CN115403577A - 一种羧基类氮杂吲哚的合成方法 - Google Patents
一种羧基类氮杂吲哚的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115403577A CN115403577A CN202211149767.1A CN202211149767A CN115403577A CN 115403577 A CN115403577 A CN 115403577A CN 202211149767 A CN202211149767 A CN 202211149767A CN 115403577 A CN115403577 A CN 115403577A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- azaindole
- pyridine
- ring
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- -1 carboxyl azaindole Chemical compound 0.000 title claims abstract description 100
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title abstract description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 55
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 45
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 25
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 18
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- NQHJWFYVHSKTLX-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;toluene Chemical compound OP(O)(O)=O.CC1=CC=CC=C1 NQHJWFYVHSKTLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 15
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 9
- 238000006713 insertion reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 10
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 15
- 208000012839 conversion disease Diseases 0.000 abstract description 10
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract description 10
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 abstract description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 9
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000004537 pulping Methods 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHXUWDPHUQHFOV-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromopyridine Chemical compound BrC1=CC=C(Br)N=C1 ZHXUWDPHUQHFOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- BHXVYTQDWMQVBI-UHFFFAOYSA-N 1h-indazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=NNC2=C1 BHXVYTQDWMQVBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Abstract
本发明公开了一种羧基类氮杂吲哚的合成方法，用于在改变后的关环反应条件中合成氮杂吲哚，包括：用肼基化合物取代待反应化合物的第二位卤素进行合成反应，得到肼基吡啶化合物。肼基吡啶化合物与丙酮基化合物在溶剂中加热浓缩，得到腙类化合物。腙类化合物在磷酸甲苯中催化脱氨关环，得到吡啶环。选用一氧化碳在钯催化剂的催化作用下，对吡啶环进行插羰反应，生成酯。在关环时使用磷酸甲苯作催化剂，改变合成反应的催化条件，使氮杂吲哚在关环时比较温和地发生反应，提高反应转化率与收率，使吡啶环上的取代反应能更快、更好地发生，一氧化碳在钯催化剂的催化作用下，对吡啶环进行插羰反应，直接得到目标产物酯，提高反应转化率和收率，纯化方便。
Description
技术领域
本发明涉及吲哚的合成技术领域，尤其涉及一种羧基类氮杂吲哚的合成方法。
背景技术
氮杂吲哚类化合物在医药、液晶材料、染料等行业有着广泛的用途。
由于氮杂吲哚类化合物架构的特殊性，其五元环的电子云密度降低，六元环上的电子云密度增加，这就导致了，其在合成关吲哚环时候，难以反应，且其六元环难以产生反应。现有许多合成方法，在六元环的吡啶上取代卤素合成酯，通常采用多聚磷酸来反应，此体系粘稠，不易搅拌，反应温度高，反应剧烈，副反应多，造成反应杂，收率低。在吡啶环取代卤素时，常用正丁基锂、仲丁基锂、甲基锂等锂试剂拔卤素生成碳负离子或者采用镁粉，格式方法来发生取代反应。比如，如图1所示，化合物f在吡啶溶剂条件下与水合肼升温80度，反应完毕，浓缩吡啶，用二氯甲烷萃取得到化合物g，再与3-甲基-2-丁酮在苯的体系下回流，浓缩苯，得到化合物h，在多聚磷酸的体系中升温140度反应，反应完毕加入水中，乙酸乙酯萃取，过柱纯化得化合物j，化合物j在甲醇体系中，硫酸催化回流反应，得粗品化合物k，再过柱纯化得合格目标产物。所以，以此可看出由于氮杂吲哚的结构特殊性，所消耗锂试剂当量大，反应收率低，格式发反应不易引发或者副反应较多。这些问题导致产物难以纯化，难以工业化生产。
所以，目前需要一种能够提高收率的氮杂吲哚合成方法。
发明内容
为了解决上述需要一种能够提高收率的氮杂吲哚合成方法问题，本发明提供了一种羧基类氮杂吲哚的合成方法，通过改变氮杂吲哚在关环时的反应条件获取得到羧基类氮杂吲哚的合成方法。
为了达到上述目的，本发明是通过以下技术方案实现的：
一种羧基类氮杂吲哚的合成方法，用于在改变后的关环反应条件中合成氮杂吲哚，包括：
在碱体系里，用肼基化合物取代待反应化合物的第二位卤素进行合成反应，得到肼基吡啶化合物。
肼基吡啶化合物与丙酮基化合物在溶剂中加热浓缩，得到腙类化合物。
腙类化合物在磷酸甲苯中催化脱氨关环，得到吡啶环。
选用一氧化碳在钯催化剂的催化作用下，对吡啶环进行插羰反应，生成酯。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：在关环时使用磷酸甲苯作催化剂，避免使用多聚磷酸体系，以改变合成反应的催化条件，使氮杂吲哚在关环时比较温和地发生反应，以使吡啶环的卤素发生反应能避免使用大量的锂试剂以及格式试剂，提高反应转化率与收率，以使吡啶环上的取代反应也能更快、更好地发生，反应后处理方便，易纯化。然后通过一氧化碳在钯催化剂的催化作用下，对吡啶环进行插羰反应，直接一步得到目标产物酯，避免使用丁基锂，提高反应转化率和收率，纯化方便。
进一步优选为，碱体系为三乙胺、吡啶以及N,N-二异丙基乙胺中任一种。
采用上述技术方案，为合成反应得到肼基化合物提供碱体系。
进一步优选为，第二位卤素为氯、溴、碘中任意一种。
采用上述技术方案，由这三种卤素中任一种的肼基化合物均可在碱体系力发生取代反应生成肼基吡啶化合物。
进一步优选为，肼基化合物选用水合肼。
采用上述技术方案，水合肼还原性极强，在反应时能够快速得到肼基吡啶化合物。
进一步优化为，在碱体系里，用肼基化合物取代带反应化合物的第二位卤素反应，合成肼基吡啶化合物，包括：
选取吡啶作为反应溶剂和碱。
加入肼基化合物化合物、水合肼，得到碱体系，
对碱体系进行升温合成反应。
或在室温下进行合成反应。
将碱体系加入水中析出肼基吡啶化合物。
采用上述技术方案，在碱体系中通过升温或室温下以此实现合成反应反应得到化合物，通过加水析出，以此获得肼基吡啶化合物。
进一步优化为，溶剂为甲苯或乙醇中任一种。
采用上述技术方案，肼基吡啶化合物与丙酮基化合物均能溶于溶剂，便于加热得到腙类化合物。
进一步优化为，腙类化合物在磷酸甲苯中催化脱氨关环，得到吡啶环，包括：
将腙类化合物溶于溶剂中，得混合物。
向混合物加入磷酸甲苯。
升温。
加水萃取，得到吡啶环。
采用上述技术方案，在关环时使用磷酸甲苯作催化剂，避免使用多聚磷酸体系，以改变合成反应的催化条件，使氮杂吲哚在关环时比较温和地发生反应，以使吡啶环的卤素发生反应能避免使用大量的锂试剂以及格式试剂，提高反应转化率与收率，以使吡啶环上的取代反应也能更快、更好地发生，反应后处理方便，易纯化。
进一步优化为，升温的温度是100℃。
采用上述技术方案，该温度可直接浓缩得到腙类化合物。
进一步优化为，在碱体系里，用肼基化合物取代带反应化合物的第二位卤素反应，合成肼基吡啶化合物，还包括用乙酸乙酯溶剂萃取得到肼基吡啶化合物。
采用上述技术方案，通过乙酸乙酯溶剂在室温下直接萃取可得到肼基吡啶化合物。
附图说明
图1为现有技术合成羧基类氮杂吲哚的反应过程示意图。
图2为实施例中合成羧基类氮杂吲哚的反应过程示意图。
具体实施方式
由于氮杂吲哚类化合物架构的特殊性，其五元环的电子云密度降低，六元环上的电子云密度增加，这就导致了，其在合成关吲哚环时候，难以反应，且其六元环难以产生反应。现有许多合成方法，在六元环的吡啶上取代卤素合成酯，通常采用多聚磷酸来反应，此体系粘稠，不易搅拌，反应温度高，反应剧烈，副反应多，造成反应杂，收率低。在吡啶环取代卤素时，常用正丁基锂、仲丁基锂、甲基锂等锂试剂拔卤素生成碳负离子或者采用镁粉，格式方法来发生取代反应。所以，由于氮杂吲哚的结构特殊性，所消耗锂试剂当量大，反应收率低，格式发反应不易引发或者副反应较多。这些问题导致产物难以纯化，难以工业化生产发明作进一步详细介绍。
针对上述技术问题，本发明进行了以下设计构想：是否能通过改变羧基类氮杂吲哚在关环时的反应条件，提高收率。
基于上述设计构想，本发明通过以下技术方案进行实现的，一种羧基类氮杂吲哚的合成方法，如图2所示，用于在改变后的关环反应条件中合成氮杂吲哚，包括：
在碱体系里，用肼基化合物取代待反应化合物的第二位卤素进行合成反应，得到肼基吡啶化合物。
肼基吡啶化合物与丙酮基化合物在溶剂中加热浓缩，得到腙类化合物。
腙类化合物在磷酸甲苯中催化脱氨关环，得到吡啶环。
选用一氧化碳在钯催化剂的催化作用下，对吡啶环进行插羰反应，生成酯。
在关环时使用磷酸甲苯作催化剂，避免使用多聚磷酸体系，以改变合成反应的催化条件，使氮杂吲哚在关环时比较温和地发生反应，以使吡啶环的卤素发生反应能避免使用大量的锂试剂以及格式试剂，提高反应转化率与收率，以使吡啶环上的取代反应也能更快、更好地发生，反应后处理方便，易纯化。然后通过一氧化碳在钯催化剂的催化作用下，对吡啶环进行插羰反应，直接一步得到目标产物酯，避免使用丁基锂，提高反应转化率和收率，纯化方便。
具体的，在一实施例中，所选用的碱体系为三乙胺、吡啶以及N,N-二异丙基乙胺中任一种，为合成反应得到肼基化合物提供碱体系。
具体的，在一实施例中，第二位卤素为氯、溴、碘中任意一种，由这三种卤素中任一种的肼基化合物均可在碱体系力发生取代反应生成肼基吡啶化合物。
具体的，在一实施例中，肼基化合物选用水合肼，水合肼还原性极强，在反应时能够快速得到肼基吡啶化合物。
具体的，在一实施例中，在碱体系里，用肼基化合物取代带反应化合物的第二位卤素反应，合成肼基吡啶化合物，包括：
选取吡啶作为反应溶剂和碱。
加入肼基化合物化合物、水合肼，得到碱体系，
对碱体系进行升温合成反应。
或在室温下进行合成反应。
将碱体系加入水中析出肼基吡啶化合物。
在碱体系中通过升温或室温下以此实现合成反应反应得到化合物，通过加水析出，以此获得肼基吡啶化合物。
具体的，在一实施例中，溶剂为甲苯或乙醇中任一种，肼基吡啶化合物与丙酮基化合物均能溶于溶剂，便于加热得到腙类化合物。
具体的，在一实施例中，腙类化合物在磷酸甲苯中催化脱氨关环，得到吡啶环，包括：
将腙类化合物溶于溶剂中，得混合物。
向混合物加入磷酸甲苯。
升温。
加水萃取，得到吡啶环。
在关环时使用磷酸甲苯作催化剂，避免使用多聚磷酸体系，以改变合成反应的催化条件，使氮杂吲哚在关环时比较温和地发生反应，以使吡啶环的卤素发生反应能避免使用大量的锂试剂以及格式试剂，提高反应转化率与收率，以使吡啶环上的取代反应也能更快、更好地发生，反应后处理方便，易纯化。
具体的，在一实施例中，升温的温度是100℃。该温度可直接浓缩得到腙类化合物。
具体的，在一实施例中，在碱体系里，用肼基化合物取代带反应化合物的第二位卤素反应，合成肼基吡啶化合物，还包括用乙酸乙酯溶剂萃取得到肼基吡啶化合物。通过乙酸乙酯溶剂在室温下直接萃取可得到肼基吡啶化合物。
实施例一
选用2,5-二溴吡啶为例，详细实施例的合成方法。
第一步
将5Kg的2,5-二溴吡啶加入50L反应釜中，加入24.5Kg吡啶和5.2Kg水合肼，设置体系温度100℃，反应时长24h，肼基吡啶化合物。
待第一步反应结束，取反应液稀释并进行液相检测，原料无剩余后减压蒸除吡啶，待体系有大量固体析出后停止蒸馏，往体系加入适量水后，体系分散，降温至室温后搅拌0.5h，有大量固体析出，得到腙类化合物。
固体抽滤，用少量水淋洗固体。
抽滤后所得固体用石油醚5Kg打浆，抽滤后在50℃以下烘料得3.8kg，收率：96％，HPLC(HighPerformanceLiquidChromatography的简称，指的是高效液相色谱法，又称高分离度液相色谱、近代柱色谱、高压液相色谱、高效液相色谱)大于99％。
第二步：
化合物g4kg溶于20L甲苯中，加入3-甲基-2-丁酮3.66kg，体系升温至100℃反应3h，液相检测原料无剩余后停止加热。
移至旋蒸，减压旋除有机溶剂，可用低沸点溶剂如乙酸乙酯带甲苯，旋干后待投入下一步。
第三步：
向50L反应釜中加入甲苯15L，化合物h2.5kg，搅拌状态下加入磷酸2.5L。
控制体系温度100℃左右反应0.5h,液相监控无原料剩余后停止加热。向体系中分批次加入2Kg冰，降温后缓慢加入配置好的氢氧化钠溶液，调PH至中性，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相干燥后浓缩。
过柱得产品1.5kg，收率64％。
第四步：
化合物I1.2kg、甲醇20L、三乙胺1.2kg、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯18.5g加入50L高压反应釜，氮气置换3次后通入一氧化碳(控制体系压力12-15公斤)，温度120℃。
反应9h后监测，无原料剩余，停止加热，待体系降温至40℃后泄压。滤除催化剂后，母液旋除溶剂得红褐色固体，无溶剂滴出后加入适量水，固体全部溶解。
水相使用乙酸乙酯萃取，该萃取过程可进行多次，合并有机相后无水硫酸钠干燥，旋除溶剂后加入适量石油醚打浆，得浅红色固体910g，收率：80.5％。，纯度99％。
钯催化剂可选用1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，双(三苯基膦)二氯化钯(II)以及三(二亚苄基丙酮)二钯中任意一种。需要说明的是，不同钯催化剂收率类似，其中的1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯反应时间短，是最优选的钯催化剂。
本实施例的上述合成过程具有的有益效果是：
第一步的有益效果是相比于现有技术中的工艺后处理为浓缩干，用乙酸乙酯或者二氯甲烷萃取，再浓缩溶剂，然后打浆纯化，而本实施例的后处理浓缩至有固体析出，加入水中，直接得到固体，石油醚打浆就可得到合格中间体，后处理方便，快捷。
第二步，现有工艺用到苯作溶剂，毒性比较大，优化后，用甲苯代替，毒性小很多，反应效果一样。
第三步，现有工艺是用多聚磷酸为溶剂也做酸催化剂，体系粘稠，反应温度高，且放大有段时间剧烈反应，有冲料风险，本实施例选用甲苯、磷酸体系比如磷酸甲苯，反应温度低，反应温和，后处理方便，且收率提高10个点。
第四步，现有工艺用正丁基锂拔溴，通二氧化碳生成羧酸，再甲酯化得到粗品，然后过柱子纯化得到最终产品，改方法，正丁基锂用量大，羧基化收率只有30％左右，加上酯化，两步收率低于25％，而本实施例通过钯催化插羰，收率能达到80.5％，且后处理方便，省去过柱子步骤，纯化周期短，纯度高。
综上所述，在关环时使用磷酸甲苯作催化剂，避免使用多聚磷酸体系，以改变合成反应的催化条件，使氮杂吲哚在关环时比较温和地发生反应，以使吡啶环的卤素发生反应能避免使用大量的锂试剂以及格式试剂，提高反应转化率与收率，以使吡啶环上的取代反应也能更快、更好地发生，反应后处理方便，易纯化。然后通过一氧化碳在钯催化剂的催化作用下，对吡啶环进行插羰反应，直接一步得到目标产物酯，避免使用丁基锂，提高反应转化率和收率，纯化方便。
本具体实施例仅仅是对发明的解释，其并不是对本发明的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本发明的保护范围内都受到专利法的保护。
Claims (9)
1.一种羧基类氮杂吲哚的合成方法，用于改变氮杂吲哚在关环时的反应条件，其特征在于，包括：
在碱体系里，用肼基化合物取代待反应化合物的第二位卤素进行合成反应，得到肼基吡啶化合物；
所述肼基吡啶化合物与丙酮基化合物在溶剂中加热浓缩，得到腙类化合物；
所述腙类化合物在磷酸甲苯中催化脱氨关环，得到吡啶环；
选用一氧化碳在钯催化剂的催化作用下，对所述吡啶环进行插羰反应，生成酯。
2.根据权利要求1所述的羧基类氮杂吲哚的合成方法，其特征在于，所述碱体系为三乙胺、吡啶以及N,N-二异丙基乙胺中任一种。
3.根据权利要求1所述的羧基类氮杂吲哚的合成方法，其特征在于，所述第二位卤素为氯、溴、碘中任意一种。
4.根据权利要求1所述的羧基类氮杂吲哚的合成方法，其特征在于，所述肼基化合物选用水合肼。
5.根据权利要求1所述的羧基类氮杂吲哚的合成方法，其特征在于，所述在碱体系里，用肼基化合物取代带反应化合物的第二位卤素反应，合成肼基吡啶化合物，包括：
选取吡啶作为反应溶剂和碱；
加入肼基化合物、水合肼，得到碱体系；
对所述碱体系进行升温合成反应；
或在室温下进行合成反应；
将所述碱体系加入水中析出所述肼基吡啶化合物。
6.根据权利要求1所述的羧基类氮杂吲哚的合成方法，其特征在于，所述溶剂为甲苯或乙醇中任一种。
7.根据权利要求1所述的羧基类氮杂吲哚的合成方法，其特征在于，所述腙类化合物在磷酸甲苯中催化脱氨关环，得到吡啶环，包括：
将腙类化合物溶于溶剂中，得混合物；
向所述混合物加入所述磷酸甲苯；
升温；
加水萃取，得到所述吡啶环。
8.根据权利要求7所述的羧基类氮杂吲哚的合成方法，其特征在于，所述升温的温度是100℃。
9.根据权利要求1所述的羧基类氮杂吲哚的合成方法，其特征在于，所述在碱体系里，用肼基化合物取代带反应化合物的第二位卤素反应，合成肼基吡啶化合物，还包括用乙酸乙酯溶剂萃取得到所述肼基吡啶化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211149767.1A CN115403577B (zh) | 2022-09-21 | 一种羧基类氮杂吲哚的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211149767.1A CN115403577B (zh) | 2022-09-21 | 一种羧基类氮杂吲哚的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115403577A true CN115403577A (zh) | 2022-11-29 |
| CN115403577B CN115403577B (zh) | 2024-04-26 |
Family
ID=
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116178295A (zh) * | 2023-01-28 | 2023-05-30 | 山东亿盛实业股份有限公司 | 一种苯唑草酮代谢物t283的制备方法 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20130039860A1 (en) * | 2010-10-20 | 2013-02-14 | Li-Cor, Inc. | Fluorescent imaging with substituted cyanine dyes |
| CN106588758A (zh) * | 2016-11-08 | 2017-04-26 | 江苏富比亚化学品有限公司 | 一种2‑肼基吡啶衍生物的合成工艺 |
| CN108084076A (zh) * | 2017-12-21 | 2018-05-29 | 苏州艾缇克药物化学有限公司 | 一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法 |
| CN109081840A (zh) * | 2018-11-09 | 2018-12-25 | 郑州大学第附属医院 | 一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法 |
| CN111471044A (zh) * | 2020-05-26 | 2020-07-31 | 西北大学 | 一种钯催化的3-芳基7-氮杂吲哚化合物的合成方法 |
| CN113214672A (zh) * | 2021-04-13 | 2021-08-06 | 大连理工大学 | 酰胺取代的氮杂吲哚-五甲川菁染料，其合成方法及其应用 |
| CN114591632A (zh) * | 2022-01-23 | 2022-06-07 | 大连理工大学 | 一类氮杂吲哚-半花菁染料、其合成方法及应用 |
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20130039860A1 (en) * | 2010-10-20 | 2013-02-14 | Li-Cor, Inc. | Fluorescent imaging with substituted cyanine dyes |
| CN106588758A (zh) * | 2016-11-08 | 2017-04-26 | 江苏富比亚化学品有限公司 | 一种2‑肼基吡啶衍生物的合成工艺 |
| CN108084076A (zh) * | 2017-12-21 | 2018-05-29 | 苏州艾缇克药物化学有限公司 | 一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法 |
| CN109081840A (zh) * | 2018-11-09 | 2018-12-25 | 郑州大学第附属医院 | 一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法 |
| CN111471044A (zh) * | 2020-05-26 | 2020-07-31 | 西北大学 | 一种钯催化的3-芳基7-氮杂吲哚化合物的合成方法 |
| CN113214672A (zh) * | 2021-04-13 | 2021-08-06 | 大连理工大学 | 酰胺取代的氮杂吲哚-五甲川菁染料，其合成方法及其应用 |
| CN114591632A (zh) * | 2022-01-23 | 2022-06-07 | 大连理工大学 | 一类氮杂吲哚-半花菁染料、其合成方法及应用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 晏子聪: "含氮稠环化合物合成方法学研究", 《中国科技大学博士学位论文》, pages 17 * |
| 王志会 等: "氮杂吲哚合成", vol. 24, no. 10, pages 1974 - 1982 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116178295A (zh) * | 2023-01-28 | 2023-05-30 | 山东亿盛实业股份有限公司 | 一种苯唑草酮代谢物t283的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112028755B (zh) | 一种制备1,3环己二酮的方法 | |
| CN113402511B (zh) | 一种苯唑草酮的制备方法 | |
| EP3643714B1 (en) | 4,5-disubstituted-1-hydro-pyrrole(2,3-f)quinolone-2,7,9-tricarboxylate compound and applications | |
| CN111233644B (zh) | 一种金刚烷酮的合成和提取方法 | |
| CN115403577A (zh) | 一种羧基类氮杂吲哚的合成方法 | |
| CN115403577B (zh) | 一种羧基类氮杂吲哚的合成方法 | |
| CN108752186B (zh) | 一种2-苄基-5-三氟甲基苯甲酸的制备方法 | |
| CN114920699B (zh) | 一种制备6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-胺的方法 | |
| US20220235010A1 (en) | Synthesis method for 1-methyl-1h-indazole-6-carboxylic acid | |
| CN102108043B (zh) | 一种1,3,5,7-四羟基金刚烷的合成方法 | |
| CN115819200B (zh) | 一种苊醌的合成方法 | |
| CN114685410B (zh) | 一种丁苯酞的制备方法 | |
| CN114920794B (zh) | 一种前列腺癌治疗药物醋酸阿比特龙的制备方法 | |
| CN113512003B (zh) | 一种4-(咪唑-1-基)苯酚的制备方法 | |
| CN115784860B (zh) | 一种2，3，5-三甲基氢醌的制备方法和应用 | |
| CN108752180B (zh) | 光催化氯气直接氯化制备1-氯蒽醌的方法 | |
| CN108383705A (zh) | 3,7-二乙基壬烷-4，6-二酮的一种制备方法 | |
| CN104478645B (zh) | 一种2-乙烯基萘化合物的制备方法 | |
| CN116874411B (zh) | 一种1-溴咔唑的合成方法 | |
| CN115385855B (zh) | 两步氧化制备二氯喹啉酸的方法 | |
| CN115536494B (zh) | 1-(4-溴苯基)-1,4-丁二醇的合成方法 | |
| CN114478678B (zh) | 通过微通道反应制备醋酸阿比特龙中间体的方法 | |
| CN115677636B (zh) | 一种2,3,3’,4’-联苯四羧酸二酐的制备方法 | |
| JP6770619B1 (ja) | １，１’−ビ−２−ナフトール化合物の製造方法 | |
| CN114591231B (zh) | 一种可规模化生产4-甲酸-2,2’-联吡啶的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20231012 Address after: Room 10502, 5th Floor, Unit 1, Building 1, Science and Technology Accelerator Zone 2, No. 6 West Qinling Avenue, Caotang Science and Technology Industry Base, Gaoxin District, Xi'an City, Shaanxi Province, 710075 Applicant after: Xi'an yutebang Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Address before: 721400 Fan Jia Zhai Zhen Qiao Jia Bao Cun, Fengxiang County, Baoji City, Shaanxi Province Applicant before: Fengxiang Wanshengyuan Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. |
|
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| GR01 | Patent grant |