CN108084076A - 一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种5‑溴‑7‑氮杂吲哚的合成方法，包括以下步骤：将2‑肼基‑5‑溴吡啶，溶解于溶剂中，加入浓硫酸搅拌混合均匀，加热至温度为70‑90℃，加入催化剂，搅拌条件下加入乙醛，回流反应3‑4h，反应结束，降至室温后，进行过滤，将滤液进行减压蒸馏，重结晶，制得5‑溴‑7‑氮杂吲哚。本申请的合成方法操作简单，条件温和，副产物较少，产物纯度高，产物收率较高。

Description

一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法
技术领域
本发明涉及医药中间体领域，特别是涉及一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法。
背景技术
吲哚类化合物是杂环化合物中的一种重要分支，其具有多种生物活性，是自然界中分布最为广泛的杂环化合物。吲哚类化合物是重要的有机化工原料和产品，可以作为医药、农药、染料、香料及其他精细化工产品的中间体，在多个领域具有广泛的应用。氮杂吲哚可以看做是吲哚的生物电子等排体，所以氮杂吲哚类化合物在药物活性分子设计和合成方面发挥着重要的作用。在药理作用方面，氮杂吲哚类化合物具有抗癌、抗菌、抗病毒、治疗高血压等用途。其中，7-氮杂吲哚即是氮杂吲哚中重要的化合物。7-氮杂吲哚是将吲哚环7号键上的碳原子置换为氮原子，使得7-氮杂吲哚与吲哚在结构上发生变化，其物理化学性质都与吲哚不同。7-氮杂吲哚的衍生物可以抑制许多蛋白酶的活性，具有潜在的生物活性和药用价值，可以治疗心血管疾病、肿瘤以及糖尿病等众多疾病。7-氮杂吲哚在医学上应用的十分广泛，临床上对它的药理性质应用较多，其可以帮助患者治疗多种疾病，并为患者减轻一些疾病的困扰。7-氮杂吲哚的衍生物5-溴-7-氮杂吲哚是重要的抗肿瘤药物中间体，具有较高的研究价值。
目前，关于5-溴-7-氮杂吲哚合成方法主要有以下两种：1、以2-氨基吡啶为原料，经过溴化、耦合、关环合成，该方法需要大量的溴并且反应过程不易控制，产率较低；2、以7-氮杂吲哚为原料，经过溴化反应、消去反应、还原反应、氧化反应等步骤制得目标产物，该方法制备路线较长，操作复杂，产率较低。这些现有方法都还存在一些不足，因此，研发一种高效、操作简单的5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法具有重要的意义。
中国专利CN201610569355.1公开了一种5-溴-7-氮杂吲哚的生产工艺，以7-氮杂吲哚为原料，包括如下步骤：(1)7-氮杂吲哚在催化剂钯负载介孔碳的作用下发生催化氢化反应，生成二氢-7-氮杂吲哚；(2)所述二氢-7-氮杂吲哚在溴化氢和双氧水的作用下发生溴代反应生成二氢-5-溴-7-氮杂吲哚，其中，二氢-7-氮杂吲哚、溴化氢及双氧水的投料摩尔比为1:10-30:1-2，溴代反应的温度为20-30摄氏度；(3)所述的二氢-5-溴-7-氮杂吲哚在二氧化锰/冰醋酸作用下发生氧化脱氢反应生成所述的5-溴-7-氮杂吲哚。该发明的生产工艺，反应收率高且成本低。。
发明内容
本发明的目的是提供一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法，该合成方法操作简单，条件温和，副产物较少，产物纯度高，产物收率较高。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法，包括以下步骤：
将2-肼基-5-溴吡啶，溶解于溶剂中，加入浓硫酸搅拌混合均匀，加热至温度为70-90℃，加入催化剂，搅拌条件下加入乙醛，回流反应3-4h，反应结束，降至室温后，进行过滤，将滤液进行减压蒸馏，重结晶，制得5-溴-7-氮杂吲哚；
所述催化剂三氯氧磷、乙酸铜和五氯化铌的混合物
优选的，所述催化剂为三氯氧磷、乙酸铜和五氯化铌的摩尔比为4:3:1的混合物。
优选的，所述溶剂为DMF或DMSO。
优选的，所述2-肼基-5-溴吡啶与溶剂的使用量摩尔体积比为2-3mol/L。
优选的，所述2-肼基-5-溴吡啶与催化剂的使用质量比为19：15-18。
优选的，所述2-肼基-5-溴吡啶与乙醛的使用量摩尔比为1:1.2-1.5。
优选的，所述重结晶为采用石油醚/乙酸乙酯进行重结晶。
本发明具有以下有益效果，采用以2-肼基-5-溴吡啶与乙醛为原料进行闭环反应制备5-溴-7-氮杂吲哚，本申请的制备方法操作简单，工艺步骤短，并且反应过程中产生的副产物较少，产物收率较高，十分适合大规模工业化生产。本申请中采用的三氯氧磷、乙酸铜和五氯化铌为三组分催化剂，催化肼基、吡啶与乙醛发生关环反应，反应选择性较高，催化剂催化效率高，制备的产物后处理步骤简单，并具有较高的纯度。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面通过实施例对本发明进一步说明，实施例只用于解释本发明，不会对本发明构成任何的限定。
实施例1
一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法，包括以下步骤：
将2-肼基-5-溴吡啶，溶解于溶剂中，加入浓硫酸搅拌混合均匀，加热至温度为70℃，加入催化剂，搅拌条件下加入乙醛，回流反应3h，反应结束，降至室温后，进行过滤，将滤液进行减压蒸馏，重结晶，制得5-溴-7-氮杂吲哚；
所述催化剂三氯氧磷、乙酸铜和五氯化铌的混合物
催化剂为三氯氧磷、乙酸铜和五氯化铌的摩尔比为4:3:1的混合物；溶剂为DMF或DMSO；2-肼基-5-溴吡啶与溶剂的使用量摩尔体积比为2mol/L；2-肼基-5-溴吡啶与催化剂的使用质量比为19：15；2-肼基-5-溴吡啶与乙醛的使用量摩尔比为1:1.2；重结晶为采用石油醚/乙酸乙酯进行重结晶。
制得的5-溴-7-氮杂吲哚的收率为90.2％，纯度为99.2％；1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ8.792(s，1H)，8.179(s，1H)6.632(d，J＝4.5Hz，1H)，6.055(d，J＝5.0Hz，1H)，5.0(s，1H)。
实施例2
一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法，包括以下步骤：
将2-肼基-5-溴吡啶，溶解于溶剂中，加入浓硫酸搅拌混合均匀，加热至温度为90℃，加入催化剂，搅拌条件下加入乙醛，回流反应4h，反应结束，降至室温后，进行过滤，将滤液进行减压蒸馏，重结晶，制得5-溴-7-氮杂吲哚；
所述催化剂三氯氧磷、乙酸铜和五氯化铌的混合物
催化剂为三氯氧磷、乙酸铜和五氯化铌的摩尔比为4:3:1的混合物；溶剂为DMF或DMSO；2-肼基-5-溴吡啶与溶剂的使用量摩尔体积比为3mol/L；2-肼基-5-溴吡啶与催化剂的使用质量比为19：18；2-肼基-5-溴吡啶与乙醛的使用量摩尔比为1:1.5；重结晶为采用石油醚/乙酸乙酯进行重结晶。
制得的5-溴-7-氮杂吲哚的收率为90.8％，纯度为99.3％。
实施例3
一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法，包括以下步骤：
将2-肼基-5-溴吡啶，溶解于溶剂中，加入浓硫酸搅拌混合均匀，加热至温度为70℃，加入催化剂，搅拌条件下加入乙醛，回流反应4h，反应结束，降至室温后，进行过滤，将滤液进行减压蒸馏，重结晶，制得5-溴-7-氮杂吲哚；
所述催化剂三氯氧磷、乙酸铜和五氯化铌的混合物
催化剂为三氯氧磷、乙酸铜和五氯化铌的摩尔比为4:3:1的混合物；溶剂为DMF或DMSO；2-肼基-5-溴吡啶与溶剂的使用量摩尔体积比为2mol/L；2-肼基-5-溴吡啶与催化剂的使用质量比为19：18；2-肼基-5-溴吡啶与乙醛的使用量摩尔比为1:1.2；重结晶为采用石油醚/乙酸乙酯进行重结晶。
制得的5-溴-7-氮杂吲哚的收率为91.2％，纯度为99.1％。
实施例4
一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法，包括以下步骤：
将2-肼基-5-溴吡啶，溶解于溶剂中，加入浓硫酸搅拌混合均匀，加热至温度为90℃，加入催化剂，搅拌条件下加入乙醛，回流反应3h，反应结束，降至室温后，进行过滤，将滤液进行减压蒸馏，重结晶，制得5-溴-7-氮杂吲哚；
所述催化剂三氯氧磷、乙酸铜和五氯化铌的混合物
催化剂为三氯氧磷、乙酸铜和五氯化铌的摩尔比为4:3:1的混合物；溶剂为DMF或DMSO；2-肼基-5-溴吡啶与溶剂的使用量摩尔体积比为3mol/L；2-肼基-5-溴吡啶与催化剂的使用质量比为19：15；2-肼基-5-溴吡啶与乙醛的使用量摩尔比为1:1.5；重结晶为采用石油醚/乙酸乙酯进行重结晶。
制得的5-溴-7-氮杂吲哚的收率为91.4％，纯度为99.3％。
实施例5
一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法，包括以下步骤：
将2-肼基-5-溴吡啶，溶解于溶剂中，加入浓硫酸搅拌混合均匀，加热至温度为80℃，加入催化剂，搅拌条件下加入乙醛，回流反应4h，反应结束，降至室温后，进行过滤，将滤液进行减压蒸馏，重结晶，制得5-溴-7-氮杂吲哚；
所述催化剂三氯氧磷、乙酸铜和五氯化铌的混合物
催化剂为三氯氧磷、乙酸铜和五氯化铌的摩尔比为4:3:1的混合物；溶剂为DMF或DMSO；2-肼基-5-溴吡啶与溶剂的使用量摩尔体积比为2mol/L；2-肼基-5-溴吡啶与催化剂的使用质量比为19：17；2-肼基-5-溴吡啶与乙醛的使用量摩尔比为1:1.3；重结晶为采用石油醚/乙酸乙酯进行重结晶。
制得的5-溴-7-氮杂吲哚的收率为90.5％，纯度为99.2％。

Claims (7)

1.一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
将2-肼基-5-溴吡啶，溶解于溶剂中，加入浓硫酸搅拌混合均匀，加热至温度为70-90℃，加入催化剂，搅拌条件下加入乙醛，回流反应3-4h，反应结束，降至室温后，进行过滤，将滤液进行减压蒸馏，重结晶，制得5-溴-7-氮杂吲哚；
所述催化剂三氯氧磷、乙酸铜和五氯化铌的混合物；
2.根据权利要求1所述的5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法，其特征在于：所述催化剂为三氯氧磷、乙酸铜和五氯化铌的摩尔比为4:3:1的混合物。
3.根据权利要求1所述的5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法，其特征在于：所述溶剂为DMF或DMSO。
4.根据权利要求1所述的5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法，其特征在于：所述2-肼基-5-溴吡啶与溶剂的使用量摩尔体积比为2-3mol/L。
5.根据权利要求1所述的5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法，其特征在于：所述2-肼基-5-溴吡啶与催化剂的使用质量比为19：15-18。
6.根据权利要求1所述的5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法，其特征在于：所述2-肼基-5-溴吡啶与乙醛的使用量摩尔比为1:1.2-1.5。
7.根据权利要求1所述的5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法，其特征在于：所述重结晶为采用石油醚/乙酸乙酯进行重结晶。
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