CN108314646B - 一种高分散双金属纳米材料制备泌尿生殖系统用药物中间体的方法 - Google Patents

一种高分散双金属纳米材料制备泌尿生殖系统用药物中间体的方法 Download PDF

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    • B01J2231/4205—C-C cross-coupling, e.g. metal catalyzed or Friedel-Crafts type

Abstract

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种泌尿生殖系统用药物中间体的制备方法。本发明提供了一种以2‑氨基对苯二甲酸与六水合氯化镍为原料，形成金属有机骨架结构，然后再该金属有机骨架结构上负载一定的Pd，最后通过高温下还原得到负载型高分散Pd/Ni共掺杂的双组份催化剂。采用该催化剂催化2‑溴‑5‑硝基‑3‑(三氟甲基)吡啶氰基化反应制备泌尿生殖系统用药物中间体2‑氰基‑5‑硝基‑3‑(三氟甲基)吡啶，收率高，且后处理简单，采用萃取、浓缩即可得到高纯度的目标产物，无需柱层析纯化；催化剂方便从体系中去除，且可回收利用。

Description

一种高分散双金属纳米材料制备泌尿生殖系统用药物中间体 的方法
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种高分散双金属纳米材料制备泌尿生殖系统用药物中间体的方法。
背景技术
前列腺癌是是男性泌尿生殖系统中最常见的肿瘤之一，是美国男性癌症死亡的第二大常见原因，而且大约每六个美国男人中就有一个在他的一生中被诊断患有该疾病。去势抵抗性前列腺癌(CRPC)是指经过初次持续雄激素剥夺治疗(ADT)后疾病依然进展的前列腺癌。
2018年2月14日，美国FDA批准强生的Apalutamide用于治疗接受激素(去势抵抗)治疗仍继续生长而尚未扩散(非转移性)前列腺癌患者。这是FDA批准的第一个治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌药物。Apalutamide是新一代竞争性雄激素受体(AR)抑制剂，可阻止雄激素与AR结合，阻止AR易位至细胞核，阻止AR介导的DNA转录。
Apalutamide分子式为C21H15F4N5O2S，分子量为477.43，CAS号为956104-40-8，其结构式如式(1)所示：
Figure BDA0001624645340000011
目前有多种方法制备Apalutamide药物，如CN101454002A、 CN102884057、CN104211683、EP2656841A1、US2015191449A1、 WO2011103202A2和WO2014190895A1，其合成路线综述如 Scheme1-4所述：
Scheme1：
Figure BDA0001624645340000021
该路线从化合物3到化合物4的硝化反应的产率太低，导致整体产率下降，是这条路线的短板。
Scheme2：
Figure BDA0001624645340000022
整体看来这条路线相比于路线1多了3步，导致后期生产压力大大增加，且使用雷尼镍操作危险，进行还原化合物13时并容易出现脱氯等潜在副产物。
Scheme3：
Figure BDA0001624645340000023
相比于路线1，从原料中就引入了硝基，成功地解决了硝化产率低的问题，同时也避免了做N-O化物带来的安全性问题，但是化合物12成本较高。
Scheme4
Figure BDA0001624645340000031
就中间体5而言，路线4的总体产率为21.4％，改路线具有可工业化前景；但是在化合物17制备化合物4时，收率不高影响了该工艺的应用前景。
在氰基化反应中为了提高转化率通常加入贵金属Pd和相应配体作为均相催化剂，此方法生产成本较高，催化剂不宜回收；另一方面为了符合GMP的标准，必须将重金属Pd残留控制在ppm级别以下；所以开发一种新型制备方法来对化合物14进行氰基化反应制备化合物4，以提高收率制备临床样品具备重要意义。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中的不足，提供一种2-溴-5-硝基 -3-(三氟甲基)吡啶(化合物17)氰基化反应制备2-氰基-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(化合物4)的方法，本发明方法反应条件温和，收率较高，适合工业化生产制备2-氰基-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶。
根据本发明的第一个方面，本发明提供了一种负载型高分散 Pd/Ni共掺杂的双组份催化剂的制备方法，包括以下步骤：
1)将10mmol 2-氨基对苯二甲酸溶于pH＝8-9的氢氧化钾乙醇水溶液中，超声溶解，加入10mmol六水合氯化镍至体系中，然后转移至聚四氟乙烯内衬的不锈钢反应釜中在密封环境下于150-180℃水热处理8-12h，自然降温至室温、过滤，然后置于无水乙醇中在40-60℃下打浆1-2h后过滤，50-60℃下真空干燥得2-氨基对苯二甲酸镍；在碱性条件下，2-氨基对苯二甲酸与六水合氯化镍成盐，形成金属有机骨架结构构成的前驱体；
2)将2-氨基对苯二甲酸镍100.0g分散于500ml去离子水中，然后采用1mol/L的盐酸水溶液调节体系pH至3.0-3.8，缓慢滴加2mol/L 的四氯钯酸钾水溶液30-50ml，滴加过程中保持搅拌速度大于 1000rpm，滴加结束后置于超声反应釜中室温超声12-24h，然后离心、丙酮洗涤后50-60℃下减压干燥得粉末状固体；将粉末状固体置于氮气和氢气的氛围下260℃下高温进行还原5-6h得负载型高分散Pd/Ni 共掺杂的双组份催化剂；本发明以2-氨基对苯二甲酸与六水合氯化镍成盐构成的金属有机骨架为载体，对其负载金属Pd，经过最终高温下氢气还原得载型高分散Pd/Ni共掺杂的双组份催化剂；
优选的，步骤2)所述缓慢滴加2mol/L的四氯钯酸钾水溶液40ml，此步通过调节四氯钯酸钾的滴加量来控制Pd的负载量，从而调节催化剂的活性；发现若是Pd的负载量过少，则形成的催化剂活性低，底物的转化率低；若是Pd的负载量过大，一是导致催化剂的成本大大增加，另外也会逐步出现副产物，即目标产物的选择性降低。而且不同Pd负载量对催化剂的粒径有所影响。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了一种负载型高分散 Pd/Ni共掺杂的双组份催化剂的用途，在溶剂、氰基化试剂的存在下，催化2-溴-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶氰基化反应制备泌尿生殖系统用药物中间体2-氰基-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶。
根据本发明所述的用途，具体包括如下步骤：
a)反应器中加入底物2-溴-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶和溶剂搅拌溶解，然后加入氰基化试剂和负载型高分散Pd/Ni共掺杂的双组份催化剂升温至80-200℃反应；
b)HPLC检测底物2-溴-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶不再转化时，停止反应，降温至室温；
c)过滤去除负载型高分散Pd/Ni共掺杂的双组份催化剂得滤液，然后加水和有机萃取溶剂进行萃取，分液、浓缩得目标产物2-氰基-5- 硝基-3-(三氟甲基)吡啶。
优选的，步骤a)所述氰基化试剂为CuCN、NaCN、KCN、Zn(CN)2、 Me3SiCN、(n-C4H9)3SnCN、(CH3)2C(OH)CN或K4[Fe(CN)6]；更优选为CuCN或K4[Fe(CN)6]，进一步优选为K4[Fe(CN)6]，K4[Fe(CN)6]有氰根却没有氰化物的毒性,而且廉价易得，作为氰基化试剂无需经过复杂的预处理,其六个氰根均可与卤素交换；所述氰基化试剂的摩尔用量与2-溴-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶摩尔量之比为0.5-2:1；
优选的，步骤a)所述负载型高分散Pd/Ni共掺杂的双组份催化剂的加入重量为2-溴-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶重量的0.5％wt-20％wt；
优选的，步骤a)所述溶剂为氮氮二甲基乙酰胺(DMAc)、N- 甲基吡咯烷酮(NMP)、氮氮二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜 (DMSO)，优选为氮氮二甲基乙酰胺(DMAc)；
优选的，步骤c)所述有机萃取溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷；
优选的，步骤a)中还添加有催化剂助剂，所述催化剂助剂为碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、氟化钾或氟化钠、碘化钾、四丁基溴化铵 (TBAB)、三正丁胺(TBA)的一种或两种的组合，优选为氟化钾和碘化钾的混合物，摩尔比为1:1；在Pd催化进行芳卤氰基化时通常加入无机碱作为催化剂助剂来提高催化剂效率，本发明中经过筛选最终确定氟化钾和碘化钾进行混合效果最优。试验中发现先将碘化钾/ 氟化钾的混合物与底物2-溴-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶和催化剂作用一段时间，然后再加入氰基化试剂能够加快反应速度，可能是由于在催化剂的作用下，碘化钾中的碘离子可与底物2-溴-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶中的溴存在微弱的卤素交换，随着氰基化试剂的加入反应不断进行。
本发明提供了一种以2-氨基对苯二甲酸与六水合氯化镍为原料，形成金属有机骨架结构，然后在该金属有机骨架结构上负载一定的Pd，最后通过高温下还原得到负载型高分散Pd/Ni共掺杂的双组份催化剂。采用该催化剂催化2-溴-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶氰基化反应制备泌尿生殖系统用药物中间体2-氰基-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶，收率高，且后处理简单，采用萃取、浓缩即可得到高纯度的目标产物，无需柱层析纯化；催化剂方便从体系中去除，可回收利用。
附图说明
图1是本发明实施例1制备的催化剂的透射电镜表征图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式，对本发明进一步详细说明。应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本发明的范围。
本发明实施例中2-溴-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶来自于上海启智医药科技有限公司，HPLC面积归一化色谱纯度为98.0％，采用柱层析纯化至99.8％以上。
实施例1
负载型高分散Pd/Ni共掺杂的双组份催化剂的制备方法，包括以下步骤：
1)将10mmol 2-氨基对苯二甲酸溶于pH＝8-9的氢氧化钾乙醇水溶液中，超声溶解，加入10mmol六水合氯化镍至体系中，然后转移至聚四氟乙烯内衬的不锈钢反应釜中在密封环境下于150-180℃水热处理8-12h，自然降温至室温、过滤，然后置于20ml无水乙醇中在 40-60℃下打浆1-2h后过滤，50-60℃下真空干燥得2-氨基对苯二甲酸镍；
2)取2-氨基对苯二甲酸镍100.0g分散于500ml去离子水中，然后采用1mol/L的盐酸水溶液调节体系pH至3.0-3.8，缓慢滴加2mol/L 的四氯钯酸钾水溶液40ml，滴加过程中保持搅拌速度大于1000rpm，滴加结束后置于超声反应釜中室温超声12-24h，然后离心、丙酮洗涤后50-60℃下减压干燥得粉末状固体；将粉末状固体置于氮气和氢气的气流下260℃下高温进行还原5-6h得负载型高分散Pd/Ni共掺杂的双组份催化剂，其透射电镜表征图(TEM)如图1所示，由透射电镜图中可以看出，Pd纳米颗粒均匀的分布在2-氨基对苯二甲酸镍构成的金属有机骨架上。
实施例2
催化剂性能评价，反应条件如下：
50ml三口烧瓶中加入2-溴-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(2.70g， 10mmol，HPLC纯度为99.8％)，10ml溶剂NMP、氰基化试剂CuCN 15mmol，催化剂0.30g 120℃反应，HPLC监测底物不再转化时，停止反应，统计各反应液体系的底物转化率和产品的选择性，结果如表 1所示：
表1不同催化剂反应结果
催化剂种类 转化率/％ 选择性/％
实施例1制备 89.8 93.1
Pd/C(5％wtPd含量) 78.2 96.3
Pd(OAc)<sub>2</sub> 65.2 94.3
Pd(PPh<sub>3</sub>)<sub>4</sub> 46.3 —
Pd<sub>2</sub>(dba)<sub>3</sub> 59.3 —
NA 69.8 91.4
注：NA是指未添加任何催化剂，“—”代表未对选择性数据进行统计。
试验结果表明，实施例1制备的催化剂在未经优化的前提下即可达到较为优异的反应效果，较常规含Pd催化剂催化效果显著，值得进一步优化。
实施例3
溶剂种类和氰基化试剂的筛选，反应条件如下：
50ml三口烧瓶中加入2-溴-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(2.70g， 10mmol，HPLC纯度为99.8％)，10ml溶剂、氰基化试剂15mmol，催化剂(实施例1制备)0.30g 120℃反应，HPLC监测底物不再转化时，停止反应，统计各反应液体系的底物转化率和产品的选择性，结果如表2所示：
表2不同溶剂和氰基化试剂对反应的影响
Figure BDA0001624645340000071
Figure BDA0001624645340000081
实施例4
在选定溶剂DMAc、氰基化试剂K4[Fe(CN)6]后，2-溴-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶的氰基化反应基本可实现99％以上的转化率，但反应时间偏长，实施例2中序列12和13中的反应时间分别为10h和18h，且存在约6％-7％的副产物；在氰基化反应中通常加入一些无机碱作为催化剂助剂来提高催化剂效率，以缩短反应时间和提高产物选择性，本发明筛选了大量催化助剂，反应条件如下：
50ml三口烧瓶中加入2-溴-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(2.70g， 10mmol，HPLC纯度为99.8％)，10mlDMAc、K4[Fe(CN)6]5mmol，催化剂(实施例1制备)0.30g和催化剂助剂10mmol在120℃下混合反应，HPLC监测底物不再转化时，停止反应，统计各反应液体系的底物转化率和产品的选择性，结果如表3所示：
表3不同催化剂助剂对反应的影响
Figure BDA0001624645340000082
Figure BDA0001624645340000091
采用氟化钾/碘化钾混合体系作为催化剂助剂能够起到加快反应速率的作用，且对目标产品的选择性具有小幅提升作用。
实施例5
本发明对反应结束后的催化剂进行过滤，无水乙醇超声洗涤后自然晾干，进行回收套用(未添加新鲜催化剂，催化条件为实施例4中)，其催化性能未出现明显下降，结果如表4所示：
表4催化剂的不同使用次数的催化性能
Figure BDA0001624645340000092
注：Re-1代表回收套用1次，以此类推。
以上试验结果本发明制备的催化剂可以进行回收套用，回收套用三次基本未出现催化性能的明显下降。
实施例6
采用实施例4中序列9的反应条件，可实现良好的反应转化率和选择性，反应结束后降温至室温，采用离心、常压或者减压过滤将催化剂分离出来得到含有目标产物2-氰基-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶的 DMAc溶液，加入水和萃取剂进行萃取分离，萃取剂选择性乙酸乙酯或二氯甲烷均可，但通过试验证明，乙酸乙酯可完全将目标产物萃取出来，故以乙酸乙酯作为萃取剂最为优异，但是乙酸乙酯虽然能够将目标产物完全萃取出来，但是萃取液中也包含大量的副产物，若是将萃取液直接浓缩则目标产物纯度不高，仅为94％左右，所以本发明对其纯化过程做了进一步研究，前期制备过程如下：
a)500ml反应器中加入底物2-溴-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶270g 和1.6L溶剂DMAc搅拌溶解，然后加入氰基化试剂K4[Fe(CN)6] 0.5mol和负载型高分散Pd/Ni共掺杂的双组份催化剂(实施例1方法制备)、催化剂助剂1mol氟化钾/碘化钾(摩尔比1:1)升温至120℃反应；
b)7h后HPLC检测底物2-溴-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶转化率为 99.9％，选择性为94.6％，停止反应，降温至室温；
c)过滤去除负载型高分散Pd/Ni共掺杂的双组份催化剂得滤液，然后加水1L，搅拌均匀后，采用乙酸乙酯萃取(1.5LX3)，合并有机相，然后对有机相按照体积进行等分为三等份(每份约1.62L)，采用不同后处理方式进行纯化：
(1)直接浓缩法
对乙酸乙酯的萃取液在45-50℃、P＝-0.09MPa下进行减压浓缩得 2-氰基-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶，收率为94.3％，HPLC含量仅为95.6％ (采用外标法测量)，所以基本无纯化效果。
(2)加入酸性水溶液高温反萃取
对乙酸乙酯的萃取液在40-45℃下加入0.5mol/L的枸橼酸水溶液1.5L保温搅拌10min，然后静置8min，分液，有机层在45-50℃、 P＝-0.09MPa下进行减压浓缩得2-氰基-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶，收率为90.8％，HPLC含量为99.2％(采用外标法测量)，收率和纯度较好，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.68(d，J＝2.6Hz，1H)，9.10(d， J＝2.6Hz，1H)。
(3)加入碱性水溶液高温反萃取
对乙酸乙酯的萃取液在40-45℃下加入0.5mol/L的碳酸钾水溶液 1.5L保温搅拌10min，然后静置8min，分液，有机层在45-50℃、 P＝-0.09MPa下进行减压浓缩得2-氰基-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶，收率为92.18％，HPLC含量仅为91.2％(采用外标法测量)。
所以结合本发明筛选的催化剂、溶剂、氰基化试剂及其酸性高温萃取的后处理方法，可获得高纯度的目标产物。
尽管已经详细描述了本发明的实施方式，但是应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明的实施方式做出各种改变、替换和变更。

Claims (5)

1.一种负载型高分散Pd/Ni共掺杂的双组份催化剂的制备方法，包括以下步骤：
1）将10mmol 2-氨基对苯二甲酸溶于pH=8-9的氢氧化钾乙醇水溶液中，超声溶解，加入10mmol六水合氯化镍至体系中，然后转移至聚四氟乙烯内衬的不锈钢反应釜中在密封环境下于150-180℃水热处理8-12h，自然降温至室温、过滤，然后置于无水乙醇中在40-60℃下打浆1-2h后过滤，50-60℃下真空干燥得2-氨基对苯二甲酸镍；
2）将2-氨基对苯二甲酸镍100.0g分散于500ml去离子水中，然后采用1mol/L的盐酸水溶液调节体系pH至3.0-3.8，缓慢滴加2mol/L的四氯钯酸钾水溶液30-50ml，滴加过程中保持搅拌速度大于1000rpm，滴加结束后置于超声反应釜中室温超声12-24h，然后离心、丙酮洗涤后50-60℃下减压干燥得粉末状固体；将粉末状固体置于氮气和氢气的氛围下260℃下高温进行还原5-6h得负载型高分散Pd/Ni共掺杂的双组份催化剂。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2）所述缓慢滴加2mol/L的四氯钯酸钾水溶液40ml。
3.一种权利要求1所述制备方法制备出的负载型高分散Pd/Ni共掺杂的双组份催化剂的用途，其特征在于：用于催化芳香族溴代烃化合物进行氰基化反应；
所述芳香族溴代烃化合物为2-溴-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶，在溶剂和氰基化试剂存在下2-溴-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶生成2-氰基-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶；包括如下步骤：
a）反应器中加入底物2-溴-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶和溶剂搅拌溶解，然后加入氰基化试剂和负载型高分散Pd/Ni共掺杂的双组份催化剂升温至80-200℃反应；
b）HPLC检测底物2-溴-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶不再转化时，停止反应，降温至室温；
c）过滤去除负载型高分散Pd/Ni共掺杂的双组份催化剂得滤液，然后加水和有机萃取溶剂进行萃取，分液、浓缩得目标产物2-氰基-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶；
步骤a）所述氰基化试剂为CuCN或K4[Fe(CN)6]；所述氰基化试剂的摩尔用量与2-溴-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶摩尔量之比为0.5-2:1；
步骤a）所述溶剂为氮氮二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、氮氮二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；
所述步骤a）中添加有催化剂助剂，所述催化剂助剂为碳酸钠、碳酸钾、氟化钾或氟化钠、碘化钾中的一种或两种的组合。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：步骤a）所述负载型高分散Pd/Ni共掺杂的双组份催化剂的加入重量为2-溴-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶重量的0.5%wt-20%wt。
5.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：步骤c）所述有机萃取溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
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