ES2828026T3 - Agentes alquilantes del ADN - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de formula I: **(Ver fórmula)** o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato de cada uno de los mismos, en la que X10 es O, S, SO o SO2; A es arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 15 miembros o -N=CR1R2; cada R1 y R2 es independientemente hidrogeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10, heterociclo de 4 a miembros, heteroarilo de 5 a 15 miembros; cada X, Y y Z es independientemente hidrogeno, CN, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10, heterociclo de 4 a 15 miembros, heteroarilo de 5 a 15 miembros, eter, -CONR13R14 o -NR13COR14; R es hidrogeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10, heterociclo de 4 a 15 miembros, heteroarilo de 5 a 15 miembros, eter, -CONR13R14 o -NR13COR14; cada R13 y R14 es independientemente hidrogeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10, heterociclo de 4 a 15 miembros, heteroarilo de 5 a 15 miembros o eter T es OP(Z1)(NR30CH2CH2Cl)2, OP(Z1)(NR30CH2CH2Br)2, OP(Z1)(NR30 2)(N(CH2CH2X1)2), OP(Z1)(N(CH2)2)2 u OP(Z1)(N(CH2CH2Cl)2)2, en donde cada R30 es independientemente hidrogeno o alquilo C1-C6 o 2 grupos R30 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un grupo heterociclilo de 5 a 7 miembros, Z1 es O o S, y X1 es Cl, Br u OMs; y en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclo, heteroarilo, eter estan opcionalmente sustituidos.

Description

DESCRIPCIÓN
Agentes alquilantes del ADN
Campo de la invención
La presente invención proporciona compuestos adecuados como agentes terapéuticos e intermedios para los mismos, composiciones farmacéuticas de dichos compuestos y métodos de tratamiento del cáncer en pacientes con cáncer, y también se refiere a los campos de biología, química y medicina.
Antecedentes de la invención
El cáncer es una de las causas principales de morbilidad y mortalidad humana. El tratamiento del cáncer es problemático porque es difícil destruir las células cancerosas sin dañar o destruir las células normales. El daño o destrucción de las células normales durante el tratamiento del cáncer es una causa de efectos secundarios adversos en los pacientes y puede limitar la cantidad de fármaco antineoplásico administrado a un paciente con cáncer.
El miembro C3 de la familia 1 de aldo-ceto reductasa es una enzima que, en seres humanos, está codificada por el gen AKR1C3. Este gen codifica un miembro de la superfamilia de aldo/ceto reductasa, que consiste en más de 40 enzimas y proteínas conocidas. Estas enzimas catalizan la conversión de aldehídos y cetonas en sus correspondientes alcoholes utilizando NADH y/o NADPH como factores.
Muchas células cancerosas sobreexpresan la reductasa AKR1C3 con respecto a las células normales (véase, Cancer Res 2010; 70:1573-1584, Cancer Res 2010; 66: 2815-2825).
PR 104:
Figure imgf000002_0001
se ha demostrado que es un sustrato débil de AKR1C3 y se ensayó en los ensayos clínicos. Este compuesto no es un profármaco activado por AKR1C3 selectivo ya que también puede activarse en condiciones hipóxicas. PR 104 fue ineficaz en ensayos clínicos.
El documento CN 102924507 A1 divulgó un compuesto antitumoral, método de preparación del mismo, uso del mismo y composiciones farmacéuticas del mismo. El compuesto antitumoral es un profármaco de éster 4-nitrobencílico de ifosfamida, o su sal farmacéutica, o su solvato de la estructura de fórmula I. La estructura de fórmula I es:
Figure imgf000002_0002
El compuesto o composición puede usarse para el tratamiento o prevención de enfermedades relacionadas con tumores de mamífero, tales como leucemia, hemangioma, glioma, sarcoma de Kaposi, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer pulmonar, cáncer pancreático, linfoma, tumores de próstata, colon y piel y sus complicaciones. El documento WO 2011066416 A1 divulgó compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento de determinadas infecciones protozoicas por administración de una mostaza de nitrobencil fosforamida.
Sigue habiendo una necesidad de compuestos adecuados para tratar a pacientes con cáncer, incluyendo de profármacos activados por reductasa AKR1C3 selectivos para tratar a pacientes con cáncer. La presente invención cumple esta necesidad.
Sumario de la invención
En un aspecto, en el presente documento se proporcionan compuestos de fórmula I:
Figure imgf000003_0001
y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de cada uno de los mismos, en la que
X10 es O, S, SO o SO2 ;
A es arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 15 miembros o -N=CR1R2;
cada R1 y R2 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8 , arilo C6-C10, heterociclo de 4 a 15 miembros, heteroarilo de 5 a 15 miembros;
cada X, Y y Z es independientemente hidrógeno, CN, halo, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , cicloalquilo C3-C8 , arilo C6-C10, heterociclo de 4 a 15 miembros, heteroarilo de 5 a 15 miembros, éter, -CONR13R14 o -NR13COR14;
R es hidrógeno, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10, heterociclo de 4 a 15 miembros, heteroarilo de 5 a 15 miembros, éter, -CONR13R14 o -NR13COR14; cada R13 y R14 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8 , arilo C6-C10, heterociclo de 4 a 15 miembros, heteroarilo de 5 a 15 miembros o éter;
T es OP(Z1)(NR30CH2CH2Cl)2 , OP(Z1)(NR30CH2CH2Br)2 , OP(Z1)(NR302)(N(CH2CH2X1)2), OP(Z1)(N(CH2)2)2 u OP(Z1)(N(CH2CH2Cl)2)2 , en el que cada R30 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 o 2 grupos R30 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterociclilo de 5 a 7 miembros, Z1 es O o S, y X1 es Cl, Br u OMs; y en el que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclo, heteroarilo, éter están opcionalmente sustituidos.
En otra realización, en el presente documento se proporciona un compuesto de fórmula I-A
Figure imgf000003_0002
En otra realización, X10 es S.
En una realización, T es OP(Z1)(NR30CH2CH2X1)2 , OP(Z1)(NR302)(N(CH2CH2X1)2), OP(Z1)(N(CH2CH2))2 , OP(Z1)(N(CH2CH2X1)2)2 , en el que cada R30 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 o 2 grupos R30 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterociclilo de 5 a 7 miembros, Z1 es O o S, y X1 es Cl, Br u OMs u otro grupo saliente. En una realización, T es OP(Z1)(NHCH2CH2Cl)2 , OP(Z1)(NHCH2CH2Br)2 , OP(Z1)(NH2)(N(CH2CH2X1)2), OP(Z1)(N(CH2)2)2 , OP(Z1)(N(CH2CH2Cl)2)2 , en el que Z1 es O o S, y X1 es Cl, Br u OMs. En una realización, Z1 es O. En otra realización, Z1 es S. En otra realización, T es OP(O)(N(CH2CH2))2.
Los compuestos proporcionados en el presente documento incluyen diastereoisómeros individuales y otros isómeros geométricos y enantiómeros, y mezclas de enantiómeros, diastereoisómeros e isómeros geométricos distintos de diastereoisómeros.
En otro aspecto, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto proporciona en el presente documento y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, en el presente documento se proporciona una dosis unitaria de la composición farmacéutica proporcionada en el presente documento.
En otro aspecto, en el presente documento se divulga un método para tratar el cáncer en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable proporcionada en el presente documento. En una realización, el cáncer es uno en el que los niveles de reductasa AKR1C3 son altos o son mayores que los habituales en dicho cáncer. En una realización, el cáncer es cáncer de hígado. En una realización, el cáncer es cáncer pulmonar no microcítico o melanoma. En un aspecto adicional, el método comprende determinar el nivel de reductasa AKR1C3 del cáncer por métodos que usan unos anticuerpos contra AKR1C3, y administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable proporcionada en el presente documento a dicho paciente, si dicho nivel es igual a o mayor que un valor predeterminado. En un aspecto, el método comprende, antes de la administración, determinar un nivel de reductasa AKR1C3 intratumoral en una muestra aislada del paciente y seleccionar el paciente para el tratamiento, si el nivel es igual a o mayor que un nivel predeterminado. En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz de un tratamiento antineoplásico distinto de un tratamiento que comprenda la administración de un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable proporcionada en el presente documento se administra su el nivel no excede o es menor que dicho valor predeterminado. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un kit que comprende un medio para aislar una muestra de un paciente y determinar un nivel de reductasa AKR1C3 intratumoral del cáncer en la muestra usando un anticuerpo contra AKR1C3; y un medio para determinar si se debe administrar un compuesto o composición proporcionada en el presente documento. Los métodos de determinación de la cantidad terapéuticamente eficaz, el modo apropiado de administración de los compuestos y composiciones proporcionadas en el presente documento serán evidentes para los expertos en la materia tras leer esta divulgación y basándose en otros métodos que conozcan. Los niveles de AKR1C3 se miden siguiendo métodos rutinarios bien conocidos por los expertos en la materia.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 ilustra la expresión de AKR1C3 en líneas celulares de cáncer de hígado.
La figura 2 ilustra la expresión de AKR1C3 en líneas celulares de cáncer de próstata.
La figura 3 ilustra la eficacia antitumoral de TH-2768 en solitario y en combinación con irinotecán (CPT-11) en comparación con gemcitabina en el modelo de xenoinjerto de NSCLc , H460 ectópico descrito en el ejemplo 4-A.
La figura 4 ilustra el cambio en el peso corporal inducido por tratamiento con TH-2768 en solitario y en combinación con irinotecán (CPT-11) en comparación con gemcitabina en el modelo de xenoinjerto de NSCLC, H460 ectópico del ejemplo 4-A.
La figura 5 ilustra la eficacia antitumoral de TH-2768, TH-2850, TH-2852, TH-2870 o TH-2889 en comparación con Tio-TEPA en el modelo de xenoinjerto de NSCLC, A549 ectópico descrito en el ejemplo 4-B.
La figura 6 ilustra el cambio en el peso corporal inducido por TH-2768, TH-2850, TH-2852, TH-2870 o TH-2889 en comparación con Tio-TEPA en el modelo de xenoinjerto de NSCLC, A549 ectópico descrito en el ejemplo 4-B.
La figura 7 ilustra la eficacia antitumoral de TH-2768, TH-2850, TH-2870, TH-2873, TH-2888, TH-2889 o TH-2890 en comparación con Tio-TEPA o nab-Paclitaxel en el modelo de xenoinjerto de melanoma, A375 ectópico descrito en el ejemplo 4-C.
La figura 8 ilustra el cambio en el peso corporal inducido por TH-2768, TH-2850, TH-2870, TH-2873, TH-2888, TH-2889 o TH-2890 en comparación con Tio-TEPA o nab-Paclitaxel en el modelo de xenoinjerto de melanoma, A375 ectópico descrito en el ejemplo 4-C.
La figura 9 ilustra la eficacia antitumoral de TH-2870, TH-2883, TH-2911, TH-2952, TH-2953, TH-2955 o TH-2958 en el modelo de xenoinjerto de NSCLC, A549 ectópico del ejemplo 4-D.
La figura 10 ilustra el cambio en el peso corporal inducido por TH-2870, TH-2883, TH-2911, TH-2952, TH-2953, TH-2955 o TH-2958 en el modelo de xenoinjerto de NSCLC, A549 ectópico del ejemplo 4-D.
La figura 11 ilustra la eficacia antitumoral de TH-2870 en solitario o en combinación con sunitinib en el modelo de xenoinjerto de RCC, 786-O ectópico descrito en el ejemplo 4-E.
La figura 12 ilustra el cambio en el peso corporal inducido por TH-2870 en solitario o en combinación con sunitinib en el modelo de xenoinjerto de RCC, 786-O ectópico descrito en el ejemplo 4-E.
La figura 13 ilustra la eficacia antitumoral de TH-2953 o TH-3040 en el modelo de xenoinjerto de NSCLC, H460 ectópico descrito en el ejemplo 4-F.
La figura 14 ilustra el cambio en el peso corporal inducido por TH-2953 o TH-3040 en el modelo de xenoinjerto de NSCLC, H460 ectópico del ejemplo 4-F.
La figura 15 ilustra la eficacia antitumoral de TH-3040 o TH-3045 en el modelo de xenoinjerto de NSCLC, H460 ectópico descrito en el ejemplo 4-G.
La figura 16 ilustra el cambio en el peso corporal inducido por TH-3040 o TH-3045 en el modelo de xenoinjerto de NSCLC, H460 ectópico del ejemplo 4-G.
La figura 17 ilustra la eficacia antitumoral de TH-3040 en comparación con nab-paclitaxel en el modelo de xenoinjerto de NSCLC, H460 ectópico descrito en el ejemplo 4-H.
La figura 18 ilustra el cambio el cambio en el peso corporal inducido por TH-3040 en comparación con nabpaclitaxel en el modelo de xenoinjerto de NSCLC, H460 ectópico descrito en el ejemplo 4-H.
La figura 19 ilustra la eficacia antitumoral de TH-2870 en comparación con docetaxel en el modelo de xenoinjerto de NSCLC, H460 ectópico descrito en el ejemplo 4-I.
La figura 20 ilustra el cambio en el peso corporal inducido por TH-2870 en comparación con docetaxel en el modelo de xenoinjerto de NSCLC, H460 ectópico descrito en el ejemplo 4-I.
Descripción detallada
Definiciones
Las siguientes definiciones se proporcionan para ayudar al lector. A menos que se definan de otra manera, todos los términos de la técnica, anotaciones y otros términos o terminología científica o médica que se usa en el presente documento pretenden tener los significados comúnmente comprendidos por los expertos en la materia química y médica. En algunos casos, los términos con significados comúnmente comprendidos se definen en el presente documento con fines de claridad y/o para tener una referencia inmediata, y la inclusión de dichas definiciones en el presente documento no se debe considerar representativa de una diferencia sustancial frente a la definición del término comprendida de forma general en la técnica.
Todas las denominaciones numéricas, por ejemplo, pH, temperatura, tiempo, concentración y peso, incluyendo intervalos de cada de uno de los mismos, son aproximaciones que normalmente puede variarse (+) o (-) por incrementos de 0,1, 1,0 o 10,0, según lo apropiado. Todas las denominaciones numéricas pueden entenderse precedidas por el término "aproximadamente". Los reactivos descritos en el presente documento son a modo de ejemplo y equivalentes de los que pueden conocerse en la técnica.
"Un/o", "una" y "el/la" incluyen referentes en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por tanto, por ejemplo, una referencia a un compuesto se refiere a uno o más compuestos o al menos un compuesto. Por tanto, las expresiones "un/o" (o "una"), "uno o más" y "al menos uno" se usan indistintamente en el presente documento. Como se usa en el presente documento, la expresión "que comprende" pretende significar que las composiciones y los métodos incluyen los elementos citados, pero no excluyen otros. "Que consiste esencialmente en", cuando se usa para definir composiciones y métodos, significará excluir otros elementos de alguna importancia esencial para la combinación. "Que consiste en" significará excluir más que elementos en cantidades mínimas de otros ingredientes para composiciones reivindicadas y etapas del método sustanciales. Las realizaciones definidas por cada uno de estos términos de transición están dentro del alcance de la presente invención. Por consiguiente, se pretende que los métodos y composiciones puedan incluir etapas y componentes adicionales (que comprenden) o que incluyan como alternativa etapas y composiciones sin importancia (que consisten esencialmente en) o, como alternativa, que pretendan únicamente las etapas del método y composiciones indicadas (que consisten en).
"Cx-Cy" o "Cx-y" antes de un grupo se refiere a un intervalo del número de átomos de carbono que están presentes en ese grupo. Por ejemplo, alquilo C1-C6 se refiere a un grupo alquilo que tiene al menos 1 y hasta 6 átomos de carbono. "Alcoxi" se refiere a -O-alquilo.
"Amino" se refiere a NRpRq, en el que Rp y Rq son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 , o Rp y Rq junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 4 a 15 miembros.
"Alquilo" se refiere a grupos hidrocarbilo alifáticos saturados monovalentes que tienen de 1 a 10 átomos de carbono y, en algunas realizaciones, de 1 a 6 átomos de carbono. "Alquilo Cx-y" se refiere a grupos alquilo que tienen de x a y átomos de carbono. Este término incluye, a modo de ejemplo, grupos hidrocarbilo lineales y ramificados tales como metilo (CH3-), etilo (CH3CH2-), n-propilo (CH3CH2CH2-), isopropilo ((CH3)2CH-), n-butilo (CH3CH2CH2CH2-), isobutilo ((CH3)2CHCH2-), sec-butilo ((CH3)(CH3CH2)CH-), t-butilo ((CH3)3C-), n-pentilo (CH3 CH2CH2CH2CH2-) y neopentilo ((CH3)3CCH2-).
"Alquileno" se refiere a grupos hidrocarbilo alifáticos saturados divalentes que tienen de 1 a 10 átomos de carbono y, en algunas realizaciones, de 1 a 6 átomos de carbono. "Alquileno Cu-v" se refiere a grupos alquileno que tienen de u a v átomos de carbono. Los grupos alquilideno y alquileno incluyen grupos hidrocarbilo de cadena ramificada o lineal. Por ejemplo, "alquileno C1-6" incluye metileno, etileno, propileno, 2-metipropileno, pentileno y similares. "Heteroalquileno" se refiere a un alquileno en el que un átomo de carbono de la cadena está remplazado con un heteroátomo tal como O, S, N o P, o un sustituyente que contiene un heteroátomo.
"Alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarbilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y, en algunas realizaciones, de 2 a 6 átomos de carbono o de 2 a 4 átomos de carbono y que tiene al menos 1 sitio de insaturación vinílica (>C=C<). Por ejemplo, alquenilo Cx-y se refiere a grupos alquenilo que tienen de x a y átomos de carbono y se entiende que incluye, por ejemplo, etenilo, propenilo, 1,3-butadienilo y similares. "Alquenileno" se refiere a un radical alquenilo divalente que tiene el contenido de hidrógeno apropiado. "Heteroalquenileno" se refiere a un alquenileno en el que un átomo de carbono de la cadena está remplazado con un heteroátomo tal como O, S, N o P, o un sustituyente que contiene un heteroátomo.
"Agente alquilante de fosforamidato" se refiere a un agente alquilante que comprende uno o más restos Z5-X5-Y5 unidos a un resto -O-P(Z1), donde Z5 es un heteroátomo tal como nitrógeno, azufre u oxígeno, X5 es etileno opcionalmente sustituido, Y5 es halo u otro grupo saliente, o Z5-X5-Y5 conjuntamente forma un resto aziridinilo (NCH2CH2), y Z1 se define como anteriormente. Dicho agente alquilante puede reaccionar con un ADN u otro ácido nucleico, o una proteína. En algunos casos, un agente alquilante puede reticular un ADN.
"Alquinilo" se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente lineal o un radical hidrocarbonado monovalente ramificado de 2 a 10 átomos de carbono y, en algunas realizaciones, de 2 a 6 átomos de carbono o de 2 a 4 átomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace. El término "alquinilo" también significa que incluye aquellos grupos hidrocarbilo que tienen un triple enlace y un doble enlace. Por ejemplo, alquinilo C2-6 incluye etinilo, propinilo y similares. "Alquinileno" se refiere a un radical alquinilo divalente que tiene el contenido de hidrógeno apropiado. "Heteroalquinileno" se refiere a un alquinileno en el que un átomo de carbono de la cadena está remplazado con un heteroátomo tal como O, S, N o P, o un sustituyente que contiene un heteroátomo.
"Arilo" se refiere a un grupo aromático de 6 a 14 átomos de carbono y sin heteroátomos en el anillo y que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (fusionados) (por ejemplo, naftilo o antrilo). Para sistemas de múltiples anillos, incluyendo sistemas de anillo condensados, unidos y espiro que tienen anillos aromáticos y no aromáticos que no tienen heteroátomos en el anillo, el término "arilo" o "Ar" se aplica cuando el punto de adhesión está en un átomo de carbono aromático (por ejemplo, 5, 6, 7, 8 tetrahidronaftalen-2-ilo es un grupo arilo ya que su punto de adhesión está en la posición 2 del anillo fenilo aromático). "Arileno" se refiere a un radical arilo divalente que tiene el contenido de hidrógeno apropiado.
"Cicloalquilo" se refiere a un grupo cíclico saturado o parcialmente saturado de 3 a 14 átomos de carbono y sin heteroátomos en el anillo y que tiene un solo anillo o múltiples anillos incluyendo sistemas de anillo condensados, unidos y espiro. Para sistemas de múltiples anillos que tienen anillos aromáticos y no aromáticos que no tienen heteroátomos en el anillo, el término "cicloalquilo" se aplica cuando el punto de adhesión está en un átomo de carbono no aromático (por ejemplo, 5,6,7,8,-tetrahidronaftaleno-5-ilo). El término "cicloalquilo" incluye grupos cicloalquenilo. Algunos ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, por ejemplo, adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo y ciclohexenilo. "Cicloalquileno" se refiere a un radical cicloalilo divalente que tiene el contenido de hidrógeno apropiado.
"Éter" se refiere a un grupo alquilo C1-C6 sustituido con 1 a 3 grupos alcoxi C1-C6 , en el que alcoxi se refiere a -O­ alquilo.
"Halo" se refiere a uno o más de fluoro, cloro, bromo y yodo.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo aromático de 1 a 14 átomos de carbono y de 1 a 6 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre e incluye sistemas de un solo anillo (por ejemplo, imidazolil-2-ilo e imidazol-5-ilo) y de múltiples anillos (por ejemplo, imidazopiridilo, benzotriazolilo, bencimidazol-2-ilo y bencimidazol-6-ilo). Para sistemas de múltiples anillos, incluyendo sistemas de anillo condensados, unidos y espiro que tienen anillos aromáticos y no aromáticos, el término "heteroarilo" se aplica si hay al menos un heteroátomo en el anillo y el punto de adhesión está en un átomo de un anillo aromático (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ilo y 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-ilo). En algunas realizaciones, el átomo o los átomos de nitrógeno y/o azufre en el anillo del grupo heteroarilo se oxidan opcionalmente para proporcionar los restos N-óxido (N ^O ), sulfinilo o sulfonilo. El término heteroarilo incluye, aunque sin limitación, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzotienilo, bencimidazolinilo, carbazolilo, NH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, ditiacinilo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazopiridilo, imidazolilo, indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo y xantenilo. "Heteroarileno" se refiere a un radical heteroarilo divalente que tiene el contenido de hidrógeno apropiado.
"Heterocíclico" o "heterociclo" o "heterocicloalquilo" o "heterociclilo" se refiere a un grupo cíclico saturado o parcialmente saturado que tiene de 1 a 14 átomos de carbono y de 1 a 6 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, azufre u oxígeno e incluye sistemas de un solo anillo y de múltiples anillos incluyendo sistemas de anillo condensados, unidos y espiro. Para sistemas de múltiples anillos que tienen anillos aromáticos y/o no aromáticos, los términos "heterocíclico", "heterociclo", "heterocicloalquilo" o "heterociclilo" se aplican cuando hay al menos un heteroátomo en el anillo y el punto de adhesión está en un átomo de un anillo no aromático (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-6-ilo y decahidroquinolin-6-ilo). En alguna realización, los grupos heterocíclicos en el presente documento son heterociclos de 3 a 15 miembros, de 4 a 14 miembros, de 5 a 13 miembros, de 7 a 12 o de 5 a 7 miembros. En alguna otra realización, los heterociclos contienen 4 heteroátomos. En alguna otra realización, los heterociclos contienen 3 heteroátomos. En otra realización, los heterociclos contienen hasta 2 heteroátomos. En algunas realizaciones, el átomo o los átomos de nitrógeno y/o azufre del grupo heterocíclico se oxidan opcionalmente para proporcionar los restos N-óxido, sulfinilo, sulfonilo. Heterociclilo incluye, aunque sin limitación, tetrahidropiranilo, piperidinilo, N-metilpiperidin-3-ilo, piperazinilo, N-metilpirrolidin-3-ilo, 3-pirrolidinilo, 2-pirrolidon-1-ilo, morfolinilo y pirrolidinilo. Un prefijo que indique el número de átomos de carbono (por ejemplo, C3-10) se refiere al número total de átomos de carbono en la parte del grupo heterociclilo excluyendo el número de heteroátomos. Un radical heterocíclico divalente tendrá el contenido de hidrógeno apropiadamente ajustado.
"Grupo saliente" se refiere a un resto que puede desplazarse en condiciones de desplazamiento nucleófilo bien conocidas por los expertos en la materia. Los grupos salientes incluyen, sin limitación, halo y -OSO2-R20, donde R20 es alquilo opcionalmente sustituido, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo.
La expresión "opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo sustituido o sin sustituir. El grupo puede sustituirse con uno o más sustituyentes, tal como, por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes. Preferentemente, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en oxo, halo, -CN, NO2 , -N2+, -CO2R100, -OR100, -SR100, -SOR100, -SO2R100, -NR100SO2R100, -NR101R102, -CONR101R102, -SO2NR101R102, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, -CR100=C(R100)2 , -CCR100, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo C3-C10, arilo C6-C12 y heteroarilo C2-C12, o un sustituyente divalente tal como -O-(CH2)-O-, -O-(CH2)2-O-, y, versiones 1-4 metilsustituidas de los mismos, en los que cada R100, R101 y R102 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C8 ; cicloalquilo C3-C12; heterociclilo C3-C10; arilo C6-C12; o heteroarilo C2-C12; o R101 y R102 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5 a 7 miembros; en el que cada alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo, 1-3 grupos alquilo C1-C6 , 1-3 grupos haloalcoxi C1-C6 o 1-3 grupos alcoxi C1-C6. Preferentemente, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en cloro, fluoro, -OCH3 , metilo, etilo, iso-propilo, ciclopropilo, -CO2H y sales y ésteres alquílicos C1-C6 de los mismos, CONMe2 , CONHMe, CONH2 , -SO2Me, -SO2NH2 , -SO2NMe2 , -SO2NHMe, -NHSO2Me, -NHSO2CF3 , -NHSO2CH2CL -NH2 , -OCF3 , -CF3 y -OCHF2.
"Administrar" o "administración de" un fármaco a un paciente (y equivalentes gramaticales de esta frase) se refiere a administración directa, que puede ser administración a un paciente por un profesional médico o puede ser autoadministración, y/o administración indirecta, que puede ser el acto de prescribir un fármaco. Por ejemplo, un médico que ensaña a un paciente a autoadministrarse un fármaco y/o proporciona a un paciente una prescripción para un fármaco, está administrando el fármaco al paciente.
"Cáncer" se refiere a leucemias, linfomas, carcinomas y otros tumores malignos, incluyendo tumores sólidos, de crecimiento potencialmente ilimitado que puede expandirse localmente por invasión y sistémicamente por metástasis. Los ejemplos de cánceres incluyen, aunque sin limitación, cáncer de la glándula suprarrenal, hueso, cerebro, mama, bronquios, colon y/o recto, vesícula biliar, cabeza y cuello, riñones, laringe, hígado, pulmón, tejido neural, páncreas, próstata, glándula paratiroidea, piel, estómago y glándula tiroidea. Otros determinados ejemplos de cánceres incluyen, tumores linfocíticos y granulocíticos agudos y crónicos, adenocarcinoma, adenoma, carcinoma basocelular, displasia cervicouterina y carcinoma in situ, sarcoma de Ewing, carcinomas epidermoides, tumor de células gigantes, glioblastoma multiforme, tricoleucemia, ganglioneuroma intestinal, tumor hiperplásico del nervio corneal, insulinoma, sarcoma de Kaposi, leiomioma, leucemias, linfomas, tumor carcinoide maligno, melanomas malignos, hipercalcemia maligna, tumor de constitución marfanoide, carcinoma medular, carcinoma de piel metastásico, neuroma mucoso, mieloma, micosis fungoide, neuroblastoma, osteosarcoma, osteogénico y otro sarcoma, tumor de ovario, feocromocitoma, policitemia vera, tumor cerebral primario, tumor pulmonar microcítico, carcinoma escamocelular tanto de tipo ulcerativo como papilar, hiperplasia, seminoma, sarcoma de partes blandas, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, tumor de células renales, lesión tópica de la piel, reticulosarcoma y tumor de Wilm.
"Paciente" y "sujeto" se usan indistintamente para hacer referencia a un mamífero que necesita tratamiento para el cáncer. Generalmente, el paciente es un ser humano. Generalmente, el paciente es un ser humano diagnosticado con cáncer. En determinadas realizaciones, un "paciente" o "sujeto" puede hacer referencia a un mamífero no humano usado en cribado, caracterización y evaluación de fármacos y tratamientos, tal como, un primate no humano, un perro, gato, conejo, cerdo, ratón o una rata.
"Profármaco" se refiere a un compuesto que, después de la administración, se metaboliza o convierte de otro modo en un compuesto (o fármaco) biológicamente activo o más activo con respecto a al menos una propiedad. Un profármaco, con respecto al fármaco, está modificado químicamente de manera que se vuelve, con respecto al fármaco, menos activo o inactivo, pero la modificación química es tal que el fármaco correspondiente se genera mediante procesos metabólicos u otros procesos biológicos después de administrar el profármaco. Un profármaco puede tener, con respecto al fármaco activo, estabilidad metabólica o características de transporte alteradas, menos efectos secundarios o menos toxicidad, o aroma mejorado (por ejemplo, véase la referencia Nogrady, 1985, Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, Nueva York, páginas 388-392). Un profármaco puede sintetizarse usando reactantes distintos del fármaco correspondiente.
"Tumor sólido" se refiere a tumores sólidos incluyendo, aunque sin limitación, tumores metastásicos en hueso, cerebro, hígado, pulmones, ganglio linfático, páncreas, próstata, piel y partes blandas (sarcoma).
"Cantidad terapéuticamente eficaz" de un fármaco se refiere a una cantidad de un fármaco que, cuando se administra a un paciente con cáncer, tendrá el efecto terapéutico previsto, por ejemplo, alivio, mejoría, atenuación o eliminación de una o más manifestaciones de cáncer en el paciente. Un efecto terapéutico no tiene que producirse necesariamente por la administración de una dosis, y se puede producir solamente tras la administración de una serie de dosis. Por tanto, se puede administrar una cantidad terapéuticamente eficaz en una o más administraciones.
"Tratar", "tratamiento de" o "terapia de" una afección o paciente se refiere a adoptar etapas para obtener resultados beneficiosos o deseados, incluyendo resultados clínicos. Para los fines de esta invención, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, aunque sin limitación, alivio o mejoría de uno o más síntomas de cáncer; diminución del grado de la enfermedad; retardo o ralentización de la progresión de la enfermedad; mejoría, atenuación o estabilización de la patología; u otros resultados beneficiosos. El tratamiento del cáncer puede, en algunos casos, provocar una respuesta parcial o enfermedad estable.
"Células tumorales" se refiere a células tumorales de cualquier especie apropiada, por ejemplo, mamífero tal como murino, canino, felino, equino o humano.
Realizaciones descriptivas
En el presente documento se proporcionan compuestos de fórmula I como se descritos en el presente documento anteriormente.
En un aspecto, en el presente documento se proporcionan compuestos de fórmula I-A:
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y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, en la que las variables restantes se definen como en la reivindicación 1.
En una realización, Z es hidrógeno. En otra realización, X es hidrógeno. En otra realización, Y es hidrógeno. En otra realización, Y es halo.
En otra realización, A es arilo C6-C10 opcionalmente sustituido. En otra realización, A es fenilo opcionalmente sustituido. En otra realización, el fenilo está opcionalmente sustituido con 1-3, 1-2 o un sustituyente seleccionado de halo, -CN, NO2 , -CO2R100, -OR100, -SR100, -SOR100, -SO2R100, -NR100SO2R100, -NR101R102, -CONR101R102, -SO2NR101R102, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , cicloalquilo C3-C10, heterociclilo C3-C10, arilo C6-C12 y heteroarilo C2-C12, o un sustituyente divalente tal como -O-(CH2)-O-, -O-(Ch )2-O-, en los que cada R100, R101 y R102 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C8; cicloalquilo C3-C12; heterociclilo C3-C10; arilo C6-C12; o heteroarilo C2-C12; o R101 y R102 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5 a 7 miembros; en el que cada alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo, 1-3 grupos alquilo C1-C6, 1-3 grupos haloalcoxi C1-C6 o 1-3 grupos alcoxi C1-C6.
En otra realización, A es heteroarilo de 5 a 15 miembros opcionalmente sustituido. En otra realización, A es piridilo opcionalmente sustituido. En otra realización, A es benzotiazolilo opcionalmente sustituido.
En otra realización, A es -N=CR1R2 donde R1 y R2 se definen como en el presente documento.
En algunas realizaciones, R es hidrógeno. En algunas realizaciones, R es alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R es metilo.
En determinadas realizaciones, los sustituyentes adecuados para A se divulgan como parte de los compuestos específicos tabulados en el presente documento a continuación.
En una realización, T es OP(Z)(NHCH2CH2Cl)2 , OP(Z)(NHCH2CH2Br)2 , OP(Z)(NH2)(N(CH2CH2X)2), OP(Z)(N(CH2)2)2 , OP(Z)(N(CH2CH2Cl)2)2 ; Z = O o S; y X = Cl, Br y OMs (-OSO2Me).
En otra realización, T es OP(O)(NHCH2CH2Cl)2. En otra realización, T es OP(O)(NHCH2CH2Br)2. En otra realización, T es OP(O)(NH2)(N(CH2CH2Cl)2).
En otra realización, en el presente documento se proporciona un compuesto tabulado a continuación o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de cada uno de ellos; su eficacia antiproliferativa sobre células de cáncer pulmonar H460 también se tabula.
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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En otro aspecto, en el presente documento se proporciona un proceso de preparación de un compuesto de fórmula I, que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula II:
Figure imgf000020_0001
en la que L es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula III:
Figure imgf000020_0002
y opcionalmente una base para proporciona un compuesto de fórmula I, en el que las variables restantes se definen en cualquier aspecto o realización, como anteriormente.
En una realización, L es halo. En otra realización, L es F. En otra realización, X10 es O. En otra realización, Z es hidrógeno. En otra realización, X es hidrógeno. En otra realización, Y es hidrógeno. En otra realización, Y es halo. En una realización, la base es una base no nucleófila, fuerte, como es bien sabido por los expertos en la materia. En una realización, la base es una base hidruro.
Determinados métodos para sintetizar compuestos proporcionados en el presente documento se proporcionan en el presente documento. Otros métodos para sintetizar estos y otros compuestos proporcionados en el presente documento serán evidentes para los expertos en la materia basándose en la adaptación de, y el remplazo de reactivos y reactantes en, métodos sintéticos bien conocidos por ellos. Véase, por ejemplo, Hay et al., J. Med. Chem. 2003, 46, 2456-2466 y Hu et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 21 (2011) 3986-3991. Los materiales de partida útiles para preparar los compuestos proporcionados en el presente documento están disponibles en el mercado o pueden prepararse siguiendo métodos rutinarios. Las reacciones se realizan normalmente en un disolvente inerte y se calientan si es necesario. Los expertos en la materia apreciarán fácilmente que determinadas reacciones pueden requerir el uso de un grupo protector. Los grupos protectores son bien conocidos por los expertos en la materia y se describen, por ejemplo, en Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. Peter G. M. Wuts y Theodora W. Greene, 4.a edición o una edición posterior, John Wiley & Sons, Inc., 2007. Los productos de reacción pueden separarse siguiendo métodos rutinarios tales como cristalización, precipitación, destilación y/o cromatografía. La pureza de un compuesto o un intermedio puede averiguarse usando métodos bien conocidos tales como RMN de 1H, HPLC, TLC y similares.
Ejemplos
Ejemplo 1-A. Preparación de compuesto TH 2768.
a. Síntesis de compuesto 3
El compuesto 1 (3 g, 16,2 mmol) se llevó a reflujo en SOCl2 (10 ml) con DMF (3 gotas) durante 3 h y después se retiró el SOCl2 al vacío. El residuo se diluyó con tolueno (5 ml) y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Una mezcla de MgCh (930 mg, 9,8 mmol), TEA (4,7 ml, 33,4 mmol) y malonato de dimetilo (1,9 ml, 16,6 mmol) se agitó a TA durante 1,5 h antes de que se añadiera la solución en tolueno de compuesto 2 mencionada anteriormente. La mezcla resultante se agitó a TA durante otras 1,5 h antes de que se añadiera HCl conc. (4 ml) y se agitó durante 5 minutos. La mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml x 3), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió HCl 6 N (30 ml) y la mezcla se llevó a reflujo durante una noche.
La mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml x 3), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante FCC (gel de sílice, EtOAc/hexano) para producir compuesto 3 como un sólido amarillo claro (1,9 g, 63 % de rendimiento).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 5: 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,86 (t, d = 9,2 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H).
b. Síntesis de compuesto 4
A una mezcla de compuesto 3 (1,9 g, 10,4 mmol) en MeOH (20 ml) a -10 C se le añadió NaBH4 (418 mg, 11 mmol) en porciones. La mezcla se agitó entre -10 C y 0 C durante 20 minutos, se diluyó con EtOAc (300 ml), se lavó con solución acuosa de NH4Cl sat., salmuera, se secó (Na2SO4). Se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante FCC (gel de sílice, EtOAc/hexano) para producir compuesto 4 como un aceite amarillo claro (1,44 g, 75 % de rendimiento).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 5: 8,06 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,01-4,99 (m, 1H), 1,52 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
c. Síntesis de compuesto 5
A una mezcla del compuesto 4 (1,44 g, 7,78 mmol), Br-IPM (2,88 g, 9,34 mmol), PPh3 (3,06 g, 11,67 mmol) en THF (60 ml) a 0 C se le añadió DIAD (2,34 g, 11,67 mmol). La mezcla se agitó a 0 C durante 1,5 h, se concentró a presión reducida y se purificó mediante FCC (gel de sílice, EtOAc/hexano) para producir compuesto 5 como un aceite amarillo claro (1,0 g, 27 % de rendimiento).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 5: 8,09 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 2,4, 13,6 Hz, 2H), 5,52-5,60 (m, 1H), 3,54-3,19 (m, 8H), 1,63 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
d. Síntesis de compuesto 6
Una mezcla de compuesto 5 (1 g, 2,1 mmol) y Ag2O (3 g) en THF (50 ml) se agitó a 65 C durante 3 h. Se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante FCC (gel de sílice, acetona/hexano) para producir compuesto 6 como un sólido amarillo (0,6 g, 90 % de rendimiento).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 5: 8,08 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,70-5,67 (m, 1H), 2,25-2,08 (m, 8H), 1,64 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
e. Síntesis de TH 2768
A una mezcla de fenol (1,8 g, 19,05 mmol) en DMF (80 ml) a 0 C se le añadió NaH (60 %, 0,76 g, 19,05) en porciones. La mezcla se agitó a 0 C durante 0,5 h antes de que se añadiera el compuesto 6 (3 g, 9,53 mmol) y después se agitó a 0 C durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (1 l), se lavó con salmuera (100 ml x 4), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró a presión reducida y se purificó mediante FCC (gel de sílice, acetona/hexano) para producir TH 2768 como un aceite pardo claro (2,3 g, 62 % de rendimiento).
Purificación de TH 2768
TH 2768, como se menciona anteriormente, se purificó mediante HPLC semiprep. (columna c18, acetonitrilo/agua). Las obtenciones combinadas se concentraron a presión reducida para producir un aceite amarillo claro (0,9 g, 81,8 % de rendimiento) como producto final. Se añadió acetonitrilo en el proceso como un agente azeótropo para eliminar el agua.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 5: 7,96 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 10,0 Hz, 2H), 7,21 (t, J = 10,0 Hz, 2H), 7,07-7,03 (m, 3H), 5,61-5,48 (m, 1H), 2,22-2,18 (m, 8H), 1,58 (d, J = 8,4 Hz, 3H).
Ejemplo 1-B. Preparación de TH 2953.
Figure imgf000022_0001
Los compuestos 3-6 se sintetizaron como se describe anteriormente.
a. Síntesis de TH 2953
A una mezcla de 4-fenilfenol (2,16 g, 12,7 mmol) en DMF (60 ml) a 0 C se le añadió NaH (60 %, 0,508 g, 12,7 mmol) en porciones. La mezcla se agitó a 0 C durante 0,5 h antes de que se añadiera el compuesto 6 (2 g, 6,35 mmol) y después se agitó a 0 C durante 2,5 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (500 ml), se lavó con salmuera (50 ml x 3), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró a presión reducida y se purificó mediante FCC (gel de sílice, acetona/hexano) para producir TH 2953 como un aceite amarillo.
Purificación de TH 2953
TH 2953, como se menciona anteriormente, se purificó mediante HPLC semiprep. (columna C18, acetonitrilo/agua). Las obtenciones combinadas se concentraron a presión reducida para producir un aceite amarillo claro (1,83 g, 62 % de rendimiento) como producto final. Se añadió acetonitrilo a las evaporaciones como un agente azeótropo para eliminar el agua.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 5: 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62-7,57 (m, 4H), 7,46 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,13-7,11 (m, 3H), 5,61-5,58 (m, 1H), 2,22-1,81 (m, 8H), 1,58 (d, J = 6,8 Hz, 3H) ppm.
Ejemplo 1-C. Preparación de compuesto TH 2870.
Figure imgf000023_0001
a. Síntesis de compuesto 3
El compuesto 1 (3 g, 16,2 mmol) se llevó a reflujo en SOCI2 (10 ml) con DMF (3 gotas) durante 3 h y después se retiró el SOCl2 al vacío. El residuo se diluyó con tolueno (5 ml) y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Una mezcla de MgCl2 (930 mg, 9,8 mmol), TEA (4,7 ml, 33,4 mmol) y malonato de dimetilo (1,9 ml, 16,6 mmol) se agitó a TA durante 1,5 h seguido de la adición de la solución en tolueno de compuesto 2 mencionada anteriormente. La mezcla resultante se agitó a TA durante otras 1,5 h, después se añadió HCl conc. (4 ml) y se agitó durante 5 minutos. La mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml x 3), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió HCl 6 N (30 ml) y la mezcla se llevó a reflujo durante una noche. La mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml x 3), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante FCC (gel de sílice, EtOAc/hexano) para producir compuesto 3 como un sólido amarillo claro (1,9 g, 63 % de rendimiento).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 5: 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,86 (t, d = 9,2 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H) ppm.
b. Síntesis de compuesto 4
A una mezcla de compuesto 3 (1,9 g, 10,4 mmol) en MeOH (20 ml) a -10 C se le añadió NaBH4 (418 mg, 11 mmol) en porciones. La mezcla se agitó entre -10 C y 0 C durante 20 minutos, se diluyó con EtOAc (300 ml), se lavó con solución acuosa de NH4Cl sat., salmuera, se secó (Na2SO4). Se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante FCC (gel de sílice, EtOAc/hexano) para producir compuesto 4 como un aceite amarillo claro (1,44 g, 75 % de rendimiento).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 5: 8,06 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,01-4,99 (m, 1H), 1,52 (d, J = 6,4 Hz, 3H) ppm.
c. Síntesis de compuesto 5
A una mezcla del compuesto 4 (1,44 g, 7,78 mmol), Br-IPM (2,88 g, 9,34 mmol), PPh3 (3,06 g, 11,67 mmol) en THF (60 ml) a 0 °C se le añadió DIAD (2,34 g, 11,67 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1,5 h, se concentró a presión reducida y se purificó mediante FCC (gel de sílice, EtOAc/hexano) para producir compuesto 5 como un aceite amarillo claro (1,0 g, 27 % de rendimiento).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 5: 8,09 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 2,4, 13,6 Hz, 2H), 5,52-5,60 (m, 1H), 3,54-3,19 (m, 8H), 1,63 (d, J = 6,4 Hz, 3H) ppm.
d. Síntesis de compuesto 6
Una mezcla de compuesto 5 (1 g, 2,1 mmol) y Ag2O (3 g) en THF (50 ml) se agitó a 65 °C durante 3 h. Se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante FCC (gel de sílice, acetona/hexano) para producir compuesto 6 como un sólido amarillo (0,6 g, 90 % de rendimiento).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 5: 8,08 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,70-5,67 (m, 1H), 2,25-2,08 (m, 8H), 1,64 (d, J = 6,4 Hz, 3H) ppm.
e. Preparación de compuesto 7
Preparación de compuesto 7-2
Se añadió Ac2O (562 ml, 1,5 equiv.) gota a gota a una solución de compuesto 7-1 (150 g, 1,08 mol) en piridina (700 ml) a 0 °C, se agitó a t.a. durante 6 h. Se evaporó, se vertió en agua helada, se filtró, la torta de filtro se secó para dar el compuesto 7-2 como un sólido blanco (150 g, 74 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 5 ppm 8,00-7,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,51-7,47 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36-7,34 (dd, J = 8,0 Hz 1,2 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H).
Preparación de compuesto 7-3
A una solución de compuesto 7-2 (150 g, 833 mmol) en DCM (1500 ml), se le añadió DMF (15 ml), se enfrió hasta 0 °C seguido de la adición de cloruro de oxailo (225 ml, 2,50 mol), se agitó a t.a. durante 4 h. Se evaporó, el residuo se disolvió en DCM (1000 ml), se enfrió hasta 0 °C seguido de la adición de solución 2 M de dimetilamina en THF (900 ml, 1,8 mol), se agitó a t.a. durante 20 h. Se inactivó con H2O (1500 ml), se extrajo con DCM (2000 ml x 3), se evaporó para dar el compuesto 7-3 en bruto como un líquido amarillo pálido (137 g, 80 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 5 ppm 7,43-7,39 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29~7,28 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,17-7,13 (m, 2H), 3,00 (s, 6H), 2,32 (s, 3H).
Preparación de compuesto 7
A una solución de compuesto 7-3 (137 g, 661 mmol) en MeOH (1000 ml), se le añadió K2CO3 (276 g, 2 mol), se agitó a t.a. durante 5 h. Se filtró, el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en H2O (1000 ml), se acidificó mediante HCl 4 N hasta pH 6,0, se filtró, la torta de filtro se secó para dar el compuesto 7 como un sólido blanco (60 g, 55 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 5 ppm 8,25 (s, 1H), 7,19~7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,96-6,95 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,84-6,81 (s, 2H), 3,11 (s, 3h ), 2,96 (s, 3H).
f. Síntesis de TH 2870
A una mezcla de compuesto 7 en DMF (60 ml) a 0 °C se le añadió NaH (60 %, 0,508 g, 12,7 mmol) en porciones. La mezcla se agitó a 0 C durante 0,5 h antes de que se añadiera el compuesto 6 (2 g, 6,35 mmol) y después se agitó a 0 C durante 2,5 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (500 ml), se lavó con salmuera (50 ml x 3), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró a presión reducida y se purificó mediante FCC (gel de sílice, acetona/hexano) para producir TH 2870 como un aceite amarillo.
Purificación final de TH 2870
TH 2870, como se menciona anteriormente, se purificó mediante HPLC semiprep. (columna C18, acetonitrilo/agua). Las obtenciones combinadas se concentraron a presión reducida para producir un aceite amarillo claro como producto final. Se añadió acetonitrilo a las evaporaciones como un agente azeótropo para eliminar el agua.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 5 ppm 7,98~7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43~7,39 (m, 1H), 7,27~7,21 (m, 2H), 7,10~7,06 (m, 3H), 5,62~5,55 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,19~2,00 (m, 8H), 1,58~1,57 (d, J = 6,4 Hz, 3H). MS: m/z 460,8 [M+1 ]+. PLC: 254 nm: 94,8 %.
Ejemplo 1-D. Preparación alternativa de compuesto TH 2870.
Figure imgf000025_0001
a. Preparación de compuesto 3
El compuesto 1 (200 g, 1,08 mol) se llevó a reflujo en SOCI2 (700 ml) con DMF (10 ml) durante 3 h y después se retiró el SOCl2 al vacío. El residuo se diluyó con tolueno (400 ml) y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Una mezcla de MgCl2 (103 g, 1,08 mol), TEA (500 ml, 3,60 mol) y malonato de dimetilo (145 g, 1,1 mol) se agitó a TA durante 1,5 h antes de que se añadiera la solución en tolueno de compuesto 2 mencionada anteriormente gota a gota. La mezcla resultante se agitó a TA durante otras 1,5 h. Se lavó con H2O (2 l), se extrajo con EtOAc (2 l x 5), se evaporó, se le añadió HCl 4 N hasta pH 6,0 y se agitó durante 5 minutos. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 l x 5), se evaporó.
Al residuo se le añadió HCl 6 N (1500 ml) y la mezcla se llevó a reflujo durante una noche.
La mezcla se extrajo con EtOAc (2 l x 5), se concentró, se purificó mediante columna de gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc = 20:1) para dar el compuesto 3 como un sólido amarillo (80 g, 41 % de rendimiento).
b. Preparación de compuesto 4
A una mezcla de compuesto 3 (150 g, 824 mol) en MeOH (2 l) a -10 °C se le añadió NaBH4 (31,2 g, 824 mmol) en porciones. La mezcla se agitó entre -10 °C y 0 °C durante 20 minutos, se diluyó con EtOAc (5 l), se lavó con solución acuosa de NH4Cl sat., salmuera, se secó sobre Na2SO4, se concentró. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc = 5:1) para dar el compuesto 4 como un aceite amarillo (90 g, 60 % de rendimiento).
c. Preparación de compuesto 5
A una solución de POCl3 (2 ml, 21,6 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió compuesto 4 (2 g, 10,8 mmol), después se le añadió TEA (3,6 ml, 27 mmol) en DCM (10 ml) a -40 °C en atmósfera de N2, se agitó a -40 °C durante 5 h. Después se añadió 2-bromoetilamina (17,6 g, 86,8 mmol), se añadió TEA (12 ml, 86,8 mmol) en DCM (40 ml) lentamente a la solución anterior a -40 °C, se agitó durante 0,5 h. Se añadió K2CO3 (10 %, 10,4 g, 100 ml), se agitó a t.a. durante 5 min. Se extrajo con DCM (300 ml x 3), se evaporó, se purificó mediante columna de gel de sílice (EtOAc) para dar el compuesto 5 como un aceite amarillo (2,3 g, 43 % de rendimiento).
d. Preparación de compuesto 6
Una mezcla de compuesto 5 (4 g, 8,42 mmol) y Ag2O (5,85 g, 25,26 mmol) en THF (40 ml) se agitó a 65 °C durante 3 h, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (EtOAc) para dar el compuesto 6 como un aceite amarillo (2,3 g, 87 % de rendimiento).
e. Preparación de compuesto TH 2870
A una solución de compuesto 7 (1,81 g, 10,95 mmol) en DMF (10 ml), se le añadió NaH (60 %, 438 mg, 1095 mmol) a 0 °C, se agitó durante 10 min, después se le añadió compuesto 6 (2,3, 7,3 mmol) en DMF (10 ml), se agitó a 0 °C durante 30 min.
Se inactivó con H2O, se extrajo con EtOAc (100 ml x 5), se lavó con H2O (150 ml), salmuera, se evaporó, se purificó mediante columna de gel de sílice (DCM:MeOH = 40:1) para dar el compuesto TH 2870 como un aceite amarillo (2,3 g, 69 % de rendimiento).
Ejemplo 1-E. Preparación de TH 2846, TH 2850, TH 2852, TH 2854, TH 2860-TH 2866, TH 2871-TH 2878, TH 2880, TH 2881, TH 2883, TH 2887-TH 2893, TH 2895, TH 2896, TH 2898-TH 2900, TH 2902, TH 2903, TH 2904, TH 2906, TH 2908, TH 2909, TH 2911-TH 2923, TH 2925-TH 2935, TH 2937-TH 2942, TH 2944, TH 2949, TH 2952-TH 2958, TH 2960, TH 2961, TH 2966-TH 2971, TH 2974, TH 2978, TH 2980, TH 2981, TH 2984, TH 2985, TH 2991-TH 2993, TH 3028-TH 3037, TH 3041, TH 3042 y TH 3050.
Los compuestos TH 2846, TH 2850, TH 2852, TH 2854, TH 2860-TH 2866, TH 2871-TH 2878, TH 2880, TH 2881, TH 2883, TH 2887-TH 2893, TH 2895, TH 2896, TH 2898-TH 2900, TH 2902, TH 2903, TH 2904, TH 2906, TH 2908, TH 2909, TH 2911-TH 2923, TH 2925-TH 2935, TH 2937-TH 2942, TH 2944, TH 2949, TH 2952-TH 2958, TH 2960, TH 2961, TH 2966-TH 2971, TH 2974, TH 2978, TH 2980, TH 2981, TH 2984, TH 2985, TH 2991-TH 2993, TH 3028-TH 3037, TH 3041, TH 3042 y TH 3050 se sintetizaron usando procedimientos sintéticos similares a los descritos anteriormente.
TH 2846
Partiendo de fenol (140 mg). RMN 1H (CDCl3) 5: 1,57 (d, 3H), 1,92-2,20 (M, 8H), 5,85 (m, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,15­ 7,26 (dd, 2H), 7,38 (t, 2H), 7,70 (d, 1H). 31,2.
TH 2850
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 57,95 (d, 1H), 7,39 (t, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,99 (s, 1H), 5,10 (d, 2H), 2,18­ 2,12 (m, 8H).
TH 2852
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 58,40 (s a, 1H), 8,0 (s a, 1H), 7,35 (s a, 4H), 7,20 (s, 1H), 5,12 (s a, 1H), 2,18-2,12 (s a, 8H), 1,6 (d a, 3H).
TH 2854
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 5: 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,43 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27-7,25 (m, 2H), 7,06 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,62-5,60 (m, 1H), 4,37 (c, J = 6,8 Hz, 2h), 2,18-2,00 (m, 8H), 1,39 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
TH 2855
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 5: 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27-7,05 (m, 3H), 6,60-6,32 (m, 3H), 5,64-5,59 (m, 1H), 2,96 (s, 6H), 2,20-2,00 (m, 8H), 1,58 (d, J = 6,4 Hz, 3h ).
TH 2860
Partiendo de 4-clorofenol (60 mg). RMN 1H (CDCl3) 5: 1,58 (d, 3H), 1,97-2,25 (m, 8H), 5,59 (m, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,96 (d, 1H). RMN 31P (CDCl3) 5: 31,3.
TH 2861
Partiendo de 4-fluorofenol (50 mg). RMN 1H (CDCl3) 5: 1,55 (d, 3H), 1,92-2,15 (m, 8H), 5,54 (m, 1H), 6,95-7,16 (m, 5H), 7,20 (dd, 1H), 7,94 (d, 1H). RMN 31P (CDCl3) 5: 31,3.
TH 2862
Partiendo de 2-clorofenol (60 mg). RMN 1H (CDCl3) 5: 1,55 (d, 3H), 1,95-2,20 (m, 8H), 5,56 (m, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,13-7,35 (m, 3H), 7,50 (dd, 1H), 8,0 (d, 1H). RMN 31P (CDCl3) 5: 31,3.
TH 2863
Partiendo de 2,4-difluorofenol (60 mg). RMN 1H (CDCl3) 5: 1,54 (d, 3H), 1,91-2,20 (m, 8H), 5,56 (m, 1H), 6,85­ 7,05 (m, 3H), 7,10-7,22 (m, 2H), 7,98 (d, 1H). RMN 31P (CDCl3) 5: 31,4.
TH 2864
Partiendo de 2,4-diclorofenol (73 mg). RMN 1H (CDCl3) 5: 1,55 (d, 3H), 1,95-2,25 (m, 8H), 5,57 (m, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,48 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H). RMN 31P (CDCl3) 5: 31,4.
TH 2865
Partiendo de 2-fluorofenol (50 mg). RMN 1H (CDCl3) 5: 1,54 (d, 3H), 1,95-2,25 (m, 8H), 5,57 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,10-7,30 (m, 5H), 7,99 (d, 1H). RMN 31P (CDCl3) 5: 31,3.
TH 2866
Partiendo de 1,3-benzodioxol-5-ol (62 mg). RMN 1H (CDCl3) 5: 1,55 (d, 3H), 1,95-2,25 (m, 8H), 5,56 (m, 1H), 6,0 (s, 2H), 6,50 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,96 (d, 1H). RMN 31P (CDCl3) 5: 31,3. TH 2871
Partiendo de 3-(trifluorometil)fenol (73 mg). RMN 1H (CDCl3) 5: 1,58 (d, 3H), 1,95-2,25 (m, 8H), 5,59 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,15-7,50 (m, 5H), 7,99 (d, 1H). RMN 31P (CDCl3) 5: 31,5.
TH 2872
Partiendo de 4-cianofenol (54 mg) RMN 1H (CDCl3) 5: 1,58 (d, 3H), 1,97-2,25 (m, 8H), 5,65 (m, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,65 (d, 2H), 8,05 (d, 1H). RMN 31P (CDCl3) 5: 31,5.
TH 2873
Material de partida con 4-metoxifenol (56 mg). RMN 1H (CDCI3) 5: 1,54 (d, 3H), 1,95-2,19 (m, 8H), 3,83 (s, 3H), 5,53 (m, 1H), 6,90-6,97 (m, 3H), 7,0 (d, 2H), 7,13 (dd, 1h), 7,93 (d, 1H). RMN 31P (CDCl3) 5: 31,2.
TH 2874
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 58,13-8,11 (dd, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,30 (t, 1H), 6,62-6,59 (dd, 1H), 6,33 (t, 1H), 5,72 (m, 1H), 2,18-2,12 (m, 8H), 1,60 (m, 3H).
TH 2875
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 58,08 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,3 (m, 2H), 6,63 (d, 1H), 6,30 (t, 1H), 5,12 (d, 2H), 2,18-2,12 (m, 8H).
TH 2876
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 58,08 (d, 2H), 7,40-7,00 (m, 5H), 5,12 (d, 2H), 4,40 (c, 2H), 2,18-2,12 (m, 8H), 1,60 (t, 3H). TH 2877
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 58,43-8,38 (m, 2H), 7,98 (d, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,33-7,25 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 5,12 (d, 1H), 2,18-2,12 (m, 8H).
TH 2878
RMN 1H (CDCI3) 58,25 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,52 - 7,46 (m, 1H), 7,3 - 7,1 (m, 2H), 6,7 - 6,6 (m, 1H), 5,8 - 5,7 (m, 1H), 2,25 - 2 (m, 8H), 1,67 (d, 3H).
TH 2880
RMN 1H (CDCI3) 58,05 - 7,8 (m, 3H), 7,4 - 7,3 (m, 2H), 7,1 - 6,9 (m, 2H), 5,75 (s, 2H), 5,7 - 5,5 (m, 1H), 2,2 - 1,9 (m, 8H), 1,56 (d, 3H).
TH 2881
RMN 1H (CDCI3) 58,05 - 7,7 (m, 3H), 7,4 - 7,3 (m, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,2 - 7,0 (m, 2H), 5,7 - 5,5 (m, 1H), 2,72 (s, 6H), 2,2 - 1,9 (m, 8H), 1,61 (d, 3H).
TH 2883
Partiendo de 4-(metilsulfonil)fenol (78 mg). RMN 1H (CDCI3) 5: 1,62 (d, 3H), 2,01-2,22 (m, 8H), 3,07 (s, 3H), 5,67 (m, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 8,05 (d, 1H). RMN 31P (CDCI3) 5: 31,5.
TH 2884
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 5: 8,00-7,93 (m, 1H), 7,62-7,60 (m, 1H), 7,48-7,34 (m, 2H), 7,20-7,11 (m, 2H), 5,52­ 5,48 (m, 1H), 2,94-2,83 (m, 3H), 2,14-1,95 (m, 8H), 1,55 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
TH 2885
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 5: 7,94-7,91 (m, 1H), 7,41-7,36 (m, 2H), 7,28-7,18 (m, 2H), 7,01-6,94 (m, 2H), 5,56­ 5,53 (m, 1H), 3,06-2,88 (m, 6H), 2,15-1,96 (m, 8H), 1,54-1,52 (m, 3h).
TH 2887
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 58,08 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 5,12 (d, 1H), 2,18­ 2,12 (m, 8H).
TH 2888
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 57,94 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,54 (dd, 1H), 6,02 (s, 2H), 5,12 (d, 1H), 2,18-2,12 (m, 8H).
TH 2889
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 57,98 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,07 (m, 3H), 5,13 (d, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 2,18-2,12 (m, 8H).
TH 2890
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 58,31 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,35-7,23 (m, 3H), 7,01 (s, 1H), 5,14 (d, 2H), 2,58 (s, 3H), 2.20- 2,10 (m, 8H).
TH 2891
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 58,27 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,35-7,23 (m, 3H), 7,01 (s, 1H), 5,80 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2.20- 2,10 (m, 8H), 1,55 (d, 3H).
TH 2892
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 57,97 (d, 1H), 7,94 (s a, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,97-6,94 (dd, 1H), 5,14 (d, 2H), 2,20-2,10 (m, 8H).
TH 2893
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 57,97 (d, 1H), 7,94 (s a, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,97-6,949dd, 1H), 5,60 (m, 1 h ), 2,20-2,10 (m, 8h ), 1,66-1,58 (d, 3H).
TH 2895
RMN 1H (CDCI3) 5: 1,95-2,18 (m, 8H), 3,83 (s, 3H), 5,09 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 6,89-6,96 (m, 3H), 7,13 (d, 1H), 7,94 (d, 1H). RMN 31P (CDCI3) 5: 32,2.
TH 2896
RMN 1H (CDCI3) 5: 2,05-2,22 (m, 8H), 5,08 (d, 2H), 6,71 (d, 2H), 6,88-6,93 (m, 3H), 7,10 (d, 1H), 7,93 (d, 1H). RMN 31P (CDCI3) 5: 32,2.
TH 2898
RMN 1H (CDCI3) 58,05 - 7,98 (m, 3H), 7,87 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,1 (d, 2H), 5,7 - 5,5 (m, 1H), 2,2 - 1,98 (m, 8H), 1,61 (d, 3H).
TH 2899
RMN 1H (CDCI3) 58,1 - 7,9 (m, 3H), 7,85 (d, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,15-7,05 (m, 3H), 5,16 (d, 2H), 2,2 - 2,08 (m, 8H).
TH 2900
RMN 1H (CDCI3) 58,98 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,3 - 7,2 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 5,65 - 5,55 (m, 1H), 2,2 - 1,96 (m, 8H), 1,58 (d, 3H).
TH 2902
RMN 1H (CDCI3) 58,05 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,09 (d, 2H), 5,7 - 5,5 (m, 1H), 4,5 - 4,3 (m, 1H), 2,7 (d, 3H), 2,22 - 2,02 (m, 8h), 1,63 (d, 3H).
TH 2903
RMN 1H (CDCI3) 58,05 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,09 (d, 2H), 5,21 (d, 2H), 4,5 - 4,4 (m, 1H), 2,7 (d, 3H), 2,25 - 2,1 (m, 8H).
TH 2904
RMN 1H (CDCI3) 58,06 (d, 2H), 8,01 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,3 - 7,2 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,09 (d, 2H), 5,65 - 5,55 (m, 1H), 2,2 - 1,96 (m, 8H), 1,59 (d, 3H).
TH 2906
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 5: 8,01 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,21 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 5,18 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 2,25-2,17 (m, 8H).
TH 2908
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 5: 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (s, 1 H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,60-5,58 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 2,19 - 2,02 (m, 8H), 1,58 (d, J = 6,4 Hz, 3H). TH 2909
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 5: 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30-7,28 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 7.04 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,14 (a, 1H), 5,64-5,59 (m, 1H), 3,02 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 2,20-2,00 (m, 8H), 1,58 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
TH 2911
Partiendo de 4-(metilsulfonil)fenol (120 mg). RMN 1H (CDCI3) 5: 2,10-2,28 (m, 8H), 3,08 (s, 3H), 5,23 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,93 (d, 2H), 8,07 (d, 1H). RMN 31P (CDCI3) 5: 32,3.
TH 2912
Partiendo de N-(4-hidroxi-fenil)-metanosulfonamida (115 mg). RMN 1H (CDCI3) 5: 1,58 (d, 3H), 2,0-2,22 (m, 8H), 3,0 (s, 3H), 5,58 (m, 1H), 6,97-7,11 (m, 3H), 7,22-7,32 (m, 3H), 7,94 (d, 1H). RMN 31P (CDCI3) 5: 31,5.
TH 2913
Partiendo de N-(4-hidroxi-fenil)-trifluorometanosulfonamida (145 mg). RMN 1H (CDCI3) 5: 1,57 (d, 3H), 2,01-2,22 (m, 8H), 2,97 (s, 3H), 5,58 (m, 1H), 6,98 (d, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,97 (d, 1H). RMN 31P (CDCI3) 5: 31,5. RMN 19F (CDCI3) 5: -76,0.
TH 2914
RMN 1H (CDCI3) 58,15 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,62 - 5,52 (m, 1H), 2,2 - 1,96 (m, 8H), 1,56 (d, 3H).
TH 2915
RMN 1H (CDCI3) 58,16 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,26 - 7,16 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 5,14 (d, 1H), 2,2 - 1,96 (m, 8H).
TH 2916
RMN 1H (CDCI3) 58,04 (d, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,08 - 7,02 (m, 2H), 7,02 - 6,94 (m, 4H), 5,7 - 5,62 (m, 1H), 2,22 - 2,02 (m, 8H), 1,61 (d, 3H).
TH 2917
RMN 1H (CDCI3) 58,0 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,9 (d, 1H), 5,62 - 5,52 (m, 1H), 4,03 (3, 3H), 2,2 - 1,94 (m, 8H), 1,56 (d, 3H).
TH 2918
RMN 1H (CDCI3) 58,01 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,04 (s, 2H), 6,91 (dd, 1H), 5,62 - 5,13 (d, 2H), 4,03 (3, 3H), 2,2 - 2,02 (m, 8H).
TH 2919
RMN 1H (CDCI3) 57,97 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,22 - 7,14 (m, 2H), 6,94 (s, 1H), 5,62 -5.5 (m, 1H), 4,12 (3, 3H), 2,16 - 1,92 (m, 8H), 1,53 (d, 3H).
TH 2920
RMN 1H (CDCI3) 57,98 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,22 - 7,1 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 5,6 - 5,4 (m, 1H), 3,9 (3, 3H), 2,16 - 1,94 (m, 8H), 1,52 (d, 3H).
TH 2921
RMN 1H (CDCI3) 57,98 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,22 - 7,1 (m, 2H), 6,94 (s, 1H), 5,6 - 5,07 (d, 2H), 3,9 (3, 3H), 2,16 - 2,05 (m, 8h), 1,52 (d, 3h).
TH 2922
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 58,08 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,77 (t, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,40 (dd, 2H), 7,21 (s, 1H), 5,22 (d, 2H), 2,23-2,12 (m, 8H).
TH 2923
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 5: 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,31 (dd, J = 1,2, 8,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,62-5,60 (m, 1H), 2,18-2,00 (m, 8H), 1,58 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
TH 2924
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 5: 8,0 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,34-7,20 (m, 3H), 5,60 - 5,50 (m, 1H), 2,20-2,10 (m, 4H), 2,04-1,96 (m, 4H), 1,59 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
TH 2925
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 5: 9,05 (s, 1H), 8,50 (s, 2H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 5,64-5,60 (m, 1H), 2,22-2,05 (m, 8H), 1,60 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
TH 2926
Partiendo de N-(4-hidroxi-fenil)-dorometanosulfonamida (133 mg). RMN 1H (CDCI3) 5: 2,08-2,21 (m, 8H), 4,48 (s, 2H), 5,16 (d, 2h), 7,03 (d, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,98 (d, 1H). RMN 31P (CDCl3) 5: 32,1. TH 2927
Partiendo de 4-cianofenol (144 mg). RMN 1H (CDCI3) 5: 2,12-2,28 (m, 8H), 5,23 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,67 (d, 2H), 8,07 (d, 1H). RMN 31P (CDCI3) 5: 32,3.
TH 2928
RMN 1H (CDCI3) 58,01 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,08 (s, 1H), 5,6 - 5,4 (m, 1H), 2,85 (3, 3H), 2,18 - 1,94 (m, 8H), 1,56 (d, 3H).
TH 2929
RMN 1H (CDCI3) 58,01 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,6 - 5,12 (d, 2H), 2,85 (3, 3H), 2,2 - 2,05 (m, 8H).
TH 2930
RMN 1H (CDCI3) 57,99 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,6 - 5,5 (m, 1H), 2,85 (3, 3H), 2,18 - 1,94 (m, 8H), 1,57 (d, 3H).
TH 2931
RMN 1H (CDCI3) 57,99 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,26 - 7,16 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 5,12 (d, 2H), 2,84 (3, 3H), 2,16 - 2,02 (m, 8H).
TH 2932
RMN 1H (CDCI3) 58,02 (d, 1H), 7,28-7,16 (m, 2H), 7,07 (t, 2H), 6,87 (s, 1H), 5,6 - 5,5 (m, 1H), 2,18 - 1,96 (m, 8H), 1,55 (d, 3H).
TH 2933
RMN 1H (CDCI3) 58,94 (d, 1H), 8,92 - 8,88 (m, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,34 (d, 1H), 5,7 - 5,6 (m, 1H), 2,22 - 2,0 (m, 8H), 1,63 (d, 3H).
TH 2934
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 58,25-8,23 (m, 2H), 8,08 (d, 2H), 7,43-7,40 (dm, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,20-7,07 (dd, 2H), 5,24 (d, 2H), 2,21-2,15 (m, 8H).
TH 2935
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 57,42-7,40 (dd, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,20-7,07 (2, 2H), 5,66 (m, 1H), 2,18­ 2,12 (m, 8H), 1,6 (d, 3H).
TH 2937
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 57,98 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,14 (s, 1H), 6,95 (s a, 1H), 5,17 (d, 2H), 2,9 (2, 3H), 2,18-2,12 (m, 8H).
TH 2938
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 57,93 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,08 (d, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,18-2,12 (m, 8H).
TH 2939
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 57,91 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 6,86 (d, 2H), 6,60 (s a, 1H), 5,18 (d, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,18-2,12 (m, 8H).
TH 2940
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 58,02 (d, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,25 (s, 1H), 5,20 (d, 2H), 3,02 (d, 3H), 2,18-2,12 (m, 8H).
TH 2941
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 58,02 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,47 (d, 2H), 5,15 (d, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,18-2,12 (m, 8H).
TH 2942
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 58,08 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,38 (dt, 1H), 7,22 (dd, 2H), 7,21 (s, 1H), 5,68 (m, 1H), 2,23-2,12 (m, 8H), 1,54 (d, 3H).
TH 2944
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 5: 8,11 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 2,0, 11,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,76-5,71 (m, 1H), 2,27-2,07 (m, 8H), 1,66 (d, J = 10,4 H, 3H). TH 2945
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 5: 9,00 (s, 1H) 8,05 (d, J = 11,2 1H), 7,98 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 6,0, 11,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,06 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,0 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,62-5,60 (m, 1H), 2,18-1,92 (m, 8H), 1,57 (d, J = 8,8 Hz, 3H).
TH 2946
Partiendo de N-(4-hidroxi-fenil)-metanosulfonamida (150 mg). RMN 1H (CDCI3) 5: 2,11-2,20 (m, 8H), 3,02 (s, 3H), 5,16 (d, 2H), 7,02-7,07 (m, 3H), 7,23-7,29 (m, 3H), 7,99 (d, 1H). RMN 31P (CDCI3) 5: 32,1.
TH 2947
Partiendo de 3-hidroxi-2-fenilacrilonitrilo (88 mg). RMN 1H (CDCI3) 5: 1,66 (d, 3H), 2,03-2,26 (m, 8H), 5,65 (m, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,47-7,62 (m, 3H), 7,72 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,01 (d, 1H).
TH 2948
Partiendo de 2-hidroxiimino-2-fenilacetonitrilo (97 mg). RMN 1H (CDCI3) 5: 2,18-2,32 (m, 8H), 5,28 (m, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,51-7,64 (m, 3H), 7,76 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 8,06 (d, 1H).
TH 2949
Partiendo de 1-fenil-1-etanona oxima (90 mg). RMN 1H (CDCI3) 5: 2,16-2,29 (m, 8H), 2,59 (s, 3H), 5,22 (d, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,44-7,49 (m, 3H), 7,75-7,79 (m, 2H), 7,91 (d, 1H), 8,02 (d, 1H).
TH 2950
Partiendo de 3-(metilsulfonil)fenol (78 mg). RMN 1H (CDCI3) 5: 1,60 (d, 3H), 2,01-2,20 (m, 8H), 3,06 (s, 3H), 5,63
(m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,30-7,38 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,02 (d, 1H). RMN 31P (CDCI3) 5:
31,5. TH 2951
Partiendo de 3-(metilsulfonil)fenol (113 mg). RMN 1H (CDCI3) 5: 2,12-2,22 (m, 8H), 3,07 (s, 3H), 5,19 (d, 2H), 7,18
(s, 1H), 7,30-7,38 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,04 (d, 1H). RMN 31P (CDCI3) 5: 32,3.
TH 2952
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 5: 8,98 (s, 1H), 8,15 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 8,05 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,50 (dd, J = 3,6, 12,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 6,0, 11,6 Hz, 1h ), 7,32 (dd, J = 3,6, 8,0 Hz, 1H), 7,28-7,27 (m, 2H), 7,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,62-5,60 (m, 1H), 2,20-1,94 (m, 8H), 1,59 (d, J = 8,8 Hz, 3H).
TH 2954
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 5: 8,11 (d, J = 10,0 Hz, 1H0, 9,02 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,74
(d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,60-7,50 (m, 1H), 7,45 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 2,0, 11,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J =
10,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,60-5,50 (m, 1H), 2,12-2,00 (m, 4H), 1,96 - 1,84 (m, 4H), 1,52 (d, J = 8,8 Hz, 3H).
TH 2955
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 5: 8,02 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,92-7,85 (m, 2H), 7,74 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,54-7,46 (m, 2H), 7,49 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,30-7,22 (m, 2H), 7,08 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,62-5,46 (m, 1H), 2,18-1,92 (m, 8H), 1,57
(d, J = 8,8 Hz, 3H).
TH 2956
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 5: 8,82 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,75­ 7,55 (m, 4H), 7,33 (dd, J = 2,0, 11,2 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,62-5,58 (m, 1H), 2,20-1,96 (m, 8h), 1,60 (d, J = 9,2 Hz, 3H).
TH 2957
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 5: 8,82 (s, 1H), 8,17 (dd, J = 2,0, 11,2 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,89-7,86 (m, 1H), 7,43-7,33 (m, 4H), 7,27-7,26 (m, 1H), 5,62-5,58 (m, 1H), 2,22-2,00 (m, 8H), 1,62 (d, J = 8,4 Hz, 3H).
TH 2958
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 5: 8,00 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,63-7,56 (m, 4H), 7,46 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 7,38 (d, J =
9,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 10,8 Hz, 1h), 7,13 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 7,09 (s, 1h), 5,16 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 2,24-2,08
(m, 8H).
TH 2960
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 57,98 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,43 (t, 2H), 7,24 (t, 1H), 7,04 (d, 2H), 5,42
(d, 2H), 2,23-2,12 (m, 8H).
TH 2961
Partiendo de 1-fenil-1-etanona oxima (81 mg). RMN 1H (CDCI3) 5: 1,64 (d, 3H), 2,16-2,29 (m, 8H), 2,56 (s, 3H), 5,62 (m, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,44-7,49 (m, 3h), 7,75-7,79 (m, 2H), 7,92 (d, 1H), 8,04 (d, 1H).
TH 2966
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 5: 8,09 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,75
(d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,60-7,43 (m, 3H), 7,16 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,05 (d, J
= 10,0 Hz, 2H), 2,10-1,90 (m, 8H).
TH 2967
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 5: 9,00 (dd, J = 2,0, 6,0 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 10,4 Hz, 2H), 7,48 (dd, J = 5,6, 11,2 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,05 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 2,20-2,02 (m, 8H).
TH 2968
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 5: 8,02 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,94-7,82 (m, 2H), 7,78-7,72 (m, 1H), 7,54-7,38 (m, 3H), 7,32-7,20 (m, 2H), 7,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 2,12-2,05 (m, 8H).
TH 2969
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 5: 8,83 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,76­ 7,52 (m, 4H), 7,32 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 5,18 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 2,16-2,09 (m, 8H).
TH 2970
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 5: 8,84 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,89
(d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,40-7,33 (m, 4H), 7,26 (s, 1H), 5,20 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 2,23-2,10 (m, 8H).
TH 2971
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 5: 8,96 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 12,0 H 5,17 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 8,09-8,03 (m, 2H), 7,51 (dd, J = 3,6, 12,0 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 5,6, 11,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,31-7,27 (m, 1H), 7,13-7,12 (m, 1H), 5,17 (d, J = 10,8 Hz, 2h ), 2,16-2,08 (m, 8H).
TH 2972
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 5: 7,96-7,93 (m, 1H), 7,41-7,36 (m, 1H), 7,26-7,23 (m, 1H), 7,18-7,15 (m, 1H), 7,10­ 7,09 (m, 1H), 7,05-7,02 (m, 2H), 5,58-5,54 (m, 1H), 3,80-3,40 (m, 8h), 2,10-1,98 (m, 8H), 1,56 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
TH 2973
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 5: 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,22-7,20 (m, 1H), 7,18-7,03 (m, 3H), 5,16-5,14 (m, 1H), 3,80-3,35 (m, 8H), 2,18-2,10 (m, 8H), 1,58 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
TH 2974
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 57,93 (d, 1H), 7,32-7,20 (m, 8H), 7,02 (d, 2H), 6,96 (s, 1H), 5,10 (d, 2H), 3,48 (s, 3H), 2.17- 2,00 (m, 8H).
TH 2978
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 57,93 (d, 1H), 7,32-7,20 (m, 8H), 7,02 (d, 2H), 6,96 (s, 1H), 5,30 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 2.17- 2,00 (m, 8H), 1,56 (d, 3H).
TH 2980
Partiendo de 2-(metilsulfonil)fenol (78 mg). RMN 1H (CDCI3) 5: 1,64 (d, 3H), 2,03-2,25 (m, 8H), 3,06 (s, 3H), 5,65 (m, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,13-7,35 (m, 3H), 7,50 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H).
TH 2981
Partiendo de 2-(metilsulfonil)fenol (113 mg). RMN 1H (CDCI3) 5: 2,10-2,28 (m, 8H), 3,08 (s, 3H), 5,23 (d, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,13-7,35 (m, 3H), 7,50 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H).
TH 2982
Partiendo de 3-[(piperidin-1-il)carbonil]fenol (123 mg). RMN 1H (CDCI3) 5: 1,52 (a, 2H), 1,58 (d, 3H), 1,67 (a, 4H), 2,00-2,20 (m, 8H), 3,33 (a, 2H), 3,68 (a, 2H), 5,59 (m, 1H), 7,03-7,07 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,97 (d, 1H). RMN 31P (CDCI3) 5: 31,2.
TH 2983
Partiendo de 3-[(piperidin-1-il)carbonil]fenol (135 mg). RMN 1H (CDCI3) 5: 1,51 (a, 2H), 1,66 (a, 4H), 2,10-2,20 (m, 8H), 3,32 (a, 2H), 3,68 (a, 2h ), 5,14 (d, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,07-7,09 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,98 (d, 1H). RMN 31P (CDCI3) 5: 32,0.
TH 2984
RMN 1H (CDCI3) 57,99 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,3 - 7,24 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,12 - 7,06 (m, 2H), 5,65 - 5,55 (m, 1H), 3,62 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 2,22 - 1,85 (m, 12H), 1,58 (d, 3H).
TH 2985
RMN 1H (CDCI3) 57,98 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,29 - 7,24 (m, 1H), 7,2 - 15 (m, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,1 - 7,0 (m, 2H), 5,65 - 5,55 (m, 1H), 3,6 - 3,45 (m, 2H), 3,3 - 3,2 (m, 2H), 2,22 - 2 (m, 8H), 1,57 (d, 3H) 1,46 - 1,4 (m, 6 H).
TH 2991
RMN 1H (CDCI3) 57,99 (d, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,5 - 7,42 (m, 4H), 7,38 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,38 (dt, 1 h ), 5,65 - 5,55 (m, 1H), 2,16 - 1,92 (m, 8H), 1,57 (d, 3H).
TH 2992
RMN 1H (CDCI3) 57,96 (d, 1H), 7,3 - 7,22 (m, 3H), 7,2 - 7,14 (m, 2H), 7,07 - 7,0 (m, 3H), 7,08-6,9 (m, 3H), 5,65 -5,55 (m, 1H), 2,22 - 2,0 (m, 8H), 1,58 (d, 3H).
TH 2993
RMN 1H (CDCI3) 58,0 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,14 (dd, 3H), 7,06 (d 1H), 5,65 - 5,55 (m, 1H), 4,3 - 3,9 (m, 4H), 3,2 - 2,9 (m, 4H), 2,22 - 2,02 (m, 8H), 1,62 (d, 3H).
TH 3028
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 57,84 (d, 1H), 7,54-7,49 (m, 3H), 7,40-7,22 (m, 6H), 7,11 (dd, 1H), 7,01 (dd, 1H), 6,71 (d, 1H), 5,42 (m, 1H), 2,12-1,90 (m, 8H), 1,44 (d, 3H).
TH 3029
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 57,85 (d, 1H), 7,54-7,49 (m, 3H), 7,40-7,22 (m, 6H), 7,11 (dd, 1H), 7,01 (dd, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,00 (d, 2H), 2,14-2,03 (m, 8H).
TH 3030
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 57,92 (d, 1H), 7,15 (t, 3H), 6,94 (t, 3H), 5,53 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,18-1,96 (m, 8H), 1,53 (d, 3H).
TH 3031
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 57,92 (d, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,13 (d, 1H), 6,95-6,93 (m a, 3H), 5,08 (d, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,18-2,05 (m, 8H).
TH 3032
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 57,98 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,30-7,22 (m, 5H), 7,15 (s, 1H), 7,10 (d, 2H), 5,6 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,22-2,00 (m, 8H), 1,60 (d, 3H).
TH 3033
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 57,98 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,26-7,20 (m, 5H), 7,12 (s, 1H), 7,09 (d, 2H), 5,15 (d, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,22-2,00 (m, 8H).
TH 3034
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 57,94 (d, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,16 (d, 1H), 6,99 (t, 3H), 5,56 (m, 1H), 2,18-1,96 (m, 8H), 1,57 (d, 3H), 1,34 (s, 9H).
TH 3035
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 57,95 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,00-6,99 (m, 3H), 5,11 (d, 2H), 2,18-2,08 (m, 8H), 1,33 (s, 9H).
TH 3036
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 58,01 (d, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,31 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 5,62 (m, 1H), 2,20-2,00 (m, 8h ), 1,59 (d, 3H).
TH 3037
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 58,01 (d, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,31 (dd, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 5,17 (d, 2H), 2,20­ 2,00 (m, 8H).
TH 3040
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 5: 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62-7,57 (m, 4H), 7,46 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,13-7,11 (m, 3H), 5,61-5,58 (m, 1H), 2,22-1,81 (m, 8H), 1,58 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm.
TH 3041
RMN 1H (CDCI3) 57,99 (d, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,25 (dd, 1H), 7,14 - 7,09 (m, 3H), 5,65 -5,55 (m, 1H), 2,2 - 1,98 (m, 8H), 1,59 (d, 3H).
TH 3042
RMN 1H (CDCI3) 57,99 (d, 1H), 7,58 - 7,5 (m, 4H), 7,24 (dd, 1H), 7,18 - 7,09 (m, 5H), 5,65 - 5,55 (m, 1H), 2,2 -1,98 (m, 8H), 1,59 (d, 3H).
TH 3045
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 5: 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62-7,57 (m, 4H), 7,46 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,13-7,11 (m, 3H), 5,61-5,58 (m, 1H), 2,22-1,81 (m, 8H), 1,58 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm.
TH 3050
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 5: 8,66 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49-7,47 (m, 2H), 7,28-7,27 (m, 1H), 7,15-7,13 (m, 3H).
Ejemplo 2. Ensayos de citotoxicidad en línea celular de tumor humano in vitro.
Los datos de proliferación in vitro sobre la línea celular de tumor humano de cáncer pulmonar no microcítico H460 se presentan anteriormente en la tabla de compuestos. Los valores de CI50 se presentan en micromolar y son el resultado de la exposición del compuesto a diversas concentraciones durante 2 h seguido de una etapa de lavado y la adición de medio reciente seguido de crecimiento y tinción de la viabilidad celular y comparación con un control tratado solamente con medio.
Específicamente, se sembraron células en crecimiento exponencial a una densidad de 4 x 103 células por pocillo en una placa de 96 pocillos y se incubaron a 37 °C en un 5 % de CO2 , 95 % de aire y un 100 % de humedad relativa durante 24 horas antes de la adición de compuestos de ensayo. Los compuestos se solubilizaron en DMSO al 100 % en 200 veces la concentración de ensayo final deseada. En el momento de la adición del fármaco, los compuestos se diluyeron adicionalmente en 4 veces la concentración final deseada con medio completo. Se añadieron alícuotas de 50 |jl de compuesto a concentraciones especificadas a pocillos de microvaloración que ya contenían 150 |jl de medio, produciendo la concentración final de fármaco señalada. Después de la adición del fármaco, las placas se incubaron durante 2 horas adicionales a 37 °C, un 5 % de CO2 , 95 % de aire y un 100 % de humedad relativa, después el fármaco se eliminó por lavado y se añadió medio reciente y las placas se incubaron durante 70 h más a 37 °C, un 5 % de CO2 , 95 % de aire y un 100 % de humedad relativa. Al final de esta incubación, las células viables se cuantificaron usando el ensayo AlamarBlue. La concentración de fármaco que produjo inhibición del crecimiento del 50 % (CI50) se calculó usando el programa informático Prism (Irvine, CA), y los resultados se enumeraron en la tabla.
Los datos de H460 anteriores demuestran un efecto antitumoral sustancial con inhibición hasta niveles nanomolares bajos para diversos compuestos para una exposición de solamente 2 h.
También se ensayó TH 2870 en diferentes líneas de células cancerosas usando los materiales y procedimientos siguientes. Tampón de lisado celular 10* (Cell Signaling Technology, Cat. n.° 9803); combinado de inhibidor de proteasa para tejidos de mamífero (Sigma, Cat. n.° P8340); combinados de inhibidor de fosfatasa para serina/treonina fosfatasas y L-isozimas de fosfatasas alcalinas (Sigma, Cat. n.° P0044); combinados de inhibidor de fosfatasa para tirosina proteína fosfatasas, fosfatasas ácidas y alcalinas (Sigma, Cat. n.° P5726); kit de BCA (Thermo, Cat. n.° 23225); anticuerpo primario, anticuerpos monoclonal de ratón contra AKR1C3 (clon NP6.G6.A6; Sigma-Aldrich); anticuerpo primario, a-tubulina (clon B-5-1-2; Sigma-Aldrich); anticuerpo secundario, de cabra anti-IgG de ratón conjugado con HRP (A4416; Sigma-Aldrich) se usaron. Las células se pasaron dos generaciones en buenas condiciones y se digirieron. El número apropiado de células se inoculó en placas de cultivo celular de 6 cm y se incubaron a 37 °C, un 5 % de CO2 durante una noche. Cuando las células creciendo hasta un 80 % de densidad, la placa de retiró de la estufa de incubación. El medio se aspiró, se lavó dos veces con PBS helado y se retiró el PBS residual. Se añadió un volumen apropiado de lisado celular 1* helado y se incubó en hielo durante 10 minutos. El lisado celular se transfirió a tubos de microcentrifugadora enfriados en hielo, 4 °C, 12000 rpm y se centrifugaron durante 15 minutos. El sobrenadante se transfirió a otro tubo de microcentrifugadora. Los lisados celulares se diluyeron mediante lisados celulares 10* y se les añadió combinado de inhibidor de proteasa para tejidos de mamífero (Sigma, n.° P8340), combinados de inhibidor de fosfatasa para serina/treonina fosfatasas y L-isozimas de fosfatasas alcalinas, combinados de inhibidor de fosfatasa para tirosina proteína fosfatasas, fosfatasas ácidas y alcalinas. El kit de cualificación de proteína BCA para la cuantificación de proteínas se usó con lisado celular 1* para diluir el lisado celular hasta la misma concentración. Se añadieron muestras correspondientes en tampón de carga-SDS 5*, se calentaron hasta 85 °C durante 10 minutos y se centrifugaron brevemente. Las muestras se reservaron a -20 °C o se usaron directamente para electroforesis de proteínas. Las muestras se reservaron a -20 °C o se usaron directamente para electroforesis de proteínas. Esas muestras se sometieron a electroforesis de acuerdo con la práctica habitual, se transfirieron a una membrana, se aplicaron los anticuerpos primarios y después los anticuerpos secundarios de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se usó el sistema de imágenes de láser infrarrojo Odyssey para leer las señales.
Los resultados se muestran a continuación en las figuras 1 y 2 y se enumeran en las siguientes tablas:
Tabla: La sensibilidad de TH2870 se correlaciona con la expresión de AKR1C3 en células de cáncer de hí ado
Figure imgf000033_0001
T l : n i ili TH2 7 n lín l l r n r r
Figure imgf000033_0002
Ejemplo 3. Modelos de xenoinjerto de tumor humano in vivo y actividad antitumoral.
Cuatro modelos antitumorales de xenoinjerto humano que utilizan los modelos de cáncer pulmonar no microcítico H460, cáncer pulmonar no microcítico A549, melanoma A375 y carcinoma de células renales 786-O se usaron para demostrar la eficacia de los compuestos proporcionados en el presente documento en 9 estudios.
Se usaron ratones atímicos hembra homocigóticos sin patógenos específicos (nu/nu, Charles River Laboratories). A los ratones se les dio alimento y agua ad libitum y se alojaron en jaulas Micro-Isolator. Se identificaron los animales de cuatro a seis semanas de edad mediante microchips (Locus Technology, Manchester, MD, EE. UU.) en el momento de los experimentos. Todos los estudios en animales fueron aprobados por el Comité Institucional sobre Cuidados y Uso de Animales de Threshold Pharmaceuticals, Inc.
Todas las líneas celulares fueron de la American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD, EE. UU.). Las células se cultivaron en el medio sugerido con suero bovino fetal al 10 % y se mantuvieron en un entorno humidificado de un 5 % de CO2 a 37 °C.
Las células se mezclaron con Matrigel (al 50 % con la excepción de un 30 % en H460) y se implantaron por vía subcutánea 0,2 ml por ratón en la zona del costado de los animales. Cuando el tamaño del tumor alcanzó 100-150 250 mm3, los ratones se asignaron aleatoriamente a los grupos experimentales o de vehículo con 10 ratones/grupo y se inició el tratamiento (día 1). Los compuestos ensayados se formularon en DMSO al 5 % en D5W. Las pautas empleadas en los ejemplos incluyen i.p., QDx5/sem (5 días con tratamiento, 2 días sin tratamiento) como un ciclo, para un total de 2 ciclos; i.p., una vez; i.p., semanalmente para un total de 3 semanas; e i.v., semanalmente durante 3 semanas. Se midieron el crecimiento del tumor y el peso corporal dos veces a la semana. Se calculó el volumen del tumor como (longitud x anchura2)/2. La eficacia del fármaco se evaluó como inhibición del crecimiento del tumor (ICT) y retardo en el crecimiento del tumor (RCT). La ICT se definió como (1-AT/AC) x 100, donde AT/AC presentaba la relación del cambio en la media (o mediana, si la variación dentro del grupo era relativamente grande) del volumen del tumor del grupo tratado y del grupo de control. El RCT se calculó como los días adicionales para que el tumor tratado alcanzara 500 mm3 o 1000 mm3 en comparación con el grupo de control. Los animales se eliminaron selectivamente cuando el tamaño del tumor individual alcanzó más de 2000 mm3 o la media del volumen del tumor superó 1000 mm3 en el grupo. Los datos se expresan como la media ± ETM. Se usó análisis unidireccional de la varianza con prueba de comparación a posteriori de Dunnett (GraphPad Prism 4) o prueba de la t de Student bilateral para el análisis. Un nivel de P <0,05 se consideró estadísticamente significativo.
Ejemplo 4. Resultados de eficacia in vivo:
Ejemplo 4-A.
Los compuestos proporcionados en el presente documento se ensayaron en modelos de xenoinjerto de tumor humano in vivo y se compararon con antineoplásicos convencionales tales como gemcitabina, nab-paclitaxel. Los experimentos a continuación demuestran los efectos antitumorales de un compuesto proporcionado en el presente documento sobre tumor de xenoinjerto de cáncer pulmonar no microcítico H460. El compuesto se dosificó de la siguiente manera: dosificación i.p. diariamente: 5 dosis, después 2 días sin tratamiento, después 5 dosis más empezando en tumores de 100 mm3 en el día 1 (mediana del volumen del tumor de 10 animales por grupo). Se contempla que, en algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento se activan mediante enzimas humanas, pero no enzimas de ratón. Los efectos antitumorales y la seguridad de administración se ilustran gráficamente en las figuras 3-20 a continuación.
Figure imgf000034_0001
Antes de este estudio, se ensayó TH 2768 en ratones CD1 para su toxicidad en el mismo protocolo de dosificación que el estudio de eficacia (i.p. diariamente 5 días con tratamiento, 2 días sin tratamiento y 5 días con tratamiento). Se determinó una dosis tolerada máxima donde el promedio de pérdida de peso de los ratones fue de menos de un 5 % y ningún ratón perdió más de un 20 %. Esta dosis se usó entonces para el posterior estudio de eficacia. En el estudio de H460, el efecto antitumoral de TH-2768 como monoterapia es superior al efecto de gemcitabina.
Ejemplo 4-B.
Se determinaron los efectos antitumorales de los compuestos proporcionados en el presente documento en un modelo de xenoinjerto de cáncer pulmonar no microcítico A 549 en comparación con un antineoplásico, tiotepa. La dosificación fue de la siguiente manera. Dosificación i.p. diariamente: 5 dosis, después 2 días sin tratamiento, después 5 dosis más empezando en tumores de 110 mm3 en el día 1 (promedio del volumen del tumor de 10 animales por grupo). Los efectos antitumorales y la seguridad de administración se ilustran gráficamente a continuación.
Figure imgf000034_0002
Las dosis se seleccionaron haciendo, en primer lugar, un ensayo de toxicidad en ratones CD1 como se describe anteriormente. Los compuestos se ensayaron frente a tiotepa.
Ejemplo 4-C.
Este estudio empleó un modelo de xenoinjerto de tumor humano de melanoma A375 y diversos compuestos proporcionados en el presente documento se compararon con tiotepa y el fármaco antimelanoma autorizado, nab-Paclitaxel. Los efectos antitumorales y la seguridad de administración se ilustran gráficamente a continuación.
Figure imgf000035_0002
Ejemplo 4-D.
Los compuestos se ensayaron en otro modelo A549. Los compuestos se dosificaron de la siguiente manera. Dosificación i.p. diariamente: 5 dosis, después 2 días sin tratamiento, después 5 dosis más empezando en tumores de 100 mm3 en el día 1 (promedio del volumen del tumor de 10 animales por grupo). Los efectos antitumorales y la seguridad de administración se ilustran gráficamente a continuación.
Figure imgf000035_0001
Ejemplo 4-E.
El compuesto TH-2768 se ensayó en un modelo de carcinoma de células renales 786-O. El compuesto se dosificó de la siguiente manera. Dosificación i.p. diariamente: 5 dosis, después 2 días sin tratamiento, después 5 dosis más empezando en tumores de 220 mm3 en el día 1 (promedio del volumen del tumor de 10 animales por grupo). Los efectos antitumorales y la seguridad de administración se ilustran gráficamente a continuación.
Figure imgf000035_0003
Ejemplo 4-F.
Los compuestos TH-2953 y TH-3040 se ensayaron en un modelo H460. Los compuestos se dosificaron de la siguiente manera. Se administró i.p. una dosis dependiente de TH-2953 una vez, de 6,25 a 100 mg/kg, en comparación con i.p. diariamente: 5 dosis, después 2 días sin tratamiento, después 5 dosis más empezando en tumores de 100 mm3 en el día 1 (promedio del volumen del tumor de 10 animales por grupo). TH-3040 se administró i.p. una vez. Los efectos antitumorales y la seguridad de administración se ilustran gráficamente a continuación.
Figure imgf000036_0002
Ejemplo 4-G.
Los compuestos TH-3040 y TH-3045 se ensayaron en un modelo H460. Los compuestos se dosificaron de la siguiente manera. Se administró i.p. una dosis dependiente de TH-3040 o TH-3045 semanalmente durante 3 semanas, de 5 a 45 mg/kg empezando en tumores de 100 mm3 en el día 1 (promedio del volumen del tumor de 10 animales por grupo). Los efectos antitumorales y la seguridad de administración se ilustran gráficamente a continuación.
Figure imgf000036_0003
Ejemplo 4-H.
El compuesto TH-3040 se ensayó en un modelo H460. El compuesto se dosificó de la siguiente manera: 5 o 1,5 mg/kg, i.p., semanalmente durante 3 semanas en tumores de 100 mm3 en el día 1 (promedio del volumen del tumor de 10 animales por grupo), en comparación con nab-Paclitaxel. Los efectos antitumorales y la seguridad de administración se ilustran gráficamente a continuación.
Figure imgf000036_0001
Ejemplo 4-1.
El compuesto TH-2870 se ensayó en un modelo H460. El compuesto se dosificó de la siguiente manera. 1,5, 5 o 15 mg/kg, i.v., semanalmente durante 3 semanas en tumores de 250 mm3 en el día 1 (promedio del volumen del tumor de 10 animales por grupo), en comparación con docetaxel. Los efectos antitumorales y la seguridad de administración se ilustran gráficamente a continuación.
Figure imgf000037_0001
Tomados en conjunto, estos estudios demuestran eficacia antitumoral significativa en 4 líneas de células tumorales diferentes con respecto a antineoplásicos convencionales.
Ejemplo 5. Farmacocinética y activación de TH 2870 por la aldoceto reductasa, AKR1C3.
Se diluyó AKR1C3 humana recombinante hasta 25 |jg/ml en solución salina tamponada con fosfato (PBS), pH 7,4 (37 °C), que contenía NADPH 2 mM. Se añadió TH2870 o progesterona (control positivo) en metanol al 30 %/agua al 70 % a la mezcla de reacción a una concentración final de 5 jM y se incubó a 37 °C durante 120 minutos. En diversos momentos hasta 120 min, se tomaron 50 j l de la mezcla de reacción y se añadieron 200 j l de propranolol que contenía acetonitrilo como patrón interno, se mezclaron con agitadora vorticial y se centrifugaron durante 10 min. El sobrenadante resultante (5 j l) se inyectó en un LC/MS/MS para la cuantificación del % de TH2870 y progesterona restante. Los compuestos se ensayaron por duplicado.
Tiempo % restante
min______ TH2870 Progesterona
0 100 % 100 %
15 0,232 % 70,8 %
30 0,0101 % 49,2 %
60 0,00 % 20,1 %
90 0,00 % 10,6 %
120 0,00 % 6,40 %
Los datos anteriores demuestran la rápida desaparición de TH2870 en presencia de AKR1C3 mientras que el sustrato conocido, progesterona, se reduce lentamente.
Se determinó la farmacocinética de TH2870 en ratones CD-1 después de una sola dosis intravenosa en embolada (5 mg/kg) y una sola dosis intraperitoneal (10 mg/kg).
Figure imgf000037_0002
La farmacocinética de TH2870 se determinó en ratones Mouse/Nu-Foxn 1nu NU/NU con modelos de xenoinjerto de tumor humano A549 (pulmonar no microcítico), A375 (melanoma) y 786-O (células renales) después de una sola dosis intraperitoneal de 20 mg/kg. Las concentraciones de TH2870 en el cerebro, hígado y tumor fueron solamente una fracción de las concentraciones en plasma, variando entre un 0,79 % (cerebro) y un 32,6 % (hígado). En los modelos de xenoinjerto A375 y 786-O, las concentraciones de TH2660 fueron ~24-29 veces y ~15-19 veces mayores en tumor e hígado que TH2870, lo que sugiere activación preferente de TH2870 en el tumor en comparación con el hígado. En el xenoinjerto A549, hubo una activación incluso mayor de TH2870 en tumor en comparación con el hígado de ~148 veces y ~13 veces, respectivamente.
Figure imgf000038_0003
La farmacocinética de TH2873, TH2883, TH2888, TH2890, TH2901 y TH2926 se determinó en ratones CD-1 después de una sola dosis intraperitoneal.
Figure imgf000038_0001
La farmacocinética de TH2660, el metabolito activo, después de una sola dosis intraperitoneal de TH2873, TH2883, TH2888, TH2890, TH2901 y TH2926 se muestra a continuación.
Figure imgf000038_0002
La farmacocinética de TH2953 se determinó en ratones Mouse/Nu-Foxn 1nu NU/NU con dos modelos de xenoinjerto de tumor humano pulmonar no microcítico,
Figure imgf000038_0005
La farmacocinética de TH2660, el metabolito activo, después de una sola dosis intraperitoneal de TH2953 se muestra a continuación.
Figure imgf000038_0004
A549 y H460, después de una sola dosis intraperitoneal de 10 y 40 mg/kg para A549 y 10 mg/kg para H460. Las concentraciones de TH2953 en el cerebro, hígado y tumor fueron de un 55,0-73,8 %, un 297-541 % y un 2,08-8,34 % de las concentraciones en plasma en el xenoinjerto de tumor A549. En el modelo de xenoinjerto H460, las concentraciones de TH2660 fueron ~9,6 veces y ~2 veces mayores en tumor e hígado que TH2953, lo que sugiere activación preferente de TH2953 en el tumor en comparación con el hígado. En el xenoinjerto A549, la activación preferente de TH2953 fue más pronunciada ya que las concentraciones de TH2660 en el tumor eran ~5-7 veces mayores que para TH2953, mientras que fueron solamente ~13-15 % en el hígado.
Debe entenderse que, aunque la presente invención se ha divulgado específicamente mediante determinados aspectos, realizaciones y rasgos característicos opcionales, los expertos en la materia pueden recurrir a modificación, mejora y variación de dichos aspectos, realizaciones y rasgos característicos opcionales, y que dichas modificaciones, mejoras y variaciones se consideran dentro del alcance de esta divulgación.
Las invenciones se han descrito ampliamente y de forma genérica en el presente documento. También forman parte de la invención cada una de las especies y agrupamientos subgenéricos más restringidos que están dentro de la divulgación genérica. Además, cuando los rasgos característicos o aspectos de la invención se describen en términos de grupos de Markush, los expertos en la materia reconocerán que la invención también se describe de esta manera en términos de cualquier miembro individual o subgrupo de miembros del grupo de Markush.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000039_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de cada uno de los mismos, en la que
X10 es O, S, SO o SO2 ;
A es arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 15 miembros o -N=CR1R2;
cada R1 y R2 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8 , arilo C6-C10, heterociclo de 4 a 15 miembros, heteroarilo de 5 a 15 miembros;
cada X, Y y Z es independientemente hidrógeno, CN, halo, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , cicloalquilo C3-C8 , arilo C6-C10, heterociclo de 4 a 15 miembros, heteroarilo de 5 a 15 miembros, éter, -CONR13R14 o -NR13COR14;
R es hidrógeno, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10, heterociclo de 4 a 15 miembros, heteroarilo de 5 a 15 miembros, éter, -CONR13R14 o -NR13COR14; cada R13 y R14 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8 , arilo C6-C10, heterociclo de 4 a 15 miembros, heteroarilo de 5 a 15 miembros o éter
T es OP(Z1)(NR30CH2CH2Cl)2 , OP(Z1)(NR30CH2CH2Br)2 , OP(Z1)(NR302)(N(CH2CH2X1)2), OP(Z1)(N(CH2)2)2 u OP(Z1)(N(CH2CH2Cl)2)2 , en donde cada R30 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 o 2 grupos R30 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterociclilo de 5 a 7 miembros, Z1 es O o S, y X1 es Cl, Br u OMs; y
en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclo, heteroarilo, éter están opcionalmente sustituidos.
2. El compuesto de la reivindicación 1 de fórmula I-A:
Figure imgf000039_0002
en la que las variables restantes se definen como en la reivindicación 1 anteriormente.
3. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que T es OP(Z1)(NHCH2CH2Cl)2 , OP(Z1)(NHCH2CH2Br)2 , OP(Z1)(NH2)(N(CH2CH2X1)2), OP(Z1)(N(CH2)2)2 u OP(Z1)(N(CH2CH2Cl)2)2 , en donde X1 se define como en la reivindicación 1.
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que T es OP(O)(N(CH2CH2))2 , OP(O)(NHCH2CH2Cl)2 , OP(O)(NHCH2CH2Br)2 u OP(O)(NH2)(N(CH2CH2Cl)2).
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que Z es hidrógeno; X es hidrógeno; o Y es hidrógeno o halo.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que A es arilo C6-C10 opcionalmente sustituido.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que A es fenilo opcionalmente sustituido.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que A es heteroarilo de 5 a 15 miembros opcionalmente sustituido.
9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y 8, en el que A es piridilo opcionalmente sustituido.
10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que A es -N=CR1R2 donde R1 y R2 se definen como en la reivindicación 1.
11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que R es hidrógeno o alquilo C1-C6.
12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que R es metilo.
13. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es
Figure imgf000040_0001
14. Un compuesto seleccionado de
Figure imgf000040_0002
y
15. Una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 y al menos un excipiente o un vehículo farmacéuticamente aceptables.
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