CN103864787B - 一种β-咔啉化合物的绿色合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种β-咔啉化合物的绿色合成方法。本发明的技术方案要点为:一种β-咔啉化合物的绿色合成方法,是由L-色氨酸经Pictet–Spengler反应制得的四氢化-β-咔啉-3-羧酸在氧化脱羧剂双氧水的作用下脱羧氧化而制得的,公开了具体的合成步骤及制备过程中的主要反应方程式。本发明具有制备简单和安全环保的优点,而且β-咔啉化合物的产率较高,符合绿色化学的要求。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域,具体涉及一种β-咔啉化合物的绿色合成方法。
背景技术
恶性肿瘤是一种细胞性病变,主要特征是细胞的分裂失去控制,导致无节制生长,分化障碍,并侵犯局部细胞而发生转移,若不经有效治疗,常常会妨碍正常器官的功能,甚至导致死亡。目前肿瘤已经逐渐取代心脑血管疾病,成为人类的头号杀手,现在每年全世界大约有2000多万的新发病例。我国每年新发病例大约有180-200万,死亡大约在150万左右,目前存在的患者人数在500万以上,而且癌症也已经成为我国适龄劳动力失去劳动能力的主要原因。目前主要的治疗手段有:手术治疗、放射治疗和药物治疗。但是,现在临床上的治疗药物普遍存在对实体肿瘤的疗效差,毒副作用大等缺点,因此,研究高效、低毒的抗肿瘤药物已成当务之急。
β-咔啉类衍生物是自然界存在的一类含吲哚环的生物碱,具有良好的生物活性,比如3-乙氧羰基-β-咔啉能有效的影响中枢神经系统,对苯二氮唑表现出抗痉挛,抗焦虑,镇定止痛等多种神经性药理活性(J.Med.Chem,1998,41:2537-2552;J.Med.Chem,1982,25:1081-1091;J.Med.Chem,1984,27(5):564-570)。随着研究的不断深入,近几年来,人们还发现β-咔啉衍生物还具有抗血小板聚集,抗病毒,抗寄生虫,尤其是抗癌(J.Hetercycl.Chem,2000,37:567-581)、抗肿瘤(Bioorganic&MedicinalChemistryLetter,1999,9:3319-3324)等生物活性引起了人们的广泛兴趣。
随着β-咔啉类化合物不断地被发现,以及它们各种各样的生物活性,越来越多的人们意识到这类化合物有着重要的药理作用的潜质。于是各种各样的β-咔啉结构被人们合成出来,尽管各自的合成路线都不相同,但是构成咔啉环这一步却必不可少。目前报道的经氧化脱羧、脱氢反应得到β-咔啉环的方法很多,总结起来主要有以下几种:1)以SeO2为氧化剂在醋酸存在的条件下,回流反应得β-咔啉化合物(J.Med.Chem,1987,30(4):750-753);2)以重铬酸钾为氧化剂,在醋酸存在的条件下,加热反应得β-咔啉环(IndianJournalofChemistry,SectionB:OrganicChemistryIncludingMedicinalChemistry;1987,26:757-760);3)以过硫酸铵或过硫酸钠为氧化剂,在硝酸银、水条件下,加热反应得β-咔啉环(SyntheticCommunications,2007,37:2137-2143);4)以过硫酸银为氧化剂,在乙腈、水条件下,反应得β-咔啉环(SyntheticCommunications,2007,37(13):2137-2143),上述几种合成方法存在的问题是,所用的氧化剂大多为剧毒物质或重金属盐,有很大的安全隐患,对环境危害大,而且这些方法的产率均较低,最高仅为70%多。所以,寻找一种安全低毒、环境友好、高产率的β-咔啉环的合成方法不仅有重要的科研意义,还具有巨大的应用价值。
本发明提供了一种安全、绿色、简便的合成方法来制备β-咔啉及其衍生物,从而为β-咔啉类药物的合成提供了一条新的合成途径。
发明内容
本发明为克服现有技术的不足而提供了一种安全绿色、操作简便且易于后处理的β-咔啉化合物的绿色合成方法。
本发明的技术方案为:一种β-咔啉化合物的绿色合成方法,其特征在于是由L-色氨酸经Pictet–Spengler反应制得的四氢化-β-咔啉-3-羧酸在氧化脱羧剂双氧水的作用下脱羧氧化而制得的,其具体合成步骤为:(1)在反应容器中用碱溶液将四氢化-β-咔啉-3-羧酸溶解,搅拌下滴加氧化脱羧剂双氧水,滴加完毕后于0-100℃搅拌反应,所述的碱溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液,其中各物料的物质的量之比为n(四氢化-β-咔啉-3-羧酸):n(H2O2):n(NaOH或KOH)=1:1.0-2.5:1.0-2.0;(2)TLC监控反应过程,点板确定反应原料点消失时,停止反应,调节反应液的pH至中性,用氯仿多次萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液旋蒸得黄色固体β-咔啉化合物。
本发明所述的β-咔啉化合物的绿色合成方法中的主要反应方程式为:
。
本发明具有制备简单和安全环保的优点,而且β-咔啉化合物的产率较高,符合绿色化学的要求。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明,但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
称取四氢化-β-咔啉-3-羧酸2.0g(9.26mmol)于50ml多口瓶中,放入冷阱中,降温至0℃以下后,搅拌下加入氢氧化钠溶液(NaOH:9.26mmol)使其完全溶解,再慢慢滴加质量分数为30%的双氧水1.2ml(H2O2:9.26mmol),加完后,0℃保温反应,TLC监控反应过程,点板确定反应原料点消失后,停止反应,向反应液中加稀酸调节pH至中性,用氯仿萃取三次,水洗,有机相用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液蒸除溶剂得黄色固体1.40g。纯度97%,收率90%。
实施例2
称取四氢化-β-咔啉-3-羧酸2.0g(9.26mmol)于50ml多口瓶中,放入冷阱中,降温至0℃以下后,搅拌下加入氢氧化钠溶液(NaOH:9.26mmol使其完全溶解,再慢慢滴加质量分数为30%的双氧水2.4ml(H2O2:18.50mmol),加完后,0℃保温反应,TLC监控反应过程,点板确定反应原料点消失后,停止反应,向反应液中加稀酸调节pH至中性,用氯仿萃取三次,水洗,有机相用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液蒸除溶剂得黄色固体1.40g。纯度97%,收率95%。
实施例3
称取四氢化-β-咔啉-3-羧酸4.0g(18.50mmol)于100ml多口瓶中,放入冷阱中,降温至0℃以下后,搅拌下加入氢氧化钾溶液(KOH:18.50mmol)使其完全溶解,再慢慢滴加质量分数为30%的双氧水2.4ml(H2O2:18.50mmol),加完后,0℃保温反应,TLC监控反应过程,点板确定反应原料点消失后,停止反应,向反应液中加稀酸调节pH至中性,用氯仿萃取三次,水洗,有机相用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液蒸除溶剂得黄色固体2.86g。纯度97%,收率91%。
实施例4
称取四氢化-β-咔啉-3-羧酸2.0g(9.26mmol)于50ml多口瓶中,加入氢氧化钠溶液(NaOH:9.26mmol)使其完全溶解,搅拌下,慢慢滴加质量分数为30%的双氧水3.0ml(H2O2:23.15mmol),加完后,室温搅拌反应,TLC监控反应过程,点板确定反应原料点消失后,停止反应,向反应液中加稀酸调节pH至中性,用氯仿萃取三次,水洗,有机相用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液蒸除溶剂得棕黄色固体1.34g。纯度95%,收率86%。
实施例5
称取四氢化-β-咔啉-3-羧酸2.0g(9.26mmol)于50ml多口瓶中,加入氢氧化钾溶液(KOH:9.26mmol)使其完全溶解,搅拌下,慢慢滴加质量分数为30%的双氧水1.8ml(H2O2:13.89mmol,1.5eq),加完后,室温搅拌反应,TLC监控反应过程,点板确定反应原料点消失后,停止反应,向反应液中加稀酸调节pH至中性,用氯仿萃取三次,水洗,有机相用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液蒸除溶剂得黄色固体1.41g。纯度95%,收率90%。
实施例6
称取四氢化-β-咔啉-3-羧酸4.0g(18.50mmol)于100ml多口瓶中,加入氢氧化钠溶液(NaOH:18.50mmol)搅拌使其完全溶解后,慢慢滴加质量分数为30%的双氧水4.8ml(H2O2:37.18mmol,2eq),加完后,室温搅拌反应,TLC监控反应过程,点板确定反应原料点消失后,停止反应,向反应液中加稀酸调节pH至中性,用氯仿萃取三次,水洗,有机相用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液蒸除溶剂得黄色固体1.41g。纯度95%,收率90%。
实施例7
称取四氢化-β-咔啉-3-羧酸2.0g(9.26mmol)于50ml多口瓶中,加入氢氧化钠溶液(NaOH:13.89mmol,1.5eq)使其完全溶解,搅拌下,慢慢滴加质量分数为30%的双氧水1.2ml(H2O2:9.26mmol),加完后,室温搅拌反应,TLC监控反应过程,点板确定反应原料点消失后,停止反应,向反应液中加稀酸调节pH至中性,用氯仿萃取三次,水洗,有机相用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液蒸除溶剂得黄色固体1.37g。纯度95%,收率88%。
实施例8
称取四氢化-β-咔啉-3-羧酸2.0g(9.26mmol)于50ml多口瓶中,加入氢氧化钠溶液(NaOH:18.52mmol,2.0eq)使其完全溶解,搅拌下,慢慢滴加质量分数为30%的双氧水1.2ml(H2O2:9.26mmol),加完后,室温搅拌反应,TLC监控反应过程,点板确定反应原料点消失后,停止反应,向反应液中加稀酸调节pH至中性,用氯仿萃取三次,水洗,有机相用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液蒸除溶剂得黄色固体1.37g。纯度95%,收率88%。
实施例9
称取四氢化-β-咔啉-3-羧酸2.0g(9.26mmol)于50ml多口瓶中,加入氢氧化钠溶液(NaOH:13.89mmol)使其完全溶解,搅拌下,慢慢滴加质量分数为30%的双氧水1.2ml(H2O2:9.26mmol),加完后,50℃下搅拌反应,TLC监控反应过程,点板确定反应原料点消失后,停止反应,向反应液中加稀酸调节pH至中性,用氯仿萃取三次,水洗,有机相用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液蒸除溶剂得黄色固体1.27g。纯度88%,收率82%。
实施例10
称取四氢化-β-咔啉-3-羧酸2.0g(9.26mmol)于50ml多口瓶中,加入氢氧化钾溶液(KOH:13.89mmol)使其完全溶解,搅拌下,慢慢滴加质量分数为30%的双氧水1.2ml(H2O2:9.26mmol),加完后,80℃下搅拌反应,TLC监控反应过程,点板确定反应原料点消失后,停止反应,向反应液中加稀酸调节pH至中性,用氯仿萃取三次,水洗,有机相用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液蒸除溶剂得棕黄色固体1.24g。纯度86%,收率80%。
实施例11
称取四氢化-β-咔啉-3-羧酸2.0g(9.26mmol)于50ml多口瓶中,加入氢氧化钠溶液(NaOH:13.89mmol)使其完全溶解,搅拌下,慢慢滴加质量分数为30%的双氧水1.2ml(H2O2:9.26mmol),加完后,100℃下搅拌反应,TLC监控反应过程,点板确定反应原料点消失后,停止反应,向反应液中加稀酸调节pH至中性,用氯仿萃取三次,水洗,有机相用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液蒸除溶剂得棕黄色固体1.18g。纯度83%,收率76%。
产物β-咔啉化合物的结构表征如下:
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.26-7.34(1H,m),7.58-7.60(2H,m),8.02-8.04(1H,m),8.15-8.17(1H,m),8.46(1H,d),9.05(1H,s),9.51(1H,br,NH).
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理,在不脱离本发明原理的范围下,本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (2)
1.一种β-咔啉化合物的绿色合成方法,其特征在于是由L-色氨酸经Pictet–Spengler反应制得的四氢化-β-咔啉-3-羧酸在氧化脱羧剂双氧水的作用下脱羧氧化而制得的,其具体合成步骤为:(1)在反应容器中用碱溶液将四氢化-β-咔啉-3-羧酸溶解,搅拌下滴加氧化脱羧剂双氧水,滴加完毕后于0℃至室温搅拌反应,所述的碱溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液,其中各物料的物质的量之比为n(四氢化-β-咔啉-3-羧酸):n(H2O2):n(NaOH或KOH)=1:1.0-2.5:1.0-2.0;(2)TLC监控反应过程,点板确定反应原料点消失时,停止反应,调节反应液的pH至中性,用氯仿多次萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液旋蒸得黄色固体β-咔啉化合物。
2.根据权利要求1所述的β-咔啉化合物的绿色合成方法,其特征在于制备过程中的主要反应方程式为:
。
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