙腈*至0％水*/100％乙腈*在40分钟内(0.8ml/分钟)
*：包含0.1％三氟乙酸。
使用了下面的缩写：
Rf在薄层色谱法中，物质穿行距离与洗脱剂前沿距起点距离的比值
Rt在HPLC中，物质的保留时间(分钟)
m.p.熔点(温度)
一般方法A：(N-BOC脱保护)
于0℃将0.2mmol“N-BOC衍生物”在2ml 4NHCl/二氧杂环己烷中的溶液搅拌2-6小时。将该反应混合物与二氧杂环己烷混合，在液氮中冷冻并在高真空冻干过夜。从残留物中得到本标题化合物。
一般方法B：(N-Cbz脱保护)
将1mmol“N-Cbz衍生物”在15ml四氢呋喃中于100-200mg10％Pd/C存在下在15-20℃氢化2-20小时。通过过滤将该反应混合物纯化，通过蒸发将滤液浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得本标题化合物。
一般方法C：(苯酚烷基化I)
将20mmol“苯酚”在60ml N，N-二甲基甲酰胺中的混合物的混合物与4.15g碳酸钾和30mmol“卤化物”或“甲苯磺酸酯”于100℃一起搅拌24小时。然后通过蒸发将该反应混合物浓缩。把残余物与1M碳酸氢钠水溶液(40ml)混合，用乙酸乙酯(2×60ml)萃取。将有机相用盐水(1×60ml)洗涤，用硫酸钠干燥，通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得本标题化合物。
残基R6：
Figure A20058000873300431
如下所述制备保护或未保护的残基R6(溴化物或碘化物衍生物)：
1  5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吲哚
在0℃，将1.0g 5-溴-3-(3-甲氧基丙-(E，Z)-烯基)-1-(2-三甲基-甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吲哚在40ml乙酸乙酯中的搅拌着的溶液与0.152ml乙酸和0.402g 10％Pd/C混合。将该混合物在0℃氢化1小时，然后通过过滤纯化，将滤液依次用1M碳酸氢钠溶液(冷)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，并过滤，并通过蒸发将滤液浓缩。获得了本标题化合物，通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得本标题化合物，为浅黄色油状物。
Rf＝0.25(1∶4EtOAc-庚烷)。Rt＝6.26(梯度I)。
原料是如下所述制得的：
a)5-溴-3-(3-甲氧基丙-(E，Z)-烯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吲哚
在0℃用10分钟将95.3ml二(三甲基甲硅烷基)氨基钠溶液(1M在四氢呋喃中的溶液)滴加到37.9g溴化(2-甲氧基乙基)三苯基[55894-16-1]在四氢呋喃内的搅拌着的混合物中。将该混合物在0℃再搅拌30分钟，然后滴加22.2g 5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吲哚-3-甲醛在100ml四氢呋喃中的溶液。将该反应混合物在0℃再搅拌小时，用1M氯化铵溶液中止反应，用水稀释，并用叔丁基甲基醚(2×)萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并过滤，并通过蒸发将滤液浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得本标题化合物(E，Z混合物)，为棕色油状物。Rf＝0.46(1∶2EtOAcF庚烷)。Rt＝6.20(梯度I)
b)5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吲哚-3-甲醛
在0℃，将25g 5-溴-1H-吲哚-3-甲醛[877-03-2]在250ml N，N-二甲基甲酰胺内的搅拌着的溶液与4.59g氢化钠(60％在矿物油中的分散液)分批混合。将该混合物搅拌1小时，然后滴加22.5ml 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(SEM-CI)并混合。将该混合物在室温搅拌16小时。将所得反应混合物倒入350ml 1M碳酸氢钠溶液(冷)内，并用叔丁基甲基醚(2×)萃取。将合并有机相依次用水(3×)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并过滤，并通过蒸发将滤液浓缩。通过结晶(从二异丙基醚中)从残余物中获得为白色固体的本标题化合物。Rf＝0.23(1∶2 EtOAc-庚烷)。Rt＝5.58(梯度I).m.p.105-106℃。
5  6-溴-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚
在0℃，将25g 6-溴-1H-吲哚[52415-29-9]在250ml DMPU内的搅拌着的溶液与11.2g氢化钠(60％在矿物油中的分散液)分批混合。将该混合物搅拌1小时，然后与60.9g 1-氯-3-甲氧基丙烷和4.71g碘化四丁基铵混合(放热反应)。将该混合物在室温再搅拌1小时。将所得反应混合物倒入2L水(冷)内，用叔丁基甲基醚(2×)萃取。将合并有机相依次用水(3×)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并过滤，并通过蒸发将滤液浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得本标题化合物，为浅黄色油状物。Rf＝0.31(1∶2 EtOAc-庚烷)。Rt＝5.10(梯度I)。
9  5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲唑
在室温，将54.00g 5-溴-3-(3-甲氧基丙-1-炔基)-1-甲基-1H-吲唑在1700ml甲醇中的溶液与20.58g 10％Pd/C混合。将该混合物氢化1.5小时，并通过过滤纯化，通过蒸发将滤液浓缩。通过快速色谱法(SiO260F)从残余物中获得本标题化合物，为浅黄色油状物。Rf＝0.56(1∶1EtOAc-庚烷)。Rt＝4.37(梯度I)。
原料是如下所述制得的：
a)5-溴-3-(3-甲氧基丙-1-炔基)-1-甲基-1H-吲唑
在室温于氩气下，将81.67g 5-溴-3-碘-1-甲基-1H-吲唑在750mlN，N-二甲基甲酰胺和335ml三乙胺中的溶液与25ml 3-甲氧基丙炔、5.5g碘化铜(I)和10g二(三苯基膦)氯化钯(II)混合，任何加热至60℃。1小时后，将该反应混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯(4×)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得本标题化合物，为黄色固体。Rf＝0.67(2∶1 EtOAc-庚烷)。Rt＝4.42(梯度I)。
b)5-溴-3-碘-1-甲基-1H-吲唑
在40℃，将184.30g 5-溴-3-碘-1H-吲唑[459133-66-5]在2500ml甲醇中的溶液与212ml甲醇钠溶液(5.4M在甲醇中的溶液)混合。然后加入90ml甲基碘，并将该反应混合物加热至65℃。30分钟之后，将该反应混合物冷却至室温，通过蒸发浓缩至约1000ml，用水稀释并用乙酸乙酯(2×)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得本标题化合物，为深棕色固体。Rf＝0.68(二氯甲烷)。Rt＝4.94(梯度I)。还馥荔到了作为副产物的5-溴-3-碘-2-甲基-2H-吲唑区域异构体，为红橙色固体。Rf＝0.52(二氯甲烷)。Rt＝4.58(梯度I)。
11  6-溴-1-(3-甲氧基丙基)-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑
在氩气氛下，将0.2ml浓盐酸加到12.83g 4-溴-N2-(3-甲氧基丙基)苯-1，2-二胺在5.78ml三氟乙酸内的溶液中。将该反应混合物加热回流4小时。再次加入2ml三氟乙酸，将该反应混合物再加热回流2小时。将该反应混合物冷却至室温，并用饱和碳酸氢钠水溶液中和。将该混合物用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得本标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.60(1∶2 EtOAc-庚烷)。Rt＝4.79(梯度I)。原料是如下所述制得的：
a)4-溴-N2-(3-甲氧基丙基)苯-1，2-二胺
将78.57g氯化锡(II)加到21.01g(5-溴-2-硝基苯基)-(3-甲氧基丙基)胺在950ml乙醇内的溶液中。将该反应混合物加热回流12小时。将该混合物冷却至室温，并通过蒸发浓缩。用2M NaOH处理残余物直至获得为11的pH。将该混合物用叔丁基甲基醚(3×)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。从残余物中获得了本标题化合物，为橙色油状物。Rf＝0.31(1∶1 EtOAc-庚烷)。Rt＝3.06(梯度I)。
b)(5-溴-2-硝基苯基)(3-甲氧基丙基)胺
将26.49g 2，4-二溴-1-硝基苯[51686-78-3]和70ml 3-甲氧基-丙基胺的溶液在室温搅拌4小时，然后在3℃静置2天。通过蒸发将该反应混合物浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得本标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.4(1∶3 EtOAc-庚烷)。Rt＝4.99(梯度I)。
12  5-溴-3-(3-甲氧基丙基)苯并呋喃
按照类似于残基1的方法处理6.01g 5-溴-3-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯并呋喃。获得了本标题化合物，为浅黄色油状物.Rf＝0.55(1∶6EtOAc-庚烷)。Rt＝5.22(梯度I)。
原料是如下所述制得的：
a)5-溴-3-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯并呋喃
按照类似于残基9a的方法，将9.31g三氟甲磺酸5-溴苯并呋喃-3-基酯[440083-74-9]与3.52ml 3-甲氧基丙炔反应。获得了本标题化合物，为浅黄色油状物。Rf＝0.43(1∶10 EtOAc-庚烷)。Rt＝5.14(梯度1)。
按照关于残基1、5、9、11和12所述方法，以类似方式制得了下列残基：
2  5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-1H-吲哚
3  5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚
4  5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-1，2-二甲基-1H-吲哚
6  6-溴-1-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-1H-吲哚
7  6-溴-1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吲哚
8   5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑
10  5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-2H-吲唑
13  5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-苯并呋喃
14  6-溴-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
15  6-溴-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶
16  5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
17  5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
18  5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶
19  5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶
20  5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
21  5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
27  5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶
22  6-溴-3-(3-甲氧基丙基)-咪唑并[1，5-a]吡啶
将5.74g N-(5-溴吡啶-2-基甲基)-4-甲氧基丁酰胺在20ml苯中的溶液与3.37g三氯氧化磷混合。将该反应混合物加热回流5小时。将该反应混合物冷却至室温，并通过蒸发浓缩，把残余物与100ml水混合。将水溶液用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，用二氯甲烷(3×200ml)萃取。将合并的有机相用200ml水洗涤，用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)基于Rf值鉴定出本标题化合物。原料是如下所述制得的：
a)N-(5-溴吡啶-2-基甲基)-4-甲氧基丁酰胺
将9.35g C-(5-溴吡啶-2-基)甲基胺[17399-23-0]在200ml乙酸乙酯中的溶液与300ml饱和碳酸钠水溶液混合。将该反应混合物在冰浴中冷却至0℃，然后与4-甲氧基丁酰氯[61882-39-1]在100ml乙酸乙酯中的溶液混合。将该反应混合物在0℃搅拌1小时。分离各相，将水相用300ml乙酸乙酯萃取(2×)。将合并的有机相用300ml盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中基于Rf值鉴定出本标题化合物。
23  6-溴-3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶
将1.42g 1，1，1-三苯基-3-(5-溴吡啶-2-基)-2-氮杂-1，λ5-磷杂丁-1，3-二烯在10ml无水氯仿中的溶液与0.306g 4-甲氧基-丁醛[21071-24-9]在5ml氯仿中的溶液混合。将该反应溶液在室温静置48小时，然后通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中基于Rf值鉴定出本标题化合物。
原料是如下所述制得的：
a)1，1，1-三苯基-3-(5-溴吡啶-2-基)-2-氮杂-1，λ5-磷杂丁-1，3-二烯
在氩气下，将4.18g甲基三苯基碘化置于5ml无水苯中，滴加6.3ml甲基锂溶液(1.6M在乙醚中的溶液)。将该溶液加热至回流，然后将所得悬浮液冷却至0℃。加入1.83g 5-溴吡啶-2-甲腈[97483-77-7]在4ml苯中的溶液，将该反应混合物在室温搅拌120小时。加入二氯甲烷，经由Hyflo过滤出锂盐。将滤液浓缩。通过快速色谱法(Alox)从残余物中基于Rf值鉴定出本标题化合物。
24  7-溴-1-(3-甲氧基丙基)咪唑并[1，5-a]吡啶
将5.34g 7-溴-1-(3-甲氧基丙烯基)咪唑并[1，5-a]吡啶和0.200g10％Pd/C的混合物在100ml 1∶1乙醇/二氧杂环己烷中于0℃和标准压力下氢化。一旦双键以及被完全还原，经由Hyflo过滤出催化剂，将滤饼用甲醇(2×20ml)洗涤，并通过蒸发将滤液浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中基于Rf值鉴定出本标题化合物。
原料是如下所述制得的：
a)7-溴-1-(3-甲氧基丙烯基)咪唑并[1，5-a]吡啶
将12.04g(2-甲氧基乙基)三苯基溴化[55894-16-1]在50ml无水N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液与2.60g氢化钠(60％分散液)混合。将该反应混合物在室温搅拌3030分钟，加入6.75g 7-溴咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲醛在20ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。然后将该反应混合物在50℃搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，并倒入冰水内。将处理的该混合物用1M HCl酸化，用叔丁基甲基醚(3×100ml)萃取。将合并的有机相用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中基于Rf值鉴定出本标题化合物。
b)7-溴咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲醛
将4.93g 7-溴咪唑并[1，5-a]吡啶在2.2ml无水N，N-二甲基甲酰胺内的溶液中在冰浴中冷却至0-5℃。在0-5℃滴加三氯氧化磷(5.37g)，然后将该反应混合物在100℃搅拌1小时。将该反应混合物冷却，并倒入冰水内。将处理的溶液用25％氢氧化铵溶液碱化，用二氯甲烷(3×200ml)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中基于Rf值鉴定出本标题化合物。
c)7-溴咪唑并[1，5-a]吡啶
将10.75g N-(4-溴吡啶-2-基甲基)甲酰胺在100ml苯中的溶液与8.43g三氯氧化磷混合。将该反应混合物加热回流4小时。然后将该反应混合物冷却至室温，并通过蒸发浓缩，把残余物与200ml水混合。将水溶液用1M NaOH碱化，并用二氯甲烷(3×300ml)萃取。将合并的有机相用300ml水洗涤，用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中基于Rf值鉴定出本标题化合物。
d)N-(4-溴吡啶-2-基甲基)甲酰胺
将20.00g C-(4-溴吡啶-2-基)甲基胺置于60ml甲酸中，将该溶液加热回流3小时。将该反应溶液冷却至室温，并通过蒸发浓缩，把残余物置于饱和碳酸氢钠水溶液(300ml)中，将水溶液用二氯甲烷(3×300ml)萃取。将合并的有机相用水(300ml)洗涤，用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中基于Rf值鉴定出本标题化合物从残余物中获得本标题化合物。
e)C-(4-溴吡啶-2-基)-甲基胺
在氩气下，向18.70g 4-溴吡啶-2-甲腈[62150-45-2]在200ml四氢呋喃内的溶液中滴加500ml 1M硼烷-四氢呋喃络合物溶液并混合。然后将该反应溶液在室温静置16小时。将该反应溶液冷却至0℃，滴加500ml 2M HCl以混合，并加热回流30分钟。将该反应溶液冷却至室温，用2M NaOH碱化，用氯化钠饱和，用四氢呋喃(3×300ml)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中基于Rf值鉴定出本标题化合物。
25  7-溴-1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶
按照类似于残基24的方法，用1.0g 7-溴-1-(3-甲氧基丙烯基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶进行反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
原料是如下所述制得的：
a)7-溴-1-(3-甲氧基丙烯基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶
将1.59g 7-甲氧基-1，1，1-三苯基-3-(4-溴吡啶-2-基)-2-氮杂-1，λ6-磷杂庚烷-1，3-二烯在10ml无水氯仿中的溶液与0.132g乙醛在5ml氯仿中的溶液混合。将该反应溶液在室温静置48小时，然后通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)基于Rf值鉴定出本标题化合物。
b)7-甲氧基-1，1，1-三苯基-3-(4-溴吡啶-2-基)-2-氮杂-1，λ5-磷杂庚烷-1，3-二烯
在氩气下，将4.62g(4-甲氧基丁基)三苯基碘化置于5ml无水苯中，滴加6.3ml甲基锂溶液(1.6M在乙醚中的溶液)。将该溶液加热至回流，然后将所得悬浮液冷却至0℃。加入1.83g 4-溴吡啶-2-甲腈[62150-45-2]在4ml苯中的溶液，将该反应混合物在室温搅拌120小时。加入二氯甲烷，经由Hyflo过滤出锂盐。将滤液浓缩。通过快速色谱法(Alox)从残余物中基于Rf值鉴定出本标题化合物。
c)(4-甲氧基丁基)三苯基碘化
将10.70g 4-甲氧基丁基碘置于80ml乙腈中。加入14.43g三苯基膦，将该反应溶液加热回流16小时。通过蒸发将该反应溶液浓缩，把残余物与乙醚混合。将该悬浮液在室温搅拌30分钟，过滤出固体沉淀，并干燥。本标题化合物不用进一步纯化直接用于下一步骤。
26  6-溴-3-(3-甲氧基丙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶
将18.80g(5-溴吡啶-2-基)肼[77992-44-0]和14.54g 4-甲氧基丁酸甲酯[29006-01-7]的混合物加热回流16小时。然后将该反应溶液冷却，通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
28  4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)吡啶
在氩气氛下，将11mmol碳酸银和20mmol 1-碘-3-甲氧基丙烷[61542-10-7]加到21mmol 4-溴-1H-吡啶-2-酮[36953-37-4]在30ml苯内的溶液中。将该反应混合物在避光条件下于45℃加热2小时。将该混合物冷却至室温，并经由Hyffo过滤。将滤饼用苯和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离滤液的各相，将水相用二氯甲烷(3×)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)基于Rf值鉴定出本标题化合物。
29  4-溴-2-(4-甲氧基丁基)吡啶
将3.17mmol 4-溴吡啶[1120-87-2]在10ml四氢呋喃中的溶液冷却至-78℃，加入3.49mmol 4-甲氧基丁基氯化镁[634590-61-7]在5ml乙醚中的溶液。滴加3.17mmol氯甲酸苯酯，将该反应混合物在-78℃搅拌10分钟。然后将该混合物温热至室温，用20％氯化铵水溶液中止反应。分离滤液的各相，将水相用乙醚萃取。将合并的有机相依次用水、10％盐酸、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。将残余物溶解在10ml甲苯中，加入3.5mmol 3，4，5，6-四氯-1，2-苯醌和7ml乙酸。将该反应混合物在室温搅拌24小时，用10％NaOH水溶液碱化。将该混合物在0℃搅拌15分钟，并经由Hyflo过滤。将有机相用10％盐酸(3×)萃取，将合并的有机相用20％NaOH水溶液碱化，用二氯甲烷(3×)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中基于Rf值鉴定出本标题化合物。
或者，4-溴-2-(4-甲氧基丁基)吡啶如下所述制得：
a)将1.6mmol 4-溴-2-(4-甲氧基丁-1(E，Z)-烯基)吡啶在30ml甲醇中的溶液于氢气氛下在0.16mmol钯/碳存在下于0℃氢化40分钟。将该反应混合物过滤以分离出催化剂，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中基于Rf值鉴定出本标题化合物。
b)4-溴-2-(4-甲氧基丁-1(E，Z)-烯基)吡啶
按照类似于残基1a的方法，将2.4mmol(3-甲氧基丙基)三苯基溴化[11108849-8]与1.6mmol 4-溴吡啶-2-甲醛[131747-63-2]反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物(E，Z混合物)。
31  4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-6-甲基吡啶
按照类似于残基28的方法，将21mmol 4-溴-6-甲基-1H-吡啶-2-酮进行反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
原料是如下所述制得的：
a)4-溴-6-甲基-1H-吡啶-2-酮
在氩气氛下，将16mmol三溴氧化磷加到21mmol 4-羟基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮[3749-51-7]在9ml N，N-二甲基甲酰胺内的溶液中。将该反应混合物在110℃加热30分钟，然后冷却至室温，加入10ml水。通过加入碳酸钠将该溶液调节至pH7，并冷却至0℃。过滤出沉淀，用水和乙醚洗涤。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
32  4-溴-2-(4-甲氧基丁基)-6-甲基吡啶
按照类似于残基29的方法，用3.17mmol 4-溴-2-甲基吡啶[22282-99-1]进行反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
或者，4-溴-2-(4-甲氧基丁基)-6-甲基吡啶可如下所述制得：
a)按照类似于残基29a的方法，用1.6mmol 4-溴-2-(4-甲氧基丁-1(E，Z)-基)-6-甲基吡啶进行反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
b)4-溴-2-(4-甲氧基丁-1(E，Z)-基)-6-甲基吡啶
按照类似于残基29b的方法，用1.6mmol 4-溴-6-甲基吡啶-2-甲醛[448906-71-6]进行反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
33  4-溴-2-(4-甲氧基丁基)-6-甲基吡啶-N-氧化物
按照文献中已知的方法，在上述合成残基32的过程中，进行对残基33的氧化。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
34  6-溴-4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪
将2.85g 6-溴-4-(3-甲氧基丙基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮在50ml四氢呋喃中的溶液与48ml 1M硼烷-四氢呋喃络合物混合，并且在65℃搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，然后小心地与100ml甲醇混合。10分钟后，将该混合物浓缩至干，获得了本标题化合物，通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得本标题化合物，为浅黄色油状物。Rf＝0.31(1∶2 EtOAc-庚烷)。Rt＝4.89(梯度1)。
原料是如下所述制得的：
a)6-溴-4-(3-甲氧基丙基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮
将9.87g 6-溴-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮[24036-52-0]、9.40g 1-氯-3-甲氧基丙烷、在氧化铝上的氟化钾(Fluka 60244)、0.144g碘化钾在500ml乙腈中的悬浮液于100℃搅拌40小时。将该反应混合物冷却至室温，并经由Hyflo过滤，并通过蒸发将滤液浓缩至干。通过用乙酸乙酯中结晶从残余物中获得了本标题化合物，为浅黄色固体。Rf＝0.43(1∶1 EtOAo-庚烷)。Rt＝4.27(梯度I).m.p.193-195℃。
35  8-(2-甲氧基乙氧基)萘-2-甲酸甲酯
按照类似于方法C的方法，将2.02g 8-羟基萘-2-甲酸甲酯[115399-09-2]和2.08g 1-溴-2-甲氧基乙烷进行反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
36  6-溴-3-(3-甲氧基-丙基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶
按照关于残基1的方法，用20mmol 6-溴-3-(3-甲氧基-丙-1(E，Z)-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶进行反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
原料是按照下列方法制得的：
a)6-溴-3-(3-甲氧基-丙-1(E，Z)-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶
按照关于残基1a的方法，用10mmol 6-溴-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-甲醛进行反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
b)6-溴-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-甲醛
按照关于残基26b的方法，用10mmol 6-溴-咪唑并[1，2-a]嘧啶进行反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
c)6-溴-咪唑并[1，2-a]嘧啶
将50mmol 5-溴-嘧啶-2-基胺溶解在200ml饱和碳酸氢钠水溶液中。向该反应混合物中加入55mmol氯乙醛，将该混合物在25℃加热24小时。将该混合物用乙酸乙酯(3×300ml)萃取，将合并的萃取液用硫酸钠干燥，并减压蒸发。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化，获得了基于其Rf值鉴定的本标题化合物。
37  5-溴-2-甲氧基-3-(4-甲氧基-丁基)-吡啶
将0.16mmol 10％Pd/C加到1.6mmol 5-溴-2-甲氧基-3-(4-甲氧基-丁-1(E，Z)-烯基)-吡啶在30ml甲醇内的溶液中。将该反应混合物在氢气氛下于0℃搅拌40分钟。通过过滤除去催化剂。通过快速色谱法(SiO260F)从残余物中获得了本标题化合物，为白色固体。
原料是如下所述制得的：
a)5-溴-2-甲氧基-3-(4-甲氧基-丁-1(E，Z)-烯基)-吡啶
在0℃于氩气氛下，将2.45ml 1M二(三甲基甲硅烷基)氨基钠在四氢呋喃中的溶液加到2.4mmol(3-甲氧基-丙基)-三苯基-溴化[111088-69-8]在8ml四氢呋喃内的悬浮液中。将该反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后加入1.6mmol 5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛[103058-87-3]。让该反应混合物温热至室温，然后用叔丁基甲基醚稀释。将该溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得本标题化合物，并基于其Rf值鉴定。
38  5-溴-2-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-吡啶
将21mmol 5-溴-3-(3-甲氧基-丙氧基)-1H-吡啶-2-酮、14mmol碳酸银和25mmol碘甲烷在35ml苯中的混合物在避光条件下于40-50℃搅拌24小时。将该混合物在冰浴中冷却，通过过滤除去银盐。将滤液用2％碳酸氢钠水溶液和水(2×)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得本标题化合物，并基于其Rf值鉴定。
原料是如下所述制得的：
a)5-溴-3-(3-甲氧基-丙氧基)-1H-吡啶-2-酮
在0℃，向1.4M NaOH溶液中加入0.9mol 5-溴-3-羟基-1H-吡啶-2-酮[34206-49-0]。让该混合物搅拌15分钟，在0℃小心地加入0.9mmol1-碘-3-甲氧基丙烷[61542-10-7]。将该混合物在室温搅拌3小时，然后用用乙酸中和至pH7。将该混合物用氯仿(10×)萃取，并将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。获得了本标题化合物，通过快速色谱法(SiO260F)从残余物中获得本标题化合物，并基于其Rf值鉴定。
39  2-碘-5-甲氧基-4-(3-甲氧基-丙氧基)-吡啶
在-78℃，于氩气氛下，将2mmol 2，6-二碘-3-甲氧基-4-(3-甲氧基-丙氧基)-吡啶加到4mmol正丁基锂在1.6ml己烷和10ml四氢呋喃内的溶液中。将该反应混合物在-78℃搅拌15分钟。加入2mmol水，让该反应混合物达到室温。将10％氯化铵水溶液加到该混合物中，用叔丁基甲基醚(3×)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。获得了本标题化合物，通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得本标题化合物，并基于其Rf值鉴定。
原料是如下所述制得的：
a)2，6-二碘-3-甲氧基-4-(3-甲氧基-丙氧基)-吡啶
向60mmol NaOH在50ml N，N-二甲基甲酰胺内的搅拌着的溶液中逐渐加入50mmol 2，6-二碘-3-甲氧基-吡啶-4-醇[437709-87-0]。将该反应混合物搅拌30分钟，然后冷却至0℃。加入60mmol 1-碘-3-甲氧基-丙烷[61542-10-7]，于室温将该混合物搅拌15分钟。向该混合物中加入水和乙酸乙酯，分离各层，将水层用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。获得了本标题化合物，通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得本标题化合物，并基于其Rf值鉴定。
40  2-碘-5-甲氧基-4-(4-甲氧基-丁基)-吡啶
在-78℃，于氩气氛下，将2mmol 2，6-二碘-3-甲氧基-4-(4-甲氧基-丁基)-吡啶加到4mmol正丁基锂在1.6ml己烷和10ml四氢呋喃内的溶液中。将该反应混合物在-78℃搅拌15分钟。加入2mmol水，将该反应混合物温热至室温。向该混合物中加入10％氯化铵水溶液，然后用叔丁基甲基醚(3×)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。获得了本标题化合物，通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得本标题化合物，并基于其Rf值鉴定。
原料是如下所述制得的：
a)2，6-二碘-3-甲氧基-4-(4-甲氧基-丁基)-吡啶
向60mmol NaOH在50ml N，N-二甲基甲酰胺内的搅拌着的溶液中逐渐加入50mmol 2，6-二碘-4-(4-甲氧基-丁基)-吡啶-3-醇。将该反应混合物搅拌30分钟，然后冷却至0℃。加入60mmol甲基碘，把该混合物在室温搅拌15分钟。向该混合物中加入水和乙酸乙酯，分离各层并将水层用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。获得了本标题化合物，通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得本标题化合物，并基于其Rf值鉴定。
b)2，6-二碘-4-(4-甲氧基-丁基)-吡啶-3-醇
在20℃，向0.1mol 4-(4-甲氧基-丁基)-吡啶-3-醇和0.21mol碳酸钾在1L水内的搅拌着的溶液中加入0.1mol碘。将该混合物搅拌直至颜色消失。用浓盐酸将该反应混合物调节至pH3。通过过滤收集形成的固体。通过用乙醇重结晶从固体中获得了本标题化合物，并基于其Rf值鉴定。
c)4-(4-甲氧基-丁基)-吡啶-3-醇
将39mmol乙酸4-(4-甲氧基-丁基)-吡啶-3-基酯在20ml乙酸中的混合物于70℃加热30分钟。冷却后，加入75ml乙醚/戊烷(1∶5)，通过过滤收集沉淀。通过用甲苯重结晶从固体中获得了本标题化合物，并基于其Rf值鉴定。
d)乙酸4-(4-甲氧基-丁基)-吡啶-3-基酯
向9.9mmol乙酸4-(4-甲氧基-丁-1-炔基)-吡啶-3-基酯和0.51mmol喹啉在230ml乙酸乙酯内的脱气溶液中加入0.56mmol 10％Pd/C。将该悬浮液在常压氢气下剧烈搅拌2小时。通过过滤除去催化剂，将溶剂蒸发。获得了本标题化合物，通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得本标题化合物，并基于其Rf值鉴定。
e)乙酸4-(4-甲氧基-丁-1-炔基)-吡啶-3-基酯
在氩气氛下，将0.95mmol二氯化钯二-三苯基膦和0.97mmol氯化铜溶解在64ml四氢呋喃中。一次性加入30mmol乙酸4-碘-吡啶-3-基酯[289473-46-7]和38mmol 4-甲氧基-丁-1-炔(36678-08-7]在50ml四氢呋喃中的溶液，将该反应混合物在室温搅拌1小时。加入300ml乙醚，过滤出沉淀。将滤液依次用饱和氯化铵水溶液(3×)、水(2×)和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。获得了本标题化合物，通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得本标题化合物，并基于其Rf值鉴定。
41  6-溴-1-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基-1H-吲唑
将10.90g甲磺酸2-乙酰基-5-溴-苯基酯、7.75g(3-甲氧基-丙基)-肼和7.17g乙酸铵在100ml邻二甲苯中的混合物回流3天，连续分离出在反应期间形成的水。然后将该反应混合物冷却至室温，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得本标题化合物，为橙黄色油状物。Rf＝0.38(1∶1EtOAc-庚烷)。Rt＝4.52(梯度I)。
原料是如下所述制得的：
a)甲磺酸2-乙酰基-5-溴-苯基酯
在0℃，将4.42ml甲磺酰基氯滴加到10.0g 1-(4-溴-2-羟基-苯基)-乙酮[30186-18-6]和13.0ml三乙胺在200ml二氯甲烷内的溶液中。1小时后，如下所述将该反应混合物后处理：倒入250ml冷1N HCl内，用叔丁基甲基醚(2×)萃取。将合并的有机层依次用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。通过用二异丙基醚重结晶从残余物中获得了本标题化合物。Rf＝0.51(1∶1EtOAc-庚烷)。Rt＝3.94(梯度I).m.p.62.0-62.1℃。
b)(3-甲氧基-丙基)-肼
在室温将22.0g 1-溴-3-甲氧基-丙烷[3686541-5]滴加到130ml肼水合物40ml乙醇内的混合物中。搅拌2小时后，将该反应混合物在40℃温热1小时，再冷却至室温，然后通过蒸发浓缩。然后连续用乙醚萃取2天，将冷却的乙醚溶液用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩，获得了本标题化合物的粗产物，为黄色油状物，其不用任何进一步纯化直接用于下一步骤。
残基NR1R2：
Figure A20058000873300571
对应于上述残基NR1R2的保护或未保护的胺或相应的前体是根据文献中已知的方法制得的，并且举例如下：
R  1-环己基-环丁烷甲酸
将2.04g 1-(4-氯-苯基)-环丁烷甲酸[50921-39-6]、0.875g乙酸钠和0.20g 10％Pd/C在15ml甲醇中的混合物于室温和0.1巴氢化1小时。通过经由Hyflo过滤除去催化剂，向滤液中加入0.20g Nishimura′s催化剂。将该混合物在室温和4巴压力下氢化1.5小时。通过经由Hyflo过滤除去催化剂，并通过蒸发浓缩，获得了本标题化合物，为无色油状物，其不用进一步纯化直接使用。Rt＝4.44(梯度1)。
U  2-甲基-2-吡啶-2-基-丙酸
在室温将0.275g 2-甲基-2-吡啶-2-基-丙酸甲酯[CAS 476429-22-8]在10ml甲醇中的溶液与3.65ml 1M氢氧化锂水溶液混合。搅拌12小时后，用1M HCl将该反应混合物调节至pH 6-7，并通过蒸发浓缩。将残余物溶解在60ml 5∶1乙酸乙酯/甲醇中，用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩，获得了本标题化合物的粗产物，为黄色固体，其不用进一步纯化直接使用。
X  2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-丙酸
将0.795 9 of 2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-丙酸乙酯在3ml乙醇中的溶液与3ml 40％氢氧化钾水溶液混合，然后加热至回流。4小时后，将该反应混合物冷却至室温，真空除去乙醇。用4M HCl将剩余水溶液酸化(pH2-3)，然后用叔丁基甲基醚(2×)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩，获得了本标题化合物的粗产物，为黄色固体。Rf＝0.10(1∶3EtOAc-庚烷)。
原料是如下所述制备的：
a)2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-丙酸乙酯
在-78℃，将1g(四氢-吡喃-4-基)-乙酸乙酯[103260-44-2]在3ml无水四氢呋喃中的溶液滴加到二异丙基氨基锂(由1ml二异丙基胺和4.3ml 1.6M丁基锂在己烷中的溶液新制备的)在5ml无水四氢呋喃内的溶液中。将该反应混合物在-78℃搅拌15分钟，然后加入0.46ml甲基碘，用15分钟让该混合物温热至0℃。将该反应混合物再次冷却至-78℃，然后滴加二异丙基氨基锂(由1ml二异丙基胺和4.3ml 1.6M丁基锂在己烷中的溶液新制备的)在5ml无水四氢呋喃内的溶液。将该反应混合物在-78℃搅拌15分钟，然后加入0.46ml甲基碘，让该混合物温热至0℃。2小时后，将该反应混合物用20ml 1M HCl处理，然后用叔丁基甲基醚(2×)萃取。将合并的有机相用洗涤盐水，用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得本标题化合物，为无色油状物。Rf＝0.27(1∶5 EtOAc-庚烷)。
AA  4-(1-羧基-1-甲基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将0.052g 2-甲基-2-哌啶-4-基丙酸甲酯置于2ml二氧杂环己烷内，将该混合物与2ml 3M NaOH混合。将该反应化物在室温搅拌30分钟，加入0.079g二碳酸二叔丁酯。然后将该反应混合物在室温搅拌16小时，用2M HCl调节至pH＝6，用乙酸乙酯(2×)萃取。将合并的有机相用洗涤盐水，用硫酸钠干燥，并浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得本标题化合物，为无色油状物。
Rf＝0.45(1∶2 EtOAc-庚烷)。
原料是如下所述制得的：
a)2-甲基-2-哌啶-4-基丙酸甲酯盐酸盐
在高压釜内，将0.115g 2-甲基-2-吡啶-4-基丙酸甲酯[79757-27-0]溶解在5ml甲醇中。将该溶液与0.35ml 1.2M HCl的甲醇溶液和0.012g氧化铂(IV)混合，将该反应混合物在4巴和23℃氢化46小时。将催化剂经由Hyflo过滤除去，并通过蒸发将滤液浓缩。获得了本标题化合物，为浅棕色残余物。Rf＝0.05(200∶20∶1二氯甲烷-甲醇-25％浓氨水)。
DD  2-甲基-2-(1-甲基-哌啶-3(R，S)-基)-丙酸
将0.200g 2-甲基-2-(1-甲基-哌啶-3(R，S)-基)-丙酸甲酯溶解在4ml甲醇中，加入4ml 1M氢氧化锂水溶液，将该混合物在室温搅拌16小时。将该反应混合物用1M HCl处理，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并有机相，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，获得了本标题化合物，为无色油状物。Rf 0.15(150∶54∶10∶1二氯甲烷-甲醇-乙酸-水)。
原料是如下所述制得的：
a)2-甲基-2-(1-甲基-哌啶-3(R，S)-基)-丙酸甲酯
将0.370g 2-甲基-2-哌啶-3(R，S)-基-丙酸甲酯盐酸盐溶解在0.5ml3M NaOH中。加入2ml甲酸和0.19ml甲醛(35％水溶液)，将该反应溶液在60℃温热20小时。将该溶液冷却至室温，用3M NaOH中和至pH 8-9，并用二氯甲烷(3×10ml)萃取。将合并的有机相用水(10ml)洗涤，用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，获得了本标题化合物，为无色油状物。Rf 0.19(200∶20∶1二氯甲烷-甲醇-25％浓氨水)。
b)2-甲基-2-哌啶-3(R，S)-基-丙酸甲酯盐酸盐
将0.823g 2-甲基-2-吡啶-3-基丙酸甲酯[476429-23-9]和0.062g氧化铂(IV)水合物混合在8ml甲醇与1.7ml 1.2M HCl的甲醇溶液中的混合物氢化5.5小时。将催化剂经由Hyflo过滤除去，通过蒸发把滤液浓缩，获得了本标题化合物的粗产物，为棕色油状物，其不用进一步纯化直接用于下一步骤。
GG  2-(顺式-4-羟基-环己基)-2-甲基-丙酸
将0.200g 2-(顺式-4-羟基-环己基)-2-甲基-丙酸甲酯溶解在4ml甲醇中。加入4ml 1M氢氧化锂溶液，将2该混合物在室温搅拌16小时。然后将该反应混合物用1M HCl中和，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)基于Rf值鉴定出本标题化合物。
原料是如下所述制得的：
a)2-(顺式-4-羟基-环己基)-2-甲基-丙酸甲酯和2-(反式-4-羟基-环己基)-2-甲基-丙酸甲酯
将2.0g 2-(顺式/反式-4-羟基-环己基)-2-甲基-丙酸在40ml甲醇中的溶液冷却至0℃。滴加20ml 2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷在己烷中的溶液，并将该反应溶液在室温静置1小时。将该溶液减压浓缩，把残余物置于乙酸乙酯中。将该溶液用饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，获得了本标题化合物，为无色油状物，首先洗脱下来的是顺式异构体。Rf(顺式)＝0.11(1∶3 EtOAc-庚烷)；Rf(反式)＝0.09(1∶3 EtOAc-庚烷)。
b)2-(顺式/反式-4-羟基-环己基)-2-甲基-丙酸
将2.690g 2-(4-羟基-苯基)-2-甲基-丙酸[29913-51-7]溶解在20ml水和30ml 1M NaOH溶液中。加入0.200g阮内镍，将该反应混合物在50巴和150℃氢化24小时。将催化剂经由Hyflo过滤除去，并通过蒸发将滤液浓缩。把残余物置于200ml水中，将该溶液用1M HCl中和至pH6。然后将该反应混合物用二氯甲烷(2×200ml)萃取，用乙酸乙酯(2×20ml)萃取，将合并的有机相用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩，获得了本标题化合物，为约1∶4的顺式/反式-异构体混合物。白色固体不用进一步纯化直接用于下一步骤。
II  2-(顺式-4-甲氧基-环己基)-2-甲基-丙酸
将0.200g 2-(顺式-4-甲氧基-环己基)-2-甲基-丙酸甲酯溶解在4ml甲醇中。加入4ml 1M氢氧化锂水溶液，将该混合物在室温搅拌16小时。然后将该反应混合物用1M HCl中和，并减压浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中基于Rf值鉴定出本标题化合物。
原料是如下所述制得的：
a)2-(顺式-4-甲氧基-环己基)-2-甲基-丙酸甲酯
将0.500g 2-(顺式-4-羟基-环己基)-2-甲基-丙酸甲酯(残基GGa)溶解在5ml无水四氢呋喃中。分批加入0.120g氢化钠(60％分散液)，将该混合物在40℃搅拌1小时。加入甲基碘(0.233ml)，将该混合物在40℃加热5小时。然后将该反应混合物冷却至室温，用5ml水中止反应，用叔丁基甲基醚(2×50ml)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中基于Rf值鉴定出本标题化合物。
KK  反式-2-[2-叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-环己基]-2-甲基-丙酸
将咪唑(0.310g)加到0.337g反式-(2-(2-羟基-环己基)-2-甲基丙酸[34440-72-7]和0.682g叔丁基-二甲基-氯甲硅烷在7ml无水N，N-二甲基甲酰胺内的溶液中。将该混合物在室温静置2小时，然后在50℃温热12小时。将该反应混合物倒入水(30ml)内，将该混合物用叔丁基甲基醚(2×50ml)萃取。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)和盐水(30ml)洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。把残余物置于9ml甲醇和3ml四氢呋喃中，在室温将所得混合物用10％碳酸钾水溶液(3ml)处理1小时。将该反应溶液减压浓缩至初始体积的一般，用1M HCl调节至pH 5。将该混合物用叔丁基甲基醚(2×50ml)萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过快速色谱法(SiO260F)纯化残余物，获得了本标题化合物，为白色固体。Rf 0.64(1∶2EtOAc-庚烷)。
LL  2-(3(S)-羟基-环己-1(R)-基)-2-甲基-丙酸
将1.00g 2-(3-(S)-羟基-环己-1(R)-基)-2-甲基-丙酸乙酯溶解在30ml甲醇中。加入30ml 1M氢氧化锂水溶液，将该混合物在室温搅拌16小时。将该反应混合物用1M HCl中和，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中基于其Rf值鉴定出本标题化合物。
原料是如下所述制得的：
a)2-(3(S)-羟基-环己-1(R)-基)-2-甲基-丙酸乙酯
在0℃，将3ml 1M氟化四丁基铵在四氢呋喃中的溶液加到1.00g2-[3(S)-(叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基)-环己-(1R)-基]-2-甲基-丙酸乙酯在3ml四氢呋喃内的溶液中。将该反应在室温静置1小时，然后用叔丁基甲基醚(20ml)稀释，用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中基于其Rf值鉴定出本标题化合物。
b)2-[3(S)-(叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基)-环己-1(R)-基]-2-甲基-丙酸乙酯
将21ml二异丙基氨基锂(约1M在四氢呋喃/己烷中的溶液)冷却至-78℃。用15分钟滴加3.72g[3(S)-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基-氧基)-环己-1(R)-基]-乙酸乙酯(197091-18-2)在20ml四氢呋喃中的溶液，同时将温度保持在-78℃。将该反应溶液在-78℃搅拌30分钟，一次性加入甲基碘(1.31ml)。用30分钟将该反应混合物温热至0℃，然后再次冷却至-78℃。用15分钟滴加二异丙基氨基锂溶液(21ml)，将该反应混合物在-78℃搅拌30分钟。一次性加入1.31ml甲基碘，用16小时将该反应混合物温热至室温。将该反应混合物用0.1M HCl(50ml)处理，然后用叔丁基甲基醚(3×50ml)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中基于其Rf值鉴定出本标题化合物。
MM  反式-2-(4-乙酰基氨基-环己基)-2-甲基-丙酸
将0.200g反式-2-(4-乙酰基氨基-环己基)-2-甲基-丙酸甲酯溶解在4ml甲醇中。加入4ml 1M氢氧化锂水溶液，将该混合物在室温搅拌16小时。将该反应混合物用1M HCl中和，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，通过蒸发将合并的有机相浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中基于其Rf值鉴定出本标题化合物。
原料是如下所述制得的：
a)反式-2-(4-乙酰基氨基-环己基)-2-甲基-丙酸甲酯
向圆底烧瓶中加入0.422g反式-2-(4-叠氮基-环己基)-2-甲基-丙酸甲酯。加入0.71ml硫代乙酸，将该溶液在室温搅拌1小时，反应完全后，通过蒸发将该反应混合物浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中基于其Rf值鉴定出本标题化合物。
b)反式-2-(4-叠氮基-环己基)-2-甲基-丙酸甲酯
将叠氮化钠(0.761g)加到0.898g顺式-2-(4-甲磺酰基氧基-环己基)-2-甲基-丙酸甲酯在7ml N，N-二甲基甲酰胺内的溶液中。将该反应混合物在100℃温热至16小时。将该混合物冷却至室温，用20ml水稀释，用叔丁基甲基醚(3×30ml)萃取。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中基于其Rf值鉴定出本标题化合物。
c)顺式-2-(4-甲磺酰基氧基-环己基)-2-甲基-丙酸甲酯
将1.00g 2-(顺式-4-羟基-环己基)-2-甲基-丙酸甲酯(残基GGa)、1.38ml三乙胺和0.061g 4-二甲基氨基吡啶在20ml二氯甲烷中的溶液冷却至0℃。加入甲磺酰氯(0.50ml)，把该溶液在室温静置16小时。将该溶液倒入饱和碳酸氢钠水溶液内，分离各相。将水相用二氯甲烷(2×50ml)萃取，将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中基于其Rf值鉴定出本标题化合物。
PP  (R)-环己基-甲氧基-乙酸
向高压釜中加入1.00g(R)-α-甲氧基-苯基乙酸[24190-08-7]在20ml甲醇中的溶液。加入0.100g Nishimura催化剂，将该混合物在4巴和20℃氢化1小时。将该混合物经由Hyflo过滤，通过蒸发将滤液浓缩，获得了本标题化合物，为无色油状物。该粗产物不用进一步纯化直接使用。Rf＝0.84(150∶54∶10∶1二氯甲烷-甲醇-水-乙酸)。
UU  2-咪唑-1-基-2-甲基-丙酸
将1.54g 2-咪唑-1-基-2-甲基-丙酸乙酯[73828-88-3]溶解在20ml甲醇中。加入20ml 3M NaOH，将该混合物在60℃搅拌16小时。然后将该反应混合物用1M HCl中和，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中基于其Rf值鉴定出本标题化合物。
AAA  2-环己基-丙烷-2-磺酰氯
将2mmol三氯氧化磷加到1mmol 2-环己基-丙烷-2-磺酸在乙腈内的溶液中，并且将该反应混合物加热回流2小时。将该反应混合物冷却至室温，通过加入水来小心地中止反应，用叔丁基甲基醚萃取。将有机相用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。本标题化合物的粗产物不用进一步纯化直接使用。
原料是如下所述制得的：
a)2-环己基-丙烷-2-磺酸
将10ml过氧化氢水溶液(30％wt)加到1mmol 2-环己基-丙烷-2-硫醇在乙酸内的搅拌着的溶液中，然后将该混合物在60℃加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，把溶剂减压除去。本标题化合物的粗产物不用进一步纯化直接使用。
b)2-环己基-丙烷-2-硫醇
将1mmol硫脲加到1mmol(1-溴-1-甲基-乙基)-环己烷[BRN2424910]在甲醇内的搅拌着的溶液中，将该混合物在室温搅拌12小时。减压除去溶剂，然后把残余物悬浮在10ml 2N NaOH中，在60℃加热3小时。将该反应混合物冷却至室温，用叔丁基甲基醚(3×)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。本标题化合物的粗产物不用进一步纯化直接使用。
BBB  (R)-3-(1-羧基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将1.045g(R)-3-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯置于5ml甲醇内，将该混合物与5ml 3M NaOH混合。然后将该混合物在60℃搅拌20小时。真空除去甲醇，把含水残余物用2M HCl酸化至pH2-3。将该混合物用乙酸乙酯(3×)萃取，将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。获得了本标题化合物，为无色油状物，其不用进一步纯化直接使用。
原料是如下所述制得的：
a)(R)-3-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将二异丙基氨基锂(由4.5ml二异丙基胺和19ml 1.6M丁基锂在己烷中的溶液)在20ml无水四氢呋喃中的溶液冷却至-78℃。滴加7.15g(R)-3-甲氧基羰基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯在40ml无水四氢呋喃中的溶液，同时把温度保持在-65至-70℃。将该反应溶液在-70℃搅拌15分钟。加入2.0ml甲基碘，用30分钟让该混合物温热至-20℃。将该反应混合物冷却至-78℃，然后滴加二异丙基氨基锂(由4.5ml二异丙基胺和19ml 1.6M丁基锂在己烷中的溶液)在20ml无水四氢呋喃中的溶液，同时把温度保持在-65至-70℃。将该反应溶液在-70℃搅拌15分钟。加入2.0ml甲基碘，将该混合物温热至室温。将该反应混合物用50ml 0.1M HCl处理，用叔丁基甲基醚(2×)萃取。将合并的有机相用洗涤盐水，用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO260F)从残余物中获得本标题化合物，为浅黄色油状物。Rf＝0.36(1∶4EtOAc-庚烷)。
b)(R)-3-甲氧基羰基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将三乙胺(4.8ml)加到(R)-3-哌啶乙酸甲酯盐酸盐(ArchCorp.)在100ml二氯甲烷内的溶液中。将该反应溶液冷却至0℃，分批加入二碳酸二叔丁酯。将该反应溶液在室温静置16小时，然后倒入饱和碳酸氢钠水溶液内。分离各层。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO260F)从残余物中获得本标题化合物，为无色油状物。Rf＝0.54(1∶1EtOAc-庚烷)。
CCC  (S)-3-(1-羧基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
本标题化合物是按照关于残基BBB所述方法由(S)-3-哌啶乙酸酯盐酸盐(Arch Corp.)制得的。
DDD  (R)-2-甲基-2-(1-甲基-哌啶-3-基)-丙酸
将0.489g of(R)-2-甲基-2-(1-甲基-哌啶-3-基)-丙酸甲酯置于4ml甲醇中，将该混合物与4ml 3M NaOH混合。然后将该混合物在60℃搅拌6小时。真空除去甲醇，用2M HCl将含水残余物酸化至pH7。将该混合物减压浓缩。把残余物置于10ml乙醇中，通过过滤除去不溶盐。将滤液减压浓缩，获得了本标题化合物，为无色固体，其不用进一步纯化直接使用。
原料是如下所述制得的：
a)(R)-2-甲基-2-(1-甲基-哌啶-3-基)-丙酸甲酯
将0.992g 2-甲基-2-哌啶-3-基-丙酸甲酯盐酸盐溶解在2.2ml 2MNaOH中。将该溶液在室温搅拌10分钟。加入7ml甲酸和0.900ml 36％甲醛水溶液，将该混合物在60℃温热16小时。将该溶液减压浓缩。把残余物置于水中，用饱和碳酸钠溶液将pH调节至8-9。将该混合物用乙酸乙酯(3×)和四氢呋喃(2×)萃取，将合并的萃取液用硫酸钠干燥，并浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得本标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.23(200∶20∶1二氯甲烷/甲醇/25％浓氨水)。
b)(R)-2-甲基-2-哌啶-3-基-丙酸甲酯盐酸盐
将1.030g(R)-3-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯置于10ml 4M HCl的二氧杂环己烷溶液中。将该反应溶液在室温静置1小时，然后减压浓缩，获得了本标题化合物，为无色固体，其不用进一步纯化直接使用。
EEE  (S)-2-甲基-2-(1-甲基-哌啶-3-基)-丙酸
本标题化合物是按照关于残基DDD所述的方法由(S)-3-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得的。
FFF  反式-(4-二甲基氨基-环己基)-甲基-丙酸
本标题化合物是按照关于残基BBB本标题化合物是按照关于残基反式-(4-二甲基氨基-环己基)-乙酸甲酯[CAS609805-50-7]制得的。
GGG  顺式-(4-二甲基氨基-环己基)-甲基-丙酸
将0.500g顺式-(4-二甲基氨基-环己基)-甲基-丙酸甲酯置于5ml甲醇中，将该混合物与5ml 3M NaOH混合。然后将该混合物在60℃搅拌16小时。真空除去甲醇，用2M HCl将含水残余物酸化至pH7。将该混合物减压浓缩。把残余物置于10ml乙醇中，通过过滤除去不溶盐。将滤液减压浓缩，获得了本标题化合物，其不用进一步纯化直接使用。
原料是如下所述制得的：
a)顺式-(4-二甲基氨基-环己基)-甲基-丙酸甲酯
将0.354g反式-2-甲基-2-[4-(甲苯-4-磺酰基氧基)-环己基]-丙酸甲酯在10ml 60％二甲基胺水溶液中的溶液于100℃加热48小时。将该反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷(3×)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，并浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，获得了基于其Rf值鉴定的本标题化合物。
b)反式-2-甲基-2-[4-(甲苯-4-磺酰基氧基)-环己基]-丙酸甲酯
将0.400g反式-2-(4-羟基-环己基)-2-甲基-丙酸甲酯(残基HH)溶解在10ml二氯甲烷中。加入三乙胺(0.42ml)和4-二甲基氨基吡啶(0.012g)，将该溶液冷却至0℃。分批加入0.419g对甲苯磺酰氯，然后将该反应混合物在室温搅拌16小时。将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并分离各层。将水层用二氯甲烷萃取，将合并的有机层用硫酸钠干燥，并浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，获得了基于其Rf值鉴定的本标题化合物。
HHH  (R)-2-(1-羧基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
本标题化合物是按照关于残基BBB所述的方法由(R)-2-甲氧基羰基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯[CAS 813433-73-7]制得的。
III  (S)-2-(1-羧基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
本标题化合物是按照关于残基BBB所述的方法由(S)-2-甲氧基羰基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯[CAS 131134-77-5]制得的。
JJJ  (R)-2-甲基-2-(1-甲基-哌啶-2-基)-丙酸
本标题化合物是按照关于残基DDD所述的方法制得的。
KKK  (S)-2-甲基-2-(1-甲基-哌啶-2-基)-丙酸
本标题化合物是按照关于残基EE所述的方法制得的。
MMM  2-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-丙酸
将1.96g 2-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-丙酸乙酯置于10ml甲醇中，将该混合物与10ml 3M NaOH混合。然后将该混合物在60℃搅拌16小时。真空除去甲醇，用2M HCl将含水残余物酸化至pH7。将该混合物减压浓缩。把残余物置于10ml乙醇中，通过过滤除去不溶盐。将滤液减压浓缩，获得了本标题化合物，其不用进一步纯化直接使用。
原料是如下所述制得的：
a)2-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-丙酸乙酯
将1.82g 2-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基-丙酸乙酯[CAS 21149-99-5]在20ml无水N，N-二甲基甲酰胺中的溶液用0.480g氢化钠(60％分散液)处理。将该混合物于60℃搅拌30分钟。加入0.81ml甲基碘，将该混合物在60℃搅拌4小时。将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液内，用叔丁基甲基醚(3×)萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，获得了基于其Rf值鉴定的本标题化合物。
NNN  2-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基-丙酸
将3.334g 2-(1-苄基-1H-咪唑-2-基-2-甲基-丙酸苄酯在乙醇(50ml)中于440psi和50℃氢化24小时。通过经由Hylfo过滤除去催化剂，将滤液减压浓缩，获得了本标题化合物，其可不用进一步纯化直接使用。
原料是如下所述制得的：
a)2-(1-苄基-1H-咪唑-2-基-2-甲基-丙酸苄酯
在0℃，将3.06g(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-乙酸苄酯[CAS 123566-36-9]在20ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液用0.960g氢化钠(60％分散液)处理。将该混合物在0℃搅拌30分钟，加入1.50ml甲基碘。将该反应混合物在室温搅拌1小时，倒入饱和碳酸氢钠水溶液内，用叔丁基甲基醚(3×)萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，获得了基于其Rf值鉴定的本标题化合物。
OOO  2-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-丙酸
本标题化合物是按照关于残基MMM所述的方法由2-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-丙酸乙酯制得的。
原料是如下所述制得的：
a)2-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-丙酸乙酯
本标题化合物是按照关于残基NNNa所述的方法由(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙酸乙酯[CAS 130082-60-9]制得的。
PPP(R，S)-2-(1，4-二氮杂-二环[2.2.2]辛-2-基)-2-甲基-丙酸
本标题化合物是按照关于残基BBB所述的方法由(R，S)-(1，4-二氮杂-二环[2.2.2]辛-2-基)-乙酸甲酯[CAS171351-26-1]制得的。
实施例化合物1A-1QQQ对应于下式：
Figure A20058000873300691
其中R6对应于上面规定的残基1，并且在各种情况下NR1R2对应于一个上面规定的残基A-QQQ。由*代表的原子是键合位点。另外的实施例化合物2A-41QQQ因此是式(II)化合物，其中NR1R2基团具有所有上文关于给定的R6(上面的残基定义2-41)的残基定义(A-QQQ)。因此，实施例化合物3A是化合物3-氨基-1-异丙基氨基-5-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-6-甲基庚-2-醇。按照类似于下面描述的制备方法，获得了实施例化合物1A-41QQQ。
实施例3A
3-氨基-1-异丙基氨基-5-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-6-甲基庚-2-醇二盐酸盐
将0.030g{1-(1-羟基-2-异丙基氨基乙基)-3-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯在1ml 4M HCl(在二氧杂环己烷中的溶液)中的溶液于0℃-20℃搅拌2小时，然后通过蒸发浓缩至干，把溶解在1ml叔丁醇中，冷冻并且在高度真空下冷冻干燥。从残余物中基于Rf值鉴定了本标题化合物。
原料是如下所述制得的：
a){1-(1-羟基-2-异丙基氨基乙基)-3-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯
将0.032g{3-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-4-甲基-1-环氧乙烷基戊基}氨基甲酸叔丁酯在1ml异丙醇和0.044ml异丙基胺中的溶液于70℃搅拌。反应完全(TLC监测)后，通过蒸发将该反应混合物浓缩，把残余物与水混合，用叔丁基甲基醚(2×)萃取。将合并的有机相依次用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中基于Rf值鉴定出本标题化合物。
b){3-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-4-甲基-1-环氧乙烷基戊基}氨基甲酸叔丁酯
将1.29g碘化三甲基锍和0.66g叔丁醇钾在高度真空下搅拌过夜，与8ml四氢呋喃混合，然后冷却至0℃。滴加1.01g{1-甲酰基-3-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯在8ml二甲亚砜中的溶液。反应完全(TLC监测)后，将该反应混合物在水与叔丁基甲基醚之间分配，将水相再次用叔丁基甲基醚(2×)萃取。将合并有机相依次用水(3×)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中基于Rf值鉴定出本标题化合物。
c){1-甲酰基-3-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯
在0℃，依次将1.27ml三乙胺和(用20分钟)1.60g三氧化硫-吡啶络合物在6ml二甲亚砜中的溶液滴加到1.44g{1-羟基甲基-3-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯在10ml二氯甲烷内的溶液中。40分钟后，滴加10ml冰水，将该反应混合物在10℃再搅拌10分钟。将该反应混合物用二氯甲烷(3×)萃取，将合并的有机相依次用10％硫酸氢钠水溶液、水、10％碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并通过蒸发浓缩。从残余物中获得了本标题化合物的粗产物，为浅黄色泡沫状物。Rf＝0.73(2∶1 EtOAc-庚烷)。Rt＝5.48(梯度I)。
d){1-羟基甲基-3-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯
在室温将1.82g 4-{2-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-3-甲基丁基}-2，2-二甲基唑烷-3-甲酸叔丁酯在30ml二氯甲烷中的溶液与0.070g对甲苯磺酸一水合物混合。1小时后，通过蒸发将该反应混合物浓缩，通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得了本标题化合物，为无色油状物。Rf＝0.50(3∶1 EtOAc-庚烷)。Rt＝5.16(梯度I)。
e)4-{2-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-3-甲基丁基}-2，2-二甲基唑烷-3-甲酸叔丁酯
将2.80g 4-(2-{(2-甲氧基乙酰氧基)-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基]-甲基}-3-甲基丁基)-2，2-二甲基唑烷-3-甲酸叔丁酯(非对映体混合物)在140ml乙醇中的溶液在0.294ml乙醇胺和3.34g 10％Pd/C存在下氢化3.5小时。将该反应混合物通过过滤纯化，并通过蒸发将滤液浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得本标题化合物，为无色油状物。Rf＝0.48(1∶1 EtOAc-庚烷)。Rt＝29.41(梯度II)。
f)4-(2-{(2-甲氧基乙酰氧基)-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基]甲基}-3-甲基丁基)-2，2-二甲基唑烷-3-甲酸叔丁酯(非对映体混合物)
在0℃，将2.48g 4-(2-{羟基-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基]甲基}-3-甲基丁基)-2，2-二甲基唑烷-3-甲酸叔丁酯(非对映体混合物)在70ml甲苯中的溶依次与1.04ml吡啶、1.11ml甲氧基乙酰氯和0.62g 4-二甲基氨基吡啶混合。将该反应混合物在0℃搅拌3.5小时。将所得混合物倒入0.1N HCl(冷)内，用叔丁基甲基醚(2×)萃取。将合并的有机相依次用水、1M碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并通过蒸发将滤液浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得本标题化合物(非对映体混合物)，为白色泡沫状物。Rf＝0.32(1∶1 EtOAc-庚烷)。Rt＝26.14(梯度II)。
g)4-(2-{羟基-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基]-甲基}-3-甲基丁基)-2，2-二甲基唑烷-3-甲酸叔丁酯(非对映体混合物)
将12.51ml二丁基镁(1M在庚烷中的溶液)在70ml四氢呋喃中的溶液冷却至0℃，与7.80ml正丁基锂(1M在己烷中的溶液)混合。10分钟后，将该混合物与3.60g 5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚(残基3)和0.14ml N-甲基吗啉在15ml四氢呋喃中的溶液混合，在0℃搅拌30分钟。将该反应混合物冷却至-78℃，与3.02g 4-(2-甲酰基-3-甲基丁基)-2，2-二甲基唑烷-3-甲酸叔丁酯15ml四氢呋喃中的溶液用2分钟混合。将所得混合物在-78℃搅拌45分钟，然后依次依次用1M氯化铵溶液处理，用水稀释，用叔丁基甲基醚(3×)萃取。将合并的有机相依次用0.5N HCl(冷)(2×)、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并过滤，并通过蒸发将滤液浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得本标题化合物(非对映体混合物)，为白色泡沫状物。Rf＝0.21(1∶2EtOAc-庚烷)。Rt＝24.2/25.4(梯度II)。
h)4-(2-甲酰基-3-甲基丁基)-2，2-二甲基唑烷-3-甲酸叔丁酯
在0℃将6.97ml三乙胺滴加到3.0g 4-(2-羟基甲基-3-甲基丁基)-2，2-二甲基唑烷-3-甲酸叔丁酯在11ml二甲亚砜和55ml二氯甲烷内的溶液中。分3批以10分钟的时间间隔加入5.23g三氧化硫-吡啶络合物，将该反应混合物在0℃搅拌3小时。将该反应混合物倒入冰水内，用饱和硫酸氢钾水溶液调节至pH＝2.5，用乙醚(3×)萃取，将合并有机相依次用水和5％碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。从残余物中获得了本标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.46(1∶2 EtOAc-庚烷)。
i)4-(2-羟基甲基-3-甲基丁基)-2，2-二甲基唑烷-3-甲酸叔丁酯
将15.40g 4-(2-苄氧基甲基-3-甲基丁基)-2，2-二甲基-唑烷-3-甲酸叔丁酯在450ml四氢呋喃中的溶液在3.07g 10％Pd/C存在下于室温氢化2小时。通过过滤纯化该反应混合物，并通过蒸发将滤液浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得了本标题化合物，为浅黄色油状物。Rf＝0.28(1∶2 EtOAc-庚烷)。Rt＝4.58(梯度I)。
j)4-(2-苄氧基甲基-3-甲基丁基)-2，2-二甲基唑烷-3-甲酸叔丁酯
在0℃，将14.70g(3-苄氧基甲基-1-羟基甲基-4-甲基戊基)-氨基甲酸叔丁酯和0.24g对甲苯磺酸一水合物在82ml二氯甲烷中的溶液与8.2ml 2-甲氧基丙烯混合。在室温反应22小时后，将该混合物倒入1M碳酸氢钠水溶液内，用叔丁基甲基醚(2×)萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得本标题化合物，为橙色油状物。Rt＝6.30(梯度I)。
k)(3-苄氧基甲基-1-羟基甲基-4-甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯
在室温将20.0g 4-苄氧基甲基-2-叔丁氧基羰基氨基-5-甲基己酸甲酯[180182-92-7]在320ml四氢呋喃中的溶液与2.64g硼氢化锂分批混合。4小时后，用1小时向该反应混合物中滴加200ml甲醇，然后通过蒸发小心地浓缩。把残余物与150ml甲醇混合，再次通过蒸发浓缩至干。将残余物与100g冰以及400ml 1N HCl混合，并用二氯甲烷(3×)萃取，将合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得本标题化合物，为米色油状物。Rf＝0.32(1∶1 EtOAc-庚烷)。Rt＝4.96(梯度I)。
实施例35G：
3-氨基-5-[8-(2-甲氧基乙氧基)萘-2-基甲基]-6-甲基-1-哌啶-1-基庚-2-醇二盐酸盐
按照类似于方法A的方法，使用0.20g{1-(1-羟基-2-哌啶-1-基乙基)-3-[8-(2-甲氧基乙氧基)萘-2-基甲基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯来制备本标题化合物。
原料是如下所述制得的：
a){1-(1-羟基-2-哌啶-1-基乙基)-3-[8-(2-甲氧基乙氧基)萘-2-基甲基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯
将0.23g{3-[8-(2-甲氧基乙氧基)萘-2-基甲基]-4-甲基-1-环氧乙烷基戊基}氨基甲酸叔丁酯在4ml异丙醇和0.99ml哌啶中的溶液于70℃搅拌。反应完全(TLC监测)后，通过蒸发将该反应混合物浓缩，把残余物与水混合，用叔丁基甲基醚(2×)萃取。将合并的有机相依次用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO260F)从残余物中基于Rf值鉴定出了本标题化合物。
b){3-[8-(2-甲氧基乙氧基)萘-2-基甲基]-4-甲基-1-环氧乙烷基戊基}-氨基甲酸叔丁酯
将3.87g碘化三甲化锍和1.98g叔丁醇钾在高度真空下搅拌过夜，与24ml四氢呋喃混合，然后冷却至0℃。滴加3.03g{1-甲酰基-3-[8-(2-甲氧基乙氧基)萘-2-基甲基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯在24ml二甲亚砜中的溶液。反应完全(TLC监测)后，将该反应混合物在水与叔丁基甲基醚之间分批，将水相用叔丁基甲基醚(2×)萃取。将合并有机相依次用水(3×)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中基于Rf值鉴定出了本标题化合物。
c){1-甲酰基-3-[8-(2-甲氧基乙氧基)萘-2-基甲基]-4-甲基戊基}-氨基甲酸叔丁酯
在0℃，依次将1.04ml三乙胺和1.31g三氧化硫-吡啶络合物的溶液加到0.86g{1-羟基甲基-3-[8-(2-甲氧基乙氧基)-萘-2-基甲基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯在8ml二氯甲烷内的溶液中。45分钟后，将该反应混合物与冰水小心地混合。将所得混合物倒入1N HCl/冰内，用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机相依次用水(2×)和盐水洗涤，通过经由Hyflo过滤纯化，用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。以该方法获得了本标题化合物的粗产物。
d){1-羟基甲基-3-[8-(2-甲氧基乙氧基)萘-2-基甲基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯
在室温将2.44g 2-叔丁氧基羰基氨基-4-[8-(2-甲氧基乙氧基)萘-2-基甲基]-5-甲基己酸乙酯在35ml四氢呋喃中的溶液与0.25g硼氢化锂分批混合。23小时后，滴加35ml甲醇，通过在40℃将所得混合物浓缩。将残余物再次与35ml甲醇混合，再次通过蒸发浓缩至干。把残余物与冰/1N HCl混合，用二氯甲烷(3×)萃取。将合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中基于Rf值鉴定出本标题化合物。
e)2-叔丁氧基羰基氨基-4-[8-(2-甲氧基乙氧基)萘-2-基甲基]-5-甲基己酸乙酯
在0℃，将1.94g 2-氨基-4-[8-(2-甲氧基乙氧基)萘-2-基甲基]-5-甲基己酸乙酯在16ml二氯甲烷中的溶液依次与1.11ml乙基二异丙基胺和1.2g二碳酸二叔丁酯在4ml二氯甲烷中的溶液混合。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中基于Rf值鉴定出本标题化合物。
f)2-氨基-4-[8-(2-甲氧基乙氧基)萘-2-基甲基]-5-甲基己酸乙酯
在室温，将1.57g 3，6-二乙氧基-2-{2-[8-(2-甲氧基乙氧基)萘-2-基甲基]-3-甲基丁基}-2，5-二氢吡嗪在14ml乙腈中的溶液与14ml 1NHCl混合。30分钟后，将该反应混合物倒入15ml饱和碳酸氢钠水溶液和15g冰的搅拌着的混合物中，将该混合物用二氯甲烷(3×)萃取。将合并的有机相用水(3×)洗涤，用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。从残余物中基于Rf值鉴定出了本标题化合物的粗产物。
g)3，6-二乙氧基-2-{2-[8-(2-甲氧基乙氧基)萘-2-基甲基]-3-甲基丁基}-2，5-二氢吡嗪
在-40℃，将3.03ml正丁基锂(1.6M在己烷中的溶液)滴加到0.884g 3，6-二乙氧基-2，5-二氢吡嗪在12ml四氢呋喃内的悬浮液中。20分钟后，滴加1.265g 7-(2-溴甲基-3-甲基丁基)-1-(2-甲氧基乙氧基)萘在5ml四氢呋喃中的溶液。将该反应混合物在-40℃搅拌30分钟，然后用1小时温热至-20℃。18小时后，通过蒸发将该反应混合物浓缩，将残余物在乙酸乙酯与水之间分配。将水相用乙酸乙酯(2×)萃取，将合并的有机相依次用水(2×)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。从残余物中基于Rf值鉴定出了本标题化合物的粗产物。
h)7-(2-溴甲基-3-甲基丁基)-1-(2-甲氧基乙氧基)萘
在0℃，将0.30g 2-[8-(2-甲氧基乙氧基)萘-2-基甲基]-3-甲基丁-1-醇在10ml二氯甲烷中的溶液与0.29g三苯基膦和0.20g N-溴琥珀酰亚胺混合。4小时后，通过蒸发将该反应混合物浓缩至约3ml，用己烷稀释，通过过滤纯化，然后通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中基于Rf值鉴定出本标题化合物。
i)2-[8-(2-甲氧基乙氧基)萘-2-基甲基]-3-甲基丁-1-醇
在0℃，将3ml硼烷-四氢呋喃络合物(1M在四氢呋喃中的溶液)滴加到0.32g 2-[8-(2-甲氧基乙氧基)萘-2-基甲基]-3-甲基丁酸在2ml四氢呋喃内的溶液中。在室温保持2小时后，将该反应混合物冷却至0℃，与5ml甲醇小心地混合，然后在室温搅拌1小时。通过蒸发将该反应混合物浓缩，把残余物再次溶解在甲醇中，并通过蒸发浓缩至干。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中基于Rf值鉴定出本标题化合物。
j)2-[8-(2-甲氧基乙氧基)萘-2-基甲基]-3-甲基丁酸
在0℃，将122ml过氧化物(30％)(滴加)和0.17g氢氧化锂一水合物依次加到0.95g 4(R)-苄基-3-{2-[8-(2-甲氧基乙氧基)-萘-2-基甲基]-3-甲基丁酰基}唑烷-2-酮在12ml四氢呋喃和4ml水内的溶液中。在室温反应6小时后，将该反应混合物冷却至0℃，与1.54g亚硫酸钠在9ml水中的溶液混合(负过氧化物试验)。用饱和碳酸氢钠水溶液将该反应混合物调节至pH 9.8，并通过过滤纯化，通过蒸发将四氢呋喃浓缩。将残余物用二氯甲烷(3×)洗涤，将合并的有机相用磷酸盐缓冲液/25％浓氨水溶液(pH 9.8)洗涤。将合并的水相用4N HCl调节至pH 3.0，用二氯甲烷(2×)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。从残余物中基于Rf值鉴定出了本标题化合物的粗产物。
k)4(R)-苄基-3-{2-[8-(2-甲氧基乙氧基)萘-2-基甲基]-3-甲基丁酰基}唑烷-2-酮
在-78℃，将0.31g 4(R)-苄基-3-(3-甲基丁酰基)唑烷-2-酮在2ml四氢呋喃中的溶液滴加到1.2ml二(三甲基甲硅烷基)氨基锂溶液(1M在四氢呋喃中的溶液)中。30分钟后，滴加0.30g 7-溴甲基-1-(2-甲氧基乙氧基)萘在2ml四氢呋喃中的溶液，用2小时让该反应混合物从-78℃温热至0℃。在0℃保持3小时后，将该反应混合物用5ml 1M氯化铵溶液处理，用水稀释，用叔丁基甲基醚(2×)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中基于Rf值鉴定出本标题化合物。
I)7-溴甲基-1-(2-甲氧基乙氧基)萘
在室温将0.198ml溴三甲基甲硅烷滴加到0.23g[8-(2-甲氧基乙氧基)萘-2-基]甲醇在5ml氯仿内的溶液中，1小时后，通过蒸发将该反应混合物浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中基于Rf值鉴定出本标题化合物。
m)[8-(2-甲氧基乙氧基)萘-2-基]甲醇
在0℃，将1.64ml二异丁基氢化铝(1.5M在甲苯中的溶液)滴加到0.26g 8-(2-甲氧基乙氧基)萘-2-甲酸甲酯(残基35)在20ml二氯甲烷内的溶液中。3小时后，将该反应溶液与2ml乙酸乙酯混合，搅拌1小时，然后与3ml 1M酒石酸钠钾溶液混合，之后再搅拌1小时。通过蒸发将该反应混合物浓缩，将残余物与水混合，用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机相依次用1M HCl和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中基于Rf值鉴定出本标题化合物。
实施例3J
1-{3-氨基-2-羟基-5-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-6-甲基庚基}哌啶-2-酮盐酸盐
将0.051g 1-(4-{2-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-3-甲基丁基}-2-氧代唑烷-5-基甲基)哌啶-2-酮、0.050g氢氧化锂水合物在1.5ml乙醇和1.5ml水中的溶液于100℃搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，倒入冰水内，用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得游离碱形式的本标题化合物。将其溶解在0.5ml二氧杂环机中，与20μl 4N HCl/二氧杂环己烷混合，在液氮中冷冻，在高度真空下冻干过夜。从残余物中基于Rf值鉴定出本标题化合物。
原料是如下所述制得的：
a)1-(4-{2-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-3-甲基丁基}-2-氧代唑烷-5-基甲基)哌啶-2-酮
将0.115g哌啶-2-酮、0.136g叔丁醇钾在3ml二甲亚砜中的混合物于室温搅拌30分钟，与0.26g{3-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-4-甲基-1-环氧乙烷基戊基}氨基甲酸叔丁酯(实施例3Ab)混合，然后在室温再搅拌过夜。将该反应混合物倒入冰水内内，用叔丁基甲基醚(2×)萃取。将合并的有机相依次用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中基于Rf值鉴定出本标题化合物。
实施例3K
N-{3-氨基-2-羟基-5-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-6-甲基庚基}-2，2-二甲基丙酰胺盐酸盐
将0.040g{1-[2-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-1-羟基乙基]-3-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯在1ml4M HCl(在二氧杂环己烷中的溶液)在0℃-20℃搅拌2小时，然后蒸发至干，把残余物溶解在1ml叔丁醇中，冷冻，在高度真空下冻干。
从残余物中基于Rf值鉴定出本标题化合物。
原料是如下所述制得的：
a){1-[2-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-1-羟基乙基]-3-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯
将0.035g{1-(2-氨基-1-羟基乙基)-3-[3-(3-甲氧基-丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯在0.60ml乙酸乙酯内的搅拌着的溶液依次与0.60ml 2M碳酸钠溶液和0.012ml新戊酰氯混合，并在室温搅拌1小时。将该反应溶液与水混合，用乙酸乙酯(2×)萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。从残余物中基于Rf值鉴定出本标题化合物。
b){1-(2-氨基-1-羟基乙基)-3-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯
将0.51g{1-(2-叠氮基-1-羟基乙基)-3-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯在15ml甲醇中的溶液在0.11g 10％Pd/C存在下氢化1小时。将该反应混合物通过过滤纯化，并通过蒸发浓缩。从残余物中基于Rf值鉴定出本标题化合物。
c){1-(2-叠氮基-1-羟基乙基)-3-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯
将0.59g{3-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-4-甲基-1-环氧乙烷基戊基}氨基甲酸叔丁酯(实施例3Ab)在12ml甲醇中的溶液与0.21g叠氮化钠以及0.12g氯化铵混合，并搅拌回流6小时。将该反应混合物冷却，倒入冰水内，用叔丁基甲基醚(2×)萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。从残余物中基于Rf值鉴定出本标题化合物。
实施例3WW
N-{3-氨基-2-羟基-5-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-6-甲基庚基}丙烷-2-磺酰胺盐酸盐
在0℃，将0.007ml丙烷-2-磺酰氯加到0.026g 1-(2-氨基-1-羟基乙基)-3-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯(实施例3Kb)和0.007ml三乙胺在1ml二氯甲烷内的溶液中。6小时后，通过蒸发将该反应混合物浓缩，通过快速色谱法(SiO260F)从残余物中基于Rf值鉴定出N-Boc中间体。将该N-Boc中间体溶解在0.82ml 4NHCl/二氧杂环己烷中，4小时后，通过蒸发将该反应混合物浓缩，把残余物溶解在0.5ml叔丁醇中，在液氮中冷冻，在高度真空下冷冻过夜。从残余物中基于Rf值鉴定出本标题化合物。

Claims (11)

1.下式化合物
Figure A2005800087330002C1
其中
X是亚甲基或羟基亚甲基；
R1是a)氢；或
b)C1-C8-烷基、C3-C8环烷基、C1-C8-烷酰基、C1-C8-烷氧基羰基、芳基-C0-C4烷基或杂环基-C0-C4-烷基，所述基团可以被1-4个下列取代基取代：C1-C8-烷基、卤素、氰基、氧化物、氧代基、三氟甲基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基、芳基或杂环基；
R2是a)C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C8-烷基磺酰基、C3-C8环烷基磺酰基、芳基-C0-C8-烷基磺酰基、杂环基磺酰基、C3-C12-环烷基-C1-C8-烷酰基、C3-C12-环烷基-C3-C8-环烷酰基、芳基-C1-C8-烷酰基、杂环基-C1-C8-烷酰基、芳基-C3-C8-环烷酰基、C1-C8-烷酰基、C1-C8-烷氧基羰基、任选N-单或N，N-二-C1-C8-烷基化的氨基甲酰基-C0-C8-烷基、芳基-C0-C4烷基或杂环基-C0-C4-烷基，所述基团可以被1-4个下列取代基取代：C1-C8-烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、C0-C6-烷基羰基氨基、卤素、氰基、羟基、氧化物、氧代基、三氟甲基、C1-C8-烷氧基、任选N-单或N，N-二-C1-C8-烷基化的氨基甲酰基、C1-C8-烷氧基羰基、C1-6-亚烷二氧基、芳基或杂环基；或
b)与R1以及它们所键合的氮原子一起是饱和或部分不饱和的4-8元杂环，所述杂环可包含另外的氮、氧或硫原子或-SO-或-SO2-基团，并且另外的氮原子可任选被C1-C8-烷基、C1-C8-烷酰基、C1-C8-烷氧基羰基、芳基或杂芳基取代，在这种情况下该杂环可以是双环或三环环系的部分，该环系具有最高达16个成员且第二个环还可包含氮、氧或硫原子或-SO-或-SO2-基团，第二个环的氮原子可任选被C1-C8-烷基、C1-C8-烷酰基、C1-C8-烷氧基羰基、芳基或杂芳基取代，所述的所有环系可被1-4个下列基团取代：C1-C8-烷基、卤素、羟基、氧化物、氧代基、三氟甲基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基氨基、C1-C8-烷基羰基氨基、C1-C8-烷基氨基、N，N-二-C1-C8-烷基氨基、芳基-C0-C4-烷基、芳氧基-C0-C4-烷基、芳基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基、芳氧基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基、杂环基-C0-C4-烷基、杂环基氧基-C0-C4-烷基、杂芳基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基或杂环基氧基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基；
R3是氢、C1-C4-烷基、C1-C8-烷氧基羰基或C1-C8-烷酰基；
R4是氢、C1-C4-烷基、C1-C8-烷氧基羰基或C1-C8-烷酰基；
R5分别独立地是氢、C1-C8-烷基，或者与它们所键合的碳原子一起是C3-C8-亚环烷基；
(A)R6是杂环基或多环不饱和烃基，所述基团被1-4个选自下列的基团取代：C1-C6-烷基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷氧基、C3-8-环烷氧基-C1-6-烷基、C3-8-环烷氧基-C1-6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、氨基-C1-6-烷基、氨基-C2-7-烷氧基、多卤代-C1-6-烷基、多卤代-C2-7-烷氧基、硝基、氨基、C2-C6-链烯基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷酰氧基、羟基、卤素、氧化物、氧代基、氰基、氨基甲酰基、羧基、C1-C6-亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基-C1-C6-烷基或苯基-C1-C6-烷氧基，每一所述基团任选被下列基团取代：卤素、C1-C6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-6-烷氧基羰基、羟基-C1-6-烷基或三氟甲基，吡啶基羰基氨基-C1-6-烷基、C2-7-链烯氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、甲氧基苄氧基、羟基苄氧基、亚甲二氧基苄氧基、二氧杂环戊烷基-C1-6-烷氧基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷氧基、羟基-C2-7-烷氧基、氨基甲酰基氧基-C2-7-烷氧基、吡啶基氨基甲酰基氧基-C2-7-烷氧基、苯甲酰基氧基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基羰基氨基-C2-7烷氧基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基羰基氨基-C2-7烷氧基、C3-8-环烷基羰基氨基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基羰基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、羟基-C2-7-烷氧基-C1-6-烷基、羟基-C2-7-烷氧基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羰基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基羰基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基羰基氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基-羰基氧基-C2-6-烷氧基、氰基-C1-6-烷基、氰基-C1-6-烷氧基、2-氧代唑烷基-C1-6-烷基、2-氧代唑烷基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺酰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基磺酰基氨基-C2-7-烷氧基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基磺酰基氨基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基磺酰基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基-C2-7-烷氧基、二-C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基磺酰基-C1-6-烷基、C1-6烷基磺酰基-C1-6-烷氧基、羧基-C1-6-烷基、羧基-C1-6-烷氧基、羧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基、酰基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基羰基氨基、(N-羟基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、(N-羟基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-羟基)氨基羰基-C1-6-烷基、(N-羟基)氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-氨基羰基-C1-6-烷基、6-烷氧基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-C1-6-烷氧基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷氧基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-酰基)-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基甲酰基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基甲酰基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基氨基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基氨基、1-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基咪唑-2-基、1-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基四唑-5-基、5-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基四唑-1-基、2-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基-4-氧代咪唑-1-基、氨基甲酰基-C1-6-烷基、氨基甲酰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基甲酰基、二-C1-6-烷基氨基甲酰基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基脒基、乙脒基-C1-6-烷基、O-甲基肟基-C1-6-烷基、O，N-二甲基羟基氨基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷酰基、芳基-C1-6-烷酰基或杂环基-C1-6烷酰基，或吡啶基、吡啶基氧基、吡啶基硫基、吡啶基氨基、吡啶基-C1-6-烷基、吡啶基-C1-6-烷氧基、嘧啶基、嘧啶基氧基、嘧啶基硫基、嘧啶基氨基、嘧啶基-C1-6-烷基、嘧啶基-C1-6-烷氧基、噻吩基、噻吩基-C1-6-烷基、噻吩基-C1-6-烷氧基、呋喃基、呋喃基-C1-6-烷基或呋喃基-C1-6-烷氧基，每一所述基团任选被下列基团取代：卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或二羟基-C1-6-烷基氨基羰基，哌啶子基烷基、哌啶子基烷氧基、哌啶子基烷氧基烷基、吗啉代烷基、吗啉代烷氧基、吗啉代烷氧基烷基、哌嗪子基烷基、哌嗪子基烷氧基、哌嗪子基烷氧基烷基、[1，2，4]-三唑-1-基烷基、[1，2，4]-三唑-1-基烷氧基、[1，2，4]-三唑-4-基烷基、[1，2，4]-三唑-4-基烷氧基、[1，2，4]-二唑-5-基烷基、[1，2，4]-二唑-5-基烷氧基、3-甲基-[1，2，4]-二唑-5-基烷基、3-甲基-[1，2，4]-二唑-5-基烷氧基、5-甲基-[1，2，4]-二唑-3-基烷基、5-甲基-[1，2，4]-二唑-3-基烷氧基、四唑-1-基烷基、四唑-1-基烷氧基、四唑-2-基烷基、四唑-2-基烷氧基、四唑-5-基烷基、四唑-5-基烷氧基、5-甲基-四唑-1-基烷基、5-甲基-四唑-1-基烷氧基、噻唑-4-基烷基、噻唑-4-基烷氧基、唑-4-基烷基、唑-4-基烷氧基、2-氧代-吡咯烷基烷基、2-氧代-吡咯烷基烷氧基、咪唑基烷基、咪唑基烷氧基、2-甲基-咪唑基烷基、2-甲基-咪唑基烷氧基或N-甲基哌嗪子基烷基、N-甲基哌嗪子基烷氧基、N-甲基哌嗪子基烷氧基烷基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、二硫杂环戊烷基、二硫杂环己烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、4-甲基哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、2-羟基甲基吡咯烷基、3-羟基吡咯烷基、3，4-二羟基吡咯烷基、3-乙酰氨基甲基吡咯烷基、3-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基-吡咯烷基、4-羟基哌啶基、4-氧代哌啶基、3，5-二甲基吗啉基、4，4-氧代硫代吗啉基、4-氧代硫代吗啉基、2，6-二甲基吗啉基、2-氧代咪唑烷基、2-氧代唑烷基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代-[1，3]嗪基、2-氧代四氢嘧啶基和-O-CH2CH(OH)CH2NRx基团，其中NRx是单-或二-C1-6-烷基氨基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪子基或N-甲基哌嗪子基；或者
(B)R6是多环不饱和烃基、被C1-C5-亚烷二氧基取代的苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、吡嗪基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基、吡喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吗啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、异喹啉基、苯并[b]噻吩基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、2-氧代苯并咪唑基、唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、三嗪基、二氢苯并呋喃基、2-氧代二氢苯并[d][1，3]嗪基、4-氧代二氢咪唑基、5-氧代-4H-[1，2，4]三嗪基、3-氧代-4H-苯并[1，4]噻嗪基、四氢喹喔啉基、1，1，3-三氧代二氢-2H-1λ6-苯并[1，4]噻嗪基、1-氧代吡啶基、二氢-3H-苯并[1，4]嗪基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪基、2-氧代四氢苯并[e][1，4]二氮杂基、2-氧代二氢苯并[e][1，4]二氮杂基、1H-吡咯啉基、酞嗪基、1-氧代-3H-异苯并呋喃基、4-氧代-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶基、3-氧代-4H-苯并[1，4]嗪基、[1，5]二氮杂萘基、二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪基、1，1-二氧代二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪基、2-氧代-1H-吡啶并[2，3b][1，4]嗪基、二氢-1H-吡啶并[2，3b][1，4]嗪基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、苯并唑基、2-氧代苯并唑基、2-氧代-1，3-二氢吲哚基、2，3-二氢吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、二硫杂环戊烷基、二硫杂环己烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、2-羟基甲基吡咯烷基、3-羟基吡咯烷基、3，4-二羟基吡咯烷基、4-羟基哌啶基、4-氧代哌啶基、3，5-二甲基吗啉基、4，4-二氧代硫代吗啉基、4-氧代硫代吗啉基、2，6-二甲基吗啉基、四氢吡喃基、2-氧代咪唑烷基、2-氧代唑烷基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代[1，3]嗪基、2-氧代氮杂环庚烷基或2-氧代四氢嘧啶基；
或其盐或前药，或其中一个或多个原子被它们的稳定的非放射性同位素替代的化合物，特别是其可药用盐。
2.权利要求1的化合物，其特征在于，所述化合物具有式(Ia)
其中取代基分别如权利要求1中所定义。
3.权利要求1或2的化合物，其中R2是C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C8-烷基磺酰基、C3-C8-环烷基磺酰基、芳基-C0-C8-烷基磺酰基、C3-C12-环烷基-C1-C8-烷酰基、C3-C12-环烷基-C3-C8-环烷酰基、芳基-C1-C8-烷酰基、杂环基-C1-C8-烷酰基、C1-C8-烷酰基或芳基-C0-C4-烷基，所述基团可以被1-4个下列基团取代：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基、C0-C6-烷基羰基氨基、卤素、氰基、羟基、氧化物、三氟甲基、C1-C8-烷氧基或任选N-一-或N，N-二-C1-C8-烷基化的氨基甲酰基。
4.权利要求1或2的化合物，其中
R1a)是氢；或者
b)是C1-C8-烷基或C3-C8-环烷基；
R2a)是C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C8-烷酰基、杂环基-C1-C8-烷酰基、C3-C12环烷基-C1-C8-烷酰基或芳基-C1-C8-烷酰基，所述基团可以被1-4个下列基团取代：C1-C8-烷基、C1-6-烷基氨基、氰基、卤素、羟基、C1-C6-烷酰基氨基、C1-C8-烷氧基、氧化物、氧代基、三氟甲基或芳基；或者
b)与R1以及它们所键合的氮原子一起是饱和或部分不饱和的4-8元杂环，所述杂环可包含另外的氮或氧原子，在这种情况下，另外的氮原子可任选被C1-C8-烷基或C1-C8-烷酰基取代，在这种情况下该杂环可以是双环或三环环系的部分，该环系具有最高达16个环成员且第二个环还可包含氮或氧原子，并且第二个环的氮原子可任选被C1-C8-烷基或C1-C8-烷酰基取代，所述的所有环系可被1-4个下列基团取代：C1-C8-烷基、羟基、氧化物、氧代基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷酰基氨基或芳氧基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基。
5.权利要求1或2的化合物，其中
X是亚甲基；
R1a)是氢；或者
b)是C1-C8-烷基或C3-C8-环烷基；
R2a)是C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C8-烷酰基、杂环基-C1-C8-烷酰基、C3-C12环烷基-C1-C8-烷酰基或芳基-C1-C8-烷酰基，所述基团可以被1-4个下列基团取代：C1-C8-烷基、C1-6-烷基氨基、氰基、卤素、羟基、C1-C6-烷酰基氨基、C1-C8-烷氧基、氧化物、氧代基、三氟甲基或芳基；或者
b)与R1以及它们所键合的氮原子一起是饱和或部分不饱和的4-8元杂环，所述杂环可包含另外的氮或氧原子，在这种情况下，另外的氮原子可任选被C1-C8-烷基或C1-C8-烷酰基取代，在这种情况下该杂环可以是双环或三环环系的部分，该环系具有最高达16个环成员且第二个环还可包含氮或氧原子，并且第二个环的氮原子可任选被C1-C8-烷基或C1-C8-烷酰基取代，所述的所有环系可被1-4个下列基团取代：C1-C8-烷基、羟基、氧化物、氧代基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷酰基氨基或芳氧基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基；
R3是氢；
R4是氢；
R5分别独立地是氢或C1-C8-烷基；且
R6如权利要求1中所定义。
6.权利要求1-5任一项的化合物，其中R6选自呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、苯并咪唑基、二-C1-6-烷氧基嘧啶基、2-和5-苯并[b]噻吩基、6-和7-异喹啉基、6-和7-四氢喹啉基、6-和7-四氢异喹啉基、6-喹喔啉基、6-和7-喹唑啉基、二氢-3H-苯并[1，4]嗪基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪基、3-氧代-4H-苯并[1，4]嗪基、2-氧代苯并唑基、2-氧代-1，3-二氢吲哚基、2，3-二氢吲哚基、吲唑基或苯并呋喃基；和
6-和7-喹啉基、6-和7-异喹啉基、6-和7-四氢喹啉基、氧代四氢喹啉基、6-和7-四氢异喹啉基、6-喹喔啉基、6-和7-喹唑啉基、吲哚基、二氢-3H-苯并[1，4]嗪基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪基、3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪基、3-氧代-4H-苯并[1，4]嗪基、2-氧代苯并唑基、2-氧代-2，3-二氢苯并唑基、2-氧代-1，3-二氢吲哚基、2，3-二氢吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并噻嗪基、咪唑基、苯并咪唑基、吡啶基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[3，2-c]吡啶基、吡咯并[2，3-c]吡啶基、吡咯并[3，2-b]吡啶基、[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、萘基或环己烯并苯基，每一所述基团被1-4个选自下列的基团取代：C1-C6-烷基、氰基、氧代基、氧化物、三氟甲基、羟基、卤素、氨基甲酰基、羧基、C1-6-烷氧基、羟基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、二-C1-C6-烷基氨基、2，3-二羟基丙氧基、2，3-二羟基丙氧基-C1-6-烷氧基、2，3-二甲氧基丙氧基、甲氧基苄氧基、羟基苄氧基、苯乙氧基、亚甲二氧基苄氧基、二氧杂环戊烷基-C1-6-烷氧基、环丙基-C1-6-烷基、吡啶基氨基甲酰基氧基-C1-6-烷氧基、3-吗啉代-2-羟基丙氧基、苄氧基-C1-6-烷氧基、吡啶甲基氧基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷氧基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷氧基、C3-6-环烷基羰基氨基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基羰基氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、羟基-C2-7-烷氧基-C1-6-烷基、羟基-C2-7-烷氧基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羰基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基羰基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基羰基氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基-羰基氧基-C1-6-烷氧基、氰基-C1-6-烷基、氰基-C1-6-烷氧基、2-氧代唑烷基-C1-6-烷基、2-氧代唑烷基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺酰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基磺酰基氨基-C2-7-烷氧基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基磺酰基氨基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基磺酰基氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基-C2-7-烷氧基、二-C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基磺酰基-C1-6-烷基、C1-6-烷基磺酰基-C1-6-烷氧基、羧基-C1-6-烷基、羧基-C1-6烷氧基、羧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基、酰基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基羰基氨基、(N-羟基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、(N-羟基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-羟基)氨基羰基-C1-6-烷基、(N-羟基)氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-氨基羰基-C1-6-烷基、6-烷氧基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-C1-6-烷氧基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷氧基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-酰基)-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基甲酰基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基甲酰基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基氨基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基氨基、1-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基咪唑-2-基、1-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基四唑-5-基、5-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基四唑-1-基、2-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基-4-氧代咪唑-1-基、氨基甲酰基-C1-6-烷基、氨基甲酰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基甲酰基、二-C1-6-烷基氨基甲酰基、C1-6-烷基磺酰基、哌啶子基烷基、哌啶子基烷氧基、哌啶子基烷氧基烷基、吗啉代烷基、吗啉代烷氧基、吗啉代烷氧基烷基、哌嗪子基烷基、哌嗪子基烷氧基、哌嗪子基烷氧基烷基、[1，2，4]-三唑-1-基烷基、[1，2，4]-三唑-1-基烷氧基、[1，2，4]-三唑-4-基烷基、[1，2，4]-三唑-4-基烷氧基、[1，2，4]-二唑-5-基烷基、[1，2，4]-二唑-5-基烷氧基、3-甲基-[1，2，4]-二唑-5-基烷基、3-甲基-[1，2，4]-二唑-5-基烷氧基、5-甲基-[1，2，4]-二唑-3-基烷基、5-甲基-[1，2，4]-二唑-3-基烷氧基、四唑-1-基烷基、四唑-1-基烷氧基、四唑-2-基烷基、四唑-2-基烷氧基、四唑-5-基烷基、四唑-5-基烷氧基、5-甲基-四唑-1-基烷基、5-甲基-四唑-1-基烷氧基、噻唑-4-基烷基、噻唑-4-基烷氧基、唑-4-基烷基、唑-4-基烷氧基、2-氧代-吡咯烷基烷基、2-氧代-吡咯烷基烷氧基、咪唑基烷基、咪唑基烷氧基、2-甲基-咪唑基烷基、2-甲基-咪唑基烷氧基、N-甲基哌嗪子基烷基、N-甲基哌嗪子基烷氧基、N-甲基哌嗪子基烷氧基烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、4-甲基哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、2-羟基甲基吡咯烷基、3-羟基吡咯烷基、3，4-二羟基吡咯烷基、3-乙酰氨基甲基吡咯烷基、3-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基-吡咯烷基、4-羟基哌啶基、4-氧代哌啶基、3，5-二甲基吗啉基、4，4-二氧代硫代吗啉基、4-氧代硫代吗啉基、2，6-二甲基吗啉基、2-氧代咪唑烷基、2-氧代唑烷基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代-[1，3]嗪基和2-氧代四氢嘧啶基。
7.用于人或动物体的治疗的权利要求1-6任一项的化合物。
8.药物组合物，所述组合物包含游离形式或可药用盐形式的权利要求1-6任一项的化合物作为活性药物组分。
9.权利要求1-6任一项的化合物在制备用于治疗高血压、心力衰竭、青光眼、心急梗塞、肾衰竭或再狭窄的药物中的应用。
10.权利要求9的应用，其特征在于，所述药物与下列药物联合使用：一种或多种具有心血管作用的药物联合施用，例如α-和β-阻滞剂例如酚妥拉明、苯氧基-苯扎明、哌唑嗪、特拉唑嗪、tolazine、氨酰心安、美托洛尔、萘羟心安、心得安、噻吗洛尔、卡替洛尔等；血管扩张剂例如肼苯哒嗪、长压定、二氮嗪、硝普盐、氟司喹南等；钙拮抗剂例如氨利酮、苄环庚烷、地尔硫、苯乙二苯丙胺、氟桂嗪、硝吡胺甲酯、尼莫地平、perhexilene、异搏定、戈洛帕米、尼非地平等；ACE抑制剂例如西拉普利、甲巯丙脯酸、依那普利、赖诺普利等；钾活化剂例如吡那地尔；抗血清素源性的例如酮色林；血栓素-合成酶抑制剂；中性肽链内切酶抑制剂(NEP抑制剂)；血管紧张素II拮抗剂；以及利尿剂例如双氢氯噻嗪、氯噻嗪、乙酰唑胺、氨氯吡脒、布美他尼、苄噻嗪、利尿酸、呋塞米、茚达立酮、美托拉宗、螺甾内酯、氨苯蝶啶、氯噻酮等；交感神经阻滞药例如甲基多巴、可乐宁、胍那苄、利血平；以及适于治疗人类和动物体内与糖尿病或肾病症例如急性或慢性肾衰竭相关的高血压、心力衰竭或血管疾病的其它药物。
11.治疗或预防治疗高血压、心力衰竭、青光眼、心急梗塞、肾衰竭或再狭窄的方法，其特征在于，用有效量的权利要求1-6任一项的化合物治疗人或动物体。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102548993A (zh) * 2009-07-29 2012-07-04 赛诺菲 环状(氮杂)吲嗪羧酰胺、其制备和其作为药物的用途
CN104418835A (zh) * 2013-09-02 2015-03-18 上海龙翔生物医药开发有限公司 一种甲磺酸伊马替尼的制备方法

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0505969D0 (en) 2005-03-23 2005-04-27 Novartis Ag Organic compounds
EP1764099A3 (en) * 2005-09-17 2007-05-09 Speedel Experimenta AG Diaminoalcohol derivatives for the treatment of Alzheimer, malaria, HIV
US8129411B2 (en) 2005-12-30 2012-03-06 Novartis Ag Organic compounds
KR20090031517A (ko) 2006-06-23 2009-03-26 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 고리형 아민 화합물
TW200815324A (en) * 2006-06-23 2008-04-01 Daiichi Sankyo Co Ltd Straight chain amine compound
CA2689109A1 (en) 2007-06-25 2008-12-31 Novartis Ag N5-(2-ethoxyethyl)-n3-(2-pyridinyl) -3,5-piperidinedicarboxamide derivatives for use as renin inhibitors
KR101351120B1 (ko) 2009-06-10 2014-01-15 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 ４환성 화합물
MX355836B (es) 2010-08-20 2018-05-02 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Composicion que comprende compuestos tetraciclicos.
AU2013321235B2 (en) 2012-09-25 2017-07-20 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha RET inhibitor
RU2016146119A (ru) 2014-04-25 2018-05-29 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Новый кристалл тетрациклического соединения
KR102478887B1 (ko) 2014-04-25 2022-12-16 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 4환성 화합물을 고용량 함유하는 제제
TWI803187B (zh) 2014-08-08 2023-05-21 日商中外製藥股份有限公司 包含４環性化合物的非晶質體之固體分散體及製劑
JP6741596B2 (ja) 2015-01-16 2020-08-19 中外製薬株式会社 併用医薬
WO2020050241A1 (ja) 2018-09-04 2020-03-12 中外製薬株式会社 ４環性化合物の製造方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY119161A (en) * 1994-04-18 2005-04-30 Novartis Ag Delta-amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkanoic acid amides with enzyme especially renin inhibiting activities
US5606078A (en) * 1994-04-18 1997-02-25 Ciba-Geigy Corporation 3,5-Disubstituted tetrahydrofuran-2-ones
US5659065A (en) * 1994-04-18 1997-08-19 Novartis Corporation Alpha-aminoalkanoic acids and reduction products
US8168616B1 (en) * 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
MXPA04005428A (es) * 2001-12-06 2004-12-06 Elan Pharm Inc Hidroxietilaminas substituidas.

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102548993A (zh) * 2009-07-29 2012-07-04 赛诺菲 环状(氮杂)吲嗪羧酰胺、其制备和其作为药物的用途
CN102548993B (zh) * 2009-07-29 2014-12-10 赛诺菲 环状(氮杂)吲嗪羧酰胺、其制备和其作为药物的用途
CN104418835A (zh) * 2013-09-02 2015-03-18 上海龙翔生物医药开发有限公司 一种甲磺酸伊马替尼的制备方法

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