CN113004285B - 杂环化合物及其药物组合物、制备方法、中间体和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种杂环化合物及其药物组合物、制备方法、中间体和应用。该杂环化合物的结构如下式I所示，其具有CDK7抑制活性，可以用于治疗肿瘤等疾病。
Description
技术领域
本发明涉及一种杂环化合物及其药物组合物、制备方法、中间体和应用。
背景技术
细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin-dependent kinases,CDKs)属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族，其单体本身并不具有活性，必须与相应的细胞周期蛋白(Cyclins)结合形成有活性的异二聚体复合物发挥调节作用，可催化相应底物磷酸化，直接或间接调节细胞完成细胞周期，引起细胞的生长和增殖。目前已发现人类基因组编码21种CDKs和超过15种Cyclins。按其功能不同，CDKs可分为两大类：控制细胞周期的CDKs和控制细胞转录的CDKs。其中，CDK 1/2/4/6主要与细胞周期相关，而CDK7/8/9/10主要与细胞内遗传信息的转录机制相关(Asghar U，Witkiewicz A K，Turner N C，et al.The history and future oftargeting cyclin-dependent kinases in cancer therapy.Nat Rev Drug Discov,2015(2):130-146)。
CDK7是CDKs家族的重要成员，主要通过两种间接的方式调控细胞周期：CDK7与cyclin H和Mat1一起组成CAK(CDK活化激酶，CDKs activating kinase)，进一步使CDK1/2磷酸化，从而激活它们在细胞周期中的功能(Yee A,Nichols MA,Wu L,Hall FL,KobayashiR,Xiong Y.Molecular cloning of CDK7-associated human MAT1,a cyclin-dependentkinase-activating kinase(CAK)assembly factor.Cancer Res.1995；55:6058–6062)。另外一种方式是CDK7作为通用转录因子TFIIH的亚基组成成分，磷酸化RNA聚合酶II(RNApolymerase II,RNAP II)的大亚基羧基末端结构域(CTD)，调节细胞中基因转录过程(Kelso TW,Baumgart K,Eickhoff J,Albert T,Antrecht C,Lemcke S et al.Cyclin-dependent kinase 7controls mRNA synthesis by affecting stability ofpreinitiation complexes,leading to altered gene expression,cell cycleprogression,and survival of tumor cells.Mol Cell Biol.2014；34:3675–3688.)。由于CDK7具备CAK和CTD磷酸化的双重功能，使其在细胞增殖、细胞周期和转录过程都发挥重要的作用。
近年来，抑制CDK7逐渐成为多种癌症中有潜力的治疗策略。抑制CDK7能抑制关键致癌基因比如c-Myc等的表达(Chipumuro E,Marco E,Christensen CL,Kwiatkowski N,Zhang T,Hatheway CM,et al.CDK7 inhibition suppresses super-enhancer-linkedoncogenic transcription in MYCN-driven cancer.Cell.2014,159:1126–39)。临床前研究数据显示，抑制CDK7的小分子抑制剂在激素受体阳性和三阴性乳腺癌(Wang Y,Zhang T,Kwiatkowski N,Abraham BJ,Lee TI,Xie S,et al.CDK7dependent transcriptionaladdiction in triple-negative breast cancer.Cell.2015；163:174–86)，以及受转录因子驱动的癌症如小细胞肺癌(SCLC)中有良好的抗癌效果(Christensen CL,KwiatkowskiN,Abraham BJ,Carretero J,Al-Shahrour F,Zhang T,et al.Targetingtranscriptional addictions in small cell lung cancer with a covalent CDK7inhibitor.Cancer Cell 2014；26:909–22.)。这些癌症目前缺乏有效的治疗手段，有重大的未满足的医疗需求。并且，由于其作用机制不同，CDK7抑制剂对那些对目前的治疗方法已经产生抗药性的癌症可能也是有效的。因此，开发CDK7抑制剂将很有可能成为治疗这些恶性肿瘤的有效手段。
已报道的CDK7抑制剂有THZ1、Syros公司进入临床的化合物SY-1365、Carrick公司进入临床的化合物CT7001等。结构如下：
Lilly公司专利申请WO2019099298A1实施例1和实施例3公开了两个CDK7抑制剂，化合物结构如下：
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有的CDK7抑制剂的结构比较单一，从而本申请提供了一种全新结构的杂环化合物及其药物组合物、制备方法、中间体和应用。本发明的杂环化合物对CDK7的抑制效果较佳，可以用于治疗肿瘤等疾病。
本发明提供了一种如式I所示的化合物：
或其互变异构体、立体异构体或同位素衍生物，或前述任一者(指前述如式I所示的化合物、互变异构体、立体异构体或同位素衍生物)的药学上可接受的盐，或前述任一者(指前述如式I所示的化合物、互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或药学上可接受的盐)的晶型或溶剂化物；
其中，环A为
X为O或NRa；
Ra为氢、甲基或乙基；
m为1或2；
n为1、2或3；
R1为(例如/>)或/>
R2为氢或C1-6烷基；
R3为氢或C1-6烷基；
R4为氢、卤素、C1-6烷基或-CH2-NR4aR4b(例如-CH2-N(CH3)2)；
R4a和R4b各自独立地为氢或C1-6烷基(例如甲基)；或者，R4a和R4b连同它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基具有0、1或2个独立选自N、O和S的额外杂原子，所述取代的4-6元杂环烷基是指所述4-6元杂环烷基被1、2、3或4个Rb取代；
每个Rb独立地为卤素、羟基或C1-4烷基；
R5为氢或C1-6烷基(例如甲基)；
每个R6独立地为氢、环丙基或C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选为异丙基)；
每个R7独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基(所述C1-6烷基例如甲基、乙基或异丙基；进一步地，所述取代或未取代的C1-6烷基例如甲基、乙基、异丙基或-CH2OH)、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基(所述5-6元杂芳基例如吡唑基，例如进一步地，所述取代或未取代的5-6元杂芳基例如/>)、取代或未取代的C3-6环烷基(例如环丙基)、-OR7a(例如/>)或-NR7bR7c(例如/> 其中/>例如/>)，所述的取代的C1-6烷基、取代的苯基、取代的C3-6环烷基以及取代的5-6元杂芳基是指所述C1-6烷基、苯基、C3-6环烷基和5-6元杂芳基各自独立地被1、2、3或4个R7d取代(例如被1个R7d取代)；
每个R7d独立地为羟基、卤素、C1-4烷基、-NRa1Ra2(例如-N(CH3)2)或C1-4烷氧基(例如甲氧基)；
R7a为氢、取代或未取代的C1-6烷基(所述C1-6烷基例如异丙基；进一步地，所述取代或未取代的C1-6烷基为异丙基)、取代或未取代的C3-6环烷基(所述C3-6环烷基例如环丙基；进一步地，所述的取代或未取代的C3-6环烷基例如环丙基)、取代或未取代的4-6元杂环烷基或取代或未取代的5-6元杂芳基，所述取代的C1-6烷基、取代的C3-6环烷基、取代的4-6元杂环烷基以及取代的5-6元杂芳基是指所述C1-6烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基和5-6元杂芳基各自独立地被1、2、3或4个Rc取代(例如被1个Rc取代)；
每个Rc独立地为羟基、卤素、C1-4烷基、-NRc1Rc2(例如-N(CH3)2)或C1-4烷氧基(例如甲氧基)；
R7b和R7c各自独立地为氢、取代或未取代的C1-4烷基(所述C1-4烷基例如乙基、异丙基或仲丁基；进一步地，所述取代或未取代的C1-4烷基例如乙基、异丙基、 其中/>例如/>)、取代或未取代的C3-6环烷基(所述C3-6环烷基例如环丙基或环戊基；进一步地，所述取代或未取代的C3-6环烷基例如环丙基或/>其中/>例如/>)、取代或未取代的4-6元杂环烷基或取代或未取代的5-6元杂芳基(所述5-6元杂芳基例如吡唑基，例如/> 进一步地，所述取代或未取代的5-6元杂芳基例如/>)，所述取代的C1-4烷基、取代的C3-6环烷基、取代的4-6元杂环烷基以及取代的5-6元杂芳基是指所述C1-4烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基和5-6元杂芳基各自独立地被1、2、3或4个Rd取代(例如被1个Rd取代)；
或者，R7b和R7c连同它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的4-6元杂环烷基(所述4-6元杂环烷基例如氮杂环丁基；进一步地，所述取代或未取代的4-6元杂环烷基例如)，所述4-6元杂环烷基具有0、1或2个独立选自N、O和S的额外杂原子，所述取代的4-6元杂环烷基是指所述4-6元杂环烷基被1、2、3或4个Re取代(例如被1个Re取代)；
每个Rd独立地为羟基、卤素、C1-4烷基、-NRd1Rd2(例如-N(CH3)2)或C1-4烷氧基(例如甲氧基)；
每个Re独立地为羟基、卤素、C1-4烷基、-NRe1Re2或C1-4烷氧基(例如甲氧基)；
每个Ra1、Ra2、Rc1、Rc2、Rd1、Rd2、Re1和Re2各自独立地为氢或C1-4烷基(例如甲基)；
每个R8独立地为氢或C1-4烷基(例如甲基)；
当*标记的碳原子具有手性时，其为S构型、R构型或者两者的混合；
所述4-6元杂环烷基和5-6元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，每个杂原子独立地选自N、O和S。
在一些实施方案中，每个R7独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基、-OR7a或-NR7bR7c，所述的取代的C1-6烷基、取代的苯基以及取代的5-6元杂芳基是指所述C1-6烷基、苯基和5-6元杂芳基各自独立地被1、2、3或4个R7d取代。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物定义如下：
其中，环A为
X为O或NRa；
Ra为氢、甲基或乙基；
m为1或2；
n为1、2或3；
R1为(例如/>)或/>
R2为氢或C1-6烷基；
R3为氢或C1-6烷基；
R4为氢、卤素、C1-6烷基或-CH2-NR4aR4b(例如-CH2-N(CH3)2)；
R4a和R4b各自独立地为氢或C1-6烷基(例如甲基)；或者，R4a和R4b连同它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基具有0、1或2个独立选自N、O和S的额外杂原子，所述取代的4-6元杂环烷基是指所述4-6元杂环烷基被1、2、3或4个Rb取代；
每个Rb独立地为卤素、羟基或C1-4烷基；
R5为氢或C1-6烷基(例如甲基)；
每个R6独立地为氢、环丙基或C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选为异丙基)；
每个R7独立地为氢、C1-6烷基、苯基、5-6元杂芳基(例如吡唑基，例如)、-OR7a或-NR7bR7c(例如/>其中/>例如)；所述5-6元杂芳基中的杂原子个数为1、2或3个，每个杂原子独立地选自N、O和S；
R7a为氢或取代或未取代的C1-6烷基，所述取代的C1-6烷基是指所述C1-6烷基被1、2、3或4个Rc取代；
每个Rc独立地为羟基、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R7b和R7c各自独立地为氢或取代或未取代的C1-4烷基(所述取代或未取代的C1-4烷基例如乙基、异丙基、其中/>例如/>)，所述取代的C1-4烷基是指所述C1-4烷基被1、2、3或4个Rd取代；
或者，R7b和R7c连同它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的4-6元杂环烷基(所述4-6元杂环烷基例如氮杂环丁基)，所述4-6元杂环烷基具有0、1或2个独立选自N、O和S的额外杂原子，所述取代的4-6元杂环烷基是指所述4-6元杂环烷基被1、2、3或4个Re取代；
每个Rd独立地为羟基、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
每个Re独立地为羟基、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
每个R8独立地为氢或C1-4烷基(例如甲基)；
当*标记的碳原子具有手性时，其为S构型、R构型或者两者的混合。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，环A为其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，环A为其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，环A为其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，环A为其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，环A为其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，环A为其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，环A为其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，优选的环A为 其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，Ra为氢，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，如前任一方案所述的如式I所示的化合物中，n为1，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，R2为氢，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，R3为氢，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，R4为-CH2-NR4aR4b，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，R4a为C1-6烷基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，R4b为C1-6烷基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，R4为-CH2-N(CH3)2，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，R5为C1-6烷基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，每个R7d独立地为羟基、-NRa1Ra2或C1-4烷氧基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，R7d为羟基。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，Ra1和Ra2为C1-4烷基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，每个Rc独立地为羟基、-NRc1Rc2或C1-4烷氧基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，Rc1和Rc2为C1-4烷基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，Rc为羟基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，每个Rd独立地为羟基、-NRd1Rd2或C1-4烷氧基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，Rd1和Rd2为C1-4烷基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，Rd为羟基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，每个Re独立地为羟基、-NRe1Re2或C1-4烷氧基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，Re1和Re2为C1-4烷基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，Re为羟基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，每个R6独立地为氢或C1-6烷基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，每个R7独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的5-6元杂芳基、-OR7a或-NR7bR7c，所述的取代的C1-6烷基以及取代的5-6元杂芳基是指所述C1-6烷基和5-6元杂芳基各自独立地被1、2、3或4个R7d取代(例如被1个R7d取代)，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，R7a为氢、取代或未取代的C1-6烷基或取代或未取代的C3-6环烷基，所述取代的C1-6烷基以及取代的C3-6环烷基是指所述C1-6烷基和C3-6环烷基各自独立地被1、2、3或4个Rc取代(例如被1个Rc取代)，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，R7b和R7c各自独立地为氢、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C3-6环烷基或取代或未取代的5-6元杂芳基，所述取代的C1-4烷基、取代的C3-6环烷基以及取代的5-6元杂芳基是指所述C1-4烷基、C3-6环烷基和5-6元杂芳基各自独立地被1、2、3或4个Rd取代(例如被1个Rd取代)，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，R7b和R7c中有一个为氢，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，每个R7独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基或-NR7bR7c，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为的化合物，R6、R7和R8的定义如下：
R6为C1-6烷基(例如异丙基)；
R7为取代或未取代的C1-6烷基(所述C1-6烷基例如甲基，进一步地，所述取代或未取代的C1-6烷基例如甲基)、-OR7a(例如)或-NR7bR7c(例如/> )；所述的取代的C1-6烷基是指所述C1-6烷基被1、2、3或4个R7d取代(例如被1个R7d取代)；
R7a为氢、取代或未取代的C1-6烷基(所述C1-6烷基例如异丙基；进一步地，所述的取代或未取代的C1-6烷基例如异丙基)或取代或未取代的C3-6环烷基(所述C3-6环烷基例如环丙基；进一步地，所述的取代或未取代的C3-6环烷基例如环丙基)，所述取代的C1-6烷基以及取代的C3-6环烷基是指所述C1-6烷基和C3-6环烷基各自独立地被1、2、3或4个Rc取代(例如被1个Rc取代)；
R7b和R7c各自独立地为氢、取代或未取代的C1-4烷基(所述C1-4烷基例如乙基或异丙基；进一步地，所述取代或未取代的C1-4烷基例如乙基、异丙基或)或取代或未取代的C3-6环烷基(所述C3-6环烷基例如环丙基；进一步地，所述取代或未取代的C3-6环烷基例如环丙基)，所述取代的C1-4烷基和取代的C3-6环烷基是指所述C1-4烷基和C3-6环烷基被1、2、3或4个Rd取代(例如被1个Rd取代)；
或者，R7b和R7c连同它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的4-6元杂环烷基(所述4-6元杂环烷基例如氮杂环丁基；进一步地，所述取代或未取代的4-6元杂环烷基例如)，所述4-6元杂环烷基具有0、1或2个独立选自N、O和S的额外杂原子，所述取代的4-6元杂环烷基是指所述4-6元杂环烷基被1、2、3或4个Re取代(例如被1个Re取代)；
R8为氢；
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为的化合物，R6、R7和R8的定义如下：
R6为C1-6烷基(例如异丙基)；
R7为C1-6烷基(例如甲基)或-NR7bR7c(例如)；
R7b和R7c各自独立地为氢或取代或未取代的C1-4烷基，所述取代的C1-4烷基是指所述C1-4烷基被1、2、3或4个Rd取代；
或者，R7b和R7c连同它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基具有0、1或2个独立选自N、O和S的额外杂原子，所述取代的4-6元杂环烷基是指所述4-6元杂环烷基被1、2、3或4个Re取代；
R8为氢；
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为的化合物，/>可以为/> 其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为的化合物，/>可以为/>其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为的化合物，R6、R7和R8的定义优选如下：
R6为C1-6烷基(例如异丙基)；
R7为C1-6烷基(例如甲基)；
R8为氢；
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为的化合物，/>优选为/>
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为的化合物，R6、R7和R8的定义如下：
R6为C1-6烷基(例如乙基或异丙基)；
R7为氢、取代或未取代的C1-6烷基(所述C1-6烷基例如甲基或乙基；进一步地，所述取代或未取代的C1-6烷基例如甲基、乙基或-CH2OH)、取代或未取代的5-6元杂芳基(所述5-6元杂芳基例如吡唑基，例如进一步地，所述取代或未取代的5-6元杂芳基例如)或-NR7bR7c(例如/>其中/>例如/>)；所述的取代的C1-6烷基以及取代的5-6元杂芳基是指所述C1-6烷基和5-6元杂芳基各自独立地被1、2、3或4个R7d取代(例如被1个R7d取代)；
R7b和R7c各自独立地为氢、取代或未取代的C1-4烷基(所述C1-4烷基例如异丙基或仲丁基；进一步地，所述取代或未取代的C1-4烷基例如异丙基或其中/>例如)或取代或未取代的C3-6环烷基(所述C3-6环烷基例如环丙基；进一步地，所述取代或未取代的C3-6环烷基例如环丙基)，所述取代的C1-4烷基以及取代的C3-6环烷基是指所述C1-4烷基和C3-6环烷基各自独立地被1、2、3或4个Rd取代(例如被1个Rd取代)；优选地，R7b和R7c中有一个为氢；
或者，R7b和R7c连同它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的4-6元杂环烷基(所述4-6元杂环烷基例如氮杂环丁基；进一步地，所述取代或未取代的4-6元杂环烷基例如)，所述4-6元杂环烷基具有0、1或2个独立选自N、O和S的额外杂原子，所述取代的4-6元杂环烷基是指所述4-6元杂环烷基被1、2、3或4个Re取代(例如被1个Re取代)；
R8为氢或C1-4烷基(例如甲基)，优选为氢；
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为的化合物，R6、R7和R8的定义如下：
R6为C1-6烷基(例如乙基或异丙基)；
R7为氢、C1-6烷基(例如甲基)、5-6元杂芳基(例如吡唑基，例如)或-NR7bR7c(例如/>其中/>例如/>)；
R7a为氢或取代或未取代的C1-6烷基，所述取代的C1-6烷基是指所述C1-6烷基被1、2、3或4个Rc取代；
R7b和R7c各自独立地为氢或取代或未取代的C1-4烷基，所述取代的C1-4烷基是指所述C1-4烷基被1、2、3或4个Rd取代；
或者，R7b和R7c连同它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基具有0、1或2个独立选自N、O和S的额外杂原子，所述取代的4-6元杂环烷基是指所述4-6元杂环烷基被1、2、3或4个Re取代；
R8为氢或C1-4烷基；
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为的化合物，/>可以为/> />其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为的化合物，/>可以为/> 其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为的化合物，R6、R7和R8的定义优选如下：
R6为C1-6烷基(例如异丙基)；
R7为C1-6烷基(例如甲基)；
R8为氢；
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为的化合物，/>优选为/>/>
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为的化合物，/>优选为/>
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为的化合物，R6、R7和R8的定义如下：
R6为C1-6烷基(例如乙基或异丙基)，优选为异丙基；
R7为氢、取代或未取代的C1-6烷基(所述C1-6烷基例如甲基或异丙基；进一步地，所述取代或未取代的C1-6烷基例如甲基或异丙基)或-NR7bR7c(例如 其中/>例如/>)，所述的取代的C1-6烷基是指所述C1-6烷基被1、2、3或4个R7d取代(例如被1个R7d取代)；
R7b和R7c各自独立地为氢、取代或未取代的C1-4烷基(所述C1-4烷基例如乙基、异丙基或仲丁基；进一步地，所述取代或未取代的C1-4烷基例如乙基、异丙基、 其中/>例如/>)或取代或未取代的C3-6环烷基(所述C3-6环烷基例如环丙基；进一步地，所述取代或未取代的C3-6环烷基例如环丙基)，所述取代的C1-4烷基以及取代的C3-6环烷基是指所述C1-4烷基和C3-6环烷基各自独立地被1、2、3或4个Rd取代(例如被1个Rd取代)；优选地，R7b和R7c中有一个为氢；
R8为氢或C1-4烷基(例如甲基)，优选为氢；
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为的化合物，R6、R7和R8的定义如下：
R6为C1-6烷基(例如乙基或异丙基)；
R7为氢或C1-6烷基(例如甲基)；
R8为氢或C1-4烷基(例如甲基)；
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为的化合物，/>可以为/>
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为的化合物，/>可以为/>其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为的化合物，R6、R7和R8的定义优选如下：
R6为C1-6烷基；
R7为C1-6烷基；
R8为氢；
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为的化合物，/>优选为/>
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为的化合物，R6、R7和R8的定义如下：
R6为C1-6烷基(例如异丙基)；
R7为C1-6烷基(例如甲基)；
R8为氢；
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为的化合物，/>可以为/>其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为的化合物，R6、R7和R8的定义如下：
R6为C1-6烷基(例如异丙基)；
R7为取代或未取代的C1-6烷基(所述C1-6烷基例如甲基；进一步地，所述取代或未取代的C1-6烷基例如甲基)或-NR7bR7c(例如例如/>)；所述的取代的C1-6烷基是指所述C1-6烷基被1、2、3或4个R7d取代(例如被1个R7d取代)；
R7b和R7c各自独立地为氢或取代或未取代的C1-4烷基(所述C1-4烷基例如异丁基；进一步地，所述取代或未取代的C1-4烷基例如例如/>)，所述取代的C1-4烷基是指所述C1-4烷基被1、2、3或4个Rd取代(例如被1个Rd取代)；优选地，R7b和R7c中有一个为氢；
R8为氢；
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为的化合物，R6、R7和R8的定义如下：
R6为C1-6烷基(例如异丙基)；
R7为C1-6烷基(例如甲基)；
R8为氢；
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为的化合物，/>可以为/>其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为的化合物，/>可以为/>其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为的化合物，R6、R7和R8的定义如下：
R6为C1-6烷基(例如异丙基)；
R7为C1-6烷基(例如甲基)或-NR7bR7c(例如)；
R7b和R7c各自独立地为氢、C1-4烷基或C3-6环烷基(所述C3-6环烷基例如环丙基)；优选地，R7b和R7c中有一个为氢；
R8为氢；
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为的化合物，R6、R7和R8的定义如下：
R6为C1-6烷基(例如异丙基)；
R7为C1-6烷基(例如甲基)；
R8为氢；
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为的化合物，/>可以为/> 其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为的化合物，/>可以为/>
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为的化合物，R6、R7和R8的定义如下：
R6为C1-6烷基(例如异丙基)；
R7为取代或未取代的C1-6烷基(所述C1-6烷基例如甲基；进一步地，所述取代或未取代的C1-6烷基例如甲基)、-OR7a(例如)或-NR7bR7c(例如/> 其中/>例如/>)；所述的取代的C1-6烷基是指所述C1-6烷基被1、2、3或4个R7d取代(例如被1个R7d取代)；
R7a为氢或取代或未取代的C1-6烷基(所述C1-6烷基例如异丙基；进一步地，所述的取代或未取代的C1-6烷基例如异丙基)，所述取代的C1-6烷基是指所述C1-6烷基被1、2、3或4个Rc取代(例如被1个Rc取代)；
R7b和R7c各自独立地为氢、取代或未取代的C1-4烷基(所述C1-4烷基例如异丙基或仲丁基；进一步地，所述取代或未取代的C1-4烷基例如异丙基或其中/>例如/>)、取代或未取代的C3-6环烷基(所述C3-6环烷基例如环丙基或环戊基；进一步地，所述取代或未取代的C3-6环烷基例如环丙基或/>其中/>例如/>)、取代或未取代的5-6元杂芳基(所述5-6元杂芳基例如吡唑基，例如/> 进一步地，所述取代或未取代的5-6元杂芳基例如/>)，所述取代的C1-4烷基、取代的C3-6环烷基以及取代的5-6元杂芳基是指所述C1-4烷基、C3-6环烷基和5-6元杂芳基各自独立地被1、2、3或4个Rd取代(例如被1个Rd取代)；优选地，R7b和R7c中有一个为氢；
R8为氢；
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为的化合物，R6、R7和R8的定义如下：
R6为C1-6烷基(例如异丙基)；
R7为C1-6烷基(例如甲基)；
R8为氢；
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为的化合物，/>可以为/> 其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为的化合物，/>优选为/>其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，X为O，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，m为2且n为1，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，R1为其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，每个R6独立地为C1-6烷基，优选为异丙基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，每个R7独立地为C1-6烷基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，R8为氢，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，各基团的定义如下：
其中，环A为
X为O；
m为2；
n为1；
R1为
R2为氢；
R3为氢；
R4为-CH2-NR4aR4b(例如-CH2-N(CH3)2)；
R4a和R4b各自独立地为氢或C1-6烷基(例如甲基)；
每个R6独立地为C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选为异丙基)；
每个R7独立地为C1-6烷基；
R8为氢；
*标记的碳原子为S构型、R构型或者两者的混合。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物为如下任一结构：
/>
其中，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和*的定义如前述任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物为如下任一结构：
其中，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和*的定义如前述任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物为如下任一结构：
其中，R2、R3、R4、R6、R7、R8和*的定义如前述任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，针对CDK7的抑制活性，环A优选为进一步优选为/>其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，针对HCC70细胞的抑制活性，环A优选为进一步优选为/>其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，针对OVCAR3细胞的抑制活性，环A优选为其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，*标记的碳原子为S构型。
在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，*标记的碳原子为R构型。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物为如下任一结构：
/>
/>
/>
/>
/>
本发明还提供了一种如上所述的如式I所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：在有机溶剂(例如DMF和/或THF)中，将如式II所示的化合物与 在缩合剂(例如HATU、PyBOP和T3P中的一种或多种)和碱(例如TEA和/或DIPEA)存在的条件下进行如下所示的缩合反应，得到所述的如式I所示的化合物即可；其中，环A、X、m、n、R1、R2、R3、R4、R5和*的定义如前所述；
/>
在一些实施方案中，所述的如式II所示的化合物的制备方法可以包括如下步骤：在有机溶剂(例如DCM和/或二氧六环)中，将如式III所示的化合物在酸(例如HCl和/或TFA)存在的条件下进行如下所示的脱Boc反应，得到所述的如式II所示的化合物即可；其中，环A、X、m、n和*的定义如前所述；
在一些实施方案中，所述的如式III所示的化合物的制备方法可以包括如下步骤：在有机溶剂(例如THF、DCM和CH3CN中的一种或多种)中，将如式IV-1所示的化合物与如式IV-2所示的化合物在碱(例如TEA和/或DIPEA)存在的条件下进行如下所示的缩合反应，得到所述的如式III所示的化合物即可；其中，LG为离去基团(例如氯或对硝基苯基)，环A、X、m、n和*的定义如前所述；
在一些实施方案中，所述的如式IV-1所示的化合物的制备方法可以包括如下步骤：在有机溶剂(例如DCM和/或二氧六环)中，将如式V所示的化合物在酸(例如HCl和/或TFA)存在的条件下进行如下所示的脱Boc反应，得到所述的如式IV-1所示的化合物即可；其中，环A的定义如前所述；
本发明还提供了一种化合物或其互变异构体、立体异构体或同位素衍生物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂化物，其中所述化合物选自如下任一结构：
/>
其中，环A、X、m、n和*的定义如前所述。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含：
(i)所述的如式I所示的化合物或其互变异构体、立体异构体或同位素衍生物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂化物；和
(ii)至少一种药用辅料。
本发明还提供了一种所述的如式I所示的化合物或其互变异构体、立体异构体或同位素衍生物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂化物在制备CDK7抑制剂中的应用。
本发明还提供了一种所述的如式I所示的化合物或其互变异构体、立体异构体或同位素衍生物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂化物在制备药物中的应用。
在一些实施方案中，所述的药物为用于预防和/或治疗CDK7介导的疾病的药物，所述CDK7介导的疾病例如肿瘤，例如乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、膀胱癌、结肠癌、前列腺癌、上皮肉瘤、软组织肉瘤。
在一些实施方案中，所述的药物为用于预防和/或治疗肿瘤的药物，所述肿瘤例如乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、急性髓系白血病或急性淋巴细胞白血病。
本发明还提供了一种预防和/或治疗CDK7介导的疾病的方法，其包括向需要此治疗的受试者给予治疗有效量的所述的如式I所示的化合物或其互变异构体、立体异构体或同位素衍生物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂化物。
在一些实施方案中，所述的CDK7介导的疾病可以为肿瘤，例如乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、膀胱癌、结肠癌、前列腺癌、上皮肉瘤、软组织肉瘤。
本发明还提供了一种预防和/或治疗肿瘤的方法，其包括向需要此治疗的受试者给予治疗有效量的所述的如式I所示的化合物或其互变异构体、立体异构体或同位素衍生物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂化物。
在一些实施方案中，所述的肿瘤可以为乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、膀胱癌、结肠癌、前列腺癌、上皮肉瘤、软组织肉瘤。
除非另外说明，本发明所使用的术语具有如下定义，下文中未涉及的术语的定义如本发明所属领域技术人员的通常理解。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。例如，丙酮和1-丙烯-2-醇可以通过氢原子在氧上和α-碳上的迅速移动而互相转变。
术语“立体异构体”是指分子中原子或原子团相互连接次序相同，但空间排列不同而引起的异构体，例如顺反异构体、旋光异构体、阻转异构体等。这些立体异构体可以通过不对称合成方法或手性分离法(包括但不限于薄层色谱、旋转色谱、柱色谱、气相色谱、高压液相色谱等)分离、纯化及富集，还可以通过与其它手性化合物成键(化学结合等)或成盐(物理结合等)等方式进行手性拆分获得。旋光异构体包括对映异构体和非对映异构体。
术语“同位素衍生物”是指化合物中的一个或多个原子被一个或多个具有特定原子质量或质量数的原子取代。可以掺入化合物中的同位素的实例包括但不限于氢、碳、氮、氧、氟、硫和氯的同位素(例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、18F、35S和36Cl)。同位素化合物通常可以根据本文所述的方法通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。同位素衍生物的典型实例包括氘代化合物。
术语“药学上可接受的盐”是指化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亚磷酸、硫酸等。所述的药学上可接受的酸包括有机酸，所述有机酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4,4’-亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of PharmaceuticalScience 66:1-19(1977)、或、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth,ed.,Wiley-VCH,2002)。
术语“晶型”是指其中的离子或分子是按照一种确定的方式在三维空间作严格周期性排列，并具有间隔一定距离周期重复出现规律；因上述周期性排列的不同，可存在多种晶型，也即多晶型现象。
术语“溶剂合物”是指分子与化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的物质。溶剂合物中的溶剂分子可以有序或非有序排列的形式存在。所述的溶剂包括但不限于：水、甲醇、乙醇等。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“烷基”是指具有指定数目碳原子的饱和的直链或支链的一价烃基，例如C1-4烷基是指具有1-4个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基。在一些实施方案中，C1-4烷基可以为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。在一些实施方案中，C1-6烷基可以为C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
术语“烷氧基”是指-O-RX，其中RX为如上文所定义的烷基。在一些实施方案中，C1-4烷氧基可以为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
术语“环烷基”是指由碳原子形成的饱和的单环或多环(例如并环、螺环或桥环)烃基。在一些实施方案中，环烷基为单环基团。在一些实施方案中，C3-6环烷基可以为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“杂环烷基”是指碳原子和至少一个选自N、O和S的杂原子形成的非芳香性的饱和或部分不饱和的单环或多环(例如并环、螺环或桥环)的环状基团。在一些实施方案中，杂环烷基为饱和的环状基团。在一些实施方案中，杂环烷基为单环基团。在一些实施方案中，杂环烷基为饱和的单环基团。杂环烷基可以通过环上的杂原子或碳原子连接到分子中的其他部分。杂环烷基的例子包括但不限于1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基和2-哌嗪基。4-6元杂环烷基可以为4、5或6元杂环烷基。4元杂环烷基例如氮杂环丁基。5元杂环烷基例如四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢噻吩基等。6元杂环烷基例如哌啶基、吗啉基、哌嗪基等。在一些情形下，在-NRgRh或类似的基团中，如果定义了：Rg和Rh连同它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环基具有0、1或2个独立选自N、O和S的额外杂原子；其中的“额外”的含义是清楚的，指的是所述-NRgRh(其中采用了下划线标记了氮原子)中的N原子以外，具体举例说明如下：若-NRgRh形成则额外杂原子为1个氧原子；若-NRgRh形成/>则额外杂原子为0个。
术语“杂芳基”是指碳原子和至少一个选自N、O和S的杂原子形成的芳香性的环状基团。5元杂芳基例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、恶唑基、噻唑基、咪唑基或三唑基；6元杂芳基例如吡嗪基、哒嗪基、吡啶基或嘧啶基。
本文中描述环状基团中的“x-y元”是指环上的原子数目为x-y。例如，环丙基是3元的，四氢吡咯基是5元的，哌啶基是6元的。
本申请描述基团的结构式中所使用的是指，相应的基团通过该位点与化合物的其它片段、基团进行连接。例如，在/>中，R’为/>时，则形成/>
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或变量的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。例如，中，w为0、1或2，每个R独立地为甲基或氟，则/>包括/>等。
术语“药用辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典(2015年版)四部、或、Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C Rowe,2009Sixth Edition)
术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。
术语“治疗有效量”是指在给予患者时足以有效治疗或预防本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，但可由本领域技术人员根据需要进行调整。
术语“受试者”是指即将或已经接受了化合物或组合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。
本文涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本文中。
本发明化合物的生物活性可通过使用任何常规已知方法评定。适当的检测方法是本领域众所周知的。例如，可以通过适当的常规方法检测本发明化合物对多巴胺受体的亲和活性、激动活性和/或拮抗活性，本发明化合物的药代动力学活性和/或肝微粒体稳定性等。本发明提供的检测方法仅作为实例呈现且不限制本发明。本发明化合物在至少一种本发明提供的检测方法中具有活性。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本文中涉及的缩写含义如下：PE表示石油醚；EA表示乙酸乙酯；ACN表示乙腈；Sphos表示2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯基；Pd2(dba)3表示三(二亚苄基丙酮)二钯；HATU表示2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；LDA表示二异丙基胺基锂；THF表示四氢呋喃；PyBOP表示六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷；DBU表示1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；TEA表示三乙胺；DIPEA表示N,N-二异丙基乙胺；DCM表示二氯甲烷；DMF表示N,N-二甲基甲酰胺；DMSO表示二甲基亚砜；TFA表示三氟乙酸；DMAP表示4-二甲氨基吡啶；BINAP表示1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦；T3P表示1-丙基磷酸酐；Pd(dppf)Cl2表示[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；NBS表示N-溴代琥珀酰亚胺；NCS表示N-氯代琥珀酰亚胺；Xantphos表示4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽；DIAD表示偶氮二甲酸二异丙酯；Sphos Pd G3表示(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)甲磺酸盐。
本发明的化合物具有CDK7抑制活性，可用作体外测试化合物对CDK7抑制活性的参照物，也可用于治疗肿瘤等疾病。
附图说明
图1为效果实施例6中实验动物的体重随给药时间的变化。
图2为效果实施例6中肿瘤生长曲线。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1SZ-015095：(S,E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((3-异丙基-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
第1步：015095A1
室温下，向3-氨基-2,4-二氯吡啶(9.0g,55.2mmol)的乙腈溶液(100mL)中加入三氟乙酸(1.9g,16.6mmol)和N-碘代丁二酰亚胺(13.6g,60.7mmol),反应液在40℃搅拌反应过夜。反应完毕，反应液中加入硫代硫酸钠溶液(50mL),乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤，然后浓缩剩余物通过柱层析分离纯化得到黄色固体015095A1(13.7g,收率87％)。
LCMS(M+H)+m/z计算值288.9,实测值288.9[M+H]+。
第2步：015095A2
将化合物015095A1(5.0g,17.3mmol)溶于正丁醇(30mL)中，加入异丙胺(5.1g,86.5mmol),反应液在180℃搅拌反应18小时。反应完毕，浓缩，浓缩剩余物中加入水(10mL),乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤，然后浓缩剩余物通过柱层析分离纯化浓缩得到红色固体015095A2(3.8g,收率70％)。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ6.98(s,1H),4.22-4.15(m,1H),1.24-1.22(d,J＝8Hz,6H)。LCMS(M+H)+m/z计算值312.0,实测值312.1[M+H]+。
第3步：015095A3
室温下，向015095A2(1.35g,4.33mmol)的甲酸(60mL)中加入原甲酸三乙酯(1.92g,12.9mmol)，反应液在100℃下搅拌反应4h。反应完毕，反应液冷却至室温，浓缩除去溶剂。剩余物加入饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)稀释，搅拌30分钟，加入乙酸乙酯(150mL)。混合液过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，得到滤液。然后分出水相，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤，浓缩。浓缩剩余物通过柱层析分离纯化浓缩得到红色固体015095A3(710mg,收率51％)。
LCMS(M+H)+m/z计算值322.0,实测值321.9[M+H]+。
第4步：015095A4
室温下，将化合物015095A3(2.3g,7.16mmol)、甲基硼酸(1.29g,21.5mmol)、碳酸钾(4.94g,35.8mmol)和二氯二(三苯基膦)钯(503mg,0.176mmol)溶于DMF中。反应液在100℃搅拌反应过夜。反应完毕，然后浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱分离纯化得到黄色固体015095A4(1.0g,收率67％)。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.10(s,1H),7.16(s,1H),5.04-4.94(m,1H),1.65-1.63d,J＝8Hz,6H)。LCMS(M+H)+m/z计算值210.1,实测值210.2[M+H]+。
第5步：015095A5
室温下，将化合物015095A4(400mg,1.89mmol)、N-Boc-4-氨基哌啶(758mg,3.79mmol)、磷酸钾(803mg,3.79mmol)、Sphos(77.5mg,0.189mmol)和Pd2(dba)3(173mg,0.189mmol)溶于甲苯中。反应液在110℃搅拌反应过夜。反应完毕，然后浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱分离纯化得到黄色固体015095A5(604mg,收率85％)。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.78(s,1H),6.21(s,1H),5.09-5.07(m,1H),4.96-4.91(m,1H),4.13-4.06(m,2H),3.70-3.68(m,2H),3.01-2.95(m,2H),2.53(s,3H),2.09-2.04(m,2H),1.61(d,J＝8Hz,6H),1.48(s,9H)。LCMS(M+H)+m/z计算值374.2,实测值374.3[M+H]+。
第6步：015097A6
室温下，上一步得到的粗品015095A5(400mg,1.07mmol)溶于5N盐酸二氧六环溶液(5mL)，反应液室温搅拌反应1小时。反应完毕，反应液浓缩得到粗品黄色固体物015095A6(315mg,>100％)，该化合物未经过纯化直接用于下一步反应。
LCMS(M+H)+m/z计算值274.2,实测值274.2[M+H]+。
第7步：015095A7
零摄氏度下，向(S)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷(213mg,1.14mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入三乙胺(288mg,2.85mmol)和三光气(423mg,1.45mmol)，反应液室温搅拌反应45分钟。该反应液浓缩除去溶剂，剩余物溶于二氯甲烷(10mL)。零摄氏度下，将前述二氯甲烷溶液加入到上一步得到的粗品015095A6(315mg，0.95mmol)的二氯甲烷(12mL)和三乙胺(0.4mL)溶液中，反应液室温下搅拌过夜。反应完毕，加入水(20mL)，二氯甲烷(15mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱分离纯化得到015095A7黄色固体(101mg,收率19.3％)。
LCMS(M+H)+m/z计算值487.3,实测值487.4[M+H]+
第8步：015095A8
室温下，015095A7(101mg,0.207mmol)溶于5N盐酸二氧六环溶液(10mL)，反应液室温搅拌反应1小时。反应完毕，反应液浓缩得到粗品黄色油状物015095A8(65mg,81％)，该化合物未经过纯化直接用于下一步反应。
LCMS(M+H)+m/z计算值387.2,实测值387.3[M+H]+。
第9步：SZ-015095
将反式-4-二甲基氨基巴豆酸盐酸盐(29.9mg,0.180mmol),015095A8(35mg,0.09mmol)，三乙胺(0.2mL)和HATU(41.2mg,0.108mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，室温搅拌反应1小时。反应完毕，反应液中加入40mL水，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩。剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到白色固体SZ-015095(5.4mg，收率12％)。
LCMS(M+H+)m/z计算值498.3,实测值498.3[M+H]+。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.78(s,1H),6.98-6.91(m,1H),6.33-6.21(m,2H),5.31(s,1H),5.15-5.08(m,1H),5.13-5.11(m,1H),4.96-4.89(m,1H),4.15-4.00(m,2H),3.80-3.56(m,5H),3.11-3.02(m,4H),2.54(s,3H),2.27-2.26(m,6H),2.21-2.17(m,1H),2.11-2.04(m,3H),1.58-1.56(m,6H),1.49-1.48(m,2H).
实施例2SZ-015256:(S,E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((8-异丙基-2-甲基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
第1步：2-甲酰基-3-甲基丁腈
氩气保护下，在-70℃下将异戊腈(20g,0.24mol)滴入LDA(130mL,2M于THF中)中，滴加完毕并搅拌40分钟，然后将甲酸乙酯(22mL)的THF(100mL)在此温度下滴入体系，滴加完毕后回到室温并搅拌过夜。往反应液中加入4N盐酸直至PH在3左右，用200mL的乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥后过滤并旋干得SZ-015256A1。
第2步：4-异丙基-1H-吡唑-3-胺
上步所得SZ-015256A1、乙酸(22mL)和水合肼(17mL)溶解在乙醇(400mL)中并回流过夜。旋去体系的乙醇，用饱和碳酸氢钠调节PH在9左右，用二氯甲烷(300mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥后旋干得20g的SZ-015256A2。
第3步：N-(4-异丙基-1H-吡唑-3-基)乙酰脒
SZ-015256A2(20g)和乙基乙酰亚胺盐酸盐(20g)溶解在乙腈(200mL)和乙酸(10g)中并在室温下搅拌过夜。过滤掉不溶解的固体，滤液旋干并用快速硅胶柱色谱法(MeOH：EA＝10％至100％)冲洗得到油状物SZ-015256A3(6g)。LCMS：[M+H]+167.31。
第4步：8-异丙基-2-甲基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4(3H)-酮
将SZ-015256A3(6g)、21％乙醇钠/乙醇(120mL)、碳酸二乙酯(30mL)混合并继在110℃下搅拌16小时。旋去乙醇并用快速硅胶柱色谱法(PE:EA＝1:4；Rf＝0.2)纯化得到泡沫状固体SZ-015256A4(2.5g)。LCMS：[M+H]+193.11。
第5步：4-((8-异丙基-2-甲基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯
SZ-015256A4(1.7g，8.9mmol)、PyBOP(3.2g，10.6mmol)、DBU(1.0g,10.6mmol)和1-Boc-4-氨基哌啶(1.2g,10.6mmol)混合在乙腈(20mL)中并在室温搅拌4小时。反应完毕后旋干并用快速硅胶柱色谱法(PE：EA＝1:4；Rf＝0.6)纯化得到泡沫状固体SZ-015256A5(600mg)。LCMS：[M+H]+375.25。
第6步：8-异丙基-2-甲基-N-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
上一步所得产品溶解在二氯甲烷(6mL)中，三氟乙酸(5mL)缓慢滴入后再室温下搅拌2小时左右，所得反应液直接旋干得500mg的粗品SZ-015256A6。LCMS:[M+H]+275.26。
第7步：(S)-1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-3-基4-((8-异丙基-2-甲基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(177mg,0.93mmol)、氯甲酸对硝基苯酯(205mg,0.51mmol)和三乙胺(0.5mL,3.24mmol)混合在乙腈(5mL)中并在40℃下搅拌2小时，然后将SZ-015256A6(200mg,0.72mmol)加入后在室温下搅拌2小时。反应液直接旋干并用快速硅胶柱色谱法(PE：EA＝1:1；Rf＝0.3)纯化得到泡沫状固体SZ-015256A7(158mg)。LCMS：[M+H]+488.34。
第8步
SZ-015256A7(158mg)溶解在二氯甲烷(2mL)中，三氟乙酸(2mL)缓慢滴入后再室温下搅拌2小时左右，所得反应液直接旋干得200mg的粗品SZ-015256A8。LCMS:[M+H]+390.31。
第9步
上一步所得SZ-015256A8、反式-4-二甲基氨基巴豆酸盐酸盐(65mg,0.40mmol)、DIPEA(0.2mL,1.36mmol)和HATU(188mg,0.49nnol)混合在四氢呋喃(3mL)中并在室温下搅拌1小时。反应完毕后减压旋蒸除去溶剂得到粗品，再以乙腈/0.1％甲酸水反相柱层析，再冷冻干燥得到SZ-015256(66mg,浅黄色固体)。LCMS：[M+H]+499.09。
SZ-015256:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.52(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(s,1H),6.74-6.63(m,2H),5.23-5.18(m,1H),4.30-4.28(m,1H),4.02-3.79(m,5H),3.69-3.40(m,3H),3.13-3.16(m,1H),2.98-2.95(m,2H),2.80(s,6H),2.41(s,3H),2.12-2.09(m,2H),1.86-1.84(m,2H),1.70-1.64(m,2H),1.29(d,J＝7.2Hz,6H)。
实施例3SZ-015264:(S,E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((9-异丙基-2-甲基-9H-嘌呤-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
第1步：6-氯-N4-异丙基-2-甲基嘧啶-4,5-二胺
在微波瓶中加入4,6-二氯-2-甲基嘧啶-5-胺(1.0g,5.7mmol)，异丙胺(3.4g,57mmol)，异丙醇(10mL)，升温至120℃微波条件下反应8小时。冷至室温，减压蒸馏，即得产品015264A1(1g，87％，淡黄色固体)。LCMS:[M+H]+201.38。
第2步：6-氯-9-异丙基-2-甲基-9H-嘌呤
在微波瓶中加入015264A1(1.0g,5mmol)，原甲酸三甲酯(9mL)和乙酸(4mL)，升温至100℃微波条件下反应3h。反应完冷却至室温，旋干溶剂，减压浓缩得到粗品，用快速硅胶柱色谱法纯化得到015264A2(1.0g，95％，白色固体)。LCMS:[M+H]+211.34。
第3步：叔丁基4-((9-异丙基-2-甲基-9H-嘌呤-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
化合物015264A2(1.0g,4.76mmol)溶解在异丙醇(10mL)中，加入叔丁基4-氨基哌啶-1-羧酸酯(1.05g,5.23mmol)，升温至100℃搅拌6小时，冷却至室温，减压旋干得到粗品015264A3，用快速硅胶柱色谱法纯化得到015264A3(540mg,31％,白色固体)。LCMS:[M+H]+375.15。
第4步：9-异丙基-2-甲基-N-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-6-胺
化合物015264A3(540mg,1.44mmol)溶解在二氯甲烷(9mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室温搅拌1小时，减压旋干得到015264A4三氟乙酸盐(540mg，100％，无色油状液体)。LCMS:[M+H]+275.12。
第5步：(S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基4-((9-异丙基-2-甲基-9H-嘌呤-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
化合物015264A4三氟乙酸盐(540mg,1.44mmol)溶解在乙腈(9mL)中，加入三乙胺(303mg 3mmol)，加入叔丁基(S)-3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧代)吡咯烷-1-羧酸酯(507mg,1.44mmol)室温搅拌2小时，减压旋干得到015264A5粗品，用快速硅胶柱色谱法纯化得到015264A5(240mg,34％,白色固体)。LCMS:[M+H]+488.34。
第6步：(S)-吡咯烷-3-基-4-((9-异丙基-2-甲基-9H-嘌呤-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
化合物015264A5(240mg,0.49mmol)溶解在二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌0.5小时，减压旋干得到015264A6三氟乙酸盐,(240mg，100％，无色油状液体)。LCMS:[M+H]+388.16。
第7步：(S,E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((9-异丙基-2-甲基-9H-嘌呤-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
化合物015264A5三氟乙酸盐(240mg,0.49mmol)溶解在DMF(5mL)中，加入DIPEA(260mg,2mmol)，加入(E)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(83mg，0.49mmol)，最后加入HATU(228mg，0.6mmol)室温搅拌0.5小时，减压旋干得到SZ-015264粗品，产物再以乙腈/0.1％甲酸水反相柱层析，冷冻干燥，得到SZ-015264(5mg,2％,白色固体)。LCMS:[M+H]+499.14。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,1H),6.62(ddd,J＝16.3,10.4,6.1Hz,1H),6.36(dd,J＝21.7,15.4Hz,1H),5.15(d,J＝23.7Hz,1H),4.70(dt,J＝13.3,6.6Hz,1H),3.96(s,2H),3.85–3.67(m,1H),3.64–3.40(m,3H),3.39-3.30(m,1H),3.05-2.91(m,4H),2.41(s,3H),2.12–1.99(m,8H),1.92-1.85(m,2H),1.48(d,J＝6.8Hz,6H),1.52-1.50(m,2H)。
实施例4SZ-015272:(S,E)-1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基4-((1-异丙基-6-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
第1步：6-甲基-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-对甲基苯磺酸酯
在500mL的反应瓶中加入THF(100mL)，SZ-015272A1(10.21g)，三乙胺(9.216mL)和DMAP(368mg)，回流搅拌2h，然后再将溶解在THF(50mL)中的苯磺酰氯(10.60g)在30min左右滴入反应体系中，继续回流搅拌4h。LCMS检测到反应完全后不做处理进入下一步。LCMS：[M+1]+310.97。
第2步：4-(异丙基氨基)-6-甲基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮
在第一步反应体系中再加入三乙胺(9.216mL)，在回流搅拌下加入异丙胺(5.11mL)，继续回流搅拌2h，然后将温度调至40℃，搅拌过夜，反应结束后过滤得到滤渣，并用水和二氯甲烷反复冲洗，最终得到灰白色固体，并用油泵抽干。得到SZ-015272A3 5.66g。LCMS:[M+1]+212.12。
第3步：2-氯-N-异丙基-6-甲基-3-硝基吡啶-4-胺
在100mL反应瓶中加入SZ-015272A3(5.66g)，乙腈(10mL)，POCl3(2.5mL)，DMF(0.5mL)，在50℃下搅拌2h。反应结束后，加入NaHCO3饱和溶液淬灭反应，并调至碱性，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，旋蒸除去溶剂，用硅胶柱层析分离提纯(乙酸乙酯:石油醚＝1:2),得到SZ-015272A4(4.325g)。LCMS：[M+1]+229.94。
第4步：2-氯-N-异丙基-6-甲基吡啶-3,4-二胺
在250mL的反应瓶中加入SZ-015272A4(3.3372g)，还原铁粉(4.2g)，氯化铵(4.01g)，乙醇(55mL)和水(11mL)，在80℃下回流搅拌过夜。反应结束后旋蒸除去溶剂，用乙醇稀释，并过滤除去固体，将滤液旋干得到SZ-015272A5(2.787g)粗产品，未经分离直接用于下一步。LCMS：[M+1]+200.08。
第5步：4-氯-1-异丙基-6-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
在250mL的反应瓶中加入SZ-015272A5(2.787g)，原甲酸三乙酯(100mL)，滴加DMF至溶液澄清，再加入12N的浓盐酸(1.7mL)，氮气保护下，室温搅拌过夜。反应结束后后旋蒸浓缩，并用硅胶柱分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)，得到SZ-015272A6(2.596g)。LCMS：[M+1]+210.11。
第6步：4-((1-异丙基-6-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在250mL的反应瓶中加入SZ-015272A6(836mg)，1-Boc-4-氨基哌啶(2.4g)，BINAP(373.6mg)，Pd2(dba)3(183.2mg)，叔丁醇钠(576mg)，甲苯(50mL)，在氮气保护下110℃回流过夜，反应结束后先用硅藻土过滤，并用乙酸乙酯冲洗，浓缩后用硅胶柱分离(乙酸乙酯：石油醚＝50％～100％)，得到SZ-015272A7(1.408g)粗品，直接用于下一步。LCMS:[M+1]+374.27。
第7步：1-异丙基-6-甲基-N-(哌啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺
在100mL的反应瓶中加入SZ-015272A7(560mg)，二氯甲烷(5mL)，4M的氯化氢甲醇溶液(10mL)，室温搅拌3h，反应结束后旋干，得到的粗产品SZ-015272A8未经分离直接用于下一步。LCMS:[M+1]+274.08。
第8步：(S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基4-((1-异丙基-6-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸盐
在100mL的反应瓶中加入，(S)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷(365.2mg)，乙腈(10mL)，三乙胺(1.5mL),对硝基苯基氯甲酸酯(362.8mg)，40℃下搅拌2h。将上一步的粗产品用乙腈溶解(10mL)，并加入三乙胺调至碱性，再将(S)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷反应液滴入SZ-015272A8的乙腈溶液中，室温搅拌4h。反应结束后，旋蒸除去溶剂，用短硅胶柱分离(乙酸乙酯：石油醚＝20％～100％)。得到SZ-015272A9(597.6mg)。LCMS：[M+1]+487.33。
第9步：(S)-吡咯烷-3-基4-((1-异丙基-6-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸
在100mL的反应瓶中加入SZ-015272A9(130mg)、二氯甲烷(5mL)和4M的氯化氢甲醇溶液(10mL)，室温搅拌3h，反应结束后旋蒸除去溶剂，得到SZ-015272A10粗品，未经分离直接用于下一步。LCMS：[M+1]+387.02
第10步：(S,E)-1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基4-((1-异丙基-6-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
在100mL的反应瓶中加入上一步SZ-015272A10粗品，(2E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐(66.24mg)，DIPEA(0.3mL)，T3P(318mg)，四氢呋喃(10mL)，室温搅拌2h，待反应结束后，旋蒸除去溶剂，用反相柱分离(水：乙腈)，得到SZ-015272(23mg)。LCMS：[M+1]+498.30。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：8.10(s,1H),6.69-6.61(m,1H),6.67(s,1H),6.44-6.32(m,2H),5.18(d,J＝23.9Hz,1H),4.60(hept,J＝7.0Hz,1H),4.35-4.22(m,1H),4.05-3.82(m,2H),3.81-3.70(m,1H),3.57-3.47(m,3H),3.05(d,J＝5.9Hz，2H),2.95(br,2H),2.36(s,3H),2.17(s,6H),2.20-2.00(m,2H),1.90-1.88(m,2H),1.56-1.47(m,2H),1.50(d,J＝6.7Hz,6H).
实施例5SZ-015273:(S,E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((3-异丙基-6-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
第1步：4-溴-6-氯哒嗪-3-胺
SZ-015273A1(25g,193mmol)和碳酸氢钠(32g,387mmol)溶解在甲醇(350mL)中，液溴(31g,193mmol)在冰水浴下缓慢滴入，滴加完毕在室温下搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)和硫代硫酸钠饱和溶液(100mL)洗涤，使用乙酸乙酯(300mL)萃取，有机相用硫酸钠干燥并旋干，得到棕色固体SZ-015273A2(20g)。LCMS：[M+H]+207.94。
第2步：8-溴-6-氯-3-异丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪
SZ-015273A2(12.7g,60mmol)和2-溴-3-甲基丁醛(10g,60mmol)溶解在乙醇(100mL)中并在100℃下回流过夜。反应完毕后旋干并用快速硅胶柱色谱法(PE:EA＝1:1；Rf＝0.6)纯化得到泡沫状固体SZ-015273A3(1.6g)。LCMS：[M+H]+273.98。
第3步：4-((6-氯-3-异丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
SZ-015273A3(1.5g,5.4mmol)、三乙胺(2.5mL,13.7mmol)和4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.5g,7.1mmol)溶解在二氧六环(20mL)中并在80℃下搅拌24小时。反应完毕后旋干并用快速硅胶柱色谱法(PE:EA＝2:1；Rf＝0.3)纯化得到泡沫状固体SZ-015273A4(1.3g)。LCMS：[M+H]+394.25。
第4步：4-((3-异丙基-6-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
氩气保护下将SZ-015273A4(1.1g,2.8mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三噁三硼杂环己烷(2.3mL,3.5mol/L)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(200mg)和碳酸钾(1.1g,8.4mmol)混合在二氧六环(3mL)和水(1mL)中，然后100度微波反应3小时。反应完毕后旋干并用快速硅胶柱色谱法(PE:EA＝2:1；Rf＝0.3)纯化得到泡沫状固体SZ-015273A5(200mg)。LCMS:[M+H]+374.41。
第5步：3-异丙基-6-甲基-N-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺
SZ-015273A5(200mg)溶解在二氯甲烷(2mL)中，加入TFA(1mL)后室温搅拌2小时。反应完毕直接旋干下一步。[M+H]+274.32。
第6步：(S)-1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-3-基4-((3-异丙基-6-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(100mg,0.54mmol)、氯甲酸对硝基苯酯(110mg,0.59mmol)和三乙胺(0.2mL)混合在乙腈(3mL)中并在40度下搅拌2小时，然后将SZ-015273A6(150mg,0.41mmol)加入后在室温下搅拌2小时。反应液直接旋干并用快速硅胶柱色谱法(PE:EA＝1:1；Rf＝0.3)纯化得到泡沫状固体SZ-015273A7(80mg)。LCMS：[M+H]+487.55。
第7步：(S)-1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-3-基4-((3-异丙基-6-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
SZ-015273A7(80mg)溶解在二氯甲烷(2mL)中，三氟乙酸(1mL)缓慢滴入后再室温下搅拌2小时左右，所得反应液直接旋干得到粗品SZ-015273A8。LCMS:[M+H]+387.51。
第9步
上一步所得SZ-015273A8、反式-4-二甲基氨基巴豆酸盐酸盐(42mg,0.25mmol)、DIPEA(0.2mL,1.36mmol)和HATU(120mg,0.31nnol)混合在DMF(3mL)中并在室温下搅拌1小时。反应完毕后减压旋蒸除去溶剂得到粗品，再以乙腈/0.1％甲酸水反相柱层析，再冷冻干燥得到SZ-015273(14mg,浅黄色固体)。LCMS：[M+H]+498.35。
SZ-015273:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.22(s,1H),6.97-6.95(m,1H),6.68-6.51(m,2H),6.09(s,1H),5.22-5.16(m,1H),4.08-3.96(m,2H),3.85-3.48(m,8H),2.96-2.91(m,2H),2.53(s,6H),2.38(s,3H),2.21-2.03(m,2H),1.86-1.84(m,2H),1.52-1.50(m,2H),1.29(d,J＝7.2Hz,6H)。
实施例6SZ-015268:(S,E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((7-异丙基-2-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
第1步：
在反应瓶中将咪唑-2-甲酸乙酯(6g)溶解在DMF(400mL)中，再将溶解了叔丁醇钾(5.282g)的DMF(60mL)溶液边搅拌边滴加进反应液中，反应液在室温下搅拌1h。将O-对硝基苯甲酰基羟胺(7.795g)溶解在DMF(100mL)中，并滴加进反应液中，反应液随着滴加的进行从深蓝色变为棕色最后变为橙色。反应液在室温下搅拌过夜，反应结束后浓缩反应液，并用饱和碳酸氢钠溶液(400mL)淬灭反应，并用二氯甲烷(500×4mL)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去溶剂得到粗产品SZ-015268A1(4.33g)。LCMS:[M+1]+156.05
第2步：
在三口瓶中加入干燥的SZ-015268A1(4.33g)，无水乙腈(50mL)，并用氮气通过导管鼓泡10min，将温度降低到0℃下搅拌，再通入干燥的氯化氢气体20min，反应液在80℃下搅拌1h，反应结束后将反应液浓缩，剩余固体用乙醚拌浆过滤后得到中间体粗品，未做提纯直接用于下一步。在反应瓶中加入中间体、1,4-二氧六环(40mL)、水(30mL)和碳酸钠(2.352g)，在100℃下搅拌1h。反应结束后减压除去溶剂，剩余的固体用乙腈稀释并过滤得到含有氯化钠的粗产品SZ-015268A2(5g，白色固体)。LCMS:[M+1]+150.98
第3步：
在反应瓶中加入SZ-015268A2(2.1g)、NBS(3g)、DMF(50mL)，在80℃下搅拌1h。反应液在减压下旋蒸除去溶剂，并用二氯甲烷稀释并过滤，得到含有氯化钠的粗产品SZ-015268A3(2.182g，白色固体)。LCMS:[M+1]+230.89
第4步：
在反应瓶中加入SZ-015268A3(2.182g)、1-Boc-4-氨基哌啶(4g)、PyBOP(7.36g)、1,2-二氯乙烷(50mL)、DIPEA(1.71mL)，在室温下搅拌3d。反应结束后将反应液过滤，并用二氯甲烷冲洗，将有机相旋蒸除去溶剂，得到的粗品用快速硅胶柱色谱法(EA/PE 0％-40％)纯化得到产品SZ-015268A4(1.645g)。LCMS:[M+1]+413.09
第5步：
在反应瓶中加入SZ-015268A4(1.645g)、异丙烯基硼酸频哪醇酯(1.3g)、Pd(dppf)Cl2(530mg)、碳酸钾(1.6g)、1,4-二氧六环(40mL)、水(7mL)，在氮气氛围下80℃搅拌3h。旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯稀释并过滤，将有机相旋蒸除去溶剂，得到的粗品用快速硅胶柱色谱法(EA/PE 0％-30％)纯化得到产品SZ-015268A5(1.659g)。LCMS:[M+1]+373.27
第6步：
在反应瓶中加入SZ-015268A5(800mg)、Pd(OH)2(100mg)、甲酸铵(1g)、甲醇(10mL)，在80℃下搅拌1h。旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯稀释并过滤，将有机相旋蒸除去溶剂，得到的粗品用快速硅胶柱色谱法(EA/PE 0％-30％)纯化得到产品SZ-015268A6(597mg)。LCMS:[M+1]+375.28
第7步：
在反应瓶中加入SZ-015268A6(597mg)，二氯甲烷(5mL)，TFA(1mL)，室温搅拌1h，反应结束后旋干，得到的粗产品SZ-015268A7未经分离直接用于下一步。LCMS:[M+1]+275.15
第8步：
在反应瓶中依次加入，(S)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷(318mg)，乙腈(5mL)，三乙胺(1mL),对硝基苯基氯甲酸酯(342mg)，40℃下搅拌2h。将上一步的SZ-015268A7粗产品用乙腈溶解(5mL)，并加入三乙胺调至碱性，再将(S)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷反应液滴入SZ-015268A7的乙腈溶液中，室温搅拌4h。反应结束后，旋蒸除去溶剂，用快速硅胶柱色谱法(甲醇：二氯甲烷0％～5％)纯化得到SZ-015268A8(422mg)。LCMS：[M+1]+488.20
第9步：
在反应瓶中加入SZ-015268A8(150mg)、二氯甲烷(5mL)和TFA(1mL)，室温搅拌1h，反应结束后旋干，得到的粗产品SZ-015268A9未经分离直接用于下一步。LCMS:[M+1]+388.25。
第10步：
在反应瓶中加入上一步SZ-015268A9粗品，(2E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐(66mg)、DIPEA(0.5mL)、HATU(190mg)和DMF(10mL)，室温搅拌2h，待反应结束后，旋蒸除去溶剂，用反相柱分离(乙腈-0.01％甲酸水)，得到SZ-015268(81mg)，LCMS：[M+1]+499.22
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(s,1H),6.73-6.49(m,2H),5.20(d,J＝20.3Hz,1H),4.38-4.32(m,1H),4.03＝3.99(m,2H),3.90-3.77(m,3H),3.69-3.49(m,3H),3.32-3.25(m,1H),2.95-2.94(m,2H),2.78(s,6H),2.38(s,3H),2.21-2.09(m,2H),1.84-1.83(m,2H),1.61-1.57(m,2H),1.33(d,J＝6.9Hz,6H).
实施例7SZ-015274:(S,E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯基)四氢吡咯-3-基4-((3-异丙基-6-甲基-3H-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
第1步：
把NBS(18.6g)在1-3℃下分批加入到化合物015274A0(9.9g，90.8mmol)的乙醇(110mL)溶液中，所得黄色悬浊液在1-16℃继续搅拌16小时。所得反应混合物旋干溶剂，然后加水和乙酸乙酯使其分层。分出有机相后，水相乙酸乙酯萃取(0.3L*3)。合并有机相后加无水MgSO4干燥，过滤，旋干有机溶剂。所得油状物经柱层析纯化得到黄色固体化合物015274A1(4.1g)。LCMS:[M+H]+188.09/190.16
第2步：
在18℃下，把NCS(9.65g，71.8mmol)分批加入到化合物1A(5.6g，65mmol)的二氯甲烷溶液(110mL)中，然后分批加入D-脯氨酸(1.36g，11.8mmol)。所得反应混合物在18℃继续搅拌3小时。此反应混合物加入石油醚稀释后，用硅藻土过滤。合并滤液以后旋干溶剂得到黄色液体化合物1B(7.86g，粗品)直接用于下一步反应。
第3步：
把化合物015274A1(4.1g，21.6mmol)和化合物1B(7.86g)的异丙醇(90mL)溶液加热至89℃并且继续搅拌36小时。把所得反应液旋干有机溶剂后乙酸乙酯溶解，用碱性氧化铝拌硅胶并且柱层析纯化得到不纯化合物015274A2(1g：LCMS用于辅助检测)直接用于下一步反应。LCMS:[M+H]+254.11/256.16。
第4步：
把Pd2(dba)3(110mg，0.39mmol)和Xantphos(69mg，0.39mmol)依次加入到化合物015274A2(1g，3,9mmol)，4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.1g，5.21mmol)和碳酸铯(3.9g，11.9mmol)的1,4-二氧六环(16mL)悬浊液中。把所得反应混合物在室温搅拌下氮气置换三次，然后加热到110℃并且继续搅拌16小时。所得黑褐色反应液冷却到室温后加水淬灭，乙酸乙酯萃取(60mL*3)，合并有机相后加无水MgSO4干燥，过滤，旋干有机溶剂。经柱层析纯化后,得到化合物015274A3(360mg)。LCMS:[M+H]+374.26。
第5步：
在21℃下，把三氟乙酸(3mL)分批加入到化合物015274A3(360mg)中。所得反应混合物加热到90℃并且继续搅拌1小时。此反应混合物旋干溶剂，然后使用油泵抽三分钟得到化合物015274A4(190mg)直接用于下一步反应。LCMS:[M+H]+274.11。
第6步：
在21℃下，把三乙胺(9mL)分批加入到对硝基苯基氯甲酸酯(260mg,1.3mmol)和(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(230mg,1.3mmol)的1,4-二氧六环(6mL)溶液中。所得反应混合物加热到31℃并且继续搅拌1小时。把此反应液分批加入到上一步化合物015274A4(190mg)中。此反应混合物加热到69℃并且继续搅拌16小时。所得黄色溶液冷至室温后加水淬灭。此混合液加碳酸钠固体到饱和状态，接着乙酸乙酯萃取(30mL*3)。合并有机相后加无水MgSO4干燥，过滤，旋干有机溶剂。残留物经柱层析纯化得到化合物015274A5(190mg)。LCMS:[M+H]+487.06
第7步：
在21℃下，把三氟乙酸(3mL)分批加入到化合物015274A5(190mg)中。所得反应混合物在21℃继续搅拌1小时。此反应液旋干有机溶剂，然后使用油泵抽三分钟得到化合物015274A6(160mg)直接用于下一步反应。LCMS:[M+H]+387.19
第8步：
在21℃下，把T3P溶液(6.39mL，6mmol,50wt％于EtOAc中)分批加入到化合物015274A6(160mg,0.39mmol)，反式-4-二甲基氨基巴豆酸盐酸盐(160mg，1mmol)和三乙胺(3.6mL,25.8mmol)的乙腈(6mL)悬浊液中。所得反应混合物在18-21℃继续搅拌16小时。此反应液加水淬灭，然后加入固体碳酸钠到饱和状态，乙酸乙酯萃取(60mL*3)。合并有机相后加无水MgSO4干燥，过滤，旋干有机溶剂。残留物经柱层析纯化得到不纯化合物SZ-015274(160mg)后继续制备高效液相色谱纯化得到类白色固体化合物SZ-015274(31mg)。LCMS:[M+H]+498.31
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.44(s,1H),7.19(s,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),6.65-6.61(m,1H),6.49-6.39(m,1H),5.16(d,J＝24.0Hz,1H),3.91-3.79(m,1H),3.79-3.69(m,2H),3.68-3.49(m,3H),3.39-3.33(m,1H),3.29-3.13(m,3H),3.01-2.63(m,2H),2.26(d,J＝4.0Hz,6H),2.21(s,3H),2.16-1.89(m,2H),1.86-1.76(m,2H),1.58-1.39(m,2H),1.27(d,J＝8.0Hz,6H)。
实施例8SZ-015282(R,E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((8-异丙基-2-甲基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
第1步
(R)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(219mg,0.8mmol)、氯甲酸对硝基苯酯(225mg,0.8mmol)和三乙胺(0.6mL)混合在乙腈(5mL)中并在40℃下搅拌2小时，然后将SZ-015256A6(200mg,0.8mmol)加入后在室温下搅拌2小时。反应液直接旋干并用快速硅胶柱色谱法(PE:EA＝1:1；Rf＝0.3)纯化得到泡沫状固体SZ-015282A1(200mg)。LCMS：[M+H]+488.37.
第2步
SZ-015282A1(110mg)溶解在二氯甲烷(5mL)中，三氟乙酸(3mL)缓慢滴入后在室温下搅拌2小时左右，所得反应液直接旋干得200mg的粗品SZ-015282A2。LCMS:[M+H]+388.49
第3步
上一步所得SZ-015282A2、反式-4-二甲基氨基巴豆酸盐酸盐(37mg,0.22mmol)、DIPEA(0.3mL)和HATU(111mg,0.29nnol)混合在DMF(3mL)中并在室温下搅拌1小时。反应完毕后减压旋蒸除去溶剂得到粗品，再以乙腈/0.1％甲酸水反相柱层析，再冷冻干燥得到SZ-015282(36mg,浅黄色固体)。LCMS：[M+H]+499.53.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54-8.52(m,1H),8.01(s,1H),6.68-6.63(m,1H),6.47-6.39(m,1H),5.22-5.16(m,1H),4.29-4.01(m,4H),3.90-3.39(m,3H),3.15-3.06(m,3H),2.96-2.92(m,2H),2.41(s,3H),2.23(s,6H),2.10-2.02(m,2H),1.85-1.83(m,2H),1.67-1.66(m,2H),1.29(d,J＝7.2Hz,6H).
实施例9SZ-015294:(S)-1-(丁-2-炔酰)吡咯烷-3-基4-((8-异丙基-2-甲基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
氩气保护下，SZ-015256A8(156mg,0.41mmol)、2-丁炔酸(34mg,0.41mmol)、HATU(236mg,0.49mmol)和DIPEA(0.4mL)混合在无水DMF(3mL)中并在室温下搅拌2小时。反应完毕后减压旋蒸除去溶剂得到粗品，再以乙腈/0.1％甲酸水反相柱层析，再冷冻干燥得到SZ-015294(105mg,白色固体)。LCMS：[M+H]+:454.33
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62-8.60(m,1H),8.03(s,1H),5.18-5.17(m,1H),4.31-4.29(m,1H),4.06-4.01(m,2H),3.85-3.77(m,1H),3.69-3.532(m,3H),3.14-3.07(m,1H),2.97-2.96(m,2H),2.43(s,3H),2.20-2.05(m,2H),2.05(s,3H),1.87-1.84(m,2H),1.71-1.62(m,2H),1.29(d,J＝7.2Hz,6H).
实施例10SZ-015284:(R)-1-(丁-2-炔基)四氢吡咯-3-基4-((3-异丙基-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
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第1步：
把三氟乙酸(6mL)加入到化合物015284A0(015095A5)(630mg，1.69mmol)中，所得反应混合物加热到90℃然后继续搅拌1小时。把得到的反应液旋干溶剂，然后用油泵抽三分钟得到黄褐色油状产物015284A1(580mg，粗品)直接用于下一步反应。LCMS:[M+H]+274.03。
第2步：
把对硝基苯基氯甲酸酯(1.26g，6mmol)和(R)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.26g，6.66mmol)溶于1,4-二氧六环(6mL)中，然后往该反应体系分批加入三乙胺(3.6mL，25.8mmol)。所得反应混合物加热到31℃并且继续搅拌3小时得到淡黄色悬浊液。把所得反应悬浊液分批加入到装有化合物015284A1(580mg)的圆底烧瓶中，把所得反应混合物加热到69℃并且继续搅拌3小时。所得反应混合物冷却到室温后加水淬灭，然后加入无水碳酸钠固体饱和，乙酸乙酯萃取(60mL*3)。合并有机相后加无水MgSO4干燥，过滤，旋干有机溶剂。所得残余物经柱层析分离纯化，得到淡黄色油状化合物015284A2(390mg,80wt％)。LCMS:[M+H]+487.16。
第3步：
把三氟乙酸(6mL)加入到化合物015284A2(390mg)中，所得反应混合物加热到90℃然后继续搅拌1小时。所得反应液旋干溶剂，然后用油泵抽三分钟得到黄褐色油状产物015284A3(360mg，粗品)直接用于下一步反应。LCMS:[M+H]+387.11。
第4步：
把三乙胺(9mL)分批加入到化合物015284A3(360mg)和2-丁炔酸(110mg，1.28mmol)的乙腈(6mL)悬浊液中，所得反应混合物在16℃搅拌。然后把T3P溶液(1.8mL，3mmol，50wt％in EtOAc)分批加入到以上反应液内。所得反应混合物加热到31℃并且继续搅拌16小时。反应液加水淬灭以后，加入固体碳酸钠直至体系饱和，然后乙酸乙酯萃取(60mL*3)。合并有机相后加无水MgSO4干燥，过滤，旋干有机溶剂。所得残余物经柱层析分离纯化，得到不纯产物SZ-015284，然后继续经过制备高效液相色谱纯化得到白色固体化合物SZ-015284(62.3mg)。LCMS:[M+H]+453.09。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.09(s,1H),6.38(d,J＝8.0Hz,1H),6.27(s,1H),5.13(s,1H),4.86-4.69(m,1H),3.96(br,3H),3.79-3.69(s,1H),3.63-3.46(m,2H),3.39-3.33(m,1H),2.94(br,2H),2.37(s,3H),2.18-2.06(m,2H),2.01(s,3H),1.9(br,2H),1.48(d,J＝4.0Hz,6H),1.39-1.31(m,2H)。
实施例11SZ-015289:(S)-1-(丁-2-炔基)四氢吡咯-3-基4-((3-异丙基-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
第1步：
把三氟乙酸(9mL)加入到化合物015289A0(015095A5)(1.6g，4.29mmol)中，所得反应混合物加热到90℃然后继续搅拌1小时。把得到的反应液旋干溶剂，然后用油泵抽三分钟得到黄褐色油状产物015289A1(1.6g，粗品)直接用于下一步反应。LCMS:[M+H]+274.09。
第2步：
把对硝基苯基氯甲酸酯(1.1g,5mmol)和(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(930mg,5mmol)溶于1,4-二氧六环(26mL)中，然后往该反应体系分批加入三乙胺(3.6mL，25.8mmol)。所得反应混合物加热到31℃并且继续搅拌3小时得到淡黄色悬浊液。把所得反应悬浊液分批加入到装有化合物015289A1(1.6g)的圆底烧瓶中，所得反应混合物加热到69℃并且继续搅拌3小时。此反应混合物冷却到室温后加水淬灭，然后加入无水碳酸钠固体饱和，乙酸乙酯萃取(60mL*3)。合并有机相后加无水MgSO4干燥，过滤，旋干有机溶剂。所得残余物经柱层析分离纯化，得到淡黄色油状化合物015289A2(1.9g，80Wt％)。LCMS:[M+H]+487.13。
第3步：
把三氟乙酸(9mL)加入到化合物015289A2(1.9g)中，所得反应混合物加热到90℃然后继续搅拌1小时。所得反应液旋干溶剂，然后用油泵抽三分钟得到黄褐色油状产物015289A3(1.3g，粗品)直接用于下一步反应。LCMS:[M+H]+387.21。
第4步：
把三乙胺(16mL)加入到化合物015289A3(310mg，0.63mmol)和2-丁炔酸(110mg，1.28mmol)的乙腈(9mL)悬浊液中，所得反应混合物在16℃搅拌。然后把T3P溶液(1.8mL，3mmol，50wt％于EtOAc中)分批加入到以上反应液内。所得反应混合物加热到31℃并且继续搅拌16小时。反应液加水淬灭以后，加入固体碳酸钠直至体系饱和，然后乙酸乙酯萃取(60mL*3)。合并有机相后加无水MgSO4干燥，过滤，旋干有机溶剂。所得残余物经柱层析分离纯化，得到不纯产物SZ-015289(330mg)，然后继续经过制备高效液相色谱纯化得到白色固体化合物SZ-015289(21.1mg)。LCMS:[M+H]+453.13.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.11(s,1H),6.39(s,1H),6.39(br,1H),5.23(s,1H),4.91-4.86(m,1H),4.04(m,2H),3.86-3.71(s,3H),3.69-3.52(m,2H),3.23-3.06(m,2H),2.49(s,3H),2.23-2.11(m,2H),2.08-2.05(m,2H),2.03(s,3H),1.56(d,J＝4.0Hz,6H),1.53-1.39(m,2H)。
实施例12SZ-015285:(S,E)-1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷基-3-基4-((3-乙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
第1步：
在反应瓶中加入2-氨基-3-硝基-4-氯吡啶(3.471g)、铁粉(5.6g)、氯化铵(5.349g)、异丙醇(50mL)和水(10mL)，在80℃下搅拌4h。反应结束后旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯(100mL)将残渣溶解并搅拌过滤，收集滤液旋蒸除去溶剂，得到无色油状物SZ-015285A1粗产品，未做提纯直接用于下一步。LCMS:[M+1]+143.96.
第2步：
在反应瓶中加入SZ-015285A1粗产品、原甲酸三乙酯(100mL)，滴加DMF至悬浮物完全溶解，再加入12N的盐酸(2mL)，在室温下搅拌过夜。反应结束后旋蒸除去溶剂，用快速硅胶柱色谱法(EA/PE 0％-40％)纯化得到产品SZ-015285A2(2.1g)。LCMS:[M+1]+153.90.
第3步：
在反应瓶中加入SZ-015285A2(1g)、碘乙烷(6.08g)、碳酸钾(5.39g)、DMSO(6mL)，在室温下搅拌12h。反应结束后旋蒸除去溶剂，加入水(50mL)，并用乙酸乙酯萃取(50×3mL)。收集有机相并用无水硫酸钠干燥，再旋蒸除去溶剂，得到的粗品用快速硅胶柱色谱法(EA/DCM 0％-40％)纯化得到产品SZ-015285A3(423mg，36％)。LCMS:[M+1]+181.97.
第4步：
在反应瓶中加入SZ-015285A3(274.9mg)、1-Boc-4-氨基哌啶(900mg)、叔丁醇钾(504mg)、SPhos Pd G3(131.25mg)和叔戊醇(20mL)，用氮气保护，在110℃下搅拌6h。反应结束后旋蒸除去溶剂，得到的粗品用快速硅胶柱色谱法(甲醇/二氯甲烷0％-5％)纯化得到产品SZ-015285A4(341mg，65％)。LCMS:[M+1]+346.20.
第5步：
在反应瓶中加入SZ-015285A4(542mg)、二氯甲烷(5mL)和TFA(1mL)，室温搅拌1h，反应结束后旋干，得到的粗产品SZ-015285A5未经分离直接用于下一步。LCMS:[M+1]+245.96.
第6步：
在反应瓶中依次加入，(S)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷(294.9mg)、乙腈(10mL)、三乙胺(1mL)和对硝基苯基氯甲酸酯(302.3mg)，40℃下搅拌2h。将上一步的SZ-015285A5粗产品用乙腈溶解(10mL)，并加入三乙胺调至碱性，再将(S)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷反应液滴入SZ-015285A5的乙腈溶液中，室温搅拌4h。反应结束后，旋蒸除去溶剂，用快速硅胶柱色谱法(甲醇：二氯甲烷0％～10％)纯化得到SZ-015285A6(512.3mg)。LCMS：[M+1]+459.15。
第7步：
在反应瓶中加入SZ-015285A6(160mg)、二氯甲烷(5mL)和TFA(1mL)，室温搅拌1h，反应结束后旋干，得到的粗产品SZ-015285A7未经分离直接用于下一步。LCMS:[M+1]+359.25。
第8步：
在反应瓶中加入上一步SZ-015285A7粗品、(2E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐(66.24mg)、DIPEA(0.3mL)、T3P(318mg)和四氢呋喃(10mL)，室温搅拌2h，待反应结束后，旋蒸除去溶剂，用反相柱分离(乙腈-10mmol/L碳酸氢铵水溶液)，得到SZ-015285(21mg)。LCMS：[M+1]+470.19。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),7.90(d,J＝5.5Hz,1H),6.65-6.61(m,1H),6.55(d,J＝8.5Hz,1H),6.44–6.35(m,2H),5.18(d,J＝23.9Hz,1H),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),3.99-3.97(m,0.3H),3.83-3.73(m,0.3H),3.65–3.50(m,2H),3.05-3.04(m,2H),2.99-2.89(m,2H),2.16(s,6H),2.16–1.92(m,4H),1.46–1.40(m,5H).
实施例13SZ-015286:(S,E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
第1步：
在反应瓶中加入2-氨基-3-硝基-4-氯吡啶(3.471g)、铁粉(5.6g)、氯化铵(5.349g)、异丙醇(50mL)和水(10mL)，在80℃下搅拌4h。反应结束后旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯(100mL)将残渣溶解并搅拌过滤，收集滤液旋蒸除去溶剂，得到无色油状物SZ-015286A1粗产品，未做提纯直接用于下一步。LCMS:[M+1]+142.96.
第2步：
在反应瓶中加入SZ-015286A1粗产品、原甲酸三乙酯(100mL)，滴加DMF至悬浮物完全溶解，再加入12N的盐酸(2mL)，在室温下搅拌过夜。反应结束后旋蒸除去溶剂，用快速硅胶柱色谱法(EA/PE 0％-40％)纯化得到产品SZ-015286A2(2.1g)。LCMS:[M+1]+153.90.
第3步：
在反应瓶中加入SZ-015286A2(1g)、2-溴丙烷(2.5mL)、碳酸钾(2.8g)和DMSO(10mL)，在室温下搅拌12h。反应结束后旋蒸除去溶剂，加入水(50mL)，并用乙酸乙酯萃取(50×3mL)。收集有机相并用无水硫酸钠干燥，再旋蒸除去溶剂，得到的粗品用快速硅胶柱色谱法(EA/DCM 0％-40％)纯化得到产品SZ-015286A3(410mg)。LCMS:[M+1]+196.04.
第4步：
在反应瓶中加入SZ-015286A3(1.44g)、1-Boc-4-氨基哌啶(2.8g)、叔丁醇钾(1.57g)、SPhos Pd G3(463mg)和叔戊醇(40mL)，用氮气保护，在110℃下搅拌6h。反应结束后旋蒸除去溶剂，得到的粗品用快速硅胶柱色谱法(甲醇/二氯甲烷0％-5％)纯化得到产品SZ-015286A4(1.81g，69％)。LCMS:[M+1]+360.23.
第5步：
在反应瓶中加入SZ-015286A4(1.81g)、二氯甲烷(10mL)和TFA(3mL)，室温搅拌1h，反应结束后旋干，得到的粗产品SZ-015286A5未经分离直接用于下一步。LCMS:[M+1]+260.11.
第6步：
在反应瓶中依次加入，(S)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷(973.7mg)、乙腈(10mL)、三乙胺(2mL)和对硝基苯基氯甲酸酯(1g)，40℃下搅拌2h。将上一步的SZ-015286A5粗产品用乙腈溶解(10mL)，并加入三乙胺调至碱性，再将(S)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷反应液滴入SZ-015286A5的乙腈溶液中，室温搅拌4h。反应结束后，旋蒸除去溶剂，用快速硅胶柱色谱法(甲醇:二氯甲烷0％～10％)纯化得到SZ-015286A6(2.18g)。LCMS：[M+1]+473.22.
第7步：
在反应瓶中加入SZ-015286A6(300mg)、二氯甲烷(5mL)和TFA(1mL)，室温搅拌1h，反应结束后旋干，得到的粗产品SZ-015286A7未经分离直接用于下一步。LCMS:[M+1]+372.97
第8步：
在反应瓶中加入上一步SZ-015286A7粗品，(2E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐(165mg)、DIPEA(0.3mL)、HATU(385mg)和DMF(5mL)，室温搅拌2h，待反应结束后，旋蒸除去溶剂，用反相柱分离(乙腈/0.1％氨水)，得到SZ-015286(9mg)，LCMS：[M+1]+484.28.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),7.89(d,J＝5.4Hz,1H),6.69-6.61(m,1H),6.54(d,J＝8.3Hz,1H),6.49–6.33(m,2H),5.18(d,J＝23.5Hz,1H),4.84-4.74(m,1H),3.99(br,3H),3.87–3.68(m,1H),3.70–3.49(m,3H),3.12(d,J＝5.9Hz,2H),2.96(br,2H),2.21(s,6H),2.16–1.83(m,4H),1.53(d,J＝6.7Hz,6H),145-1.42(m,2H).
实施例14SZ-015306:(S)-1-((E)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((5-(((R)-1-羟基丁烷-2-基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
第1步：
在反应瓶中加入5,7-二氯-1H-咪唑并[4,5-B]吡啶(2.256g)、2-溴丙烷(3.37mL)、碳酸钾(4.968g)和DMF(30mL)，在60℃下搅拌12h。反应液在减压下旋蒸除去溶剂，并用二氯甲烷稀释并过滤，将有机相旋蒸除去溶剂，得到的粗品用快速硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚0％-30％)纯化得到产品SZ-015306A1(2.11g)。LCMS:[M+1]+229.02.
第2步：
在反应瓶中加入SZ-015306A1(2.11g)和1-Boc-4-氨基哌啶(5g)，在180℃下搅拌2h。反应结束后将剩余固体用快速硅胶柱色谱法(EA/PE 0％-40％)纯化得到产品SZ-015306A2(1.025g)。LCMS:[M+1]+394.15.
第3步：
在反应瓶中加入SZ-015306A2(492mg)、(R)-2氨基丁醇(223mg)、醋酸钯(14.6mg)、BINAP(40mg)、叔丁醇钾(280mg)和甲苯(20mL)，用氮气换气三次，在110℃下搅拌6h。反应结束后将反应液过滤，并用二氯甲烷冲洗，将有机相旋蒸除去溶剂，得到的粗品用快速硅胶柱色谱法(甲醇/二氯甲烷0％-5％)纯化得到产品SZ-015306A3(374mg)。LCMS:[M+1]+447.32.
第4步：
在反应瓶中加入SZ-015306A3(310mg)、二氯甲烷(5mL)和TFA(1mL)，室温搅拌1h，反应结束后旋干，得到的粗产品SZ-015306A4未经分离直接用于下一步。LCMS:[M+1]+347.16.
第5步：
在反应瓶中依次加入，(S)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷(132mg)，乙腈(10mL)，三乙胺(1mL)和对硝基苯基氯甲酸酯(142mg)，40℃下搅拌2h。将上一步的SZ-015306A4粗产品用乙腈溶解(5mL)，并加入三乙胺调至碱性，再将(S)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷反应液滴入SZ-015306A4的乙腈溶液中，室温搅拌4h。反应结束后，旋蒸除去溶剂，用快速硅胶柱色谱法(甲醇/二氯甲烷0％～5％)纯化得到SZ-015306A5(199mg)。LCMS：[M+1]+560.22.
第6步：
在反应瓶中加入SZ-015306A5(180mg)、二氯甲烷(5mL)和TFA(1mL)，室温搅拌1h，反应结束后旋干，得到的粗产品SZ-015306A6未经分离直接用于下一步。LCMS:[M+1]+460.30.
第7步：
在反应瓶中加入上一步SZ-015306A6粗品，(2E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐(66mg)、DIPEA(0.5mL)、HATU(152mg)和DMF(5mL)，室温搅拌2h，待反应结束后，旋蒸除去溶剂，用反相柱分离(乙腈-0.1％甲酸水)，得到SZ-015306(12mg)，LCMS：[M+1]+571.27
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),6.73-6.57(m,2H),5.84(s,1H),5.18(d,J＝20.4Hz,1H),4.77-4.66(m,1H),4.01-3.71(m,7H),3.70-3.54(m,5H),3.54-3.30(m,3H),3.11–2.87(m,2H),2.77(s,6H),2.24-1.88(m,4H),1.70-1.60(m,1H),1.59-1.49(d,J＝6.4Hz,6H),1.49-1.33(m,3H),0.9(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例15SZ-015303:(S,E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((3-异丙基-5-(异丙基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
第1步：
在反应瓶中加入5,7-二氯-1H-咪唑并[4,5-B]吡啶(2.256g)、2-溴丙烷(3.37mL)、碳酸钾(4.968g)和DMF(30mL)，在60℃下搅拌12h。反应液在减压下旋蒸除去溶剂，并用二氯甲烷稀释并过滤，将有机相旋蒸除去溶剂，得到的粗品用快速硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚0％-30％)纯化得到产品SZ-015303A1(2.11g)。LCMS:[M+1]+229.02.
第2步：
在反应瓶中加入SZ-015303A1(2.11g)和1-Boc-4-氨基哌啶(5g)，在180℃下搅拌2h。反应结束后将剩余固体用快速硅胶柱色谱法(EA/PE 0％-40％)纯化得到产品SZ-015303A2(1.025g)。LCMS:[M+1]+394.15.
第3步：
在反应瓶中加入SZ-015303A2(170mg)、异丙胺(150mg)、醋酸钯(5mg)、BINAP(13.7mg)、叔丁醇钾(75mg)和甲苯(20mL)，用氮气换气三次，在110℃下搅拌6h。反应结束后将反应液过滤，并用二氯甲烷冲洗，将有机相旋蒸除去溶剂，得到的粗品用快速硅胶柱色谱法(甲醇/二氯甲烷0％-5％)纯化得到产品SZ-015303A3(220mg)。LCMS:[M+1]+417.34.
第4步：
在反应瓶中加入SZ-015303A3(220mg)、二氯甲烷(5mL)和TFA(1mL)，室温搅拌1h，反应结束后旋干，得到的粗产品SZ-015303A4未经分离直接用于下一步。LCMS:[M+1]+317.05.
第5步：
在反应瓶中依次加入，(S)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷(112.3mg)，乙腈(10mL)，三乙胺(1mL)和对硝基苯基氯甲酸酯(120.93mg)，40℃下搅拌2h。将上一步的SZ-015303A4粗产品用乙腈溶解(5mL)，并加入三乙胺调至碱性，再将(S)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷反应液滴入SZ-015303A4的乙腈溶液中，室温搅拌4h。反应结束后，旋蒸除去溶剂，用快速硅胶柱色谱法(甲醇/二氯甲烷0％～5％)纯化得到SZ-015303A5(217mg)。LCMS：[M+1]+530.22.
第6步：
在反应瓶中加入SZ-015303A5(217mg)、二氯甲烷(5mL)和TFA(1mL)，室温搅拌1h，反应结束后旋干，得到的粗产品SZ-015303A6未经分离直接用于下一步。LCMS:[M+1]+430.15.
第7步：
在反应瓶中加入上一步SZ-015303A6粗品，(2E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐(67mg)、DIPEA(0.5mL)、HATU(155mg)和DMF(5mL)，室温搅拌2h，待反应结束后，旋蒸除去溶剂，用反相柱分离(乙腈-0.1％甲酸水)，得到SZ-015303(41mg)，LCMS：[M+1]+541.02
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66(br,1H),6.84–6.56(m,3H),5.78(s,1H),5.21(d,J＝19.6Hz,1H),4.73(br,1H),4.10–3.79(m,7H),3.72–3.51(m,4H),3.04(br,1H),2.80(s,6H),2.32–1.82(m,4H),1.57(d,J＝6.4Hz,6H),1.51(d,J＝6.8Hz,1H),1.45＝1.42(m,2H),1.20(d,J＝6.1Hz,6H).
实施例16SZ-015307:(E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吖丁啶-3-基4-((3-异丙基-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
第1步：3-异丙基-5-甲基-N-(哌啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺
在反应瓶中加入SZ-015307A1(015095A5)(597mg)、二氯甲烷(5mL)和TFA(1mL)，室温搅拌1h。反应结束后旋干除去溶剂，得到的粗产品SZ-015307A2未经分离直接用于下一步。LCMS:[M+H]+274.10.
第2步：1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基4-((3-异丙基-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)哌啶-1-甲酸酯
在反应瓶中依次加入1-N-叔丁氧羰基-3-羟基氮杂环丁烷(260mg)、乙腈(5mL)、三乙胺(1mL)和对硝基苯基氯甲酸酯(303mg)，40℃下搅拌2h。将上一步的SZ-015307A2粗产品用乙腈溶解(5mL)，并加入三乙胺调至碱性，再将(S)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基氮杂环丁烷反应液滴入SZ-015307A2的乙腈溶液中，室温搅拌4h。反应结束后，旋蒸除去溶剂，用快速硅胶柱色谱法(甲醇：二氯甲烷0％～5％)纯化得到SZ-015307A3(532mg)。LCMS：[M+H]+472.28.
第3步：氮杂环丁烷-3-基4-((3-异丙基-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)哌啶-1-甲酸酯
在反应瓶中加入SZ-015307A3(389mg)、二氯甲烷(5mL)和TFA(1mL)，室温搅拌1h。反应结束后旋干除去溶剂，得到的粗产品SZ-015307A4未经分离直接用于下一步。LCMS:[M+H]+373.20.
第4步：
在反应瓶中加入SZ-015307A4粗品、(2E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐(165mg)、DIPEA(0.5mL)、HATU(456mg)和DMF(20mL)，室温搅拌2h，待反应结束后，旋蒸除去溶剂，用反相柱分离(甲醇/0.2％氨水)，冻干得到SZ-015307(17mg，23％，白色固体)，LCMS：[M+H]+484.25.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),6.61(dt,J＝15.3,6.2Hz,1H),6.42(d,J＝8.6Hz,1H),6.30(s,1H),6.13(d,J＝15.4Hz,1H),5.17–5.03(m,1H),4.84–4.70(m,1H),4.63–4.45(m,1H),4.23(dd,J＝10.9,6.9Hz,1H),4.15(dd,J＝9.9,3.6Hz,1H),4.03(br,3H),3.85(dd,J＝11.1,3.5Hz,1H),3.05-2.95(m,4H),2.40(s,3H),2.17(s,6H),1.99–1.86(m,2H),1.54-1.48(m,8H).
实施例17SZ-015311:(S,E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((3-异丙基-5-((2-甲氧基乙基)氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
第1步
氩气保护下，SZ-015311A1(015306A2)(300mg,0.76mmol)、2-甲氧基乙胺(190mg,2.5mmol)、叔丁醇钾(180mg,1.6mmol)、醋酸钯(50mg)和BINAP(50mg)混合在无水甲苯(10mL)中并在110℃下搅拌4小时。反应液直接旋干并用快速硅胶柱色谱法(PE：EA＝1:2；Rf＝0.3)纯化得到泡沫状固体SZ-015311A2(340mg)。LCMS：[M+H]+433.32.
第2步
SZ-015311A2(340mg)溶解在二氯甲烷(5mL)中，三氟乙酸(32mL)缓慢滴入后在室温下搅拌2小时左右，所得反应液直接旋干得200mg的粗品SZ-015311A3。LCMS:[M+H]+333.31.
第3步
(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(147mg,0.78mmol)、氯甲酸对硝基苯酯(158mg,0.78mmol)和三乙胺(0.5mL)混合在乙腈(4mL)中并在40℃下搅拌2小时，然后将SZ-015311A3粗品加入后在室温下搅拌过夜。反应液直接旋干并用快速硅胶柱色谱法(PE：EA＝1:4；Rf＝0.2)纯化得到泡沫状固体SZ-015311A4(220mg)。LCMS：[M+H]+546.21.
第4步
SZ-015311A4(220mg)溶解在二氯甲烷(4mL)中，三氟乙酸(2mL)缓慢滴入后在室温下搅拌2小时左右，所得反应液直接旋干得200mg的粗品SZ-015311A5。LCMS:[M+H]+446.26
第5步
上一步所得SZ-015311A5、反式-4-二甲基氨基巴豆酸盐酸盐(55mg,0.33mmol)、Et3N(0.2mL)和HATU(150mg,0.39mmol)混合在DMF(2mL)中并在室温下搅拌1小时。反应完毕后减压旋蒸除去溶剂得到粗品，再以乙腈/0.1％甲酸水反相柱层析，再冷冻干燥得到SZ-015311(26mg,浅黄色固体)。LCMS：[M+H]+557.37.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.76(s,1H),6.69-6.61(m,1H),6.41-6.34(m,1H),5.98-5.95(m,2H),5.59(s,1H),5.20-5.14(m,1H),4.65-4.58(m,1H),3.98-3.91(m,2H),3.84-3.72(m,2H),3.64-3.46(m,5H),3.43-3.40(m,2H),3.29(s,3H),3.06-3.05(m,2H),2.93-2.92(m,2H),2.17(s,6H),2.09-1.90(m,4H),1.50-1.48(d,J＝6.8Hz,6H),1.43-1.37(m,2H).
实施例18SZ-015301:(S,E)-N-(1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基)-4-((3-异丙基-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)哌啶-1-甲酰胺
第1步：
在反应瓶中加入(S)-1-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷(838mg)、二氯甲烷(15mL)和三乙胺(1.5mL)。在搅拌下加入对硝基苯基氯甲酸酯(1.088g)，60℃下搅拌12h。反应结束后旋干除去溶剂，用快速硅胶柱色谱法(EA/PE 50％-100％)纯化得到产品SZ-015301A1(319mg，22％，淡黄色油状物)。LCMS:[M+1]+251.98、295.96.
第2步：
在反应瓶中加入SZ-015301A2(015095A5)(373mg)、二氯甲烷(5mL)和TFA(1mL)，室温搅拌1h。反应结束后旋干除去溶剂，得到的粗产品SZ-015301A3未经分离直接用于下一步。LCMS:[M+1]+274.10.
第3步：
在反应瓶中加入SZ-015301A3(粗品)、SZ-015301A1(319mg)和吡啶(10mL)，在100℃下搅拌12h。反应结束后旋干除去溶剂，用快速硅胶柱色谱法(MeOH/DCM 0％-10％)纯化得到产品SZ-015301A4(151mg，34％，淡黄色油状物)。LCMS:[M+1]+486.29.
第4步：
在反应瓶中加入SZ-015301A4(150mg)、二氯甲烷(5mL)和TFA(1mL)，室温搅拌1h，反应结束后旋干，得到的粗产品SZ-015301A5未经分离直接用于下一步。LCMS:[M+1]+386.19.
第5步：
在反应瓶中加入SZ-015301A5粗品，(2E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐(66.24mg)，DIPEA(0.3mL)、HATU(190mg)和DMF(5mL)，室温搅拌2h，待反应结束后，旋蒸除去溶剂，用反相柱分离(乙腈-0.1％氨水水溶液)，冻干得到SZ-015301(34mg，23％，白色固体)，LCMS：[M+1]+497.26.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),6.77-6.46(m,2H),6.44-6.21(m,3H),4.80-4.74(m,1H),4.22-4.12(m,1H),4.01(d,J＝12.9Hz,3H),3.78(dd,J＝10.2,6.7Hz,1H),3.31-3.22(m,1H),3.05(d,J＝6.0Hz,2H),2.82(t,J＝12.6Hz,2H),2.39(s,3H),2.17(s,6H),2.01(m,1H),1.85(m,3H),1.50(d,J＝6.7Hz,6H),1.41-1.28(m,2H).
实施例19SZ-015302:(S,E)-N-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-4-((3-异丙基-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺
第1步：
在反应瓶中加入(S)-1-Boc-3-(甲氨基)吡咯烷(300mg)、二氯甲烷(15mL)和三乙胺(1.5mL)。在搅拌下加入对硝基苯基氯甲酸酯(362mg)，60℃下搅拌12h。反应结束后旋干除去溶剂，用快速硅胶柱色谱法(EA/PE 0％-50％)纯化得到产品SZ-015302A1(555mg)。LCMS:[M+1]+266.03、310.01.
第2步：
在反应瓶中加入SZ-015302A2(015095A5)(522mg)、二氯甲烷(5mL)和TFA(1mL)，室温搅拌1h。反应结束后旋干除去溶剂，得到的粗产品SZ-015302A3未经分离直接用于下一步。LCMS:[M+1]+274.10.
第3步：
在反应瓶中加入SZ-015302A3(粗品)、SZ-015302A1(555mg)和吡啶(20mL)，在100℃下搅拌12h。反应结束后旋干除去溶剂，用快速硅胶柱色谱法(MeOH/DCM 0％-5％)纯化得到产品SZ-015302A4(219mg)。LCMS:[M+1]+500.29.
第4步：
在反应瓶中加入SZ-015302A4(100mg)、二氯甲烷(5mL)和TFA(1mL)，室温搅拌1h，反应结束后旋干，得到的粗产品SZ-015302A5未经分离直接用于下一步。LCMS:[M+1]+400.26.
第5步：
在反应瓶中加入SZ-015302A5粗品，(2E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐(41.25mg)，DIPEA(0.3mL)、HATU(114mg)和DMF(5mL)，室温搅拌2h，待反应结束后，旋蒸除去溶剂，用反相柱分离(乙腈/10mmol/L乙酸铵水溶液)，冻干得到SZ-015302(31mg)，LCMS：[M+1]+511.28
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),6.66-6.60(m,1H),6.43-6.36(m,2H),6.29(s,1H),4.79–4.75(m,1H),4.31–4.13(m,1H),4.04(s,1H),3.81–3.60(m,4H),3.54-3.43(m,1H),3.25-3.23(m,1H),3.09(d,J＝6.1Hz,2H),2.90-2.85(m,2H),2.75(d,J＝4.7Hz,3H),2.40(s,3H),2.20(s,6H),2.15–1.85(m,4H),1.51(m,8H).
实施例20SZ-015292:(S,E)-N-(1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基)-4-((9-异丙基-2-甲基-9H-嘌呤-6-基)氨基)哌啶-1-甲酰胺
第1步：
化合物015264A4三氟乙酸盐(750mg,2mmol)溶解在吡啶(15mL)中，加入叔丁基(S)-3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(720mg，2mmol)加热至100℃搅拌6小时，减压旋干得到015292A1粗品，用快速硅胶柱色谱法纯化得到015292A1(500mg，白色固体)。LCMS:[M+H]+487.5.
第2步：
化合物015292A1(500mg,1mmol)溶解在二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌0.5小时，减压旋干得到015292A2三氟乙酸盐,(500mg，100％，无色油状液体)。LCMS:[M+H]+387.4.
第3步：
化合物015292A2三氟乙酸盐(500mg,1mmol)溶解在DMF(5mL)中，加入DIPEA(390mg，3mmol)，加入(E)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(166mg，1mmol)，最后加入HATU(456mg，1.2mmol)室温搅拌0.5小时，减压旋干得到SZ-015292粗品，产物再以乙腈/0.1％甲酸水反相柱层析，冷冻干燥，得到SZ-015292(40mg，白色固体)。LCMS:[M+H]+498.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),8.41(s,1H),6.75–6.45(m,3H),4.75(s,1H),4.35–3.85(m,7H),3.72–3.49(m,6H),2.77(d,J＝4.4Hz,8H),2.16–1.95(m,1H),1.98–1.78(m,3H),1.51(d,J＝6.7Hz,8H).
实施例21SZ-015293:(S,E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((9-异丙基-2,8-二甲基-9H-嘌呤-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
第1步：
在微波瓶中加入015264A1(2.0g,10mmol),原乙酸三甲酯(9mL)和乙酸(4ml)，升温至100℃微波条件下反应3h。反应完冷却至室温，旋干溶剂，减压浓缩得到粗品，用快速硅胶柱色谱法纯化得到015293A1(500mg，白色固体)。LCMS:[M+H]+225.6.
第2步：
化合物015293A1(500mg,2.23mmol)溶解在异丙醇(10mL)中，加入叔丁基-4-氨基哌啶-1-羧酸酯(445mg,2.23mmol)，升温至100℃搅拌6小时，冷却至室温，减压旋干得到粗品015293A2,用快速硅胶柱色谱法纯化得到015293A2(500mg，白色固体)。LCMS:[M+H]+389.4.
第3步：
化合物015293A2(500mg,1.29mmol)溶解在二氯甲烷(9mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室温搅拌1小时，减压旋干得到015293A3三氟乙酸盐(500mg，100％，无色油状液体)。LCMS:[M+H]+289.3.
第4步：
化合物015293A3三氟乙酸盐(500mg,1.29mmol)溶解在乙腈(9mL)中，加入三乙胺(393mg,3.9mmol)，加入叔丁基(S)-3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧代)吡咯烷-1-羧酸酯(507mg，1.44mmol)室温搅拌2小时，减压旋干得到015294A4粗品,用快速硅胶柱色谱法纯化得到015293A4(150mg，白色固体)。LCMS:[M+H]+502.5.
第5步：
化合物015293A4(150mg,0.3mmol)溶解在二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌0.5小时，减压旋干得到015293A5三氟乙酸盐,(150mg，100％，无色油状液体)。LCMS:[M+H]+402.4.
第6步：
化合物015293A5三氟乙酸盐(150mg,0.3mmol)溶解在DMF(5mL)中，加入DIPEA(130mg，1mmol)，加入(E)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(50mg，0.3mmol)，最后加入HATU(137mg，0.36mmol)室温搅拌0.5小时，减压旋干得到SZ-015293粗品，产物再以乙腈/0.1％甲酸水反相柱层析，冷冻干燥，得到SZ-015293(21.2mg，白色固体)。LCMS:[M+H]+513.17.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.26(d,J＝8.1Hz,1H),6.62(ddd,J＝16.0,10.5,5.8Hz,1H),6.37(dd,J＝20.3,15.5Hz,1H),5.15(d,J＝23.0Hz,1H),4.65(dt,J＝13.3,6.6Hz,1H),4.45-4.29(m,1H),3.93–3.30(m,6H),3.05(d,J＝5.8Hz,2H),2.95-2.90(m,2H),2.51(s,3H),2.49(s,3H),2.15(s,6H),2.02(dd,J＝21.6,8.3Hz,2H),1.79(s,2H),1.52-1.48(t,J＝17.6Hz,8H).
实施例22SZ-015296:(S,E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((9-乙基-2-甲基-9H-嘌呤-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
第1步：
在微波瓶中加入4,6-二氯-2-甲基嘧啶-5-胺(1.0g,5.7mmol)，乙胺(2.6g,57mmol)，异丙醇(10mL)，升温至120℃微波条件下反应8小时。冷至室温，减压蒸馏，即得产品015296A1(0.8g，75％，淡黄色固体)。LCMS:[M+H]+187.5.
第2步：
在微波瓶中加入015296A1(0.8g,4.3mmol),原甲酸三甲酯(9mL)和乙酸(4mL)，升温至100℃微波条件下反应3h。反应完冷却至室温，旋干溶剂，减压浓缩得到粗品，用快速硅胶柱色谱法纯化得到015296A2(0.8g，95％，白色固体)。LCMS:[M+H]+197.5.
第3步：
化合物015296A2(0.8g,4.08mmol)溶解在异丙醇(10mL)中，加入叔丁基-4-氨基哌啶-1-羧酸酯(0.82g,4.08mmol)，升温至100℃搅拌6小时，冷却至室温，减压旋干得到粗品015296A3,用快速硅胶柱色谱法纯化得到015296A3(800mg，56％，白色固体)。LCMS:[M+H]+361.3.
第4步：
化合物015296A3(800mg,2.22mmol)溶解在二氯甲烷(9mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室温搅拌1小时，减压旋干得到015296A4三氟乙酸盐(800mg，100％，无色油状液体)。LCMS:[M+H]+261.2.
第5步：
化合物015296A4三氟乙酸盐(800mg,2.22mmol)溶解在乙腈(9mL)中，加入三乙胺(672mg 6.66mmol)，加入叔丁基(S)-3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧代)吡咯烷-1-羧酸酯(782mg，2.22mmol)，室温搅拌2小时，减压旋干得到015296A5粗品，用快速硅胶柱色谱法纯化得到015296A5(600mg，57％，白色固体)。LCMS:[M+H]+473.5.
第6步：
化合物015296A5(400mg,0.85mmol)溶解在二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌0.5小时，减压旋干得到015296A6三氟乙酸盐,(400mg，100％，无色油状液体)。LCMS:[M+H]+374.4.
第7步：
化合物015296A5三氟乙酸盐(400mg,0.85mmol)溶解在DMF(5mL)中，加入DIPEA(260mg，2mmol)，加入(E)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(141mg，0.85mmol)，最后加入HATU(388mg，1.02mmol)室温搅拌0.5小时，减压旋干得到SZ-015296粗品，产物再以乙腈/0.1％甲酸水反相柱层析，冷冻干燥，得到SZ-015296(240mg,58％，白色固体)。LCMS:[M+H]+485.23.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),8.37(s,1H),6.80–6.50(m,2H),5.18(d,J＝19.6Hz,1H),4.34–3.57(m,10H),2.88(s,3H),2.77(d,J＝3.9Hz,6H),2.57(s,3H),2.24-190(m,4H),1.62–1.49(m,2H),1.40(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例23SZ-015291:(S,E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((2-(3-羟基吖丁啶-1-基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
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第1步
SZ-015295A3(2g，5.07mmol)、吖丁啶-3-醇盐酸盐(4g,10.14mmol)和碳酸钾(3g,22.05mmol)混合在N-甲基吡咯烷酮(10mL)中并加热到160℃搅拌8小时。反应液直接旋干并用快速硅胶柱色谱法(PE：EA＝1:4；Rf＝0.2)纯化得到泡沫状固体SZ-015291A1(300mg)。LCMS：[M+H]+432.44.
第2步
SZ-015291A1(250mg,0.58mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，三氟乙酸(2mL)加入体系并在室温下搅拌过夜。反应完毕后旋干既得SZ-015291A2粗品。
第3步
(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(108mg,0.58mmol)、氯甲酸对硝基苯酯(116mg,0.58mmol)和三乙胺(0.2mL)混合在乙腈(5mL)中并在40℃下搅拌2小时，然后将SZ-015291A2粗品加入后在室温下搅拌过夜。反应液直接旋干并用快速硅胶柱色谱法(PE：EA＝1:4；Rf＝0.3)纯化得到泡沫状固体SZ-015291A3(200mg)。LCMS：[M+H]+545.35
第4步
SZ-015291A3(100mg)溶解在饱和盐酸甲醇溶液中，并在室温下搅拌2小时左右，所得反应液直接旋干得100mg的粗品SZ-015291A4。LCMS:[M+H]+444.39.
第5步
上一步所得SZ-015291A4、反式-4-二甲基氨基巴豆酸盐酸盐(30mg,0.18mmol)、DIPEA(0.13mL,0.40mmol)和HATU(83mg,0.21mmol)混合在DMF(2mL)中并在室温下搅拌1小时。反应完毕后减压旋蒸除去溶剂得到粗品，再以乙腈/0.1％甲酸水反相柱层析，再冷冻干燥得到SZ-015291(20mg,浅黄色固体)。LCMS：[M+H]+556.31.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.89(s,1H),7.27(s,1H),6.68-6.65(m,2H),5.57-5.56(m,1H),5.22-5.17(m,1H),4.60-4.47(m,2H),4.16-4.13(m,2H),3.98-3.86(m,2H),3.80-3.50(m,8H),2.91-2.90(m,2H),2.71(s,6H),2.19-2.03(m,2H),1.87-1.80(m,2H),1.48-1.46(m,8H).
实施例24SZ-015295:(S)-1-((E)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((2-(((R)-1-羟基丁烷-2-基)氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
第1步:
将SZ-015295A1(10g,52mmol)、异丙醇(3.1g,52mmol)和三苯基膦(13.8g,58mmol)混合在四氢呋喃(150ml)中，冰水浴下DIAD(11.7g,43mmol)滴入体系并在室温下搅拌过夜。反应液直接旋干并用快速硅胶柱色谱法(PE：EA＝2:1；Rf＝0.3)纯化得到泡沫状固体SZ-015295A2(6g)。LCMS：[M+H]+231.11.
第2步:
SZ-015295A2(1g,4.2mmol)、叔-丁基4-氨基哌啶-1-羧酸酯(1.1g,5.5mmol)和DIPEA(1.5mL)混合在异丙醇(10mL)中并在30℃下搅拌过夜。反应完毕后直接旋干并用快速硅胶柱色谱法(PE:EA＝1:2Rf＝0.4)纯化得到泡沫状固体SZ-015295A3(1.1g)。LCMS：[M+H]+395.25.
第3步:
SZ-015295A3(300mg,0.76mmol)和(R)-2-氨基丁烷-1-醇(500mg,6.01mmol)混合后再160℃搅拌8小时。反应完毕后用二氯甲烷溶解并并用快速硅胶柱色谱法(PE：EA＝1:4Rf＝0.2)纯化得到泡沫状固体SZ-015295A4(150mg)。LCMS：[M+H]+448.42
第4步:
SZ-015295A4(150mg,0.33mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，三氟乙酸(2ml)加入体系并在室温下搅拌过夜。反应完毕后旋干既得SZ-015295A5粗品。
第5步:
(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(80mg,0.42mmol)、氯甲酸对硝基苯酯(92mg,0.45mmol)和三乙胺(0.5mL)混合在乙腈(5mL)中并在40℃下搅拌2小时，然后将SZ-015295A5粗品加入后在室温下搅拌过夜。反应液直接旋干并用快速硅胶柱色谱法(PE：EA＝1:4；Rf＝0.2)纯化得到泡沫状固体SZ-015295A6(80mg)。LCMS：[M+H]+561.35
第6步:
SZ-015295A6(80mg)溶解在二氯甲烷(4mL)中，三氟乙酸(2mL)缓慢滴入后在室温下搅拌2小时左右，所得反应液直接旋干得200mg的粗品SZ-015295A7。LCMS:[M+H]+461.38
第7步
上一步所得SZ-015295A7、反式-4-二甲基氨基巴豆酸盐酸盐(18.3mg,0.11mmol)、DIPEA(0.15mL,0.44mmol)和HATU(50mg,0.13mmol)混合在DMF(3mL)中并在室温下搅拌1小时。反应完毕后减压旋蒸除去溶剂得到粗品，再以乙腈/0.1％甲酸水反相柱层析，再冷冻干燥得到SZ-015295(14mg,浅黄色固体)。LCMS：[M+H]+572.35.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.81(s,1H),6.68-6.65(m,2H),6.43-6.34(m,1H),5.26-5.17(m,1H),4.56-4.53(m,1H),3.86-3.48(m,7H),2.73-2.71(m,7H),1.87-1.85(m,2H),1.67-1.63(m,2H),1.53-1.44(m,10H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例25SZ-015298:(S,E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((9-异丙基-2-(1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
第1步：
叔丁基4-((2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯(0.7g,1.78mmol)和4-吡唑硼酸频哪醇酯(689mg,3.56mmol)、Pd(PPh3)4(102mg,5％)、碳酸钾(737mg,5.34mmol)在氩气保护下混合在二氧六环(6mL)和水(2mL)中，在125℃微波下搅拌5小时，所得反应液旋干用快速硅胶柱色谱法纯化得015298A1(500mg,66％，白色固体)。LCMS:[M+H]+427.4.
第2步：
化合物015298A1(500mg,1.17mmol)溶解在二氯甲烷(9mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室温搅拌1小时，减压旋干得到015298A2三氟乙酸盐(500mg，100％，无色油状液体)。LCMS:[M+H]+326.3.
第3步：
化合物015298A2三氟乙酸盐(500mg,1.17mmol)溶解在乙腈(9mL)中，加入三乙胺(355mg 3.51mmol)，加入(S)-3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧代)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(412mg，1.17mmol)室温搅拌2小时，减压旋干得到015298A3粗品，用快速硅胶柱色谱法纯化得到015298A3(330mg，53％，白色固体)。LCMS:[M+H]+540.5.
第4步：
化合物015298A3(330mg,0.61mmol)溶解在二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌0.5小时，减压旋干得到015298A4三氟乙酸盐,(330mg，100％，无色油状液体)。LCMS:[M+H]+440.4.
第5步：(S,E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((9-异丙基-2-(1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
化合物015298A4三氟乙酸盐(330mg,0.61mmol)溶解在DMF(5mL)中，加入DIPEA(260mg，2mmol)，加入(E)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(101mg，0.61mmol)，最后加入HATU(278mg，0.73mmol)室温搅拌0.5小时，减压旋干得到SZ-015298粗品，产物再以乙腈/0.1％甲酸水反相柱层析，冷冻干燥，得到SZ-015298(65mg,19％，白色固体)。LCMS:[M+H]+551.25.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.99(s,1H),8.10(d,J＝63.8Hz,3H),7.52(s,1H),6.62(dtd,J＝10.4,6.2,4.3Hz,1H),6.36(dd,J＝21.2,15.2Hz,1H),5.16(d,J＝23.2Hz,1H),4.77(dt,J＝13.4,6.7Hz,1H),4.38(s,1H),4.00(s,2H),3.85–3.67(m,1H),3.67–3.45(m,3H),3.00-2.8(m,4H),2.22–1.83(m,10H),1.53(d,J＝6.8Hz,8H).
实施例26SZ-015310:(S,E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((2-乙基-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
第1步：
叔丁基4-((2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯(1.2g,3mmol)和乙烯基硼酸频那醇酯(924mg,6mmol)、Pd(PPh3)4(173mg,5％)、碳酸钾(1.24g,9mmol)在氩气保护下混合在二氧六环(9mL)和水(3mL)中，在125℃微波下搅拌5小时，所得反应液旋干用快速硅胶柱色谱法纯化得015310A1(800mg,白色固体)。LCMS:[M+H]+387.4.
第2步：
将015310A1(800mg，2.07mmol)溶解在甲醇(10mL)中，加入甲酸铵(1304mg,20.7mmol)和氢氧化钯/碳(80mg)，在60℃条件下搅拌3小时，过滤，有机相减压旋干得到粗品，用快速硅胶柱色谱法纯化得015310A2(600mg,白色固体)。LCMS:[M+H]+389.4.
第3步：
化合物015310A2(600mg,1.54mmol)溶解在二氯甲烷(9mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室温搅拌1小时，减压旋干得到015310A3三氟乙酸盐(600mg，100％，无色油状液体)。LCMS:[M+H]+289.3.
第4步：
化合物015310A3三氟乙酸盐(600mg,1.54mmol)溶解在乙腈(9mL)中，加入三乙胺(466mg，4.62mmol)，加入(S)-3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧代)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(542mg，1.54mmol)室温搅拌2小时，减压旋干得到015310A4粗品，用快速硅胶柱色谱法纯化得到015310A4(80mg，白色固体)。LCMS:[M+H]+502.5.
第5步：
化合物015310A4(80mg,0.16mmol)溶解在二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌0.5小时，减压旋干得到015310A5三氟乙酸盐,(80mg，100％，无色油状液体)。LCMS:[M+H]+402.4.
第6步：
化合物015310A4三氟乙酸盐(80mg,0.16mmol)溶解在DMF(5mL)中，加入DIPEA(62mg，0.48mmol)，加入(E)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(26.5mg，0.16mmol)，最后加入HATU(73mg，0.192mmol)室温搅拌0.5小时，减压旋干得到SZ-015310粗品，产物再以乙腈/0.1％甲酸水反相柱层析，冷冻干燥，得到SZ-015310(40mg，白色固体)。LCMS:[M+H]+513.34.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),7.45(d,J＝6.8Hz,1H),6.62(d,J＝8.9Hz,2H),5.17(d,J＝20.6Hz,1H),4.71(dt,J＝13.4,6.6Hz,1H),4.05–3.42(m,9H),2.91(s,2H),2.65(t,J＝8.7Hz,8H),2.23–1.78(m,4H),1.49(d,J＝6.7Hz,8H),1.23(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例27SZ-015308:(E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吖丁啶-3-基4-((9-异丙基-2-甲基-9H-嘌呤-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
第1步：
化合物015264A4三氟乙酸盐(374mg,1mmol)溶解在乙腈(9mL)中，加入三乙胺(303mg,3mmol)，加入3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧代)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯(338mg，1mmol)室温搅拌2小时，减压旋干得到015308A1粗品,用快速硅胶柱色谱法纯化得到015308A1(474mg，白色固体)。LCMS:[M+H]+474.4.
第2步：
化合物015308A1(474mg,1mmol)溶解在二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌0.5小时，减压旋干得到015308A2三氟乙酸盐(474mg，100％，无色油状液体)。LCMS:[M+H]+374.3.
第3步：
化合物015308A2三氟乙酸盐(474mg,1mmol)溶解在DMF(5mL)中，加入DIPEA(520mg，4mmol)，加入(E)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(166mg，1mmol)，最后加入HATU(456mg，1.2mmol)，室温搅拌0.5小时，减压旋干得到SZ-015308粗品，产物再以乙腈/0.1％甲酸水反相柱层析，冷冻干燥，得到SZ-015308(180mg，白色固体)。LCMS:[M+H]+485.11.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(s,1H),7.49(d,J＝7.8Hz,1H),6.58(m,1H),6.38(d,J＝15.4Hz,1H),5.15-5.10(m,1H),4.69(dd,J＝13.3,6.9Hz,1H),4.59–4.48(m,1H),4.25(dd,J＝11.4,6.8Hz,1H),4.17(d,J＝6.4Hz,1H),4.01(s,2H),3.86(d,J＝6.9Hz,3H),3.02(s,1H),2.96–2.83(m,1H),2.76(s,7H),2.42(s,3H),1.86(s,2H),1.48(d,J＝6.7Hz,8H).
实施例28SZ-015317:(S)-1-((E)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((6-(((R)-1-羟基丁烷-2-基)氨基)-3-异丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
第1步：
氩气保护下，SZ-015273A4(700mg,1.59mmol)、醋酸钯(200mg)、R-BINAP(300mg,0.48mmol)、(R)-2-氨基丁醇(500mg)和叔丁醇钠(500mg,5.2mmol)混合在无水甲苯(30ml)中并在130度下搅拌2小时。反应液直接旋干并用快速硅胶柱色谱法(PE：EA＝1:2；Rf＝0.2)纯化得到泡沫状固体SZ-015317A1(600mg)。LCMS：[M+H]+447.35
第2步：
上一步所得产品溶解在二氯甲烷(10mL)中，三氟乙酸(5mL)缓慢滴入后在室温下搅拌1小时左右，所得反应液直接旋干得500mg的粗品SZ-015317A2。LCMS:[M+H]+ 346.23。
第3步:
(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(251mg,1.34mmol)、氯甲酸对硝基苯酯(269mg,1.34mmol)和三乙胺(1mL,6.03mmol)混合在乙腈(10mL)中并在40度下搅拌2小时，然后将SZ-015317A2(500mg)加入后在室温下搅拌过夜。反应液直接旋干并用快速硅胶柱色谱法(EA：100％；Rf＝0.3)纯化得到泡沫状固体SZ-015317A3(250mg)。LCMS：[M+H]+559.31
第4步:
SZ-015317A3(250mg)溶解在二氯甲烷(4mL)中，三氟乙酸(2mL)缓慢滴入后在室温下搅拌1小时左右，所得反应液直接旋干得300mg的粗品SZ-015317A4。LCMS:[M+H]+459.29
第5步:
上一步所得SZ-015317A4、反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐(74mg,0.44mmol)、三乙胺(0.3ml)和HATU(203mg,0.52mmol)混合在DMF(3mL)中并在室温下搅拌1小时。反应完毕后减压旋蒸除去溶剂得到粗品，再以乙腈/0.1％甲酸水反相柱层析，再冷冻干燥得到SZ-015317(70mg,浅黄色固体)。LCMS：[M+H]+570.40。
SZ-015317:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)6.97(s,1H),6.67-6.62(m,1H),6.43-6.34(m,2H),5.89-5.87(d,J＝7.6Hz,1H),5.64(s,1H),5.21-5.15(m,1H),4.62-4.59(m,1H),4.01-3.99(m,2H),3.81-3.41(m,8H),3.19-3.16(m,1H),3.05-3.04(m,2H),2.93(bs,2H),2.16(s,6H),2.16-1.99(m,2H),1.93-1.90(m,2H),1.70-1.65(m,1H),1.54-1.45(m,3H),1.32(d,J＝6.8Hz,6H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例29SZ-015319:(S,E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((3,5-二异丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
/>
第1步：
5,7-二氯-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(2g,7.3mmol,合成参考US20100280065)和1-Boc-4-氨基哌啶(4.0g)混合并在160度下熔融搅拌7h。反应完毕后加入20ml的水和20ml的二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠调节pH＝8左右，有机相直接旋干并用快速硅胶柱色谱法(EA：PE＝2:1；Rf＝0.3)纯化得到泡沫状固体SZ-015319A1(2.1g)。LCMS：[M+H]+394.35
第2步：
氩气保护下，SZ-015319A1(500mg,1.27mmol)、异丙烯基硼酸频哪醇酯(500mg,2.97mmol)、碳酸钾(500mg,3.67mmol)和四三苯基膦钯(100mg)混合在二氧六环(6ml)和水(2ml)中，在125度微波条件下搅拌3小时。反应完毕后直接旋干并用快速硅胶柱色谱法(EA：PE＝2:1；Rf＝0.2)纯化得到泡沫状固体SZ-015319A2(500mg)。LCMS：[M+H]+400.31
第3步：
SZ-015319A2(500mg,1.25mmol)和氢氧化钯(500mg)混合在甲醇(10ml)中，甲酸铵(500mg)加入后并在70度搅拌1h。反应完毕后冷却并过滤，滤液旋干并用快速硅胶柱色谱法(EA：PE＝2:1；Rf＝0.3)纯化得到泡沫状固体SZ-015319A3(500mg)。LCMS：[M+H]+402.31
第4步:
SZ-015319A3(500mg,1.25mmol)和三氟乙酸(5ml)混合在二氯甲烷(10ml)中并在室温下搅拌1h。反应完毕后直接旋干未做进一步处理。LCMS：[M+H]+302.29
第5步：
(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(233mg,1.25mmol)、氯甲酸对硝基苯酯(251mg,1.25mmol)和三乙胺(0.7ml)混合在乙腈(10mL)中并在40度下搅拌2小时，然后将SZ-015319A4加入后在室温下搅拌过夜。反应液直接旋干并用快速硅胶柱色谱法(EA：100％；Rf＝0.2)纯化得到泡沫状固体SZ-015319A5(270mg)。LCMS：[M+H]+515.22
第6步:
SZ-015319A5(270mg)溶解在二氯甲烷(6mL)中，三氟乙酸(3mL)缓慢滴入后在室温下搅拌1小时左右，所得反应液直接旋干得300mg的粗品SZ-015319A6。LCMS:[M+H]+415.29
第7步:
上一步所得SZ-015319A6、反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐(87mg,0.52mmol)、三乙胺(0.3ml)和HATU(240mg,0.78mmol)混合在DMF(4mL)中并在室温下搅拌1小时。反应完毕后减压旋蒸除去溶剂得到粗品，再以乙腈/0.1％甲酸水反相柱层析，再冷冻干燥得到SZ-015319(72mg,浅黄色固体)。LCMS：[M+H]+526.35。
SZ-015319:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.11(s,1H),6.68-6.61(m,1H),6.40-6.35(m,2H),6.29(s,1H),5.21-5.15(m,1H),4.81-4.74(m,1H),4.13-3.97(m,3H),3.84-3.73(m,1H),3.64-3.43(m,3H),3.05(d,J＝6.0Hz,2H),2.99-2.89(m,3H),2.17(s,6H),2.11-1.94(m,4H),1.53(d,J＝6.4Hz,1H),1.47-1.41(m,2H),1.25(d,J＝7.2Hz,6H)。
实施例30SZ-015326:(S)-1-((E)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((2-(((R)-1-羟基丁烷-2-基)氨基)-8-异丙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
/>
第1步：
SZ-015326A1(3.6g,15.1mmol，合成参考WO2019197549)溶解在乙腈(50ml)中，依次加入1-Boc-4-氨基哌啶(4.5g,22.5mmol)和碳酸氢钠(6.2g,45.3mmol)，然后在75度下搅拌过夜。反应完毕后加入50ml的水和100ml的乙酸乙酯，有机相分离后直接旋干并用快速硅胶柱色谱法(EA:PE＝1:7；Rf＝0.4)纯化得到白色固体SZ-015326A2(4.4g)。LCMS：[M+H]+407.32
第2步：
SZ-015326A2(4.4g,10.8mmol)溶解在二氯甲烷中，然后将m-CPBA(5.5g,32.4mmol)加入并在室温下搅拌2h。反应完毕后加入饱和硫代硫酸钠(70ml)和二氯甲烷(50ml)，有机相用饱和氯化钠洗涤三次后旋干即得SZ-015326A3(5.5g)。LCMS：[M+H]+439.31
第3步：
SZ-015326A3(1.0g)混悬在(R)-2-氨基丁醇(2.0g)中并在160度下搅拌2h。反应完毕后直接用快速硅胶柱色谱法(EA:PE＝1:1；Rf＝0.3)纯化得到白色固体SZ-015326A4(600mg)。LCMS：[M+H]+448.31
第4步：
上一步所得产品溶解在二氯甲烷(8mL)中，三氟乙酸(4mL)缓慢滴入后在室温下搅拌1小时左右，所得反应液直接旋干得粗品SZ-015326A5。LCMS:[M+H]+348.29。
第5步:
(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(251mg,1.34mmol)、氯甲酸对硝基苯酯(270mg,1.34mmol)和三乙胺(1mL,6.03mmol)混合在乙腈(5mL)中并在40度下搅拌2小时，然后将SZ-015326A5加入后在室温下搅拌过夜。反应液直接旋干并用快速硅胶柱色谱法(EA:PE＝2:1；Rf＝0.3)纯化得到泡沫状固体SZ-015326A6(390mg)。LCMS：[M+H]+561.24
第6步:
SZ-015326A6(390mg)溶解在二氯甲烷(10mL)中，三氟乙酸(6mL)缓慢滴入后在室温下搅拌1小时左右，所得反应液直接旋干得300mg的粗品SZ-015326A7。LCMS:[M+H]+461.35。
第5步
上一步所得SZ-015326A7、反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐(118mg,0.71mmol)、三乙胺(0.4ml)和HATU(325mg,0.85mmol)混合在DMF(2mL)中并在室温下搅拌1小时。反应完毕后减压旋蒸除去溶剂得到粗品，再以乙腈/0.1％甲酸水反相柱层析，再冷冻干燥得到SZ-015326(184mg,浅黄色固体)。LCMS：[M+H]+572.41。
SZ-015326:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.98(s,1H),7.69(s,1H),6.69-6.61(m,1H),6.53-6.49(m,1H),6.44-6.34(m,1H),5.21-5.15(m,1H),4.63(bs,1H),4.18-3.99(m,3H),3.84-3.73(m,2H),3.64-3.37(m,5H),3.07-3.05(m,2H),2.95-2.82(m,3H),2.17(s,6H),2.14-1.99(m,2H),1.86-1.83(m,2H),1.69-1.43(m,4H),1.25(d,J＝6.4Hz,6H),0.89(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例31SZ-015330:(S,E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((8-异丙基-2-(异丙基氨基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
/>
第1步：
SZ-015326A3(1.0g)悬浮在异丙胺(2.5g)中并在室温下搅拌过夜。反应完毕后直接选去异丙胺并用快速硅胶柱色谱法(EA:PE＝1:3；Rf＝0.3)纯化得到泡沫状固体SZ-015330A1(520mg)。LCMS：[M+H]+418.26
第2步：
上一步所得产品溶解在二氯甲烷(8mL)中，三氟乙酸(6mL)缓慢滴入后在室温下搅拌1小时左右，所得反应液直接旋干得粗品SZ-015330A2。LCMS:[M+H]+318.29。
第3步:
(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(224mg,1.2mmol)、氯甲酸对硝基苯酯(241mg,1.2mmol)和三乙胺(0.75mL)混合在乙腈(10mL)中并在40度下搅拌2小时，然后将SZ-015330A2加入后在室温下搅拌过夜。反应液直接旋干并用快速硅胶柱色谱法(EA:PE＝2:1；Rf＝0.3)纯化得到泡沫状固体SZ-015330A3(100mg)。LCMS：[M+H]+531.40
第4步:
SZ-015330A3(100mg)溶解在二氯甲烷(4mL)中，三氟乙酸(2mL)缓慢滴入后在室温下搅拌1小时左右，所得反应液直接旋干得300mg的粗品SZ-015330A4。LCMS:[M+H]+431.56
第5步
上一步所得SZ-015330A4、反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐(33mg,0.2mmol)、三乙胺(0.2ml)和HATU(90mg,0.23mmol)混合在DMF(2mL)中并在室温下搅拌1小时。反应完毕后减压旋蒸除去溶剂得到粗品，再以乙腈/0.1％甲酸水反相柱层析，再冷冻干燥得到SZ-015330(54mg,浅黄色固体)。LCMS：[M+H]+542.41。
SZ-015330:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.95(s,1H),7.69(s,1H),6.70-6.61(m,1H),6.53-6.49(m,1H),6.44-6.34(m,1H),5.21-5.15(m,1H),4.15-3.99(m,4H),3.84-3.73(m,1H),3.64-3.37(m,3H),3.07-3.05(m,2H),2.95-2.82(m,3H),2.17(s,6H),2.14-1.99(m,2H),1.86-1.83(m,2H),1.69-1.43(m,2H),1.25(d,J＝6.4Hz,6H),1.25(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例32SZ-015331:(S,E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((2-(环丙基氨基)-8-异丙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
第1步：
SZ-015326A3(1.0g)悬浮在环丙胺(1.0g)的二氧六环(20ml)中并在70度下搅拌过夜。反应完毕后直接选去溶剂并用快速硅胶柱色谱法(EA:PE＝1:3；Rf＝0.6)纯化得到泡沫状固体SZ-015331A1(540mg)。LCMS：[M+H]+416.33
第2步：
上一步所得产品溶解在二氯甲烷(10mL)中，三氟乙酸(6mL)缓慢滴入后在室温下搅拌1小时左右，所得反应液直接旋干得粗品SZ-015331A2。LCMS:[M+H]+316.25。
第3步:
(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(243mg,1.3mmol)、氯甲酸对硝基苯酯(261mg,1.3mmol)和三乙胺(0.8mL)混合在乙腈(10mL)中并在40度下搅拌2小时，然后将SZ-015331A2加入后在室温下搅拌过夜。反应液直接旋干并用快速硅胶柱色谱法(EA:PE＝2:1；Rf＝0.3)纯化得到泡沫状固体SZ-015331A3(300mg)。LCMS：[M+H]+529.32
第4步:
SZ-015331A3(300mg)溶解在二氯甲烷(4mL)中，三氟乙酸(2mL)缓慢滴入后在室温下搅拌1小时左右，所得反应液直接旋干得300mg的粗品SZ-015331A4。LCMS:[M+H]+429.29
第5步
上一步所得SZ-015331A4、反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐(93mg,0.6mmol)、三乙胺(0.4ml)和HATU(214mg,0.6mmol)混合在DMF(2mL)中并在室温下搅拌1小时。反应完毕后减压旋蒸除去溶剂得到粗品，再以乙腈/0.1％甲酸水反相柱层析，再冷冻干燥得到SZ-015331(177mg,浅黄色固体)。LCMS：[M+H]+540.41。
SZ-015331:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.03(s,1H),7.71(s,1H),7.09(s,1H),6.70-6.61(m,1H),6.43-6.34(m,1H),5.21-5.15(m,1H),4.14-4.02(m,3H),3.84-3.73(m,1H),3.64-3.34(m,3H),3.07-3.05(m,2H),2.98-2.75(m,4H),2.17(s,6H),2.14-1.99(m,2H),1.86-1.83(m,2H),1.66-1.63(m,2H),1.25(d,J＝6.4Hz,6H),0.67-0.62(m,2H),0.51-0.47(m,2H)。
实施例33SZ-015332:(S,E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((2-异丙氧基-8-异丙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
/>
第1步：
氢化钠(0.9g,22.8mmol)加入异丙醇(1.4g,22.8mmol)的四氢呋喃(20ml)中并搅拌1h，然后将SZ-015326A3(1.0g,2.3mmol)加入并在室温下搅拌2h。反应完毕后直接选去溶剂并用快速硅胶柱色谱法(EA:PE＝1:2；Rf＝0.5)纯化得到泡沫状固体SZ-015332A1(270mg)。LCMS：[M+H]+419.31
第2步：
上一步所得产品溶解在二氯甲烷(5mL)中，三氟乙酸(3mL)缓慢滴入后在室温下搅拌1小时左右，所得反应液直接旋干得粗品SZ-015332A2。LCMS:[M+H]+319.32。
第3步:
(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(120mg,0.64mmol)、氯甲酸对硝基苯酯(129mg,0.64mmol)和三乙胺(0.4mL)混合在乙腈(5mL)中并在40度下搅拌2小时，然后将SZ-015332A2加入后在室温下搅拌过夜。反应液直接旋干并用快速硅胶柱色谱法(EA:PE＝1:1；Rf＝0.3)纯化得到泡沫状固体SZ-015332A3(190mg)。LCMS：[M+H]+532.36
第4步:
SZ-015332A3(300mg)溶解在二氯甲烷(4mL)中，三氟乙酸(2mL)缓慢滴入后在室温下搅拌1小时左右，所得反应液直接旋干得300mg的粗品SZ-015332A4。LCMS:[M+H]+432.32
第5步
上一步所得SZ-015332A4、反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐(59mg,0.4mmol)、三乙胺(1ml)和HATU(135mg,0.4mmol)混合在DMF(2mL)中并在室温下搅拌1小时。反应完毕后减压旋蒸除去溶剂得到粗品，再以乙腈/0.1％甲酸水反相柱层析，再冷冻干燥得到SZ-015332(92mg,浅黄色固体)。LCMS：[M+H]+543.41。
SZ-015332:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.57-8.54(m,1H),7.91(s,1H),,6.69-6.61(m,1H),6.43-6.34(m,1H),5.21-5.15(m,1H),4.20-3.95(m,3H),3.84-3.73(m,1H),3.64-3.34(m,3H),3.31(s,1H),3.07-2.92(m,5H),2.17(s,6H),2.14-1.99(m,2H),1.86-1.83(m,2H),1.69-1.59(m,2H),1.33(d,J＝6.4Hz,6H),1.29(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例34SZ-015342:(S,E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((3,6-二异丙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
第1步：
将化合物NIS(13.1g，58mmol)在26摄氏度分批加入到化合物015342A1(15g，53.9mmol)的红黄色DMF(260mL)溶液中。所得反应混合物加热到63℃并且继续搅拌16小时。接着把得到的反应物旋干溶剂。残留物加入乙酸乙酯(180mL)和水(0.3L)分层，乙酸乙酯萃取(0.3L*3)。合并萃取液后无水MgSO4干燥，过滤并旋干溶剂。此残留物经柱层析纯化，得到粘稠液体化合物015342A2(5.6g)，放置一段时间后固化。LCMS:[M+H]+402.1/404.1
第2步:
将化合物Pd(PPh3)4粉末(1.26g,1.1mmol)在26摄氏度分批加入到化合物015342A2(5.6g,13.9mmol),异丙烯基硼酸频哪醇酯(11.9g,69mmol),碳酸钾(1.96g,13.9mmol),甲苯(130mL),乙醇(69mL)和水(30mL)的悬浊液中。所得反应混合物在室温下搅拌并且用氮气置换三次后，加热到50摄氏度并且继续搅拌16小时。所得反应混合物旋干溶剂，加入乙酸乙酯和水分层，乙酸乙酯萃取(0.3L*3)。合并萃取液后无水MgSO4干燥，过滤，旋干有机溶剂。所得残留物经柱层析纯化得到化合物015342A3(3.6g)LCMS:[M+H]+316.1/318.1。
第3步：
将化合物015342A3(2.8g,8.9mmol),4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(3g,15mmol),三乙胺(3.6mL,63mmol)和1,4-二氧六环(36mL)的混合物加热到110摄氏度并且继续搅拌16小时。得到的反应液冷却到室温后加水淬灭，乙酸乙酯萃取(60mL*3)。合并萃取液后加无水MgSO4干燥，过滤然后旋干溶剂。残留物经柱层析纯化后得到黄色油状产物015342A4(2.6g)。LCMS:[M+H]+435.9/437.9
第4步：
将化合物Pd(PPh3)4(0.69g,0.6mmol)在29摄氏度分批加入到化合物015342A4(1.9g,4.3mmol),异丙烯基硼酸频哪醇酯(2.3g,13.3mmol),碳酸钠(1.39g,13mmol),1,4-二氧六环(36mL)和水(13mL)的悬浊液中。所得反应混合物在29摄氏度下搅拌并且用氮气置换三次后，加热到110摄氏度并且继续搅拌16小时。所得反应混合物冷却到室温后，加水淬灭体系，乙酸乙酯萃取(60mL*3)。合并萃取液后无水MgSO4干燥，过滤，旋干有机溶剂。所得残留物经柱层析纯化得到棕色油状产物015342A5(1.6g)。LCMS:[M+H]+398.1
第5步：
将化合物015342A5(1.6g)加入到Pd(OH)2/C(1g)的甲醇(130mL)黑色悬浊液中，接着加入甲酸铵固体(9g)。所得反应混合物加热到90摄氏度并且继续搅拌3小时。得到的反应液冷却到室温后用硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤。合并滤液后旋干溶剂，残留物加入乙酸乙酯和水分层。此悬浊液用乙酸乙酯萃取(60mL*3)。合并滤液后加无水MgSO4干燥，过滤然后旋干溶剂。接着用油泵抽三分钟得到黄色油状产物015342A6(1.36g)。LCMS:[M+H]+402.3
第6步：
将化合物015342A6(1.36g,3.39mmol)和三氟乙酸(6mL)的混合物加热到90摄氏度并且继续搅拌1小时。所得黑褐色溶液旋干溶剂，接着用油泵抽三分钟得到棕黄色粘稠油状产物015342A7(1.36g)。LCMS:[M+H]+302.1
第7步：
将化合物三乙胺(13mL,39mmol)在31摄氏度分批加入到化合物对硝基苯基氯甲酸酯(0.78g,3.9mmol)和(S)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷(0.78g,3.9mmol)的1,4-二氧六环(16mL)溶液中(反应体系迅速生成淡黄色悬浊液)。所得反应混合物加热到69摄氏度并且继续搅拌3小时(此悬浊液直接用于下一步反应)把化合物三乙胺(13mL,39mmol)在31摄氏度分批加入到化合物015342A7(1.3g,3.3mmol)的1,4-二氧六环(6mL)溶液中以碱化反应体系。然后把上面制备的悬浊液在31摄氏度滴加到此碱性反应体系中。所得反应混合物加热到69摄氏度并且继续搅拌16小时。得到的反应液冷却到室温后加水淬灭，乙酸乙酯萃取(60mL*3).合并萃取液后加无水MgSO4干燥，过滤然后旋干溶剂。残留物经柱层析纯化后得到黄色油状产物015342A8(0.9g)。LCMS:[M+H]+515.3
第8步：
将化合物015342A8(0.9g)和三氟乙酸(6mL)的混合物在31摄氏度搅拌1小时。所得黑褐色溶液旋干溶剂，接着用油泵抽三分钟得到棕黄色粘稠油状产物015342A9(0.9g)。LCMS:[M+H]+415.3
第9步：
将化合物T3P的乙酸乙酯溶液(6.9mL,11mmol,50Wt％)在31摄氏度滴加到化合物015342A9(0.9g,1.8mmol),(2E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐(1g,6mmol)和三乙胺(16mL,115mmol)的乙腈(16mL)溶液中。所得反应混合物在23-31摄氏度继续搅拌16小时。得到的反应液加水淬灭，加入固体碳酸钠碱化并饱和体系。然后乙酸乙酯萃取(60mL*3)，合并萃取液后加无水MgSO4干燥，过滤然后旋干溶剂。残留物经柱层析纯化后得到粗品015342(800mg)。此粗品继续制备色谱纯化得到淡黄色固体化合物015342(163mg)。
LCMS:[M+H]+526.3
1HNMR(CD3OD,400MHz):δ7.37(s,1H),7.28(s,1H),6.81-6.71(m,2H),5.33(d,1H,J＝16.0Hz),4.36-4.28(m,1H),4.19-3.98(m,2H),3.93-3.49(m,6H),3.29-3.16(m,3H),2.86-2.83(m,1H),2.85(s,6H),2.33-2.26(m,1H),2.26-2.13(m,3H),1.63-1.53(m,2H),1.40(d,6H,J＝4.0Hz),1.32(d,6H,J＝4.0Hz).
实施例35SZ-015328:(S,E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((7-异丙基-2-(异丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
/>
第1步：
在反应瓶中将咪唑-2-甲酸乙酯(6g)溶解在DMF(400mL)中，再将溶解了叔丁醇钾(5.282g)的DMF(60mL)溶液边搅拌边滴加进反应液中，反应液在室温下搅拌1h。将O-对硝基苯甲酰基羟胺(7.795g)溶解在DMF(100mL)中，并滴加进反应液中，反应液随着滴加的进行从深蓝色变为棕色最后变为橙色。反应液在室温下搅拌过夜，反应结束后浓缩反应液，并用饱和碳酸氢钠溶液(400mL)淬灭反应，并用二氯甲烷(500×4mL)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去溶剂得到粗产品SZ-015328A1(4.33g)。LCMS:[M+1]+156.05
第2步：
在反应瓶中加入SZ-015328A1(6.7g)，四氢呋喃(50mL)，将温度降低到0℃下搅拌，再分批加入苯甲酰基异硫氰酸酯(7.1g)，反应液在室温下搅拌过夜。反应结束后，旋蒸除去溶剂得到SZ-015328A2粗品，未经纯化直接用于下一步反应。LCMS:[M+1]+319.21
第3步：
在反应瓶中加入上一步粗产品SZ-015328A2、再加入NaOH水溶液(2M，100mL)，在80℃下搅拌1h。反应结束后，用2M的HCl水溶液将反应液pH调至1，将沉淀过滤并用DCM冲洗得到含有氯化钠的粗产品SZ-015328A3(15g)。LCMS:[M+1]+169.02
第4步：
在反应瓶中加入SZ-015328A3(15g，粗品)、NaOH(5g)、H2O(50mL)、1,4-二氧六环(200mL)，在室温下搅拌。分批加入碘甲烷，LCMS监测，直到反应结束，再停止加入碘甲烷(4g)，反应结束后将析出的白色固体滤出干燥，得到粗产品SZ-015328A4(4.1g)。LCMS:[M+1]+183.01
第5步：
在反应瓶中加入SZ-015328A4(4.1g，粗品)，POCl3(200mL)在105℃下搅拌24h。反应结束后，旋蒸除去POCl3，用硅胶柱层析分离提纯(乙酸乙酯：石油醚＝1:3～乙酸乙酯：石油醚：三乙胺＝3:9:1),得到SZ-015328A5(2.73g)。LCMS：[M+1]+200.94
第6步：
在反应瓶中加入SZ-015328A5(2.73g)、1-Boc-4-氨基哌啶(4.4g)、MeCN(50mL)、TEA(5mL)，在90℃下搅拌3h。反应结束后将反应液浓缩，得到的粗品用快速硅胶柱色谱法(EA/PE 0％-30％)纯化得到产品SZ-015328A6(2.77g)。LCMS:[M+1]+365.11
第7步：
在反应瓶中加入SZ-015328A6(2.77g)、DCM(30mL)，在0℃下搅拌，加入mCPBA(4.6g)，恢复室温搅拌2h。加入硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，并用饱和碳酸钾溶液(100mL)，二氯甲烷(100×3mL)萃取，合并有机相，将有机相旋蒸除去溶剂，得到的粗品用快速硅胶柱色谱法(EA/DCM 0％-50％)纯化得到产品SZ-015328A7(2.71g)。LCMS:340.11
第8步：
在高压反应釜中加入SZ-015328A7(1.5g)，异丙胺(4mL)，NMP(15mL)在140℃下搅拌3d。反应结束后，再加入Boc酸酐(5mL)搅拌1h，反应结束后用水(200mL)，二氯甲烷(100×3mL)萃取，合并有机相，旋蒸除去溶剂，得到的粗品用快速硅胶柱色谱法(EA/PE 0％-40％)纯化得到产品SZ-015328A8(869mg)。LCMS：[M+1]+376.24
第9步：
在反应瓶中加入SZ-015328A8(869mg)、NBS(329mg)、MeCN(50mL)，在室温下搅拌30min。反应液在减压下旋蒸除去溶剂，得到的粗品用快速硅胶柱色谱法(EA/PE 0％-20％)纯化得到产品SZ-015328A9(934mg)。LCMS：455.61,457.61
第10步：
在反应瓶中加入SZ-015328A9(934mg)、异丙烯基硼酸频哪醇酯(672mg)、Pd(dppf)2Cl2(163mg)、碳酸钾(690mg)、1，4-二氧六环(25mL)、水(5mL)，在氮气氛围下80℃搅拌3h。旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯稀释并过滤，将有机相旋蒸除去溶剂，得到的粗品用快速硅胶柱色谱法(EA/PE 0％-30％)纯化得到产品SZ-015328A10(1.02g)。LCMS:[M+1]+416.20
第11步：
在反应瓶中加入SZ-015328A10(1.02g)、Pd(OH)2(200mg)、甲酸铵(2g)、甲醇(50mL)，在80℃下搅拌1h。旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯稀释并过滤，将有机相旋蒸除去溶剂，得到的粗品用快速硅胶柱色谱法(EA/PE 0％-30％)纯化得到产品SZ-015328A11(920mg)。LCMS:[M+1]+418.11
第12步：
在反应瓶中加入SZ-015328A11(920mg)，二氯甲烷(10mL)，TFA(3mL)，室温搅拌1h，反应结束后旋干，得到的粗产品SZ-015328A12未经分离直接用于下一步。LCMS:[M+1]+318.10
第13步：
在反应瓶中依次加入，(S)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷(449mg)，乙腈(20mL)，三乙胺(5mL),对硝基苯基氯甲酸酯(483mg)，40℃下搅拌2h。将上一步的SZ-015328A12粗产品用乙腈溶解(5mL)，并加入三乙胺调至碱性，再将反应液滴入SZ-015328A12的乙腈溶液中，室温搅拌4h。反应结束后，旋蒸除去溶剂，用快速硅胶柱色谱法(甲醇：二氯甲烷0％～5％)纯化得到SZ-015328A13(986mg)。LCMS：[M+1]+531.13
第14步：
在反应瓶中加入SZ-015328A13(986mg)，二氯甲烷(10mL)，TFA(3mL)，室温搅拌1h，反应结束后旋干，得到的粗产品SZ-015328A14未经分离直接用于下一步。LCMS:[M+1]+431.18
第15步：
在反应瓶中加入上一步SZ-015328A14粗品，(2E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐(379mg)，DIEA(3mL)，HATU(798mg)，DMF(10mL)，室温搅拌2h，待反应结束后，旋蒸除去溶剂，用反相柱分离(乙腈-0.01％甲酸水)，得到SZ-015328(720mg)，LCMS：[M+1]+542.15
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝8.2Hz,1H),7.11(s,1H),6.70-6.54(m,2H),6.12(d,J＝7.1Hz,1H),5.24-5.17(m,1H),4.28-4.21(m,1H),4.03(br,2H),3.93-3.83(m,2H),3.80-3.75(m,1H),3.68-3.52(m,3H),3.45-3.38(m,1H),3.22-3.16(m,1H),2.88(br,2H),2.55-2.52(m,6H),2.22-2.04(m,2H),1.87-1.84(m,2H),1.63-1.54(m,2H),1.32(d,J＝6.9Hz,6H)，1.19(d,J＝6.5Hz,6H).
实施例36SZ-015338:(S,E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((2-环丙基-7-异丙基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
第2步：
在三口瓶中加入干燥的SZ-015268A1(3.1g)，无水环丙甲腈(50mL)，并用氮气通过导管鼓泡10min，将温度降低到0℃下搅拌，再通入干燥的氯化氢气体20min，反应液在80℃下搅拌1h，反应结束后将反应液浓缩，剩余固体用乙醚拌浆过滤后得到中间体粗品，未做纯化直接用于下一步。在反应瓶中加入中间体、1，4-二氧六环(40mL)、水(30mL)、碳酸氢钠(1.6g)，在100℃下搅拌1h。反应结束后减压除去溶剂，剩余的固体用乙腈稀释并过滤得到含有氯化钠的粗产品SZ-015338A2(4g，白色固体)。LCMS:[M+1]+ 177.07
第3步：
在反应瓶中加入SZ-015338A2(1.5g，粗品)、NBS(1.42g)、DMF(50mL)，在80℃下搅拌1h。反应液在减压下旋蒸除去溶剂，并用二氯甲烷稀释并过滤，得到含有氯化钠的粗产品SZ-015338A3(1.59g，白色固体)。LCMS:256.10
第4步：
在反应瓶中加入SZ-015338A3(1.59g)、1-Boc-4-氨基哌啶(2.6g)、pyBOP(5.2g)、DCE(20mL)、DIEA(1.5mL)，在室温下搅拌12h。反应结束后将反应液过滤，并用二氯甲烷冲洗，将有机相旋蒸除去溶剂，得到的粗品用快速硅胶柱色谱法(EA/PE0％-40％)纯化得到产品SZ-015338A4(1.28g)。LCMS:438.81
第5步：
在反应瓶中加入SZ-015338A4(1.28g)、异丙烯基硼酸频哪醇酯(1g)、Pd(dppf)2Cl2(244mg)、碳酸钾(1.24g)、1，4-二氧六环(36mL)、水(6mL)，在氮气氛围下80℃搅拌3h。旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯稀释并过滤，将有机相旋蒸除去溶剂，得到的粗品用快速硅胶柱色谱法(EA/PE 0％-30％)纯化得到产品SZ-015338A5(1.2g)。LCMS:[M+1]+399.24
第6步：
在反应瓶中加入SZ-015338A5(1.2g)、Pd(OH)2(160mg)、甲酸铵(1.2g)、甲醇(30mL)，在70℃下搅拌2h。旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯稀释并过滤，将有机相旋蒸除去溶剂，得到的粗品用快速硅胶柱色谱法(EA/PE 0％-30％)纯化得到产品SZ-015338A6(1.06g)。LCMS:401.26
第7步：
在反应瓶中加入SZ-015338A6(880mg)，二氯甲烷(10mL)，TFA(2mL)，室温搅拌1h，反应结束后旋干，得到的粗产品SZ-015338A7未经分离直接用于下一步。LCMS:[M+1]+301.21
第8步：
在反应瓶中依次加入，(S)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷(449mg)，乙腈(10mL)，三乙胺(2mL),对硝基苯基氯甲酸酯(483mg)，40℃下搅拌2h。将上一步的SZ-015338A7粗产品用乙腈溶解(5mL)，并加入三乙胺调至碱性，再将反应液滴入SZ-015338A7的乙腈溶液中，室温搅拌过夜。反应结束后，旋蒸除去溶剂，用快速硅胶柱色谱法(甲醇：二氯甲烷0％～5％)纯化得到SZ-015338A8(793mg)。LCMS：[M+1]+513.25
第9步：
在反应瓶中加入SZ-015338A8(793mg)，二氯甲烷(10mL)，TFA(3mL)，室温搅拌1h，反应结束后旋干，得到的粗产品SZ-015338A9未经分离直接用于下一步。LCMS:[M+1]+414.25
第10步：
在反应瓶中加入上一步SZ-015338A9粗品，(2E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐(305mg)，DIEA(1mL)，HATU(703mg)，DMF(10mL)，室温搅拌2h，待反应结束后，旋蒸除去溶剂，用反相柱分离(乙腈-0.01％甲酸水)，得到SZ-015338(195.6mg)，LCMS：[M+H]+525.27
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.3(s,1H),6.70-6.57(m,2H),5.21(d,J＝20.3Hz,1H),4.24-4.17(m,1H),4.00(br,2H),3.87-3.75(m,2H),3.68-3.55(m,5H),3.02-2.88(m,2H),2.63(d,J＝5.6Hz,6H),2.23-1.95(m,3H),1.88-1.85(m,2H),1.64-1.53(m,2H),1.34(d,J＝6.9Hz,6H),0.99-0.90(m,4H).
实施例37SZ-015339:(S,E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((2,7-二异丙基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
第2步：
在三口瓶中加入干燥的SZ-015339A1(3.1g)，无水异丁腈(50mL)，并用氮气通过导管鼓泡10min，将温度降低到0℃下搅拌，再通入干燥的氯化氢气体20min，反应液在80℃下搅拌1h，反应结束后将反应液浓缩，剩余固体用乙醚拌浆过滤后得到中间体粗品，未做提纯直接用于下一步。在反应瓶中加入中间体、1，4-二氧六环(40mL)、水(20mL)、碳酸氢钠(1.6g)，在100℃下搅拌1h。反应结束后减压除去溶剂，剩余的固体用乙腈稀释并过滤得到含有氯化钠的粗产品SZ-015339A2(4g，白色固体)。LCMS:[M+1]+179.09
第3步：
在反应瓶中加入SZ-015339A2(1.5g)、NBS(1.42g)、DMF(50mL)，在80℃下搅拌1h。反应液在减压下旋蒸除去溶剂，并用二氯甲烷稀释并过滤，得到含有氯化钠的粗产品SZ-015339A3(1.4g，白色固体)。LCMS:258.42
第4步：
在反应瓶中加入SZ-015339A3(1.43g)、1-Boc-4-氨基哌啶(2.4g)、PyBOP(4.68g)、DCE(20mL)、DIEA(1.5mL)，在室温下搅拌12h。反应结束后将反应液过滤，并用二氯甲烷冲洗，将有机相旋蒸除去溶剂，得到的粗品用快速硅胶柱色谱法(EA/PE0％-40％)纯化得到产品SZ-015339A4(1.43g)。LCMS:440.60
第5步：
在反应瓶中加入SZ-015339A4(1.27g)、异丙烯基硼酸频哪醇酯(1g)、Pd(dppf)2Cl2(244mg)、碳酸钾(1.24g)、1，4-二氧六环(36mL)、水(6mL)，在氮气氛围下80℃搅拌3h。旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯稀释并过滤，将有机相旋蒸除去溶剂，得到的粗品用快速硅胶柱色谱法(EA/PE 0％-30％)纯化得到产品SZ-015339A5(1.29g)。LCMS:[M+1]+401.26
第6步：
在反应瓶中加入SZ-015339A5(1.2g)、Pd(OH)2(160mg)、甲酸铵(1.2g)、甲醇(30mL)，在80℃下搅拌1h。旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯稀释并过滤，将有机相旋蒸除去溶剂，得到的粗品用快速硅胶柱色谱法(EA/PE 0％-30％)纯化得到产品SZ-015339A6(888mg)。LCMS:[M+1]+403.27
第7步：
在反应瓶中加入SZ-015339A6(984mg)，二氯甲烷(10mL)，TFA(2mL)，室温搅拌1h，反应结束后旋干，得到的粗产品SZ-015339A7未经分离直接用于下一步。LCMS:[M+1]+303.22
第8步：
在反应瓶中依次加入，(S)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷(505mg)，乙腈(10mL)，三乙胺(2mL),对硝基苯基氯甲酸酯(544mg)，40℃下搅拌2h。将上一步的SZ-015339A7粗产品用乙腈溶解(5mL)，并加入三乙胺调至碱性，再将反应液滴入SZ-015339A7的乙腈溶液中，室温搅拌过夜。反应结束后，旋蒸除去溶剂，用快速硅胶柱色谱法(甲醇：二氯甲烷0％～5％)纯化得到SZ-015339A8(987mg)。LCMS：[M+1]+516.24
第9步：
在反应瓶中加入SZ-015339A8(987mg)，二氯甲烷(10mL)，TFA(3mL)，室温搅拌1h，反应结束后旋干，得到的粗产品SZ-015339A9未经分离直接用于下一步。LCMS:[M+1]+416.10
第10步：
在反应瓶中加入上一步SZ-015339A9粗品，(2E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐(378mg)，DIEA(2mL)，HATU(874mg)，DMF(10mL)，室温搅拌2h，待反应结束后，旋蒸除去溶剂，用反相柱分离(乙腈-0.01％甲酸水)，得到SZ-015339(440mg)，LCMS：[M+1]+527.28
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝7.7Hz,1H),7.33(s,1H),6.74-6.60(m,2H),5.21(d,J＝19.3Hz,1H),4.34-4.26(m,1H),4.02(br,2H),3.90-3.76(m,3H),3.69-3.60(m,2H),3.56-3.27(m,2H),3.02-2.86(m,3H),2.79(s,6H),2.28-2.02(m,2H),1.93-1.90(m,2H),1.67-1.54(m,2H),1.34(d,J＝6.9Hz,6H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例38SZ-015346:(S,E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((2-异丙氧基-7-异丙基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
第1步：
在反应瓶中加入SZ-015328A7(792mg)，NBS(711mg)，MeCN(30mL)在80℃下搅拌1h。反应结束后旋蒸除去溶剂，得到的粗品用快速硅胶柱色谱法(EA/PE 0％-40％)纯化得到产品SZ-015346A2(1.3g)。LCMS：374.81,376.77,420.80,418.83
第2步：
在反应瓶中加入异丙醇(100mL)，在0℃下边搅拌边加入NaH(500mg)，在室温下搅拌30min，之后再加入SZ-015346A2(1.3g)，在80℃下搅拌1h。反应液用水(400mL)淬灭，并用二氯甲烷(200×3mL)萃取，合并有机相并在减压下旋蒸除去溶剂，得到的粗品用快速硅胶柱色谱法(EA/PE 0％-30％)纯化得到产品SZ-015346A3(808mg)。LCMS：418.81,420.82
第3步：
在反应瓶中加入SZ-015346A3(808mg)、异丙烯基硼酸频哪醇酯(504mg)、Pd(dppf)2Cl2(163mg)、碳酸钾(552mg)、1，4-二氧六环(20mL)、水(5mL)，在氮气氛围下80℃搅拌3h。旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯稀释并过滤，将有机相旋蒸除去溶剂，得到的粗品用快速硅胶柱色谱法(EA/PE 0％-30％)纯化得到产品SZ-015346A4(900mg)。LCMS:[M+1]+417.11
第4步：
在反应瓶中加入SZ-015346A4(900mg)、Pd(OH)2(200mg)、甲酸铵(3g)、甲醇(30mL)，在80℃下搅拌1h。旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯稀释并过滤，将有机相旋蒸除去溶剂，得到的粗品用快速硅胶柱色谱法(EA/PE 0％-30％)纯化得到产品SZ-015346A5(438mg)。LCMS:[M+1]+419.11
第5步：
在反应瓶中加入SZ-015346A5(438mg)，二氯甲烷(10mL)，TFA(3mL)，室温搅拌1h，反应结束后旋干，得到的粗产品SZ-015346A6未经分离直接用于下一步。LCMS:[M+1]+319.10
第6步：
在反应瓶中依次加入，(S)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷(280mg)，乙腈(20mL)，三乙胺(5mL),对硝基苯基氯甲酸酯(302mg)，40℃下搅拌2h。将上一步的SZ-015346A6粗产品用乙腈溶解(5mL)，并加入三乙胺调至碱性，再将反应液滴入SZ-015346A6的乙腈溶液中，室温搅拌4h。反应结束后，旋蒸除去溶剂，用快速硅胶柱色谱法(甲醇：二氯甲烷0％～5％)纯化得到SZ-015346A7(688mg)。LCMS：[M+1]+532.24
第7步：
在反应瓶中加入SZ-015346A7(688mg)，二氯甲烷(10mL)，TFA(3mL)，室温搅拌1h，反应结束后旋干，得到的粗产品SZ-015346A7未经分离直接用于下一步。LCMS:[M+1]+432.10
第8步：
在反应瓶中加入上一步SZ-015346A8粗品，(2E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐(330mg)，DIEA(3mL)，HATU(760mg)，DMF(20mL)，室温搅拌2h，待反应结束后，旋蒸除去溶剂，用反相柱分离(乙腈-0.01％甲酸水)，得到SZ-015346(324mg)，LCMS：[M+1]+543.35
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(d,J＝8.1Hz,1H),7.24(s,1H),6.66-6.59(m,1H),6.41-6.32(m,1H),5.21(d,J＝19.3Hz,1H),5.10-5.01(m,1H),4.28-4.20(m,1H),3.98(br,2H),3.82-3.70(m,1H),3.62-3.34(m,3H),3.24-3.17(m,1H),3.05(d,J＝6.1Hz,2H),2.91(br,2H),2.16(s,6H),2.15-1.97(m,2H),1.82-1.80(m,2H),1.61-1.52(m,2H),1.33-1.30(m,12H)。
实施例39SZ-015297:(S,E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基-4-((2-(羟甲基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
第1步：
015310A1(1.9g，5mmol)溶解在乙腈(50mL)和水(10mL)中，加入三氯化钌(82mg,5mol％)和NaIO4(3.2g，15mmol)，在室温条件下搅拌12小时，加入水(100ml)随后用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，有机相经过硫酸钠干燥后，有机相减压旋干得到粗品，用快速硅胶柱色谱法纯化得015297A1(1.2g,白色固体)。LCMS:[M+H]+389.3。
第2步：
015297A1(1.2g，3mmol)溶解在乙醇(40mL)中，加入NaBH(OAc)3(1.27g，6mmol)，在室温条件下搅拌2小时，反应液减压旋干得到粗品，用快速硅胶柱色谱法纯化得015297A2(380mg,白色固体)。LCMS:[M+H]+391.4。
第3步：
化合物015297A2(340mg,0.85mmol)溶解在二氯甲烷(9mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室温搅拌1小时，减压旋干得到015297A3三氟乙酸盐(340mg，100％，无色油状液体)。LCMS:[M+H]+291.3。
第4步：
化合物015297A3三氟乙酸盐(340mg,0.85mmol)溶解在乙腈(9mL)中，加入三乙胺(258mg，2.55mmol)，加入叔丁基(S)-3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧代)吡咯烷-1-羧酸酯(300mg，0.85mmol)室温搅拌2小时，减压旋干得到015297A4粗品,用快速硅胶柱色谱法纯化得到015297A4(340mg，白色固体)。LCMS:[M+H]+504.5。
第5步：
化合物015297A4(340mg,0.68mmol)溶解在二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌0.5小时，减压旋干得到015297A5三氟乙酸盐(340mg，100％，无色油状液体)。LCMS:[M+H]+404.4。
第6步：
化合物015297A4三氟乙酸盐(340mg,0.68mmol)溶解在DMF(5mL)中，加入DIPEA(260mg，2mmol)，加入(E)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(112.5mg，0.68mmol)，最后加入HATU(310mg，0.82mmol)室温搅拌0.5小时，减压旋干得到SZ-015297粗品，产物再以乙腈/0.1％甲酸水反相柱层析，冷冻干燥，得到SZ-015297(70mg，白色固体)。LCMS:[M+H]+515.13。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),7.61(d,J＝6.4Hz,1H),6.62(ddd,J＝16.3,10.5,6.1Hz,1H),6.50-6.31(m,1H),5.15(d,J＝23.4Hz,1H),4.74(dt,J＝13.2,6.6Hz,1H),4.41(s,3H),4.04-3.27(m,6H),3.15(d,J＝5.3Hz,2H),2.88(t,J＝26.8Hz,3H),2.34-1.75(m,10H),1.60-1.40(m,8H).
效果实施例1：活性测试
使用Mobility shift assay法检测受试化合物抑制CDK7的IC50，评价和筛选有效的化合物。化合物起始测试浓度10μM，3倍稀释，10个浓度，复孔检测，化合物和酶预孵育时间为60分钟。
1、化合物配制
将化合物粉末溶解在100％DMSO中，配制成10mM储存液，稀释成0.5mM作为起始浓度，并继续用DMSO进行3倍稀释，获得10个浓度梯度的化合物溶液。
2、激酶反应过程
(1)各浓度化合物用ddH2O稀释8.3倍，从中取2μL化合物溶液及阳性对照加至384孔板中。
(2)在化合物孔和阳性对照孔分别加5μL激酶工作液(CDK7/Cyclin H/MAT1)，使CDK7终浓度为3nM。
(3)室温预孵育60分钟。
(4)每孔加入5μL底物(5-FAM)-YSPTSPSYSPTSPSYSPTSPSKKKK-NH2)溶液起始反应，ATP浓度为2mM，肽底物浓度为2μM。
(5)将384孔板27℃孵育36分钟。
(6)加入4μL 80mM的EDTA终止反应。
(7)用Caliper EZ Reader II读取转化率。
3、结果如下表1
表1
| 化合物 | IC50(nM) |
| SZ-015200(WO2019099298实施例1) | 54.06 |
| SZ-015201(WO2019099298实施例3) | 134.00 |
| CT7001 | 33.20 |
| SZ-015256 | 54.29 |
| SZ-015095 | 128.30 |
| SZ-015272 | 278.20 |
| SZ-015273 | 44.46 |
| SZ-0015268 | 23.56 |
| SZ-015274 | 197.16 |
效果实施例2：化合物抑制细胞增殖
1、化合物配制：
化合物用100％DMSO分别配制成10mM母液。
2、试验方法：
(1)第0天：细胞铺板
分别消化HCC70和OVCAR3细胞并计数。根据细胞密度稀释到合适的浓度。铺96孔板，每孔加入100μL细胞。培养基孔作为空白对照(Min)。在37℃，5％CO2培养箱中培养过夜。
(2)第1天：化合物处理
用DMSO配制200倍化合物储液，用生长培养基稀释化合物至3倍储液，即为3μL200倍的不同浓度的化合物储液加入到197μL培养基中。每孔细胞加入50μL稀释的化合物，37℃，5％CO2条件下培养72小时。
(3)第4天：检测
检测前将96孔板平衡到室温。每孔加入40μL CellTiter-Glo溶液。水平摇床上混合2min，诱导细胞裂解。室温孵育60min稳定荧光信号。ENVISION读取荧光值。
3、数据分析
(1)GraphPad Prism 5分析数据
(2)％抑制率＝(最大信号–化合物信号)/(最大信号–最小信号)×100.
(3)最大信号：DMSO孔的信号
(4)最小信号：培养基孔的信号
4、结果如下表2
表2
/>
注：“-”表示未测试。
效果实施例3：化合物抑制细胞增殖
按效果实施例2所描述的方法，检测SZ-015200，SZ-015256，SZ-015268在HCC70，OVCAR-3，HCT116和HCC1806细胞中孵育3天后，对细胞增殖的影响，结果如表3所示。
表3细胞增殖抑制率
效果实施例4：小鼠灌胃给予化合物后体内药代动力学性质
雄性ICR小鼠每组3只，分别进行单次灌胃给药。化合物用10％DMSO/10％Solutol/80％(20％Captisol)配制成合适的浓度，按20mg/kg进行灌胃给药。分别在给药后5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、24h取血，EDTA-K2抗凝，取血浆，LC-MS/MS法定量检测血浆中化合物的浓度。Phoenix WinNonlin 7.0计算各化合物的药代动力学参数，结果总结如下表4。
表4.小鼠灌胃给予化合物后各组药代参数
结果表明，SZ-015256和SZ-015268与对照化合物SZ-015200相比，单次灌胃给药后小鼠体内的Cmax和AUC均不低于SZ-015200，SZ-015256则提高显著。
效果实施例5：大鼠灌胃给予化合物后体内药代动力学性质
雄性SD大鼠每组3只，分别进行单次灌胃给药。化合物用10％DMSO/10％Solutol/80％(20％Captisol)配制成合适的浓度，按40mg/kg进行灌胃给药。分别在给药后5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、24h取血，EDTA-K2抗凝，取血浆，LC-MS/MS法定量检测血浆中化合物的浓度。Phoenix WinNonlin 7.0计算各化合物的药代动力学参数，结果总结如下表5。
表5：大鼠灌胃给予化合物后各组药代参数
结果表明：SZ-015256和SZ-015268与对照化合物SZ-015200相比，单次灌胃给药后大鼠体内的Cmax和AUC均有显著提高，表明，SZ-015256和SZ-015268具有更优的药代动力学性质。
效果实施例6：化合物在人源结肠癌细胞HCT116皮下异种移植肿瘤模型的体内药效
试验方法
细胞培养
本试验所使用的HCT116肿瘤细胞购自ATCC。用含有灭活的10％胎牛血清，100U/ml的青霉素和100μg/ml的链霉素以及2mM谷氨酰胺的McCoy's 5a培养基在37℃、5％CO2的培养箱中培养HCT116肿瘤细胞，每隔3至4天待细胞长满后分瓶传代。将处于对数生长期的肿瘤细胞用于体内肿瘤的接种。
肿瘤细胞的接种与分组
将无血清的McCoy's 5a培养液重悬的HCT116肿瘤细胞以5×106/0.1ml接种于雄性BALB/c nude小鼠的右侧肋部皮下。肿瘤长至101mm3时选出肿瘤体积较均一的动物分组给药，每组各8只，具体给药方案见下表6。
表6.给药方案
注：*：剂量指药物纯品量
检测指标
肿瘤体积：每周使用游标卡尺对肿瘤体积进行2次测量，测量肿瘤的长径和短径，其体积计算公式为：体积＝0.5×长径×短径2。
动物给药后的反应：在进行肿瘤体积测量的同时，称量小鼠体重。记录小鼠体重的变化与给药时间的关系。同时观察小鼠的存活情况和健康状况如给药期间动物活动、进食等一般状态。
药物评价指标
相对肿瘤体积增比值T/C(％)
T/C(％)＝治疗组相对肿瘤体积的均值/对照组相对肿瘤体积的均值×100
肿瘤生长抑制率(TGI,％)
肿瘤生长抑制率(TGI,％)＝(1-T/C)×100
统计学分析
应用One-Way ANOVA检验对肿瘤体积进行组间统计学分析，p<0.05认为有显著性差异。
试验结果
动物体重变化情况
实验动物的体重作为间接测定药物毒性的参考指标。相对体重变化见图1。结果表明，各给药组动物体重与溶媒对照组相比均有一定程度的降低，但各给药组间动物体重无显著差异。各组实验动物活动、进食等一般状态良好，并没有发现明显的临床异常。说明动物可耐受25mg/kg的给药剂量。
肿瘤生长曲线
肿瘤生长曲线如图2所示。
抗肿瘤药效评价指标TGI计算
TGI数据总结于表7中。
表7化合物对HCT116人源结肠癌异种移植模型肿瘤生长的抑制作用
注:a均值±标准误；b vs.溶剂对照组；
c肿瘤生长抑制率(TGI,％)＝(1-T/C)×100，T/C(％)＝治疗组相对肿瘤体积的均值/对照组相对肿瘤体积的均值×100
以上结果说明：化合物SZ-015256剂量为25mg/kg和15mg/kg两治疗组均表现出显著的抗肿瘤作用，SZ-015268剂量为25mg/kg治疗组表现出显著的抗肿瘤作用，SZ-015200剂量为25mg/kg治疗组表现出轻微的抗肿瘤趋势。SZ-015256和SZ-015268与对照化合物SZ-015200相比抑制肿瘤增殖的效果更强，有极显著的抗肿瘤优势。
Claims (15)
1.一种如式I所示的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中，环A为
X为O；
m为1或2；
n为1；
R1为
R2为氢；
R3为氢；
R4为-CH2-NR4aR4b；
R4a和R4b各自独立地为C1-6烷基；
R5为C1-6烷基；
每个R6独立地为C1-6烷基；
每个R7独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、吡唑基、C3-6环烷基、-OR7a或-NR7bR7c，所述的取代的C1-6烷基是指所述C1-6烷基独立地被1、2、3或4个R7d取代；
每个R7d独立地为羟基；
R7a为C1-6烷基或C3-6环烷基；
R7b和R7c各自独立地为氢、取代或未取代的C1-4烷基或C3-6环烷基，所述取代的C1-4烷基是指所述C1-4烷基独立地被1、2、3或4个Rd取代；
每个Rd独立地为羟基、C1-4烷基、-NRd1Rd2或C1-4烷氧基；
每个Rd1和Rd2各自独立地为C1-4烷基；
每个R8独立地为氢；
当*标记的碳原子具有手性时，其为S构型、R构型或者两者的混合。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，每个C1-4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，每个C1-6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，每个C3-6环烷基独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
和/或，每个C1-4烷氧基独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
环A为
X为O；m为1或2；
n为1；
R1为
R2为氢；
R3为氢；
R4为-CH2-NR4aR4b；
R4a和R4b各自独立地为C1-6烷基；
R5为C1-6烷基；
每个R6独立地为C1-6烷基；
每个R7独立地为氢、C1-6烷基、吡唑基、-OR7a或-NR7bR7c；
R7a为C1-6烷基；
R7b和R7c各自独立地为氢或取代或未取代的C1-4烷基，所述取代的C1-4烷基是指所述C1-4烷基被1、2、3或4个Rd取代；
每个Rd独立地为羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
每个R8独立地为氢；
当*标记的碳原子具有手性时，其为S构型、R构型或者两者的混合。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当R4a为C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为甲基；
和/或，当R4b为C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为甲基；
和/或，当R5为C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为甲基；
和/或，当R6为C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
和/或，当R7为取代或未取代的C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为甲基、乙基或异丙基；
和/或，当R7为C3-6环烷基时，所述的C3-6环烷基为环丙基；
和/或，当R7a为的C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为异丙基；
和/或，当R7a为C3-6环烷基时，所述的C3-6环烷基为环丙基；
和/或，当R7b和R7c各自独立地为取代或未取代的C1-4烷基时，所述的C1-4烷基为乙基、异丙基或仲丁基；
和/或，当R7b和R7c各自独立地为C3-6环烷基时，所述的C3-6环烷基为环丙基或环戊基；
和/或，当Rd为C1-4烷氧基时，所述的C1-4烷氧基为甲氧基；
和/或，当每个Rd1和Rd2各自独立地为C1-4烷基时，所述的C1-4烷基为甲基。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当R7为吡唑基时，所述的吡唑基为
6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
当R7b和R7c各自独立地为取代或未取代的C1-4烷基时，所述取代或未取代的C1-4烷基为乙基、异丙基、
和/或，当R7b和R7c各自独立地为的C3-6环烷基时，所述的C3-6环烷基为环丙基；
和/或，当Rd为-NRd1Rd2时，所述的-NRd1Rd2为-N(CH3)2。
7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
当R4为-CH2-NR4aR4b时，所述的-CH2-NR4aR4b为-CH2-N(CH3)2；
和/或，当R7为取代或未取代的C1-6烷基时，所述的取代或未取代的C1-6烷基为甲基、乙基、异丙基或-CH2OH；
和/或，当R7为-OR7a时，所述的-OR7a为
和/或，当R7为-NR7bR7c时，所述的-NR7bR7c为
8.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自如下任一结构：
其中，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和*的定义如权利要求1-7中任一项所述。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R7为C1-6烷基。
10.一种化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物为如下任一结构：
11.一种如式I所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：在有机溶剂中，将如式II所示的化合物与在缩合剂和碱存在的条件下进行如下所示的缩合反应，得到所述的如式I所示的化合物即可；其中，环A、X、m、n、R1、R2、R3、R4、R5和*的定义如权利要求1-10中任一项所述；
12.一种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自如下任一结构：
其中，环A、X、m、n和*的定义如权利要求1-10中任一项所述。
13.一种药物组合物，其包含：
(i)如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；和
(ii)至少一种药用辅料。
14.一种如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用；其特征在于，所述的药物为用于预防和/或治疗CDK7介导的疾病的药物；所述的CDK7介导的疾病为乳腺癌、卵巢癌、结肠癌。
15.一种如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用；其特征在于，所述的药物为用于预防和/或治疗肿瘤的药物；所述肿瘤为乳腺癌、卵巢癌、结肠癌。
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| CAS: 2157676-25-8.《STN，REGISTRY》.2017,1. * |
| 巴德年主编.《基础医学卷 分子药理学》.黑龙江科学技术出版社,1999,(第1版),299-302. * |
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