KR20220136349A - 산소 함유 헤테로고리 화합물, 그의 제조 방법 및 응용 - Google Patents

산소 함유 헤테로고리 화합물, 그의 제조 방법 및 응용 Download PDF

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KR20220136349A
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Abstract

본 발명은 산소 함유 헤테로고리 화합물, 그의 제조 방법 및 응용에 관한 것이다. 식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 입체 이성질체, 그의 호변 이성질체 또는 그의 동위원소 화합물에 있어서, 상기 산소 함유 헤테로고리 화합물은 Ras에 의해 매개되는 다양한 질환의 치료 및/또는 예방 용으로 기대된다.

Description

산소 함유 헤테로고리 화합물, 그의 제조 방법 및 응용
[관련 출원의 상호 참조]
본원 발명은 출원일자가 2019년 12월 2일인 중국 특허 출원 201911212840.3의 우선권, 출원일자가 2020년 4월 29일인 중국 특허 출원 202010368798.0의 우선권, 출원일자가 2020년 10월 10일인 중국 특허 출원 202011077052.0의 우선권을 주장하는 바, 상기 중국 특허 출원의 모든 내용은 참조로서 본원 발명에 인용된다.
[기술분야]
본 발명은 산소 함유 헤테로고리 화합물, 그의 제조 방법 및 응용에 관한 것이다.
Ras(Rat sarcoma viral oncogene, 랫트 육종 바이러스 종양 유전자)는 랫트 육종에서 처음 발견되었다. 포유동물의 ras 유전자 패밀리에는 H-ras, K-ras, N-ras의 세 가지 구성원이 있는데, 그 중 K-ras의 네 번째 엑손에는 A와 B의 두 가지 변이체가 있다. Ras 유전자는 포유류, 초파리, 진균류, 선충류 및 효모 등 다양한 진핵생물에 널리 존재하고, 상이한 조직에서의 발현 정도는 상이한데, 그 중 H-Ras는 주로 피부 및 골격근에서 발현되고, K-Ras는 주로 결장 및 흉선에서 발현되며, N-Ras는 고환에서 높게 발현된다. Ras 단백질은 세포 신호 전달 과정에서의 분자 스위치로서, GTP/GDP와의 결합 및 전환을 통해 신호 전달을 조절함으로써, 세포 증식, 분화, 노화 및 세포 사멸 등 생명 과정을 조절한다.
Ras 돌연변이는 종양의 발생 및 발달과 밀접한 관련이 있다. Ras 유전자는 인간 종양의 30 % 이상에서 돌연변이되며 가장 강력한 암 유발 요인 중 하나로 간주된다. Ras 원종양 유전자 돌연변이는 주로 점 돌연변이 방식을 통해 수행된다. 150여종의 다른 Ras 점 돌연변이가 이미 발견되었는데, 그 중 12 및 13 부위 글리신 및 61 부위 글루타민의 돌연변이가 가장 흔하다.
수십 년 동안, 사람들은 Ras를 표적으로 하는 소분자 억제제 개발을 위해 노력해 왔지만 아직까지 관련 약물은 출시되지 않았다. 과학자들은 Ras 단백질에 직접 작용하는 GTP-경쟁적 억제제를 개발하기를 희망해 왔다. 그러나 GTP와 Ras 사이의 극도로 강한 친화력(pmol/L 수준)으로 인해 세포 내 높은 GTP 농도(0.5 mM) 및 RAS 단백질 구조 중 소분자의 결합에 도움이 되는 포켓의 부족 등 원인으로 인해 실패하였다. 최근 몇 년 동안 사람들은 K-Ras G12C 돌연변이의 알로스테릭 부위를 이용한 약물 개발이 일정한 성과를 거두었다. 2013년 한 연구팀에서 K-Ras G12C의 소분자 억제제를 발견했다고 보고했다(Nature, 2013, 503, 548~551). 그들은 K-Ras G12C 돌연변이의 분자 스위치 II 영역 하방에 위치한 새로운 결합 포켓을 확인하였는데, 이러한 억제제는 상기 알로스테릭 포켓에 결합하고 부근의 Cys12와 공유 결합을 형성하여 K-Ras G12C의 활성화를 선택적으로 억제한다. 다른 연구자들은 세포 활성이 있는 KRAS 억제제를 보고했다(Science, 2016, 351, 604~608). 현재 임상 개발 중인 약물이 있으며, 2018년 임상 시험을 시작한 암젠(Amgen)사의 화합물 AMG510은 처음으로 임상에 진입한 KRAS를 직접 표적으로 하는 소분자 억제제이다.
요컨대, 수십 년 간의 끊임없는 노력 끝에 사람들은 점차 Ras에 대한 이해를 심화시켰지만 아직까지 약제학적 화합물은 성공적으로 개발되지 않았고, Ras에 대한 보다 좋은 억제 효과를 갖는 화합물을 발견하는 것은 여전히 신약 개발 분야의 연구 이슈이자 어려운 과제이다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 선행 기술에서 임상 치료를 위한 Ras 억제제로 사용되는 효과적인 약물이 없는 문제점을 해결하기 위한 것으로, 본 발명은 Ras에 의해 매개되는 다양한 질환의 치료 및/또는 예방 용으로 기대되는 산소 함유 헤테로고리 화합물, 그의 제조 방법 및 응용을 제공한다.
본 발명은 하기와 같은 기술적 해결수단을 통해 상기 과제를 해결한다.
본 발명은 식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 입체 이성질체, 그의 호변 이성질체 또는 그의 동위원소 화합물을 제공하고,
Figure pct00001
여기서, R1은 C6-20 아릴, “1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴”, 하나 또는 복수의 R1-6에 의해 치환된 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수의 R1-7에 의해 치환된 “1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴”이고;
R1-6 및 R1-7은 독립적으로 할로겐, 히드록실, -C(＝O)R65, -NR63R64, -C(＝O)OR66, -C(＝O)NR69R610, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-10 시클로알킬, “1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로시클로알킬”, C6-20 아릴, “1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로아릴”, 하나 또는 복수의 R1-6-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 하나 또는 복수의 R1-6-2에 의해 치환된 C1-6 알콕시, 하나 또는 복수의 R1-6-3에 의해 치환된 C3-10 시클로알킬, 하나 또는 복수의 R1-6-4에 의해 치환된 “1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로시클로알킬”, 하나 또는 복수의 R1-6-5에 의해 치환된 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수의 R1-6-6에 의해 치환된 “1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로아릴”이며;
R1-6-1, R1-6-2, R1-6-3, R1-6-4, R1-6-5 및 R1-6-6은 독립적으로 시아노, 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, -C(＝O)R65-2, -NR63-2R64-2, -C(＝O)OR66-2, 또는, -C(＝O)NR69-2R610-2이고;
R65, R65-2, R63, R63-2, R64, R64-2, R66, R66-2, R69, R69-2, R610 및 R610-2는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
m은 0, 1 또는 2이고;
R5는 독립적으로 C1-6 알킬이며;
R3은 -OR31, -SR32 또는 -NR33R34이고;
R31, R32 및 R34는 독립적으로 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며; R33은 독립적으로 H, C1-6 알킬, 또는 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고;
R31-1은 독립적으로 C3-10 시클로알킬, “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-10원 헤테로시클로알킬”, 하나 또는 복수의 Rd16에 의해 치환된 C3-10 시클로알킬, 하나 또는 복수의 Rd15에 의해 치환된 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-10원 헤테로시클로알킬”, -ORd, -SRd1, -NRe1Re2, 또는, -C(＝O)NRe3Re4이며;
Rd15 및 Rd16은 독립적으로 C1-6 알킬, 하나 또는 복수의 R1-8-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 히드록실, C1-6 알콕시, 할로겐, -NRe5Re6 또는 -C(＝O)NRe7Re8이고;
Rd, Rd1, Re1, Re2, Re3 및 Re4는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-10원 헤테로시클로알킬”, 또는, 하나 또는 복수의 R1-8-2에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
R1-8-1 및 R1-8-2는 독립적으로 시아노, 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, -C(＝O)Re9, -NRe10Re11, -C(＝O)ORe12, 또는, -C(＝O)NRe13Re14이고;
Re5, Re6, Re7, Re8, Re9, Re10, Re11, Re12, Re13 및 Re14는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
고리 Y는 1~4개의 N 원자를 함유하는 4-12원 헤테로고리이고; 상기 헤테로고리는 포화 헤테로고리 또는 부분 포화 헤테로고리이며; 상기 헤테로고리는 단일 고리, 가교 고리 또는 스피로 고리이고;
G는 N, C 또는 CH이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
R4는 독립적으로 C1-6 알킬, 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 옥소, -C(＝O)OR4a 또는 -C(＝O)NR4bR4c이며;
R4-1은 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-6 알콕시, -NR4iR4j, -C(＝O)OR4d 또는 -C(＝O)NR4eR4f이고; R4d, R4e, R4f, R4i 및 R4j는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
R4a, R4b 및 R4c는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R2는 CN, -C(＝O)-C(Ra)＝C(Rb)(Rf), -C(＝O)-C≡CRf, -S(＝O)2-C(Ra)＝C(Rb)(Rf) 또는 -S(＝O)2-C≡CRf이며;
Ra는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
Rb 및 Rf는 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 알킬-C(＝O)-, 또는, 하나 또는 복수의 Rb-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
Rb-1은 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, 또는, -NR10jR10k이고;
R10j 및 R10k는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나, 또는, R10j, R10k 및 이들과 연결된 N은 함께 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-10원 헤테로시클로알킬”을 형성한다.
어느 하나의 해결수단에서, 식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 입체 이성질체, 그의 호변 이성질체 또는 그의 동위원소 화합물에서, 일부 그룹은 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 그룹은 본 발명의 어느 하나의 해결수단에서 정의된 바와 같으며(이 단락의 내용은 이하 “어느 하나의 해결수단에서”로 지칭됨), 식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물에 있어서,
여기서, R1은 C6-20 아릴, “1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴”, 하나 또는 복수의 R1-6에 의해 치환된 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수의 R1-7에 의해 치환된 “1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴”이고;
R1-6 및 R1-7은 독립적으로 할로겐, 히드록실, -C(＝O)R65, -NR63R64, -C(＝O)OR66, -C(＝O)NR69R610, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-10 시클로알킬, “1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로시클로알킬”, C6-20 아릴, “1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로아릴”, 하나 또는 복수의 R1-6-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 하나 또는 복수의 R1-6-2에 의해 치환된 C1-6 알콕시, 하나 또는 복수의 R1-6-3에 의해 치환된 C3-10 시클로알킬, 하나 또는 복수의 R1-6-4에 의해 치환된 “1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로시클로알킬”, 하나 또는 복수의 R1-6-5에 의해 치환된 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수의 R1-6-6에 의해 치환된 “1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로아릴”이며;
R1-6-1, R1-6-2, R1-6-3, R1-6-4, R1-6-5 및 R1-6-6은 독립적으로 시아노, 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, -C(＝O)R65-2, -NR63-2R64-2, -C(＝O)OR66-2, 또는, -C(＝O)NR69-2R610-2이고;
R65, R65-2, R63, R63-2, R64, R64-2, R66, R66-2, R69, R69-2, R610 및 R610-2는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
m은 0, 1 또는 2이고;
R5는 독립적으로 C1-6 알킬이며;
R3은 -OR31, -SR32 또는 -NR33R34이고;
R31, R32, R33 및 R34는 독립적으로 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
R31-1은 독립적으로 C3-10 시클로알킬, “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-10원 헤테로시클로알킬”, 하나 또는 복수의 Rd16에 의해 치환된 C3-10 시클로알킬, 하나 또는 복수의 Rd15에 의해 치환된 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-10원 헤테로시클로알킬”, -ORd, -SRd1, -NRe1Re2, 또는, -C(＝O)NRe3Re4이고;
Rd15 및 Rd16은 독립적으로 C1-6 알킬, 하나 또는 복수의 R1-8-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 히드록실, C1-6 알콕시, 할로겐, -NRe5Re6 또는 -C(＝O)NRe7Re8이며;
Rd, Rd1, Re1, Re2, Re3 및 Re4는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-10원 헤테로시클로알킬”, 또는, 하나 또는 복수의 R1-8-2에 의해 치환된 C1-6 알킬이고;
R1-8-1 및 R1-8-2는 독립적으로 시아노, 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, -C(＝O)Re9, -NRe10Re11, -C(＝O)ORe12, 또는, -C(＝O)NRe13Re14이며;
Re5, Re6, Re7, Re8, Re9, Re10, Re11, Re12, Re13 및 Re14는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
고리 Y는 1~4개의 N 원자를 함유하는 4-12원 헤테로고리이며; 상기 헤테로고리는 포화 헤테로고리 또는 부분 포화 헤테로고리이고; 상기 헤테로고리는 단일 고리, 가교 고리 또는 스피로 고리이며;
G는 N, C 또는 CH이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
R4는 독립적으로 C1-6 알킬, 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 옥소, -C(＝O)OR4a 또는 -C(＝O)NR4bR4c이고;
R4-1은 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-6 알콕시, -NR4iR4j, -C(＝O)OR4d 또는 -C(＝O)NR4eR4f이며; R4d, R4e, R4f, R4i 및 R4j는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R4a, R4b 및 R4c는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
R2는 -C(＝O)-C(Ra)＝C(Rb)(Rf), -C(＝O)-C≡CRf, -S(＝O)2-C(Ra)＝C(Rb)(Rf) 또는 -S(＝O)2-C≡CRf이고;
Ra는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이며;
Rb 및 Rf는 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 Rb-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고;
Rb-1은 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, 또는, -NR10jR10k이며;
R10j 및 R10k는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나, 또는, R10j, R10k 및 이들과 연결된 N은 함께 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-10원 헤테로시클로알킬”을 형성한다.
어느 하나의 해결수단에서,
R1은 C6-20 아릴, “1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴”, 하나 또는 복수의 R1-6에 의해 치환된 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수의 R1-7에 의해 치환된 “1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴”이고;
R1-6 및 R1-7은 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-10 시클로알킬, 하나 또는 복수의 R1-6-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 R1-6-2에 의해 치환된 C1-6 알콕시이며; R1-6-1 및 R1-6-2는 독립적으로 할로겐이다.
어느 하나의 해결수단에서,
R1은 C6-20 아릴, “1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴”, 하나 또는 복수의 R1-6에 의해 치환된 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수의 R1-7에 의해 치환된 “1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴”이고; 예를 들어, C6-20 아릴, “1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴”, 또는, 하나 또는 복수의 R1-6에 의해 치환된 C6-20 아릴이며;
R1-6 및 R1-7은 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 R1-6-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고;
R1-6-1은 독립적으로 할로겐이다.
어느 하나의 해결수단에서,
R1은 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수의 R1-6에 의해 치환된 C6-20 아릴이고;
R1-6은 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 R1-6-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
R1-6-1은 독립적으로 할로겐이다.
어느 하나의 해결수단에서,
m은 0이다.
어느 하나의 해결수단에서,
R3은 -OR31, -SR32 또는 -NR33R34이고;
R31, R32 및 R34는 독립적으로 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며; R33은 독립적으로 H, C1-6 알킬, 또는 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고;
R31-1은 독립적으로 하나 또는 복수의 Rd15에 의해 치환된 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로시클로알킬”, 또는, -NRe1Re2이며;
Rd15는 독립적으로 C1-6 알킬 또는 할로겐이고;
Re1 및 Re2는 독립적으로 C1-6 알킬이다.
어느 하나의 해결수단에서,
R3은 -SR32이고;
R32는 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
R31-1은 독립적으로 -NRe1Re2이고;
Re1 및 Re2는 독립적으로 C1-6 알킬이다.
어느 하나의 해결수단에서,
R3은 -OR31 또는 -NR33R34이고;
R31, R33 및 R34는 독립적으로 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
R31-1은 독립적으로 하나 또는 복수의 Rd15에 의해 치환된 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로시클로알킬”, 또는, -NRe1Re2이고;
Rd15는 독립적으로 C1-6 알킬, 하나 또는 복수의 R1-8-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 히드록실, C1-6 알콕시, 할로겐, -NRe5Re6 또는 -C(＝O)NRe7Re8이며;
R1-8-1은 독립적으로 할로겐이고; Re5, Re6, Re7 및 Re8은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
Re1 및 Re2는 독립적으로 C1-6 알킬이다.
어느 하나의 해결수단에서,
R3은 -NR33R34이고;
R34는 독립적으로 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며; R33은 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고; 예를 들어, H 또는 C1-6 알킬이며;
R31-1은 독립적으로 하나 또는 복수의 Rd15에 의해 치환된 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로시클로알킬”, 또는, -NRe1Re2이고;
Rd15는 독립적으로 C1-6 알킬이며;
Re1 및 Re2는 독립적으로 C1-6 알킬이다.
어느 하나의 해결수단에서,
R3은 -OR31 또는 -NR33R34이고;
R31 및 R34는 독립적으로 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며; R33은 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고; 예를 들어, H 또는 C1-6 알킬이며;
R31-1은 독립적으로 하나 또는 복수의 Rd15에 의해 치환된 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로시클로알킬”, 또는, -NRe1Re2이고;
Rd15는 독립적으로 C1-6 알킬 또는 할로겐이며;
Re1 및 Re2는 독립적으로 C1-6 알킬이다.
어느 하나의 해결수단에서,
R3은 -OR31 또는 -NR33R34이고;
R31, R33 및 R34는 독립적으로 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
R31-1은 독립적으로 하나 또는 복수의 Rd15에 의해 치환된 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로시클로알킬”, 또는, -NRe1Re2이고;
Rd15는 독립적으로 C1-6 알킬 또는 할로겐이며;
Re1 및 Re2는 독립적으로 C1-6 알킬이다.
어느 하나의 해결수단에서,
R3은 -OR31 또는 -NR33R34이고;
R31, R33 및 R34는 독립적으로 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
R31-1은 독립적으로 하나 또는 복수의 Rd15에 의해 치환된 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로시클로알킬”, 또는, -NRe1Re2이고;
Re1, Re2 및 Rd15는 독립적으로 C1-6 알킬이다.
어느 하나의 해결수단에서,
고리 Y는 1~4개의 N 원자를 함유하는 4-12원 헤테로고리이고; 상기 헤테로고리는 포화 헤테로고리 또는 부분 포화 헤테로고리이며; 상기 헤테로고리는 단일 고리 또는 스피로 고리이고; 예를 들어, 단일 고리이며;
G는 N, C 또는 CH이다.
어느 하나의 해결수단에서,
고리 Y는 1~4개의 N 원자를 함유하는 4-12원 헤테로고리이고; 상기 헤테로고리는 포화 헤테로고리 또는 부분 포화 헤테로고리이며; 상기 헤테로고리는 단일 고리이고;
G는 N이다.
어느 하나의 해결수단에서,
n은 0 또는 1이고;
R4는 독립적으로 C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
R4-1은 독립적으로 히드록실, 시아노, 또는, -C(＝O)NR4eR4f이고; R4e 및 R4f는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며; 예를 들어, 수소이다.
어느 하나의 해결수단에서,
n은 0 또는 1이고;
R4는 독립적으로 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
R4-1은 독립적으로 -C(＝O)NR4eR4f이고; R4e 및 R4f는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며; 예를 들어, 수소이다.
어느 하나의 해결수단에서,
n은 0 또는 1이고;
R4는 독립적으로 C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
R4-1은 독립적으로 히드록실 또는 시아노이다.
어느 하나의 해결수단에서,
n은 0 또는 1이고;
R4는 독립적으로 C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
R4-1은 독립적으로 히드록실이다.
어느 하나의 해결수단에서,
n은 0 또는 1이고;
R4는 독립적으로 C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
R4-1은 독립적으로 시아노이다.
어느 하나의 해결수단에서,
R2는 CN, -C(＝O)-C(Ra)＝C(Rb)(Rf), -C(＝O)-C≡C-Me 또는 -S(＝O)2-C(Ra)＝C(Rb)(Rf)이고;
Ra는 독립적으로 수소 또는 할로겐이며;
Rb 및 Rf는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알킬-C(＝O)-, 또는, 하나 또는 복수의 Rb-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고;
Rb-1은 독립적으로 -NR10jR10k이며;
R10j 및 R10k는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나, 또는, R10j, R10k 및 이들과 연결된 N은 함께 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-6원 헤테로시클로알킬”을 형성한다.
어느 하나의 해결수단에서,
R2는 CN 또는 -C(＝O)-C(Ra)＝C(Rb)(Rf)이고;
Ra은 독립적으로 수소이며;
Rb 및 Rf는 독립적으로 수소, C1-6 알킬-C(＝O)-이다.
어느 하나의 해결수단에서,
R2는 -C(＝O)-C(Ra)＝C(Rb)(Rf), -C(＝O)-C≡C-Me 또는 -S(＝O)2-C(Ra)＝C(Rb)(Rf)이고;
Ra는 독립적으로 수소 또는 할로겐이며;
Rb 및 Rf는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 Rb-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고;
Rb-1은 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, 또는, -NR10jR10k이며;
R10j 및 R10k는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나, 또는, R10j, R10k 및 이들과 연결된 N은 함께 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-6원 헤테로시클로알킬”을 형성한다.
어느 하나의 해결수단에서,
R2는 -C(＝O)-C(Ra)＝C(Rb)(Rf), -C(＝O)-C≡C-Me 또는 -S(＝O)2-C(Ra)＝C(Rb)(Rf)이고;
Ra는 독립적으로 수소 또는 할로겐이며;
Rb 및 Rf는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 Rb-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고;
Rb-1은 독립적으로 -NR10jR10k이며;
R10j 및 R10k는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나, 또는, R10j, R10k 및 이들과 연결된 N은 함께 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-6원 헤테로시클로알킬”을 형성한다.
어느 하나의 해결수단에서,
R1은 C6-20 아릴, “1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴”, 하나 또는 복수의 R1-6에 의해 치환된 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수의 R1-7에 의해 치환된 “1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴”이고;
R1-6 및 R1-7은 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, 하나 또는 복수의 R1-6-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며; R1-6-1은 독립적으로 할로겐이고;
m은 0이며;
R3은 -OR31, -SR32 또는 -NR33R34이고;
R31, R32 및 R34는 독립적으로 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며; R33은 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고; 예를 들어, H 또는 C1-6 알킬이며;
R31-1은 독립적으로 하나 또는 복수의 Rd15에 의해 치환된 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로시클로알킬”, 또는, -NRe1Re2이고;
Rd15는 독립적으로 C1-6 알킬 또는 할로겐이며;
Re1 및 Re2는 독립적으로 C1-6 알킬이고;
고리 Y는 1~4개의 N 원자를 함유하는 4-12원 헤테로고리이며; 상기 헤테로고리는 포화 헤테로고리 또는 부분 포화 헤테로고리이고; 상기 헤테로고리는 단일 고리 또는 스피로 고리이며;
G는 N, C 또는 CH이고;
n은 0 또는 1이며;
R4는 독립적으로 C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고;
R4-1은 독립적으로 시아노, 히드록실 또는 -C(＝O)NR4eR4f이며; R4e 및 R4f는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R2는 CN, -C(＝O)-C(Ra)＝C(Rb)(Rf), -C(＝O)-C≡C-Me 또는 -S(＝O)2-C(Ra)＝C(Rb)(Rf)이며;
Ra는 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
Rb 및 Rf는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알킬-C(＝O)-, 또는, 하나 또는 복수의 Rb-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
Rb-1은 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, 또는, -NR10jR10k이고;
R10j 및 R10k는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나, 또는, R10j, R10k 및 이들과 연결된 N은 함께 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-6원 헤테로시클로알킬”을 형성한다.
어느 하나의 해결수단에서,
R1은 C6-20 아릴, “1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴”, 하나 또는 복수의 R1-6에 의해 치환된 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수의 R1-7에 의해 치환된 “1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴”이고;
R1-6 및 R1-7은 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-10 시클로알킬, 하나 또는 복수의 R1-6-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 R1-6-2에 의해 치환된 C1-6 알콕시이며; R1-6-1 및 R1-6-2는 독립적으로 할로겐이며;
m은 0이고;
R3은 -OR31 또는 -NR33R34이며;
R31, R33 및 R34는 독립적으로 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고;
R31-1은 독립적으로 하나 또는 복수의 Rd15에 의해 치환된 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로시클로알킬”, 또는, -NRe1Re2이며;
Rd15는 독립적으로 C1-6 알킬, 하나 또는 복수의 R1-8-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 히드록실, C1-6 알콕시, 할로겐, -NRe5Re6 또는 -C(＝O)NRe7Re8이고;
R1-8-1은 독립적으로 할로겐이고; Re5, Re6, Re7 및 Re8은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
Re1 및 Re2는 독립적으로 C1-6 알킬이고;
고리 Y는 1~4개의 N 원자를 함유하는 4-12원 헤테로고리이며; 상기 헤테로고리는 포화 헤테로고리 또는 부분 포화 헤테로고리이고; 상기 헤테로고리는 단일 고리 또는 스피로 고리이며;
G는 N, C 또는 CH이고;
n은 0 또는 1이며;
R4는 독립적으로 C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고;
R4-1은 독립적으로 시아노 또는 히드록실이며;
R2는 -C(＝O)-C(Ra)＝C(Rb)(Rf), -C(＝O)-C≡C-Me 또는 -S(＝O)2-C(Ra)＝C(Rb)(Rf)이고;
Ra는 독립적으로 수소 또는 할로겐이며;
Rb 및 Rf는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 Rb-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고;
Rb-1은 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, 또는, -NR10jR10k이며;
R10j 및 R10k는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나, 또는, R10j, R10k 및 이들과 연결된 N은 함께 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-6원 헤테로시클로알킬”을 형성한다.
어느 하나의 해결수단에서,
R2는 -C(＝O)-C(Ra)＝C(Rb)(Rf)이고; Ra는 독립적으로 수소 또는 할로겐이며; Rb 및 Rf는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
어느 하나의 해결수단에서,
R1은 C6-20 아릴, “1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴”, 하나 또는 복수의 R1-6에 의해 치환된 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수의 R1-7에 의해 치환된 “1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴”이고;
R1-6 및 R1-7은 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-10 시클로알킬, 하나 또는 복수의 R1-6-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 R1-6-2에 의해 치환된 C1-6 알콕시이며; R1-6-1 및 R1-6-2는 독립적으로 할로겐이며;
m은 0이고;
R3은 -OR31 또는 -NR33R34이며;
R31, R33 및 R34는 독립적으로 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고;
R31-1은 독립적으로 하나 또는 복수의 Rd15에 의해 치환된 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로시클로알킬”, 또는, -NRe1Re2이며;
Rd15는 독립적으로 C1-6 알킬, 하나 또는 복수의 R1-8-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 히드록실, C1-6 알콕시, 할로겐, -NRe5Re6 또는 -C(＝O)NRe7Re8이고;
R1-8-1은 독립적으로 할로겐이고; Re5, Re6, Re7 및 Re8은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
Re1 및 Re2는 독립적으로 C1-6 알킬이고;
고리 Y는 1~4개의 N 원자를 함유하는 4-12원 헤테로고리이며; 상기 헤테로고리는 포화 헤테로고리 또는 부분 포화 헤테로고리이고; 상기 헤테로고리는 단일 고리 또는 스피로 고리이며;
G는 N, C 또는 CH이고;
n은 0 또는 1이며;
R4는 독립적으로 C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고;
R4-1은 독립적으로 시아노이며;
R2는 -C(＝O)-C(Ra)＝C(Rb)(Rf), -C(＝O)-C≡C-Me 또는 -S(＝O)2-C(Ra)＝C(Rb)(Rf)이고;
Ra는 독립적으로 수소 또는 할로겐이며;
Rb 및 Rf는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 Rb-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고;
Rb-1은 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, 또는, -NR10jR10k이며;
R10j 및 R10k는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나, 또는, R10j, R10k 및 이들과 연결된 N은 함께 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-6원 헤테로시클로알킬”을 형성한다.
어느 하나의 해결수단에서,
R1은 C6-20 아릴, “1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴”, 하나 또는 복수의 R1-6에 의해 치환된 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수의 R1-7에 의해 치환된 “1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴”이고; 예를 들어, C6-20 아릴, “1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴”, 또는, 하나 또는 복수의 R1-6에 의해 치환된 C6-20 아릴이며;
R1-6은 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 R1-6-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고;
R1-6-1은 독립적으로 할로겐이며;
m은 0이고;
R3은 -OR31, -SR32 또는 -NR33R34이며;
R31, R32 및 R34는 독립적으로 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며; R33은 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고; 예를 들어, H 또는 C1-6 알킬이며;
R31-1은 독립적으로 하나 또는 복수의 Rd15에 의해 치환된 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로시클로알킬”, 또는, -NRe1Re2이고;
Rd15는 독립적으로 C1-6 알킬 또는 할로겐이며;
Re1 및 Re2는 독립적으로 C1-6 알킬이고;
고리 Y는 1~4개의 N 원자를 함유하는 4-12원 헤테로고리이며; 상기 헤테로고리는 포화 헤테로고리 또는 부분 포화 헤테로고리이고; 상기 헤테로고리는 단일 고리이며;
G는 N이고;
n은 0 또는 1이며;
R4는 독립적으로 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고;
R4-1은 독립적으로 시아노 또는 -C(＝O)NR4eR4f이며; R4e 및 R4f는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R2는 CN, -C(＝O)-C(Ra)＝C(Rb)(Rf)이며;
Ra는 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
Rb 및 Rf는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 또는, C1-6 알킬-C(＝O)-이다.
어느 하나의 해결수단에서,
R1은 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수의 R1-6에 의해 치환된 C6-20 아릴이고;
R1-6은 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 R1-6-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
R1-6-1은 독립적으로 할로겐이고;
m은 0이며;
R3은 -OR31 또는 -NR33R34이고;
R31, R33 및 R34는 독립적으로 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
R31-1은 독립적으로 하나 또는 복수의 Rd15에 의해 치환된 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로시클로알킬”, 또는, -NRe1Re2이고;
Rd15는 독립적으로 C1-6 알킬 또는 할로겐이며;
Re1 및 Re2는 독립적으로 C1-6 알킬이고;
고리 Y는 1~4개의 N 원자를 함유하는 4-12원 헤테로고리이며; 상기 헤테로고리는 포화 헤테로고리 또는 부분 포화 헤테로고리이고; 상기 헤테로고리는 단일 고리이며;
G는 N이고;
n은 0 또는 1이며;
R4는 독립적으로 C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고;
R4-1은 독립적으로 시아노이며;
R2는 -C(＝O)-C(Ra)＝C(Rb)(Rf)이고;
Ra는 독립적으로 수소 또는 할로겐이며;
Rb 및 Rf는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 Rb-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고;
Rb-1은 독립적으로 -NR10jR10k이며;
R10j 및 R10k는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나, 또는, R10j, R10k 및 이들과 연결된 N은 함께 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-10원 헤테로시클로알킬”을 형성한다.
어느 하나의 해결수단에서,
R1은 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수의 R1-6에 의해 치환된 C6-20 아릴이고;
R1-6은 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 R1-6-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
R1-6-1은 독립적으로 할로겐이고;
m은 0이며;
R3은 -OR31 또는 -NR33R34이고;
R31, R33 및 R34는 독립적으로 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
R31-1은 독립적으로 하나 또는 복수의 Rd15에 의해 치환된 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로시클로알킬”, 또는, -NRe1Re2이고;
Re1, Re2 및 Rd15는 독립적으로 C1-6 알킬이며;
고리 Y는 1~4개의 N 원자를 함유하는 4-12원 헤테로고리이고; 상기 헤테로고리는 포화 헤테로고리 또는 부분 포화 헤테로고리이며; 상기 헤테로고리는 단일 고리이고;
G는 N이며;
n은 0 또는 1이고;
R4는 독립적으로 C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
R4-1은 독립적으로 시아노이고;
R2는 -C(＝O)-C(Ra)＝C(Rb)(Rf)이며;
Ra는 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
Rb 및 Rf는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
어느 하나의 해결수단에서,
식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물의 구조는
Figure pct00002
,
Figure pct00003
또는 "몰비가 1:1인
Figure pct00004
와
Figure pct00005
의 혼합물"이다.
어느 하나의 해결수단에서, 식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물의 구조는
Figure pct00006
이다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R1이 C6-20 아릴인 경우, 상기 C6-20 아릴은 페닐 또는 나프틸일 수 있고, 또한 페닐 또는 1-나프틸일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R1이 “1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴”인 경우, 상기 “1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴”은 “1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 9-10원 헤테로아릴”일 수 있고, 또한 “1개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나인 9-10원 헤테로아릴”일 수 있으며, 또한 이소퀴놀리닐일 수 있고, 또한
Figure pct00007
일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R1이 하나 또는 복수의 R1-6에 의해 치환된 C6-20 아릴인 경우, 상기 C6-20 아릴은 페닐 또는 나프틸일 수 있고, 또한 페닐 또는 1-나프틸일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R1이 하나 또는 복수의 R1-6에 의해 치환된 C6-20 아릴인 경우, 상기 복수는 2개 또는 3개일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R1-6이 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있고, 또한 불소 또는 염소일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R1-6이 독립적으로 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 C1-4 알킬일 수 있고, 또한 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸일 수 있으며, 또한 메틸일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R1-6이 독립적으로 하나 또는 복수의 R1-6-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 C1-4 알킬일 수 있고, 또한 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸일 수 있으며, 또한 메틸일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R1-6이 독립적으로 하나 또는 복수의 R1-6-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 복수는 2개 또는 3개일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R1-6-1이 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있고, 또한 불소일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R1-6이 독립적으로 하나 또는 복수의 R1-6-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 하나 또는 복수의 R1-6-1에 의해 치환된 C1-6 알킬은 트리플루오로메틸일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R1이 하나 또는 복수의 R1-6에 의해 치환된 C6-20 아릴인 경우, 상기 하나 또는 복수의 R1-6에 의해 치환된 C6-20 아릴은
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
또는
Figure pct00012
이다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R1이 하나 또는 복수의 R1-6에 의해 치환된 C6-20 아릴인 경우, 상기 하나 또는 복수의 R1-6에 의해 치환된 C6-20 아릴은
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
또는
Figure pct00016
이다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R33이 독립적으로 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 C1-4 알킬일 수 있고, 또한 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸일 수 있으며, 또한 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R31, R33 및 R34가 독립적으로 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 C1-4 알킬일 수 있고, 또한 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸일 수 있으며, 또한 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R31, R33 및 R34가 독립적으로 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 복수는 2개 또는 3개일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R31-1이 독립적으로 하나 또는 복수의 Rd15에 의해 치환된 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-10원 헤테로시클로알킬”인 경우, 상기 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-10원 헤테로시클로알킬”은 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로시클로알킬”일 수 있고, 또한 “1개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나인 5-7원 헤테로시클로알킬”일 수 있으며, 또한 테트라히드로피롤릴일 수 있고, 또한 테트라히드로피롤-2-일일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R31-1이 독립적으로 하나 또는 복수의 Rd15에 의해 치환된 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-10원 헤테로시클로알킬”인 경우, 상기 복수는 2개 또는 3개일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 Rd15가 독립적으로 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 C1-4 알킬일 수 있고, 또한 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸일 수 있으며, 또한 메틸일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 Rd15가 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있고, 또한 불소일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 Re1 및 Re2가 독립적으로 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 C1-4 알킬일 수 있고, 또한 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸일 수 있으며, 또한 메틸 또는 에틸일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R31, R33 및 R34가 독립적으로 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬은
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
또는
Figure pct00025
일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 고리 Y가 1~4개의 N 원자를 함유하는 4-12원 헤테로고리인 경우, 상기 1~4개의 N 원자를 함유하는 4-12원 헤테로고리는 1~2개의 N 원자를 함유하는 6-9원 헤테로고리일 수 있고, 또한
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
또는
Figure pct00029
일 수 있으며, 그 상단은 R2와 연결된다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물의 구조는
Figure pct00030
이다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R4가 독립적으로 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 C1-4 알킬일 수 있고, 또한 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸일 수 있으며, 또한 메틸일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R4가 독립적으로 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 C1-4 알킬일 수 있고, 또한 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸일 수 있으며, 또한 메틸일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R4가 독립적으로 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 복수는 2개 또는 3개일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R4가 독립적으로 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬은 히드록실메틸, 시아노메틸 또는
Figure pct00031
일 수 있고; 예를 들어, 시아노메틸 또는
Figure pct00032
일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R4가 독립적으로 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬은
Figure pct00033
일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R4가 독립적으로 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬은 히드록실메틸 또는 시아노메틸일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R4가 독립적으로 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬은 히드록실메틸일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R4가 독립적으로 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬은 시아노메틸일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 Ra가 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있고, 또한 불소일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 Rb 및 Rf가 독립적으로 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 C1-4 알킬일 수 있고, 또한 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸일 수 있으며, 또한 메틸일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 Rb 및 Rf가 독립적으로 C1-6 알킬-C(＝O)-인 경우, 상기 C1-6 알킬-C(＝O)-에서의 C1-6 알킬은 C1-4 알킬일 수 있고, 또한 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸일 수 있으며, 또한 메틸일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 Rb 및 Rf가 독립적으로 하나 또는 복수의 Rb-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 C1-4 알킬일 수 있고, 또한 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸일 수 있으며, 또한 메틸일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 Rb 및 Rf가 독립적으로 하나 또는 복수의 Rb-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 복수는 2개 또는 3개일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R10j 및 R10k가 독립적으로 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 C1-4 알킬일 수 있고, 또한 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸일 수 있으며, 또한 메틸일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R10j, R10k 및 이들과 연결된 N이 함께 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-10원 헤테로시클로알킬”을 형성한 경우, 상기 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-10원 헤테로시클로알킬”은 “2개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N인 5-6원 헤테로시클로알킬”일 수 있고, 또한
Figure pct00034
일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R2는 CN,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
또는
Figure pct00042
일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R2는 CN,
Figure pct00043
일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R2는
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
또는
Figure pct00050
일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R2는
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
또는
Figure pct00056
일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서, 상기 식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물은 하기 중 어느 하나의 구조이다.
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
어느 하나의 해결수단에서, 상기 식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물은 하기 중 어느 하나의 화합물이다.
기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: OD-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/MeOH(0.1 % TEA)＝65/35; 유속: 4.0 ml/min; 파장: 254 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 0.92 min인 화합물
Figure pct00062
;
기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: OD-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/MeOH(0.1 % TEA)＝65/35; 유속: 4.0 ml/min; 파장: 254 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 2.74 min인 화합물
Figure pct00063
;
기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: AD-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/ETOH(0.5 % TEA)＝55/45; 유속: 4.0 ml/min; 파장: 254 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 0.97 min인 화합물
Figure pct00064
;
기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: AD-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/ETOH(0.5 % TEA)＝55/45; 유속: 4.0 ml/min; 파장: 254 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 2.40 min인 화합물
Figure pct00065
;
기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: OJ-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/Methanol(0.1 % TEA)＝60/40; 유속: 4.0 ml/min; 파장: 254 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 0.97 min인 화합물
Figure pct00066
;
기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: OJ-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/Methanol(0.1 % TEA)＝60/40; 유속: 4.0 ml/min; 파장: 254 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 1.94 min인 화합물
Figure pct00067
;
기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: CHIRALCEL OJ-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/MeOH(0.1 % TEA)＝65/35; 유속: 1.0 ml/min; 파장: 214 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 1.22 min인 화합물
Figure pct00068
;
기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: CHIRALCEL OJ-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/MeOH(0.1 % TEA)＝65/35; 유속: 1.0 ml/min; 파장: 214 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 2.67 min인 화합물
Figure pct00069
;
기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: R,R-WHELK-O1 4.6*100 mm, 5 μm(REGIS); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/(MeOH/ACN＝3:2(0.1 % TEA))＝55/45; 유속: 4.0 ml/min; 파장: 254 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 3.26 min인 화합물
Figure pct00070
;
기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: R,R-WHELK-O1 4.6*100 mm, 5 μm(REGIS); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/(MeOH/ACN＝3:2(0.1 % TEA))＝55/45; 유속: 4.0 ml/min; 파장: 254 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 4.16 min인 화합물
Figure pct00071
;
기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: OJ-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/MeOH(0.1 % TEA)＝60/40; 유속: 4.0 ml/min; 파장: 254 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 1.36 min인 화합물
Figure pct00072
;
기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: OJ-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/MeOH(0.1 % TEA)＝60/40; 유속: 4.0 ml/min; 파장: 254 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 2.77 min인 화합물
Figure pct00073
;
기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: OJ-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/MeOH(0.1 % TEA)＝60/40; 유속: 4.0 ml/min; 파장: 254 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 1.17 min인 화합물
Figure pct00074
;
기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: OJ-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/MeOH(0.1 % TEA)＝60/40; 유속: 4.0 ml/min; 파장: 254 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 2.76 min인 화합물
Figure pct00075
;
기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: OD-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/MeOH(0.1 % TEA)＝65/35; 유속: 4.0 ml/min; 파장: 254 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 0.78 min인 화합물
Figure pct00076
;
기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: OD-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/MeOH(0.1 % TEA)＝65/35; 유속: 4.0 ml/min; 파장: 254 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 2.42 min인 화합물
Figure pct00077
;
기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: OD-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/MeOH(0.1 % TEA)＝65/35; 유속: 4.0 ml/min; 파장: 254 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 0.79 min인 화합물
Figure pct00078
;
기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: OD-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/MeOH(0.1 % TEA)＝65/35; 유속: 4.0 ml/min; 파장: 254 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 2.29 min인 화합물
Figure pct00079
;
기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: OJ-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/MeOH(0.1 % TEA)＝60/40; 유속: 4.0 ml/min; 파장: 254 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 1.45 min인 화합물
Figure pct00080
;
기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: OJ-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/MeOH(0.1 % TEA)＝60/40; 유속: 4.0 ml/min; 파장: 254 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 2.81 min인 화합물
Figure pct00081
.
어느 하나의 해결수단에서, 상기 식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물은 하기 중 어느 하나의 화합물이다.
Figure pct00082
Figure pct00083
본 발명은 상기 식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물의 제조 방법을 더 제공하고, 상기 방법은 경로 1 또는 경로 2이되,
경로 1:
Figure pct00084
여기서, R1, R2, R3, R4, G, n, Y는 모두 앞에서 정의된 바와 같고, X1은 이탈기(예를 들어, OTf, Cl)이며, Alk는 알킬(예를 들어, C1-6 알킬)이고, PG는 아미노 보호기(예를 들어, Boc, Cbz)이며;
경로 2:
Figure pct00085
여기서, R1, R2, R3, R4, G, n, Y는 모두 앞에서 정의된 바와 같고, X3은 이탈기(예를 들어, OTf, Cl)이며, PG는 아미노 보호기(예를 들어, Boc, Cbz)이다.
상기 경로 1의 구체적인 설명은 다음과 같을 수 있는 바, 알데히드기 화합물 A1과 아세트초산 에스테르를 축합하여 화합물 A2를 획득하고, A2와 DMF-DMA를 축합하여 화합물 A3을 획득하며, A3을 A4로 환원시키고, A4를 고리화하여 A5를 형성하며, A5의 히드록실을 이탈기로 전환시켜 A6을 획득하며, 친핵성 치환 또는 커플링 등 방식을 통해 A6을 A7로 전환시키고, A7을 산화시켜 A8을 획득하며, A8을 A9로 진일보로 전환시키고, A9를 탈보호기화하여 A11로 진일보로 전환시킨다.
상기 경로 2의 구체적인 설명은 다음과 같을 수 있는 바, Bn으로 화합물 A5를 보호하고, C1을 산화시켜 C2를 획득하며, 친핵성 치환을 통해 C2를 C3으로 전환시키고, C3을 탈 Bn 보호하여 C4를 획득하며, C4의 히드록실을 이탈기로 전환시켜 C5를 획득하고, 친핵성 치환 또는 커플링 등 방식을 통해 C5를 A9로 전환시키고, A9를 탈보호기화하여 A11로 진일보로 전환시킨다.
본 발명에 기재된 각 반응 경로에 관련된 화학 반응에서 사용되는 조건 및 단계는 모두 당분야에서 통상적인 이러한 반응의 조건 및 단계를 참조하여 수행될 수 있는데, 구체적으로 문헌 R.Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers(1989); T.W.Greene and P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ED., John Wiley and Sons(1999); L.Fieser and M.Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons(1994); L.Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons(1995) 및 이의 후속 버전을 참조할 수 있다.
본 발명은 여기서 상기 문헌의 전체를 인용한다. 또한, 상기 방법으로 획득한 화합물은 상기 문헌의 관련 방법을 참조할 수도 있고, 주변 위치를 진일보로 수정하여 본 발명의 다른 표적 화합물을 획득할 수 있다.
본 발명은 식 A5, 식 A6, 식 A7, 식 A8, 식 A9, 식 A10, 식 C1, 식 C2, 식 C3, 식 C4 또는 식 C5로 표시되는 화합물을 더 제공하고;
Figure pct00086
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;
여기서, R1, R3, R4, G, Y 및 n은 앞에서 정의된 바와 같으며;
X1 및 X3은 독립적으로 이탈기(예를 들어, OTf, Cl)이고, PG는 아미노 보호기(예를 들어, Boc, Cbz)이다.
어느 하나의 해결수단에서, 상기 식 A5, 식 A6, 식 A7, 식 A8, 식 A9, 식 A10, 식 C1, 식 C2, 식 C3, 식 C4 또는 식 C5로 표시되는 화합물은 하기 중 어느 하나의 화합물일 수 있다.
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
본 발명은 물질 A 및 약용 보조제를 포함하는 약물 조성물을 더 제공하고; 상기 물질 A는 상기 식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 입체 이성질체, 그의 호변 이성질체 또는 그의 동위원소 화합물이다.
본 발명은 RAS 억제제의 제조에서 물질 A의 응용을 더 제공하고, 상기 물질 A는 상기 식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 입체 이성질체, 그의 호변 이성질체 또는 그의 동위원소 화합물이다.
상기 RAS는 예를 들어 KRAS G12C, HRAS G12C 또는 NRAS G12C 돌연변이이고; 예를 들어 KRAS G12C이다.
본 발명은 약물의 제조에서 물질 A의 응용을 더 제공하고, 상기 약물은 RAS 매개 질환의 치료 또는 예방에 사용되며;
상기 물질 A는 상기 식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 입체 이성질체, 그의 호변 이성질체 또는 그의 동위원소 화합물이다.
상기 RAS는 예를 들어 KRAS G12C, HRAS G12C 또는 NRAS G12C 돌연변이이고; 예를 들어 KRAS G12C이다.
상기 RAS 매개 질환은 예를 들어 암이다. 상기 암은 예를 들어 결장암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 뇌암, 난소암, 자궁경부암, 고환암, 신장암, 두경부암, 골암, 피부암, 직장암, 간암, 결장암, 식도암, 위암, 췌장암, 갑상선암, 방광암, 림프종, 백혈병 및 흑색종 중 하나 또는 복수이다.
본 발명은 약물의 제조에서 물질 A의 응용을 더 제공하고, 상기 약물은 암의 치료 또는 예방에 사용되며;
상기 물질 A는 상기 식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 입체 이성질체, 그의 호변 이성질체 또는 그의 동위원소 화합물이다.
상기 암은 예를 들어 결장암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 뇌암, 난소암, 자궁경부암, 고환암, 신장암, 두경부암, 골암, 피부암, 직장암, 간암, 결장암, 식도암, 위암, 췌장암, 갑상선암, 방광암, 림프종, 백혈병 및 흑색종 중 하나 또는 복수이다.
본 발명은 식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 용매화물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물, 그의 결정형, 그의 입체 이성질체, 그의 호변 이성질체 또는 그의 동위원소 화합물을 더 제공하고,
Figure pct00103
여기서, R1은 C6-20 아릴, “1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴”, 하나 또는 복수의 R1-6에 의해 치환된 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수의 R1-7에 의해 치환된 “1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴”이고;
R1-6 및 R1-7은 독립적으로 할로겐, 히드록실, -C(＝O)R65, -NR63R64, -C(＝O)OR66, -C(＝O)NR69R610, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-10 시클로알킬, “1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로시클로알킬”, C6-20 아릴, “1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로아릴”, 하나 또는 복수의 R1-6-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 하나 또는 복수의 R1-6-2에 의해 치환된 C1-6 알콕시, 하나 또는 복수의 R1-6-3에 의해 치환된 C3-10 시클로알킬, 하나 또는 복수의 R1-6-4에 의해 치환된 “1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로시클로알킬”, 하나 또는 복수의 R1-6-5에 의해 치환된 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수의 R1-6-6에 의해 치환된 “1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로아릴”이며;
R1-6-1, R1-6-2, R1-6-3, R1-6-4, R1-6-5 및 R1-6-6은 독립적으로 시아노, 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, -C(＝O)R65-2, -NR63-2R64-2, -C(＝O)OR66-2, 또는, -C(＝O)NR69-2R610-2이고;
R65, R65-2, R63, R63-2, R64, R64-2, R66, R66-2, R69, R69-2, R610 및 R610-2는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
m은 0, 1 또는 2이고;
R5는 독립적으로 C1-6 알킬이며;
R3은 -OR31, -SR32 또는 -NR33R34이고;
R31, R32 및 R34는 독립적으로 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며; R33은 독립적으로 H, C1-6 알킬, 또는 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고;
R31-1은 독립적으로 C3-10 시클로알킬, “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-10원 헤테로시클로알킬”, 하나 또는 복수의 Rd16에 의해 치환된 C3-10 시클로알킬, 하나 또는 복수의 Rd15에 의해 치환된 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-10원 헤테로시클로알킬”, -ORd, -SRd1, -NRe1Re2, 또는, -C(＝O)NRe3Re4이며;
Rd15 및 Rd16은 독립적으로 C1-6 알킬, 하나 또는 복수의 R1-8-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 히드록실, C1-6 알콕시, 할로겐, -NRe5Re6 또는 -C(＝O)NRe7Re8이고;
Rd, Rd1, Re1, Re2, Re3 및 Re4는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-10원 헤테로시클로알킬”, 또는, 하나 또는 복수의 R1-8-2에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
R1-8-1 및 R1-8-2는 독립적으로 시아노, 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, -C(＝O)Re9, -NRe10Re11, -C(＝O)ORe12, 또는, -C(＝O)NRe13Re14이고;
Re5, Re6, Re7, Re8, Re9, Re10, Re11, Re12, Re13 및 Re14는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
고리 Y는 1~4개의 N 원자를 함유하는 4-12원 헤테로고리이고; 상기 헤테로고리는 포화 헤테로고리 또는 부분 포화 헤테로고리이며; 상기 헤테로고리는 단일 고리, 가교 고리 또는 스피로 고리이고;
G는 N, C 또는 CH이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
R4는 독립적으로 C1-6 알킬, 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 옥소, -C(＝O)OR4a 또는 -C(＝O)NR4bR4c이며;
R4-1은 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-6 알콕시, -NR4iR4j, -C(＝O)OR4d 또는 -C(＝O)NR4eR4f이고; R4d, R4e, R4f, R4i 및 R4j는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
R4a, R4b 및 R4c는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R2는 CN, -C(＝O)-C(Ra)＝C(Rb)(Rf), -C(＝O)-C≡CRf, -S(＝O)2-C(Ra)＝C(Rb)(Rf) 또는 -S(＝O)2-C≡CRf이며;
Ra는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
Rb 및 Rf는 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 알킬-C(＝O)-, 또는, 하나 또는 복수의 Rb-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
Rb-1은 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, 또는, -NR10jR10k이고;
R10j 및 R10k는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나, 또는, R10j, R10k 및 이들과 연결된 N은 함께 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-10원 헤테로시클로알킬”을 형성한다.
어느 하나의 해결수단에서, 식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 용매화물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물, 그의 결정형, 그의 입체 이성질체, 그의 호변 이성질체 또는 그의 동위원소 화합물에서, 일부 그룹은 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 그룹은 본 발명의 어느 하나의 해결수단에서 정의된 바와 같으며(이 단락의 내용은 이하 “어느 하나의 해결수단에서”로 지칭됨), 식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물에 있어서,
여기서, R1은 C6-20 아릴, “1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴”, 하나 또는 복수의 R1-6에 의해 치환된 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수의 R1-7에 의해 치환된 “1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴”이고;
R1-6 및 R1-7은 독립적으로 할로겐, 히드록실, -C(＝O)R65, -NR63R64, -C(＝O)OR66, -C(＝O)NR69R610, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-10 시클로알킬, “1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로시클로알킬”, C6-20 아릴, “1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로아릴”, 하나 또는 복수의 R1-6-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 하나 또는 복수의 R1-6-2에 의해 치환된 C1-6 알콕시, 하나 또는 복수의 R1-6-3에 의해 치환된 C3-10 시클로알킬, 하나 또는 복수의 R1-6-4에 의해 치환된 “1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로시클로알킬”, 하나 또는 복수의 R1-6-5에 의해 치환된 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수의 R1-6-6에 의해 치환된 “1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로아릴”이며;
R1-6-1, R1-6-2, R1-6-3, R1-6-4, R1-6-5 및 R1-6-6은 독립적으로 시아노, 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, -C(＝O)R65-2, -NR63-2R64-2, -C(＝O)OR66-2, 또는, -C(＝O)NR69-2R610-2이고;
R65, R65-2, R63, R63-2, R64, R64-2, R66, R66-2, R69, R69-2, R610 및 R610-2는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
m은 0, 1 또는 2이고;
R5는 독립적으로 C1-6 알킬이며;
R3은 -OR31, -SR32 또는 -NR33R34이고;
R31, R32, R33 및 R34는 독립적으로 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
R31-1은 독립적으로 C3-10 시클로알킬, “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-10원 헤테로시클로알킬”, 하나 또는 복수의 Rd16에 의해 치환된 C3-10 시클로알킬, 하나 또는 복수의 Rd15에 의해 치환된 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-10원 헤테로시클로알킬”, -ORd, -SRd1, -NRe1Re2, 또는, -C(＝O)NRe3Re4이고;
Rd15 및 Rd16은 독립적으로 C1-6 알킬, 하나 또는 복수의 R1-8-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 히드록실, C1-6 알콕시, 할로겐, -NRe5Re6 또는 -C(＝O)NRe7Re8이며;
Rd, Rd1, Re1, Re2, Re3 및 Re4는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-10원 헤테로시클로알킬”, 또는, 하나 또는 복수의 R1-8-2에 의해 치환된 C1-6 알킬이고;
R1-8-1 및 R1-8-2는 독립적으로 시아노, 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, -C(＝O)Re9, -NRe10Re11, -C(＝O)ORe12, 또는, -C(＝O)NRe13Re14이며;
Re5, Re6, Re7, Re8, Re9, Re10, Re11, Re12, Re13 및 Re14는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
고리 Y는 1~4개의 N 원자를 함유하는 4-12원 헤테로고리이며; 상기 헤테로고리는 포화 헤테로고리 또는 부분 포화 헤테로고리이고; 상기 헤테로고리는 단일 고리, 가교 고리 또는 스피로 고리이며;
G는 N, C 또는 CH이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
R4는 독립적으로 C1-6 알킬, 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 옥소, -C(＝O)OR4a 또는 -C(＝O)NR4bR4c이고;
R4-1은 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-6 알콕시, -NR4iR4j, -C(＝O)OR4d 또는 -C(＝O)NR4eR4f이며; R4d, R4e, R4f, R4i 및 R4j는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R4a, R4b 및 R4c는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
R2는 -C(＝O)-C(Ra)＝C(Rb)(Rf), -C(＝O)-C≡CRf, -S(＝O)2-C(Ra)＝C(Rb)(Rf) 또는 -S(＝O)2-C≡CRf이고;
Ra는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이며;
Rb 및 Rf는 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 Rb-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고;
Rb-1은 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, 또는, -NR10jR10k이며;
R10j 및 R10k는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나, 또는, R10j, R10k 및 이들과 연결된 N은 함께 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-10원 헤테로시클로알킬”을 형성한다.
어느 하나의 해결수단에서,
R1은 C6-20 아릴, “1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴”, 하나 또는 복수의 R1-6에 의해 치환된 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수의 R1-7에 의해 치환된 “1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴”이고;
R1-6 및 R1-7은 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-10 시클로알킬, 하나 또는 복수의 R1-6-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 R1-6-2에 의해 치환된 C1-6 알콕시이며; R1-6-1 및 R1-6-2는 독립적으로 할로겐이다.
어느 하나의 해결수단에서,
R1은 C6-20 아릴, “1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴”, 하나 또는 복수의 R1-6에 의해 치환된 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수의 R1-7에 의해 치환된 “1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴”이고; 예를 들어, C6-20 아릴, “1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴”, 또는, 하나 또는 복수의 R1-6에 의해 치환된 C6-20 아릴이며;
R1-6 및 R1-7은 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 R1-6-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고;
R1-6-1은 독립적으로 할로겐이다.
어느 하나의 해결수단에서,
R1은 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수의 R1-6에 의해 치환된 C6-20 아릴이고;
R1-6은 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 R1-6-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
R1-6-1은 독립적으로 할로겐이다.
어느 하나의 해결수단에서,
m은 0이다.
어느 하나의 해결수단에서,
R3은 -OR31, -SR32 또는 -NR33R34이고;
R31, R32 및 R34는 독립적으로 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며; R33은 독립적으로 H, C1-6 알킬, 또는 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고;
R31-1은 독립적으로 하나 또는 복수의 Rd15에 의해 치환된 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로시클로알킬”, 또는, -NRe1Re2이며;
Rd15는 독립적으로 C1-6 알킬, 하나 또는 복수의 R1-8-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 히드록실, C1-6 알콕시, 할로겐, -NRe5Re6 또는 -C(＝O)NRe7Re8이고;
R1-8-1은 독립적으로 할로겐이고; Re5, Re6, Re7 및 Re8은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
Re1 및 Re2는 독립적으로 C1-6 알킬이다.
어느 하나의 해결수단에서,
R3은 -SR32이고;
R32는 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
R31-1은 독립적으로 -NRe1Re2이고;
Re1 및 Re2는 독립적으로 C1-6 알킬이다.
어느 하나의 해결수단에서,
R3은 -OR31 또는 -NR33R34이고;
R31, R33 및 R34는 독립적으로 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
R31-1은 독립적으로 하나 또는 복수의 Rd15에 의해 치환된 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로시클로알킬”, 또는, -NRe1Re2이고;
Rd15는 독립적으로 C1-6 알킬, 하나 또는 복수의 R1-8-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 히드록실, C1-6 알콕시, 할로겐, -NRe5Re6 또는 -C(＝O)NRe7Re8이며;
R1-8-1은 독립적으로 할로겐이고; Re5, Re6, Re7 및 Re8은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
Re1 및 Re2는 독립적으로 C1-6 알킬이다.
어느 하나의 해결수단에서,
R3은 -NR33R34이고;
R34는 독립적으로 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며; R33은 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고; 예를 들어, H 또는 C1-6 알킬이며;
R31-1은 독립적으로 하나 또는 복수의 Rd15에 의해 치환된 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로시클로알킬”, 또는, -NRe1Re2이고;
Rd15는 독립적으로 C1-6 알킬이며;
Re1 및 Re2는 독립적으로 C1-6 알킬이다.
어느 하나의 해결수단에서,
R3은 -OR31 또는 -NR33R34이고;
R31 및 R34는 독립적으로 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며; R33은 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고; 예를 들어, H 또는 C1-6 알킬이며;
R31-1은 독립적으로 하나 또는 복수의 Rd15에 의해 치환된 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로시클로알킬”, 또는, -NRe1Re2이고;
Rd15는 독립적으로 C1-6 알킬 또는 할로겐이며;
Re1 및 Re2는 독립적으로 C1-6 알킬이다.
어느 하나의 해결수단에서,
R3은 -OR31 또는 -NR33R34이고;
R31, R33 및 R34는 독립적으로 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
R31-1은 독립적으로 하나 또는 복수의 Rd15에 의해 치환된 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로시클로알킬”, 또는, -NRe1Re2이고;
Rd15는 독립적으로 C1-6 알킬 또는 할로겐이며;
Re1 및 Re2는 독립적으로 C1-6 알킬이다.
어느 하나의 해결수단에서,
R3은 -NR33R34이고;
R33 및 R34는 독립적으로 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
R31-1은 독립적으로 하나 또는 복수의 Rd15에 의해 치환된 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로시클로알킬”이고;
Rd15는 독립적으로 C1-6 알킬이다.
어느 하나의 해결수단에서,
R3은 -OR31 또는 -NR33R34이고;
R31, R33 및 R34는 독립적으로 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
R31-1은 독립적으로 하나 또는 복수의 Rd15에 의해 치환된 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로시클로알킬”, 또는, -NRe1Re2이고;
Re1, Re2 및 Rd15는 독립적으로 C1-6 알킬이다.
어느 하나의 해결수단에서,
고리 Y는 1~4개의 N 원자를 함유하는 4-12원 헤테로고리이고; 상기 헤테로고리는 포화 헤테로고리 또는 부분 포화 헤테로고리이며; 상기 헤테로고리는 단일 고리 또는 스피로 고리이고; 예를 들어, 단일 고리이며;
G는 N, C 또는 CH이다.
어느 하나의 해결수단에서,
고리 Y는 1~4개의 N 원자를 함유하는 4-12원 헤테로고리이고; 상기 헤테로고리는 포화 헤테로고리 또는 부분 포화 헤테로고리이며; 상기 헤테로고리는 단일 고리이고;
G는 N이다.
어느 하나의 해결수단에서,
n은 0 또는 1이고;
R4는 독립적으로 C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
R4-1은 독립적으로 히드록실, 시아노, 또는, -C(＝O)NR4eR4f이고; R4e 및 R4f는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며; 예를 들어, 수소이다.
어느 하나의 해결수단에서,
n은 0 또는 1이고;
R4는 독립적으로 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
R4-1은 독립적으로 -C(＝O)NR4eR4f이고; R4e 및 R4f는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며; 예를 들어, 수소이다.
어느 하나의 해결수단에서,
n은 0 또는 1이고;
R4는 독립적으로 C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
R4-1은 독립적으로 히드록실 또는 시아노이다.
어느 하나의 해결수단에서,
n은 0 또는 1이고;
R4는 독립적으로 C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
R4-1은 독립적으로 히드록실이다.
어느 하나의 해결수단에서,
n은 0 또는 1이고;
R4는 독립적으로 C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
R4-1은 독립적으로 시아노이다.
어느 하나의 해결수단에서,
R2는 CN, -C(＝O)-C(Ra)＝C(Rb)(Rf), -C(＝O)-C≡C-Me 또는 -S(＝O)2-C(Ra)＝C(Rb)(Rf)이고;
Ra는 독립적으로 수소 또는 할로겐이며;
Rb 및 Rf는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알킬-C(＝O)-, 또는, 하나 또는 복수의 Rb-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고;
Rb-1은 독립적으로 -NR10jR10k이며;
R10j 및 R10k는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나, 또는, R10j, R10k 및 이들과 연결된 N은 함께 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-6원 헤테로시클로알킬”을 형성한다.
어느 하나의 해결수단에서,
R2는 CN 또는 -C(＝O)-C(Ra)＝C(Rb)(Rf)이고;
Ra은 독립적으로 수소이며;
Rb 및 Rf는 독립적으로 수소, C1-6 알킬-C(＝O)-이다.
어느 하나의 해결수단에서,
R2는 -C(＝O)-C(Ra)＝C(Rb)(Rf), -C(＝O)-C≡C-Me 또는 -S(＝O)2-C(Ra)＝C(Rb)(Rf)이고;
Ra는 독립적으로 수소 또는 할로겐이며;
Rb 및 Rf는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 Rb-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고;
Rb-1은 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, 또는, -NR10jR10k이며;
R10j 및 R10k는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나, 또는, R10j, R10k 및 이들과 연결된 N은 함께 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-6원 헤테로시클로알킬”을 형성한다.
어느 하나의 해결수단에서,
R2는 -C(＝O)-C(Ra)＝C(Rb)(Rf), -C(＝O)-C≡C-Me 또는 -S(＝O)2-C(Ra)＝C(Rb)(Rf)이고;
Ra는 독립적으로 수소 또는 할로겐이며;
Rb 및 Rf는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 Rb-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고;
Rb-1은 독립적으로 -NR10jR10k이며;
R10j 및 R10k는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나, 또는, R10j, R10k 및 이들과 연결된 N은 함께 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-6원 헤테로시클로알킬”을 형성한다.
어느 하나의 해결수단에서,
R1은 C6-20 아릴, “1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴”, 하나 또는 복수의 R1-6에 의해 치환된 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수의 R1-7에 의해 치환된 “1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴”이고;
R1-6 및 R1-7은 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, 하나 또는 복수의 R1-6-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며; R1-6-1은 독립적으로 할로겐이고;
m은 0이며;
R3은 -OR31, -SR32 또는 -NR33R34이고;
R31, R32 및 R34는 독립적으로 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며; R33은 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고; 예를 들어, H 또는 C1-6 알킬이며;
R31-1은 독립적으로 하나 또는 복수의 Rd15에 의해 치환된 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로시클로알킬”, 또는, -NRe1Re2이고;
Rd15는 독립적으로 C1-6 알킬 또는 할로겐이고;
Re1 및 Re2는 독립적으로 C1-6 알킬이며;
고리 Y는 1~4개의 N 원자를 함유하는 4-12원 헤테로고리이고; 상기 헤테로고리는 포화 헤테로고리 또는 부분 포화 헤테로고리이며; 상기 헤테로고리는 단일 고리 또는 스피로 고리이고;
G는 N, C 또는 CH이며;
n은 0 또는 1이고;
R4는 독립적으로 C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
R4-1은 독립적으로 시아노, 히드록실 또는 -C(＝O)NR4eR4f이고; R4e 및 R4f는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R2는 CN, -C(＝O)-C(Ra)＝C(Rb)(Rf), -C(＝O)-C≡C-Me 또는 -S(＝O)2-C(Ra)＝C(Rb)(Rf)이며;
Ra는 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
Rb 및 Rf는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알킬-C(＝O)-, 또는, 하나 또는 복수의 Rb-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
Rb-1은 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, 또는, -NR10jR10k이고;
R10j 및 R10k는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나, 또는, R10j, R10k 및 이들과 연결된 N은 함께 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-6원 헤테로시클로알킬”을 형성한다.
어느 하나의 해결수단에서,
R1은 C6-20 아릴, “1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴”, 하나 또는 복수의 R1-6에 의해 치환된 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수의 R1-7에 의해 치환된 “1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴”이고;
R1-6 및 R1-7은 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-10 시클로알킬, 하나 또는 복수의 R1-6-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 R1-6-2에 의해 치환된 C1-6 알콕시이며; R1-6-1 및 R1-6-2는 독립적으로 할로겐이고;
m은 0이며;
R3은 -OR31 또는 -NR33R34이고;
R31, R33 및 R34는 독립적으로 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
R31-1은 독립적으로 하나 또는 복수의 Rd15에 의해 치환된 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로시클로알킬”, 또는, -NRe1Re2이고;
Rd15는 독립적으로 C1-6 알킬, 하나 또는 복수의 R1-8-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 히드록실, C1-6 알콕시, 할로겐, -NRe5Re6 또는 -C(＝O)NRe7Re8이며;
R1-8-1은 독립적으로 할로겐이고; Re5, Re6, Re7 및 Re8은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
Re1 및 Re2는 독립적으로 C1-6 알킬이고;
고리 Y는 1~4개의 N 원자를 함유하는 4-12원 헤테로고리이며; 상기 헤테로고리는 포화 헤테로고리 또는 부분 포화 헤테로고리이고; 상기 헤테로고리는 단일 고리 또는 스피로 고리이며;
G는 N, C 또는 CH이고;
n은 0 또는 1이며;
R4는 독립적으로 C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고;
R4-1은 독립적으로 시아노 또는 히드록실이며;
R2는 -C(＝O)-C(Ra)＝C(Rb)(Rf), -C(＝O)-C≡C-Me 또는 -S(＝O)2-C(Ra)＝C(Rb)(Rf)이고;
Ra는 독립적으로 수소 또는 할로겐이며;
Rb 및 Rf는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 Rb-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고;
Rb-1은 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, 또는, -NR10jR10k이며;
R10j 및 R10k는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나, 또는, R10j, R10k 및 이들과 연결된 N은 함께 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-6원 헤테로시클로알킬”을 형성한다.
어느 하나의 해결수단에서,
R2는 -C(＝O)-C(Ra)＝C(Rb)(Rf)이고; Ra는 독립적으로 수소 또는 할로겐이며; Rb 및 Rf는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
어느 하나의 해결수단에서,
R1은 C6-20 아릴, “1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴”, 하나 또는 복수의 R1-6에 의해 치환된 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수의 R1-7에 의해 치환된 “1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴”이고;
R1-6 및 R1-7은 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-10 시클로알킬, 하나 또는 복수의 R1-6-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 R1-6-2에 의해 치환된 C1-6 알콕시이며; R1-6-1 및 R1-6-2는 독립적으로 할로겐이고;
m은 0이며;
R3은 -OR31 또는 -NR33R34이고;
R31, R33 및 R34는 독립적으로 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
R31-1은 독립적으로 하나 또는 복수의 Rd15에 의해 치환된 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로시클로알킬”, 또는, -NRe1Re2이고;
Rd15는 독립적으로 C1-6 알킬, 하나 또는 복수의 R1-8-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 히드록실, C1-6 알콕시, 할로겐, -NRe5Re6 또는 -C(＝O)NRe7Re8이며;
R1-8-1은 독립적으로 할로겐이고; Re5, Re6, Re7 및 Re8은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
Re1 및 Re2는 독립적으로 C1-6 알킬이며;
고리 Y는 1~4개의 N 원자를 함유하는 4-12원 헤테로고리이고; 상기 헤테로고리는 포화 헤테로고리 또는 부분 포화 헤테로고리이며; 상기 헤테로고리는 단일 고리 또는 스피로 고리이고;
G는 N, C 또는 CH이며;
n은 0 또는 1이고;
R4는 독립적으로 C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
R4-1은 독립적으로 시아노이고;
R2는 -C(＝O)-C(Ra)＝C(Rb)(Rf), -C(＝O)-C≡C-Me 또는 -S(＝O)2-C(Ra)＝C(Rb)(Rf)이며;
Ra는 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
Rb 및 Rf는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 Rb-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
Rb-1은 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, 또는, -NR10jR10k이고;
R10j 및 R10k는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나, 또는, R10j, R10k 및 이들과 연결된 N은 함께 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-6원 헤테로시클로알킬”을 형성한다.
어느 하나의 해결수단에서,
R1은 C6-20 아릴, “1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴”, 하나 또는 복수의 R1-6에 의해 치환된 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수의 R1-7에 의해 치환된 “1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴”이고; 예를 들어, C6-20 아릴, “1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴”, 또는, 하나 또는 복수의 R1-6에 의해 치환된 C6-20 아릴이며;
R1-6은 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 R1-6-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고;
R1-6-1은 독립적으로 할로겐이며;
m은 0이고;
R3은 -OR31, -SR32 또는 -NR33R34이며;
R31, R32 및 R34는 독립적으로 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고; R33은 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며; 예를 들어, H 또는 C1-6 알킬이고;
R31-1은 독립적으로 하나 또는 복수의 Rd15에 의해 치환된 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로시클로알킬”, 또는, -NRe1Re2이며;
Rd15는 독립적으로 C1-6 알킬 또는 할로겐이고;
Re1 및 Re2는 독립적으로 C1-6 알킬이며;
고리 Y는 1~4개의 N 원자를 함유하는 4-12원 헤테로고리이고; 상기 헤테로고리는 포화 헤테로고리 또는 부분 포화 헤테로고리이며; 상기 헤테로고리는 단일 고리이고;
G는 N이며;
n은 0 또는 1이고;
R4는 독립적으로 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
R4-1은 독립적으로 시아노 또는 -C(＝O)NR4eR4f이고; R4e 및 R4f는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
R2는 CN, -C(＝O)-C(Ra)＝C(Rb)(Rf)이고;
Ra는 독립적으로 수소 또는 할로겐이며;
Rb 및 Rf는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 또는, C1-6 알킬-C(＝O)-이다.
어느 하나의 해결수단에서,
R1은 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수의 R1-6에 의해 치환된 C6-20 아릴이고;
R1-6은 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 R1-6-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
R1-6-1은 독립적으로 할로겐이고;
m은 0이며;
R3은 -OR31 또는 -NR33R34이고;
R31, R33 및 R34는 독립적으로 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
R31-1은 독립적으로 하나 또는 복수의 Rd15에 의해 치환된 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로시클로알킬”, 또는, -NRe1Re2이고;
Rd15는 독립적으로 C1-6 알킬 또는 할로겐이며;
Re1 및 Re2는 독립적으로 C1-6 알킬이고;
고리 Y는 1~4개의 N 원자를 함유하는 4-12원 헤테로고리이며; 상기 헤테로고리는 포화 헤테로고리 또는 부분 포화 헤테로고리이고; 상기 헤테로고리는 단일 고리이며;
G는 N이고;
n은 0 또는 1이며;
R4는 독립적으로 C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고;
R4-1은 독립적으로 시아노이며;
R2는 -C(＝O)-C(Ra)＝C(Rb)(Rf)이고;
Ra는 독립적으로 수소 또는 할로겐이며;
Rb 및 Rf는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 Rb-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고;
Rb-1은 독립적으로 -NR10jR10k이며;
R10j 및 R10k는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나, 또는, R10j, R10k 및 이들과 연결된 N은 함께 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-10원 헤테로시클로알킬”을 형성한다.
어느 하나의 해결수단에서,
R1은 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수의 R1-6에 의해 치환된 C6-20 아릴이고;
R1-6은 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 R1-6-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
R1-6-1은 독립적으로 할로겐이고;
m은 0이며;
R3은 -OR31 또는 -NR33R34이고;
R31, R33 및 R34는 독립적으로 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
R31-1은 독립적으로 하나 또는 복수의 Rd15에 의해 치환된 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로시클로알킬”, 또는, -NRe1Re2이고;
Re1, Re2 및 Rd15는 독립적으로 C1-6 알킬이며;
고리 Y는 1~4개의 N 원자를 함유하는 4-12원 헤테로고리이고; 상기 헤테로고리는 포화 헤테로고리 또는 부분 포화 헤테로고리이며; 상기 헤테로고리는 단일 고리이고;
G는 N이며;
n은 0 또는 1이고;
R4는 독립적으로 C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
R4-1은 독립적으로 시아노이고;
R2는 -C(＝O)-C(Ra)＝C(Rb)(Rf)이며;
Ra는 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
Rb 및 Rf는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
어느 하나의 해결수단에서,
식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물의 구조는
Figure pct00104
,
Figure pct00105
또는 "몰비가 1:1인
Figure pct00106
와
Figure pct00107
의 혼합물"이다.
어느 하나의 해결수단에서, 식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물의 구조는
Figure pct00108
이다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R1이 C6-20 아릴인 경우, 상기 C6-20 아릴은 페닐 또는 나프틸일 수 있고, 또한 페닐 또는 1-나프틸일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R1이 “1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴”인 경우, 상기 “1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴”은 “1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 9-10원 헤테로아릴”일 수 있고, 또한 “1개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나인 9-10원 헤테로아릴”일 수 있으며, 또한 이소퀴놀리닐일 수 있고, 또한
Figure pct00109
일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R1이 하나 또는 복수의 R1-6에 의해 치환된 C6-20 아릴인 경우, 상기 C6-20 아릴은 페닐 또는 나프틸일 수 있고, 또한 페닐 또는 1-나프틸일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R1이 하나 또는 복수의 R1-6에 의해 치환된 C6-20 아릴인 경우, 상기 복수는 2개 또는 3개일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R1-6이 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있고, 또한 불소 또는 염소일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R1-6이 독립적으로 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 C1-4 알킬일 수 있고, 또한 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸일 수 있으며, 또한 메틸일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R1-6이 독립적으로 하나 또는 복수의 R1-6-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 C1-4 알킬일 수 있고, 또한 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸일 수 있으며, 또한 메틸일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R1-6이 독립적으로 하나 또는 복수의 R1-6-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 복수는 2개 또는 3개일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R1-6-1이 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있고, 또한 불소일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R1-6이 독립적으로 하나 또는 복수의 R1-6-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 하나 또는 복수의 R1-6-1에 의해 치환된 C1-6 알킬은 트리플루오로메틸일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R1이 하나 또는 복수의 R1-6에 의해 치환된 C6-20 아릴인 경우, 상기 하나 또는 복수의 R1-6에 의해 치환된 C6-20 아릴은
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
또는
Figure pct00114
이다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R1이 하나 또는 복수의 R1-6에 의해 치환된 C6-20 아릴인 경우, 상기 하나 또는 복수의 R1-6에 의해 치환된 C6-20 아릴은
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
또는
Figure pct00118
이다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R33이 독립적으로 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 C1-4 알킬일 수 있고, 또한 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸일 수 있으며, 또한 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R31, R33 및 R34가 독립적으로 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 C1-4 알킬일 수 있고, 또한 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸일 수 있으며, 또한 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R31, R33 및 R34가 독립적으로 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 복수는 2개 또는 3개일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R31-1이 독립적으로 하나 또는 복수의 Rd15에 의해 치환된 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-10원 헤테로시클로알킬”인 경우, 상기 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-10원 헤테로시클로알킬”은 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로시클로알킬”일 수 있고, 또한 “1개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나인 5-7원 헤테로시클로알킬”일 수 있으며, 또한 테트라히드로피롤릴일 수 있고, 또한 테트라히드로피롤-2-일일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R31-1이 독립적으로 하나 또는 복수의 Rd15에 의해 치환된 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-10원 헤테로시클로알킬”인 경우, 상기 복수는 2개 또는 3개일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 Rd15가 독립적으로 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 C1-4 알킬일 수 있고, 또한 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸일 수 있으며, 또한 메틸일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 Rd15가 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있고, 또한 불소일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 Re1 및 Re2가 독립적으로 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 C1-4 알킬일 수 있고, 또한 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸일 수 있으며, 또한 메틸 또는 에틸일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R31, R33 및 R34가 독립적으로 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬은
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
또는
Figure pct00127
일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 고리 Y가 1~4개의 N 원자를 함유하는 4-12원 헤테로고리인 경우, 상기 1~4개의 N 원자를 함유하는 4-12원 헤테로고리는 1~2개의 N 원자를 함유하는 6-9원 헤테로고리일 수 있고, 또한
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
또는
Figure pct00131
일 수 있으며, 그 상단은 R2와 연결된다.
어느 하나의 해결수단에서,
식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물의 구조는
Figure pct00132
이다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R4가 독립적으로 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 C1-4 알킬일 수 있고, 또한 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸일 수 있으며, 또한 메틸일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R4가 독립적으로 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 C1-4 알킬일 수 있고, 또한 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸일 수 있으며, 또한 메틸일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R4가 독립적으로 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 복수는 2개 또는 3개일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R4가 독립적으로 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬은 히드록실메틸, 시아노메틸 또는
Figure pct00133
일 수 있고; 예를 들어, 시아노메틸 또는
Figure pct00134
일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R4가 독립적으로 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬은
Figure pct00135
일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R4가 독립적으로 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬은 히드록실메틸 또는 시아노메틸일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R4가 독립적으로 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬은 히드록실메틸일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R4가 독립적으로 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬은 시아노메틸일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 Ra가 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있고, 또한 불소일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 Rb 및 Rf가 독립적으로 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 C1-4 알킬일 수 있고, 또한 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸일 수 있으며, 또한 메틸일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 Rb 및 Rf가 독립적으로 C1-6 알킬-C(＝O)-인 경우, 상기 C1-6 알킬-C(＝O)-에서의 C1-6 알킬은 C1-4 알킬일 수 있고, 또한 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸일 수 있으며, 또한 메틸일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 Rb 및 Rf가 독립적으로 하나 또는 복수의 Rb-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 C1-4 알킬일 수 있고, 또한 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸일 수 있으며, 또한 메틸일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 Rb 및 Rf가 독립적으로 하나 또는 복수의 Rb-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 복수는 2개 또는 3개일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R10j 및 R10k가 독립적으로 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 C1-4 알킬일 수 있고, 또한 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸일 수 있으며, 또한 메틸일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R10j, R10k 및 이들과 연결된 N이 함께 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-10원 헤테로시클로알킬”을 형성한 경우, 상기 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-10원 헤테로시클로알킬”은 “2개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N인 5-6원 헤테로시클로알킬”일 수 있고, 또한
Figure pct00136
일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R2는 CN,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
,
Figure pct00139
,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
또는
Figure pct00144
일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R2는 CN,
Figure pct00145
일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R2는
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
또는
Figure pct00152
일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서,
상기 R2는
Figure pct00153
,
Figure pct00154
,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
또는
Figure pct00158
일 수 있다.
어느 하나의 해결수단에서, 상기 식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물은 하기 중 어느 하나의 구조이다.
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
어느 하나의 해결수단에서, 상기 식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물은 하기 중 어느 하나의 화합물이다.
기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: OD-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/MeOH(0.1 % TEA)＝65/35; 유속: 4.0 ml/min; 파장: 254 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 0.92 min인 화합물
Figure pct00164
;
기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: OD-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/MeOH(0.1 % TEA)＝65/35; 유속: 4.0 ml/min; 파장: 254 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 2.74 min인 화합물
Figure pct00165
;
기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: AD-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/ETOH(0.5 % TEA)＝55/45; 유속: 4.0 ml/min; 파장: 254 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 0.97 min인 화합물
Figure pct00166
;
기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: AD-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/ETOH(0.5 % TEA)＝55/45; 유속: 4.0 ml/min; 파장: 254 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 2.40 min인 화합물
Figure pct00167
;
기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: OJ-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/Methanol(0.1 % TEA)＝60/40; 유속: 4.0 ml/min; 파장: 254 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 0.97 min인 화합물
Figure pct00168
;
기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: OJ-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/Methanol(0.1 % TEA)＝60/40; 유속: 4.0 ml/min; 파장: 254 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 1.94 min인 화합물
Figure pct00169
;
기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: CHIRALCEL OJ-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/MeOH(0.1 % TEA)＝65/35; 유속: 1.0 ml/min; 파장: 214 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 1.22 min인 화합물
Figure pct00170
;
기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: CHIRALCEL OJ-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/MeOH(0.1 % TEA)＝65/35; 유속: 1.0 ml/min; 파장: 214 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 2.67 min인 화합물
Figure pct00171
;
기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: R,R-WHELK-O1 4.6*100 mm, 5 μm(REGIS); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/(MeOH/ACN＝3:2(0.1 % TEA))＝55/45; 유속: 4.0 ml/min; 파장: 254 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 3.26 min인 화합물
Figure pct00172
;
기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: R,R-WHELK-O1 4.6*100 mm, 5 μm(REGIS); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/(MeOH/ACN＝3:2(0.1 % TEA))＝55/45; 유속: 4.0 ml/min; 파장: 254 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 4.16 min인 화합물
Figure pct00173
;
기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: OJ-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/MeOH(0.1 % TEA)＝60/40; 유속: 4.0 ml/min; 파장: 254 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 1.36 min인 화합물
Figure pct00174
;
기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: OJ-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/MeOH(0.1 % TEA)＝60/40; 유속: 4.0 ml/min; 파장: 254 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 2.77 min인 화합물
Figure pct00175
;
기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: OJ-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/MeOH(0.1 % TEA)＝60/40; 유속: 4.0 ml/min; 파장: 254 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 1.17 min인 화합물
Figure pct00176
;
기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: OJ-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/MeOH(0.1 % TEA)＝60/40; 유속: 4.0 ml/min; 파장: 254 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 2.76 min인 화합물
Figure pct00177
;
기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: OD-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/MeOH(0.1 % TEA)＝65/35; 유속: 4.0 ml/min; 파장: 254 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 0.78 min인 화합물
Figure pct00178
;
기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: OD-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/MeOH(0.1 % TEA)＝65/35; 유속: 4.0 ml/min; 파장: 254 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 2.42 min인 화합물
Figure pct00179
;
기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: OD-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/MeOH(0.1 % TEA)＝65/35; 유속: 4.0 ml/min; 파장: 254 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 0.79 min인 화합물
Figure pct00180
;
기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: OD-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/MeOH(0.1 % TEA)＝65/35; 유속: 4.0 ml/min; 파장: 254 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 2.29 min인 화합물
Figure pct00181
;
기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: OJ-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/MeOH(0.1 % TEA)＝60/40; 유속: 4.0 ml/min; 파장: 254 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 1.45 min인 화합물
Figure pct00182
;
기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: OJ-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/MeOH(0.1 % TEA)＝60/40; 유속: 4.0 ml/min; 파장: 254 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 2.81 min인 화합물
Figure pct00183
.
어느 하나의 해결수단에서, 상기 식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물은 하기 중 어느 하나의 화합물이다.
Figure pct00184
Figure pct00185
본 발명은 상기 식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물의 제조 방법을 더 제공하고, 상기 방법은 경로 1 또는 경로 2이되,
경로 1:
Figure pct00186
여기서, R1, R2, R3, R4, G, n, Y는 모두 앞에서 정의된 바와 같고, X1은 이탈기(예를 들어, OTf, Cl) 등이며, Alk는 알킬(예를 들어, C1-6 알킬)이고, PG는 아미노 보호기(예를 들어, Boc, Cbz)이며;
경로 2:
Figure pct00187
여기서, R1, R2, R3, R4, G, n, Y는 모두 앞에서 정의된 바와 같고, X3은 이탈기(예를 들어, OTf, Cl)이며, PG는 아미노 보호기(예를 들어, Boc, Cbz)이다.
상기 경로 1의 구체적인 설명은 다음과 같을 수 있는 바, 알데히드기 화합물 A1과 아세트초산 에스테르를 축합하여 화합물 A2를 획득하고, A2와 DMF-DMA를 축합하여 화합물 A3을 획득하며, A3을 A4로 환원시키고, A4를 고리화하여 A5를 형성하며, A5의 히드록실을 이탈기로 전환시켜 A6을 획득하며, 친핵성 치환 또는 커플링 등 방식을 통해 A6을 A7로 전환시키고, A7을 산화시켜 A8을 획득하며, A8을 A9로 진일보로 전환시키고, A9를 탈보호기화하여 A11로 진일보로 전환시킨다.
상기 경로 2의 구체적인 설명은 다음과 같을 수 있는 바, Bn으로 화합물 A5를 보호하고, C1을 산화시켜 C2를 획득하며, 친핵성 치환을 통해 C2를 C3으로 전환시키고, C3을 탈 Bn 보호하여 C4를 획득하며, C4의 히드록실을 이탈기로 전환시켜 C5를 획득하고, 친핵성 치환 또는 커플링 등 방식을 통해 C5를 A9로 전환시키고, A9를 탈보호기화하여 A11로 진일보로 전환시킨다.
본 발명에 기재된 각 반응 경로에 관련된 화학 반응에서 사용되는 조건 및 단계는 모두 당분야에서 통상적인 이러한 반응의 조건 및 단계를 참조하여 수행될 수 있는데, 구체적으로 문헌 R.Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers(1989); T.W.Greene and P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ED., John Wiley and Sons(1999); L.Fieser and M.Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons(1994); L.Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons(1995) 및 이의 후속 버전을 참조할 수 있다.
본 발명은 여기서 상기 문헌의 전체를 인용한다. 또한, 상기 방법으로 획득한 화합물은 상기 문헌의 관련 방법을 더 참조할 수두 있고, 주변 위치를 진일보로 수정하여 본 발명의 다른 표적 화합물을 획득할 수 있다.
본 발명은 식 A5, 식 A6, 식 A7, 식 A8, 식 A9, 식 A10, 식 C1, 식 C2, 식 C3, 식 C4 또는 식 C5로 표시되는 화합물을 더 제공하고;
Figure pct00188
,
Figure pct00189
,
Figure pct00190
,
Figure pct00191
,
Figure pct00192
,
Figure pct00193
,
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
;
여기서, R1, R3, R4, G, Y 및 n은 앞에서 정의된 바와 같으며;
X1 및 X3은 독립적으로 이탈기(예를 들어, OTf, Cl)이고, PG는 아미노 보호기(예를 들어, Boc, Cbz)이다.
어느 하나의 해결수단에서, 상기 식 A5, 식 A6, 식 A7, 식 A8, 식 A9, 식 A10, 식 C1, 식 C2, 식 C3, 식 C4 또는 식 C5로 표시되는 화합물은 하기 중 어느 하나의 화합물일 수 있다.
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
본 발명은 물질 A 및 약용 보조제를 포함하는 약물 조성물을 더 제공하고; 상기 물질 A는 상기 식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 용매화물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물, 그의 결정형 또는 그의 동위원소 화합물이다.
본 발명은 RAS 억제제의 제조에서 물질 A의 응용을 더 제공하고, 상기 물질 A는 상기 식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 용매화물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물, 그의 결정형 또는 그의 동위원소 화합물이다.
상기 RAS는 예를 들어 KRAS G12C, HRAS G12C 또는 NRAS G12C 돌연변이이고; 예를 들어 KRAS G12C이다.
본 발명은 약물의 제조에서 물질 A의 응용을 더 제공하고, 상기 약물은 RAS 매개 질환의 치료 또는 예방에 사용되며;
상기 물질 A는 상기 식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 용매화물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물, 그의 결정형 또는 그의 동위원소 화합물이다.
상기 RAS는 예를 들어 KRAS G12C, HRAS G12C 또는 NRAS G12C 돌연변이이고; 예를 들어 KRAS G12C이다.
상기 RAS 매개 질환은 예를 들어 암이다. 상기 암은 예를 들어 결장암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 뇌암, 난소암, 자궁경부암, 고환암, 신장암, 두경부암, 골암, 피부암, 직장암, 간암, 결장암, 식도암, 위암, 췌장암, 갑상선암, 방광암, 림프종, 백혈병 및 흑색종 중 하나 또는 복수이다.
본 발명은 약물의 제조에서 물질 A의 응용을 더 제공하고, 상기 약물은 암의 치료 또는 예방에 사용되며;
상기 물질 A는 상기 식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 용매화물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물, 그의 결정형 또는 그의 동위원소 화합물이다.
상기 암은 예를 들어 결장암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 뇌암, 난소암, 자궁경부암, 고환암, 신장암, 두경부암, 골암, 피부암, 직장암, 간암, 결장암, 식도암, 위암, 췌장암, 갑상선암, 방광암, 림프종, 백혈병 및 흑색종 중 하나 또는 복수이다.
본 발명은 환자에게 치료 유효량의 물질 A를 투여하는 단계를 포함하는 RAS를 억제하는 방법을 더 제공하고;
상기 물질 A는 상기 식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 용매화물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물, 그의 결정형 또는 그의 동위원소 화합물이다.
상기 RAS는 예를 들어 KRAS G12C, HRAS G12C 또는 NRAS G12C 돌연변이이고; 예를 들어 KRAS G12C이다.
본 발명은 환자에게 치료 유효량의 물질 A를 투여하는 단계를 포함하는 RAS 매개 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 더 제공하고;
상기 물질 A는 상기 식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 용매화물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물, 그의 결정형 또는 그의 동위원소 화합물이다.
상기 RAS는 예를 들어 KRAS G12C, HRAS G12C 또는 NRAS G12C 돌연변이이고; 예를 들어 KRAS G12C이다.
상기 RAS 매개 질환은 예를 들어 암이다. 상기 암은 예를 들어 결장암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 뇌암, 난소암, 자궁경부암, 고환암, 신장암, 두경부암, 골암, 피부암, 직장암, 간암, 결장암, 식도암, 위암, 췌장암, 갑상선암, 방광암, 림프종, 백혈병 및 흑색종 중 하나 또는 복수이다.
본 발명은 환자에게 치료 유효량의 물질 A를 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료 또는 예방하는 방법을 더 제공하고;
상기 물질 A는 상기 식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 용매화물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물, 그의 결정형 또는 그의 동위원소 화합물이다.
상기 암은 예를 들어 결장암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 뇌암, 난소암, 자궁경부암, 고환암, 신장암, 두경부암, 골암, 피부암, 직장암, 간암, 결장암, 식도암, 위암, 췌장암, 갑상선암, 방광암, 림프종, 백혈병 및 흑색종 중 하나 또는 복수이다.
용어 "복수"는 2개, 3개, 4개 또는 5개를 의미한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명에 따른 화합물과 상대적으로 무독성인 약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기로 제조된 염을 의미한다. 본 발명에 따른 화합물에 상대적으로 산성인 작용기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에 충분한 양의 약학적으로 허용 가능한 염기와 이러한 화합물의 중성 형태를 접촉시키는 방식을 통해 염기 부가 염을 획득할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염은 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 알루미늄염, 마그네슘염, 아연염, 비스무트염, 암모늄염, 디에탄올아민염을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명에 따른 화합물에 상대적으로 염기성인 작용기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에 충분한 양의 약학적으로 허용 가능한 산과 이러한 화합물의 중성 형태를 접촉시키는 방식을 통해 산 부가 염을 획득할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 산은 무기산을 포함하고, 상기 무기산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 인산, 아인산, 황산 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 상기 약학적으로 허용 가능한 산은 유기산을 포함하고, 상기 유기산은 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 젖산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 구연산, 살리실산, 타르타르산, 메탄술폰산, 이소니코틴산, 산성 구연산, 올레산, 타닌산, 판토텐산, 주석산수소, 아스코르빈산, 겐티스산, 푸마르산, 글루콘산, 당산, 포름산, 에탄술폰산, 파모산(즉, 4,4'-메틸렌-비스(3-히드록시-2-나프토산)), 아미노산(예를 들어, 글루타민산, 아르기닌 아미노산) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명에 따른 화합물에 상대적으로 산성이고 상대적으로 염기성인 작용기가 함유될 경우, 염기 부가 염 또는 산 부가 염으로 전환될 수 있다. 구체적으로 Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977), 또는, Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties, Selection, and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth, ed., Wiley-VCH, 2002)를 참조할 수 있다.
용어 "용매화물"은 본 발명에 따른 화합물과 화학량론적 또는 비화학량론적 용매가 결합하여 형성된 물질을 의미한다. 용매화물의 용매 분자는 정렬되거나 정렬되지 않은 배열 형태로 존재할 수 있다. 상기 용매는 물, 메탄올, 에탄올 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물" 중의 "약학적으로 허용 가능한 염" 및 "용매화물"은 상술한 바와 같고, 본 발명에 따른 화합물과 1 및 상대적으로 무독성인 약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기로 제조된 2, 화학량론적 또는 비화학량론적 용매가 결합하여 형성된 물질을 의미한다. 상기 "약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물"은 본 발명에 따른 화합물의 염산 일수화물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 "입체 이성질체"는 시스-트랜스 이성질체, 광학 이성질체 또는 회전장애 이성질체와 같이 분자 내의 원자 또는 원자단이 서로 연결되는 순서가 동일하지만 공간 배열이 상이함으로 인해 발생하는 이성질체를 의미한다. 이들 입체 이성질체는 비대칭 합성 방법 또는 키랄 분리 방법(박층 크로마토그래피, 회전 크로마토그래피, 컬럼 크로마토그래피, 기체 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피 등을 포함하지만 이에 한정되지 않음)에 의해 분리, 정제 및 농축될 수 있고, 또한 다른 키랄 화합물과의 결합(화학적 결합 등) 또는 염 형성(물리적 결합 등) 등 방식을 통해 키랄 분할에 의해 획득할 수 있다.
용어 "호변 이성질체"는 분자의 어느 하나의 원자가 2개의 위치에서 신속하게 이동되어 생성되는 작용기 이성질체를 의미한다. 예를 들어, 아세톤과 1-프로펜-2-올은 산소 및 α-탄소에서 수소 원자의 신속한 이동에 의해 상호 변환될 수 있다.
용어 "결정형"은 그 중의 이온 또는 분자가 3차원 공간에서 확정된 방식에 따라 엄격하게 주기적으로 배열되고 일정한 거리를 두고 주기적으로 반복하여 나타나는 규칙을 가지는 것을 의미한다. 상기 주기적 배열의 상이함으로 인해 다양한 결정형, 즉 동질 이광(heteromorphism)이 존재할 수 있다.
용어 "동위원소 화합물"은 화합물의 하나 또는 복수의 원자가 특정 원자 질량 또는 질량수를 갖는 하나 또는 복수의 원자에 의해 치환된 것을 의미한다. 본 발명에 따른 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 구현예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 불소, 황 및 염소의 동위원소(예를 들어, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 18F, 35S 및 36Cl)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명에 따른 동위원소 화합물은 일반적으로 본 명세서에 따른 방법에 따라 동위원소-표식된 시약으로 비동위원소-표식된 시약을 대체하여 제조될 수 있다.
임의의 변수(예를 들어, R1-6)가 화합물의 정의에 여러 번 나타날 경우, 상기 변수가 각 위치에서 나타나는 정의는 다른 위치에서 나타나는 정의와 무관하고, 이들의 의미는 서로 독립적이고, 서로 영향을 미치지 않는다. 따라서, 어느 하나의 그룹이 1개, 2개 또는 3개의 R1-6에 의해 치환되면, 상기 그룹은 최대 3개의 R1-6에 의해 치환될 수 있고, 상기 위치에서 R1-6의 정의와 다른 위치에서 R1-6의 정의는 서로 독립적이다. 이 밖에, 치환기 및/또는 변수의 조합은 상기 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
용어 "알킬"은 지정된 탄소 원자수를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 의미한다. 알킬의 구현예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 및 이들과 유사한 알킬을 포함한다.
용어 "알콕시"는 -O-RX기를 의미하고, RX는 위에서 정의된 바와 같은 알킬이다.
용어 "시클로알킬"은 포화 모노시클로알킬, 바람직하게는 3~7개의 고리 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 3~6개의 탄소 원자를 갖는 포화 모노시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 의미한다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 헤테로 원자를 갖는 포화 모노시클릭기, 바람직하게는 N, O 또는 S 고리로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로 원자를 함유하는 3-7원 포화 단일 고리를 의미한다. 헤테로시클로알킬의 예시는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피리딜, 테트라히드로피롤릴, 아제티디닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 옥사제파닐 등이다. 바람직한 헤테로시클릴기는 모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 티오모르폴린-4-일 및 1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일이다.
용어 "포화 헤테로고리"는 헤테로 원자를 갖는 포화 환상 그룹을 의미하고, 이는 단일 고리, 가교 고리 또는 스피로 고리일 수 있다. 단일 고리의 "포화 헤테로고리"는 상기 "헤테로시클로알킬"이다.
용어 "부분 포화 헤테로고리"는 완전 포화도 방향족도 아닌 헤테로 원자를 갖는 부분 포화 환상 그룹을 의미하고, 이는 단일 고리, 가교 고리 또는 스피로 고리일 수 있다. "부분 포화 헤테로고리"의 예시는 피란 고리, 1,2,5,6-테트라히드로피리딘이다.
용어 "아릴"은 각각의 고리가 방향족인 탄소 원자로 구성된 방향족 그룹을 의미한다. 예를 들어, 페닐 또는 나프틸이다.
용어 "헤테로아릴"은 각각의 고리가 방향족인 헤테로 원자를 함유하는 방향족 그룹, 바람직하게는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 원자를 함유하는 방향족 5-6원 단일 고리 또는 9-10원 이중 고리를 의미하고, 예를 들어, 푸라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 디아졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 등이다.
용어 "약용 보조제"는 의약품 생산 및 처방 조제 시 사용되는 부형제 및 첨가제를 의미하고, 약물 제제에 포함되는 활성 성분을 제외한 모든 물질을 의미한다. 이는 중화인민공화국 약전(2015년 버전) 4부, 또는, Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C Rowe, 2009 Sixth Edition)를 참조할 수 있다.
용어 "치료"는 치료 요법을 의미한다. 구체적인 병증과 관련하여, 치료는 (1) 질환 또는 병증의 하나 또는 복수의 생물학적 징후의 완화, (2) (a) 병증을 유발하거나 일으키는 생물학적 캐스케이드의 하나 또는 복수의 포인트 또는 (b) 병증의 하나 또는 복수의 생물학적 징후의 방해, (3) 병증과 관련된 하나 또는 복수의 증상, 영향 또는 부작용, 또는 병증 또는 이의 치료와 관련된 하나 또는 복수의 증상, 영향 또는 부작용의 개선, 또는 (4) 병증 또는 병증의 하나 또는 복수의 생물학적 징후의 진행을 늦추는 것을 의미한다.
용어 "예방"은 질환 또는 장애를 획득하거나 발병할 위험이 감소된 것을 의미한다.
용어 "치료 유효량"은 환자에게 투여될 때 본 명세서에 기재된 질환 또는 병증을 효과적으로 치료하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 유효량"은 화합물, 병증 및 그의 중증도, 및 치료 대상인 환자의 연령에 따라 달라질 것이지만, 당업자에 의해 필요에 따라 조정될 수 있다.
용어 "환자"는 본 발명의 실시예에 따라 상기 화합물 또는 조성물이 곧 투여되거나 이미 투여된 임의의 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다. 용어 "포유동물"은 임의의 포유동물을 포함한다. 포유동물의 구현예는 소, 말, 양, 돼지, 고양이, 개, 마우스, 랫트, 집토끼, 기니피그, 원숭이, 인간 등을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 인간이 가장 바람직하다.
당업계의 상식에 어긋나지 않는 전제 하에, 상기 각 바람직한 조건을 임의로 조합하여 본 발명의 각 바람직한 구현예를 얻을 수 있다.
본 발명에서 사용되는 시약 및 출발 원료는 모두 상업적으로 입수 가능하다.
본 발명에서, 상기 실온은 10 ℃~35 ℃의 환경 온도를 의미한다.
본 발명은 상기 산소 함유 헤테로고리 화합물이 Ras에 의해 매개되는 다양한 질환의 치료 및/또는 예방 용으로 기대되는 긍정적인 개선 효과를 갖는다.
이하, 실시예를 통해 본 발명을 추가적으로 설명하지만, 본 발명은 상기 실시예의 범위에 제한되지 않는다. 하기 실시예에서 구체적인 조건이 명시되지 않은 실험 방법은 통상적인 방법 및 조건, 또는 제품 설명서에 따라 선택된다.
본 발명에서, 실온은 10 ℃~35 ℃의 환경 온도를 의미한다. 하룻밤은 8~15시간을 의미한다. 환류는 상압에서 용매의 환류 온도를 의미한다.
실시예에서 사용되는 약어 리스트는 하기와 같다.
DMF: N,N-디메틸포름아미드
HATU: 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
EDCI:1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
Pd(PPh3)4: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐
Pd(dppf)Cl2: 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물
LiHMDS: 리튬비스(트리메틸실릴)아미드
MCPBA: 메타-클로로퍼옥시벤조산
실시예 1: 화합물 1의 합성 경로
Figure pct00205
화합물 1-f의 합성
아이스-워터 배스에서, 화합물 4-카르보닐-테트라히드로피란-3-카르복실산 에틸 에스테르(1 g, 5.81 mmol)의 메탄올(20 mL) 용액에 2-메틸-2-티오유레아 설페이트(1.45 g, 10.43 mmol) 및 나트륨 메톡사이드(1.57 g, 29.07 mmol)를 각각 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS에서 반응이 완료되지 않은 것으로 모니터링하였고, 부산물이 생성되었으며, 1 M의 희염산으로 pH를 5로 조절하고, 30 mL의 물 및 30 mL의 아세트산에틸을 각각 첨가하며, 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 백색 고체인 화합물 1-f(684 mg, 59 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝199.1[M+H]+.
화합물 1-e의 합성
실온에서, 1-f(684 mg, 3.45 mmol)를 디클로로메탄(20 mL)에 용해시키고, DIPEA(1.14 mL, 6.91 mmol)를 첨가하였다. 아이스-워터 배스 냉각 하에, 교반하면서 무수 트리플루오로메탄술폰산(0.871 mL, 5.18 mmol)을 적가하였다. 적가 완료 후, 아이스-워터 배스에서 계속하여 1시간 동안 교반하였다. LCMS에서 반응의 완료를 모니터링하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 ??칭하며, 디클로로메탄(30 mL×4)으로 추출하고, 건조시켜 농축하고, 실리카겔 컬럼에 통과시켜 담갈색 오일상 물질인 화합물 1-e(996 mg, 87 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝331.2[M+H]+.
화합물 1-d의 합성
실온에서, 1-e(400 mg, 1.21 mmol)를 DMF(15 mL)에 용해시키고, 화합물 (S)-2-시아노메틸피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르 염산염(429 mg, 1.45 mmol) 및 DIPEA(0.6 mL, 3.64 mmol)를 각각 첨가하였다. 반응액을 질소로 3회 치환하고, 질소 보호 하에 100 ℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. LCMS에서 반응의 완료를 모니터링하고, 반응액을 실온으로 냉각시키며, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 ??칭하고, 아세트산에틸(50 mL×3)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 3회 세척하고, 건조시켜 농축하고, 실리카겔 컬럼에 통과시켜 백색 고체인 화합물 1-d(522 mg, 98 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝440.4[M+H]+.
화합물 1-c의 합성
실온에서, 1-d(522 mg, 1.19 mmol)를 아세트산에틸(30 mL)에 용해시키고, MCPBA(601.5 mg, 2.97 mmol)를 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC에서 반응의 완료를 모니터링하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 ??칭하며, 아세트산에틸(50 mL×2)로 추출하고, 건조시켜 농축하고, 실리카겔 컬럼에 통과시켜 백색 고체인 화합물 1-c(552 mg, 99 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝472.4[M+H]+.
화합물 1-b의 합성
1-c(552 mg, 1.17 mmol)를 톨루엔(15 mL)에 용해시키고, 아이스-워터 배스 냉각 하에, N-메틸-L-프롤리놀(243.7 μL, 2.05 mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(225 mg, 2.34 mmol)를 각각 첨가하였다. 첨가 완료 후, 질소 보호 하에 계속하여 아이스-워터 배스에서 30분 동안 교반하였다. TLC에서 반응의 완료를 모니터링하고, 물로 ??칭하며, 아세트산에틸로 2회 추출하고, 건조시켜 농축하고, 실리카겔 컬럼에 통과시켜 백색 고체인 화합물 1-b(443 mg, 75 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝507.5[M+H]+.
화합물 1-a의 합성
1-b(150 mg, 0.296 mmol)를 아세트산에틸(30 mL)에 용해시키고, 10 %의 Pd-C(450 mg)를 첨가하며, 수소로 3회 치환하고, 반응액을 수소 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC에서 반응의 완료를 모니터링하고, 규조토를 통해 여과하며, 메탄올로 헹구고, 스핀 건조시켜 백색 고체의 1-a(74 mg, 67 %)를 획득하되, 추가 정제 없이 다음 단계 반응에 그대로 사용하였다. LC-MS(ESI):m/z＝373.4[M+H]+.
화합물 1의 합성
실온에서, 1-a(74 mg, 0.199 mmol)의 디클로로메탄(30 mL) 용액에 DIPEA(164 μL, 0.995 mmol), 아크릴일 클로라이드(24 μL, 0.298 mmol)를 각각 첨가하였다. 상기 반응액을 질소 조건 하에 실온에서 하룻밤 반응시키고, LCMS에서 반응의 완료를 모니터링하며, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 ??칭하고, 디클로로메탄(30 mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 스핀 건조시키며, TLC(DCM:MeOH＝10:1)로 정제하여 백색 고체인 화합물 1(20 mg, 24 %)을 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝427.2[M+H]+; 1HNMR(400MHz, CDCl3): δ6.65-6.50(m, 1H), 6.41-6.24(m, 1H), 6.16-5.69(m, 1H), 4.78-4.67(m, 1H), 4.67-4.52(m, 2H), 4.38(dd, 1H, J＝11.6Hz, J＝4.8Hz), 4.12-3.93(m, 3H), 3.59-3.48(m, 2H), 3.36(dd, 2H, J＝14Hz, J＝3.6Hz), 3.26-3.00(m, 4H), 2.95-2.81(m, 3H), 2.77(s, 3H), 2.73-2.58(m, 2H), 2.26-1.88(m, 4H).
실시예 2: 화합물 2의 합성 경로
Figure pct00206
Figure pct00207
화합물 2-h의 합성
실온에서, NaH(60 %, 3.6 g, 90.0 mmol)를 THF(100 mL)에 첨가하고, 실온에서 질소 조건 하에 메틸 아세토아세테이트(10.4 g, 90.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소 조건 하에 30분 동안 교반한 후, -15 ℃~-10 ℃ 조건 하에 n-BuLi(2.5 M, 36 mL, 90.0 mmol)를 적가하고, 적가 완료 후, 반응액을 이 온도를 유지하면서 30분 동안 교반한 후, 2-트리플루오로메틸벤즈알데히드(5.2 g, 29.9 mmol)의 THF(10 mL) 용액에 적가하고, 적가 완료 후, 혼합물을 저온(-10 ℃~0 ℃) 조건 하에 2시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액(100 mL)을 첨가하여 반응을 ??칭하고, 아세트산에틸(100 mL×3)로 추출하며, 유기상을 포화 식염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 획득하며, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(EA/PE＝1/3)으로 분리 및 정제하여 담황색 액체인 화합물 2-h(5.8 g, 67 %)를 획득하고 그대로 다음 단계 반응에 투입하였다.
화합물 2-g의 합성
실온에서 질소 조건 하에, 화합물 2-h(5.8 g, 20.0 mmol)의 DCM(120 mL) 용액에 DMF-DMA(3.2 mL, 24.1 mmol)를 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. BF3·Et2O(3.2 mL, 25.4 mmol)을 첨가하고, 실온에서 계속하여 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 디클로로메탄(200 mL)을 첨가하여 희석하고, 포화 NaHCO3 용액(400 mL), 포화 식염수(200 mL)를 순차적으로 사용하여 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 획득하였다. 조 생성물을 THF(60 mL)에 용해시키고, -78 ℃에서 질소 조건 하에, 리튬 트리-sec-부틸 보로하이드라이드 테트라히드로푸란 용액(30.0 mL, 30.0 mmol)을 적가하며, 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄(200 mL)을 첨가하여 반응을 ??칭하고, 아세트산에틸(100 mL×3)로 추출하며, 유기상을 포화 식염수(100 mL×2)로 세척하고, 농축하여 황색 오일상 물질인 화합물 2-g(3.8 g, 63 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝303.1[M+1]+.
화합물 2-f의 합성
아이스-워터 배스 및 질소 조건 하에, 2-g(3.0 g, 10.0 mmol)의 메탄올(100 mL)에 나트륨 메톡사이드(2.7 g, 50.0 mmol), 2-메틸-2-티오유레아 설페이트(2.5 g, 8.4 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 실온으로 승온시키고 하룻밤 교반하였다. 1 M의 희염산으로 pH를 5로 조절하고, 고체를 석출시키며, 여과하여 담황색 고체인 화합물 2-f(1.7 g, 50 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝343.0[M+1]+.
화합물 2-e의 합성
아이스-워터 배스 및 질소 조건 하에, 2-f(1.7 g, 5.0 mmol)의 디클로로메탄(40 mL)에 DIPEA(2.1 mL, 12.3 mmol), 무수 트리플루오로메탄술폰산(1.0 mL, 6.3 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 용액(50 mL)을 첨가하여 ??칭하고, DCM(50 mL×2)으로 추출하며, 농축하여 화합물 2-e(1.5g)를 획득하고 그대로 다음 단계 반응에 투입하였다. LC-MS(ESI):m/z＝474.9[M+1]+.
화합물 2-d의 합성
실온에서, 화합물 2-e(1.5 g, 3.2 mmol)를 DMF(10 mL)에 용해시키고, DIPEA(0.9 mL, 5.6 mmol), (S)-2-시아노메틸피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르 염산염(0.8 g, 2.8 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 물(100 mL)을 첨가하여 ??칭하고, 아세트산에틸(80 mL×2)로 추출하며, 농축하고, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(EA/PE＝1/1)으로 분리 및 정제하여 백색 고체인 화합물 2-d(0.93 g, 50 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝584.0[M+1]+.
화합물 2-c의 합성
화합물 2-d(0.4 g, 0.69 mmol)를 아세트산에틸(20 mL)에 용해시키고, 실온 조건 하에 MCPBA(0.23 g, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 용액(50 mL)을 첨가하여 ??칭하고, 아세트산에틸(50 mL×2)로 추출하며, 유기상을 농축하고, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(DCM/MeOH＝9/1)으로 분리 및 정제하여 백색 고체인 화합물 2-c(0.33 g, 78 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝616.0[M+1]+.
화합물 2-b의 합성
아이스-워터 배스 냉각 하에, 화합물 2-c(0.33 g, 0.54 mmol)의 톨루엔(15 mL)에 N-메틸-L-프롤리놀(0.1 mL, 0.9 mmol), t-BuONa(0.1 g, 0.9 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 아이스-워터 배스 및 질소 조건 하에 0.5시간 동안 교반한 후, 물(10 mL)을 첨가하여 ??칭하고, 아세트산에틸(30 mL×2)로 추출하며, 유기상을 농축하고, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(MeOH/DCM＝1/9)으로 분리 및 정제하여 백색 고체인 화합물 2-b(0.26 g, 74 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝651.3[M+1]+.
화합물 2-a의 합성
화합물 2-b(0.26 g, 0.4 mmol)의 아미노메탄올(7 M, 50 mL) 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, 질소로 2회 치환한 다음, Pd-C(70 mg)를 첨가하며, 수소로 3회 치환하였다. 반응액을 실온으로 승온시키고, 수소 조건 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 농축하여 화합물 2-a(0.16 g, 77 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝517.2[M+1]+.
화합물 2의 합성
실온에서, 화합물 2-a(0.12 g, 0.23 mmol)를 DCM(10 mL)에 용해시키고, DIPEA(75 μL, 0.45 mmol), 아크릴일 클로라이드(25 μL, 0.23 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소 조건 하에 20시간 동안 교반한 후, 물(10 mL)을 첨가하여 ??칭하고, DCM(50 mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 농축하고, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(MeOH/DCM＝1/9)으로 분리 및 정제하여 백색 고체인 화합물 2(58 mg, 44 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝571.3[M+1]+; 1HNMR(500MHz, CD3OD): δ7.84(d, 1H, J＝7.5Hz), 7.68-7.76(m, 2H), 7.53(t, 1H, J＝7.5Hz), 6.73-6.97(m, 1H), 6.30(d, 1H, J＝16.5Hz), 5.85(d, 1H, J＝9.5Hz), 5.21(t, 1H, J＝11.0Hz), 4.99-5.02(m, 2H), 4.25-4.43(m, 2H), 4.06-4.16(m, 1H), 3.80-3.96(m, 1H), 3.43-3.80(m, 2H), 3.20-3.33(m, 1H), 2.97-3.19(m, 4H), 2.81-2.95(m, 2H), 2.70-2.83(m, 1H), 2.53(d, 3H, J＝4.5Hz), 2.32-2.45(m, 1H), 2.06-2.15(m, 1H), 1.79-1.90(m, 2H), 1.68-1.77(m, 1H), 1.31-1.39(m, 1H).
화합물 2-1 및 2-2의 합성
Figure pct00208
화합물 2(29 mg, 0.05 mmol)를 키랄 분할을 통해 정제하여 백색 고체인 화합물 2-1(10 mg, 34 %), 및 백색 고체인 화합물 2-2(10 mg, 34 %)를 획득하였다.
키랄 분석 조건 키랄 제조 조건
기기: SFC Method Station(Thar, Waters) 기기: SFC-80(Thar, Waters)
크로마토그래피 컬럼: OD-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel) 크로마토그래피 컬럼: OD 20*250 mm, 10 μm(Daicel)
컬럼 온도: 40 ℃ 컬럼 온도: 35 ℃
이동상: CO2/MeOH(0.1 % TEA)＝65/35 이동상: CO2/MeOH(0.1 % TEA)＝45/55
유속: 4.0 ml/min 유속: 80 g/min
파장: 254 nm 배압: 100 bar
배압: 120 bar 검출 파장: 214 nm
　 순환 시간: 6.0 min
　 샘플 용액: 29 mg이 8 ml의 메탄올에 용해됨
2-1: 유지 시간 0.92 min; d.e.%＝100.0 %; 　
2-2: 유지 시간 2.74 min; d.e.%＝98.0 %. 　
2-1: LC-MS(ESI):m/z＝571.2[M+1]+; 1HNMR(400MHz, CDCl3): δ7.75(d, 1H, J＝7.6Hz), 7.67(d, 1H, J＝7.6Hz), 7.63(t, 1H, J＝8.0Hz), 7.44(t, 1H, J＝8.0Hz), 6.54-6.65(m, 1H), 6.38(dd, 1H, J＝16.4, 1.6Hz), 5.83(d, 1H, J＝10.0Hz), 5.14(dd, 1H, J＝10.8, 3.2Hz), 4.88(d, 1H, J＝14.0Hz), 4.80(d, 1H, J＝13.6Hz), 4.51-5.12(m, 2H), 4.37(dd, 1H, J＝10.8, 5.2Hz), 4.18(dd, 1H, J＝10.8, 6.4Hz), 3.84-4.10(m, 1H), 3.70-3.83(m, 1H), 3.32-3.64(m, 1H), 2.75-3.27(m, 6H), 2.63-2.72(m, 1H), 2.48(s, 3H), 2.25-2.32(m, 1H), 1.98-2.10(m, 1H), 1.69-1.90(m, 3H), 1.28-1.39(m, 1H).
2-2: LC-MS(ESI):m/z＝571.2[M+1]+; 1HNMR(400MHz, CDCl3): δ7.76(d, 1H, J＝7.6Hz), 7.67(d, 1H, J＝7.6Hz), 7.63(t, 1H, J＝7.6Hz), 7.44(t, 1H, J＝7.6Hz), 6.50-6.65(m, 1H), 6.39(dd, 1H, J＝16.8, 1.6Hz), 5.83(d, 1H, J＝11.2Hz), 5.17(dd, 1H, J＝12.0, 4.0Hz), 4.89(d, 1H, J＝14.0Hz), 4.78(d, 1H, J＝13.2Hz), 4.46-5.11(m, 2H), 4.39(dd, 1H, J＝10.4, 4.8Hz), 4.16(dd, 1H, J＝10.4, 6.4Hz), 3.94-4.01(m, 1H), 3.62-3.84(m, 1H), 3.38-3.56(m, 1H), 2.59-3.16(m, 7H), 2.47(s, 3H), 2.24-2.33(m, 1H), 1.98-2.10(m, 1H), 1.69-1.89(m, 3H), 1.28-1.38(m, 1H).
실시예 3: 화합물 3의 합성 경로
Figure pct00209
화합물 3-i의 합성
실온에서, NaH(60 %, 3.0 g, 75.0 mmol)를 THF(100 mL)에 첨가하고, 실온에서 질소 조건 하에 메틸 아세토아세테이트(8 mL, 77.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소 조건 하에 30분 동안 교반한 후, -15 ℃~-10 ℃ 조건 하에 n-BuLi(2.5 M, 30.8 mL, 77.0 mmol)를 적가하였다. 적가 완료 후, 반응액을 이 온도를 유지하면서 30분 동안 교반한 후, 화합물 1-나프탈알데히드(4.0 g, 25.6 mmol)의 THF(10 mL) 용액을 적가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 저온(-10 ℃~0 ℃) 조건 하에 2시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액(100 mL)을 첨가하여 반응을 ??칭하고, 아세트산에틸(100 mL×3)로 추출하며, 유기상을 포화 식염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 획득하며, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(EA/PE＝1/3)으로 분리 및 정제하여 담황색 액체인 화합물 3-i(4.5 g, 64 %)를 획득하였다.
화합물 3-h의 합성
화합물 3-i(3.3 g, 12.1 mmol)를 DCM(120 mL)에 용해시키고, 실온에서 질소 조건 하에 DMF-DMA(1.6 mL, 12.0 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 45분 동안 교반한 후, BF3·Et2O(1.6 mL, 12.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 200 mL의 디클로로메탄으로 희석하고, 유기상을 포화 NaHCO3 용액(400 mL), 포화 식염수(200 mL)를 순차적으로 사용하여 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하여 조 생성물을 획득하며, 고속 분리 컬럼(EA/PE＝1/3)으로 분리 및 정제하여 담황색 액체인 화합물 3-h(3.0 g, 88 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝283.1[M+1]+.
화합물 3-g의 합성
-78 ℃에서 질소 조건 하에, 화합물 3-h(2.3 g, 8.1 mmol)의 THF(60 mL) 용액에 리튬 트리-sec-부틸 보로하이드라이드 테트라히드로푸란 용액(1 M, 8.3 mL, 8.3 mmol)을 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄(20 mL)을 첨가하여 반응을 ??칭하며, 아세트산에틸(100 mL×3)로 추출하고, 유기상을 포화 염화나트륨으로 세척하며, 농축하여 조 생성물을 획득하고, 고속 분리 컬럼(EA/PE＝1/4)으로 분리 및 정제하여 황색 오일상 물질인 화합물 3-g(2.8g)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝285.1[M+1]+.
화합물 3-f의 합성
아이스-워터 배스에서, 화합물 3-g(2.8 g, 10.0 mmol)의 메탄올(100 mL) 용액에 나트륨 메톡사이드(2.7 g, 50.0 mmol), 2-메틸-2-티오유레아 설페이트(2.6 g, 8.8 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 실온으로 승온시키고 하룻밤 교반하였다. 1 M의 염산 용액으로 pH를 5로 조절하고, 고체를 석출시키며, 여과하고, 물(50 mL×3)로 세척하며, 건조시켜 담황색 고체의 조 생성물 3-f(1.3 g, 두 단계 수율: 49 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝325.0[M+1]+.
화합물 3-e의 합성
아이스-워터 배스에서, 화합물 3-f(0.65 g, 2.0 mmol)의 DCM(40 mL) 용액에 DIPEA(0.67 mL, 4.1 mmol), 무수 트리플루오로메탄술폰산(0.34 mL, 2.1 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 아이스-워터 배스에서 2시간 동안 교반하고, 포화 탄산수소나트륨 용액(50 mL)을 첨가하여 ??칭하며, DCM(50 mL×2)으로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축하여 화합물 3-e(0.62g)를 획득하고 그대로 다음 단계 반응에 투입하였다.
화합물 3-d의 합성
실온에서, 화합물 3-e(0.62 g, 1.4 mmol)를 DMF(10 mL)에 용해시키고, DIPEA(0.45 mL, 2.8 mmol), (S)-2-시아노메틸피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르 염산염(0.41 g, 1.4 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 100 ℃에서 질소 보호 하에 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키며, 물(100 mL)을 첨가하여 ??칭하고, 아세트산에틸(80 mL×2)로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(100 mL×3)로 세척하며, 농축하고, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(EA/PE＝1/1)으로 분리 및 정제하여 백색 고체인 화합물 3-d(0.5 g, 두 단계 수율: 44 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝566.3[M+1]+.
화합물 3-c의 합성
화합물 3-d(0.5 g, 0.9 mmol)를 아세트산에틸(20 mL)에 용해시키고, 실온 조건 하에 MCPBA(0.46 g, 2.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 용액(50 mL)을 첨가하여 ??칭하고, 아세트산에틸(50 mL×2)로 추출하며, 여과하고, 농축하며, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(DCM/MeOH＝9/1)으로 분리 및 정제하여 고체의 화합물 3-c(0.38 g, 72 %)를 획득하였다.
화합물 3-b의 합성
아이스-워터 배스에서, 화합물 3-c(0.38 g, 0.63 mmol)의 톨루엔(15 mL) 용액에 N-메틸-L-프롤리놀(0.1 mL, 0.9 mmol), t-BuONa(0.1 g, 0.9 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 아이스-워터 배스 및 질소 조건 하에 0.5시간 동안 교반한 후, 물(10 mL)을 첨가하여 ??칭하고, 아세트산에틸(30 mL×2)로 추출하며, 유기상을 농축하고, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(MeOH/DCM＝1/9)으로 분리 및 정제하여 백색 고체인 화합물 3-b(0.3 g, 75 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝633.3[M+1]+.
화합물 3-a의 합성
화합물 3-b(0.13 g, 0.2 mmol)의 아미노메탄올(7 M, 50 mL) 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, 질소로 2회 치환하며, 10 %의 Pd-C(55 mg)를 첨가하고, 수소로 3회 치환하였다. 반응액을 실온으로 승온시키고, 수소 조건 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 농축하여 화합물 3-a(0.1 g, 100 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝499.3[M+1]+.
화합물 3의 합성
실온에서, 화합물 3-a(0.1 g, 0.2 mmol)를 DCM(10 mL)에 용해시키고, DIPEA(75 μL, 0.45 mmol), 아크릴일 클로라이드(25 μL, 0.23 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소 조건 하에 하룻밤 교반하고, 물(10 mL)을 첨가하여 ??칭하며, DCM(50 mL×3)으로 추출하고, 유기상을 농축하며, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(MeOH/DCM＝1/9)으로 분리 및 정제하여 백색 고체인 화합물 3(8 mg, 7 %)을 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝553.3[M+1]+; 1HNMR(500MHz, CD3OD): δ8.07(d, 1H, J＝7.5Hz), 7.82(d, 1H, J＝9.5Hz), 7.78(d, 1H, J＝8.5Hz), 7.50-7.59(m, 1H), 7.36-7.48(m, 3H), 6.62-6.86(m, 1H), 6.19(d, 1H, J＝17.0Hz), 5.96-6.08(m, 2H), 5.73(d, 1H, J＝9.5Hz), 5.53(dd, 1H, J＝4.5Hz, J＝11.0Hz), 5.46(dd, 1H, J＝2.5Hz, J＝9.0Hz), 4.93-5.07(m, 2H), 4.67-4.76(m, 1H), 4.43-4.52(m, 2H), 4.35-4.42(m, 1H), 3.91-4.08(m, 1H), 3.28-3.64(m, 1H), 3.26-3.36(m, 2H), 3.09-3.18(m, 2H), 2.90-3.02(m, 2H), 2.78-2.86(m, 1H), 2.69(d, 3H, J＝12.5Hz), 2.06-2.18(m, 1H), 1.86-1.93(m, 2H), 1.73-1.77(m, 1H).
화합물 3-1 및 3-2의 합성
Figure pct00210
화합물 3의 합성 방법에 따라 화합물 3(170 mg)을 합성하고, 키랄 분할을 통해 정제하여 백색 고체인 화합물 3-1(40 mg, 24 %), 및 백색 고체인 화합물 3-2(20 mg, 12 %)를 획득하였다.
키랄 분석 조건 키랄 제조 조건
기기: SFC Method Station(Thar, Waters) 기기: SFC-150(Thar, Waters)
크로마토그래피 컬럼: AD-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel) 크로마토그래피 컬럼: AD 20*250 mm, 10 μm(Daicel)
컬럼 온도: 40 ℃ 컬럼 온도: 35 ℃
이동상: CO2/ETOH(0.5 % TEA)＝55/45 이동상: CO2/ETOH(0.5 % TEA)＝40/60
유속: 4.0 ml/min 유속: 120 g/min
파장: 254 nm 배압: 100 bar
배압: 120 bar 검출 파장: 214 nm
　 순환 시간: 5.0 min
　 샘플 용액: 170 mg이 20 ml의 메탄올에 용해됨
3-1: 유지 시간 0.97 min; d.e.%＝93.5 %; 　
3-2: 유지 시간 2.40 min; d.e.%＝99.4 %. 　
3-1: LC-MS(ESI):m/z＝553.0[M+1]+; 1HNMR(400MHz, MeOD): δ8.06(d, 1H, J＝7.6Hz), 7.82(d, 1H, J＝7.6Hz), 7.76(d, 1H, J＝8.4Hz), 7.57(d, 1H, J＝6.8Hz), 7.38-7.44(m, 3H), 6.62-6.86(m, 1H), 6.19(d, 1H, J＝16.0Hz), 5.73(d, 1H, J＝10.4Hz), 5.51(dd, 1H, J＝10.4, 4.0Hz), 5.02(d, 1H, J＝13.6Hz), 4.64-4.98(m, 1H), 4.37-4.59(m, 1H), 4.19-4.31(m, 2H), 3.93-3.06(m, 1H), 3.81-3.91(m, 1H), 3.57-3.74(m, 1H), 3.28-3.50(m, 1H), 2.89-3.16(m, 5H), 2.76-2.86(m, 1H), 2.66-2.75(m, 1H), 2.42(s, 3H), 2.24-2.33(m, 1H), 1.95-2.05(m, 1H), 1.68-1.78(m, 2H), 1.55-1.67(m, 1H), 1.21-1.28(m, 1H).
3-2: LC-MS(ESI):m/z＝553.0[M+1]+; 1HNMR(400MHz, MeOD): δ8.07(d, 1H, J＝8.0Hz), 7.82(d, 1H, J＝7.2Hz), 7.76(d, 1H, J＝8.0Hz), 7.54(d, 1H, J＝7.2Hz), 7.37-7.44(m, 3H), 6.33-6.85(m, 1H), 6.19(d, 1H, J＝16.4Hz), 5.74(d, 1H, J＝10.4Hz), 5.50(dd, 1H, J＝10.4, 4.0Hz), 4.97(d, 1H, J＝14.0Hz), 4.61-4.75(m, 1H), 4.37-4.57(m, 1H), 4.21-4.34(m, 2H), 4.14(d, 1H, J＝13.6Hz), 3.92-4.06(m, 1H), 3.70-3.81(m, 1H), 3.27-3.42(m, 1H), 2.89-3.17(m, 6H), 2.69-2.80(m, 1H), 2.46(s, 3H), 2.30-2.39(m, 1H), 1.96-2.12(m, 1H), 1.70-1.79(m, 2H), 1.60-1.69(m, 1H), 1.20-1.27(m, 1H).
실시예 4: 화합물 4의 합성 경로
Figure pct00211
화합물 4-k의 합성
화합물 1,8-디브로모나프탈렌(5 g, 17.48 mmol)의 THF(40 mL) 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, 질소 보호 조건 하에, n-BuLi(2.5 M, 7.5 mL, 18.75 mmol)를 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 -78 ℃에서 20분 동안 교반한 후, -78 ℃에서 요오도메탄(2.2 mL, 35.2 mmol)을 적가하였다. 적가 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 다음 반응 혼합물을 50 mL의 포화 식염수에 부어 넣고, 아세트산에틸(100 mL×2)로 추출하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하여 조 생성물을 획득하였다. 조 생성물을 고속 분리 컬럼(PE)으로 분리 및 정제하여 백색 고체인 화합물 4-k(3.28 g, 수율: 85 %)를 획득하였다. 1HNMR(500MHz, CDCl3): δ7.85(d, 1H, J＝7.0Hz), 7.80(d, 1H, J＝7.5Hz), 7.75-7.71(m, 1H), 7.40-7.33(m, 2H), 7.23(t, 1H, J＝8.0Hz), 3.15(s, 3H).
화합물 4-j의 합성
화합물 4-k(3.28 g, 14.84 mmol)의 THF(110 mL) 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, 질소 보호 하에, n-BuLi(2.5 M, 12 mL, 30 mmol)를 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 -78 ℃에서 10분 동안 교반한 다음, -78 ℃에서 DMF(5.8 mL, 74.55 mmol)를 적가하였다. 적가 완료 후, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온으로 승온시키고 2시간 동안 교반하며, 20 mL의 포화 염화암모늄 용액으로 반응을 ??칭한 다음, 100 mL의 포화 탄산수소나트륨 용액에 첨가하고, 아세트산에틸(100 mL)로 추출하며, 유기상을 포화 식염수(100 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 획득하였다. 조 생성물을 고속 분리 컬럼(EA/PE＝1/10)으로 분리 및 정제하여 백색 고체인 화합물 4-j(1.5 g, 수율: 60 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝171.2[M+H]+; 1HNMR(400MHz, CDCl3): δ10.85(s, 1H), 7.97(dd, 1H, J 1 ＝1.2Hz, J 2 ＝8Hz), 7.89(dd, 1H, J 1 ＝1.6Hz, J 2 ＝7.2Hz), 7.74-7.69(m, 1H), 7.46(t, 1H, J＝8Hz), 7.42-7.36(m, 2H), 2.75(s, 3H).
화합물 4-i의 합성
실온 조건 하에, NaH(60 %, 423 mg, 10.58 mmol)를 10 mL의 THF에 첨가하였다. 실온에서 질소 조건 하에 메틸 아세토아세테이트(950 μL, 8.82 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소 조건 하에 30분 동안 교반한 후, -15 ℃~-10 ℃ 조건 하에 n-BuLi(2.5 M, 4.2 mL, 10.5 mmol)를 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 유지한 다음, 화합물 4-j(500 mg, 2.94 mmol)의 THF(10 mL) 용액을 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 저온(-10 ℃~0 ℃) 조건 하에 2시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 용액(100 mL)으로 반응을 ??칭한 다음, 아세트산에틸(80 mL×2)로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 획득하며, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(EA/DCM＝1/10)으로 분리 및 정제하여 백색 고체인 화합물 4-i(806 mg, 수율: 96 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝309.1[M+Na]+; 1HNMR(400MHz, CDCl3): δ7.92(d, 1H, J＝7.2Hz), 7.81(dd, 1H, J 1 ＝1.2Hz, J 2 ＝8.4Hz), 7.77-7.72(m, 1H), 7.49(t, 1H, J＝7.2Hz), 7.39-7.33(m, 2H), 6.47(d, 1H, J＝9.6Hz), 3.76(s, 3H), 3.55(s, 2H), 3.10-2.92(m, 3H), 2.89(s, 3H).
화합물 4-h의 합성
실온 조건 하에, 화합물 4-i(800 mg, 2.79 mmol)를 DCM(30 mL)에 용해시키고, 실온에서 질소 조건 하에 DMF-DMA(412 μL, 3.08 mmol)를 첨가하였다. 실온 조건 하에, 반응액을 45분 동안 교반한 후, BF3·Et2O(390 μL, 3.08 mmol)를 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 200 mL의 아세트산에틸로 희석하였다. 유기상을 포화 NaHCO3 용액(200 mL), 포화 식염수(200 mL)를 순차적으로 사용하여 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하여 조 생성물 화합물 4-h(870 mg)를 획득하였다. 조 생성물을 정제하지 않고 다음 단계 반응에 그대로 사용하였다. LC-MS(ESI):m/z＝297.1[M+1]+.
화합물 4-g의 합성
실온 조건 하에, 화합물 4-h(770 mg, 2.59 mmol)를 THF(60 mL)에 용해시키고, -78 ℃에서 질소 조건 하에, 리튬 트리-sec-부틸 보로하이드라이드 테트라히드로푸란 용액(1 M, 2.6 mL, 2.6 mmol)을 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 용액(50 mL)을 첨가하여 반응을 ??칭하고, 아세트산에틸(100 mL×2)로 추출하며, 유기상을 포화 식염수(100 mL×2)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하여 조 생성물을 획득하고, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(PE/EA＝4/1)으로 분리 및 정제하여 황색 오일상 물질인 화합물 4-g(670 mg, 수율: 86 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝299.2[M+1]+.
화합물 4-f의 합성
실온 조건 하에, 화합물 4-g(670 mg, 2.25 mmol)를 메탄올(50 mL)에 용해시킨 다음, 0 ℃에서 질소 조건 하에, 나트륨 메톡사이드(608 mg, 11.25 mmol), 화합물 2-메틸-2-티오유레아 설페이트(563 mg, 2.02 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 실온으로 승온시키고 20시간 동안 교반하였다. 1 M의 희염산으로 반응액의 pH를 5로 조절하고, 고체를 석출시키며, 여과하고, 필터 케이크를 물(5 mL×2)로 세척하며, 고체를 수집하고, 진공 건조시켜 백색 고체인 조 생성물 4-f(459 mg, 수율: 60 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝339.1[M+1]+.
화합물 4-e의 합성
실온 조건 하에, 화합물 4-f(459 mg, 1.36 mmol)를 DCM(18 mL)에 용해시키고, 아이스-워터 배스 및 질소 조건 하에, DIPEA(673 μL, 4.08 mmol), 무수 트리플루오로메탄술폰산(343 μL, 2.04 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 아이스-워터 배스 조건 하에 2시간 동안 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 용액(50 mL)으로 ??칭하고, DCM(50 mL×2)으로 추출하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하여 조 생성물을 획득하고, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(EA/PE＝1/10)으로 분리 및 정제하여 백색 고체인 화합물 4-e(432 mg, 수율: 68 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝471.1[M+1]+.
화합물 4-d의 합성
실온 조건 하에, 화합물 4-e(430 mg, 0.91 mmol)를 DMF(10 mL)에 용해시킨 다음, DIPEA(453 μL, 2.75 mmol), (S)-2-시아노메틸피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르 염산염(324 mg, 1.1 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 100 ℃에서 질소 보호 하에 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 포화 식염수(100 mL)로 반응을 ??칭하고, 아세트산에틸(80 mL×2)로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수(100 mL×3)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하여 조 생성물을 획득하고, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(EA/PE＝1/1)으로 분리 및 정제하여 백색 고체인 화합물 4-d(470 mg, 수율: 68 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝580.3[M+1]+.
화합물 4-c의 합성
실온 조건 하에, 화합물 4-d(200 mg, 0.34 mmol)를 아세트산에틸(20 mL)에 용해시키고, MCPBA(175 mg, 0.86 mmol)를 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 용액(50 mL)으로 ??칭하고, 아세트산에틸(50 mL×2)로 추출하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하여 조 생성물을 획득하고, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(EA/PE＝1/4)으로 분리 및 정제하여 백색 고체인 화합물 4-c(210 mg, 수율: 99 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝612.3[M+1]+.
화합물 4-b의 합성
실온 조건 하에, 화합물 4-c(100 mg, 0.16 mmol)를 톨루엔(5 mL)에 용해시킨 다음, 반응액을 0 ℃로 냉각시키고, N-메틸-L-프롤리놀(34 μL, 0.29 mmol), t-BuONa(32 mg, 0.33 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 아이스-워터 배스 및 질소 조건 하에 0.5시간 동안 교반한 후, 물(10 mL)로 ??칭하고, 아세트산에틸(30 mL×2)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하여 조 생성물을 획득하고, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(MeOH/DCM＝1/20)으로 분리 및 정제하여 백색 고체인 화합물 4-b(97 mg, 수율: 92 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝647.4[M+1]+.
화합물 4-a의 합성
실온 조건 하에, 화합물 4-b(90 mg, 0.14 mmol)를 아미노메탄올(7 M, 50 mL)에 용해시킨 다음, 반응액을 -78 ℃로 냉각시키고, 질소로 2회 치환한 다음, 10 %의 Pd-C(75 mg)를 첨가하며, 수소로 3회 치환하고, 반응액을 실온으로 승온시키며, 수소 조건 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 농축하여 백색 고체인 화합물 4-a(77 mg, 수율: 99 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝513.3[M+1]+.
화합물 4의 합성
실온 조건 하에, 화합물 4-a(77 mg, 0.15 mmol)를 DCM(10 mL)에 용해시키고, DIPEA(75 μL, 0.45 mmol), 아크릴일 클로라이드(25 μL, 0.23 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 실온에서 질소 조건 하에 20시간 동안 교반한 후, 물(10 mL)로 ??칭하고, DCM(50 mL×2)으로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하여 조 생성물을 획득하고, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(MeOH/DCM＝1/10)으로 분리 및 정제하여 백색 고체인 화합물 4(56 mg, 수율: 66 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝567.3[M+1]+; 1HNMR(400MHz, CDCl3): δ7.78-7.65(m, 3H), 7.45-7.36(m, 1H), 7.31-7.26(m, 2H), 6.55-6.44(m, 1H), 6.35-6.27(m, 1H), 5.95-5.88(m, 1H), 5.75(d, 1H, J＝10.4Hz), 4.94-4.84(m, 1H), 4.81-4.59(m, 2H), 4.52-4.37(m, 1H), 4.22-4.11(m, 1H), 3.96-3.76(m, 2H), 3.68-3.58(m, 1H), 3.48-3.37(m, 1H), 3.24-2.88(m, 5H), 2.85(d, 3H, J＝11.6Hz), 2.78-2.58(m, 2H), 2.50(s, 3H), 2.40-2.27(m, 1H), 2.08-1.68(m, 5H).
화합물 4-1 및 4-2의 합성
Figure pct00212
화합물 4의 합성 방법에 따라 화합물 4(140 mg)를 합성하고, 키랄 분할을 통해 정제하여 백색 고체인 화합물 4-1(30 mg, 수율: 21 %), 및 백색 고체인 화합물 4-2(40 mg, 수율: 29 %)를 획득하였다.
키랄 분석 조건 키랄 제조 조건
기기: SFC Method Station(Thar, Waters) 기기: SFC-150(Thar, Waters)
크로마토그래피 컬럼: OJ-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel) 크로마토그래피 컬럼: OJ 20*250 mm, 10 μm(Daicel)
컬럼 온도: 40 ℃ 컬럼 온도: 35 ℃
이동상: CO2/Methanol(0.1 % TEA)＝60/40 이동상: CO2/Methanol(0.1 % TEA)＝45/55
유속: 4.0 ml/min 유속: 120 g/min
파장: 254 nm 배압: 100 bar
배압: 120 bar 파장: 214 nm
　 순환 시간: 6 min
4-1: 유지 시간 0.97 min; d.e.%＝100.0 %; 　
4-2: 유지 시간 1.94 min; d.e.%＝98.1 %. 　
4-1: LC-MS(ESI):m/z＝567.3[M+H]+; 1HNMR(400MHz, CDCl3)δ7.86(d, J＝8Hz, 1H), 7.80-7.74(m, 2H), 7.47(t, J＝8Hz, 1H), 7.41-7.34(m, 2H), 6.65-6.50(m, 1H), 6.40(d, J＝16.4Hz, 1H), 6.01(dd, J＝8.8, 3.6Hz, 1H), 5.84(d, J＝10.4Hz, 1H), 5.17-4.98(m, 1H), 4.87(d, J＝13.6Hz, 1H), 4.71(d, J＝13.2Hz, 1H), 4.43(dd, J＝10.8, 4.8Hz, 1H), 4.21(dd, J＝10, 6.4Hz, 1H), 4.03-3.38(m, 3H), 3.34-3.05(m, 5H), 3.03-2.97(m, 1H), 2.95(s, 3H), 2.84-2.70(m, 2H), 2.52(s, 3H), 2.34-2.29(m, 1H), 2.14-2.00(m, 2H), 1.92-1.82(m, 2H), 1.39-1.32(m, 1H).
4-2: LC-MS(ESI):m/z＝567.3[M+H]+; 1HNMR(400MHz, CDCl3)δ7.85(d, J＝7.6Hz, 2H), 7.76(d, J＝6.4Hz, 1H), 7.51(t, J＝7.6Hz, 1H), 7.39-7.35(m, 2H), 6.68-6.52(m, 1H), 6.40(d, J＝16.4Hz, 1H), 6.01(dd, J＝10.4, 2.8Hz, 1H), 5.84(d, J＝10Hz, 1H), 5.11-4.92(m, 2H), 4.80(d, J＝13.6Hz, 1H), 4.49-4.38(m, 1H), 4.23-4.15(m, 1H), 4.04-3.68(m, 3H), 3.58-3.45(m, 1H), 3.36-3.00(m, 5H), 2.92(s, 3H), 2.78-2.69(m, 2H), 2.51(s, 3H), 2.38-2.28(m, 1H), 2.16-2.01(m, 2H), 1.91-1.81(m, 2H), 1.38-1.33(m, 1H).
실시예 5: 화합물 5의 합성 경로
Figure pct00213
화합물 5-b의 합성
화합물 4-c(100 mg, 0.164 mmol)를 톨루엔(5 mL)에 용해시키고, 아이스-워터 배스 냉각 하에, 2-디메틸아미노에탄올(29 μL, 0.29 mmol), t-BuONa(32 mg, 0.33 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 아이스-워터 배스 및 질소 조건 하에 0.5시간 동안 교반한 후, 물(10 mL)로 ??칭하고, 아세트산에틸(30 mL×2)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하여 조 생성물을 획득하고, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(MeOH/DCM＝1/10)으로 분리 및 정제하여 백색 고체인 화합물 5-b(100 mg, 수율: 98 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝621.4[M+1]+.
화합물 5-a의 합성
화합물 5-b(100 mg, 0.161 mmol)를 아미노메탄올(7 M, 50 mL)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시키며, 질소로 2회 치환한 다음, Pd-C(75 mg)를 첨가하였다. 그 다음 수소로 3회 치환하고, 반응액을 실온으로 승온시키며, 수소 조건 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 농축하여 백색 고체인 화합물 5-a(80 mg, 수율: 97 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝487.3[M+1]+.
화합물 5의 합성
실온에서, 화합물 5-a(80 mg, 0.165 mmol)를 DCM(10 mL)에 용해시키고, DIPEA(82 μL, 0.495 mmol), 아크릴일 클로라이드(30 μL, 0.25 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소 조건 하에 20시간 동안 교반한 후, 물(10 mL)로 ??칭하고, DCM(50 mL×2)으로 추출하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하여 조 생성물을 획득하고, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(MeOH/DCM＝10 %)으로 분리 및 정제하여 백색 고체인 화합물 5(55 mg, 수율: 62 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝541.3[M+1]+; 1HNMR(400MHz, CDCl3): δ7.88-7.65(m, 3H), 7.56-7.40(m, 1H), 7.38-7.12(m, 2H), 6.68-6.25(m, 2H), 6.05-5.66(m, 2H), 5.44-4.54(m, 3H), 4.44(s, 2H), 4.05-3.79(m, 2H), 3.77-3.33(m, 3H), 3.29-2.99(m, 4H), 2.91(d, 3H, J＝12.4Hz), 2.83-2.56(m, 3H), 2.36(s, 6H).
실시예 6: 화합물 6의 합성 경로
Figure pct00214
화합물 6-b의 합성
화합물 4-c(62 mg, 0.10 mmol)를 톨루엔(5 mL)에 용해시키고, 아이스-워터 배스 냉각 하에, 2-디에틸아미노에탄올(24 μL, 0.18 mmol), t-BuONa(20 mg, 0.20 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 아이스-워터 배스 및 질소 조건 하에 0.5시간 동안 교반한 후, 물(10 mL)로 ??칭하고, 아세트산에틸(25 mL×2)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하여 조 생성물을 획득하고, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(MeOH/DCM＝1/10)으로 분리 및 정제하여 백색 고체인 화합물 6-b(65 mg, 수율: 99 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝649.4[M+1]+.
화합물 6-a의 합성
화합물 6-b(65 mg, 0.1 mmol)를 아미노메탄올(7 M, 50 mL)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시키며, 질소로 2회 치환한 다음, Pd-C(30 mg)를 첨가하였다. 수소로 3회 치환하고, 반응액을 실온으로 승온시키며, 수소 조건 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 농축하여 백색 고체인 화합물 6-a(51 mg, 수율: 99 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝515.3[M+1]+.
화합물 6의 합성
실온 조건 하에, 화합물 6-a(51 mg, 0.10 mmol)를 DCM(10 mL)에 용해시키고, DIPEA(82 μL, 0.50 mmol), 아크릴일 클로라이드(13.6 mg, 0.15 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 실온에서 질소 조건 하에 20시간 동안 교반한 후, 물(10 mL)로 ??칭하고, DCM(50 mL×2)으로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하여 조 생성물을 획득하고, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(MeOH/DCM＝1/10)으로 분리 및 정제하여 백색 고체인 화합물 6(50 mg, 수율: 68 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝569.3[M+1]+; 1HNMR(400MHz, CDCl3)δ7.85-7.71(m, 3H), 7.52-7.43(m, 1H), 7.39-7.31(m, 2H), 6.67-6.47(m, 1H), 6.42-6.24(m, 1H), 6.17-5.95(m, 1H), 5.85-5.66(m, 1H), 5.08-4.92(m, 1H), 4.89-4.66(m, 4H), 4.08-3.85(m, 2H), 3.80-3.53(m, 2H), 3.32-3.15(m, 4H), 3.12-2.97(m, 6H), 2.92(d, 3H, J＝12.8Hz), 2.85-2.62(m, 2H), 1.34-1.27(m, 6H).
화합물 6-1 및 6-2의 합성
Figure pct00215
화합물 6(40 mg, 0.07 mmol)에 대해 키랄 분할을 수행하여 백색 고체인 화합물 6-1(12 mg, 수율: 30 %), 및 백색 고체인 화합물 6-2(11 mg, 수율: 28 %)를 획득하였다.
키랄 분석 조건 키랄 제조 조건
기기: SFC Method Station(Thar, Waters) 기기: SFC-80(Thar, Waters)
크로마토그래피 컬럼: CHIRALCEL OJ-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel) 크로마토그래피 컬럼: CHIRALCEL OJ-H 20*250 mm, 5 μm(Daicel)
컬럼 온도: 40 ℃ 컬럼 온도: 35 ℃
이동상: CO2/MeOH(0.1 % TEA)＝65/35 이동상: CO2/MeOH(0.1 % TEA)＝65/35
배압: 120 bar 유속: 80 g/min
유속: 1.0 ml/min 배압: 100 bar
검출 파장: 214 nm
6-1: 유지 시간 1.22 min; d.e.%＝100 %; 　
6-2: 유지 시간 2.67 min; d.e.%＝96.7 %. 　
6-1: LC-MS(ESI):m/z＝569.3[M+1]+; 1HNMR(500MHz, CDCl3): δ7.83(d, 1H, J＝8Hz), 7.75(t, 2H, J＝7Hz), 7.45(t, 1H, J＝8Hz), 7.39-7.31(m, 2H), 6.63-6.49(m, 1H), 6.38(d, 1H, J＝17Hz), 6.00(dd, 1H, J 1 ＝4Hz, J 2 ＝9.5Hz), 5.81(d, 1H, J＝11Hz), 5.17-4.92(m, 1H), 4.86(d, 1H, J＝14Hz), 4.71(d, 1H, J＝14Hz), 4.39(t, 2H, J＝6.5Hz), 4.11-3.78(m, 2H), 3.70(d, 1H, J＝12Hz), 3.53-3.33(m, 1H), 3.25(dt, 2H, J 1 ＝3.5Hz, J 2 ＝18.5Hz), 3.17-3.03(m, 2H), 3.02-2.95(m, 1H), 2.94(s, 3H), 2.87(t, 2H, J＝6.5Hz), 2.83-2.71(m, 1H), 2.63(q, 4H, J＝6.5Hz), 1.06(t, 6H, J＝7Hz).
6-2: LC-MS(ESI):m/z＝569.3[M+1]+; 1HNMR(500MHz, CDCl3): δ7.87-7.79(m, 2H), 7.75(d, 1H, J＝8Hz), 7.49(t, 1H, J＝7.5Hz), 7.39-7.30(m, 2H), 6.65-6.48(m, 1H), 6.38(d, 1H, J＝16.5Hz), 5.99(dd, 1H, J 1 ＝3.5Hz, J 2 ＝10.5Hz), 5.82(d, 1H, J＝10.5Hz), 4.99(d, 2H, J＝13.5Hz), 4.78(d, 1H, J＝14Hz), 4.73-4.45(m, 1H), 4.38(t, 2H, J＝6.5Hz), 3.96(d, 1H, J＝14Hz), 3.92-3.78(m, 1H), 3.75-3.57(m, 1H), 3.55-3.36(m, 1H), 3.25(dd, 1H, J 1 ＝3Hz, J 2 ＝18.5Hz), 3.15-2.96(m, 2H), 2.91(s, 3H), 2.86(t, 2H, J＝6.5Hz), 2.80-2.66(m, 2H), 2.62(q, 4H, J＝7Hz), 1.05(t, 6H, J＝7Hz).
실시예 7: 화합물 7의 합성 경로
Figure pct00216
화합물 7-b의 합성
화합물 4-c(62 mg, 0.10 mmol)를 톨루엔(5 mL)에 용해시키고, 아이스-워터 배스 냉각 하에, 3-디메틸아미노-1-프로판올(21 μL, 0.18 mmol), t-BuONa(20 mg, 0.20 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 아이스-워터 배스 및 질소 조건 하에 0.5시간 동안 교반한 후, 실온으로 승온시키고 20시간 동안 교반한 후, 다시 100 ℃로 천천히 가열하며, 약 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, (50 mL)로 ??칭하며, 아세트산에틸(50 mL×2)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하여 조 생성물을 획득하고, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(MeOH/DCM＝1/10)으로 분리 및 정제하여 백색 고체인 화합물 7-b(38 mg, 수율: 60 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝635.4[M+1]+.
화합물 7-a의 합성
화합물 7-b(38 mg, 0.06 mmol)를 아미노메탄올(7 M, 20 mL)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시키며, 질소로 2회 치환한 다음, Pd-C(20 mg)를 첨가하였다. 그 다음 수소로 3회 치환하고, 반응액을 실온으로 승온시키며, 수소 조건 하에 1시간 동안 교반하고, 반응액을 여과하며, 농축하여 백색 고체인 화합물 7-a(35 mg, 수율: 99 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝501.3[M+1]+.
화합물 7의 합성
화합물 7-a(35 mg, 0.07 mmol)를 DCM(10 mL)에 용해시키고, DIPEA(58 μL, 0.35 mmol), 아크릴일 클로라이드(10 mg, 0.11 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소 조건 하에 20시간 동안 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 용액(20 mL)으로 ??칭하고, DCM(30 mL×2)으로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하여 조 생성물을 획득하고, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(MeOH/DCM＝1/10)으로 분리 및 정제하여 백색 고체인 화합물 7(15 mg, 수율: 38 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝555.3[M+1]+; 1HNMR(400MHz, CDCl3): δ7.87-7.59(m, 3H), 7.53-7.41(m, 1H), 7.41-7.30(m, 2H), 6.63-6.48(m, 1H), 6.38(d, 1H, J＝15.6Hz), 6.19-6.05(m, 1H), 6.04-5.94(m, 1H), 5.82(d, 1H, J＝10.4Hz), 5.59-5.51(m, 1H), 5.10-4.91(m, 1H), 4.89-4.62(m, 2H), 4.42-4.23(m, 2H), 4.03-3.84(m, 2H), 3.76-3.58(m, 1H), 3.56-3.39(m, 1H), 3.31-3.20(m, 2H), 3.19-3.00(m, 5H), 2.77-2.60(m, 2H), 2.42(s, 6H), 2.13-2.02(m, 2H).
실시예 8: 화합물 8의 합성 경로
Figure pct00217
화합물 8-g의 합성
실온 조건 하에, 화합물 4-f(338 mg, 1.0 mmol)를 DMF(10 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(207 mg, 1.5 mmol), 벤질 브로마이드(132 μL, 1.1mmoL)를 순차적으로 첨가하였다. 실온 조건 하에 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 50 mL의 물에 부어 넣고, 아세트산에틸(50 mL×2)로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수(100 mL×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 획득하였다. 조 생성물을 고속 분리 컬럼(PE/EA＝2/1)으로 분리 및 정제하여 백색 고체인 화합물(혼합물) 8-g(211 mg, 수율: 49 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝429.2[M+1]+.
화합물 8-f의 합성
화합물 8-g(211 mg, 0.49 mmol)를 아세트산에틸(20 mL)에 용해시키고, 실온 조건 하에 MCPBA(250 mg, 1.23 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 용액(50 mL)으로 ??칭하고, 아세트산에틸(50 mL×2)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하여 조 생성물을 획득하고, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(EA/PE＝1/1)으로 분리 및 정제하여 백색 고체인 화합물 8-f(138 mg, 수율: 61 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝461.0[M+1]+.
화합물 8-e의 합성
화합물 8-f(138 mg, 0.3 mmol)를 톨루엔(10 mL)에 용해시키고, 아이스-워터 배스 조건 하에, N-메틸-L-프롤리놀(65 μL, 0.54 mmol), t-BuONa(58 mg, 0.6 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 아이스-워터 배스 및 질소 조건 하에 0.5시간 동안 교반한 후, 물(30 mL)로 ??칭하고, 아세트산에틸(50 mL×2)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하여 조 생성물을 획득하고, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(MeOH/DCM＝1/10)으로 분리 및 정제하여 백색 고체인 화합물 8-e(105 mg, 수율: 70 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝496.3[M+1]+.
화합물 8-d의 합성
화합물 8-e(105 mg, 0.212 mmol)를 메탄올(30 mL)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시키며, 질소로 2회 치환한 다음, Pd-C(50 mg)를 첨가하였다. 그 다음 수소로 3회 치환하고, 반응액을 실온으로 승온시키며, 수소 조건 하에 3시간 동안 교반한 후, 반응액을 여과하고, 농축하여 백색 고체인 화합물 8-d(91 mg, 수율: 100 %)를 획득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계 반응에 그대로 사용하였다. LC-MS(ESI):m/z＝406.1[M+1]+.
화합물 8-c의 합성
화합물 8-d(91 mg, 0.225 mmol)를 DCM(10 mL)에 용해시키고, 아이스-워터 배스 및 질소 조건 하에, DIPEA(111 μL, 0.68 mmol), 무수 트리플루오로메탄술폰산(57 μL, 0.34 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 아이스-워터 배스에서 1시간 동안 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 용액(20 mL)으로 ??칭하고, DCM(50 mL×2)으로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하여 조 생성물을 획득하고, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(MeOH/DCM＝1/10)으로 분리 및 정제하여 백색 고체인 화합물 8-c(68 mg, 수율: 56 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝538.2[M+1]+.
화합물 8-b의 합성
실온 조건 하에, 화합물 8-c(66 mg, 0.123 mmol)를 DMF(5 mL)에 용해시키고, DIPEA(61 μL, 0.37 mmol), 1-Cbz-피페라진 염산염(38 mg, 0.15 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 질소 보호 하에 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키며, 포화 식염수(50 mL)로 ??칭하고, 아세트산에틸(50 mL×2)로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수(50 mL×3)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하여 조 생성물을 획득하고, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(MeOH/DCM＝1/10)으로 분리 및 정제하여 백색 고체인 화합물 8-b(62 mg, 수율: 83 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝608.2[M+1]+.
화합물 8-a의 합성
화합물 8-b(62 mg, 0.102 mmol)를 메탄올(20 mL)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시키며, 질소로 2회 치환한 다음, Pd-C(30 mg)를 첨가하였다. 그 다음 수소로 3회 치환하고, 반응액을 실온으로 승온시키며, 수소 조건 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 농축하여 백색 고체인 화합물 8-a(45 mg, 수율: 94 %)를 획득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계 반응에 그대로 사용하였다. LC-MS(ESI):m/z＝474.3[M+1]+.
화합물 8의 합성
실온 조건 하에, 화합물 8-a(45 mg, 0.095 mmol)를 DCM(10 mL)에 용해시키고, DIPEA(79 μL, 0.48 mmol), 아크릴일 클로라이드(13 mg, 0.143 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소 조건 하에 20시간 동안 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 mL)으로 ??칭하고, DCM(30 mL×2)으로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하여 조 생성물을 획득하고, 조 생성물을 PREP-TLC(MeOH/DCM＝1/10)에 통과시켜 백색 고체인 화합물 8(28 mg, 수율: 56 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝528.3[M+1]+; 1HNMR(400MHz, CDCl3)δ7.89-7.64(m, 3H), 7.53-7.40(m, 1H), 7.40-7.16(m, 2H), 6.65-6.45(m, 1H), 6.40-6.21(m, 1H), 6.02-5.89(m, 1H), 5.79-5.66(m, 1H), 4.88-4.76(m, 1H), 4.74-4.60(m, 1H), 4.45-4.26(m, 1H), 4.22-4.05(m, 1H), 3.93-3.17(m, 10H), 3.13-2.99(m, 2H), 2.93(s, 3H), 2.85-2.55(m, 2H), 2.47(s, 3H), 2.38-2.25(m, 1H), 2.10-1.95(m, 1H).
실시예 9: 화합물 9의 합성 경로
Figure pct00218
화합물 9-b의 합성
실온 조건 하에, 화합물 4-c(61 mg, 0.1 mmol)를 디옥산(5 mL)에 용해시킨 다음, N,N-디메틸-N'-메틸에틸렌디아민(255 μL, 2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 질소 조건 하에 24시간 동안 교반한 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고, 농축 건조하여 조 생성물을 획득하였다. 조 생성물을 고속 분리 컬럼(MeOH/DCM＝1/10)으로 분리 및 정제하여 백색 고체인 화합물 9-b(49 mg, 수율: 78 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝634.4[M+1]+.
화합물 9-a의 합성
화합물 9-b(69 mg, 0.11 mmol)를 아미노메탄올(7 M, 50 mL)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시키며, 질소로 2회 치환한 다음, Pd-C(50 mg)를 첨가하였다. 그 다음 수소로 3회 치환하고, 반응액을 실온으로 승온시키며, 수소 조건 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 농축하여 백색 고체인 화합물 9-a(50 mg, 수율: 99 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝500.5[M+1]+.
화합물 9의 합성
실온 조건 하에, 화합물 9-a(50 mg, 0.1 mmol)를 DCM(10 mL)에 용해시키고, DIPEA(83 μL, 0.5 mmol), 아크릴일 클로라이드(15 mg, 0.15 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소 조건 하에 20시간 동안 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 용액(20 mL)으로 ??칭하고, DCM(50 mL×2)으로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하여 조 생성물을 획득하였다. 조 생성물을 고속 분리 컬럼(MeOH/DCM＝1/10)으로 분리 및 정제하여 백색 고체인 화합물 9(27 mg, 수율: 49 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝554.4[M+1]+; 1HNMR(400MHz, CDCl3): δ7.87-7.69(m, 3H), 7.55-7.42(m, 1H), 7.40-7.29(m, 2H), 6.67-6.45(m, 1H), 6.37(d, 1H, J＝16.8Hz), 5.96(d, 1H, J＝7.2Hz), 5.80(d, 1H, J＝10.4Hz), 5.20-4.39(m, 3H), 3.89(d, 1H, J＝13.2Hz), 3.81-3.65(m, 2H), 3.65-3.50(m, 1H), 3.44-3.25(m, 1H), 3.20-3.03(m, 4H), 3.01-2.85(m, 5H), 2.78-2.61(m, 1H), 2.58-2.41(m, 2H), 2.31(s, 6H), 2.14-1.83(m, 4H).
실시예 10: 화합물 10의 합성 경로
Figure pct00219
화합물 4-a의 합성
화합물 4의 합성 경로에 따라 화합물 4-a(61 mg)를 조제하였다.
화합물 10의 합성
실온 조건 하에, 화합물 4-a(61 mg, 0.12 mmol)를 DCM(10 mL)에 용해시키고, DIPEA(99 μL, 0.6 mmol), 2-부텐산 클로라이드(17 μL, 0.18 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소 조건 하에 20시간 동안 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 용액(20 mL)으로 ??칭하고, DCM(50 mL×2)으로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하여 조 생성물을 획득하고, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(MeOH/DCM＝1/10)으로 분리 및 정제하여 백색 고체인 화합물 10(55 mg, 수율: 78 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝581.3[M+1]+; 1HNMR(500MHz, CDCl3): δ7.87-7.68(m, 3H), 7.54-7.41(m, 1H), 7.40-7.29(m, 2H), 7.05-6.90(m, 1H), 6.30-6.18(m, 1H), 6.04-5.88(m, 1H), 5.12-4.91(m, 1H), 4.89-4.57(m, 2H), 4.44-4.29(m, 1H), 4.22-4.10(m, 1H), 4.02-3.76(m, 2H), 3.75-3.54(m, 1H), 3.51-3.34(m, 1H), 3.31-3.15(m, 2H), 3.15-2.99(m, 3H), 2.99-2.82(m, 4H), 2.81-2.56(m, 3H), 2.47(s, 3H), 2.35-2.13(m, 1H), 2.12-1.97(m, 1H), 1.91(s, 3H), 1.85-1.82(m, 2H).
실시예 11: 화합물 11-1 및 11-2의 합성 경로
Figure pct00220
화합물 11-d의 합성
실온에서, 4-e(220 mg, 0.47 mmol) 및 (S)-4-N-tert-부톡시카르보닐-2-메틸피페라진(112 mg, 0.56 mmol)의 DMF(10 mL) 용액에 DIPEA(121 mg, 0.94 mmol)를 첨가하였다. 반응 온도를 100 ℃로 승온시키고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하며, 아세트산에틸(30 mL×2)로 추출하며, 합한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 스핀 건조시키고, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(EA:PE＝0:100 내지 30:70)으로 분리 및 정제하여 백색 고체인 화합물 11-d(173 mg, 71 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝521.3[M+H]+.
화합물 11-c의 합성
아이스 배스에서, 11-d(173 mg, 0.33 mmol)의 아세트산에틸(10 mL) 용액에 85 %의 메타클로로퍼옥시벤조산(169 mg, 0.83 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온으로 천천히 승온시키고, 3시간 동안 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸(50 mL)로 추출하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 스핀 건조시키고, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(EA:PE＝0:100 내지 50:50)으로 분리 및 정제하여 백색 고체인 화합물 11-c(154 mg, 84 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝553.2[M+H]+.
화합물 11-b의 합성
실온에서, 11-c(154 mg, 0.28 mmol)의 톨루엔(6 mL) 용액에 N-메틸-L-프롤리놀(48 mg, 0.42 mmol)의 톨루엔(4 mL) 용액 및 나트륨 tert-부톡사이드(53 mg, 0.56 mmol)를 각각 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 농축하고, 물을 첨가하며, 아세트산에틸(30 mL×2)로 추출하며, 합한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 스핀 건조시키고, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(DCM:MeOH＝10:1)으로 분리 및 정제하여 백색 고체인 화합물 11-b(120 mg, 73 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝588.3[M+H]+.
화합물 11-a의 합성
실온에서, 11-b(120 mg, 0.2 mmol)의 디클로로메탄(8 mL) 용액에 TFA(2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한 후, 농축하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸(30 mL×2)로 추출하며, 합한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 스핀 건조시켜 백색 고체인 화합물 11-a(70 mg, 70 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝488.0[M+H]+.
화합물 11-1 및 11-2의 합성
아이스 배스에서, 11-a(70 mg, 0.14 mmol)의 디클로로메탄(5 mL) 용액에 아크릴일 클로라이드(19 mg, 0.22 mmol) 및 DIPEA(36 mg, 0.28 mmol)를 각각 첨가하였다. 반응 온도를 실온으로 승온시키고, 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 농축하고, 물을 첨가하며, 아세트산에틸(30 mL×2)로 추출하고, 합한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 스핀 건조시키며, 조 생성물에 대해 키랄 분할을 수행하여 백색 고체인 화합물 11-1(25 mg, 32 %), 및 백색 고체의 11-2(20 mg, 26 %)를 획득하였다.
키랄 분석 조건 키랄 제조 조건
기기: SFC Method Station(Thar, Waters) 기기: SFC-150(Thar, Waters)
크로마토그래피 컬럼: R,R-WHELK-O1 4.6*100 mm, 5 μm(REGIS) 크로마토그래피 컬럼: R,R-WHELK-O1 20*250 mm, 10 μm(REGIS)
컬럼 온도: 40 ℃ 컬럼 온도: 35 ℃
이동상: CO2/(MeOH/ACN＝3:2(0.1 % TEA))＝55/45 이동상: CO2/(MeOH/ACN＝1:1(0.1 % TEA))＝40/60
유속: 4.0 ml/min 유속: 120 g/min
검출 파장: 254 nm 배압: 100 bar
검출 파장: 214 nm
　 순환 시간: 7.5 min
　 샘플 용액: 70 mg이 20 ml의 메탄올에 용해됨
11-1: 유지 시간 3.26 min; d.e.%＝100 %; 　
11-2: 유지 시간 4.16 min; d.e.%＝98.6 %. 　
11-1: LC-MS(ESI):m/z＝542.3[M+H]+; 1HNMR(500MHz, CDCl3): δ7.85(t, J＝8Hz, 2H), 7.78(dd, J＝8, 2Hz, 1H), 7.50(t, J＝7.5Hz, 1H), 7.40-7.35(m, 2H), 6.66-6.53(m, 1H), 6.39(dd, J＝17, 2Hz, 1H), 6.00(dd, J＝10, 3.5Hz, 1H), 5.78(d, J＝9Hz, 1H), 4.85-4.80(m, 1H), 4.77-4.70(m, 1H), 4.43-4.16(m, 3H), 4.07-3.96(m, 1H), 3.77-3.57(m, 1H), 3.49-3.43(m, 1H), 3.32-3.24(m, 2H), 3.14-3.03(m, 2H), 2.96(s, 3H), 2.73-2.66(m, 1H), 2.49(s, 3H), 2.34-2.24(m, 1H), 2.11-2.02(m, 1H), 1.88-1.73(m, 3H), 1.37-1.31(m, 1H), 1.24-1.14(m, 4H).
11-2: LC-MS(ESI):m/z＝542.3[M+H]+; 1HNMR(500MHz, CDCl3): δ7.83(dd, J＝17, 8Hz, 2H), 7.78(dd, J＝7, 2Hz, 1H), 7.49(t, J＝7.5Hz, 1H), 7.40-7.35(m, 2H), 6.66-6.53(m, 1H), 6.39(dd, J＝17, 1.5Hz, 1H), 6.00(d, J＝7.5Hz, 1H), 5.77(d, J＝9.5Hz, 1H), 4.88(d, J＝14Hz, 1H), 4.68(d, J＝13.5Hz, 1H), 4.45-4.34(m, 1H), 4.20-4.09(m, 1H), 4.00-3.88(m, 1H), 3.80-3.69(m, 1H), 3.62-3.44(m, 1H), 3.34-3.25(m, 2H), 3.14-3.03(m, 3H), 2.96(s, 3H), 2.73-2.65(m, 1H), 2.49(s, 3H), 2.34-2.24(m, 1H), 2.12-2.02(m, 1H), 1.88-1.72(m, 3H), 1.36-1.28(m, 5H).
실시예 12: 화합물 12의 합성 경로
Figure pct00221
Figure pct00222
화합물 12-j의 합성
화합물 1-브로모-8-클로로나프탈렌(500 mg, 2.07 mmol)을 THF(20 mL)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시키며, 질소 보호 하에, n-BuLi(2.5 M, 1.66 mL, 4.14 mmol)를 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 -78 ℃에서 10분 동안 교반한 다음, -78 ℃에서 DMF(800 μL, 10.35 mmol)를 적가하였다. 적가 완료 후, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온으로 승온시키고 2시간 동안 교반하며, 50 mL의 포화 염화암모늄 용액으로 반응을 ??칭하고, 아세트산에틸(50 mL×2)로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수(50 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 획득하였다. 조 생성물을 고속 분리 컬럼(EA/PE＝1/10)으로 분리 및 정제하여 백색 고체인 화합물 12-j(330 mg, 수율: 84 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝191.0[M+H]+; 1HNMR(400MHz, CDCL3): δ11.31(s, 1H), 8.03(dd, 1H, J 1 ＝1.2Hz, J 2 ＝8.4Hz), 7.92(dd, 1H, J 1 ＝1.2Hz, J 2 ＝7.2Hz), 7.86(1H, J＝8.4Hz), 7.70(dd, 1H, J 1 ＝1.2Hz, J 2 ＝7.6Hz), 7.59(t, 1H, J＝7.6Hz), 7.47(t, 1H, J＝8Hz).
화합물 12-i의 합성
실온 조건 하에, NaH(60 %, 242 mg, 6.05 mmol)를 6 mL의 THF에 첨가하였다. 그 다음 실온에서 질소 조건 하에 메틸 아세토아세테이트(543 μL, 5.04 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 질소 조건 하에 30분 동안 교반한 후, -15 ℃~-10 ℃ 조건 하에 n-BuLi(2.5 M, 2.4 mL, 6.05 mmol)를 적가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 유지한 다음, 화합물 12-j(320 mg, 1.68 mmol)의 THF(10 mL) 용액을 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 저온(-10 ℃~0 ℃) 조건 하에 2시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 용액(50 mL)으로 반응을 ??칭한 다음, 아세트산에틸(50 mL×2)로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수(50 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 획득하며, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(EA/DCM＝1/10)으로 분리 및 정제하여 백색 고체인 화합물 12-i(510 mg, 수율: 99 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝329.1[M+Na]+; 1HNMR(400MHz, CDCl3): δ8.06(d, 1H, J＝6.4Hz), 7.79(d, 2H, J＝8Hz), 7.58(dd, 1H, J 1 ＝7.6Hz, J 2 ＝1.6Hz), 7.53(t, 1H, J＝7.6Hz), 7.34(t, 1H, J＝7.6Hz), 6.91(dd, 1H, J 1 ＝9.2Hz, J 2 ＝2.4Hz), 3.74(s, 3H), 3.54(s, 2H), 3.36(dd, 1H, J 1 ＝18Hz, J 2 ＝1.6Hz), 3.24(d, 1H, J＝3.6Hz), 2.85-2.75(m, 1H).
화합물 12-h의 합성
실온 조건 하에, 화합물 12-i(510 mg, 1.66 mmol)를 DCM(18 mL)에 용해시킨 다음, 실온에서 질소 조건 하에 DMF-DMA(245 μL, 1.83 mmol)를 첨가하였다. 실온 조건 하에, 반응액을 45분 동안 교반한 후, BF3·Et2O(232 μL, 1.83 mmol)를 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 100 mL의 아세트산에틸로 희석하였다. 유기상을 포화 NaHCO3 용액(100 mL), 포화 식염수(100 mL×2)를 순차적으로 사용하여 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축하여 조 생성물 화합물 12-h(520 mg)를 획득하였다. 조 생성물을 정제할 필요 없이 다음 단계 반응에 그대로 사용하였다. LC-MS(ESI):m/z＝317.1[M+1]+.
화합물 12-g의 합성
실온 조건 하에, 화합물 12-h(520 mg, 1.64 mmol)을 THF(20 mL)에 용해시킨 다음, -78 ℃에서 질소 조건 하에, 리튬 트리-sec-부틸 보로하이드라이드(1 M, 1.64 mL, 1.64 mmol)를 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 용액(50 mL)으로 반응을 ??칭하고, 아세트산에틸(50 mL×2)로 추출하며, 유기상을 포화 식염수(50 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 획득하며, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(PE/EA＝4/1)으로 분리 및 정제하여 황색 오일상 물질인 화합물 12-g(338 mg, 수율: 65 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝319.0[M+1]+.
화합물 12-f의 합성
실온 조건 하에, 화합물 12-g(338 mg, 1.06 mmol)를 메탄올(20 mL)에 용해시킨 다음, 0 ℃에서 질소 조건 하에, 나트륨 메톡사이드(286 mg, 5.3 mmol), 화합물 2-메틸-2-티오유레아 설페이트(265 mg, 0.954 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 실온으로 승온시키고 20시간 동안 교반하였다. 1 N의 희염산으로 반응액의 pH를 5로 조절하고, 고체를 석출시키며, 여과하고, 필터 케이크를 물(5 mL×2)로 세척하며, 고체를 수집하고, 진공 건조시켜 백색 고체인 조 생성물 12-f(313 mg)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝359.1[M+1]+.
화합물 12-e의 합성
실온 조건 하에, 화합물 12-f(313 mg, 0.87 mmol)를 DCM(10 mL)에 용해시킨 다음, 아이스-워터 배스 및 질소 조건 하에, DIPEA(431 μL, 2.61 mmol), 무수 트리플루오로메탄술폰산(219 μL, 1.31 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 아이스-워터 배스 조건 하에 2시간 동안 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 용액(50 mL)으로 ??칭하고, DCM(50 mL×2)으로 추출하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 획득하고, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(EA/PE＝1/10)으로 분리 및 정제하여 백색 고체인 화합물 12-e(83 mg, 두 단계 수율: 16 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝491.0[M+1]+.
화합물 12-d의 합성
실온 조건 하에, 화합물 12-e(83 mg, 0.169 mmol)를 DMF(10 mL)에 용해시킨 다음, DIPEA(84 μL, 0.507 mmol), (S)-2-시아노메틸피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르 염산염(59.9 mg, 0.203 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 100 ℃에서 질소 보호 하에 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키며, 포화 식염수(50 mL)로 반응을 ??칭하고, 아세트산에틸(50 mL×2)로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수(50 mL×3)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하여 조 생성물을 획득하고, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(EA/PE＝1/1)으로 분리 및 정제하여 백색 고체인 화합물 12-d(101 mg, 수율: 99 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝600.2[M+1]+.
화합물 12-c의 합성
실온 조건 하에, 화합물 12-d(101 mg, 0.168 mmol)를 아세트산에틸(10 mL)에 용해시킨 다음, 실온에서 MCPBA(85 %, 88.4 mg, 0.437 mmol)를 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 용액(20 mL)으로 ??칭하고, 아세트산에틸(25 mL×2)로 추출하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하여 조 생성물을 획득하고, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(EA/PE＝1/4)으로 분리 및 정제하여 백색 고체인 화합물 12-c(88 mg, 수율: 82 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝632.1[M+1]+.
화합물 12-b의 합성
실온 조건 하에, 화합물 12-c(88 mg, 0.139 mmol)를 톨루엔(10 mL)에 용해시킨 다음, 반응액을 0 ℃로 냉각시키고, N-메틸프롤리놀(29 μL, 0.243 mmol), t-BuONa(27 mg, 0.278 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 아이스-워터 배스 및 질소 조건 하에 0.5시간 동안 교반한 후, 물(20 mL)로 ??칭하고, 아세트산에틸(30 mL×2)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하여 조 생성물을 획득하고, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(MeOH/DCM＝1/10)으로 분리 및 정제하여 백색 고체인 화합물 12-b(78 mg, 84 %수율:)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝667.3[M+1]+;
화합물 12-a의 합성
실온 조건 하에, 화합물 12-b(72 mg, 0.108 mmol)를 메탄올(50 mL)에 용해시킨 다음, 반응액을 -78 ℃로 냉각시키고, 질소로 2회 치환한 다음, Pd-C(150 mg), ZnBr2(24.3 mg, 0.108 mmol)를 첨가하며, 수소로 3회 치환하고, 반응액을 실온으로 승온시키며, 수소 조건 하에 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 농축하여 조 생성물을 획득하며, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(MeOH/DCM＝1:4)으로 분리 및 정제하여 백색 고체인 화합물 12-a(20 mg, 수율: 35 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝533.0[M+1]+.
화합물 12의 합성
실온 조건 하에, 화합물 2-플루오로아크릴산(5.1 mg, 0.0563 mmol)을 DMF(2 mL)에 용해시킨 다음, 0 ℃ 조건 하에, HATU(25.6 mg, 0.0675 mmol), DIPEA(18.6 μL, 0.113 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 0 ℃에서 질소 조건 하에 20분 동안 교반한 후, 화합물 12-a(20 mg, 0.0375 mmol)의 DMF(3 mL) 용액을 상기 반응액에 첨가하고, 실온으로 승온시키고, 계속하여 5시간 동안 교반하였다. 포화 식염수(20 mL)로 ??칭하고, 아세트산에틸(25 mL×2)로 추출하며, 유기상을 포화 식염수(50 mL×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 획득하고, 조 생성물을 PREP-TLC(MeOH/DCM＝1/10)로 분리 및 정제하여 백색 고체인 화합물 12(6 mg, 수율: 26 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝605.2[M+1]+; 1HNMR(400MHz, CDCl3): δ7.99-7.93(m, 1H), 7.83(t, 2H, J＝8.8Hz), 7.62-7.49(m, 2H), 7.36(t, 1H, J＝7.6Hz), 6.55-6.44(m, 1H), 5.51-5.31(m, 1H), 5.25(d, 1H, J＝16.8Hz), 5.02-4.93(m, 1H), 4.82(dd, 1H, J 1 ＝2.4Hz, J 2 ＝13.6Hz), 4.48-4.38(m, 1H), 4.32-4.19(m, 1H), 4.17-4.04(m, 1H), 4.00(d, 1H, J＝14Hz), 3.87-3.70(m, 1H), 3.66-3.36(m, 2H), 3.31-3.16(m, 2H), 3.14-2.98(m, 1H), 2.96-2.69(m, 4H), 2.59(d, 3H, J＝18Hz), 2.52-2.34(m, 1H), 2.15-2.06(m, 1H), 1.87-1.74(m, 2H), 0.93-0.76(m, 2H).
화합물 12-1 및 12-2의 합성
Figure pct00223
새로 제조된 화합물 12(260 mg, 0.43 mmol)에 키랄 분할을 수행하여 백색 고체인 화합물 12-1(76 mg, 수율: 29 %), 및 백색 고체인 화합물 12-2(67 mg, 수율: 26 %)를 획득하였다.
키랄 분석 조건 키랄 제조 조건
기기: SFC Method Station(Thar, Waters) 기기: SFC-150(Thar, Waters)
크로마토그래피 컬럼: OJ-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel) 크로마토그래피 컬럼: OJ 20*250 mm, 10 μm(Daicel)
컬럼 온도: 40 ℃ 컬럼 온도: 35 ℃
이동상: CO2/MeOH(0.1 % TEA)＝60/40 이동상: CO2/MeOH(0.1 % TEA)＝40/60
유속: 4.0 ml/min 유속: 120 g/min
파장: 254 nm 배압: 100 bar
배압: 120 bar 검출 파장: 214 nm
　 순환 시간: 6.0 min
12-1: 유지 시간 1.36 min; d.e.%＝100 %; 　
12-2: 유지 시간 2.77 min; d.e.%＝97.5 %. 　
12-1: LC-MS(ESI):m/z＝605.3[M+1]+; 1HNMR(400MHz, CDCl3)δ7.96(d, 1H, J＝7.2Hz), 7.83(t, 2H, J＝8.4Hz), 7.65-7.50(m, 2H), 7.36(t, 1H, J＝8.0Hz), 6.47(dd, 1H, J 1 ＝10.8Hz, J 2 ＝3.2Hz), 5.42(d, 1H, J＝49.2Hz), 5.26(dd, 1H, J 1 ＝3.6Hz, J 2 ＝16.8Hz), 5.05-4.76(m, 1H), 4.97(d, 1H, J＝13.6Hz), 4.84(d, 1H, J＝13.6Hz), 4.36(dd, 1H, J 1 ＝4.8Hz, J 2 ＝10.4Hz), 4.17(dd, 1H, J 1 ＝6.8Hz, J 2 ＝10.8Hz), 4.06-3.87(m, 1H), 3.77(d, 1H, J＝10Hz), 3.59(dd, 1H, J 1 ＝2.4Hz, J 2 ＝17.6Hz), 3.50-3.15(m, 3H), 3.14-2.99(m, 2H), 2.96-2.82(m, 2H), 2.72-2.59(m, 1H), 2.47(s, 3H), 2.32-2.21(m, 1H), 2.10-1.98(m, 1H), 1.89-1.67(m, 4H).
12-2: LC-MS(ESI):m/z＝605.2[M+1]+; 1HNMR(400MHz, CDCl3)δ7.97(d, 1H, J＝7.2Hz), 7.83(t, 2H, J＝9.2Hz), 7.63-7.51(m, 2H), 7.36(t, 1H, J＝7.6Hz), 6.52(dd, 1H, J 1 ＝3.2Hz, J 2 ＝10.8Hz), 5.42(d, 1H, J＝47.2Hz), 5.25(dd, 1H, J 1 ＝3.6Hz, J 2 ＝16.4Hz), 4.99(d, 1H, J＝14.0Hz), 4.82(d, 1H, J＝13.6Hz), 5.05-4.72(m, 1H), 4.38(dd, 1H, J 1 ＝4.8Hz, J 2 ＝10.4Hz), 4.15(dd, 1H, J 1 ＝6.8Hz, J 2 ＝10.8Hz), 3.98(d, 1H, J＝14Hz), 3.87-3.73(m, 1H), 3.60(dd, 1H, J 1 ＝2.4Hz, J 2 ＝18.4Hz), 3.66-3.54(m, 1H), 3.54-3.41(m, 1H), 3.16-2.98(m, 2H), 2.95-2.71(m, 3H), 2.71-2.61(m, 1H), 2.46(s, 3H), 2.33-2.19(m, 1H), 2.10-1.98(m, 1H), 1.90-1.66(m, 4H).
실시예 13: 화합물 13의 합성 경로
Figure pct00224
화합물 13의 합성
실온에서, 4-a(240 mg, 0.47 mmol)의 DMF(5 mL) 용액에 HATU(356 mg, 0.94 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.23 mL, 1.40 mmol) 및 2-플루오로아크릴산(63.2 mg, 0.70 mmol)을 각각 첨가하였다. 반응액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응이 종료된 후 물을 첨가하여 고체를 석출시키고, 여과하며, 필터 케이크를 물로 세척하고, 건조시켜 조 생성물을 획득한 다음, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH＝10/1)로 정제하여 포말상 백색 고체인 생성물 13(220 mg, 80 %)을 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝585.0[M+H]+; 1HNMR(400MHz, CDCl3): δ7.78-7.83(m, 2H), 7.71-7.77(m, 1H), 7.45-7.50(m, 1H), 7.33-7.38(m, 2H), 6.00-6.07(m, 1H), 5.19-5.25(m, 1H), 4.89-4.97(m, 1H), 4.66-4.72(m, 2H), 4.54-4.60(m, 2H), 3.98-4.08(m, 1H), 3.90-3.98(m, 1H), 3.75-3.89(m, 1H), 3.58-3.75(m, 2H), 3.44-3.58(m, 1H), 3.04(d, 3H, J＝4.4Hz), 2.96-3.37(m, 6H), 2.93(s, 3H), 2.65-2.86(m, 2H), 2.26-2.42(m, 2H), 2.07-2.24(m, 2H).
화합물 13-1 및 13-2의 합성
Figure pct00225
화합물 13(200 mg, 0.34 mmol)을 키랄 분할을 통해 정제하여 백색 고체인 화합물 13-1(70 mg, 35 %), 및 백색 고체인 화합물 13-2(71 mg, 36 %)를 획득하였다.
키랄 분석 조건 키랄 제조 조건
기기: SFC Method Station(Thar, Waters) 기기: SFC-150(Thar, Waters)
크로마토그래피 컬럼: OJ-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel) 크로마토그래피 컬럼: OJ 20*250 mm, 10 μm(Daicel)
컬럼 온도: 40 ℃ 컬럼 온도: 35 ℃
이동상: CO2/MeOH(0.1 % TEA)＝60/40 이동상: CO2/[MeOH:ACN＝1:1(0.1 % TEA)]＝60/40
유속: 4.0 ml/min 유속: 100 g/min
파장: 254 nm 배압: 100 bar
배압: 120 bar 검출 파장: 214 nm
　 순환 시간: 4.0 min
13-1: 유지 시간 1.17 min; d.e.%＝100 %; 　
13-2: 유지 시간 2.67 min; d.e.%＝99.4 %. 　
13-1: LC-MS(ESI):m/z＝585.0[M+1]+; 1HNMR(400MHz, CDCl3): δ7.83(d, 1H, J＝8.4Hz), 7.74-7.77(m, 2H), 7.46(t, 1H, J＝8.0Hz), 7.34-7.39(m, 2H), 6.00(dd, 1H, J＝9.6, 4.0Hz), 5.41(d, 1H, J＝46.8Hz), 5.25(dd, 1H, J＝16.8, 3.6Hz), 4.84(d, 1H, J＝14.0Hz), 4.69(d, 1H, J＝14.0Hz), 4.51-5.08(m, 1H), 4.38(dd, 1H, J＝10.4, 5.2Hz), 4.19(dd, 1H, J＝10.4, 6.4Hz), 3.81-4.15(m, 2H), 3.69(d, 1H, J＝11.2Hz), 2.97-3.31(m, 6H), 2.94(s, 3H), 2.77-2.89(m, 1H), 2.64-2.74(m, 1H), 2.49(s, 3H), 2.25-2.34(m, 1H), 2.01-2.11(m, 1H), 1.68-1.89(m, 4H).
13-2: LC-MS(ESI):m/z＝585.0[M+1]+; 1HNMR(400MHz, CDCl3): δ7.82-7.84(m, 2H), 7.75(dd, 1H, J＝7.2, 2.0Hz), 7.50(t, 1H, J＝7.6Hz), 7.33-7.38(m, 2H), 6.00(dd, 1H, J＝10.4, 3.2Hz), 5.48(d, 1H, J＝47.2Hz), 5.25(dd, 1H, J＝16.8, 3.6Hz), 4.97(d, 1H, J＝13.6Hz), 4.76(d, 1H, J＝13.6Hz), 4.52-5.05(m, 1H), 4.41(dd, 1H, J＝10.8, 4.8Hz), 4.21(dd, 1H, J＝10.8, 6.0Hz), 3.98(d, 1H, J＝14.8Hz), 3.91(d, 1H, J＝12.8Hz), 3.37-3.78(m, 2H), 2.97-3.31(m, 4H), 2.91(s, 3H), 2.69-2.84(m, 3H), 2.54(s, 3H), 2.33-2.40(m, 1H), 2.03-2.14(m, 1H), 1.76-1.93(m, 4H).
실시예 14: 화합물 14의 합성 경로
Figure pct00226
화합물 14-b의 합성
화합물 4-c(100 mg, 0.164 mmol)를 톨루엔(10 mL)에 용해시키고, 아이스 배스에서, N,N-디메틸이소프로판올아민(33.7 mg, 0.327 mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(31.4 mg, 0.327 mmol)를 첨가하고, 질소 조건 하에 이 온도에서 30분 동안 교반하며, TLC에서 반응이 완료되지 않은 것으로 모니터링되면, N,N-디메틸이소프로판올아민(33.7 mg, 0.327 mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(31.4 mg, 0.327 mmol)를 추가하고, 계속하여 30분 동안 교반하며, TLC에서 반응의 완료를 모니터링하고, 농축하고, 컬럼(biotage, 12 g, sillica gel, UV254, MeOH:DCM＝0~8 %)에 통과시켜 백색 고체인 14-b(82 mg, 79 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝635.3[M+H]+.
화합물 14-a의 합성
14-b(82 mg, 0.129 mmol)를 메탄올(10 mL) 및 아세트산에틸(10 mL)에 용해시키고, 10 %의 Pd-C(80 mg)를 첨가하며, 수소로 3회 치환하고, 실온에서 2시간 동안 교반하고, TLC에서 반응의 완료를 모니터링하며, 여과하고, 농축하여 백색 고체인 14-a(53 mg, 82 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝501.3[M+H]+.
화합물 14의 합성
14-a(53 mg, 0.106 mmol)를 디클로로메탄(20 mL)에 용해시키고, 아크릴일 클로라이드(14.3 mg, 0.159 mmol) 및 DIPEA(41 mg, 0.318 mmol)를 순차적으로 첨가하며, 질소 조건 하에 실온에서 1시간 동안 교반하고, LCMS에서 반응의 완료를 모니터링하며, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 ??칭하고, 디클로로메탄(30 mL×3)으로 추출하며, 건조시키고, 농축하며, 컬럼(biotage, 25 g, sillica gel, UV254, MeOH:DCM＝0~10 %)에 통과시켜 색 고체의 14(44 mg, 75 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝555.3[M+H]+; 1HNMR(400MHz, CDCL3): δ7.74-7.84(m, 3H), 7.44-7.52(m, 1H), 7.32-7.39(m, 2H), 6.51-6.63(m, 1H), 6.35-6.42(m, 1H), 5.96-6.02(m, 1H), 5.79-5.85(m, 1H), 5.41-5.52(m, 1H), 4.94-5.03(m, 1H), 4.68-4.90(m, 1H), 3.84-4.02(m, 1H), 3.48-3.75(m, 1H), 3.19-3.30(m, 1H), 2.97-3.17(m, 2H), 2.93(d, 3H, J＝12.4Hz), 2.68-2.87(m, 2H), 2.56-2.65(m, 1H), 2.42(s, 6H), 1.96-2.33(m, 5H), 1.33-1.38(m, 3H).
실시예 15: 화합물 15의 합성 경로
Figure pct00227
화합물 15-b의 합성
4-c(100 mg, 0.164 mmol)를 톨루엔(10 mL)에 용해시키고, 아이스 배스에서 S-4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-2-메탄올(49.4 mg, 0.327 mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(31.4 mg, 0.327 mmol)를 첨가하며, 질소 조건 하에 이 온도에서 30분 동안 교반하고, LCMS에서 반응의 완료를 모니터링하며, 물로 ??칭하고, 아세트산에틸(50 mL×2)로 추출하며, 건조시키고, 농축하며, 컬럼(biotage, 40 g, sillica gel, UV254, EA:PE＝0~100 %)에 통과시켜 무색 겔상 물질인 15-b(97 mg, 87 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝683.3[M+H]+.
화합물 15-a의 합성
15-b(97 mg, 0.142 mmol)를 아세트산에틸(10 mL) 및 메탄올(10 mL)에 용해시키고, 10 % Pd-C(97 mg)를 첨가하며, 수소로 3회 치환하고, 실온에서 2시간 동안 교반하며, TLC에서 반응의 완료를 모니터링하고, 규조토를 통해 여과하며, 스핀 건조시켜 고체의 15-a(70 mg, 90 %)를 획득하여 다음 단계 반응에 그대로 사용하였다. LC-MS(ESI):m/z＝549.0[M+H]+.
화합물 15의 합성
15-a(70 mg, 0.128 mmol)를 디클로로메탄(15 mL)에 용해시키고, 아크릴일 클로라이드(17.2 mg, 0.192 mmol) 및 DIPEA(82.4 mg, 0.639 mmol)를 순차적으로 첨가하며, 질소 조건 하에 실온에서 1시간 동안 교반하고, LCMS에서 반응의 완료를 모니터링하며, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 ??칭하고, 디클로로메탄(30 mL×3)으로 추출하며, 건조시키고, 농축하며, 컬럼(biotage, 12 g, sillica gel, UV254, EA:PE＝0~100 %)에 통과시켜 백색 고체의 15(51 mg, 66 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝603.3[M+H]+; 1HNMR(400MHz, CDCl3): δ7.73-7.86(m, 3H), 7.44-7.52(m, 1H), 7.32-7.40(m, 2H), 6.51-6.62(m, 1H), 6.36-6.43(m, 1H), 5.96-6.03(m, 1H), 5.83(d, 1H), 4.92-5.07(m, 1H), 4.67-4.89(m, 2H), 4.41-4.48(m, 1H), 4.22-4.32(m, 1H), 3.85-4.03(m, 2H), 3.64-3.75(m, 1H), 3.36-3.57(m, 2H), 2.89-3.18(m, 8H), 2.61-2.85(m, 3H), 2.43-2.59(m, 4H), 2.18-2.39(m, 1H).
실시예 16: 화합물 16의 합성 경로
Figure pct00228
화합물 16-b의 합성
4-c(100 mg, 0.164 mmol)를 톨루엔(10 mL)에 용해시키고, 아이스 배스에서 N-메틸-D-프롤리놀(37.6 mg, 0.327 mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(31.4 mg, 0.327 mmol)를 첨가하며, 질소 조건 하에 이 온도에서 30분 동안 교반하고, TLC에서 반응의 완료를 모니터링하며, 물로 ??칭하고, 아세트산에틸(50 mL×2)로 추출하며, 건조시키고, 농축하며, 컬럼(ISCO, 12 g, sillica gel, UV254, MeOH:DCM＝0~7 %)에 통과시켜 백색 고체인 16-b(92 mg, 87 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝647.3[M+H]+.
화합물 16-a의 합성
16-b(92 mg, 0.142 mmol)를 아세트산에틸(10 mL) 및 메탄올(10 mL)에 용해시키고, 10 %의 Pd-C(90 mg)를 첨가하며, 수소로 3회 치환하고, 실온에서 2시간 동안 교반하며, LCMS에서 반응의 완료를 모니터링하고, 규조토를 통해 여과하며, 스핀 건조시켜 백색 고체인 16-a(62 mg, 85 %)를 획득하여 다음 단계 반응에 그대로 사용하였다. LC-MS(ESI):m/z＝513.3[M+H]+.
화합물 16의 합성
16-a(62 mg, 0.121 mmol)를 디클로로메탄(20 mL)에 용해시키고, 아크릴일 클로라이드(16.3 mg, 0.182 mmol) 및 DIPEA(46.9 mg, 0.363 mmol)를 순차적으로 첨가하며, 질소 조건 하에 실온에서 1시간 동안 교반하고, LCMS에서 반응의 완료를 모니터링하며, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 ??칭하고, 디클로로메탄(40 mL×4)으로 추출하며, 건조시키고, 농축하며, 컬럼(biotage, 25 g, sillica gel, UV254, MeOH:DCM＝0~15 %)에 통과시켜 담갈색 고체인 16(60 mg, 87 %)을 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝567.3[M+H]+; 1HNMR(400MHz, CDCl3): δ7.74-7.84(m, 3H), 7.44-7.52(m, 1H), 7.32-7.39(m, 2H), 6.51-6.53(m, 1H), 6.24-6.41(m, 1H), 5.97-6.16(m, 1H), 5.68-5.84(m, 1H), 4.95-5.12(m, 1H), 4.68-4.88(m, 3H), 4.30-4.39(m, 1H), 3.36-3.75(m, 3H), 3.01-3.31(m, 5H), 2.93(d, 3H, J＝15.6Hz), 2.61-2.83(m, 4H), 2.51-2.61(m, 1H), 1.84-2.31(m, 7H).
실시예 17: 화합물 17의 합성 경로
Figure pct00229
4-a(50 mg, 0.1 mmol) 및 HATU(74.2 mg, 0.2 mmol)의 DMF(5 mL) 용액에 DIPEA(0.05 mL, 0.3 mmol) 및 (2E)-4-(디메틸아미노)-2-부텐산(18.9 mg, 0.015 mmol)를 각각 첨가하였다. 반응액을 60 ℃로 승온시키고 하룻밤 교반하였다. 반응이 종료된 후 물을 천천히 첨가하여 고체를 석출시키고, 여과하여 고체를 수집하고 물로 세척하였다. 건조시킨 후 조 생성물을 획득하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH＝4/1)로 정제하여 담갈색 고체인 생성물 17(17 mg, 28 %)을 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝624.3[M+H]+; 1HNMR(400MHz, CDCl3): δ7.74-7.84(m, 3H), 7.46-7.52(m, 1H), 7.34-7.37(m, 2H), 6.89-7.00(m, 1H), 6.38-6.63(m, 1H), 5.96-6.00(m, 1H), 4.89-5.12(m, 1H), 4.48-4.89(m, 3H), 4.21-4.35(m, 1H), 3.86-4.08(m, 1H), 3.56-3.78(m, 1H), 3.30-3.55(m, 2H), 2.85-3.29(m, 8H), 2.92(d, 3H, J＝9.6Hz), 2.66(d, 3H, J＝8.8Hz), 2.41-2.57(m, 1H), 2.32(s, 6H), 2.04-2.22(m, 2H), 1.76-2.03(m, 4H).
실시예 18: 화합물 18의 합성 경로
Figure pct00230
화합물 18의 합성
실온에서, 화합물 2-a(0.3 g, 0.58 mmol)를 DMF(10 mL)에 용해시키고, DIPEA(0.15 g, 1.16 mmol), 2-플루오로아크릴산(0.105 g, 1.16 mmol), HATU(0.44 g, 1.16 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소 조건 하에 20시간 동안 교반한 후, 물(100 mL)을 첨가하여 고체를 석출시키고, 여과하고 진공 건조시켜 백색 고체인 화합물 18(300 mg, 88 %)을 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝589.2[M+1]+; 1HNMR(500MHz, CD3OD): δ7.82-7-87(m, 1H), 7.66-7.78(m, 2H), 7.54(t, 1H, J＝9.5Hz), 5.33-5.41(m, 1H), 5.27-5.32(m, 1H), 5.18-5.23(m, 1H), 5.03(d, 1H, J＝20.0Hz), 4.92-4.98(m, 1H), 4.75-4.88(m, 2H), 4.52(t, 1H, J＝8.5Hz), 4.20(d, 1H, J＝9.5Hz), 3.80-4.05(m, 2H), 3.60-3.77(m, 1H), 3.35-3.59(m, 2H), 3.05-3.32(m, 3H), 3.07(d, 3H, J＝9.0Hz), 2.83-3.03(m, 3H), 2.30-2.43(m, 1H), 2.15-2.26(m, 1H), 1.98-2.15(m, 2H), 1.28-1.41(m, 1H).
화합물 18-1 및 18-2의 합성
Figure pct00231
화합물 18(280 mg, 0.48 mmol)을 키랄 분할을 통해 정제하여 화합물 18-1(96 mg, 34 %), 화합물 18-2(68 mg, 24 %)를 획득하였다.
키랄 분석 조건 키랄 제조 조건
기기: SFC Method Station(Thar, Waters) 기기: SFC-150(Thar, Waters)
크로마토그래피 컬럼: OD-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel) 크로마토그래피 컬럼: OD 20*250 mm, 10 μm(Daicel)
컬럼 온도: 40 ℃ 컬럼 온도: 35 ℃
이동상: CO2/MeOH(1 % TEA)＝65/35 이동상: CO2/MeOH(0.1 % TEA)＝50/50
유속: 4.0 ml/min 유속: 120 g/min
파장: 254 nm 배압: 100 bar
배압: 120 bar 검출 파장: 214 nm
　 순환 시간: 4.5 min
18-1: 유지 시간 0.78 min; d.e.%＝100 %; 　
18-2: 유지 시간 2.42 min; d.e.%＝99.2 %. 　
18-1: LC-MS(ESI):m/z＝589.2[M+1]+; 1HNMR(500MHz, CD3OD): δ7.84(d, 1H, J＝10.0Hz), 7.68-7.78(m, 2H), 7.54(t, 1H, J＝10.0Hz), 5.34(d, 1H, J＝55.5Hz), 5.33(dd, 1H, J 1 ＝4.5Hz, J 2 ＝21.0Hz), 5.20(dd, 1H, J 1 ＝4.5Hz, J 2 ＝13.5Hz), 5.03(d, 1H, J＝17.5Hz), 4.85(d, 1H, J＝17.0Hz), 4.73(dd, 1H, J 1 ＝4.5Hz, J 2 ＝16.0Hz), 4.51(dd, 1H, J 1 ＝8.5Hz, J 2 ＝15.5Hz), 4.47(d, 1H, J＝15.0Hz), 3.91(d, 1H, J＝12.5Hz), 3.70-3.86(m, 1H), 3.60-3.70(m, 1H), 3.30-3.42(m, 2H), 3.10-3.28(m, 3H), 3.01(s, 3H), 2.96-3.07(m, 1H), 2.80-2.94(m, 1H), 2.30-2.43(m, 1H), 1.97-2.21(m, 3H).
18-2: LC-MS(ESI):m/z＝589.2[M+1]+; 1HNMR(500MHz, CDCl3): δ7.75(d, 1H, J＝10.0Hz), 7.60-7.70(m, 2H), 7.45(t, 1H, J＝9.5Hz), 5.42(d, 1H, J＝59.5Hz), 5.25(dd, 1H, J 1 ＝4.0Hz, J 2 ＝21.0Hz), 5.17(dd, 1H, J 1 ＝4.0Hz, J 2 ＝14.0Hz), 4.88(d, 1H, J＝17.0Hz), 4.77(d, 1H, J＝16.5Hz), 4.39(dd, 1H, J 1 ＝6.5Hz, J 2 ＝13.0Hz), 4.16(dd, 1H, J 1 ＝9.0Hz, J 2 ＝13.0Hz), 3.96(d, 1H, J＝17.5Hz), 3.74(d, 1H, J＝16.5Hz), 3.48(d, 1H, J＝14.0Hz), 2.97-3.13(m, 3H), 2.60-2.96(m, 4H), 2.49(s, 3H), 2.26-2.34(m, 1H), 1.97-2.10(m, 1H), 1.60-1.88(m, 6H).
실시예 19： 화합물 19-1, 19-2의 합성
Figure pct00232
화합물 19-c의 합성
2-d(500 mg, 0.858 mmol)를 아세트산에틸(25 mL)에 용해시키고, MCPBA(434 mg, 2.145 mmol)를 첨가하며, 실온에서 2시간 동안 교반하고, LCMS에서 반응의 완료를 모니터링하며, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 ??칭하고, 아세트산에틸(30 mL×3)로 추출하며, 건조시키고, 농축하여 담황색 고체인 19-c(527 mg, 100 %)를 획득하여 정제하지 않고 그대로 다음 단계 반응에 사용하였다. LC-MS(ESI):m/z＝616.2[M+H]+.
화합물 19-b의 합성
19-c(527 mg, 0.857 mmol)를 톨루엔(25 mL)에 용해시키고, 아이스 배스에서 N-메틸-D-프롤리놀(197 mg, 1.71 mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(165 mg, 1.72 mmol)를 첨가하며, 질소 조건 하에 이 온도에서 30분 동안 교반하고, TLC에서 반응의 완료를 모니터링하며, 물로 ??칭하고, 아세트산에틸(50 mL×2)로 추출하며, 건조시키고, 농축하며, 컬럼(biotage, 40 g, sillica gel, UV254, MeOH:DCM＝0~10 %)에 통과시켜 백색 고체인 19-b(452 mg, 81 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝651.2[M+H]+.
화합물 19-a의 합성
19-b(452 mg, 0.695 mmol)를 7 N의 아미노메탄올 용액(50 mL)에 용해시키고, 드라이아이스 아세톤 배스에서, 10 %의 Pd-C(250 mg)를 첨가하며, 수소로 3회 치환하고, 실온에서 1시간 동안 교반하며, TLC에서 반응의 완료를 모니터링하고, 규조토를 통해 여과하며, 스핀 건조시켜 백색 고체인 19-a(359 mg, 100 %)를 획득하고 그대로 다음 단계 반응에 사용하였다. LC-MS(ESI):m/z＝517.2[M+H]+.
화합물 19의 합성
19-a(359 mg, 0.696 mmol)를 DMF(15 mL)에 용해시키고, 2-플루오로아크릴산(125 mg, 1.39 mmol), HATU(529 mg, 1.39 mmol) 및 DIPEA(449 mg, 3.48 mmol)를 순차적으로 첨가하며, 질소 조건 하에 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, LCMS에서 반응의 완료를 모니터링하며, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 ??칭하고, 아세트산에틸(40 mL×3)로 추출하며, 유기상을 포화 식염수(50 mL×3)로 세척하고, 건조시켜 농축하고, 컬럼(biotage, 40 g, sillica gel, UV254, MeOH:DCM＝0~10 %)에 통과시켜 담갈색 고체인 19(346 mg, 85 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝589.0[M+H]+.
화합물 19-1 및 19-2의 합성
Figure pct00233
19(346 mg, 0.588 mmol)를 키랄 제조를 통해 분할하고, 각각 스핀 건조시키고, 동결 건조시켜 백색 고체인 19-1(136 mg, 39 %) 및 19-2(98 mg, 28 %)를 획득하였다.
키랄 분석 조건 키랄 제조 조건
기기: SFC Method Station(Thar, Waters) 기기: SFC-150(Thar, Waters)
크로마토그래피 컬럼: OD-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel) 크로마토그래피 컬럼: OD 20*250 mm, 10 μm(Daicel)
컬럼 온도: 40 ℃ 컬럼 온도: 35 ℃
이동상: CO2/MeOH(0.1 % TEA)＝65/35 이동상: CO2/MeOH(0.1 % TEA)＝40/60
유속: 4.0 ml/min 유속: 120 g/min
파장: 254 nm 배압: 100 bar
배압: 120 bar 검출 파장: 214 nm
　 순환 시간: 3.0 min
19-1: 유지 시간 0.79 min; d.e.%＝100 %; 　
19-2: 유지 시간 2.29 min; d.e.%＝100 %. 　
19-1: LC-MS(ESI):m/z＝589.0[M+H]+; 1HNMR(400MHz, CDCl3): δ7.74(d, 1H, J＝8.0Hz), 7.67(d, 1H, J＝8.0Hz), 7.63(t, 1H, J＝7.6Hz), 7.44(t, 1H, J＝7.6Hz), 5.38(d, 1H, J＝48.0Hz), 5.24(dd, 1H, J＝3.6, 16.8Hz), 5.19(dd, 1H, J＝4.0, 11.2Hz), 4.89(d, 1H, J＝13.6Hz), 4.72(d, 1H, J＝13.6Hz), 4.51-4.65(m, 3H), 3.74-3.82(m, 1H), 3.65-3.72(m, 1H), 3.56-3.64(m, 1H), 3.26-3.43(m, 2H), 2.99-3.17(m, 5H), 2.83-2.95(m, 2H), 2.68-2.79(m, 2H), 2.08-2.37(m, 4H).
19-2: LC-MS(ESI):m/z＝589.0[M+H]+; 1HNMR(400MHz, CDCl3): δ7.76(d, 1H, J＝7.6Hz), 7.67(d, 1H, J＝8.0Hz), 7.63(t, 1H, J＝7.6Hz), 7.44(t, 1H, J＝8.0Hz), 5.41(d, 1H, J＝47.6Hz), 5.25(dd, 1H, J＝3.6, 16.8Hz), 5.17(dd, 1H, J＝3.2, 11.2Hz), 4.88(d, 1H, J＝14.0Hz), 4.77(d, 1H, J＝13.6Hz), 4.41(dd, 1H, J＝5.2, 10.8Hz), 4.18(dd, 1H, J＝6.4, 10.4Hz), 3.98(d, 1H, J＝14.4Hz), 3.70-3.78(m, 1H), 3.44-3.54(m, 1H), 2.99-3.17(m, 3H), 2.67-2.97(m, 4H), 2.50(s, 3H), 2.25-2.37(m, 1H), 2.02-2.12(m, 1H), 1.68-1.89(m, 5H).
실시예 20: 화합물 20의 합성 경로
Figure pct00234
화합물 20-e의 합성
화합물 4-f(1.7 g, 5.0 mmol)를 DMF(20 mL) 및 DCM(10 mL)에 용해시키고, 0 ℃에서 질소 조건 하에, 염화티오닐(2.5 mL, 34.4 mmol)을 적가하며, 혼합물을 0 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 얼음물(80 mL, 120 mmol)을 첨가하여 반응을 ??칭하고, 디클로로메탄(80 mL×2)으로 추출하며, 농축하였다. 조 생성물을 고속 분리 컬럼(석유 에테르/아세트산에틸＝25/1)으로 분리 및 정제하여 담황색 고체인 화합물 20-e(1.1 g, 62 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝357.1[M+1]+.
화합물 20-d의 합성
실온에서, 화합물 20-e(0.25 g, 0.70 mmol)를 DMF(20 mL)에 용해시키고, DIPEA(0.135 g, 1.05 mmol), 2-tert-부톡시카르보닐-2,7-디아자스피로[3.5]노난(0.24 g, 1.05 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 2시간 동안 교반한 후, 물(100 mL)을 첨가하여 ??칭하고, 고체를 석출시키며, 여과하고, 건조시켜 회색 고체의 화합물 20-d(0.29 g, 76 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝547.3[M+1]+.
화합물 20-c의 합성
화합물 20-d(0.29 g, 0.53 mmol)를 아세트산에틸(20 mL)에 용해시키고, 실온 조건 하에 MCPBA(0.28 g, 1.36 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 용액(500 mL)을 첨가하여 ??칭하고, 아세트산에틸(50 mL×2)로 추출하며, 유기상을 농축하고, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(DCM/MeOH＝20/1)으로 분리 및 정제하여 백색 고체인 화합물 20-c(0.31 g, 98 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝579.3[M+1]+.
화합물 20-b의 합성
아이스-워터 배스 냉각 하에, 화합물 20-c(0.31 g, 0.536 mmol)의 톨루엔(15 mL)에 N-메틸-L-프롤리놀(0.111 g, 0.97 mmol), t-BuONa(0.103 g, 1.07 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 아이스-워터 배스 및 질소 조건 하에 0.5시간 동안 교반한 후, 물(10 mL)을 첨가하여 ??칭하고, 아세트산에틸(30 mL×2)로 추출하며, 유기상을 농축하고, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(MeOH/DCM＝1/9)으로 분리 및 정제하여 백색 고체인 화합물 20-b(0.28 g, 85 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝614.4[M+1]+.
화합물 20-a의 합성
화합물 20-b(0.28 g, 0.46 mmol)를 디클로로메탄(15 mL) 및 트리플루오로아세트산(15 mL)에 첨가하여 혼합하고, 질소 조건 하에 2시간 동안 교반하였다. 농축하여 화합물 20-a(0.26g)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝514.3[M+1]+.
화합물 20의 합성
실온에서, 화합물 20-a(0.26 g, 0.51 mmol)를 DCM(20 mL)에 용해시키고, DIPEA(0.15 g, 1.16 mmol), 아크릴일 클로라이드(0.068 g, 0.76 mmol)를 순차적으로 첨가하며, 혼합물을 실온에서 질소 조건 하에 2시간 동안 교반한 후, 물(10 mL) 및 디클로로메탄(30 mL×2)을 첨가하여 추출하고, 유기상을 농축하며, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(MeOH/DCM＝1/20)으로 분리 및 정제하여 백색 고체인 화합물 20(0.06 g, 두 단계 반응의 수율: 23 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝568.3[M+1]+; 1HNMR(500MHz, CD3OD): δ7.85(d, 1H, J＝10.0Hz), 7.83(d, 1H, J＝9.5Hz), 7.60-7.80(m, 1H), 7.48(t, 1H, J＝9.5Hz), 7.33-7.41(m, 2H), 6.20-6.43(m, 2H), 6.06(dd, 1H, J 1 ＝5.0Hz, J 2 ＝12.5Hz), 5.76(dd, 1H, J 1 ＝2.0Hz, J 2 ＝12.5Hz), 5.01(d, 1H, J＝17.5Hz), 4.68(d, 1H, J＝17.5Hz), 4.41-4.59(m, 2H), 4.08(dd, 2H, J 1 ＝10.5Hz, J 2 ＝16.0Hz), 3.84(dd, 2H, J 1 ＝13.0Hz, J 2 ＝16.0Hz), 3.46-3.60(m, 2H), 3.34-3.45(m, 4H), 3.10-3.22(m, 1H), 2.94(s, 3H), 2.80-2.92(m, 1H), 2.82(s, 3H), 2.20-2.31(m, 1H), 1.79-2.10(m, 8H).
실시예 21: 화합물 32의 합성 경로
Figure pct00235
화합물 32-b의 합성
12-c(527 mg, 0.333 mmol)를 톨루엔(15 mL)에 용해시키고, 아이스 배스에서 N-메틸-D-프롤리놀(76.5 mg, 0.666 mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(64 mg, 0.667 mmol)를 첨가하며, 질소 조건 하에 이 온도에서 30분 동안 교반하고, TLC에서 반응의 완료를 모니터링하고, 실리카겔을 직접 교반하며, 컬럼(biotage, 25 g, sillica gel, UV254, MeOH:DCM＝0~10 %)에 통과시켜 백색 고체인 32-b(202 mg, 91 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝667.3[M+H]+.
화합물 32-a의 합성
32-b(202 mg, 0.303 mmol)를 아세토니트릴(20 mL)에 용해시키고, 요오도트리메틸실란(200 μL, 1.4 mmol)을 첨가하며, 질소 조건 하에 30 ℃에서 2시간 동안 교반하고, LCMS에서 반응이 완료되지 않은 것으로 모니터링되면, 요오도트리메틸실란(827 mg, 4.13 mmol)을 추가하며, 계속하여 2시간 동안 교반하고, LCMS에서 반응의 완료를 모니터링하며, 1 mL의 트리에틸아민을 첨가하고, 스핀 건조시켜 짙은 색 고체의 32-a(조 생성물)를 획득하여 정제하지 않고 그대로 다음 단계 반응에 사용하였다. LC-MS(ESI):m/z＝533.0[M+H]+.
화합물 32의 합성
32-a(조 생성물)를 DMF(10 mL)에 용해시키고, 2-플루오로아크릴산(54.6 mg, 0.607 mmol), HATU(231 mg, 0.608 mmol) 및 DIPEA(196 mg, 1.52 mmol)를 순차적으로 첨가하며, 질소 조건 하에 실온에서 1.5 하룻밤 교반하고, LCMS에서 반응의 완료를 모니터링하며, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 ??칭하고, 아세트산에틸(30 mL×3)로 추출하며, 유기상을 포화 식염수(50 mL×3)로 세척하고, 건조시켜 농축하고, 컬럼(biotage, 40 g, sillica gel, UV254, MeOH:DCM＝0~10 %)에 통과시켜 32(151 mg, 82 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝605.0[M+H]+.
화합물 32-1 및 32-2의 합성
Figure pct00236
32(151 mg, 0.25 mmol)를 키랄 제조를 통해 분할하고, 각각 스핀 건조시키며, 동결 건조시켜 백색 고체인 32-1(46 mg, 30 %) 및 32-2(51 mg, 34 %)를 획득하였다.
키랄 분석 조건 키랄 제조 조건
기기: SFC Method Station(Thar, Waters) 기기: SFC-150(Thar, Waters)
크로마토그래피 컬럼: OJ-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel) 크로마토그래피 컬럼: OJ 20*250 mm, 10 μm(Daicel)
컬럼 온도: 40 ℃ 컬럼 온도: 35 ℃
이동상: CO2/MeOH(0.1 % TEA)＝60/40 이동상: CO2/Methanol(0.1 % TEA)＝40/60
유속: 4.0 ml/min 유속: 120 g/min
파장: 254 nm 배압: 100 bar
배압: 120 bar 검출 파장: 214 nm
　 순환 시간: 5.0 min
32-1: 유지 시간 1.45 min; d.e.%＝100 %; 　
32-2: 유지 시간 2.81 min; d.e.%＝100 %. 　
32-1: LC-MS(ESI):m/z＝604.9[M+H]+; 1HNMR(400MHz, CDCl3): δ7.96(d, 1H, J＝7.2Hz), 7.83(t, 2H, J＝8.8Hz), 7.60(d, 1H, J＝7.2Hz), 7.55(t, 1H, J＝7.6Hz), 7.37(t, 1H, J＝7.6Hz), 6.48(dd, 1H, J＝2.8, 10.8Hz), 5.42(d, 1H, J＝47.6Hz), 5.26(dd, 1H, J＝2.8, 16.8Hz), 4.97(d, 1H, J＝13.6Hz), 4.84(d, 1H, J＝14.0Hz), 4.38(dd, 1H, J＝4.8, 10.8Hz), 4.18(dd, 1H, J＝6.8, 10.8Hz), 3.98(d, 1H, J＝10.0Hz), 3.77(d, 1H, J＝10.4Hz), 3.58(d, 1H, J＝16.8Hz), 3.18-3.31(m, 2H), 3.02-3.13(m, 2H), 2.84-2.94(m, 2H), 2.63-2.72(m, 1H), 2.48(s, 3H), 2.23-2.33(m, 1H), 1.96-2.10(m, 1H), 1.69-1.90(m, 6H).
32-2: LC-MS(ESI):m/z＝605.0[M+H]+; 1HNMR(400MHz, CDCl3): δ7.97(d, 1H, J＝6.8Hz), 7.84(t, 2H, J＝9.2Hz), 7.49-7.67(m, 2H), 7.37(t, 1H, J＝8.4Hz), 6.51(d, 1H, J＝10.8Hz), 5.40(d, 1H, J＝50.0Hz), 5.25(d, 1H, J＝15.6Hz), 4.99(d, 1H, J＝14.0Hz), 4.83(d, 1H, J＝13.6Hz), 4.54-4.66(m, 1H), 4.42-4.54(m, 1H), 4.08-4.17(m, 1H), 3.76-3.91(m, 1H), 3.50-3.60(m, 3H), 3.33-3.47(m, 1H), 3.00-3.33(m, 5H), 2.80-2.92(m, 3H), 1.98-2.41(m, 7H).
실시예 22: 화합물 22의 합성 경로
Figure pct00237
화합물 22-d의 합성
20-e(100 mg, 0.281 mmol) 및 N-Boc-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르(104 mg, 0.337 mmol)를 1,4-디옥산(10 mL)에 용해시키고, 물(1 mL), 탄산칼륨(116 mg, 0.84 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(32 mg, 0.028 mmol)을 순차적으로 첨가하며, 질소로 3회 치환하고, 100 ℃에서 하룻밤 교반하며, LCMS에서 반응의 완료를 모니터링하고, 직접 스핀 건조시켜 실리카겔을 교반하며, 컬럼(biotage, 25 g, sillica gel, UV254, EA:PE＝0~25 %)에 통과시켜 백색 고체인 22-d(137 mg, 97 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝504.3[M+H]+.
화합물 22-c의 합성
22-d(137 mg, 0.272 mmol)를 아세트산에틸(20 mL)에 용해시키고, MCPBA(138 mg, 0.682 mmol)를 첨가하며, 실온에서 2시간 동안 교반하고, LCMS에서 반응의 완료를 모니터링하며, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 ??칭하고, 아세트산에틸(30 mL×2)로 추출하며, 건조시키고, 농축하며, 컬럼(biotage, 25 g, sillica gel, UV254, EA:PE＝0~50 %)에 통과시켜 백색 고체인 22-c(130 mg, 89 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝558.2[M+Na]+.
화합물 22-b의 합성
22-c(130 mg, 0.243 mmol)를 톨루엔(15 mL)에 용해시키고, 아이스 배스에서 N-메틸-L-프롤리놀(55.9 mg, 0.486 mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(47 mg, 0.489 mmol)를 첨가하며, 질소 조건 하에 이 온도에서 30분 동안 교반하고, LCMS에서 반응의 완료를 모니터링하며, 실리카겔을 직접 교반하고, 컬럼(biotage, 25 g, sillica gel, UV254, MeOH:DCM＝0~10 %)에 통과시켜 백색 고체인 22-b(65 mg, 47 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝571.3[M+H]+.
화합물 22-a의 합성
22-b(65 mg, 0.114 mmol)를 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(0.5 mL)을 첨가하며, 실온에서 6시간 동안 교반하고, LCMS에서 반응의 완료를 모니터링하며, 트리플루오로아세트산을 제거하고, 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하며, 디클로로메탄(20 mL×2)으로 추출하고, 건조시키며, 여과하여 여과액 22-a(용액)를 획득하고 그대로 다음 단계 반응에 사용하였다. LC-MS(ESI):m/z＝471.3[M+H]+.
화합물 22의 합성
22-a 용액에 아크릴일 클로라이드(15.4 mg, 0.171 mmol) 및 DIPEA(73.6 mg, 0.57 mmol)를 첨가하고, 질소 조건 하에 실온에서 2시간 동안 교반하며, LCMS에서 반응의 완료를 모니터링하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 ??칭하며, 디클로로메탄(40 mL×2)으로 추출하고, 건조시켜 농축하고, 컬럼(ISCO, 25 g, sillica gel, UV254, MeOH:DCM＝0~10 %)에 통과시켜 고체인 22(20 mg, 두 단계 수율: 33 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝525.3[M+H]+; 1HNMR(400MHz, CD3OD): δ7.73-7.87(m, 3H), 7.48(t, 1H, J＝7.2Hz), 7.33-7.40(m, 2H), 6.52-6.69(m, 1H), 6.31-6.39(m, 1H), 5.87-6.01(m, 2H), 5.71-5.80(m, 1H), 4.85-4.97(m, 2H), 4.65-4.78(m, 1H), 4.23-4.48(m, 2H), 3.73-3.93(m, 2H), 3.39-3.52(m, 1H), 3.26-3.36(m, 1H), 3.10-3.21(m, 1H), 2.92(d, 3H, J＝2.0Hz), 2.75(s, 3H), 2.56-2.68(m, 1H), 2.43-2.55(m, 1H), 1.87-2.27(m, 7H).
실시예 23: 화합물 23의 합성 경로
Figure pct00238
화합물 23-d의 합성
22-d(200 mg, 0.398 mmol)를 메탄올(100 mL)에 용해시키고, 수산화팔라듐(200 mg)을 첨가하며, 수소로 3회 치환하고, 50 ℃에서 2시간 동안 교반하며, LCMS에서 반응이 완료되지 않은 것으로 모니터링되면, 수산화팔라듐(200 mg)을 추가하고, 계속하여 2시간 동안 반응시키며, 반응이 완료되지 않으면, 수산화팔라듐(200 mg)을 더 추가하고, 2시간 동안 반응시키며, LCMS에서 반응의 완료를 모니터링하고, 여과하며, 농축하고, 컬럼(biotage, 25 g, sillica gel, UV254, EA:PE＝0~20 %)에 통과시켜 백색 고체인 23-d(80 mg, 40 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝506.3[M+H]+.
화합물 23-c의 합성
23-d(80 mg, 0.158 mmol)를 아세트산에틸(30 mL)에 용해시키고, MCPBA(80 mg, 0.395 mmol)를 첨가하며, 실온에서 2시간 동안 교반하고, LCMS에서 반응의 완료를 모니터링하며, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 ??칭하고, 아세트산에틸(30 mL×2)로 추출하며, 건조시키고, 농축하여 백색 고체인 23-c(85 mg, 100 %)를 획득하고 그대로 다음 단계 반응에 사용하였다.
화합물 23-b의 합성
23-c(85 mg, 0.158 mmol)를 톨루엔(20 mL)에 용해시키고, 아이스 배스에서 N-메틸-L-프롤리놀(36.4 mg, 0.316 mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(30 mg, 0.313 mmol)를 첨가하며, 질소 조건 하에 이 온도에서 30분 동안 교반하고, LCMS에서 반응의 완료를 모니터링하며, 물로 ??칭하고, 아세트산에틸(30 mL×2)로 추출하며, 건조시키고, 농축하며, 컬럼(biotage, 12 g, sillica gel, UV254, MeOH:DCM＝0~10 %)에 통과시켜 백색 고체인 23-b(52 mg, 57 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝573.3[M+H]+.
화합물 23-a의 합성
23-b(52 mg, 0.091 mmol)를 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(1 mL)을 첨가하며, 실온에서 2시간 동안 교반하고, LCMS에서 반응의 완료를 모니터링하며, 실온트리플루오로아세트산을 제거하고, 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하며, 디클로로메탄(30 mL×3)으로 추출하고, 건조시키며, 여과하고, 농축하여 고체인 23-a(43 mg, 100 %)를 획득하고 그대로 다음 단계 반응에 사용하였다. LC-MS(ESI):m/z＝473.3[M+H]+.
화합물 23의 합성
23-a(43 mg, 0.091 mmol)를 디클로로메탄(20 mL)에 용해시키고, 아크릴일 클로라이드(12.3 mg, 0.137 mmol) 및 DIPEA(58.8 mg, 0.456 mmol)를 첨가하며, 질소 조건 하에 실온에서 2시간 동안 교반하고, LCMS에서 반응의 완료를 모니터링하며, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 ??칭하고, 디클로로메탄(30 mL×3)으로 추출하며, 건조시키고, 농축하며, 컬럼(ISCO, 12 g, sillica gel, UV214, MeOH:DCM＝0~10 %)에 통과시켜 담갈색 고체인 23(26 mg, 54 %)을 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝527.3[M+H]+; 1HNMR(400MHz, CDCl3): δ7.74-7.87(m, 3H), 7.49(t, 1H, J＝7.2Hz), 7.32-7.39(m, 2H), 6.63(dd, 1H, J＝16.8, 10.4Hz), 6.31(dd, 1H, J＝16.8, 1.60Hz), 5.87-5.93(m, 1H), 5.72(dd, 1H, J＝10.4, 1.6Hz), 4.91-5.02(m, 2H), 4.61-4.88(m, 2H), 4.36-4.48(m, 1H), 4.11-4.21(m, 1H), 3.40-3.58(m, 1H), 3.10-3.27(m, 4H), 2.89(d, 3H, J＝3.2Hz), 2.58-2.84(m, 6H), 1.75-2.26(m, 8H).
실시예 24: 화합물 24의 합성 경로
Figure pct00239
화합물 24의 합성
아이스 배스에서, 4-a(50 mg, 0.1 mmol)의 DMF(5 mL) 용액에 트리에틸아민(0.034 mL, 0.24 mmol) 및 2-부티노산(12.3 mg, 0.15 mmol), 및 1-프로필포스폰산 무수물(46.5 mg, 0.073 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 실온으로 승온시키고, 하룻밤 교반하였다. 반응이 종료된 후, 물을 천천히 첨가하여 고체를 석출시키고, 여과하여 고체를 수집하고 물로 세척하며, 건조시킨 후 조 생성물을 획득한 다음, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH＝10/1)로 정제하여 백색 고체인 생성물 24(20 mg, 수율: 35 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝579.0[M+H]+; 1HNMR(400MHz, CDCl3): δ7.74-7.84(m, 3H), 7.44-7.52(m, 1H), 7.31-7.40(m, 2H), 5.98-6.01(m, 1H), 4.65-5.03(m, 3H), 4.44-4.56(m, 1H), 4.31-4.38(m, 1H), 4.10-4.30(m, 1H), 3.90-4.08(m, 1H), 3.61-3.84(m, 1H), 3.36-3.53(m, 1H), 2.96-3.32(m, 5H), 2.92(d, 3H, J＝12.8Hz), 2.67-2.88(m, 2H), 2.57(s, 3H), 2.28-2.65(m, 2H), 2.00-2.17(m, 4H), 1.69-1.99(m, 3H).
실시예 25: 화합물 25의 합성 경로
Figure pct00240
화합물 25의 합성
실온 조건 하에, 화합물 12-a(55 mg, 0.103 mmol)를 DCM(10 mL)에 용해시킨 다음, DIPEA(85 μL, 0.515 mmol), 아크릴일 클로라이드(14 mg, 0.155 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 실온에서 질소 조건 하에 3시간 동안 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 용액(50 mL)으로 ??칭하고, DCM(50 mL×2)으로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하여 조 생성물을 획득하고, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(MeOH/DCM＝1/10)으로 분리 및 정제하여 백색 고체인 화합물 25(30 mg, 수율: 50 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝587.3[M+1]+; 1HNMR(400MHz, CDCl3): δ7.96(d, 1H, J＝7.2Hz), 7.83(t, 2H, J＝9.2Hz), 7.64-7.49(m, 2H), 7.36(t, 1H, J＝7.6Hz), 6.68-6.64(m, 2H), 6.39(d, 1H, J＝16.8Hz), 6.31-6.04(m, 1H), 5.83(d, 1H, J＝10.4Hz), 5.73-4.90(m, 2H), 4.89-4.79(m, 1H), 4.79-4.68(m, 1H), 4.45-4.31(m, 1H), 4.16-3.64(m, 3H), 3.66-3.43(m, 3H), 3.30-3.16(m, 2H), 3.00-2.79(m, 3H), 2.74(d, 3H, J＝8.4Hz), 2.63(t, 1H, J＝8.4Hz), 2.26-2.13(m, 1H), 2.13-2.00(m, 1H), 2.00-1.84(m, 2H).
실시예 26: 화합물 30의 합성 경로
Figure pct00241
화합물 30-i의 합성
실온에서, NaH(60 %, 4.26 g, 106.54 mmol)를 150 mL의 THF에 첨가한 다음, 질소 조건 하에 메틸 아세토아세테이트(11.49 mL, 106.54 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소 조건 하에 30분 동안 교반한 후, -15 ℃~-10 ℃ 조건 하에 n-BuLi(2.5 M, 42.62 mL, 106.54 mmol)를 적가하고, 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 유지한 다음, 화합물 o-클로로벤즈알데히드(4.0 mL, 35.51 mmol)의 THF(20 mL) 용액을 적가하였다. 혼합물을 저온(-10 ℃~0 ℃) 조건 하에 2시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 용액(100 mL)으로 반응을 ??칭한 다음, 아세트산에틸(100 mL×3)로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(100 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하여 조 생성물을 획득하고, 조 생성물을 고속 분리 컬럼으로 정제하여 담황색 오일상 물질인 30-i(7.9 g, 87 %)를 획득하였다.
화합물 30-h의 합성
화합물 30-i(7.9 g, 30.78 mmol)를 DCM(250 mL)에 용해시킨 다음, 실온에서 질소 조건 하에 DMF-DMA(4.9 mL, 36.93 mmol)를 첨가하고, 실온에서 45분 동안 교반한 후, BF3·Et2O(4.6 mL, 36.93 mmol)를 첨가하며, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 200 mL의 디클로로메탄으로 희석하고, 유기상을 포화 NaHCO3 용액(400 mL) 및 포화 식염수(200 mL)를 순차적으로 사용하여 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하여 조 생성물을 획득하였다. 고속 분리 컬럼으로 정제하여 황색 오일상 물질인 30-h(7.5 g, 91 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝267.0[M+1]+.
화합물 30-g의 합성
화합물 30-h(7.5 g, 28.12 mmol)를 THF(200 mL)에 용해시킨 다음, -78 ℃에서 질소 조건 하에, 리튬 트리-sec-부틸 보로하이드라이드 테트라히드로푸란 용액(1 M, 30.94 mL, 30.94 mmol)을 적가하며, 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄(100 mL)으로 반응을 ??칭하고, 아세트산에틸(100 mL×3)로 추출하며, 유기상을 농축하여 조 생성물을 획득하고, 고속 분리 컬럼으로 정제하여 황색 오일상 물질인 30-g(5 g, 66 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝269.0[M+1]+.
화합물 30-f의 합성
화합물 30-g(5 g, 18.6 mmol)를 메탄올(30 mL)에 용해시킨 다음, 실온에서, 탄산나트륨(13.8 g, 111.7 mmol), 화합물 2-메틸-2-티오유레아 설페이트(10.4 g, 37.2 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응이 종료된 후 1 N의 희염산으로 pH를 5로 조절하고, 백색 고체가 석출되면, 여과하며, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축하여 백색 고체인 30-f(4 g, 70 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝309.1[M+1]+.
화합물 30-e의 합성
아이스 배스에서, 화합물 30-f(4.0 g, 12.9 mmol)의 DCM(100 mL) 용액에 DIPEA(4.28 mL, 25.9 mmol), 무수 트리플루오로메탄술폰산(3.3 mL, 19.4 mmol)을 각각 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 실온으로 천천히 승온시키고 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 ??칭하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 스핀 건조시켜 화합물 조 생성물을 획득하며, 고속 분리 컬럼으로 정제하여 백색 고체인 30-e(4 g, 70 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝441.0[M+1]+.
화합물 30-d의 합성
실온에서, 30-e(4.0 g, 9.07 mmol)의 DMF(10 mL) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(4.5 mL, 27.2 mmol) 및 (S)-2-시아노메틸피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르 염산염(2.95 g, 9.98 mmol)을 각각 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 100 ℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후 아세트산에틸을 첨가하여 희석하고, 물, 포화 식염수를 순차적으로 사용하여 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 스핀 건조시켰다. 조 생성물을 고속 분리 컬럼으로 분리 및 정제하여 백색 고체인 30-d(4 g, 80 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝550.2[M+H]+.
화합물 30-c의 합성
아이스 배스에서, 화합물 30-d(0.4 g, 0.73 mmol)를 아세트산에틸(20 mL)에 용해시킨 다음, 메타클로로퍼옥시벤조산(369.1 mg, 1.82 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 천천히 승온시키며, 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화시키고, 디클로로메탄(15 mL×2)으로 추출하며, 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축하며, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(DCM/MeOH＝10/1)으로 정제하여 백색 고체인 30-c(0.35 g, 83 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝582.2[M+1]+.
화합물 30-b의 합성
아이스 배스에서, 30-c(350 mg, 0.6 mmol) 및 N-메틸-L-프롤리놀(138.5 mg, 1.2 mmol)의 톨루엔(10 mL) 용액에 나트륨 tert-부톡사이드(115.6 mg, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 아이스 배스에서 10분 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 감압 농축하고, 아세트산에틸로 희석하며, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 스핀 건조시켜 갈색 오일상 물질을 획득하고, 고속 분리 컬럼으로 정제하여 다갈색 오일상 물질인 30-b(300 mg, 80 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝617.2[M+H]+.
화합물 30-a의 합성
실온에서, 30-b(300 mg, 0.49 mmol)의 아세토니트릴(40 mL) 용액에 요오도트리메틸실란(0.35 mL, 2.43 mmol)을 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 30 ℃로 가열하고 5시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 트리에틸아민(10 mL)으로 반응물을 중화시킨 다음, 감압 농축하여 짙은 회색 고체인 30-a(200 mg, 85 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝483.1[M+H]+.
화합물 30의 합성
실온에서, 2-플루오로아크릴산(55.9 mg, 0.62 mmol) 및 HATU(314.9 mg, 0.83 mmol)의 DMF(5 mL) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.21 mL, 1.24 mmol) 및 30-a(200 mg, 0.41 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응이 종료된 후 물을 천천히 첨가하여 고체를 석출시키고, 여과하여 고체를 수집하고 물로 세척하며, 건조시킨 후 조 생성물을 획득하고, 고속 분리 컬럼(DCM/MeOH＝10/1)로 정제하여 백색 고체인 생성물 30(100 mg, 44 %)을 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝555.0[M+H]+; 1HNMR(400MHz, CDCl3): δ7.55(d, 1H, J＝7.2Hz), 7.36-7.39(m, 1H), 7.30-7.35(m, 1H), 7.24-7.28(m, 1H), 5.36(d, 1H, J＝49.6Hz), 5.15-5.26(m, 2H), 4.40-4.92(m, 5H), 3.45-4.02(m, 6H), 3.08-3.38(m, 5H), 3.03(d, 3H, J＝13.2Hz), 2.27-2.86(m, 2H), 2.32-2.38(m, 1H), 2.03-2.20(m, 3H).
실시예 27: 화합물 31의 합성 경로
Figure pct00242
화합물 31-b의 합성
아이스 배스에서, 화합물 에틸 4-브로모크로토네이트(0.5 mL, 4.25 mmol)의 DCM(10 mL) 용액에 탄산칼륨(1.18 g, 8.5 mmol), 요오드화 칼륨(40 mg, 0.21 mmol) 및 모르폴린(0.56 mL, 6.38 mmol)을 각각 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응액0 ℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온으로 천천히 승온시키고 4시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 물을 첨가하여 ??칭하고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 스핀 건조시켜 화합물 조 생성물을 획득하며, 고속 분리 컬럼으로 정제하여 다갈색 오일상 물질인 31-b(0.75 g, 95 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝200.0[M+1]+.
화합물 31-a의 합성
반응 플라스크에 화합물 31-b(750 mg, 3.76 mmol), 수산화리튬(632 mg, 15.1 mmol), 테트라히드로푸란(12ml), 메탄올(6ml) 및 물(6ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응이 종료된 후, 감압하여 유기 용매를 제거하고, 수층에 희염산을 첨가하여 pH값을 6~7로 조절하며, 아세트산에틸로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, 포화 염화나트륨 수용액을 순차적으로 사용하여 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 스핀 건조시켜 회색 고체인 조 생성물 화합물 31-a(500 mg, 78 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝172.0[M+H]+.
화합물 31의 합성
실온에서, 31-a(25 mg, 0.15 mmol) 및 HATU(74.2 mg, 0.2 mmol)의 DMF(5 mL) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(37.8 mg, 0.3 mmol) 및 4-a(50 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응이 종료된 후 물을 천천히 첨가하여 고체를 석출시키고, 여과하여 고체를 수집하고 물로 세척하며, 건조시킨 후 조 생성물을 획득하였다. 조 생성물을 고속 분리 컬럼(DCM/MeOH＝5/1)로 정제하여 포말상 백색 고체인 생성물 31(15 mg, 23 %)을 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝666.0[M+H]+; 1HNMR(400MHz, CDCl3): δ7.74-7.84(m, 3H), 7.45-7.52(m, 1H), 7.32-7.39(m, 2H), 6.87-6.99(m, 1H), 6.36-6.52(m, 1H), 5.97-6.07(m, 1H), 4.93-5.11(m, 1H), 4.64-4.93(m, 2H), 4.32-4.60(m, 2H), 3.80-4.28(m, 2H), 3.32-3.81(m, 6H), 2.97-3.31(m, 6H), 2.93(d, 3H, J＝8.4Hz), 2.56-2.83(m, 6H), 2.48(s, 3H), 2.34-2.55(m, 1H), 2.14-2.76(m, 1H), 1.86-2.11(m, 4H).
실시예 28: 화합물 34의 합성 경로
Figure pct00243
화합물 34-d의 합성
실온 조건 하에, 2-e(205 mg, 0.43 mmol) 및 (R)-1-BOC-3-히드록시메틸피페라진(140 mg, 0.65 mmol)의 DMF(8 mL) 용액에 DIPEA(111 mg, 0.86 mmol)를 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 온도를 100 ℃로 천천히 승온시키고, 이 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키며, 물을 첨가하고, 아세트산에틸(50 mL)로 추출하며, 유기상을 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 스핀 건조시키며, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(0~50 %, EA/PE)으로 분리 및 정제하여 백색 고체인 화합물 34-d(111 mg, 47 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝541.2[M+H]+.
화합물 34-c의 합성
아이스 배스 조건 하에, 34-d(111 mg, 0.21 mmol)의 아세트산에틸(8 mL) 용액에 85 %의 메타클로로퍼옥시벤조산(104 mg, 0.51 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온으로 천천히 승온시키고, 3시간 동안 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸(30 mL×2)로 추출하며, 합한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 스핀 건조시켜 백색 고체인 조 생성물 화합물 34-c(118 mg, 100 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝572.8[M+H]+.
화합물 34-b의 합성
실온 조건 하에, 34-c(118 mg, 0.21 mmol)의 톨루엔(8 mL) 용액에 N-메틸-L-프롤리놀(36 mg, 0.31 mmol)을 첨가한 다음, 나트륨 tert-부톡사이드(40 mg, 0.41 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 농축하고, 조 생성물을 Pre-TLC(DCM:MeOH＝10:1)로 분리 및 정제하여 황색 고체인 화합물 34-b(56 mg, 45 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝608.3[M+H]+.
화합물 34-a의 합성
실온 조건 하에, 34-b(56 mg, 0.09 mmol)의 디클로로메탄(3 mL) 용액에 TFA(1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 농축하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하며, 아세트산에틸(30 mL)로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 스핀 건조시켜 황색 고체인 조 생성물 화합물 34-a(47 mg, 100 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝508.3[M+H]+.
화합물 34의 합성
실온 조건 하에, 34-a(47 mg, 0.09 mmol) 및 2-플루오로아크릴산(13 mg, 0.14 mmol)의 DMF(5 mL) 용액에 HATU(68 mg, 0.18 mmol) 및 DIPEA(35 mg, 0.27 mmol)를 첨가하고, 반응 온도를 실온으로 승온시키며, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 농축하고, 물을 첨가하며, 아세트산에틸(30 mL×2)로 추출하고, 합한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 스핀 건조시키며, 조 생성물을 Pre-HPLC로 분리 및 정제하여 백색 고체인 화합물 34(12 mg, 22 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝580.2[M+H]+; 1HNMR(400MHz, CDCl3): δ7.75(d, J＝7.6Hz, 1H), 7.69-7.62(m, 2H), 7.45(t, J＝7.6Hz, 1H), 5.40(d, J＝46Hz, 1H), 5.28-5.14(m, 2H), 4.86(dd, J＝14, 8Hz, 1H), 4.74(dd, J＝13.6, 5.6Hz, 1H), 4.62-4.36(m, 2H), 4.23-4.13(m, 2H), 4.09-3.94(m, 1H), 3.84(dd, J＝11.6, 7.2Hz, 1H), 3.72-3.22(m, 4H), 3.17-2.86(m, 4H), 2.77-2.66(m, 1H), 2.48(d, J＝4.8Hz, 3H), 2.31(dd, J＝16.4, 9.2Hz, 1H), 2.15-1.98(m, 2H), 1.91-1.66(m, 3H).
실시예 29: 대조 화합물 1'의 합성
Figure pct00244
대조 화합물 1'는 WO2017201161A1의 방법을 참조하여 합성하였다.
실시예 30: 대조 화합물 2'의 합성
Figure pct00245
화합물 2'-a는 WO2017201161A1의 방법을 참조하여 합성하였다.
2'-a(44 mg, 0.085 mmol)를 DMF(10 mL)에 용해시키고, 2-플루오로아크릴산(15.4 mg, 0.171 mmol), HATU(65 mg, 0.171 mmol) 및 DIPEA(70.5 μL, 0.427 mmol)를 순차적으로 첨가하며, 질소 조건 하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. LCMS에서 반응의 완료를 모니터링하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 ??칭하며, 아세트산에틸(30 mL×3)로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(30 mL×3)로 세척하며, 건조시키고, 농축하며, 컬럼(biotage, 25 g, sillica gel, UV254, MeOH:DCM＝0~10 %)에 통과시켜 담황색 고체인 대조 화합물 2' (49 mg, 98 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝587.9[M+H]+; 1HNMR(400MHz, CDCL3): δ7.67(d, 1H, J＝8.4Hz), 7.59(t, 1H, J＝7.6Hz), 7.44(d, 1H, J＝8.0Hz), 7.30(t, 1H, J＝8.0Hz), 5.38(d, 1H, J＝47.2Hz), 5.24(dd, 1H, J＝4.0, 16.8Hz), 4.54-4.63(m, 2H), 4.24-4.34(m, 1H), 4.00-4.10(m, 3H), 3.71-3.79(m, 1H), 3.60-3.68(m, 1H), 3.33-3.43(m, 1H), 3.05-3.24(m, 4H), 3.01(s, 3H), 2.93-2.98(m, 1H), 2.72-2.86(m, 4H), 2.26-2.41(m, 2H), 2.03-2.21(m, 4H).
실시예 31: 화합물 35의 합성 경로
Figure pct00246
화합물 35-i의 합성
실온에서, NaH(60 %, 0.97 g, 24.17 mmol)를 30 mL의 THF에 현탁시킨 다음, 질소 조건 하에 메틸 아세토아세테이트(2.61 mL, 24.17 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소 조건 하에 30분 동안 교반한 후, -15 ℃~-10 ℃ 조건 하에 n-BuLi(2.5 M, 9.67 mL, 24.17 mmol)를 적가하고, 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 유지한 다음, 화합물 o-플루오로벤즈알데히드(1.0 g, 8.06 mmol)의 THF(10 mL) 용액을 적가하였다. 혼합물을 저온(-10 ℃~0 ℃) 조건 하에 2시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 용액(20 mL)으로 반응을 ??칭한 다음, 아세트산에틸(20 mL×3)로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(20 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하여 조 생성물을 획득하고, 조 생성물을 고속 분리 컬럼으로 정제하여 담황색 오일상 물질인 35-i(1.2 g, 62 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝263.1[M+Na]+.
화합물 35-h의 합성
화합물 35-i(1.2 g, 5.0 mmol)를 DCM(50 mL)에 용해시킨 다음, 실온에서 질소 조건 하에 DMF-DMA(0.8 mL, 6.0 mmol)를 첨가하고, 실온에서 45분 동안 교반한 후, BF3·Et2O(0.74 mL, 6.0 mmol)를 첨가하며, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 20 mL의 디클로로메탄으로 희석하고, 유기상을 포화 NaHCO3 용액(40 mL) 및 포화 식염수(20 mL)를 순차적으로 사용하여 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하여 조 생성물을 획득하였다. 고속 분리 컬럼으로 정제하여 다갈색 오일상 물질인 35-h(1 g, 80 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝251.1[M+1]+.
화합물 35-g의 합성
화합물 35-h(1.0 g, 4.0 mmol)를 THF(30 mL)에 용해시킨 다음, -78 ℃에서 질소 조건 하에, 리튬 트리-sec-부틸 보로하이드라이드(1 M, 4.4 mL, 4.4 mmol)를 적가하고, 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반한 후 포화 염화암모늄(20 mL)으로 반응을 ??칭하며, 아세트산에틸(20 mL×3)로 추출하고, 유기상을 농축하여 조 생성물을 획득하며, 고속 분리 컬럼으로 정제하여 황색 오일상 물질인 35-g(0.6 g, 60 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝253.2[M+1]+.
화합물 35-f의 합성
화합물 35-g(0.6 g, 2.4 mmol)를 메탄올(15 mL)에 용해시킨 다음, 실온에서, 탄산나트륨(1.77 g, 14.3 mmol), 화합물 2-메틸-2-티오유레아 설페이트(1.3 g, 4.8 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응이 종료된 후 1 M의 희염산으로 pH를 5로 조절하고, 백색 고체가 석출되면, 여과하며, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축하여 백색 고체인 35-f(0.3 g, 43 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝293.1[M+1]+.
화합물 35-e의 합성
아이스 배스에서, 화합물 35-f(0.3 g, 1.0 mmol)의 DCM(20 mL) 용액에 DIPEA(265.3 mg, 2.0 mmol), 무수 트리플루오로메탄술폰산(434.3 mg, 1.54 mmol)을 각각 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 실온으로 천천히 승온시키고 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 ??칭하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 스핀 건조시켜 화합물 조 생성물을 획득하며, 고속 분리 컬럼으로 정제하여 백색 고체인 35-e(260 mg, 60 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝425.1[M+1]+.
화합물 35-d의 합성
실온에서, 35-e(0.26 g, 0.61 mmol)의 DMF(10 mL) 용액에 DIPEA(0.3 mL, 1.84 mmol) 및 (S)-2-시아노메틸피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르 염산염(199.3 mg, 0.67 mmol)을 각각 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 100 ℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후 아세트산에틸을 첨가하여 희석하고, 물, 포화 식염수를 순차적으로 사용하여 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 스핀 건조시켰다. 조 생성물을 고속 분리 컬럼으로 분리 및 정제하여 백색 고체인 35-d(0.28 g, 86 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝534.2[M+H]+.
화합물 35-c의 합성
아이스 배스에서, 화합물 35-d(0.28 g, 0.52 mmol)를 아세트산에틸(20 mL)에 용해시킨 다음, MCPBA(266.2 mg, 1.31 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 천천히 승온시키며, 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화시키고, 디클로로메탄(15 mL×2)으로 추출하며, 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축하고, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(DCM/MeOH＝10/1)으로 정제하여 백색 고체인 35-c(0.26 g, 88 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝566.3[M+1]+.
화합물 35-b의 합성
아이스 배스에서, 35-c(260 mg, 0.46 mmol) 및 N-메틸-L-프롤리놀(105.6 mg, 0.92 mmol)의 톨루엔(10 mL) 용액에 나트륨 tert-부톡사이드(88.4 mg, 0.92 mmol)를 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 아이스 배스에서 10분 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 감압 농축하고, 아세트산에틸로 희석하며, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 스핀 건조시켜 갈색 오일상 물질을 획득하고, 고속 분리 컬럼으로 정제하여 다갈색 오일상 물질인 35-b(80 mg, 29 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝601.0[M+H]+.
화합물 35-a의 합성
실온에서, 35-b(80 mg, 0.13 mmol)의 아세토니트릴(20 mL) 용액에 요오도트리메틸실란(0.1 mL, 0.67 mmol)을 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 30 ℃로 가열하고 5시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 트리에틸아민(10 mL)으로 반응물을 중화시킨 다음, 감압 농축하여 짙은 회색 고체인 35-a(20 mg, 32 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝467.0[M+H]+.
화합물 35의 합성
실온에서, 화합물 35-a(20 mg, 0.043 mmol)의 디클로로메탄(10ml) 용액에 아크릴일 클로라이드(7.8 mg, 0.086 mmol) 및 DIPEA(16.6 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응이 종료된 후, 농축하여 조 생성물을 획득하였다. 조 생성물을 고속 분취용 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH＝10/1)로 정제하여 다갈색 오일상 물질인 화합물 35(5 mg, 22 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝521.2[M+H]+; 1HNMR(400MHz, CDCl3): δ7.48-7.52(m, 1H), 7.29-7.33(m, 1H), 7.20(t, 1H, J＝7.6Hz), 7.08(t, 1H, J＝8.0Hz), 6.49-6.78(m, 1H), 6.39(d, 1H, J＝16.8Hz), 5.82(d, 1H, J＝10.4Hz), 4.72-5.31(m, 4H), 4.49-4.61(m, 1H), 3.45-4.08(m, 5H), 2.66-3.44(m, 10H), 2.26-2.41(m, 1H), 2.05-2.21(m, 1H), 1.38-1.59(m, 4H).
실시예 32: 화합물 36의 합성 경로
Figure pct00247
화합물 36-i-1 및 36-i-2의 합성
화합물 12-i(8.5 g, 27.8 mmol)의 제조를 확장하고, 키랄 분할을 통해 백색 고체인 화합물 36-i-1(2.5 g, 29 %), 및 백색 고체인 화합물 36-i-2(2.6 g, 31 %)를 획득하였다.
키랄 분석 조건 키랄 제조 조건
기기: SFC Method Station(Thar, Waters) 기기: SFC-150(Thar, Waters)
크로마토그래피 컬럼: AD-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel) 크로마토그래피 컬럼: AD 20*250 mm, 10 μm(Daicel)
컬럼 온도: 40 ℃ 컬럼 온도: 35 ℃
이동상: CO2/Ethanol(1 % Methanol Ammonia)＝75/25 이동상: CO2/Ethanol(0.2 % Methanol Ammonia)＝65/35
유속: 4.0 ml/min 유속: 100 g/min
파장: 254 nm 배압: 100 bar
배압: 120 bar 검출 파장: 214 nm
　 순환 시간: 5.0 min
　 샘플 용액: 8.5 g이 150 ml의 메탄올 및 디클로로메탄에 용해됨
36-i-1: 유지 시간 1.57 min; e.e.%＝100.0 %; 　
36-i-2: 유지 시간 2.33 min; e.e.%＝99.12 %. 　
36-i-1: LC-MS(ESI):m/z＝329.1[M+Na]+.
36-i-2: LC-MS(ESI):m/z＝329.1[M+Na]+.
화합물 36-h의 합성
실온 조건 하에, 화합물 36-i-1(2.3 g, 7.5 mmol)을 DCM(80 mL)에 용해시킨 다음, 실온에서 질소 조건 하에 DMF-DMA(1.2 mL, 9.0 mmol)를 첨가하였다. 실온 조건 하에, 반응액을 45분 동안 교반한 후, BF3·Et2O(1.2 mL, 9.0 mmol)를 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 ??칭하고, 디클로로메탄(100 mL×2)으로 추출하며, 유기상을 포화 식염수(100 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축하여 조 생성물 화합물 36-h(2.0 g, 84 %)를 획득하고 그대로 다음 단계 반응에 사용하였다. LC-MS(ESI):m/z＝317.1[M+1]+.
화합물 36-g의 합성
실온 조건 하에, 화합물 36-h(2.0 g, 6.31 mmol)를 THF(60 mL)에 용해시킨 다음, -78 ℃에서 질소 조건 하에, 리튬 트리-sec-부틸 보로하이드라이드(1 M in THF, 6.95 mL, 6.95 mmol)를 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 1 M의 염산 용액(20 mL)으로 반응을 ??칭하고, 아세트산에틸(100 mL×2)로 추출하며, 유기상을 포화 식염수(50 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 획득하며, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(PE/EA＝0~15 %)으로 분리 및 정제하여 황색 오일상 물질인 화합물 36-g(1.8 g, 89 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝319.0[M+1]+.
화합물 36-f의 합성
실온 조건 하에, 화합물 36-g(1.5 g, 4.71 mmol)를 메탄올(30 mL)에 용해시킨 다음, 0 ℃에서 질소 조건 하에, 나트륨 메톡사이드(1.27 g, 23.5 mmol), 화합물 2-메틸-2-티오유레아 설페이트(1.18 g, 4.24 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 실온으로 승온시키고 20시간 동안 교반하였다. 1 M의 희염산으로 반응액의 pH를 5로 조절하고, 고체를 석출시키며, 여과하고, 필터 케이크를 아세트산에틸(20 mL) 및 석유 에테르(20 mL)의 혼합 용액으로 세척하며, 고체를 수집하고, 진공 건조시켜 백색 고체인 조 생성물 36-f(0.65 g, 39 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝359.1[M+1]+.
화합물 36-e의 합성
실온 조건 하에, 화합물 36-f(0.6 g, 1.67 mmol)를 DCM(50 mL)에 용해시킨 다음, 아이스-워터 배스 및 질소 조건 하에, DIPEA(0.83 mL, 5.02 mmol), 무수 트리플루오로메탄술폰산(0.51 mL, 3.01 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 아이스-워터 배스 조건 하에 2시간 동안 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 용액(50 mL)으로 ??칭하고, DCM(50 mL×3)으로 추출하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하여 조 생성물을 획득하고, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(EA/PE＝0~5 %)으로 분리 및 정제하여 백색 고체인 화합물 36-e(380 mg, 463 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝491.1[M+1]+; chiral-HPLC100 %(ee %).
화합물 36-d의 합성
실온 조건 하에, 화합물 36-e(360 mg, 0.73 mmol)를 DMF(15 mL)에 용해시킨 다음, DIPEA(0.36 mL, 2.2 mmol), (S)-2-시아노메틸피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르 염산염(238.6 mg, 0.81 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 100 ℃에서 질소 보호 하에 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 포화 식염수(50 mL)로 반응을 ??칭하며, 아세트산에틸(50 mL×2)로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수(50 mL×3)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하여 조 생성물을 획득하고, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(EA/PE＝0~40 %)으로 분리 및 정제하여 백색 고체인 화합물 36-d(360 mg, 80 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝600.2[M+1]+.
화합물 36-c의 합성
실온 조건 하에, 화합물 36-d(340 mg, 0.57 mmol)를 아세트산에틸(25 mL)에 용해시킨 다음, 실온에서 MCPBA(85 %, 287.5 mg, 1.42 mmol)를 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 용액(20 mL)으로 ??칭하고, 아세트산에틸(50 mL×2)로 추출하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하여 조 생성물을 획득하고, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(EA/PE＝0~60 %)으로 분리 및 정제하여 백색 고체인 화합물 36-c(320 mg, 89 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝632.2[M+1]+.
화합물 36-b의 합성
실온 조건 하에, 화합물 36-c(300 mg, 0.47 mmol)를 톨루엔(10 mL)에 용해시킨 다음, 반응액을 0 ℃로 냉각시키고, N-메틸-L-프롤리놀(109.3 mg, 0.95 mmol), t-BuONa(91.2 mg, 0.95 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 아이스-워터 배스 및 질소 조건 하에 0.5시간 동안 교반한 후, 물(20 mL)로 ??칭하고, 아세트산에틸(30 mL×2)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하여 조 생성물을 획득하고, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(MeOH/DCM＝0~7 %)으로 분리 및 정제하여 백색 고체인 화합물 36-b(290 mg, 91 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝667.3[M+1]+.
화합물 36-a의 합성
실온 조건 하에, 화합물 36-b(200 mg, 0.3 mmol)를 아세토니트릴(20 mL)에 용해시킨 다음, 교반하면서 요오도트리메틸실란(0.21 mL, 1.5 mmol)을 첨가하고, 30 ℃에서 2시간 동안 교반하며, 트리에틸아민(1 mL)으로 ??칭하고, 농축하여 갈색 고체인 화합물 36-a(조 생성물)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝533.3[M+1]+.
화합물 36의 합성
아이스 배스에서, 화합물 36-a(50 mg, 0.094 mmol) 및 HATU(71.3 mg, 0.19 mmol)의 DMF(5 mL) 용액에 DIPEA(60.6 mg, 0.47 mmol) 및 4-(디메틸아미노)-2-부텐산 염산염(23.3 mg, 0.14 mmol)을 각각 첨가하였다. 반응액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응이 종료된 후 물을 천천히 첨가하여 고체를 석출시키고, 여과하여 고체를 수집하고 물로 세척하며, 건조시킨 후 조 생성물을 획득하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH＝5/1)로 정제하여 백색 고체인 36(16 mg, 26 %)을 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝644.3[M+H]+; 1HNMR(400MHz, CDCl3): δ7.97(d, 1H, J＝6.8Hz), 7.83(t, 2H, J＝8.4Hz), 7.60(d, 1H, J＝7.2Hz), 7.56(t, 1H, J＝7.6Hz), 7.36(t, 1H, J＝8.0Hz), 6.91-6.97(m, 1H), 6.51(dd, 1H, J＝11.2, 3.2Hz), 6.37-6.55(m, 1H), 5.00(d, 1H, J＝13.6Hz), 4.83(d, 1H, J＝14.0Hz), 4.55-5.10(m, 1H), 4.47(dd, 1H, J＝10.8, 5.2Hz), 4.21(dd, 1H, J＝10.8, 6.4Hz), 3.99(d, 1H, J＝13.6Hz), 3.78-3.96(m, 1H), 3.62-3.78(m, 1H), 3.59(dd, 1H, J＝18.4, 2.8Hz), 3.39-3.54(m, 1H), 3.02-3.24(m, 4H), 2.62-2.95(m, 5H), 2.53(s, 3H), 2.32-2.39(m, 1H), 2.29(s, 6H), 2.04-2.10(m, 1H), 1.75-1.90(m, 3H).
실시예 33: 화합물 37의 합성 경로
Figure pct00248
화합물 37-c의 합성
화합물 36-c의 합성을 참조하여, (S)-2-시아노메틸피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로 (S)-2-시아노메틸피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르 염산염을 대체하여 37-c를 합성하였다.
화합물 37-b의 합성
아이스 배스에서, 37-c(200 mg, 0.34 mmol) 및 1-디메틸아미노-2-프로판올(68.9 mg, 0.67 mmol)의 톨루엔(10 mL) 용액에 나트륨 tert-부톡사이드(64.3 mg, 0.67 mmol)를 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 아이스 배스에서 10분 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 감압 농축하고, 아세트산에틸로 희석하며, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 스핀 건조시켜 갈색 오일상 물질을 획득하고, 고속 분리 컬럼으로 정제하여 백색 고체인 37-b(150 mg, 72 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝621.3[M+H]+.
화합물 37-a의 합성
37-b(150 mg, 0.24 mmol)의 디클로로메탄(10 mL) 용액에 트리플루오로아세트산(2 mL)을 첨가하였다. 획득한 반응액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 농축하고, 아이스 배스에서 pH가 7보다 크도록 탄산수소나트륨 포화 용액으로 조심히 중화시키며, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 합하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축하여 호박(琥珀)색 오일상 물질인 37-a(100 mg, 79 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝521.3[M+1]+.
화합물 37의 합성
실온에서, 37-a(100 mg, 0.19 mmol) 및 HATU(145.9 mg, 0.38 mmol)의 DMF(5 mL) 용액에 DIPEA(74.4 mg, 0.58 mmol) 및 아크릴산(20.7 mg, 0.29 mmol)을 각각 첨가하였다. 반응액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응이 종료된 후 물을 천천히 첨가하여 고체를 석출시키고, 여과하여 고체를 수집하고 물로 세척하며, 건조시킨 후 조 생성물을 획득하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH＝10/1)로 정제하여 백색 고체인 37(25 mg, 23 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝575.2[M+H]+; 1HNMR(400MHz, CDCl3): δ7.97(d, 1H, J＝7.6Hz), 7.81-7.86(m, 2H), 7.54-7.62(m, 2H), 7.37(t, 1H, J＝8.0Hz), 6.48-6.75(m, 2H), 6.38(d, 1H, J＝16.8Hz), 5.83(d, 1H, J＝10.8Hz), 5.39-5.53(m, 1H), 4.48-5.12(m, 3H), 3.46-4.22(m, 5H), 2.70-3.35(m, 7H), 2.55-2.67(m, 6H), 1.39(dd, 3H, J＝6.0, 1.6Hz).
실시예 34: 화합물 38의 합성 경로
Figure pct00249
화합물 38의 합성
실온에서, 화합물 4-a(100 mg, 0.20 mmol)의 디클로로메탄(10 mL) 용액에 2-클로로에탄설포닐 클로라이드(47.7 mg, 0.29 mmol) 및 트리에틸아민(59.3 mg, 0.59 mmol)을 각각 첨가하였다. 반응액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응이 종료된 후, 농축하여 조 생성물을 획득하고, 고속 분취용 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 화합물 38(40 mg, 34 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝603.3[M+H]+; 1HNMR(400MHz, CDCl3): δ7.74-7.84(m, 3H), 7.45-7.49(m, 1H), 7.34-7.37(m, 2H), 6.55(dd, 1H, J＝16.8, 2.8Hz), 6.34(dd, 1H, J＝16.4, 2.0Hz), 6.05(dd, 1H, J＝9.6, 3.6Hz), 5.97-6.00(m, 1H), 4.88(dd, 1H, J＝54.8, 13.6Hz), 4.68(dd, 1H, J＝35.2, 13.2Hz), 4.44-4.51(m, 1H), 4.34-4.38(m, 1H), 4.17-4.25(m, 1H), 3.42-3.98(m, 4H), 2.96-3.31(m, 5H), 2.92(d, 3H, J＝12.8Hz), 2.76-2.88(m, 2H), 2.55(s, 3H), 2.35-2.41(m, 1H), 2.02-2.13(m, 1H), 1.80-1.92(m, 4H).
실시예 35: 화합물 39의 합성 경로
Figure pct00250
화합물 39의 합성
실온 조건 하에, 화합물 32-a(55 mg, 0.103 mmol)를 DCM(10 mL)에 용해시킨 다음, DIPEA(85 μL, 0.515 mmol), 아크릴일 클로라이드(14 mg, 0.155 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 실온에서 질소 조건 하에 3시간 동안 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 용액(50 mL)으로 ??칭하고, DCM(50 mL×2)으로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하여 조 생성물을 획득하고, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(MeOH/DCM＝1/10)으로 분리 및 정제하여 화합물 39(20 mg, 수율: 33 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝587.3[M+1]+.
실시예 36: 화합물 40의 합성 경로
Figure pct00251
화합물 40-i의 합성
실온에서, NaH(60 %, 3.6 g, 90.0 mmol)를 THF(150 mL)에 첨가하고, 실온에서 질소 조건 하에 메틸 아세토아세테이트(8 mL, 77.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소 조건 하에 30분 동안 교반한 후, -15 ℃~-10 ℃ 조건 하에 n-BuLi(2.5 M, 36.0 mL, 90.0 mmol)를 적가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 이 온도를 유지하면서 30분 동안 교반한 후, 화합물 4-이소퀴놀린카르복스알데히드(5.0 g, 30.0 mmol)의 THF(150 mL) 용액을 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 저온(-10 ℃~0 ℃) 조건 하에 2시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액(100 mL)을 첨가하여 반응을 ??칭하고, 아세트산에틸(100 mL×3)로 추출하며, 유기상을 포화 식염수(150 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 획득하며, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(EA/PE＝1/3)으로 분리 및 정제하여 담황색 액체인 화합물 40-i(6.2 g, 75.7 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝274.1[M+H]+.
화합물 40-h의 합성
화합물 40-i(6.2 g, 22.7 mmol)를 DCM(100 mL)에 용해시키고, 실온에서 질소 조건 하에 DMF-DMA(4.05 g, 34.1 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 45분 동안 교반한 후, BF3·Et2O(4.84 g, 34.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄(200 mL)으로 희석하고, 유기상을 포화 NaHCO3 용액(400 mL), 포화 식염수(200 mL)를 순차적으로 사용하여 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하여 조 생성물을 획득하고, 고속 분리 컬럼(EA/PE＝1/3)으로 분리 및 정제하여 담홍색 액체인 화합물 40-h(5.3 g, 83 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝283.9[M+H]+.
화합물 40-g의 합성
-78 ℃에서 질소 조건 하에, 화합물 40-h(5.3 g, 18.7 mmol)의 THF(100 mL) 용액에 리튬 트리-sec-부틸 보로하이드라이드 테트라히드로푸란(1 M, 28.1 mL, 28.1 mmol)을 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄(20 mL)을 첨가하여 반응을 ??칭하며, 아세트산에틸(100 mL×3)로 추출하고, 유기상을 포화 염화나트륨으로 세척하며, 농축하여 조 생성물을 획득하고, 고속 분리 컬럼(EA/PE＝1/4)으로 분리 및 정제하여 황색 오일상 물질인 화합물 40-g(5.3 g, 100 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝286.2[M+H]+.
화합물 40-f의 합성
아이스-워터 배스에서, 화합물 40-g(5.3 g, 18.6 mmol)의 메탄올(150 mL) 용액에 나트륨 메톡사이드(10.0 g, 18.6 mmol), 2-메틸-2-티오유레아 설페이트(10.6 g, 37.2 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 실온으로 승온시키고 하룻밤 교반하였다. 1 M의 염산 용액으로 pH를 5로 조절하고, 고체를 석출시키며, 여과하고, 물(50 mL×3)로 세척하며, 건조시켜 담황색 고체인 조 생성물 40-f(3.1 g, 51 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝326.1[M+H]+.
화합물 40-e의 합성
아이스-워터 배스에서, 화합물 40-f(1.3 g, 4.0 mmol)의 DCM(20 mL) 및 DMF(10 mL) 용액에 0 ℃에서 염화티오닐(2.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 아이스-워터 배스에서 3시간 동안 교반하며, 얼음물 용액(80 mL)을 첨가하여 ??칭하고, DCM(80 mL×2)으로 추출하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하고, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(EA/PE＝1/25)으로 분리 및 정제하여 화합물 40-e(0.51 g, 37 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝344.1[M+H]+.
화합물 40-d의 합성
실온에서, 화합물 40-e(0.51 g, 1.49 mmol)를 DMF(12 mL)에 용해시키고, DIPEA(0.39 g, 3.0 mmol), (S)-2-시아노메틸피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르 염산염(0.48 g, 1.6 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 100 ℃에서 질소 보호 하에 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키며, 물(100 mL)을 첨가하여 ??칭하고, 아세트산에틸(80 mL×2)로 추출하며, 유기상을 포화 식염수(100 mL×3)로 세척하고, 농축하며, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(EA/PE＝1/1)으로 분리 및 정제하여 백색 고체인 화합물 40-d(0.7 g, 83 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝567.2[M+H]+.
화합물 40-c의 합성
화합물 40-d(0.7 g, 1.24 mmol)를 아세트산에틸(20 mL)에 용해시키고, 실온 조건 하에 MCPBA(0.63 g, 3.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 용액(50 mL)을 첨가하여 ??칭하고, 아세트산에틸(50 mL×2)로 추출하며, 여과하고, 농축하여 조 생성물 화합물 40-c를 획득하고 그대로 다음 단계 반응에 투입하였다.
화합물 40-b의 합성
아이스-워터 배스에서, 화합물 40-c(0.66 g, 1.1 mmol)의 톨루엔(10 mL) 용액에 N-메틸-L-프롤리놀(0.254 g, 2.2 mmol), t-BuONa(0.21 g, 2.2 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 아이스-워터 배스 및 질소 조건 하에 0.5시간 동안 교반한 후, 물(10 mL)을 첨가하여 ??칭하고, 아세트산에틸(30 mL×2)로 추출하며, 유기상을 농축하고, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(MeOH/DCM＝1/9)으로 분리 및 정제하여 화합물 40-b(0.39 g, 두 단계 수율: 50 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝634.0[M+H]+.
화합물 40-a의 합성
화합물 40-b(0.18 g, 0.28 mmol)의 아미노메탄올(7 M, 50 mL) 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, 질소로 2회 치환하며, 10 %의 Pd-C(55 mg)를 첨가하고, 수소로 3회 치환하였다. 반응액을 실온으로 승온시키고, 수소 조건 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 농축하여 화합물 40-a(0.093 g, 66 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝500.2[M+H]+.
화합물 40의 합성
실온에서, 화합물 40-a(0.09 g, 0.18 mmol)를 DCM(10 mL)에 용해시키고, DIPEA(0.046 g, 0.36 mmol), 아크릴일 클로라이드(27 μL, 0.27 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소 조건 하에 하룻밤 교반하고, 물(10 mL)을 첨가하여 ??칭하며, DCM(50 mL×3)으로 추출하고, 유기상을 농축하며, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(MeOH/DCM＝1/9)으로 분리 및 정제하여 백색 고체인 화합물 40(13 mg, 7 %)을 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝554.3[M+H]+; 1HNMR(400MHz, CD3OD): δ9.25(s, 1H), 8.59(d, 1H, J＝6.8Hz), 8.27(d, 1H, J＝8.8Hz), 8.20(d, 1H, J＝7.6Hz), 7.88(t, 1H, J＝7.6Hz), 7.61(t, 1H, J＝7.6Hz), 6.72-6.90(m, 1H), 6.31(d, 1H, J＝15.6Hz), 5.76-5.95(m, 1H), 5.56-5.65(m, 1H), 5.53(t, 2H, J＝10.0Hz), 4.43-4.47(m, 3H), 3.38-4.21(m, 3H), 3.43-3.52(m, 2H), 3.30-3.36(m, 1H), 2.93-3.20(m, 4H), 2.88-2.95(m, 1H), 2.80-2.83(m, 1H), 2.51-2.61(m, 3H), 2.30-2.44(m, 1H), 2.08-2.22(m, 1H), 1.81-1.93(m, 2H), 1.73-1.79(m, 1H).
실시예 37: 화합물 41의 합성 경로
Figure pct00252
화합물 41의 합성
아이스 배스에서, 화합물 36-a(50 mg, 0.094 mmol)의 DMF(2 mL) 용액에 탄산세슘(61.1 mg, 0.19 mmol) 및 시아노겐 브로마이드(10.9 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응액을 여과하고, 여과액을 직접 Prep-HPLC로 정제하여 백색 고체인 화합물 39(5 mg, 9.6 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝558.2[M+H]+; 1HNMR(400MHz, CDCl3): δ7.95(d, 1H, J＝7.2Hz), 7.83(t, 2H, J＝8.8Hz), 7.60(dd, 1H, J＝7.6, 1.2Hz), 7.56(t, 1H, J＝8.0Hz), 7.37(t, 1H, J＝8.0Hz), 6.44-6.54(m, 1H), 4.87-4.96(m, 1H), 4.72-4.80(m, 1H), 4.36-4.44(m, 1H), 4.13-4.21(m, 1H), 3.91-4.00(m, 1H), 3.75-3.88(m, 1H), 3.46-3.67(m, 4H), 3.25-3.44(m, 2H), 3.06-3.16(m, 1H), 2.81-2.95(m, 3H), 2.62-2.74(m, 1H), 2.48(s, 3H), 2.21-2.35(m, 1H), 1.96-2.11(m, 1H), 1.66-1.92(m, 3H).
실시예 38: 화합물 42의 합성 경로
Figure pct00253
화합물 42-c의 합성
아이스 배스에서, 37-c(600 mg, 1.0 mmol) 및 N-메틸-L-프롤리놀(231 mg, 2.0 mmol)의 톨루엔(10 mL) 용액에 나트륨 tert-부톡사이드(192.8 mg, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 아이스 배스에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 감압 농축하고, 아세트산에틸로 희석하며, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 스핀 건조시켜 갈색 오일상 물질을 획득하고, 고속 분리 컬럼으로 정제하여 백색 고체인 42-c(550 mg, 87 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝633.2[M+H]+.
화합물 42-b의 합성
반응 플라스크에 화합물 42-c(150 mg, 0.24 mmol), 탄산칼륨(4.91 mg, 0.04 mmol), 디메틸술폭시드(2 mL)를 첨가하였다. 아이스 배스에서, H2O2 수용액(30 %, 107.4 mg, 0.95 mmol)을 적가하고, 적가 완료 후, 혼합물을 실온으로 승온시키고 하룻밤 교반하였다. 다음 날, 반응액에 물을 첨가하여 고체를 석출시키고, 여과하며, 필터 케이크를 물로 세척하고, 건조시켜 백색 고체인 42-b(130 mg, 84 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝651.3[M+H]+.
화합물 42-a의 합성
42-b(130 mg, 0.20 mmol)의 디클로로메탄(10 mL) 용액에 트리플루오로아세트산(2 mL)을 첨가하였다. 획득한 반응액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 농축하고, 아이스 배스에서 pH가 7보다 크도록 탄산수소나트륨 포화 용액으로 조심히 중화시키며, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 합하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축하여 호박색 오일상 물질인 생성물 42-a(100 mg, 90 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝551.2[M+1]+.
화합물 42의 합성
실온에서, 42-a(100 mg, 0.18 mmol) 및 HATU(138.0 mg, 0.36 mmol)의 DMF(5 mL) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(70.4 mg, 0.54 mmol) 및 2-플루오로아크릴산(24.5 mg, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응이 종료된 후 물을 천천히 첨가하여 고체를 석출시키고, 여과하여 고체를 수집하고 물로 세척하며, 건조시킨 후 조 생성물을 획득하고, Prep-HPLC로 정제하여 백색 고체인 42(60 mg, 53 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝623.2[M+H]+; 1HNMR(400MHz, CDCl3): δ7.95(d, 1H, J＝6.8Hz), 7.83(t, 2H, J＝8.4Hz), 7.60(dd, 1H, J＝7.2, 1.2Hz), 7.55(t, 1H, J＝7.6Hz), 7.36(t, 1H, J＝8.0Hz), 6.46(dd, 1H, J＝10.8, 3.2Hz), 6.05-6.21(m, 1H), 5.36(s, 1H), 5.32(dd, 1H, J＝47.6, 4.0Hz), 5.20(dd, 1H, J＝16.8, 3.6Hz), 4.73-4.96(m, 3H), 3.80-4.59(m, 5H), 2.97-3.82(m, 5H), 2.55(s, 3H), 2.44-2.95(m, 4H), 2.28-2.44(m, 1H), 1.86-2.16(m, 4H).
실시예 39: 화합물 43의 합성 경로
Figure pct00254
화합물 43-e의 합성
아이스-워터 배스에서, 36-f(4.0 g, 11.1 mmol)의 DMF(40 mL) 및 DCM(20 mL) 용액에 염화티오닐(9.3 g, 78.0 mmol)을 적가하였다. 적가 완료 후, 반응액을 아이스-워터 배스에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 60 mL의 물에 천천히 적가하고, 내부 온도를 0~10 ℃로 제어하며, DCM으로 추출하였다. 유기상을 포화 탄산수소나트륨으로 세척하고, 물로 세척하며, 농축하고, n-헵탄을 첨가하여 슬러리화하며, 온도를 0~10 ℃로 낮추고, 여과하며, 건조시켜 화합물 43-e(3.2 g, 76 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝377.0[M+H]+. 상기 화합물의 구조는 단결정 분석을 통해 결정하였다.
화합물 43-d의 합성
실온에서, 43-e(150 mg, 0.40 mmol)의 DMF(10 mL) 용액에 DIPEA(154.2 mg, 1.19 mmol) 및 (R)-2-시아노메틸피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르 염산염(134 mg, 0.52 mmol)을 각각 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 100 ℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후 아세트산에틸을 첨가하여 희석하고, 물, 포화 식염수를 순차적으로 사용하여 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 스핀 건조시켰다. 조 생성물을 고속 분리 컬럼으로 분리 및 정제하여 백색 고체인 43-d(0.2 g, 84 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝600.0[M+H]+.
화합물 43-c의 합성
아이스 배스에서, 화합물 43-d(0.2 g, 0.33 mmol)를 아세트산에틸(20 mL)에 용해시킨 다음, 메타클로로퍼옥시벤조산(143.8 mg, 0.83 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 천천히 승온시키며, 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화시키고, 아세트산에틸(15 mL×2)로 추출하며, 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축하며, 조 생성물을 고속 분리 컬럼(PE/EA＝2/1)으로 정제하여 백색 고체인 43-c(0.18 g, 85 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝632.0[M+1]+.
화합물 43-b의 합성
아이스 배스에서, 43-c(180 mg, 0.28 mmol) 및 N-메틸-L-프롤리놀(65.6 mg, 0.57 mmol)의 톨루엔(10 mL) 용액에 나트륨 tert-부톡사이드(54.7 mg, 0.57 mmol)를 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 아이스 배스에서10분 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 감압 농축하고, 아세트산에틸로 희석하며, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 스핀 건조시켜 갈색 오일상 물질을 획득하고, 고속 분리 컬럼으로 정제하여 백색 고체인 43-b(150 mg, 79 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝667.2[M+H]+.
화합물 43-a의 합성
실온에서, 43-b(150 mg, 0.22 mmol)의 아세토니트릴(20 mL) 용액에 요오도트리메틸실란(224.9 mg, 1.12 mmol)을 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 30 ℃로 가열하고 5시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 트리에틸아민(5 mL)으로 반응물을 중화시킨 다음, 감압 농축하여 짙은 회색 고체인 43-a(80 mg, 67 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝533.2[M+H]+.
화합물 43의 합성
실온에서, 43-a(80 mg, 0.15 mmol) 및 HATU(114.1 mg, 0.30 mmol)의 DMF(5 mL) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(58.2 mg, 0.45 mmol) 및 아크릴산(16.2 mg, 0.23 mmol)을 각각 첨가하였다. 반응액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응이 종료된 후 물을 천천히 첨가하여 고체를 석출시키고, 여과하여 고체를 수집하고 물로 세척하며, 건조시킨 후 조 생성물을 획득하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH＝10/1)로 정제하여 백색 고체인 43(40 mg, 45 %)을 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝587.3[M+H]+; 1HNMR(400MHz, CDCl3): δ7.96(d, 1H, J＝7.2Hz), 7.84(t, 2H, J＝9.2Hz), 7.61(d, 1H, J＝7.2Hz), 7.56(t, 1H, J＝8.0Hz), 7.38(t, 1H, J＝8.0Hz), 6.53-6.75(m, 1H), 6.46-6.53(m, 1H), 6.36(d, 1H, J＝16.4Hz), 5.83(d, 1H, J＝10.4Hz), 4.82-5.03(m, 3H), 3.74-4.75(m, 5H), 3.23-3.71(m, 6H), 3.02-3.19(m, 2H), 2.95(s, 3H), 2.68-2.90(m, 2H), 2.01-2.30(m, 4H).
실시예 40: 화합물 44의 합성 경로
Figure pct00255
화합물 44-a의 합성
실온에서, 화합물 글리옥실산(50 % in H2O, 2 g, 13.5 mmol)의 아세톤(20 mL) 용액에 모르폴린 염산염(1.67 g, 13.5 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 하룻밤 가열 환류하였다. 반응이 종료된 후, 농축하여 아세톤을 제거하였다. 조 생성물에 물을 첨가하여 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하여 백색 고체인 화합물 44-a(0.5 g, 32 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝115.1[M+H]+; 1HNMR(400MHz, DMSO-d6): δ13.12(bs, 1H), 6.80(d, 1H, J＝16Hz), 6.66(d, 1H, J＝16Hz), 2.34(s, 3H).
화합물 44의 합성
36-a(50 mg, 0.094 mmol) 및 HATU(71.3 mg, 0.19 mmol)의 DMF(5 mL) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(36.4 mg, 0.28 mmol) 및 44-a(10.1 mg, 0.14 mmol)를 각각 첨가하였다. 반응액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응이 종료된 후 물을 천천히 첨가하여 고체를 석출시키고, 여과하여 고체를 수집하고 물로 세척하며, 건조시킨 후 조 생성물을 획득하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH＝10/1)로 정제하여 백색 고체인 화합물 44(25 mg, 42 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝629.2[M+H]+; 1HNMR(400MHz, CDCl3): δ7.97(d, 1H, J＝6.8Hz), 7.83(t, 2H, J＝8.8Hz), 7.60(d, 1H, J＝7.2Hz), 7.56(t, 1H, J＝4.0Hz), 7.36(t, 1H, J＝7.6Hz), 7.07-7.17(m, 1H), 6.49-6.53(m, 1H), 4.51-5.14(m, 3H), 4.44(dd, 1H, J＝10.4, 5.2Hz), 4.18(dd, 1H, J＝10.8, 2.4Hz), 3.36-4.02(m, 5H), 2.64-3.30(m, 7H), 2.51(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.27-2.63(m, 2H), 2.00-2.13(m, 1H), 1.70-1.94(m, 3H).
실시예 41: 화합물 45의 합성 경로
Figure pct00256
화합물 45-b의 합성
실온에서, 37-c(150 mg, 0.25 mmol)의 디옥산(20 mL) 용액에 N,N-디메틸에틸렌디아민(110.5 mg, 1.25 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 하룻밤 가열 환류하였다. 반응이 종료된 후, 감압 농축하고, 아세트산에틸로 희석하며, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 스핀 건조시켜 갈색 오일상 물질을 획득하고, 고속 분리 컬럼으로 정제하여 백색 고체인 45-b(130 mg, 85 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝606.2[M+H]+.
화합물 45-a의 합성
45-b(130 mg, 0.21 mmol)의 디클로로메탄(10 mL) 용액에 트리플루오로아세트산(2 mL)을 첨가하였다. 획득한 반응액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 농축하고, 아이스 배스에서 pH가 7보다 크도록 탄산수소나트륨 포화 용액으로 조심히 중화시키며, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 합하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축하여 호박색 오일상 물질인 생성물 45-a(80 mg, 74 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝506.2[M+1]+.
화합물 45의 합성
실온에서, 45-a(80 mg, 0.16 mmol) 및 HATU(120.2 mg, 0.32 mmol)의 DMF(5 mL) 용액에 DIPEA(61.3 mg, 0.48 mmol) 및 아크릴산(17.1 mg, 0.24 mmol)을 각각 첨가하였다. 반응액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응이 종료된 후 물을 천천히 첨가하여 고체를 석출시키고, 여과하여 고체를 수집하고 물로 세척하며, 건조시킨 후 조 생성물을 획득하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH＝10/1)로 정제하여 백색 고체인 45(15 mg, 17 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝560.2[M+H]+; 1HNMR(400MHz, CDCl3): δ7.98(d, 1H, J＝7.6Hz), 7.82(t, 2H, J＝7.6Hz), 7.52-7.61(m, 2H), 7.36(t, 1H, J＝7.6Hz), 6.52-6.66(m, 1H), 6.48(dd, 1H, J＝10.8, 3.2Hz), 6.38(d, 1H, J＝16.4Hz), 5.77-5.86(m, 1H), 5.42-5.55(m, 1H), 4.47-5.15(m, 3H), 3.25-4.06(m, 8H), 2.89-3.09(m, 1H), 2.59-2.88(m, 5H), 2.41(s, 6H).
실시예 42: 화합물 46의 합성 경로
Figure pct00257
화합물 46-b의 합성
실온에서, 37-c(200 mg, 0.33 mmol)의 아세토니트릴(20 mL) 용액에 2-디메틸아미노에탄티올 염산염(236.8 mg, 1.67 mmol) 및 트리에틸아민(338.4 mg, 3.34 mmol)을 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 하룻밤 가열 환류하였다. 반응이 종료된 후, 감압 농축하고, 아세트산에틸로 희석하며, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 스핀 건조시켜 갈색 오일상 물질을 획득하고, 고속 분리 컬럼으로 정제하여 백색 고체인 46-b(100 mg, 48 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝623.2[M+H]+.
화합물 46-a의 합성
46-b(100 mg, 0.16 mmol)의 디클로로메탄(10 mL) 용액에 트리플루오로아세트산(2 mL)을 첨가하였다. 획득한 반응액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 농축하고, 아이스 배스에서 pH가 7보다 크도록 탄산수소나트륨 포화 용액으로 조심히 중화시키며, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 합하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축하여 호박색 오일상 물질인 생성물 46-a(70 mg, 83 %)를 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝523.0[M+1]+.
화합물 46의 합성
실온에서, 46-a(70 mg, 0.16 mmol) 및 HATU(101.8 mg, 0.27 mmol)의 DMF(5 mL) 용액에 DIPEA(51.9 mg, 0.40 mmol) 및 아크릴산(14.5 mg, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응이 종료된 후 물을 천천히 첨가하여 고체를 석출시키고, 여과하여 고체를 수집하고 물로 세척하며, 건조시킨 후 조 생성물을 획득하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH＝10/1)로 정제하여 백색 고체인 46(15 mg, 19 %)을 획득하였다. LC-MS(ESI):m/z＝577.2[M+H]+; 1HNMR(400MHz, DMSO-d6): δ7.95-8.04(m, 3H), 7.65-7.74(m, 2H), 7.46-7.55(m, 1H), 6.78-6.98(m, 1H), 6.34-6.47(m, 1H), 5.76-6.21(m, 1H), 4.54-5.16(m, 3H), 3.78-4.49(m, 3H), 3.37-3.77(m, 6H), 3.02-3.28(m, 6H), 2.61-3.04(m, 7H), 2.26-2.43(m, 1H).
실시예 43: 대조 화합물 3'의 합성
Figure pct00258
대조 화합물 3'은 특허 WO2019155399A1의 방법을 참조하여 합성하였다.
효과 실시예 1: CTG 방법에 의한 NCI-H358, A549 및 A375 세포주에 대한 화합물의 증식 억제 검출 실험
NCI-H358은 KRAS G12C 돌연변이를 갖는 인간 비소세포폐암 세포이고, A549는 KRAS G12V 돌연변이를 갖는 인간 비소세포폐암 세포이며, A375는 야생형 악성 흑색종 세포이다. 3가지 세포주에 대한 화합물의 증식 억제 활성을 검출하여 상이한 돌연변이에 대한 화합물의 억제 작용을 평가할 수 있다.
3개의 384웰 플레이트(주변 웰 제외)에 40 μL의 측정할 세포 현탁액(플레이트 1: NCI-H358 세포 현탁액, 플레이트 2: A549 세포 현탁액, 플레이트 3: A375세포 현탁액)을 각각 넣었다. 배양 플레이트를 이산화탄소 인큐베이터에 하룻밤 방치하였다. 각 웰에 조제된 화합물(3배 희석을 통해 10개 농도 구배의 화합물을 얻음)을 넣었다. 세포 플레이트를 이산화탄소 인큐베이터에서 120시간 동안 인큐베이션하였다. 384웰 플레이트에 25 μL의 CellTiter Glo 시약을 넣고, 어두운 곳에서 10분 동안 진탕하며, 10분 동안 인큐베이션하였다. 배양 플레이트를 EnVision 마이크로플레이트 리더에 넣고, XLFit를 이용하여 약효 억제율 곡선을 제작하고 IC50 값을 계산하였다. 대표적인 화합물의 활성 결과는 표 12와 같다. 여기서, "IC50 > 1 μM"은 "*"로 표시하고, "IC50 ≤ 1 μM"는"**"로 표시하였다. "---"는 측정하지 않음을 의미한다.
H358 세포, A549 세포 및 A375 세포에 대한 본 발명의 대표적인 화합물의 증식 억제 활성
화합물 번호 IC50(μM)
(H358)		 IC50(μM)
(A549)		 IC50(μM)
(A375)
1 *( >10) *( >10) ---
2 ** * ---
2-1 ** * *
2-2 **(0.0025) * *
3 ** * ---
3-1 ** * *
3-2 ** * *
4 ** * ---
4-1 ** * *
4-2 ** * *
5 ** * ---
6-2 ** * ---
7 ** * ---
8 ** * ---
9 ** * ---
10 ** * *
11-2 ** * *
12 ** * *
13 ** * *
12-2 ** * *
13-2 ** * *
14 ** * *
15 ** * *
16 ** * *
17 ** * *
18-2 **(0.013) * *
19-2 ** * *
24 ** * *
25 ** * *
30 ** * *
31 ** * *
32-2 ** * *
대조 화합물 1' 0.0073 --- ---
대조 화합물 2' 0.0394 --- ---
상기 시험의 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명에 따른 화합물은 NCI-H358 세포에 대해 현저한 세포 증식 억제 작용을 나타내지만, A549 세포 및 A375 세포에 대해서는 약한 증식 억제 활성을 나타낸다.
또한, 본 발명의 피라노피리미딘 골격 화합물 2-2 및 18-2와 대응되는 피페리도피리미딘 골격 화합물인 대조 화합물 1' 및 대조 화합물 2'의 활성을 비교하였다. 그 결과, 화합물 2-2의 활성은 대응되는 대조 화합물 1'의 활성보다 현저히 우수하고, 화합물 18-2의 활성은 대응되는 대조 화합물 2'의 활성보다 현저히 우수하다.
효과 실시예 2
CTG 방법에 의한 NCI-H358 세포주에 대한 화합물의 증식 억제 검출 실험
조작은 효과 실시예 1과 같다.
CTG 방법에 의한 MIA PaCa-2 세포주에 대한 화합물의 증식 억제 검출 실험
384웰 플레이트(주변 웰 제외)에 40 μL의 LMIA PaCa-2세포 현탁액을 넣었다. 배양 플레이트를 이산화탄소 인큐베이터에 하룻밤 방치하였다. 각 웰에 조제된 화합물(3배 희석을 통해 10개 농도 구배의 화합물을 얻음)을 넣었다. 세포 플레이트를 이산화탄소 인큐베이터에서 120시간 동안 인큐베이션하였다. 384웰 플레이트에 25 μL의 CellTiter Glo 시약을 넣고, 어두운 곳에서 10분 동안 진탕하며, 10분 동안 인큐베이션하였다. 배양 플레이트를 EnVision 마이크로플레이트 리더에 넣고, XLFit를 이용하여 약효 억제율 곡선을 제작하고 IC50 값을 계산하였다. 대표적인 화합물의 활성 결과는 표 12와 같다. 여기서, "IC50 > 1 μM"은 "*"로 표시하고, "IC50 ≤ 1 μM"는"**"로 표시하였다. "---"는 측정하지 않음을 의미한다.
MIA PaCa-2는 KRAS G12C 돌연변이를 갖는 인간 췌장암 세포이고, 상기 세포주에 대한 화합물의 증식 억제 활성을 검출하여 화합물의 활성을 평가할 수 있다.
H358 및 MIA PaCa-2 세포에 대한 본 발명의 대표적인 화합물의 증식 억제 활성
화합물 번호 IC50(nM)
H358		 IC50(nM)
MIA PaCa-2
2-2 2.5 1.9
대조 화합물 1' 7.3 3.9
대조 화합물 3' --- 8.3
18-2 13.0 9.9
대조 화합물 2' 39.4 36.4
35 --- **
36 ** ---
37 ** ---
38 --- **
40 --- **
41 ** ---
43 ** ---
44 ** ---
45 ** ---
46 ** ---
결과로부터 알 수 있듯이, 화합물 2-2의 활성은 대응되는 대조 화합물 1' 및 대조 화합물 3'의 활성보다 현저히 우수하다. 화합물 18-2의 활성은 대응되는 대조 화합물 2'의 활성보다 현저히 우수하다.
효과 실시예 3: 체외 대사효소 억제 활성
시험 목적: 본 시험에서 인간 간 마이크로솜 및 CYP 효소 특이적 기질을 사용하여 상이한 농도에서 효소 특이적 기질의 대사 속도에 대한 시험 화합물의 영향을 검출하여 인간 간 마이크로솜 내 CYP 효소에 대한 시험 화합물의 억제 작용을 결정하였다.
조작 과정:
1. 100 mM의 인산칼륨 완충액(pH 7.4)을 조제하였다.
2. 시험 화합물 저장 용액(10 mM), NADPH 용액(8 mM, 최종 농도의 4배), 양성 화합물 저장 용액, 기질 저장 용액 및 인간 간 마이크로솜 용액을 조제하였다(하기 표 참조).
3. 시험 화합물 용액의 조제: 8 μL의 10 mM시험 화합물 저장 용액을 12 μL의 아세토니트릴에 용해시킨 다음, 40 %의 DMSO와 60 %의 아세토니트릴을 1:3의 비율로 혼합한 혼합액을 사용하여 4 mM, 1.333 mM, 0.444 mM, 0.148 mM, 0.0494 mM, 0.0165 mM, 0.00549 mM, 0 mM로 구배 희석하였다(농도는 최종 농도의 400배임).
4. 양성 대조 억제제 용액의 조제: 8 μL의 양성 대조 억제제 저장 용액을 12 μL의 아세토니트릴에 용해시킨 다음, 40 %의 DMSO와 60 %의 아세토니트릴을 1:3의 비율로 혼합한 혼합액을 사용하여 구배 희석하였다(농도는 최종 농도의 400배이며, 최종 농도는 하기 표를 참조).
5. 시험 화합물과 인간 간 마이크로솜의 혼합 용액의 조제: 400 μL의 0.2 mg/mL의 인간 간 마이크로솜을 96웰 플레이트에 넣고, 2 μL의 400배 시험 화합물 용액을 넣었다.
6. 양성 대조 화합물과 인간 간 마이크로솜의 혼합 용액: 200 μL의 0.2 mg/mL의 인간 간 마이크로솜을 96웰 플레이트에 넣고, 1 μL의 희석된 양성 대조 화합물 용액을 넣었다.
7. 30 μL의 화합물과 인간 간 마이크로솜의 혼합 용액을 96웰 플레이트에 나누어 넣은 다음, 15 μL의 기질 용액을 넣었다. 15 μL의 예열된 NADPH 용액을 예열된 반응 플레이트에 넣고, 균일하게 혼합하여 반응을 시작하였다.
8. 37 ℃에서 반응 플레이트를 인큐베이션하였다. 3A4를 5분 동안 반응시키고; 1A2, 2C9, 2D6을 10분 동안 반응시키며; 2C19를 45분 동안 반응시켰다.
9. 반응 종료 시, 120 μL의 내부 표준의 아세토니트릴을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 반응을 정지시킨 후 샘플을 진탕기에서 600 rpm/분으로 10분 동안 진탕하고, 3220xg으로 15분 동안 원심분리하였다. 원심분리한 후 50 μL의 상청액을 취하여 50 μL의 물과 혼합하고, LC-MS/MS로 분석하였다.
CYP 효소 기질 저장 용액 농도 최종 농도(μm) 양성 화합물 저장 용액 농도 시작 최종 농도(μm) 인간 간 마이크로솜 농도(mg/mL) 인큐베이션 시간(min)
1A2 페나세틴 6 mM in ACN 30 α-나프토플라본 0.3 mM in DMSO 0.3 0.1 10
2C9 디클로페낙 10 mM in H20 10 설파페나졸 10 mM in DMSO 10 0.1 10
2C19 S-메페니토인 35 mM in ACN 35 오메프라졸 100 mM in DMSO 100 0.5 45
2D6 부푸랄롤 10 mM in H20 10 퀴니딘 2.5 mM in DMSO 2.5 0.1 10
3A4 테스토스테론 10 mM in ACN 80 케토코나졸 2.5 mM in DMSO 2.5 0.1 5
미다졸람 1 mM in ACN 5
데이터 처리:
하기 방정식에 따라, GraphPad Prism 소프트웨어의 용량-반응 모델을 사용하여 데이터를 플롯팅하고 IC50을 계산하였다.
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)ХHillSlope))
X는 억제제의 대수 농도(logarithmic concentration)를 나타내고, Y는 특정 억제제 농도에서 효소의 상대적 활성(억제제가 없는 조건에 대한 활성)을 나타낸다.
시험 결과:
화합물 IC50(μM)
CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4
(Midazolam)		 CYP3A4
(Testosterone)
18-2 >10 >10 >10 >10 >10 >10
MRTX849 >10 2.29 >10 >10 5.92 7.85
AMG-510 >10 >10 >10 >10 4.46 >10
Figure pct00259
결과로부터 알 수 있듯이, CYP 각 동질효소(1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4)에 대한 18-2의 억제 IC50은 각각 >10, >10, >10, >10, >10이고, 각 대사효소에 대한 억제는 모두 약하며(IC50>10 μmol/L), 현재 임상 화합물 MRTX849 및 AMG-510보다 우수하다.
이상에서 본 발명의 구체적인 실시형태를 설명하였지만, 당업자는 이러한 실시형태는 단지 예시적일 뿐, 본 발명의 원리 및 실질을 벗어나지 않는 전제 하에 이러한 실시형태에 대해 다양한 변경 또는 수정을 진행할 수 있음을 이해해야 한다. 따라서, 본 발명의 보호범위는 첨부된 청구범위에 의해 한정된다.

Claims (20)

  1. 식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 용매화물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물, 그의 결정형, 그의 입체 이성질체, 그의 호변 이성질체 또는 그의 동위원소 화합물로서,
    Figure pct00260

    상기 식 I에서, R1은 C6-20 아릴, "1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴", 하나 또는 복수의 R1-6에 의해 치환된 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수의 R1-7에 의해 치환된 "1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴"이고;
    R1-6 및 R1-7은 독립적으로 할로겐, 히드록실, -C(＝O)R65, -NR63R64, -C(＝O)OR66, -C(＝O)NR69R610, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-10 시클로알킬, "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로시클로알킬", C6-20 아릴, "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로아릴", 하나 또는 복수의 R1-6-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 하나 또는 복수의 R1-6-2에 의해 치환된 C1-6 알콕시, 하나 또는 복수의 R1-6-3에 의해 치환된 C3-10 시클로알킬, 하나 또는 복수의 R1-6-4에 의해 치환된 "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로시클로알킬", 하나 또는 복수의 R1-6-5에 의해 치환된 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수의 R1-6-6에 의해 치환된 "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로아릴"이며;
    R1-6-1, R1-6-2, R1-6-3, R1-6-4, R1-6-5 및 R1-6-6은 독립적으로 시아노, 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, -C(＝O)R65-2, -NR63-2R64-2, -C(＝O)OR66-2, 또는, -C(＝O)NR69-2R610-2이고;
    R65, R65-2, R63, R63-2, R64, R64-2, R66, R66-2, R69, R69-2, R610 및 R610-2는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    R5는 독립적으로 C1-6 알킬이며;
    R3은 -OR31, -SR32 또는 -NR33R34이고;
    R31, R32 및 R34는 독립적으로 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며; R33은 독립적으로 H, C1-6 알킬, 또는 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고;
    R31-1은 독립적으로 C3-10 시클로알킬, "1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-10원 헤테로시클로알킬", 하나 또는 복수의 Rd16에 의해 치환된 C3-10 시클로알킬, 하나 또는 복수의 Rd15에 의해 치환된 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-10원 헤테로시클로알킬", -ORd, -SRd1, -NRe1Re2, 또는, -C(＝O)NRe3Re4이며;
    Rd15 및 Rd16은 독립적으로 C1-6 알킬, 하나 또는 복수의 R1-8-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 히드록실, C1-6 알콕시, 할로겐, -NRe5Re6 또는 -C(＝O)NRe7Re8이고;
    Rd, Rd1, Re1, Re2, Re3 및 Re4는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, "1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-10원 헤테로시클로알킬", 또는, 하나 또는 복수의 R1-8-2에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
    R1-8-1 및 R1-8-2는 독립적으로 시아노, 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, -C(＝O)Re9, -NRe10Re11, -C(＝O)ORe12, 또는, -C(＝O)NRe13Re14이고;
    Re5, Re6, Re7, Re8, Re9, Re10, Re11, Re12, Re13 및 Re14는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    고리 Y는 1~4개의 N 원자를 함유하는 4-12원 헤테로고리이고; 상기 헤테로고리는 포화 헤테로고리 또는 부분 포화 헤테로고리이며; 상기 헤테로고리는 단일 고리, 가교 고리 또는 스피로 고리이고;
    G는 N, C 또는 CH이며;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R4는 독립적으로 C1-6 알킬, 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 옥소, -C(＝O)OR4a 또는 -C(＝O)NR4bR4c이며;
    R4-1은 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-6 알콕시, -NR4iR4j, -C(＝O)OR4d 또는 -C(＝O)NR4eR4f이고; R4d, R4e, R4f, R4i 및 R4j는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    R4a, R4b 및 R4c는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R2는 CN, -C(＝O)-C(Ra)＝C(Rb)(Rf), -C(＝O)-C≡CRf, -S(＝O)2-C(Ra)＝C(Rb)(Rf) 또는 -S(＝O)2-C≡CRf이며;
    Ra는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
    Rb 및 Rf는 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 알킬-C(＝O)-, 또는, 하나 또는 복수의 Rb-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
    Rb-1은 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, 또는, -NR10jR10k이고;
    R10j 및 R10k는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나, 또는, R10j, R10k 및 이들과 연결된 N은 함께 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-10원 헤테로시클로알킬"을 형성하는 것을 특징으로 하는 식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 용매화물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물, 그의 결정형, 그의 입체 이성질체, 그의 호변 이성질체 또는 그의 동위원소 화합물.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 C6-20 아릴, "1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴", 하나 또는 복수의 R1-6에 의해 치환된 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수의 R1-7에 의해 치환된 "1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴"이고; R1-6 및 R1-7은 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-10 시클로알킬, 하나 또는 복수의 R1-6-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 R1-6-2에 의해 치환된 C1-6 알콕시이며; R1-6-1 및 R1-6-2는 독립적으로 할로겐이고;
    및/또는, m은 0이며;
    및/또는, R3은 -OR31 또는 -NR33R34이고; R31, R33 및 R34는 독립적으로 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며; R31-1은 독립적으로 하나 또는 복수의 Rd15에 의해 치환된 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로시클로알킬", 또는, -NRe1Re2이고; Rd15는 독립적으로 C1-6 알킬, 하나 또는 복수의 R1-8-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 히드록실, C1-6 알콕시, 할로겐, -NRe5Re6 또는 -C(＝O)NRe7Re8이며; R1-8-1은 독립적으로 할로겐이고; Re5, Re6, Re7 및 Re8은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며; Re1 및 Re2는 독립적으로 C1-6 알킬이고;
    및/또는, 고리 Y는 1~4개의 N 원자를 함유하는 4-12원 헤테로고리이며; 상기 헤테로고리는 포화 헤테로고리 또는 부분 포화 헤테로고리이고; 상기 헤테로고리는 단일 고리 또는 스피로 고리이며; G는 N, C 또는 CH이고;
    및/또는, n은 0 또는 1이며; R4는 독립적으로 C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고; R4-1은 독립적으로 시아노이며;
    및/또는, R2는 -C(＝O)-C(Ra)＝C(Rb)(Rf), -C(＝O)-C≡C-Me 또는 -S(＝O)2-C(Ra)＝C(Rb)(Rf)이고; Ra는 독립적으로 수소 또는 할로겐이며; Rb 및 Rf는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 Rb-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고; Rb-1은 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, 또는, -NR10jR10k이며; R10j 및 R10k는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나, 또는, R10j, R10k 및 이들과 연결된 N은 함께 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-6원 헤테로시클로알킬"을 형성하는 것을 특징으로 하는 식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 용매화물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물, 그의 결정형, 그의 입체 이성질체, 그의 호변 이성질체 또는 그의 동위원소 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    R1은 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수의 R1-6에 의해 치환된 C6-20 아릴이고; R1-6은 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 R1-6-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며; R1-6-1은 독립적으로 할로겐이고;
    및/또는, R3은 -OR31 또는 -NR33R34이며; R31, R33 및 R34는 독립적으로 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고; R31-1은 독립적으로 하나 또는 복수의 Rd15에 의해 치환된 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로시클로알킬", 또는, -NRe1Re2이며; Re1, Re2 및 Rd15는 독립적으로 C1-6 알킬이고;
    및/또는, 고리 Y는 1~4개의 N 원자를 함유하는 4-12원 헤테로고리이며; 상기 헤테로고리는 포화 헤테로고리 또는 부분 포화 헤테로고리이고; 상기 헤테로고리는 단일 고리이며; G는 N이고;
    및/또는, n은 0 또는 1이며; R4는 독립적으로 C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고; R4-1은 독립적으로 시아노이며;
    및/또는, R2는 -C(＝O)-C(Ra)＝C(Rb)(Rf)이고; Ra는 독립적으로 수소 또는 할로겐이며; Rb 및 Rf는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬인 것을 특징으로 하는 식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 용매화물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물, 그의 결정형, 그의 입체 이성질체, 그의 호변 이성질체 또는 그의 동위원소 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 C6-20 아릴, "1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴", 하나 또는 복수의 R1-6에 의해 치환된 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수의 R1-7에 의해 치환된 "1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴"이고; R1-6 및 R1-7은 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 R1-6-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며; R1-6-1은 독립적으로 할로겐이고;
    및/또는, R3은 -OR31, -SR32 또는 -NR33R34이며; R31, R32 및 R34는 독립적으로 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고; R33은 독립적으로 H, C1-6 알킬, 또는 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며; R31-1은 독립적으로 하나 또는 복수의 Rd15에 의해 치환된 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로시클로알킬", 또는, -NRe1Re2이고; Rd15는 독립적으로 C1-6 알킬 또는 할로겐이며; Re1 및 Re2는 독립적으로 C1-6 알킬이고;
    및/또는, n은 0 또는 1이며; R4는 독립적으로 C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고; R4-1은 독립적으로 히드록실, 시아노, 또는, -C(＝O)NR4eR4f이며; R4e 및 R4f는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    및/또는, R2는 CN, -C(＝O)-C(Ra)＝C(Rb)(Rf), -C(＝O)-C≡C-Me 또는 -S(＝O)2-C(Ra)＝C(Rb)(Rf)이며; Ra는 독립적으로 수소 또는 할로겐이고; Rb 및 Rf는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알킬-C(＝O)-, 또는, 하나 또는 복수의 Rb-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며; Rb-1은 독립적으로 -NR10jR10k이고; R10j 및 R10k는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나, 또는, R10j, R10k 및 이들과 연결된 N은 함께 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-6원 헤테로시클로알킬"을 형성하는 것을 특징으로 하는 식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 용매화물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물, 그의 결정형, 그의 입체 이성질체, 그의 호변 이성질체 또는 그의 동위원소 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    R3은 -OR31 또는 -NR33R34이고; R31, R33 및 R34는 독립적으로 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며; R31-1은 독립적으로 하나 또는 복수의 Rd15에 의해 치환된 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로시클로알킬", 또는, -NRe1Re2이고; Rd15는 독립적으로 C1-6 알킬 또는 할로겐이며; Re1 및 Re2는 독립적으로 C1-6 알킬이고;
    및/또는, n은 0 또는 1이며; R4는 독립적으로 C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고; R4-1은 독립적으로 히드록실 또는 시아노이며;
    및/또는, R2는 -C(＝O)-C(Ra)＝C(Rb)(Rf), -C(＝O)-C≡C-Me 또는 -S(＝O)2-C(Ra)＝C(Rb)(Rf)이고; Ra는 독립적으로 수소 또는 할로겐이며; Rb 및 Rf는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 Rb-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고; Rb-1은 독립적으로 -NR10jR10k이며; R10j 및 R10k는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나, 또는, R10j, R10k 및 이들과 연결된 N은 함께 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-6원 헤테로시클로알킬"을 형성하는 것을 특징으로 하는 식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 용매화물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물, 그의 결정형, 그의 입체 이성질체, 그의 호변 이성질체 또는 그의 동위원소 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물은 형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 6 또는 형태 7로 정의되고,
    형태 1:
    R1은 C6-20 아릴, "1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴", 하나 또는 복수의 R1-6에 의해 치환된 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수의 R1-7에 의해 치환된 "1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴"이고;
    R1-6 및 R1-7은 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-10 시클로알킬, 하나 또는 복수의 R1-6-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 R1-6-2에 의해 치환된 C1-6 알콕시이며; R1-6-1 및 R1-6-2는 독립적으로 할로겐이고;
    m은 0이며;
    R3은 -OR31 또는 -NR33R34이고;
    R31, R33 및 R34는 독립적으로 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
    R31-1은 독립적으로 하나 또는 복수의 Rd15에 의해 치환된 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로시클로알킬", 또는, -NRe1Re2이고;
    Rd15는 독립적으로 C1-6 알킬, 하나 또는 복수의 R1-8-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 히드록실, C1-6 알콕시, 할로겐, -NRe5Re6 또는 -C(＝O)NRe7Re8이며;
    R1-8-1은 독립적으로 할로겐이고; Re5, Re6, Re7 및 Re8은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    Re1 및 Re2는 독립적으로 C1-6 알킬이고;
    고리 Y는 1~4개의 N 원자를 함유하는 4-12원 헤테로고리이며; 상기 헤테로고리는 포화 헤테로고리 또는 부분 포화 헤테로고리이고; 상기 헤테로고리는 단일 고리 또는 스피로 고리이며;
    G는 N, C 또는 CH이고;
    n은 0 또는 1이며;
    R4는 독립적으로 C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고;
    R4-1은 독립적으로 시아노이며;
    R2는 -C(＝O)-C(Ra)＝C(Rb)(Rf), -C(＝O)-C≡C-Me 또는 -S(＝O)2-C(Ra)＝C(Rb)(Rf)이고;
    Ra는 독립적으로 수소 또는 할로겐이며;
    Rb 및 Rf는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 Rb-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고;
    Rb-1은 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, 또는, -NR10jR10k이며;
    R10j 및 R10k는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나, 또는, R10j, R10k 및 이들과 연결된 N은 함께 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-6원 헤테로시클로알킬"을 형성하고;
    형태 2:
    R1은 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수의 R1-6에 의해 치환된 C6-20 아릴이고;
    R1-6은 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 R1-6-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
    R1-6-1은 독립적으로 할로겐이고;
    m은 0이며;
    R3은 -OR31 또는 -NR33R34이고;
    R31, R33 및 R34는 독립적으로 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
    R31-1은 독립적으로 하나 또는 복수의 Rd15에 의해 치환된 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로시클로알킬", 또는, -NRe1Re2이고;
    Re1, Re2 및 Rd15는 독립적으로 C1-6 알킬이며;
    고리 Y는 1~4개의 N 원자를 함유하는 4-12원 헤테로고리이고; 상기 헤테로고리는 포화 헤테로고리 또는 부분 포화 헤테로고리이며; 상기 헤테로고리는 단일 고리이고;
    G는 N이며;
    n은 0 또는 1이고;
    R4는 독립적으로 C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
    R4-1은 독립적으로 시아노이고;
    R2는 -C(＝O)-C(Ra)＝C(Rb)(Rf)이며;
    Ra는 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
    Rb 및 Rf는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    형태 3:
    R1은 C6-20 아릴, "1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴", 하나 또는 복수의 R1-6에 의해 치환된 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수의 R1-7에 의해 치환된 "1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴"이고;
    R1-6 및 R1-7은 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-10 시클로알킬, 하나 또는 복수의 R1-6-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 R1-6-2에 의해 치환된 C1-6 알콕시이며; R1-6-1 및 R1-6-2는 독립적으로 할로겐이고;
    m은 0이며;
    R3은 -OR31 또는 -NR33R34이고;
    R31, R33 및 R34는 독립적으로 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
    R31-1은 독립적으로 하나 또는 복수의 Rd15에 의해 치환된 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로시클로알킬", 또는, -NRe1Re2이고;
    Rd15는 독립적으로 C1-6 알킬, 하나 또는 복수의 R1-8-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 히드록실, C1-6 알콕시, 할로겐, -NRe5Re6 또는 -C(＝O)NRe7Re8이며;
    R1-8-1은 독립적으로 할로겐이고; Re5, Re6, Re7 및 Re8은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    Re1 및 Re2는 독립적으로 C1-6 알킬이고;
    고리 Y는 1~4개의 N 원자를 함유하는 4-12원 헤테로고리이며; 상기 헤테로고리는 포화 헤테로고리 또는 부분 포화 헤테로고리이고; 상기 헤테로고리는 단일 고리 또는 스피로 고리이며;
    G는 N, C 또는 CH이고;
    n은 0 또는 1이며;
    R4는 독립적으로 C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고;
    R4-1은 독립적으로 시아노 또는 히드록실이며;
    R2는 -C(＝O)-C(Ra)＝C(Rb)(Rf), -C(＝O)-C≡C-Me 또는 -S(＝O)2-C(Ra)＝C(Rb)(Rf)이고;
    Ra는 독립적으로 수소 또는 할로겐이며;
    Rb 및 Rf는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 Rb-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고;
    Rb-1은 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, 또는, -NR10jR10k이며;
    R10j 및 R10k는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나, 또는, R10j, R10k 및 이들과 연결된 N은 함께 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-6원 헤테로시클로알킬"을 형성하고;
    형태 4:
    R1은 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수의 R1-6에 의해 치환된 C6-20 아릴이고;
    R1-6은 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 R1-6-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
    R1-6-1은 독립적으로 할로겐이고;
    m은 0이며;
    R3은 -OR31 또는 -NR33R34이고;
    R31, R33 및 R34는 독립적으로 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
    R31-1은 독립적으로 하나 또는 복수의 Rd15에 의해 치환된 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로시클로알킬", 또는, -NRe1Re2이고;
    Rd15는 독립적으로 C1-6 알킬 또는 할로겐이며;
    Re1 및 Re2는 독립적으로 C1-6 알킬이고;
    고리 Y는 1~4개의 N 원자를 함유하는 4-12원 헤테로고리이며; 상기 헤테로고리는 포화 헤테로고리 또는 부분 포화 헤테로고리이고; 상기 헤테로고리는 단일 고리이며;
    G는 N이고;
    n은 0 또는 1이며;
    R4는 독립적으로 C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고;
    R4-1은 독립적으로 시아노이며;
    R2는 -C(＝O)-C(Ra)＝C(Rb)(Rf)이고;
    Ra는 독립적으로 수소 또는 할로겐이며;
    Rb 및 Rf는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 Rb-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고;
    Rb-1은 독립적으로 -NR10jR10k이며;
    R10j 및 R10k는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나, 또는, R10j, R10k 및 이들과 연결된 N은 함께 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-10원 헤테로시클로알킬"을 형성하고;
    형태 5:
    R1은 C6-20 아릴, "1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴", 하나 또는 복수의 R1-6에 의해 치환된 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수의 R1-7에 의해 치환된 "1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴"이고;
    R1-6 및 R1-7은 독립적으로 할로겐, 히드록실, -C(＝O)R65, -NR63R64, -C(＝O)OR66, -C(＝O)NR69R610, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-10 시클로알킬, "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로시클로알킬", C6-20 아릴, "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로아릴", 하나 또는 복수의 R1-6-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 하나 또는 복수의 R1-6-2에 의해 치환된 C1-6 알콕시, 하나 또는 복수의 R1-6-3에 의해 치환된 C3-10 시클로알킬, 하나 또는 복수의 R1-6-4에 의해 치환된 "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로시클로알킬", 하나 또는 복수의 R1-6-5에 의해 치환된 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수의 R1-6-6에 의해 치환된 "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로아릴"이며;
    R1-6-1, R1-6-2, R1-6-3, R1-6-4, R1-6-5 및 R1-6-6은 독립적으로 시아노, 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, -C(＝O)R65-2, -NR63-2R64-2, -C(＝O)OR66-2, 또는, -C(＝O)NR69-2R610-2이고;
    R65, R65-2, R63, R63-2, R64, R64-2, R66, R66-2, R69, R69-2, R610 및 R610-2는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    R5는 독립적으로 C1-6 알킬이며;
    R3은 -OR31, -SR32 또는 -NR33R34이고;
    R31, R32, R33 및 R34는 독립적으로 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
    R31-1은 독립적으로 C3-10 시클로알킬, "1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-10원 헤테로시클로알킬", 하나 또는 복수의 Rd16에 의해 치환된 C3-10 시클로알킬, 하나 또는 복수의 Rd15에 의해 치환된 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-10원 헤테로시클로알킬", -ORd, -SRd1, -NRe1Re2, 또는, -C(＝O)NRe3Re4이고;
    Rd15 및 Rd16은 독립적으로 C1-6 알킬, 하나 또는 복수의 R1-8-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 히드록실, C1-6 알콕시, 할로겐, -NRe5Re6 또는 -C(＝O)NRe7Re8이며;
    Rd, Rd1, Re1, Re2, Re3 및 Re4는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, "1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-10원 헤테로시클로알킬", 또는, 하나 또는 복수의 R1-8-2에 의해 치환된 C1-6 알킬이고;
    R1-8-1 및 R1-8-2는 독립적으로 시아노, 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, -C(＝O)Re9, -NRe10Re11, -C(＝O)ORe12, 또는, -C(＝O)NRe13Re14이며;
    Re5, Re6, Re7, Re8, Re9, Re10, Re11, Re12, Re13 및 Re14는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    고리 Y는 1~4개의 N 원자를 함유하는 4-12원 헤테로고리이며; 상기 헤테로고리는 포화 헤테로고리 또는 부분 포화 헤테로고리이고; 상기 헤테로고리는 단일 고리, 가교 고리 또는 스피로 고리이며;
    G는 N, C 또는 CH이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이며;
    R4는 독립적으로 C1-6 알킬, 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 옥소, -C(＝O)OR4a 또는 -C(＝O)NR4bR4c이고;
    R4-1은 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-6 알콕시, -NR4iR4j, -C(＝O)OR4d 또는 -C(＝O)NR4eR4f이며; R4d, R4e, R4f, R4i 및 R4j는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R4a, R4b 및 R4c는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    R2는 -C(＝O)-C(Ra)＝C(Rb)(Rf), -C(＝O)-C≡CRf, -S(＝O)2-C(Ra)＝C(Rb)(Rf) 또는 -S(＝O)2-C≡CRf이고;
    Ra는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이며;
    Rb 및 Rf는 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 Rb-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고;
    Rb-1은 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, 또는, -NR10jR10k이며;
    R10j 및 R10k는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나, 또는, R10j, R10k 및 이들과 연결된 N은 함께 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-10원 헤테로시클로알킬"을 형성하고;
    형태 6:
    R1은 C6-20 아릴, "1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴", 하나 또는 복수의 R1-6에 의해 치환된 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수의 R1-7에 의해 치환된 "1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴"이고;
    R1-6 및 R1-7은 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-10 시클로알킬, 하나 또는 복수의 R1-6-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 R1-6-2에 의해 치환된 C1-6 알콕시이며; R1-6-1 및 R1-6-2는 독립적으로 할로겐이고;
    m은 0이며;
    R3은 -OR31, -SR32 또는 -NR33R34이고;
    R31, R32 및 R34는 독립적으로 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며; R33은 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고;
    R31-1은 독립적으로 하나 또는 복수의 Rd15에 의해 치환된 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로시클로알킬", 또는, -NRe1Re2이며;
    Rd15는 독립적으로 C1-6 알킬 또는 할로겐이고;
    Re1 및 Re2는 독립적으로 C1-6 알킬이며;
    고리 Y는 1~4개의 N 원자를 함유하는 4-12원 헤테로고리이고; 상기 헤테로고리는 포화 헤테로고리 또는 부분 포화 헤테로고리이며; 상기 헤테로고리는 단일 고리 또는 스피로 고리이고;
    G는 N, C 또는 CH이며;
    n은 0 또는 1이고;
    R4는 독립적으로 C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
    R4-1은 독립적으로 시아노, 히드록실 또는 -C(＝O)NR4eR4f이고; R4e 및 R4f는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    R2는 CN, -C(＝O)-C(Ra)＝C(Rb)(Rf), -C(＝O)-C≡C-Me 또는 -S(＝O)2-C(Ra)＝C(Rb)(Rf)이고;
    Ra는 독립적으로 수소 또는 할로겐이며;
    Rb 및 Rf는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알킬-C(＝O)-, 또는, 하나 또는 복수의 Rb-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고;
    Rb-1은 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, 또는, -NR10jR10k이며;
    R10j 및 R10k는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나, 또는, R10j, R10k 및 이들과 연결된 N은 함께 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-6원 헤테로시클로알킬"을 형성하고;
    형태 7:
    R1은 C6-20 아릴, "1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴", 하나 또는 복수의 R1-6에 의해 치환된 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수의 R1-7에 의해 치환된 "1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴"이고;
    R1-6은 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수의 R1-6-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
    R1-6-1은 독립적으로 할로겐이고;
    m은 0이며;
    R3은 -OR31, -SR32 또는 -NR33R34이고;
    R31, R32 및 R34는 독립적으로 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며; R33은 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고;
    R31-1은 독립적으로 하나 또는 복수의 Rd15에 의해 치환된 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로시클로알킬", 또는, -NRe1Re2이며;
    Rd15는 독립적으로 C1-6 알킬 또는 할로겐이고;
    Re1 및 Re2는 독립적으로 C1-6 알킬이며;
    고리 Y는 1~4개의 N 원자를 함유하는 4-12원 헤테로고리이고; 상기 헤테로고리는 포화 헤테로고리 또는 부분 포화 헤테로고리이며; 상기 헤테로고리는 단일 고리이고;
    G는 N이며;
    n은 0 또는 1이고;
    R4는 독립적으로 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
    R4-1은 독립적으로 시아노 또는 -C(＝O)NR4eR4f이고; R4e 및 R4f는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    R2는 CN, -C(＝O)-C(Ra)＝C(Rb)(Rf)이고;
    Ra는 독립적으로 수소 또는 할로겐이며;
    Rb 및 Rf는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 또는, C1-6 알킬-C(＝O)-인 것을 특징으로 하는 식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 용매화물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물, 그의 결정형, 그의 입체 이성질체, 그의 호변 이성질체 또는 그의 동위원소 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물의 구조는
    Figure pct00261
    ,
    Figure pct00262
    또는 "몰비가 1:1인
    Figure pct00263
    와
    Figure pct00264
    의 혼합물"이고;
    및/또는, 상기 R1이 C6-20 아릴인 경우, 상기 C6-20 아릴은 페닐 또는 나프틸이며;
    및/또는, 상기 R1이 “1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴”인 경우, 상기 “1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴”은 “1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 9-10원 헤테로아릴”이고;
    및/또는, 상기 R1이 하나 또는 복수의 R1-6에 의해 치환된 C6-20 아릴인 경우, 상기 C6-20 아릴은 페닐 또는 나프틸이며;
    및/또는, 상기 R1이 하나 또는 복수의 R1-6에 의해 치환된 C6-20 아릴인 경우, 상기 복수는 2개 또는 3개이고;
    및/또는, 상기 R1-6이 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며;
    및/또는, 상기 R1-6이 독립적으로 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 C1-4 알킬이고;
    및/또는, 상기 R1-6이 독립적으로 하나 또는 복수의 R1-6-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 C1-4 알킬이며;
    및/또는, 상기 R1-6이 독립적으로 하나 또는 복수의 R1-6-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 복수는 2개 또는 3개이고;
    및/또는, 상기 R1-6-1이 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며;
    및/또는, 상기 R31, R33 및 R34가 독립적으로 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 C1-4 알킬이고;
    및/또는, 상기 R31, R33 및 R34가 독립적으로 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 복수는 2개 또는 3개이며;
    및/또는, 상기 R31-1이 독립적으로 하나 또는 복수의 Rd15에 의해 치환된 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-10원 헤테로시클로알킬”인 경우, 상기 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-10원 헤테로시클로알킬”은 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 5-7원 헤테로시클로알킬”이고;
    및/또는, 상기 R31-1이 독립적으로 하나 또는 복수의 Rd15에 의해 치환된 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-10원 헤테로시클로알킬”인 경우, 상기 복수는 2개 또는 3개이며;
    및/또는, 상기 Rd15가 독립적으로 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 C1-4 알킬이고;
    및/또는, 상기 Rd15가 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며;
    및/또는, 상기 Re1 및 Re2가 독립적으로 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 C1-4 알킬이고;
    및/또는, 상기 고리 Y가 1~4개의 N 원자를 함유하는 4-12원 헤테로고리인 경우, 상기 1~4개의 N 원자를 함유하는 4-12원 헤테로고리는 1~2개의 N 원자를 함유하는 6-9원 헤테로고리이며;
    및/또는, 상기 R4가 독립적으로 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 C1-4 알킬이고;
    및/또는, 상기 R4가 독립적으로 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 C1-4 알킬이며;
    및/또는, 상기 R4가 독립적으로 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 복수는 2개 또는 3개이고;
    및/또는, 상기 Ra가 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며;
    및/또는, 상기 Rb 및 Rf가 독립적으로 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 C1-4 알킬이고;
    및/또는, 상기 Rb 및 Rf가 독립적으로 하나 또는 복수의 Rb-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 C1-4 알킬이며;
    및/또는, 상기 Rb 및 Rf가 독립적으로 하나 또는 복수의 Rb-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 복수는 2개 또는 3개이고;
    및/또는, 상기 R10j 및 R10k가 독립적으로 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 C1-4 알킬인 것을 특징으로 하는 식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 용매화물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물, 그의 결정형, 그의 입체 이성질체, 그의 호변 이성질체 또는 그의 동위원소 화합물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 R1이 “1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴”인 경우, 상기 “1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴”은 이소퀴놀리닐이고;
    및/또는, 상기 R1이 하나 또는 복수의 R1-6에 의해 치환된 C6-20 아릴인 경우, 상기 C6-20 아릴은 페닐 또는 1-나프틸이며;
    및/또는, 상기 R1-6이 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소 또는 염소이고;
    및/또는, 상기 R1-6이 독립적으로 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이며;
    및/또는, 상기 R1-6이 독립적으로 하나 또는 복수의 R1-6-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고;
    및/또는, 상기 R1-6-1이 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소이며;
    및/또는, 상기 R31, R33 및 R34가 독립적으로 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고;
    및/또는, 상기 R31-1이 독립적으로 하나 또는 복수의 Rd15에 의해 치환된 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-10원 헤테로시클로알킬”인 경우, 상기 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-10원 헤테로시클로알킬”은 “1개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나인 5-7원 헤테로시클로알킬”이며;
    및/또는, 상기 Rd15가 독립적으로 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고;
    및/또는, 상기 Rd15가 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소이며;
    및/또는, 상기 Re1 및 Re2가 독립적으로 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고;
    및/또는, 상기 고리 Y가 1~4개의 N 원자를 함유하는 4-12원 헤테로고리인 경우, 상기 1~4개의 N 원자를 함유하는 4-12원 헤테로고리는
    Figure pct00265
    ,
    Figure pct00266
    ,
    Figure pct00267
    또는
    Figure pct00268
    이며, 그 상단은 R2와 연결되고;
    및/또는, 상기 R4가 독립적으로 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이며;
    및/또는, 상기 R4가 독립적으로 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고;
    및/또는, 상기 Ra가 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소이며;
    및/또는, 상기 Rb 및 Rf가 독립적으로 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고;
    및/또는, 상기 Rb 및 Rf가 독립적으로 하나 또는 복수의 Rb-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이며;
    및/또는, 상기 R10j 및 R10k가 독립적으로 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸인 것을 특징으로 하는 식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 용매화물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물, 그의 결정형, 그의 입체 이성질체, 그의 호변 이성질체 또는 그의 동위원소 화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 R1이 “1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴”인 경우, 상기 “1~4개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수인 5-12원 헤테로아릴”은
    Figure pct00269
    이고;
    및/또는, 상기 R1-6이 독립적으로 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 메틸이며;
    및/또는, 상기 R1-6이 독립적으로 하나 또는 복수의 R1-6-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 하나 또는 복수의 R1-6-1에 의해 치환된 C1-6 알킬은 트리플루오로메틸이고;
    및/또는, 상기 R31, R33 및 R34가 독립적으로 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이며;
    및/또는, 상기 R31-1이 독립적으로 하나 또는 복수의 Rd15에 의해 치환된 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-10원 헤테로시클로알킬”인 경우, 상기 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-10원 헤테로시클로알킬”은 테트라히드로피롤릴이고;
    및/또는, 상기 Rd15가 독립적으로 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 메틸이며;
    및/또는, 상기 Re1 및 Re2가 독립적으로 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 메틸 또는 에틸이고;
    및/또는, 상기 식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물의 구조는
    Figure pct00270
    이며;
    및/또는, 상기 R4가 독립적으로 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 메틸이고;
    및/또는, 상기 R4가 독립적으로 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 메틸이며;
    및/또는, 상기 Rb 및 Rf가 독립적으로 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 메틸이고;
    및/또는, 상기 Rb 및 Rf가 독립적으로 하나 또는 복수의 Rb-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 메틸이며;
    및/또는, 상기 R10j 및 R10k가 독립적으로 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 메틸인 것을 특징으로 하는 식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 용매화물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물, 그의 결정형, 그의 입체 이성질체, 그의 호변 이성질체 또는 그의 동위원소 화합물.
  10. 제9항에 있어서,
    식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물의 구조는
    Figure pct00271
    이고;
    및/또는, 상기 R33이 독립적으로 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이며, 또한 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필일 수 있고;
    및/또는, 상기 R4가 독립적으로 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬은 히드록실메틸, 시아노메틸 또는
    Figure pct00272
    이며;
    및/또는, 상기 Rb 및 Rf가 독립적으로 C1-6 알킬-C(＝O)-인 경우, 상기 C1-6 알킬-C(＝O)-에서의 C1-6 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고, 또한 메틸일 수 있으며;
    및/또는, 상기 R2는 CN,
    Figure pct00273
    ,
    Figure pct00274
    ,
    Figure pct00275
    ,
    Figure pct00276
    ,
    Figure pct00277
    ,
    Figure pct00278
    ,
    Figure pct00279
    또는
    Figure pct00280
    인 것을 특징으로 하는 식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 용매화물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물, 그의 결정형, 그의 입체 이성질체, 그의 호변 이성질체 또는 그의 동위원소 화합물.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 R1이 하나 또는 복수의 R1-6에 의해 치환된 C6-20 아릴인 경우, 상기 하나 또는 복수의 R1-6에 의해 치환된 C6-20 아릴은
    Figure pct00281
    ,
    Figure pct00282
    ,
    Figure pct00283
    ,
    Figure pct00284
    또는
    Figure pct00285
    이고;
    및/또는, 상기 R4가 독립적으로 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬은 히드록실메틸 또는 시아노메틸이며;
    및/또는, 상기 R10j, R10k 및 이들과 연결된 N이 함께 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-10원 헤테로시클로알킬”을 형성한 경우, 상기 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N 중 하나 또는 복수인 4-10원 헤테로시클로알킬”은 "2개의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로 원자가 O 및 N인 5-6원 헤테로시클로알킬"이고, 또한
    Figure pct00286
    일 수 있으며;
    상기 R2는
    Figure pct00287
    ,
    Figure pct00288
    ,
    Figure pct00289
    ,
    Figure pct00290
    ,
    Figure pct00291
    ,
    Figure pct00292
    또는
    Figure pct00293
    인 것을 특징으로 하는 식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 용매화물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물, 그의 결정형, 그의 입체 이성질체, 그의 호변 이성질체 또는 그의 동위원소 화합물.
  12. 제9항에 있어서,
    상기 R1이 하나 또는 복수의 R1-6에 의해 치환된 C6-20 아릴인 경우, 상기 하나 또는 복수의 R1-6에 의해 치환된 C6-20 아릴은
    Figure pct00294
    ,
    Figure pct00295
    ,
    Figure pct00296
    또는
    Figure pct00297
    이고;
    및/또는, 상기 R31, R33 및 R34가 독립적으로 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 하나 또는 복수의 R31-1에 의해 치환된 C1-6 알킬은
    Figure pct00298
    ,
    Figure pct00299
    ,
    Figure pct00300
    ,
    Figure pct00301
    ,
    Figure pct00302
    ,
    Figure pct00303
    ,
    Figure pct00304
    ,
    Figure pct00305
    또는
    Figure pct00306
    이며;
    및/또는, 상기 R4가 독립적으로 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 하나 또는 복수의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬은 시아노메틸이고;
    및/또는, 상기 R2는
    Figure pct00307
    ,
    Figure pct00308
    ,
    Figure pct00309
    ,
    Figure pct00310
    ,
    Figure pct00311
    또는
    Figure pct00312
    인 것을 특징으로 하는 식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 용매화물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물, 그의 결정형, 그의 입체 이성질체, 그의 호변 이성질체 또는 그의 동위원소 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물은,
    Figure pct00313

    Figure pct00314

    Figure pct00315

    Figure pct00316

    Figure pct00317
    중 어느 하나의 구조인 것을 특징으로 하는 식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 용매화물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물, 그의 결정형, 그의 입체 이성질체, 그의 호변 이성질체 또는 그의 동위원소 화합물.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물은,
    기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: OD-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/MeOH(0.1 % TEA)＝65/35; 유속: 4.0 ml/min; 파장: 254 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 0.92 min인 화합물
    Figure pct00318
    ;
    기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: OD-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/MeOH(0.1 % TEA)＝65/35; 유속: 4.0 ml/min; 파장: 254 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 2.74 min인 화합물
    Figure pct00319
    ;
    기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: AD-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/ETOH(0.5 % TEA)＝55/45; 유속: 4.0 ml/min; 파장: 254 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 0.97 min인 화합물
    Figure pct00320
    ;
    기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: AD-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/ETOH(0.5 % TEA)＝55/45; 유속: 4.0 ml/min; 파장: 254 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 2.40 min인 화합물
    Figure pct00321
    ;
    기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: OJ-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/Methanol(0.1 % TEA)＝60/40; 유속: 4.0 ml/min; 파장: 254 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 0.97 min인 화합물
    Figure pct00322
    ;
    기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: OJ-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/Methanol(0.1 % TEA)＝60/40; 유속: 4.0 ml/min; 파장: 254 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 1.94 min인 화합물
    Figure pct00323
    ;
    기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: CHIRALCEL OJ-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/MeOH(0.1 % TEA)＝65/35; 유속: 1.0 ml/min; 파장: 214 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 1.22 min인 화합물
    Figure pct00324
    ;
    기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: CHIRALCEL OJ-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/MeOH(0.1 % TEA)＝65/35; 유속: 1.0 ml/min; 파장: 214 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 2.67 min인 화합물
    Figure pct00325
    ;
    기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: R,R-WHELK-O1 4.6*100 mm, 5 μm(REGIS); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/(MeOH/ACN＝3:2(0.1 % TEA))＝55/45; 유속: 4.0 ml/min; 파장: 254 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 3.26 min인 화합물
    Figure pct00326
    ;
    기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: R,R-WHELK-O1 4.6*100 mm, 5 μm(REGIS); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/(MeOH/ACN＝3:2(0.1 % TEA))＝55/45; 유속: 4.0 ml/min; 파장: 254 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 4.16 min인 화합물
    Figure pct00327
    ;
    기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: OJ-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/MeOH(0.1 % TEA)＝60/40; 유속: 4.0 ml/min; 파장: 254 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 1.36 min인 화합물
    Figure pct00328
    ;
    기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: OJ-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/MeOH(0.1 % TEA)＝60/40; 유속: 4.0 ml/min; 파장: 254 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 2.77 min인 화합물
    Figure pct00329
    ;
    기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: OJ-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/MeOH(0.1 % TEA)＝60/40; 유속: 4.0 ml/min; 파장: 254 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 1.17 min인 화합물
    Figure pct00330
    ;
    기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: OJ-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/MeOH(0.1 % TEA)＝60/40; 유속: 4.0 ml/min; 파장: 254 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 2.76 min인 화합물
    Figure pct00331
    ;
    기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: AD-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/MeOH(0.1 % TEA)＝65/35; 유속: 4.0 ml/min; 파장: 254 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 0.78 min인 화합물
    Figure pct00332
    ;
    기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: AD-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/MeOH(0.1 % TEA)＝65/35; 유속: 4.0 ml/min; 파장: 254 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 2.42 min인 화합물
    Figure pct00333
    ;
    기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: OD-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/MeOH(0.1 % TEA)＝65/35; 유속: 4.0 ml/min; 파장: 254 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 0.79 min인 화합물
    Figure pct00334
    ;
    기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: OD-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/MeOH(0.1 % TEA)＝65/35; 유속: 4.0 ml/min; 파장: 254 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 2.29 min인 화합물
    Figure pct00335
    ;
    기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: OJ-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/MeOH(0.1 % TEA)＝60/40; 유속: 4.0 ml/min; 파장: 254 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 1.45 min인 화합물
    Figure pct00336
    ;
    기기: SFC Method Station(Thar, Waters); 크로마토그래피 컬럼: OJ-H 4.6*100 mm, 5 μm(Daicel); 컬럼 온도: 40 ℃; 이동상: CO2/MeOH(0.1 % TEA)＝60/40; 유속: 4.0 ml/min; 파장: 254 nm; 배압: 120 bar의 조건에서 유지 시간이 2.81 min인 화합물
    Figure pct00337
    중 어느 하나의 화합물인 것을 특징으로 하는 식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 용매화물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물, 그의 결정형, 그의 입체 이성질체, 그의 호변 이성질체 또는 그의 동위원소 화합물.
  15. 제1항에 있어서,
    상기 식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물은,
    Figure pct00338

    Figure pct00339
    중 어느 하나의 화합물인 것을 특징으로 하는 식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 용매화물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물, 그의 결정형, 그의 입체 이성질체, 그의 호변 이성질체 또는 그의 동위원소 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물의 제조 방법으로서,
    상기 방법은 경로 1 또는 경로 2이되,
    경로 1:
    Figure pct00340

    상기 경로 1에서, X1은 이탈기이고, Alk는 알킬이며, PG는 아미노 보호기이고;
    경로 2:
    Figure pct00341

    상기 경로 2에서, X3은 이탈기이고, PG는 아미노 보호기인 것을 특징으로 하는 식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물의 제조 방법.
  17. 식 A5, 식 A6, 식 A7, 식 A8, 식 A9, 식 A10, 식 C1, 식 C2, 식 C3, 식 C4 또는 식 C5로 표시되는 화합물로서,
    Figure pct00342
    ,
    Figure pct00343
    ,
    Figure pct00344
    ,
    Figure pct00345
    ,
    Figure pct00346
    ,
    Figure pct00347
    ,
    Figure pct00348
    ,
    Figure pct00349
    ,
    Figure pct00350
    ,
    Figure pct00351
    ,
    Figure pct00352
    ;
    상기 식에서, R1, R3, R4, G, Y 및 n은 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고;
    X1 및 X3은 독립적으로 이탈기이며, PG는 아미노 보호기이고; 예를 들어, 상기 식 A5, 식 A6, 식 A7, 식 A8, 식 A9, 식 A10, 식 C1, 식 C2, 식 C3, 식 C4 또는 식 C5로 표시되는 화합물은,
    Figure pct00353

    Figure pct00354

    Figure pct00355

    Figure pct00356

    Figure pct00357

    Figure pct00358
    중 어느 하나의 화합물인 것을 특징으로 하는 식 A5, 식 A6, 식 A7, 식 A8, 식 A9, 식 A10, 식 C1, 식 C2, 식 C3, 식 C4 또는 식 C5로 표시되는 화합물.
  18. 물질 A 및 약용 보조제를 포함하는 약물 조성물로서,
    상기 물질 A는 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 용매화물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물, 그의 결정형, 그의 입체 이성질체, 그의 호변 이성질체 또는 그의 동위원소 화합물인 것을 특징으로 하는 약물 조성물.
  19. RAS 억제제 또는 약물의 제조에서 물질 A의 응용으로서,
    상기 물질 A는 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 용매화물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물, 그의 결정형, 그의 입체 이성질체, 그의 호변 이성질체 또는 그의 동위원소 화합물이고;
    상기 약물은 RAS 매개 질환의 치료 또는 예방에 사용되거나; 또는, 상기 약물은 암의 치료 또는 예방에 사용되며;
    상기 RAS 매개 질환은 예를 들어 암이고; 상기 암은 예를 들어 결장암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 뇌암, 난소암, 자궁경부암, 고환암, 신장암, 두경부암, 골암, 피부암, 직장암, 간암, 결장암, 식도암, 위암, 췌장암, 갑상선암, 방광암, 림프종, 백혈병 및 흑색종 중 하나 또는 복수인 것을 특징으로 하는 응용.
  20. RAS를 억제하거나, RAS 매개 질환을 치료 또는 예방하거나, 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서,
    환자에게 치료 유효량의 물질 A를 투여하는 단계를 포함하고;
    상기 물질 A는 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 식 I로 표시되는 산소 함유 헤테로고리 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 용매화물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물, 그의 결정형, 그의 입체 이성질체, 그의 호변 이성질체 또는 그의 동위원소 화합물이며;
    상기 RAS 매개 질환은 예를 들어 암이고;
    상기 암은 예를 들어 결장암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 뇌암, 난소암, 자궁경부암, 고환암, 신장암, 두경부암, 골암, 피부암, 직장암, 간암, 결장암, 식도암, 위암, 췌장암, 갑상선암, 방광암, 림프종, 백혈병 및 흑색종 중 하나 또는 복수인 것을 특징으로 하는 RAS를 억제하거나, RAS 매개 질환을 치료 또는 예방하거나, 암을 치료 또는 예방하는 방법.
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