CN105622605B - 一种5‑溴‑7‑氮杂吲哚的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种5‑溴‑7‑氮杂吲哚的合成方法，以7‑氮杂吲哚为原料，经氢化还原、溴化和脱氢三步反应，添加铂炭催化剂催化7‑氮杂吲哚加氢制备7‑氮杂吲哚啉，提高催化效率，并且降低反应能耗和反应时间；添加溴化钠催化合成5‑溴‑7‑氮杂吲哚啉，添加由氧化铬、氧化锌、氧化镁构成的混合物代替二氧化锰催化脱氢反应，可以有效缩短反应时间并且提高反应收率。本发明方法能够有效提高反应效率，缩短反应时间，提高总反应产率，并且减少工艺废液废渣，利于工业化推广，具有极高的经济效益。

Description

一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法，属于化学合成领域。
背景技术：
7-氮杂吲哚是一类重要的杂环化合物，在结构上与吲哚、嘌呤类似，它的衍生物具有抑制多种蛋白酶的活性，从而具有潜在的生物和药用价值，因而在医药研究上被广泛应用。5-溴-7-氮杂吲哚是抗肿瘤药物的重要中间体，虽然已经有多种氮杂吲哚及其衍生物合成方法的报道，但至今对5-溴-7-氮杂吲哚的合成文献报道比较少，目前国内外的合成5-溴-7-氮杂吲哚主要有以下方法：
以2-氨基吡啶为原料，经过溴化、耦合、关环而成。该路线操作繁杂，需大量使用溴素，反应不易控制，产率较低。
以7-氮杂吲哚为原料，经溴化、消去、还原、氧化等步骤合成5-溴-7-氮杂吲哚。该路线步骤长，需大量的溴素参加反应，最后又消去，产生大量废液，操作繁琐，总收率低。
中国发明专利CN201410596601.3为了能快速简便的合成5-溴-7-氮杂吲哚，以2-氨基-3-甲基-5-溴吡啶为原料，在的卡罗酸氧化作用下生成2-硝基-3-甲基-5-溴吡啶，随后在四氢吡咯和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)作用下生成得到中间体3，最后在雷尼镍/85％水合肼体系或其他底价金属下作用下还原关环形成5-溴-7-氮杂吲哚。该方法成原料成本低，起始原料易得，操作简单，但是该方法反应条件较为苛刻，工业成本高，工业效率较低。
中国发明专利CN201210025316.7提供一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法，以7-氮杂吲哚为原料，主要包含步骤：7-氮杂吲哚与亚硫酸氢钠反应生成二氢-7-氮杂吲哚-2-磺酸钠盐；二氢-7-氮杂吲哚-2-磺酸钠盐发生溴代反应生成二氢-5-溴-7-氮杂吲哚-2-磺酸钠盐；二氢-5-溴-7-氮杂吲哚-2-磺酸钠盐在碱性条件下脱磺酸钠生成5-溴-7-氮杂吲哚。该发明提供的制备方法设计合理，原料易得，反应条件温和、收率高且成本低，但是该反应同样存在溴素消耗大的问题，产生大量废液，操作繁琐。
李铮铮等人2014年8月在《应用化学》杂质第43期第8期公开了一篇名为《合成5-溴-7-氮杂吲哚工艺研究》，是本发明的最接近现有技术，该方法以7-氮杂吲哚为原料，经氢化还原、溴化和脱氢等三步反应，制备了5-溴-7-氮杂吲哚；研究了氢化还原和溴化反应的工艺条件。较佳工艺条件:①氢化还原，反应压力为4MPa，反应温度为95℃，反应时间12h，溴化，7-氮杂吲哚啉和溴素的摩尔比为1∶1.15，总收率74.7％，该方法快速简便，但是其反应时间较长，反应操作复杂，经济效益较低。
发明内容：
本发明所解决的技术问题：
本发明针对现有技术的不足，提供一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法，该方法能够有效提高反应效率，缩短反应时间，提高总反应产率，并且减少工艺废液废渣，利于工业化推广。
本发明提供如下技术方案：
一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法，以7-氮杂吲哚为原料，经氢化还原、溴化和脱氢等三步反应，制备得到5-溴-7-氮杂吲哚，包括以下操作步骤：
第一步：合成7-氮杂吲哚啉：
将30g7-氮杂吲哚和5-10g铂炭催化剂加入到压力反应釜中，加入250mL环己烷作为溶剂，在搅拌下充入2-3MPa氢气，温度升到90-95℃，反应5-8h；
冷却后过滤，滤饼用环己烷洗涤2遍，合并滤液，将溶剂浓缩蒸干，得到7-氮杂吲哚啉；
第二步：合成5-溴-7-氮杂吲哚啉：
将上述第一步合成的7-氮杂吲哚啉、300mL二氯甲烷、3-4g溴化钠加入到1L的圆底烧瓶中混合搅拌，室温下滴加48-50g溴素，30分钟滴加完毕，滴加完毕后升温至25-30℃，保持温度恒定并且开始计时搅拌反应4-5h；
反应结束后用0.2mol/L的硫代硫酸钠洗3遍，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得5-溴-7-氮杂吲哚啉；
第三步：合成5-溴-7-氮杂吲哚：
将上述第二步合成的5-溴-7-氮杂吲哚啉溶于200mL甲苯溶液中，加入由氧化铬、氧化锌、氧化镁构成的混合物10-20g，加热至回流温度反应2-3h；
冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗2遍，合并滤液，滤液蒸干得到粗产品5-溴-7-氮杂吲哚，经石油醚或者乙酸乙酯结晶，得纯品5-溴-7-氮杂吲哚。
优选的，所述铂炭催化剂中Pt含量为3％或者5％；
所述铂炭催化剂的比表面积≥1000m2/g，含水量≤3％，杂质含量≤2％，载体平均粒径为30-50μm。
优选的，所述第一步中将30g7-氮杂吲哚和7.5-10g铂炭催化剂加入到压力反应釜中，加入250mL环己烷作为溶剂，在搅拌下充入3MPa氢气，温度升到90℃，反应6-8h。
优选的，所述第一步反应为避光反应。
优选的，所述第二步中将7-氮杂吲哚啉、300mL二氯甲烷、4g溴化钠加入到1L的圆底烧瓶中混合搅拌，室温下滴加48g溴素，30分钟滴加完毕，滴加完毕后升温至25℃，保持温度恒定并且开始计时搅拌反应5h。
优选的，所述由氧化铬、氧化锌、氧化镁构成的混合物中氧化铬、氧化锌、氧化镁的重量比为1：2-5：3-7。
优选的，所述由氧化铬、氧化锌、氧化镁构成的混合物的制备方法为机械混合法：将氧化铬、氧化锌、氧化镁按照重量份数混合后压制成均匀直径的球体,将该球体再经150-200℃烘干5-7h后高温800-1000℃焙烧1-2h制得。
优选的，所述第三步中将5-溴-7-氮杂吲哚啉溶于200mL甲苯溶液中，加入由氧化铬、氧化锌、氧化镁构成的混合物10-15g，加热至回流温度反应2-2.5h。
现有技术中采用乙醇作为合成7-氮杂吲哚啉的有机溶剂，溴可以氧化乙醇生成乙醛，造成反应副反应多，反应复杂，降低反应收率，本发明采用环己烷作为溶剂，并且添加铂炭催化剂催化反应，可以有效的缩短反应的时间和反应能耗，并且提高反应收率和纯度。环己烷对酸、碱比较稳定，在铂或钯催化下，350℃以上发生脱氢反应生成苯；与氧化铝、硫化钼、钴、镍、铝一起于高温下发生异构化，生成甲基戌烷；在日光或紫外光照射下与卤素作用生成卤化物，所以本发明第一步反应是避光进行。
环己烷工业中被用作橡胶、涂料、清漆的溶剂，胶粘剂的稀释剂、油脂萃取剂，其毒性小，故常代替苯用于脱油脂、脱润滑脂和脱漆；主要用于制造尼龙的单体己二酸、己二胺和己内酰胺，也用作制造环己醇、环己酮的原料；用作分析试剂，如作溶剂，色谱分析标准物质。还用于有机合成。
铂炭催化剂是将铂负载到活性炭上的一种载体催化剂，属于贵金属催化剂中最常用的一种。可用于制药、电子等领域，应用较为广泛烯烃、炔烃、肟、腈、酚、萘、吡啶、苯、醇、芳香族和脂肪族醛、硝基芳香族化合物，芳香腈、腙、胺、酮，芳香族杂环化合物、环戊烷等加氢；烃类、CO和NH3等氧化；环已烷、环已烯、环已醇、环已酮、烷烃、醇类等脱氢；氮氧化合物的还原等吡咯及其衍生物。本发明采用传统铂炭催化剂催化加氢，通过优化反应条件，降低反映成本，具有较高经济效益。
本发明最接近现有技术合成5-溴-7-氮杂吲哚啉过程中，添加对甲苯磺酸并且在室温下搅拌反应，反应效率较低，反应收率也较低。本发明添加溴化钠催化反应进行，并且提高反应温度，水浴反应条件下，可以提高反应收率，催化加溴反应的快速进行，反应选择性高，产率明显提高。
二氧化锰是八面体，氧原子在八面体角顶上,锰原子在八面体中，八面体共棱连接形成单链或双链,这些链和其它链共顶，形成空隙的隧道结构，八面体或成六方密堆积,或成立方密堆积。遇还原剂时，表现为氧化性，遇强氧化剂时，还表现为还原性，在酸件介质中是一种强氧化剂。现有技术中在合成5-溴-7-氮杂吲哚过程中，添加二氧化锰，加热回流反应催化5-溴-7-氮杂吲哚啉脱氢，催化剂使用量多并且催化效果并不是十分理想。本发明添加由氧化铬、氧化锌、氧化镁构成的混合物代替二氧化锰催化脱氢反应，催化效率高，可以有效缩短反应时间，提高反应收率。
选用适宜的催化剂，是提高脱氢反应速度和选择性的关键。同时由于脱氢和加氢反应条件不同,在选择催化剂时，除注意催化活性外,还应注意以下几点:
①耐热性好，保证在脱氢高温环境中不被烧结；
②化学稳定性好，在较高温度下具有抗氢气还原和抗水蒸气侵蚀的能力；
③脱氢比加氢易使催化剂表面结焦，应易于进行催化剂再生。
常用的催化剂为各种金属氧化物(如氧化铁、氧化铬、氧化锌、氧化镁)和各种金属(如铜、银、镍、铂)等。氧化脱氢催化剂除具有脱氢催化剂的性能外,还应具有催化氧化性能,常用的是混合氧化物催化剂(如钼、铋的氧化物，铁、锑的氧化物等)，也可用金属催化剂。本发明通过添加由氧化铬、氧化锌、氧化镁混合制备得到的催化剂，既可以降低反应回流温度，又可以提高反应效率，具有极高的经济效益，利用市场推广。
本发明的有益效果：
1.本发明采用传统铂炭催化剂催化加氢，通过优化反应条件，降低反映成本，提高反应收率。
2.本发明添加溴化钠催化反应进行，并且提高反应温度，催化加溴反应的快速进行，催化反应选择性高，产率明显提高。
3.本发明通过添加由氧化铬、氧化锌、氧化镁混合制备得到的催化剂，既可以降低反应回流温度，又可以提高反应效率。
4.本发明方法能够有效提高反应效率，缩短反应时间，提高总反应产率，并且减少工艺废液废渣，利于工业化推广，具有极高的经济效益。
附图说明：
图1所示为铂炭催化剂添加量对7-氮杂吲哚啉收率的影响；
图2所示为氢气对7-氮杂吲哚啉收率的影响；
图3所示为反应温度对7-氮杂吲哚啉收率的影响；
图4所示为由氧化铬、氧化锌、氧化镁构成的混合物添加量对于5-溴-7-氮杂吲哚合成收率的影响。
具体实施方式：
下面对本发明的实施例做详细的说明，本实施例在以发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但是本发明的保护范围不限于下述的实施例。实施例中未注明具体条件的实验方案，通常按照常规条件或者制造商所建议的条件实施。
合成7-氮杂吲哚啉实验
实验一：铂炭催化剂添加量对7-氮杂吲哚啉收率的影响
实验方法：将30g7-氮杂吲哚和铂炭催化剂加入到压力反应釜中，加入250mL环己烷作为溶剂，在搅拌下充入4MPa氢气，温度升到95℃，反应8h；冷却后过滤，滤饼用环己烷洗涤2遍，合并滤液，将溶剂浓缩蒸干，得到7-氮杂吲哚啉。
添加铂炭催化剂可以有效提高7-氮杂吲哚啉收率，当催化剂添加了可以显著提高反应收率，并且随着催化剂添加量的增多，收率会随之提高，当铂炭催化剂的添加量为2.5g，收率达到90％，当催化剂添加量为5g-10g时候，催化效率较高，收率可到97％以上，但是当催化剂添加量大于10g的时候，收率提高缓慢。
实验二：氢气压力对7-氮杂吲哚啉收率的影响
实验方法：将30g7-氮杂吲哚和10g铂炭催化剂加入到压力反应釜中，加入250mL环己烷作为溶剂，在搅拌下充入氢气，温度升到95℃，反应8h；冷却后过滤，滤饼用环己烷洗涤2遍，合并滤液，将溶剂浓缩蒸干，得到7-氮杂吲哚啉。
随着氢气添加，压力提升，7-氮杂吲哚啉的收率随之提高，当达到2-3Mpa，7-氮杂吲哚啉的收率可达到95％以上，但是随之随着压力的上升，副产物产生，7-氮杂吲哚啉产率降低，并且压力提高伴随着能耗消耗，所以本发明采用氢气压力为2-3Mpa。
实验三：反应温度对7-氮杂吲哚啉收率的影响
实验方法：将30g7-氮杂吲哚和10g铂炭催化剂加入到压力反应釜中，加入250mL环己烷作为溶剂，在搅拌下充入4MPa氢气，升温反应8h；冷却后过滤，滤饼用环己烷洗涤2遍，合并滤液，将溶剂浓缩蒸干，得到7-氮杂吲哚啉。
随着反应温度的提高，7-氮杂吲哚啉的收率随之提高，当达到90℃时7-氮杂吲哚啉的收率可达到97％,95℃时7-氮杂吲哚啉的收率可达到98％，100℃时7-氮杂吲哚啉的收率保持为98％，但之后随着温度的上升，副产物产生，7-氮杂吲哚啉产率降低，并且温度提高伴随着能耗消耗，所以本发明采用反应温度为90-95℃。
合成5-溴-7-氮杂吲哚啉实验
实验四：正交试验确定合成5-溴-7-氮杂吲哚啉最优条件。
在单因素实验的基础上，以溴化钠添加量、溴素添加量、反应温度、反应时间为三因素，以5-溴-7-氮杂吲哚啉收率为指标，设计L9(34)正交试验，确定合成5-溴-7-氮杂吲哚啉最优条件。
实验方法：将-氮杂吲哚啉30g、300mL二氯甲烷、溴化钠加入到1L的圆底烧瓶中混合搅拌，室温下滴加溴素，30分钟滴加完毕，滴加完毕后升温反应，保持温度恒定并且开始计时搅拌反应，反应结束后用0.2mol/L的硫代硫酸钠洗3遍，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得5-溴-7-氮杂吲哚啉。
以溴化钠添加量(A)、溴素添加量(B)、反应时间(C)、反应温度(D)为四个考虑因素，以5-溴-7-氮杂吲哚啉收率为指标，设计L9(34)正交试验,因素水平见表一。
表一：因素水平表
表二：L9(34)正交试验结果
试验号 A B C D 收率
1 1 1 1 1 85.36
2 1 2 2 2 94.87
3 1 3 3 3 90.47
4 2 1 2 3 92.34
5 2 2 3 1 88.62
6 2 3 1 2 95.36
7 3 1 3 2 84.11
8 3 2 1 3 90.17
9 3 3 2 1 87.38
K1 270.7 261.81 270.89 261.36
K2 276.32 273.66 274.59 274.34
K3 261.66 273.21 263.2 272.98
R 14.66 11.85 3.7 12.98
以5-溴-7-氮杂吲哚啉收率为指标，正交试验结果表明，影响5-溴-7-氮杂吲哚啉收率的因素主次顺序为溴化钠添加量(A)＞反应时间(D)＞溴素添加量(B)＞反应温度(C)，最优实验结果为A2B2C2D2，经过验证，按照该方法5-溴-7-氮杂吲哚啉收率为96.14％。
合成5-溴-7-氮杂吲哚啉实验
实验五：由氧化铬、氧化锌、氧化镁构成的混合物对于5-溴-7-氮杂吲哚合成的催化实验
实验方法：将5-溴-7-氮杂吲哚啉47g溶于200mL甲苯溶液中，加入由氧化铬、氧化锌、氧化镁构成的混合物，加热至回流温度反应3h；冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗2遍，合并滤液，滤液蒸干得到粗产品5-溴-7-氮杂吲哚，经石油醚或者乙酸乙酯结晶，得纯品5-溴-7-氮杂吲哚，其中由氧化铬、氧化锌、氧化镁构成的混合物中氧化铬、氧化锌、氧化镁的重量比为1：2：3；由氧化铬、氧化锌、氧化镁构成的混合物的制备方法为机械混合法：将氧化铬、氧化锌、氧化镁按照重量份数混合后压制成均匀直径的球体,将该球体再经150-200℃烘干5-7h后高温800-1000℃焙烧1-2h制得。
由氧化铬、氧化锌、氧化镁构成的混合物作为催化剂，其添加可以显著提高5-溴-7-氮杂吲哚合成收率，并且随着其添加量的增加，5-溴-7-氮杂吲哚合成收率随之上升，当其添加量大于10g的时候，其收率达到93％以上，同时当催化剂添加量大于20g的时候，其收率提升不明显，为了经济效益，本发明采用其混合物的添加量为10-20g。
具体实施例
实施例一：
一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法，包括以下操作步骤：
第一步：合成7-氮杂吲哚啉：
将30g7-氮杂吲哚和5g铂炭催化剂(Pt含量为3％)加入到压力反应釜中，加入250mL环己烷作为溶剂，在搅拌下充入2MPa氢气，温度升到90℃，反应5h；
冷却后过滤，滤饼用环己烷洗涤2遍，合并滤液，将溶剂浓缩蒸干，得到7-氮杂吲哚啉；
本步反应为避光反应；
第二步：合成5-溴-7-氮杂吲哚啉：
将上述第一步合成的7-氮杂吲哚啉、300mL二氯甲烷、3g溴化钠加入到1L的圆底烧瓶中混合搅拌，室温下滴加48g溴素，30分钟滴加完毕，滴加完毕后升温至25℃，保持温度恒定并且开始计时搅拌反应4h；
反应结束后用0.2mol/L的硫代硫酸钠洗3遍，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得5-溴-7-氮杂吲哚啉；
第三步：合成5-溴-7-氮杂吲哚：
将上述第二步合成的5-溴-7-氮杂吲哚啉溶于200mL甲苯溶液中，加入由氧化铬、氧化锌、氧化镁构成的混合物10g，加热至回流温度反应2h；
其中，由氧化铬、氧化锌、氧化镁构成的混合物中氧化铬、氧化锌、氧化镁的重量比为1：2：3；
冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗2遍，合并滤液，滤液蒸干得到粗产品5-溴-7-氮杂吲哚，经石油醚或者乙酸乙酯结晶，得纯品5-溴-7-氮杂吲哚。
实施例二
一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法，包括以下操作步骤：
第一步：合成7-氮杂吲哚啉：
将30g7-氮杂吲哚和10g铂炭催化剂(Pt含量为5％)加入到压力反应釜中，加入250mL环己烷作为溶剂，在搅拌下充入3MPa氢气，温度升到95℃，反应8h；
冷却后过滤，滤饼用环己烷洗涤2遍，合并滤液，将溶剂浓缩蒸干，得到7-氮杂吲哚啉；
本步反应为避光反应；
第二步：合成5-溴-7-氮杂吲哚啉：
将上述第一步合成的7-氮杂吲哚啉、300mL二氯甲烷、4g溴化钠加入到1L的圆底烧瓶中混合搅拌，室温下滴加50g溴素，30分钟滴加完毕，滴加完毕后升温至30℃，保持温度恒定并且开始计时搅拌反应5h；
反应结束后用0.2mol/L的硫代硫酸钠洗3遍，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得5-溴-7-氮杂吲哚啉；
第三步：合成5-溴-7-氮杂吲哚：
将上述第二步合成的5-溴-7-氮杂吲哚啉溶于200mL甲苯溶液中，加入由氧化铬、氧化锌、氧化镁构成的混合物20g，加热至回流温度反应3h；
其中，由氧化铬、氧化锌、氧化镁构成的混合物中氧化铬、氧化锌、氧化镁的重量比为1：5：7；
冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗2遍，合并滤液，滤液蒸干得到粗产品5-溴-7-氮杂吲哚，经石油醚或者乙酸乙酯结晶，得纯品5-溴-7-氮杂吲哚。
实施例三
一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法，包括以下操作步骤：
第一步：合成7-氮杂吲哚啉：
将30g7-氮杂吲哚和5g铂炭催化剂(Pt含量为5％)加入到压力反应釜中，加入250mL环己烷作为溶剂，在搅拌下充入2-3MPa氢气，温度升到90℃，反应8h；
冷却后过滤，滤饼用环己烷洗涤2遍，合并滤液，将溶剂浓缩蒸干，得到7-氮杂吲哚啉；
本步反应为避光反应；
第二步：合成5-溴-7-氮杂吲哚啉：
将上述第一步合成的7-氮杂吲哚啉、300mL二氯甲烷、3g溴化钠加入到1L的圆底烧瓶中混合搅拌，室温下滴加50g溴素，30分钟滴加完毕，滴加完毕后升温至25℃，保持温度恒定并且开始计时搅拌反应5h；
反应结束后用0.2mol/L的硫代硫酸钠洗3遍，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得5-溴-7-氮杂吲哚啉；
第三步：合成5-溴-7-氮杂吲哚：
将上述第二步合成的5-溴-7-氮杂吲哚啉溶于200mL甲苯溶液中，加入由氧化铬、氧化锌、氧化镁构成的混合物10g，加热至回流温度反应3h；
其中，由氧化铬、氧化锌、氧化镁构成的混合物中氧化铬、氧化锌、氧化镁的重量比为1：2：7；
冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗2遍，合并滤液，滤液蒸干得到粗产品5-溴-7-氮杂吲哚，经石油醚或者乙酸乙酯结晶，得纯品5-溴-7-氮杂吲哚。
实施例四
一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法，包括以下操作步骤：
第一步：合成7-氮杂吲哚啉：
将30g7-氮杂吲哚和7.5g铂炭催化剂(Pt含量为3％)加入到压力反应釜中，加入250mL环己烷作为溶剂，在搅拌下充入3MPa氢气，温度升到90℃，反应6h。
冷却后过滤，滤饼用环己烷洗涤2遍，合并滤液，将溶剂浓缩蒸干，得到7-氮杂吲哚啉；
本步反应为避光反应；
第二步：合成5-溴-7-氮杂吲哚啉：
将上述第一步合成的7-氮杂吲哚啉、300mL二氯甲烷、4g溴化钠加入到1L的圆底烧瓶中混合搅拌，室温下滴加48g溴素，30分钟滴加完毕，滴加完毕后升温至25℃，保持温度恒定并且开始计时搅拌反应5h；
反应结束后用0.2mol/L的硫代硫酸钠洗3遍，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得5-溴-7-氮杂吲哚啉；
第三步：合成5-溴-7-氮杂吲哚：
将上述第二步合成的5-溴-7-氮杂吲哚啉溶于200mL甲苯溶液中，加入由氧化铬、氧化锌、氧化镁构成的混合物10g，加热至回流温度反应2-h；
其中，由氧化铬、氧化锌、氧化镁构成的混合物中氧化铬、氧化锌、氧化镁的重量比为1：2：3；
冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗2遍，合并滤液，滤液蒸干得到粗产品5-溴-7-氮杂吲哚，经石油醚或者乙酸乙酯结晶，得纯品5-溴-7-氮杂吲哚。
实施例五
一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法，包括以下操作步骤：
第一步：合成7-氮杂吲哚啉：
将30g7-氮杂吲哚和10g铂炭催化剂(Pt含量为5％)加入到压力反应釜中，加入250mL环己烷作为溶剂，在搅拌下充入3MPa氢气，温度升到90℃，反应8h。
冷却后过滤，滤饼用环己烷洗涤2遍，合并滤液，将溶剂浓缩蒸干，得到7-氮杂吲哚啉；
本步反应为避光反应；
第二步：合成5-溴-7-氮杂吲哚啉：
将上述第一步合成的7-氮杂吲哚啉、300mL二氯甲烷、4g溴化钠加入到1L的圆底烧瓶中混合搅拌，室温下滴加48g溴素，30分钟滴加完毕，滴加完毕后升温至25℃，保持温度恒定并且开始计时搅拌反应5h；
反应结束后用0.2mol/L的硫代硫酸钠洗3遍，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得5-溴-7-氮杂吲哚啉；
第三步：合成5-溴-7-氮杂吲哚：
将上述第二步合成的5-溴-7-氮杂吲哚啉溶于200mL甲苯溶液中，加入由氧化铬、氧化锌、氧化镁构成的混合物15g，加热至回流温度反应2.5h；
其中，由氧化铬、氧化锌、氧化镁构成的混合物中氧化铬、氧化锌、氧化镁的重量比为1：2-5：3-7；
冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗2遍，合并滤液，滤液蒸干得到粗产品5-溴-7-氮杂吲哚，经石油醚或者乙酸乙酯结晶，得纯品5-溴-7-氮杂吲哚。
实施例六
一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法，包括以下操作步骤：
第一步：合成7-氮杂吲哚啉：
将30g7-氮杂吲哚和7.5g铂炭催化剂(Pt含量为3％)加入到压力反应釜中，加入250mL环己烷作为溶剂，在搅拌下充入3MPa氢气，温度升到90℃，反应8h。
冷却后过滤，滤饼用环己烷洗涤2遍，合并滤液，将溶剂浓缩蒸干，得到7-氮杂吲哚啉；
本步反应为避光反应；
第二步：合成5-溴-7-氮杂吲哚啉：
将上述第一步合成的7-氮杂吲哚啉、300mL二氯甲烷、4g溴化钠加入到1L的圆底烧瓶中混合搅拌，室温下滴加48g溴素，30分钟滴加完毕，滴加完毕后升温至25℃，保持温度恒定并且开始计时搅拌反应5h；
反应结束后用0.2mol/L的硫代硫酸钠洗3遍，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得5-溴-7-氮杂吲哚啉；
第三步：合成5-溴-7-氮杂吲哚：
将上述第二步合成的5-溴-7-氮杂吲哚啉溶于200mL甲苯溶液中，加入由氧化铬、氧化锌、氧化镁构成的混合物13g，加热至回流温度反应2h；
其中，由氧化铬、氧化锌、氧化镁构成的混合物中氧化铬、氧化锌、氧化镁的重量比为1：4：6；
冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗2遍，合并滤液，滤液蒸干得到粗产品5-溴-7-氮杂吲哚，经石油醚或者乙酸乙酯结晶，得纯品5-溴-7-氮杂吲哚。
其中上述实施例中铂炭催化剂的比表面积≥1000m2/g，含水量≤3％，杂质含量≤2％，载体平均粒径为30-50μm；由氧化铬、氧化锌、氧化镁构成的混合物的制备方法为机械混合法：将氧化铬、氧化锌、氧化镁按照重量份数混合后压制成均匀直径的球体,将该球体再经150-200℃烘干5-7h后高温800-1000℃焙烧1-2h制得。
按照上述实施例所述方法，每一步收率及总收率。
表三：本发明实施例方法各步骤收率及总收率
本发明实施例方法对产率具有十分明显的提高，具有较高的经济效益。
以上内容仅为本发明的较佳实施方式，对于本领域的普通技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。

Claims (6)

1.一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法，以7-氮杂吲哚为原料，经氢化还原、溴化和脱氢等三步反应，制备得到5-溴-7-氮杂吲哚，其特征在于，包括以下操作步骤：
第一步：合成7-氮杂吲哚啉：
将30g7-氮杂吲哚和5-10g铂炭催化剂加入到压力反应釜中，加入250mL环己烷作为溶剂，在搅拌下充入2-3MPa氢气，温度升到90-95℃，反应5-8h；
冷却后过滤，滤饼用环己烷洗涤2遍，合并滤液，将溶剂浓缩蒸干，得到7-氮杂吲哚啉；
第二步：合成5-溴-7-氮杂吲哚啉：
将上述第一步合成的7-氮杂吲哚啉、300mL二氯甲烷、3-4g溴化钠加入到1L的圆底烧瓶中混合搅拌，室温下滴加48-50g溴素，30分钟滴加完毕，滴加完毕后升温至25-30℃，保持温度恒定并且开始计时搅拌反应4-5h；
反应结束后用0.2mol/L的硫代硫酸钠洗3遍，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得5-溴-7-氮杂吲哚啉；
第三步：合成5-溴-7-氮杂吲哚：
将上述第二步合成的5-溴-7-氮杂吲哚啉溶于200mL甲苯溶液中，加入由氧化铬、氧化锌、氧化镁构成的混合物10-20g，加热至回流温度反应2-3h；
冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗2遍，合并滤液，滤液蒸干得到粗产品5-溴-7-氮杂吲哚，经石油醚或者乙酸乙酯结晶，得纯品5-溴-7-氮杂吲哚；
所述铂炭催化剂中Pt含量为3％或者5％；
所述铂炭催化剂的比表面积≥1000m2/g，含水量≤3％，杂质含量≤2％，载体平均粒径为30-50μm；所述第一步反应为避光反应。
2.根据权利要求1所述的一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法，其特征在于：所述第一步中将30g7-氮杂吲哚和7.5-10g铂炭催化剂加入到压力反应釜中，加入250mL环己烷作为溶剂，在搅拌下充入3MPa氢气，温度升到90℃，反应6-8h。
3.根据权利要求1所述的一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法，其特征在于：所述第二步中将7-氮杂吲哚啉、300mL二氯甲烷、4g溴化钠加入到1L的圆底烧瓶中混合搅拌，室温下滴加48g溴素，30分钟滴加完毕，滴加完毕后升温至25℃，保持温度恒定并且开始计时搅拌反应5h。
4.根据权利要求1所述的一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法，其特征在于：所述由氧化铬、氧化锌、氧化镁构成的混合物中氧化铬、氧化锌、氧化镁的重量比为1：2-5：3-7。
5.根据权利要求1所述的一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法，其特征在于：所述由氧化铬、氧化锌、氧化镁构成的混合物的制备方法为机械混合法：将氧化铬、氧化锌、氧化镁按照重量份数混合后压制成均匀直径的球体,将该球体再经150-200℃烘干5-7h后高温800-1000℃焙烧1-2h制得。
6.根据权利要求1所述的一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法，其特征在于：所述第三步中将5-溴-7-氮杂吲哚啉溶于200mL甲苯溶液中，加入由氧化铬、氧化锌、氧化镁构成的混合物10-15g，加热至回流温度反应2-2.5h。
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