CN109020835B - 一种医药中间体沙坦联苯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种医药中间体沙坦联苯的制备方法，该反应在微反应器中进行，反应步骤如下：(1)对甲苯胺在第一反应区中进行重氮化反应生成重氮盐；(2)重氮盐在第二反应区中在碱的存在下与苯甲腈生成沙坦联苯；其中步骤(2)反应中以碘化亚铜(CuI)作为催化剂，总反应时间不超过10分钟。该方法原料易得，成本低，目标产物选择性高并且收率高，同时反应时间短，大大提高了反应效率。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体联苯化合物的制备方法，更具体的是中间体沙坦联苯的制备方法，属于医药中间体合成领域。
背景技术
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，为一类高血压治疗药物，通过阻断AngⅡ效应降低血压，主要包括洛沙坦、撷沙坦、依贝沙坦、替米沙坦、依普沙坦和坎地沙坦等药物。沙坦类药物由于具有疗效高、毒副作用小等优势而成为抗高血压疾病的一线药物，市场前景十分广阔现已广泛用于临床。
沙坦联苯(2-氰基-4’-甲基联苯)是绝大部分沙坦类药物所必须的中间体，其合成工艺对该类药物的生产成本有重要作用。现有技术中也报道了大量的有关沙坦联苯的合成工艺。
第一种方法是邻茴香酸法，采用了水杨酸或邻茴香酸来作为原料，应用Meyer反应，经噁唑啉合成沙坦联苯。该方法合成路线过长，原辅料消耗量大，设备投资过大，反应总收率较低，限制了其进一步的推广应用。
第二种方法首先采用了价格相对低廉的对氯甲苯来制备格氏试剂，然后以二氯化锰作为催化剂，与2-氯-N-环己基苯甲醛亚胺反应，制得4-甲苯-N-环己基苯甲醛亚胺。将所得产物直接与冰硫酸羟胺反应，脱水后即可得到沙坦联苯。该方法与第一种方法相比步骤简单、原辅料相对价廉、副产物较少，但该方法整体产率较低，限制了其工业化大生产。
第三种方法是采用Suzuki偶联合成法。一般在钯(Pd)系催化剂的催化下，以4-甲基苯硼酸和2-溴苯腈作为原料，可以偶联合成2-氰基-4’-甲基联苯，但由于在采用该方法的合成中，要用到价格昂贵的对溴甲苯和邻溴苯腈，而且要采用Pd(0)作为催化剂，因此这条路线的合成到目前为止还只能停留在实验室阶段，尚无法进行工业化大生产。
第四种方法采用Negishi偶联反应合成沙坦联苯。首先通过格氏反应制备对甲苯基卤化镁，再和ZnCl2反应得到有机锌试剂，最后在Ni或Pd催化下与邻溴苯腈交叉偶联合成沙坦联苯。该方法需要制备大量的有机锌试剂，而由于无水ZnCl2极易吸水从而导致操作的难度非常大，工业化生产也有较大难度。
此外，现有技术(Copper catalyzed Gomberg-Buchmann-Hey reaction usingaryldiazonium tosylate，Tetrahedron Letters，52(2011)4950-4953)还报道了使用Gomberg–Buchmann-Hey偶联反应合成沙坦联苯，以对甲苯胺和苯甲腈为原料，CuCl作为催化剂合成沙坦联苯，但选择性只有50％，无法进行工业化大生产。JP特開平11－171802A也公开了以对甲苯胺和苯甲腈为原料合成沙坦联苯，收率较低，同样，生成的2位(目标产物)、3位和4位的化合物分别为48％、12％和24％，目标产物的选择性不超过50％。
发明内容
本发明克服现有技术中的缺陷，提供一种能够进行工业化生产的医药中间体沙坦联苯的制备方法，该方法原料易得，成本低，目标产物选择性高并且收率高，同时反应时间短，大大提高了反应效率。
本发明通过以下技术方案实现：
一种医药中间体沙坦联苯的制备方法，该反应在微反应器中进行，反应步骤如下：
(1)对甲苯胺在第一反应区中进行重氮化反应生成重氮盐；
(2)重氮盐在第二反应区中在碱的存在下与苯甲腈生成沙坦联苯；
其中步骤(2)反应中以碘化亚铜(CuI)作为催化剂，总反应时间不超过10分钟。
现有技术中，步骤(2)反应的选择性比较差，会生成沙坦联苯(2-氰基-4’-甲基联苯)、3-氰基-4’-甲基联苯以及4-氰基-4’-甲基联苯，沙坦联苯的选择性一般不超过50％。令人惊讶的是，以碘化亚铜作为催化剂催化重氮盐和苯甲腈的反应能够大幅度提高沙坦联苯的选择性，选择性可高达90％以上。
进一步地，总反应时间不超过5分钟。
进一步地，步骤(1)在酸性条件下反应，其中酸选自盐酸、硫酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸中的一种或几种，优选盐酸、硫酸、对甲苯磺酸。
进一步地，步骤(2)的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、乙酸钠中的一种或几种。优选为氢氧化钠和乙酸钠。
进一步地，反应溶剂为原甲酸三乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷中的一种或几种。优选为原甲酸三乙酯、乙酸乙酯和二氯甲烷。
进一步地，第一反应区的温度为20-35℃，优选为25-30℃；第二反应区的温度为50-80℃，优选为65-70℃。
考虑到重氮盐是对热不稳定的物质，生产和储存的温度均需要较低温度，传统工艺中重氮化反应过程中一般温度维持在0-5℃。如果使用0-5℃，为了追求收率，需要极大的延长反应时间，这样显然会降低连续反应的效率。本发明使用了连续化微反应器来进行反应，不同于传统的间歇式反应，使用微反应器进行反应能够极大地提高传质传热，令人惊奇地发现，即使温度达到35℃，反应依然相对平稳，重氮盐也没有分解。通过提高重氮化反应过程的反应温度，加快了反应进程，极大提高了反应效率。
进一步地，对甲苯胺与苯甲腈的摩尔比为1:1-1:2，优选为1:1-1:1.2。
进一步地，更具体的步骤如下：在微反应器中，对甲苯胺在酸性条件下和NaNO2水溶液输送进第一反应区中进行重氮化反应，反应温度为25-30℃，生成重氮盐，进入第二反应区；在第二反应区中，将氢氧化钠水溶液与重氮盐混合，在碘化亚铜的催化下与苯甲腈进行反应，反应温度为65-70℃；收集反应物，降温析晶。过滤、洗涤、烘干，即可得到产品沙坦联苯。
本发明的有益效果：
1、本发明采用的原料如对甲基苯胺、苯甲腈等成本低、原料易得，工艺过程简单，适用于工业化生产。
2、传统工艺能够产生三种产物，其中两种为副产物，沙坦联苯的选择性仅能够达到50％左右。本发明采用碘化亚铜为催化剂，选择性高，沙坦联苯的选择性能够达到90％以上。
3、本发明与传统工艺相比，物料损耗小，总收率可以达到85％以上。
4、采用微反应器制备方法，由于传质传热效果大幅改善，在该反应装置上无需缓慢滴加操作，大大提升了工艺的效率，反应时间在10分钟内。
具体实施方式
下面通过实施例进一步详细阐述本发明的制备方法，但是本领域技术人员了解，本发明的实施例并非对本发明保护范围的限制，任何在本发明基础上做出的改进和变化，都在本发明的保护范围之内。
实施例：
在微反应器中，将对甲苯胺(原料1)在酸性条件下和NaNO2水溶液输送进第一反应区中进行重氮化反应，反应温度为20-35℃，生成重氮盐，进入第二反应区；在第二反应区中，将氢氧化钠水溶液与重氮盐混合，在碘化亚铜的催化下与苯甲腈(原料2)进行反应，反应温度为50-80℃；收集反应物，降温析晶。过滤、洗涤、烘干，即可得到产品沙坦联苯。实施例1-12反应参数如下：
反应结果如下：
| 实施例 | 选择性 | 收率 | 反应时间/min |
| 1 | 90.2％ | 87.2％ | 8.5 |
| 2 | 94.3％ | 90.8％ | 8.9 |
| 3 | 91.2％ | 85.6％ | 7.3 |
| 4 | 93.3％ | 88.2％ | 9.2 |
| 5 | 90.8％ | 91.1％ | 5.7 |
| 6 | 94.3％ | 90.3％ | 5.9 |
| 7 | 95.6％ | 92.1％ | 4.2 |
| 8 | 92.4％ | 89.1％ | 6.3 |
| 9 | 92.6％ | 88.5％ | 8.2 |
| 10 | 93.9％ | 91.5％ | 6.9 |
| 11 | 92.8％ | 91.8％ | 7.1 |
| 12 | 91.4％ | 86.2％ | 5.4 |
从上表中可以看出以碘化亚铜为催化剂进行反应，所生产的沙坦联苯的选择性都能达到90％以上，同时使用微反应器进行反应时收率也非常稳定。
Claims (13)
1.一种医药中间体沙坦联苯的制备方法，该反应在微反应器中进行，反应步骤如下：
（1）对甲苯胺在第一反应区中进行重氮化反应生成重氮盐；
（2）重氮盐在第二反应区中在碱的存在下与苯甲腈生成沙坦联苯；
其中步骤（2）反应中以碘化亚铜作为催化剂，总反应时间不超过10分钟。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：总反应时间不超过5分钟。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）在酸性条件下反应，其中酸选自盐酸、硫酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：酸选自盐酸、硫酸、对甲苯磺酸。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、乙酸钠中的一种或几种。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：碱为氢氧化钠和乙酸钠。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：反应溶剂为原甲酸三乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷中的一种或几种。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：反应溶剂为原甲酸三乙酯、乙酸乙酯和二氯甲烷。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：第一反应区的温度为20-35℃；第二反应区的温度为50-80℃。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：第一反应区的温度为25-30℃；第二反应区的温度为65-70℃。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：对甲苯胺与苯甲腈的摩尔比为1:1-1:2。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于：对甲苯胺与苯甲腈的摩尔比为1:1-1:1.2。
13.根据权利要求1-12任一项所述的制备方法，具体的步骤如下：在微反应器中，对甲苯胺在酸性条件下和NaNO2水溶液输送进第一反应区中进行重氮化反应，反应温度为25-30℃，生成重氮盐，进入第二反应区；在第二反应区中，将氢氧化钠水溶液与重氮盐混合，在碘化亚铜的催化下与苯甲腈进行反应，反应温度为65-70℃；收集反应物，降温析晶，过滤、洗涤、烘干，即可得到产品沙坦联苯。
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