CN104744421B - 一种Mansonone F的衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种Mansonone F的衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans

Abstract

本发明公开了一种曼宋酮(Mansonone F)的生物碱类衍生物的设计及其合成方法以及其在抗肿瘤上的应用。本发明中涉及到的Mansonone F衍生物的结构如式（I）所示。本发明公开了该天然产物的衍生物的设计及其合成方法及其在抗肿瘤上的应用，此天然产物的衍生物对拓扑异构酶II有很强的抑制作用，对多种癌细胞株具有显著的抑制作用，在制备抗癌药物上有着广阔的应用空间。

Description

一种Mansonone F的衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及化合物领域，更具体地，涉及一种天然产物Mansonone F的衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
拓扑异构酶是一类在细胞内普遍存在，解决DNA在复制、转录、和染色体分离中产生的拓扑问题的酶，其作为一个重要的药物靶点在抗肿瘤药物研发中被广泛关注。
Mansonone类化合物是一类天然产物中具有醌类结构的化合物，主要是从梧桐科植物mansonia altissima的心材及榆科无毛榆(ulmus glabra)的心材提取分离得到。该类化合物结构新颖，某些化合物具有天然产物中较为罕见的氧杂苯并苯并吡喃(oxaphenalene)的结构。据研究，该类化合物具有多种生理活性。包括抗微生物、抗肿瘤、抗氧化等。Mansonone F在自然界中含量很低，难以大量得到，且它抗菌抗肿瘤活性还不够理想，因此我们以Mansonone F为先导化合物，对其进行结构改造，并研究其他可能的药理作用，以寻求抗肿瘤活性、抗耐药更好的Mansonone F衍生物新药，对抗肿瘤和耐药肿瘤的治疗具有重要的意义。
C-H键的活化是构筑C-C、C-N、C-O等化学键的有效方法，在有机合成中处于十分重要的地位。近年来，过渡金属催化的C-H活化、官能团化由于具有简便、原子经济性等优点而得到了广泛关注并取得了重要进展。C-H键普遍存在于有机大分子中，利用杂原子定位基和过渡金属的螯合作用活化与定位基临近的C-H键的方法已成为实现高选择性的重要策略之一。
因此，我们运用C-H键活化的方式一步构建Mansonone F母核中的氧杂苯并苯并吡喃(oxaphenalene)结构，优化原有合成路线，设计合成新的Mansonone F衍生物，得到具有良好抗肿瘤活性的化合物。
发明内容
本发明的目的是为了针对Mansonone F进行改造，提供一种抗肿瘤效果更好的新的Mansonone F衍生物。
本发明的另一个目的是针对目前的Mansonone F衍生物合成路线提供一种更经济高效的制备方法。
本发明的另一个目的是提供上述Mansonone F衍生物在抗肿瘤方面的应用。
为了实现以上发明目的，首先提供一种Mansonone F的衍生物，其结构式如式(I)所示：
R1为C1-C10的烷基或芳香环，
R2为C1-C10的烷基或芳香环，
R3为卤素、硝基或氢。
所述的R1优选为C1-C5烷基或苯环，更优选为C1-C5的直链烷基。
所述的R2优选为C1-C5烷基或苯环，更优选为C1-C5的直链烷基。
所述的R3优选为氟、氯、溴或硝基。
更具需求再提供上述的Mansonone F衍生物的制备方法，包括以下步骤:
S1.4-硝基-1-萘酚与反应得到，结构式如式(II)所示的化合物；
S2.将步骤S1所得如结构式(II)所示的化合物硝基经还原后，费米盐氧化得到结构式如式(III)所示的化合物；
S3：将步骤S2得到结构式如式(III)所示化合物分别与Selectfluor，NCS，NBS，硝酸铜反应，即得。如下所示
更进一步的提供上述的Mansonone F衍生物在制备抗癌药物中的应用。
更具体地提供一种拓扑异构酶抑制剂，含有根据权利要求1至5任一所述的曼宋酮F衍生物。
4-硝基-1-萘酚(P1)与不同炔在催化剂二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)，氧化剂一水合醋酸铜，DMF作为溶剂条件下加热过夜反应得到中间体P2，P2用还原剂连二亚硫酸钠还原得到P3，P3直接费米盐氧化后得到P4，P4进一步衍生化得到P5。
本发明所涉及的炔包括3-己炔，4-辛炔，5-十炔，6-十二炔，二苯乙炔，1-苯基-1-丙炔。
本发明所涉及的催化剂包括[Cp*RhCl2]2,[RuCl2(p-cymene)]2。
本发明所涉及到的碱包括Cu(OAc)2·H2O,CuBr2,NaOAc,Ag2CO3,AgOAc。
本发明所涉及到的还原剂包括连二亚硫酸钠,10％Pd/C和甲酸铵，氯化亚锡。
与现有的改造方法和技术相比，本发明具有以下的有益效果：
(1)极大的缩短了目前Mansonone F系列衍生物的改造路线，为其进一步改造提供了更简便的方法。
(2)所合成的化合物对多种细胞株具有显著的抑制作用，在制备新型的抗肿瘤药物方面具有良好的应用前景。
(3)实验证明，本发明所公开的新型Mansonone F的衍生物与topoisomerase II的作用较好，在体外实验中，在12.5μM浓度下大部分化合物可完全抑制topoisomerase II对超螺旋DNA的解旋作用，远高于阳性对照依托泊苷的100μM。而且与传统的拓扑异构酶II抑制剂不同，Mansonone F的衍生物不会形成酶-DNA-药物三元复合物，不会产生断裂DNA，由于断裂DNA会诱导机体对DNA进行修复和重组，可能会产生耐药性和基因毒性。因此从机制上说，Mansonone F的类衍生物可能具有更低的毒副作用。另外，Topoisomerase II在肿瘤细胞中普遍高表达，已成为肿瘤治疗的重要靶标，我们的化合物证明对topoisomerase II有效，说明其抗肿瘤具有普适性，因此具有显著的创造性。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步详细说明本发明。除非特别说明，本发明采用的试剂、设备和方法为本技术领域常规市购的试剂、设备和常规使用的方法。
实施例一：中间体P2(2a，2b，2c，2d，2e，2f)的通法合成
称取5mmol的4-硝基-1-萘酚P1，5mmol一水合醋酸铜，0.5％mmol二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)，移取5mmol炔，用DMF溶解，密闭，抽真空充氮气保护，反复3次，于100℃下搅拌反应过夜。16小时后停止反应，冷却至室温，二氯甲烷稀释，经过硅胶层过滤，水洗3次，有机相浓缩后用柱色谱纯化分别得到中间体2a，2b，2c，2d，2e，2f。
中间体2a：橙黄色固体，产率51％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝8.9Hz,1H),8.43(d,J＝8.9Hz,1H),7.66(dd,J＝8.8,7.5Hz,1H),7.11(d,J＝7.4Hz,1H),6.80(d,J＝8.9Hz,1H),2.57(m,4H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H),1.20(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.2,153.2,136.9,132.0,130.9,128.9,128.5,122.8,119.3,114.4,114.2,106.0,23.7,19.5,12.7,12.3.HRMS(ESI):calcd for C16H15NO3[M+H]+:270.1125；Found:270.1117
中间体2b：橙黄色固体，产率72％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(d,J＝8.9Hz,1H),8.47(d,J＝8.9Hz,1H),7.74(dd,J＝8.9,7.4Hz,1H),7.61–7.58(m,2H),7.56–7.42(m,3H),7.19(d,J＝7.9Hz,1H),6.89(d,J＝8.9Hz,1H),2.17(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.9,149.7,137.2,133.3,132.0,132.0,129.5,129.3,128.9,128.4,128.2,122.4,120.3,115.6,110.7,106.9,13.7.HRMS(ESI):calcd for C19H13NO3[M+H]+:304.0968；Found:.304.0958.
中间体2c：红色固体，产率80％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(d,J＝8.9Hz,1H),8.49(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(dd,J＝8.8,7.6Hz,1H),7.46–7.37(m,3H),7.32-7.29(m,2H),7.27–7.19(m,5H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H),6.78(d,J＝7.4Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.0,149.3,137.5,134.2,132.8,132.3,131.9,130.7,129.3,129.1,129.0,128.9,128.1,127.9,122.7,120.4,118.3,117.9,106.4.HRMS(ESI):calcd for C24H15NO3[M+H]+:366.0947；Found:366.0939.
中间体2d：红色固体，产率84％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(d,J＝8.8Hz,1H),8.33(d,J＝8.9Hz,1H),7.56(dd,J＝8.8,7.6Hz,1H),6.99(d,J＝7.4Hz,1H),6.68(d,J＝8.8Hz,1H),2.48–2.37(m,4H),1.71–1.60(m,2H),1.58–1.46(m,2H),0.97(td,J＝7.4,5.4Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.1,152.4,136.8,132.0,131.1,128.8,128.4,122.7,119.3,114.6,113.4,105.9,32.3,28.4,21.2,21.0,14.2,13.8.HRMS(ESI):calcd for C18H19NO3[M+H]+:298.1438；Found:298.1418.
中间体2e：红色油状液体，产率74％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝8.8Hz,1H),8.41(d,J＝8.9Hz,1H),7.65(dd,J＝8.8,7.5Hz,1H),7.07(d,J＝7.4Hz,1H),6.78(d,J＝8.9Hz,1H),2.56–2.47(m,4H),1.68(m,2H),1.54–1.42(m,6H),0.99(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.1,152.5,136.7,132.0,131.1,128.8,128.4,122.6,119.2,114.5,113.4,105.9,30.2,30.1,29.8,26.1,22.9,22.5,13.9,13.8.HRMS(ESI):calcd for C20H23NO3[M+H]+:326.1751；Found:326.1728.
中间体2f：红色油状液体，产率78％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(d,J＝8.8Hz,1H),8.44(d,J＝8.9Hz,1H),7.67(dd,J＝8.8,7.5Hz,1H),7.09(d,J＝7.4Hz,1H),6.80(d,J＝8.9Hz,1H),2.58–2.48(m,4H),1.77–1.67(m,2H),1.60–1.57(m,2H),1.47–1.36(m,8H),0.99–0.92(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.1,152.5,136.7,132.0,131.1,128.8,128.4,122.6,119.2,114.5,113.4,105.9,32.0,31.5,30.4,27.6,27.4,26.4,22.5,22.4,14.0,13.9.HRMS(ESI):calcd forC22H27NO3[M+H]+:354.2064；Found:354.2056.
实施例二：中间体P4(5a-1，5b-1，5c-1，5d-1，5e-1,5f-1)的合成
中间体P2(1mmol)溶于四氢呋喃和水(3:1)中，再加入连二亚硫酸钠(5mmol)，抽真空通氮气保护，加热至50℃，搅拌反应2h，减压蒸馏除去四氢呋喃，以二氯甲烷萃取残余的水相3次，合并有机相浓缩，所得浓缩产物(即为中间体P3)用丙酮溶解，常温下搅拌，加入0.06M的KH2PO4的Fremy’s salt(2.5mmol)溶液，溶液的颜色由黄色变为红色，而后变为紫色，并有固体析出。30分钟后，以二氯甲烷提取，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化得到产品。
化合物5a-1：红褐色固体，65％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(dd,J＝5.8,2.8Hz,1H),7.86–7.50(m,2H),6.07(s,1H),2.64(qd,J＝7.5,2.4Hz,4H),1.30(t,J＝7.5Hz,3H),1.22(t,J＝7.6Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ180.3,178.1,166.3,155.1,133.2,131.7,130.0,129.9,129.0,121.5,113.1,104.1,23.9,19.3,14.4,12.4.HRMS(ESI):calcd for C16H14O3[M+Na]+:277.0835；Found:277.0829.
化合物5b-1：红褐色固体，71％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(dd,J＝7.3,1.3Hz,1H),7.80(dd,J＝7.3,1.2Hz,1H),7.75(t,J＝7.2Hz,1H),7.56–7.50(m,5H),6.11(s,1H),2.30(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ180.1,178.2,166.0,151.1,133.3,132.8,132.3,130.6,130.0,129.8,129.6,129.3,128.5,121.7,109.1,104.5,13.5.HRMS(ESI):calcd for C19H12O3[M+H]+:289.0859；Found:289.0864.
化合物5c-1：红褐色固体，55％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(dd,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.58(t,J＝7.8Hz,1H),7.45–7.40(m,3H),7.36(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.32–7.21(m,7H),6.24(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ180.0,178.3,165.8,150.9,133.1,132.7,132.0,131.7,131.0,130.9,129.6,129.5,129.2,129.0,128.5,128.1,121.3,116.5,104.7.HRMS(ESI):calcd forC24H14O3[M+H]+:351.1016；Found:351.1016.
化合物5d-1：红褐色固体，65％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(dd,J＝4.6,4.0Hz,1H),7.70(m,2H),6.06(s,1H),2.64–2.54(m,4H),1.75(m,2H),1.61(m,2H),1.07(m,6H).13C NMR(400MHz,CDCl3)δ180.3,178.1,166.3,154.3,133.1,132.0,130.0,129.94,129.2,121.5,112.3,104.1,32.4,28.1,23.1,21.1,14.1,13.8.HRMS(ESI):calcd for C18H18O3[M+H]+:283.1329；Found:283.1325.
化合物5e-1：红褐色固体，60％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(dd,J＝5.2,3.4Hz,1H),7.77–7.46(m,2H),6.05(s,1H),2.67–2.35(m,4H),1.80–1.59(m,2H),1.59–1.27(m,6H),0.99(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ180.4,178.1,166.3,154.4,133.1,132.0,130.0,129.9,129.1,121.5,112.2,104.1,32.0,30.3,29.9,25.8,22.7,22.4,13.8,13.8.HRMS(ESI):calcd for C20H22O3[M+H]+:311.1642；Found:311.1637.
化合物5f-1：红褐色固体，66％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(dd,J＝5.3,3.3Hz,1H),7.73–7.52(m,2H),6.03(s,1H),2.61–2.43(m,4H),1.73–1.65(m,2H),1.61–1.48(m,2H),1.47–1.32(m,8H),0.95–0.92(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ180.3,178.1,166.3,154.4,133.1,132.0,130.0,129.9,129.2,121.4,112.3,104.1,31.8,31.4,30.5,29.6,27.5,26.1,22.4,22.3,13.9,13.9.HRMS(ESI):calcd for C22H26O3[M+H]+:339.1955；Found:339.1954.
实施例三：化合物P5(5a-2，5b-2，5c-2)的通法合成
在茄型瓶中加入P4，选择性氟试剂Selectfluor，无水乙腈溶解，升温至80℃下搅拌4小时，停止反应，减压除去乙腈，二氯甲烷溶解，抽滤，得滤液，滤液浓缩然后柱层析纯化得到产品。
化合物5a-2：红褐色固体，19％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(dd,J＝7.2,1.3Hz,1H),7.70–7.59(m,2H),2.68(q,J＝7.6,2H),2.64(q,J＝7.6,2H),1.32(t,J＝7.5Hz,3H),1.22(t,J＝7.6Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ179.1(d,J＝6.5Hz),169.4(d,J＝9.0Hz),154.9,151.8(d,J＝8.4Hz),142.1(d,J＝253.4Hz),132.8,131.6(d,J＝6.7Hz),130.7,129.7,127.8,119.3,113.6,23.9,19.3,14.4,12.2.HRMS(ESI):calcd for C16H13O3F[M+Na]+:295.0741；Found:295.0743.
化合物5b-2：红褐色固体，16％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝7.4Hz,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(t,J＝7.8Hz,1H),7.63–7.56(m,2H),7.54–7.47(m,3H),2.31(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ178.1(d,J＝6.8Hz),169.5(d,J＝9.4Hz),150.2(d,J＝8.2Hz),149.2,140.0(d,J＝249.4Hz),133.0,131.8,131.6(d,J＝6.4Hz),130.4,130.2,130.0,129.2,128.6,127.7,118.9,109.6,13.2.HRMS(ESI):calcd for C19H11O3F[M+H]+:307.0765；Found:307.0763.
化合物5c-2：红褐色固体，18％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(dd,J＝7.5,1.1Hz,1H),7.54(t,J＝7.8Hz,1H),7.46(dd,J＝6.5,3.9Hz,3H),7.38–7.30(m,6H),7.26(d,J＝2.0Hz,2H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.9(d,J＝6.3Hz),170.0(d,J＝9.7Hz),151.2(d,J＝8.3Hz),150.4,140.8(d,J＝255.6Hz),132.8,132.6,132.3,131.5,131.0,129.8,129.4(d,J＝7.9Hz),129.3,129.0,128.7,128.3,128.2,127.4,119.1,116.7。HRMS(ESI):calcd for C24H13O3F[M+H]+:369.0921；Found:369.0929。
实施例四：化合物P5(5a-3，5b-3，5c-3)的通法合成
在茄型瓶中加入P4(1mmol)，氯代丁二酰亚胺(1.1mmol)，过氧化苯甲酰(15mg)，四氯化碳溶解，升温至75℃搅拌反应4小时，停止反应，冷却，抽滤，取滤渣，柱层析纯化得到产品。
化合物5a-3：红褐色固体，55％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(dd,J＝7.1,1.3Hz,1H),7.82–7.64(m,2H),2.74(q,J＝7.5Hz,2H),2.67(q,J＝7.5Hz,2H),1.36(t,J＝7.5Hz,3H),1.22(t,J＝7.6Hz,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ178.3,172.4,160.8,155.4,133.2,131.5,130.8,130.7,129.5,128.6,121.0,113.9,23.9,19.3,14.3,11.9.HRMS(ESI):calcd for C16H13O3Cl[M+H]+:289.0626；Found:289.0627.
化合物5b-3：红褐色固体，47％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(dd,J＝7.4,1.1Hz,1H),7.84(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),7.75(t,J＝7.6Hz,1H),7.68–7.64(m,2H),7.56–7.51(m,3H),2.38(s,3H).13C NMR(101MHz,Pyr)δ178.2,172.9,160.1,150.5,133.1,132.5,132.4,130.3,130.1,129.5,129.2,128.7,121.3,110.0,65.5,13.1.HRMS(ESI):calcd for C19H11O3Cl[M+H]+:323.0469；Found:323.0461.
化合物5c-3：红褐色固体，52％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(dd,J＝7.4,0.8Hz,1H),7.58(t,J＝7.8Hz,1H),7.50–7.46(m,3H),7.42–7.36(m,3H),7.32(d,J＝7.2Hz,1H),7.28–7.24(m,4H),7.24(d,J＝1.6Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.2,172.7,160.4,150.6,133.1,132.8,132.7,132.3,131.5,131.4,130.9,129.9,129.4,128.9,128.8,128.2,120.7,117.0.HRMS(ESI):calcd for C24H13O3Cl[M+H]+:385.0626；Found:385.0637.
实施例五：化合物P5(5a-4，5b-4，5c-4，5d-4，5e-4，5f-4)的通法合成
在茄型瓶中加入P4(1mmol)，溴代丁二酰亚胺(1.1mmol)，过氧化苯甲酰(15mg)，四氯化碳溶解，光照，升温至75℃搅拌反应4小时，停止反应，冷却，抽滤，取滤渣，柱层析纯化得到产品。
化合物5a-4：红褐色固体，48％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(dd,J＝6.5,2.0Hz,1H),7.78–7.62(m,2H),2.74(q,J＝7.5Hz,2H),2.67(q,J＝7.6Hz,2H),1.37(t,J＝7.5Hz,3H),1.22(t,J＝7.6Hz,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ177.9,172.6,162.3,155.5,133.4,131.5,130.7,129.6,128.6,121.2,114.1,99.6,23.9,19.3,14.3,11.9.HRMS(ESI):calcd for C16H13O3Br[M+H]+:333.0121；Found:333.0124.
化合物5b-4：红褐色固体，50％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(dd,J＝7.4,1.1Hz,1H),7.84(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),7.77(t,J＝7.6Hz,1H),7.71–7.66(m,2H),7.57–7.51(m,3H),2.39(s,3H).13C NMR(101MHz,Pyr)δ177.6,173.2,161.6,150.3,133.2,132.4,130.2,130.1,129.5,129.2,128.7,123.7,122.7,121.3,110.1,100.0,13.2.HRMS(ESI):calcd for C19H11O3Br[M+H]+:366.9964；Found:366.9961.
化合物5c-4：红褐色固体，45％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(dd,J＝7.5,1.1Hz,1H),7.60(m,J＝7.6Hz,1H),7.48(m,3H),7.44–7.40(m,2H),7.38(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),7.33–7.27(m,5H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.2,177.7,172.9,162.0,150.8,133.2,132.8,132.82,132.3,131.5,130.9,129.9,129.5,129.0,128.9,128.2,121.0,117.1,100.1,100.0.HRMS(ESI):calcdfor C24H13O3Br[M+H]+:429.0121；Found:429.0120.
化合物5d-4：红褐色固体，46％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(dd,J＝5.3,3.2Hz,1H),7.78–7.65(m,2H),2.69(t,J＝7.2Hz,2H),2.61(t,J＝7.2Hz,2H),1.93–1.75(m,2H),1.60(m,2H),1.07(t,J＝7.4Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ177.9,172.6,162.3,154.8,133.3,131.8,130.7,129.7,128.7,121.2,113.2,99.6,32.4,28.0,23.0,20.7,14.0,13.8.HRMS(ESI):calcd forC18H17O3Br[M+H]+:361.0434；Found:361.0432.
化合物5e-4：红褐色固体，80％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(t,J＝4.8,1H),7.69–7.56(m,2H),2.63(t,J＝7.2,2H),2.55(t,J＝7.2,2H),1.74–1.66(m,2H),1.55–1.31(m,6H),0.94–0.90(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ177.9,172.6,162.3,154.9,133.3,131.8,130.7,129.8,128.6,121.0,113.3,99.5,31.9,30.2,29.4,25.8,22.7,22.4,13.8,13.8.HRMS(ESI):calcd forC20H21O3Br[M+H]+:389.0747；Found:389.0738.
化合物5f-4：红褐色固体，52％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(t,J＝4.3Hz,1H),7.64(d,J＝4.5Hz,2H),2.63(t,J＝7.2Hz,2H),2.54(t,J＝7.2Hz,2H),1.78–1.68(m,2H),1.50–1.48(m,4H),1.36–1.28(m,6H),0.88–0.84(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.0,172.7,162.3,154.9,133.3,131.8,130.7,129.7,128.7,121.2,113.3,99.6,31.8,31.3,30.4,29.6,26.9,26.1,22.4,22.3,13.9,13.8.HRMS(ESI):calcd for C22H25O3Br[M+H]+:417.1060；Found:417.1065.
实施例六：化合物P5(5a-5,5b-5，5c-5，5d-5，5e-5，5f-5)的通法合成
茄型瓶中加入P4(1mmol)，醋酐20mL，冰浴下搅拌，加入研细的三水合硝酸铜(1.2mmol)，放热，冰浴冷却，反应物立刻由紫红变为蓝紫色，最后变为酒红色，反应10～15min，将反应液倒入碎冰中，搅拌，待砖红色固体析出，二氯甲烷萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，得砖红色固体，柱层析纯化得到产品。
化合物5a-5：红色固体，产率65％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.20(d,J＝7.7Hz,2H),8.09(t,J＝7.2Hz,1H),2.89–2.80(m,4H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H),1.22(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ176.7,167.9,158.9,155.1,135.6,132.7,130.2,130.0,129.5,129.4,116.8,116.0,23.0,18.5,14.3,11.9.HRMS(ESI):calcd for C16H13NO5[M+H]+:300.0866；Found:300.0872.
化合物5b-5：红色固体，64％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.23(d,J＝8.0Hz,1H),8.22(d,J＝7.6Hz,1H),8.10(t,J＝7.8Hz,1H),7.69(dd,J＝7.8,1.8Hz,2H),7.63–7.59(m,3H),2.43(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ177.5,168.6,159.3,150.8,136.1,134.5,131.7,131.2,131.1,130.8,130.3,129.8,129.6,129.2,117.7,112.8,13.7.HRMS(ESI):calcd for C19H11NO5[M+H]+:334.0710；Found:334.0736.
化合物5c-5：红色固体，71％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(dd,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.82(t,J＝7.6Hz,1H),7.59(dd,J＝8.3,1.0Hz,1H),7.55–7.49(m,3H),7.41–7.28(m,7H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ181.7,173.6,163.7,155.2,140.9,139.0,137.3,136.35,136.2,136.0,135.3,135.2,134.8,134.5,134.2,134.1,133.6,123.6,122.1.HRMS(ESI):calcd for C24H13NO5[M+H]+:396.0866；Found:396.0885.
化合物5d-5：红色固体，67％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.14(d,J＝7.3Hz,2H),8.02(t,J＝7.2Hz,1H),2.79–2.70(m,4H),1.79–1.62(m,2H),1.55(m,2H),0.96(m,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ176.8,167.9,158.9,154.3,135.5,132.9,130.2,130.0,129.8,129.4,116.8,115.1,31.3,27.0,22.7,20.4,13.6,13.2.HRMS(ESI):calcd for C18H17NO5[M+H]+:328.1179；Found:328.1182.
化合物5e-5：红色固体，70％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.13(d,J＝7.6Hz,1H),8.11(d,J＝8.8Hz,1H),8.03(t,J＝7.6Hz,1H),2.78–2.73(m,4H),1.71–1.56(m,2H),1.50–1.40(m,4H),1.38–1.34(m,2H),0.95–0.91(m,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ176.7,167.9,158.8,154.4,135.6,132.9,130.1,129.7,129.4,128.5,116.7,115.2,31.6,29.2,29.0,24.9,21.9,21.4,13.7,13.6.HRMS(ESI):calcd for C20H21NO5[M+H]+:356.1492；Found:356.1491.
化合物5f-5：红色，68％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.16–8.09(m,2H),8.03(t,J＝7.6Hz,1H),2.75(t,J＝7.3Hz,4H),1.72–1.61(m,2H),1.57–1.46(m,2H),1.43–1.30(m,8H),0.88(t,J＝7.1Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ176.7,167.9,158.8,154.4,135.6,132.9,130.0,129.7,129.4,128.5,116.7,115.2,30.9,30.4,29.4,29.1,26.5,25.1,21.9,21.7,13.8,13.6.HRMS(ESI):calcd for C22H25NO5[M+H]+:384.1805；Found:384.1791.
实施例六:本专利所述Mansonone F衍生物对拓扑异构酶II的抑制作用
化合物对拓扑异构酶II的抑制试验，采用pBR322质粒松散法进行细胞体系外拓扑异构酶活性测定。其中重组人拓扑异构酶IIα购于TopoGEN公司。将一定量的拓扑异构酶与待测药物5b-1～5b-5，5c-1～5c-5，5d-1～5d-5，5e-1～5e-5,5f-1～5f-5(终浓度12.5uM)以及超螺旋pBR322质粒混合加入拓扑异构酶缓冲液中，37℃水浴孵育30分钟后进行琼脂糖凝胶电泳，GelRed染色后利用凝胶成像仪进行检测。结果如表1所示，本专利所述的化合物在浓度为50μM时大部分化合物可以完全抑制拓扑异构酶II的活性，远高于阳性对照VP16(etoposide)的抑制浓度(100uM)。部分化合物在12.5μM仍表现出较好的topoisomerase II抑制活性。因此，本发明的Mansonone F衍生物可用于制备以拓扑异构酶为靶点的抗癌药物。
实施例七:本专利所述Mansonone F衍生物对几种肿瘤细胞株的的抑制作用
表1 Mansonone F衍生物对几株细胞株的毒性测试及拓扑异构酶II(Topo II)抑制率(12.5μM)
*化合物浓度为12.5μM下的抑制率，VP16为100μM下的抑制率
Mansonone F衍生物对Hela和A549肿瘤细胞株的的抑制作用
以MTT法测试化合物的抗肿瘤活性，取对数生长期的相应细胞株的细胞悬液(经0.25％胰蛋白酶消化使细胞脱落)0.5-1.0×105/ml,分装于96孔培养板中，150μL/孔，培养24小时，待细胞贴壁后，分别加入50μL相应不同浓度的药物或试液，实验设阴性对照组(生理盐水)、阳性对照组(VP16和CPT)和6个不同浓度给药组。每组设4个平行孔。置恒温5％CO2培养箱37℃培养48小时，在实验结束前4小时每孔加入20μL MTT液(5mg/ml)，4小时后吸弃培养液，每孔加入0.1ml DMSO，平板摇床震摇。5分钟待结晶溶解后置酶联检测仪，于570nm波长测各孔的OD值，按下列公式求生长抑制率，并用B1iss法求出半数抑制浓度IC50。结果如表1所示。
Mansonone F衍生物对HL-60肿瘤细胞株的的抑制作用
取对数生长期的相应细胞株的细胞悬液0.5-1.0×105/ml,分装于96孔培养板中，150μL/孔，培养24小时，分别加入50μL相应不同浓度的药物或试液，实验设阴性对照组(培养基)、阳性对照组(VP16和CPT)和6个不同浓度给药组。每组设3个平行孔。置恒温5％CO2培养箱37℃培养48小时，在实验结束前4小时每孔加入20μL MTT液(2.5mg/ml)，4小时后每孔加入0.1ml三联液，平板摇床震摇。5分钟待结晶溶解后置酶联检测仪，于570nm波长测各孔的OD值，按下列公式求生长抑制率，并用B1iss法求出半数抑制浓度IC50。
药物对肿瘤细胞抑制率＝(1-用药组平均OD值/对照组平均OD值)×100％。
通过对的体外细胞毒实验测试了化合物的抗肿瘤活性，结果如表1所示。
结果表明本专利所述化合物在体外对这三种肿瘤细胞株均具有较强的抑制作用，因此本发明所述的Mansonone F的衍生物可用于制备抗癌的药物。

Claims (3)

1.一种曼宋酮F衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:
S1.4-硝基-1-萘酚与反应得到，结构式如式(II)所示的化合物；
S2.将步骤S1所得如结构式(II)所示的化合物硝基经还原后，费米盐氧化得到结构式如式(III)所示的化合物；
S3：将步骤S2得到结构式如式(III)所示化合物分别与氟试剂，NCS，NBS，硝酸铜反应，即得；
所述曼宋酮F衍生物的结构式如式(I)所示：
所述的R1为C1-C5烷基或苯环；所述的R2为C1-C5烷基或苯环；所述的R3为氟、氯、溴或硝基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的R1为C1-C5的直链烷基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的R2为C1-C5的直链烷基。
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