JP7061663B2 - 新規な1h-ピラゾロピリジン誘導体およびこれを含む薬学組成物 - Google Patents
新規な1h-ピラゾロピリジン誘導体およびこれを含む薬学組成物 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2017年7月12日付の韓国特許出願第10-2017-0088679号および2018年7月9日付の韓国特許出願第10-2018-0079611号に基づく優先権の利益を主張し、当該韓国特許出願の文献に開示された全ての内容は本明細書の一部として含まれる。
[化学式1]
上記化学式1中、
Xは、結合、または
であり、
Yは、結合、O、NH、COO、CONH、またはCONCO(炭素数2~4のアルケニル)であり、
Aは、
または
であり、
R1は、水素、ハロゲン、炭素数1~4のアルキル、ヒドロキシで置換された炭素数1~4のアルキル、炭素数2~4のアルケニル、シアノ、または-L-R’であり、
ここで、Lは、結合、NH、炭素数1~4のアルキレン、または炭素数2~4のアルケニレンであり;R’は、炭素数6~10のアリール、ピラゾリル、チオフェニル、またはチアゾリルであり、
R’は、非置換、またはハロゲン、炭素数1~4のアルキル、炭素数1~4のハロアルキル、テトラヒドロピラニル、炭素数1~4のアルキルで置換されたピペリジニル、-(炭素数1~4のアルキレン)-N(炭素数1~4のアルキル)2、-(炭素数1~4のアルキレン)-ピロリジニル、または-(炭素数1~4のアルキレン)-モルホリノで置換され、
R2は、ハロゲン、炭素数1~4のアルキル、炭素数6~10のアリール、またはNおよびOで構成される群から選択されるヘテロ原子を1個または2個含む炭素数4~10のヘテロアリールであり、
ここで、R2は、非置換、またはハロゲン、または炭素数3~6のシクロアルキルで置換され、
R3は、水素、ハロゲン、または炭素数1~4のアルコキシであり、
R4は、炭素数2~4のアルケニル、または炭素数2~4のアルキニルである。
ここで、Lは、結合、NH、CH2、CH=CH、またはCH=CHCH2であり、
R’は、非置換、またはフルオロで置換されたフェニル;非置換のチオフェニル;メチルで置換されたチアゾリル;非置換、またはメチル、ジフルオロメチル、テトラヒドロピラニル、メチルピペリジニル、ジメチルアミノエチル、ピロリジニルエチル、またはモルホリノエチルで置換されたピラゾリルである。
1)1-(3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン、
2)1-(3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロプ-2-イン-1-オン、
3)1-(4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン、
4)1-(4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロプ-2-イン-1-オン、
5)1-(3-(4-アミノ-7-ヨード-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン、
6)1-(3-(4-アミノ-7-ベンジル-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン、
7)1-(3-(4-アミノ-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン、
8)1-(6-(4-アミノ-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)プロプ-2-エン-1-オン、
9)1-(3-(4-アミノ-7-クロロ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン、
10)1-(3-(4-アミノ-7-ブロモ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン、
11)1-(3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-7-フェニル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン、
12)1-(4-(4-アミノ-7-ヨード-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン、
13)1-(4-(4-アミノ-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン、
14)(E)-1-(3-(4-アミノ-7-(4-フルオロスチリル)-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン、
15)(E)-1-(4-(4-アミノ-7-(4-フルオロスチリル)-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン、
16)(R)-1-(3-(4-アミノ-7-ヨード-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン、
17)(E)-1-(3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-7-(3-フェニルプロプ-1-エニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン、
18)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
19)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
20)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-ブロモ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
21)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
22)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド、
23)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド、
24)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-ブロモ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド、
25)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド、
26)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド、
27)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド、
28)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド、
29)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド、
30)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド、
31)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-(チオフェン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド、
32)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-(2-メチルチアゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド、
33)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド、
34)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド、
35)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド、
36)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド、
37)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-(1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド、
38)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-(1-(2-モルホリノエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド、
39)(S)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
40)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-フルオロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
41)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-(4-フルオロピリジン-2-イル)ベンズアミド、
42)(R)-N-アクリロイル-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-(4-フルオロピリジン-2-イル)ベンズアミド、
43)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-(フェニルアミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
44)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド、
45)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
46)4-(1-(1-アクリロイルピロリジン-3-イル)-4-アミノ-7-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド、
47)4-(1-(1-アクリロイルピロリジン-3-イル)-4-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド、
48)4-(4-アミノ-1-(1-ブタ-2-イノイルピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド、
49)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-フルオロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
50)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-フルオロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
51)4-(1-((6R)-2-アクリロイル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-6-イル)-4-アミノ-7-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-フルオロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
52)4-(1-(1-アクリロイルアゼチジン-3-イル)-4-アミノ-7-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-フルオロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
53)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-シアノ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-フルオロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
54)(R)-4-(4-アミノ-1-(1-メタクリロイルピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-フルオロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
55)(R)-4-(4-アミノ-7-クロロ-1-(1-メタクリロイルピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-フルオロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
56)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-クロロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
57)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-メトキシ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
58)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-クロロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
59)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-メトキシ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
60)4-(1-(1-アクリロイルアゼチジン-3-イル)-4-アミノ-7-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-フルオロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
61)(R)-1-(3-(4-アミノ-3-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン、
62)(R)-1-(3-(4-アミノ-3-ブロモ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン、
63)4-(1-(1-アクリロイルアゼチジン-3-イル)-4-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-クロロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
64)4-(1-(1-アクリロイルアゼチジン-3-イル)-4-アミノ-7-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-クロロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
65)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-クロロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
66)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-シアノ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-クロロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
67)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-クロロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
68)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-クロロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
69)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-ビニル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-クロロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
70)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-クロロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
71)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(5-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド、
72)(R)-tert-ブチル1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキシレート、
73)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(6-ブロモベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド、
74)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-クロロ-N-(5-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド、
75)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-7-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド、
76)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-クロロ-N-(5-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド、
77)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド、
78)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-クロロ-N-フェニル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド、および
79)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-クロロ-N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド
[反応式1]
上記反応式1中、A’は、
または
であり、A’’は、
または
であり、残りは先に定義した通りである。
[反応式2]
上記反応式2中、 A’は、
または
であり、A’’は、
または
であり、残りは先に定義した通りである。
[反応式3]
上記反応式3中、 A’は、
または
であり、A’’は、
または
であり、残りは先に定義した通りである。
前記癌は、血液癌、結節外辺縁部B-細胞リンパ腫、膠芽腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、急性骨髄性白血病、マクログロブリン血症、B細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、濾胞性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、有毛細胞白血病、マントル細胞リンパ腫、膀胱癌、すい臓癌、卵巣癌、大腸癌、腎臓癌、胃癌、移行上皮癌、カルチノイド、乳癌、非小細胞肺癌、または多発性骨髄腫である。
段階1-1:3-ブロモ-4-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンの製造
4-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(1.0g、1.0eq)をアセトニトリル(20.0mL)に溶かした後、室温でN-ブロモスクシンイミド(1.2g、1.0eq)を加えた。反応物を80℃で2時間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、シリカゲルパッドを用いてろ過した後、減圧濃縮して表題化合物1.2g(収率79.3%)を得た。
tert-ブチル3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(1.9g、1.0eq)をテトラヒドロフラン(65.0mL)に溶かした後、室温でトリフェニルホスフィン(2.4g、1.0eq)を加え、0℃でジイソプロピルアゾジカルボキシレート(1.8g、1.0eq)を加えた。反応物を室温で10分間反応させた後、段階1-1で得た3-ブロモ-4-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(1.4g、1.0eq)を加えた。反応物を室温で1日間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物1.9g(収率77.1%)を得た。
段階1-2で得たtert-ブチル3-(3-ブロモ-4-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.7g、1.0eq)をアセトニトリル(10.0mL)に溶かした後、室温で2,4-ジメトキシベンジルアミン(3.0mL、5.0eq)、ジイソプロピルエチルアミン(3.4mL、5.0eq)を加えた。反応物を80℃で2日間反応させた後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物0.5g(収率23.9%)を得た。
段階1-3で得たtert-ブチル3-(3-ブロモ-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(350.0mg、1.0eq)を1,4-ジオキサン(12.5mL)、水(2.5mL)に溶かした後、室温で(4-フェノキシフェニル)ボロン酸(171.3mg、1.25eq)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(46.9mg、0.1eq)、炭酸カリウム(442.6mg、5.0eq)を加えた。反応物を80℃で3時間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、表題化合物152.0mg(収率37.3%)を得た。
段階1-4で得たtert-ブチル3-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(150.0mg、1.0eq)をトリフルオロ酢酸(3.0mL)に溶かした後、室温でトリエチルシラン(75.2uL、2.0eq)を加えた。反応物を80℃で2時間反応させた後、減圧濃縮した。得られた残渣に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を入れて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた化合物を精製せずに混合物状態で次の反応に使用した。
段階1-5で得た3-(4-フェノキシフェニル)-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン(40.0mg、1.0eq)をテトラヒドロフラン(4.0mL)、水(1.0mL)に溶かした後、0℃で炭酸水素ナトリウム(17.4mg、2.0eq)、アクリロイルクロリド(10.2uL、1.2eq)を加えた。反応物を0℃で10分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、表題化合物9.4mg(収率13.4%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3):7.60-7.57(m、2H)、7.40(t、2H)、7.34(t、1H)、7.19(t、1H)、7.14(d、2H)、7.06(d、2H)、7.05(d、2H)、6.68-6.67(m、1H)、6.19-6.14(m、1H)、5.77-5.70(m、1H)、4.92-4.90(m、1H)、4.56-4.52(m、1H)、4.42-4.25(m、2H)、4.09-4.02(m、1H)、3.22-3.17(m、1H)、2.78-2.75(m、1H)、2.60-2.52(m、1H)、1.81-1.62(m、1H)
MS m/z:440.38[m+1]
前記段階1-5で得た3-(4-フェノキシフェニル)-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン(44.0mg、1.0eq)とプロピオニルクロリド(18.4mg、2.0eq)を実施例1の段階1-6と同様の方法で、表題化合物9.0mg(収率37.4%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3):7.65-7.56(m、3H)、7.42-7.39(m、3H)、7.21(t、1H)、7.14(d、2H)、7.09(d、2H)、6.76(d、1H)、4.82-4.79(m、1H)、4.59-4.53(m、1H)、4.47-4.09(m、1H)、4.38-4.33(m、1H)、3.81-3.76(m、1H)、3.33-3.28(m、1H)、3.26-3.19(m、1H)、2.43-2.37(m、1H)、2.32-2.24(m、1H)、1.82-1.68(m、1H)
MS m/z:438.36[m+1]
段階3-1:3-ブロモ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミンの製造
段階1-1で得た3-ブロモ-4-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(3.0g、1.0eq)をアセトニトリル(120.0mL)に溶かした後、室温で2,4-ジメトキシベンジルアミン(9.7mL、5.0eq)、ジイソプロピルエチルアミン(11.0mL、5.0eq)を加えた。反応物を80℃で1日間反応させた後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物2.7g(収率56.5%)を得た。
段階3-1で得た3-ブロモ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン(1.0g、1.0eq)を1,4-ジオキサン(12.5mL)、水(2.5mL)に溶かした後、室温で(4-フェノキシフェニル)ボロン酸(0.7g、1.25eq)、[1,1’-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.2g、0.1eq)、炭酸カリウム(1.1g、3.0eq)を加えた。反応物をマイクロ波反応器を用いて100℃で20分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物0.3g(収率21.0%)を得た。
tert-ブチル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(166.8mg、1.0eq)をテトラヒドロフラン(5.0mL)に溶かした後、0℃でトリフェニルホスフィン(217.4mg、1.5eq)、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(163.2uL、1.5eq)を加えた。反応物を0℃で10分間反応させた後、段階3-2で得たN-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン(250.1mg、1.0eq)を加えた。反応物を室温で1日間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、表題化合物158.0mg(収率45.0%)を得た。
段階3-3で得たtert-ブチル4-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(150.0mg、1.0eq)をトリフルオロ酢酸(3.0mL)に溶かした後、室温でトリエチルシラン(75.2uL、2.0eq)を加えた。反応物を80℃で2時間反応させた後、減圧濃縮した。得られた残渣に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を入れて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた化合物を精製せずに混合物状態で次の反応に使用した。
段階3-4で得た3-(4-フェノキシフェニル)-1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン(40.0mg、1.0eq)をテトラヒドロフラン(4.0mL)、水(1.0mL)に溶かした後、0℃で炭酸水素ナトリウム(17.4mg、2.0eq)、アクリロイルクロリド(16.9uL、2.0eq)を加えた。反応物を0℃で10分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、表題化合物2.3mg(収率5.0%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):7.72(d、2H)、7.66-7.60(m、2H)、7.46-7.39(m、2H)、7.28-7.01(m、6H)、6.38(dd、1H)、6.24(d、1H)、5.77(d、1H)、4.73-4.71(m、1H)、4.32-4.29(m、1H)、3.48-3.30(m、2H)、3.05-3.01(m、1H)、2.35-2.08(m、3H)、1.34-1.29(m、1H)
MS m/z:440.38[m+1]
前記段階3-4で得た3-(4-フェノキシフェニル)-1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン(44.0mg、1.0eq)とプロピオニルクロリド(18.4mg、2.0eq)を実施例1の段階1-6と同様の方法で、表題化合物8.4mg(収率40.0%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):7.71(d、1H)、7.67-7.63(m、2H)、7.46-7.40(m、2H)、7.27(d、1H)、7.22-7.09(m、5H)、4.64-4.59(m、2H)、3.56-3.48(m、2H)、3.31-3.24(m、1H)、2.32-2.08(m、4H)、1.42-1.28(m、1H)
MS m/z:438.36[m+1]
段階5-1:tert-ブチル3-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7-ヨード-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
段階1-3で得たtert-ブチル3-(3-ブロモ-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(560.0mg、1.0eq)をホルムアミド(400.0mL)に溶かした後、室温でN-ヨードスクシンイミド(198.2mg、1.0eq)を加えた。反応物を室温で1時間反応させた後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物536.0mg(収率80.0%)を得た。
段階5-1で得たtert-ブチル3-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7-ヨード-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(130.0mg、1.0eq)、トリフルオロ酢酸(1.7mL)、トリエチルシラン(54.4uL、2.0eq)を実施例3の段階3-4と同様の方法で表題化合物を得て、これを精製せずに次の反応に使用した。
段階5-2で得た7-ヨード-3-(4-フェノキシフェニル)-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン(86.9mg、1.0eq)、炭酸水素ナトリウム(14.3mg、1.0eq)とアクリロイルクロリド(13.8uL、1.0eq)を実施例3の段階3-5と同様の方法で、表題化合物5.0mg(収率5.2%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):8.02(s、1H)、7.62(d、1H)、7.46-7.39(m、2H)、7.18(t、1H)、7.14(d、2H)、7.06(d、1H)、6.85-6.74(m、1H)、6.23-6.15(m、1H)、5.78-5.67(m、1H)、4.43-4.41(m、1H)、4.35-4.31(m、1H)、4.16-4.12(m、1H)、3.86-3.81(m、1H)、3.55-3.45(m、1H)、3.11-3.02(m、1H)、2.40-2.21(m、1H)、2.10-2.45(m、1H)、1.78-1.60(m、1H)
MS m/z:566.37[m+1]
段階6-1:tert-ブチル3-(7-ベンジル-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
段階5-1で得たtert-ブチル3-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7-ヨード-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(200.0mg、1.0eq)をテトラヒドロフラン(5.0mL)に溶かした後、室温でテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(30.3mg、0.1eq)、ベンジルジンクブロマイド(0.8mL、1.5eq)を加えた。マイクロ波反応器を用いて100℃で10分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物86.0mg(収率45.6%)を得た。
段階6-1で得たtert-ブチル3-(7-ベンジル-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート、トリフルオロ酢酸(1.7mL)とトリエチルシラン(35.1uL、2.0eq)を実施例3の段階3-4と同様の方法で表題化合物を得て、これを精製せずに次の反応に使用した。
段階6-2で得た7-ベンジル-3-(4-フェノキシフェニル)-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン(152.3mg、1.0eq)、炭酸水素ナトリウム(9.2mg、1.0eq)とアクリロイルクロリド(8.9uL、1.0eq)を実施例3の段階3-5と同様の方法で、表題化合物15.0mg(収率25.7%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):7.65-7.62(m、2H)、7.57-7.42(m、2H)、7.33-7.27(m、2H)、7.23-7.18(m、1H)、7.17-7.07(m、4H)、6.81-6.76(m、1H)、6.31(d、1H)、5.82(d、1H)、4.62-4.60(m、1H)、4.48-4.39(m、1H)、4.35-4.22(m、1H)、4.06-3.98(m、1H)、3.69-3.64(m、1H)、3.15-3.07(m、1H)、2.81-2.76(m、1H)
MS m/z:530.49[m+1]
段階7-1:tert-ブチル3-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7-(1-メチル-1H-ピラゾロ-4-イル)-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
段階5-1で得たtert-ブチル3-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7-ヨード-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(200.0mg、1.0eq)を1,4-ジオキサン(54.2mL)、水(10.8mL)に溶かした後、室温で1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(81.9mg、1.5eq)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(19.2mg、0.1eq)、炭酸カリウム(108.9mg、5.0eq)を加えた。反応物をマイクロ波反応器を用いて130℃で10分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物155.0mg(収率83.3%)を得た。
段階7-1で得たtert-ブチル3-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7-(1-メチル-1H-ピラゾロ-4-イル)-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(150.0mg、1.0eq)を室温でトリフルオロ酢酸(2.0mL)に溶かした後、トリエチルシラン(66.8uL、2.0eq)を加えた。反応物を80℃で2時間反応させた後、減圧濃縮した。得られた残渣に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を入れて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、白い固体状態の表題化合物72.0mg(収率73.6%)を得た。
段階7-2で得た7-(1-メチル-1H-ピラゾロ-4-イル)-3-(4-フェノキシフェニル)-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン(65.0mg、1.0eq)をテトラヒドロフラン(10.0mL)、水(2.0mL)に溶かした後、0℃で炭酸水素ナトリウム(11.7mg、1.0eq)を加え、0℃で10分間反応させた。0℃でアクリロイルクロリド(11.4uL、1.0eq)を加えた。反応物を0℃で10分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、表題化合物13.9mg(収率19.1%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3):7.74(s、1H)、7.62(d、2H)、7.58(s、1H)、7.51(s、1H)、7.41-7.37(m、2H)、7.19-7.08(m、5H)、6.57-6.52(m、1H)、6.32-6.25(m、1H)、5.74-5.68(m、1H)、4.80(d、1H)、4.30-4.23(m、1H)、3.95(s、3H)、3.12-2.60(m、3H)、2.45-2.28(m、2H)、1.89-1.79(m、1H)、1.71-1.62(m、1H)
MS m/z:520.60[m+1]
段階8-1:tert-ブチル6-(3-ブロモ-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレートの製造
tert-ブチル6-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(500.0mg、1.5eq)をテトラヒドロフラン(15.0mL)に溶かした後、室温でトリフェニルホスフィン(614.9mg、1.5eq)を加え、0℃でジイソプロピルアゾジカルボキシレート(461.2uL、1.5eq)を加えた。反応物を室温で10分間反応させた後、実施例3の段階3-1で得た3-ブロモ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン(363.3mg、1.0eq)を加えた。反応物を室温で2日間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物372.0mg(収率42.7%)を得た。
段階8-1で得たtert-ブチル6-(3-ブロモ-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(370.0mg、1.0eq)を1,4-ジオキサン(8.3mL)、水(1.7mL)に溶かした後、室温で(4-フェノキシフェニル)ボロン酸(177.2mg、1.25eq)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(48.5mg、0.1eq)、炭酸カリウム(274.7mg、5.0eq)を加えた。反応物をマイクロ波反応器を用いて110℃で20分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物245.0mg(収率57.3%)を得た。
段階8-2で得たtert-ブチル6-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(240mg、1.0eq)をホルムアミド(50.0mL)に溶かした後、室温でN-ヨードスクシンイミド(83.4mg、1.0eq)を加えた。反応物を室温で1時間反応させた後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物150.0mg(収率52.4%)を得た。
段階8-3で得たtert-ブチル6-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7-ヨード-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(140mg、1.0eq)を1,4-ジオキサン(5.0mL)、水(1.0mL)に溶かした後、室温で1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(56.5mg、1.5eq)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(13.2mg、0.1eq)、炭酸カリウム(75.0mg、3.0eq)を加えた。100℃で12時間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物83.1mg(収率71.3%)を得た。
段階8-4で得たtert-ブチル6-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7-(1-メチル-1H-ピラゾロ-4-イル)-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(70.0mg、1.0eq)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)、トリエチルシラン(34.4uL、2.0eq)を実施例7の段階7-2と同様の方法で、表題化合物を14.0mg(収率7.9%)を得た。
段階8-5で得た1-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-6-イル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾロ-4-イル)-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン(33.5mg、1.0eq)、炭酸水素ナトリウム(5.9mg、1.0eq)とアクリロイルクロリド(5.6uL、1.0eq)を実施例3の段階3-5と同様の方法で、表題化合物12.0mg(収率32.2%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3):7.86(s、1H)、7.61-7.60(m、2H)、7.51-7.48(m、2H)、7.42-7.38(m、2H)、7.18(t、1H)、7.14(d、2H)、7.10(d、2H)、6.43(d、1H)、6.31-6.25(m、1H)、5.75-5.71(m、1H)、4.76-4.67(m、2H)、3.92-3.90(m、1H)、3.46-3.40(m、1H)、3.07-3.05(m、1H)、2.79-2.68(m、2H)、2.44-2.41(m、1H)、1.88-1.83(m、1H)、1.56-1.54(m、1H)
MS m/z:532.57[m+1]
段階9-1:tert-ブチル3-(7-クロロ-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
段階1-3で得たtert-ブチル3-(3-ブロモ-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(130.0mg、1.0eq)をホルムアミド(5.0mL)に溶かした後、室温でN-クロロスクシンイミド(27.3mg、1.0eq)を加えた。反応物を80℃で1時間反応させた後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物136.0mg(収率99.5%)を得た。
段階9-1で得たtert-ブチル3-(7-クロロ-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(120.0mg、1.0eq)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)、トリエチルシラン(57.0uL、2.0eq)を実施例3の段階3-4と同様の方法で表題化合物を得て、これを精製せずに次の反応に使用した。
段階9-2で得た7-クロロ-3-(4-フェノキシフェニル)-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン(46.3mg、1.0eq)、炭酸水素ナトリウム(9.2mg、1.0eq)とアクリロイルクロリド(8.9uL、1.0eq)を実施例3の段階3-5と同様の方法で、表題化合物42.0mg(収率80.6%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3):7.79-7.76(m、1H)、7.59-7.56(m、2H)、7.46-7.38(m、2H)、7.18(t、1H)、7.16-7.08(m、4H)、6.65-6.59(m、1H)、6.35-6.28(m、1H)、5.34-5.67(m、1H)、5.01-4.99(m、1H)、4.68-4.66(m、1H)、4.31-4.28(m、1H)、4.05-4.03(m、1H)、3.69-3.65(m、1H)、3.18-3.13(m、1H)、2.78-2.75(m、1H)、2.43-2.41(m、1H)
MS m/z:472.37[m+1]
段階10-1:tert-ブチル3-(7-ブロモ-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
段階1-3で得たtert-ブチル3-(3-ブロモ-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(130.0mg、1.0eq)をホルムアミド(5.0mL)に溶かした後、室温でN-ブロモスクシンイミド(36.4mg、1.0eq)を加えた。反応物を80℃で1時間反応させた後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物143.0mg(収率100.0%)を得た。
段階10-1で得たtert-ブチル3-(7-ブロモ-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(135.0mg、1.0eq)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)とトリエチルシラン(60.2uL、2.0eq)を実施例3の段階3-4と同様の方法で表題化合物を得て、これを精製せずに次の反応に使用した。
段階10-2で得た7-ブロモ-3-(4-フェノキシフェニル)-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン(50.0mg、1.0eq)、炭酸水素ナトリウム(9.1mg、1.0eq)とアクリロイルクロリド(8.8uL、1.0eq)を実施例3の段階3-5と同様の方法で、表題化合物43.0mg(収率75.4%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3):7.89-7.85(m、1H)、7.58-7.55(m、2H)、7.41-7.38(m、2H)、7.20-7.18(m、1H)、7.17-7.00(m、4H)、6.66-6.61(m、1H)、6.35-6.28(m、1H)、5.72-5.68(m、1H)、5.01-4.99(m、1H)、4.69-4.67(m、1H)、4.30-4.28(m、1H)、4.05-4.03(m、1H)、3.68-3.66(m、1H)、3.42-3.38(m、1H)、3.20-3.10(m、1H)、2.84-2.72(m、1H)、2.48-2.37(m、1H)
MS m/z:518.52[m+1]
段階11-1:tert-ブチル3-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-3-(4-フェノキシフェニル)-7-フェニル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
実施例5の段階5-1のtert-ブチル3-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7-ヨード-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(200.0mg、1.0eq)を1,4-ジオキサン(5.0mL)、水(1.0mL)に溶かした後、室温でフェニルボロン酸(48.0mg、1.5eq)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(19.2mg、0.1eq)、炭酸カリウム(108.9mg、3.0eq)を加えた。反応物をマイクロ波反応器を用いて130℃で20分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物167.0mg(収率90.2%)を得た。
段階11-1で得たtert-ブチル3-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-3-(4-フェノキシフェニル)-7-フェニル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(130.0mg、1.0eq)、トリフルオロ酢酸(3.0mL)とトリエチルシラン(58.2uL、2.0eq)を実施例7の段階7-2と同様の方法で、表題化合物を65.5mg(収率77.5%)を得た。
段階11-2で得た3-(4-フェノキシフェニル)-7-フェニル-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン(60.0mg、1.0eq)、炭酸水素ナトリウム(10.9mg、1.0eq)とアクリロイルクロリド(10.6uL、1.0eq)を実施例3の段階3-5と同様の方法で、表題化合物38.0mg(収率56.7%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3):7.64-7.62(m、3H)、7.48-7.38(m、6H)、7.19-7.15(m、3H)、7.09(d、2H)、6.45-6.43(m、1H)、6.36-3.60(m、1H)、6.21-6.13(m、1H)、5.43-5.28(m、1H)、4.76-4.66(m、1H)、4.52-4.44(m、1H)、3.90-3.77(m、2H)、3.62-3.59(m、1H)、3.25-3.15(m、1H)、3.02-2.91(m、1H)、2.62-2.51(m、1H)、2.22-2.08(m、1H)
MS m/z:516.44[m+1]
段階12-1:tert-ブチル4-(3-ブロモ-4-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン(13.0g、1.5eq)をテトラヒドロフラン(100.0mL)に溶かした後、室温でトリフェニルホスフィン(16.9mg、1.5eq)を加え、0℃でジイソプロピルアゾジカルボキシレート(12.7mL、1.5eq)を加えた。反応物を室温で10分間反応させた後、実施例1の段階1-1で得た3-ブロモ-4-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(10.0g、1.0eq)を加えた。反応物を室温で2日間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物1.8g(収率10.1%)を得た。
段階12-1で得たtert-ブチル4-(3-ブロモ-4-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.6g、1.0eq)をアセトニトリル(1.0mL)に溶かした後、室温で2,4-ジメトキシベンジルアミン(2.8mL、5.0eq)、ジイソプロピルエチルアミン(3.2mL、5.0eq)を加えた。反応物をマイクロ波反応器を用いて150℃で30分間反応させた後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物1.5g(収率75.1%)を得た。
段階12-2で得たtert-ブチル4-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.5g、1.0eq)を1,4-ジオキサン(15.0mL)、水(3.0mL)に溶かした後、室温で(4-フェノキシフェニル)ボロン酸(0.7g、1.25eq)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.2g、0.1eq)、炭酸カリウム(1.14g、3.0eq)を加えた。反応物をマイクロ波反応器を用いて130℃で20分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物1.6g(収率89.2%)を得た。
段階12-3で得たtert-ブチル4-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(800.0mg、1.0eq)、ホルムアミド(15.0mL)、N-ヨードスクシンイミド(283.1mg、1.0eq)を実施例5の段階5-1と同様の方法で、表題化合物710.0mg(収率74.0%)を得た。
段階12-4で得たtert-ブチル4-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7-ヨード-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(700.0mg、1.0eq)、トリフルオロ酢酸(5.0mL)とトリエチルシラン(293.0uL、2.0eq)を実施例3の段階3-4と同様の方法で表題化合物を得て、これを精製せずに次の反応に使用した。
段階12-5で得た7-ヨード-3-(4-フェノキシフェニル)-1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン(470.5mg、1.0eq)、炭酸水素ナトリウム(77.3mg、1.0eq)とアクリロイルクロリド(10.6uL、1.0eq)を実施例3の段階3-5と同様の方法で、表題化合物83.0mg(収率16.0%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3):8.10(s、1H)、7.56(d、1H)、7.40-7.37(m、2H)、7.17(t、1H)、7.13(d、2H)、6.63-6.58(m、1H)、6.31-6.27(m、1H)、5.78-5.74(m、1H)、5.71(d、1H)、5.35-5.21(m、1H)、4.85-4.83(m、1H)、4.20-4.11(m、1H)、3.34-3.25(m、1H)、2.98-2.86(m、1H)、2.35-2.29(m、2H)、2.17-2.15(m、1H)
MS m/z:566.50[m+1]
実施例12の段階12-6で得た1-(4-(4-アミノ-7-ヨード-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン(30.0mg、1.0eq)を1,4-ジオキサン(1.6mL)、水(0.4mL)に溶かした後、室温で1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(14.4mg、1.3eq)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(3.9mg、0.1eq)、炭酸カリウム(22.0mg、3.0eq)を加えた。反応物をマイクロ波反応器を用いて130℃で20分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=1:1)で精製して、表題化合物9.8mg(収率35.6%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3):7.60-7.55(m、4H)、7.47(s、1H)、7.40-7.37(m、2H)、7.17(t、1H)、7.14(d、2H)、7.08(d、2H)、6.56-6.50(m、1H)、6.24(d、1H)、5.85-5.71(m、1H)、5.67(d、1H)、4.76-4.65(m、1H)、4.48-4.42(m、1H)、4.10-4.03(m、1H)、2.98-2.87(m、1H)、2.58-2.43(m、1H)、2.29-2.10(m、2H)
MS m/z:520.47[m+1]
段階14-1:tert-ブチル(E)-3-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7-(4-フルオロスチリル)-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
実施例5の段階5-1で得たtert-ブチル3-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7-ヨード-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(200.0mg、1.0eq)を1,4-ジオキサン(10.0mL)、水(2.0mL)に溶かした後、室温で(E)-(4-フルオロスチリル)ボロン酸(56.6mg、1.3eq)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(19.2mg、0.1eq)、炭酸カリウム(108.9mg、3.0eq)を加えた。反応物をマイクロ波反応器を用いて130℃で20分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物156.0mg(収率79.4%)を得た。
段階14-1で得たtert-ブチル(E)-3-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7-(4-フルオロスチリル)-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(150.0mg、1.0eq)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)とトリエチルシラン(63.2uL、2.0eq)を実施例3の段階3-4と同様の方法で表題化合物を得て、これを精製せずに次の反応に使用した。
段階14-2で得た(E)-7-(4-フルオロスチリル)-3-(4-フェノキシフェニル)-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン(100.1mg、1.0eq)、炭酸水素ナトリウム(16.6mg、1.0eq)とアクリロイルクロリド(16.1uL、1.0eq)を実施例3の段階3-5と同様の方法で、表題化合物6.0mg(収率5.4%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3):7.68-7.58(m、4H)、7.57-7.52(m、1H)、7.46-7.38(m、3H)、7.20(t、1H)、7.17(d、2H)、7.10(d、2H)、7.07-7.01(m、2H)、6.84-6.81(m、1H)、6.66-6.60(m、1H)、6.44-6.41(m、1H)、5.82-5.80(m、1H)、5.09-5.07(m、1H)、4.76-4.68(m、1H)、4.05-4.03(m、1H)、3.21-3.10(m、2H)、2.64-2.49(m、1H)、2.27-2.21(m、1H)、2.04-1.98(m、1H)
MS m/z:560.28[m+1]
実施例12の段階12-6で得た1-(4-(4-アミノ-7-ヨード-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン(30.0mg、1.0eq)、1,4-ジオキサン(2.5mL)、水(0.5mL)、(E)-(4-フルオロスチリル)ボロン酸(12.7mg、1.3eq)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(4.3mg、0.1eq)、炭酸カリウム(24.3mg、3.0eq)を実施例14の段階14-3と同様の方法で、表題化合物13.6mg(収率41.2%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3):7.78(s、1H)、7.60-7.58(m、2H)、7.56-7.46(m、2H)、7.43-7.38(m、2H)、7.23-7.11(m、4H)、7.09-7.04(m、3H)、6.88(d、1H)、6.60-6.55(m、1H)、6.28(d、1H)、5.96-5.78(m、1H)、5.70(d、1H)、4.93-4.88(m、1H)、4.78-4.76(m、1H)、4.22-4.14(m、1H)、3.24-3.08(m、1H)、2.86-2.69(m、1H)、2.48-2.32(m、2H)、2.19-2.06(m、1H)
MS m/z:560.60[m+1]
段階16-1:tert-ブチル(R)-3-(3-ブロモ-4-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ヒドロキシピペリジン(1.00g、1.5eq)、テトラヒドロフラン(30.0mL)、トリフェニルホスフィン(1.30g、1.5eq)、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(1.0mL、1.5eq)、実施例1の段階1-1で得た3-ブロモ-4-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(0.77g、1.0eq)を実施例1の段階1-2と同様の方法で、表題化合物を730.0mg(収率53.2%)を得た。
段階16-1で得たtert-ブチル(R)-3-(3-ブロモ-4-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(700.0mg、1.0eq)、アセトニトリル(10.0mL)、2,4-ジメトキシベンジルアミン(1.3mL、5.0eq)、ジイソプロピルエチルアミン(1.4mL、5.0eq)を実施例1の段階1-3と同様の方法で、表題化合物を619.0mg(収率66.4%)を得た。
段階16-2で得たtert-ブチル(R)-3-(3-ブロモ-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(600.0mg、1.0eq)を1,4-ジオキサン(10.0mL)、水(2.0mL)に溶かした後、室温で(4-フェノキシフェニル)ボロン酸(305.5mg、1.3eq)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(80.3mg、0.1eq)、炭酸カリウム(455.3mg、3.0eq)を加えた。反応物をマイクロ波反応器を用いて130℃で20分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物352.0mg(収率50.3%)を得た。
段階16-3で得たtert-ブチル(R)-3-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(300.0mg、1.0eq)、ホルムアミド(10.0mL)、N-ヨードスクシンイミド(106.2mg、1.0eq)を実施例5の段階5-1と同様の方法で、表題化合物280.0mg(収率78.2%)を得た。
段階16-4で得たtert-ブチル(R)-3-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7-ヨード-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(280.0mg、1.0eq)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)、トリエチルシラン(117.1uL、2.0eq)を実施例7の段階7-2と同様の方法で、表題化合物を203.0mg(収率100.0%)を得た。
段階16-5で得た(R)-7-ヨード-3-(4-フェノキシフェニル)-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン(189.2mg、1.0eq)、炭酸水素ナトリウム(31.1mg、1.0eq)とアクリロイルクロリド(30.1uL、1.0eq)を実施例3の段階3-5と同様の方法で、表題化合物4.6mg(収率27.1%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3):8.14-8.07(m、1H)、7.57(d、2H)、7.40-7.37(m、2H)、7.17(t、1H)、7.13(d、2H)、7.08(d、2H)、6.69-6.61(m、1H)、6.34-6.28(m、1H)、5.78-5.50(m、1H)、5.00-4.97(m、1H)、4.72-4.69(m、1H)、4.28-4.25(m、1H)、2.79-2.45(m、1H)、2.40-2.15(m、1H)
MS m/z:566.39[m+1]
実施例16の段階16-6で得た(R)-1-(3-(4-アミノ-7-ヨード-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン(30.0mg、1.0eq)を1,4-ジオキサン(2.5mL)、水(0.5mL)に溶かした後、室温で(E)-スチリルボロン酸(11.2mg、1.3eq)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(3.9mg、0.1eq)、炭酸カリウム(22.0mg、3.0eq)を加えた。反応物を100℃で4時間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物6.7mg(収率22.7%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3):7.68-7.61(m、1H)、7.58(d、1H)、7.43-7.37(m、2H)、7.36-7.28(m、2H)、7.27-7.19(m、2H)、7.17(t、1H)、7.13(d、2H)、7.06(d、2H)、6.77-6.74(m、1H)、6.68-6.61(m、1H)、6.54-6.43(m、1H)、6.43-6.18(m、2H)、5.80-5.75(m、1H)、4.97-4.95(m、1H)、4.71-4.58(m、1H)、4.08-4.02(m、1H)、3.61-3.52(m、1H)、3.26-3.22(m、1H)、3.18-3.07(m、H)、2.78-2.70(m、1H)、2.41-2.28(m、1H)
MS m/z:566.30[m+1]
段階18-1:tert-ブチル(R)-3-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-3-(4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
実施例16の段階16-2で得たtert-ブチル(R)-3-(3-ブロモ-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(500.0mg、1.0eq)を1,4-ジオキサン(10.0mL)、水(2.0mL)に溶かした後、室温で(4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)ボロン酸(287.8mg、1.3eq)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(66.9mg、0.1eq)、炭酸カリウム(379.4mg、3.0eq)を加えた。反応物を110℃で2時間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物260.0mg(収率42.6%)を得た。
段階18-1で得たtert-ブチル(R)-3-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-3-(4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(100.0mg、1.0eq)をトリフルオロ酢酸(1.0mL)に溶かした後、室温でトリエチルシラン(48.0uL、2.0eq)を加えた。反応物を室温で12時間反応させた後、減圧濃縮した。得られた残渣に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を入れて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた表題化合物を精製せずに混合物状態で次の反応に使用した。
段階18-2で得た(R)-4-(4-アミノ-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド(62.0mg、1.0eq)をテトラヒドロフラン(2.5mL)、水(0.5mL)に溶かした後、0℃で炭酸水素ナトリウム(12.6mg、1.0eq)を加え、0℃で10分間反応させた。0℃でアクリロイルクロリド(12.1uL、1.0eq)を加えた。反応物を0℃で10分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、表題化合物36.0mg(収率51.3%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3):9.40(s、1H)、8.46(d、1H)、8.40(d、1H)、8.16(d、1H)、7.83-7.61(m、4H)、7.14-7.09(m、1H)、6.41-6.37(m、1H)、6.18-6.13(m、1H)、5.83-5.76(m、1H)、4.98-4.80(m、1H)、4.49-4.39(m、1H)、4.32-4.26(m、1H)、4.13-4.04(m、1H)、3.26-3.18(m、1H)、2.90-2.25(m、3H)
MS m/z:468.60[m+1]
段階19-1:tert-ブチル(R)-3-(7-クロロ-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-3-(4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
実施例18の段階18-1で得たtert-ブチル(R)-3-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-3-(4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(60.0mg、1.0eq)をホルムアミド(3.0mL)に溶かした後、室温でN-クロロスクシンイミド(12.6mg、1.1eq)を加えた。反応物を80℃で1時間反応させた後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物42.6mg(収率67.8%)を得た。
段階19-1で得たtert-ブチル(R)-3-(7-クロロ-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-3-(4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(40.0mg、1.0eq)、トリフルオロ酢酸(1.7mL)とトリエチルシラン(18.3uL、2.0eq)を実施例18の段階18-2と同様の方法で表題化合物を得て、これを精製せずに次の反応に使用した。
段階19-2で得た(R)-4-(4-アミノ-7-クロロ-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド、炭酸水素ナトリウム(8.3mg、1.1eq)とアクリロイルクロリド(8.0uL、1.1eq)を実施例3の段階3-5と同様の方法で、表題化合物36.0mg(収率51.3%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3):8.81(s、1H)、8.43(d、1H)、8.33(d、1H)、8.12(d、1H)、7.82-7.73(m、4H)、7.13-7.04(m、1H)、6.65-6.60(m、1H)、6.35-6.29(m、1H)、5.75-5.68(m、1H)、5.05-4.95(m、1H)、4.72-4.62(m、1H)、4.35-4.28(m、1H)、4.09-4.02(m、1H)、3.73-3.62(m、1H)、3.48-3.35(m、1H)、3.23-3.12(m、1H)、2.88-2.73(m、1H)、2.40-2.23(m、1H)
MS m/z:502.36[m+1]
段階20-1:tert-ブチル(R)-3-(7-ブロモ-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-3-(4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
実施例18の段階18-1で得たtert-ブチル(R)-3-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-3-(4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(60.0mg、1.0eq)をホルムアミド(3.0mL)に溶かした後、室温でN-ブロモスクシンイミド(16.9mg、1.1eq)を加えた。反応物を室温で1時間反応させた後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物46.0mg(収率68.8%)を得た。
段階20-1で得たtert-ブチル(R)-3-(7-ブロモ-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-3-(4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(42.5mg、1.0eq)、トリフルオロ酢酸(1.7mL)とトリエチルシラン(18.3uL、2.0eq)を実施例18の段階18-2と同様の方法で表題化合物を得て、これを精製せずに次の反応に使用した。
段階20-2で得た(R)-4-(4-アミノ-7-ブロモ-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド(44.0mg、1.0eq)、炭酸水素ナトリウム(8.3mg、1.1eq)、アクリロイルクロリド(8.0uL、1.1eq)を実施例18の段階18-3と同様の方法で、表題化合物26.0mg(収率52.9%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3):8.44-8.40(m、1H)、8.34-8.32(m、1H)、8.18-8.07(m、2H)、7.86-7.65(m、4H)、7.18-7.10(m、1H)、6.08-5.96(m、1H)、5.67-5.54(m、1H)、5.38-5.32(m、1H)、5.02-4.95(m、1H)、4.66-4.60(m、1H)、4.38-4.32(m、3H)、3.82-3.78(m、1H)、3.76-3.62(m、1H)、3.57-3.45(m、1H)、3.20-3.07(m、1H)、2.40-2.15(m、2H)
MS m/z:548.39[m+1]
段階21-1:tert-ブチル(R)-3-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7-ヨード-3-(4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
実施例18の段階18-1で得たtert-ブチル(R)-3-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-3-(4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(60.0mg、1.0eq)をホルムアミド(3.0mL)に溶かした後、室温でN-ヨードスクシンイミド(21.3mg、1.1eq)を加えた。反応物を室温で1時間反応させた後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物50.0mg(収率70.4%)を得た。
段階21-1で得たtert-ブチル(R)-3-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7-ヨード-3-(4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(45.2mg、1.0eq)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)とトリエチルシラン(18.3uL、2.0eq)を実施例18の段階18-2と同様の方法で表題化合物を得て、これを精製せずに次の反応に使用した。
段階21-2で得た(R)-4-(4-アミノ-7-ヨード-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド(48.2mg、1.0eq)、炭酸水素ナトリウム(8.3mg、1.1eq)とアクリロイルクロリド(8.0uL、1.1eq)を実施例18の段階18-3と同様の方法で、表題化合物19.3mg(収率36.1%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3):9.40(s、1H)、8.42(d、1H)、8.32-8.31(m、1H)、8.08(d、2H)、8.04-8.03(m、1H)、7.82-7.75(m、3H)、7.11-7.09(m、1H)、5.80-5.68(m、1H)、5.21-5.10(m、2H)、3.53-3.50(m、1H)、3.48-3.33(m、1H)、3.24-3.18(m、1H)、2.90-2.61(m、2H)、2.30-2.28(m、2H)、1.99-1.82(m、1H)
MS m/z:594.49[m+1]
段階22-1:tert-ブチル(R)-3-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-3-(4-(フェニルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
実施例16の段階16-2で得たtert-ブチル(R)-3-(3-ブロモ-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(3,000.0mg、1.0eq)を1,4-ジオキサン(25.0mL)、水(5.0mL)に溶かした後、室温でN-フェニル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(2,310.0mg、1.3eq)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(400.0mg、0.1eq)、炭酸カリウム(2,280.0mg、3.0eq)を加えた。110℃で2時間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物2,200.0mg(収率60.5%)を得た。
段階22-1で得たtert-ブチル(R)-3-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-3-(4-(フェニルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(100.0mg、1.0eq)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)とトリエチルシラン(35.1uL、2.0eq)を実施例18の段階18-2と同様の方法で表題化合物を得て、これを精製せずに次の反応に使用した。
段階22-2で得た(R)-4-(4-アミノ-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド(53.8mg、1.0eq)、炭酸水素ナトリウム(25.4mg、2.0eq)とアクリロイルクロリド(24.5uL、2.0eq)を実施例18の段階18-3と同様の方法で、表題化合物58.0mg(収率82.9%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3):8.16-8.02(m、2H)、7.78(d、2H)、7.76-7.62(m、4H)、7.45-7.33(m、2H)、7.17(t、1H)、6.42-6.30(m、1H)、6.20-6.11(m、1H)、5.78-5.75(m、1H)、5.38-5.32(m、1H)、4.98-4.91(m、1H)、4.68-4.60(m、1H)、4.46-4.38(m、1H)、4.11-4.05(m、1H)、3.28-3.17(m、1H)、2.80-2.20(m、2H)
MS m/z:467.44[m+1]
実施例23:(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミドの製造
段階23-1:tert-ブチル(R)-3-(7-クロロ-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-3-(4-(フェニルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
実施例22の段階22-1で得たtert-ブチル(R)-3-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-3-(4-(フェニルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(100.0mg、1.0eq)、ホルムアミド(3.0mL)とN-クロロスクシンイミド(23.4mg、1.1eq)を実施例19の段階19-1と同様の方法で、表題化合物85.0mg(収率76.2%)を得た。
段階23-1で得たtert-ブチル(R)-3-(7-クロロ-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-3-(4-(フェニルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(69.7mg、1.0eq)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)とトリエチルシラン(32.0uL、2.0eq)を実施例18の段階18-2と同様の方法で表題化合物を得て、これを精製せずに次の反応に使用した。
段階23-2で得た(R)-4-(4-アミノ-7-クロロ-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド(44.7mg、1.0eq)、炭酸水素ナトリウム(9.3mg、1.1eq)とアクリロイルクロリド(10.0uL、1.1eq)を実施例18の段階18-3と同様の方法で、表題化合物26.7mg(収率53.3%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3):8.07-7.98(m、2H)、7.71-7.66(m、5H)、7.64-7.39(m、2H)、7.19(t、1H)、6.63-6.02(m、1H)、6.35-6.28(m、1H)、5.76-5.68(m、1H)、5.03-4.95(m、1H)、4.65-4.63(m、1H)、4.32-4.29(m、1H)、4.05-4.03(m、1H)、3.75-3.68(m、1H)、3.48-3.88(m、1H)、3.23-3.18(m、1H)、2.90-2.81(m、1H)、2.48-2.28(m、1H)
MS m/z:501.33[m+1]
段階24-1:tert-ブチル(R)-3-(7-ブロモ-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-3-(4-(フェニルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
実施例22の段階22-1で得たtert-ブチル(R)-3-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-3-(4-(フェニルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(100.0mg、1.0eq)、ホルムアミド(3.0mL)、N-ブロモスクシンイミド(31.5mg、1.1eq)を実施例22の段階20-2と同様の方法で、表題化合物94.0mg(収率79.2%)を得た。
段階24-1で得たtert-ブチル(R)-3-(7-ブロモ-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-3-(4-(フェニルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(74.2mg、1.0eq)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)とトリエチルシラン(32.0uL、2.0eq)を実施例18の段階18-2と同様の方法で表題化合物を得て、これを精製せずに次の反応に使用した。
段階24-2で得た(R)-4-(4-アミノ-7-ブロモ-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド(49.1mg、1.0eq)、炭酸水素ナトリウム(9.3mg、1.1eq)とアクリロイルクロリド(10.0uL、1.1eq)を実施例18の段階18-3と同様の方法で、表題化合物22.0mg(収率40.3%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3):8.08-7.68(m、7H)、7.46-7.39(m、2H)、7.19(t、1H)、6.65-6.60(m、1H)、6.35-6.29(m、1H)、5.46-5.69(m、1H)、4.98-4.96(m、1H)、4.71-4.62(m、1H)、4.37-4.27(m、1H)、4.12-4.06(m、1H)、3.79-3.69(m、1H)、3.49-3.39(m、1H)、3.28-3.18(m、1H)、2.89-2.80(m、1H)、2.48-2.28(m、1H)
MS m/z:547.36[m+1]
段階25-1:tert-ブチル(R)-3-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7-ヨード-3-(4-(フェニルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
実施例22の段階22-1で得たtert-ブチル(R)-3-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-3-(4-(フェニルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1,000.0mg、1.0eq)、ホルムアミド(15.0mL)とN-ヨードスクシンイミド(410.0mg、1.1eq)を実施例21の段階21-1と同様の方法で、表題化合物820.0mg(収率68.9%)を得た。
段階25-1で得たtert-ブチル(R)-3-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7-ヨード-3-(4-(フェニルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(78.9mg、1.0eq)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)とトリエチルシラン(32.0uL、2.0eq)を実施例18の段階18-2と同様の方法で表題化合物を得て、これを精製せずに次の反応に使用した。
段階25-2で得た(R)-4-(4-アミノ-7-ヨード-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド(53.8mg、1.0eq)、炭酸水素ナトリウム(9.3mg、1.1eq)とアクリロイルクロリド(10.0uL、1.1eq)を実施例18の段階18-3と同様の方法で、表題化合物30.2mg(収率51.0%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3):8.10-7.95(m、3H)、7.75(d、2H)、7.69(d、2H)、7.46-7.39(m、2H)、7.19(t、1H)、6.70-6.60(m、1H)、6.38-6.28(m、1H)、5.81-5.53(m、1H)、5.02-4.92(m、1H)、4.74-4.65(m、1H)、4.33-4.27(m、1H)、4.13-4.05(m、1H)、3.31-3.20(m、1H)、3.49-3.40(m、1H)、3.25-3.16(m、1H)、2.88-2.80(m、1H)、2.40-2.31(m、1H)
MS m/z:593.26[m+1]
段階26-1:tert-ブチル(R)-3-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7-(1-メチル-1H-ピラゾロ-4-イル)-3-(4-(フェニルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
実施例25の段階25-1で得たtert-ブチル(R)-3-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7-ヨード-3-(4-(フェニルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(130.0mg、1.0eq)を1,4-ジオキサン(5.0mL)、水(1.0mL)に溶かした後、室温で1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(50.9mg、1.3eq)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(13.8mg、0.1eq)、炭酸カリウム(78.0mg、3.0eq)を加えた。110℃で2時間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物105.0mg(収率75.2%)を得た。
段階26-1で得たtert-ブチル(R)-3-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7-(1-メチル-1H-ピラゾロ-4-イル)-3-(4-(フェニルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(105.0mg、1.0eq)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)とトリエチルシラン(67.6uL、3.0eq)を実施例18の段階18-2と同様の方法で表題化合物を得て、これを精製せずに次の反応に使用した。
段階26-2で得た(R)-4-(4-アミノ-7-(1-メチル-1H-ピラゾロ-4-イル)-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド(68.9mg、1.0eq)、炭酸水素ナトリウム(23.0mg、2.0eq)とアクリロイルクロリド(22.7uL、2.0eq)を実施例18の段階18-3と同様の方法で、表題化合物16.0mg(収率20.9%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3):8.19-8.08(m、3H)、7.84-7.69(m、4H)、7.53(s、1H)、7.46-7.34(m、3H)、7.19(t、1H)、6.57-6.52(m、1H)、6.37-6.29(m、1H)、5.79-5.70(m、1H)、4.79-4.75(m、1H)、4.30-4.21(m、1H)、4.05-3.92(m、2H)、3.16-3.05(m、2H)、2.48-2.37(m、1H)、2.08-2.01(m、1H)、1.98-1.87(m、1H)
段階27-1:tert-ブチル(R)-3-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7-ホルミル-3-(4-(フェニルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
実施例25の段階25-1で得たtert-ブチル(R)-3-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7-ヨード-3-(4-(フェニルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1,000.0mg、1.0eq)をホルムアミド(10.0mL)、水(0.013mL)に溶かした後、室温でアイロン(0)ペンタカルボニル(179.8uL、1.1eq)、パラジウム(II)クロリド(22.5mg、0.1eq)、トリエチルアミン(530.2uL、3.0eq)を加えた。110℃で2時間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物250.0mg(収率28.5%)を得た。
段階27-1で得たtert-ブチル(R)-3-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7-ホルミル-3-(4-(フェニルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(160.0mg、1.0eq)をメタノール(5.0mL)に溶かした後、ソジウムボロハイドライド(35.0mg、4.0eq)を加え、30分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物135.0mg(収率84.7%)を得た。
段階27-2で得たtert-ブチル(R)-3-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7-(ヒドロキシメチル)-3-(4-(フェニルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(40.0mg、1.0eq)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)とトリエチルシラン(18.5uL、2.0eq)を実施例18の段階18-2と同様の方法で表題化合物を得て、これを精製せずに次の反応に使用した。
段階27-3で得た(R)-4-(4-アミノ-7-(ヒドロキシメチル)-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド(34.8mg、1.0eq)をテトラヒドロフラン(5.0mL)、水(1.0mL)に溶かした後、室温でアクリロイルクロリド(9.8uL、2.0eq)を加えた。反応物を10分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、表題化合物5.9mg(収率19.8%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3):8.04-7.88(m、2H)、7.78-7.71(m、2H)、7.68-7.54(m、2H)、7.49-7.32(m、3H)、7.16(t、1H)、6.67-6.54(m、1H)、6.35-6.18(m、1H)、5.79-5.68(m、1H)、5.09-4.99(m、1H)、4.84-4.59(m、2H)、4.08-4.00(m、1H)、3.85-3.47(m、4H)、3.32-3.17(m、1H)、2.52-2.39(m、1H)、2.33-2.27(m、1H)
MS m/z:497.34[m+1]
実施例25の段階25-3で得た(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド(50.0mg、1.0eq)を1,4-ジオキサン(3.3mL)、水(0.7mL)に溶かした後、室温で4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(21.3mg、1.3eq)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(6.2mg、0.1eq)、炭酸カリウム(35.0mg、3.0eq)を加えた。反応物をマイクロ波反応器を用いて130℃で15分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、表題化合物2.4mg(収率5.3%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):8.13(d、2H)、7.94-7.68(m、6H)、7.58(s、1H)、7.43-7.36(m、2H)、7.17(t、1H)、6.74-6.54(m、1H)、6.21-6.10(m、1H)、5.74-5.68(m、1H)、4.64-4.55(m、1H)、4.36-4.24(m、1H)、4.12-3.97(m、1H)、3.76-3.68(m、1H)、3.19-3.10(m、1H)、2.93-2.84(m、1H)、2.29-2.18(m、1H)、2.11-2.00(m、1H)、1.93-1.09(m、1H)
MS m/z:533.60[m+1]
実施例25の段階25-3で得た(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド(50.0mg、1.0eq)、1,4-ジオキサン(3.3mL)、水(0.7mL)、(1H-ピラゾール-3-イル)ボロン酸(21.3mg、1.5eq)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(6.2mg、0.1eq)、炭酸カリウム(35.0mg、3.0eq)を実施例28と同様の方法で、表題化合物3.6mg(収率8.6%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):8.12(d、2H)、7.85(d、2H)、7.82-7.69(m、3H)、7.43-7.36(m、2H)、7.147(t、1H)、6.76-6.53(m、2H)、6.18-6.07(m、1H)、5.76-5.65(m、1H)、4.63-4.52(m、1H)、4.35-4.28(m、1H)、4.08-3.95(m、1H)、3.73-3.63(m、1H)、3.48-3.17(m、1H)、3.20-3.11(m、1H)、2.92-2.84(m、1H)、2.28-2.00(m、2H)、1.98-1.89(m、1H)
MS m/z:533.54[m+1]
実施例25の段階25-3で得た(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド(50.0mg、1.0eq)、1,4-ジオキサン(3.3mL)、水(0.7mL)、(1H-ピラゾール-5-イル)ボロン酸(21.3mg、1.5eq)、[1,1’-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(6.2mg、0.1eq)、炭酸カリウム(35.0mg、30.eq)を実施例28と同様の方法で、表題化合物5.1mg(収率11.3%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):8.14(d、2H)、7.86(d、2H)、7.82-7.65(m、4H)、7.42-7.37(m、2H)、7.17(t、1H)、6.74-6.53(m、2H)、6.17-6.09(m、1H)、5.73-5.66(m、1H)、4.63-4.54(m、1H)、4.36-4.27(m、1H)、4.09-3.95(m、1H)、3.73-3.65(m、1H)、3.22-3.10(m、1H)、2.93-2.84(m、1H)、2.29-2.01(m、2H)、1.92-1.85(m、1H)
MS m/z:533.47[m+1]
実施例25の段階25-3で得た(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド(50.0mg、1.0eq)、1,4-ジオキサン(3.3mL)、水(0.7mL)、チオフェン-3-イルボロン酸(14.0mg、1.5eq)、[1,1’-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(6.2mg、0.1eq)、炭酸カリウム(35.0mg、3.0eq)を実施例28と同様の方法で、表題化合物2.0mg(収率4.2%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):8.13(d、2H)、7.85(d、2H)、7.73(d、2H)、7.60(s、1H)、7.59-7.48(m、2H)、7.43-7.36(m、2H)、7.22(s、1H)、7.17(t、1H)、6.74-6.58(m、1H)、6.21-6.10(m、1H)、5.76-5.69(m、1H)、4.63-4.53(m、1H)、4.38-4.27(m、1H)、4.04-3.92(m、1H)、3.73-3.63(m、1H)、3.16-2.78(m、1H)、2.27-2.13(m、1H)、2.00-1.81(m、2H)、1.40-1.30(m、1H)
MS m/z:549.42[m+1]
実施例25の段階25-3で得た(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド(50.0mg、1.0eq)、1,4-ジオキサン(3.3mL)、水(0.7mL)、2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チアゾール(24.7mg、1.5eq)、[1,1’-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(6.2mg、0.1eq)、炭酸カリウム(35.0mg、3.0eq)を実施例28と同様の方法で、表題化合物4.6mg(収率9.7%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):8.14(d、2H)、7.85(d、2H)、7.78-7.67(m、3H)、7.42-7.36(m、2H)、7.18(t、1H)、6.78-6.22(m、1H)、6.22-6.17(m、1H)、5.78-5.72(m、1H)、4.37-4.30(m、1H)、4.22-3.98(m、2H)、3.79-3.71(m、1H)、2.98-2.68(m、1H)、2.32-2.20(m、1H)、2.15-1.89(m、2H)、1.68-1.55(m、1H)、1.40-1.30(s、3H)
MS m/z:564.53[m+1]
実施例25の段階25-3で得た(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド(50.0mg、1.0eq)、1,4-ジオキサン(3.3mL)、水(0.7mL)、1-(ジフルオロ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(24.6mg、1.5eq)、[1,1’-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(6.2mg、0.1eq)、炭酸カリウム(35.0mg、3.0eq)を実施例28と同様の方法で、表題化合物8.2mg(収率16.7%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):8.31(s、1H)、8.13(d、2H)、7.89(s、1H)、7.85(d、2H)、7.72(d、2H)、7.69-7.52(m、1H)、7.48-7.36(m、2H)、7.20-7.16(m、1H)、6.76-6.52(m、1H)、6.24-6.08(m、1H)、5.78-5.65(m、1H)、4.65-4.55(m、1H)、4.33-4.15(m、1H)、4.06-3.98(m、1H)、3.80-3.72(m、1H)、3.30-2.85(m、2H)、2.35-2.18(m、1H)、2.12-1.86(m、2H)
MS m/z:583.43[m+1]
実施例25の段階25-3で得た(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド(50.0mg、1.0eq)、1,4-ジオキサン(3.3mL)、水(0.7mL)、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(30.5mg、1.5eq)、[1,1’-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(6.2mg、0.1eq)、炭酸カリウム(35.0mg、3.0eq)を実施例28と同様の方法で、表題化合物10.5mg(収率20.2%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):8.20-8.08(m、2H)、7.96-7.91(m、1H)、7.89-7.80(m、2H)、7.79-7.68(m、2H)、7.55(d、2H)、7.43-7.38(m、2H)、7.20-7.15(m、1H)、6.80-6.59(m、1H)、6.28-6.12(m、1H)、5.81-5.70(m、1H)、4.68-4.57(m、1H)、4.50-4.40(m、1H)、4.40-4.18(m、1H)、4.15-4.02(m、3H)、3.75-3.52(m、3H)、3.29-2.80(m、3H)、2.30-1.86(m、5H)、1.37-1.25(m、1H)
MS m/z:617.53[m+1]
実施例25の段階25-3で得た(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド(50.0mg、1.0eq)、1,4-ジオキサン(3.3mL)、水(0.7mL)、1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン(32.0mg、1.5eq)、[1,1’-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(6.2mg、0.1eq)、炭酸カリウム(35.0mg、3.0eq)を実施例28と同様の方法で、表題化合物9.8mg(収率18.4%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):8.11(d、2H)、7.92-7.86(m、1H)、7.83(d、2H)、7.72(d、2H)、7.55(d、2H)、7.41-7.36(m、2H)、7.16(t、1H)、6.78-6.56(m、1H)、6.27-6.10(m、1H)、5.80-5.56(m、1H)、4.66-4.57(m、1H)、4.50-4.00(m、5H)、3.80-3.55(m、1H)、3.30-2.76(m、4H)、2.45-1.82(m、7H)
MS m/z:630.68[m+1]
実施例25の段階25-3で得た(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド(50.0mg、1.0eq)、1,4-ジオキサン(3.3mL)、水(0.7mL)、N,N-ジメチル-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-アミン(29.1mg、1.5eq)、[1,1’-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(6.2mg、0.1eq)、炭酸カリウム(35.0mg、3.0eq)を実施例28と同様の方法で、表題化合物6.0mg(収率11.8%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):8.12(d、1H)、7.88-7.82(m、3H)、7.78-7.70(m、2H)、7.65(s、1H)、7.57(s、1H)、7.42-7.36(m、2H)、7.17(t、1H)、6.78-6.57(m、1H)、6.28-6.10(m、1H)、5.80-5.68(m、1H)、4.63-4.56(m、1H)、4.43-4.27(m、3H)、4.08-3.72(m、2H)、3.30-2.82(m、5H)、2.36(s、6H)、2.36-1.89(m、2H)
MS m/z:604.64[m+1]
実施例25の段階25-3で得た(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド(50.0mg、1.0eq)、1,4-ジオキサン(3.3mL)、水(0.7mL)、1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(24.1mg、1.5eq)、[1,1’-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(6.2mg、0.1eq)、炭酸カリウム(35.0mg、3.0eq)を実施例28と同様の方法で、表題化合物4.9mg(収率9.2%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):8.11(d、2H)、7.91-7.08(m、3H)、7.72(d、2H)、7.65(s、1H)、7.46(s、1H)、7.42-7.35(m、2H)、7.16(t、1H)、6.80-6.56(m、1H)、6.27-6.10(m、1H)、5.80-5.68(m、1H)、4.82-4.57(m、1H)、4.46-4.28(m、3H)、4.08-3.68(m、2H)、3.30-3.00(m、2H)、2.78-2.55(m、3H)、2.38-1.78(m、7H)、1.38-1.25(m、2H)
MS m/z:630.68[m+1]
実施例25の段階25-3で得た(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド(50.0mg、1.0eq)、1,4-ジオキサン(3.3mL)、水(0.7mL)、4-(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)モルホリン(33.7mg、1.5eq)、[1,1’-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(6.2mg、0.1eq)、炭酸カリウム(35.0mg、3.0eq)を実施例28と同様の方法で、表題化合物2.8mg(収率5.1%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):8.12(d、2H)、7.92-7.81(m、3H)、7.73(d、2H)、7.63(s、1H)、7.56(s、1H)、7.42-7.37(m、2H)、7.17(t、1H)、6.80-6.56(m、1H)、6.25-6.10(m、1H)、5.80-5.68(m、1H)、4.64-4.57(m、1H)、4.43-4.25(m、3H)、4.05-3.62(m、5H)、3.30-2.78(m、5H)、2.61-2.40(m、4H)、2.36-1.87(m、5H)
MS m/z:646.63[m+1]
段階39-1:tert-ブチル(S)-3-(3-ブロモ-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ヒドロキシピペリジン(1,660.0mg、1.5eq)をテトラヒドロフラン(55.0mL)に溶かした後、室温でトリフェニルホスフィン(2,170.0mg、1.5eq)を加え、0℃でジイソプロピルアゾジカルボキシレート(1,630.0uL、1.5eq)を加えた。反応物を室温で1日間反応させた後、実施例3の段階3-1で得た3-ブロモ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン(2,000.0mg、1.0eq)を加えた。反応物を室温で1日間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物1,700.0mg(収率56.5%)を得た。
段階39-1で得たtert-ブチル(S)-3-(3-ブロモ-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1,500.0mg、1.0eq)、1,4-ジオキサン(10.0mL)、水(2.0mL)、(4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)ボロン酸(860.0mg、1.3eq)、[1,1’-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(200.0mg、0.1eq)、炭酸カリウム(750.0mg、2.0eq)を実施例18の段階18-1と同様の方法で、表題化合物504.0mg(収率27.6%)を得た。
段階39-2で得たtert-ブチル(S)-3-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-3-(4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(500.0mg、1.0eq)、トリフルオロ酢酸(5.0mL)、トリエチルシラン(239.9uL、2.0eq)を実施例18の段階18-2と同様の方法で表題化合物を得て、これを精製せずに次の反応に使用した。
段階39-3で得た(S)-4-(4-アミノ-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド(31.0mg、1.0eq)をテトラヒドロフラン(10.0mL)、水(2.0mL)に溶かした後、アクリロイルクロリド(60.9uL、1.0eq)を加えた。反応物を室温で30分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、表題化合物160.0mg(収率45.6%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3):8.80(s、1H)、8.41(d、1H)、8.33(d、1H)、8.14(d、2H)、7.79(d、2H)、7.65-7.57(m、1H)、7.15-7.09(m、1H)、6.99-6.96(m、1H)、6.68-6.60(m、1H)、6.40-6.33(m、1H)、5.82-5.76(m、1H)、4.95-4.86(m、1H)、4.77-4.60(m、1H)、4.48-4.38(m、1H)、3.30-3.15(m、1H)、2.52-2.00(m、4H)
MS m/z:468.53[m+1]
段階40-1:tert-ブチル(R)-3-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-3-(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
実施例16の段階16-2で得たtert-ブチル(R)-3-(3-ブロモ-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(300.0mg、1.0eq)を1,4-ジオキサン(10.0mL)、水(2.0mL)に溶かした後、室温で(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)ボロン酸(185.6mg、1.3eq)、[1,1’-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(40.2mg、0.1eq)、炭酸カリウム(151.8mg、2.0eq)を加えた。反応物をマイクロ波反応器を用いて120℃で15分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物30.0mg(収率8.0%)を得た。
段階40-1で得たtert-ブチル(R)-3-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-3-(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(30.0mg、1.0eq)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)とトリエチルシラン(14.1uL、2.0eq)を実施例18の段階18-2と同様の方法で表題化合物を得て、これを精製せずに次の反応に使用した。
段階40-2で得た(R)-4-(4-アミノ-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-フルオロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド(18.9mg、1.0eq)、炭酸水素ナトリウム(7.3mg、2.0eq)とアクリロイルクロリド(7.1uL、2.0eq)を実施例18の段階18-3と同様の方法で、表題化合物2.3mg(収率10.8%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):8.42-8.38(m、1H)、8.30-8.22(m、1H)、8.02-7.98(m、2H)、6.86-6.78(m、1H)、6.30-6.10(m、1H)、5.80-5.63(m、1H)、4.75-4.63(m、1H)、4.45-4.33(m、1H)、3.94-3.80(m、1H)、3.28-3.10(m、1H)、2.80-2.66(m、1H)、2.40-2.25(m、1H)、2.13-2.02(m、1H)、1.81-1.65(m、1H)
MS m/z:486.43[m+1]
段階41-1:3-ブロモ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミンの製造
実施例3の段階3-1で得た3-ブロモ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン(2,000.0mg、1.0eq)をトリフルオロ酢酸(10.0mL)に入れた後、トリエチルシラン(1,640.0uL、2.0eq)を加えた。反応物を室温で12時間反応させた後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を入れて中性化させた後、酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、表題化合物780.0mg(収率66.4%)を得た。
(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ヒドロキシピペリジン(1,100.0mg、1.5eq)をテトラヒドロフラン(40.0mL)に溶かした後、室温でトリフェニルホスフィン(1,440.0mg、1.5eq)を加え、0℃でジイソプロピルアゾジカルボキシレート(1,080.0uL、1.5eq)を加えた。反応物を室温で10分間反応させた後、段階41-1で得た3-ブロモ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン(780.0mg、1.0eq)を加えた。反応物を室温で1日間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物230.0mg(収率15.9%)を得た。
段階4-2で得たtert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-3-ブロモ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(200.0mg、1.0eq)を1,4-ジオキサン(5.0mL)、水(1.0mL)に溶かした後、室温で(4-((4-フルオロピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ボロン酸(170.0mg、1.3eq)、[1,1’-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(36.9mg、0.1eq)、炭酸カリウム(139.5mg、2.0eq)を加えた。反応物をマイクロ波反応器を用いて120℃で15分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物91.0mg(収率33.6%)を得た。
段階41-3で得たtert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-3-(4-((4-フルオロピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(80.0mg、1.0eq)を酢酸エチル(2.0mL)に溶かした後、室温で1.0M塩酸酢酸エチル溶液(300.0uL、2.0eq)を加えた。反応物を室温で3時間反応させた。生成された固体化合物をろ過した後、酢酸エチルで洗浄し減圧乾燥して、表題化合物42.0mg(収率59.8%)を得た。
段階41-4で得た(R)-4-(4-アミノ-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-(4-フルオロピリジン-2-イル)ベンズアミド塩酸塩(20.0mg、1.0eq)をテトラヒドロフラン(2.5mL)、水(0.5mL)に溶かした後、炭酸水素ナトリウム(18.0mg、5.0eq)を加え、室温で30分間反応させた。混合物にアクリロイルクロリド(6.8uL、2.0eq)を加えた。反応物を室温で10分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、表題化合物2.8mg(収率13.4%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):8.41-8.37(m、1H)、8.19-8.10(m、2H)、7.92-7.78(m、3H)、7.22-6.97(m、1H)、6.88-6.81(m、1H)、6.71-6.61(m、1H)、6.28-6.12(m、1H)、5.83-5.75(m、1H)、5.48-5.30(m、1H)、4.70-4.60(m、1H)、4.31-3.85(m、2H)、3.50-3.35(m、1H)、2.43-2.05(m、3H)、1.85-1.70(m、1H)
MS m/z:486.23[m+1]
実施例41の段階41-4で得た(R)-4-(4-アミノ-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-(4-フルオロピリジン-2-イル)ベンズアミド塩酸塩(20.0mg、1.0eq)をテトラヒドロフラン(2.5mL)、水(0.5mL)に溶かした後、炭酸水素ナトリウム(18.0mg、5.0eq)を加え、室温で30分間反応させた。混合物にアクリロイルクロリド(6.8uL、2.0eq)を加えた。反応物を室温で10分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、表題化合物8.9mg(収率38.4%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):8.40-8.35(m、1H)、8.29(d、2H)、8.13(d、1H)、8.03(d、2H)、7.66(d、2H)、7.20(d、1H)、7.10-6.96(m、1H)、6.89-6.80(m、1H)、6.73-6.68(m、1H)、6.24(d、1H)、6.15(d、1H)、5.79(d、1H)、5.65(d、1H)、4.75-4.60(m、1H)、4.35-4.24(m、1H)、4.18-4.07(m、1H)、3.98-3.90(m、1H)、3.53-3.45(m、1H)、2.48-2.25(m、2H)、2.15-2.05(m、1H)、82-1.70(m、1H)
MS m/z:540.26[m+1]
段階43-1:(R)-4-(4-アミノ-7-ヨード-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミドの製造
実施例21の段階21-1で得たtert-ブチル(R)-3-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7-ヨード-3-(4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(45.2mg、1.0eq)、トリフルオロ酢酸(1,700.0uL)、トリエチルシラン(18.3uL、2.0eq)を実施例18の段階18-2と同様の方法で表題化合物を得て、これを精製せずに次の反応に使用した。
段階43-1で得た(R)-4-(4-アミノ-7-ヨード-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド(60.0mg、1.0eq)をジクロロメタン(10.0mL)に溶かした後、室温でトリエチルアミン(31.0uL、2.0eq)、ジ-tert-ブチルジカーボネート(46.3mg、2.0eq)を加えた。反応物を室温で4時間反応させた後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物52.0mg(収率73.9%)を得た。
段階43-2で得たtert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-7-ヨード-3-(4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(50.0mg、1.0eq)を1,4-ジオキサン(3.0mL)に溶かした後、室温で2-アミノピリジン(10.7uL、1.5eq)、ビス(ジベンジリデネアセトン)パラジウム(0)(4.5mg、0.1eq)、ザントホス(9.1mg、0.2eq)、炭酸セシウム(50.9mg、2.0eq)を加えた。反応物をマイクロ波反応器を用いて160℃で30分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物13.6mg(収率27.6%)を得た。
段階43-3で得たtert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-7-(フェニルアミノ)-3-(4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(13.0mg、1.0eq)を酢酸エチル(2.0mL)に溶かした後、室温で1.0M塩酸酢酸エチル溶液(2.0mL、excess)を加えた。反応物を室温で12時間反応させた後、減圧濃縮した。得られた表題化合物を精製せずに混合物状態で次の反応に使用した。
段階43-4で得た(R)-4-(4-アミノ-7-(フェニルアミノ)-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド塩酸塩(10.1mg、1.0eq)、炭酸水素ナトリウム(8.4mg、5.0eq)、アクリロイルクロリド(1.9uL、1.2eq)を実施例18の段階18-3と同様の方法で、表題化合物3.2mg(収率28.6%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):8.41-8.38(m、1H)、8.28-8.19(m、1H)、8.12-8.07(m、1H)、7.90-7.85(m、1H)、7.47-7.41(m、3H)、7.35-7.28(m、1H)、7.26-7.14(m、3H)、7.06(d、1H)、6.97(d、1H)、6.79-6.75(m、1H)、6.17-6.05(m、1H)、5.57-5.50(m、1H)、4.89-4.75(m、1H)、4.65-4.50(m、1H)、3.90-3.40(m、2H)、3.30-3.15(m、2H)、2.10-2.02(m、1H)、1.15-1.10(m、1H)、0.99-。80(m、1H)
MS m/z:559.57[m+1]
段階44-1:tert-ブチル(R)-3-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7-メチル-3-(4-(フェニルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
実施例25の段階25-1で得たtert-ブチル(R)-3-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7-ヨード-3-(4-(フェニルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(50.0mg、1.0eq)を1,4-ジオキサン(5.0mL)に溶かした後、室温でメチルボロン酸(7.6mg、1.5eq)、[1,1’-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(6.1mg、0.1eq)、フッ化セシウム(25.6mg、1.2eq)を加えた。マイクロ波反応器を用いて120℃で15分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物43.0mg(収率74.0%)を得た。
段階44-1で得たtert-ブチル(R)-3-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7-メチル-3-(4-(フェニルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(41.0mg、1.0eq)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)とトリエチルシラン(19.4uL、2.0eq)を実施例18の段階18-2と同様の方法で表題化合物を得て、これを精製せずに次の反応に使用した。
段階44-2で得た(R)-4-(4-アミノ-7-メチル-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド(25.6mg、1.0eq)、炭酸水素ナトリウム(10.1mg、2.0eq)とアクリロイルクロリド(5.9uL、1.2eq)を実施例18の段階18-3と同様の方法で、表題化合物26.7mg(収率45.1%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):8.12(d、2H)、7.84(d、2H)、7.73(d、2H)、7.51(s、1H)、7.43-7.38(m、2H)、7.17(t、1H)、6.88-6.65(m、1H)、6.28-6.14(m、1H)、5.82-5.66(m、1H)、4.80-4.75(m、1H)、4.37-4.31(m、1H)、4.18-4.10(m、1H)、3.95-3.86(m、1H)、3.42-3.30(m、1H)、2.67-2.48(m、4H)、2.35-2.27(m、1H)、2.11-2.05(m、1H)、1.80-1.68(m、1H)
MS m/z:481.15[m+1]
段階45-1:tert-ブチル(R)-3-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7-メチル-3-(4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
実施例43の段階43-2で得たtert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-7-ヨード-3-(4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(50.0mg、1.0eq)を1,4-ジオキサン(5.0mL)に溶かした後、室温でメチルボロン酸(5.7mg、1.5eq)、[1,1’-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(4.6mg、0.1eq)、フッ化セシウム(11.5mg、1.2eq)を加えた。マイクロ波反応器を用いて120℃で15分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物37.2mg(収率87.1.0%)を得た。
段階45-1で得たtert-ブチル(R)-3-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7-メチル-3-(4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(36.0mg、1.0eq)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)とトリエチルシラン(17.0uL、2.0eq)を実施例18の段階18-2と同様の方法で表題化合物を得て、これを精製せずに次の反応に使用した。
段階45-2で得た(R)-4-(4-アミノ-7-メチル-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド(21.4mg、1.0eq)、炭酸水素ナトリウム(8.4mg、2.0eq)とアクリロイルクロリド(4.9uL、1.2eq)を実施例18の段階18-3と同様の方法で、表題化合物18.2mg(収率63.0%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):8.43-8.37(m、2H)、8.26(d、1H)、8.17(d、2H)、7.91-7.80(m、3H)、7.51(s、1H)、7.22-7.17(m、1H)、6.86-6.80(m、1H)、6.30-6.20(m、1H)、6.33-6.25(m、1H)、4.99-4.09(m、1H)、4.63-4.55(m、1H)、3.68-3.62(m、1H)、3.50-3.43(m、1H)、3.28-3.15(m、1H)、2.68-2.55(m、1H)、2.38-2.20(m、2H)、2.20(s、1H)、1.81-1.68(m、1H)
MS m/z:482.42[m+1]
段階46-1:tert-ブチル(S)-3-(3-ブロモ-4-((2,6-ジメトキシベンジル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートの製造
tert-ブチル(R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(386.6mg、1.5eq)をテトラヒドロフラン(10.0mL)に溶かした後、室温でトリフェニルホスフィン(541.6mg、1.5eq)を加え、0℃でジイソプロピルアゾジカルボキシレート(400.0uL、1.5eq)を加えた。反応物を室温で10分間反応させた後、段階41-1で得た3-ブロモ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン(500.0mg、1.0eq)を加えた。反応物を室温で1日間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物651.0mg(収率88.8%)を得た。
段階46-1で得たtert-ブチル(S)-3-(3-ブロモ-4-((2,6-ジメトキシベンジル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(650.0mg、1.0eq)を1,4-ジオキサン(10.0mL)、水(1.0mL)に溶かした後、室温でN-フェニル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(493.2mg、1.3eq)、[1,1’-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(62.5mg、0.1eq)、炭酸カリウム(843.6mg、2.0eq)を加えた。反応物を100℃で3時間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物556.0mg(収率70.3%)を得た。
段階46-2で得たtert-ブチル(S)-3-(3-ブロモ-4-((2,6-ジメトキシベンジル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(350.0mg、1.0eq)をホルムアミド(3.0mL)に溶かした後、室温でN-ヨードスクシンイミド(24.0mg、1.1eq)を加えた。反応物を室温で2時間反応させた後、水を加えて30分間攪拌した後、生成された固体をろ過して、表題化合物350.0mg(収率83.3%)を得た。
段階46-3で製造したtert-ブチル(S)-3-(4-((2,6-ジメトキシベンジル)アミノ)-7-ヨード-3-(4-(フェニルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(150.0mg、1.0eq)を1,4-ジオキサン(3.0mL)、水(0.2mL)に溶かした後、室温で1-(ジフルオロメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(54.3mg、1.0eq)、[1,1’-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(7.3mg、0.1eq)、炭酸カリウム(133.8mg、2.0eq)を加えた。反応物を100℃で3時間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物100.0.mg(収率65.7%)を得た。
段階46-4で得たtert-ブチル(S)-3-(7-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾロ-4-イル)-4-((2,6-ジメトキシベンジル)アミノ)-3-(4-(フェニルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(100.0mg、1.0eq)をトリフルオロ酢酸(0.5mL)に溶かした後、室温でトリエチルシラン(42.0uL、2.0eq)を加えた。反応物を室温で15時間反応させた後、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和させた後、酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮して、得られた表題化合物を精製せずに混合物状態で次の反応に使用した。
段階46-5で得た(S)-4-(4-アミノ-7-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾロ-4-イル)-1-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド(60.0mg、1.0eq)をテトラヒドロフラン(1.0mL)、水(0.06mL)に溶かした後、0℃で炭酸水素ナトリウム(20.0mg、2.0eq)を加え、0℃で10分間反応させた。0℃でアクリロイルクロリド(9.0uL、1.2eq)を加えた。反応物を0℃で30分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、表題化合物17.1mg(収率25.8%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3):8.38(d、1H)、8.04-7.94(m、3H)、7.78-7.67(m、5H)、7.43-7.25(m、3H)、7.19-7.13(m、1H)、6.45-6.30(m、1H)、5.70-5.62(m、1H)、5.25-5.13(m、1H)、4.05-3.52(m、4H)、2.63-2.10(m、3H)
MS m/z:569.56[m+1]
段階47-1:(S)-4-(4-アミノ-1-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミドの製造
実施例46の段階46-2で得たtert-ブチル(S)-3-(3-ブロモ-4-((2,6-ジメトキシベンジル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(150.0mg、1.0eq)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)とトリエチルシラン(74.0uL、2.0eq)を実施例46の段階46-5と同様の方法で得られた表題化合物を精製せずに混合物状態で次の反応に使用した。
段階47-1で得た(S)-4-(4-アミノ-1-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド(50.0mg、1.0eq)、炭酸水素ナトリウム(22.7mg、2.0eq)とアクリロイルクロリド(10.1uL、1.2eq)を実施例46の段階46-6と同様の方法で、表題化合物2.0mg(収率3.5%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3):8.69(s、1H)、8.05-7.97(d、2H)、7.84(dd、1H)、7.79-7.70(m、4H)、7.40-7.33(m、2H)、7.18-7.12(m、1H)、6.76(dd、1H)、5.40-5.30(m、1H)、5.18-5.08(m、1H)、4.18-4.10(m、1H)、4.00-3.95(m、1H)、3.89-3.79(m、1H)、3.70-3.60(m、1H)、3.20-2.68(m、1H)、2.65-2.57(m、1H)、2.50-2.40(m、1H)
MS m/z:543.31[m+1]
段階47-1で得た(S)-4-(4-アミノ-1-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド(50.0mg、1.0eq)、炭酸水素ナトリウム(22.7mg、2.0eq)とブタ-2-イノイルクロリド(15.4mg、1.2eq)を実施例46の段階46-6と同様の方法で、表題化合物17.2mg(収率29.7%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3):8.04(d、2H)、7.91-7.78(m、3H)、7.68(d、2H)、7.46-7.38(m、2H)、6.78(d、1H)、6.46-6.39(m、1H)、5.28-5.12(m、1H)、4.19-3.98(m、2H)、3.88-3.75(m、1H)、2.82-2.73(m、1H)、2.67-2.43(m、2H)、2.36-2.30(m、1H)、2.08-1.98(m、3H)
MS m/z:465.32[m+1]
段階49-1:tert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-3-(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
実施例41の段階41-2で得たtert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-3-ブロモ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(178.2mg、1.0eq)を1,4-ジオキサン(10.0mL)、水(2.0mL)に溶かした後、(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)ボロン酸(200.0mg、1.5eq)、炭酸カリウム(248.6mg、4.0eq)、[1,1’-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(32.9mg、0.1eq)を加えた。反応物をマイクロ波反応器を用いて120℃で15分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物230.0mg(収率93.1%)を得た。
段階49-1で得たtert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-3-(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(100.0mg、1.0eq)、ホルムアミド(5.0mL)とN-クロロスクシンイミド(31.5mg、1.2eq)を実施例19の段階19-1と同様の方法で、表題化合物76.0mg(収率71.4%)を得た。
段階49-2で得たtert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-7-クロロ-3-(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(50.0mg、1.0eq)、酢酸エチル(2.0mL)と1.0M塩酸酢酸エチル溶液(440.0uL、4.0eq)を実施例43の段階43-4と同様の方法で、表題化合物26.0mg(収率57.5%)を得た。
段階49-3で得た(R)-4-(4-アミノ-7-クロロ-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-フルオロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド塩酸塩(50.2mg、1.0eq)、テトラヒドロフラン(2.5mL)、水(0.5mL)、炭酸水素ナトリウム(33.6mg、4.0eq)を実施例18の段階18-3と同様の方法で、表題化合物12.0mg(収率23.1%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):8.39(d、1H)、8.25(d、1H)、7.98(d、1H)、7.93(d、1H)、7.86(t、1H)、7.74-7.71(m、2H)、7.19(dd、1H)、6.20(ss、1H)、5.72(dd、1H)、5.41-5.37(m、1H)、4.78-4.76(m、1H)、4.38-4.35(m、1H)、3.84-3.80(m、1H)、3.52-3.47(m、1H)、3.31-3.09(m、1H)、2.43-2.31(m、1H)、2.06-2.05(m、1H)、1.79-1.68(m、1H)
MS m/z:520.36[m+1]
段階50-1:tert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-3-(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-7-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
実施例49の段階49-1で得たtert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-3-(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(100.0mg、1.0eq)、ホルムアミド(5.0mL)とN-ヨードスクシンイミド(225.0mg、1.2eq)を実施例21の段階21-1と同様の方法で、表題化合物85.0mg(収率68.8%)を得た。
段階50-1で得たtert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-3-(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-7-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(50.0mg、1.0eq)、酢酸エチル(2.0mL)と1.0M塩酸酢酸エチル溶液(440.0uL、4.0eq)を実施例43の段階43-4と同様の方法で、表題化合物33.0mg(収率73.0%)を得た。
段階50-2で得た(R)-4-(4-アミノ-7-ヨード-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-フルオロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド塩酸塩(59.4mg、1.0eq)、炭酸水素ナトリウム(33.6mg、4.0eq)、アクリロイルクロリド(8.9uL、1.1eq)を実施例18の段階18-3と同様の方法で、表題化合物13.2mg(収率21.6%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):8.39(d、1H)、8.25(d、1H)、8.06(s、1H)、7.98(d、1H)、7.93(d、1H)、7.86(t、1H)、7.27-7.23(m、1H)、7.23-7.18(m、1H)、6.88-6.25(m、1H)、6.25-6.15(m、1H)、6.30-6.12(m、1H)、4.85-4.75(m、1H)、4.48-4.15(m、1H)、4.20-4.11(m、1H)、3.90-3.81(m、1H)、3.58-3.45(m、1H)、3.09-3.01(m、1H)、2.42-2.30(m、2H)、2.10-1.98(m、1H)、1.79-1.65(m、1H)
MS m/z:612.20[m+1]
段階51-1:tert-ブチル(6R)-6-(4-アミノ-3-ブロモ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレートの製造
tert-ブチル(6S)-6-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(750.0mg、1.5eq)をテトラヒドロフラン(25.0mL)に溶かした後、室温でトリフェニルホスフィン(923.4mg、1.5eq)を加え、0℃でジイソプロピルアゾジカルボキシレート(693.1uL、1.5eq)を加えた。反応物を室温で10分間反応させた後、段階41-1で得た3-ブロモ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン(500.0mg、1.0eq)を加えた。反応物を室温で1日間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物220.0mg(収率22.9%)を得た。
段階51-1で得たtert-ブチル(6R)-6-(4-アミノ-3-ブロモ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(200.0mg、1.0eq)を1,4-ジオキサン(1.0mL)、水(2.0mL)に溶かした後、室温で(2-フルオロ-4-(フェニルカルバモイル)フェニル)ボロン酸(217.8.0mg、1.3eq)、[1,1’-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(35.8mg、0.1eq)、炭酸カリウム(135.4mg、2.0eq)を加えた。反応物をマイクロ波反応器を用いて120℃で15分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物91.0mg(収率30.0%)を得た。
段階51-2で得たtert-ブチル(6R)-6-(4-アミノ-3-(2-フルオロ-4-(フェニルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(30.0mg、1.0eq)を酢酸エチル(5.0mL)に溶かした後、室温で1.0M塩酸酢酸エチル溶液(1,000.0uL)を加えた。反応物を室温で1日間反応させた。生成された固体化合物をろ過した後、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥して、得られた表題化合物をテトラヒドロフラン(5.0mL)、水(1.0mL)に溶かした後、炭酸水素ナトリウム(18.48mg、4.0eq)を加え、室温で30分間反応させた。混合物にアクリロイルクロリド(4.5uL、1.0eq)を加えた。反応物を室温で10分間反応させた後、メタノールと水を加え、酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、表題化合物3.9mg(収率14.8%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):8.39(d、1H)、8.25(d、1H)、7.98(d、1H)、7.94(d、1H)、7.68(t、1H)、7.80-7.78(m、1H)、7.47(t、1H)、7.21-7.18(m、1H)、7.13(d、1H)、6.78-6.73(m、1H)、6.59-6.53(m、1H)、6.39-6.35(m、1H)、5.84-5.80(m、1H)、3.63-3.62(m、1H)、3.46-3.41(m、1H)、2.91-2.85(m、1H)、2.27-2.19(m、1H)、1.70(d、1H)、1.33-1.25(m、1H)
MS m/z:498.37[m+1]
段階52-1:tert-ブチル3-(3-ブロモ-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレートの製造
tert-ブチル3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシレート(500.0mg、1.5eq)をテトラヒドロフラン(20.0mL)に溶かした後、室温でトリフェニルホスフィン(541.6mg、1.5eq)を加え、0℃でジイソプロピルアゾジカルボキシレート(406.6uL、1.5eq)を加えた。反応物を室温で10分間反応させた後、実施例3の段階3-1で得た3-ブロモ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン(363.3mg、1.0eq)を加えた。反応物を室温で1日間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物105.1mg(収率14.8%)を得た。
段階52-1で得たtert-ブチル3-(3-ブロモ-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(100.0mg、1.0eq)を1,4-ジオキサン(10.0mL)、水(1.0mL)に溶かした後、室温で(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)ボロン酸(85.8mg、1.5eq)、[1,1’-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(14.1mg、0.1eq)、炭酸カリウム(138.2mg、2.0eq)を加えた。反応物を110℃で2時間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物82.0mg(収率66.0%)を得た。
段階52-2で得たtert-ブチル3-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-3-(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(80.0mg、1.0eq)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)、トリエチルシラン(39.1uL、2.0eq)を実施例18の段階18-2と同様の方法で表題化合物を得て、これを精製せずに次の反応に使用した。
段階52-3で得た4-(4-アミノ-1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-フルオロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド(48.0mg、1.0eq)をテトラヒドロフラン(5.0mL)と水(1.0mL)に溶かした後、炭酸水素ナトリウム(30.2mg、3.0eq)を加えた。反応物を室温で30分間攪拌させた後、アクリロイルクロリド(9.75uL、1.0eq)を加え、室温で10分間攪拌させた。反応物にメタノールを加え、水と酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、表題化合物3.6mg(収率6.6%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):8.39(d、1H)、8.25(d、1H)、8.00(d、1H)、7.98(d、1H)、7.86(t、1H)、7.81-7.78(m、2H)、7.20-7.18(m、1H)、6.97(d、1H)、6.44-6.39(m、1H)、6.31-6.28(m、1H)、5.79-5.77(m、1H)、5.72-5.64(m、1H)、4.85-4.78(m、2H)、4.65-4.55(m、2H)
MS m/z:458.32[m+1]
段階53-1:tert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-7-シアノ-3-(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
実施例50の段階50-1で得たtert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-3-(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-7-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(50.0mg、1.0eq)をジメチルホルムアミド(10.0mL)に溶かした後、室温でシアノ銅(13.6mg、2.0eq)を加えた。マイクロ波反応器を用いて190℃で15分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物13.0mg(収率28.7%)を得た。
段階53-1で得たtert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-7-シアノ-3-(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(13.0mg、1.0eq)、酢酸エチル(2.0mL)と1.0M塩酸酢酸エチル溶液(46.7uL、4.0eq)を使用して室温で12時間反応させた後、減圧濃縮した。得られた表題化合物を精製せずに混合物状態で次の反応に使用した。
段階53-2で得た(R)-4-(4-アミノ-7-シアノ-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-フルオロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド塩酸塩(11.5mg、1.0eq)、炭酸水素ナトリウム(7.9mg、4.0eq)とアクリロイルクロリド(2.3uL、1.2eq)を実施例3の段階3-5と同様の方法で、表題化合物5.3mg(収率44.4%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):8.39(d、1H)、8.26-8.242、2H)、7.99(d、1H)、7.96(d、1H)、7.85(t、1H)、7.74(t、1H)、7.21-7.18(m、1H)、6.84-6.73(m、1H)、6.23-6.11(m、1H)、5.77-5.64(m、1H)、5.15-5.02(m、2H)、4.71-4.67(m、1H)、4.41-4.31(m、1H)、3.91-3.87(m、1H)、3.69-3.60(m、1H)、2.49-2.28(m、1H)、1.41-1.28(m、1H)
MS m/z:511.11[m+1]
段階54-1:(R)-4-(4-アミノ-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-フルオロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド塩酸塩の製造
段階49-1で得たtert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-3-(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(100.0mg、1.0eq)、酢酸エチル(2.0mL)と1.0M塩酸酢酸エチル溶液(0.94mL、5.0eq)を使用して室温で12時間反応させた後、得られた固体化合物をろ過後、酢酸エチルで洗浄し乾燥して、表題化合物45.0mg(収率51.1%)を得た。
段階54-1で得た(R)-4-(4-アミノ-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-フルオロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド塩酸塩(15.0mg、1.0eq)、炭酸水素ナトリウム(10.0mg、4.0eq)とアクリロイルクロリド(2.9uL、1.0eq)を実施例52の段階52-4と同様の方法で、表題化合物4.1mg(収率27.5%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):8.39(d、1H)、8.25(d、1H)、7.94(d、1H)、7.88(t、1H)、7.81-7.61(m、3H)、7.21-7.18(m、1H)、5.48-5.10(m、3H)、4.80-4.71(m、1H)、4.27-4.08(m、1H)、3.83-3.30(m、2H)、2.32-2.14(m、2H)、2.07-1.93(m、5H)
MS m/z:500.39[m+1]
段階49-3で得た(R)-4-(4-アミノ-7-クロロ-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-フルオロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド塩酸塩(20.0mg、1.0eq)、炭酸水素ナトリウム(13.3mg、4.0eq)とアクリロイルクロリド(3.4uL、1.0eq)を実施例52の段階52-4と同様の方法で、表題化合物3.0mg(収率14.1%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):8.39(s、1H)、8.25(d、1H)、7.98(d、1H)、7.94(d、1H)、7.91-7.84(m、1H)、7.79-7.70(m、2H)、7.23-7.16(m、1H)、5.46-5.38(m、1H)、5.28-5.18(m、1H)、5.14-5.01(m、1H)、4.65-4.20(m、1H)、4.00-3.76(m、1H)、3.65-3.56(m、1H)、3.12-2.95(m、1H)、2.45-2.31(m、1H)、2.10-2.03(m、1H)、1.98-1.80(m、4H)
MS m/z:535.33[m+1]
段階56-1:tert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-3-(2-クロロ-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
段階41-2で得たtert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-3-ブロモ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(50.0mg、1.0eq)、(2-クロロ-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)ボロン酸(45.2mg、1.5eq)、炭酸カリウム(52.3mg、3.0eq)、[1,1’-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(9.2mg、0.1eq)を実施例49の段階49-1と同様の方法で、表題化合物57.0mg(収率80.0%)を得た。
段階56-1で得たtert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-3-(2-クロロ-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(25.0mg、1.0eq)、酢酸エチル(2.0mL)と1.0M塩酸酢酸エチル溶液(0.46mL、10.0eq)を使用して室温で12時間反応させた後、得られた固体化合物をろ過後、酢酸エチルで洗浄し乾燥して、表題化合物13.0mg(収率58.3%)を得た。
段階56-2で得た(R)-4-(4-アミノ-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-クロロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド塩酸塩(13.0mg、1.0eq)、炭酸水素ナトリウム(16.8mg、4.0eq)とアクリロイルクロリド(5.4uL、1.0eq)を実施例52の段階52-4と同様の方法で、表題化合物7.2mg(収率9.0%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):8.39(d、1H)、8.25-8.23(m、2H)、8.07(d、1H)、7.86(d、1H)、7.76-7.68(m、2H)、7.19(t、1H)、7.05-7.00(m、1H)、6.86-6.65(m、1H)、6.25-6.13(m、1H)、5.79-5.65(m、1H)、4.56-4.52(m、2H)、4.36-4.18(m、1H)、3.45-3.05(m、2H)、2.40-2.05(m、3H)、1.85-1.74(m、1H)
MS m/z:502.47[m+1]
段階57-1:tert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-3-(2-メトキシ-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
段階41-2で得たtert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-3-ブロモ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(50.0mg、1.0eq)、(2-メトキシ-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)ボロン酸(44.5mg、1.5eq)、炭酸カリウム(52.3mg、3.0eq)、[1,1’-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(9.2mg、0.1eq)を実施例49の段階49-1と同様の方法で、表題化合物64.0mg(収率90.6%)を得た。
段階57-1で得たtert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-3-(2-メトキシ-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(50.0mg、1.0eq)、酢酸エチル(2.0mL)と1.0M塩酸酢酸エチル溶液(0.92mL、10.0eq)を使用して室温で12時間反応させた後、得られた固体化合物をろ過後、酢酸エチルで洗浄し乾燥して、表題化合物28.0mg(収率61.1%)を得た。
段階57-2で得た(R)-4-(4-アミノ-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-メトキシ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド塩酸塩(20.0mg、1.0eq)、炭酸水素ナトリウム(14.0mg、4.0eq)とアクリロイルクロリド(3.4uL、1.0eq)を実施例52の段階52-4と同様の方法で、表題化合物13.0mg(収率62.2%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):8.39(d、1H)、8.27(d、1H)、7.87(t、1H)、7.79(s、1H)、7.74-7.71(m、1H)、7.62-7.58(m、1H)、7.20-7.18(m、1H)、6.97-6.92(m、1H)、6.86-6.65(m、1H)、6.26-6.13(m、1H)、5.80-5.65(m、1H)、4.75-4.55(m、1H)、4.38-4.20(m、1H)、4.98-3.80(m、4H)、3.18-2.95(m、1H)、2.40-1.97(m、3H)、1.80-1.65(m、1H)
MS m/z:498.51[m+1]
段階58-1:tert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-7-クロロ-3-(2-クロロ-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
段階56-1で得たtert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-3-(2-クロロ-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(30.0mg、1.0eq)、ホルムアミド(5.0mL)とN-クロロスクシンイミド(8.0mg、1.1eq)を実施例19の段階19-1と同様の方法で、表題化合物17.9mg(収率61.5%)を得た。
段階58-1で得たtert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-7-クロロ-3-(2-クロロ-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(16.0mg、1.0eq)、酢酸エチル(1.0mL)と1.0M塩酸酢酸エチル溶液(0.27mL、10.0eq)を使用して室温で12時間反応させた後、減圧濃縮して、得られた表題化合物を精製せずに次の反応に使用した。
段階58-2で得た((R)-4-(4-アミノ-7-クロロ-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-クロロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド塩酸塩(14.3mg、1.0eq)、炭酸水素ナトリウム(9.2mg、4.0eq)とアクリロイルクロリド(2.5uL、1.1eq)を実施例52の段階52-4と同様の方法で、表題化合物2.3mg(収率14.3%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):8.39(d、1H)、8.25-8.23(m、1H)、8.12-8.07(m、1H)、7.86(t、1H)、7.74-7.70(m、2H)、7.63-7.61(m、1H)、7.21-7.18(m、1H)、6.23-6.14(m、1H)、5.78-5.67(m、1H)、5.37-5.31(m、1H)、4.40-4.20(m、2H)、3.84-3.58(m、2H)、3.20-3.08(m、1H)、2.48-2.31(m、2H)、2.20-1.98(m、2H)
MS m/z:536.42[m+1]
段階59-1:tert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-7-クロロ-3-(2-メトキシ-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
段階57-1で得たtert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-3-(2-メトキシ-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(29.8mg、1.0eq)、ホルムアミド(5.0mL)とN-クロロスクシンイミド(8.0mg、1.1eq)を実施例19の段階19-1と同様の方法で、表題化合物24.0mg(収率83.0%)を得た。
段階59-1で得たtert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-7-クロロ-3-(2-メトキシ-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(23.0mg、1.0eq)、酢酸エチル(1.0mL)と1.0M塩酸酢酸エチル溶液(0.40mL、10.0eq)を使用して室温で12時間反応させた後、減圧濃縮して、得られた表題化合物を精製せずに次の反応に使用した。
段階58-2で得た(R)-4-(4-アミノ-7-クロロ-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-メトキシ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド塩酸塩(20.5mg、1.0eq)、炭酸水素ナトリウム(13.4mg、4.0eq)とアクリロイルクロリド(3.6uL、1.1eq)を実施例52の段階52-4と同様の方法で、表題化合物7.0mg(収率32.9%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):8.39(d、1H)、8.27(d、1H)、7.87(t、1H)、7.79-7.68(m、2H)、7.63-7.56(m、2H)、7.21-7.18(m、1H)、6.85-6.71(m、1H)、6.24-6.14(m、1H)、5.78-5.66(m、1H)、5.42-5.32(m、1H)、4.42-4.08(m、2H)、4.01-3.80(m、4H)、3.47-3.10(m、2H)、2.45-1.95(m、2H)、1.80-1.67(m、1H)
MS m/z:532.51[m+1]
段階60-1:tert-ブチル3-(7-クロロ-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-3-(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレートの製造
段階52-2で得たtert-ブチル3-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-3-(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(230.0mg、1.0eq)をホルムアミド(10.0mL)に溶かした後、N-クロロスクシンイミド(61.0mg、1.0eq)を加えた。反応物を室温で2日間攪拌させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物185.0mg(収率59.0%)を得た。
段階60-1で得たtert-ブチル3-(7-クロロ-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-3-(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(80.0mg、1.0eq)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)、トリエチルシラン(37.0uL、2.0eq)を実施例18の段階18-2と同様の方法で表題化合物を得て、これを精製せずに次の反応に使用した。
段階60-2で得た4-(4-アミノ-1-(アゼチジン-3-イル)-7-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-フルオロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド(63.0mg、1.0eq)をテトラヒドロフラン(5.0mL)と水(1.0mL)に溶かした後、炭酸水素ナトリウム(24.4mg、2.0eq)を加えた。反応物を室温で10分間攪拌させた後、アクリロイルクロリド(11.8uL、1.0eq)を加え、室温で10分間攪拌させた。反応物にメタノールを加え、水と酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、表題化合物32.0mg(収率44.9%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):8.39(d、1H)、8.25(d、1H)、7.99(d、1H)、7.94(d、1H)、7.86(t、1H)、7.79-7.76(m、2H)、7.20-7.19(m、1H)、6.43-6.34(m、2H)、6.28(d、1H)、5.79(d、1H)、4.88-4.86(m、2H)、4.68-4.60(m、2H)
MS m/z:492.43[m+1]
段階61-1:tert-ブチル(R)-3-(3-((1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
段階16-2で得たtert-ブチル(R)-3-(3-ブロモ-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(30.0mg、1.0eq)を1,4-ジオキサン(3,000.0uL)に溶かした後、室温で1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-アミン(10.1mg、1.5eq)、パラジウムアセテート(1.2mg、0.1eq)、(±)-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフタレン(6.8mg、0.1eq)、セシウムカーボネート(38.7mg、2.0eq)を加えた。反応物をマイクロ波反応器を用いて150℃、標準条件で30分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、茶色固体状態の表題化合物15.2mg(収率43.0%)を得た。
段階61-1で得たtert-ブチル(R)-3-(3-((1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(15.2mg、1.0eq)をトリフルオロ酢酸(1,000.0uL)に溶かした後、室温でトリエチルシラン(8.2μL、2.0eq)を加えた。反応物を室温で12時間反応させた後、減圧濃縮した。得られた残渣に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を入れた後、酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた表題化合物を精製せずに混合物状態で次の反応に使用した。
段階61-2で得た(R)-N3-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3,4-ジアミン(8.9mg、1.0eq)をテトラヒドロフラン(2,500.0uL)、水(500.0uL)に溶かした後、アクリロイルクロリド(4.2μL、1.0eq)を加えた。反応物を室温で30分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、茶色固体状態の表題化合物1.6mg(収率15.7%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):8.78-8.50(m、1H)、7.72(s、1H)、7.32-7.17(m、2H)、6.71-6.55(m、1H)、6.38-6.25(m、1H)、5.80-5.69(m、1H)、5.42-5.30(m、1H)、4.80-4.63(m、1H)、4.29-3.97(m、2H)、3.60-3.53(m、1H)、3.27-3.13(m、2H)、2.40-1.11(m、7H)
MS m/z:393.25[m+1]
段階62-1:(R)-3-ブロモ-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン塩酸塩の製造
tert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-3-ブロモ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(25.0mg、1.0eq)を無水酢酸エチル(2,000.0uL)に溶かした後、室温で1.0M塩酸酢酸エチル溶液(630.9μL、10.0eq)を加えた。反応物を室温で24時間反応させた。反応物を減圧濃縮した後、酢酸エチルで洗浄して、茶色固体状態の表題化合物16.0mg(収率76.4%)を得た。
段階62-1で得た(R)-3-ブロモ-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン塩酸塩(16.0mg、1.0eq)、炭酸水素ナトリウム(20.2mg、4.0eq)とアクリロイルクロリド(6.5μL、1.1eq)を実施例18の段階18-3と同様の方法で、表題化合物3.7mg(収率17.6%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):7.71(d、1H)、6.91(d、1H)、6.87-6.65(m、1H)、6.28-6.15(dd、1H)、5.81-5.65(m、1H)、5.08-5.4.90(m、1H)、4.69-4.48(m、2H)、4.24-4.08(m、1H)、3.45-3.20(m、3H)、2.32-2.15(m、1H)、1.78-1.66(m、1H)
MS m/z:351.97[m+1]
段階63-1:tert-ブチル3-(3-(2-クロロ-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレートの製造
段階52-1で得たtert-ブチル3-(3-ブロモ-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(400.0mg、1.0eq)を1,4-ジオキサン(10.0mL)、水(2.0mL)に溶かした後、室温で(2-クロロ-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)ボロン酸(285.3mg、1.5eq)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(56.5mg、0.1eq)、炭酸カリウム(213.3mg、2.0eq)を加えた。反応物を110℃で2時間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物195.0mg(収率37.7%)を得た。
段階63-1で得たtert-ブチル3-(3-(2-クロロ-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(80.0mg、1.0eq)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)、トリエチルシラン(38.0μL、2.0eq)を実施例18の段階18-2と同様の方法で表題化合物を得て、これを精製せずに次の反応に使用した。
段階63-2で得た4-(4-アミノ-1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-クロロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド(50.0mg、1.0eq)、炭酸水素ナトリウム(30.2mg、3.0eq)、アクリロイルクロリド(9.7μL、1.0eq)を実施例52の段階52-4と同様の方法で、表題化合物32.0mg(収率33.7%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):3.83(s、1H)、8.24(d、1H)、8.18-8.98(m、2H)、7.92-7.82(m、2H)、7.80-7.65(m、2H)、7.20-7.71(m、2H)、6.44-6.38(m、2H)、6.35-6.27(m、2H)、5.82-5.75(m、1H)、4.70-4.52(m、2H)、3.55-3.48(m、2H)
MS m/z:474.43[m+1]
段階64-1:tert-ブチル3-(7-クロロ-3-(2-クロロ-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレートの製造
段階63-1で得たtert-ブチル3-(3-(2-クロロ-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(80.0mg、1.0eq)を無水ジメチルホルムアミド(2,000.0uL)に溶かした後、室温でN-クロロスクシンイミド(19.1mg、1.1eq)を加えた。反応物を80℃で2時間反応させた後、水を加えた。酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、茶色オイル状態の表題化合物82.4mg(収率98.0%)を得た。
段階64-1で得たtert-ブチル3-(7-クロロ-3-(2-クロロ-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(80.0mg、1.0eq)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)、トリエチルシラン(36.2μL、2.0eq)を実施例18の段階18-2と同様の方法で表題化合物を得て、これを精製せずに次の反応に使用した。
段階64-2で得た4-(4-アミノ-1-(アゼチジン-3-イル)-7-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-クロロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド(51.8mg、1.0eq)、炭酸水素ナトリウム(38.3mg、4.0eq)、アクリロイルクロリド(9.3μL、1.0eq)を実施例52の段階52-4と同様の方法で、表題化合物24.5mg(収率42.3%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3):8.68(s、1H)、8.38(d、1H)、8.35(d、1H)、8.17(s、1H)、7.97(d、1H)、7.84(d、1H)、7.81(t、1H)、7.66(d、1H)、7.14(t、1H)、6.38(d、1H)、6.28-6.21(m、1H)、5.71(d、1H)、4.75-4.61(m、2H)、4.14-4.10(m、2H)
MS m/z:510.31[m+1]
段階65-1:tert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-3-(2-クロロ-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-7-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
tert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-3-(2-クロロ-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(300.0mg、1.0eq)を無水ジメチルホルムアミド(10.0mL)に溶かした後、室温でN-ヨードスクシンイミド(147.8mg、1.2eq)を加えた。反応物を室温で1時間反応させた後、水を加えた。酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、茶色固体状態の表題化合物141.0mg(収率38.2%)を得た。
段階65-1で得たtert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-3-(2-クロロ-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-7-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(40.0mg、1.0eq)を無水酢酸エチル(2.0mL)に溶かした後、室温で1.0M塩酸酢酸エチル溶液(59.4μL、10.0eq)を加えた。反応物を室温で12時間反応させた。得られた固体化合物をろ過後、酢酸エチルで洗浄し、白い固体状態の表題化合物25.0mg(収率69.0%)を得た。
段階65-2で得た(R)-4-(4-アミノ-7-ヨード-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-クロロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド(25.0mg、1.0eq)、炭酸水素ナトリウム(13.8mg、4.0eq)、アクリロイルクロリド(3.3μL、1.0eq)を実施例52の段階52-4と同様の方法で、表題化合物13.0mg(収率50.5%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):8.39(d、1H)、8.25-8.23(m、2H)、8.08(d、1H)、8.04(s、1H)、7.88(t、1H)、7.71-7.68(m、1H)、7.20(t、1H)、6.86-6.80(m、1H)、6.21(dd、1H)、5.74(dd、1H)、4.97(d、1H)、4.43-4.35(m、1H)、4.18-4.10(m、1H)、3.84(t、1H)、3.58-3.48(m、1H)、3.07-3.00(m、1H)、2.40-2.38(m、1H)、2.09-2.01(m、1H)、1.80-1.67(m、1H)
MS m/z:628.54[m+1]
段階66-1:tert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-3-(2-クロロ-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-7-シアノ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
tert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-3-(2-クロロ-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-7-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(80.0mg、1.0eq)を無水ジメチルホルムアミド(3.0mL)に溶かした後、室温でCu(I)CN(21.3mg、2.0eq)を加えた。反応物をマイクロ波反応器を用いて標準条件180℃で10分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、黄色固体状態の表題化合物23.0mg(収率33.8%)を得た。
段階66-1で得たtert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-3-(2-クロロ-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-7-シアノ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(23.0mg、1.0eq)を酢酸エチル(2.0mL)に溶かした後、室温で1.0M塩酸酢酸エチル溶液(0.4mL、10.0eq)を加えた。反応物を室温で12時間反応させた。得られた固体化合物をろ過後、酢酸エチルで洗浄し、白い固体状態の表題化合物8.0mg(収率42.1%)を得た。
段階66-2で得た(R)-4-(4-アミノ-7-シアノ-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-クロロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド(8.0mg、1.0eq)、炭酸水素ナトリウム(5.7mg、4.0eq)、アクリロイルクロリド(1.4μL、1.0eq)を実施例52の段階52-4と同様の方法で、表題化合物3.5mg(収率39.3%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):8.39(d、1H)、8.25-8.23(m、2H)、8.02(d、1H)、7.88(t、1H)、7.75-7.68(m、1H)、7.20(dd、1H)、6.84-6.79(m、1H)、6.18(dd、1H)、5.72(dd、1H)、5.18-5.05(m、1H)、4.67(d、1H)、4.41-4.28(m、1H)、3.91-3.85(m、1H)、3.74-3.64(m、1H)、3.25-3.15(m、1H)、2.44-2.26(m、2H)、2.17-2.06(m、1H)、1.82-1.66(m、1H)
MS m/z:527.60[m+1]
段階67-1:tert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-3-(2-クロロ-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
tert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-3-(2-クロロ-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-7-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(50.0mg、1.0eq)を1,4-ジオキサン(5.0mL)、水(1.0mL)に溶かした後、室温で(4-((4-クロロピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ボロン酸(23.2mg、1.5eq)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1.0mg、0.1eq)、炭酸カリウム(108.6mg、2.0eq)を加えた。反応物を110℃で1時間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、茶色オイル状態の表題化合物42.0mg(収率90.1%)を得た。
段階67-1で得たtert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-3-(2-クロロ-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(40.0mg、1.0eq)を無水酢酸エチル(2.0mL)に溶かした後、室温で1.0M塩酸酢酸エチル溶液(0.6mL、10.0eq)を加えた。反応物を室温で12時間反応させた。得られた固体化合物をろ過後、酢酸エチルで洗浄し、白い固体状態の表題化合物19.0mg(収率53.0%)を得た。
段階67-2で得た(R)-4-(4-アミノ-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-クロロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド(19.0mg、1.0eq)をテトラヒドロフラン(5.0mL)、水(1.0mL)に溶かした後、室温で炭酸水素ナトリウム(11.3mg、4.0eq)を加え、10分間反応させた。混合物に室温でアクリロイルクロリド(4.2μL、1.0eq)を加えた。反応物を室温で10分間反応させた後、メタノールを入れて、水と酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、白い固体状態の表題化合物4.2mg(収率20.4%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):8.38(d、1H)、8.26-8.24(m、2H)、8.00(d、1H)、7.94-7.58(m、5H)、7.20(t、1H)、6.78-6.59(m、1H)、6.25-6.14(m、1H)、5.77-5.72(m、1H)、4.71-4.60(m、1H)、4.45-4.16(m、1H)、4.15-4.05(m、1H)、4.02(s、3H)、3.70-3.61(m、1H)、3.23-3.07(m、2H)、2.35-2.02(m、2H)、1.95-1.82(m、1H)
MS m/z:582.64[m+1]
段階68-1:tert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-3-(2-クロロ-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-7-ビニル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
段階65-1で得たtert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-3-(2-クロロ-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-7-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(200.0mg、1.0eq)を1,4-ジオキサン(10.0mL)、水(2.0mL)に溶かした後、室温で4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロレーン(76.2μL、1.5eq)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(21.7mg、0.1eq)、炭酸カリウム(82.0mg、2.0eq)を加えた。反応物を110℃で1時間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、茶色オイル状態の表題化合物152.0mg(収率89.2%)を得た。
段階68-1で得たtert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-3-(2-クロロ-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-7-ビニル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(90.0mg、1.0eq)を無水メタノール(5.0mL)に溶かした後、室温でPd/C(palladium 10% on carbon、16.7mg、0.1eq)を加えた。反応物に水素ガスを流しながら室温で1時間反応させた後、セルライトでろ過した後、減圧濃縮して、茶色固体状態の表題化合物65.0mg(収率72.0%)を得た。
段階68-2で得たtert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-3-(2-クロロ-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-7-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(65.0mg、1.0eq)を無水酢酸エチル(5.0mL)に溶かした後、室温で1.0M塩酸酢酸エチル溶液(1,128.3μL、10.0eq)を加えた。反応物を室温で12時間反応させた。得られた固体化合物をろ過後、酢酸エチルで洗浄し、白い固体状態の表題化合物41.0mg(収率70.9%)を得た。
段階68-3で得た(R)-4-(4-アミノ-7-エチル-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-クロロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド(40.0mg、1.0eq)、炭酸水素ナトリウム(26.2mg、4.0eq)、アクリロイルクロリド(6.3μL、1.0eq)を実施例52の段階52-4と同様の方法で、表題化合物16.0mg(収率38.7%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):3.38(d、1H)、8.33(d、1H)、8.15(s、1H)、7.95(d、1H)、7.79(t、1H)、7.65(d、1H)、7.61(s、1H)、7.12(t、1H)、7.86-7.43(m、2H)、4.89-4.75(m、1H)、4.68-4.58(m、1H)、4.43-4.32(m、1H)、4.28-4.19(m、1H)、3.39-3.28(m、1H)、2.9-2.89(m、1H)、2.85-2.76(m、1H)、2.42-2.31(m、1H)、2.29-2.10(m、4H)、1.94-1.85(m、1H)、1.78-1.62(m、1H)1.36(t、3H)
MS m/z:530.56[m+1]
段階69-1:(R)-4-(4-アミノ-1-(ピペリジン-3-イル)-7-ビニル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-クロロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミドの製造
段階68-1で得たtert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-3-(2-クロロ-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-7-ビニル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(50.0mg、1.0eq)を無水酢酸エチル(5.0mL)に溶かした後、室温で1.0M塩酸酢酸エチル溶液(0.9mL、10.0eq)を加えた。反応物を室温で12時間反応させた。得られた固体化合物をろ過後、酢酸エチルで洗浄し、白い固体状態の表題化合物22.0mg(収率49.5%)を得た。
段階69-1で得た(R)-4-(4-アミノ-1-(ピペリジン-3-イル)-7-ビニル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-クロロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド(20.0mg、1.0eq)、炭酸水素ナトリウム(13.2mg、4.0eq)、アクリロイルクロリド(3.2μL、1.0eq)を実施例52の段階52-4と同様の方法で、表題化合物10.2mg(収率79.3%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3):8.69(s、1H)、8.39(d、1H)、8.16(s、1H)、7.95(d、1H)、7.82-7.78(m、2H)、7.66(d、1H)、7.16-7.12(m、2H)、5.63(d、1H)、5.38(d、1H)、4.90-4.81(m、2H)、4.72-4.65(m、1H)、4.48-4.18(m、2H)、3.28(t、1H)、2.87-2.75(m、1H)、4.90-4.81(m、2H)、2.43-2.28(m、1H)、2.28-2.18(m、1H)、1.91-1.86(m、1H)
MS m/z:528.57[m+1]
段階70-1:(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-クロロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミドの製造
段階65-3で得た(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-クロロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド(50.0mg、1.0eq)を1,4-ジオキサン(5.0mL)、水(1.0mL)に溶かした後、室温で4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロレーン-2-イル)-1H-ピラゾール(23.2μL、1.5eq)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(5.8mg、0.1eq)、炭酸カリウム(22.0mg、2.0eq)を加えた。反応物を110℃で1時間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、茶色オイル状態の表題化合物5.2mg(収率11.5%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):8.39(d、1H)、8.26-8.20(m、2H)、8.08(d、1H)、7.90-7.65(m、4H)、7.51(s、1H)、7.20(t、1H)、6.78-6.55(m、1H)、6.22-6.11(m、1H)、5.74-5.70(m、1H)、4.70-4.54(m、2H)、4.38-4.20(m、1H)、4.05-3.97(m、1H)、3.65(t、1H)、3.20-3.18(m、1H)、3.90-3.75(m、1H)、2.39-2.15(m、2H)、1.92-1.87(m、1H)
MS m/z:566.50[m-1]
段階71-1:メチル(R)-4-アミノ-1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキシレートの製造
tert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1,000.0mg、1.0eq)を無水ジメチルホルムアミド(6.7mL)、無水メタノール(6.7mL)に溶かした後、室温でトリエチルアミン(6.7mL、3.0mL/mmol)を入れた。反応容器を窒素ガスに置換させた後、パラジウムアセテート(50.6mg、0.1eq)、ザントホス(261.1mg、0.2eq)を加え、反応容器を炭酸ガスに置換させた。反応物を70℃で3時間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1>1:0)で精製して、黄色固体状態の表題化合物700.0mg(収率90.5%)を得た。
段階71-1で得たメチル(R)-4-アミノ-1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキシレート(600.0mg、1.0eq)を水(5.0mL)、メタノール(5.0mL)に溶かした後、室温で水酸化ナトリウム(369.3mg、10.0eq)を入れた。反応物を室温で4時間反応させた後、減圧濃縮した。得られた化合物に1N塩酸水溶液を使用してpH4.0に合わせた後、生成された固体化合物をろ過し水で洗浄して、茶色表題化合物250.0mg(収率43.2%)を得た。
段階71-2で得た(R)-4-アミノ-1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸(150.0mg、1.0eq)を無水ジメチルホルムアミド(5.0mL)に溶かした後、室温で1,1’-カルボニルジイミダゾール(100.9mg、1.5eq)を加えた。反応物を室温で1時間反応させた後、5-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(104.9mg、1.5eq)、ナトリウムtert-ブトキシド(59.8mg、1.5eq)を加え、室温で1時間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、茶色固体状態の表題化合物80.0mg(収率37.7%)を得た。
段階71-3で得たtert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-3-((5-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)カルバモイル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(60.0mg、1.0eq)を無水酢酸エチル(5.0mL)に溶かした後、室温で1.0M塩酸酢酸エチル溶液(0.6mL、5.0eq)を加えた。反応物を室温で12時間反応させた後、減圧濃縮後、得られた表題化合物をろ過せずに次の反応に使用した。
段階71-4で得た(R)-4-アミノ-N-(5-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボアミド(52.5mg、1.0eq)をテトラヒドロフラン(5.0mL)、水(1.0mL)に溶かした後、室温で炭酸水素ナトリウム(39.3mg、4.0eq)を加え、30分間反応させた。混合物に室温でアクリロイルクロリド(9.5μL、1.0eq)を加えた。反応物を室温で10分間反応させた後、メタノールを入れて、水と酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、白い固体状態の表題化合物3.5mg(収率6.4%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):7.74(d、1H)、7.58(s、1H)、7.52(d、1H)、7.29(d、1H)、7.72-6.95(m、1H)、6.90-6.81(m、1H)、6.30-6.20(m、1H)、5.81-5.69(m、1H)、5.37-5.33(m、1H)、4.72-4.66(m、1H)、4.9-4.30(m、1H)、4.00-3.88(m、1H)、3.60-3.51(m、1H)、3.35-3.03(m、1H)、2.50-2.41(m、1H)、2.31-2.25(m、1H)、2.08-2.01(m、1H)
MS m/z:466.33[m+1]
段階72-1:tert-ブチル(R)-4-アミノ-1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキシレートの製造
段階71-2で得た(R)-4-アミノ-1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸(150.0mg、1.0eq)を無水ジメチルホルムアミド(5.0mL)に溶かした後、室温で1,1’-カルボニルジイミダゾール(100.9mg、1.5eq)を加えた。反応物を室温で1時間反応させた後、5-ブロモベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(88.4mg、1.5eq)、ナトリウムtert-ブトキシド(39.9mg、1.5eq)を加え、室温で1時間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、茶色固体状態の表題化合物12.0mg(収率10.4%)を得た。
段階72-1で得たtert-ブチル(R)-4-アミノ-1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキシレート(12.0mg、1.0eq)を無水酢酸エチル(5.0mL)に溶かした後、室温で1.0M塩酸酢酸エチル溶液(0.3mL、10.0eq)を加えた。反応物を室温で12時間反応させた後、減圧濃縮後、得られた表題化合物をろ過せずに次の反応に使用した。
段階72-2で得たtert-ブチル(R)-4-アミノ-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキシレート(8.8mg、1.0eq)をテトラヒドロフラン(5.0mL)、水(1.0mL)に溶かした後、室温で炭酸水素ナトリウム(8.4mg、4.0eq)を加え、30分間反応させた。混合物に室温でアクリロイルクロリド(2.0μL、1.0eq)を加えた。反応物を室温で10分間反応させた後、メタノールを入れて、水と酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、白い固体状態の表題化合物2.3mg(収率24.8%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):8.09(d、1H)、7.79(d、1H)、6.99-6.89(m、1H)、6.38-6.20(m、1H)、5.86-5.79(m、1H)、4.85-4.58(m、2H)、4.36-4.20(m、2H)、3.96-3.89(m、1H)、3.67-3.58(m、1H)、3.50-3.41(m、1H)、2.33-2.26(m、1H)、2.10-2.08(m、1H)、1.30(s、3H)
MS m/z:373.29[m+1]
段階73-1:tert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-3-((6-ブロモベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)カルバモイル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
反応容器1に段階71-2で得た(R)-4-アミノ-1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸(40.0mg、1.0eq)を無水ジメチルアセトアミド(5.0mL)に溶かした後、室温で1,1’-カルボニルジイミダゾール(23.3mg、1.3eq)を加え、反応物を室温で1時間反応させた。反応容器2に6-ブロモベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(30.6mg、1.3eq)を無水ジメチルアセトアミド(5.0mL)に溶かした後、室温で水素化ナトリウム(5.7mg、1.3eq)を加え、反応物を室温で1時間反応させた。反応容器1に反応容器2で反応を進行した混合物を加えた後、室温で1時間反応させた。水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、茶色固体状態の表題化合物15.0mg(収率24.5%)を得た。
段階73-1で得たtert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-3-((6-ブロモベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)カルバモイル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(15.0mg、1.0eq)を無水酢酸エチル(5.0mL)に溶かした後、室温で1.0M塩酸酢酸エチル溶液(135.0μL、5.0eq)を加えた。反応物を室温で12時間反応させた後、減圧濃縮後、得られた表題化合物をろ過せずに次の反応に使用した。
段階73-2で得た(R)-4-アミノ-N-(6-ブロモベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボアミド(13.3mg、1.0eq)をテトラヒドロフラン(5.0mL)、水(1.0mL)に溶かした後、室温で炭酸水素ナトリウム(9.1mg、4.0eq)を加え、30分間反応させた。混合物に室温でアクリロイルクロリド(2.2μL、1.0eq)を加えた。反応物を室温で10分間反応させた後、メタノールを入れて、水と酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、白い固体状態の表題化合物3.2mg(収率23.2%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):7.78-7.59(m、3H)、7.66-7.59(m、2H)、6.90-6.81(m、1H)、6.29-6.20(m、1H)、5.83-5.78(m、1H)、5.34(t、1H)、4.65-4.59(m、1H)、3.89-3.70(m、2H)、3.50-3.40(m、1H)、3.00-2.95(m、1H)、2.50-2.42(m、1H)、2.30-2.13(m、3H)、1.73-1.58(m、1H)
MS m/z:373.29[m+1]
段階74-1:メチル(R)-4-アミノ-1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル)-7-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキシレートの製造
メチル(R)-4-アミノ-1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキシレート(1,000.0mg、1.0eq)を無水ジメチルホルムアミド(10.0mL)に溶かした後、室温でN-クロロスクシンイミド(391.2mg、1.1eq)を加え、反応物を室温で4時間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1>1:0)で精製して、黄色固体状態の表題化合物600.0mg(収率55.0%)を得た。
段階74-1で得たメチル(R)-4-アミノ-1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル)-7-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキシレート(600.0mg、1.0eq)を水(5.0mL)、メタノール(5.0mL)に溶かした後、室温で水酸化ナトリウム(585.6mg、10.0eq)を入れた。反応物を室温で4時間反応させた後、減圧濃縮した。得られた化合物に1N塩酸水溶液を使用してpH4.0に合わせた後、生成された固体化合物をろ過し水で洗浄して、白い表題化合物490.0mg(収率84.8%)を得た。
反応容器1に段階74-2で得た(R)-4-アミノ-1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル)-7-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸(200.0mg、1.0eq)を無水ジメチルアセトアミド(5.0mL)に溶かした後、室温で1,1’-カルボニルジイミダゾール(106.5mg、1.3eq)を加え、反応物を室温で1時間反応させた。反応容器2に5-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(110.7mg、1.3eq)を無水ジメチルアセトアミド(5.0mL)に溶かした後、室温で水素化ナトリウム(26.3mg、1.3eq)を加え、反応物を室温で1時間反応させた。反応容器1に反応容器2で反応を進行した混合物を加えた後、室温で1時間反応させた。水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、茶色固体状態の表題化合物35.0mg(収率12.6%)を得た。
段階74-3で得たtert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-7-クロロ-3-((5-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)カルバモイル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(35.0mg、1.0eq)を無水1,4-ジオキサン(5.0mL)に溶かした後、室温で1.0M塩酸1,4-ジオキサン溶液(160.0μL、5.0eq)を加えた。反応物を室温で1時間反応させた後、減圧濃縮後、クロロホルム(5.0mL)に溶かした後、室温でトリエチルアミン(89.2μL、1.0eq)、アクリロイルクロリド(5.2μL、1.0eq)を加えた。反応物を室温で1時間反応させた後、減圧濃縮後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、茶色固体状態の表題化合物7.8mg(収率24.4%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):7.78-7.60(m、2H)、7.49-7.38(m、1H)、7.28-7.10(m、1H)、6.89-6.73(m、1H)、6.30-6.13(m、1H)、5.84-5.70(m、1H)、5.24-5.28(m、1H)、4.58-4.36(m、2H)、4.23-4.19(m、1H)、3.80-3.61(m、1H)、2.40-2.13(m、3H)、1.73-1.58(m、1H)
MS m/z:502.14[m+1]
段階75-1:tert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-3-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イルカルバモイル)-7-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
反応容器1に段階74-2で得た(R)-4-アミノ-1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル)-7-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸(200.0mg、1.0eq)を無水ジメチルアセトアミド(5.0mL)に溶かした後、室温で1,1’-カルボニルジイミダゾール(122.9mg、1.5eq)を加え、反応物を室温で2時間反応させた。反応容器2にベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(101.7mg、1.5eq)を無水ジメチルアセトアミド(5.0mL)に溶かした後、室温で水素化ナトリウム(30.0mg、1.5eq)を加え、反応物を室温で2時間反応させた。反応容器1に反応容器2で反応を進行した混合物を加えた後、室温で1時間反応させた。水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、茶色固体状態の表題化合物131.0mg(収率50.2%)を得た。
段階75-1で得たtert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-3-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イルカルバモイル)-7-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(120.0mg、1.0eq)を無水1,4-ジオキサン(5.0mL)に溶かした後、室温で4.0M塩酸1,4-ジオキサン溶液(0.6mL、10.0eq)を加えた。反応物を室温で4時間反応させた後、減圧濃縮後、クロロホルム(5.0mL)に溶かした後、0℃でトリエチルアミン(163.3μL、1.0eq)、アクリロイルクロリド(19.1μL、1.0eq)を加えた。反応物を0℃で90分間反応させた後、減圧濃縮後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、茶色固体状態の表題化合物35.0mg(収率32.7%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):7.94(s、1H)、7.71-7.37(m、5H)、6.68-6.83(m、1H)、6.29-6.23(m、1H)、5.81-5.74(m、1H)、5.47-5.39(m、1H)、4.85-4.76(m、1H)、4.63-4.50(m、1H)、4.18-4.05(m、1H)、3.78-3.68(m、1H)、3.10-2.96(m、1H)、2.57-2.30(m、2H)、2.1-2.04(m、1H)
MS m/z:466.13[m+1]
段階76-1:tert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-7-クロロ-3-((5-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)カルバモイル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
反応容器1に74-2で得た(R)-4-アミノ-1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル)-7-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸(200.0mg、1.0eq)を無水ジメチルアセトアミド(5.0mL)に溶かした後、室温で1,1’-カルボニルジイミダゾール(122.9mg、1.5eq)を加え、反応物を室温で2時間反応させた。反応容器2に5-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(115.3mg、1.5eq)を無水ジメチルアセトアミド(5.0mL)に溶かした後、室温で水素化ナトリウム(30.0mg、1.5eq)を加え、反応物を室温で2時間反応させた。反応容器1に反応容器2で反応を進行した混合物を加えた後、室温で1時間反応させた。水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、白い固体状態の表題化合物45.0mg(収率16.6%)を得た。
段階76-1で得たtert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-7-クロロ-3-((5-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)カルバモイル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(45.0mg、1.0eq)を無水酢酸エチル(5.0mL)に溶かした後、室温で1.0M塩酸酢酸エチル溶液(0.9mL、10.0eq)を加えた。反応物を室温で12時間反応させた後、減圧濃縮後、得られた表題化合物をろ過せずに次の反応に使用した。
段階76-2で得た(R)-4-アミノ-7-クロロ-N-(5-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボアミド(39.6mg、1.0eq)をクロロホルム(5.0mL)に溶かした後、室温でトリエチルアミン(35.6μL、3.0eq)を加えた。混合物に0℃でアクリロイルクロリド(6.9μL、1.0eq)を加え、反応物を0℃で1時間反応させた後、水と酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、茶色固体状態の表題化合物4.8mg(収率11.7%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3):7.83(d、1H)、7.61-7.48(m、2H)、7.22-6.97(m、1H)、6.75(t、1H)、6.72-6.20(m、2H)、5.82-5.25(m、2H)、4.48-4.15(m、1H)、4.05-3.60(m、2H)、3.39-3.18(m、1H)、2.72-2.41(m、1H)、2.38-2.08(m、2H)、1.85-1.50(m、1H)
MS m/z:484.20[m+1]
段階77-1:tert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-3-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イルカルバモイル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
反応容器1に段階71-2で得た(R)-4-アミノ-1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸(50.0mg、1.0eq)を無水ジメチルアセトアミド(5.0mL)に溶かした後、室温で1,1’-カルボニルジイミダゾール(29.2mg、1.3eq)を加え、反応物を室温で1時間反応させた。反応容器2にベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(24.1mg、1.3eq)を無水ジメチルアセトアミド(5.0mL)に溶かした後、室温で水素化ナトリウム(7.2mg、1.3eq)を加え、反応物を室温で1時間反応させた。反応容器1に反応容器2で反応を進行した混合物を加えた後、室温で1時間反応させた。水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、茶色固体状態の表題化合物11.0mg(収率16.7%)を得た。
段階77-1で得たtert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-3-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イルカルバモイル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(11.0mg、1.0eq)を無水酢酸エチル(5.0mL)に溶かした後、室温で1.0M塩酸酢酸エチル溶液(230.0μL、10.0eq)を加えた。反応物を室温で12時間反応させた後、減圧濃縮後、得られた化合物をろ過せずに次の反応に使用した。
段階77-2で得た(R)-4-アミノ-N-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボアミド(9.5mg、1.0eq)をジクロロメタン(5.0mL)に溶かした後、室温でトリエチルアミン(12.8μL、3.0eq)を加え、30分間反応させた。混合物に室温でアクリロイルクロリド(1.9μL、1.0eq)を加えた。反応物を室温で30分間反応させた後、メタノールを入れて、水と酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、白い固体状態の表題化合物3.5mg(収率20.2%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):7.92-7.89(m、1H)、7.68-7.60(m、2H)、7.49-7.39(m、2H)、6.89-6.79(m、1H)、6.31-6.22(m、1H)、5.83-5.72(m、1H)、5.52-5.41(m、1H)、4.82-4.66(m、1H)、4.59-4.47(m、1H)、4.17-4.09(m、1H)、4.01-3.90(m、1H)、3.78-3.61(m、1H)、3.47-3.40(m、1H)、3.07-2.92(m、1H)、2.56-2.23(m、1H)、2.11-2.03(m、1H)
MS m/z:430.21[m+1]
段階78-1:tert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-7-クロロ-3-(フェニルカルバモイル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
反応容器1に段階74-2で得た(R)-4-アミノ-1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル)-7-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸(100.0mg、1.0eq)を無水ジメチルアセトアミド(5.0mL)に溶かした後、室温で1,1’-カルボニルジイミダゾール(53.3mg、1.3eq)を加え、反応物を室温で1時間反応させた。反応容器2にアニリン(29.9μL、1.3eq)を無水ジメチルアセトアミド(5.0mL)に溶かした後、室温で水素化ナトリウム(13.1mg、1.3eq)を加え、反応物を室温で1時間反応させた。反応容器1に反応容器2で反応を進行した混合物を加えた後、室温で1時間反応させた。水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、茶色固体状態の表題化合物8.0mg(収率6.8%)を得た。
段階78-1で得たtert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-7-クロロ-3-(フェニルカルバモイル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(8.0mg、1.0eq)を無水酢酸エチル(5.0mL)に溶かした後、室温で1.0M塩酸酢酸エチル溶液(84.9μL、5.0eq)を加えた。反応物を室温で12時間反応させた後、減圧濃縮後、得られた表題化合物をろ過せずに次の反応に使用した。
段階78-2で得た(R)-4-アミノ-7-クロロ-N-フェニル-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボアミド(6.9mg、1.0eq)をテトラヒドロフラン(2.5mL)、水(0.5mL)に溶かした後、室温で炭酸水素ナトリウム(5.7mg、4.0eq)を加え、30分間反応させた。混合物に室温でアクリロイルクロリド(1.5μL、1.1eq)を加えた。反応物を室温で10分間反応させた後、メタノールを入れて、水と酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、茶色固体状態の表題化合物0.8mg(収率2.7%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):7.83-7.79(m、1H)、7.75-7.70(m、1H)、7.68-7.60(m、2H)、7.48-7.38(m、1H)、7.36-7.30(m、1H)、7.15-7.10(t、1H)、6.34(d、1H)、5.77(d、1H)、4.60-4.51(m、1H)、4.80-4.68(m、1H)、4.15-3.88(m、2H)、2.50-2.25(m、2H)、2.10-1.56(m、2H)
MS m/z:425.44[m+1]
段階79-1:tert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-7-クロロ-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)カルバモイル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
反応容器1に段階74-2で得た(R)-4-アミノ-1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル)-7-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸(100.0mg、1.0eq)を無水ジメチルアセトアミド(5.0mL)に溶かした後、室温で1,1’-カルボニルジイミダゾール(53.3mg、1.3eq)を加え、反応物を室温で1時間反応させた。反応容器2に2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-アミン(49.7mg、1.3eq)を無水ジメチルアセトアミド(5.0mL)に溶かした後、室温で水素化ナトリウム(13.1mg、1.3eq)を加え、反応物を室温で1時間反応させた。反応容器1に反応容器2で反応を進行した混合物を加えた後、室温で1時間反応させた。水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、茶色固体状態の表題化合物28.0mg(収率21.2%)を得た。
段階79-1で得たtert-ブチル(R)-3-(4-アミノ-7-クロロ-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)カルバモイル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(28.0mg、1.0eq)を無水酢酸エチル(5.0mL)に溶かした後、室温で1.0M塩酸酢酸エチル溶液(0.3mL、5.0eq)を加えた。反応物を室温で12時間反応させた後、減圧濃縮後、得られた表題化合物をろ過せずに次の反応に使用した。
段階79-2で得た(R)-4-アミノ-7-クロロ-N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボアミド(24.6mg、1.0eq)をテトラヒドロフラン(2.5mL)、水(0.5mL)に溶かした後、室温で炭酸水素ナトリウム(17.8mg、4.0eq)を加え、30分間反応させた。混合物に室温でアクリロイルクロリド(4.7μL、1.1eq)を加えた。反応物を室温で10分間反応させた後、メタノールを入れて、水と酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、茶色固体状態の表題化合物1.7mg(収率6.7%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):7.72-7.61(m、2H)、7.89-6.73(m、2H)、6.27-6.18(m、1H)、5.80-5.65(m、1H)、5.51-5.35(m、1H)、4.58-4.51(m、1H)、4.32-4.15(m、5H)、4.03-3.92(m、1H)、3.56-3.41(m、1H)、2.47-2.30(m、2H)、2.48-1.90(m、2H)、1.79-1.66(m、1H)
MS m/z:483.28[m+1]
前記実施例で製造された化合物のBTKおよびITKに対する阻害活性は以下のような方法で測定した。
Claims (8)
- 下記化学式1で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩:
[化学式1]
上記化学式1中、
Xは、結合、または
であり、
Yは、結合、O、NH、COO、CONH、またはCONCO(炭素数2~4のアルケニル)であり、
Aは、
または
であり、
R1は、水素、ハロゲン、炭素数1~4のアルキル、ヒドロキシで置換された炭素数1~4のアルキル、炭素数2~4のアルケニル、シアノ、または-L-R’であり、
ここで、Lは、結合、NH、炭素数1~4のアルキレン、または炭素数2~4のアルケニレンであり;R’は、炭素数6~10のアリール、ピラゾリル、チオフェニル、またはチアゾリルであり、
R’は、非置換、またはハロゲン、炭素数1~4のアルキル、炭素数1~4のハロアルキル、テトラヒドロピラニル、炭素数1~4のアルキルで置換されたピペリジニル、-(炭素数1~4のアルキレン)-N(炭素数1~4のアルキル)2、-(炭素数1~4のアルキレン)-ピロリジニル、または-(炭素数1~4のアルキレン)-モルホリノで置換され、
R2は、ハロゲン、炭素数1~4のアルキル、炭素数6~10のアリール、NおよびOで構成される群から選択されるヘテロ原子を1個または2個含む炭素数4~10のヘテロアリール、ジヒドロベンゾジオキシニルまたはシクロプロピルで置換されたピラゾリルであり、
ここで、R2のうち、炭素数1~4のアルキル、炭素数6~10のアリール、ならびにNおよびOで構成される群から選択されるヘテロ原子を1個または2個含む炭素数4~10のヘテロアリールは、非置換、またはハロゲン、または炭素数3~6のシクロアルキルで置換され、
R3は、水素、ハロゲン、または炭素数1~4のアルコキシであり、
R4は、炭素数2~4のアルケニル、または炭素数2~4のアルキニルである(但し、以下の化合物のいずれかである場合を除く)。
- Yは、結合、O、NH、COO、CONH、またはCONCO(CH=CH2)である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R1は、水素、ブロモ、クロロ、ヨード、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ビニル、シアノ、または-L-R’であり、
ここで、Lは、結合、NH、CH2、CH=CH、またはCH=CHCH2であり、R’は、非置換、またはフルオロで置換されたフェニル;非置換のチオフェニル;メチルで置換されたチアゾリル;または非置換されるか、またはメチル、ジフルオロメチル、テトラヒドロピラニル、メチルピペリジニル、ジメチルアミノエチル、ピロリジニルエチル、またはモルホリノエチルで置換されたピラゾリルである、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - R2は、ブロモ、tert-ブチル、非置換のフェニル、シクロプロピルで置換されたピラゾリル、非置換のベンゾオキサゾリル、ハロゲンで置換されたベンゾオキサゾリル、非置換のジヒドロベンゾジオキシニル、非置換のピリジニル、またはフルオロで置換されたピリジニルである、請求項1~3のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R3は、水素、フルオロ、クロロ、またはメトキシである、請求項1~4のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R4は、-CH=CH2、-C(CH3)=CH2、-C≡CH、または-C≡CCH3である、請求項1~5のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 上記化学式1で表される化合物は、
1)1-(3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン、
2)1-(3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロプ-2-イン-1-オン、
3)1-(4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン、
4)1-(4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロプ-2-イン-1-オン、
5)1-(3-(4-アミノ-7-ヨード-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン、
6)1-(3-(4-アミノ-7-ベンジル-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン、
7)1-(3-(4-アミノ-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン、
8)1-(6-(4-アミノ-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)プロプ-2-エン-1-オン、
9)1-(3-(4-アミノ-7-クロロ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン、
10)1-(3-(4-アミノ-7-ブロモ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン、
11)1-(3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-7-フェニル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン、
12)1-(4-(4-アミノ-7-ヨード-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン、
13)1-(4-(4-アミノ-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン、
14)(E)-1-(3-(4-アミノ-7-(4-フルオロスチリル)-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン、
15)(E)-1-(4-(4-アミノ-7-(4-フルオロスチリル)-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン、
16)(R)-1-(3-(4-アミノ-7-ヨード-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン、
17)(E)-1-(3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-7-(3-フェニルプロプ-1-エニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン、
20)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-ブロモ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
21)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
22)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド、
23)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド、
24)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-ブロモ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド、
25)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド、
26)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド、
27)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド、
28)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド、
29)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド、
30)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド、
31)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-(チオフェン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド、
32)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-(2-メチルチアゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド、
33)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド、
34)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド、
35)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド、
36)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド、
37)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-(1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド、
38)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-(1-(2-モルホリノエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド、
39)(S)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
40)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-フルオロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
41)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-(4-フルオロピリジン-2-イル)ベンズアミド、
42)(R)-N-アクリロイル-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-(4-フルオロピリジン-2-イル)ベンズアミド、
43)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-(フェニルアミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
44)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド、
45)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
46)4-(1-(1-アクリロイルピロリジン-3-イル)-4-アミノ-7-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド、
47)4-(1-(1-アクリロイルピロリジン-3-イル)-4-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド、
48)4-(4-アミノ-1-(1-ブタ-2-イノイルピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド、
49)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-フルオロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
50)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-フルオロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
51)4-(1-((6R)-2-アクリロイル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-6-イル)-4-アミノ-7-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-フルオロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
52)4-(1-(1-アクリロイルアゼチジン-3-イル)-4-アミノ-7-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-フルオロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
53)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-シアノ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-フルオロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
54)(R)-4-(4-アミノ-1-(1-メタクリロイルピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-フルオロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
55)(R)-4-(4-アミノ-7-クロロ-1-(1-メタクリロイルピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-フルオロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
56)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-クロロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
57)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-メトキシ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
58)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-クロロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
59)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-メトキシ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
60)4-(1-(1-アクリロイルアゼチジン-3-イル)-4-アミノ-7-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-フルオロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
61)(R)-1-(3-(4-アミノ-3-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン、
62)(R)-1-(3-(4-アミノ-3-ブロモ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン、
63)4-(1-(1-アクリロイルアゼチジン-3-イル)-4-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-クロロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
64)4-(1-(1-アクリロイルアゼチジン-3-イル)-4-アミノ-7-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-クロロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
65)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-クロロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
66)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-シアノ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-クロロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
67)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-クロロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
68)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-クロロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
69)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-ビニル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-クロロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
70)(R)-4-(1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-クロロ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
71)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(5-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド、
72)(R)-tert-ブチル1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキシレート、
73)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(6-ブロモベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド、
74)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-クロロ-N-(5-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド、
75)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-7-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド、
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78)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-クロロ-N-フェニル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド、および
79)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-7-クロロ-N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミドで構成される群から選択されるいずれか一つである、請求項1~6のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - 請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、自己免疫疾患または癌の予防または治療用薬学的組成物。
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