JP7327900B2 - アジリジン含有dnaアルキル化剤 - Google Patents
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Description
本願は、米国特許法第119条(e)項の下、2015年6月24日に出願された米国仮特許出願第62/184,129号の優先権を主張し、この米国仮特許出願の内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
本発明は、治療剤として適した化合物、かかる化合物の医薬組成物およびがん患者においてがんを処置する方法を提供し、したがって、生物学、化学、および医薬の分野に関する。
がんは、ヒトの罹患および死亡の主な原因の1つである。正常な細胞を損傷させることも死滅させることもなくがん細胞を死滅させることが難しいため、がん処置は、困難である。がん処置中の正常細胞の損傷または死滅は、患者における有害な副作用の一因であり、がん患者に投与される抗がん薬の量を制限することがある。がん患者を処置するために適した化合物が依然として必要である。
一態様では、本明細書では、
から選択される化合物が提供される。本明細書で提供される通り、化合物には、立体異性体の混合物、例えば、鏡像異性体、および分離された個々の鏡像異性体ならびにそれらのラセミおよび非ラセミ混合物が含まれる。理論に縛られるものではないが、ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物は、腫瘍中にまたは腫瘍の周りに存在する低酸素状態においてまたは低酸素状態の周囲で活性化することができるプロドラッグとして作用する。
定義
以下の定義は、読者を支援するために提供される。別段定義されない限り、本明細書において使用される、すべての技術用語、記号、および他の科学的または医学的な用語または専門用語は、化学および医学技術分野の当業者によって一般に理解される意味を有することが意図されている。場合によっては、一般に理解される意味を有する用語は、明確化および/または迅速な参照のために本明細書で定義され、本明細書におけるそのような定義に含まれるものは、当技術分野で一般に理解される用語の定義に対して実質的な相違を示すものと解釈すべきではない。
一態様では、本明細書では、
R1は、水素、-N3、CN、ハロ、NR21R22、-OR23、-SO2(C1~C6アルキル)、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、4~15員の複素環、5~15員のヘテロアリール、またはエーテルであり;
各R21およびR22は、独立に、水素、ヒドロキシ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、4~15員の複素環、5~15員のヘテロアリール、または-SO2(C1~C6アルキル)であるか;またはR21およびR22は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、4~15員の複素環または5~15員のヘテロアリールを形成し;
R23は、水素、C1~C6アルキル、またはC6~C10アリールであり;
R2およびR3は、独立に、水素またはハロであり;
R4は、水素、ハロ、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルキル、またはC6~C10アリールであり、
R5、R7、R9、R12、およびR15は、独立に、水素、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、4~15員の複素環、5~15員のヘテロアリールであるか;またはR4およびR5は、これらの間の介在する炭素原子と一緒になって、C5~C6シクロアルキル環を形成し;
R6およびR10は、独立に、水素またはハロであり;
R8は、水素、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、または5~15員のヘテロアリールであり;
各R11は、独立に、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、またはC6~C10アリールであり;
R13、R14、R16、およびR17は、独立に、水素、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル(alkyny)、またはC1~C6アルコキシであり;
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール、アルコキシおよびエーテル基は、任意選択で置換されている]
から選択される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそのそれぞれの薬学的に許容される溶媒和物が提供される。
化合物D
TH2937
TH2565およびTH2566
1.化合物2の合成
化合物1(2.9g、22.83mmol)のTHF(35mL)中の溶液に、アルゴン下で-40CでLiHMDS(1.0M THF溶液、24mL、24mmol)を加えた。混合物を、-40Cで15分間撹拌した。
アルデヒドを、内部温度を-30C未満に保ちながら、ゆっくりと加えた。
混合物を、-40Cで75分間撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液(10mL)でクエンチした。
反応混合物を、EtOAc(40mL×3)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水した。
溶媒を、減圧下で除去し、残留物を、フラッシュカラムによって精製して、澄明な油状物を得た(1.5g、収率33%)。
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.97 ( s, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.24-2.14 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.93 (dd, J = 1.2, 6.4 Hz, 3H)
2.化合物3の合成
THF(60mL)中の化合物2(1.5g、7.54mmol)の混合物に、アルゴン下で-78CでLiHMDS(1.0M THF溶液、8.3mL、8.3mmol)を加えた。
混合物を、-78Cで10分間撹拌し、次いで、臭素化合物(3.7g、11.31mmol)の溶液をゆっくりと加えた。
混合物を、-78Cで、次いで室温で終夜撹拌した。
溶媒を、減圧下で除去し、残留物を、フラッシュカラムによって精製して、薄黄色油状物(1.8g、49%収率)を得た。
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.01 (s, 1H), 5.18 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.59-3.02 (m, 8H), 2.41-2.36 (m, 1H), 1.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
3.TH2567/2568の合成
THF(45mL)中の化合物3(1.8g、3.67mmol)、DIPEA(3mL)、Ag2O(10g)の混合物を、アルゴン下で65Cで4時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を、濃縮乾固し、フラッシュカラムによって精製して、澄明な油状物(1.02g、81%収率)を得た。
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.04 (s, 1H), 5.16 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.50-2.41 (m, 1H), 2.24-2.01 (m, 8H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.81 (d, J 6.4 Hz, 3H).
この混合物を、キラルHPLCによって分離して、TH2567およびTH2568を得た。
1.化合物5の合成
ケトン1(3.52g、19.03mmol)のMeOH(35mL)中の溶液に、0℃でNaBH4(775mg、20mmol)を分割して加えた。
混合物を、0℃で1時間撹拌し、次いで、反応物を、アセトン(5mL)でクエンチした。
反応混合物を、ロトベーパー(roto-vapor)によって原体積の半分まで濃縮し、残留物を、EtOAc(400mL)で希釈し、ブライン(50mL×3)で洗浄し、Na2SO4で脱水した。
溶媒を、減圧下で除去し、残留物を、フラッシュカラムによって精製して、澄明な油状物(3.5g、収率99%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.06 ( t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.01-4.99 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
2.化合物6の合成
THF(100mL)中の化合物4(3.5g、18.92mmol)の混合物に、アルゴン下で0℃で、Br-IPM(6.99g、22.70mmol)、PPh3(7.44g、28.38mmol)を加え、次いでDIAD(5.73g、28.38mmol)を加えた。
混合物を、0℃で2時間撹拌し、次いで、撹拌しながら、終夜室温まで加温した。
溶媒を、減圧下で除去し、残留物を、フラッシュカラムによって精製して、薄黄色油状物(4.28g、47%収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 2.4, 13.6 Hz, 2H), 5.52-5.60 (m, 1H), 3.54-3.19 (m, 8H), 1.63 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
3.化合物7の合成
THF(100mL)中の化合物6(3.95g、8.28mmol)、Ag2O(12g)の混合物を、アルゴン下で50℃で終夜撹拌した。固体を濾過し、濾液を、濃縮乾固し、フラッシュカラムによって精製して、黄色固体(2.28g、87%収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.31(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.70-5.67 (m, 1H), 2.25-2.08 (m, 8H), 1.64 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
4.TH2803/2804の合成
DMF(5mL)中のイミダゾール(62mg、0.91mmol)および化合物7(260mg、0.83mmol)の混合物に、0℃でK2CO3(230mg、1.66mmol)を加えた。混合物を、室温で終夜撹拌した。
セミ分取HPLCによって精製して、澄明な油状物を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65-7.2 (m, 2H), 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.81-5.75 (m, 1H), 2.22-2.02 (m, 8H), 1.68 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
この混合物をキラルHPLCによって分離して、TH2803およびTH2804を得た。
(実施例2)
in vitroヒト腫瘍細胞株の細胞毒性アッセイ
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
以下:
[式中、
R 1 は、水素、-N 3 、CN、ハロ、NR 21 R 22 、-OR 23 、-SO 2 (C 1 ~C 6 アルキル)、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、4~15員の複素環、5~15員のヘテロアリール、またはエーテルであり;
各R 21 およびR 22 は、独立に、水素、ヒドロキシ、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、4~15員の複素環、5~15員のヘテロアリール、または-SO 2 (C 1 ~C 6 アルキル)であるか;またはR 21 およびR 22 は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、4~15員の複素環または5~15員のヘテロアリールを形成し;
R 23 は、水素、C 1 ~C 6 アルキル、またはC 6 ~C 10 アリールであり;
R 2 およびR 3 は、独立に、水素またはハロであり;
R 4 は、水素、ハロ、C 1 ~C 6 アルコキシ、C 1 ~C 6 アルキル、またはC 6 ~C 10 アリールであり、
R 5 、R 7 、R 9 、R 12 、およびR 15 は、独立に、水素、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、4~15員の複素環、5~15員のヘテロアリールであるか;またはR 4 およびR 5 は、これらの間の介在する炭素原子と一緒になって、C 5 ~C 6 シクロアルキル環を形成し;
R 6 およびR 10 は、独立に、水素またはハロであり;
R 8 は、水素、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、または5~15員のヘテロアリールであり;
各R 11 は、独立に、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、またはC 6 ~C 10 アリールであり;
R 13 、R 14 、R 16 、およびR 17 は、独立に、水素、ハロ、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、またはC 1 ~C 6 アルコキシであり;
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール、アルコキシおよびエーテル基は、任意選択で置換されている]
から選択される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそのそれぞれの薬学的に許容される溶媒和物。
(項目2)
以下の式:
の項目1に記載の化合物。
(項目3)
R 1 が非水素置換基であり、R 2 およびR 3 が水素であり、そして、R 4 が水素またはハロであるか、またはR 4 およびR 5 が一緒になって、5員のシクロアルキル基を形成する、項目2に記載の化合物。
(項目4)
R 4 が、水素である、項目3に記載の化合物。
(項目5)
R 4 が、ハロである、項目3に記載の化合物。
(項目6)
R 4 が、フルオロである、項目3に記載の化合物。
(項目7)
R 1 が、NR 21 R 22 [式中、R 21 およびR 22 は、項目1で定義された通りである]である、項目3に記載の化合物。
(項目8)
以下の式:
の項目1に記載の化合物。
(項目9)
以下の式:
の項目1に記載の化合物。
(項目10)
以下の式:
の項目1に記載の化合物。
(項目11)
以下の式:
の項目1に記載の化合物。
(項目12)
以下の式:
の項目1に記載の化合物。
(項目13)
R 8 が、水素である、項目8に記載の化合物。
(項目14)
R 8 が、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、またはC 2 ~C 6 アルキニルである、項目8に記載の化合物。
(項目15)
R 9 が、任意選択で置換されているC 1 ~C 6 アルキルである、項目8の化合物。
(項目16)
R 7 が、任意選択で置換されているC 1 ~C 6 アルキルである、項目9に記載の化合物。
(項目17)
R 12 が、任意選択で置換されているC 1 ~C 6 アルキルである、項目10に記載の化合物。
(項目18)
R 15 が、任意選択で置換されているC 1 ~C 6 アルキルである、項目11に記載の化合物。
(項目19)
R 5 が、非水素置換基である、項目3に記載の化合物。
(項目20)
R 1 が、非水素置換基であり;R 2 およびR 3 が、水素であり、R 4 が、水素またはハロであり、R 5 が、任意選択で置換されているC 1 ~C 6 アルキルである、項目3に記
載の化合物。
(項目21)
項目1~20のいずれか一項に記載の化合物および少なくとも1種の薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
(項目22)
治療有効量の項目1~20のいずれか一項に記載の化合物または治療有効量の項目21に記載の組成物を、がんの処置を必要とする患者に投与するステップを含む、がんを処置する方法。
Claims (22)
- 以下:
[式中、
R1は、水素、-N3、CN、NR21R22、-OR23、-SO2(C1~C6アルキル)、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、4~15員の複素環、5~15員のヘテロアリール、または1~3つのC1~C6 アルコキシ基で置換されているC1~C6アルキル基であり;
各R21およびR22は、独立に、水素、ヒドロキシ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、4~15員の複素環、5~15員のヘテロアリール、または-SO2(C1~C6アルキル)であるか;またはR21およびR22は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、4~15員の複素環または5~15員のヘテロアリールを形成し;
R23は、水素またはC1~C6アルキルであり;
R2は、水素またはハロであり;
R3は、水素であり;
R4は、水素、ハロ、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルキル、またはC6~C10アリールであり、
R5、R7、R9、R12、およびR15は、独立に、水素、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、4~15員の複素環、5~15員のヘテロアリールであるか;またはR4およびR5は、これらの間の介在する炭素原子と一緒になって、C5~C6シクロアルキル環を形成し;
化合物が、式(VI)の化合物である場合、R7は、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、4~15員の複素環、または5~15員のヘテロアリールであり;
R6およびR10は、独立に、水素またはハロであり;
R8は、水素、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、または5~15員のヘテロアリールであり;
ただし、化合物が式(II)の化合物であり、R8が水素である場合、R9は、水素ではなく、非置換C 1 ~C 6 アルキルでもなく;
各R11は、独立に、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、またはC6~C10アリールであり;
R13、R14、R16、およびR17は、独立に、水素、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、またはC1~C6アルコキシであり;
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール、アルコキシおよび1~3つのC1~C6 アルコキシ基で置換されているC1~C6アルキル基は、置換または非置換である]
から選択される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそのそれぞれの薬学的に許容される溶媒和物。 - R1が非水素置換基であり、R2およびR3が水素であり、そして、R4が水素またはハロであるか、またはR4およびR5が一緒になって、5員のシクロアルキル基を形成する、請求項2に記載の化合物。
- R4が、水素である、請求項3に記載の化合物。
- R4が、ハロである、請求項3に記載の化合物。
- R4が、フルオロである、請求項3に記載の化合物。
- R1が、NR21R22[式中、R21およびR22は、請求項1で定義された通りである]である、請求項3に記載の化合物。
- R8が、水素である、請求項8に記載の化合物。
- R8が、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルである、請求項8に記載の化合物。
- R9が、置換または非置換のC1~C6アルキルである、請求項8の化合物。
- R7が、置換または非置換のC1~C6アルキルである、請求項9に記載の化合物。
- R12が、置換または非置換のC1~C6アルキルである、請求項10に記載の化合物。
- R15が、置換または非置換のC1~C6アルキルである、請求項11に記載の化合物。
- R5が、非水素置換基である、請求項3に記載の化合物。
- R1が、非水素置換基であり;R2およびR3が、水素であり、R4が、水素またはハロであり、R5が、置換または非置換のC1~C6アルキルである、請求項3に記載の化合物。
- 請求項1~20のいずれか一項に記載の化合物および少なくとも1種の薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1~20のいずれか一項に記載の化合物または治療有効量の請求項21に記載の組成物を含む、がんの処置を必要とする患者においてがんを処置するための組成物。
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WO2021083310A1 (zh) * | 2019-11-01 | 2021-05-06 | 深圳艾欣达伟医药科技有限公司 | 作为非pgp底物的抗癌化合物 |
US20230026163A1 (en) * | 2019-12-20 | 2023-01-26 | Ascentawits Pharmaceuticals, Ltd. | Anticancer compound and medical use thereof |
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WO2023174319A1 (zh) * | 2022-03-15 | 2023-09-21 | 深圳艾欣达伟医药科技有限公司 | 治疗brca突变癌症患者的方法 |
WO2024078392A1 (en) * | 2022-10-09 | 2024-04-18 | Anrui Biomedical Technology (Guangzhou) Co., Ltd. | Phosphoramidate compounds and uses thereof |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009502743A (ja) | 2005-06-29 | 2009-01-29 | スレッシュホールド ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | ホスホルアミデートアルキル化剤プロドラッグ |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT377988B (de) * | 1976-06-28 | 1985-05-28 | Nowicky Wassili | Verfahren zur herstellung von neuen phosphorderivaten von alkaloiden |
US5306727A (en) | 1993-04-30 | 1994-04-26 | Research Corporation Technologies, Inc. | Phosphoramidates useful as antitumor agents |
US6482953B1 (en) | 2001-12-03 | 2002-11-19 | Eastman Kodak Company | 2-benzyloxy-4-nitro-5-substituted-acylanilide compounds and method of using them |
NZ521851A (en) | 2002-10-08 | 2005-02-25 | Auckland Uniservices Ltd | Nitroaniline-based unsymmetrical mustard alkylating agents for gene dependent enzyme prodrug therapy |
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US20040214798A1 (en) | 2003-04-22 | 2004-10-28 | Longqin Hu | Nitroaryl phosphoramide compositions and methods for targeting and inhibiting undesirable cell growth or proliferation |
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DE102004020570A1 (de) * | 2004-04-27 | 2005-11-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Phenylaminopyrimidine |
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WO2007098089A2 (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-30 | Novacea, Inc. | Treatment of hyperproliferative diseases with methotrexate n-oxide and analogs |
WO2008083101A1 (en) | 2006-12-26 | 2008-07-10 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Phosphoramidate alkylator prodrugs for the treatment of cancer |
WO2008151253A1 (en) * | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Hypoxia activated prodrugs of antineoplastic agents |
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US8567018B2 (en) * | 2009-12-24 | 2013-10-29 | Jeffery Dahl | Linkable rope assembly |
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