KR20170067299A - 신규한 디히드로피라노피리미디논 유도체 및 이들의 용도 - Google Patents

신규한 디히드로피라노피리미디논 유도체 및 이들의 용도 Download PDF

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KR20170067299A
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Abstract

본 발명은 신규한 디히드로피라노피리미디논 유도체, 이의 토토머, 이의 입체이성질체 및 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염; 및 이를 유효성분으로 포함하는 탄키라제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

신규한 디히드로피라노피리미디논 유도체 및 이들의 용도 {Novel dihydropyranopyrimidinone derivatives, and use thereof}
본 발명은 신규한 디히드로피라노피리미디논 유도체, 이들의 토토머, 이들의 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염; 이를 유효성분으로 포함하는 탄키라제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물; 이의 용도; 및 이를 이용하여 탄기라제 관련 질환을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
인간 탄키라제(tankyrase)는 촉매적 PARP 도메인(catalytic PARP domain)을 공유하는 17개 멤버로 구성되는 폴리(ADP-리보오스) 중합효소(poly(ADP-ribose) polymerase; PARP) 단백질 패밀리에 속한다.
PARP 패밀리 단백질은 잠재적인 치료 표적으로서, PARP1 및 PARP2는 DNA 손상 반응에서 작용하며, PARP 억제제는 약물 및 방사선 치료에 대해 암세포를 민감하게 한다. 또한, PARP1은 염증, 신경세포사멸 및 허혈을 포함하는 질환에도 관여한다. PARP1과 높은 서열유사성을 공유하는 탄키라제 역시 치료 표적으로 주목받고 있다. 초기에 탄키라제는 텔로머라아제(telomerase) 활성에 대한 조절자로 알려졌으며, DNA 손상 반응 및 Wnt 신호전달에 관여한다(Wahlbert et al., 2012, Nat. Biotechnol., 30(3): 283-288).
상기 탄키라제 단백질 패밀리는 85% 아미노산 동일성(identity)을 공유하는 탄키라제 1(tankyrase 1; TNKS1) 및 탄키라제 2(tankyrase 2; TNKS2)로 구성된다. 마우스 탄키라제 1 및/또는 탄키라제 2가 결여된 유전자 조작된 마우스를 이용하여 상기 2종의 탄키라제의 생물학적 기능을 연구하였다. 그 결과, 탄키라제 2 결핍 마우스는 정상적으로 발달하였으며, 텔로미어 길이에서의 변화는 검출되지 않았으나, 글루코스 또는 지방 대사에서 탄키라제 2의 역할을 반영하는 전체 체중에서 현저한 감소를 나타내었다. 탄키라제 1 결핍 마우스에서도 텔로미어 길이 유지에서 결함은 검출되지 않았다. 그러나, 탄키라제 1과 탄키라제 2 모두가 결여된 이중-녹아웃 마우스에서 10 배아일에 배아치사가 관찰되었다(Chiang et al., 2008, PLoS One, 3(7): e2639).
한편, Wnt/β-카테닌 경로의 주된 특징은 β-카테닌 파괴 복합체(β-catenin destruction complex)에 의한 하류 이펙터 β-카테닌의 조절된 단백질가수분해(proteolysis)이다. β-카테닌 파괴 복합체의 주된 구성요소는 선종성결장폴립증(adenomatous polyposis coli; APC), 액신(Axin) 및 GSK3α/β이다. Wnt 경로가 활성화되지 않은 경우 세포질 β-카테닌은 분해를 위해 구성적으로 인산화되고 표적화된다. Wnt 자극시, β-카테닌 파괴 복합체는 분리되어 핵내 β-카테닌의 축적 및 Wnt 경로 반응성 유전자의 전사를 유발한다.
상기 Wnt/β-카테닌 경로에 있어서, 탄키라제 억제제는 액신을 안정화함으로써 β-카테닌 분해를 자극하여 β-카테닌에 의해 매개되는 전사를 선택적으로 억제함이 확인되었다(Huang et al., 2009, Nature, 461(7264): 614-620).
Wnt 단백질의 과발현 또는 β-카테닌 파괴 복합체의 성분에 영향을 주는 돌연변이에 의해 매개되는, 따라서 β-카테닌의 안정화를 유발하는, 상기 경로의 부적절한 활성화가 많은 암질환 예컨대, 결장암(colon cancer), 위암(gastric cancer), 간세포암(hepatocellular carcinoma), 유방암(breast cancer), 수모세포종(medulloblastoma), 흑색종(melanoma), 비소세포폐암(non-small cell lung cancer), 췌장선암(pancreas adenocarcinoma) 및 전립선암(prostate cancer)에서 관찰되었다(Waaler et al., 2012, Cancer Res., 72(11): 2822-2832). 특히, 종양억제자 APC 절단형 돌연변이가 대장암(colorectal carcinoma)에서 나타나는 가장 주된 유전적 변화이다(Miyaki et al., 1994, Cancer Res., 54: 3011-3020). 또한 액신1 및 액신2 돌연변이가 각각 간암(hepatocarcinoma) 및 대장암을 가진 환자에서 확인되었다(Taniguchi et al., 2002, Oncogene, 21: 4863-4871; Liu et al., 2000, Nat. Genet., 26: 146-147). 이와같은 체세포 돌연변이는 β-카테닌의 Wnt-독립적 안정화 및 β-카테닌-매개된 전사의 구성적 활성화를 유도한다. 또한, 탈조절된(deregulate) Wnt 경로 활성은 골다공증, 골관절염, 다낭성신종(polycystic kidney disease), 폐섬유증, 당뇨병, 정신분열병(schizophrenia), 혈관질환(vascular disease), 심장질환(cardiac disease), 비종양성 증식성 질환(non-oncogenic proliferative disease) 및 알츠하이머병(Alzheimer's disease)과 같은 신경퇴행성 질환(neurodegenerative disease) 등을 포함하는 상기 암질환 이외에 다른 질환에도 관여한다.
Wnt 신호전달경로의 조절장애를 겨냥하거나 이를 바로잡을 수 있는 치료법은 골밀도결함(bone density defects), 관상동맥질환(coronary disease), 후발성 알츠하이머병(late onset Alzheimer's disease), 가족성 삼출 유리체망막증(familial exudative vitreoretinopathy), 망막혈관형성(retinal angiogenesis), 사무지증(tetramelia), 뮐러관 퇴행 및 남성화(Mullerian-duct regression and virilization), SERKAL 증후군, 제2형 당뇨병(type 2 diabetes), 퍼만 증후군(Fuhrmann syndrome), 골격 이형성증(skeletal dysplasia), 국소 진피 형성저하증(focal dennal hypoplasia) 및 신경관 결손(neural tube defects)과 같은 조건에 연관된다. 상기 도입부가 암에서 Wnt 신호전달의 관련성에 집중하고 있으나, Wnt 신호전달경로는, 상기 예시의 목적으로 제공한 예에 제한되지 않으며, 광범위한 인간 질환에 있어서 근본적인 중요성을 가지며 잠재적 영향을 갖는다.
한편, 최근 세포 내 액신 수준이 폴리(ADP-리보오스) 폴리머라제 효소 패밀리 구성원인 탄키라제-1(tankyrase-l) 및 탄키라제-2(또한 PARP5a 및 PARP5b로도 알려짐)에 의해 영향을 받는다는 것이 보고되었다(Nature Chemical Biology, 2009, 5: 100; Nature, 2009, 461: 614). 탄키라제 효소는 액신을 폴리-ADP 라이보오스화할 수 있으므로, 이어지는 유비퀴틴화 및 프로테오좀 분해에 대해 상기 단백질을 표시한다. 따라서, 탄키라제 촉매 활성에 대한 억제제 존재시, 액신 단백질 농도가 증가하고, 이에 따라 파괴 복합체의 농도가 더 높아지고 인산화되지 않은 세포 내 베타-카테닌이 감소하며 Wnt 신호전달이 감소할 것이다. 탄키라제-1 및 -2의 억제제는 탄키라제 단백질의 다른 생물학적 기능(예컨대, 염색체 말단 보호 텔로미어, 인슐린 반응성 및 유사분열시 방추 조립)에도 효과를 나타낼 수 있다(Chang et al., 2005, Biochem . J., 391: 177-184; Chi et al., 2000, J. Biol . Chem ., 275: 38437-38444; Bae et al., 2003, J. Biol . Chem ., 278: 5195-5204).
암 및 과증식성 조건에 사용할 수 있는 신규한 치료제에 대한 요구가 지속되고 있고, 특히 Wnt 활성을 조절하는 탄키라제 억제제 개발의 필요성이 높아지고 있다.
본 발명의 목적은 탄키라제 억제 활성을 나타내는 신규 화합물, 이들의 토토머, 이들의 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명의 화합물, 이들의 토토머, 이들의 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 탄키라제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 탄키라제 관련 질환에 대한 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 이의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명의 약학적 조성물의 치료학적으로 유효량의 투여를 포함하는 탄키라제 관련 질환의 예방 또는 치료방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명자들이 연구노력한 결과, 새롭게 고안하여 합성한 디히드로피라노피리미디논 유도체들이 탄키라제 활성을 억제 또는 조절할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
디히드로피라노피리미디논 유도체 화합물
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 토토머, 이의 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식에서,
X는 CHR4 또는 C=O 이고;
Y는 N 또는 C 이고;
l은 0, 1 또는 2 이며;
R1은 수소, 히드록시, 시아노 또는 C1-6 알킬이고 {여기서 Y가 N인 경우, R1은 아무 것도 아니며(null)};
R2는
Figure pat00002
, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
R4는 수소, 히드록시, C1-6 알킬 또는 아민이며;
m은 0, 1, 2 또는 3 이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이며;
R5는 각각 독립적으로 -Z-(CH2)p-R6, 할로, 시아노, 니트로, 카르복시, C1-6 알킬, C1-6 알킬옥소, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 히드록시알킬, C1-6 디히드록시알킬, 비치환 또는 히드록시기로 치환된 C1-6 할로알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이고;
Z는 -O-, -S(O)q-, -NR7-, -CONR7-, -CHR7- 또는 아무 것도 아니며(null);
p는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 이고;
q는 0, 1 또는 2 이며;
R6는 수소, 히드록시, -OR8, -O-(C=O)-R8, -S(O)r-R8, 시아노, -(C=O)-R8, -(C=O)OR8, -(C=O)NR9R10, -NR9R10, 아지도, C1-6 알킬, C1-6 디히드록시알킬, 비치환 또는 히드록시기로 치환된 C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C5-10 아릴 또는 헤테로아릴이고;
r은 0, 1 또는 2 이며;
R7은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 사이클로알킬 또는 C1-3 알킬-C3-7 사이클로알킬이고;
R8은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알킬옥소, C1-6 알콕시, 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아미노알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-3 알킬-C3-7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알킬-C3-6 사이클로알킬 또는 -(SO2)-C1-3 알킬이며;
상기 각각의 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원소를 포함하는 5원 내지 10원 단일 또는 융합 고리 형태이고, 상기 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원소를 포함하는 3원 내지 10원 단일 또는 융합 고리 형태이며;
상기 각각의 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴의 하나 이상의 수소는 비치환되거나 히드록시, 옥소, 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 포르밀, C1-6 알킬포르밀, 카르복시, C1-6 알킬카르복시, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 카바모일, C1-6 알킬카바모일 또는 디(C1-6 알킬)카바모일로 치환될 수 있고; 그리고
상기 각각의 아릴 및 헤테로아릴의 하나 이상의 수소는 비치환되거나 히드록시, 옥소, 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-6 할로알킬, 피라지닐, 포르밀, C1-6 알킬포르밀, 카르복시, C1-6 알킬카르복시, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 카바모일, C1-6 알킬카바모일, 디(C1-6 알킬)카바모일 또는 C1-6 알킬설포닐로 치환될 수 있음.
본 발명의 일 실시양태에 따르면, 상기 화학식에서,
X는 CHR4 이고;
Y는 N 또는 C 이고;
l은 1 또는 2 이며;
R1은 수소 또는 히드록시 {여기서 Y가 N인 경우, R1은 아무 것도 아니며(null)};
R2는
Figure pat00003
또는 헤테로아릴이고;
R4는 수소이며;
m은 0, 1 또는 2 이고;
n은 0, 1, 2 또는 3 이며;
R5는 각각 독립적으로 -Z-(CH2)p-R6, 할로 또는 C1-6 히드록시알킬이고;
Z는 -O- 또는 아무 것도 아니며(null);
p는 0, 1, 2 또는 3 이고;
R6는 수소, 히드록시, -OR8, -NR9R10, C1-6 디히드록시알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고;
R8은 수소, C1-6 알킬 또는 헤테로사이클릴이고; 그리고
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이다.
본 발명에 있어서, 상기 아릴은 페닐 또는 나프틸이고, 바람직하게는 페닐일 수 있다. 다만, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 헤테로아릴은 테트라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미딜, 트리아지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 퓨릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 퓨라자닐, 옥사졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조이미다졸릴, 벤조트리아졸릴 또는 아자인돌릴이며, 바람직하게는 테트라졸릴 또는 이미다졸릴일 수 있다. 다만, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 헤테로사이클릴은 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 디하이드로퓨라닐, 디하이드로피라닐, 디옥사닐, 디티아닐, 디옥솔라닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피롤리닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 디옥소티오몰포리닐, 디옥소테트라하이드로티오페닐, 디옥소티올라닐, 옥소피페리디닐, 옥소피롤리디닐 또는 옥소옥사졸리디닐이며, 바람직하게는 테트라하이드로퓨라닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 몰포리닐일 수 있다. 다만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 상기 화합물은
1) 2-(4-(2,6-디플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐)피페라진-1-일)-7,8-디히드로-3H-피라노[4,3-d]피리미딘-4(5H)-온;
2) 2-(4-(2,6-디플루오로-4-(2-몰폴리노에톡시)페닐)피페라진-1-일)-7,8-디히드로-3H-피라노[4,3-d]피리미딘-4(5H)-온;
3) 2-(4-(2,6-디플루오로-4-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐)피페라진-1-일)-7,8-디히드로-3H-피라노[4,3-d]피리미딘-4(5H)-온;
4) 2-(4-(2,6-디플루오로-4-(2-히드록시에톡시)페닐)피페라진-1-일)-7,8-디히드로-3H-피라노[4,3-d]피리미딘-4(5H)-온;
5) 2-(4-(4-(2,3-디히드록시프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)피페라진-1-일)-7,8-디히드로-3H-피라노[4,3-d]피리미딘-4(5H)-온;
6) 2-(4-(2,6-디플루오로-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)피페라진-1-일)-7,8-디히드로-3H-피라노[4,3-d]피리미딘-4(5H)-온;
7) 2-(4-(2,6-디플루오로-4-(1-히드록시에틸)페닐)피페라진-1-일)-7,8-디히드로-3H-피라노[4,3-d]피리미딘-4(5H)-온;
8) 2-(4-(2,6-디플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐)-4-히드록시피페리딘-1-일)-7,8-디히드로-3H-피라노[4,3-d]피리미딘-4(5H)-온;
9) 2-(4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피페리딘-1-일)-7,8-디히드로-3H-피라노[4,3-d]피리미딘-4(5H)-온;
10) 2-(4-(2,6-디플루오로-4-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐)피페라진-1-일)-7,8-디히드로-3H-피라노[4,3-d]피리미딘-4(5H)-온;
11) 2-(4-(2,6-디플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐)피페리딘-1-일)-7,8-디히드로-3H-피라노[4,3-d]피리미딘-4(5H)-온;
12) 2-(4-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)-2,6-디플루오로페닐)피페라진-1-일)-7,8-디히드로-3H-피라노[4,3-d]피리미딘-4(5H)-온;
13) 2-(4-(4-(2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시)-2,6-디플루오로페닐)피페라진-1-일)-7,8-디히드로-3H-피라노[4,3-d]피리미딘-4(5H)-온으로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기산 또는 무기산 부가염을 의미한다.
산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산 또는 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산 또는 요오드화수소산(hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있다. 다만, 이들에 제한되지 않는다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 특히 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 상기 화학식 1의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드로브롬화물, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄술포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔술포네이트(토실레이트) 염 등이 있으며, 당업계에 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
본 발명의 디히드로피라노피리미디논 유도체의 염으로는 약학적으로 허용가능한 염으로서, 디히드로피라노피리미디논 유도체 화합물과 동등한 탄키라제 1 및/또는 탄키라제 2에 대한 억제활성을 나타내는 디히드로피라노피리미디논 유도체의 염이면 제한없이 모두 사용 가능하다.
디히드로피라노피리미디논 유도체 화합물의 제조방법
본 발명의 화학식 1의 화합물은 일련의 반응에 의해 디히드로-2H-피란-4(3H)-온으로부터 합성될 수 있다. 그러나, 하기 반응식은 본 발명의 화합물의 예시적인 제조방법일 뿐, 본 발명의 화합물의 제조방법은 이에 제한되지 않으며, 당업계에 공지된 방법을 이용하거나 적절히 변경하여 수행될 수 있다.
하기 화학식 1의 반응을 통해 중간체로서, 4-(벤질옥시)-2-(메틸설포닐)-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘(8)을 합성할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00004
구체적으로, 출발물질인 디히드로-2H-피란-4(3H)-온(1)을 DMF 용매에서 NaH, 디메틸 카보네이트와 반응시켜 메틸 에스터기를 도입(2)한다. 바람직하게는, 상기 반응은 0 ℃ 내지 상온에서 3시간 동안 수행할 수 있다. 상기 생성물(2)을 메탄올 용매에서 NH4OAc와 반응시켜 아미노기가 도입된 피란 유도체(3)를 합성한다. 바람직하게는, 상기 반응은 상온에서 3시간 동안 수행할 수 있다. 이 후, THF 용매에서 벤조일 이소시아네이트(benzoyl isocyanate)와 반응시켜 싸이오유레아(thiourea)기를 도입(4)하고 KOH와 반응시켜 고리화 반응을 유도한다. 바람직하게는, 상기 반응은 80 내지 90 ℃에서 1시간 동안 수행할 수 있다. 상기 생성물(5)을 정제수에서 KOH, 디메틸 설페이트(dimethyl sulfate)와 반응시켜 S에 선택적으로 메틸기를 도입(6)하고, DMF 용매에서 K2CO3, 벤질 브로마이드와 반응시켜 보호기를 도입(7)한다. 바람직하게는, 상기 반응은 상온에서 1시간 동안 수행할 수 있다. 상기 생성물(7)을 DCM 용매에서 mCPBA와 반응시켜 메틸티오기를 산화시킨다. 이렇게 형성된, 디히드로피란과 벤질, 메탄설포닐기가 치환된 피리미딘의 융합된 형태인, 본 발명의 모핵인 디히드로피라노피리미딘(8)을 수득한다.
상기와 같이, 본 발명의 화합물의 모핵이 되는 중간체(8)를 합성한 후, 당업계에 공지된 하나 이상의 반응을 추가로 수행하여 메틸설포닐기를 대신하여 치환기를 도입한다.
예컨대, 상기 메틸설포닐기 대신에 도입된 치환기가 아민기인 경우 하기 반응식 2에 따라 아민화하거나, 필요에 따라 추가로 아민화에 이은 탈보호화 반응을 수행하여 상기 중간체 화합물(8)로부터 본 발명의 표제 화합물인 디히드로피라노피리미디논 유도체 화합물(10)을 수득할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pat00005
바람직하게는, 상기 아민화는 상기 중간체를 THF/EtOH 용메에서 원하는 표제 화합물에 적합한 치환기를 포함하는 아민 화합물과의 아민화 반응을 통해 수행할 수 있다. 바람직하게, 상기 반응은 120 ℃에서 3 내지 4시간 동안 마이크로파 반응기를 통해 수행할 수 있다.
디히드로피라노피리미디논 유도체 화합물을 포함하는 조성물, 이의 용도 및 이를 이용한 예방 또는 치료방법
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 이의 토토머, 이의 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 탄키라제 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00006
상기 화학식 I 은 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 화학식 1의 화합물, 이의 토토머, 이의 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 탄키라제 1, 탄키라제 2 또는 둘 모두의 활성을 억제하는 활성을 나타낼 수 있다.
따라서, 본 발명의 화학식 1의 화합물, 이의 토토머, 이의 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 탄키라제 1 및/또는 탄키라제 2의 활성을 억제함으로써 세포의 사멸, 증식 및/또는 전이를 조절함으로써 탄키라제 관련 질환을 예방 또는 치료할 수 있으므로, 탄키라제 1 및/또는 탄키라제 2 활성의 이상으로 인해 유발되는 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 암, 다발성 경화증(multiple sclerosis; MS), 심혈관 질환(cardiovascular diseases), 중추신경계 손상(central nervous system injury) 및 염증성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
상기 암은 머리, 목, 눈, 입, 인후, 식도, 기관지, 후두, 인두, 흉부, 골, 폐, 결장, 직장, 위, 전립선, 방광, 자궁, 자궁경부, 유방, 난소, 고환, 이외의 생식기관, 피부, 갑상선, 혈액, 림프절, 신장, 간, 췌장, 뇌, 중추신경계, 고형종양 및 혈액전염성 종양 등의 암질환으로 구성된 군으로부터 선택된 것일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 약학적 조성물을 이용하여 예방 또는 치료할 수 있는 탄키라제 관련 질환은 결장암, 직장암, 대장암, 유방암, 폐암 또는 혈액암일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서, 상기 용어 "예방"이란 본 발명의 조성물의 투여로 탄키라제 관련 질환의 발생, 확산 및 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, 상기 용어 "치료"란 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 유효성분으로서 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 토토머, 이의 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 조성물의 총중량을 기준으로 0.1 내지 75 중량%로, 보다 바람직하게는 1 내지 50 중량%로 함유할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있으며, 각각의 사용 목적에 맞게 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구 제형, 멸균 주사 용액의 주사제 등 다양한 형태로 제형화하여 사용할 수 있으며, 경구 투여하거나 정맥내, 복강내, 피하, 직장, 국소 투여 등을 포함한 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 이러한 조성물에 포함될 수 있는 적합한 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 미정질셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 충전제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토즈, 젤라틴 등을 혼합하여 제형화한다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크와 같은 윤활제가 사용될 수 있다.
경구용 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 예시될 수 있으며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액제, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈61. 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 한편, 주사제에는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 방부제 등과 같은 종래의 첨가제가 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, 상기 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 조성물에서 화합물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 kg 당 1 내지 100 mg, 바람직하게는 5 내지 60 mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 토토머, 이의 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에게서 탄키라제 관련 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 용어 "개체"란, 상기 탄키라제 관련 질환이 발명하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니아 피그를 포함한 모든 동물을 의미하고, 본 발명의 약학적 조성물을 개체에게 투여함으로써 상기 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 기존의 치료제와 병행하여 투여될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 용어 "투여"란, 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수도 있다. 바람직한 투여방식 및 제제는 정맥 주사제, 피하 주사제, 피내 주사제, 근육 주사제, 점적 주사제 등이다. 주사제는 생리식염액, 링겔액 등의 수성 용제, 식물유, 고급 지방산 에스테르(예, 올레인산에칠 등), 알코올 류(예, 에탄올, 벤질알코올, 프로필렌글리콜, 글리세린 등) 등의 비수성 용제 등을 이용하여 제조할 수 있고, 변질 방지를 위한 안정화제(예, 아스코르빈산, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨, BHA, 토코페롤, EDTA 등), 유화제, pH 조절을 위한 완충제, 미생물 발육을 저지하기 위한 보존제(예, 질산페닐수은, 치메로살, 염화벤잘코늄, 페놀, 크레솔, 벤질알코올 등) 등의 약학적 담체를 포함할 수 있다.
본 발명에서 유효성분과 결합하여 사용된 "치료학적으로 유효한 양"이란 용어는 대상 질환을 예방 또는 치료하는데 유효한 디히드로피라노피리미디논 유도체 화합물, 이의 토토머, 이의 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 예방 또는 치료하고자 하는 질환의 종류에 따라, 유효성분으로서 디히드로피라노피리미디논 유도체 화합물, 이의 토토머, 이의 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 이외의 공지된 각 질환의 예방 또는 치료에 사용되는 공지의 약물을 추가로 포함할 수 있다. 예컨대, 암질환의 예방 또는 치료에 사용되는 경우 유효성분으로서 디히드로피라노피리미디논 유도체 화합물, 이의 토토머, 이의 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 이외에 공지된 항암제를 추가로 포함할 수 있고, 이들 질환의 치료를 위해 공지된 다른 치료와 병용될 수 있다. 다른 치료에는 화학요법, 방사선 치료, 호르몬 치료, 골수 이식, 줄기-세포 대체치료, 다른 생물학적 치료, 면역치료 등이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물에 포함될 수 있는 항암제의 예시에는 DNA 알킬화제(DNA alkylating agents)로 메클로에타민(mechloethamine), 클로람부칠(chlorambucil), 페닐알라닌(phenylalanine), 무스타드(mustard), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 이포스파미드(ifosfamide), 카르무스틴(carmustine: BCNU), 로무스틴(lomustine: CCNU), 스트렙토조토신(streptozotocin), 부술판(busulfan), 티오테파(thiotepa), 시스플라틴(cisplatin) 및 카보플라틴(carboplatin); 항암 항생제(anti-cancer antibiotics)로 닥티노마이신(dactinomycin: actinomycin D), 독소루비신(doxorubicin: adriamycin), 다우노루비신(daunorubicin), 이다루비신(idarubicin), 미토크산트론(mitoxantrone), 플리카마이신(plicamycin), 마이토마이신 C(mitomycin C) 및 블레오마이신(bleomycin); 및 식물 알카로이드(plant alkaloids)로 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 에토포시드(etoposide), 테니포시드(teniposide), 토포테칸(topotecan) 및 이리도테칸(iridotecan) 등이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 신규한 디히드로피라노피리미디논 유도체는 탄키라제 1 및/또는 탄키라제 2를 억제할 수 있으므로, 탄키라제의 과발현 또는 과도한 활성으로 인해 유발되는 질환의 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 중간체로서 4-( 벤질옥시 )-2-( 메틸설포닐 )-7, 8디히드로 -5H- 피라 노[4,3-d]피리미딘(I-7)의 제조
하기 반응식에 따라 본 발명에 따른 디히드로피라노피리미디논 유도체를 제조하기 위한 중간체로서 4-(벤질옥시)-2-(메틸설포닐)-7,8디히드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘(I-7)을 제조하였다.
Figure pat00007
단계 1. 메틸 4- 옥소테트라히드로 -2H-피란-3- 카르복실레이트(I-1)의 제조
NaH(1.97 g, 44.96 mmol)를 THF(100 ml)에 가한 후 0 ℃로 냉각하였다. 디히드로-2H-피란-4(3H)-온(3 g, 29.96 mmol)을 천천히 가한 후 20분 동안 교반하였다. 디메틸 카보네이트(3.8 ml, 44.96 mmol)를 적가하고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 N 염산 수용액과 에테르 혼합물에 천천히 가한 다음 분리된 에테르 층을 Na2SO4로 건조, 여과 및 감압 농축하고, 컬럼으로 분리 정제하여 노란색 액체(1.5 g)로 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.752 (s, 1H), 4.267 (m, 2H), 3.863 (m, 2H), 3.783 (m, 2H), 3.758 (s, 3H), 2.393 (m, 2H), 1.851 (m, 2H).
단계 2. 메틸 4-아미노-5,6- 이히드로 -2H-피란-3- 카르복실레이트(I-2)의 제조
상기 단계 1에서 수득한 메틸-4-옥소테트라히드로-2H-피란-3-카르복실레이트(4.75 g, 30.03 mmol)와 NH4OAc(6.95 g, 90.10 mmol)를 메탄올(60 ml)에 용해시켰다. 상온에서 3시간 동안 교반한 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 DCM(300 ml)에 용해시켜 정제수(75 ml)로 세척하고 Na2SO4로 건조, 여과 및 감압 농축하여 흰색 고체(4.72 g)로 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.610 (brs, 1H), 6.856 (brs, 1H), 4.126 (s, 3H), 3.647 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.538 (s, 3H), 2.249 (t, J = 5.7 Hz, 2H).
단계 3. 메틸 4-(3- 벤조티오유레이도 )-5,6- 디히드로 -2H-피란-3- 카르복실레이 트(I-3)의 제조
상기 단계 2에서 수득한 화합물(4.72 g, 30.03 mmol)을 THF(100 ml)에 용해시킨 후 0 ℃에서 벤조일 이소시아네이트(4.84 ml, 36.04 mmol)를 천천히 가하였다. 상온에서 4시간 동안 교반한 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 메탄올(15 ml)로 여과하여 노란색 고체(4.33 g)로 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 319.1(M-H+).
단계 4. 2- 티옥소 -2,3,7,8- 테트라히드로 -1H- 피라노[4,3-d]피리미딘 -4(5H)-온(I-4)의 제조
상기 단계 3에서 수득한 화합물(8.74 g, 27.28 mmol)과 KOH(3.06 g, 54.56 mmol)를 50% 에탄올 수용액(136 ml)에 용해시켰다. 85 ℃에서 1시간 동안 교반한 후 상온으로 냉각하고 6 N 염산 수용액을 적가하며 용액의 pH를 6 내지 7로 조절하였다. 형성된 결정을 여과하여 흰색 고체(3.8 g)로 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 183.1(M-H+).
단계 5. 2-( 메틸티오 )-7,8- 디히드로 -3H- 피라노[4,3-d]피리미딘 -4(5H)-온(I-5)의 제조
상기 단계 4에서 수득한 화합물(3.8 g, 20.63 mmol)과 KOH(1.27 g, 22.69 mmol)를 정제수에 용해시킨 후 디메틸 설페이트(1.88 ml, 20.63 mmol)를 0 ℃에서 10분 동안 가하였다. 상온에서 30분 동안 교반한 후 형성된 결정을 여과하여 흰색 고체(3.75 g)로 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 197.1(M-H+).
단계 6. 4-( 벤질옥시 )-2-( 메틸티오 )-7,8- 디히드로 -5H- 피라노4 ,3-d]피리미딘(I-6)의 제조
상기 단계 5에서 수득한 화합물(2.6 g, 13.17 mmol)과 K2CO3(2.73 g, 19.76 mmol)를 DMF(306 ml)에 용해시켰다. 벤질 브로마이드(1.64 ml, 13.83 mmol)을 천천히 가한 다음 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트에 희석시킨 후 brine으로 3 회 세척하고 Na2SO4로 건조, 여과 및 감압 농축하였다. 컬럼으로 분리 정제하여 흰색 고체(1.72 g)로 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 289.0 (M+H+).
단계 7. 4-( 벤질옥시 )-2-( 메틸설포닐 )-7, 8디히드로 -5H- 피라노[4,3-d]피리미 딘(I-7)의 제조
상기 단계 6에서 수득한 화합물(2.46 g, 8.531 mmol)을 DCM(28 ml)에 용해시킨 후 mCPBA(4.42 g, 25.59 mmol)을 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 상온에서 1시간 동안 교반한 후 감압 농축하였다. 에틸아세테이트에 희석시킨 후 NaHCO3 수용액으로 3회 세척하고 Na2SO4로 건조, 여과 및 감압 농축하여 흰색 고체(2.24 g)로 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 321.1 (M+H+).
제조예 2: 1 -(2,6- 디플루오로 -4-(2- 메톡시에톡시 )페닐)피페라진 하이드로클로라이드 (I-8a) 및 1-(2,6- 디플루오로 -4-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )페닐)피페라진 디하이드로클로라이드(I-8b)의 제조
Figure pat00008
단계 1. tert -부틸 4-(2,6- 디플루오로 -4-(2- 메톡시에톡시 )페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
tert-부틸 4-(2,6-디플루오로-4-히드록시페닐)피페라진-1-카르복실레이트(2 g, 6.363 mmol), 1-브로모-2-메톡시에탄(0.72 ml, 7.635 mmol)과 K2CO3(2.64 g, 19.09 mmol)을 DMF에 용해시켰다. 60 내지 65 ℃로 16시간 동안 교반한 후 상온으로 냉각하였다. 에틸아세테이트에 희석시킨 후 물로 3회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 탈수시키고, 감압 농축하여 노란색 고체로 2.39 g의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 373.2(M+H+).
단계 2-1. 1-(2,6- 디플루오로 -4-(2- 메톡시에톡시 )페닐)피페라진 하이드로클 로라이드의 제조
상기 단계 1로부터 수득한 화합물(2.39 g, 6.363 mmol)을 DCM(2 ml) 및 메탄올(2 ml)에 용해시켰다. 4 M-HCl(8 ml)을 첨가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압 농축한 후 에테르로 여과하여 흰색 고체로 1.96 g의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 273.2(M+H+).
단계 2-2. 1-(2,6- 디플루오로 -4-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )페닐)피페라진 디 하이드로클로라이드의 제조
상기 단계 1과 같은 방법으로 알킬화한 후, 상기 단계 2-1과 같은 방법으로 보호기를 제거함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 326.2(M+H+).
제조예 3: 3,5- 디플루오로 -4-(피페라진-1-일)페놀 하이드로클로라이드의 제조
상기 제조예 2의 단계 2-1과 같은 방법으로 tert-부틸 4-(2,6-디플루오로-4-히드록시페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 보호기를 제거함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 215.1(M+H+).
제조예 4: 4 -(2-(3,5- 디플루오로 -4-(피페라진-1-일) 페녹시 )에틸) 몰폴린 디히드로클로라이드 (I-9a), 2-(3,5- 디플루오로 -4-(피페라진-1-일) 페녹시 )- N,N - 디에틸에탄아민 디히드로클로라이드 (I-9b) 및 1-(4-(2-(1H-이미다졸-1-일) 에톡시 )-2,6- 디플 루오로페닐)피페라진 히드로클로라이드(I-9c)의 제조
Figure pat00009
단계 1. tert -부틸 4-(4-(2-( 벤질옥시 ) 에톡시 )-2,6- 디플루오로페닐 )피페라진-1-카르복실레이트의 제조
tert-부틸 4-(2,6-디플루오로-4-히드록시페닐)피페라진-1-카르복실레이트(1 g, 3.181 mmol), 벤질-2-브로모에틸에테르(851 mg, 3.818 mmol) 및 K2CO3(1.32 g, 9.544 mmol)를 DMF(6.4 ml)에 용해시켰다. 70 내지 80 ℃에서 2시간 동안 교반한 후 상온으로 냉각하였다. 에틸아세테이트에 희석시킨 후 포화 NaCl 수용액으로 3회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 탈수시키고, 감압 농축하여 노란색 액체로 1.427 g의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 449.2(M+H+).
단계 2. tert -부틸 4-(2,6- 디플루오로 -4-(2- 히드록시에톡시 )페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 1로부터 수득한 화합물(1.427 g, 3.181 mmol)을 메탄올(10.6 ml)에 용해시켰다. 10% Pd/C(428 mg)을 넣고 수소기체 하에서 2시간 동안 교반하였다. 반응완료 후 반응물을 셀라이트로 여과하고, 여액을 감압 농축하여 살구색 고체로 1.14 g의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 359.1(M+H+).
단계 3. tert -부틸 4-(2,6- 디플루오로 -4-(2-( 토실옥시 ) 에톡시 )페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 2로부터 수득한 화합물(1.14 g, 3.181 mmol), 4-메틸벤젤-1-설포닐 클로라이드(909.8 mg, 4.722 mmol), TEA(504.8 mg, 7.953 mmol) 및 DMAP(97.2 mg, 0.057 mmol)를 DCM(10.6 ml)에 용해시켰다. 상온에서 3시간 동안 교반한 후 에틸아세테이트로 희석하고 0.5 N 염산 수용액 및 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 탈수시키고, 감압 농축한 후 에테르로 여과하여 흰색 고체로 1.44 g의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 513.2(M+H+).
단계 4. tert -부틸 4-(2,6- 디플루오로 -4-(2- 몰폴리노에톡시 )페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 3으로부터 수득한 화합물(700 mg, 1.366 mmol), 몰폴린(0.14 ml, 1.639 mmol) 및 Cs2CO3(1.11 g, 3.414 mmol)를 DMF(4.6 ml)에 용해시켰다. 65 내지 70 ℃로 17시간 동안 교반한 후 상온으로 냉각하였다. 에틸아세테이트에 희석시킨 후 포화 NaCl 수용액으로 3회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 탈수시키고, 감압 농축하여 노란색 액체로 583 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 428.2(M+H+).
단계 5-1. 4-(2-(3,5- 디플루오로 -4-(피페라진-1-일) 페녹시 )에틸) 몰폴린 디히 드로클로라이드(I-9a)의 제조
상기 단계 4로부터 수득한 화합물(583mg, 1.366 mmol)을 상기 제조예 2의 단계 2-1과 같은 방법으로 보호기를 제거함으로써 흰색 고체로 518 mg의 표제 화합물(I-9a)을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 328.4(M+H+).
단계 5-2. 2-(3,5- 디플루오로 -4-(피페라진-1-일) 페녹시 )- N,N - 디에틸에탄아민 디히드로클로라이드(I-9b)의 제조
상기 단계 4와 유사한 방법으로 아민화한 다음 상기 제조예 2의 단계 2-1과 같은 방법으로 보호기를 제거함으로써 흰색 고체로 377 mg의 표제 화합물(I-9b)을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 314.2(M+H+).
단계 5-3. 1-(4-(2-(1H-이미다졸-1-일) 에톡시 )-2,6- 디플루오로페닐 )피페라진 히드로클로라이드(I-9c)의 제조
상기 단계 4와 같은 방법으로 아민화한 다음 상기 제조예 2의 단계 2-1과 같은 방법으로 보호기를 제거함으로써 흰색 고체로 530 mg의 표제 화합물(I-9c)을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 309.1(M+H+).
제조예 5: 1-(4-(2-( 벤질옥시 ) 에톡시 )-2,6- 디플루오로페닐 )피페라진 히드로클로라이드의 제조
상기 제조예 4의 단계 1로부터 얻은 화합물(1.71 g, 3.818 mmol)을 상기 제조예 2의 단계 2-1과 같은 방법으로 보호기를 제거함으로 흰색 고체로 1.34 g의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 305.3(M+H+).
제조예 6: 2 -(3,5- 디플루오로 -4-(피페라진-1-일) 페녹시 )-1-(피페리딘-1-일)에탄온 히드로클로라이드의 제조
단계 1. tert -부틸 4-(2,6- 디플루오로 -4-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
피페리딘(452.4 mg, 5.313 mmol)을 THF(2.5 ml)에 용해시켰다. THF(2.5 ml)에 용해시킨 2-클로로아세틸 클로라이드(300 mg, 2.656 mmol)를 0 ℃에서 5분 동안 적가한 후 15시간 동안 상온에서 교반하였다. 이후 에틸아세테이트에 희석시키고 물로 3회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 탈수시키고, 감압 농축하여 노란색 액체로 507 mg의 화합물을 수득하였다. 수득한 2-클로로-1-(피페리딘-1-일)에탄온(432 mg, 2.67 mmol), tert-부틸 4-(2,6-디플루오로-4-히드록시페닐)피페라진-1-카르복실레이트(700 mg, 2.227 mmol) 및 K2CO3(769 mg, 5.567 mmol)를 DMF(7.4 ml)에 용해시켰다. 60 내지 65 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각하여 에틸아세테이트에 희석시킨 후 물로 3회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 탈수시키고, 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 흰색 고체로 823 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 440.2(M+H+).
단계 2. 2-(3,5- 디플루오로 -4-(피페라진-1-일) 페녹시 )-1-(피페리딘-1-일) 에 탄온 히드로클로라이드의 제조
상기 단계 1로부터 얻은 화합물(800 mg, 1.820 mmol)을 상기 제조예 2의 단계 2-1과 같은 방법으로 보호기를 제거함으로써 흰색 고체로 619 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 340.1(M+H+).
제조예 7: 4 -(2,6- 디플루오로 -4-(2- 메톡시에톡시 )페닐)피페리딘-4-올 하이드 로클로라이드의 제조
단계 1. tert -부틸 4-(2,6- 디플루오로 -4-(2- 메톡시에톡시 )페닐)피페라진-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
2-브로모-1,3-디플루오로-5-(2-메톡시에톡시)벤젠(600 mg, 2.246 mmol)을 에테르(20 ml)에 용해시킨 후 질소 하에 -78 ℃로 냉각하였다. n-BuLi 2.5 M 헥산 용액(0.98 ml, 2.47 mmol)를 10분 동안 적가하고 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. Boc-피페리돈(537 mg, 2.69 mmol)을 에테르(4 ml)에 용해시킨 후 20분 동안 적가하였다. 서서히 상온으로 올리면서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 정제수(15 ml)를 넣고 에테르로 3회 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후, 감압 농축하여 노란색 액체로 1.01 g의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 388.2(M+H+).
단계 2. 4-(2,6- 디플루오로 -4-(2- 메톡시에톡시 ) 페닐 )피페리딘-4-올 하이드로클로라이드의 제조
상기 단계 1로부터 수득한 화합물 1.01 g을 이용하여 상기 제조예 2의 단계 2-1과 같은 방법으로 반응하여 흰색 고체로 370 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 288.1(M+H+).
제조예 8: 4 -(2- 메틸 -2H- 테트라졸 -5-일)피페리딘 히드로클로라이드의 제조
단계 1. tert -부틸 4-(1H- 테트라졸 -5-일)피페리딘-1- 카르복실레이트의 제조
tert-부틸 4-시아노피페리딘-1-카르복실레이트(1 g, 4.75 mmol), 소디움 아자이드(923 mg, 14.26 mmol), 암모늄 클로라이드(763 mg, 14.26 mmol)를 DMF(9.4 ml)에 용해한 후 140 ℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 냉각하고 에틸아세테이트(200 ml)에 희석하였다. 0.5 N HCl 수용액과 정제수로 세척한 후 Na2SO4로 건조하고 여과하여 감압 농축하였다. 에테르를 첨가하여 결정을 형성하고 여과하여 흰색 고체로 764 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 254.1(M+H+).
단계 2. 4-(2- 메틸 -2H- 테트라졸 -5-일)피페리딘 히드로클로라이드의 제조
단계 1에서 수득한 화합물(1 g, 3.95 mmol)과 MeI를 제조예 4의 단계 4와 같은 방법으로 반응시켰다. 에틸아세테이트로 희석시킨 후 물로 3회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 탈수시키고 감압 농축하였다. 컬럼으로 정제한 후 제조예 2의 단계 2-1과 같은 방법으로 보호기를 제거함으로써 흰색 고체로 518 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 168.1(M+H+).
제조예 9: 1 -(3,5- 디플루오로 -4-(피페라진-1-일) 벤질 )-4- 메틸피페라진 디히 드로클로라이드의 제조
단계 1. tert -부틸 4-(2,6- 디플루오로 -4- 포르밀페닐 )피페라진-1- 카르복실레 이트의 제조
3,4,5-트리플루오로벤즈알데하이드(2 g, 12.493 mmol), Boc-피페라진(2.33 g, 12.493 mmol) 및 K2CO3(3.45 g, 24.986 mmol)를 DMF(4 ml)에 용해시켰다. 110 내지 120 ℃로 18시간 동안 교반한 후 상온으로 냉각하였다. 에틸아세테이트(250 ml)에 희석시킨 후 물로 3회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 탈수시키고, 감압 농축한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로 2.7 g의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 327.1(M+H+).
단계 2. tert -부틸 4-(2,6- 디플루오로 -4-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ) 페닐 )피페라진-1- 카르복실레이트의 제조
상기 단계 1로부터 수득한 화합물(700 mg, 2.145 mmol), 메틸피페라진(0.48 ml, 4.29 mmol) 및 Ti(i-Pro)4(1.27 ml, 4.29 mmol)를 메탄올(6 ml)에 용해시켰다. 상온에서 17시간 동안 교반한 후 0 ℃로 냉각하였다. NaCNBH3(270 mg, 4.29 mmol)를 첨가하고 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 감압 농축한 후 DCM를 이용하여 셀라이트 여과하고 DCM(200 ml)에 희석시킨 후 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 탈수시키고, 감압 농축한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 투명한 액체로 435 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 411.3(M+H+).
단계 3. 1-(3,5- 디플루오로 -4-(피페라진-1-일)벤질)-4- 메틸피페라진 디히드로클로라이드의 제조
상기 단계 2로부터 수득한 화합물(435 mg, 1.060 mmol)을 상기 제조예 2의 단계 2-1과 유사한 방법으로 반응하여 흰색 고체로 428 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 311.1(M+H+).
제조예 10: 1 -(4-(1-( 벤질옥시 )에틸)-2,6- 디플루오로페닐 )피페라진 히드로클 로라이드의 제조
단계 1. tert -부틸 4-(2,6- 디플루오로 -4-(1- 히드록시에틸 )페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 9의 단계 1로부터 수득한 화합물(600 mg, 1.839 mmol)을 THF(5 ml)에 용해시켰다. -78 ℃로 냉각한 후 에테르에 용해시킨 1.6 M MeLi 용액(1.26 ml, 2.023 mmol)을 천천히 첨가하였다. 서서히 상온으로 올리면서 2시간 동안 교반하였다. 감압 농축한 후 에틸아세테이트(40 ml)에 희석시키고 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 탈수시키고, 감압 농축한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로 503 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 342.2(M+H+).
단계 2. tert -부틸 4-(4-(1-( 벤질옥시 )에틸)-2,6- 디플루오로페닐 )피페라진-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 1로부터 수득한 화합물(300 mg, 0.876 mmol)을 THF(3 ml)에 용해시킨 후 NaH(63 mg, 1.314 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 10분 동안 교반한 다음 THF(0.5 ml)에 녹인 벤질 브로마이드(0.13 ml, 1.051 mmol)를 천천히 가하고 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트로 희석시킨 후 물로 세척하여 유기층을 Na2SO4로 탈수시키고, 감압 농축한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 투명한 액체로 314 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 433.2(M+H+).
단계 3. 1-(4-(1-( 벤질옥시 )에틸)-2,6- 디플루오로페닐 )피페라진 히드로클로 라이드의 제조
상기 단계 2로부터 수득한 화합물(314 mg, 0.726 mmol)을 상기 제조예 2의 단계 2-1과 같은 방법으로 반응하여 살구색 고체로 227 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 333.2(M+H+).
실시예 1: 2-(4-(2,6- 디플루오로 -4-(2- 메톡시에톡시 ) 페닐 )피페라진-1-일)-7,8-디 히 드로-3H- 피라노[4,3-d]피리미딘 -4(5H)-온의 제조
단계 1: 마이크로파 반응용 바이알(microwave reaction vial)에 상기 제조예 1의 단계 7로부터 수득한 화합물 I-7(200 mg, 0.624 mmol), 제조예 2의 단계 2-1로부터 수득한 화합물 I-8a(231 mg, 0.749 mmol), EtOH(1 ml), THF(1 ml) 및 DIPEA(0.27 ml, 1.561 mmol)을 넣은 후 마이크로파 반응기에서 120 ℃로 3시간 동안 반응시켰다. 에틸아세테이트로 희석시킨 후 유기층을 정제수로 세척하고 Na2SO4로 건조, 여과 및 감압 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 노란색 액체로 70 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 513.2(M+H+).
단계 2: 상기 단계 1로부터 수득한 화합물(80 mg, 0.351 mmol)을 메탄올(0.6 ml) 및 DCM(0.6 ml)에 용해시켰다. 10% Pd/C(90 mg)을 넣고 수소기체 하에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 셀라이트로 여과하고 여액을 감압 농축한 후 IPA로 여과하여 흰색 고체로 88 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 423.1(M+H+).
실시예 2: 2 -(4-(2,6- 디플루오로 -4-(2- 몰폴리노에톡시 )페닐)피페라진-1-일)-7,8-디히드로-3H-피라노[4,3-d]피리미딘-4(5H)-온의 제조
상기 제조예 1의 단계 7로부터 수득한 화합물 I-7과 제조예 4의 단계 5로부터 수득한 화합물 I-9a를 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 478.2(M+H+).
실시예 3: 2 -(4-(2,6- 디플루오로 -4-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )페닐)피페라진-1-일)-7,8-디히드로-3H-피라노[4,3-d]피리미딘-4(5H)-온의 제조
상기 제조예 1의 단계 7로부터 수득한 화합물 I-7과 제조예 2의 단계 2-2로부터 수득한 화합물 I-8b를 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 476.2(M+H+).
실시예 4: 2 -(4-(2,6- 디플루오로 -4-(2- 히드록시에톡시 )페닐)피페라진-1-일)-7,8-디히드로-3H-피라노[4,3-d]피리미딘-4(5H)-온의 제조
상기 제조예 1의 단계 7로부터 수득한 화합물 I-7과 제조예 5로부터 수득한 화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 409.1(M+H+).
실시예 5: 2 -(4-(4-(2,3- 디히드록시프로폭시 )-2,6- 디플루오로페닐 )피페라진-1-일)-7,8-디히드로-3H-피라노[4,3-d]피리미딘-4(5H)-온의 제조
상기 제조예 1의 단계 7로부터 수득한 화합물 I-7과 제조예 3으로부터 수득한 화합물을 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 반응시킨 후, (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트와 반응시켜 알킬화된 화합물을 얻었다. TFA와 반응시켜 보호기를 제거하고 상기 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 439.1(M+H+).
실시예 6: 2 -(4-(2,6- 디플루오로 -4-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )페닐)피페라진-1-일)-7,8-디히드로-3H-피라노[4,3-d]피리미딘-4(5H)-온의 제조
상기 제조예 1의 단계 7로부터 수득한 화합물 I-7과 제조예 9의 단계 3으로부터 수득한 화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 461.2(M+H+).
실시예 7: 2 -(4-(2,6- 디플루오로 -4-(1- 히드록시에틸 )페닐)피페라진-1-일)-7,8-디히드로-3H-피라노[4,3-d]피리미딘-4(5H)-온의 제조
상기 제조예 1의 단계 7로부터 수득한 화합물 I-7과 제조예 10의 단계 3으로부터 수득한 화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 393.1(M+H+).
실시예 8: 2 -(4-(2,6- 디플루오로 -4-(2- 메톡시에톡시 )페닐)-4- 히드록시피페리 딘-1-일)-7,8-디히드로-3H-피라노[4,3-d]피리미딘-4(5H)-온의 제조
상기 제조예 1의 단계 7로부터 수득한 화합물 I-7과 제조예 7의 단계 2로부터 수득한 화합물을 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 반응시켜 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목표 화합물을 얻었고 부산물로 4-(벤질옥시)-2-(4-(2,6-디플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐l)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘을 얻었다. 목표 화합물은 실시예 1의 단계 2와 같이 반응시켜 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 438.2(M+H+).
실시예 9: 2 -(4-(2- 메틸 -2H- 테트라졸 -5-일)피페리딘-1-일)-7,8- 디히드로 -3H-피라노[4,3-d]피리미딘-4(5H)-온의 제조
상기 제조예 1의 단계 7로부터 수득한 화합물 I-7과 제조예 8의 단계 2로부터 수득한 화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 318.1(M+H+).
실시예 10: 2 -(4-(2,6- 디플루오로 -4-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )페닐)피페라진-1-일)-7,8-디히드로-3H-피라노[4,3-d]피리미딘-4(5H)-온의 제조
상기 제조예 1의 단계 7로부터 수득한 화합물 I-7과 제조예 6의 단계 2로부터 수득한 화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 490.2(M+H+).
실시예 11: 2 -(4-(2,6- 디플루오로 -4-(2- 메톡시에톡시 )페닐)피페리딘-1-일)-7,8-디히드로-3H-피라노[4,3-d]피리미딘-4(5H)-온의 제조
상기 실시예 8에서 부산물로 수득한 화합물 4-(벤질옥시)-2-(4-(2,6-디플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐l)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘을 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 422.1(M+H+).
실시예 12: 2 -(4-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 )-2,6- 디플루오로페닐 )피페라진-1-일)-7,8-디히드로-3H-피라노[4,3-d]피리미딘-4(5H)-온의 제조
상기 제조예 1의 단계 7로부터 수득한 화합물 I-7과 제조예 4의 단계 5-2로부터 수득한 화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 464.3(M+H+).
실시예 13: 2 -(4-(4-(2-(1H-이미다졸-1-일) 에톡시 )-2,6- 디플루오로페닐 )피페라진-1-일)-7,8-디히드로-3H-피라노[4,3-d]피리미딘-4(5H)-온의 제조
상기 제조예 1의 단계 7로부터 수득한 화합물 I-7과 제조예 4의 단계 5-3으로부터 수득한 화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 459.1(M+H+).
실시예 14: 탄키라제 1에 대한 활성 분석
상기 실시예 1 내지 13에 따라 합성한 신규 화합물들의 탄키라제 1에 대한 활성을 Trevigen 키트(Cat. No. 4700-096-K)를 사용하여 분석하였다. 폴리 PAR 히스톤 단백질이 코팅된 96-웰 플레이트, 항-PAR 단클론 항체 및 염소 항-마우스 IgG-HRP를 사용하여 ELISA 방식으로 흡광도를 측정하였다. 구체적으로, 20X I-PAR 어세이 완충액에 물을 첨가하여 1X로 희석한 후 96-웰 플레이트의 각 웰에 50 μl씩 넣어 30분 동안 상온에서 반응시켰다. 이후 상등액을 모두 제거하고 웰 당 1X I-PAR 어세이 완충액 10 μl, 어세이 기질 15 μl를 넣어 혼합한 후 테스트하고자 하는 저해제 즉, 상기 실시예 1 내지 13의 화합물을 50X로 준비하여 1 μl씩 첨가하였다. 10 mUnits/μl 농도의 탄키라제 1 효소를 1X I-PAR 어세이 완충액에 50배 희석하여 각 웰에 25 μl씩 첨가한 후 30분 동안 교반하면서 상온에서 반응시켰다. 상기 본 발명의 화합물을 첨가하지 않은 것을 양성 대조군으로, 탄키라제 1 효소 대신 동일한 부피의 1X I-PAR 어세이 완충액을 첨가한 것을 음성 대조군으로 사용하였다. 반응이 완료된 후 PBS에 0.1% 트리톤 X-100을 첨가하여 제조한 PBSX로 200 μl씩 첨가하고 제거하는 세척과정을 2회 반복하였다. PBS를 이용하여 동일한 방법으로 2회 더 세척하였다. 5X 항체 희석액을 증류수를 사용하여 1배로 희석한 후 1/2000로 희석한 염소 항-마우스 IgG-HRP을 각 웰에 50 μl씩 첨가하여 30분 동안 교반하면서 상온에서 반응시켰다. 위와 같이 PBSX와 PBS를 이용한 세척을 각각 2회씩 반복하였다. TACS-사파이어 50 μl를 첨가하고 빛이 들어가지 않도록 차광하여 10 내지 15분 동안 반응시켰다. 이때, 반응액은 파란색으로 변하였다. 반응을 멈추기 위하여 0.2 N HCl 50 μl를 첨가하면 노란색으로 변하였으며, 최종적으로 450 nm에서 상기 반응액의 흡광도를 측정하였다(표 1).
[표 1]
Figure pat00010
Figure pat00011

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 토토머, 이의 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00012

    상기 화학식에서,
    X는 CHR4 또는 C=O 이고;
    Y는 N 또는 C 이고;
    l은 0, 1 또는 2 이며;
    R1은 수소, 히드록시, 시아노 또는 C1-6 알킬이고 {여기서 Y가 N인 경우, R1은 아무 것도 아니며(null)};
    R2는
    Figure pat00013
    , 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
    R4는 수소, 히드록시, C1-6 알킬 또는 아민이며;
    m은 0, 1, 2 또는 3 이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이며;
    R5는 각각 독립적으로 -Z-(CH2)p-R6, 할로, 시아노, 니트로, 카르복시, C1-6 알킬, C1-6 알킬옥소, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 히드록시알킬, C1-6 디히드록시알킬, 비치환 또는 히드록시기로 치환된 C1-6 할로알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이고;
    Z는 -O-, -S(O)q-, -NR7-, -CONR7-, -CHR7- 또는 아무 것도 아니며(null);
    p는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 이고;
    q는 0, 1 또는 2 이며;
    R6는 수소, 히드록시, -OR8, -O-(C=O)-R8, -S(O)r-R8, 시아노, -(C=O)-R8, -(C=O)OR8, -(C=O)NR9R10, -NR9R10, 아지도, C1-6 알킬, C1-6 디히드록시알킬, 비치환 또는 히드록시기로 치환된 C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C5-10 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    r은 0, 1 또는 2 이며;
    R7은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 사이클로알킬 또는 C1-3 알킬-C3-7 사이클로알킬이고;
    R8은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알킬옥소, C1-6 알콕시, 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아미노알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-3 알킬-C3-7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알킬-C3-6 사이클로알킬 또는 -(SO2)-C1-3 알킬이며;
    상기 각각의 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원소를 포함하는 5원 내지 10원 단일 또는 융합 고리 형태이고, 상기 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원소를 포함하는 3원 내지 10원 단일 또는 융합 고리 형태이며;
    상기 각각의 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴의 하나 이상의 수소는 비치환되거나 히드록시, 옥소, 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 포르밀, C1-6 알킬포르밀, 카르복시, C1-6 알킬카르복시, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 카바모일, C1-6 알킬카바모일 또는 디(C1-6 알킬)카바모일로 치환될 수 있고; 그리고
    상기 각각의 아릴 및 헤테로아릴의 하나 이상의 수소는 비치환되거나 히드록시, 옥소, 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-6 할로알킬, 피라지닐, 포르밀, C1-6 알킬포르밀, 카르복시, C1-6 알킬카르복시, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 카바모일, C1-6 알킬카바모일, 디(C1-6 알킬)카바모일 또는 C1-6 알킬설포닐로 치환될 수 있음.
  2. 제1항에 있어서,
    X는 CHR4 이고;
    Y는 N 또는 C 이고;
    l은 1 또는 2 이며;
    R1은 수소 또는 히드록시 {여기서 Y가 N인 경우, R1은 아무 것도 아니며(null)};
    R2는
    Figure pat00014
    또는 헤테로아릴이고;
    R4는 수소이며;
    m은 0, 1 또는 2 이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3 이며;
    R5는 각각 독립적으로 -Z-(CH2)p-R6, 할로 또는 C1-6 히드록시알킬이고;
    Z는 -O- 또는 아무 것도 아니며(null);
    p는 0, 1, 2 또는 3 이고;
    R6는 수소, 히드록시, -OR8, -NR9R10, C1-6 디히드록시알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고;
    R8은 수소, C1-6 알킬 또는 헤테로사이클릴이고; 그리고
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬인;
    화학식 1의 화합물, 이의 토토머, 이의 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은,
    1) 2-(4-(2,6-디플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐)피페라진-1-일)-7,8-디히드로-3H-피라노[4,3-d]피리미딘-4(5H)-온;
    2) 2-(4-(2,6-디플루오로-4-(2-몰폴리노에톡시)페닐)피페라진-1-일)-7,8-디히드로-3H-피라노[4,3-d]피리미딘-4(5H)-온;
    3) 2-(4-(2,6-디플루오로-4-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐)피페라진-1-일)-7,8-디히드로-3H-피라노[4,3-d]피리미딘-4(5H)-온;
    4) 2-(4-(2,6-디플루오로-4-(2-히드록시에톡시)페닐)피페라진-1-일)-7,8-디히드로-3H-피라노[4,3-d]피리미딘-4(5H)-온;
    5) 2-(4-(4-(2,3-디히드록시프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)피페라진-1-일)-7,8-디히드로-3H-피라노[4,3-d]피리미딘-4(5H)-온;
    6) 2-(4-(2,6-디플루오로-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)피페라진-1-일)-7,8-디히드로-3H-피라노[4,3-d]피리미딘-4(5H)-온;
    7) 2-(4-(2,6-디플루오로-4-(1-히드록시에틸)페닐)피페라진-1-일)-7,8-디히드로-3H-피라노[4,3-d]피리미딘-4(5H)-온;
    8) 2-(4-(2,6-디플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐)-4-히드록시피페리딘-1-일)-7,8-디히드로-3H-피라노[4,3-d]피리미딘-4(5H)-온;
    9) 2-(4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피페리딘-1-일)-7,8-디히드로-3H-피라노[4,3-d]피리미딘-4(5H)-온;
    10) 2-(4-(2,6-디플루오로-4-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐)피페라진-1-일)-7,8-디히드로-3H-피라노[4,3-d]피리미딘-4(5H)-온;
    11) 2-(4-(2,6-디플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐)피페리딘-1-일)-7,8-디히드로-3H-피라노[4,3-d]피리미딘-4(5H)-온;
    12) 2-(4-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)-2,6-디플루오로페닐)피페라진-1-일)-7,8-디히드로-3H-피라노[4,3-d]피리미딘-4(5H)-온; 및
    13) 2-(4-(4-(2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시)-2,6-디플루오로페닐)피페라진-1-일)-7,8-디히드로-3H-피라노[4,3-d]피리미딘-4(5H)-온으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인
    화학식 1의 화합물, 이의 토토머, 이의 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 1의 화합물, 이의 토토머, 이의 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 탄키라제 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    탄키라제 1, 탄키라제 2 또는 둘 모두를 억제하는 것인 약학적 조성물.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 탄키라제 관련 질환은 암, 다발성 경화증(multiple sclerosis; MS), 심혈관 질환(cardiovascular diseases), 중추신경계 손상(central nervous system injury) 및 염증성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 약학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 암은 머리, 목, 눈, 입, 인후, 식도, 기관지, 후두, 인두, 흉부, 골, 폐, 결장, 직장, 대장, 위, 전립선, 방광, 자궁, 자궁경부, 유방, 난소, 고환, 이외의 생식기관, 피부, 갑상선, 혈액, 림프절, 신장, 간, 췌장, 뇌, 중추신경계, 고형종양 및 혈액전염성 종양의 암으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 암은 결장암, 직장암, 대장암, 유방암, 폐암 또는 혈액암인 것인 약학적 조성물.
  9. 제4항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함하는 것인 약학적 조성물.
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