JP2023507028A - 複素環式化合物とその医薬組成物、調製方法、中間体及び使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、複素環式化合物とその医薬組成物、調製方法、中間体及び使用を開示する。当該複素環式化合物は、構造が下記の式Ｉに示す通りであり、ＣＤＫ７阻害活性を有し、腫瘍などの疾患の治療に適用可能である。【化１】JPEG2023507028000230.jpg2967

Description

関連出願の相互参照
本願は、出願日が２０１９／１２／２０の中国特許出願２０１９１１３２９６１１．Ｘ、出願日が２０２０／０４／２０の中国特許出願２０２０１０３１２８９３．９及び出願日が２０２０／０８／２８の中国特許出願２０２０１０８８２４９０．８に基づいて優先権を主張する。また、上記中国特許出願の全文は、本願に援用されている。

本発明は、複素環式化合物とその医薬組成物、調製方法、中間体及び使用に関する。

サイクリン依存性キナーゼ（Ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅｓ；ＣＤＫｓ）は、セリン／スレオニンキナーゼファミリーに属し、そのモノマー自体が活性を有せず、調節作用を果たすために、対応するサイクリン（Ｃｙｃｌｉｎｓ）と結合して活性を有するヘテロ二量体複合体を形成しなければならず、対応する基質のリン酸化に触媒作用を及ぼし、細胞が細胞周期を完成するように直接または間接的に調節し、細胞の成長と増殖を引き起すことができる。現在、ヒトゲノムは、２１種のＣＤＫｓ及び１５種を超えたＣｙｃｌｉｎｓをコードすることが発見した。ＣＤＫｓは、その機能によって、細胞周期を制御するＣＤＫｓと、細胞転写を制御するＣＤＫｓとの２つのタイプに分けることができる。そのうち、ＣＤＫ１／２／４／６は、主に細胞周期に関連するが、ＣＤＫ７／８／９／１０は、主に細胞内遺伝情報の転写機序に関連する（Ａｓｇｈａｒ Ｕ， Ｗｉｔｋｉｅｗｉｃｚ Ａ Ｋ， Ｔｕｒｎｅｒ Ｎ Ｃ， ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｈｉｓｔｏｒｙ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｏｆ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ， ２０１５ （２）： １３０－１４６）。

ＣＤＫ７は、ＣＤＫｓファミリーの重要なメンバーであり、主に下記のような２つの間接的な方法で細胞周期を調節する。ＣＤＫ７は、ｃｙｃｌｉｎ Ｈ及びＭａｔ１とともにＣＡＫ（ＣＤＫ活性化キナーゼ、ＣＤＫｓ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｋｉｎａｓｅ）を形成し、さらにＣＤＫ１／２をリン酸化させることにより、細胞周期におけるそれらの機能を活性化する（Ｙｅｅ Ａ， Ｎｉｃｈｏｌｓ ＭＡ， Ｗｕ Ｌ， Ｈａｌｌ ＦＬ， Ｋｏｂａｙａｓｈｉ Ｒ， Ｘｉｏｎｇ Ｙ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｌｏｎｉｎｇ ｏｆ ＣＤＫ７－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｈｕｍａｎ ＭＡＴ１， ａ ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ－ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｋｉｎａｓｅ （ＣＡＫ） ａｓｓｅｍｂｌｙ ｆａｃｔｏｒ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １９９５； ５５： ６０５８－６０６２）。もう１つの方法としては、ＣＤＫ７は、ユニバーサル転写因子ＴＦＩＩＨのサブユニット組成成分として、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ（ＲＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ＩＩ；ＲＮＡＰ ＩＩ）の大サブユニットカルボキシ末端ドメイン（ＣＴＤ）をリン酸化し、細胞内の遺伝子転写プロセスを調節することである（Ｋｅｌｓｏ ＴＷ， Ｂａｕｍｇａｒｔ Ｋ， Ｅｉｃｋｈｏｆｆ Ｊ， Ａｌｂｅｒｔ Ｔ， Ａｎｔｒｅｃｈｔ Ｃ， Ｌｅｍｃｋｅ Ｓ ｅｔ ａｌ． Ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ ７ ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｍＲＮＡ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｂｙ ａｆｆｅｃｔｉｎｇ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｐｒｅｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ， ｌｅａｄｉｎｇ ｔｏ ａｌｔｅｒｅｄ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ， ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ， ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ． Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． ２０１４； ３４： ３６７５－３６８８．）。ＣＤＫ７は、ＣＡＫとＣＴＤのリン酸化という二重の機能があるため、細胞増殖、細胞周期及び転写プロセスにおいて重要な役割を果たす。

近年、ＣＤＫ７への阻害は、様々ながんの潜在的な治療戦略になりつつある。ＣＤＫ７への阻害は、ｃ－Ｍｙｃなどの肝心ながん遺伝子の発現を阻害することができる（Ｃｈｉｐｕｍｕｒｏ Ｅ， Ｍａｒｃｏ Ｅ， Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ ＣＬ， Ｋｗｉａｔｋｏｗｓｋｉ Ｎ， Ｚｈａｎｇ Ｔ， Ｈａｔｈｅｗａｙ ＣＭ， ｅｔ ａｌ． ＣＤＫ７ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｓｕｐｅｒ－ｅｎｈａｎｃｅｒ－ｌｉｎｋｅｄ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｉｎ ＭＹＣＮ－ｄｒｉｖｅｎ ｃａｎｃｅｒ． Ｃｅｌｌ． ２０１４， １５９： １１２６－３９）。前臨床データから、ＣＤＫ７を阻害する小分子阻害剤は、ホルモン受容体陽性と三重陰性乳がん（Ｗａｎｇ Ｙ， Ｚｈａｎｇ Ｔ， Ｋｗｉａｔｋｏｗｓｋｉ Ｎ， Ａｂｒａｈａｍ ＢＪ， Ｌｅｅ ＴＩ， Ｘｉｅ Ｓ， ｅｔ ａｌ． ＣＤＫ７ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ａｄｄｉｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｒｉｐｌｅ－ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ． Ｃｅｌｌ． ２０１５； １６３： １７４－８６）、及び小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）などの転写因子駆動性がんにおいて良好な抗がん効果を有することが示されている（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ ＣＬ， Ｋｗｉａｔｋｏｗｓｋｉ Ｎ， Ａｂｒａｈａｍ ＢＪ， Ｃａｒｒｅｔｅｒｏ Ｊ， Ａｌ－Ｓｈａｈｒｏｕｒ Ｆ， Ｚｈａｎｇ Ｔ， ｅｔ ａｌ． Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ａｄｄｉｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｗｉｔｈ ａ ｃｏｖａｌｅｎｔ ＣＤＫ７ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ． Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０１４；２６：９０９－２２．）。これらのがんは現在、効果的な治療法がなく、満たされていない大きな医療需要がある。また、その作用機序が異なるため、ＣＤＫ７阻害剤は、現在の治療法に薬物耐性が発生されたがんにも有効であり得る。従って、ＣＤＫ７阻害剤の開発は、これらの悪性腫瘍を治療する効果的な手段となる可能性が大きい。

報告されたＣＤＫ７阻害剤には、ＴＨＺ１、Ｓｙｒｏｓ社の臨床化合物ＳＹ－１３６５、Ｃａｒｒｉｃｋ社の臨床化合物ＣＴ７００１などがある。構造は、以下の通りである。

Ｌｉｌｌｙ社の特許出願ＷＯ２０１９０９９２９８Ａ１の実施例１と実施例３には、２つのＣＤＫ７阻害剤が開示されており、化合物の構造は以下の通りである：

。

本発明が解決しようとする技術的問題としては、従来のＣＤＫ７阻害剤の構造が単一であるため、本願は、新しい構造の複素環式化合物とその医薬組成物、調製方法、中間体及び使用を提供する。本発明の複素環式化合物は、ＣＤＫ７への阻害効果に優れており、腫瘍などの疾患の治療に適用可能である。

本発明は、式Ｉで示されるような化合物：

又はその互変異性体、立体異性体若しくは同位体誘導体、又は前記の何れか一方（前記の式Ｉで示されるような化合物、互変異性体、立体異性体若しくは同位体誘導体）の薬学的に許容される塩、又は前記の何れか一方（前記の式Ｉで示されるような化合物、互変異性体、立体異性体、同位体誘導体又は薬学的に許容される塩）の結晶形若しくは溶媒和物を提供し、

但し、環Ａは、

であり、
Ｘは、Ｏ又はＮＲ^ａであり、
Ｒ^ａは、水素、メチル基又はエチル基であり、
ｍは、１又は２であり、
ｎは、１、２又は３であり、
Ｒ^１は、

であり、
Ｒ^２は、水素又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ^３は、水素又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル基又は－ＣＨ_２－ＮＲ^４ａＲ^４ｂ（例えば－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）_２）であり、
Ｒ^４ａとＲ^４ｂは、それぞれ独立して水素又はＣ_１－６アルキル基（例えばメチル基）であり、又は、Ｒ^４ａとＲ^４ｂは、それらに連結した窒素原子とともに置換若しくは非置換の４～６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記４～６員ヘテロシクロアルキル基は、独立してＮ、Ｏ及びＳから選ばれる０、１又は２個の追加のヘテロ原子を有し、前記置換の４～６員ヘテロシクロアルキル基は、
前記４～６員ヘテロシクロアルキル基が１、２、３又は４個のＲ^ｂにより置換されたものを指し、
それぞれのＲ^ｂは、独立してハロゲン、ヒドロキシル基又はＣ_１－４アルキル基であり、
Ｒ^５は、水素又はＣ_１－６アルキル基（例えばメチル基）であり、
それぞれのＲ^６は、独立して水素、シクロプロピル基又はＣ_１－６アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基又はイソプロピル基で、好ましくはイソプロピル基）であり、
それぞれのＲ^７は、独立して水素、置換若しくは非置換のＣ^１－６アルキル基（前記Ｃ_１－６アルキル基は、例えばメチル基、エチル基又はイソプロピル基であり、さらに、前記置換若しくは非置換のＣ_１－６アルキル基は、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基又は－ＣＨ_２ＯＨである）、置換若しくは非置換のフェニル基、置換若しくは非置換の５～６員ヘテロアリール基（前記５～６員ヘテロアリール基は、例えば

などのピラゾリル基であり、さらに、前記置換若しくは非置換の５～６員ヘテロアリール基は、例えば

である）、置換若しくは非置換のＣ_３－６シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル基）、－ＯＲ^７ａ（例えば

）又は－ＮＲ^７ｂＲ^７ｃ（例えば

である）であり、前記置換のＣ_１－６アルキル基、置換のフェニル基、置換のＣ_３－６シクロアルキル基及び置換の５～６員ヘテロアリール基は、前記Ｃ_１－６アルキル基、フェニル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基及び５～６員ヘテロアリール基がそれぞれ独立して１、２、３又は４個のＲ^７ｄにより置換された（例えば、１個のＲ^７ｄにより置換された）ものを指し、
それぞれのＲ^７ｄは、独立してヒドロキシル基、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル基、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ２（例えば－Ｎ（ＣＨ_３）_２）又はＣ_１－４アルコキシ基（例えばメトキシ基）であり、
Ｒ^７ａは水素、置換若しくは非置換のＣ_１－６アルキル基（前記Ｃ_１－６アルキル基は、例えばイソプロピル基であり、さらに、前記置換若しくは非置換のＣ_１－６アルキル基は、イソプロピル基である）、置換若しくは非置換のＣ_３－６シクロアルキル基（前記Ｃ_３－６シクロアルキル基は、例えばシクロプロピル基であり、さらに、前記置換若しくは非置換のＣ_３－６シクロアルキル基は、例えばシクロプロピル基である）、置換若しくは非置換の４～６員ヘテロシクロアルキル基、又は置換若しくは非置換の５～６員ヘテロアリール基であり、前記置換のＣ_１－６アルキル基、置換のＣ_３－６シクロアルキル基、置換の４～６員ヘテロシクロアルキル基及び置換の５～６員ヘテロアリール基は、前記Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、４～６員ヘテロシクロアルキル基及び５～６員ヘテロアリール基がそれぞれ独立して１、２、３又は４個のＲ^ｃにより置換された（例えば、１個のＲ^ｃにより置換された）ものを指し、
それぞれのＲ^ｃは、独立してヒドロキシル基、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル基、－ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｃ２（例えば－Ｎ（ＣＨ_３）_２）又はＣ_１－４アルコキシ基（例えばメトキシ基）であり、
Ｒ^７ｂとＲ^７ｃは、それぞれ独立して水素、置換若しくは非置換のＣ_１－４アルキル基（前記Ｃ_１－４アルキル基は、例えばエチル基、イソプロピル基又はｓｅｃ－ブチル基であり、さらに、前記置換若しくは非置換のＣ_１－４アルキル基は、例えばエチル基、イソプロピル基、

である）、置換若しくは非置換のＣ_３－６シクロアルキル基（前記Ｃ^３－６シクロアルキル基は、例えばシクロプロピル基又はシクロペンチル基であり、さらに、前記置換若しくは非置換のＣ_３－６シクロアルキル基は、例えばシクロプロピル基又は

であり、そのうち、

は例えば

である）、置換若しくは非置換の４～６員ヘテロシクロアルキル基、又は置換若しくは非置換の５～６員ヘテロアリール基（前記５～６員ヘテロアリール基は、例えば

などのピラゾリル基であり、さらに、前記置換若しくは非置換の５～６員ヘテロアリール基は、例えば

である）であり、前記置換のＣ_１－４アルキル基、置換のＣ_３－６シクロアルキル基、置換の
４～６員ヘテロシクロアルキル基及び置換の５～６員ヘテロアリール基は、前記Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、４～６員ヘテロシクロアルキル基及び５～６員ヘテロアリール基がそれぞれ独立して１、２、３又は４個のＲ^ｄにより置換された（例えば、１個のＲ^ｄにより置換された）ものを指し、
又は、Ｒ^７ｂとＲ^７ｃは、それらに連結した窒素原子とともに置換若しくは非置換の４～６員ヘテロシクロアルキル基（前記４～６員ヘテロシクロアルキル基は、例えばアザヘテロシクロブチル基であり、さらに、前記置換若しくは非置換の４～６員ヘテロシクロアルキル基は、例えば

である）を形成し、前記４～６員ヘテロシクロアルキル基は、独立してＮ、Ｏ及びＳから選ばれる０、１又は２個の追加のヘテロ原子を有し、前記置換の４～６員ヘテロシクロアルキル基は、前記４～６員ヘテロシクロアルキル基が１、２、３又は４個のＲ^ｅにより置換された（例えば１個のＲ^ｅにより置換された）ものを指し、
それぞれのＲ^ｄは、独立してヒドロキシル基、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル基、－ＮＲ^ｄ１Ｒ^ｄ２（例えば－Ｎ（ＣＨ_３）_２）又はＣ_１－４アルコキシ基（例えばメトキシ基）であり、
それぞれのＲ^ｅは、独立してヒドロキシル基、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル基、－ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｅ２又はＣ_１－４アルコキシ基（例えばメトキシ基）であり、
それぞれのＲ^ａ１、Ｒ^ａ２、Ｒ^ｃ１、Ｒ^ｃ２、Ｒ^ｄ１、Ｒ^ｄ２、Ｒ^ｅ１及びＲ^ｅ２は、それぞれ独立して水素又はＣ_１－４アルキル基（例えばメチル基）であり、
それぞれのＲ^８は、独立して水素又はＣ_１－４アルキル基（例えばメチル基）であり、
＊で標識された炭素原子は、不斉性を有する場合、Ｓの立体配置、Ｒの立体配置又は両者の組み合わせであり、
前記４～６員ヘテロシクロアルキル基及び５～６員ヘテロアリール基におけるヘテロ原子の数は、独立して１、２又は３個であり、それぞれのヘテロ原子は、独立してＮ、Ｏ及びＳから選ばれる。
いくつかの実施形態において、それぞれのＲ^７は、独立して水素、置換若しくは非置換のＣ_１－６アルキル基、置換若しくは非置換のフェニル基、置換若しくは非置換の５～６員ヘテロアリール基、－ＯＲ^７ａ又は－ＮＲ^７ｂＲ^７ｃであり、前記置換のＣ_１－６アルキル基、置換のフェニル基及び置換の５～６員ヘテロアリール基は、前記Ｃ_１－６アルキル基、フェニル基及び５～６員ヘテロアリール基がそれぞれ独立して１、２、３又は４個のＲ^７ｄにより置換されたものを指す。
いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物の定義は以下の通りである：

但し、環Ａは、

であり、
Ｘは、Ｏ又はＮＲ^ａであり、
Ｒ^ａは、水素、メチル基又はエチル基であり、
ｍは、１又は２であり、
ｎは、１、２又は３であり、
Ｒ^１は、

であり、
Ｒ^２は、水素又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ^３は、水素又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル基又は－ＣＨ_２－ＮＲ^４ａＲ^４ｂ（例えば－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）_２）であり、
Ｒ^４ａとＲ^４ｂは、それぞれ独立して水素又はＣ_１－６アルキル基（例えばメチル基）であり、又は、Ｒ^４ａとＲ^４ｂは、それらに連結した窒素原子とともに置換若しくは非置換の４～６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記４～６員ヘテロシクロアルキル基は、独立してＮ、Ｏ及びＳから選ばれる０、１又は２個の追加のヘテロ原子を有し、前記置換の４～６員ヘテロシクロアルキル基は、前記４～６員ヘテロシクロアルキル基が１、２、３又は４個のＲ^ｂにより置換されたものを指し、
それぞれのＲ^ｂは、独立してハロゲン、ヒドロキシル基又はＣ_１－４アルキル基であり、
Ｒ^５は、水素又はＣ_１－６アルキル基（例えばメチル基）であり、
それぞれのＲ^６は、独立して水素、シクロプロピル基又はＣ_１－６アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基又はイソプロピル基で、好ましくはイソプロピル基）であり、
それぞれのＲ^７は、独立して水素、Ｃ_１－６アルキル基、フェニル基、５～６員ヘテロアリール基（例えば、

などのピラゾリル基）、－ＯＲ^７ａ又は－ＮＲ^７ｂＲ^７ｃ（例えば

であり、そのうち、

は例えば

である）であり、前記５～６員ヘテロアリール基におけるヘテロ原子の数は、１、２又は３個であり、それぞれのヘテロ原子は、独立してＮ、Ｏ及びＳから選ばれ、
Ｒ^７ａは、水素又は置換若しくは非置換のＣ_１－６アルキル基であり、前記置換のＣ_１－６アルキル基は、前記Ｃ_１－６アルキル基が１、２、３又は４個のＲ^ｃにより置換されたものを指し、
それぞれのＲ^ｃは、独立してヒドロキシル基、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_１－４アルコキシ基であり、
Ｒ^７ｂとＲ^７ｃは、それぞれ独立して水素又は置換若しくは非置換のＣ_１－４アルキル基（前記置換若しくは非置換のＣ_１－４アルキル基は、例えばエチル基、イソプロピル基、

であり、そのうち、

は例えば

である）であり、前記置換のＣ_１－４アルキル基は、前記Ｃ_１－４アルキル基が１、２、３又は４個のＲ^ｄにより置換されたものを指し、
又は、Ｒ^７ｂとＲ^７ｃは、それらに連結した窒素原子とともに置換若しくは非置換の４～６員ヘテロシクロアルキル基（前記４～６員ヘテロシクロアルキル基は、例えばアザヘテロシクロブチル基である）を形成し、前記４～６員ヘテロシクロアルキル基は、独立してＮ、Ｏ及びＳから選ばれる０、１又は２個の追加のヘテロ原子を有し、前記置換の４～６員ヘテロシクロアルキル基は、前記４～６員ヘテロシクロアルキル基が１、２、３又は４個のＲ^ｅにより置換されたものを指し、
それぞれのＲ^ｄは、独立してヒドロキシル基、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_１－４アルコキシ基であり、
それぞれのＲ^ｅは、独立してヒドロキシル基、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_１－４アルコキシ基であり、
それぞれのＲ^８は、独立して水素又はＣ_１－４アルキル基（例えばメチル基）であり、
＊で標識された炭素原子は、不斉性を有する場合、Ｓの立体配置、Ｒの立体配置又は両者の組み合わせである。
いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、環Ａが

であり、他の変数の定義が、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、環Ａが

であり、他の変数の定義が、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、環Ａが

であり、他の変数の定義が、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、環Ａが

であり、他の変数の定義が、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、環Ａが

であり、他の変数の定義が、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、環Ａが

であり、他の変数の定義が、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、環Ａが

であり、他の変数の定義が、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、好ましくは、環Ａが

であり、他の変数の定義が、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、Ｒ^ａが水素であり、他の変数の定義が、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の何れか１つの形態に記載の式Ｉで示される化合物は、ｎが１であり、他の変数の定義が、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、Ｒ^２が水素であり、他の変数の定義が、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、Ｒ^３が水素であり、他の変数の定義が、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、Ｒ^４が－ＣＨ_２－ＮＲ^４ａＲ^４ｂであり、他の変数の定義が、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、Ｒ^４ａがＣ_１－６アルキル基であり、他の変数の定義が、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、Ｒ^４ｂがＣ_１－６アルキル基であり、他の変数の定義が、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、Ｒ^４が－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）_２であり、他の変数の定義が、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、Ｒ^５がＣ_１－６アルキル基であり、他の変数の定義が、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、それぞれのＲ^７ｄが、独立してヒドロキシル基、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ２又はＣ_１－４アルコキシ基であり、他の変数の定義が、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、Ｒ^７ｄがヒドロキシル基である。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、Ｒ^ａ１とＲ^ａ２がＣ_１－４アルキル基であり、他の変数の定義が、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、それぞれのＲ^ｃが、独立してヒドロキシル基、－ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｃ２又はＣ_１－４アルコキシ基であり、他の変数の定義が、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、Ｒ^ｃ１とＲ^ｃ２がＣ_１－４アルキル基であり、他の変数の定義が、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、Ｒ^ｃがヒドロキシル基であり、他の変数の定義が、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、それぞれのＲ^ｄが、独立してヒドロキシル基、－ＮＲ^ｄ１Ｒ^ｄ２又はＣ_１－４アルコキシ基であり、他の変数の定義が、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、Ｒ^ｄ１とＲ^ｄ２がＣ_１－４アルキル基であり、他の変数の定義が、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、Ｒ^ｄがヒドロキシル基であり、他の変数の定義が、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、それぞれのＲ^ｅが、独立してヒドロキシル基、－ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｅ２又はＣ_１－４アルコキシ基であり、他の変数の定義が、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、Ｒ^ｅ１とＲ^ｅ２がＣ_１－４アルキル基であり、他の変数の定義が、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、Ｒ^ｅがヒドロキシル基であり、他の変数の定義が、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、それぞれのＲ^６が、独立して水素又はＣ_１－６アルキル基であり、他の変数の定義が、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、それぞれのＲ^７が、独立して水素、置換若しくは非置換のＣ_１－６アルキル基、置換若しくは非置換の５～６員ヘテロアリール基、－ＯＲ^７ａ又は－ＮＲ^７ｂＲ^７ｃであり、前記置換のＣ_１－６アルキル基及び置換の５～６員ヘテロアリール基は、前記Ｃ_１－６アルキル基及び５～６員ヘテロアリール基がそれぞれ独立して１、２、３又は４個のＲ^７ｄにより置換された（例えば、１個のＲ^７ｄにより置換された）ものを指し、他の変数の定義が、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、Ｒ^７ａが水素、置換若しくは非置換のＣ_１－６アルキル基又は置換若しくは非置換のＣ_３－６シクロアルキル基であり、前記置換のＣ_１－６アルキル基及び置換のＣ_３－６シクロアルキル基は、前記Ｃ_１－６アルキル基及びＣ_３－６シクロアルキル基がそれぞれ独立して１、２、３又は４個のＲ^ｃにより置換された（例えば、１個のＲ^ｃにより置換された）ものを指し、他の変数の定義が、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、Ｒ^７ｂとＲ^７ｃが、それぞれ独立して水素、置換若しくは非置換のＣ_１－４アルキル基、置換若しくは非置換のＣ_３－６シクロアルキル基、又は置換若しくは非置換の５～６員ヘテロアリール基であり、前記置換のＣ_１－４アルキル基、置換のＣ_３－６シクロアルキル基及び置換の５～６員ヘテロアリール基は、前記Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基及び５～６員ヘテロアリール基がそれぞれ独立して１、２、３又は４個のＲ^ｄにより置換された（例えば、１個のＲ^ｄにより置換された）ものを指し、他の変数の定義が、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、Ｒ^７ｂとＲ^７ｃの何れか１つが水素であり、他の変数の定義が、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、それぞれのＲ^７が、独立して水素、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、５～６員ヘテロアリール基又は－ＮＲ^７ｂＲ^７ｃであり、他の変数の定義が、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、環Ａが

である化合物にとって、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８の定義が以下の通りである：
Ｒ^６は、Ｃ_１－６アルキル基（例えばイソプロピル基）であり、
Ｒ^７は、置換若しくは非置換のＣ_１－６アルキル基（前記Ｃ_１－６アルキル基は、例えばメチル基であり、さらに、前記置換若しくは非置換のＣ_１－６アルキル基は、例えばメチル基である）、－ＯＲ^７ａ（例えば

）、又は－ＮＲ^７ｂＲ^７ｃ（例えば

）であり、前記置換のＣ_１－６アルキル基は、前記Ｃ_１－６アルキル基が１、２、３又は４個のＲ^７ｄにより置換された（例えば、１個のＲ^７ｄにより置換された）ものを指し、
Ｒ^７ａは水素、置換若しくは非置換のＣ_１－６アルキル基（前記Ｃ_１－６アルキル基は、例えばイソプロピル基であり、さらに、前記置換若しくは非置換のＣ_１－６アルキル基は、例えばイソプロピル基である）、又は置換若しくは非置換のＣ_３－６シクロアルキル基（前記Ｃ_３－６シクロアルキル基は、例えばシクロプロピル基であり、さらに、前記置換若しくは非置換のＣ_３－６シクロアルキル基は、例えばシクロプロピル基である）であり、前記置換のＣ_１－６アルキル基及び置換のＣ_３－６シクロアルキル基は、前記Ｃ_１－６アルキル基及びＣ_３－６シクロアルキル基がそれぞれ独立して１、２、３又は４個のＲ^ｃにより置換された（例えば、１個のＲ^ｃにより置換された）ものを指し、
Ｒ^７ｂとＲ^７ｃは、それぞれ独立して水素、置換若しくは非置換のＣ_１－４アルキル基（前記Ｃ_１－４アルキル基は、例えばエチル基又はイソプロピル基であり、さらに、前記置換若しくは非置換のＣ_１－４アルキル基は、例えばエチル基、イソプロピル基又は

である）、又は置換若しくは非置換のＣ_３－６シクロアルキル基（前記Ｃ_３－６シクロアルキル基は、例えばシクロプロピル基であり、さらに、前記置換若しくは非置換のＣ_３－６シクロアルキル基は、例えばシクロプロピル基である）であり、前記置換のＣ_１－４アルキル基及び置換のＣ_３－６シクロアルキル基は、前記Ｃ_１－４アルキル基及びＣ_３－６シクロアルキル基が１、２、３又は４個のＲ^ｄにより置換された（例えば、１個のＲ^ｄにより置換された）ものを指し、
又は、Ｒ^７ｂとＲ^７ｃは、それらに連結した窒素原子とともに置換若しくは非置換の４～６員ヘテロシクロアルキル基（前記４～６員ヘテロシクロアルキル基は、例えばアザヘテロシクロブチル基であり、さらに、前記置換若しくは非置換の４～６員ヘテロシクロアルキル基は、例えば

である）を形成し、前記４～６員ヘテロシクロアルキル基は、独立してＮ、Ｏ及びＳから選ばれる０、１又は２個の追加のヘテロ原子を有し、前記置換の４～６員ヘテロシクロアルキル基は、前記４～６員ヘテロシクロアルキル基が１、２、３又は４個のＲ^ｅにより置換された（例えば１個のＲ^ｅにより置換された）ものを指し、
Ｒ^８は水素であり、
他の変数の定義は、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、環Ａが

である化合物にとって、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８の定義が以下の通りである：
Ｒ^６は、Ｃ_１－６アルキル基（例えばイソプロピル基）であり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－６アルキル基（例えばメチル基）又は－ＮＲ^７ｂＲ^７ｃ（例えば

）であり、
Ｒ^７ｂとＲ^７ｃは、それぞれ独立して水素又は置換若しくは非置換のＣ_１－４アルキル基であり、前記置換のＣ_１－４アルキル基は、前記Ｃ_１－４アルキル基が１、２、３又は４個のＲ^ｄにより置換されたものを指し、
又は、Ｒ^７ｂとＲ^７ｃは、それらに連結した窒素原子とともに置換若しくは非置換の４～６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記４～６員ヘテロシクロアルキル基は、独立してＮ、Ｏ及びＳから選ばれる０、１又は２個の追加のヘテロ原子を有し、前記置換の４～６員ヘテロシクロアルキル基は、前記４～６員ヘテロシクロアルキル基が１、２、３又は４個のＲ^ｅにより置換されたものを指し、
Ｒ^８は水素であり、
他の変数の定義は、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、環Ａが

である化合物にとって、

であってもよく、他の変数の定義が、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、環Ａが

である化合物にとって、

であってもよく、他の変数の定義が、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、環Ａが

である化合物にとって、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８の定義が、好ましくは、以下の通りである：
Ｒ^６は、Ｃ_１－６アルキル基（例えばイソプロピル基）であり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－６アルキル基（例えばメチル基）であり、
Ｒ^８は水素であり、
他の変数の定義は、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、環Ａが

である化合物にとって、

が好ましい。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、環Ａが

である化合物にとって、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８の定義が以下の通りである：
Ｒ^６はＣ_１－６アルキル基（例えば、エチル基又はイソプロピル基）であり、
Ｒ^７は、水素、置換若しくは非置換のＣ_１－６アルキル基（前記Ｃ_１－６アルキル基は、例えばメチル基又はエチル基であり、さらに、前記置換若しくは非置換のＣ_１－６アルキル基は、例えばメチル基、エチル基又は－ＣＨ_２ＯＨである）、置換若しくは非置換の５～６員ヘテロアリール基（前記５～６員ヘテロアリール基は、例えば

などのピラゾリル基であり、さらに、前記置換若しくは非置換の５～６員ヘテロアリール基は、例えば

である）又は－ＮＲ^７ｂＲ^７ｃ（例えば

であり、そのうち、

は例えば

である）であり、前記置換のＣ_１－６アルキル基及び置換の５～６員ヘテロアリール基は、前記Ｃ_１－６アルキル基及び５～６員ヘテロアリール基がそれぞれ独立して１、２、３又は４個のＲ^７ｄにより置換された（例えば、１個のＲ^７ｄにより置換された）ものを指し、
Ｒ^７ｂとＲ^７ｃは、それぞれ独立して水素、置換若しくは非置換のＣ_１－４アルキル基（前記Ｃ_１－４アルキル基は、例えばイソプロピル基又はｓｅｃ－ブチル基であり、さらに、前記置換若しくは非置換のＣ_１－４アルキル基は、例えばイソプロピル基又は

であり、そのうち、

は例えば

である）、又は置換若しくは非置換のＣ_３－６シクロアルキル基（前記Ｃ_３－６シクロアルキル基は、例えばシクロプロピル基であり、さらに、前記置換若しくは非置換のＣ_３－６シクロアルキル基は、例えばシクロプロピル基である）であり、前記置換のＣ_１－４アルキル基及び置換のＣ_３－６シクロアルキル基は、前記Ｃ_１－４アルキル基及びＣ_３－６シクロアルキル基がそれぞれ独立して１、２、３又は４個のＲ^ｄにより置換された（例えば、１個のＲ^ｄにより置換された）ものを指し、好ましくは、Ｒ^７ｂとＲ^７ｃの何れか１つは水素であり、
又は、Ｒ^７ｂとＲ^７ｃは、それらに連結した窒素原子とともに置換若しくは非置換の４～６員ヘテロシクロアルキル基（前記４～６員ヘテロシクロアルキル基は、例えばアザヘテロシクロブチル基であり、さらに、前記置換若しくは非置換の４～６員ヘテロシクロアルキル基は、例えば

である）を形成し、前記４～６員ヘテロシクロアルキル基は、独立してＮ、Ｏ及びＳから選ばれる０、１又は２個の追加のヘテロ原子を有し、前記置換の４～６員ヘテロシクロアルキル基は、前記４～６員ヘテロシクロアルキル基が１、２、３又は４個のＲ^ｅにより置換された（例えば１個のＲ^ｅにより置換された）ものを指し、
Ｒ^８は、水素又はＣ_１－４アルキル基（例えばメチル基）であり、好ましくは水素であり、
他の変数の定義は、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、環Ａが

である化合物にとって、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８の定義が以下の通りである：
Ｒ^６はＣ_１－６アルキル基（例えば、エチル基又はイソプロピル基）であり、
Ｒ^７は、水素、Ｃ_１－６アルキル基（例えばメチル基）、５～６員ヘテロアリール基（例えば

などのピラゾリル基）又は－ＮＲ^７ｂＲ^７ｃ（例えば

であり、そのうち、

は例えば

である）であり、
Ｒ^７ａは、水素又は置換若しくは非置換のＣ_１－６アルキル基であり、前記置換のＣ_１－６アルキル基は、前記Ｃ_１－６アルキル基が１、２、３又は４個のＲ^ｃにより置換されたものを指し、
Ｒ^７ｂとＲ^７ｃは、それぞれ独立して水素又は置換若しくは非置換のＣ_１－４アルキル基であり、前記置換のＣ_１－４アルキル基は、前記Ｃ_１－４アルキル基が１、２、３又は４個のＲ^ｄにより置換されたものを指し、
又は、Ｒ^７ｂとＲ^７ｃは、それらに連結した窒素原子とともに置換若しくは非置換の４～６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記４～６員ヘテロシクロアルキル基は、独立してＮ、Ｏ及びＳから選ばれる０、１又は２個の追加のヘテロ原子を有し、前記置換の４～６員ヘテロシクロアルキル基は、前記４～６員ヘテロシクロアルキル基が１、２、３又は４個のＲ^ｅにより置換されたものを指し、
Ｒ^８は、水素又はＣ_１－４アルキル基であり、
他の変数の定義は、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、環Ａが

である化合物にとって、

であってもよく、他の変数の定義が、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、環Ａが

である化合物にとって、

であってもよく、他の変数の定義が、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、環Ａが

である化合物にとって、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８の定義が、好ましくは、以下の通りである：
Ｒ^６は、Ｃ_１－６アルキル基（例えばイソプロピル基）であり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－６アルキル基（例えばメチル基）であり、
Ｒ^８は水素であり、
他の変数の定義は、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、環Ａが

である化合物にとって、

が好ましい。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、環Ａが

である化合物にとって、

が好ましい。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、環Ａが

である化合物にとって、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８の定義が以下の通りである：

Ｒ^６は、Ｃ_１－６アルキル基（例えば、エチル基又はイソプロピル基）であり、好ましくはイソプロピル基であり、
Ｒ^７は、水素、置換若しくは非置換のＣ_１－６アルキル基（前記Ｃ_１－６アルキル基は、例えばメチル基又はイソプロピル基であり、さらに、前記置換若しくは非置換のＣ_１－６アルキル基は、例えばメチル基又はイソプロピル基である）又は－ＮＲ^７ｂＲ^７ｃ（例えば

であり、そのうち、

は例えば

である）であり、前記置換のＣ_１－６アルキル基は、前記Ｃ_１－６アルキル基が１、２、３又は４個のＲ^７ｄにより置換された（例えば、１個のＲ^７ｄにより置換された）ものを指し、
Ｒ^７ｂとＲ^７ｃは、それぞれ独立して水素、置換若しくは非置換のＣ_１－４アルキル基（前記Ｃ_１－４アルキル基は、例えばエチル基、イソプロピル基又はｓｅｃ－ブチル基であり、さらに、前記置換若しくは非置換のＣ_１－４アルキル基は、例えばエチル基、イソプロピル基、

であり、そのうち、

は例えば

である）、又は置換若しくは非置換のＣ_３－６シクロアルキル基（前記Ｃ_３－６シクロアルキル基は、例えばシクロプロピル基であり、さらに、前記置換若しくは非置換のＣ_３－６シクロアルキル基は、例えばシクロプロピル基である）であり、前記置換のＣ_１－４アルキル基及び置換のＣ_３－６シクロアルキル基は、前記Ｃ_１－４アルキル基及びＣ_３－６シクロアルキル基がそれぞれ独立して１、２、３又は４個のＲ^ｄにより置換された（例えば、１個のＲ^ｄにより置換された）ものを指し、好ましくは、Ｒ^７ｂとＲ^７ｃの何れか１つは水素であり、
Ｒ^８は、水素又はＣ_１－４アルキル基（例えばメチル基）であり、好ましくは水素であり、
他の変数の定義は、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、環Ａが

である化合物にとって、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８の定義が以下の通りである：
Ｒ^６はＣ_１－６アルキル基（例えば、エチル基又はイソプロピル基）であり、
Ｒ^７は、水素又はＣ_１－６アルキル基（例えばメチル基）であり、
Ｒ^８は、水素又はＣ_１－４アルキル基（例えばメチル基）であり、
他の変数の定義は、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、環Ａが

である化合物にとって、

であってもよい。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、環Ａが

である化合物にとって、

であってもよく、他の変数の定義が、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、環Ａが

である化合物にとって、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８の定義が、好ましくは、以下の通りである：
Ｒ^６は、Ｃ_１－６アルキル基であり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－６アルキル基であり、
Ｒ^８は水素であり、
他の変数の定義は、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、環Ａが

である化合物にとって、

が好ましい。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、環Ａが

である化合物にとって、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８の定義が以下の通りである：
Ｒ^６は、Ｃ_１－６アルキル基（例えばイソプロピル基）であり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－６アルキル基（例えばメチル基）であり、
Ｒ^８は水素であり、
他の変数の定義は、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、環Ａが

である化合物にとって、

であってもよく、他の変数の定義が、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、環Ａが

である化合物にとって、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８の定義が以下の通りである：
Ｒ^６は、Ｃ_１－６アルキル基（例えばイソプロピル基）であり、
Ｒ^７は、置換若しくは非置換のＣ_１－６アルキル基（前記Ｃ_１－６アルキル基は例えばメチル基であり、さらに、前記置換若しくは非置換のＣ_１－６アルキル基は、例えばメチル基である）、又は－ＮＲ^７ｂＲ^７ｃ（例えば

、例えば

）であり、前記置換のＣ_１－６アルキル基は、前記Ｃ_１－６アルキル基が１、２、３又は４個のＲ^７ｄにより置換された（例えば、１個のＲ^７ｄにより置換された）ものを指し、
Ｒ^７ｂとＲ^７ｃは、それぞれ独立して水素又は置換若しくは非置換のＣ_１－４アルキル基（前記Ｃ_１－４アルキル基は例えばイソブチル基であり、さらに、前記置換若しくは非置換のＣ_１－４アルキル基は例えば

、例えば

である）であり、前記置換のＣ_１－４アルキル基は、前記Ｃ_１－４アルキル基が１、２、３又は４個のＲ^ｄにより置換された（例えば、１個のＲ^ｄにより置換された）ものを指し、好ましくは、Ｒ^７ｂとＲ^７ｃの何れか１つは水素であり、
Ｒ^８は水素であり、
他の変数の定義は、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、環Ａ

である化合物にとって、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８の定義が以下の通りである：
Ｒ^６は、Ｃ_１－６アルキル基（例えばイソプロピル基）であり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－６アルキル基（例えばメチル基）であり、
Ｒ^８は水素であり、
他の変数の定義は、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、環Ａが

である化合物にとって、

であってもよく、他の変数の定義が、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、環Ａが

である化合物にとって、

であってもよく、他の変数の定義が、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、環Ａが

である化合物にとって、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８の定義が以下の通りである：
Ｒ^６は、Ｃ_１－６アルキル基（例えばイソプロピル基）であり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－６アルキル基（例えばメチル基）又は－ＮＲ^７ｂＲ^７ｃ（例えば

）であり、

Ｒ^７ｂとＲ^７ｃは、それぞれ独立して水素、Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基（前記Ｃ_３－６シクロアルキル基は、例えばシクロプロピル基である）であり、好ましくは、Ｒ^７ｂとＲ^７ｃの何れか１つは水素であり、
Ｒ^８は水素であり、
他の変数の定義は、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、環Ａが

である化合物にとって、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８の定義が以下の通りである：
Ｒ^６は、Ｃ_１－６アルキル基（例えばイソプロピル基）であり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－６アルキル基（例えばメチル基）であり、
Ｒ^８は水素であり、
他の変数の定義は、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、環Ａが

である化合物にとって、

であってもよく、他の変数の定義が、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、環Ａが

である化合物にとって、

であってもよい。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、環Ａが

である化合物にとって、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８の定義が以下の通りである：
Ｒ^６は、Ｃ_１－６アルキル基（例えばイソプロピル基）であり、
Ｒ^７は、置換若しくは非置換のＣ_１－６アルキル基（前記Ｃ_１－６アルキル基は例えばメチル基であり、さらに、前記置換若しくは非置換のＣ_１－６アルキル基は例えばメチル基である）、－ＯＲ^７ａ（例えば

）、又は－ＮＲ^７ｂＲ^７ｃ（例えば

であり、そのうち、

は例えば

である）であり、前記置換のＣ_１－６アルキル基は、前記Ｃ_１－６アルキル基が１、２、３又は４個のＲ^７ｄにより置換された（例えば、１個のＲ^７ｄにより置換された）ものを指し、
Ｒ^７ａは、水素又は置換若しくは非置換のＣ_１－６アルキル基（前記Ｃ_１－６アルキル基は例えばイソプロピル基であり、さらに、前記置換若しくは非置換のＣ_１－６アルキル基は、例えばイソプロピル基である）であり、前記置換のＣ_１－６アルキル基は、前記Ｃ_１－６アルキル基が１、２、３又は４個のＲ^ｃにより置換された（例えば、１個のＲ^ｃにより置換された）ものを指し、
Ｒ^７ｂとＲ^７ｃは、それぞれ独立して水素、置換若しくは非置換のＣ_１－４アルキル基（前記Ｃ_１－４アルキル基は、例えばイソプロピル基又はｓｅｃ－ブチル基であり、さらに、前記置換若しくは非置換のＣ_１－４アルキル基は、例えばイソプロピル基又は

であり、そのうち、

は例えば

である）、置換若しくは非置換のＣ_３－６シクロアルキル基（前記Ｃ_３－６シクロアルキル基は、例えばシクロプロピル基又はシクロペンチル基であり、さらに、前記置換若しくは非置換のＣ_３－６シクロアルキル基は、例えばシクロプロピル基又は

であり、そのうち、

は例えば

である）、置換若しくは非置換の５～６員ヘテロアリール基（前記５～６員ヘテロアリール基は、例えば

などのピラゾリル基であり、さらに、前記置換若しくは非置換の５～６員ヘテロアリール基は、例えば

である）であり、前記置換のＣ_１－４アルキル基、置換のＣ_３－６シクロアルキル基及び置換の５～６員ヘテロアリール基は、前記Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基及び５～６員ヘテロアリール基がそれぞれ独立して１、２、３又は４個のＲ^ｄにより置換された（例えば、１個のＲ^ｄにより置換された）ものを指し、好ましくは、Ｒ^７ｂとＲ^７ｃの何れか１つは水素であり、
Ｒ^８は水素であり、
他の変数の定義は、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、環Ａが

である化合物にとって、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８の定義が以下の通りである：
Ｒ^６は、Ｃ_１－６アルキル基（例えばイソプロピル基）であり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－６アルキル基（例えばメチル基）であり、
Ｒ^８は水素であり、
他の変数の定義は、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、環Ａが

である化合物にとって、

であってもよく、他の変数の定義が、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、環Ａが

である化合物にとって、

が好ましく、他の変数の定義が、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、ＸがＯであり、他の変数の定義が、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、ｍが２で、且つｎが１であり、他の変数の定義が、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、Ｒ^１が

であり、他の変数の定義が、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、それぞれのＲ^６が、独立してＣ_１－６アルキル基であり、好ましくはイソプロピル基であり、他の変数の定義が、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、それぞれのＲ^７が、独立してＣ_１－６アルキル基であり、他の変数の定義が、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、Ｒ^８が水素であり、他の変数の定義が、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、各基の定義が以下の通りである：

但し、環Ａは、

であり、
Ｘは、Ｏであり、
ｍは、２であり、
ｎは、１であり、
Ｒ^１は、

であり、
Ｒ^２は水素であり、
Ｒ^３は水素であり、
Ｒ^４は、－ＣＨ_２－ＮＲ^４ａＲ^４ｂ（例えば－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）_２）であり、
Ｒ^４ａとＲ^４ｂは、それぞれ独立して水素又はＣ_１－６アルキル基（例えばメチル基）であり、
それぞれのＲ^６は、独立してＣ_１－６アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基又はイソプロピル基で、好ましくはイソプロピル基）であり、
それぞれのＲ^７は、独立してＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ^８は水素であり、
＊で標識された炭素原子は、Ｓの立体配置、Ｒの立体配置又は両者の組み合わせである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、以下の何れか１つの構造である：

但し、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及び＊の定義は、前記の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、以下の何れか１つの構造である：

但し、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及び＊の定義は、前記の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、以下の何れか１つの構造である：

但し、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及び＊の定義は、前記の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、ＣＤＫ７の阻害活性に対して、環Ａは、好ましくは

であり、さらに好ましくは

であり、他の変数の定義が、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、ＨＣＣ７０細胞の阻害活性に対して、環Ａは、好ましくは

であり、さらに好ましくは

であり、他の変数の定義が、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、ＯＶＣＡＲ３細胞の阻害活性に対して、環Ａは、好ましくは

であり、他の変数の定義が、本発明の何れか１つの形態に記載される通りである。

いくつかの実施形態において、前記の何れか１つの形態に記載の式Ｉで示される化合物は、＊で標識された炭素原子がＳの立体配置である。

いくつかの実施形態において、前記の何れか１つの形態に記載の式Ｉで示される化合物は、＊で標識された炭素原子がＲの立体配置である。

いくつかの実施形態において、前記の式Ｉで示される化合物は、以下の何れか１つの構造である。

本発明は、前述の式Ｉで示される化合物の調製方法をさらに提供し、それは、有機溶媒（例えば、ＤＭＦ及び／又はＴＨＦ）において、式ＩＩで示される化合物及び

を、縮合剤（例えば、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰとＴ３Ｐのうちの１つ又は複数）と塩基（例えば、ＴＥＡ及び／又はＤＩＰＥＡ）が存在する条件下で、下記のように縮合反応させ、前記の式Ｉで示される化合物を得るステップを含み、但し、環Ａ、Ｘ、ｍ、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及び＊の定義は、前記の通りであり、

。

いくつかの実施形態において、前記の式ＩＩで示される化合物の調製方法は、有機溶媒（例えば、ＤＣＭ及び／又はジオキサン）において、式ＩＩＩで示される化合物を、酸（例えば、ＨＣｌ及び／又はＴＦＡ）が存在する条件下で、下記のように脱Ｂｏｃ反応させ、前記の式ＩＩで示される化合物を得るステップを含んでもよく、但し、環Ａ、Ｘ、ｍ、ｎ及び＊の定義は、前記の通りであり、

。

いくつかの実施形態において、前記の式ＩＩＩで示される化合物の調製方法は、有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＣＭ及びＣＨ_３ＣＮのうちの１つ又は複数）において、式ＩＶ－１で示される化合物及び式ＩＶ－２で示される化合物を、塩基（例えば、ＴＥＡ及び／又はＤＩＰＥＡ）が存在する条件下で、下記のように縮合反応させ、前記の式ＩＩＩで示される化合物を得るステップを含んでもよく、但し、ＬＧは脱離基（例えば、塩素又はｐ－ニトロフェニル基）であり、環Ａ、Ｘ、ｍ、ｎ及び＊の定義は、前記の通りであり、

。

いくつかの実施形態において、前記の式ＩＶ－１で示される化合物の調製方法は、有機溶媒（例えば、ＤＣＭ及び／又はジオキサン）において、式Ｖで示される化合物を、酸（例えば、ＨＣｌ及び／又はＴＦＡ）が存在する条件下で、下記のように脱Ｂｏｃ反応させ、前記の式ＩＶ－１で示される化合物を得るステップを含んでもよく、但し、環Ａの定義は、前記の通りであり、

。

本発明は、化合物又はその互変異性体、立体異性体若しくは同位体誘導体、又は前記の何れか一方の薬学的に許容される塩、又は前記の何れか一方の結晶形若しくは溶媒和物をさらに提供し、前記化合物は、以下の何れか１つの構造から選ばれる。

但し、環Ａ、Ｘ、ｍ、ｎ及び＊の定義は、前記の通りである。

本発明は、
（ｉ）前記の式Ｉで示される化合物又はその互変異性体、立体異性体若しくは同位体誘導体、又は前記の何れか一方の薬学的に許容される塩、又は前記の何れか一方の結晶形若しくは溶媒和物と、
（ｉｉ）少なくとも１つの薬用補助材料と、
を含む医薬組成物をさらに提供する。

本発明は、ＣＤＫ７阻害剤の調製における、前記の式Ｉで示される化合物又はその互変異性体、立体異性体若しくは同位体誘導体、又は前記の何れか一方の薬学的に許容される塩、又は前記の何れか一方の結晶形若しくは溶媒和物の使用をさらに提供する。

本発明は、医薬品の調製における、前記の式Ｉで示される化合物又はその互変異性体、立体異性体若しくは同位体誘導体、又は前記の何れか一方の薬学的に許容される塩、又は前記の何れか一方の結晶形若しくは溶媒和物の使用をさらに提供する。

いくつかの実施形態において、前記医薬品は、ＣＤＫ７により媒介される疾患を予防及び／又は治療するための医薬品であり、前記ＣＤＫ７により媒介される疾患は例えば、乳がん、卵巣がん、小細胞肺がん、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、膀胱がん、結腸がん、前立腺がん、上皮性肉腫、軟部組織肉腫などの腫瘍である。

いくつかの実施形態において、前記医薬品は、乳がん、卵巣がん、小細胞肺がん、急性骨髄性白血病や急性リンパ芽球性白血病などの腫瘍を予防及び／又は治療するための医薬品である。

本発明は、ＣＤＫ７により媒介される疾患を予防及び／又は治療するための方法であって、この治療を必要とする被験者に治療有効量の前記の式Ｉで示される化合物又はその互変異性体、立体異性体若しくは同位体誘導体、又は前記の何れか一方の薬学的に許容される塩、又は前記の何れか一方の結晶形若しくは溶媒和物を投与することを含む方法をさらに提供する。

いくつかの実施形態において、前記ＣＤＫ７により媒介される疾患は、乳がん、卵巣がん、小細胞肺がん、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、膀胱がん、結腸がん、前立腺がん、上皮性肉腫、軟部組織肉腫などの腫瘍であってもよい。

本発明は、腫瘍を予防及び／又は治療するための方法であって、この治療を必要とする被験者に治療有効量の前記の式Ｉで示される化合物又はその互変異性体、立体異性体若しくは同位体誘導体、又は前記の何れか一方の薬学的に許容される塩、又は前記の何れか一方の結晶形若しくは溶媒和物を投与することを含む方法をさらに提供する。

いくつかの実施形態において、前記腫瘍は、乳がん、卵巣がん、小細胞肺がん、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、膀胱がん、結腸がん、前立腺がん、上皮性肉腫、軟部組織肉腫であってもよい。

別途説明がない限り、本発明で使用される用語は、以下の定義を有するが、以下に言及されていない用語の定義は、当業者によって一般的に理解されている通りである。

「互変異性体」という用語は、分子内のある原子が２カ所で急速に移動することによって生じられた官能基異性体を指す。例えば、アセトンと１－プロペン－２－オールは、酸素上とα－炭素上の水素原子の急速な移動によって相互変換することができる。

「立体異性体」という用語は、分子内の原子又は原子団の互い連結する順番が同じであるが、空間的配列が異なることによって引き起こされたシス－トランス異性体、光学異性体、アトロプ異性体などの異性体を指す。これらの立体異性体は、非対称合成法又は不斉性分離法（薄層クロマトグラフィー、スピンクロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィーなどを含むが、これらに限定されない）によって分離、精製及び濃縮してもよく、他の不斉性化合物との結合（化学的結合など）又は塩の形成（物理的結合など）などによって不斉性分離して得てもよい。光学異性体には、エナンチオマーとジアステレオマーが含まれる。

「同位体誘導体」という用語は、化合物のうちのの１つ又は複数の原子が特定の原子質量又は質量数を有する１つ又は複数の原子により置換されることを指す。本発明の化合物に取り込める同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、硫黄、及び塩素の同位体（例えば^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｆ、^３５Ｓ及び^３６Ｃｌ）を含むが、これらに限定されない。同位体化合物は通常、本明細書に記載の方法により、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を使用して調製することができる。同位体誘導体の典型的な例には、重水素化合物が含まれる。

「薬学的に許容される塩」という用語は、化合物と、比較的毒性のなく、薬学的に許容される酸又は塩基とで調製して得られた塩を指す。化合物には比較的酸性の官能基が含まれる場合に、純粋な溶液又は適当な不活性溶媒において十分な量の薬学的に許容される塩基をこのような化合物の中性形態と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、ビスマス塩、アンモニウム塩、ジエタノールアミン塩を含むが、これらに限定されない。本発明の化合物には比較的塩基性の官能基が含まれる場合に、純粋な溶液又は適当な不活性溶媒において十分な量の薬学的に許容される酸をこのような化合物の中性形態と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。前記薬学的に許容される酸は無機酸を含み、前記無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、リン酸、亜リン酸、硫酸などを含むが、これらに限定されない。前記薬学的に許容される酸は有機酸を含み、前記有機酸は、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、サリチル酸、酒石酸、メタンスルホン酸、イソニコチン酸、酸性クエン酸、オレイン酸、タンニン酸、パントテン酸、酒石酸水素、アスコルビン酸、ゲンチジン酸、フマル酸、グルコン酸、糖酸、ギ酸、エタンスルホン酸、ジヒドロキシナフトエ酸（即ち、４，４’－メチレン－ビス（３－ヒドロキシル－２－ナフトエ酸））、アミノ酸（例えば、グルタミン酸、アルギニン酸）などを含むが、これらに限定されない。化合物には比較的酸性及び比較的塩基性の官能基が含まれる場合に、塩基付加塩又は酸付加塩に変換されることができる。具体的には、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．， 「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６６： １－１９ （１９７７）、又は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ （Ｐ． Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ， ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ， ２００２）を参照することができる。

「結晶形」という用語は、その中のイオン又は分子が、確実な方式で三次元空間において厳密に周期的に配列されるとともに、一定の距離を置いて周期的に繰り返して現れる規則を有することを指し、前記周期的配列が異なることによって、多種の結晶形、即ち、多結晶形のことがあり得る。

「溶媒和物」という用語は、分子と、化学量論又は非化学量論溶媒とを結合して形成した物質を指す。溶媒和物における溶媒分子は、秩序配列又は非秩序配列で存在することができる。前記溶媒は、水、メタノール、エタノールなどを含むが、これらに限定されない。

「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。

「アルキル基」という用語は所定の炭素数を有する飽和直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基を指し、例えば、Ｃ_１－４アルキル基は、１～４個の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキル基の例は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔ－ブチル基及びペンチル基を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、Ｃ_１－４アルキル基は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基又はｔ－ブチル基であってもよい。いくつかの実施形態において、Ｃ_１－６アルキル基は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基又はｔ－ブチル基などのＣ_１－４アルキル基であってもよい。

「アルコキシ基」という用語は、－Ｏ－Ｒ^Ｘを指し、但し、Ｒ^Ｘは上記に定義されたようなアルキル基である。いくつかの実施形態において、Ｃ_１－４アルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基又はｔ－ブトキシ基であってもよい。

「シクロアルキル基」という用語は、炭素原子からなる飽和単環式又は多環式（例えば結合環式、スピロ環式又は架橋環式）炭化水素基を指す。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は単環式基である。いくつかの実施形態において、Ｃ_３－６シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であってもよい。

「ヘテロシクロアルキル基」という用語は、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子からなる非芳香族性の飽和又は部分的不飽和の単環式又は多環式（例えば結合環式、スピロ環式又は架橋環式）の環状基を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は飽和環状基である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は単環式基である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は飽和単環式基である。ヘテロシクロアルキル基は、環上のヘテロ原子又は炭素原子を介して分子中の他の部分に連結することができる。ヘテロシクロアルキル基の例は、１－ピペリジニル基、２－ピペリジニル基、３－ピペリジニル基、４－モルホリニル基、３－モルホリニル基、テトラヒドロフラン－２－イル、テトラヒドロチオフェン－２－イル、テトラヒドロチオフェン－３－イル、１－ピペラジニル基及び２－ピペラジニル基を含むが、これらに限定されない。４～６員ヘテロシクロアルキル基は、４、５又は６員ヘテロシクロアルキル基であってもよい。４員ヘテロシクロアルキル基は、例えば、アザヘテロシクロブチル基である。５員ヘテロシクロアルキル基は、例えば、テトラヒドロフラン基、テトラヒドロピロリル基、テトラヒドロチオフェン基などである。６員ヘテロシクロアルキル基は、例えば、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基などである。いくつかの場合に、－ＮＲ^ｇＲ^ｈ又は類似の基において、Ｒ^ｇとＲ^ｈがそれらに連結した窒素原子とともに置換若しくは非置換の４～６員ヘテロシクロアルキル基を形成すると定義されると、前記４～６員ヘテロシクロアルキル基は、独立してＮ、Ｏ及びＳから選ばれる０、１又は２個の追加のヘテロ原子を有するが、但し、「追加」の意味は明確であり、前記－ＮＲ^ｇＲ^ｈ（但し、下線で窒素原子が標識されている）内のＮ原子以外のものを指し、具体的な例としては、－ＮＲ^ｇＲ^ｈが

を形成する場合に、追加のヘテロ原子は１個の酸素原子であり、－ＮＲ^ｇＲ^ｈが

を形成する場合に、追加のヘテロ原子は０個である。

「ヘテロアリール基」という用語は、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子とからなる芳香族性の環状基を指す。５員ヘテロアリール基は、例えば、フラン基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基又はトリアゾリル基であり、６員ヘテロアリール基は、例えば、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリジル基又はピリミジル基である。

本明細書に記載される環状基における「ｘ－ｙ員」は、環上の原子の数がｘ－ｙであることを指す。例えば、シクロプロピル基は３員で、テトラヒドロピロリル基は５員で、ピペリジニル基は６員である。

本願に記載される基の構造式に使用される「

」は、対応する基がこの部位を介して化合物の他の断片、基に連結されることを指す。例えば、

において、Ｒ’が

である場合に、

が形成される。

何れかの変数（例えばＲ）は、化合物の組成又は構造において１回以上現れる場合、それは何れの場合での定義も独立している。従って、例えば、１つの基が０～２個のＲにより置換される場合、前記基は、任意選択で多くとも２個のＲにより置換可能であるとともに、何れの場合でのＲも独立したオプションを有する。また、置換基及び／又は変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生成可能な場合のみに、許容される。例えば、

において、ｗが０、１又は２であり、それぞれのＲが、独立してメチル基又はフッ素である場合に、

などを含む。

「薬用補助材料」という用語は、医薬品の製造及び処方の配合時に使用される賦形剤と添加剤を指し、活性成分を除き、医薬製剤に含まれるすべての物質である。中華人民共和国薬典（２０１５年版）四部、又は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ Ｒｏｗｅ， ２００９ Ｓｉｘｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）を参照することができる。

「治療」という用語は、治療的療法を指す。具体的な病症に言及する場合に、治療は、（１）疾患又は病症の１つ又は複数の生物学的表現の緩和、（２）（ａ）病症につながる又は病症を引き起こす生物学的カスケードの１つ又は複数の点、又は（ｂ）病症の１つ又は複数の生物学的表現への干渉、（３）病症に関連する１つ又は複数の症状、影響若しくは副作用、或いは、病症若しくはその治療に関連する１つ又は複数の症状、影響若しくは副作用の改善、又は（４）疾患又は病症の１つ又は複数の生物学的表現の進行の緩和を指す。

「治療有効量」という用語は、患者に投与する時に、本明細書に記載の疾患又は病症を効果的に治療又は予防するために十分な化合物の量を指す。「治療有効量」は、化合物、病症とその重症度、及び治療すべき患者の年齢によって変化するが、当業者により必要に応じて調整することができる。

「被験者」は、化合物又は組成物がまもなく投与され、又は既に投与された任意の動物を指し、好ましくは哺乳動物であり、最も好ましくはヒトである。「哺乳動物」という用語は、任意の哺乳動物を含む。哺乳動物の例は、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サル、ヒトなど含むが、これらに限定されず、最も好ましくはヒトである。

本明細書に係るあらゆる特許及び刊行物は、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。

本発明の化合物の生物活性は、任意の通常に知られている方法で評価することができる。適当な検出方法は、当該分野で周知のものである。例えば、適当な通常の方法により、本発明の化合物のドーパミン受容体に対する親和活性、アゴニスト活性及び／又はアンタゴニスト活性、本発明の化合物の薬物動態学的な活性及び／又は肝ミクロソームの安定性などを検出することができる。本発明により提供される検出方法は、単に実例として示されているが、本発明を限定するものではない。本発明の化合物は、少なくとも１つの本発明により提供される検出方法において活性を有する。

当該分野の常識から逸脱することなく、前記各好ましい条件を任意に組み合わせることができ、それで、本発明の各好ましい実例が得られる。

本発明に使用される試薬及び原料は、何れも市販されている。

本明細書に係る略語の意味は下記の通りである。ＰＥは石油エーテルを示し、ＥＡは酢酸エチルを示し、ＡＣＮはアセトニトリルを示し、Ｓｐｈｏｓは２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニルを示し、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを示し、ＨＡＴＵは２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを示し、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを示し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを示し、ＰｙＢＯＰはヘキサフルオロホスフェートベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムを示し、ＤＢＵは１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エンを示し、ＴＥＡはトリエチルアミンを示し、ＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを示し、ＤＣＭはジクロロメタンを示し、ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを示し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを示し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を示し、ＤＭＡＰは４－ジメチルアミノピリジンを示し、ＢＩＮＡＰは１，１’－ビナフタレン－２，２’－ビスジフェニルホスフィンを示し、Ｔ３Ｐは１－プロピルリン酸無水物を示し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムを示し、ＮＢＳはＮ－ブロモスクシンイミドを示し、ＮＣＳはＮ－クロロスクシンイミドを示し、Ｘａｎｔｐｈｏｓは４，５－ビスジフェニルホスフィノ－９，９－ジメチルキサンテンを示し、ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを示し、Ｓｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３は（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネートを示す。

本発明の化合物は、ＣＤＫ７阻害活性を有し、化合物のＣＤＫ７への阻害活性のインビトロ試験の参照物として使用することができ、腫瘍などの疾患の治療に使用することもできる。

効果実施例６における実験動物の体重の投与経時的な変化である。 効果実施例６における腫瘍成長曲線である。

以下、実施例により本発明をさらに説明するが、本発明をこの実施例の範囲に限定するものではない。下記の実施例において、具体的な条件を明記していない実験方法は、通常の方法と条件に従い、又は商品の取扱書に従って選択される。

実施例１ ＳＺ－０１５０９５：（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エノイル）ピロリジニル－３－イル４－（（３－イソプロピル－５－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－７－イル）アミノ）ピペリジニル－１－カルボキシレート

ステップ１：０１５０９５Ａ１
室温で、３－アミノ－２，４－ジクロロピリジン（９．０ ｇ、５５．２ ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１００ ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（１．９ ｇ、１６．６ ｍｍｏｌ）及びＮ－ヨードスクシンイミド（１３．６ ｇ、６０．７ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を４０℃で撹拌して一晩反応させる。反応完了後、反応液にチオ硫酸ナトリウム溶液（５０ ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮された残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して精製し、黄色の固体０１５０９５Ａ１（１３．７ ｇ、収率８７％）を得る。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ｍ／ｚ計算値２８８．９、実測値２８８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋である。

ステップ２：０１５０９５Ａ２
化合物０１５０９５Ａ１（５．０ ｇ、１７．３ ｍｍｏｌ）をｎ－ブタノール（３０ ｍＬ）に溶解し、イソプロピルアミン（５．１ ｇ、８６．５ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１８０℃で撹拌して１８時間反応させる。反応完了後、濃縮し、濃縮された残留物に水（１０ ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮された残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して精製し、濃縮させて赤色の固体０１５０９５Ａ２（３．８ ｇ、収率７０％）を得る。
^１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ）： δ ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２－４．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．２４－１．２２ （ｄ， Ｊ ＝８Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ｍ／ｚ計算値３１２．０、実測値３１２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋である。

ステップ３：０１５０９５Ａ３
室温で、０１５０９５Ａ２（１．３５ ｇ、４．３３ ｍｍｏｌ）のギ酸（６０ ｍＬ）にオルトギ酸トリエチル（１．９２ ｇ、１２．９ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１００℃で撹拌して４ ｈ反応させる。反応完了後、反応液を室温に冷却し、濃縮させて溶媒を除去する。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ ｍＬ）を加えて希釈し、３０分間撹拌し、酢酸エチル（１５０ ｍＬ）を加える。混合液をろ過し、酢酸エチルでろ過ケーキを洗浄し、ろ液を得る。そして水相を分離し、酢酸エチル（５０ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮させる。濃縮された残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して精製し、濃縮させて赤色の固体０１５０９５Ａ３（７１０ ｍｇ、収率５１％）を得る。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ｍ／ｚ計算値３２２．０、実測値３２１．９［Ｍ＋Ｈ］^＋である。

ステップ４：０１５０９５Ａ４
室温で、化合物０１５０９５Ａ３（２．３ ｇ、７．１６ ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（１．２９ ｇ、２１．５ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．９４ ｇ、３５．８ ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（５０３ ｍｇ、０．１７６ ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解する。反応液を１００℃で撹拌して一晩反応させる。反応完了後、濃縮させる。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して精製し、黄色の固体０１５０９５Ａ４（１．０ ｇ、収率６７％）を得る。
^１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ）： δ ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ５．０４－４．９４ （ｍ， １Ｈ），１．６５－１．６３ ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ｍ／ｚ計算値２１０．１、実測値２１０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋である。

ステップ５：０１５０９５Ａ５
室温で、化合物０１５０９５Ａ４（４００ ｍｇ、１．８９ ｍｍｏｌ）、Ｎ－Ｂｏｃ－４－アミノピペリジン（７５８ ｍｇ、３．７９ ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（８０３ ｍｇ、３．７９ ｍｍｏｌ）、Ｓｐｈｏｓ（７７．５ ｍｇ、０．１８９ ｍｍｏｌ）及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１７３ ｍｇ、０．１８９ ｍｍｏｌ）をトルエンに溶解する。反応液を１１０℃で撹拌して一晩反応させる。反応完了後、濃縮させる。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して精製し、黄色の固体０１５０９５Ａ５（６０４ ｍｇ、収率８５％）を得る。
^１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ）： δ ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ６．２１（ｓ， １Ｈ）， ５．０９－５．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．９６－４．９１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３－４．０６（ｍ， ２Ｈ）， ３．７０－３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１－２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９－２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ｍ／ｚ計算値３７４．２、実測値３７４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋である。

ステップ６：０１５０９７Ａ６
室温で、前のステップで得られた０１５０９５Ａ５の粗生成物（４００ ｍｇ、１．０７ ｍｍｏｌ）を５ Ｎの塩酸ジオキサン溶液（５ ｍＬ）に溶解し、反応液を室温で撹拌して１時間反応させる。反応完了後、反応液を濃縮させて黄色の固体０１５０９５Ａ６の粗生成物（３１５ ｍｇ、＞１００％）を得て、当該化合物は、精製せずに次のステップの反応にそのまま使用される。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ｍ／ｚ計算値２７４．２、実測値２７４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋である。

ステップ７：０１５０９５Ａ７
０℃で、（Ｓ）－１－Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル－３－ヒドロキシルピロリジン（２１３ ｍｇ、１．１４ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２８８ ｍｇ、２．８５ ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（４２３ ｍｇ、１．４５ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で撹拌して４５分間反応させる。当該反応液を濃縮させて溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン（１０ ｍＬ）に溶解する。０℃で、前記ジクロロメタン溶液を前のステップで得られた０１５０９５Ａ６の粗生成物（３１５ ｍｇ、０．９５ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．４ ｍＬ）溶液に加え、反応液を室温で一晩撹拌する。反応完了後、水（２０ ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１５ ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、濃縮させる。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して精製し、黄色の固体０１５０９５Ａ７（１０１ ｍｇ、収率１９．３％）を得る。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ｍ／ｚ計算値４８７．３、実測値４８７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋である。

ステップ８：０１５０９５Ａ８
室温で、０１５０９５Ａ７（１０１ ｍｇ、０．２０７ ｍｍｏｌ）を５ Ｎの塩酸ジオキサン溶液（１０ ｍＬ）に溶解し、反応液を室温で撹拌して１時間反応させる。反応完了後、反応液を濃縮させて黄色の油状物０１５０９５Ａ８の粗生成物（６５ ｍｇ、８１％）を得て、当該化合物は、精製せずに次のステップの反応にそのまま使用される。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ｍ／ｚ計算値３８７．２、実測値３８７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋である。

ステップ９：ＳＺ－０１５０９５
トランス－４－ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩（２９．９ ｍｇ、０．１８０ ｍｍｏｌ）、０１５０９５Ａ８（３５ ｍｇ、０．０９ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２ ｍＬ）及びＨＡＴＵ（４１．２ ｍｇ、０．１０８ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ ｍＬ）に加え、室温で撹拌して１時間反応させる。反応完了後、反応液に４０ ｍＬの水を加え、酢酸エチル（１５ ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、濃縮させる。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して白色の固体ＳＺ－０１５０９５（５．４ ｍｇ、収率１２％）を得る。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ｍ／ｚ計算値４９８．３、実測値４９８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋である。
^１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ）： δ ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８－６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．３３－６．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３１ （ｓ， １Ｈ）， ５．１５－５．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３－５．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．９６－４．８９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５－４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０－３．５６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１１－３．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７－２．２６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２１－２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１－２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．５８－１．５６ （ｍ， ６Ｈ）， １．４９－１．４８ （ｍ， ２Ｈ）．

実施例２ ＳＺ－０１５２５６：（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エノイル）ピロリジニル－３－イル４－（（８－イソプロピル－２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジニル－４－イル）アミノ）ピペリジニル－１－カルボキシレート

ステップ１：２－ホルミル－３－メチルブチロニトリル
アルゴンガスの保護下で、－７０℃でイソバレロニトリル（２０ ｇ、０．２４ ｍｏｌ）をＬＤＡ（１３０ ｍＬ、２ ＭをＴＨＦに）に滴下し、滴下完了後、４０分間撹拌してから、ギ酸エチル（２２ ｍＬ）のＴＨＦ（１００ ｍＬ）をこの温度下で系に滴下し、滴下完了後、室温に戻して一晩撹拌する。ＰＨが約３になるまで反応液に４ Ｎの塩酸を加え、２００ ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾燥させてＳＺ－０１５２５６Ａ１を得る。

ステップ２：４－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾリル－３－アミン
前のステップで得られたＳＺ－０１５２５６Ａ１、酢酸（２２ ｍＬ）及びヒドラジン水和物（１７ ｍＬ）をエタノール（４００ ｍＬ）に溶解し、一晩還流する。系のエタノールを濃縮乾燥させ、ＰＨが約９になるまで飽和炭酸水素ナトリウムで調整し、ジクロロメタン（３００ ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に濃縮乾燥させて２０ ｇのＳＺ－０１５２５６Ａ２を得る。

ステップ３：Ｎ－（４－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾリル－３－イル）アセトアミジン
ＳＺ－０１５２５６Ａ２（２０ ｇ）及びエチルアセトイミド塩酸塩（２０ ｇ）をアセトニトリル（２００ ｍＬ）及び酢酸（１０ ｇ）に溶解し、室温で一晩撹拌する。溶解されていない固体をろ過して除去し、ろ液を濃縮乾燥させて高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＥＡ＝１０％～１００％）により洗浄して油状物ＳＺ－０１５２５６Ａ３（６ ｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ １６７．３１。

ステップ４：８－イソプロピル－２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジニル－４（３Ｈ）－オン
ＳＺ－０１５２５６Ａ３（６ ｇ）、２１％のナトリウムエトキシド／エタノール（１２０ ｍＬ）、炭酸ジエチル（３０ ｍＬ）を混合し、１１０℃で１６時間撹拌し続ける。エタノールを濃縮乾燥させ、高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：４；Ｒｆ＝０．２）により精製して泡沫状固体ＳＺ－０１５２５６Ａ４（２．５ ｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ １９３．１１。

ステップ５：４－（（８－イソプロピル－２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジニル－４－イル）アミノ）ピペリジニル－１－カルボン酸ｔ－ブチル

ＳＺ－０１５２５６Ａ４（１．７ ｇ、８．９ ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（３．２ ｇ、１０．６ ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１．０ ｇ、１０．６ ｍｍｏｌ）及び１－Ｂｏｃ－４－アミノピペリジン（１．２ ｇ、１０．６ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ ｍＬ）に混合し、室温で４時間撹拌する。反応完了後、濃縮乾燥させて高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：４；Ｒｆ＝０．６）により精製して泡沫状固体ＳＺ－０１５２５６Ａ５（６００ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３７５．２５。

ステップ６：８－イソプロピル－２－メチル－Ｎ－（ピペリジニル－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジニル－４－アミン

前のステップで得られた生成物をジクロロメタン（６ ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ ｍＬ）を徐々に滴下した後、室温で約２時間撹拌し、得られた反応液を直接濃縮乾燥させて５００ ｍｇのＳＺ－０１５２５６Ａ６の粗生成物を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２７５．２６。

ステップ７：（Ｓ）－１－（ｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジニル－３－イル４－（（８－イソプロピル－２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジニル－４－イル）アミノ）ピペリジニル－１－カルボキシレート
（Ｓ）－３－ヒドロキシルピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（１７７ ｍｇ、０．９３ ｍｍｏｌ）、ｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（２０５ ｍｇ、０．５１ ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５ ｍＬ、３．２４ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ ｍＬ）に混合し、４０℃で２時間撹拌してから、ＳＺ－０１５２５６Ａ６（２００ ｍｇ、０．７２ ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間撹拌する。反応液を直接濃縮乾燥させて高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１；Ｒｆ＝０．３）により精製して泡沫状固体ＳＺ－０１５２５６Ａ７（１５８ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８８．３４。

ステップ８
ＳＺ－０１５２５６Ａ７（１５８ ｍｇ）をジクロロメタン（２ ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ ｍＬ）を徐々に滴下した後、室温で約２時間撹拌し、得られた反応液を直接濃縮乾燥させて２００ ｍｇのＳＺ－０１５２５６Ａ８の粗生成物を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３９０．３１。

ステップ９
前のステップで得られたＳＺ－０１５２５６Ａ８、トランス－４－ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩（６５ ｍｇ、０．４０ ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２ ｍＬ、１．３６ ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１８８ ｍｇ、０．４９ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ ｍＬ）に混合し、室温で１時間撹拌する。反応完了後、減圧下で濃縮蒸留して溶媒を除去し、粗生成物を得て、さらにアセトニトリル／０．１％のギ酸水で逆相カラムクロマトグラフィーにかけ、凍結乾燥させてＳＺ－０１５２５６（６６ ｍｇ、淡黄色の固体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９９．０９。
ＳＺ－０１５２５６： ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．７４－６．６３ （ｍ， ２Ｈ），５．２３－５．１８ （ｍ， １Ｈ），４．３０－４．２８ （ｍ， １Ｈ），４．０２－３．７９ （ｍ， ５Ｈ），３．６９－３．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１３－３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８－２．９５ （ｍ ，２Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２－２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６－１．８４ （ｍ ，２Ｈ）， １．７０－１．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。

実施例３ ＳＺ－０１５２６４：（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エノイル）ピロリジニル－３－イル４－（（９－イソプロピル－２－メチル－９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）ピペリジニル－１－カルボキシレート

ステップ１：６－クロロ－Ｎ^４－イソプロピル－２－メチルピリミジニル－４，５－ジアミン
マイクロ波フラスコに４，６－ジクロロ－２－メチルピリミジニル－５－アミン（１．０ ｇ、５．７ ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（３．４ ｇ、５７ ｍｍｏｌ）、イソプロピルアルコール（１０ ｍＬ）を加え、１２０℃に昇温してマイクロ波の条件下で８時間反応させる。室温に冷却し、減圧下で蒸留し、生成物０１５２６４Ａ１（１ ｇ、８７％、淡黄色の固体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２０１．３８。

ステップ２：６－クロロ－９－イソプロピル－２－メチル－９Ｈ－プリン
マイクロ波フラスコに０１５２６４Ａ１（１．０ ｇ、５ ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（９ ｍＬ）及び酢酸（４ ｍＬ）を加え、１００℃に昇温してマイクロ波の条件下で３ ｈ反応させる。反応完了後、室温に冷却し、溶媒を濃縮乾燥させ、減圧下で濃縮させて粗生成物を得て、高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して０１５２６４Ａ２（１．０ ｇ、９５％、白色の固体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２１１．３４。

ステップ３：ｔ－ブチル４－（（９－イソプロピル－２－メチル－９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）ピペリジニル－１－カルボキシレート
化合物０１５２６４Ａ２（１．０ ｇ、４．７６ ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（１０ ｍＬ）に溶解し、ｔ－ブチル４－アミノピペリジニル－１－カルボキシレート（１．０５ ｇ、５．２３ ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に昇温して６時間撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮乾燥させて０１５２６４Ａ３の粗生成物を得て、高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して０１５２６４Ａ３（５４０ ｍｇ、３１％、白色の固体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３７５．１５。

ステップ４：９－イソプロピル－２－メチル－Ｎ－（ピペリジニル－４－イル）－９Ｈ－プリン－６－アミン
化合物０１５２６４Ａ３（５４０ ｍｇ、１．４４ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９ ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３ ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮乾燥させて０１５２６４Ａ４のトリフルオロ酢酸塩（５４０ ｍｇ、１００％、無色の油状液体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２７５．１２。

ステップ５：（Ｓ）－１－（ｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジニル－３－イル４－（（９－イソプロピル－２－メチル－９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）ピペリジニル－１－カルボキシレート
化合物０１５２６４Ａ４のトリフルオロ酢酸塩（５４０ ｍｇ、１．４４ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（９ ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３０３ ｍｇ、３ ｍｍｏｌ）を加え、ｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキソ）ピロリジニル－１－カルボキシレート（５０７ ｍｇ、１．４４ ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮乾燥させて０１５２６４Ａ５の粗生成物を得て、高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して０１５２６４Ａ５（２４０ ｍｇ、３４％、白色の固体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８８．３４。

ステップ６：（Ｓ）－ピロリジニル－３－イル－４－（（９－イソプロピル－２－メチル－９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）ピペリジニル－１－カルボキシレート
化合物０１５２６４Ａ５（２４０ ｍｇ、０．４９ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ ｍＬ）を加え、室温で０．５時間撹拌し、減圧下で濃縮乾燥させて０１５２６４Ａ６のトリフルオロ酢酸塩（２４０ ｍｇ、１００％、無色の油状液体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３８８．１６。

ステップ７：（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エノイル）ピロリジニル－３－イル４－（（９－イソプロピル－２－メチル－９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）ピペリジニル－１－カルボキシレート
化合物０１５２６４Ａ５のトリフルオロ酢酸塩（２４０ ｍｇ、０．４９ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（２６０ ｍｇ、２ ｍｍｏｌ）を加え、（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エノエート塩酸塩（８３ ｍｇ、０．４９ ｍｍｏｌ）を加え、最後にＨＡＴＵ（２２８ ｍｇ、０．６ ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５時間撹拌し、減圧下で濃縮乾燥させてＳＺ－０１５２６４の粗生成物を得て、生成物をさらにアセトニトリル／０．１％ギ酸水で逆相カラムクロマトグラフィーにかけ、凍結乾燥させて、ＳＺ－０１５２６４（５ ｍｇ、２％、白色の固体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９９．１４。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．３， １０．４， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２１．７， １５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．３， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５－３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４－３．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３９－３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５－２．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２－１．９９ （ｍ， ８Ｈ）， １．９２－１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．５２－１．５０ （ｍ， ２Ｈ）。

実施例４ ＳＺ－０１５２７２：（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エノイル）ピロリジニル－３－イル４－（（１－イソプロピル－６－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジル－４－イル）アミノ）ピペリジニル－１－カルボキシレート

ステップ１：６－メチル－３－ニトロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジル－４－ｐ－トルエンスルホネート
５００ ｍＬの反応フラスコにＴＨＦ（１００ ｍＬ）、ＳＺ－０１５２７２Ａ１（１０．２１ ｇ）、トリエチルアミン（９．２１６ ｍＬ）及びＤＭＡＰ（３６８ ｍｇ）を加え、２ ｈ還流撹拌してから、ＴＨＦ（５０ ｍＬ）に溶解されたベンゼンスルホニルクロリド（１０．６０ ｇ）を反応系に約３０ ｍｉｎかけて滴下し、４ ｈ還流撹拌し続ける。ＬＣＭＳにより反応完了が検出された後、処理を行わず、次のステップに進む。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ３１０．９７。

ステップ２：４－（イソプロピルアミノ）－６－メチル－３－ニトロピリジル－２（１Ｈ）－オン
ステップ１の反応系にトリエチルアミン（９．２１６ ｍＬ）をさらに加え、還流撹拌しながらイソプロピルアミン（５．１１ ｍＬ）を加え、２ ｈ還流撹拌し続けてから、温度を４０℃に調整し、一晩撹拌し、反応終了後、ろ過してろ過残留物を得て、水及びジクロロメタンで繰り返し洗浄し、最終的に灰白色の固体を得て、オイルポンプで乾燥させる。ＳＺ－０１５２７２Ａ３ ５．６６ ｇを得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ２１２．１２。

ステップ３：２－クロロ－Ｎ－イソプロピル－６－メチル－３－ニトロピリジル－４－アミン
１００ ｍｌの反応フラスコにＳＺ－０１５２７２Ａ３（５．６６ ｇ）、アセトニトリル（１０ ｍＬ）、ＰＯＣｌ_３（２．５ ｍＬ）、ＤＭＦ（０．５ ｍＬ）を加え、５０℃で２ ｈ撹拌する。反応終了後、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液を加えて反応をクエンチし、塩基性に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、濃縮蒸留して溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して精製し（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２）、ＳＺ－０１５２７２Ａ４（４．３２５ ｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ２２９．９４。

ステップ４：２－クロロ－Ｎ－イソプロピル－６－メチルピリジル－３，４－ジアミン
２５０ ｍＬの反応フラスコにＳＺ－０１５２７２Ａ４（３．３３７２ ｇ）、還元鉄粉末（４．２ ｇ）、塩化アンモニウム（４．０１ ｇ）、エタノール（５５ ｍＬ）及び水（１１ ｍＬ）を加え、８０℃で一晩還流撹拌する。反応終了後、濃縮蒸留して溶媒を除去し、エタノールで希釈し、ろ過して固体を除去し、ろ液を濃縮乾燥させてＳＺ－０１５２７２Ａ５（２．７８７ ｇ）の粗生成物を得て、分離せずに次のステップにそのまま使用する。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ２００．０８。

ステップ５：４－クロロ－１－イソプロピル－６－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジル
２５０ ｍＬの反応フラスコにＳＺ－０１５２７２Ａ５（２．７８７ ｇ）、オルトギ酸トリエチル（１００ ｍＬ）を加え、溶液が透明になるまでＤＭＦを滴下し、さらに１２ Ｎの濃塩酸（１．７ ｍＬ）を加え、窒素ガスの保護下で、室温で一晩撹拌する。反応終了後、濃縮蒸留して、シリカゲルカラムにより分離し（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２）、ＳＺ－０１５２７２Ａ６（２．５９６ ｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ２１０．１１。

ステップ６：４－（（１－イソプロピル－６－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジル－４－イル）アミノ）ピペリジニル－１－ｔ－ブチルホルメート
２５０ ｍＬの反応フラスコにＳＺ－０１５２７２Ａ６（８３６ ｍｇ）、１－Ｂｏｃ－４－アミノピペリジン（２．４ ｇ）、ＢＩＮＡＰ（３７３．６ ｍｇ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１８３．２ ｍｇ）、ｔ－ブトキシドナトリウム（５７６ ｍｇ）、トルエン（５０ ｍＬ）を加え、窒素ガスの保護下で、１１０℃で一晩還流し、反応終了後、まず珪藻土でろ過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮後にシリカゲルカラムにより分離し（酢酸エチル：石油エーテル＝５０％～１００％）、ＳＺ－０１５２７２Ａ７（１．４０８ ｇ）の粗生成物を得て、次のステップにそのまま使用する。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ３７４．２７。

ステップ７：１－イソプロピル－６－メチル－Ｎ－（ピペリジニル－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジル－４－アミン
１００ ｍＬの反応フラスコにＳＺ－０１５２７２Ａ７（５６０ ｍｇ）、ジクロロメタン（５ ｍＬ）、４ Ｍの塩化水素メタノール溶液（１０ ｍＬ）を加え、室温で３ ｈ撹拌し、反応終了後に濃縮乾燥させ、得られたＳＺ－０１５２７２Ａ８の粗生成物を分離せずに次のステップにそのまま使用する。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ２７４．０８。

ステップ８：（Ｓ）－１－（ｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジニル－３－イル４－（（１－イソプロピル－６－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジル－４－イル）アミノ）ピペリジニル－１－カルボン酸塩
１００ ｍＬの反応フラスコに（Ｓ）－１－Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル－３－ヒドロキシルピロリジン（３６５．２ ｍｇ）、アセトニトリル（１０ ｍＬ）、トリエチルアミン（１．５ ｍＬ）、ｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（３６２．８ ｍｇ）を加え、４０℃で２ ｈ撹拌する。前のステップの粗生成物をアセトニトリル（１０ ｍＬ）で溶解し、トリエチルアミンを加えて塩基性に調整し、さらに（Ｓ）－１－Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル－３－ヒドロキシルピロリジン反応液をＳＺ－０１５２７２Ａ８のアセトニトリル溶液に滴下し、室温で４ ｈ撹拌する。反応終了後、濃縮蒸留して溶媒を除去し、ショートシリカゲルカラムにより分離する（酢酸エチル：石油エーテル＝２０％～１００％）。ＳＺ－０１５２７２Ａ９（５９７．６ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ４８７．３３。

ステップ９：（Ｓ）－ピロリジニル－３－イル４－（（１－イソプロピル－６－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジル－４－イル）アミノ）ピペリジニル－１－ギ酸
１００ ｍＬの反応フラスコにＳＺ－０１５２７２Ａ９（１３０ ｍｇ）、ジクロロメタン（５ ｍＬ）及び４ Ｍの塩化水素メタノール溶液（１０ ｍＬ）を加え、室温で３ ｈ撹拌し、反応終了後、濃縮蒸留して溶媒を除去し、ＳＺ－０１５２７２Ａ１０の粗生成物を得て、分離せずに次のステップにそのまま使用する。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ３８７．０２。

ステップ１０：（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エノイル）ピロリジニル－３－イル４－（（１－イソプロピル－６－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジル－４－イル）アミノ）ピペリジニル－１－カルボキシレート
１００ ｍＬの反応フラスコに前のステップのＳＺ－０１５２７２Ａ１０の粗生成物、（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテン酸塩酸塩（６６．２４ ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．３ ｍＬ）、Ｔ３Ｐ（３１８ ｍｇ）、テトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）を加え、室温で２ ｈ撹拌し、反応終了後、濃縮蒸留して溶媒を除去し、逆相カラムにより分離し（水：アセトニトリル）、ＳＺ－０１５２７２（２３ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ４９８．３０。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）：８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９－６．６１（ｍ， １Ｈ）， ６．６７（ｓ， １Ｈ）， ６．４４－６．３２（ｍ， ２Ｈ）， ５．１８（ｄ， Ｊ ＝ ２３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０（ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５－４．２２（ｍ， １Ｈ）， ４．０５－３．８２（ｍ， ２Ｈ）， ３．８１－３．７０（ｍ，１Ｈ）， ３．５７－３．４７（ｍ， ３Ｈ）， ３．０５（ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ，２Ｈ）， ２．９５（ｂｒ， ２Ｈ）， ２．３６（ｓ，３Ｈ）， ２．１７（ｓ， ６Ｈ）， ２．２０－２．００（ｍ， ２Ｈ）， １．９０－１．８８（ｍ， ２Ｈ）， １．５６－１．４７（ｍ， ２Ｈ）， １．５０（ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）．

実施例５ ＳＺ－０１５２７３：（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エノイル）ピロリジニル－３－イル４－（（３－イソプロピル－６－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジニル－８－イル）アミノ）ピペリジニル－１－カルボキシレート

ステップ１：４－ブロモ－６－クロロピリダジニル－３－アミン
ＳＺ－０１５２７３Ａ１（２５ ｇ、１９３ ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（３２ ｇ、３８７ ｍｍｏｌ）をメタノール（３５０ ｍＬ）に溶解し、液体臭素（３１ ｇ、１９３ ｍｍｏｌ）を氷水浴で徐々に滴下し、滴下完了後、室温で一晩撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ ｍＬ）及びチオ硫酸ナトリウム飽和溶液（１００ ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（３００ ｍＬ）で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾燥させ、褐色の固体ＳＺ－０１５２７３Ａ２（２０ ｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２０７．９４。
ステップ２：８－ブロモ－６－クロロ－３－イソプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジニル
ＳＺ－０１５２７３Ａ２（１２．７ ｇ、６０ ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－３－メチルブチルアルデヒド（１０ ｇ、６０ ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ ｍＬ）に溶解し、１００℃で一晩還流する。反応完了後、濃縮乾燥させて高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１；Ｒｆ＝０．６）により精製して泡沫状固体ＳＺ－０１５２７３Ａ３（１．６ ｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２７３．９８。

ステップ３：４－（（６－クロロ－３－イソプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジニル－８－イル）アミノ）ピペリジニル－１－カルボン酸ｔ－ブチル
ＳＺ－０１５２７３Ａ３（１．５ ｇ、５．４ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．５ ｍＬ、１３．７ ｍｍｏｌ）及び４－アミノピペリジニル－１－カルボン酸ｔ－ブチル（１．５ ｇ、７．１ ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ ｍＬ）に溶解し、８０℃で２４時間撹拌する。反応完了後、濃縮乾燥させて高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１；Ｒｆ＝０．３）により精製して泡沫状固体ＳＺ－０１５２７３Ａ４（１．３ ｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３９４．２５。

ステップ４：４－（（３－イソプロピル－６－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジニル－８－イル）アミノ）ピペリジニル－１－カルボン酸ｔ－ブチル
アルゴンガスの保護下で、ＳＺ－０１５２７３Ａ４（１．１ ｇ、２．８ ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボロンヘテロシクロヘキサン（２．３ ｍＬ、３．５ ｍｏｌ／Ｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ ｍｇ）及び炭酸カリウム（１．１ ｇ、８．４ ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ ｍＬ）及び水（１ ｍＬ）に混合し、そして１００℃でマイクロ波で３時間反応させる。反応完了後、濃縮乾燥させて高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１；Ｒｆ＝０．３）により精製して泡沫状固体ＳＺ－０１５２７３Ａ５（２００ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３７４．４１。

ステップ５：３－イソプロピル－６－メチル－Ｎ－（ピペリジニル－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジニル－８－アミン
ＳＺ－０１５２７３Ａ５（２００ ｍｇ）をジクロロメタン（２ ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ ｍＬ）を加えた後、室温で２時間撹拌する。反応完了後、直接濃縮乾燥させて次のステップに進む。［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２７４．３２。

ステップ６：（Ｓ）－１－（ｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジニル－３－イル４－（（３－イソプロピル－６－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジニル－８－イル）アミノ）ピペリジニル－１－カルボキシレート
（Ｓ）－３－ヒドロキシルピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（１００ ｍｇ、０．５４ ｍｍｏｌ）、ｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（１１０ ｍｇ、０．５９ ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２ ｍＬ）をアセトニトリル（３ ｍＬ）に混合し、４０℃で２時間撹拌してから、ＳＺ－０１５２７３Ａ６（１５０ ｍｇ、０．４１ ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間撹拌する。反応液を直接濃縮乾燥させて高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１；Ｒｆ＝０．３）により精製して泡沫状固体ＳＺ－０１５２７３Ａ７（８０ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８７．５５。

ステップ７：（Ｓ）－３－イル４－（（３－イソプロピル－６－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジニル－８－イル）アミノ）ピペリジニル－１－カルボキシレート
ＳＺ－０１５２７３Ａ７（８０ ｍｇ）をジクロロメタン（２ ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ ｍＬ）を徐々に滴下した後、室温で約２時間撹拌し、得られた反応液を直接濃縮乾燥させてＳＺ－０１５２７３Ａ８の粗生成物を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３８７．５１。

ステップ８
前のステップで得られたＳＺ－０１５２７３Ａ８、トランス－４－ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩（４２ ｍｇ、０．２５ ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２ ｍＬ、１．３６ ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１２０ ｍｇ、０．３１ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ ｍＬ）に混合し、室温で１時間撹拌する。反応完了後、減圧下で濃縮蒸留して溶媒を除去し、粗生成物を得て、さらにアセトニトリル／０．１％のギ酸水で逆相カラムクロマトグラフィーにかけ、凍結乾燥させてＳＺ－０１５２７３（１４ ｍｇ、淡黄色の固体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９８．３５。
ＳＺ－０１５２７３： ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７－６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．６８－６．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０９ （ｓ， １Ｈ）， ５．２２－５．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８－３．９６ （ｍ， ２Ｈ），３．８５－３．４８ （ｍ， ８Ｈ）， ２．９６－２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１－２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６－１．８４ （ｍ ，２Ｈ）， １．５２－１．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。

実施例６ ＳＺ－０１５２６８：（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エノイル）ピロリジニル－３－イル４－（（７－イソプロピル－２－メチルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジニル－４－イル）アミノ）ピペリジニル－１－カルボキシレート

ステップ１：
反応フラスコにおいて、イミダゾリル－２－ギ酸エチル（６ ｇ）をＤＭＦ（４００ ｍＬ）に溶解し、さらにカリウムｔ－ブトキシド（５．２８２ ｇ）を溶解したＤＭＦ（６０ ｍＬ）溶液を撹拌しながら反応液に滴下し、反応液を室温で１ ｈ撹拌する。Ｏ－ｐ－ニトロベンゾイルヒドロキシルアミン（７．７９５ ｇ）をＤＭＦ（１００ ｍＬ）に溶解し、反応液に滴下し、反応液は滴下の進行につれて紺色から褐色へ変化し、最後にオレンジ色になる。反応液を室温で一晩撹拌し、反応終了後、反応液を濃縮させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４００ ｍＬ）で反応をクエンチし、ジクロロメタン（５００×４ ｍＬ）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮蒸留して溶媒を除去し、ＳＺ－０１５２６８Ａ１の粗生成物（４．３３ ｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ １５６．０５。

ステップ２：
三口フラスコに乾燥したＳＺ－０１５２６８Ａ１（４．３３ ｇ）、無水アセトニトリル（５０ ｍＬ）を加え、窒素ガスを使用してチューブを通じて１０ ｍｉｎ泡立たせ、温度を０℃に降温して撹拌し、さらに乾燥した塩化水素ガスを２０ ｍｉｎ通し、反応液を８０℃で１ ｈ撹拌し、反応終了後、反応液を濃縮させ、残りの固体をエーテルでパルプ化してろ過した後、中間体の粗生成物を得て、精製せずに次のステップにそのまま使用する。反応フラスコに中間体、１，４－ジオキサン（４０ ｍＬ）、水（３０ ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（２．３５２ ｇ）を加え、１００℃で１ ｈ撹拌する。反応終了後、減圧下で溶媒を除去し、残りの固体をアセトニトリルで希釈してろ過し、塩化ナトリウムを含むＳＺ－０１５２６８Ａ２の粗生成物（５ ｇ、白色の固体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ １５０．９８。

ステップ３：
反応フラスコにＳＺ－０１５２６８Ａ２（２．１ ｇ）、ＮＢＳ（３ ｇ）、ＤＭＦ（５０ ｍＬ）を加え、８０℃で１ ｈ撹拌する。反応液を減圧下で濃縮蒸留して溶媒を除去し、ジクロロメタンで希釈してろ過し、塩化ナトリウムを含むＳＺ－０１５２６８Ａ３の粗生成物（２．１８２ ｇ、白色の固体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ２３０．８９。

ステップ４：
反応フラスコにＳＺ－０１５２６８Ａ３（２．１８２ ｇ）、１－Ｂｏｃ－４－アミノピペリジン（４ ｇ）、ＰｙＢＯＰ（７．３６ ｇ）、１，２－ジクロロエタン（５０ ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１．７１ ｍＬ）を加え、室温で３ ｄ撹拌する。反応終了後、反応液をろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、有機相を濃縮蒸留して溶媒を除去し、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ ０％～４０％）により精製して生成物ＳＺ－０１５２６８Ａ４（１．６４５ ｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ４１３．０９。

ステップ５：
反応フラスコにＳＺ－０１５２６８Ａ４（１．６４５ ｇ）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（１．３ ｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５３０ ｍｇ）、炭酸カリウム（１．６ ｇ）、１，４－ジオキサン（４０ ｍＬ）、水（７ ｍＬ）を加え、窒素ガスの雰囲気下で、８０℃で３ ｈ撹拌する。濃縮蒸留して溶媒を除去し、酢酸エチルで希釈してろ過し、有機相を濃縮蒸留して溶媒を除去し、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ ０％～３０％）により精製して生成物ＳＺ－０１５２６８Ａ５（１．６５９ ｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ３７３．２７。

ステップ６：
反応フラスコにＳＺ－０１５２６８Ａ５（８００ ｍｇ）、Ｐｄ（ＯＨ）_２（１００ ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（１ ｇ）、メタノール（１０ ｍＬ）を加え、８０℃で１ ｈ撹拌する。濃縮蒸留して溶媒を除去し、酢酸エチルで希釈してろ過し、有機相を濃縮蒸留して溶媒を除去し、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ ０％～３０％）により精製して生成物ＳＺ－０１５２６８Ａ６を（５９７ ｍｇ）得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ３７５．２８。

ステップ７：
反応フラスコにＳＺ－０１５２６８Ａ６（５９７ ｍｇ）、ジクロロメタン（５ ｍＬ）、ＴＦＡ（１ ｍＬ）を加え、室温で１ ｈ撹拌し、反応終了後、濃縮乾燥させ、得られたＳＺ－０１５２６８Ａ７の粗生成物を分離せずに次のステップにそのまま使用する。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ２７５．１５。

ステップ８：
反応フラスコへ順に（Ｓ）－１－Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル－３－ヒドロキシルピロリジン（３１８ ｍｇ）、アセトニトリル（５ ｍＬ）、トリエチルアミン（１ ｍＬ）、ｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（３４２ ｍｇ）を加え、４０℃で２ ｈ撹拌する。前のステップのＳＺ－０１５２６８Ａ７の粗生成物をアセトニトリル（５ ｍＬ）で溶解し、トリエチルアミンを加えて塩基性に調整し、さらに（Ｓ）－１－Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル－３－ヒドロキシルピロリジン反応液をＳＺ－０１５２６８Ａ７のアセトニトリル溶液に滴下し、室温で４ ｈ撹拌する。反応終了後、濃縮蒸留して溶媒を除去し、高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン ０％～５％）により精製してＳＺ－０１５２６８Ａ８（４２２ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ４８８．２０。

ステップ９：
反応フラスコにＳＺ－０１５２６８Ａ８（１５０ ｍｇ）、ジクロロメタン（５ ｍＬ）及びＴＦＡ（１ ｍＬ）を加え、室温で１ ｈ撹拌し、反応終了後、濃縮乾燥させ、得られたＳＺ－０１５２６８Ａ９の粗生成物を分離せずに次のステップにそのまま使用する。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ３８８．２５。

ステップ１０：
反応フラスコに前のステップのＳＺ－０１５２６８Ａ９の粗生成物、（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテン酸塩酸塩（６６ ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．５ ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１９０ ｍｇ）及びＤＭＦ（１０ ｍＬ）を加え、室温で２ ｈ撹拌し、反応終了後、濃縮蒸留して溶媒を除去し、逆相カラムにより分離し（アセトニトリル－０．０１％ギ酸水）、ＳＺ－０１５２６８（８１ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ４９９．２２。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ６．７３－６．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８－４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３＝３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０－３．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６９－３．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３２－３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５－２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１－２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４－１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１－１．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）．

実施例７ ＳＺ－０１５２７４：（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エノイル）テトラヒドロピロリル－３－イル４－（（３－イソプロピル－６－メチル－３Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル－８－イル）アミノ）ピペリジニル－１－カルボキシレート

ステップ１：
ＮＢＳ（１８．６ ｇ）を１～３℃で化合物０１５２７４Ａ０（９．９ ｇ、９０．８ ｍｍｏｌ）のエタノール（１１０ ｍＬ）溶液に段階的に加え、得られた黄色の懸濁液を１℃～１６℃で１６時間撹拌し続ける。得られた反応混合物に対して溶媒を濃縮乾燥させてから、水及び酢酸エチルを加えて分層させる。有機相を分離した後、水相を酢酸エチルで抽出する（０．３ Ｌ×３）。有機相を合併した後、無水ＭｇＳＯ_４を加えて乾燥し、ろ過し、有機溶媒を濃縮乾燥させる。得られた油状物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固体化合物０１５２７４Ａ１（４．１ ｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ １８８．０９／１９０．１６。

ステップ２：
１８℃で、ＮＣＳ（９．６５ ｇ、７１．８ ｍｍｏｌ）を化合物１Ａ（５．６ ｇ、６５ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１１０ ｍＬ）に段階的に加えてから、Ｄ－プロリン（１．３６ ｇ、１１．８ ｍｍｏｌ）を段階的に加える。得られた反応混合物を１８℃で３時間撹拌し続ける。この反応混合物に石油エーテルを加えて希釈した後、珪藻土でろ過する。ろ液を合併した後、溶媒を濃縮乾燥させて黄色の液体化合物１Ｂ（７．８６ ｇ、粗生成物）を得て、次のステップの反応にそのまま使用する。

ステップ３：
化合物０１５２７４Ａ１（４．１ ｇ、２１．６ ｍｍｏｌ）及び化合物１Ｂ（７．８６ ｇ）のイソプロピルアルコール（９０ ｍＬ）溶液を８９℃に加熱し、３６時間撹拌し続ける。得られた反応液の有機溶媒を濃縮乾燥させた後、酢酸エチルで溶解し、塩基性酸化アルミニウムをシリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーにより精製して不純な化合物０１５２７４Ａ２（１ ｇ：ＬＣＭＳは検出を補助するためである）を得て、次のステップの反応にそのまま使用する。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２５４．１１／２５６．１６。

ステップ４：
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１１０ ｍｇ、０．３９ ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（６９ ｍｇ、０．３９ ｍｍｏｌ）を順に化合物０１５２７４Ａ２（１ ｇ、３．９ ｍｍｏｌ）、４－アミノピペリジニル－１－カルボン酸ｔ－ブチル（１．１ ｇ、５．２１ ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．９ ｇ、１１．９ ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１６ ｍＬ）懸濁液に加える。得られた反応混合物を室温で撹拌し、窒素ガスで３回置換した後、１１０℃に加熱して１６時間撹拌し続ける。得られた黒褐色の反応液を室温に冷却した後、水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し（６０ ｍＬ×３）、有機相を合併した後、無水ＭｇＳＯ_４を加えて乾燥し、ろ過し、有機溶媒を濃縮乾燥させる。カラムクロマトグラフィーにより精製した後、化合物０１５２７４Ａ３（３６０ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３７４．２６。

ステップ５：
２１℃で、トリフルオロ酢酸（３ ｍＬ）を化合物０１５２７４Ａ３（３６０ ｍｇ）に段階的に加える。得られた反応混合物を９０℃に加熱し、１時間撹拌し続ける。この反応混合物に対して溶媒を濃縮乾燥させてから、オイルポンプで３分間吸引して化合物０１５２７４Ａ４（１９０ ｍｇ）を得て、次のステップの反応にそのまま使用する。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２７４．１１。

ステップ６：
２１℃で、トリエチルアミン（９ ｍＬ）をｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（２６０ ｍｇ、１．３ ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－３－ヒドロキシルピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（２３０ ｍｇ、１．３ ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（６ ｍＬ）溶液に段階的に加える。得られた反応混合物を３１℃に加熱し、１時間撹拌し続ける。この反応液を前のステップの化合物０１５２７４Ａ４（１９０ ｍｇ）に段階的に加える。この反応混合物を６９℃に加熱し、１６時間撹拌し続ける。得られた黄色溶液を室温に冷却した後、水を加えてクエンチする。この混合液が飽和状態になるまで炭酸ナトリウム固体を加えてから、酢酸エチルで抽出する（３０ ｍＬ×３）。有機相を合併した後、無水ＭｇＳＯ_４を加えて乾燥し、ろ過し、有機溶媒を濃縮乾燥させる。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物０１５２７４Ａ５（１９０ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８７．０６。

ステップ７：
２１℃で、トリフルオロ酢酸（３ ｍＬ）を化合物０１５２７４Ａ５（１９０ ｍｇ）に段階的に加える。得られた反応混合物を２１℃で１時間撹拌し続ける。この反応液に対して有機溶媒を濃縮乾燥させてから、オイルポンプで３分間吸引して化合物０１５２７４Ａ６（１６０ ｍｇ）を得て、次のステップの反応にそのまま使用する。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３８７．１９。

ステップ８：
２１℃で、Ｔ_３Ｐ溶液（６．３９ ｍＬ、６ ｍｍｏｌ、５０ ｗｔ％をＥｔＯＡｃに溶解）を化合物０１５２７４Ａ６（１６０ ｍｇ、０．３９ ｍｍｏｌ）、トランス－４－ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩（１６０ ｍｇ、１ ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．６ ｍＬ、２５．８ ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ ｍＬ）懸濁液に段階的に加える。得られた反応混合物を１８℃～２１℃で１６時間撹拌し続ける。この反応液に水を加えてクエンチしてから、飽和状態になるまで固体炭酸ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出する（６０ ｍＬ×３）。有機相を合併した後、無水ＭｇＳＯ_４を加えて乾燥し、ろ過し、有機溶媒を濃縮乾燥させる。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、不純な化合物ＳＺ－０１５２７４（１６０ ｍｇ）を得てから、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し続け、ほぼ白色の固体化合物ＳＺ－０１５２７４（３１ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９８．３１。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５－６．６１ （ｍ， １Ｈ）， ６．４９－６．３９ （ｍ， １Ｈ）， ５．１６ （ｄ， Ｊ＝２４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１－３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９－３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８－３．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３９－３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９－３．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０１－２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６－１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６－１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８－１．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ６Ｈ）。

実施例８ ＳＺ－０１５２８２：（Ｒ，Ｅ）－１－（４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エノイル）ピロリジニル－３－イル４－（（８－イソプロピル－２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジニル－４－イル）アミノ）ピペリジニル－１－カルボキシレート

ステップ１
（Ｒ）－３－ヒドロキシルピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（２１９ ｍｇ、０．８ ｍｍｏｌ）、ｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（２２５ ｍｇ、０．８ ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６ ｍＬ）をアセトニトリル（５ ｍＬ）に混合し、４０℃で２時間撹拌してから、ＳＺ－０１５２５６Ａ６（２００ ｍｇ、０．８ ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間撹拌する。反応液を直接濃縮乾燥させて高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１；Ｒｆ＝０．３）により精製して泡沫状固体ＳＺ－０１５２８２Ａ１（２００ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８８．３７。

ステップ２
ＳＺ－０１５２８２Ａ１（１１０ ｍｇ）をジクロロメタン（５ ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３ ｍＬ）を徐々に滴下した後、室温で約２時間撹拌し、得られた反応液を直接濃縮乾燥させて２００ ｍｇのＳＺ－０１５２８２Ａ２の粗生成物を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３８８．４９。

ステップ３
前のステップで得られたＳＺ－０１５２８２Ａ２、トランス－４－ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩（３７ ｍｇ、０．２２ ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３ ｍＬ）及びＨＡＴＵ（１１１ ｍｇ、０．２９ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ ｍＬ）に混合し、室温で１時間撹拌する。反応完了後、減圧下で濃縮蒸留して溶媒を除去し、粗生成物を得て、さらにアセトニトリル／０．１％のギ酸水で逆相カラムクロマトグラフィーにかけ、凍結乾燥させてＳＺ－０１５２８２（３６ ｍｇ、淡黄色の固体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９９．５３。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．５４－８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８－６．６３ （ｍ，１Ｈ）， ６．４７－６．３９ （ｍ， １Ｈ）， ５．２２－５．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９－４．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９０－３．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１５－３．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９６－２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１０－２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５－１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７－１．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）．

実施例９ ＳＺ－０１５２９４：（Ｓ）－１－（ブト－２－イノイル）ピロリジニル－３－イル４－（（８－イソプロピル－２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジニル－４－イル）アミノ）ピペリジニル－１－カルボキシレート

アルゴンガスの保護下で、ＳＺ－０１５２５６Ａ８（１５６ ｍｇ、０．４１ ｍｍｏｌ）、２－ブチン酸（３４ ｍｇ、０．４１ ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３６ ｍｇ、０．４９ ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４ ｍＬ）を無水ＤＭＦ（３ ｍＬ）に混合し、室温で２時間撹拌する。反応完了後、減圧下で濃縮蒸留して溶媒を除去し、粗生成物を得て、さらにアセトニトリル／０．１％のギ酸水で逆相カラムクロマトグラフィーにかけ、凍結乾燥させてＳＺ－０１５２９４（１０５ ｍｇ、白色の固体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５４．３３
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．６２－８．６０ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ５．１８－５．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１－４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６－４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５－３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９－３．５３２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１４－３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７－２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０－２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８７－１．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１－１．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）．

実施例１０ ＳＺ－０１５２８４：（Ｒ）－１－（ブト－２－イノイル）テトラヒドロピロリル－３－イル４－（（３－イソプロピル－５－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－７－イル）アミノ）ピペリジニル－１－カルボキシレート

ステップ１：
トリフルオロ酢酸（６ ｍＬ）を化合物０１５２８４Ａ０（０１５０９５Ａ５）（６３０ ｍｇ、１．６９ ｍｍｏｌ）に加え、得られた反応混合物を９０℃に加熱してから、１時間撹拌し続ける。得られた反応液に対して溶媒を濃縮乾燥させてから、オイルポンプで３分間吸引して黄褐色の油状生成物０１５２８４Ａ１（５８０ ｍｇ、粗生成物）を得て、次のステップの反応にそのまま使用する。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２７４．０３。

ステップ２：
ｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（１．２６ ｇ、６ ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－３－ヒドロキシルピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（１．２６ ｇ、６．６６ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６ ｍＬ）に溶解してから、当該反応系にトリエチルアミン（３．６ ｍＬ、２５．８ ｍｍｏｌ）を段階的に加える。得られた反応混合物を３１℃に加熱し、３時間撹拌し続け、淡黄色の懸濁液を得る。得られた反応懸濁液を、化合物０１５２８４Ａ１（５８０ ｍｇ）を入れた丸底フラスコに段階的に加え、得られた反応混合物を６９℃に加熱し、３時間撹拌し続ける。得られた反応混合物を室温に冷却した後、水を加えてクエンチしてから、飽和になるまで無水炭酸ナトリウム固体を加え、酢酸エチルで抽出する（６０ ｍＬ×３）。有機相を合併した後、無水ＭｇＳＯ_４を加えて乾燥し、ろ過し、有機溶媒を濃縮乾燥させる。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して精製し、淡黄色の油状化合物０１５２８４Ａ２（３９０ ｍｇ、８０ ｗｔ％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８７．１６。

ステップ３：
トリフルオロ酢酸（６ ｍＬ）を化合物０１５２８４Ａ２（３９０ ｍｇ）に加え、得られた反応混合物を９０℃に加熱してから、１時間撹拌し続ける。得られた反応液に対して溶媒を濃縮乾燥させてから、オイルポンプで３分間吸引して黄褐色の油状生成物０１５２８４Ａ３（３６０ ｍｇ、粗生成物）を得て、次のステップの反応にそのまま使用する。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３８７．１１。

ステップ４：
トリエチルアミン（９ ｍＬ）を化合物０１５２８４Ａ３（３６０ ｍｇ）及び２－ブチン酸（１１０ ｍｇ、１．２８ ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ ｍＬ）懸濁液に段階的に加え、得られた反応混合物を１６℃で撹拌する。その後、Ｔ_３Ｐ溶液（１．８ ｍＬ、３ ｍｍｏｌ、５０ ｗｔ％ ｉｎ ＥｔＯＡｃ）を前記反応液に段階的に加える。得られた反応混合物を３１℃に加熱し、１６時間撹拌し続ける。反応液に水を加えてクエンチした後、系が飽和になるまで固体炭酸ナトリウムを加えてから、酢酸エチルで抽出する（６０ ｍＬ×３）。有機相を合併した後、無水ＭｇＳＯ_４を加えて乾燥し、ろ過し、有機溶媒を濃縮乾燥させる。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して精製し、不純な生成物ＳＺ－０１５２８４を得てから、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し続け、白色の固体化合物ＳＺ－０１５２８４（６２．３ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５３．０９。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ６．３８ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２７ （ｓ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， １Ｈ）， ４．８６－４．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｂｒ， ３Ｈ）， ３．７９－３．６９ （ｓ， １Ｈ）， ３．６３－３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９－３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｂｒ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８－２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９ （ｂｒ， ２Ｈ）， １．４８ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３９－１．３１（ｍ， ２Ｈ）。

実施例１１ ＳＺ－０１５２８９：（Ｓ）－１－（ブト－２－イノイル）テトラヒドロピロリル－３－イル４－（（３－イソプロピル－５－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－７－イル）アミノ）ピペリジニル－１－カルボキシレート

ステップ１：
トリフルオロ酢酸（９ ｍＬ）を化合物０１５２８９Ａ０（０１５０９５Ａ５）（１．６ ｇ、４．２９ ｍｍｏｌ）に加え、得られた反応混合物を９０℃に加熱してから、１時間撹拌し続ける。得られた反応液に対して溶媒を濃縮乾燥させてから、オイルポンプで３分間吸引して黄褐色の油状生成物０１５２８９Ａ１（１．６ ｇ、粗生成物）を得て、次のステップの反応にそのまま使用する。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２７４．０９。

ステップ２：
ｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（１．１ ｇ、５ ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－３－ヒドロキシルピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（９３０ ｍｇ、５ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２６ ｍＬ）に溶解してから、当該反応系にトリエチルアミン（３．６ ｍＬ、２５．８ ｍｍｏｌ）を段階的に加える。得られた反応混合物を３１℃に加熱し、３時間撹拌し続け、淡黄色の懸濁液を得る。得られた反応懸濁液を、化合物０１５２８９Ａ１（１．６ ｇ）を入れた丸底フラスコに段階的に加え、得られた反応混合物を６９℃に加熱し、３時間撹拌し続ける。この反応混合物を室温に冷却した後、水を加えてクエンチしてから、飽和になるまで無水炭酸ナトリウム固体を加え、酢酸エチルで抽出する（６０ ｍＬ×３）。有機相を合併した後、無水ＭｇＳＯ_４を加えて乾燥し、ろ過し、有機溶媒を濃縮乾燥させる。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して精製し、淡黄色の油状化合物０１５２８９Ａ２（１．９ ｇ、８０ ｗｔ％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８７．１３。

ステップ３：
トリフルオロ酢酸（９ ｍＬ）を化合物０１５２８９Ａ２（１．９ ｇ）に加え、得られた反応混合物を９０℃に加熱してから、１時間撹拌し続ける。得られた反応液に対して溶媒を濃縮乾燥させてから、オイルポンプで３分間吸引して黄褐色の油状生成物０１５２８９Ａ３（１．３ ｇ、粗生成物）を得て、次のステップの反応にそのまま使用する。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３８７．２１。

ステップ４：
トリエチルアミン（１６ ｍＬ）を化合物０１５２８９Ａ３（３１０ ｍｇ、０．６３ ｍｍｏｌ）及び２－ブチン酸（１１０ ｍｇ、１．２８ ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９ ｍＬ）懸濁液に加え、得られた反応混合物を１６℃で撹拌する。その後、Ｔ_３Ｐ溶液（１．８ ｍＬ、３ ｍｍｏｌ、５０ ｗｔ％をＥｔＯＡｃに溶解）を前記反応液に段階的に加える。得られた反応混合物を３１℃に加熱し、１６時間撹拌し続ける。反応液に水を加えてクエンチした後、系が飽和になるまで固体炭酸ナトリウムを加えてから、酢酸エチルで抽出する（６０ ｍＬ×３）。有機相を合併した後、無水ＭｇＳＯ_４を加えて乾燥し、ろ過し、有機溶媒を濃縮乾燥させる。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して精製し、不純な生成物ＳＺ－０１５２８９（３３０ ｍｇ）を得てから、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し続け、白色の固体化合物ＳＺ－０１５２８９（２１．１ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５３．１３。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， １Ｈ）， ６．３９ （ｂｒ， １Ｈ）， ５．２３ （ｓ， １Ｈ）， ４．９１－４．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６－３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６９－３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３－３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３－２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８－２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．５３－１．３９ （ｍ， ２Ｈ）。

実施例１２ ＳＺ－０１５２８５：（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エノイル）ピロリジニル－３－イル４－（（３－エチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－７－イル）アミノ）ピペリジニル－１－カルボキシレート

ステップ１：
反応フラスコに２－アミノ－３－ニトロ－４－クロロピリジン（３．４７１ ｇ）、鉄粉末（５．６ ｇ）、塩化アンモニウム（５．３４９ ｇ）、イソプロピルアルコール（５０ ｍＬ）及び水（１０ ｍＬ）を加え、８０℃で４ ｈ撹拌する。反応終了後、濃縮蒸留して溶媒を除去し、酢酸エチル（１００ ｍＬ）で残渣を溶解し、撹拌してろ過し、ろ液を収集し、濃縮蒸留して溶媒を除去し、無色の油状物ＳＺ－０１５２８５Ａ１の粗生成物を得て、精製せずに次のステップにそのまま使用する。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ １４３．９６。

ステップ２：
反応フラスコにＳＺ－０１５２８５Ａ１の粗生成物、オルトギ酸トリエチル（１００ ｍＬ）を加え、懸濁物が完全に溶解されるまでＤＭＦを滴下し、さらに１２ Ｎの塩酸（２ ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌する。反応終了後、濃縮蒸留して溶媒を除去し、高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ ０％～４０％）により精製して生成物ＳＺ－０１５２８５Ａ２（２．１ ｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ １５３．９０。

ステップ３：
反応フラスコにＳＺ－０１５２８５Ａ２（１ ｇ）、ヨードエタン（６．０８ ｇ）、炭酸カリウム（５．３９ ｇ）、ＤＭＳＯ（６ ｍＬ）を加え、室温で１２ ｈ撹拌する。反応終了後、濃縮蒸留して溶媒を除去し、水（５０ ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出する（５０×３ ｍＬ）。有機相を収集して無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、濃縮蒸留して溶媒を除去し、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＤＣＭ ０％～４０％）により精製して生成物ＳＺ－０１５２８５Ａ３（４２３ ｍｇ、３６％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ １８１．９７。

ステップ４：
反応フラスコにＳＺ－０１５２８５Ａ３（２７４．９ ｍｇ）、１－Ｂｏｃ－４－アミノピペリジン（９００ ｍｇ）、カリウムｔ－ブトキシド（５０４ ｍｇ）、ＳＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１３１．２５ ｍｇ）及びｔ－アミルアルコール（２０ ｍＬ）を加え、窒素ガスの保護下で、１１０℃で６ ｈ撹拌する。反応終了後、濃縮蒸留して溶媒を除去し、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン ０％～－５％）により精製して生成物ＳＺ－０１５２８５Ａ４（３４１ ｍｇ、６５％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ３４６．２０。

ステップ５：
反応フラスコにＳＺ－０１５２８５Ａ４（５４２ ｍｇ）、ジクロロメタン（５ ｍＬ）及びＴＦＡ（１ ｍＬ）を加え、室温で１ ｈ撹拌し、反応終了後、濃縮乾燥させ、得られたＳＺ－０１５２８５Ａ５の粗生成物を分離せずに次のステップにそのまま使用する。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ２４５．９６。

ステップ６：
反応フラスコへ順に（Ｓ）－１－Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル－３－ヒドロキシルピロリジン（２９４．９ ｍｇ）、アセトニトリル（１０ ｍＬ）、トリエチルアミン（１ ｍＬ）及びｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（３０２．３ ｍｇ）を加え、４０℃で２ ｈ撹拌する。前のステップのＳＺ－０１５２８５Ａ５の粗生成物をアセトニトリル（１０ ｍＬ）で溶解し、トリエチルアミンを加えて塩基性に調整し、さらに（Ｓ）－１－Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル－３－ヒドロキシルピロリジン反応液をＳＺ－０１５２８５Ａ５のアセトニトリル溶液に滴下し、室温で４ ｈ撹拌する。反応終了後、濃縮蒸留して溶媒を除去し、高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン ０％～１０％）により精製してＳＺ－０１５２８５Ａ６（５１２．３ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ４５９．１５。

ステップ７：
反応フラスコにＳＺ－０１５２８５Ａ６（１６０ ｍｇ）、ジクロロメタン（５ ｍＬ）及びＴＦＡ（１ ｍＬ）を加え、室温で１ ｈ撹拌し、反応終了後、濃縮乾燥させ、得られたＳＺ－０１５２８５Ａ７の粗生成物を分離せずに次のステップにそのまま使用する。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ３５９．２５。

ステップ８：
反応フラスコに前のステップのＳＺ－０１５２８５Ａ７の粗生成物、（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテン酸塩酸塩（６６．２４ ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．３ ｍＬ）、Ｔ３Ｐ（３１８ ｍｇ）及びテトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）を加え、室温で２ ｈ撹拌し、反応終了後、濃縮蒸留して溶媒を除去し、逆相カラムにより分離し（アセトニトリル－１０ ｍｍｏｌ／Ｌ炭酸水素アンモニウム水溶液）、ＳＺ－０１５２８５（２１ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ４７０．１９。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５－６．６１ （ｍ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４－６．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９－３．９７ （ｍ， ０．３Ｈ）， ３．８３－３．７３ （ｍ， ０．３Ｈ）， ３．６５－３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５－３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９－２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１６－１．９２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４６－１．４０ （ｍ， ５Ｈ）．

実施例１３ ＳＺ－０１５２８６：（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エノイル）ピロリジニル－３－イル４－（（３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－７－イル）アミノ）ピペリジニル－１－カルボキシレート

ステップ１：
反応フラスコに２－アミノ－３－ニトロ－４－クロロピリジン（３．４７１ ｇ）、鉄粉末（５．６ ｇ）、塩化アンモニウム（５．３４９ ｇ）、イソプロピルアルコール（５０ ｍＬ）及び水（１０ ｍＬ）を加え、８０℃で４ ｈ撹拌する。反応終了後、濃縮蒸留して溶媒を除去し、酢酸エチル（１００ ｍＬ）で残渣を溶解し、撹拌してろ過し、ろ液を収集し、濃縮蒸留して溶媒を除去し、無色の油状物ＳＺ－０１５２８６Ａ１の粗生成物を得て、精製せずに次のステップにそのまま使用する。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ １４２．９６。

ステップ２：
反応フラスコにＳＺ－０１５２８６Ａ１の粗生成物、オルトギ酸トリエチル（１００ ｍＬ）を加え、懸濁物が完全に溶解されるまでＤＭＦを滴下し、さらに１２ Ｎの塩酸（２ ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌する。反応終了後、濃縮蒸留して溶媒を除去し、高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ ０％～４０％）により精製して生成物ＳＺ－０１５２８６Ａ２（２．１ ｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ １５３．９０。

ステップ３：
反応フラスコにＳＺ－０１５２８６Ａ２（１ ｇ）、２－ブロモプロパン（２．５ ｍＬ）、炭酸カリウム（２．８ ｇ）及びＤＭＳＯ（１０ ｍＬ）を加え、室温で１２ ｈ撹拌する。反応終了後、濃縮蒸留して溶媒を除去し、水（５０ ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出する（５０×３ ｍＬ）。有機相を収集して無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、濃縮蒸留して溶媒を除去し、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＤＣＭ ０％～４０％）により精製して生成物ＳＺ－０１５２８６Ａ３（４１０ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ １９６．０４。

ステップ４：
反応フラスコにＳＺ－０１５２８６Ａ３（１．４４ ｇ）、１－Ｂｏｃ－４－アミノピペリジン（２．８ ｇ）、カリウムｔ－ブトキシド（１．５７ ｇ）、ＳＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４６３ ｍｇ）及びｔ－アミルアルコール（４０ ｍＬ）を加え、窒素ガスの保護下で、１１０℃で６ ｈ撹拌する。反応終了後、濃縮蒸留して溶媒を除去し、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン ０％～－５％）により精製して生成物ＳＺ－０１５２８６Ａ４（１．８１ ｇ、６９％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ３６０．２３。

ステップ５：
反応フラスコにＳＺ－０１５２８６Ａ４（１．８１ ｇ）、ジクロロメタン（１０ ｍＬ）及びＴＦＡ（３ ｍＬ）を加え、室温で１ ｈ撹拌し、反応終了後、濃縮乾燥させ、得られたＳＺ－０１５２８６Ａ５の粗生成物を分離せずに次のステップにそのまま使用する。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ２６０．１１。

ステップ６：
反応フラスコへ順に（Ｓ）－１－Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル－３－ヒドロキシルピロリジン（９７３．７ ｍｇ）、アセトニトリル（１０ ｍＬ）、トリエチルアミン（２ ｍＬ）及びｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（１ ｇ）を加え、４０℃で２ ｈ撹拌する。前のステップのＳＺ－０１５２８６Ａ５の粗生成物をアセトニトリル（１０ ｍＬ）で溶解し、トリエチルアミンを加えて塩基性に調整し、さらに（Ｓ）－１－Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル－３－ヒドロキシルピロリジン反応液をＳＺ－０１５２８６Ａ５のアセトニトリル溶液に滴下し、室温で４ ｈ撹拌する。反応終了後、濃縮蒸留して溶媒を除去し、高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン ０％～１０％）により精製してＳＺ－０１５２８６Ａ６（２．１８ ｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ４７３．２２。

ステップ７：
反応フラスコにＳＺ－０１５２８６Ａ６（３００ ｍｇ）、ジクロロメタン（５ ｍＬ）及びＴＦＡ（１ ｍＬ）を加え、室温で１ ｈ撹拌し、反応終了後、濃縮乾燥させ、得られたＳＺ－０１５２８６Ａ７の粗生成物を分離せずに次のステップにそのまま使用する。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ３７２．９７。

ステップ８：
反応フラスコに前のステップのＳＺ－０１５２８６Ａ７の粗生成物、（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテン酸塩酸塩（１６５ ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．３ ｍＬ）、ＨＡＴＵ（３８５ ｍｇ）及びＤＭＦ（５ ｍＬ）を加え、室温で２ ｈ撹拌し、反応終了後、濃縮蒸留して溶媒を除去し、逆相カラムにより分離し（アセトニトリル／０．１％アンモニア水）、ＳＺ－０１５２８６（９ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ４８４．２８。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９－６．６１ （ｍ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９－６．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４－４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｂｒ， ３Ｈ）， ３．８７－３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０－３．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｂｒ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１６－１．８３ （ｍ， ４Ｈ）， １．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）， １４５－１．４２ （ｍ， ２Ｈ）．

実施例１４ ＳＺ－０１５３０６：（Ｓ）－１－（（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エノイル）ピロリジニル－３－イル４－（（５－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシブタニル－２－イル）アミノ）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－７－イル）アミノ）ピペリジニル－１－カルボキシレート

ステップ１：
反応フラスコに５，７－ジクロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（２．２５６ ｇ）、２－ブロモプロパン（３．３７ ｍＬ）、炭酸カリウム（４．９６８ ｇ）及びＤＭＦ（３０ ｍＬ）を加え、６０℃で１２ ｈ撹拌する。反応液を減圧下で濃縮蒸留して溶媒を除去し、ジクロロメタンで希釈してろ過し、有機相を濃縮蒸留して溶媒を除去し、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル ０％～３０％）により精製して生成物ＳＺ－０１５３０６Ａ１（２．１１ ｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋ ２２９．０２。

ステップ２：
反応フラスコにＳＺ－０１５３０６Ａ１（２．１１ ｇ）及び１－Ｂｏｃ－４－アミノピペリジン（５ ｇ）を加え、１８０℃で２ ｈ撹拌する。反応終了後、残りの固体を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ ０％～４０％）により精製して生成物ＳＺ－０１５３０６Ａ２（１．０２５ ｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ３９４．１５。

ステップ３：
反応フラスコにＳＺ－０１５３０６Ａ２（４９２ ｍｇ）、（Ｒ）－２アミノブタノール（２２３ ｍｇ）、酢酸パラジウム（１４．６ ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（４０ ｍｇ）、カリウムｔ－ブトキシド（２８０ ｍｇ）及びトルエン（２０ ｍＬ）を加え、窒素ガスで３回換気し、１１０℃で６ ｈ撹拌する。反応終了後、反応液をろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、有機相を濃縮蒸留して溶媒を除去し、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン ０％～５％）により精製して生成物ＳＺ－０１５３０６Ａ３（３７４ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ４４７．３２。

ステップ４：
反応フラスコにＳＺ－０１５３０６Ａ３（３１０ ｍｇ）、ジクロロメタン（５ ｍＬ）及びＴＦＡ（１ ｍＬ）を加え、室温で１ ｈ撹拌し、反応終了後、濃縮乾燥させ、得られたＳＺ－０１５３０６Ａ４の粗生成物を分離せずに次のステップにそのまま使用する。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋ ３４７．１６。

ステップ５：
反応フラスコへ順に（Ｓ）－１－Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル－３－ヒドロキシルピロリジン（１３２ ｍｇ）、アセトニトリル（１０ ｍＬ）、トリエチルアミン（１ ｍＬ）及びｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（１４２ ｍｇ）を加え、４０℃で２ ｈ撹拌する。前のステップのＳＺ－０１５３０６Ａ４の粗生成物をアセトニトリル（５ ｍＬ）で溶解し、トリエチルアミンを加えて塩基性に調整し、さらに（Ｓ）－１－Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル－３－ヒドロキシルピロリジン反応液をＳＺ－０１５３０６Ａ４のアセトニトリル溶液に滴下し、室温で４ ｈ撹拌する。反応終了後、濃縮蒸留して溶媒を除去し、高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン ０％～５％）により精製してＳＺ－０１５３０６Ａ５（１９９ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋ ５６０．２２。

ステップ６：
反応フラスコにＳＺ－０１５３０６Ａ５（１８０ ｍｇ）、ジクロロメタン（５ ｍＬ）及びＴＦＡ（１ ｍＬ）を加え、室温で１ ｈ撹拌し、反応終了後、濃縮乾燥させ、得られたＳＺ－０１５３０６Ａ６の粗生成物を分離せずに次のステップにそのまま使用する。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋ ４６０．３０。

ステップ７：
反応フラスコに前のステップのＳＺ－０１５３０６Ａ６の粗生成物、（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテン酸塩酸塩（６６ ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．５ ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１５２ ｍｇ）及びＤＭＦ（５ ｍＬ）を加え、室温で２ ｈ撹拌し、反応終了後、濃縮蒸留して溶媒を除去し、逆相カラムにより分離し（アセトニトリル－０．１％ギ酸水）、ＳＺ－０１５３０６（１２ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋ ５７１．２７。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７３－６．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８４ （ｓ， １Ｈ）， ５．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７－４．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１－３．７１ （ｍ， ７Ｈ）， ３．７０－３．５４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５４－３．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１１－２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２４－１．８８ （ｍ， ４Ｈ）， １．７０－１．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．５９－１．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．４９－１．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．

実施例１５ ＳＺ－０１５３０３：（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エノイル）ピロリジニル－３－イル４－（（３－イソプロピル－５－（イソプロピルアミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－７－イル）アミノ）ピペリジニル－１－カルボキシレート

ステップ１：
反応フラスコに５，７－ジクロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（２．２５６ ｇ）、２－ブロモプロパン（３．３７ ｍＬ）、炭酸カリウム（４．９６８ ｇ）及びＤＭＦ（３０ ｍＬ）を加え、６０℃で１２ ｈ撹拌する。反応液を減圧下で濃縮蒸留して溶媒を除去し、ジクロロメタンで希釈してろ過し、有機相を濃縮蒸留して溶媒を除去し、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル ０％～３０％）により精製して生成物ＳＺ－０１５３０３Ａ１（２．１１ ｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ２２９．０２。

ステップ２：
反応フラスコにＳＺ－０１５３０３Ａ１（２．１１ ｇ）及び１－Ｂｏｃ－４－アミノピペリジン（５ ｇ）を加え、１８０℃で２ ｈ撹拌する。反応終了後、残りの固体を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ ０％～４０％）により精製して生成物ＳＺ－０１５３０３Ａ２（１．０２５ ｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ３９４．１５。

ステップ３：
反応フラスコにＳＺ－０１５３０３Ａ２（１７０ ｍｇ）、イソプロピルアミン（１５０ ｍｇ）、酢酸パラジウム（５ ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（１３．７ ｍｇ）、カリウムｔ－ブトキシド（７５ ｍｇ）及びトルエン（２０ ｍＬ）を加え、窒素ガスで３回換気し、１１０℃で６ ｈ撹拌する。反応終了後、反応液をろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、有機相を濃縮蒸留して溶媒を除去し、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン ０％～５％）により精製して生成物ＳＺ－０１５３０３Ａ３（２２０ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ４１７．３４。

ステップ４：
反応フラスコにＳＺ－０１５３０３Ａ３（２２０ ｍｇ）、ジクロロメタン（５ ｍＬ）及びＴＦＡ（１ ｍＬ）を加え、室温で１ ｈ撹拌し、反応終了後、濃縮乾燥させ、得られたＳＺ－０１５３０３Ａ４の粗生成物を分離せずに次のステップにそのまま使用する。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋ ３１７．０５。

ステップ５：
反応フラスコへ順に（Ｓ）－１－Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル－３－ヒドロキシルピロリジン（１１２．３ ｍｇ）、アセトニトリル（１０ ｍＬ）、トリエチルアミン（１ ｍＬ）及びｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（１２０．９３ ｍｇ）を加え、４０℃で２ ｈ撹拌する。前のステップのＳＺ－０１５３０３Ａ４の粗生成物をアセトニトリル（５ ｍＬ）で溶解し、トリエチルアミンを加えて塩基性に調整し、さらに（Ｓ）－１－Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル－３－ヒドロキシルピロリジン反応液をＳＺ－０１５３０３Ａ４のアセトニトリル溶液に滴下し、室温で４ ｈ撹拌する。反応終了後、濃縮蒸留して溶媒を除去し、高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン ０％～５％）により精製してＳＺ－０１５３０３Ａ５（２１７ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋ ５３０．２２。

ステップ６：
反応フラスコにＳＺ－０１５３０３Ａ５（２１７ ｍｇ）、ジクロロメタン（５ ｍＬ）及びＴＦＡ（１ ｍＬ）を加え、室温で１ ｈ撹拌し、反応終了後、濃縮乾燥させ、得られたＳＺ－０１５３０３Ａ６の粗生成物を分離せずに次のステップにそのまま使用する。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋ ４３０．１５。

ステップ７：
反応フラスコに前のステップのＳＺ－０１５３０３Ａ６の粗生成物、（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテン酸塩酸塩（６７ ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．５ ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１５５ ｍｇ）及びＤＭＦ（５ ｍＬ）を加え、室温で２ ｈ撹拌し、反応終了後、濃縮蒸留して溶媒を除去し、逆相カラムにより分離し（アセトニトリル－０．１％ギ酸水）、ＳＺ－０１５３０３（４１ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋ ５４１．０２。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．６６ （ｂｒ， １Ｈ）， ６．８４－６．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．７８ （ｓ， １Ｈ）， ５．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．１０－３．７９ （ｍ， ７Ｈ）， ３．７２－３．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０４ （ｂｒ， １Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３２－１．８２ （ｍ， ４Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４５＝１．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ６Ｈ）．

実施例１６ ＳＺ－０１５３０７：（Ｅ）－１－（４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エノイル）アゼチジニル－３－イル４－（（３－イソプロピル－５－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－７－イル）アミノ）ピペリジニル－１－カルボキシレート

ステップ１：３－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－（ピペリジニル－４－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－７－アミン
反応フラスコにＳＺ－０１５３０７Ａ１（０１５０９５Ａ５）（５９７ ｍｇ）、ジクロロメタン（５ ｍＬ）及びＴＦＡ（１ ｍＬ）を加え、室温で１ ｈ撹拌する。反応終了後、濃縮乾燥させて溶媒を除去し、得られたＳＺ－０１５３０７Ａ２の粗生成物を分離せずに次のステップにそのまま使用する。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２７４．１０。

ステップ２：１－（ｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル４－（（３－イソプロピル－５－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－７－イル）アミノ）ピペリジニル－１－カルボキシレート
反応フラスコへ順に１－Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル－３－ヒドロキシルアゼチジン（２６０ ｍｇ）、アセトニトリル（５ ｍＬ）、トリエチルアミン（１ ｍＬ）及びｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（３０３ ｍｇ）を加え、４０℃で２ ｈ撹拌する。前のステップのＳＺ－０１５３０７Ａ２の粗生成物をアセトニトリル（５ ｍＬ）で溶解し、トリエチルアミンを加えて塩基性に調整し、さらに（Ｓ）－１－Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル－３－ヒドロキシルアゼチジン反応液をＳＺ－０１５３０７Ａ２のアセトニトリル溶液に滴下し、室温で４ ｈ撹拌する。反応終了後、濃縮蒸留して溶媒を除去し、高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン ０％～５％）により精製してＳＺ－０１５３０７Ａ３（５３２ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７２．２８。

ステップ３：アゼチジン－３－イル４－（（３－イソプロピル－５－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－７－イル）アミノ）ピペリジニル－１－カルボキシレート
反応フラスコにＳＺ－０１５３０７Ａ３（３８９ ｍｇ）、ジクロロメタン（５ ｍＬ）及びＴＦＡ（１ ｍＬ）を加え、室温で１ ｈ撹拌する。反応終了後、濃縮乾燥させて溶媒を除去し、得られたＳＺ－０１５３０７Ａ４の粗生成物を分離せずに次のステップにそのまま使用する。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３７３．２０。

ステップ４：
反応フラスコにＳＺ－０１５３０７Ａ４の粗生成物、（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテン酸塩酸塩（１６５ ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．５ ｍＬ）、ＨＡＴＵ（４５６ ｍｇ）及びＤＭＦ（２０ ｍＬ）を加え、室温で２ ｈ撹拌し、反応終了後、濃縮蒸留して溶媒を除去し、逆相カラムにより分離し（メタノール／０．２％アンモニア水）、凍結乾燥させてＳＺ－０１５３０７（１７ ｍｇ、２３％、白色の固体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８４．２５。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．３， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３０ （ｓ， １Ｈ）， ６．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７－５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．８４－４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３－４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｂｒ， ３Ｈ）， ３．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５－２．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ６Ｈ）， １．９９－１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４－１．４８ （ｍ， ８Ｈ）．

実施例１７ ＳＺ－０１５３１１：（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エノイル）ピロリジニル－３－イル４－（（３－イソプロピル－５－（（２－メトキシエチル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－７－イル）アミノ）ピペリジニル－１－カルボキシレート

ステップ１
アルゴンガスの保護下で、ＳＺ－０１５３１１Ａ１（０１５３０６Ａ２）（３００ ｍｇ、０．７６ ｍｍｏｌ）、２－メトキシエチルアミン（１９０ ｍｇ、２．５ ｍｍｏｌ）、カリウムｔ－ブトキシド（１８０ ｍｇ、１．６ ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５０ ｍｇ）及びＢＩＮＡＰ（５０ ｍｇ）を無水トルエン（１０ ｍＬ）に混合し、１１０℃で４時間撹拌する。反応液を直接濃縮乾燥させて高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：２；Ｒｆ＝０．３）により精製して泡沫状固体ＳＺ－０１５３１１Ａ２（３４０ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４３３．３２。

ステップ２
ＳＺ－０１５３１１Ａ２（３４０ ｍｇ）をジクロロメタン（５ ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３２ ｍＬ）を徐々に滴下した後、室温で約２時間撹拌し、得られた反応液を直接濃縮乾燥させて２００ ｍｇのＳＺ－０１５３１１Ａ３の粗生成物を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３３３．３１。

ステップ３
（Ｓ）－３－ヒドロキシルピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（１４７ ｍｇ、０．７８ ｍｍｏｌ）、ｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（１５８ ｍｇ、０．７８ ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５ ｍＬ）をアセトニトリル（４ ｍＬ）に混合し、４０℃で２時間撹拌してから、ＳＺ－０１５３１１Ａ３の粗生成物を加えた後、室温で一晩撹拌する。反応液を直接濃縮乾燥させて高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：４；Ｒｆ＝０．２）により精製して泡沫状固体ＳＺ－０１５３１１Ａ４（２２０ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５４６．２１。

ステップ４
ＳＺ－０１５３１１Ａ４（２２０ ｍｇ）をジクロロメタン（４ ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ ｍＬ）を徐々に滴下した後、室温で約２時間撹拌し、得られた反応液を直接濃縮乾燥させて２００ ｍｇのＳＺ－０１５３１１Ａ５の粗生成物を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４６．２６。

ステップ５
前のステップで得られたＳＺ－０１５３１１Ａ５、トランス－４－ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩（５５ ｍｇ、０．３３ ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（０．２ ｍＬ）及びＨＡＴＵ（１５０ ｍｇ、０．３９ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ ｍＬ）に混合し、室温で１時間撹拌する。反応完了後、減圧下で濃縮蒸留して溶媒を除去し、粗生成物を得て、さらにアセトニトリル／０．１％のギ酸水で逆相カラムクロマトグラフィーにかけ、凍結乾燥させてＳＺ－０１５３１１（２６ ｍｇ、淡黄色の固体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５５７．３７。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ ｄ_６） ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９－６．６１ （ｍ， １Ｈ），６．４１－６．３４ （ｍ， １Ｈ）， ５．９８－５．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５９ （ｓ， １Ｈ），５．２０－５．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５－４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８－３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４－３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４－３．４６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４３－３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６－３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３－２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０９－１．９０ （ｍ， ４Ｈ）， １．５０－１．４８ （ｄ ，Ｊ ＝６．８ Ｈｚ， ６Ｈ），１．４３－１．３７ （ｍ， ２Ｈ）．

実施例１８ ＳＺ－０１５３０１：（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エノイル）ピロリジニル－３－イル）－４－（（３－イソプロピル－５－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－７－イル）アミノ）ピペリジニル－１－ホルムアミド

ステップ１：
反応フラスコに（Ｓ）－１－ｔ－ブトキシカルボニル－３－アミノピロリジン（８３８ ｍｇ）、ジクロロメタン（１５ ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．５ ｍＬ）を加える。撹拌しながらｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（１．０８８ ｇ）を加え、６０℃で１２ ｈ撹拌する。反応終了後、濃縮乾燥させて溶媒を除去し、高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ ５０％～１００％）により精製して生成物ＳＺ－０１５３０１Ａ１（３１９ ｍｇ、２２％、淡黄色の油状物）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ２５１．９８、２９５．９６。

ステップ２：
反応フラスコにＳＺ－０１５３０１Ａ２（０１５０９５Ａ５）（３７３ ｍｇ）、ジクロロメタン（５ ｍＬ）及びＴＦＡ（１ ｍＬ）を加え、室温で１ ｈ撹拌する。反応終了後、濃縮乾燥させて溶媒を除去し、得られたＳＺ－０１５３０１Ａ３の粗生成物を分離せずに次のステップにそのまま使用する。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ２７４．１０。

ステップ３：
反応フラスコにＳＺ－０１５３０１Ａ３（粗生成物）、ＳＺ－０１５３０１Ａ１（３１９ ｍｇ）及びピリジン（１０ ｍＬ）を加え、１００℃で１２ ｈ撹拌する。反応終了後、濃縮乾燥させて溶媒を除去し、高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０％～１０％）により精製して生成物ＳＺ－０１５３０１Ａ４（１５１ ｍｇ、３４％、淡黄色の油状物）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ４８６．２９。

ステップ４：
反応フラスコにＳＺ－０１５３０１Ａ４（１５０ ｍｇ）、ジクロロメタン（５ ｍＬ）及びＴＦＡ（１ ｍＬ）を加え、室温で１ ｈ撹拌し、反応終了後、濃縮乾燥させ、得られたＳＺ－０１５３０１Ａ５の粗生成物を分離せずに次のステップにそのまま使用する。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ３８６．１９。

ステップ５：
反応フラスコにＳＺ－０１５３０１Ａ５の粗生成物、（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテン酸塩酸塩（６６．２４ ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．３ ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１９０ ｍｇ）及びＤＭＦ（５ ｍＬ）を加え、室温で２ ｈ撹拌し、反応終了後、濃縮乾燥させて溶媒を除去し、逆相カラムにより分離し（アセトニトリル－０．１％アンモニア水の水溶液）、凍結乾燥させてＳＺ－０１５３０１（３４ ｍｇ、２３％、白色の固体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ４９７．２６。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ６．７７－６．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４４－６．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．８０－４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２－４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３１－３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．４１－１．２８ （ｍ， ２Ｈ）．

実施例１９ ＳＺ－０１５３０２：（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エノイル）ピロリジニル－３－イル）－４－（（３－イソプロピル－５－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－７－イル）アミノ）－Ｎ－メチルピペリジニル－１－ホルムアミド

ステップ１：
反応フラスコに（Ｓ）－１－Ｂｏｃ－３－（メチルアミノ）ピロリジン（３００ ｍｇ）、ジクロロメタン（１５ ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．５ ｍＬ）を加える。撹拌しながらｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（３６２ ｍｇ）を加え、６０℃で１２ ｈ撹拌する。反応終了後、濃縮乾燥させて溶媒を除去し、高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ ０％～５０％）により精製して生成物ＳＺ－０１５３０２Ａ１（５５５ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ２６６．０３、３１０．０１。

ステップ２：
反応フラスコにＳＺ－０１５３０２Ａ２（０１５０９５Ａ５）（５２２ ｍｇ）、ジクロロメタン（５ ｍＬ）及びＴＦＡ（１ ｍＬ）を加え、室温で１ ｈ撹拌する。反応終了後、濃縮乾燥させて溶媒を除去し、得られたＳＺ－０１５３０２Ａ３の粗生成物を分離せずに次のステップにそのまま使用する。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ２７４．１０。

ステップ３：
反応フラスコにＳＺ－０１５３０２Ａ３（粗生成物）、ＳＺ－０１５３０２Ａ１（５５５ ｍｇ）及びピリジン（２０ ｍＬ）を加え、１００℃で１２ ｈ撹拌する。反応終了後、濃縮乾燥させて溶媒を除去し、高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０％～５％）により精製して生成物ＳＺ－０１５３０２Ａ４（２１９ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ５００．２９。

ステップ４：
反応フラスコにＳＺ－０１５３０２Ａ４（１００ ｍｇ）、ジクロロメタン（５ ｍＬ）及びＴＦＡ（１ ｍＬ）を加え、室温で１ ｈ撹拌し、反応終了後、濃縮乾燥させ、得られたＳＺ－０１５３０２Ａ５の粗生成物を分離せずに次のステップにそのまま使用する。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ４００．２６。

ステップ５：
反応フラスコにＳＺ－０１５３０２Ａ５の粗生成物、（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテン酸塩酸塩（４１．２５ ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．３ ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１１４ ｍｇ）及びＤＭＦ（５ ｍＬ）を加え、室温で２ ｈ撹拌し、反応終了後、濃縮乾燥させて溶媒を除去し、逆相カラムにより分離し（アセトニトリル／１０ ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム水溶液）、凍結乾燥させてＳＺ－０１５３０２（３１ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ５１１．２８。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ６．６６－６．６０ （ｍ， １Ｈ）， ６．４３－６．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７９－４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１－４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， １Ｈ）， ３．８１－３．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５４－３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５－３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０－２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１５－１．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５１ （ｍ， ８Ｈ）．

実施例２０ ＳＺ－０１５２９２：（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エノイル）ピロリジニル－３－イル）－４－（（９－イソプロピル－２－メチル－９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）ピペリジニル－１－ホルムアミド

ステップ１：
化合物０１５２６４Ａ４のトリフルオロ酢酸塩（７５０ ｍｇ、２ ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ ｍＬ）に溶解し、ｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジニル－１－カルボキシレート（７２０ ｍｇ、２ ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に加熱して６時間撹拌し、減圧下で濃縮乾燥させて０１５２９２Ａ１の粗生成物を得て、高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して０１５２９２Ａ１（５００ ｍｇ、白色の固体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８７．５。

ステップ２：
化合物０１５２９２Ａ１（５００ ｍｇ、１ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ ｍＬ）を加え、室温で０．５時間撹拌し、減圧下で濃縮乾燥させて０１５２９２Ａ２のトリフルオロ酢酸塩（５００ ｍｇ、１００％、無色の油状液体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３８７．４。

ステップ３：
化合物０１５２９２Ａ２のトリフルオロ酢酸塩（５００ ｍｇ、１ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（３９０ ｍｇ、３ ｍｍｏｌ）を加え、（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エノエート塩酸塩（１６６ ｍｇ、１ ｍｍｏｌ）を加え、最後にＨＡＴＵ（４５６ ｍｇ、１．２ ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５時間撹拌し、減圧下で濃縮乾燥させてＳＺ－０１５２９２の粗生成物を得て、生成物をさらにアセトニトリル／０．１％ギ酸水で逆相カラムクロマトグラフィーにかけ、凍結乾燥させてＳＺ－０１５２９２（４０ ｍｇ、白色の固体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９８．２。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ６．７５－６．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５－３．８５ （ｍ， ７Ｈ）， ３．７２－３．４９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ８Ｈ）， ２．１６－１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．９８－１．７８ （ｍ， ３Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ８Ｈ）．

実施例２１ ＳＺ－０１５２９３：（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エノイル）ピロリジニル－３－イル４－（（９－イソプロピル－２，８－ジメチル－９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）ピペリジニル－１－カルボキシレート

ステップ１：
マイクロ波フラスコに０１５２６４Ａ１（２．０ ｇ、１０ ｍｍｏｌ）、オルト酢酸トリメチル（９ ｍＬ）及び酢酸（４ ｍｌ）を加え、１００℃に昇温してマイクロ波の条件下で３ ｈ反応させる。反応完了後、室温に冷却し、溶媒を濃縮乾燥させ、減圧下で濃縮させて粗生成物を得て、高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して０１５２９３Ａ１（５００ ｍｇ、白色の固体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２２５．６。

ステップ２：
化合物０１５２９３Ａ１（５００ ｍｇ、２．２３ ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（１０ ｍＬ）に溶解し、ｔ－ブチル－４－アミノピペリジニル－１－カルボキシレート（４４５ ｍｇ、２．２３ ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に昇温して６時間撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮乾燥させて０１５２９３Ａ２の粗生成物を得て、高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して０１５２９３Ａ２（５００ ｍｇ、白色の固体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３８９．４。

ステップ３：
化合物０１５２９３Ａ２（５００ ｍｇ、１．２９ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９ ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３ ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮乾燥させて０１５２９３Ａ３のトリフルオロ酢酸塩（５００ ｍｇ、１００％、無色の油状液体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２８９．３。

ステップ４：
化合物０１５２９３Ａ３のトリフルオロ酢酸塩（５００ ｍｇ、１．２９ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（９ ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３９３ ｍｇ、３．９ ｍｍｏｌ）を加え、ｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキソ）ピロリジニル－１－カルボキシレート（５０７ ｍｇ、１．４４ ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮乾燥させて０１５２９３Ａ４の粗生成物を得て、高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して０１５２９３Ａ４（１５０ ｍｇ、白色の固体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５０２．５。

ステップ５：
化合物０１５２９３Ａ４（１５０ ｍｇ、０．３ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ ｍＬ）を加え、室温で０．５時間撹拌し、減圧下で濃縮乾燥させて０１５２９３Ａ５のトリフルオロ酢酸塩（１５０ ｍｇ、１００％、無色の油状液体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４０２．４。

ステップ６：
化合物０１５２９３Ａ５のトリフルオロ酢酸塩（１５０ ｍｇ、０．３ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１３０ ｍｇ、１ ｍｍｏｌ）を加え、（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エノエート塩酸塩（５０ ｍｇ、０．３ ｍｍｏｌ）を加え、最後にＨＡＴＵ（１３７ ｍｇ、０．３６ ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５時間撹拌し、減圧下で濃縮乾燥させてＳＺ－０１５２９３の粗生成物を得て、生成物をさらにアセトニトリル／０．１％ギ酸水で逆相カラムクロマトグラフィーにかけ、凍結乾燥させてＳＺ－０１５２９３（２１．２ ｍｇ、白色の固体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１３．１７。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， １０．５， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．３， １５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．３， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５－４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３－３．３０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ），２．９５－２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２１．６， ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７９ （ｓ， ２Ｈ）， １．５２－１．４８ （ｔ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ， ８Ｈ）．

実施例２２ ＳＺ－０１５２９６：（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エノイル）ピロリジニル－３－イル４－（（９－エチル－２－メチル－９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）ピペリジニル－１－カルボキシレート

ステップ１：
マイクロ波フラスコに４，６－ジクロロ－２－メチルピリミジニル－５－アミン（１．０ ｇ、５．７ ｍｍｏｌ）、エチルアミン（２．６ ｇ、５７ ｍｍｏｌ）、イソプロピルアルコール（１０ ｍＬ）を加え、１２０℃に昇温してマイクロ波の条件下で８時間反応させる。室温に冷却し、減圧下で蒸留し、生成物０１５２９６Ａ１（０．８ ｇ、７５％、淡黄色の固体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ １８７．５。

ステップ２：
マイクロ波フラスコに０１５２９６Ａ１（０．８ ｇ、４．３ ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（９ ｍＬ）及び酢酸（４ ｍＬ）を加え、１００℃に昇温してマイクロ波の条件下で３ ｈ反応させる。反応完了後、室温に冷却し、溶媒を濃縮乾燥させ、減圧下で濃縮させて粗生成物を得て、高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して０１５２９６Ａ２（０．８ ｇ、９５％、白色の固体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ １９７．５。

ステップ３：
化合物０１５２９６Ａ２（０．８ ｇ、４．０８ ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（１０ ｍＬ）に溶解し、ｔ－ブチル－４－アミノピペリジニル－１－カルボキシレート（０．８２ ｇ、４．０８ ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に昇温して６時間撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮乾燥させて０１５２９６Ａ３の粗生成物を得て、高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して０１５２９６Ａ３（８００ ｍｇ、５６％、白色の固体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３６１．３。

ステップ４：
化合物０１５２９６Ａ３（８００ ｍｇ、２．２２ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９ ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３ ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮乾燥させて０１５２９６Ａ４のトリフルオロ酢酸塩（８００ ｍｇ、１００％、無色の油状液体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２６１．２。

ステップ５：
化合物０１５２９６Ａ４のトリフルオロ酢酸塩（８００ ｍｇ、２．２２ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（９ ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（６７２ ｍｇ、６．６６ ｍｍｏｌ）を加え、ｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキソ）ピロリジニル－１－カルボキシレート（７８２ ｍｇ、２．２２ ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮乾燥させて０１５２９６Ａ５の粗生成物を得て、高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して０１５２９６Ａ５（６００ ｍｇ、５７％、白色の固体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７３．５。

ステップ６：
化合物０１５２９６Ａ５（４００ ｍｇ、０．８５ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ ｍＬ）を加え、室温で０．５時間撹拌し、減圧下で濃縮乾燥させて０１５２９６Ａ６のトリフルオロ酢酸塩（４００ ｍｇ、１００％、無色の油状液体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３７４．４。

ステップ７：
化合物０１５２９６Ａ６のトリフルオロ酢酸塩（４００ ｍｇ、０．８５ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（２６０ ｍｇ、２ ｍｍｏｌ）を加え、（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エノエート塩酸塩（１４１ ｍｇ、０．８５ ｍｍｏｌ）を加え、最後にＨＡＴＵ（３８８ ｍｇ、１．０２ ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５時間撹拌し、減圧下で濃縮乾燥させてＳＺ－０１５２９６の粗生成物を得て、生成物をさらにアセトニトリル／０．１％ギ酸水で逆相カラムクロマトグラフィーにかけ、凍結乾燥させてＳＺ－０１５２９６（２４０ ｍｇ、５８％、白色の固体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８５．２３。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０－６．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４－３．５７ （ｍ， １０Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４－１９０ （ｍ， ４Ｈ）， １．６２－１．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．

実施例２３ ＳＺ－０１５２９１：（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エノイル）ピロリジニル－３－イル４－（（２－（３－ヒドロキシルアゼチジニル－１－イル）－９－イソプロピル－９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）ピペリジニル－１－カルボキシレート

ステップ１
ＳＺ－０１５２９５Ａ３（２ ｇ、５．０７ ｍｍｏｌ）、アゼチジニル－３－オール塩酸塩（４ ｇ、１０．１４ ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３ ｇ、２２．０５ ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（１０ ｍＬ）に混合し、１６０℃に加熱して８時間撹拌する。反応液を直接濃縮乾燥させて高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：４；Ｒｆ＝０．２）により精製して泡沫状固体ＳＺ－０１５２９１Ａ１（３００ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４３２．４４。

ステップ２
ＳＺ－０１５２９１Ａ１（２５０ ｍｇ、０．５８ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ ｍＬ）を系に加えて室温で一晩撹拌する。反応完了後、濃縮乾燥させてＳＺ－０１５２９１Ａ２の粗生成物を得る。

ステップ３
（Ｓ）－３－ヒドロキシルピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（１０８ ｍｇ、０．５８ ｍｍｏｌ）、ｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（１１６ ｍｇ、０．５８ ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２ ｍＬ）をアセトニトリル（５ ｍＬ）に混合し、４０℃で２時間撹拌してから、ＳＺ－０１５２９１Ａ２の粗生成物を加えた後、室温で一晩撹拌する。反応液を直接濃縮乾燥させて高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：４；Ｒｆ＝０．３）により精製して泡沫状固体ＳＺ－０１５２９１Ａ３（２００ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５４５．３５。

ステップ４
ＳＺ－０１５２９１Ａ３（１００ ｍｇ）を飽和塩酸メタノール溶液に溶解し、室温で約２時間撹拌し、得られた反応液を直接濃縮乾燥させて１００ ｍｇのＳＺ－０１５２９１Ａ４の粗生成物を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４４．３９。

ステップ５
前のステップで得られたＳＺ－０１５２９１Ａ４、トランス－４－ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩（３０ ｍｇ、０．１８ ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１３ ｍＬ、０．４０ ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８３ ｍｇ、０．２１ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ ｍＬ）に混合し、室温で１時間撹拌する。反応完了後、減圧下で濃縮蒸留して溶媒を除去し、粗生成物を得て、さらにアセトニトリル／０．１％のギ酸水で逆相カラムクロマトグラフィーにかけ、凍結乾燥させてＳＺ－０１５２９１（２０ ｍｇ、淡黄色の固体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５５６．３１。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ ｄ_６） ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８－６．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５７－５．５６ （ｍ， １Ｈ）， ５．２２－５．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０－４．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１６－４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８－３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０－３．５０ （ｍ， ８Ｈ）， ２．９１－２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ６Ｈ），２．１９－２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７－１．８０ （ｍ， ２Ｈ），１．４８－１．４６ （ｍ， ８Ｈ）．

実施例２４ ＳＺ－０１５２９５：（Ｓ）－１－（（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エノイル）ピロリジニル－３－イル４－（（２－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシブタニル－２－イル）アミノ）－９－イソプロピル－９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）ピペリジニル－１－カルボキシレート

ステップ１：
ＳＺ－０１５２９５Ａ１（１０ ｇ、５２ ｍｍｏｌ）、イソプロピルアルコール（３．１ ｇ、５２ ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１３．８ ｇ、５８ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ ｍｌ）に混合し、氷水浴でＤＩＡＤ（１１．７ ｇ、４３ ｍｍｏｌ）を系に滴下して室温で一晩撹拌する。反応液を直接濃縮乾燥させて高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１；Ｒｆ＝０．３）により精製して泡沫状固体ＳＺ－０１５２９５Ａ２（６ ｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２３１．１１。

ステップ２：
ＳＺ－０１５２９５Ａ２（１ ｇ、４．２ ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチル４－アミノピペリジニル－１－カルボキシレート（１．１ ｇ、５．５ ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．５ ｍＬ）をイソプロピルアルコール（１０ ｍＬ）に混合し、３０℃で一晩撹拌する。反応完了後、直接濃縮乾燥させて高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：２；Ｒｆ＝０．４）により精製して泡沫状固体ＳＺ－０１５２９５Ａ３（１．１ ｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３９５．２５。

ステップ３：
ＳＺ－０１５２９５Ａ３（３００ ｍｇ、０．７６ ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－アミノブタニル－１－オール（５００ ｍｇ、６．０１ ｍｍｏｌ）を混合した後、１６０℃で８時間撹拌する。反応完了後、ジクロロメタンで溶解し、高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：４；Ｒｆ＝０．２）により精製して泡沫状固体ＳＺ－０１５２９５Ａ４（１５０ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４８．４２。

ステップ４：
ＳＺ－０１５２９５Ａ４（１５０ ｍｇ、０．３３ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ ｍＬ）を系に加えて室温で一晩撹拌する。反応完了後、濃縮乾燥させてＳＺ－０１５２９５Ａ５の粗生成物を得る。

ステップ５：
（Ｓ）－３－ヒドロキシルピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（８０ ｍｇ、０．４２ ｍｍｏｌ）、ｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（９２ ｍｇ、０．４５ ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５ ｍＬ）をアセトニトリル（５ ｍＬ）に混合し、４０℃で２時間撹拌してから、ＳＺ－０１５２９５Ａ５の粗生成物を加えた後、室温で一晩撹拌する。反応液を直接濃縮乾燥させて高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：４；Ｒｆ＝０．２）により精製して泡沫状固体ＳＺ－０１５２９５Ａ６（８０ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５６１．３５。

ステップ６：
ＳＺ－０１５２９５Ａ６（８０ ｍｇ）をジクロロメタン（４ ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ ｍＬ）を徐々に滴下した後、室温で約２時間撹拌し、得られた反応液を直接濃縮乾燥させて２００ ｍｇのＳＺ－０１５２９５Ａ７の粗生成物を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６１．３８。

ステップ７：
前のステップで得られたＳＺ－０１５２９５Ａ７、トランス－４－ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩（１８．３ ｍｇ、０．１１ ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１５ ｍＬ、０．４４ ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５０ ｍｇ、０．１３ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ ｍＬ）に混合し、室温で１時間撹拌する。反応完了後、減圧下で濃縮蒸留して溶媒を除去し、粗生成物を得て、さらにアセトニトリル／０．１％のギ酸水で逆相カラムクロマトグラフィーにかけ、凍結乾燥させてＳＺ－０１５２９５（１４ ｍｇ、淡黄色の固体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５７２．３５。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ ｄ_６） ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８－６．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４３－６．３４ （ｍ， １Ｈ）， ５．２６－５．１７ （ｍ， １Ｈ），４．５６－４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６－３．４８ （ｍ， ７Ｈ）， ２．７３－２．７１ （ｍ， ７Ｈ）， １．８７－１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７－１．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３－１．４４ （ｍ， １０Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．

実施例２５ ＳＺ－０１５２９８：（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エノイル）ピロリジニル－３－イル４－（（９－イソプロピル－２－（１Ｈ－ピラゾリル－４－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）ピペリジニル－１－カルボキシレート

ステップ１：
ｔ－ブチル４－（（２－クロロ－９－イソプロピル－９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）ピペリジニル－１－カルボキシレート（０．７ ｇ、１．７８ ｍｍｏｌ）及び４－ピラゾリルボロン酸ピナコールエステル（６８９ ｍｇ、３．５６ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１０２ ｍｇ、５％）、炭酸カリウム（７３７ ｍｇ、５．３４ ｍｍｏｌ）をアルゴンガスの保護下でジオキサン（６ ｍＬ）及び水（２ ｍＬ）に混合し、１２５℃でマイクロ波下で５時間撹拌し、得られた反応液を濃縮乾燥させて高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して０１５２９８Ａ１（５００ ｍｇ、６６％、白色の固体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４２７．４。

ステップ２：
化合物０１５２９８Ａ１（５００ ｍｇ、１．１７ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９ ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３ ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮乾燥させて０１５２９８Ａ２のトリフルオロ酢酸塩（５００ ｍｇ、１００％、無色の油状液体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３２６．３。

ステップ３：
化合物０１５２９８Ａ２のトリフルオロ酢酸塩（５００ ｍｇ、１．１７ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（９ ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３５５ ｍｇ、３．５１ ｍｍｏｌ）を加え、（Ｓ）－３－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキソ）ピロリジニル－１－カルボン酸ｔ－ブチル（４１２ ｍｇ、１．１７ ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮乾燥させて０１５２９８Ａ３の粗生成物を得て、高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して０１５２９８Ａ３（３３０ ｍｇ、５３％、白色の固体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５４０．５。

ステップ４：
化合物０１５２９８Ａ３（３３０ ｍｇ、０．６１ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ ｍＬ）を加え、室温で０．５時間撹拌し、減圧下で濃縮乾燥させて０１５２９８Ａ４のトリフルオロ酢酸塩（３３０ ｍｇ、１００％、無色の油状液体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４０．４。

ステップ５：（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エノイル）ピロリジニル－３－イル４－（（９－イソプロピル－２－（１Ｈ－ピラゾリル－４－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）ピペリジニル－１－カルボキシレート
化合物０１５２９８Ａ４のトリフルオロ酢酸塩（３３０ ｍｇ、０．６１ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（２６０ ｍｇ、２ ｍｍｏｌ）を加え、（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エノエート塩酸塩（１０１ ｍｇ、０．６１ ｍｍｏｌ）を加え、最後にＨＡＴＵ（２７８ ｍｇ、０．７３ ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５時間撹拌し、減圧下で濃縮乾燥させてＳＺ－０１５２９８の粗生成物を得て、生成物をさらにアセトニトリル／０．１％ギ酸水で逆相カラムクロマトグラフィーにかけ、凍結乾燥させてＳＺ－０１５２９８（６５ ｍｇ、１９％、白色の固体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５５１．２５。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６３．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １０．４， ６．２， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２１．２， １５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．４， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｓ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５－３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７－３．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．００－ ２．８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２－１．８３ （ｍ， １０Ｈ）， １．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ８Ｈ）．

実施例２６ ＳＺ－０１５３１０：（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エノイル）ピロリジニル－３－イル４－（（２－エチル－９－イソプロピル－９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）ピペリジニル－１－カルボキシレート

ステップ１：
ｔ－ブチル４－（（２－クロロ－９－イソプロピル－９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）ピペリジニル－１－カルボキシレート（１．２ ｇ、３ ｍｍｏｌ）及びビニルボロン酸ピナコールエステル（９２４ ｍｇ、６ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１７３ ｍｇ、５％）、炭酸カリウム（１．２４ ｇ、９ ｍｍｏｌ）をアルゴンガスの保護下でジオキサン（９ ｍＬ）及び水（３ ｍＬ）に混合し、１２５℃でマイクロ波下で５時間撹拌し、得られた反応液を濃縮乾燥させて高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して０１５３１０Ａ１（８００ ｍｇ、白色の固体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３８７．４。

ステップ２：
０１５３１０Ａ１（８００ ｍｇ、２．０７ ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ ｍＬ）に溶解し、ギ酸アンモニウム（１３０４ ｍｇ、２０．７ ｍｍｏｌ）及び水酸化パラジウム／カーボン（８０ ｍｇ）を加え、６０℃の条件下で３時間撹拌し、ろ過し、有機相を減圧下で濃縮乾燥させて粗生成物を得て、高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して０１５３１０Ａ２（６００ ｍｇ、白色の固体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３８９．４。

ステップ３：
化合物０１５３１０Ａ２（６００ ｍｇ、１．５４ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９ ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３ ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮乾燥させて０１５３１０Ａ３のトリフルオロ酢酸塩（６００ ｍｇ、１００％、無色の油状液体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２８９．３。

ステップ４：
化合物０１５３１０Ａ３のトリフルオロ酢酸塩（６００ ｍｇ、１．５４ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（９ ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（４６６ ｍｇ、４．６２ ｍｍｏｌ）を加え、（Ｓ）－３－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキソ）ピロリジニル－１－カルボン酸ｔ－ブチル（５４２ ｍｇ、１．５４ ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮乾燥させて０１５３１０Ａ４の粗生成物を得て、高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して０１５３１０Ａ４（８０ ｍｇ、白色の固体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５０２．５。

ステップ５：
化合物０１５３１０Ａ４（８０ ｍｇ、０．１６ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ ｍＬ）を加え、室温で０．５時間撹拌し、減圧下で濃縮乾燥させて０１５３１０Ａ５のトリフルオロ酢酸塩（８０ ｍｇ、１００％、無色の油状液体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４０２．４。

ステップ６：
化合物０１５３１０Ａ４のトリフルオロ酢酸塩（８０ ｍｇ、０．１６ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（６２ ｍｇ、０．４８ ｍｍｏｌ）を加え、（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エノエート塩酸塩（２６．５ ｍｇ、０．１６ ｍｍｏｌ）を加え、最後にＨＡＴＵ（７３ ｍｇ、０．１９２ ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５時間撹拌し、減圧下で濃縮乾燥させてＳＺ－０１５３１０の粗生成物を得て、生成物をさらにアセトニトリル／０．１％ギ酸水で逆相カラムクロマトグラフィーにかけ、凍結乾燥させてＳＺ－０１５３１０（４０ ｍｇ、白色の固体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１３．３４。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．４， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５－３．４２ （ｍ， ９Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ８Ｈ）， ２．２３－１．７８ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．

実施例２７ ＳＺ－０１５３０８：（Ｅ）－１－（４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エノイル）アゼチジニル－３－イル４－（（９－イソプロピル－２－メチル－９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）ピペリジニル－１－カルボキシレート

ステップ１：
化合物０１５２６４Ａ４のトリフルオロ酢酸塩（３７４ ｍｇ、１ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（９ ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３０３ ｍｇ、３ ｍｍｏｌ）を加え、３－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキソ）アゼチジニル－１－カルボン酸ｔ－ブチル（３３８ ｍｇ、１ ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮乾燥させて０１５３０８Ａ１の粗生成物を得て、高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して０１５３０８Ａ１（４７４ ｍｇ、白色の固体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７４．４。

ステップ２：
化合物０１５３０８Ａ１（４７４ ｍｇ、１ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ ｍＬ）を加え、室温で０．５時間撹拌し、減圧下で濃縮乾燥させて０１５３０８Ａ２のトリフルオロ酢酸塩（４７４ ｍｇ、１００％、無色の油状液体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３７４．３。

ステップ３：
化合物０１５３０８Ａ２のトリフルオロ酢酸塩（４７４ ｍｇ、１ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（５２０ ｍｇ、４ ｍｍｏｌ）を加え、（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エノエート塩酸塩（１６６ ｍｇ、１ ｍｍｏｌ）を加え、最後にＨＡＴＵ（４５６ ｍｇ、１．２ ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５時間撹拌し、減圧下で濃縮乾燥させてＳＺ－０１５３０８の粗生成物を得て、生成物をさらにアセトニトリル／０．１％ギ酸水で逆相カラムクロマトグラフィーにかけ、凍結乾燥させてＳＺ－０１５３０８（１８０ ｍｇ、白色の固体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８５．１１。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｍ， １Ｈ）， ６．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５－５．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９－４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．０２ （ｓ， １Ｈ）， ２．９６－２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ７Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８６ （ｓ， ２Ｈ）， １．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ８Ｈ）．

実施例２８ ＳＺ－０１５３１７：（Ｓ）－１－（（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エノイル）ピロリジニル－３－イル４－（（６－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシブタニル－２－イル）アミノ）－３－イソプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジニル－８－イル）アミノ）ピペリジニル－１－カルボキシレート

ステップ１：
アルゴンガスの保護下で、ＳＺ－０１５２７３Ａ４（７００ ｍｇ、１．５９ ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２００ ｍｇ）、Ｒ－ＢＩＮＡＰ（３００ ｍｇ、０．４８ ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－アミノブタノール（５００ ｍｇ）及びｔ－ブトキシドナトリウム（５００ ｍｇ、５．２ ｍｍｏｌ）を無水トルエン（３０ ｍｌ）に混合し、１３０℃で２時間撹拌する。反応液を直接濃縮乾燥させて高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：２；Ｒｆ＝０．２）により精製して泡沫状固体ＳＺ－０１５３１７Ａ１（６００ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４７．３５。

ステップ２：
前のステップで得られた生成物をジクロロメタン（１０ ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ ｍＬ）を徐々に滴下した後、室温で約１時間撹拌し、得られた反応液を直接濃縮乾燥させて５００ ｍｇのＳＺ－０１５３１７Ａ２の粗生成物を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３４６．２３。

ステップ３：
（Ｓ）－３－ヒドロキシルピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（２５１ ｍｇ、１．３４ ｍｍｏｌ）、ｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（２６９ ｍｇ、１．３４ ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１ ｍＬ、６．０３ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ ｍＬ）に混合し、４０℃で２時間撹拌してから、ＳＺ－０１５３１７Ａ２（５００ ｍｇ）を加えた後、室温で一晩撹拌する。反応液を直接濃縮乾燥させて高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：１００％；Ｒｆ＝０．３）により精製して泡沫状固体ＳＺ－０１５３１７Ａ３（２５０ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５５９．３１。

ステップ４：
ＳＺ－０１５３１７Ａ３（２５０ ｍｇ）をジクロロメタン（４ ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ ｍＬ）を徐々に滴下した後、室温で約１時間撹拌し、得られた反応液を直接濃縮乾燥させて３００ ｍｇのＳＺ－０１５３１７Ａ４の粗生成物を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５９．２９。

ステップ５：
前のステップで得られたＳＺ－０１５３１７Ａ４、トランス－４－ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩（７４ ｍｇ、０．４４ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３ ｍｌ）及びＨＡＴＵ（２０３ ｍｇ、０．５２ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ ｍＬ）に混合し、室温で１時間撹拌する。反応完了後、減圧下で濃縮蒸留して溶媒を除去し、粗生成物を得て、さらにアセトニトリル／０．１％のギ酸水で逆相カラムクロマトグラフィーにかけ、凍結乾燥させてＳＺ－０１５３１７（７０ ｍｇ、淡黄色の固体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５７０．４０。
ＳＺ－０１５３１７： ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．６７－６．６２ （ｍ， １Ｈ）， ６．４３－６．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８９－５．８７ （ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６４ （ｓ， １Ｈ）， ５．２１－５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２－４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１－３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１－３．４１ （ｍ， ８Ｈ），３．１９－３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５－３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１６－１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３－１．９０ （ｍ ，２Ｈ）， １．７０－１．６５ （ｍ ， １Ｈ），１．５４－１．４５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．

実施例２９ ＳＺ－０１５３１９：（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エノイル）ピロリジニル－３－イル４－（（３，５－ジイソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－７－イル）アミノ）ピペリジニル－１－カルボキシレート

ステップ１：
５，７－ジクロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（２ ｇ、７．３ ｍｍｏｌ、合成についてはＵＳ ２０１００２８００６５を参照）及び１－Ｂｏｃ－４－アミノピペリジン（４．０ ｇ）を混合し、１６０℃で溶融して７ ｈ撹拌する。反応完了後、２０ ｍｌの水及び２０ ｍｌのジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウムで約ＰＨ＝８に調整し、有機相を直接濃縮乾燥させて高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝２：１；Ｒｆ＝０．３）により精製して泡沫状固体ＳＺ－０１５３１９Ａ１（２．１ ｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３９４．３５。

ステップ２：
アルゴンガスの保護下で、ＳＺ－０１５３１９Ａ１（５００ ｍｇ、１．２７ ｍｍｏｌ）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（５００ ｍｇ、２．９７ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５００ ｍｇ、３．６７ ｍｍｏｌ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１００ ｍｇ）をジオキサン（６ ｍｌ）及び水（２ ｍｌ）に混合し、１２５℃でマイクロ波の条件下で３時間撹拌する。反応完了後、直接濃縮乾燥させて高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝２：１；Ｒｆ＝０．２）により精製して泡沫状固体ＳＺ－０１５３１９Ａ２（５００ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４００．３１。

ステップ３：
ＳＺ－０１５３１９Ａ２（５００ ｍｇ、１．２５ ｍｍｏｌ）及び水酸化パラジウム（５００ ｍｇ）をメタノール（１０ ｍｌ）に混合し、ギ酸アンモニウム（５００ ｍｇ）を加えた後、７０℃で１ ｈ撹拌する。反応完了後、冷却してろ過し、ろ液を濃縮乾燥させて高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝２：１；Ｒｆ＝０．３）により精製して泡沫状固体ＳＺ－０１５３１９Ａ３（５００ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４０２．３１。

ステップ４：
ＳＺ－０１５３１９Ａ３（５００ ｍｇ、１．２５ ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（５ ｍｌ）をジクロロメタン（１０ ｍｌ）に混合し、室温で１ ｈ撹拌する。反応完了後、直接濃縮乾燥させて更なる処理をしない。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３０２．２９。

ステップ５：
（Ｓ）－３－ヒドロキシルピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（２３３ ｍｇ、１．２５ ｍｍｏｌ）、ｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（２５１ ｍｇ、１．２５ ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７ ｍｌ）をアセトニトリル（１０ ｍＬ）に混合し、４０℃で２時間撹拌してから、ＳＺ－０１５３１９Ａ４を加えた後、室温で一晩撹拌する。反応液を直接濃縮乾燥させて高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：１００％；Ｒｆ＝０．２）により精製して泡沫状固体ＳＺ－０１５３１９Ａ５（２７０ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５１５．２２。

ステップ６：
ＳＺ－０１５３１９Ａ５（２７０ ｍｇ）をジクロロメタン（６ ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３ ｍＬ）を徐々に滴下した後、室温で約１時間撹拌し、得られた反応液を直接濃縮乾燥させて３００ ｍｇのＳＺ－０１５３１９Ａ６の粗生成物を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４１５．２９。

ステップ７：
前のステップで得られたＳＺ－０１５３１９Ａ６、トランス－４－ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩（８７ ｍｇ、０．５２ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３ ｍｌ）及びＨＡＴＵ（２４０ ｍｇ、０．７８ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ ｍＬ）に混合し、室温で１時間撹拌する。反応完了後、減圧下で濃縮蒸留して溶媒を除去し、粗生成物を得て、さらにアセトニトリル／０．１％のギ酸水で逆相カラムクロマトグラフィーにかけ、凍結乾燥させてＳＺ－０１５３１９（７２ ｍｇ、淡黄色の固体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５２６．３５。
ＳＺ－０１５３１９： ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８－６．６１ （ｍ， １Ｈ）， ６．４０－６．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２９ （ｓ， １Ｈ）， ５．２１－５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．８１－４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３－３．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８４－３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４－３．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９９－２．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１１－１．９４ （ｍ， ４Ｈ）， １．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４７－１．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。

実施例３０ ＳＺ－０１５３２６：（Ｓ）－１－（（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エノイル）ピロリジニル－３－イル４－（（２－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシブタニル－２－イル）アミノ）－８－イソプロピルピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジニル－４－イル）アミノ）ピペリジニル－１－カルボキシレート

ステップ１：
ＳＺ－０１５３２６Ａ１（３．６ ｇ、１５．１ ｍｍｏｌ、合成についてはＷＯ２０１９１９７５４９を参照）をアセトニトリル（５０ ｍｌ）に溶解し、１－Ｂｏｃ－４－アミノピペリジン（４．５ ｇ、２２．５ ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（６．２ ｇ、４５．３ ｍｍｏｌ）を順に加えてから、７５℃で一晩撹拌する。反応完了後、５０ ｍｌの水及び１００ ｍｌの酢酸エチルを加え、有機相を分離した後、直接濃縮乾燥させて高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：７；Ｒｆ＝０．４）により精製して白色の固体ＳＺ－０１５３２６Ａ２（４．４ ｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４０７．３２。

ステップ２：
ＳＺ－０１５３２６Ａ２（４．４ ｇ、１０．８ ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解してから、ｍ－ＣＰＢＡ（５．５ ｇ、３２．４ ｍｍｏｌ）を加え、室温で２ ｈ撹拌する。反応完了後、飽和チオ硫酸ナトリウム（７０ ｍｌ）及びジクロロメタン（５０ ｍｌ）を加え、有機相を飽和塩化ナトリウムで３回洗浄した後、濃縮乾燥させてＳＺ－０１５３２６Ａ３（５．５ ｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４３９．３１。

ステップ３：
ＳＺ－０１５３２６Ａ３（１．０ ｇ）を（Ｒ）－２－アミノブタノール（２．０ ｇ）に懸濁させ、１６０℃で２ ｈ撹拌する。反応完了後、直接に高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１；Ｒｆ＝０．３）により精製して白色の固体ＳＺ－０１５３２６Ａ４（６００ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４８．３１。

ステップ４：
前のステップで得られた生成物をジクロロメタン（８ ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（４ ｍＬ）を徐々に滴下した後、室温で約１時間撹拌し、得られた反応液を直接濃縮乾燥させてＳＺ－０１５３２６Ａ５の粗生成物を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３４８．２９。

ステップ５：
（Ｓ）－３－ヒドロキシルピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（２５１ ｍｇ、１．３４ ｍｍｏｌ）、ｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（２７０ ｍｇ、１．３４ ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１ ｍＬ、６．０３ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ ｍＬ）に混合し、４０℃で２時間撹拌してから、ＳＺ－０１５３２６Ａ５を加えた後、室温で一晩撹拌する。反応液を直接濃縮乾燥させて高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝２：１；Ｒｆ＝０．３）により精製して泡沫状固体ＳＺ－０１５３２６Ａ６（３９０ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５６１．２４。

ステップ６：
ＳＺ－０１５３２６Ａ６（３９０ ｍｇ）をジクロロメタン（１０ ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（６ ｍＬ）を徐々に滴下した後、室温で約１時間撹拌し、得られた反応液を直接濃縮乾燥させて３００ ｍｇのＳＺ－０１５３２６Ａ７の粗生成物を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６１．３５。

ステップ５：
前のステップで得られたＳＺ－０１５３２６Ａ７、トランス－４－ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩（１１８ ｍｇ、０．７１ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４ ｍｌ）及びＨＡＴＵ（３２５ ｍｇ、０．８５ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ ｍＬ）に混合し、室温で１時間撹拌する。反応完了後、減圧下で濃縮蒸留して溶媒を除去し、粗生成物を得て、さらにアセトニトリル／０．１％のギ酸水で逆相カラムクロマトグラフィーにかけ、凍結乾燥させてＳＺ－０１５３２６（１８４ ｍｇ、淡黄色の固体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５７２．４１。
ＳＺ－０１５３２６： ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９－６．６１ （ｍ， １Ｈ）， ６．５３－６．４９ （ｍ， １Ｈ）， ６．４４－６．３４ （ｍ， １Ｈ），５．２１－５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．１８－３．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８４－３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４－３．３７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０７－３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５－２．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１４－１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６－１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９－１．４３ （ｍ， ４Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。

実施例３１ ＳＺ－０１５３３０：（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エノイル）ピロリジニル－３－イル４－（（８－イソプロピル－２－（イソプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジニル－４－イル）アミノ）ピペリジニル－１－カルボキシレート

ステップ１：
ＳＺ－０１５３２６Ａ３（１．０ ｇ）をイソプロピルアミン（２．５ ｇ）に懸濁させ、室温で一晩撹拌する。反応完了後、イソプロピルアミンを直接濃縮乾燥させて高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：３；Ｒｆ＝０．３）により精製して泡沫状固体ＳＺ－０１５３３０Ａ１（５２０ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４１８．２６。

ステップ２：
前のステップで得られた生成物をジクロロメタン（８ ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（６ ｍＬ）を徐々に滴下した後、室温で約１時間撹拌し、得られた反応液を直接濃縮乾燥させてＳＺ－０１５３３０Ａ２の粗生成物を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３１８．２９。

ステップ３：
（Ｓ）－３－ヒドロキシルピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（２２４ ｍｇ、１．２ ｍｍｏｌ）、ｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（２４１ ｍｇ、１．２ ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７５ ｍＬ）をアセトニトリル（１０ ｍＬ）に混合し、４０℃で２時間撹拌してから、ＳＺ－０１５３３０Ａ２を加えた後、室温で一晩撹拌する。反応液を直接濃縮乾燥させて高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝２：１；Ｒｆ＝０．３）により精製して泡沫状固体ＳＺ－０１５３３０Ａ３（１００ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５３１．４０。

ステップ４：
ＳＺ－０１５３３０Ａ３（１００ ｍｇ）をジクロロメタン（４ ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ ｍＬ）を徐々に滴下した後、室温で約１時間撹拌し、得られた反応液を直接濃縮乾燥させて３００ ｍｇのＳＺ－０１５３３０Ａ４の粗生成物を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４３１．５６。

ステップ５：
前のステップで得られたＳＺ－０１５３３０Ａ４、トランス－４－ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩（３３ ｍｇ、０．２ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２ ｍｌ）及びＨＡＴＵ（９０ ｍｇ、０．２３ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ ｍＬ）に混合し、室温で１時間撹拌する。反応完了後、減圧下で濃縮蒸留して溶媒を除去し、粗生成物を得て、さらにアセトニトリル／０．１％のギ酸水で逆相カラムクロマトグラフィーにかけ、凍結乾燥させてＳＺ－０１５３３０（５４ ｍｇ、淡黄色の固体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５４２．４１。
ＳＺ－０１５３３０： ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ ｄ_６） ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０－６．６１ （ｍ， １Ｈ）， ６．５３－６．４９ （ｍ， １Ｈ）， ６．４４－６．３４ （ｍ， １Ｈ），５．２１－５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５－３．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８４－３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４－３．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０７－３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５－２．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１４－１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６－１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９－１．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。

実施例３２ ＳＺ－０１５３３１：（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エノイル）ピロリジニル－３－イル４－（（２－（シクロプロピルアミノ）－８－イソプロピルピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジニル－４－イル）アミノ）ピペリジニル－１－カルボキシレート

ステップ１：
ＳＺ－０１５３２６Ａ３（１．０ ｇ）をシクロプロピルアミン（１．０ ｇ）のジオキサン（２０ ｍｌ）に懸濁させ、７０℃で一晩撹拌する。反応完了後、溶媒を直接濃縮乾燥させて高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：３；Ｒｆ＝０．６）により精製して泡沫状固体ＳＺ－０１５３３１Ａ１（５４０ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４１６．３３。

ステップ２：
前のステップで得られた生成物をジクロロメタン（１０ ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（６ ｍＬ）を徐々に滴下した後、室温で約１時間撹拌し、得られた反応液を直接濃縮乾燥させてＳＺ－０１５３３１Ａ２の粗生成物を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３１６．２５。

ステップ３：
（Ｓ）－３－ヒドロキシルピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（２４３ ｍｇ、１．３ ｍｍｏｌ）、ｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（２６１ ｍｇ、１．３ ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８ ｍＬ）をアセトニトリル（１０ ｍＬ）に混合し、４０℃で２時間撹拌してから、ＳＺ－０１５３３１Ａ２を加えた後、室温で一晩撹拌する。反応液を直接濃縮乾燥させて高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝２：１；Ｒｆ＝０．３）により精製して泡沫状固体ＳＺ－０１５３３１Ａ３（３００ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５２９．３２。

ステップ４：
ＳＺ－０１５３３１Ａ３（３００ ｍｇ）をジクロロメタン（４ ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ ｍＬ）を徐々に滴下した後、室温で約１時間撹拌し、得られた反応液を直接濃縮乾燥させて３００ ｍｇのＳＺ－０１５３３１Ａ４の粗生成物を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４２９．２９。

ステップ５：
前のステップで得られたＳＺ－０１５３３１Ａ４、トランス－４－ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩（９３ ｍｇ、０．６ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４ ｍｌ）及びＨＡＴＵ（２１４ ｍｇ、０．６ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ ｍＬ）に混合し、室温で１時間撹拌する。反応完了後、減圧下で濃縮蒸留して溶媒を除去し、粗生成物を得て、さらにアセトニトリル／０．１％のギ酸水で逆相カラムクロマトグラフィーにかけ、凍結乾燥させてＳＺ－０１５３３１（１７７ ｍｇ、淡黄色の固体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５４０．４１。
ＳＺ－０１５３３１： ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ ｄ_６） ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０－６．６１ （ｍ， １Ｈ）， ６．４３－６．３４ （ｍ， １Ｈ）， ５．２１－５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４－４．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８４－３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４－３．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０７－３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８－２．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１４－１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６－１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６－１．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．６７－０．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５１－０．４７ （ｍ， ２Ｈ）。

実施例３３ ＳＺ－０１５３３２：（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エノイル）ピロリジニル－３－イル４－（（２－イソプロポキシ－８－イソプロピルピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジニル－４－イル）アミノ）ピペリジニル－１－カルボキシレート

ステップ１：
水素化ナトリウム（０．９ ｇ、２２．８ ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（１．４ ｇ、２２．８ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ ｍｌ）に加えて１ ｈ撹拌してから、ＳＺ－０１５３２６Ａ３（１．０ ｇ、２．３ ｍｍｏｌ）を加え、室温で２ ｈ撹拌する。反応完了後、溶媒を直接濃縮乾燥させて高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：２；Ｒｆ＝０．５）により精製して泡沫状固体ＳＺ－０１５３３２Ａ１（２７０ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４１９．３１。

ステップ２：
前のステップで得られた生成物をジクロロメタン（５ ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３ ｍＬ）を徐々に滴下した後、室温で約１時間撹拌し、得られた反応液を直接濃縮乾燥させてＳＺ－０１５３３２Ａ２の粗生成物を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３１９．３２。

ステップ３：
（Ｓ）－３－ヒドロキシルピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（１２０ ｍｇ、０．６４ ｍｍｏｌ）、ｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（１２９ ｍｇ、０．６４ ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４ ｍＬ）をアセトニトリル（５ ｍＬ）に混合し、４０℃で２時間撹拌してから、ＳＺ－０１５３３２Ａ２を加えた後、室温で一晩撹拌する。反応液を直接濃縮乾燥させて高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１；Ｒｆ＝０．３）により精製して泡沫状固体ＳＺ－０１５３３２Ａ３（１９０ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５３２．３６。

ステップ４：
ＳＺ－０１５３３２Ａ３（３００ ｍｇ）をジクロロメタン（４ ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ ｍＬ）を徐々に滴下した後、室温で約１時間撹拌し、得られた反応液を直接濃縮乾燥させて３００ ｍｇのＳＺ－０１５３３２Ａ４の粗生成物を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４３２．３２。

ステップ５：
前のステップで得られたＳＺ－０１５３３２Ａ４、トランス－４－ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩（５９ ｍｇ、０．４ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１ ｍｌ）及びＨＡＴＵ（１３５ ｍｇ、０．４ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ ｍＬ）に混合し、室温で１時間撹拌する。反応完了後、減圧下で濃縮蒸留して溶媒を除去し、粗生成物を得て、さらにアセトニトリル／０．１％のギ酸水で逆相カラムクロマトグラフィーにかけ、凍結乾燥させてＳＺ－０１５３３２（９２ ｍｇ、淡黄色の固体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５４３．４１。
ＳＺ－０１５３３２： ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ ｄ_６） ８．５７－８．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ），， ６．６９－６．６１ （ｍ， １Ｈ）， ６．４３－６．３４ （ｍ， １Ｈ）， ５．２１－５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０－３．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８４－３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４－３．３４ （ｍ， ３Ｈ），３．３１ （ｓ， １Ｈ）， ３．０７－２．９２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１４－１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６－１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９－１．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。

実施例３４ ＳＺ－０１５３４２：（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エノイル）ピロリジニル－３－イル４－（（３，６－ジイソプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル－８－イル）アミノ）ピペリジニル－１－カルボキシレート

ステップ１：
化合物ＮＩＳ（１３．１ ｇ、５８ ｍｍｏｌ）を２６℃で化合物０１５３４２Ａ１（１５ ｇ、５３．９ ｍｍｏｌ）の赤黄色のＤＭＦ（２６０ ｍＬ）溶液に段階的に加える。得られた反応混合物を６３℃に加熱し、１６時間撹拌し続ける。そして、得られた反応物に対して溶媒を濃縮乾燥させる。残留物に酢酸エチル（１８０ ｍＬ）及び水（０．３ Ｌ）を加えて分層させ、酢酸エチルで抽出する（０．３ Ｌ×３）。抽出液を合併した後、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、溶媒を濃縮乾燥させる。この残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、粘稠液体化合物０１５３４２Ａ２（５．６ ｇ）を得て、しばらく置いた後硬化させる。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４０２．１／４０４．１。

ステップ２：
化合物Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４の粉末（１．２６ ｇ、１．１ ｍｍｏｌ）を２６℃で化合物０１５３４２Ａ２（５．６ ｇ、１３．９ ｍｍｏｌ）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（１１．９ ｇ、６９ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．９６ ｇ、１３．９ ｍｍｏｌ）、トルエン（１３０ ｍＬ）、エタノール（６９ ｍＬ）及び水（３０ ｍＬ）の懸濁液に段階的に加える。得られた反応混合物を室温で撹拌し、窒素ガスで３回置換した後、５０℃に加熱して１６時間撹拌し続ける。得られた反応混合物に対して溶媒を濃縮乾燥させ、酢酸エチル及び水を加えて分層させ、酢酸エチルで抽出する（０．３ Ｌ×３）。抽出液を合併した後、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、有機溶媒を濃縮乾燥させる。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物０１５３４２Ａ３（３．６ ｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３１６．１／３１８．１。

ステップ３：
化合物０１５３４２Ａ３（２．８ ｇ、８．９ ｍｍｏｌ）、４－アミノピペリジニル－１－カルボン酸ｔ－ブチル（３ ｇ、１５ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．６ ｍＬ、６３ ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（３６ ｍＬ）の混合物を１１０℃に加熱し、１６時間撹拌し続ける。得られた反応液を室温に冷却した後、水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出する（６０ ｍＬ×３）。抽出液を合併した後、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過してから、溶媒を濃縮乾燥させる。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の油状生成物０１５３４２Ａ４（２．６ ｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４３５．９／４３７．９。

ステップ４：
化合物Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．６９ ｇ、０．６ ｍｍｏｌ）を２９℃で化合物０１５３４２Ａ４（１．９ ｇ、４．３ ｍｍｏｌ）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（２．３ ｇ、１３．３ ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．３９ ｇ、１３ ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（３６ ｍＬ）及び水（１３ ｍＬ）の懸濁液に段階的に加える。得られた反応混合物を２９℃で撹拌し、窒素ガスで３回置換した後、１１０℃に加熱して１６時間撹拌し続ける。得られた反応混合物を室温に冷却した後、水を加えて系をクエンチし、酢酸エチルで抽出する（６０ ｍＬ×３）。抽出液を合併した後、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、有機溶媒を濃縮乾燥させる。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、褐色の油状生成物０１５３４２Ａ５（１．６ ｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３９８．１。

ステップ５：
化合物０１５３４２Ａ５（１．６ ｇ）をＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１ ｇ）のメタノール（１３０ ｍＬ）の黒色の懸濁液に加えてから、ギ酸アンモニウム固体（９ ｇ）を加える。得られた反応混合物を９０℃に加熱し、３時間撹拌し続ける。得られた反応液を室温に冷却した後、珪藻土でろ過し、ろ過ケーキをメタノールで洗浄する。ろ液を合併した後、溶媒を濃縮乾燥させ、残留物に酢酸エチル及び水を加えて分層させる。この懸濁液を酢酸エチルで抽出する（６０ ｍＬ×３）。ろ液を合併した後、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過してから、溶媒を濃縮乾燥させる。そして、オイルポンプで３分間吸引して黄色の油状生成物０１５３４２Ａ６（１．３６ ｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４０２．３。

ステップ６：
化合物０１５３４２Ａ６（１．３６ ｇ、３．３９ ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（６ ｍＬ）の混合物を９０℃に加熱し、１時間撹拌し続ける。得られた黒褐色の溶液に対して溶媒を濃縮乾燥させてから、オイルポンプで３分間吸引して茶褐色の粘稠油状生成物０１５３４２Ａ７（１．３６ ｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３０２．１。

ステップ７：
化合物トリエチルアミン（１３ ｍＬ、３９ ｍｍｏｌ）を３１℃で化合物ｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（０．７８ ｇ、３．９ ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１－Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル－３－ヒドロキシルピロリジン（０．７８ ｇ、３．９ ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１６ ｍＬ）溶液に段階的に加える（反応系は素早く淡黄色の懸濁液を生成する）。得られた反応混合物を６９℃に加熱し、３時間撹拌し続け（この懸濁液を次のステップの反応にそのまま使用する）、反応系を塩基化にするために、化合物トリエチルアミン（１３ ｍＬ、３９ ｍｍｏｌ）を３１℃で化合物０１５３４２Ａ７（１．３ ｇ、３．３ ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（６ ｍＬ）溶液に段階的に加える。そして、前記調製された懸濁液を３１℃でこの塩基性反応系に滴加する。得られた反応混合物を６９℃に加熱し、１６時間撹拌し続ける。得られた反応液を室温に冷却した後、水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し（６０ ｍＬ×３）、抽出液を合併した後、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過してから、溶媒を濃縮乾燥させる。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の油状生成物０１５３４２Ａ８（０．９ ｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］ ^＋ ５１５．３。

ステップ８：
化合物０１５３４２Ａ８（０．９ ｇ）とトリフルオロ酢酸（６ ｍＬ）の混合物を３１℃で１時間撹拌する。得られた黒褐色の溶液に対して溶媒を濃縮乾燥させてから、オイルポンプで３分間吸引して茶褐色の粘稠油状生成物０１５３４２Ａ９（０．９ ｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４１５．３。

ステップ９：
化合物Ｔ_３Ｐの酢酸エチル溶液（６．９ ｍＬ、１１ ｍｍｏｌ、５０ ｗｔ％）を３１℃で化合物０１５３４２Ａ９（０．９ ｇ、１．８ ｍｍｏｌ）、（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテン酸塩酸塩（１ ｇ、６ ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１６ ｍＬ、１１５ ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１６ ｍＬ）溶液に滴加する。得られた反応混合物を２３～３１℃で１６時間撹拌し続ける。得られた反応液に水を加えてクエンチし、固体炭酸ナトリウムを加えて塩基化にし、系を飽和させる。そして、酢酸エチルで抽出し（６０ ｍＬ×３）、抽出液を合併した後、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過してから、溶媒を濃縮乾燥させる。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、０１５３４２の粗生成物（８００ ｍｇ）を得る。この粗生成物を分取クロマトグラフィーにより精製し続け、淡黄色の固体化合物０１５３４２（１６３ ｍｇ）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５２６．３。
^１ＨＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７． ２８ （ｓ， １Ｈ）， ６． ８１－６．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１６．０ Ｈｚ）， ４．３６－４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９－３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３－３．４９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２９－３．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８６－２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３３－２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６－２．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．６３－１．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝４．０Ｈｚ）， １．３２ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝４．０Ｈｚ）．

実施例３５ ＳＺ－０１５３２８：（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エノイル）ピロリジニル－３－イル４－（（７－イソプロピル－２－（イソプロピルアミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジニル－４－イル）アミノ）ピペリジニル－１－カルボキシレート

ステップ１：
反応フラスコにおいて、イミダゾリル－２－ギ酸エチル（６ ｇ）をＤＭＦ（４００ ｍＬ）に溶解し、さらにカリウムｔ－ブトキシド（５．２８２ ｇ）を溶解したＤＭＦ（６０ ｍＬ）溶液を撹拌しながら反応液に滴下し、反応液を室温で１ ｈ撹拌する。Ｏ－ｐ－ニトロベンゾイルヒドロキシルアミン（７．７９５ ｇ）をＤＭＦ（１００ ｍＬ）に溶解し、反応液に滴下し、反応液は滴下の進行につれて紺色から褐色へ変化し、最後にオレンジ色になる。反応液を室温で一晩撹拌し、反応終了後、反応液を濃縮させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４００ ｍＬ）で反応をクエンチし、ジクロロメタン（５００×４ ｍＬ）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮蒸留して溶媒を除去し、ＳＺ－０１５３２８Ａ１の粗生成物（４．３３ ｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ １５６．０５。

ステップ２：
反応フラスコにＳＺ－０１５３２８Ａ１（６．７ ｇ）、テトラヒドロフラン（５０ ｍＬ）を加え、温度を０℃まで降温して撹拌し、さらにベンゾイルイソチオシアネート（７．１ ｇ）を段階的に加え、反応液を室温で一晩撹拌する。反応終了後、濃縮蒸留して溶媒を除去し、ＳＺ－０１５３２８Ａ２の粗生成物を得て、精製せずに次のステップの反応にそのまま使用する。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ３１９．２１。

ステップ３：
反応フラスコに前のステップのＳＺ－０１５３２８Ａ２の粗生成物を加え、さらにＮａＯＨ水溶液（２ Ｍ、１００ ｍＬ）を加え、８０℃で１ ｈ撹拌する。反応終了後、２ ＭのＨＣｌ水溶液で反応液をＰＨ１に調整し、沈殿物をろ過し、ＤＣＭで洗浄して塩化ナトリウムを含むＳＺ－０１５３２８Ａ３の粗生成物（１５ ｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ １６９．０２。

ステップ４：
反応フラスコにＳＺ－０１５３２８Ａ３（１５ ｇ、粗生成物）、ＮａＯＨ（５ ｇ）、Ｈ_２Ｏ（５０ ｍＬ）、１，４－ジオキサン（２００ ｍＬ）を加え、室温で撹拌する。ヨードメタンを段階的に加え、反応が終了するまでＬＣＭＳにより監視し、さらにヨードメタン（４ ｇ）の添加を停止し、反応終了後、析出した白色の固体をろ過して乾燥し、ＳＺ－０１５３２８Ａ４の粗生成物（４．１ ｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ １８３．０１。

ステップ５：
反応フラスコにＳＺ－０１５３２８Ａ４（４．１ ｇ、粗生成物）、ＰＯＣｌ_３（２００ ｍＬ）を加え、１０５℃で２４ ｈ撹拌する。反応終了後、濃縮蒸留してＰＯＣｌ_３を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して精製し（酢酸エチル：石油エーテル＝１：３～酢酸エチル：石油エーテル：トリエチルアミン＝３：９：１）、ＳＺ－０１５３２８Ａ５（２．７３ ｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ２００．９４。

ステップ６：
反応フラスコにＳＺ－０１５３２８Ａ５（２．７３ ｇ）、１－Ｂｏｃ－４－アミノピペリジン（４．４ ｇ）、ＭｅＣＮ（５０ ｍＬ）、ＴＥＡ（５ ｍＬ）を加え、９０℃で３ ｈ撹拌する。反応終了後、反応液を濃縮させ、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ ０％～３０％）により精製して生成物ＳＺ－０１５３２８Ａ６（２．７７ ｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ３６５．１１。

ステップ７：
反応フラスコにＳＺ－０１５３２８Ａ６（２．７７ ｇ）、ＤＣＭ（３０ ｍＬ）を加え、０℃で撹拌し、ｍＣＰＢＡ（４．６ ｇ）を加え、室温に戻して２ ｈ撹拌する。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチし、飽和炭酸カリウム溶液（１００ ｍＬ）、ジクロロメタン（１００×３ ｍＬ）で抽出し、有機相を合併し、有機相を濃縮蒸留して溶媒を除去し、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＤＣＭ ０％～５０％）により精製して生成物ＳＺ－０１５３２８Ａ７（２．７１ ｇ）を得る。ＬＣＭＳ：３４０．１１。

ステップ８：
高圧反応釜にＳＺ－０１５３２８Ａ７（１．５ ｇ）、イソプロピルアミン（４ ｍＬ）、ＮＭＰ（１５ ｍＬ）を加え、１４０℃で３ ｄ撹拌する。反応終了後、Ｂｏｃ無水物（５ ｍＬ）をさらに加えて１ ｈ撹拌し、反応終了後、水（２００ ｍＬ）、ジクロロメタン（１００×３ ｍＬ）で抽出し、有機相を合併し、濃縮蒸留して溶媒を除去し、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ ０％～４０％）により精製して生成物ＳＺ－０１５３２８Ａ８（８６９ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ３７６．２４。

ステップ９：
反応フラスコにＳＺ－０１５３２８Ａ８（８６９ ｍｇ）、ＮＢＳ（３２９ ｍｇ）、ＭｅＣＮ（５０ ｍＬ）を加え、室温で３０ ｍｉｎ撹拌する。反応液を減圧下で濃縮蒸留して溶媒を除去し、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ ０％～２０％）により精製して生成物ＳＺ－０１５３２８Ａ９（９３４ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：４５５．６１，４５７．６１。

ステップ１０：
反応フラスコにＳＺ－０１５３２８Ａ９（９３４ ｍｇ）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（６７２ ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（１６３ ｍｇ）、炭酸カリウム（６９０ ｍｇ）、１，４－ジオキサン（２５ ｍＬ）、水（５ ｍＬ）を加え、窒素ガスの雰囲気下で、８０℃で３ ｈ撹拌する。濃縮蒸留して溶媒を除去し、酢酸エチルで希釈してろ過し、有機相を濃縮蒸留して溶媒を除去し、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ ０％～３０％）により精製して生成物ＳＺ－０１５３２８Ａ１０（１．０２ ｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ４１６．２０。

ステップ１１：
反応フラスコにＳＺ－０１５３２８Ａ１０（１．０２ ｇ）、Ｐｄ（ＯＨ）_２（２００ ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（２ ｇ）、メタノール（５０ ｍＬ）を加え、８０℃で１ ｈ撹拌する。濃縮蒸留して溶媒を除去し、酢酸エチルで希釈してろ過し、有機相を濃縮蒸留して溶媒を除去し、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ ０％～３０％）により精製して生成物ＳＺ－０１５３２８Ａ１１（９２０ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ４１８．１１。

ステップ１２：
反応フラスコにＳＺ－０１５３２８Ａ１１（９２０ ｍｇ）、ジクロロメタン（１０ ｍＬ）、ＴＦＡ（３ ｍＬ）を加え、室温で１ ｈ撹拌し、反応終了後、濃縮乾燥させ、得られたＳＺ－０１５３２８Ａ１２の粗生成物を分離せずに次のステップにそのまま使用する。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ３１８．１０。

ステップ１３：
反応フラスコへ順に（Ｓ）－１－Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル－３－ヒドロキシルピロリジン（４４９ ｍｇ）、アセトニトリル（２０ ｍＬ）、トリエチルアミン（５ ｍＬ）、ｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（４８３ ｍｇ）を加え、４０℃で２ ｈ撹拌する。前のステップのＳＺ－０１５３２８Ａ１２の粗生成物をアセトニトリル（５ ｍＬ）で溶解し、トリエチルアミンを加えて塩基性に調整し、さらに反応液をＳＺ－０１５３２８Ａ１２のアセトニトリル溶液に滴下し、室温で４ ｈ撹拌する。反応終了後、濃縮蒸留して溶媒を除去し、高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン ０％～５％）により精製してＳＺ－０１５３２８Ａ１３（９８６ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ５３１．１３。

ステップ１４：
反応フラスコにＳＺ－０１５３２８Ａ１３（９８６ ｍｇ）、ジクロロメタン（１０ ｍＬ）、ＴＦＡ（３ ｍＬ）を加え、室温で１ ｈ撹拌し、反応終了後、濃縮乾燥させ、得られたＳＺ－０１５３２８Ａ１４の粗生成物を分離せずに次のステップにそのまま使用する。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ４３１．１８。

ステップ１５：
反応フラスコに前のステップのＳＺ－０１５３２８Ａ１４の粗生成物、（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテン酸塩酸塩（３７９ ｍｇ）、ＤＩＥＡ（３ ｍＬ）、ＨＡＴＵ（７９８ ｍｇ）、ＤＭＦ（１０ ｍＬ）を加え、室温で２ ｈ撹拌し、反応終了後、濃縮蒸留して溶媒を除去し、逆相カラムにより分離し（アセトニトリル－０．０１％ギ酸水）、ＳＺ－０１５３２８（７２０ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ５４２．１５。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０－６．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４－５．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８－４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｂｒ， ２Ｈ）， ３．９３－３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０－３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８－３．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４５－３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２－３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ （ｂｒ， ２Ｈ）， ２．５５－２．５２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２２－２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７－１．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３－１．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ），１．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）．

実施例３６ ＳＺ－０１５３３８：（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エノイル）ピロリジニル－３－イル４－（（２－シクロプロピル－７－イソプロピルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジニル－４－イル）アミノ）ピペリジニル－１－カルボキシレート

ステップ２：
三口フラスコに乾燥したＳＺ－０１５２６８Ａ１（３．１ ｇ）、無水シクロプロパンフォルモニトリル（５０ ｍＬ）を加え、窒素ガスを使用してチューブを通じて１０ ｍｉｎ泡立たせ、温度を０℃に降温して撹拌し、さらに乾燥した塩化水素ガスを２０ ｍｉｎ通し、反応液を８０℃で１ ｈ撹拌し、反応終了後、反応液を濃縮させ、残りの固体をエーテルでパルプ化してろ過した後、中間体の粗生成物を得て、精製せずに次のステップにそのまま使用する。反応フラスコに中間体、１，４－ジオキサン（４０ ｍＬ）、水（３０ ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（１．６ ｇ）を加え、１００℃で１ ｈ撹拌する。反応終了後、減圧下で溶媒を除去し、残りの固体をアセトニトリルで希釈してろ過し、塩化ナトリウムを含むＳＺ－０１５３３８Ａ２の粗生成物（４ ｇ、白色の固体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ １７７．０７。

ステップ３：
反応フラスコにＳＺ－０１５３３８Ａ２（１．５ ｇ、粗生成物）、ＮＢＳ（１．４２ ｇ）、ＤＭＦ（５０ ｍＬ）を加え、８０℃で１ ｈ撹拌する。反応液を減圧下で濃縮蒸留して溶媒を除去し、ジクロロメタンで希釈してろ過し、塩化ナトリウムを含むＳＺ－０１５３３８Ａ３の粗生成物（１．５９ ｇ、白色の固体）を得る。ＬＣＭＳ：２５６．１０。

ステップ４：
反応フラスコにＳＺ－０１５３３８Ａ３（１．５９ ｇ）、１－Ｂｏｃ－４－アミノピペリジン（２．６ ｇ）、ｐｙＢＯＰ（５．２ ｇ）、ＤＣＥ（２０ ｍＬ）、ＤＩＥＡ（１．５ ｍＬ）を加え、室温で１２ ｈ撹拌する。反応終了後、反応液をろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、有機相を濃縮蒸留して溶媒を除去し、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ ０％～４０％）により精製して生成物ＳＺ－０１５３３８Ａ４（１．２８ ｇ）を得る。ＬＣＭＳ：４３８．８１。

ステップ５：
反応フラスコにＳＺ－０１５３３８Ａ４（１．２８ ｇ）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（１ ｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（２４４ ｍｇ）、炭酸カリウム（１．２４ ｇ）、１，４－ジオキサン（３６ ｍＬ）、水（６ ｍＬ）を加え、窒素ガスの雰囲気下で、８０℃で３ ｈ撹拌する。濃縮蒸留して溶媒を除去し、酢酸エチルで希釈してろ過し、有機相を濃縮蒸留して溶媒を除去し、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ ０％～３０％）により精製して生成物ＳＺ－０１５３３８Ａ５（１．２ ｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ３９９．２４。

ステップ６：
反応フラスコにＳＺ－０１５３３８Ａ５（１．２ ｇ）、Ｐｄ（ＯＨ）_２（１６０ ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（１．２ ｇ）、メタノール（３０ ｍＬ）を加え、７０℃で２ ｈ撹拌する。濃縮蒸留して溶媒を除去し、酢酸エチルで希釈してろ過し、有機相を濃縮蒸留して溶媒を除去し、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ ０％～３０％）により精製して生成物ＳＺ－０１５３３８Ａ６（１．０６ ｇ）を得る。ＬＣＭＳ：４０１．２６。

ステップ７：
反応フラスコにＳＺ－０１５３３８Ａ６（８８０ ｍｇ）、ジクロロメタン（１０ ｍＬ）、ＴＦＡ（２ ｍＬ）を加え、室温で１ ｈ撹拌し、反応終了後、濃縮乾燥させ、得られたＳＺ－０１５３３８Ａ７の粗生成物を分離せずに次のステップにそのまま使用する。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ３０１．２１。

ステップ８：
反応フラスコへ順に（Ｓ）－１－Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル－３－ヒドロキシルピロリジン（４４９ ｍｇ）、アセトニトリル（１０ ｍＬ）、トリエチルアミン（２ ｍＬ）、ｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（４８３ ｍｇ）を加え、４０℃で２ ｈ撹拌する。前のステップのＳＺ－０１５３３８Ａ７の粗生成物をアセトニトリル（５ ｍＬ）で溶解し、トリエチルアミンを加えて塩基性に調整し、さらに反応液をＳＺ－０１５３３８Ａ７のアセトニトリル溶液に滴下し、室温で一晩撹拌する。反応終了後、濃縮蒸留して溶媒を除去し、高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン ０％～５％）により精製してＳＺ－０１５３３８Ａ８（７９３ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ５１３．２５。

ステップ９：
反応フラスコにＳＺ－０１５３３８Ａ８（７９３ ｍｇ）、ジクロロメタン（１０ ｍＬ）、ＴＦＡ（３ ｍＬ）を加え、室温で１ ｈ撹拌し、反応終了後、濃縮乾燥させ、得られたＳＺ－０１５３３８Ａ９の粗生成物を分離せずに次のステップにそのまま使用する。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ４１４．２５。

ステップ１０：
反応フラスコに前のステップのＳＺ－０１５３３８Ａ９の粗生成物、（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテン酸塩酸塩（３０５ ｍｇ）、ＤＩＥＡ（１ ｍＬ）、ＨＡＴＵ（７０３ ｍｇ）、ＤＭＦ（１０ ｍＬ）を加え、室温で２ ｈ撹拌し、反応終了後、濃縮蒸留して溶媒を除去し、逆相カラムにより分離し（アセトニトリル－０．０１％ギ酸水）、ＳＺ－０１５３３８（１９５．６ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５２５．２７。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０－６．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４－４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｂｒ， ２Ｈ）， ３．８７ －３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８－３．５５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０２－２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．２３－１．９５ （ｍ， ３Ｈ）， １．８８－１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ －１．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９９－０．９０ （ｍ， ４Ｈ）．

実施例３７ ＳＺ－０１５３３９：（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エノイル）ピロリジニル－３－イル４－（（２，７－ジイソプロピルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジニル－４－イル）アミノ）ピペリジニル－１－カルボキシレート

ステップ２：
三口フラスコに乾燥したＳＺ－０１５３３９Ａ１（３．１ ｇ）、無水イソブチロニトリル（５０ ｍＬ）を加え、窒素ガスを使用してチューブを通じて１０ ｍｉｎ泡立たせ、温度を０℃に降温して撹拌し、さらに乾燥した塩化水素ガスを２０ ｍｉｎ通し、反応液を８０℃で１ ｈ撹拌し、反応終了後、反応液を濃縮させ、残りの固体をエーテルでパルプ化してろ過した後、中間体の粗生成物を得て、精製せずに次のステップにそのまま使用する。反応フラスコに中間体、１，４－ジオキサン（４０ ｍＬ）、水（２０ ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（１．６ ｇ）を加え、１００℃で１ ｈ撹拌する。反応終了後、減圧下で溶媒を除去し、残りの固体をアセトニトリルで希釈してろ過し、塩化ナトリウムを含むＳＺ－０１５３３９Ａ２の粗生成物（４ ｇ、白色の固体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ １７９．０９。

ステップ３：
反応フラスコにＳＺ－０１５３３９Ａ２（１．５ ｇ）、ＮＢＳ（１．４２ ｇ）、ＤＭＦ（５０ ｍＬ）を加え、８０℃で１ ｈ撹拌する。反応液を減圧下で濃縮蒸留して溶媒を除去し、ジクロロメタンで希釈してろ過し、塩化ナトリウムを含むＳＺ－０１５３３９Ａ３の粗生成物（１．４ ｇ、白色の固体）を得る。ＬＣＭＳ：２５８．４２。

ステップ４：
反応フラスコにＳＺ－０１５３３９Ａ３（１．４３ ｇ）、１－Ｂｏｃ－４－アミノピペリジン（２．４ ｇ）、ＰｙＢＯＰ（４．６８ ｇ）、ＤＣＥ（２０ ｍＬ）、ＤＩＥＡ（１．５ ｍＬ）を加え、室温で１２ ｈ撹拌する。反応終了後、反応液をろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、有機相を濃縮蒸留して溶媒を除去し、得られた粗生成物は高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ ０％～４０％）により精製して生成物ＳＺ－０１５３３９Ａ４（１．４３ ｇ）を得る。ＬＣＭＳ：４４０．６０。

ステップ５：
反応フラスコにＳＺ－０１５３３９Ａ４（１．２７ ｇ）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（１ ｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（２４４ ｍｇ）、炭酸カリウム（１．２４ ｇ）、１，４－ジオキサン（３６ ｍＬ）、水（６ ｍＬ）を加え、窒素ガスの雰囲気下で、８０℃で３ ｈ撹拌する。濃縮蒸留して溶媒を除去し、酢酸エチルで希釈してろ過し、有機相を濃縮蒸留して溶媒を除去し、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ ０％～３０％）により精製して生成物ＳＺ－０１５３３９Ａ５（１．２９ ｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ４０１．２６。

ステップ６：
反応フラスコにＳＺ－０１５３３９Ａ５（１．２ ｇ）、Ｐｄ（ＯＨ）_２（１６０ ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（１．２ ｇ）、メタノール（３０ ｍＬ）を加え、８０℃で１ ｈ撹拌する。濃縮蒸留して溶媒を除去し、酢酸エチルで希釈してろ過し、有機相を濃縮蒸留して溶媒を除去し、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ ０％～３０％）により精製して生成物ＳＺ－０１５３３９Ａ６（８８８ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ４０３．２７。

ステップ７：
反応フラスコにＳＺ－０１５３３９Ａ６（９８４ ｍｇ）、ジクロロメタン（１０ ｍＬ）、ＴＦＡ（２ ｍＬ）を加え、室温で１ ｈ撹拌し、反応終了後、濃縮乾燥させ、得られたＳＺ－０１５３３９Ａ７の粗生成物を分離せずに次のステップにそのまま使用する。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ３０３．２２。

ステップ８：
反応フラスコへ順に（Ｓ）－１－Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル－３－ヒドロキシルピロリジン（５０５ ｍｇ）、アセトニトリル（１０ ｍＬ）、トリエチルアミン（２ ｍＬ）、ｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（５４４ ｍｇ）を加え、４０℃で２ ｈ撹拌する。前のステップのＳＺ－０１５３３９Ａ７の粗生成物をアセトニトリル（５ ｍＬ）で溶解し、トリエチルアミンを加えて塩基性に調整し、さらに反応液をＳＺ－０１５３３９Ａ７のアセトニトリル溶液に滴下し、室温で一晩撹拌する。反応終了後、濃縮蒸留して溶媒を除去し、高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン ０％～５％）により精製してＳＺ－０１５３３９Ａ８（９８７ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ５１６．２４。

ステップ９：
反応フラスコにＳＺ－０１５３３９Ａ８（９８７ ｍｇ）、ジクロロメタン（１０ ｍＬ）、ＴＦＡ（３ ｍＬ）を加え、室温で１ ｈ撹拌し、反応終了後、濃縮乾燥させ、得られたＳＺ－０１５３３９Ａ９の粗生成物を分離せずに次のステップにそのまま使用する。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ４１６．１０。

ステップ１０：
反応フラスコに前のステップのＳＺ－０１５３３９Ａ９の粗生成物、（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテン酸塩酸塩（３７８ ｍｇ）、ＤＩＥＡ（２ ｍＬ）、ＨＡＴＵ（８７４ ｍｇ）、ＤＭＦ（１０ ｍＬ）を加え、室温で２ ｈ撹拌し、反応終了後、濃縮蒸留して溶媒を除去し、逆相カラムにより分離し（アセトニトリル－０．０１％ギ酸水）、ＳＺ－０１５３３９（４４０ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ５２７．２８。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ６．７４－ ６．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４－４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｂｒ， ２Ｈ）， ３．９０－３．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６９－３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６－３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２－２．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２８－２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３－１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７－１．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）．

実施例３８ ＳＺ－０１５３４６：（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エノイル）ピロリジニル－３－イル４－（（２－イソプロポキシ－７－イソプロピルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジニル－４－イル）アミノ）ピペリジニル－１－カルボキシレート

ステップ１：
反応フラスコにＳＺ－０１５３２８Ａ７（７９２ ｍｇ）、ＮＢＳ（７１１ ｍｇ）、ＭｅＣＮ（３０ ｍＬ）を加え、８０℃で１ ｈ撹拌する。反応終了後、濃縮蒸留して溶媒を除去し、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ ０％～４０％）により精製して生成物ＳＺ－０１５３４６Ａ２（１．３ ｇ）を得る。ＬＣＭＳ：３７４．８１，３７６．７７，４２０．８０，４１８．８３。

ステップ２：
反応フラスコにイソプロピルアルコール（１００ ｍＬ）を加え、０℃で撹拌しながらＮａＨ（５００ ｍｇ）を加え、室温で３０ ｍｉｎ撹拌した後、ＳＺ－０１５３４６Ａ２（１．３ ｇ）を加え、８０℃で１ ｈ撹拌する。反応液を水（４００ ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００×３ ｍＬ）で抽出し、有機相を合併し、減圧下で濃縮蒸留して溶媒を除去し、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ ０％～３０％）により精製して生成物ＳＺ－０１５３４６Ａ３（８０８ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：４１８．８１，４２０．８２。

ステップ３：
反応フラスコにＳＺ－０１５３４６Ａ３（８０８ ｍｇ）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（５０４ ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（１６３ ｍｇ）、炭酸カリウム（５５２ ｍｇ）、１，４－ジオキサン（２０ ｍＬ）、水（５ ｍＬ）を加え、窒素ガスの雰囲気下で、８０℃で３ ｈ撹拌する。濃縮蒸留して溶媒を除去し、酢酸エチルで希釈してろ過し、有機相を濃縮蒸留して溶媒を除去し、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ ０％～３０％）により精製して生成物ＳＺ－０１５３４６Ａ４（９００ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ４１７．１１。

ステップ４：
反応フラスコにＳＺ－０１５３４６Ａ４（９００ ｍｇ）、Ｐｄ（ＯＨ）_２（２００ ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（３ ｇ）、メタノール（３０ ｍＬ）を加え、８０℃で１ ｈ撹拌する。濃縮蒸留して溶媒を除去し、酢酸エチルで希釈してろ過し、有機相を濃縮蒸留して溶媒を除去し、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ ０％～３０％）により精製して生成物ＳＺ－０１５３４６Ａ５（４３８ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ４１９．１１。

ステップ５：
反応フラスコにＳＺ－０１５３４６Ａ５（４３８ ｍｇ）、ジクロロメタン（１０ ｍＬ）、ＴＦＡ（３ ｍＬ）を加え、室温で１ ｈ撹拌し、反応終了後、濃縮乾燥させ、得られたＳＺ－０１５３４６Ａ６の粗生成物を分離せずに次のステップにそのまま使用する。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ３１９．１０。

ステップ６：
反応フラスコへ順に（Ｓ）－１－Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル－３－ヒドロキシルピロリジン（２８０ ｍｇ）、アセトニトリル（２０ ｍＬ）、トリエチルアミン（５ ｍＬ）、ｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（３０２ ｍｇ）を加え、４０℃で２ ｈ撹拌する。前のステップのＳＺ－０１５３４６Ａ６の粗生成物をアセトニトリル（５ ｍＬ）で溶解し、トリエチルアミンを加えて塩基性に調整し、さらに反応液をＳＺ－０１５３４６Ａ６のアセトニトリル溶液に滴下し、室温で４ ｈ撹拌する。反応終了後、濃縮蒸留して溶媒を除去し、高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン ０％～５％）により精製してＳＺ－０１５３４６Ａ７（６８８ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ５３２．２４。

ステップ７：
反応フラスコにＳＺ－０１５３４６Ａ７（６８８ ｍｇ）、ジクロロメタン（１０ ｍＬ）、ＴＦＡ（３ ｍＬ）を加え、室温で１ ｈ撹拌し、反応終了後、濃縮乾燥させ、得られたＳＺ－０１５３４６Ａ８の粗生成物を分離せずに次のステップにそのまま使用する。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ４３２．１０。

ステップ８：
反応フラスコに前のステップのＳＺ－０１５３４６Ａ８の粗生成物、（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテン酸塩酸塩（３３０ ｍｇ）、ＤＩＥＡ（３ ｍＬ）、ＨＡＴＵ（７６０ ｍｇ）、ＤＭＦ（２０ ｍＬ）を加え、室温で２ ｈ撹拌し、反応終了後、濃縮蒸留して溶媒を除去し、逆相カラムにより分離し（アセトニトリル－０．０１％ギ酸水）、ＳＺ－０１５３４６（３２４ ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］^＋ ５４３．３５。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ６．６６－６．５９ （ｍ， １Ｈ）， ６．４１－６．３２ （ｍ， １Ｈ）， ５．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０－５．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８－４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｂｒ， ２Ｈ）， ３．８２－３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２－３．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２４－３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｂｒ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１５－１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２－１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１－１．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３－１．３０ （ｍ， １２Ｈ）。

実施例３９ ＳＺ－０１５２９７：（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エノイル）ピロリジニル－３－イル－４－（（２－（ヒドロキシメチル）－９－イソプロピル－９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）ピペリジニル－１－カルボキシレート

ステップ１：
０１５３１０Ａ１（１．９ ｇ、５ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ ｍＬ）及び水（１０ ｍＬ）に溶解し、三塩化ルテニウム（８２ ｍｇ、５ｍｏｌ％）及びＮａＩＯ_４（３．２ ｇ、１５ ｍｍｏｌ）を加え、室温の条件下で１２時間撹拌し、水（１００ ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（３０ ｍＬ×３）で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した後、有機相を減圧下で濃縮乾燥させて粗生成物を得て、高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して０１５２９７Ａ１（１．２ ｇ、白色の固体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３８９．３。

ステップ２：
０１５２９７Ａ１（１．２ ｇ、３ ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．２７ ｇ、６ ｍｍｏｌ）を加え、室温の条件下で２時間撹拌し、反応液を減圧下で濃縮乾燥させて粗生成物を得て、高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して０１５２９７Ａ２（３８０ ｍｇ、白色の固体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３９１．４。

ステップ３：
化合物０１５２９７Ａ２（３４０ ｍｇ、０．８５ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９ ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３ ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮乾燥させて０１５２９７Ａ３のトリフルオロ酢酸塩（３４０ ｍｇ、１００％、無色の油状液体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２９１．３。

ステップ４：
化合物０１５２９７Ａ３のトリフルオロ酢酸塩（３４０ ｍｇ、０．８５ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（９ ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２５８ ｍｇ、２．５５ ｍｍｏｌ）を加え、ｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキソ）ピロリジニル－１－カルボキシレート（３００ ｍｇ、０．８５ ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮乾燥させて０１５２９７Ａ４の粗生成物を得て、高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して０１５２９７Ａ４（３４０ ｍｇ、白色の固体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５０４．５。

ステップ５：
化合物０１５２９７Ａ４（３４０ ｍｇ、０．６８ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ ｍＬ）を加え、室温で０．５時間撹拌し、減圧下で濃縮乾燥させて０１５２９７Ａ５のトリフルオロ酢酸塩（３４０ ｍｇ、１００％、無色の油状液体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４０４．４。

ステップ６：
化合物０１５２９７Ａ５のトリフルオロ酢酸塩（３４０ ｍｇ、０．６８ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（２６０ ｍｇ、２ ｍｍｏｌ）を加え、（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エノエート塩酸塩（１１２．５ ｍｇ、０．６８ ｍｍｏｌ）を加え、最後にＨＡＴＵ（３１０ ｍｇ、０．８２ ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５時間撹拌し、減圧下で濃縮乾燥させてＳＺ－０１５２９７の粗生成物を得て、生成物をさらにアセトニトリル／０．１％ギ酸水で逆相カラムクロマトグラフィーにかけ、凍結乾燥させてＳＺ－０１５２９７（７０ ｍｇ、白色の固体）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１５．１３。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．３， １０．５， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０－６．３１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．２， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０４－３．２７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ２６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３４－１．７５ （ｍ， １０Ｈ）， １．６０－１．４０ （ｍ， ８Ｈ）．

効果実施例１：活性試験
Ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｓｈｉｆｔ ａｓｓａｙ法を用いてＣＤＫ７を阻害する試験化合物のＩＣ_５０を検出し、有効な化合物を評価・選別した。化合物の初期試験濃度は１０ μＭであり、３倍で希釈し、１０個の濃度で、マルチウェル検出が行われ、化合物及び酵素のプレインキュベート時間は６０分間である。

１、化合物の配合
化合物粉末を１００％のＤＭＳＯに溶解し、１０ ｍＭの原液を配合し、初期濃度として０．５ ｍＭに希釈し、ＤＭＳＯで３倍希釈し続け、１０個の濃度勾配の化合物溶液を得た。

２、キナーゼの反応プロセス
（１） 各濃度の化合物をｄｄＨ_２Ｏで８．３倍希釈し、その中から２ μＬの化合物溶液及び陽性対照を取って３８４ウェルプレートに加えた。
（２） ＣＤＫ７の最終濃度が３ ｎＭになるように、化合物ウェルと陽性対照ウェルに５ μＬのキナーゼ作業液（ＣＤＫ７／Ｃｙｃｌｉｎ Ｈ／ＭＡＴ１）をそれぞれ加えた。
（３） 室温で６０分間プレインキュベートした。
（４） ウェル毎に５ μＬの基質（５－ＦＡＭ）－ＹＳＰＴＳＰＳＹＳＰＴＳＰＳＹＳＰＴＳＰＳＫＫＫＫ－ＮＨ２）溶液を加えて反応を開始し、ＡＴＰの濃度は２ ｍＭであり、ペプチド基質の濃度は２ μＭである。
（５） ３８４ウェルプレートを２７℃で３６分間インキュベートした。
（６） ４ μＬ、８０ ｍＭのＥＤＴＡを加えて反応を終了させた。
（７） Ｃａｌｉｐｅｒ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒ ＩＩで変換率を読み取った。

３、結果は下記の表１の通りである

効果実施例２：化合物による細胞増殖への阻害

１、化合物の配合：
１００％のＤＭＳＯで化合物を１０ ｍＭの母液にそれぞれ配合した。

２、試験方法：
（１）０日目：細胞をプレートに敷くこと
ＨＣＣ７０及びＯＶＣＡＲ３細胞をそれぞれ消化し、カウントした。細胞の密度によって適当な濃度に希釈した。ウェル毎に１００ μＬの細胞が加えられるように、９６ウェルプレートに敷いた。培地ウェルを空白対照（Ｍｉｎ）とした。３７℃で、５％のＣＯ_２インキュベータにおいて一晩培養した。
（２）１日目：化合物の処理
ＤＭＳＯで２００倍の化合物原液を配合し、成長培地で化合物を３倍の原液に希釈し、即ち、３ μＬの２００倍の様々な濃度の化合物原液を１９７ μＬの培地に加えた。ウェル毎の細胞に５０ μＬの希釈された化合物を加え、３７℃で５％のＣＯ_２の条件下で７２時間培養した。
（３）４日目：検出
検出前に、９６ウェルプレートを室温に平衡した。ウェル毎に４０ μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ溶液を加えた。水平振とう機で２ ｍｉｎ混合し、細胞の分解を誘導した。室温で６０ ｍｉｎインキュベートし、蛍光シグナルを安定化した。ＥＮＶＩＳＩＯＮで蛍光値を読み取った。

３、データの分析
（１）ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５でデータを分析した
（２）％阻害率＝（最大シグナル－化合物シグナル）／（最大シグナル－最小シグナル）×１００
（３）最大シグナル：ＤＭＳＯウェルのシグナル
（４）最小シグナル：培地ウェルのシグナル

４、結果は下記の表２の通りである

効果実施例３：化合物による細胞増殖への阻害
効果実施例２に記載されている方法に従って、ＨＣＣ７０、ＯＶＣＡＲ－３、ＨＣＴ１１６及びＨＣＣ１８０６細胞において３日間インキュベートした後のＳＺ－０１５２００、ＳＺ－０１５２５６及びＳＺ－０１５２６８による細胞増殖への影響を検出したが、その結果は表３に示す通りである。

効果実施例４：マウスにおける化合物の胃内投与後の体内での薬物動態学的性質
雄のＩＣＲマウスは、１群あたり３匹で、それぞれ単回胃内投与を実施した。１０％のＤＭＳＯ／１０％のＳｏｌｕｔｏｌ／８０％（２０％のＣａｐｔｉｓｏｌ）で化合物を適当な濃度に配合し、２０ ｍｇ／ｋｇで胃内投与を実施した。投与後の５ ｍｉｎ、１５ ｍｉｎ、３０ ｍｉｎ、１ ｈ、２ ｈ、４ ｈ、６ ｈ、８ ｈ、２４ ｈにそれぞれ採血し、ＥＤＴＡ－Ｋ２で凝固を抑制し、プラズマを取り、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法によりプラズマ中の化合物の濃度を定量的に検出した。Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ７．０により各化合物の薬物動態学的パラメータを算出したが、その結果は下記の表４のようにまとめられている。

その結果から、ＳＺ－０１５２５６及びＳＺ－０１５２６８は対照化合物ＳＺ－０１５２００に比べて、単回胃内投与後のマウス体内でのＣｍａｘ及びＡＵＣがいずれもＳＺ－０１５２００以上であり、ＳＺ－０１５２５６は顕著に向上したことが明らかになる。

効果実施例５：ラットにおける化合物の胃内投与後の体内での薬物動態学的性質
雄のＳＤラットは、１群あたり３匹で、それぞれ単回胃内投与を実施した。１０％のＤＭＳＯ／１０％のＳｏｌｕｔｏｌ／８０％（２０％のＣａｐｔｉｓｏｌ）で化合物を適当な濃度に配合し、４０ ｍｇ／ｋｇで胃内投与を実施した。投与後の５ ｍｉｎ、１５ ｍｉｎ、３０ ｍｉｎ、１ ｈ、２ ｈ、４ ｈ、６ ｈ、８ ｈ、２４ ｈにそれぞれ採血し、ＥＤＴＡ－Ｋ２で凝固を抑制し、プラズマを取り、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法によりプラズマ中の化合物の濃度を定量的に検出した。Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ７．０により各化合物の薬物動態学的パラメータを算出したが、その結果は下記の表５のようにまとめられている。

その結果から、ＳＺ－０１５２５６及びＳＺ－０１５２６８は対照化合物ＳＺ－０１５２００に比べて、単回胃内投与後のラット体内でのＣｍａｘ及びＡＵＣがいずれも顕著に向上したことが示されており、ＳＺ－０１５２５６及びＳＺ－０１５２６８はより優れた薬物動態学的性質を有することが明らかになる。

効果実施例６：ヒト結腸がん細胞ＨＣＴ１１６皮下異種移植腫瘍モデルにおける化合物の体内での薬効

試験方法

細胞の培養
この試験で使用されるＨＣＴ１１６腫瘍細胞はＡＴＣＣから購入された。不活性化された１０％のウシ胎児血清、１００ Ｕ／ｍｌのペニシリンと１００ μｇ／ｍｌのストレプトマイシン及び２ ｍＭのグルタミンを含むＭｃＣｏｙ’ｓ ５ａ培地で３７℃、５％のＣＯ_２のインキュベータにおいてＨＣＴ１１６腫瘍細胞を培養し、３～４日間ごとに細胞がいっぱいになったら、フラスコを分けて継代培養した。対数増殖期の腫瘍細胞を体内での腫瘍の接種に使用した。

腫瘍細胞の接種及び群分け
血清なしのＭｃＣｏｙ’ｓ ５ａ培養液に再懸濁したＨＣＴ１１６腫瘍細胞を５×１０６／０．１ ｍｌで雄のＢＡＬＢ／ｃ ｎｕｄｅマウスの右肋骨皮下に接種した。腫瘍が１０１ ｍｍ^３に成長すると、腫瘍体積が均一な動物を選択し、群別に投与し、１群あたりにそれぞれ８匹で、具体的な投与方法は下記の表６に示されている。

検出指標
腫瘍体積：ノギスを用いて週に２回腫瘍体積を測定し、腫瘍の長径と短径を測定したが、その体積の計算式は、体積＝０．５×長径×短径^２である。
投与後の動物の反応：腫瘍体積を測定すると同時に、マウスの体重を秤量した。マウス体重の変化と投与時間との関係を記録した。同時に、投与期間中の動物の活動や摂食などの一般的な状態のような、マウスの生存状況及び体調を観察した。

医薬品の評価指標
相対腫瘍体積増加率Ｔ／Ｃ（％）
Ｔ／Ｃ（％）＝治療群の相対腫瘍体積の平均値／対照群の相対腫瘍体積の平均値×１００
腫瘍成長の阻害率（ＴＧＩ、％）
腫瘍成長の阻害率（ＴＧＩ、％）＝（１－Ｔ／Ｃ）×１００

統計学的分析
Ｏｎｅ－Ｗａｙ ＡＮＯＶＡ検査を用いて腫瘍体積の群間統計学的分析を行ったところ、ｐ＜０．０５であるが、有意差があると考えられる。

試験結果

動物の体重の変化
実験動物の体重は、医薬品の毒性を間接的に測定する参照指標とされる。相対体重変化は図１に示されている。その結果から、各投与群の動物の体重は、溶媒対照群に比べていずれもある程度減少したが、各投与群間の動物の体重に有意差がないことが明らかになる。各群の実験動物の活動や摂食などの一般的な状態は良好であり、明らかな臨床的異常は認められなかった。動物は、２５ ｍｇ／ｋｇの投与量に耐えられることが明らかになる。

腫瘍成長曲線
腫瘍成長曲線は図２に示されている。

抗腫瘍薬効の評価指標ＴＧＩの計算
ＴＧＩデータは表７にまとめられている。

上記の結果から、化合物ＳＺ－０１５２５６の用量が２５ ｍｇ／ｋｇと１５ ｍｇ／ｋｇの２つの治療群は、いずれも顕著な抗腫瘍作用が示され、ＳＺ－０１５２６８の用量が２５ ｍｇ／ｋｇの治療群は顕著な抗腫瘍作用が示され、ＳＺ－０１５２００の用量が２５ ｍｇ／ｋｇの治療群は僅かな抗腫瘍傾向が示されていることが明らかになる。ＳＺ－０１５２５６及びＳＺ－０１５２６８は対照化合物ＳＺ－０１５２００に比べて、腫瘍増殖への阻害効果がより高く、極めて顕著な抗腫瘍のメリットがある。

Claims (17)

1. 式Ｉで示される化合物：
   

   

   
   又はその互変異性体、立体異性体若しくは同位体誘導体、又は前記の何れか一方の薬学的に許容される塩、又は前記の何れか一方の結晶形若しくは溶媒和物であって、
   但し、環Ａは、
   

   

   
   であり、
   Ｘは、Ｏ又はＮＲ^ａであり、
   Ｒ^ａは、水素、メチル基又はエチル基であり、
   ｍは、１又は２であり、
   ｎは、１、２又は３であり、
   Ｒ^１は、
   

   

   
   であり、
   Ｒ^２は、水素又はＣ_１－６アルキル基であり、
   Ｒ^３は、水素又はＣ_１－６アルキル基であり、
   Ｒ^４は、水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル基又は－ＣＨ_２－ＮＲ^４ａＲ^４ｂであり、
   Ｒ^４ａとＲ^４ｂは、それぞれ独立して水素又はＣ_１－６アルキル基であり、又は、Ｒ^４ａとＲ^４ｂは、それらに連結した窒素原子とともに置換若しくは非置換の４～６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記４～６員ヘテロシクロアルキル基は、独立してＮ、Ｏ及びＳから選ばれる０、１又は２個の追加のヘテロ原子を有し、前記置換の４～６員ヘテロシクロアルキル基は、前記４～６員ヘテロシクロアルキル基が１、２、３又は４個のＲ^ｂにより置換されたものを指し、
   それぞれのＲ^ｂは、独立してハロゲン、ヒドロキシル基又はＣ_１－４アルキル基であり、
   Ｒ^５は、水素又はＣ_１－６アルキル基であり、
   それぞれのＲ^６は、独立して水素、シクロプロピル基又はＣ_１－６アルキル基であり、
   それぞれのＲ^７は、独立して水素、置換若しくは非置換のＣ_１－６アルキル基、置換若しくは非置換のフェニル基、置換若しくは非置換の５～６員ヘテロアリール基、置換若しくは非置換のＣ_３－６シクロアルキル基、－ＯＲ^７ａ又は－ＮＲ^７ｂＲ^７ｃであり、前記置換のＣ_１－６アルキル基、置換のＣ_３－６シクロアルキル基、置換のフェニル基及び置換の５～６員ヘテロアリール基は、前記Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、フェニル基及び５～６員ヘテロアリール基がそれぞれ独立して１、２、３又は４個のＲ^７ｄにより置換されたものを指し、
   それぞれのＲ^７ｄは、独立してヒドロキシル基、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル基、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ２又はＣ_１－４アルコキシ基であり、
   Ｒ^７ａは水素、置換若しくは非置換のＣ_１－６アルキル基、置換若しくは非置換のＣ_３－６シクロアルキル基、置換若しくは非置換の４～６員ヘテロシクロアルキル基又は置換又は非置換の５～６員ヘテロアリール基であり、前記置換のＣ_１－６アルキル基、置換のＣ_３－６シクロアルキル基、置換の４～６員ヘテロシクロアルキル基及び置換の５～６員ヘテロアリール基は、前記Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、４～６員ヘテロシクロアルキル基及び５～６員ヘテロアリール基がそれぞれ独立して１、２、３又は４個のＲ^ｃにより置換されたものを指し、
   それぞれのＲ^ｃは、独立してヒドロキシル基、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル基、－ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｃ２又はＣ_１－４アルコキシ基であり、
   Ｒ^７ｂとＲ^７ｃは、それぞれ独立して水素、置換若しくは非置換のＣ_１－４アルキル基、置換若しくは非置換のＣ_３－６シクロアルキル基、置換若しくは非置換の４～６員ヘテロシクロアルキル基又は置換若しくは非置換の５～６員ヘテロアリール基であり、前記置換のＣ_１－４アルキル基、置換のＣ_３－６シクロアルキル基、置換の４～６員ヘテロシクロアルキル基及び置換の５～６員ヘテロアリール基は、前記Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、４～６員ヘテロシクロアルキル基及び５～６員ヘテロアリール基がそれぞれ独立して１、２、３又は４個のＲ^ｄにより置換されたものを指し、
   又は、Ｒ^７ｂとＲ^７ｃは、それらに連結した窒素原子とともに置換若しくは非置換の４～６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記４～６員ヘテロシクロアルキル基は、独立してＮ、Ｏ及びＳから選ばれる０、１又は２個の追加のヘテロ原子を有し、前記置換の４～６員ヘテロシクロアルキル基は、前記４～６員ヘテロシクロアルキル基が１、２、３又は４個のＲ^ｅにより置換されたものを指し、
   それぞれのＲ^ｄは、独立してヒドロキシル基、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル基、－ＮＲ^ｄ１Ｒ^ｄ２又はＣ_１－４アルコキシ基であり、
   それぞれのＲ^ｅは、独立してヒドロキシル基、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル基、－ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｅ２又はＣ_１－４アルコキシ基であり、
   それぞれのＲ^ａ１、Ｒ^ａ２、Ｒ^ｃ１、Ｒ^ｃ２、Ｒ^ｄ１、Ｒ^ｄ２、Ｒ^ｅ１及びＲ^ｅ２は、それぞれ独立して水素又はＣ_１－４アルキル基であり、
   それぞれのＲ^８は、独立して水素又はＣ_１－４アルキル基であり、
   ＊で標識された炭素原子は、不斉性を有する場合、Ｓの立体配置、Ｒの立体配置又は両者の組み合わせであり、
   前記４～６員ヘテロシクロアルキル基及び５～６員ヘテロアリール基におけるヘテロ原子の数は、独立して１、２又は３個であり、それぞれのヘテロ原子は、独立してＮ、Ｏ及びＳから選ばれる、
   化合物又はその互変異性体、立体異性体若しくは同位体誘導体、又は前記の何れか一方の薬学的に許容される塩、又は前記の何れか一方の結晶形若しくは溶媒和物。
2. それぞれのＣ_１－４アルキル基は、独立してメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基又はｔ－ブチル基であり、
   及び／又は、それぞれのハロゲンは、独立してフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
   及び／又は、それぞれのＣ_１－６アルキル基は、独立してメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基又はｔ－ブチル基であり、
   及び／又は、それぞれのＣ_３－６シクロアルキル基は、独立してシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、
   及び／又は、それぞれのＣ_１－４アルコキシ基は、独立してメトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基又はｔ－ブトキシ基である、
   ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物又はその互変異性体、立体異性体若しくは同位体誘導体、又は前記の何れか一方の薬学的に許容される塩、又は前記の何れか一方の結晶形若しくは溶媒和物。
3. 環Ａは、
   

   

   
   であり、
   Ｘは、Ｏ又はＮＲ^ａであり、
   Ｒ^ａは、水素、メチル基又はエチル基であり、
   ｍは、１又は２であり、
   ｎは、１、２又は３であり、
   Ｒ^１は、
   

   

   
   であり、
   Ｒ^２は、水素又はＣ_１－６アルキル基であり、
   Ｒ^３は、水素又はＣ_１－６アルキル基であり、
   Ｒ^４は、水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル基又は－ＣＨ_２－ＮＲ^４ａＲ^４ｂであり、
   Ｒ^４ａとＲ^４ｂは、それぞれ独立して水素又はＣ_１－６アルキル基であり、又は、Ｒ^４ａとＲ^４ｂは、それらに連結した窒素原子とともに置換若しくは非置換の４～６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記４～６員ヘテロシクロアルキル基は、独立してＮ、Ｏ及びＳから選ばれる０、１又は２個の追加のヘテロ原子を有し、前記置換の４～６員ヘテロシクロアルキル基は、前記４～６員ヘテロシクロアルキル基が１、２、３又は４個のＲ^ｂにより置換されたものを指し、
   それぞれのＲ^ｂは、独立してハロゲン、ヒドロキシル基又はＣ_１－４アルキル基であり、
   Ｒ^５は、水素又はＣ_１－６アルキル基であり、
   それぞれのＲ^６は、独立して水素、シクロプロピル基又はＣ_１－６アルキル基であり、
   それぞれのＲ^７は、独立して水素、Ｃ_１－６アルキル基、フェニル基、５～６員ヘテロアリール基、－ＯＲ^７ａ又は－ＮＲ^７ｂＲ^７ｃであり、前記５～６員ヘテロアリール基におけるヘテロ原子の数は、１、２又は３個であり、それぞれのヘテロ原子は、独立してＮ、Ｏ及びＳから選ばれ、
   Ｒ^７ａは、水素又は置換若しくは非置換のＣ_１－６アルキル基であり、前記置換のＣ_１－６アルキル基は、前記Ｃ_１－６アルキル基が１、２、３又は４個のＲ^ｃにより置換されたものを指し、
   それぞれのＲ^ｃは、独立してヒドロキシル基、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_１－４アルコキシ基であり、
   Ｒ^７ｂとＲ^７ｃは、それぞれ独立して水素又は置換若しくは非置換のＣ_１－４アルキル基であり、前記置換のＣ_１－４アルキル基は、前記Ｃ_１－４アルキル基が１、２、３又は４個のＲ^ｄにより置換されたものを指し、
   又は、Ｒ^７ｂとＲ^７ｃは、それらに連結した窒素原子とともに置換若しくは非置換の４～６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記４～６員ヘテロシクロアルキル基は、独立してＮ、Ｏ及びＳから選ばれる０、１又は２個の追加のヘテロ原子を有し、前記置換の４～６員ヘテロシクロアルキル基は、前記４～６員ヘテロシクロアルキル基が１、２、３又は４個のＲ^ｅにより置換されたものを指し、
   それぞれのＲ^ｄは、独立してヒドロキシル基、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_１－４アルコキシ基であり、
   それぞれのＲ^ｅは、独立してヒドロキシル基、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_１－４アルコキシ基であり、
   それぞれのＲ^８は、独立して水素又はＣ_１－４アルキル基であり、
   ＊で標識された炭素原子は、不斉性を有する場合、Ｓの立体配置、Ｒの立体配置又は両者の組み合わせである、
   ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物又はその互変異性体、立体異性体若しくは同位体誘導体、又は前記の何れか一方の薬学的に許容される塩、又は前記の何れか一方の結晶形若しくは溶媒和物。
4. Ｒ^４ａがＣ_１－６アルキル基である場合、前記Ｃ_１－６アルキル基はメチル基であり、
   及び／又は、Ｒ^４ｂがＣ_１－６アルキル基である場合、前記Ｃ_１－６アルキル基はメチル基であり、
   及び／又は、Ｒ^５がＣ_１－６アルキル基である場合、前記Ｃ_１－６アルキル基はメチル基であり、
   及び／又は、Ｒ^６がＣ_１－６アルキル基である場合、前記Ｃ_１－６アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基又はイソプロピル基であり、
   及び／又は、Ｒ^７が置換若しくは非置換のＣ_１－６アルキル基である場合、前記Ｃ_１－６アルキル基はメチル基、エチル基又はイソプロピル基であり、
   及び／又は、Ｒ^７が置換若しくは非置換の５～６員ヘテロアリール基である場合、前記５～６員ヘテロアリール基は、
   

   

   
   などのピラゾリル基であり、
   及び／又は、Ｒ^７が置換若しくは非置換のＣ_３－６シクロアルキル基である場合、前記Ｃ_３－６シクロアルキル基はシクロプロピル基であり、
   及び／又は、Ｒ^７ｄがＣ_１－４アルコキシ基である場合、前記Ｃ_１－４アルコキシ基はメトキシ基であり、
   及び／又は、Ｒ^７ａが置換若しくは非置換のＣ_１－６アルキル基である場合、前記Ｃ_１－６アルキル基はイソプロピル基であり、
   及び／又は、Ｒ^７ａが置換若しくは非置換のＣ_３－６シクロアルキル基である場合、前記Ｃ_３－６シクロアルキル基はシクロプロピル基であり、
   及び／又は、Ｒ^７ｂとＲ^７ｃがそれぞれ独立して置換若しくは非置換のＣ_１－４アルキル基である場合、前記Ｃ_１－４アルキル基はエチル基、イソプロピル基又はｓｅｃ－ブチル基であり、
   及び／又は、Ｒ^７ｂとＲ^７ｃがそれぞれ独立して置換若しくは非置換のＣ_３－６シクロアルキル基である場合、前記Ｃ_３－６シクロアルキル基はシクロプロピル基又はシクロペンチル基であり、
   及び／又は、Ｒ^７ｂとＲ^７ｃがそれぞれ独立して置換若しくは非置換の５～６員ヘテロアリール基である場合、前記５～６員ヘテロアリール基は、
   

   

   
   などのピラゾリル基であり、
   及び／又は、Ｒ^７ｂとＲ^７ｃがそれらに連結した窒素原子とともに置換若しくは非置換の４～６員ヘテロシクロアルキル基を形成する場合、前記４～６員ヘテロシクロアルキル基はアザヘテロシクロブチル基であり、
   及び／又は、Ｒ^ｃがＣ_１－４アルコキシ基である場合、前記Ｃ_１－４アルコキシ基はメトキシ基であり、
   及び／又は、Ｒ^ｄがＣ_１－４アルコキシ基である場合、前記Ｃ_１－４アルコキシ基はメトキシ基であり、
   及び／又は、Ｒ^ｅがＣ_１－４アルコキシ基である場合、前記Ｃ_１－４アルコキシ基はメトキシ基であり、
   及び／又は、それぞれのＲ^ａ１、Ｒ^ａ２、Ｒ^ｃ１、Ｒ^ｃ２、Ｒ^ｄ１、Ｒ^ｄ２、Ｒ^ｅ１及びＲ^ｅ２がそれぞれ独立してＣ_１－４アルキル基である場合、前記Ｃ_１－４アルキル基はメチル基であり、
   及び／又は、Ｒ^８がＣ_１－４アルキル基である場合、前記Ｃ_１－４アルキル基はメチル基である、
   ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物又はその互変異性体、立体異性体若しくは同位体誘導体、又は前記の何れか一方の薬学的に許容される塩、又は前記の何れか一方の結晶形若しくは溶媒和物。
5. Ｒ^７ａが置換若しくは非置換のＣ_１－６アルキル基である場合、前記置換若しくは非置換のＣ_１－６アルキル基はイソプロピル基であり、
   及び／又は、Ｒ^７ａが置換若しくは非置換のＣ_３－６シクロアルキル基である場合、前記置換若しくは非置換のＣ_３－６シクロアルキル基はシクロプロピル基であり、
   及び／又は、Ｒ^７ｂとＲ^７ｃがそれぞれ独立して置換若しくは非置換のＣ_１－４アルキル基である場合、前記置換若しくは非置換のＣ_１－４アルキル基は、エチル基、イソプロピル基、
   

   

   
   であり、
   及び／又は、Ｒ^７ｂとＲ^７ｃがそれぞれ独立して置換若しくは非置換のＣ_３－６シクロアルキル基である場合、前記置換若しくは非置換のＣ_３－６シクロアルキル基はシクロプロピル基又は
   

   

   
   であり、
   及び／又は、Ｒ^７ｂとＲ^７ｃがそれぞれ独立して置換若しくは非置換の５～６員ヘテロアリール基である場合、前記置換若しくは非置換の５～６員ヘテロアリール基は
   

   

   
   であり、
   及び／又は、Ｒ^７ｂとＲ^７ｃがそれらに連結した窒素原子とともに置換若しくは非置換の４～６員ヘテロシクロアルキル基を形成する場合、前記置換若しくは非置換の４～６員ヘテロシクロアルキル基は
   

   

   
   であり、
   及び／又は、Ｒ^ｃが－ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｃ２である場合、前記－ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｃ２は－Ｎ（ＣＨ_３）_２であり、
   及び／又は、Ｒ^ｄが－ＮＲ^ｄ１Ｒ^ｄ２である場合、前記－ＮＲ^ｄ１Ｒ^ｄ２は－Ｎ（ＣＨ_３）_２であり、
   及び／又は、Ｒ^ｅが－ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｅ２である場合、前記－ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｅ２は－Ｎ（ＣＨ_３）_２であり、
   及び／又は、Ｒ^７ｄが－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ２である場合、前記－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ２は－Ｎ（ＣＨ_３）_２である、
   ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物又はその互変異性体、立体異性体若しくは同位体誘導体、又は前記の何れか一方の薬学的に許容される塩、又は前記の何れか一方の結晶形若しくは溶媒和物。
6. Ｒ^１が
   

   

   
   である場合、前記
   

   

   
   であり、
   及び／又は、Ｒ^４が－ＣＨ_２－ＮＲ^４ａＲ^４ｂである場合、前記－ＣＨ_２－ＮＲ^４ａＲ^４ｂは－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）_２であり、
   及び／又は、Ｒ^７が置換若しくは非置換のＣ_１－６アルキル基である場合、前記置換若しくは非置換のＣ_１－６アルキル基はメチル基、エチル基、イソプロピル基又は－ＣＨ_２ＯＨであり、
   及び／又は、Ｒ^７が置換若しくは非置換の５～６員ヘテロアリール基である場合、前記置換若しくは非置換の５～６員ヘテロアリール基は
   

   

   
   であり、
   及び／又は、Ｒ^７が置換若しくは非置換のＣ_３－６シクロアルキル基である場合、前記置換若しくは非置換のＣ_３－６シクロアルキル基はシクロプロピル基であり、
   及び／又は、Ｒ^７が－ＯＲ^７ａである場合、前記－ＯＲ^７ａは
   

   

   
   であり、
   及び／又は、Ｒ^７が－ＮＲ^７ｂＲ^７ｃである場合、前記－ＮＲ^７ｂＲ^７ｃは
   

   

   
   である、
   ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物又はその互変異性体、立体異性体若しくは同位体誘導体、又は前記の何れか一方の薬学的に許容される塩、又は前記の何れか一方の結晶形若しくは溶媒和物。
7. Ｒ^ａは水素であり、
   及び／又は、ｎは、１であり、
   及び／又は、Ｒ^２は、水素であり、
   及び／又は、Ｒ^３は、水素であり、
   及び／又は、Ｒ^４は、－ＣＨ_２－ＮＲ^４ａＲ^４ｂであり、
   及び／又は、Ｒ^４ａは、Ｃ_１－６アルキル基であり、
   及び／又は、Ｒ^４ｂは、Ｃ_１－６アルキル基であり、
   及び／又は、Ｒ^５は、Ｃ_１－６アルキル基であり、
   及び／又は、それぞれのＲ^７は、独立して水素、置換若しくは非置換のＣ_１－６アルキル基、置換若しくは非置換の５～６員ヘテロアリール基、置換若しくは非置換のＣ_３－６シクロアルキル基、－ＯＲ^７ａ又は－ＮＲ^７ｂＲ^７ｃであり、前記置換のＣ_１－６アルキル基及び置換の５～６員ヘテロアリール基は、前記Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基及び５～６員ヘテロアリール基がそれぞれ独立して１、２、３又は４個のＲ^７ｄにより置換されたものを指し、
   及び／又は、それぞれのＲ^７ｄは、独立してヒドロキシル基、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ２又はＣ_１－４アルコキシ基であり、
   及び／又は、Ｒ^ａ１とＲ^ａ２はＣ_１－４アルキル基であり、
   及び／又は、Ｒ^７ａは水素、置換若しくは非置換のＣ_１－６アルキル基又は置換若しくは非置換のＣ_３－６シクロアルキル基であり、前記置換のＣ_１－６アルキル基及び置換のＣ_３－６シクロアルキル基は、前記Ｃ_１－６アルキル基及びＣ_３－６シクロアルキル基がそれぞれ独立して１、２、３又は４個のＲ^ｃにより置換されたものを指し、
   及び／又は、Ｒ^ｃはヒドロキシル基、－ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｃ２又はＣ_１－４アルコキシ基であり、
   及び／又は、Ｒ^ｃ１とＲ^ｃ２はＣ_１－４アルキル基であり、
   及び／又は、Ｒ^７ｂとＲ^７ｃは、それぞれ独立して水素、置換若しくは非置換のＣ_１－４アルキル基、置換若しくは非置換のＣ_３－６シクロアルキル基又は置換若しくは非置換の５～６員ヘテロアリール基であり、前記置換のＣ_１－４アルキル基、置換のＣ_３－６シクロアルキル基及び置換の５～６員ヘテロアリール基は、前記Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基及び５～６員ヘテロアリール基がそれぞれ独立して１、２、３又は４個のＲ^ｄにより置換されたものを指し、
   及び／又は、Ｒ^ｄはヒドロキシル基、－ＮＲ^ｄ１Ｒ^ｄ２又はＣ_１－４アルコキシ基であり、
   及び／又は、Ｒ^ｄ１とＲ^ｄ２はＣ_１－４アルキル基である、
   ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物又はその互変異性体、立体異性体若しくは同位体誘導体、又は前記の何れか一方の薬学的に許容される塩、又は前記の何れか一方の結晶形若しくは溶媒和物。
8. 以下の何れか１つの構造から選ばれる：
   

   

   
   

   

   
   但し、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及び＊の定義は、請求項１～７の何れか１項に記載される通りである、
   ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物又はその互変異性体、立体異性体若しくは同位体誘導体、又は前記の何れか一方の薬学的に許容される塩、又は前記の何れか一方の結晶形若しくは溶媒和物。
9. Ｒ^６は、Ｃ_１－６アルキル基であり、
   及び／又は、Ｒ^７は、Ｃ_１－６アルキル基であり、
   及び／又は、Ｒ^８は、水素である、
   ことを特徴とする、請求項１～８の何れか１項に記載の化合物又はその互変異性体、立体異性体若しくは同位体誘導体、又は前記の何れか一方の薬学的に許容される塩、又は前記の何れか一方の結晶形若しくは溶媒和物。
10. 以下の何れか１つの構造である：
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物又はその互変異性体、立体異性体若しくは同位体誘導体、又は前記の何れか一方の薬学的に許容される塩、又は前記の何れか一方の結晶形若しくは溶媒和物。
11. 請求項１に記載の式Ｉで示される化合物の調製方法であって、有機溶媒において、式ＩＩで示される化合物及び
    

    

    
    を、縮合剤と塩基が存在する条件下で、下記のように縮合反応させ、前記の式Ｉで示される化合物を得るステップを含み、但し、環Ａ、Ｘ、ｍ、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及び＊の定義は、請求項１～１０の何れか１項に記載される通りである、調製方法：
    

    

    。
12. 以下の何れか１つの構造から選ばれる：
    

    

    
    但し、環Ａ、Ｘ、ｍ、ｎ及び＊の定義は、請求項１～１０の何れか１項に記載される通りである、
    化合物又はその互変異性体、立体異性体若しくは同位体誘導体、又は前記の何れか一方の薬学的に許容される塩、又は前記の何れか一方の結晶形若しくは溶媒和物。
13. （ｉ）請求項１～１０の何れか１項に記載の化合物又はその互変異性体、立体異性体若しくは同位体誘導体、又は前記の何れか一方の薬学的に許容される塩、又は前記の何れか一方の結晶形若しくは溶媒和物と、
    （ｉｉ）少なくとも１つの薬用補助材料と、
    を含む、医薬組成物。
14. 医薬品の調製における、請求項１～１０の何れか１項に記載の化合物又はその互変異性体、立体異性体若しくは同位体誘導体、又は前記の何れか一方の薬学的に許容される塩、又は前記の何れか一方の結晶形若しくは溶媒和物の使用。
15. 前記医薬品は、ＣＤＫ７により媒介される疾患を予防及び／又は治療するための医薬品である、ことを特徴とする、請求項１４に記載の使用。
16. 前記ＣＤＫ７により媒介される疾患は、乳がん、卵巣がん、小細胞肺がん、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、膀胱がん、結腸がん、前立腺がん、上皮性肉腫、軟部組織肉腫などの腫瘍である、ことを特徴とする、請求項１５に記載の使用。
17. 前記医薬品は、乳がん、卵巣がん、小細胞肺がん、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、膀胱がん、結腸がん、前立腺がん、上皮性肉腫、軟部組織肉腫などの腫瘍を予防及び／又は治療するための医薬品である、ことを特徴とする、請求項１４に記載の使用。

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