CN104418835A - 一种甲磺酸伊马替尼的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种甲磺酸伊马替尼的制备方法，其包括下述步骤：将伊马替尼碱和极性有机溶剂混合均匀，得悬浊液I；在搅拌状态下，将甲基磺酸氨的水溶液和所述的悬浊液I混合，升温至60～70℃下进行反应，反应后降温结晶，过滤后即得；其中，极性有机溶剂的用量为4～6mL/g伊马替尼碱；甲基磺酸氨的水溶液中，水的用量为1～2mL/g伊马替尼碱。本发明甲磺酸伊马替尼的制备方法不使用强酸性的甲磺酸作为原料，该制备方法操作简便、安全，对设备要求低，反应条件温和，生产成本低，并且对环境友好。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学和化学合成领域，尤其涉及一种甲磺酸伊马替尼的制备方法。
背景技术
伊马替尼是一种治疗普通种类癌症的药物。其甲磺酸盐目前由诺华公司在市面上销售，在中国商品名称为“格列卫”。它被用于治疗慢性粒细胞性白血病（CML）、胃肠道间质瘤和其他一些疾病。到2011年，该药已被FDA批准用于治疗10个不同的癌症。对于慢性粒细胞白血病，酪氨酸激酶ABL被锁定在其活化形式，它导致慢性粒细胞白血病的异常表型为：过度增殖和白细胞计数高。甲磺酸伊马替尼可与酪氨酸激酶活性位置结合，并阻止其活动。甲磺酸伊马替尼的化学结构式（I）如下：
已经报道的甲磺酸伊马替尼制备方法如专利WO9903854，WO2006024863，US20060223816等，这些方法均使用游离态的伊马替尼溶于有机溶剂中，再通过加入甲磺酸成盐的方法来达到制备甲磺酸伊马替尼的目的。甲磺酸是一类具有强腐蚀性强刺激性的强酸性化工原料，其在运输、储藏和使用过程中都需要特殊设备进行防护，无形中增加了生产的成本，并在生产过程中存在安全隐患，使生产的环境友好性大大降低。在上述方法中在添加甲磺酸步骤时，体系均发生剧烈放热效应，因此在操作过程要求对添加速度进行严格控制，使生产周期延长。且额外的冷却系统也增加了生产的成本。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服了现有技术中甲磺酸伊马替尼的制备步骤繁琐，且使用强酸性原料存在安全生产隐患的缺陷，提供了一种甲磺酸伊马替尼的制备方法。本发明的制备方法不使用强酸性原料，并且对环境友好，操作简便。
本发明通过以下技术方案解决下述技术问题。
本发明提供了一种甲磺酸伊马替尼的制备方法，其包括下述步骤：
将伊马替尼碱和极性有机溶剂混合均匀，得悬浊液I；在搅拌状态下，将甲基磺酸氨的水溶液和所述的悬浊液I混合，升温至60～70℃下进行反应，反应后降温结晶，过滤后即得；其中，所述极性有机溶剂的用量为4～6mL/g伊马替尼碱；所述甲基磺酸氨的水溶液中，水的用量为1～2mL/g伊马替尼碱。
其中，所述的极性有机溶剂可为本领域常规的适用于此类反应的溶剂，较佳地为甲醇、乙醇、异丙醇和丙酮中的一种或多种，更佳地为乙醇、异丙醇和丙酮中的一种或多种。所述的极性有机溶剂的用量为4～6mL/g伊马替尼碱，在该用量范围内，能够使得该制备方法所制得的甲磺酸伊马替尼的产率和纯度保持在较高的水准。
其中，所述的伊马替尼碱和所述甲基磺酸氨的用量比可为本领域此类反应的常规用量比。本发明中，所述伊马替尼碱和所述甲基磺酸氨的摩尔比较佳地为1:1～1.5:1，更佳地为1.1:1。
其中，所述将伊马替尼碱和极性有机溶剂混合的方法和条件为本领域常规的方法和条件，以混合均匀为准。所述将伊马替尼碱和极性有机溶剂混合时的温度较佳地为20～30℃。
其中，所述的搅拌的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述搅拌的转速较佳地为100～200r/min。
其中，将所述甲基磺酸氨的水溶液和所述的悬浊液I混合的方法和条件可为本领域的常规方法和条件。本发明中，所述将所述甲基磺酸氨的水溶液和所述的悬浊液I混合较佳地为将所述甲基磺酸氨的水溶液以100～500mL/min的速度滴加入所述的悬浊液I中，所述滴加时的温度较佳地为20～30℃。
其中，所述升温的方法和条件可为本领域常规的方法和条件，所述升温的速率较佳地为5～10℃/min。
其中，所述反应的方法和条件可为本领域此类反应的常规的方法和条件。所述反应的时间较佳地为2～10小时。
其中，所述降温结晶的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述降温结晶的目标温度较佳地为0～20℃，更佳地为5～10℃。
其中，所述过滤的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。
在本发明的一较佳实施方式中，在所述的过滤后还进行干燥的步骤。所述干燥的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述干燥的温度较佳地为30～60℃。所述干燥的时间较佳地为2～10小时。所述干燥较佳地为真空干燥。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明甲磺酸伊马替尼的制备方法不使用强酸性的甲磺酸作为原料，该制备方法操作简便、安全，对设备要求低，反应条件温和，生产成本低，并且对环境友好。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明实施例中所使用的原料来源均为商业购买，所使用的伊马替尼碱可经由任一已报道方法制备或者直接购买市售的伊马替尼碱。下述实施例中，所用的HPLC检测仪器为岛津液相色谱仪（检测器SPD-M20A，脱气机DGV-20ASR，泵LC-20AT，进样器SIL-20A）。
实施例1
一种甲磺酸伊马替尼的制备方法，其包括下述步骤：
将10g伊马替尼碱和40mL乙醇混合搅拌，控制温度20℃，至混合均匀得悬浊液I；将2.3g甲基磺酸氨溶于10mL水中，得溶液II；以100r/min的转速在搅拌状态下，将溶液II以100mL/min的速度滴加入悬浊液I中，滴加时控制温度在20～30℃；滴加完毕后以5℃/min的升温速度，升温至60℃，反应3小时；反应后降温至5～10℃，搅拌析晶2小时；过滤后的固体经50℃真空干燥2小时，即得白色甲磺酸伊马替尼11g，其HPLC纯度为99%，收率为92%。
实施例2
一种甲磺酸伊马替尼的制备方法，其包括下述步骤：
将10g伊马替尼碱和40mL甲醇混合搅拌，控制温度20℃，至混合均匀得悬浊液I；将2.3g甲基磺酸氨溶于10mL水中，得溶液II；以100r/min的转速在搅拌状态下，将溶液II以100mL/min的速度滴加入悬浊液I中，滴加时控制温度20～30℃；滴加完毕后以5℃/min的升温速度，升温至60℃，反应3小时；反应后降温至5～10℃，搅拌析晶2小时；过滤后的固体经50℃真空干燥2小时，即得白色甲磺酸伊马替尼9g，其HPLC纯度为99%，收率为75%。
实施例3
一种甲磺酸伊马替尼的制备方法，其包括下述步骤：
将10g伊马替尼碱和40mL异丙醇混合搅拌，控制温度20℃，至混合均匀得悬浊液I；将2.3g甲基磺酸氨溶于10mL水中，得溶液II；以100r/min的转速在搅拌状态下，将溶液II以100mL/min的速度滴加入悬浊液I中，滴加时控制温度20～30℃；滴加完毕后以5℃/min的升温速度，升温至60℃，反应3小时；反应后降温至5～10℃，搅拌析晶2小时；过滤后的固体经50℃真空干燥2小时，即得白色甲磺酸伊马替尼10.6g，其HPLC纯度为98%，收率为89%。
实施例4
一种甲磺酸伊马替尼的制备方法，其包括下述步骤：
将10g伊马替尼碱和60mL乙醇混合搅拌，控制温度20℃，至混合均匀得悬浊液I；将2.3g甲基磺酸氨溶于10mL水中，得溶液II；以100r/min的转速在搅拌状态下，将溶液II以100mL/min的速度滴加入悬浊液I中，滴加时控制温度20～30℃；滴加完毕后以5℃/min的升温速度，升温至70℃，反应3小时；反应后降温至5～10℃，搅拌析晶2小时；过滤后的固体经50℃真空干燥2小时，即得白色甲磺酸伊马替尼11g，其HPLC纯度为99%，收率为92%。
实施例5
一种甲磺酸伊马替尼的制备方法，其包括下述步骤：
将10g伊马替尼碱和40mL丙酮混合搅拌，控制温度20℃，至混合均匀得悬浊液I；将2.3g甲基磺酸氨溶于10mL水中，得溶液II；以100r/min的转速在搅拌状态下，将溶液II以100mL/min的速度滴加入悬浊液I中，滴加时控制温度20～30℃；滴加完毕后以5℃/min的升温速度，升温至60℃，反应3小时；反应后降温至5～10℃，搅拌析晶2小时；过滤后的固体经50℃真空干燥2小时，即得白色甲磺酸伊马替尼10g，其HPLC纯度为98%，收率为84%。
实施例6
一种甲磺酸伊马替尼的制备方法，其包括下述步骤：
将10g伊马替尼碱和60mL乙醇混合搅拌，控制温度20℃，至混合均匀得悬浊液I；将2.3g甲基磺酸氨溶于20mL水中，得溶液II；以200r/min的转速在搅拌状态下，将溶液II以500mL/min的速度滴加入悬浊液I中，滴加时控制温度20～30℃；滴加完毕后以10℃/min的升温速度，升温至70℃反应10小时；反应后降温至5～10℃，搅拌析晶2小时；过滤后的固体经30℃真空干燥10小时，即得白色甲磺酸伊马替尼10g，其HPLC纯度为98%，收率为84%。
对比实施例1
将10g伊马替尼碱和100mL乙醇混合搅拌，控制温度20℃，至混合均匀得悬浊液I；将2.3g甲基磺酸氨溶于10mL水中，得溶液II；以100r/min的转速在搅拌状态下，将溶液II以100mL/min的速度滴加入悬浊液I中，滴加时控制温度在20～30℃；滴加完毕后以5℃/min的升温速度，升温至60℃，反应3小时；反应后降温至5～10℃，搅拌析晶2小时；过滤后的固体经50℃真空干燥2小时，即得白色甲磺酸伊马替尼8g，其HPLC纯度为95%，收率为67%。
对比实施例2
将10g伊马替尼碱和40mL乙醇混合搅拌，控制温度20℃，至混合均匀得悬浊液I；将2.3g甲基磺酸氨溶于40mL水中，得溶液II；以100r/min的转速在搅拌状态下，将溶液II以100mL/min的速度滴加入悬浊液I中，滴加时控制温度在20～30℃；滴加完毕后以5℃/min的升温速度，升温至60℃，反应3小时；反应后降温至5～10℃，搅拌析晶2小时；过滤后的固体经50℃真空干燥2小时，即得白色甲磺酸伊马替尼6g，其HPLC纯度为98%，收率为50%。
上述例子仅作为说明的目的，本发明的范围并不受此限制。对本领域的技术人员来说进行修改是显而易见的，本发明仅受所附权利要求范围的限制。
Claims (10)
1.一种甲磺酸伊马替尼的制备方法，其包括下述步骤：
将伊马替尼碱和极性有机溶剂混合均匀，得悬浊液I；在搅拌状态下，将甲基磺酸氨的水溶液和所述的悬浊液I混合，升温至60～70℃下进行反应，反应后降温结晶，过滤后即得；其中，所述极性有机溶剂的用量为4～6mL/g伊马替尼碱；所述甲基磺酸氨的水溶液中，水的用量为1～2mL/g伊马替尼碱。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的极性有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和丙酮中的一种或多种。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的极性有机溶剂为乙醇、异丙醇和丙酮中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述伊马替尼碱和所述甲基磺酸氨的摩尔比为1:1～1.5:1。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述将伊马替尼碱和极性有机溶剂混合时的温度为20～30℃；和/或，所述搅拌的转速为100～200r/min；和/或，所述将所述甲基磺酸氨的水溶液和所述的悬浊液I混合为将所述甲基磺酸氨的水溶液以100～500mL/min的速度滴加入所述的悬浊液I中，所述滴加时的温度为20～30℃。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述升温的速率为5～10℃/min。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应的时间为2～10小时。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述降温结晶的目标温度为0～20℃。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述降温结晶的目标温度为5～10℃。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述的过滤后还进行干燥的步骤，所述干燥的温度为30～60℃，所述干燥的时间为2～10小时；所述干燥为真空干燥。
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| CN102190649A (zh) * | 2011-03-28 | 2011-09-21 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种制备α型甲磺酸伊马替尼的方法 |
| US20120309767A1 (en) * | 2010-02-15 | 2012-12-06 | Sharma Ashwani | Process for the preparation of alpha form of imatinib mesylate |
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|---|---|---|---|---|
| CN1934082A (zh) * | 2004-03-19 | 2007-03-21 | 斯皮德尔实验股份公司 | 有机化合物 |
| US20120309767A1 (en) * | 2010-02-15 | 2012-12-06 | Sharma Ashwani | Process for the preparation of alpha form of imatinib mesylate |
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