BR112017025778B1 - composto, composição farmacêutica, método de tratar ou melhorar um ou mais sintomas de uma doença proliferativa em um indivíduo, método de inibir o crescimento de uma célula, processo de fabricação, e processo para resolução em um dos enantiômeros do racemato do composto - Google Patents
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Abstract
São descritos aqui compostos opticamente ativos das fórmulas: II; e III e composições farmacêuticas dos mesmos. São igualmente descritos aqui processos de fabricação destes compostos e resolução da mistura racêmica ou o enriquecimento da mesma com um de seus enantiômeros para produzir (R)- e (S)-1-(3-(3-N,N-dimetilaminocarbonoil)fenoxil-4-nitrofenil)-1-etil-N, N?-bis(etileno)fosforamidato, e métodos de tratamento de câncer compreendendo a administração de tais compostos.
Description
[001]A presente invenção refere-se a formas opticamenteativasdocomposto1-(3-(3-N,N- dimetilaminocarbonoil)fenoxil-4-nitrofenil)-1-etil-N,N’- bis(etileno)fosforamidatoapropriadascomoagentes terapêuticos, composições farmacêuticas de tais compostos e métodos de tratar câncer, assim como a um processo para resolução das mesmas a partir da, ou enriquecimento em um de seus enantiômeros, mistura racêmica do composto (R,S)-1-(3- (3-N,N-dimetilaminocarbonoil)fenoxil-4-nitrofenil)-1-etil- N,N’-bis(etileno) fosforamidato, ou síntese estereosseletiva do (R) e (S)-1-(3-(3-N,N-dimetilaminocarbonoil) fenoxil-4- nitrofenil)-1-etil-N,N’-bis(etileno)fosforamidato opticamente puro.
[002]Câncer é uma das principais causas de morbidez e mortalidade humana. O tratamento de câncer é desafiador porque édifícilmatar as células de câncer sem danificar ou matar ascélulasnormais.O dano ou morte das células normais durante o tratamento do câncer é uma causa de efeitos colaterais adversos em pacientes e pode limitar a quantidade do fármacoanti-câncer administrado aum paciente com câncer.
[003]O membro C3 da família da aldo-ceto redutase 1 (AKR1C3) éuma enzima que, em humanos, écodificada pelo gene AKR1C3. Este gene codifica um membro da superfamília da aldo/ceto redutase, que consiste em mais de 40 enzimas e proteínas conhecidas. Essas enzimas catalisam a conversão de aldeídos e cetonas em seus álcoois correspondentes por utilização de NADH e/ou NADPH como cofatores.
[004]Muitas células de câncer superexpressam a AKR1C3 redutase com relação a células normais (Ver, por exemplo, Cancer Res. 2010;70:1573-1584; Cancer Res. 2010;66:28152825). PR 104 foi demonstrado como sendo um substrato fraco para AKR1C3 e testado em experiências clínicas. Este composto não é um profármaco ativado por AKR1C3 seletivo, pois ele também pode ser ativado sob condições hipóxicas. PR l04 foi ineficaz em experiências clínicas.
[005]As sim, permanece uma necessidade para compostos apropriados para tratar pacientes com câncer, incluindo profármacos ativados por AKR1C3 redutase seletivos para tratar pacientes com câncer. A presente invenção atende a esta necessidade.
[006]Em um aspecto, são descritos aqui compostos de fórmulas Ia e Ib: ou uma variante isotópica, solvato ou hidrato do mesmo.
[007]Os compostos descritos aqui incluem enantiômeros individuais, bem como misturas enriquecidas de enantiômeros.
[008]Em outro aspecto, é descrita aqui uma composição farmacêutica compreendendo um composto descrito aqui e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em outro aspecto, é descrita aqui uma dose unitária da composição farmacêutica aqui descrita.
[009]Em outro aspecto, é descrito aqui um método para tratar câncer em um paciente, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou uma farmaceuticamente aceitável composição, como aqui descrito. Em uma modalidade, o câncer é um em que os níveis de AKR1C3 redutase são elevados ou superiores aos comuns em tal câncer. Em uma modalidade, o câncer é câncer de fígado e, mais especificamente, carcinoma hepatocelular (HCC). Em uma modalidade, o câncer é câncer de pulmão de células nãopequenasou melanoma. Em uma modalidade, o câncer é câncer depróstata. Em uma modalidade,o câncer é câncer de mama. Em uma modalidade, o câncer é uma leucemia. Em uma modalidade, o câncer é câncer do esôfago. Em uma modalidade, o câncer é renal, gástrico, cólon, cérebro, bexiga, cervical, ovariano, cabeça e pescoço, endométrio, pancreático, um sarcoma, ou câncer retal. Em um outro aspecto, o método compreende determinar o nível de AKR1C3 redutase do câncer por métodos usando um anticorpo AKR1C3, e administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou uma composição farmaceuticamente aceitável aqui descrita ao referido paciente, se referido nível for igual ou maior do que um valor predeterminado. Em um aspecto, o método compreende, antes da administração, determinar um nível de AKR1C3 redutase intra-tumoral em uma amostra isolada do paciente e selecionar o paciente para a terapia, se o nível for igual a ou maior do que um nível predeterminado. Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um tratamento de câncer diferente de um tratamento compreendendo a administração de um composto ou uma composição farmaceuticamente aceitável aqui descrita é administrada se o nível não exceder ou for menor do que o referido valor predeterminado. Métodos de determinar a quantidade terapeuticamente eficaz, modos apropriados de administração dos compostos e composições descritos no documento serão evidentes para o versado na técnica quando da leitura da descrição e com base em outros métodos conhecidos. Os níveis de AKR1C3 são medidos após métodos de rotina bem conhecidos dos versados na técnica.
[0010]Figura 1 mostra cromatograma LC para resolução dosdoisenantiômerosde1-(3-(3-N,N- dimetilaminocarbonoil)fenoxil-4-nitrofenil)-1-etil-N,N’- bis(etileno)fosforamidato porcromatografia líquidaquiral de pressão elevada em uma colunaquiral CHIRALPAK OZ-H6x250 mm, 5um (Daicel) eluindo com 65/35 CO2/metanol.
[0011]Figura 2 ilustra a ativação de TH 2870 pela aldoceto redutase, AKR1C3 comparado com progesterona.
[0012]Figura3ilustraexpressãodeAKR1C3emlinhagens decélulasdecâncerdefígado.
[0013]Figura4ilustraexpressãodeAKR1C3emlinhagens decélulasdecâncerdepróstata.
[0014]Figura 5 ilustra peso corporal médio em cada grupo.
[0015]Figura 6 ilustra imagens de fluorescência típicas de carga tumoral em cada grupo.
[0016]Figura 7 ilustra curvas de crescimento de tumor em cada grupo.
[0017]Figura 8 ilustra imagens de fluorescência de carga tumoral em cada grupo.
[0018]Figura 9 ilustra peso médio de tumor em grupos diferentes.
[0019]Figura 10 ilustra mudanças de peso corporal em grupos diferentes.
[0020]Figura 11 ilustra a curva de crescimento da carga tumoral em sangue periférico.
[0021]Figura 12 ilustra a porcentagem positiva de anticorpo CD45 humano em sangue, baço e medula óssea em ponto de terminação em grupos diferentes.
[0022]As seguintes definições são apresentadas para auxiliar o leitor. Salvo definido em contrário, todos os termos da técnica, notações e outros termos ou terminologia científica ou médica aqui usados destinam-se a ter os significados comumente entendidos pelos versados nas técnicas de química e medicina. Em alguns casos, termos com significados comumente entendidos são aqui definidos para maior clareza e/ou para pronta referência, e a inclusão de tais definições não deve ser interpretada como representando uma diferença substancial em relação à definição do termo, como geralmente entendido na técnica.
[0023]Todas as designações numéricas, por exemplo, pH, temperatura, tempo, concentração, e peso, incluindo faixas de cada um dos mesmos, são aproximações que tipicamente podem ser variadas (+) ou (-) por incrementos de 0,1,1,0, ou 10,0, como apropriado. Todas as designações numéricas podem ser entendidas como precedidas pelotermo “cercade”. Reagentes descritosaquisão exemplares eequivalentesdosmesmos são conhecidos na técnica.
[0024]“Um”, “uma” e “o”,“a” incluem referências no plural, salvo se o contexto claramente ditar o contrário. Assim, por exemplo, referência a um composto refere-se a um ou mais compostos ou, pelo menos, um composto. Como tal, os termos “um” (ou “uma”), “um ou mais”, e “pelo menos um” são usados de modo interpermutável aqui.
[0025]O t ermo "cerca de" ou "aproximadamente" significa um erro aceitável para um valor particular, como determinado por um versado na técnica, que depende, em parte, em como o valor é medido ou determinado. Em algumas modalidades, o termo "cerca de" ou "aproximadamente" significa 1,2,3, ou 4 desvios padrões. Em algumas modalidades, o termo "cerca de" ou "aproximadamente" significa 50%,20%,15%,10%,9%,8%, 7%,6%,5%,4%,3%,2%,1%,0,5%, ou 0,05% de um dado valor ou faixa.
[0026]Como usado aqui, o termo “compreendendo” se destina a significar que as composições e métodos incluem os elementos recitados, mas não excluindo outros. “Consistindo essencialmente de”, quando usado para definir composições e métodos, deve significar excluir outros elementos de qualquer significado essencial para a composição ou método. “Consistindo de” deve significar excluir mais do que elementos de traço de outros ingredientes para composições e etapas de métodos substanciais reivindicados. Modalidades definidaspor cada um destes termos de transiçãoestão dentro do escopodesta invenção. Assim, pretende-se queos métodos e composições possam incluir etapas e componentes adicionais (compreendendo) ou, alternativamente, incluindo etapas e composições sem importância (consistindo essencialmente de) ou, alternativamente, visando apenas as etapas de método ou composições indicadas (consistindo de).
[0027]“Grupo de saída” refere-se a uma porção que pode ser deslocada sob condições de deslocamento nucleofílico bem conhecidas dos versados na técnica. Os grupos de saída incluem, sem limitação, halo e -OSO2-R20, onde R20 é alquila, arila,cicloalquila,heterociclila,ouheteroarila opcionalmente substituídas.
[0028]“Administ rar” ou “administração de” um fármaco a um paciente (e equivalentes gramaticais da frase) refere-se à administração direta, que pode incluir administração a um paciente por um profissional de saúde ou pode ser uma auto- administração, e/ou administração indireta, que pode ser o ato de prescrever um fármaco. Por exemplo, um médico que ensina um paciente a se auto-administrar um fármaco e/ou fornece ao paciente uma receita para um fármaco, está administrando o fármaco ao paciente.
[0029] “Câncer” refere-se a leucemias, linfomas, carcinomas, e outros tumores malignos, incluindo tumores sólidos, de crescimento potencialmente não limitado, que podem se expandir localmente por invasão e sistemicamente por metástase. Exemplos de cânceres incluem, mas não são limitados a, câncer da glândula adrenal, osso, cérebro, mama, brônquios, cólon e/ou reto, vesícula biliar, cabeça e pescoço, rins, laringe, fígado, pulmão, tecido neural, pâncreas, próstata, paratiróide, pele, estômago e tiróide. Alguns outros exemplos de cânceres incluem, tumores linfocíticos e granulocíticos agudos e crônicos, adenocarcinoma, adenoma, carcinoma de célula basal, displasia cervical e carcinoma in situ, sarcoma de Ewing, carcinomas epidermóides, tumor de célula gigante, glioblastoma multiforma, tumor de célula cabeluda, ganglioneuroma intestinal, tumor de nervo corneal hiperplásico, carcinoma de células ilhotas, sarcoma de Kaposi, leiomioma, leucemias, linfomas, carcinóide maligno, melanomas malignos, hipercalcemia maligna, tumor marfanoid habitus, carcinoma medular, carcinoma de pele metastático, mucosal neuroma, mieloma, micose fungóide, neuroblastoma, osteo-sarcoma, osteogênio e outro sarcoma, tumor ovariano, feocromocitoma, policitermia vera, tumor de cérebro primário, tumor de pulmão de célula pequena, carcinoma de célula escamosa de tipo tanto ulcerante como papilar, hiperplasia, seminoma, sarcoma de tecido mole, retinoblastoma, rhabdomiosarcoma, tumor de célula renal, lesão de pele tópica, sarcoma de célula venticular e tumor de Wilm.
[0030] O termo "contatar" ou "contato" significa fazer referência a reunir juntos um agente terapêutico e célula ou tecido, de modo que um efeito fisiológico e/ou químico ocorre como um resultado de tal contato. O contato pode ocorrer in vitro, ex vivo, ou in vivo. Em uma modalidade, um agente terapêutico é contatado com uma célula em cultura de células (in vitro) para determinar o efeito do agente terapêutico sobre a célula. Em outra modalidade, o contato de um agente terapêutico com uma célula ou tecido inclui a administração de um agente terapêutico a um indivíduo tendo a célula ou tecido a ser contatado.
[0031] Os termos "opticamente ativo" e "enantiomericamente ativo" referem-se a uma coleção de moléculas, que tem um excesso enantiomérico de não menos de cerca de 10%, não menos de cerca de 20%, não menos de cerca de 30%, não menos de cerca de 40%, não menos de cerca de 50%, não menos de cerca de 60%, não menos de cerca de 70%, não menos de cerca de 80%, não menos de cerca de 90%, não menos de cerca de 91%, não menos de cerca de 92%, não menos de cerca de 93%, não menos de cerca de 94%, não menos de cerca de 95%, não menos de cerca de 96%, não menos de cerca de 97%, não menos de cerca de 98%, não menos de cerca de 99%, não menos de cerca de 99,5%, não menos de cerca de 99,8%, ou não menos de cerca de 99,9%. Em algumas modalidades, o excesso enantioméricoparaumcompostoopticamenteou enantiomericamente ativo não é menor do que cerca de 90%, não menos de cerca de 95%, não menos de cerca de 98%, ou não menos de cerca de 99%.
[0032]Ao de screver um composto opticamente ativo, os prefixos R e S são usados para denotar a configuração absoluta da molécula em torno de seu centro(s) quiral(ais). Os (+) e (-) são usados para denotar a rotação óptica do composto, isto é, a direção em que um plano de luz polarizada é girado pelo composto opticamente ativo. O prefixo (-) indica que o composto é levorrotatório, isto é, o composto gira o plano de luz polarizada à esquerda ou sentido anti- horário.O prefixo(+)indica que o composto é dextrorrotatório, isto é, o composto gira o plano de luz polarizada à direita ou sentido horário. No entanto, o sinal de rotação óptica, (+) e (-), não está relacionado com a configuração absoluta da molécula, R e S.
[0033]Ostermos"opticamentepuro"e "enantiomericamente puro" referem-se a uma coleção de moléculas, que têm um excesso enantiomérico (ee) de não menos de cerca de 80%, não menos de cerca de 90%, não menos de cerca de 91%, não menos de cerca de 92%, não menos de cerca de 93%, não menos de cerca de 94%, não menos de cerca de 95%, não menos de cerca de 96%, não menos de cerca de 97%, não menos de cerca de 98%, não menos de cerca de 99%, não menos de cerca de 99,5%, não menos de cerca de 99,8%, ou não menos de cerca de 99,9%. Em algumas modalidades, o excesso enantioméricoparaumcompostoopticamenteou enantiomericamente puro é de não menos de cerca de 90%, não menos de cerca de 95%, não menos de cerca de 98%, ou não menos de cerca de 99%. Um excesso enantiomérico de um composto pode ser determinado por qualquer um dos métodos padrões usados por um versado na técnica, incluindo, mas não limitados a, cromatografia quiro-óptica (cromatografia gasosa, cromatografia líquida de elevado desempenho, e cromatografia de camada fina) usando uma fase estacionária opticamente ativa, diluição isotópica, eletroforese, calorimetria, polarimetria, métodos de resolução de RMN com derivatização quiral, e métodos de RMN com um agente solvatante quiral ou reagente de deslocamento quiral.
[0034] Os termos "substancialmente puro" e "substancialmente homogêneo" significam suficientemente homogêneos para parecerem livres de impurezas prontamente detectáveis, como determinado por métodos analíticos padronizados, usados por um versado na técnica, incluindo, mas não limitados a, cromatografia de camada fina (TLC), eletroforese de gel, cromatografia líquida de elevado desempenho (HPLC), cromatografia gasosa (GC), ressonância magnética nucleal (RMN), e espectrometria de massa (MS); ou suficientemente puro de modo que outra purificação não iria, de modo detectável, alterar as propriedades físicas, químicas, biológicas e/ou farmacológicas, tais como atividades enzimáticas e biológicas, da substância. Em algumas modalidades, "substancialmente puro" ou "substancialmente homogêneo" refere-se a uma coleção de moléculas, em que pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 98%, pelo menos cerca de 99%, ou pelo menos cerca de 99,5% em peso das moléculas são um estereoisômero único de um composto, como determinado por métodos analíticos padronizados.
[0035]O termo "variante isotópica" refere-se a um composto que contém uma proporção não natural de um isótopo em um ou mais dos átomos que constituem tais compostos. Em algumas modalidades, uma "variante isotópica" de um composto contém proporções não naturaisde um oumaisisótopos, incluindo, mas não limitados a,hidrogênio(1H), deutério (2H),trítio (3H),carbono-11 (11C) carbono-12 (12C), carbono- 13 (13C), carbono-14 (14C),nitrogênio-13 (13N), nitrogênio-14 (14N),nitrogênio-15 (15N), oxigênio-14(14O),oxigênio-15 (15O), oxigênio-16(16O),oxigênio-17(17O),oxigênio-18(18O), flúor-17 (17F), flúor-18 (18F), fósforo-31 (31P), fósforo-32 (32P), fósforo-33(33P),enxofre-32(32S),enxofre-33(33S), enxofre-34 (34S), enxofre-35 (35S), enxofre-36 (36S), cloro-35 (35Cl), cloro-36(36Cl),cloro-37(37Cl), bromo-79(79Br), bromo-81 (81Br),iodo-123(123I),iodo-125 (125I),iodo-127 (127I), iodo-129 (129I), e iodo-131 (131I). Em algumas modalidades, uma "variante isotópica" de um composto está em forma estável, isto é, não radioativa. Em algumas modalidades, uma "variante isotópica" de um composto contém proporções não naturais de um ou mais isótopos, incluindo, mas não limitados a, hidrogênio (1H), deutério (2H), carbono- 12(12C), carbono-13 (13C), nitrogênio-14 (14N), nitrogênio-15 (15N),oxigênio-16(16O),oxigênio-17(17O), oxigênio-18 (18O), flúor-17 (17F), fósforo-31 (31P), enxofre-32 (32S), enxofre-33 (33S),enxofre-34(34S), enxofre-36(36S), cloro-35(35Cl), cloro-37 (37Cl), bromo-79 (79Br), bromo-81 (81Br), e iodo-127 (127I). Em algumas modalidades, uma "variante isotópica" de um composto está em uma forma instável, isto é, radioativa. Em algumas modalidades, uma "variante isotópica" de um composto contém proporções não naturais de um ou mais isótopos, incluindo, mas não limitados a, trítio (3H), carbono-11 (11C), carbono-14 (14C), nitrogênio-13 (13N),oxigênio-14 (14O), oxigênio-15 (15O), flúor-18 (18F), fósforo-32 (32P), fósforo-33 (33P), enxofre-35 (35S), cloro-36 (36Cl), iodo-123 (123I), iodo- 125(125I), iodo-129 (129I), e iodo-131 (131I). Será entendido que, em um composto como aqui descrito, qualquer hidrogênio pode ser 2H, por exemplo, ou qualquer carbono pode ser 13C, como exemplo, ou qualquer nitrogênio pode ser 15N, como exemplo, e qualquer oxigênio pode ser 18O, onde viável de acordo com o julgamento de um especialista. Em algumas modalidades, uma "variante isotópica" de um composto contém proporções não naturais de deutério.
[0036]A frase "uma variante isotópica do mesmo; ou sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou profármaco do mesmo" tem o mesmo significado que a frase "uma variante isotópica do composto mencionado no documento; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou profármaco do composto mencionado no documento ou uma variante isotópica do composto mencionado no documento."
[0037]“Paciente” e “indivíduo” são usados de modo interpermutável para mencionar um mamífero em necessidade de tratamento para câncer. Geralmente, o paciente é um humano. Geralmente, o paciente é um humano diagnosticado com câncer. Em algumas modalidades, um “paciente” ou “indivíduo” pode fazer referência a um mamífero não humano usado na triagem, caracterização, e avaliação de fármacos e terapias, como, um primata não humano, um cão, gato, coelho, suíno, camundongo ou um rato.
[0038] O termo "carreador farmaceuticamente aceitável," "excipiente farmaceuticamente aceitável," "carreador fisiologicamente aceitável," ou " excipiente fisiologicamente aceitável" refere-se a um material farmaceuticamente aceitável, composição, ou veículo, tal como uma carga líquida ou sólida, diluente, solvente, ou material encapsulante. Em uma modalidade, cada componente é "farmaceuticamente aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação farmacêutica, e apropriado para uso em contato com o tecido ou órgão de humanos e animais sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica, imunogenicidade, ou outros problemas ou complicações, proporcional a uma relação benefício/risco razoável. Ver, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a. ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, Pa., 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6a. ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3a. ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; e Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2a. ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, Fla., 2009.
[0039] “Profármaco” refere-se a um composto que, após administração, é metabolizado ou, de outra forma, convertido em um composto biologicamente ativo ou mais ativo (ou fármaco) com relação a pelo menos uma propriedade. Um profármaco, relativo ao fármaco, é modificado quimicamente em um modo que o torna, relativo ao fármaco, menos ativo ou inativo, mas a modificação química é tal que o fármaco correspondente é gerado por processos metabólicos ou outros biológicos após o profármaco ser administrado. Um profármaco pode ter, relativo ao fármaco ativo, características alteradas de estabilidade metabólica ou de transporte, menores efeitos colaterais ou menor toxicidade, ou sabor melhorado (por exemplo, ver a referência Nogrady, 1985, Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, páginas 388-392, incorporado aqui por referência). Um profármaco pode ser sintetizado usando reagentes diferentes dos do fármaco correspondente.
[0040] “Tumor sólido” refere-se a tumores sólidos incluindo, mas não limitados a, tumores metastáticos em osso, cérebro, fígado, pulmões, linfonodo, pâncreas, próstata, pele e tecido mole(sarcoma).
[0041] O termo "solvato" refere-se a um complexo ou agregado formado por uma ou mais moléculas de um soluto, por exemplo, um composto aqui previsto, e uma ou mais moléculas de um solvente, que está presente em quantidade estequiométrica ou não estequiométrica. Os solventes apropriados incluem, mas não são limitados a, água, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, e ácido acético. Em certas modalidades, o solvente é farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, o complexo ou agregado está em uma forma cristalina. Em outra modalidade, o complexo ou agregado está em uma forma não cristalina. Onde o solvente é água, o solvato é um hidrato. Exemplos de hidratos incluem, mas não são limitados a, um hemi-hidrato, mono-hidrato, di-hidrato, tri-hidrato, tetra-hidrato, e penta-hidrato.
[0042] “Quantidade terapeuticamente eficaz” de um fármaco refere-se a uma quantidade de um fármaco que, quando administrada a um paciente com câncer, terá o efeito terapêutico desejado, por exemplo, alívio, melhora, paliação ou eliminação de uma ou mais manifestações de câncer no paciente. Um efeito terapêutico não ocorre necessariamente pela administração de uma dose, e pode ocorrer somente após a administração de uma série de doses. Assim, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações.
[0043] “Tratar”, “tratamento de” ou “terapia de” uma condição ou paciente refere-se a realizar etapas para obter resultados benéficos ou desejados, incluindo resultados clínicos. Para fins desta invenção, resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, mas não são limitados a, alívio ou melhora de um ou mais sintomas de câncer; diminuição da extensão da doença; atraso ou desaceleração da progressão da doença; melhora, paliação ou estabilização do estado doentio; ou outros resultados benéficos. Tratamento de câncer pode, em alguns casos, resultar em resposta parcial ou doença estável.
[0044] “Células de tumor” refere-se a células de tumor de qualquer espécie apropriada, por exemplo, de mamífero, tal como murino, canino, felino, equino ou humano.
[0046]Em outro aspecto, é descrito aqui um processo decompreendendo contatar um composto de preparação de um composto de fórmula I: compreendendo contatar um composto de fórmula II: com POCl3 e H2NCH2CH2L2., ou um sal do mesmo, para dar um composto de fórmula III, em que L1 e L2 independentemente são um grupo de saída, e o composto de fórmula III é, então, tomado para fornecer um composto de fórmula I.
[0047] Alguns métodos para sintetizar compostos são apresentados aqui. Outros métodos para sintetizar esses e outros compostos aqui descritos serão evidentes para o versado na técnica com base na adaptação de, e a substituição de reagentes e reativos em, métodos sintéticos bem conhecidos. Ver, por exemplo, Hay et al., J. Med. Chem. 2003, 46, 2456-2466 e Hu et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 21 (2011) 3986-3991. Os materiais de partida, utilizáveis para preparar os compostos fornecidos aqui, são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados seguindo métodos de rotina. As reações são comumente realizadas em um solvente inerte e aquecidas, se necessário. O versado na técnica irá prontamente notar que algumas reações podem requerer o uso de um grupo de proteção. Grupos de proteção são bem conhecidos para o versado na técnica e descritos, por exemplo, em Greene's Protective Grupos in Organic Synthesis. Peter G. M. Wuts e Theodora W. Greene, 4a. ed. ou uma edição posterior, John Wiley & Sons, Inc., 2007. Os produtos de reação podem ser separados seguindo métodos de rotina, tal como cristalização, precipitação, destilação e/ou cromatografia. A pureza de um composto ou um intermediário pode ser apurada usando métodos bem conhecidos, como 1H-RMN, HPLC, TLC e similares.
[0048] Em outra modalidade, a presente invenção refere- se a um processo para resolução óptica de um composto de fórmula I. Em vista da importância farmacêutica dos compostos de fórmula Ia e Ib da presente invenção, se tornou um imperativo resolver o composto de fórmula I usando um processo industrial eficaz e, especialmente, com um bom rendimento e excelente pureza química e enantiomérica.
[0049] O Requerente desenvolveu um processo para resolução óptica do composto de fórmula I, que torna possível obter o composto de fórmulas Ia e Ib com boas características de rendimento e purezas química e enantiomérica. O processo da invenção torna possível obter ambos os enantiômeros do composto de fórmula I em um excesso enantiomérico excelente, com elevada produtividade e em um excelente rendimento enquanto economizando os solventes usados. Mais especificamente, a presente invenção refere-se a um processo para resolução óptica de um composto de fórmula I: para dar seus enantiômeros de configuração absoluta (R) e (S), respectivamente de fórmulas (Ia) e (Ib): em que uma mistura racêmica ou enantiomericamente enriquecida do composto de fórmula I é separada em seus dois enantiômeros, (R)-1-(3-(3-N,N-dimetilaminocarbonoil)fenoxil- 4-nitrofenil)-1-etil-N,N’-bis(etileno) fosforamidato de fórmula (Ia) e (S)-1-(3-(3-N,N-dimetilaminocarbonoil)fenoxil- 4-nitrofenil)-1-etil-N,N’-bis(etileno)fosforamidato de fórmula (Ib), por cromatografia quiral.
[0050] Re solução óptica é entendida para significar a separação dos dois enantiômeros de uma mistura racêmica ou de qualquer mistura destes dois enantiômeros.
[0051] A mistura racêmica é entendida para significar uma mistura de dois enantiômeros em uma razão de 55:45 a 45:55, preferivelmente em uma razão de 50:50.
[0052] Uma mistura enantiomericamente enriquecida é entendida para significar uma mistura dos dois enantiômeros contendo de modo significante mais de um dos enantiômeros em uma razão variando entre 55:45 e 90:10.
[0053] Cromatografia quiral é entendida para significar um arranjo tornando possível a separação dos enantiômeros de uma mistura por meio de uma fase estacionária quiral e uma fase móvel composta de um solvente ou de uma mistura de solventes e gases.
[0054] De acordo com uma das modalidades da invenção, a fase estacionária usada para a cromatografia quiral compreende uma sílica gel impregnada com um polissacarídeo funcionalizado.
[0055] A fase móvel usada para a cromatografia quiral em uma modalidade, compreende uma mistura de um álcool e um gás orgânico. Dentre os álcoois que podem ser usados para a cromatografia quiral, podem ser mencionados, sem implicar qualquer limitação, isopropanol, etanol e metanol. Em uma modalidade, o álcool usado para a cromatografia quiral é metanol.
[0056]Dentre os gases orgânicos, que podem ser usados para a cromatografia quiral, podem ser mencionados, sem implicar qualquer limitação, os gases orgânicos que podem ser usados em pressão elevada. Um gás orgânico preferivelmente usado é CO2. Em uma modalidade, a fase móvel usada para a cromatografia quiral compreende uma mistura de metanol e CO2. Em uma modalidade da invenção, a fase móvel usada para a cromatografia quiral compreende uma mistura de metanol e CO2 em uma razão variando de 50:50 a 2:98.
[0057]Em uma modalidade da invenção, a fase móvel usada para a cromatografia quiral é reciclada. Em uma modalidade da invenção, a cromatografia quiral é realizada a uma temperatura de 15 oC a 40 oC, inclusive. Em uma modalidade da invenção, a resolução óptica é realizada em uma mistura racêmica de 1:1 de fórmula (I). Em uma modalidade da invenção, é usado o enantiômero (R) de 1-(3-(3-N,N- dimetilaminocarbonoil)fenoxil-4-nitrofenil)-1-etil-N,N’- bis(etileno)fosforamidato. De acordo com uma modalidade da invenção, é usado o enantiômero (S) de 1-(3-(3-N,N- dimetilaminocarbonoil)fenoxil-4-nitrofenil)-1-etil-N,N’- bis(etileno)fosforamidato.
[0058]De acordo com uma modalidade da invenção, é usado um processo de separação em múltiplas colunas contínuo.
[0059]De acordo com outra modalidade da invenção, é usado um processo de cromatografia de leito móvel simulado. Cromatografia de leito móvel simulado é entendida para significar um processo de cromatografia contínuo que torna possível simular movimento da fase estacionária na direção oposta ao movimento da fase móvel. Tal processo torna possível separar compostos que são difíceis ou impossíveis de separar por técnicas de cromatografia convencionais. Quando é usada uma fase estacionária quiral, tal processo é especialmente utilizável para a separação de enantiômeros. O uso de cromatografia de leito móvel simulado torna possível realizar uma resolução contínua de uma mistura de enantiômeros com elevada produtividade, enquanto reduzindo as quantidades de fases estacionárias e móveis usadas comparado com processos de cromatografia descontínuos. Lista de abreviaturas usadas DMF: Dimetilformamida TEA: Trietilamina RT: Temperatura ambiente IPM.:Isofosforamida mostarda THF: tetraidrofurano DIAD: azodicarboxilato de diisopropila Os Exemplos abaixo ilustram a invenção.
[0060] Compostos 2-6 foram sintetizados como descritos abaixo.
[0061]Composto 1(3 g, 16,2 mmol) foi refluxado em SOCl2(10 mL) com DMF (3 gotas) durante 3 h e, então, SOCl2 foi removido sob vácuo. O resíduo foi diluído com tolueno (5mL) e foi usado na seguinte etapa sem outra purificação.
[0062]Uma mistura de MgCl2(930 mg, 9,8 mmol), TEA (4,7 mL, 33,4 mmol) e malonato de dimetila (1,9 mL, 16,6 mmol) foi agitadaa RT durante 1,5hseguido poradição dasolução de toluenoacima mencionadade composto 2.A misturaresultante foi agitada a RT por mais 1,5 h então HCl conc. (4 mL) foi adicionado e agitado durante 5 minutos. A mistura foi extraída com EtOAc (30 mL x 3), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado 6N HCl (30 mL e a mistura foi refluxada durante a noite. A mistura foi extraída com EtOAc (30 mL x 3), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado via FCC (sílica gel, EtOAc/Hexano) para dar Composto 3 como um sólido amarelo claro (1,9 g, 63% de rendimento).1H RMN (CDCl3,400 MHz) δ: 8,16(d, J =8,0 Hz, 1H),7,86(t,d =9,2 Hz, 2H),2,68(s,3H) ppm.
[0063]A uma mistura de composto 3(1,9 g, 10,4 mmol) em MeOH (20 mL) a -10oC foi adicionado NaBH4(418 mg, 11 mmol) em porções. A mistura foi agitada entre -10oC a 0 oC durante 20 minutos, diluída com EtOAc (300 mL), lavada com solução aquosa de NH4Cl sat., salmoura, secada (Na2SO4). Filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado via FCC (sílica gel, EtOAc/Hexano) para dar Composto 4 como um óleo amarelo claro (1,44g,75% de rendimento). 1H RMN (CDCl3,400 MHz) δ: 8,06(t, J =8,4 Hz, 1H),7,35(d, J =11,6 Hz, 1H),7,30(d, J =11,6 Hz, 1H),5,01-4,99(m, 1H),1,52(d, J =6,4 Hz, 3H) ppm.
[0064]A uma mistura de composto 4(1,44g,7,78 mmol), Br-IPM (2,88g,9,34 mmol), PPh3(3,06g,11,67 mmol) em THF (60 mL) a 0 oC foi adicionado DIAD (2,34 g, 11,67 mmol). A mistura foi agitada a 0oC durante 1,5 h, concentrada sob pressão reduzida e purificada via FCC (sílica gel, EtOAc/Hexano) para dar Composto 5 como um óleo amarelo claro (1,0 g, 27% de rendimento). 1H RMN (CDCl3,400 MHz) δ: 8,09(t, J =8,0 Hz, 1H),8,31 (dd, J =2,4,13,6 Hz, 2H),5,52-5,60(m,1H),3,54-3,19(m, 8H),1,63(d, J =6,4 Hz, 3H) ppm.
[0065]Uma mistura de composto 5(1g,2,1 mmol) e Ag2O (3 g) em THF (50 mL) foi agitada a 65 oC durante 3h. Filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado via FCC (sílica gel, Acetona/Hexano) para dar Composto 6 como um sólido amarelo (0,6g,90% de rendimento). 1HRMN (CDCl3,400 MHz) δ: 8,08(t, J =8,0 Hz, 1H),7,36(d, J =11,6 Hz, 1H),7,31(d,J=8,4 Hz,1H),5,70-5,67(m,1H), 2,25-2,08(m,8H),1,64(d, J =6,4 Hz, 3H)ppm. e.Preparaçãode composto7
[0066]Ac2O (562 mL, 1,5 eq) foi adicionado em gotas a uma solução de composto 7-1(150 g, 1,08 mol) em Piridina (700 mL) a0oC,agitada a temperatura ambiente durante 6 h. Evaporada, despejada em água gelada, filtrada, a torta de filtro foi secada para dar composto 7-2 como um sólido branco (150 g, 74% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8,00~7,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,03(s,1H),7,83(s,1H),7,51~7,47(t, J =8,0 Hz, 1H), 7,36~7,34 (dd, J = 8,0 Hz 1,2 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H).
[0067]A uma solução de composto 7-2(150 g, 833 mmol) em DCM (1500 mL), DMF(15 mL) foi adicionado, resfriado a 0oC seguido pela adição de cloreto de oxalila (225 mL, 2,50 mol), agitado a temperatura ambiente durante 4h. Evaporado, o resíduo foi dissolvido em DCM (1000 mL) resfriado a 0oC seguido pela adição de 2M solução de dimetilamina em THF (900 mL, 1,8 mol), agitado a temperatura ambiente durante 20h. Extinto com H2O (1500 mL), extraído com DCM (2000 mL x 3), evaporado para dar composto bruto 7-3 como um líquido amarelo pálido (137 g, 80% de rendimento),1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,43~7,39(t, J =8,0 Hz, 1H),7,29~7,28(d, J =7,6 Hz, 1H),7,17~7,13(m,2H),3,00(s,6H),2,32(s,3H).
[0068]A uma solução de composto 7-3(137 g, 661 mmol) em MeOH (1000 mL),K2CO3(276 g, 2 mol) foi adicionado, agitado em temperatura ambiente durante 5 h. Filtrado, o filtrado foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em H2O (1000 mL), acidulado por 4N HCl a PH6,0, filtrado, a torta de filtro foi secada para dar composto 7 como um sólido branco (60 g,55% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8,25(s, 1H), 7,19~7,15(d, J = 8,0 Hz, 1H),6,96~6,95(t, J =2,0 Hz, 1H),6,84~6,81(s, 2H),3,11(s,3H),2,96(s,3H).
[0069]A uma mistura de composto 7 em DMF (60 mL) a oC foi adicionado NaH (60%,0,508 g, 12,7mmol) em porções. A mistura foi agitada a 0oC durante 0,5 h antes do Composto 6 (2 g, 6,35 mmol) ser adicionado e, então, agitado a 0oC durante 2,5 h. A mistura foi diluída com EtOAc (500 mL), lavada com salmoura (50 mL x 3), secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada sob pressão reduzida e purificada via FCC (sílica gel, Acetona/Hexano) para dar TH 2870 como um óleo amarelo.
[0070]TH 2870, como mencionado acima, foi purificado via HPLC semi-prep. (coluna C18, acetonitrila/ água). As coleções combinadas foram concentradas sob pressão reduzida para dar um óleo amarelo claro como o produto final. Acetonitrila foi adicionada às evaporações como um agente azeotrópico para remover água. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,98~7,96(d, J =8,4 Hz, 1H), 7,43~7,39(m,1H),7,27~7,21(m,2H),7,10~7,06(m,3H), 5,62~5,55(m,1H),3,09(s,3H),2,97(s,3H),2,19~2,00(m,8H), 1,58~1,57(d, J =6,4 Hz, 3H). MS: m/z 460,8[M+1]+. PLC: 254 nm: 94,8%. Exemplo 2. Preparação alternativa de composto TH2870.
[0071]Composto 1(200 g, 1,08mol) foi refluxado em SOCl2(700 mL) com DMF (10ml) durante 3 h e, então, SOCl2 foi e usado na seguinte etapa sem outra purificação.
[0072]Uma mistura de MgCl2(103g,1,08 mol), TEA (500 mL, 3,60mol) e malonato de dimetila (145g,1,1mol) foi agitada a RT durante 1,5 h antes da solução de tolueno acima mencionada de composto 2 ser adicionada em gotas. A mistura resultante foi agitada a RT por mais 1,5 h, lavada com H2O (2L), extraída com EtOAc (2L x 5), evaporada, 4N HCl foi adicionado até PH6,0 e agitada durante 5 minutos. A mistura foi extraída com EtOAc (2L x 5), evaporada.
[0073]Ao resíduo foi adicionado 6N HCl (1500 mL) e a mistura foi refluxada durante a noite.
[0074]A mistura foi extraída com EtOAc (2L x 5), concentrada, purificada por coluna em sílica gel (éter de petróleo:EtOAc=20:1) para dar composto 3 como um sólido amarelo (80g,41% de rendimento).
[0075]A uma mistura de composto 3(150 g, 824mol) em MeOH (2 L) a -10 oC foi adicionado NaBH4(31,2 g, 824 mmol) em porções. A mistura foi agitada entre -10 oC a 0 o C durante 20 minutos, diluída com EtOAc (5L), lavada com solução aquosa de NH4Cl sat., salmoura, secada sobre Na2SO4, concentrada. O resíduo foi purificado por coluna em sílica gel (éter de petróleo: EtOAc=5:1) para dar composto 4 como um óleo amarelo (90 g, 60% de rendimento).
[0076]A uma solução de POCl3(2ml,21,6mmol) em DCM (20ml) foi adicionado composto 4(2 g, 10,8 mmol), então, TEA (3,6ml, 27mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado a -40oCsob N2, agitado a -40 oC durante 5 h. então bromidrato de 2- bromoetilamina (17,6 g, 86,8 mmol) foi adicionado, TEA (12ml, 86,8mmol) em DCM (40 ml) foi adicionado lentamente na solução acima a -40oC, agitado durante 0,5h. K2CO3(10%,10,4 g, 100 ml) foi adicionado, agitado a temperatura ambiente durante 5 min, extraído com DCM (300ml x 3), evaporado, purificado por coluna em sílica gel (EtOAc) para dar composto 5 como um óleo amarelo (2,3 g, 43% de rendimento).
[0077]Uma mistura de composto 5(4g,8,42mmol) e Ag2O (5,85g,25,26 mmol) em THF (40ml) foi agitada a 65 oC durante 3 h, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna em sílica gel (EtOAc) para dar composto 6 como um óleo amarelo (2,3g,87% de rendimento).
[0078]A uma solução de composto 7(1,81g,10,95 mmol) em DMF(10ml), NaH (60%,438mg,1095 mmol) foi adicionado a 0oC, agitado durante 10 min, então composto 6(2,3,7,3 mmol) em DMF(10ml) foi adicionado, agitado a 0oC durante 30 min.
[0079]Ele foi extinto com H2O, extraído com EtOAc(100ml x 5), lavado com H2O (150ml), salmoura, evaporado, purificado por coluna em sílica gel (DCM:MeOH=40:1) para dar composto TH2870 como um óleo amarelo (2,3g,69% derendimento).
[0080]Dissolver 983 mg de composto de fórmula (I) em 36 mL de metanol, injetar 1 mL sobre um CHIRALPAK OZ-H 4,6x250mm, 5μm (Daicel) em um local de método SFC-80 (Thar, Waters), aumataxade fluxo de 3,0ml/min e retro-pressão de 120 bars a uma temperatura da coluna de 35-40 °C e eluir nesta taxadefluxo em uma mistura e CO2/Metanol (65-60/35 40). O enantiômero de fórmula (Ia) (configuração (R)) é obtido em um rendimento de 86,5% e com uma pureza enantiomérica de 100%. O enantiômero de fórmula (Ib) (configuração (S)) é obtido em um rendimento de 83,8% e com pureza enantiomérica de 100%.Figura 1mostra uma verificação de pureza de enantiômero 1 TH2870 (TH 3423)e enantiômero 2 TH 2870 (TH 3424 ouAST 106)após separaçãoquiral por LCMS.Síntese quiral de TH 3423 e 3424
[0081]Composto 1(65 g) foi refluxado em SOCl2(150 mL) com DMF (2,5 mL) durante 5 h para obter uma solução límpida e, então,SOCl2 foiremovido sob vácuo. Oresíduo foi diluído com tolueno (30mL) e os solventes foram removidos novamente. Oresíduofoi usadona seguinteetapa semoutra purificação.
[0082]Uma mistura de MgCl2(21,0g,221 mmol), TEA (100,0 mL, 717 mmol) e malonato de dimetila (41,0 mL, 359 mmol) foi agitada com agitador mecânico a RT durante 2 h antes do composto 2 em THF (80 ml) ser adicionado. A mistura resultante foi agitada a RT durante 4 h antes de HCl conc. (90 mL) ser adicionado e agitado durante 30 minutos. A mistura foi extraída com EtOAc (300 mL x 3), concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado 6N HCl (300 mL) e a mistura foi refluxada durante a noite. A mistura foi extraída com EtOAc (300 mL x 3), camada orgânica foi lavada com NaHCO3(aq.) e secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de AcOEt/Hex=1/3(V/V) para dar composto 3 como um sólido amarelo claro (46g).1H RMN (CDCl3,400 MHz) δ: 8,16(d,1H),7,86(t,2H),2,68(s,3H)
[0083]Sob argônio, BH3.THF(1M, 11mL) foi adicionado a uma solução de composto 4 em 1M tolueno (3mL,3 mmol) a 0oC. A solução foi agitada durante 30 min. então resfriada a - 40oC. A solução de composto 3(1,83g, 10mmol) em THF(40mL) foi adicionada lentamentedurante 4 h a-40 oC. O sistema foi agitado a -40 oC durante 2 h (TLC mostrou que SM desapareceu). MeOH (20ml)foi adicionado a cerca de solução a -40 oC e a solução foi agitada durante 30 min. Após os solventes serem removidos a temperatura ambiente o resíduo foi purificado por coluna (Hex/AcOEt =3/1(V/V)) para obter composto 5(1,6g). 1HRMN (CDCl3,400 MHz) δ: 8,05(t,1H),7,34(d,1H),7,27 (d,1H),4,99(m,1H),1,51(d,3H).
[0084]A uma solução de POCl3(1,6 mL, 17,25 mmol) em DCM (10 mL) a -40oC sob argônio foi adicionado composto 5 (1,6 g, 8,65mmol), então TEA (2,9 mL, 22,9 mmol) em 10 mL DCM. A mistura foi agitada a -40 oC durante 6 h e, então, bromidrato de 2-bromoetilamina (14,2g,69,3 mmol) foi adicionado, TEA (9,6 mL) em DCM (10mL) foi adicionado em gotas. A mistura de reação foi agitada de -40 oC até temperatura ambiente durante a noite. K2CO3(8,3g em 80 mL água) foi adicionado e a mistura agitada durante 5 min. A mistura foi extraída com DCM, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada e, então, submetida à cromatografia ‘flash’ de sílica gel, eluída com Acetona/Hexano =0-100%) para dar composto 6 como óleo amarelo (2,68g, rendimento: 65%). 1H RMN (CDCl3,400 MHz) δ: 8,08(t,1H),7,32(d,1H),7,29 (d,1H),5,56(m,1H),3,34-3,56(m,2H),3,32-3,42(m,4H), 3,08-3,26(m,4H),1,62(d,3H).31PRMN:14,44.
[0085]Alternativamente TH3424 pode ser sintetizado pelo seguinte procedimento:
[0086]Tolueno (11ml/g) foi adicionado a uma garrafa de vidro de quatro gargalos sob nitrogênio. Após início da agitação, POCl3 foi adicionado (1,025eq) ao vaso 1 sob nitrogênio. O conteúdo do vaso 1 foi resfriado a -2~2 °C. A solução de composto 1 foi adicionada (1,0eq) e TEA(1,435eq) em tolueno (11ml/g) em gotas a -2~2°C. O conteúdo do vaso 1 foi agitado a -2~2 C durante 1~2 horas. O conteúdo foi amostrado para análises HPLC para informação. bromidrato de 2-bromoetilamina (3eq) foi adicionado ao vaso 1. TEA (6eq) foi adicionado ao vaso 1 em gotas a -2~2 C. O conteúdo do vaso 1 foi agitado a 0C~RT durante a noite. O conteúdo foi amostrado para análises HPLC. Procedimento de trabalho foi como a seguir:H2O (19ml/g) foi adicionado ao vaso 1 e agitado durante 5~10 min. A mistura foi extraída com EA (19ml/g) por três vezes. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e filtrada. O licor-mãe foi concentrado a 40~50C. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel para obter o produto purificado.
[0087]Alternativamente TH3424 pode ser sintetizado pelo seguinte procedimento:
[0088]Tolueno (11ml/g) foi adicionado a uma garrafa de vidro de quatro gargalos sob nitrogênio. Agitação foi iniciada e composto 1(1,0eq) e TEA (1,435eq) foram adicionados ao vaso 1 sob nitrogênio. O conteúdo do vaso 1 foi resfriado a -2~2 C. POCl3 (1,025eq) foi adicionado ao vaso 1 sob nitrogênio em gotas a -2~2 C. O conteúdo do vaso 1 foi agitado a -2~2 C durante 1~2 horas. O conteúdo foi amostrado para análises HPLC para informação. Bromidrato de 2-bromoetilamina (3eq) foi adicionado ao vaso 1. TEA (6eq) foi adicionado ao vaso 1 em gotas a -2~2 C. O conteúdo do vaso 1 foi agitado a 0C~RT durante a noite. O conteúdo foi amostrado para análises HPLC. P procedimento de trabalho foi igual ao acima.
[0089]Alternativamente TH3424 pode ser sintetizado pelo seguinte procedimento:
[0090]DCM (2,2ml/g) e POCl3 (1,91eq) foram adicionados a uma garrafa de vidrode quatro gargalossob nitrogênio.A agitação foi iniciada eoconteúdo do vaso1 foi resfriadoa -35~-40°Csob nitrogênio. Composto 1(1,0eq)/ solução de DCM(4,5g/ml) foram adicionados ao vaso 1 sob nitrogênio em gotas a -35~-40 C. TEA (4,0eq)/ solução de DCM(4,5g/ml) foram adicionados ao vaso 1 sob nitrogênio em gotas a -35~-40 C. O conteúdo do vaso 1 foi a -35~-40 C durante 4~6 horas. O conteúdo foi amostrado para análises HPLC para informação. Bromidrato de 2-bromoetilamina (8eq) foi adicionado ao vaso 1 a -30~-40C. TEA(12eq) foi adicionado ao vaso 1 em gotas a - 30~-40C. O conteúdo do vaso 1 foi agitado a -30~-40C durante 1-2h. O conteúdo foi amostrado para análises HPLC. Procedimento de trabalho: H2O (15ml/g) foi adicionado ao vaso 1 e agitado durante 5~10 min. A fase aquosa foi extraída com DCM (12,5ml/g) por uma vez. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado a 20~30C. O produto bruto foi purificado por cromatografia para obter o produto purificado.
[0091]Uma mistura de composto 6(2,68g), Ag2O (3,92 g), em THF (30mL) foi agitada a 55oC durante a noite. Após remoção de solvente sob vácuo, o resíduo foi separado por cromatografia ‘flash’ em sílica gel para dar 1,0 g de líquido leve de composto 7. 1H RMN (CDCl3,400 MHz) δ: 8,05(t,1H),7,34(d,1H),7,29 (d,1H),5,66(m,1H),2,02-2,24(m,8H),1,61(d,3H). 31PRMN:31,55.
[0092]Uma mistura de composto 7(1,0g), composto 8(785 mg), K2CO3 (880mg) em DMF (8 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com água, extraída com DCM, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada e, então, submetida à cromatografia ‘flash’ para dar composto 9 como óleo amarelo (1,1g). 1H RMN (CDCl3,400 MHz)δ: 7,97(d,1H),7,41(t,1H),7187,27(m,4H),7,02-7,12(m,3H),5,59(m,1H),3,08(s,3H), 2,97(s,3H),2,01-2,21(m,8H),1,66(d,3H).31P RMN: 31,27.
[0093]Mesmo procedimento com composto 5. Composto 8 foi usado em vez de composto 3. Rendimento: 50%.1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 8,05 (t, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 4,99 (m,1H),1,51(d,3H).
[0094]Mesmo procedimento com composto 6 (rendimento: 35%).1HRMN (CDCl3,400 MHz) δ: 8,08(t,1H),7,32(d,1H), 7,29(d,1H),5,56(m,1H),3,34-3,56(m,2H),3,32-3,42(m, 4H),3,08-3,26(m,4H),1,62(d,3H).31PRMN:14,47.
[0095]Mesmo procedimento com composto 7 (rendimento: 36%).1HRMN (CDCl3,400 MHz) δ: 8,06(t,1H),7,34(d,1H), 7,30(d,1H),5,67(m,1H),2,02-2,25(m,8H),1,62(d,3H). 31PRMN:31,56.
[0096]Mesmo procedimento com composto 9 (rendimento: 68%).1H RMN (CDCl3,400 MHz) δ: 7,97(d,1H),7,41(t,1H), 718-7,27(m,4H),7,02-7,12(m,3H),5,59(m,1H),3,08(s, 3H),2,97(s,3H),2,01-2,21(m,8H),1,66(d,3H).31P RMN: 31,25.
[0097]Os dados de proliferação in vitro sobre a linhagem de células de tumor humano de câncer de pulmão não de células H460 é relatado acima na tabela de composto. Os valores IC50 são relatados em micromolares e resultam de exposição do composto a várias concentrações durante 2 h, seguido por uma etapa de lavagem e adição de meio novo seguido por crescimento e coloração da viabilidade celular e comparação com um controle tratado somente com meio.
[0098]Especificamente,célulascrescendo exponencialmente foram semeadas a uma densidade de 4 x 103 células por cavidade em uma placa de 96 cavidades e incubadas a 37oC em 5% CO2,95% ar e 100% umidade relativa durante 24 horas antes da adição dos compostos de teste. Compostos foram solubilizados em 100% DMSO em 200 vezes a concentração de teste final desejada. No momento da adição de fármaco, compostos foram ainda diluídos em 4 vezes a concentração final desejada com meio completo. Alíquotas de 50 μl de composto em concentrações especificadas foram adicionadas a cavidades de microtitulação já contendo 150 μl de meio, resultando em concentração final de fármaco registrada. Após a adição do fármaco, as placas foram incubadas por um adicional de 2 horas a 37oC, 5% CO2,95% a, e 100% umidade relativa, então o fármaco foi lavado e meio novo foi adicionado e as placas foram incubadas durante mais 70h a 37oC, 5% CO2, 95% ar e 100% umidade relativa. No final dessa incubação, as células viáveis foram quantificadas usando o teste AlamarBlue. A concentração de fármaco resultando em inibição de crescimento de 50% (IC50) foi calculada usando software Prism (Irvine, CA), e os resultados foram listados na tabela.
[00100] Os dados de H460 acima demonstram um efeito antitumor substancial com inibição em níveis nanomolar diminuindo e baixos para vários compostos durante uma exposição de apenas 2 horas.
[00101] AKR1C3 humano recombinante foi diluído a 25 μg/mL em solução salina tamponada com fosfato (PBS), pH 7,4 (37oC), contendo 2 mM NADPH. TH2870 ou progesterona (controle positivo) em 30% metanol/70% água foi adicionado a uma mistura de reação a uma concentração final de 5 μM e incubado a 37 oC durante 120 minutos. Em vários momentos até 120 min, 50 μL de uma mistura de reação foram tomados e 200 μL de propranolol contendo acetonitrila como padrão interno foi adicionado, misturado por vórtice e centrifugado durante 10 min. O sobrenadante resultante (5 μL) foi injetado em um LC/MS/MS para a quantificação da % restante de TH 2870 e progesterona. Os compostos foram testados em duplicatas.
[00102] Os dados na Figura 2 demonstram o rápido desaparecimento de TH 2870 na presença de AKR1C3 enquanto o substrato Progesterona é reduzido lentamente. Os controles de tampão contendo NADPH mas sem enzima não mostraram reação com ambos os compostos (dados não mostrados).
[00103] TH 2870, TH 3423 e TH 3424 foram também testados em diferentes linhagens de células de câncer usando os materiais e procedimentos como a seguir. Tampão de lisado de célula 10* (Cell Signaling Technology, Número de Catálogo 9803); Coquetel de inibidor de protease para tecidos de mamíferos (Sigma, Número de Catálogo P8340); coquetéis de inibidor de fosfatase para serina/treonina fosfatases e L- isozimas de fosfatases alcalinas (Sigma, Número de Catálogo P0044); coquetéis de inibidor de fosfatase para tirosina proteína fosfatases, fosfatases ácidas e alcalinas (Sigma, Número de Catálogo P5726); kit BCA (Thermo, Número de Catálogo 23225); anticorpo primário, anticorpo AKR1C3 monoclonal de camundongo (clone NP6.G6.A6; Sigma-Aldrich); anticorpo primário, α-tubulina (clone B-5-1-2; Sigma- Aldrich); anticorpo secundário, HRP IgG anti-camundongo de cabra conjugado (A4416; Sigma-Aldrich) foram usados. As células passaram por duas gerações em boa condição e digeridas. O número apropriado de células foi inoculado em discos de cultura de células de 6 cm, e incubado a37°C,5% CO2 durante a noite. Quando as células foram cultivadas a 80% de densidade, o disco foi removido do incubador. O meio foi aspirado, lavado duas vezes com PBS gelado, e PBS residual foi removido. Um volume apropriado de lisado de células 1* gelado foi adicionado e incubado em gelo durante 10 minutos. Lisado de células foi transferido para tubos de microcentrífuga resfriados em gelo, 4C,12.000 rpm e centrifugado durante 15 minutos. Sobrenadante foi transferido para outro tubo de microcentrífuga. Lisados de células foram diluídos por um lisado de células 10*, e adicionados coquetel de inibidor de protease para tecidos de mamíferos (Sigma, # P8340), coquetéis de inibidor de fosfatase para serina / treonina fosfatases e L-isozimas de fosfatases alcalinas, coquetéis de inibidor de fosfatase para tirosina proteína fosfatases, e fosfatases ácidas e alcalinas. O kit de quantificação de proteína BCA para a quantificação de proteína foi usado com lisado de células 1* para diluir o lisado de células na mesma concentração. Amostras correspondentes foram adicionadas em um tampão de carga 5* SDS, aquecidas a85°Cdurante 10 minutos, e brevemente centrifugadas. As amostras foram guardadas a -20 C ou usadas diretamente para proteína eletroforese. As amostras foram guardadas a -20C ou usadas diretamente para proteína eletroforese. Estas amostras foram submetidas a eletroforese de acordo com a prática padrão, transferidas para uma membrana, os anticorpos primários e, então, anticorpo secundário foram aplicados de acordo com as instruções dos fabricantes. O sistema de formação de imagem com laser infravermelho Odyssey foi usado para escanear os sinais.
[00104]Os resultados são mostrados abaixo em Figuras 3 e 4 e listados nas seguintes tabelas: Tabela:Sensibilidade para TH 2870, TH 3423 e TH 3424 em linhagens de células de câncer de, fígado, próstata, esôfago e leucemia
[00105]Três modelos de anti-tumor de xenoenxerto humanos utilizando modelos de pulmão de células não pequenas H460, pulmão de células não pequenas A549, e melanoma A375 foram usados para demonstrar a eficácia dos compostos aqui descritos.
[00106]Camundongos nude fêmeas, homozigotos, livres de patógenos específicos (nu/nu, Charles River Laboratories) foram usados. Os camundongos receberam ração e água ad libitum e foram alojados em gaiolas com ‘microisolator’. Animais de quatro a seis semanas de idade foram identificados por microchips (Locus Technology, Manchester, MD, USA) no momento dos experimentos. Todos os estudos com animais foram aprovados pelo Comitê Institucional para Cuidado e Uso de Animais do Threshold Pharmaceuticals, Inc.
[00107]Todas as linhagens de células eram provenientes da American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD, USA). As células foram cultivadas no meio sugerido com 10% de soro bovino fetal e mantidas em um ambiente umidificado a 5% com CO2 a 37°C.
[00108]As células foram misturadas com Matrigel (30% em H460) e 0,2 ml por camundongo foi subcutaneamente implantado na área do flanco dos animais. Quando o tamanho do tumor alcançou 100-150 mm3, camundongos foram randomizados em grupos experimentais ou veículo com 10 camundongos/grupo e tratamento foi iniciado (Dia 1). Os compostos testados foram formulados em 5% DMSO em D5W. Todos os compostos foram dados por IP, QDx5/semana (5 dias com, 2 dias sem) como um ciclo, por um total de 2 ciclos. Crescimento tumoral e peso corporal foram medidos duas vezes por semana. O volume do tumor foi calculado como (comprimento x largura2)/2. A eficácia do fármaco foi avaliada como inibição do crescimento tumoral (TGI) e atraso no crescimento tumoral (TGD). TGI foi definido como (1-ΔT/ΔC) x 100, onde ΔT/ΔC apresentou a razão da mudança em volume de tumor média (ou mediana, se a variação dentro do grupo foi relativamente grande) do grupo tratado e do grupo de controle. TGD foi calculado como os dias suplementares para o tumor tratado alcançar500mm3,como comparado com o grupo de controle. Animais foram abatidos quando tamanho de tumor individual ultrapassou 2000mm3 ou volume de tumor médio excedeu1000mm3no grupo. Dados são expressos como média ± SEM. Análise de variância de uma-via com teste de pós-comparação de Dunnett (GraphPad Prism 4) ou teste t de Student pareado foram usados para análise. Um nível P <0,05 foi considerado estatisticamente significante.
[00109]Este estudo empregou um modelo de xenoenxerto e tumor humano de melanoma A375 e os compostos aqui previstos foram comparados com tiotepa e o fármaco anti-melanoma aprovado, Abraxane. Os efeitos antitumor e a segurança da administração são graficamente ilustrados abaixo. Mpk refere- se a mg/kg.
[00110]Considerados juntos, esses estudos demonstrameficácia anti-tumor significanteem 3 diferenteslinhagensdecélulas de tumor com relação aosquimioterápicospadrões.
[00111]Camundongos nude atímicos fêmeas (6 semanas de idade) foramusadosneste estudo. Osanimaisforamadquiridos de Beijing HFK Bioscience, Co., Ltd e mantidos em um ambiente filtrado comfiltrode particuladosno ar de altaeficiência (HEPA) com gaiolas, ração e estrado esterilizados por irradiação ou autoclavagem. Um total de 32 camundongos ‘nude’ foi usado para o estudo. Células de carcinoma hepatocelular humano HepG2-GFP (AntiCancer, Inc., San Diego, CA) foram incubadas com RPMI-1640 (Gibco-BRL, Life Technologies, Inc.), que continha 10% FBS. Células foram cultivadas em incubador a CO2 com camisa de água (Forma Scientific) mantendo a atmosfera do ar a 37°C e 5% CO2/95%. A viabilidade das células foi determinada por análise de exclusão de azul tripano. Cinco camundongos ‘nude’ atímicos fêmeas foram injetados subcutaneamente com uma dose única de 5 x 106 células HepG2-GFP. Tumores foram coletados quando seu tamanho alcançou 1cm3 e os tecidos tumorais foram, então, cortados em fragmentos pequenos de 1mm3. Quarenta camundongos ‘nude’ fêmeas foram implantados ortotopicamente com um pedaço único de fragmento de tumor, que foi derivado de um modo de tumor subcutâneo de carcinoma hepatocelular humano HepG2-GFP. O tecido tumoral foi ortotopicamente implantado no lóbulo direito do fígado em cada camundongo por SOI (implante ortotópico cirúrgico). Brevemente, uma incisão abdominal superior de 1cm foi feita sob anestesia. O lóbulo direito do fígado foi exposto e uma parte da superfície do fígado foi ferida mecanicamente por tesoura. Então, um pedaço do fragmento do tumor foi fixado dentro do tecido do fígado, o fígado foi retornado à cavidade peritoneal e a parede abdominal finalmente fechada. Os camundongos foram mantidos em cabines de fluxo laminar sob condições específicas livres de patógenos.
[00112] Tratamento foi iniciado três dias após o implante do tumor quando os tumores implantados alcançaram um tamanho médio em torno de 1 mm2. Os 32 camundongos com tumor foram divididos aleatoriamente em quatro grupos experimentais de 8 camundongos cada. Cada gaiola foi claramente marcada para seu grupo com quatro camundongos por gaiola. Cada camundongo tinha um identificador de orelha para identificação. A tabela abaixo mostra o projeto do estudo.Tabela. Grupos e protocolo de tratamento
Nota:O tratamento foi iniciado no dia 3 após implante dotumor.
[00113] Durante o período do estudo, todos os camundongos experimentais foram verificados diariamente para mortalidade ou sinais de morbidez. Os animais foram observados até o dia 38 após implante do tumor. Os pesos corporais dos camundongos foram medidos duas vezes semanalmente durante o período de estudo. Imagens de crescimento e progressão tumoral foram feitas duas vezes por semana durante o período do estudo com o sistema de imagem FluorVivo, Modelo 300/Mag (INDEC, CA, USA). Todos os animais experimentais sofreram eutanásia por injeção de uma super-dose de pentobarbital sódico no dia 38 após implante do tumor. Os fígados foram expostos para formação da imagem, após os tumores serem removidos e pesados com uma balança eletrônica (Sartorius BS 124 S, Alemanha). Tecidos tumorais foram mantidos em formalina para posterior análise. Comparações de pesos corporais e cargas tumorais em grupos diferentes foram analisadas usando teste t de Student com um α = 0,05 (pareado). Após injetar intravenosamente os agentes de teste, os camundongos não ficaram deitados e não mostraram redução na atividade autônoma. Os animais experimentais geralmente se mantiveram em boas condições. As mudanças de peso corporal em cada grupo são mostradas em Figura 5 e na Tabela abaixo.Tabela. Comparação de peso corporal médio dos camundongos no final do estudo
[00114] Como mostrado em Figura 5 e na tabela acima, no dia 35 do estudo, o peso corporal médio dos camundongos em cada grupo foi aumentado por 21% a 41%. Não foi notada diferença estatisticamente significante entre os grupos TH2870-2 e grupo de controle negativo. Isto sugeriu que não se notou uma toxicidade aguda óbvia para os camundongos experimentais por administração intraperitoneal de dose baixa ou ata de TH2870-2. No grupo tratado com sorafenib, no entanto, o peso corporal médio foi estatisticamente significante menor do que no grupo de controle negativo. Isto sugeriu que se notou um certo grau de toxicidade para os camundongos experimentais por administração de sorafenib na dosagem testada.
[00115] As progressões de carcinoma hepatocelular HepG2- GFP ortotópico em grupos diferentes foram monitoradas por imagens em tempo real. Imagens foram adquiridas duas vezes por semana. As imagens de tumor típicas no final do estudo em cada grupo e curvas de crescimento de tumor derivadas dos sinais de fluorescência de tumor, que foram analisadas usando o software Power Station (INDEC Biosystems, CA, USA), são mostradas na Figura 6 e Figura 7, respectivamente.Tabela. Tamanho de tumor médio em cada grupo(mm2)
[00116] Como mostrado em Figura 6, Figura 7 e a tabela acima, o tamanho médio de tumor no grupo de controle positivo foi cerca de 39% menor do que no grupo de controle negativo, mas não se notou diferença estatisticamente significante entre os 2 grupos de controle (P = 0,0577).
[00117] Em grupos TH3424 (2,5 mg/kg) e grupos TH3424(5 mg/kg), as áreas de leitura de imagem de fluorescência média foram, de modo significante, menos significativas do que no grupo de controle negativo, mostrando fortes efeitos inibidores e uma relação óbvia dose-efeito. Dentre estes, a área de leitura de imagem de fluorescência foi 0 no grupo TH3424 (5mg/kg). Nesse grupo, dosagem foi descontinuada após 3 ciclos de tratamento; leitura de imagem de fluorescência do tumor foi ainda 0 até o final do experimento. No grupo TH3424 (2,5 mg/kg), no entanto, a administração do fármaco foi parada durante 1 semana após 3 ciclos de tratamento e, então, reiniciada em 3 ciclos de tratamento. A área de leitura de imagem de fluorescência média em dia 35 foi 1,2 ± 1,1, que foi em torno de 8% da no grupo de controle negativo e foi 2,0 ± 2,2 (~ 8%) da no grupo de controle negativo no dia 49 após tratamento. Figura 8 mostra todos os tumores no final do estudo e Figura 9 mostra o valor médio de peso de tumor em cada um dos grupos experimentais.Tabela. Peso de tumor médio em cada grupo
[00118]Como mostrado em Figura 8, Figura 9 e a tabela acima, o peso médio de tumor do grupo de controle positivo foi menor do que o do grupo de controle negativo (P =0,0159), que mostrou que o fármaco de controle positivo (sorafenib) tinha um efeito inibitório sobre modelo de camundongo de carcinoma hepatocelular humano HepG2-GFP ortotópico na dosagem testada.
[00119]O peso médio de tumor em grupo de TH3424(2,5mg/kg) e TH3424(5mg/kg) foi 0,0081g e 0g, respectivamente.O todo foi estatisticamente menos significante do que no grupo de controle negativo. Entre esses, o peso médio foi 0g no grupo de dose elevada, e foi somente de 0,0081±0,0088g no grupo de dose baixa, que foi 0% e 5,2% do no grupo de controle negativo, respectivamente. Isto sugeriu que TH3424 tinha um efeito inibitório muito forte sobre o modelo de camundongo de carcinoma hepatocelular humano HepG2-GFP ortotópico nas dosagens testadas e também mostrou uma relação clara dose-efeito.
[00120]IR do tumor foi calculado com base no peso médio final de tumores de acordo com a fórmula: IR (%) = (1-tratamento(t)/controle(c)) x 100 IR para cada grupo de tratamento: IR (%)=(1-PC / NC) x100 =(1-0,0637/0,1543) x 100-58,7% IR(%)=(1-TH2870-2LT/NC)x100=(1-0,0081/0,1543)x100 «94,8% IR(%)=(1-TH2870-2HT/NC)x100=(1-0,0000/0,1543)x100 «100% Nota: NC representa o grupo de controle negativo PC grupo de controle positivo
[00121]A taxa de inibição do tumor foi 58,7% no grupo tratado com sorafenib (P=0,0159 versus controle), mostrando um forte efeito inibitório em modelo de camundongo de carcinoma hepatocelular humano HepG2-GFP ortotópico na dosagem testada. No entanto, nesse grupo, o peso corporal médio dos camundongos experimentais foi estatisticamente menos significante do que o do grupo de controle negativo. Isto sugeriu que se nota um certo grau de toxicidade para os camundongos experimentais por administração de sorafenib na dosagem testada. A taxa de inibição do tumor de TH3424(2,5 mg/kg) e TH3424(5mg/kg) foi 94,8% e 100%, respectivamente, mostrando um efeito inibitório de tumor muito forte e uma clara relação dose-efeito no modelo de camundongo de carcinoma hepatocelular humano HepG2-GFP ortotópico. Não se notou toxicidade óbvia para os camundongos experimentais nas dosagens testadas de TH3424
[00122]Célulasleucêmicasforampreparadaspor descongelamento ~150x106 de células AL7473 de LN2 (cerca de 2-3 frascos) e colocando em um banho de água a 37°C rapidamente. Todas as células foram transferidas em um tubo falcon de 50ml com 40ml de meio completo pré-aquecido. As células foram centrifugadas a 1200rpm durante 5min. As células foram recolocadas em suspensão com 40ml RPMI1640. As células foram,então,contadas. As células foram centrifugadas a 1200rpm durante 5 min. e recolocadas em suspensãocom PBS resfriado em gelo para 2 milhões decélulas por 100ulPBS. 100ul de solução salina contendo 2X106células preparadas acima foram usados parainjetar em cada camundongo por IV. A análise FACS foi feita para sangue semanalmente durante o período experimental portransferência das amostras em tubos FACS, adicionando FITC de CD45 humano e isotipos em tubos correspondentes paratodas as amostras eincubandoas células em gelo durante 30min.noescuro. 2mlde tampãode lisede células desangue vermelhasforam adicionados a cada tuboe incubados emgelo por mais 30min.no escuro. Todas as amostrasforam submetidas a vórtice várias vezes durante este processoe asamostras foram centrifugadas durante 5 min. a 1500 rpm a 4°C. Os sobrenadantes foram descarados e 2ml de tampão de lavagem resfriado com gelo foram adicionados a cada tubo. As amostras foram centrifugadas durante 5 min a 1500 rpm a 4°C e estas etapas foram repetidas. As células foram recolocadas em suspensão em 150 μl de tampão de lavagem/PBS para aquisição de FACS. Amostras foram analisadas em um BD Calibur usando Cell Quest ou Flowjo e os resultados foram analisados usando Prism 5,0.
[00123]Amost ras de sangue para FACS foram coletadas no dia 26,33,42 após inoculação de células no pré-grupo. Após as amostras do grupo, FACS foi feito semanalmente até terminar o estudo (Dia 50,57,64 após inoculação das células). Amostras de 10 μl de plasma foram coletadas para cada camundongo e 3 esfregaços de sangue foram obtidos de cadagrupo(Grupo1:#7,#43,#52;Grupo2:#11,#15,#23; Grupo3:#5,#9,#48;Grupo4:#25,#28,#36) no dia 57 após a inoculação das células. A lista de amostras é resumida abaixo. Tabela:Coleta de sangue no ponto de terminaçãopara todos os animais.
[00124] Os resultados das mudanças dos pesos corporais nos camundongos são mostrados em Figura 10. Sangue periférico foi coletado semanalmente para FACS de anticorpos CD45 humano detectado durante tratamento porque o tratamento começou no Dia 43 após a inoculação das células. Os camundongos foram respectivamente dosados em Dia 43,50,57 e 64 (somente grupo1 e grupo2 de dosagem) após a inoculação das células. A curva de crescimento da carga tumoral após agrupamento é mostrada em Figura 11. As porcentagens de células CD45 humanas+ leucemia humanas em sangue periférico de cada grupo aumentaram à medida que a doença progrediu, e as curvas de porcentagens caíram em 7 dias apósa primeira dosagem, exceto grupo2 (P>0,05). Após a segunda dosagem, o grupo de tratamento (grupo2-4) foi menor de modo significante do que o grupo de veículo (grupo1) (P<0,001). Todos os camundongos (total de 4 grupos, 10 camundongos em cada grupo) foram sacrificados em 6 dias após a quarta dosagem. Sangue, baço e medula óssea de todos os camundongos foram coletados para FACS deCD45 humanas detectadas. Baço eosso e 3camundongos em cada grupo foram coletados para FFPE.Os dadosde detalhes e as listasde amostras no pontode terminação são resumidos no Apêndice10.3. A cargatumoral em sangue periférico, baço e medula óssea de camundongos no ponto de terminação do estudo é mostrada em Figura 12. Respectivamente comparado a sangue, baço e medula óssea de grupo1 , exceto medula óssea em grupo2 mostraram diferenças levemente significantes (P<0,05), todo o grupo de tratamento (grupos 2-4) mostraram diferenças significantes (P<0,01).
[00125]TH 3423 e TH 3424 foram testados em macacos não “naive” (1 macho e um fêmea para cada composto a 2 mg/kg) com 30 min de infusão intravenosa, amostragem TK: em Dia 1 e Dia 15: 0,25, 0,5, 0,75, 1 e 2 h após início da infusão. Química e hematologia do soro: pré-dose (Dia 1), dia 5, dia 8 (pré- dose), dia 15 (pré-dose), dia 22 e dia 28. Observação clínica: diariamente durante o estudo, total 35 dias. Consumo de ração: diariamente durante o estudo, total 35 dias. Medição peso corporal: duas vezes semanalmente durante cinco semanas.
[00130] Deve ser entendido que, apesar da presente invenção ter sido especificamente descrita por determinados aspectos, modalidades e aspectos opcionais, modificação, aperfeiçoamento e variação de tais aspectos, modalidades e aspectos opcionais podem ser adotados pelos versados na técnica e tais modificações, aperfeiçoamentos e variações são considerados como estando dentro do escopo desta divulgação.
[00131] As invenções foram descritas no documento de modo amplo e genérico. Cada um dos agrupamentos subgenéricos e espécies mais estreitas, relevantes na descrição genérica, também fazem parte da invenção. Além disso, onde características ou aspectos da invenção são descritos em termos de grupos Markush, os versados na arte reconhecerão que a invenção também é descrita aqui em termos de qualquer membro individual ou subgrupo de membros do grupo Markush.
Claims (15)
3.Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o composto tem um excesso enantiomérico de não menos do que 80%.
4.Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o composto tem um excesso enantiomérico de não menos do que 90%, ou não menos do que 95%.
5.Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o composto é substancialmente puro.
6.Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o composto tem uma pureza de, pelo menos, 50%, ou pelo menos, 90%.
7.Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratar ou melhorar um ou mais sintomas de uma doença proliferativa em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2.
8.Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a doença é câncer incluindo câncer de fígado, carcinoma hepatocelular (HCC), câncer de pulmão de células não pequenas, melanoma, câncer de próstata, câncer de mama, leucemia, câncer de esôfago, câncer renal, câncer gástrico, câncer de cólon, câncer do cérebro, câncer da bexiga, câncer cervical, câncer ovariano, câncer de cabeça e pescoço, câncer do endométrio, câncer pancreático, um câncer de sarcoma, e câncer retal.
9.Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que compreende o uso em um método de inibir o crescimento de uma célula compreendendo contatar a célula com um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2.
10.Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o uso do método, de acordo com a reivindicação 9, compreende o fato de a célula ser uma célula de câncer.
11.COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada pelo fato de compreender o composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
12.PROCESSO DE FABRICAÇÃO, do composto de fórmula I: caracterizado pelo fato de compreender contatar um composto de fórmula II:com POCl3 e H2NCH2CH2L2 ou um sal do mesmo, para fornecer um composto de fórmula III,em que L1 e L2 são, independentemente, grupo de saída, e converter o composto de fórmula III em composto de fórmula I.
13.PROCESSO PARA RESOLUÇÃO EM UM DOS ENANTIÔMEROS DO RACEMATO DO COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, ou para o enriquecimento de uma mistura com qualquer excesso enantiomérico de referido composto de fórmula (I), caracterizado pelo fato de compreender as seguintes etapas: a) submeter o composto de fórmula (I): a um processo de resolução óptica em que a mistura racêmica enantiomericamenteenriquecidade1-(3-(3-N,N- dimetilaminocarbonoil)fenoxil-4-nitrofenil)-1-etil-N,N’- bis(etileno) fosforamidato é separada em seus dois enantiômeros (S)-1-(3-(3-N,N-dimetilaminocarbonoil)fenoxil-4- nitrofenil)-1-etil-N,N’-bis(etileno) fosforamidato e (R)-1- (3-(3-N,N-dimetilaminocarbonoil)fenoxil-4-nitrofenil)-1-etil- N,N’-bis(etileno)fosforamidato por cromatografia quiral contendo uma fase estacionária e uma fase móvel, em que a fase estacionária compreende uma sílica gel impregnada com um polissacarídeo funcionalizado, e em que a fase móvel compreende um álcool e outro solvente.
14.Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o álcool é metanol.
15.Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o outro solvente é CO2.
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