CN102190649A - 一种制备α型甲磺酸伊马替尼的方法 - Google Patents

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本发明公开了一种制备α型甲磺酸伊马替尼的方法，属于医药领域。它首先将伊马替尼碱悬浮于水和有机溶剂的混合溶剂中，搅拌，调整温度在20-30℃；将甲磺酸溶于有机溶剂中，滴入上述反应料液中；滴加完毕，待料液澄清后，升温至50-60℃保温反应0.5-1小时；然后降温至32-40℃，加入α型甲磺酸伊马替尼晶种，滴加有机溶剂，滴加完毕后继续降温至20-30℃，经析晶、过滤、干燥，得到产品。本发明制备方法操作简单，反应时间短，收率较高，α型产品的晶型纯度较好，生产成本低，有利于工业化生产。

Description

一种制备α型甲磺酸伊马替尼的方法
技术领域
本发明涉及一种制备α型甲磺酸伊马替尼的方法，属于医药领域。
背景技术
甲磺酸伊马替尼(Imatinib Mesylate)是瑞士诺华(Novartis)公司开发的酪氨酸激酶抑制药物。
中文化学名：
4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐
英文化学名：
4-[(4-Methyl-1-piperazinyl)methyl]-N-[4-methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]phenyl]benzamide，Methanesulfonate
化学结构：
Figure BDA0000052336810000011
2001年5月，甲磺酸伊马替尼以其具有突破性的抗肿瘤机制获得美国FDA特快审批，用于α-干扰素给药失败胚细胞危象病期、慢性病期、加速病期的粒细胞白血病(CML，Chronic Myebginous Leukemia)的治疗，商品名为格力卫(Glivec)；2002年2月，美国FDA又批准本品用于治疗胃肠道间质细胞瘤。目前FDA共批准伊马替尼的适应症有10个。
甲磺酸伊马替尼的制备方法有：(1)专利WO99/03854中的方法为：将伊马替尼碱悬浮于乙醇中，然后滴入甲磺酸的乙醇溶液，加热回流反应后将溶剂蒸净，残留物中再加入大量的乙醇和少量的水升温溶解后降温结晶；(2)专利WO2006/024863的方法为：将伊马替尼碱悬浮于异丙醇中，然后滴入甲磺酸的异丙醇溶液，升温回流后降温析晶；(3)专利WO2006/0223816的方法为：将伊马替尼碱悬浮于不对称的酮(如甲基乙基酮、甲基异丙基酮等)中，加热溶解后，开始滴加甲磺酸的不对称酮的溶液，滴加过程中在析出固体前加入适量α型产品的晶种，继续滴加完毕并反应完成后降温析晶，或者将以上的操作顺序进行前后的变动。由于方法(1)制备的α型甲磺酸伊马替尼熔点偏低，而方法(2)制备的α型甲磺酸伊马替尼中也存在少量的β型产品，虽然方法(3)对以上情况有所改善，但制备过程中使用的各种酮的价格较高，导致生产过程中成本较高。
发明内容
为了克服上述方法存在的缺点，本发明提供一种工艺简单、反应条件温和、收率较高的制备α型甲磺酸伊马替尼的方法。
本发明的技术方案是：一种制备α型甲磺酸伊马替尼的方法，其特征是，
(1)将伊马替尼碱悬浮于水和有机溶剂的混合溶剂中，搅拌，调整温度在20-30℃；所述水的投料量为0.5-2ml/g(以伊马替尼碱计)，优选0.8-1.4ml/g；所述有机溶剂的投料量为3-8ml/g(以伊马替尼碱计)，优选4-6ml/g；
(2)将甲磺酸溶于有机溶剂中，并在20-30分钟内滴入步骤(1)的反应料液中；所述甲磺酸与伊马替尼碱的摩尔比为1∶1；所述有机溶剂的投料量为1-2ml/g(以伊马替尼碱计)；
(3)滴加完毕，待料液澄清后，升温至50-60℃保温反应0.5-1小时；然后降温至32-40℃，加入α型甲磺酸伊马替尼晶种，滴加有机溶剂，0.5-1小时滴加完毕；所述α型甲磺酸伊马替尼晶种的加入量为0.1％-0.5％(以伊马替尼碱重量计)；所述有机溶剂的投料量为15-25ml/g(以伊马替尼碱计)；
(4)继续降温至20-30℃，析晶1-2小时，过滤，50-70℃干燥2-3小时，得到产品。
本发明所述步骤(1)、(2)和(3)中所用有机溶剂为常见适用于此类反应的溶剂，优选2-5个碳的直连或支链的醇、丙酮、乙酸乙酯或乙酸丁酯中的一种或两种的混合溶剂；如果有机溶剂为两种溶剂的混合溶剂，两种溶剂的体积比为1∶1-1∶2。
本发明在反应过程中加入一定量的水，可使室温反应过程中生成的甲磺酸伊马替尼较好的溶解在溶剂中，同时可促进悬浮状态的伊马替尼与甲磺酸的反应，从而加快了反应时间，提高了α型产物的纯度(见图1的粉末X-衍射图和图2的DSC热分析图，从图中可以看出本发明制备方法制备的α型产物的纯度高)。
本发明的有益效果是：本发明制备方法操作简单，反应时间短，收率较高(≥85％)，α型产品的晶型纯度较好，生产成本低，有利于工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的α型甲磺酸伊马替尼粉末的X-衍射图；
图2为本发明实施例1制备的的α型甲磺酸伊马替尼的DSC热分析图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不局限于此：
实施例1
将10g伊马替尼碱悬浮于10ml水和30ml的乙醇中，搅拌，调整温度在30℃；将1.95g甲磺酸溶于10ml乙醇中，25分钟滴入上述反应料液中；待滴加完毕，料液澄清后，升温至56℃保温反应1小时；然后降温至37℃，加入0.015gα型甲磺酸伊马替尼晶种，滴加150ml乙醇，0.5小时滴加完毕；继续降温至25℃，析晶1.5小时，过滤，50-70℃干燥2小时，得类白色固体10.3g，纯度为99.86％，收率为86.1％。
实施例2
将10g伊马替尼碱悬浮于10ml水和40ml的异丙醇中，搅拌，调整温度在25℃；将1.95g甲磺酸溶于15ml异丙醇中，28分钟滴入反应料液中；待滴加完毕，料液澄清后，升温至55℃保温反应0.8小时；然后降温至35℃，加入0.016gα型甲磺酸伊马替尼晶种，滴加160ml异丙醇，0.7小时滴加完毕；继续降温至28℃，析晶1.5小时，过滤，50-70℃干燥3小时，得类白色固体10.5g，纯度为99.74％，收率为87.6％。
实施例3
将10g伊马替尼碱悬浮于10ml水和50ml的丙酮中，搅拌，调整温度在23℃；将1.95g甲磺酸溶于12ml丙酮中，27分钟滴入反应料液中；待滴加完毕，料液澄清后，升温至56℃保温反应0.7小时；然后降温至38℃，加入0.018gα型甲磺酸伊马替尼晶种，滴加180ml丙酮，0.7小时滴加完毕；继续降温至23℃，析晶1小时，过滤，50-70℃干燥2小时，得类白色固体10.2g，纯度为99.68％，收率为85.1％。
实施例4
将10g伊马替尼碱悬浮于10ml水和30ml的乙酸乙酯中，搅拌，调整温度在26℃；将1.95g甲磺酸溶于11ml乙酸乙酯中，26分钟滴入反应料液中；待滴加完毕，料液澄清后，升温至57℃保温反应0.8小时；然后降温至34℃，加入0.015g α型甲磺酸伊马替尼晶种，滴加150ml乙酸乙酯，0.8小时滴加完毕；继续降温至22℃，析晶1.6小时，过滤，50-70℃干燥2.5小时，得类白色固体10.7g，纯度为99.70％，收率为89.3％。
实施例5
将10g伊马替尼碱悬浮于10ml水和20ml乙醇和20ml异丙醇的混合液中，搅拌，调整温度在22℃；将1.95g甲磺酸溶于5ml乙醇和5ml异丙醇中，并在24分钟内滴入反应料液中；待滴加完毕，料液澄清后，升温至54℃保温反应0.8小时；然后降温至33℃，加入0.015gα型甲磺酸伊马替尼晶种，滴加80ml乙醇和80ml异丙醇，0.8小时滴加完毕；继续降温至24℃，析晶1.5小时，过滤，50-70℃干燥2.2小时，得类白色固体10.8g，纯度为99.85％，收率为90.2％。
实施例6
将10g伊马替尼碱悬浮于10ml水和20ml丙酮和20ml异丙醇的混合液中，搅拌，调整温度在27℃；将1.95g甲磺酸溶于5ml丙酮和5ml异丙醇中，27分钟滴入反应料液中；待滴加完毕，料液澄清后，升温至55℃保温反应0.8小时；然后降温至30-40℃，加入0.015gα型甲磺酸伊马替尼晶种，滴加80ml甲基乙基酮和80ml异丙醇，0.6小时滴加完毕；继续降温至25℃，析晶1.8小时，过滤，50-70℃干燥2.7小时，得类白色固体10.4g，纯度为99.79％，收率为86.8％。

Claims (4)

1.一种制备α型甲磺酸伊马替尼的方法，其特征是，
(1)将伊马替尼碱悬浮于水和有机溶剂的混合溶剂中，搅拌，调整温度在20-30℃；所述水的投料量为0.5-2ml/g伊马替尼碱；所述有机溶剂的投料量为3-8ml/g伊马替尼碱；
(2)将甲磺酸溶于有机溶剂中，并在20-30分钟内滴入步骤(1)的反应料液中；所述甲磺酸与伊马替尼碱的摩尔比为1∶1；所述有机溶剂的投料量为1-2ml/g伊马替尼碱；
(3)滴加完毕，待料液澄清后，升温至50-60℃保温反应0.5-1小时；然后降温至32-40℃，加入α型甲磺酸伊马替尼晶种，滴加有机溶剂，0.5-1小时滴加完毕；所述α型甲磺酸伊马替尼晶种的加入量为伊马替尼碱重量的0.1％-0.5％；所述有机溶剂的投料量为15-25ml/g伊马替尼碱；
(4)继续降温至20-30℃，析晶1-2小时，过滤，50-70℃干燥2-3小时，得到产品。
2.如权利要求1所述的制备α型甲磺酸伊马替尼的方法，其特征是，所述步骤(1)中水的投料量为0.8-1.4ml/g伊马替尼碱；所述有机溶剂的投料量为4-6ml/g伊马替尼碱。
3.如权利要求1或2所述的制备α型甲磺酸伊马替尼的方法，其特征是，所述步骤(1)、(2)和(3)中所用有机溶剂为2-5个碳的直连或支链的醇、丙酮、乙酸乙酯或乙酸丁酯中的一种或两种的混合溶剂。
4.如权利要求3所述的制备α型甲磺酸伊马替尼的方法，其特征是，所述有机溶剂为两种溶剂的混合溶剂，两种溶剂的体积比为1∶1-1∶2。
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