ES2893001T3 - Nuevos derivados de dihidropiranopirimidinona y su uso - Google Patents

Abstract

Un compuesto representado por la Fórmula química 1, un tautómero del mismo, un estereoisómero del mismo y su mezcla, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en donde, X es CHR4; Y es N o C; 1 es 1; R1 es hidrógeno, hidroxilo o alquilo C1-6 {en la presente descripción, si Y es N, R1 es nulo}; R2 es **(Ver fórmula)** R4 es hidrógeno; m es 0; n es 1, 2 o 3; cada uno de R5 es independientemente -Z-(CH2) p-R6, halo o hidroxialquilo C1-6; Z es -O- o nulo; p es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; R6 es hidrógeno, hidroxilo, -OR8, -O-(C=O)-R8, -(C=O)-R8, -(C=O)OR8, -NR9R10, dihidroxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6 sin sustituir u opcionalmente sustituido con hidroxilo, cicloalquilo C3-7, heterociclilo, arilo o heteroarilo C5-10; R8 es hidrógeno, alquilo C1-6, aminoalquilo C1-6 o heterociclilo; cada uno de R9 y R10 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o alquilo C1-3-cicloalquilo C3-6; cada uno de los heteroarilos es un anillo único o condensado de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O, S y una de sus combinaciones, y cada uno de los heterociclilos es un anillo único o condensado de 3 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O, S y una de sus combinaciones; uno o más de un hidrógeno de cada uno de los cicloalquilos y heterociclilos pueden estar sin sustituir o sustituidos con hidroxilo, oxo, halo, ciano, nitro, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, formilo, alquilformilo C1-6, carboxi, alquilcarboxi C1-6, amino, alquilamino C1-6, di(alquilo C1-6)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo C1-6 o di(alquilo C1-6)carbamoilo; y uno o más de un hidrógeno de cada uno de los arilos y heteroarilos pueden estar sin sustituir o sustituidos con hidroxilo, oxo, halo, ciano, nitro, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6, pirazinilo, formilo, alquilformilo C1-6, carboxi, alquilcarboxi C1-6, amino, alquilamino C1-6, di(alquilo C1-6)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo C1-6, di(alquilo C1-6)carbamoilo o alquilsulfonilo C1-6.

Description

DESCRIPCIÓN

Nuevos derivados de dihidropiranopirimidinona y su uso

[Campo técnico]

La presente invención se refiere a un nuevo derivado de dihidropiranopirimidinona, un tautómero del mismo, un estereoisómero del mismo y su mezcla, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y una composición farmacéutica para prevenir o tratar una enfermedad relacionada con la tanquirasa, que contiene lo mismo que un ingrediente activo; uso de los mismos; y un método para tratar o prevenir una enfermedad relacionada con la tanquirasa mediante el uso del mismo.

[Antecedentes de la técnica]

La tanquirasa humana pertenece a la familia de las proteínas poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) que consiste en 17 miembros que comparten un dominio PARP catalítico.

Las proteínas de la familia PARP son dianas terapéuticas prometedoras. PARP1 y PARP2 juegan un papel en las respuestas al daño del ADN y los inhibidores de PARP sensibilizan a las células cancerosas para las terapias con medicamentos y radiación. Además, PARP1 se ha relacionado con otras enfermedades que incluyen inflamación, muerte de células neuronales e isquemia. Las tanquirasas (TNKS1 y TNKS2), que comparten una gran similitud de secuencia con PARP1, también son dianas terapéuticas emergentes. Las tanquirasas se conocieron inicialmente como reguladores de la actividad de la telomerasa y están involucradas en las respuestas al daño del ADN y la señalización de Wnt (Wahlbert y otros, 2012, Nat. Biotechnol., 30(3): 283-288).

La familia de proteínas tanquirasa consiste en la tanquirasa 1 (TNKS1) y la tanquirasa 2 (TNKS2), que comparten un 85% de identidad de aminoácidos. Se estudiaron las funciones biológicas tanto de la tanquirasa 1 como de la tanquirasa 2 en ratones modificados genéticamente que carecen de tanquirasa 1 y/o tanquirasa 2 de ratón. Los ratones deficientes de tanquirasa 2 se desarrollaron normalmente y no mostraron cambios detectables en la longitud de los telómeros, pero sí mostraron una disminución significativa en el peso corporal total que podría reflejar un papel de la tanquirasa 2 en el metabolismo de la glucosa o las grasas. No se detectaron defectos en el mantenimiento de la longitud de los telómeros en los ratones deficientes de tanquirasa 1. Sin embargo, en los ratones con doble silenciamiento que carecían tanto de la tanquirasa 1 como de la tanquirasa 2, se observó letalidad embrionaria en el día embrionario 10 (Chiang y otros, 2008, PLoS One, 3(7): e2639).

Mientras tanto, una característica clave de la vía Wnt/p-catenina es la proteólisis regulada del efector p-catenina corriente abajo por el complejo de destrucción de la p-catenina. Los componentes principales de un complejo de destrucción de la p-catenina son poliposis adenomatosa coli (APC), axina y GSK3a/p. En ausencia de activación de la vía Wnt, la p-catenina citosólica se fosforila constitutivamente y se dirige a la degradación. Tras la estimulación con Wnt, se disocia un complejo de destrucción de la p-catenina, lo que conduce a la acumulación de p-catenina en el núcleo y la transcripción de genes que responden a la vía Wnt.

Recientemente se ha descubierto que, en la vía Wnt/p-catenina, un inhibidor de tanquirasa inhibe selectivamente la transcripción mediada por p-catenina al promover la degradación de p-catenina a través de la estabilización de axina (Huang y otros, 2009, Nature, 461(7264): 614-620).

La activación inapropiada de la vía, mediada por la sobreexpresión de proteínas Wnt o mutaciones que afectan a los componentes del complejo de destrucción de la p-catenina, lo que conduce a la estabilización de la p-catenina, se ha observado en muchos cánceres, por ejemplo, cáncer de colon, cáncer gástrico, carcinoma hepatocelular, cáncer de mama, meduloblastoma, melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, adenocarcinoma de páncreas y cáncer de próstata (Waaler y otros, 2012, Cancer Res., 72(11): 2822-2832). En particular, las mutaciones truncadas de un APC supresor de tumores son las alteraciones genéticas más prevalentes en los carcinomas colorrectales (Miyaki y otros, 1994, Cancer Res., 54: 3011-3020). Además, se han identificado mutaciones Axin1 y Axin2 en pacientes con hepatocarcinomas y carcinomas colorrectales (Taniguchi y otros, 2002, Oncogene, 21: 4863-4871; Liu y otros, 2000, Nat. Genet., 26: 146-147). Estas mutaciones somáticas dan como resultado la estabilización independiente de Wnt de la p-catenina y la activación constitutiva de la transcripción mediada por p-catenina. Además, la actividad de la vía Wnt desregulada también se ha implicado en muchas otras enfermedades no cancerosas, que incluyen osteoporosis, osteoartritis, enfermedad renal poliquística, fibrosis pulmonar, diabetes, esquizofrenia, enfermedades vasculares, enfermedades cardíacas, enfermedades proliferativas no oncogénicas, enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, etc.

Las terapias que se dirigen a y pueden corregir la desregulación de la vía de señalización Wnt se han relacionado con afecciones tales como defectos de densidad ósea, enfermedad coronaria, enfermedad de Alzheimer de aparición tardía, vitreorretinopatía exudativa familiar, angiogénesis retiniana, tetra-amelia, regresión y virilización del conducto de Mueller, síndrome de Serkal, diabetes tipo 2, síndrome de Fuhrmann, displasia esquelética, hipoplasia dérmica focal y defectos del tubo neural. Aunque la introducción se ha centrado en la relevancia de la señalización de Wnt en el cáncer, la vía de señalización de Wnt es de fundamental importancia en una amplia gama de enfermedades humanas, no estando necesariamente limitada a los ejemplos proporcionados anteriormente con fines ilustrativos.

Mientras tanto, se ha informado recientemente que los niveles de axina intracelular están influenciados por miembros de la familia de la poli (ADP-ribosa) polimerasa tanquirasa-1 y tanquirasa-2 (también conocida como PARP5a y PARP5b) (Nature Chemical Biology, 2009, 5: 100; Nature, 2009, 461: 614). Las enzimas tanquirasas son capaces de poli-ADP ribosilar (PARsilar) la axina, que marca esta proteína para la posterior ubiquitinación y degradación proteasomal. Por tanto, se esperaría que, en presencia de un inhibidor de la actividad catalítica de la tanquirasa, la concentración de proteína axina aumentaría, que resulta en una mayor concentración del complejo de destrucción, disminución de la concentración de p-catenina intracelular no fosforilada y disminución de la señalización de Wnt. También se esperaría que un inhibidor de la tanquirasa-1 y -2 tuviera un efecto sobre otras funciones biológicas de las proteínas tanquirasa (por ejemplo, protección del extremo del cromosoma (telómero), capacidad de respuesta a la insulina y ensamblaje del huso durante la mitosis) (Chang y otros, 2005, Biochem. J., 391: 177-184; Chi y otros, 2000, J. Biol. Chem., 275: 38437-38444; Bae y otros, 2003, J. Biol. Chem., 278: 5195­ 5204). Shultz y otros (J. Med, Chem. (2013) vol. 56, núm. 16, páginas 6495-6511) describe derivados de dihidropiranopirimidinona como inhibidores de tanquirasa. Lau y otros, (Cancer Res. (2013) vol. 73, no. 10, páginas 3132-3144) describe un inhibidor de la tanquirasa para su uso en el tratamiento de enfermedades como el cáncer y la esclerosis múltiple.

Un nuevo agente terapéutico que puede usarse para cánceres y afecciones hiperproliferativas. En particular, está aumentando la necesidad de desarrollar inhibidores de tanquirasa que modulen la actividad de Wnt.

[Descripción]

[Problema técnico]

Un objeto de la presente invención es un nuevo compuesto que inhibe la actividad de la tanquirasa, un tautómero del mismo, un estereoisómero del mismo y su mezcla, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar un proceso para su producción.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto de la presente invención, un tautómero del mismo, un estereoisómero del mismo y su mezcla, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una composición farmacéutica para prevenir o tratar una enfermedad relacionada con la tanquirasa, que contiene lo mismo que un ingrediente activo.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar un uso del mismo para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar un agente para una enfermedad relacionada con la tanquirasa.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar un método de prevención o tratamiento con un agente para una enfermedad relacionada con la tanquirasa que comprende la administración de una cantidad eficaz de una composición farmacéutica terapéutica de la presente invención.

[Solución técnica]

Como resultado, los presentes inventores intentaron estudiar para lograr el objetivo y encontraron que los derivados de dihidropiranopirimidinona recién diseñados y sintetizados pueden inhibir o regular la actividad de la tanquirasa y han completado la presente invención:

Derivados de dihidropiranopirimidinona

La presente invención proporciona un compuesto representado por la Fórmula química 1, un tautómero del mismo, un estereoisómero del mismo y su mezcla, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde

X es CHR⁴ ;

Y es N o C;

l es ¹ ;

R¹ es hidrógeno, hidroxilo o alquilo C^1-6 {en la presente descripción, si Y es N, R¹ es nulo};

R² es

R⁴ es hidrógeno,

m es ⁰ ;

n es 1, 2 o 3;

cada uno de R⁵ es independientemente -Z-(CH²) p-R6, halo, hidroxialquilo C^1-6,

Z es -O- o nulo;

p es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o ⁶ ;

q es ⁰ , ¹ o ² ;

R6 es hidrógeno, hidroxilo, -OR8, -O-(C=O)-R8, -(C=O)-R8, -(C=O) OR8, -NR⁹R¹⁰, dihidroxialquilo C^1.6, haloalquilo C^1.6 sin sustituir u opcionalmente sustituido con hidroxi, cicloalquilo C^3-7, heterociclilo, arilo o heteroarilo C^5-10;

R8 es hidrógeno, alquilo C^1-6, aminoalquilo C^1.6 o heterociclilo;

cada uno de R⁹ y R¹⁰ es independientemente hidrógeno, alquilo C^1-6 o alquilo C^1-3-cicloalquilo C^3-6;

cada uno de los heteroarilos es un anillo simple o fusionado de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O, S y una de sus combinaciones, y cada uno de los heterociclos es un anillo simple o fusionado de 3 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O, S y una de sus combinaciones;

uno o más hidrógenos de cada uno de los cicloalquilos y heterociclilos pueden estar sin sustituir o sustituidos con hidroxilo, oxo, halo, ciano, nitro, alquilo C^1-6, hidroxialquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alcoxi C^1-6, formilo, alquilformilo C^1-6, carboxi, alquilcarboxi C^1-6, amino, alquilamino C^1-6, di(alquilo C^1-6)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo C^1-6 o di(alquilo C^1-6)carbamoilo; y

uno o más hidrógenos de cada uno de los arilos y heteroarilos pueden estar sin sustituir o sustituidos con hidroxilo, oxo, halo, ciano, nitro, alquilo C^1-6, alcoxi C^1-6, hidroxialquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, pirazinilo, formilo, alquilformilo C^1-6, carboxi, alquilcarboxi C^1-6, amino, alquilamino C^1-6, di(alquilo C^1-6)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo C^1.6, di(alquilo C^1-6)carbamoilo o alquilsulfonilo C^1.6.

De acuerdo con una modalidad de la invención, en la Fórmula química anterior,

X es CHR⁴ ;

Y es N o C;

l es ¹ ;

R¹ es hidrógeno, hidroxilo {en la presente descripción, si Y es N, R¹ es nulo};

R² es

R⁴ es hidrógeno;

m es ⁰ ;

n es 1, 2 o 3;

cada uno de R⁵ es independientemente -Z-(CH²) p-R6, halo o hidroxialquilo C^1-6;

Z es -O- o nulo;

p es 0, 1, 2 o 3;

R6 es hidrógeno, hidroxilo, -OR8, -NR⁹R¹⁰, dihidroxialquilo C^1.6, heterociclilo o heteroarilo;

Rs es hidrógeno, alquilo C^1-6 o heterociclilo; y

cada uno de R⁹ y R¹⁰ es independientemente hidrógeno, alquilo C^1-6 o cicloalquilo C^3-6;

En la invención, cada uno de los arilos es fenilo o naftilo, preferentemente un fenilo, aunque no se limita a ellos;

Además, cada uno de los heteroarilos es tetrazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidilo, triazinilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiazoldiazolilo, furazanilo, oxazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo o azaindolilo, preferentemente tetrazolilo o imidazolilo, aunque no se limita a los mismos.

Además, cada uno de los heterociclilos pueden ser tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, dihidropiranilo, dioxanilo, ditianilo, dioxolanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirrolinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxotiomorfolinilo, dioxotetrahidrotiofenilo, dioxotiolanilo, oxopiperidinilo, oxopirrolidinilo u oxo-oxazolidinilo, preferentemente tetrahidrofuranilo, oxetanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, aunque no se limita a los mismos.

De acuerdo con una modalidad de la invención, el compuesto puede seleccionarse de un grupo que consiste en: 1) 2-(4-(2,6-difluoro-4-(2-metoxietoxi) fenil) piperazin-1-il)-7,8-dihidro-3H-pirano[4,3-d]pirimidin-4(5H)-ona;

2) 2-(4-(2,6-difluoro-4-(2-morfolinoetoxi) fenil) piperazin-1-il)-7,8-dihidro-3H-pirano[4,3-d]pirimidin-4(5H)-ona;

3) 2-(4-(2,6-difluoro-4-(2-(piperidin-1-il) etoxi) fenil) piperazin-1 -il)-7,8-dihidro- 3H-pirano[4,3-d]pirimidin-4(5H)-ona; 4) 2-(4-(2,6-difluoro-4-(2-hidroxietoxi) fenil) piperazin-1-il)-7,8-dihidro-3H-pirano[4,3-d]pirimidin-4(5H)-ona;

5) 2-(4-(4-(2,3-dihidroxipropoxi)-2,6-difluorofenil) piperazin-1-il)-7,8-dihidro-3H-pirano[4,3-d]pirimidin-4(5H)-ona; 6) 2-(4-(2,6-difluoro-4-((4-metilpiperazin-1-il) metil) fenil) piperazin-1-il)-7,8-dihidro-3H-pirano[4,3-d]pirimidin-4(5H)-ona;

7) 2-(4-(2,6-difluoro-4-(1-hidroxietil) fenil) piperazin-1-il)-7,8-dihidro-3H-pirano[4,3-d]pirimidin-4(5H)-ona;

8) 2-(4-(2,6-difluoro-4-(2-metoxietoxi) fenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)-7,8-dihidro-3H-pirano[4,3-d]pirimidin-4(5H)-ona; 10) 2-(4-(2,6-difluoro-4-(2-oxo-2-(piperidin-1-il) etoxi) fenil) piperazin-1-il)-7,8-dihidro-3H-pirano[4,3-d]pirimidin-4(5H)-ona;

11) 2-(4-(2,6-difluoro-4-(2-metoxietoxi) fenil) piperidin-1-il)-7,8-dihidro-3H-pirano[4,3-d]pirimidin-4(5H)-ona;

12) 2-(4-(4-(2-(dietilamino) etoxi)-2,6-difluorofenil) piperazin-1-il)-7,8-dihidro-3H-pirano[4,3-d]pirimidin-4(5H)-ona; 13) 2-(4-(4-(2-(1H-imidazol-1-il) etoxi)-2,6-difluorofenil) piperazin-1-il)-7,8-dihidro-3H-pirano[4,3-d]pirimidin-4(5H)-ona. También se describe, pero no se reivindica, un compuesto 9) 2-(4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il) piperidin-1-il)-7,8-dihidro-3H-pirano[4,3-d]pirimidin-4(5H)-ona.

El compuesto de Fórmula química 1 de la presente invención puede existir en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Una sal de adición de ácido formada por un ácido libre farmacéuticamente aceptable es útil como la sal. El término "sal farmacéuticamente aceptable" utilizado en la presente invención se refiere a cualquier sal de adición de ácido orgánico o inorgánico del compuesto representado por la Fórmula química 1 que se encuentra en una concentración que es relativamente no tóxica para un paciente y tiene una acción efectiva inofensiva, y los efectos secundarios adversos de la sal no contrarrestan los beneficios del compuesto.

La sal de adición de ácido se puede preparar de acuerdo con un método comúnmente empleado, por ejemplo, mediante la disolución del compuesto en una cantidad en exceso de una solución ácida acuosa y la precipitación de la sal mediante el uso de un disolvente orgánico miscible en agua, por ejemplo, metanol, etanol, acetona o acetonitrilo. Después de calentar el compuesto con un ácido equimolar o alcohol (por ejemplo, glicol monometiléter) en agua, la mezcla se puede secar por evaporación, o la sal precipitada se puede filtrar por succión.

Aquí, un ácido libre puede ser un ácido orgánico o un ácido inorgánico. Un ácido inorgánico tal como el ácido hidroclórico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido estánnico, etc., pueden usarse y, un ácido orgánico tal como el ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido maleico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido propiónico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido galacturónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido glucurónico, aspártico y, ácido ascórbico, ácido carbónico, ácido vanílico, o ácido hidroyódico, etc. pueden usarse, aunque no se limita a ellos.

Además, se puede preparar una sal metálica farmacéuticamente aceptable mediante el uso de una base. Una sal metálica alcalina o una sal metálica alcalinotérrea se puede obtener, por ejemplo, al disolver el compuesto en una cantidad excesiva de un hidróxido de metal alcalino o solución de hidróxido de metal alcalinotérreo, filtrar la sal del compuesto no disuelto y luego evaporar y secar el filtrado. Preferentemente, como sal metálica, la sal de sodio, potasio o calcio puede ser farmacéuticamente adecuada, aunque no se limita a ellos. Además, la sal de plata correspondiente a la misma se puede obtener mediante la reacción de la sal del metal alcalino o alcalinotérreo con una sal de plata apropiada (por ejemplo, nitrato de plata).

A menos que se especifique lo contrario, la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la presente invención incluye una sal ácida o básica plausible del compuesto de Fórmula química 1. Por ejemplo, la sal farmacéuticamente aceptable incluye sales de sodio, calcio y potasio que tienen un hidroxi. Además, las sales de hidrobromuro, sulfato, hidrogenosulfato, fosfato, hidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, acetato, succinato, citrato, tartrato, lactato, mandelato, metanosulfonato (mesilato) y p-toluenosulfonato (tosilato) que tienen un grupo amino pueden incluirse como otras sales farmacéuticamente aceptables. Pueden prepararse mediante métodos de preparación de sales conocidos en la técnica.

La sal farmacéuticamente aceptable del derivado de dihidropiranopirimidinona de la presente invención puede ser cualquier sal farmacéuticamente aceptable de derivados de dihidropiranopirimidinona que presenten actividad inhibidora contra la tanquirasa ¹ y/o la tanquirasa ² , que es equivalente a la de los compuestos derivados de dihidropiranopirimidinona, sin limitación.

Método sintético de los derivados de dihidropiranopirimidinona

El compuesto de Fórmula química 1 de la presente invención se puede sintetizar a partir de dihidro-2H-pirano-4(3H)-ona mediante una serie de reacciones. El siguiente esquema de reacción se presenta como un método de preparación ilustrativo del compuesto de la presente invención. Sin embargo, el método para preparar el compuesto de la presente invención no se limita al mismo y se puede emplear un método conocido en la técnica con la modificación apropiada, si es necesario.

Mediante el Esquema de Reacción 1 descrito más abajo, el 4-(benciloxi)-2-(metilsulfonil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina (⁸ ) puede ser sintetizado como intermediarios.

Dihidro-2H-pirano-4(3H)-ona (1) reacciona con NaH en presencia de dimetilcarbonato en DMF para introducir un grupo éster metílico (2). Preferentemente, la reacción se puede llevar a cabo de 0 °C a ta durante 3 h. El producto (2) reacciona con NH⁴OAc en MeOH para formar un derivado de pirano (3) en el que se introduce un grupo amino. Preferentemente, la reacción se puede llevar a cabo a ta durante 3 h. Luego, reacciona con isocianato de benzoilo en THF para formar un grupo tiourea (4), reacciona con KOH para inducir la ciclación. Preferentemente, la reacción se puede llevar a cabo entre 80 °C y 90 °C durante 1 h. El producto (5) reacciona con KOH y sulfato de dimetilo en agua purificada para introducir un grupo metilo (⁶ ) en la posición S selectivamente, reacciona con K²CO³ y bromuro de bencilo en DMF para introducir un grupo protector (7). Preferentemente, la reacción se puede llevar a cabo a ta durante 1 h. El producto (7) reaccionó con mCPBA en DCM, lo que causa así la oxidación del grupo metiltio. Por lo tanto, la dihidropiranopirimidina (⁸ ), una parte de una estructura original del compuesto de la presente invención puede obtenerse como forma fusionada de un dihidropirano, bencilo y una piridina sustituida con un grupo metanosulfonilo.

Después del intermediario (⁸ ) que constituye la estructura original del compuesto de la presente invención se sintetiza como se describió anteriormente, se introduce un sustituyente que reemplaza al grupo metanosulfonilo al llevar a cabo una o más reacción(es) conocidas en la técnica.

Por ejemplo, cuando el sustituyente que reemplaza al grupo metanosulfonilo es un grupo amina, el compuesto derivado de dihidropiranopirimidinona (^{1 0} ) ya que el compuesto objetivo de la presente invención puede obtenerse a partir del compuesto intermediario (⁸ ) por aminación de acuerdo con el siguiente esquema de reacción ² y, opcionalmente, se lleva a cabo una aminación seguida de desprotección si es necesario.

Preferentemente, la aminación se puede realizar mediante aminación del intermediario para reaccionar con un compuesto de amina que contiene un sustituyente adecuado para el compuesto diana deseado, en el solvente THF/EtOH. Preferentemente, la reacción se puede llevar a cabo a 120 °C durante 3 h a 4 h en un reactor de microondas.

Composiciones que comprenden compuestos derivados de dihidropiranopirimidinona, usos de los mismos, y métodos de prevención o tratamiento mediante el uso de los mismos

La presente invención proporciona una composición farmacéutica para tratar o prevenir una enfermedad relacionada con la tanquirasa, que contiene el compuesto de Fórmula química 1 a continuación, un tautómero del mismo, un estereoisómero del mismo y su mezcla, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.

En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto representado por la Fórmula química 1.

El compuesto de Fórmula química 1 de la presente invención, el tautómero del mismo, el estereoisómero del mismo y su mezcla, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden exhibir actividad de inhibición de las actividades de la tanquirasa 1, tanquirasa 2 o ambas.

Por lo tanto, la composición farmacéutica que contiene el compuesto de Fórmula química 1 de la presente invención como ingrediente activo, el tautómero del mismo, el estereoisómero del mismo y su mezcla, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede prevenir o tratar la enfermedad relacionada con la tanquirasa mediante la inhibición de la actividad de tanquirasa 1 y/o tanquirasa 2 y, por lo tanto, regula la proliferación de la muerte celular y/o la metástasis, puede usarse de manera útil para prevenir o tratar una enfermedad inducida por la actividad anormal de la tanquirasa 1 y/o la tanquirasa 2.

Específicamente, una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la presente invención como ingrediente activo puede usarse de manera útil para la prevención o el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en cáncer, esclerosis múltiple (EM), enfermedad cardiovascular, lesión en el sistema nervioso central y enfermedad inflamatoria.

El cáncer puede seleccionarse del grupo que consiste en un cáncer de cabeza, cuello, ojos, boca, garganta, esófago, bronquios, laringe, faringe, tórax, hueso, pulmones, colon, recto, estómago, próstata, vejiga, útero, cuello uterino, mama, ovarios, testículos u otros órganos reproductores, piel, tiroides, sangre, ganglios linfáticos, riñones, hígado, páncreas, cerebro o sistema nervioso central, un tumor sólido, un tumor de la sangre, etc. Preferentemente, la enfermedad relacionada con la tanquirasa que puede prevenirse o tratarse mediante el uso de la composición farmacéutica de la presente invención puede ser cáncer colorrectal que incluye cáncer de colon y cáncer de recto, cáncer de mama, cáncer de pulmón o neoplasia maligna hematológica, aunque no se limita a los mismos.

En la presente invención, el término "prevención" se refiere a cualquier acto para retrasar o inhibir la aparición, desarrollo y recurrencia de las enfermedades relacionadas con la tanquirasa mediante la administración de la composición de la presente invención, y el término "tratamiento" se refiere a cualquier acto para aliviar o mejorar los síntomas de las enfermedades mediante la administración de la composición de la presente invención.

La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede contener 0,1 % en peso a 75 % en peso, con mayor preferencia 1 % en peso a 50 % en peso, del compuesto representado por la Fórmula química 1, el tautómero del mismo, el estereoisómero del mismo y su mezcla, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo, basado en el peso total de la composición.

La composición de la presente invención puede contener además un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, y puede prepararse en diversas formulaciones que incluyen formulaciones orales tales como polvo, gránulos, tabletas, cápsulas, suspensión, emulsión, jarabe, aerosol, etc. solución de inyección estéril, etc., de acuerdo con los métodos comúnmente empleados. Puede administrarse por vía oral o por varias vías, incluidas las vías intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, rectal y tópica. Ejemplos del portador, excipiente, y diluyente adecuados pueden contener la composición puede incluir lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, xilitol, eritritol, maltitol, almidón, goma de acacia, alginato, gelatina, fosfato de calcio, silicato de calcio, celulosa, metilcelulosa, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, agua, hidroxibenzoato de metilo, hidroxibenzoato de propilo, talco, estearato de magnesio, aceite mineral, etc. Además, la composición de la presente invención puede contener además un relleno, un antiagregante, un lubricante, un agente humectante, una fragancia, un emulsionante, un conservante, etc.

Las formulaciones sólidas para administración oral pueden incluir tableta, píldora, polvo, gránulo, cápsula, etc. Estas formulaciones sólidas se pueden preparar mediante la mezcla de al menos un excipiente, por ejemplo, almidón, carbonato cálcico, sacarosa, lactosa, gelatina, etc., en la composición. Puede usarse un lubricante tal como estearato de magnesio y talco, además de un excipiente simple.

Las formulaciones líquidas para administración oral se pueden ejemplificar por suspensión, solución para aplicación interna, emulsión, jarabe, etc. Además de un diluyente simple comúnmente usado, como agua y parafina líquida, se pueden incluir varios excipientes tales como un agente humectante, un edulcorante, un aromático, un conservante, etc.

Las formulaciones para la administración parenteral pueden incluir soluciones acuosas estériles, soluciones no acuosas, suspensiones, emulsiones, liofilizados y supositorios. Como soluciones no acuosas y suspensiones pueden usarse propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales como aceite de oliva, ésteres inyectables tales como oleato de etilo, etc. Como base para el supositorio, se pueden utilizar Witepsol, macrogol, Tween 61, manteca de cacao, manteca de laurina, glicerogelatina, etc. Mientras tanto, las formulaciones inyectables pueden contener aditivos de uso común tales como un solubilizante, un agente isotonizante, un agente de suspensión, un emulsionante, un estabilizador, un conservante, etc.

La composición farmacéutica de la presente invención se administra en una cantidad farmacéuticamente efectiva. En la presente invención, el término "cantidad farmacéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad suficiente de un ingrediente para tratar una enfermedad a una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico, sin causar efectos secundarios. El nivel de dosificación efectivo puede determinarse en función del estado de salud del paciente, el tipo de enfermedad y la gravedad de la misma, la actividad del fármaco, la sensibilidad al fármaco, el método de administración, el tiempo de administración, la vía de administración, la tasa de excreción, el período de tratamiento, los fármacos usados en combinación o simultáneamente y otros factores bien conocidos en el campo médico. La composición de la presente invención puede administrarse como un agente terapéutico independiente o en combinación con otros agentes terapéuticos de forma secuencial o simultánea. Además, se puede administrar en forma de dosis única o multidosis. Es importante administrar una cantidad que pueda derivar los efectos máximos con la cantidad mínima sin efectos secundarios en consideración de todos los factores descritos anteriormente, que pueden ser fácilmente determinados por los expertos en la técnica.

Específicamente, la cantidad efectiva del compuesto en la composición de la presente invención puede variar en dependencia de la edad, sexo y peso corporal de un paciente. En general, se puede administrar una cantidad de 1 mg a 100 mg, preferentemente de 5 mg a 60 mg, por kg de peso corporal una vez al día, una vez cada dos días o 1 a 3 veces al día. Sin embargo, dado que la dosis de administración puede aumentarse o disminuirse en dependencia de la vía de administración, la gravedad de la enfermedad, el sexo, el peso corporal y la edad, etc., no limita el alcance de la presente invención de ninguna manera.

La presente invención también proporciona un método para prevenir o tratar una enfermedad relacionada con la tanquirasa de un sujeto, que incluye administrar el compuesto representado por la Fórmula química 1, el tautómero del mismo, el estereoisómero del mismo y su mezcla, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto que lo necesita.

En la presente invención, el término "sujeto" se refiere a un animal en el que ha ocurrido o es probable que ocurra una enfermedad relacionada con la tanquirasa, incluidos humano, mono, vaca, caballo, oveja, cerdo, pollo, pavo, codorniz, gato, perro, ratón, rata, conejo o conejillo de indias. La enfermedad puede prevenirse o tratarse efectivamente mediante la administración de la composición farmacéutica de la presente invención al sujeto. La composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar en combinación con un agente terapéutico existente.

En la presente invención, el término "administración" se refiere a la introducción de una sustancia deseada a un paciente de cualquier manera apropiada. La composición de la presente invención puede administrarse mediante cualquier vía de administración general siempre que pueda alcanzar un tejido diana. Por ejemplo, la composición puede administrarse por vía intraperitoneal, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intradérmica, oral, tópica, intranasal, intrapulmonar o rectal, aunque no se limita a ello. Además, la composición farmacéutica de la presente invención puede administrarse mediante cualquier aparato que pueda suministrar una sustancia activa a una célula diana. Los métodos y formulaciones de administración preferidos incluyen la inyección intravenosa, inyección subcutánea, inyección intradérmica, inyección intramuscular, inyección en bolo, etc. La inyección se puede preparar mediante el uso de soluciones a base de agua, como solución salina fisiológica, solución de Ringer, etc., o soluciones no basadas en agua, como aceites vegetales, ésteres de ácidos grasos superiores (por ejemplo, oleato de etilo), o alcoholes (por ejemplo, etanol, alcohol bencílico, propilenglicol, glicerina, etc.), y puede contener un excipiente farmacéutico como un estabilizador para prevenir la desnaturalización (por ejemplo, ácido ascórbico, bisulfito de sodio, pirosulfito de sodio, BHA, tocoferol, EDTA, etc.), un emulsionante, un tampón para el control del pH, un conservante para inhibir el crecimiento microbiano (por ejemplo, nitrato fenilmercúrico, timerosal, cloruro de benzalconio, fenol, cresol, alcohol bencílico, etc.), etc.

En la presente invención, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" usado en combinación con un ingrediente activo se refiere a una cantidad del compuesto derivado de dihidropiranopirimidinona, el tautómero del mismo, el estereoisómero del mismo y su mezcla, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es efectiva en prevenir o tratar una enfermedad diana.

Además del compuesto derivado de dihidropiranopirimidinona, el tautómero del mismo, el estereoisómero del mismo y su mezcla, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo, la composición farmacéutica de la presente invención puede comprender además un fármaco usado y conocido para la prevención o el tratamiento de una enfermedad en particular en dependencia del tipo de enfermedad a prevenir o tratar. Por ejemplo, cuando se usa para la prevención o el tratamiento de un cáncer, la composición puede contener, además, en adición al compuesto derivado de dihidropiranopirimidinona, el tautómero del mismo, el estereoisómero del mismo y su mezcla, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo, un conocido agente anticancerígenos. Además, se pueden usar otras terapias en combinación para tratar la enfermedad, que incluyen quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, trasplante de médula ósea, terapia de reemplazo de células madre, otras terapias biológicas, inmunoterapia, etc., aunque no se limitan a las mismas.

Ejemplos de agentes anticancerígenos que pueden estar contenidos en la composición farmacéutica de la presente invención incluyen un agente alquilante de ADN como mecloretamina, clorambucilo, fenilalanina, mostaza, ciclofosfamida, ifosfamida, carmustina (BCNU), lomustina (CCNU), estreptozotocina, busulfano, tiotepa, cisplatino y carboplatino; un antibiótico anticancerigéno tal como dactinomicina (actinomicina D), doxorrubicina (Adriamicina), daunorrubicina, idarrubicina, mitoxantrona, plicamicina, mitomicina C y bleomicina; y un alcaloide vegetal como vincristina, vinblastina, paclitaxel, docetaxel, etopósido, tenipósido, topotecán e iridotecán, etc., aunque no se limitan a los mismos.

Efectos ventajosos

Dado que un derivado de dihidropiranopirimidinona novedoso de la presente invención puede inhibir la tanquirasa 1 y/o la tanquirasa 2, puede usarse efectivamente para tratar o prevenir una enfermedad inducida por la sobreexpresión o hiperactivación de tanquirasas.

Mejor modo

En adelante, la constitución y efecto de la presente invención se describirá con más detalle a través de los siguientes Ejemplos. Sin embargo, los siguientes Ejemplos son únicamente para fines ilustrativos y el alcance de la presente invención no está limitado por estos ejemplos.

Ejemplo de preparación 1: 4-(benciloxi)-2-metilsulfonil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina (I-7) como un intermediario

Se preparó el 4-(benciloxi)-2-metilsulfonil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina (I-7) como intermediario para la síntesis de derivados de dihidropiranopirimidinona basándose en el siguiente esquema de reacción.

1.1. Metil 4-oxotetrahidro-2H-pirano-3-carboxilato (I-1)

A una mezcla de NaH (1,97 g, 44,96 mmol) en THF (100 ml) se le añadió gota a gota el dihidro-2H-pirano-4(3H)-ona (3 g, 29,96 mmol) en un baño de hielo. Después de agitar durante 20 min, se añadió carbonato de dimetilo (3,8 ml, 44,96 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 3 h. En una mezcla de éter dietílico/HCl 1 N se vertió la mezcla de reacción con agitación. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el producto deseado 1-1 (1,5 g) como un líquido amarillo.

1H NMR (300 MHz, CDCh) 511,752 (s, 1H), 4,267 (m, 2H), 3,863 (m, 2H), 3,783 (m, 2H), 3,758 (s, 3H), 2,393 (m, 2H), 1,851 (m, 2H).

1.2. Metil 4-amino-5,6-dihidro-2H-pirano-3-carboxilato (I-2)

A una solución del compuesto 1-1 (4,75 g, 30.03 mmol) en MeOH (60 ml) se añadió NH4OAc (6,95 g, 90,10 mmol). Después de mezclar durante 3 h a ta, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en DCM (300 ml). La mezcla resultante se lavó con agua (75 ml), se secó sobre Na²SO⁴ , se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto deseado 1-2 (4,72 g) como un sólido blanco.

1H NMR (300 MHz, CDCh) 57,610 (brs, 1H), 6,856 (brs, 1H), 4,126 (s, 3H), 3,647 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,538 (s, 3H), 2,249 (t, J = 5,7 Hz, 2H).

1.3. Metil 4-(3-benzoiltioureido)-5,6-dihidro-2H-pirano-3-carboxilato (I-3)

A una solución del compuesto 1-2 (4,72 g, 30,03 mmol) en THF (100 ml) se le añadió gota a gota el isotiocianato de benzoilo (4,84 ml, 36,04 mmol) a 0 °C. Después de agitar durante 4 h a ta, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se diluyó con MeOH (15 ml). La mezcla resultante se filtró para producir el producto deseado 1-3 (4,33 g) como un sólido amarillo.

LC-MS (ESI, m/z) = 319,1(M-H+).

1.4. 2-Tioxo-2,3,7,8-tetrahidro-1H-pirano[4,3-d]pirimidin-4(5H)-ona (I-4)

Una mezcla del compuesto 1-3 (8,74 g, 27,28 mmol) y KOH (3,06 g, 54,56 mmol) en una solución de EtOH al 50% (136 ml) se calentó a 85 °C mientras se agitaba durante 1 h. Luego, se dejó enfriar la mezcla de reacción a ta y se ajustó a pH 6 a pH 7 mediante la adición gota a gota de HCl 6 N. El precipitado se filtró y se secó para proporcionar el producto deseado 1-4 (3,8 g) como un sólido blanco.

LC-MS (ESI, m/z) = 183,1(M-H+).

1.5. 2-(metiltio)-7,8-dihidro-3H-pirano [4,3- d]pirimidin-4(5H)-ona (I-5)

A una mezcla del compuesto 1-4 (3,8 g, 20,63 mmol) y KOH (1,27 g, 22,69 mmol) en agua se le añadió gota a gota sulfato de dimetilo (1,88 ml, 20,63 mmol) durante 10 min a 0 °C. Después de agitar durante 30 min a ta, el precipitado se filtró para proporcionar el producto deseado I-5 (3,75 g) como un sólido blanco.

LC-MS (ESI, m/z) = 197. 1(M-H+).

1.6. 4-(benciloxi)-2-(metiltio)-7,8 -dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina (I-6)

A una solución del compuesto 1-5 (2,6 g, 13,17 mmol) y K2CO3(2,73 g, 19,76 mmol) en DMF (306 ml) se añadió gota a gota bromuro de bencilo (1,64 ml, 13,83 mmol). Después de agitar durante 1 h a ta, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera tres veces, se secó sobre Na2SO4, se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el producto deseado 1-6 (1,72 g) como un sólido blanco.

LC-MS (ESI, m/z) = 289,0 (M+H+).

1.7. 4-(benciloxi)-2-(metilsulfonil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina (I-7)

A una solución del compuesto 1-6 (2,46 g, 8,531 mmol) en DCM (28 ml) se le añadió en porciones mCPBA (4,42 g, 25,59 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a ta, se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa de NaHCO³ saturado. Las capas orgánicas se secaron sobre Na²SO⁴ y se concentraron para dar el producto deseado 1-7 (2,24 g) como un sólido blanco.

LC-MS (ESI, m/z) = 321,1 (M+H+).

Ejemplo de preparación 2: clorhidrato de 1-(2,6-difluoro-4-(2-metoxietoxi) fenil) piperazina (I-8a) y diclorhidrato de 1-(2,6-difluoro-4-(2-(piperidin-1 -il) etoxi) fenil) piperazina (I-8b)

terc-butil 4-(2,6-difluoro-4-hidroxifenil) piperazin-1-carboxilato (2 g, 6,363 mmol), 1-bromo-2-metoxietano (0,72 ml, 7,635 mmol) y K2CO3(2,64 g, 19,09 mmol) en DMF se calentó de 60 °C a 65 °C. Después de agitar durante 16 h, la mezcla se dejó enfriar a ta, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua tres veces. La capa orgánica se secó sobre Na²SO⁴ y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto deseado (2,39 g) como un sólido amarillo.

LC-MS (ESI, m/z) = 373,2(M+H+).

2.2- 1. Clorhidrato de 1-(2,6-difluoro-4-(2-metoxietoxi) fenil) piperazina

A una solución del compuesto (2,39 g, 6,363 mmol) obtenido en el Ejemplo de preparación 2.1 en DCM (2 ml) se le añadió HCl 4 M (8 ml). Después de agitar durante 2 h a ta, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se filtró con éter dietílico para proporcionar el producto deseado I-8a (1,96 g) como un sólido blanco. LC-MS (ESI, m/z) = 273,2(M+H+).

2.2- 2. Diclorhidrato de 1-(2,6-difluoro-4-(2-(piperidin-1-il) etoxi) fenil) piperazina

Después de la alquilación como se describe en el Ejemplo de preparación 1.1, se preparó el producto deseado mediante la eliminación del grupo de protección con el mismo método del Ejemplo de preparación 2.2-1.

LC-MS (ESI, m/z) = 326,2(M+H+).

Ejemplo de preparación 3: Clorhidrato de 3,5-difluoro-4-(piperazin-1-il) fenol

Mediante la eliminación del grupo de protección de terc-butil 4-(2,6-difluoro-4-hidroxifenil) piperazin-1-carboxilato, se preparó el producto deseado mediante un método similar al descrito en el Ejemplo de preparación 2.2-1.

LC-MS (ESI, m/z) = 215,1(M+H+).

Ejemplo de preparación 4: Diclorhidrato de 4-(2-(3,5-difluoro- 4-(piperazin-1-il)iloxi)etil)morfolina (I-9a), 2-(3,5-difluoro-4-(piperazin-1-il)fenoxi)N,N-diclorhidrato de dietiletanamina (I-9b) y clorhidrato de 1-(4-(2-(1H-imidazol-1-il)etoxi)-2,6-difluorofenil)piperazina (I-9c)

4.1 terc-butil 4-(4-(2-(benciloxi) etoxi)-2,6-difluorofenil) piperazin-1-carboxilato

Terc-butil 4-(2,6-difluoro-4-hidroxifenil) piperazin-1-carboxilato (1 g, 3,181 mmol), bencil-2-bromoetiléter (851 mg, 3,818 mmol) y K2CO3(1,32 g, 9,544 mmol) se disolvieron en DMF (6,4 ml). Después de agitar de 70 a 80 °C durante 2 h, la mezcla se enfrió a ta. Luego, la mezcla se diluyó con acetato de etilo seguido de lavado 3 veces con solución acuosa saturada de NaCl. La capa orgánica se secó sobre Na²SO⁴, se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto deseado (1,427 g) como un líquido amarillo.

LC-MS (ESI, m/z) = 449,2(M+H+).

4.2 terc-butil 4-(2,6-difluoro-4-(2-hidroxietoxi) fenil) piperazin-1-carboxilato

A una solución del compuesto (1,427 g, 3,181 mmol) obtenido en el Ejemplo de preparación 4.1 en MeOH (10,6 ml) se añadió Pd/C al 10% (428 mg). Después de agitar durante 2 h bajo hidrógeno gaseoso, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celita. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el producto deseado (1,14 g) como un sólido albaricoque.

LC-MS (ESI, m/z) = 359,1(M+H+).

4.3 terc-butil 4-(2,6-difluoro-4-(2-(tosigosa) etoxi) fenil) piperazin-1-carboxilato

Una mezcla del compuesto (1,14 g, 3,181 mmol) obtenido en el Ejemplo de preparación 4.2, 4-metilbenceno-1-cloruro de sulfonilo (909,8 mg, 4,722 mmol), TEA (504 mg, 7,953 mmol) y DmAp (97,2 mg, 0,057 mmol) en DCM (10,6 ml) se agitó a ta. Después de 3 h, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 0,5 N y con una solución acuosa de NaHCO³ saturado. La capa orgánica se secó sobre Na²SO⁴, se concentró bajo presión reducida y se filtró con éter dietílico para proporcionar el producto deseado (1,44 g) como un sólido blanco.

LC-MS (ESI, m/z) = 513,2(M+H+).

4.4. terc-butil 4-(2,6-difluoro-4-(2-morfolinoetoxi) fenil) piperazin-1-carboxilato

Una mezcla del compuesto (700 mg, 1,366 mmol) obtenido en el Ejemplo de preparación 4.3, morfolina (0,14 ml, 1,639 mmol) y Cs2CO3(1,11 g, 3,414 mmol) en DMF (4,6 ml) se calentó de 65 °C a 70 °C durante 17 h. Después de enfriar a ta, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera saturada tres veces. La capa orgánica se secó con Na²SO⁴) y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto deseado (583 mg) como un líquido amarillo.

LC-MS (ESI, m/z) = 428,2(M+H+).

4.5- 1 Diclorhidrato de 4-(2-(3,5-difluoro-4-(piperazin-1-il) fenoxi) etil) morfolina (I-9a)

Mediante la eliminación del grupo de protección del compuesto (583 mg, 1,366 mmol) obtenido en el Ejemplo de preparación 4.4, se preparó el producto deseado (518 mg) como un sólido blanco según un método similar al descrito en el Ejemplo de preparación 2.2-1.

LC-MS (ESI, m/z) = 328,4(M+H+).

4.5- 2. 2-(3,5-difluoro-4-(piperazin-1-il) fenoxi)-N, N-diclorhidrato de dietiletanamina (I-9b)

El compuesto I-9b (377 mg) como un sólido blanco se preparó mediante la siguiente secuencia de reacciones: aminación utilizada en el Ejemplo de preparación 4.4 y desprotección del grupo Boc utilizada en el Ejemplo de preparación 2.2-1.

LC-MS (ESI, m/z) = 314,2(M+H+).

4.5- 3. Clorhidrato de 1-(4-(2-(1H-imidazol-1-il) etoxi)-2,6difluorofenil) piperazina (I-9c)

El compuesto I-9c (530 mg) como un sólido blanco se preparó mediante la siguiente secuencia de reacciones: aminación utilizada en el Ejemplo de preparación 4.4 y desprotección del grupo Boc utilizada en el Ejemplo de preparación 2.2-1.

LC-MS (ESI, m/z) = 309,1(M+H+).

Ejemplo de preparación 5: Clorhidrato de 1-(4-(2-(benciloxi) etoxi)-2,6-difluorofenil) piperazina

Mediante la eliminación del grupo de protección del compuesto (1,71 g, 3,818 mmol) obtenido en el Ejemplo de preparación 4.1, se preparó el producto deseado (1,34 g) como un sólido blanco según un método similar al descrito en el Ejemplo de preparación 2.2-1.

LC-MS (ESI, m/z) = 305,3(M+H+).

Ejemplo de preparación 6: Clorhidrato de 2-(3,5-difluoro-4-(piperazin-1-il) fenoxi)-1 -(piperidin-1-il) etanona

6.1. terc-butil 4-(2,6-difluoro-4-(2-oxo-2-(piperidin-1-il) etoxi) fenil) piperazin-1-carboxilato

A una solución de piperidina (452,4 mg, 5,313 mmol) en THF (2,5 ml) se añadió gota a gota una solución de cloruro de 2-cloroacetilo (300 mg, 2,656 mmol) en THF (2,5 ml) durante 5 min a 0 °C. Después de agitar durante 15 h a ta, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua tres veces. La capa orgánica se secó sobre Na²SO⁴ y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto deseado (507 mg) como un líquido amarillo. Una mezcla del líquido amarillo, 2-cloro-1 -(piperidin-1-il) etanona (432 mg, 2,67 mmol), terc-butil 4-(2,6-difluoro-4-hidroxifenil) piperazin-1-carboxilato (700 mg, 2,227 mmol) y K2CO3(769 mg, 5,567 mmol) en DMF (7,4 ml) se calentó de 60 °C a 65 °C durante 2 h. La mezcla se dejó enfriar a ta, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua tres veces. La capa orgánica se secó sobre Na²SO⁴, se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el producto deseado (823 mg) como un sólido blanco.

LC-MS (ESI, m/z) = 440,2(M+H+).

6.2. Clorhidrato de 2-(3,5-difluoro-4-(piperazin-1-il) fenoxi)-1 -(piperidin-1 -il) etanona

Mediante la eliminación del grupo de protección del compuesto (800 mg, 1,820 mmol) obtenido en el Ejemplo de preparación 6.1, se preparó el producto deseado (619 mg) según un método similar al descrito en el Ejemplo de preparación 2.2-1.

LC-MS (ESI, m/z) = 340,1(M+H+).

Ejemplo de preparación 7: Clorhidrato de 4-(2,6-difluoro-4-(2-metoxietoxi) fenil) piperidin-4-ol

7.1 terc-butil 4-(2,6-difluoro-4-(2-metoxietoxi) fenil) piperazin-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato

A una solución de 2-bromo-1,3-difluoro-5-(2-metoxietoxi) benceno (600 mg, 2,246 mmol) en éter dietílico (20 ml) se le añadió gota a gota n-BuLi 2,5 M en hexano (0,98 ml, 2,47 mmol) a -78 °C durante 10 min. Después de 30 min, se añadió una solución de Boc-piperidona (537 mg, 2,69 mmol) en éter dietílico (4 ml) durante 20 min a la misma temperatura. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta la ta durante 1 h mientras se agitaba. Una vez completada la reacción, se añadió agua (15 ml), seguido de extracción con éter dietílico tres veces. La capa orgánica se secó sobre Na²SO⁴ y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto deseado (1,01 g) como un líquido amarillo.

LC-MS (ESI, m/z) = 388,2(M+H+).

7.2. Clorhidrato de 4-(2,6-difluoro-4-(2-metoxietoxi) fenil) piperidin-4-ol

Mediante el uso del compuesto (1,01 g) obtenido en el Ejemplo de preparación 7.1, se preparó el producto deseado (370 mg) como un sólido blanco según un método similar al descrito en el Ejemplo de preparación 2.2-1.

LC-MS (ESI, m/z) = 288,1 (M+H+).

Ejemplo de preparación 8: Clorhidrato de 4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il) piperidina

8.1. terc-butil 4-(1H-tetrazol-5-il) piperidina-1-carboxilato

Una mezcla de terc-butil 4-cianopiperidina-1-carboxilato (1 g, 4,75 mmol), azida de sodio (923 mg, 14,26 mmol), NH⁴Cl (763 mg, 14,26 mmol) en DMF (9,4 ml) se agitó a 140 °C durante 20 h. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió y se diluyó con EtOAc (200 ml), seguido de un lavado con HCl 0,5 N y agua. La capa orgánica se secó sobre Na²SO⁴ , se concentró bajo presión reducida, el residuo se diluyó con éter dietílico y se filtró para proporcionar el producto deseado (764 mg) como un sólido blanco.

LC-MS (ESI, m/z) = 254.1(M+H+).

8.2. Clorhidrato de 4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il) piperidina

El compuesto (1 g, 3,95 mmol) obtenido en el Ejemplo de preparación 8.1 se hizo reaccionar con MeI según el método similar al descrito en el Ejemplo de preparación 4.4. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua tres veces. La capa orgánica se secó sobre Na²SO⁴, se concentró bajo presión reducida. Mediante la eliminación del grupo de desprotección como un método similar al descrito en el Ejemplo de preparación 2.2-1, el residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el producto deseado (518 mg) como un sólido blanco.

LC-MS (ESI, m/z) = 168. 1(M+H+).

Ejemplo de preparación 9: Diclorhidrato de 1-(3,5-difluoro-4-(piperazin-1-il) bencil)-4-metilpiperazina

9.1. terc-butil 4-(2,6-difluoro-4-formilfenil) piperazin-1-carboxilato

Una mezcla de 3,4,5-trifluorobenzaldehído (2 g, 12,493 mmol), Boc-piperazina (2,33 g, 12,493 mmol) y K2CO3(3,45 g, 24,986 mmol) en DMF (4 ml) se agitó de 110 °C a 120 °C durante 18 h. Después de enfriarse a ta, la mezcla se diluyó con EtOAc (250 ml) y se lavó con agua tres veces. La capa orgánica se secó sobre Na²SO⁴, se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el producto deseado (2,7 g) como un sólido amarillo.

LC-MS (ESI, m/z) = 327,1(M+H+).

9.2. terc-butil 4-(2,6-difluoro-4-((4-metilpiperazin-1-il) metil) fenil) piperazin-1-carboxilato

Una mezcla del compuesto (700 mg, 2,145 mmol) obtenido en el Ejemplo de preparación 9.1, metilpiperazina (0,48 ml, 4,29 mmol) y Ti (i-Pro)4(1,27 ml, 4,29 mmol) en MeOH (6 ml) se agitó durante 17 h a ta, seguidamente fue enfriado a 0 °C. Entonces, NaCNBH3(270 mg, 4,29 mmol) se añadió a la mezcla de reacción a 0 °C. Después de agitar durante 5 h a ta, la mezcla se concentró a presión reducida, y el residuo se filtró a través de un lecho de Celita mediante el uso de DCM. La mezcla resultante se diluyó con DCM (200 ml), se lavó con agua tres veces, se secó sobre Na²SO⁴ y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el producto deseado (435 mg) como un líquido incoloro.

LC-MS (ESI, m/z) = 411,3(M+H+).

9.3. Diclorhidrato de 1-(3,5-difluoro-4-(piperazin-1-il) bencil)-4-metilpiperazina

Al hacer reaccionar el compuesto (435 mg, 1,060 mmol) obtenido en el Ejemplo de preparación 9.2, se preparó el producto deseado (428 mg) como un sólido blanco según un método similar al descrito en el Ejemplo de preparación 2.2-1.

LC-MS (ESI, m/z) = 311,1(M+H+).

Ejemplo de preparación 10: Clorhidrato de 1-(4-(1-(benciloxi) etil)-2,6-difluorofenil) piperazina

10.1. terc-butil 4-(2,6-difluoro-4-(1-hidroxietil) fenil) piperazin-1-carboxilato

A una solución del compuesto (600 mg, 1,839 mmol) obtenido en el Ejemplo de preparación 9.1 en THF (5 ml) se le añadió gota a gota una solución de MeLi 1,6 M en éter dietílico (1,26 ml, 2,023 mmol) a -78 °C. La mezcla de reacción se calentó lentamente a ta. Mientras se agitaba durante 2 h, la mezcla se concentró bajo presión reducida, el residuo se diluyó con EtOAc (40 ml) y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na²SO⁴, se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el producto deseado (503 mg) como un sólido amarillo.

LC-MS (ESI, m/z) = 342,2(M+H+).

10.2. terc-butil 4-(4-(1-(benciloxi) etilo)-2,6-difluorofenil) piperazin-1-carboxilato

A una solución del compuesto (300 mg, 0,876 mmol) obtenido en el Ejemplo de preparación 10.1 en THF (3 ml) se le añadió NaH (63 mg, 1,314 mmol) a 0 °C. Después de agitar durante 10 min, se añadió gota a gota a la mezcla de reacción una solución de bromuro de bencilo (0,13 ml, 1,051 mmol) en THF (0,5 ml). La mezcla se agitó durante 6 h a ta, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na²SO⁴, se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el producto deseado (314 mg) como un líquido incoloro.

LC-MS (ESI, m/z) = 433,2(M+H+).

10.3. Clorhidrato de 1-(4-(1-(benciloxi) etil)-2,6-difluorofenil) piperazina

Al hacer reaccionar el compuesto (314 mg, 0,726 mmol) obtenido en el Ejemplo de preparación 10.2, se preparó el producto deseado (227 mg) como un sólido albaricoque según un método similar al descrito en el Ejemplo de preparación 2.2-1.

LC-MS (ESI, m/z) = 333,2(M+H+).

Ejemplo 1: 2-(4-(2,6-difluoro-4-(2-metoxietoxi) fenil) piperazin-1-il)-7,8-dihidro-3H-pirano[4,3-d]pirimidin-4(5H)-ona Etapa 1: A un vial de reacción de microondas se añadió el compuesto 1-7 (200 mg, 0,624 mmol), el compuesto I-8a (231 mg, 0,749 mmol), EtOH (1 ml), THF (1 ml) y DIPEA (0,27 ml, 1,561 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 120 °C bajo condiciones de calentamiento de microondas durante 3 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre Na²SO⁴ , se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el producto deseado (70 mg) como un líquido amarillo.

LC-MS (ESI, m/z) = 513,2(M+H+).

Etapa 2: A una solución del compuesto (80 mg, 0,351 mmol) obtenido en la Etapa 1 en MeOH (0,6 ml) y DCM (0,6 ml) se le añadió Pd/C al 10% (90 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h bajo gas hidrógeno. Después de que se completó la reacción, la mezcla se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida, el residuo se diluyó con IPA y se filtró para proporcionar el producto deseado (88 mg) como un sólido blanco.

LC-MS (ESI, m/z) = 423,1(M+H+).

Ejemplo 2: 2-(4-(2,6-difluoro-4-(2-molfolinoetoxi) fenil) piperazin-1-il)-7,8-dihidro-3H-pirano[4,3-d]pirimidin-4(5H)-ona El compuesto (I-9a) obtenido en el Ejemplo de preparación 4.5 se hizo reaccionar con el compuesto 1-7 de la misma manera que se describe en el Ejemplo 1 para proporcionar el producto deseado.

LC-MS (ESI, m/z) = 478,2(M+H+).

Ejemplo 3: 2-(4-(2,6-difluoro-4-(2-(piperidin-1-il) etoxi) fenil) piperazin-1 -il)-7,8-dihidro-3H-pirano[4,3-d]pirimidin-4(5H)-ona

El compuesto (I-8b) obtenido en el Ejemplo de preparación 2.2-2 se hizo reaccionar con el compuesto 1-7 de la misma manera que se describe en el Ejemplo 1 para proporcionar el producto deseado.

LC-MS (ESI, m/z) = 476,2(M+H+).

Ejemplo 4: 2-(4-(2,6-difluoro-4-(2-hidroxietoxi) fenil) piperazin-1-il)-7,8 dihidro-3H-pirano[4,3-d]pirimidin-4(5H)-ona El compuesto obtenido en el Ejemplo de preparación 5 se hizo reaccionar con el compuesto I-7 de la misma manera que se describe en el Ejemplo 1 para proporcionar el producto deseado.

LC-MS (ESI, m/z) = 409,1(M+H+).

Ejemplo 5: 2-(4-(4-(2,3-dihidroxipropoxi)-2,6-difluorofenil) piperazin-1-il)-7,8-dihidro-3H-pirano[4,3-d]pirimidin-4(5H)-ona

El producto deseado se preparó mediante la siguiente secuencia de reacciones: reacción del compuesto 1-7 obtenido en el Ejemplo de preparación 1.7 con el compuesto obtenido en el Ejemplo de preparación 3 mediante el método descrito en el Ejemplo 1 Etapa 1, alquilación con (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il) metil 4-metilbencenosulfonato, desprotección del acetónido mediante el uso de TFAy desbencilación usada en el Ejemplo 1 Etapa 2.

LC-MS (ESI, m/z) = 439,1(M+H+).

Ejemplo 6: 2-(4-(2,6-difluoro-4-((4-metilpiperazin-1-il) metil) fenil) piperazin-1 -il)-7,8-dihidro-3H-pirano[4,3-d]pirimidin-4(5H)-ona

El compuesto obtenido en el Ejemplo de preparación 9.3 se hizo reaccionar con el compuesto 1-7 de la misma manera que se describe en el Ejemplo 1 para proporcionar el producto deseado.

LC-MS (ESI, m/z) = 461,2(M+H+).

Ejemplo 7: 2-(4-(2,6-difluoro-4-(1-hidroxietil) fenil) piperazin-1-il)-7,8-dihidro-3H-pirano[4,3-d]pirimidin-4(5H)-ona El compuesto obtenido en el Ejemplo de preparación 10.3 se hizo reaccionar con el compuesto 1-7 de la misma manera que se describe en el Ejemplo 1 para proporcionar el producto deseado.

LC-MS (ESI, m/z) = 393,1(M+H+).

Ejemplo 8: 2-(2,6-difluoro-4-(2-metoxietoxi) fenil)-4-hidroxipiperidina-1-il)-7,8-dihidro-3H-pirano[4,3-d]pirimidin-4(5H)-ona

El compuesto obtenido en el Ejemplo de preparación 7.2 se hizo reaccionar con el compuesto 1-7 de la misma manera que se describe en el Ejemplo 1 Etapa 1 para proporcionar el producto deseado y 4-(benciloxi)-2-(4-(2,6-difluoro)-4-(2-metoxietoxi)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina se obtuvo como producto secundario. El producto deseado se preparó siguiendo un método similar al descrito en el Ejemplo 1, Etapa 2.

LC-MS (ESI, m/z) = 438,2(M+H+).

Ejemplo Comparativo 9: 2-(4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il) piperidin-1-il)-7,8-dihidro-3H-pirano[4,3-d]pirimidin-4(5H)-ona El compuesto obtenido en el Ejemplo de preparación 8.2 se hizo reaccionar con el compuesto 1-7 de la misma manera que se describe en el Ejemplo 1 para proporcionar el producto deseado.

LC-MS (ESI, m/z) = 318,1(M+H+).

Ejemplo 10: 2-(4-(2,6-difluoro-4-(2-oxo-2-(piperidin-1-il) etoxi) fenil) piprazin-1-il)-7,8-dihidro-3H-pirano[4,3-d]pirimidin-4(5H)-ona

El compuesto obtenido en el Ejemplo de preparación 6.2 se hizo reaccionar con el compuesto 1-7 de la misma manera que se describe en el Ejemplo 1 para proporcionar el producto deseado.

LC-MS (ESI, m/z) = 490,2(M+H+).

Ejemplo 11: 2-(4-(2,6-difluoro-4-(2-metoxietoxi) fenil) piperidin-1-il)-7,8-dihidro-3H-pirano[4,3-d]pirimidin-4(5H)-ona 4-(benciloxi)-2-(4-(2,6-difluoro-4-(2-metoxietoxi) fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina obtenida en el Ejemplo 8 como un producto secundario, se hizo reaccionar con el compuesto 1-7 de la misma manera que se describe en el Ejemplo 1 Etapa 2 para proporcionar el producto deseado.

LC-MS (ESI, m/z) = 422,1(M+H+).

Ejemplo 12: 2-(4-(4-(2-(dietilamino) etoxi)-2,6-difluorofenil) piperazin-1-il)-7,8-dihidro-3H-pirano[4,3-d]pirimidin-4(5H)-ona

El compuesto obtenido en el Ejemplo de preparación 4.5-2 se hizo reaccionar con el compuesto 1-7 de la misma manera que se describe en el Ejemplo 1 para proporcionar el producto deseado.

LC-MS (ESI, m/z) = 464,3(M+H+).

Ejemplo 13: 2-(4-(4-(2-(1H-imidazol-1-il) etoxi)-2,6-difluorofenil) piperazin-1 -il)-7,8-dihidro-3H-pirano[4,3-d]pirimidin-4(5H)-ona

El compuesto obtenido en el Ejemplo de preparación 4.5-3 se hizo reaccionar con el compuesto 1-7 de la misma manera que se describe en el Ejemplo 1 para proporcionar el producto deseado.

LC-MS (ESI, m/z) = 459,1(M+H+).

Ejemplo 14: Análisis de la actividad de la tanquirasa 1

Se analizaron las actividades de los nuevos compuestos sintetizados de acuerdo con los Ejemplos 1 a 13 contra la tanquirasa 1 mediante el uso del kit Trevigen (Cat. No. 4700-096-K). Se utilizaron placas de 96 pocillos revestidas con proteína de poli-histona PAR, anticuerpo monoclonal anti-PAR e IgG-HPR anti-ratón de cabra para medir la absorbancia mediante el método ELISA. Específicamente, el tampón de ensayo 20X I-PAR se diluyó a 1X mediante la adición de agua, y se añadieron 50 pl del tampón diluido a cada pocillo de la placa de 96 pocillos seguido de la reacción a ta durante 30 min. Luego, el sobrenadante se eliminó por completo de cada pocillo y se agregaron 10 pl de tampón de ensayo 1X I-PAR y 15 pl de sustrato de ensayo a cada pocillo junto con 1 pl de una solución 50X de inhibidores a analizar, que fueron los compuestos obtenidos en los Ejemplos 1 a 13. Se diluyeron 50 veces 10 mUnidades/pl de enzima tanquirasa 1 con tampón de ensayo 1X I-PAR y se añadieron 25 pl de la enzima diluida a cada pocillo y se hizo reaccionar mientras se agitaba a ta durante 30 min. Se usó uno sin ningún compuesto de la presente invención como control positivo y otro que contenía tampón de ensayo 1X I-PAR con el mismo volumen en lugar de la enzima tanquirasa 1 se usó como control negativo. Una vez completada la reacción, se añadieron y se retiraron 200 pl de PBSX, que se preparó añadiendo tritón X-100 al 0,1 % a PBS, y este proceso de lavado se repitió dos veces. El lavado se repitió dos veces más mediante el uso de PBS de la misma manera. Se diluyó el diluyente de anticuerpo 5X con agua destilada hasta una concentración de 1X, se añadieron 50 pl de IgG-HRP anti-ratón de cabra diluida a 1/2000 a cada pocillo y se hizo reaccionar mientras se agitaba a ta durante 30 min. Los lavados se llevaron a cabo dos veces usando PBSX y PBS, respectivamente. Después de añadir 50 pL de TACS-zafiro a cada pocillo de la placa, la placa se bloqueó de la luz para reaccionar durante 10 min a 15 min y el color de la solución de reacción se volvió azul. Para detener la reacción, se añadieron 50 pl de HCl 0,2 N para volver la solución de color amarillo. Finalmente, se midió la absorbancia de la solución resultante a 450 nm.

[Tabla 1]

continuación

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES

   Un compuesto representado por la Fórmula química 1, un tautómero del mismo, un estereoisómero del mismo y su mezcla, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

   

   en donde,

   X es CHR⁴ ;

   Y es N o C;

   ¹ es ¹ ;

   R¹ es hidrógeno, hidroxilo o alquilo C^1-6 {en la presente descripción, si Y es N, R¹ es nulo};

   R² es

   

   R⁴ es hidrógeno;

   m es ⁰ ;

   n es 1, 2 o 3;

   cada uno de R⁵ es independientemente -Z-(CH²) p-R6, halo o hidroxialquilo C^1-6;

   Z es -O- o nulo;

   p es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o ⁶ ;

   R6 es hidrógeno, hidroxilo, -OR8, -O-(C=O)-R8, -(C=O)-R8, -(C=O)OR8, -NR⁹R¹⁰, dihidroxialquilo C^1.6, haloalquilo C^1-6 sin sustituir u opcionalmente sustituido con hidroxilo, cicloalquilo C^3.7, heterociclilo, arilo o heteroarilo C^5-10;

   R8 es hidrógeno, alquilo C^1.6, aminoalquilo C^1-6 o heterociclilo;

   cada uno de R⁹ y R¹⁰ es independientemente hidrógeno, alquilo C^1-6 o alquilo C^1-3-cicloalquilo C^3-6;

   cada uno de los heteroarilos es un anillo único o condensado de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O, S y una de sus combinaciones, y cada uno de los heterociclilos es un anillo único o condensado de 3 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O, S y una de sus combinaciones;

   uno o más de un hidrógeno de cada uno de los cicloalquilos y heterociclilos pueden estar sin sustituir o sustituidos con hidroxilo, oxo, halo, ciano, nitro, alquilo C^1-6, hidroxialquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alcoxi C^1-6, formilo, alquilformilo C^1-6, carboxi, alquilcarboxi C^1-6, amino, alquilamino C^1-6, di(alquilo C^1-6)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo C^1-6 o di(alquilo C^1-6)carbamoilo; y

   uno o más de un hidrógeno de cada uno de los arilos y heteroarilos pueden estar sin sustituir o sustituidos con hidroxilo, oxo, halo, ciano, nitro, alquilo C^1-6, alcoxi C^1-6, hidroxialquilo C^1-6, haloalquilo C^1.6, pirazinilo, formilo, alquilformilo C^1-6, carboxi, alquilcarboxi C^1.6, amino, alquilamino C^1.6, di(alquilo C^1-6)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo C^1.6, di(alquilo C^1-6)carbamoilo o alquilsulfonilo C^1.6.

   El compuesto de Fórmula química 1 de acuerdo con la reivindicación 1, en donde

   X es CHR⁴ ;

   Y es N o C;

   l es ¹ ;

   R¹ es hidrógeno o hidroxilo {en la presente descripción, si Y es N, R¹ es nulo};

   R² es

   

   R⁴ es hidrógeno;

   m es 0;

   n es 1, 2 o 3;

   cada uno de R⁵ es independientemente -Z-(CH²) p-R6, halo o hidroxialquilo C^1-6;

   Z es -O- o nulo;

   p es 0, 1, 2 o 3;

   R6 es hidrógeno, hidroxilo, -OR8, -NR⁹R¹⁰, dihidroxialquilo C^1.6, heterociclilo o heteroarilo;

   Rs es hidrógeno, alquilo C^1-6 o heterociclilo; y

   cada uno de R⁹ y R¹⁰ es independientemente hidrógeno o alquilo C^1-6;

   un tautómero del mismo, un estereoisómero del mismo y su mezcla, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

   3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto de Fórmula química 1 se selecciona del grupo que consiste en

   1) 2-(4-(2,6-difluoro-4-(2-metoxietoxi) fenil) piperazin-1-il)-7,8-dihidro-3H-pirano[4,3-d]pirimidin-4(5H)-ona, 2) 2-(4-(2,6-difluoro-4-(2-morfolinoetoxi) fenil) piperazin-1-il)-7,8-dihidro-3H-pirano[4,3-d]pirimidin-4(5H)-ona, ³ ) 2-(4-(2,6-difluoro-4-(2-(piperidin-1-il) etoxi) fenil) piperazin-1-il)-7,8-dihidro-3H-pirano[4,3-d]pirimidin-4(5H)-ona,

   4) 2-(4-(2,6-difluoro-4-(2-hidroxietoxi) fenil) piperazin-1-il)-7,8-dihidro-3H-pirano[4,3-d]pirimidin-4(5H)-ona, 5) 2-(4-(4-(2,3-dihidroxipropoxi)-2,6-difluorofenil) piperazin-1-il)-7,8-dihidro-3H-pirano[4,3-d]pirimidin-4(5H)-ona,

   6) 2-(4-(2,6-difluoro-4-((4-metilpiperazin-1-il) metil) fenil) piperazin-1-il)-7,8-dihidro-3H-pirano[4,3-d]pirimidin-4(5H)-ona,

   7) 2-(4-(2,6-difluoro-4-(1-hidroxietil) fenil) piperazin-1-il)-7,8-dihidro-3H-pirano[4,3-d]pirimidin-4(5H)-ona, 8) 2-(4-(2,6-difluoro-4-(2-metoxietoxi) fenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)-7,8-dihidro-3H-pirano[4,3-d]pirimidin-4(5H)-ona,

   10) 2-(4-(2,6-difluoro-4-(2-oxo-2-(piperidin-1-il) etoxi) fenil) piperazin-1-il)-7,8-dihidro-3H-pirano[4,3-d]pirimidin-4(5H)-ona;

   11) 2-(4-(2,6-difluoro-4-(2-metoxietoxi) fenil) piperidin-1-il)-7,8-dihidro-3H-pirano[4,3-d]pirimidin-4(5H)-ona, 12) 2-(4-(4-(2-(dietilamino) etoxi)-2,6-difluorofenil) piperazin-1-il)-7,8-dihidro-3H-pirano[4,3-d]pirimidin-4(5H)-ona,

   13) 2-(4-(4-(2-(1H-imidazol-1-il) etoxi)-2,6-difluorofenil) piperazin-1-il)-7,8-dihidro-3H-pirano[4,3-d]pirimidin-4(5H)-ona,

   un tautómero del mismo, un estereoisómero del mismo y su mezcla, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

   4. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad relacionada con la tanquirasa, que comprende el compuesto de Fórmula química 1 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, un tautómero del mismo, un estereoisómero del mismo y su mezcla, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo,

   en donde la enfermedad relacionada con la tanquirasa se selecciona de un grupo que consiste en un cáncer, esclerosis múltiple (EM), una enfermedad cardiovascular, una lesión del sistema nervioso central y una enfermedad inflamatoria.

   5. La composición farmacéutica para el uso de acuerdo con la reivindicación 4, que inhibe la tanquirasa 1, la tanquirasa 2 o ambas.

   6. La composición farmacéutica para el uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el cáncer se selecciona de un grupo que consiste en un cáncer de cabeza, cuello, ojos, boca, garganta, esófago, bronquios, laringe, faringe, tórax, hueso, pulmón, colon, recto, estómago, próstata, vejiga, útero, cuello uterino, mama, ovarios, testículos u otros órganos reproductores, piel, tiroides, sangre, ganglios linfáticos, riñones, hígado, páncreas, cerebro, sistema nervioso central, un tumor sólido y un tumor de la sangre.

   7. La composición farmacéutica para el uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el cáncer es cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de pulmón o neoplasia maligna hematológica.

   8. La composición farmacéutica para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 4 a 7, que comprende además un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.