CN113195469B - 含氮并环化合物、其制备方法及用途 - Google Patents

含氮并环化合物、其制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及含氮并环化合物、其制备方法及用途。具体而言，本发明涉及具有式X所示结构的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药。本发明的化合物可以具有式I或式II所示结构。这些化合物可用于细胞增殖异常性疾病(例如癌症)的治疗。

Description

含氮并环化合物、其制备方法及用途
发明领域
本发明涉及一类含氮并环化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药。本发明的化合物作为NLRP3(NLR family pyrin domaincontaining 3)调节剂(例如激动剂或部分激动剂)，可用于细胞增殖异常性疾病(例如癌症)的治疗。
发明背景
NLRP3属于NOD样受体家族，是近几年来研究最多的一种细胞内模式识别受体，主要表达于巨噬细胞和嗜中性粒细胞，参与机体固有免疫，抵抗病原体感染和应激损伤。NLRP3炎症小体在炎性和代谢类疾病中作用十分明确，其过度活化会导致2型糖尿病、诸如类风湿性关节炎的免疫性疾病和动脉粥样硬化等。然而，近年来的研究表明NLRP3有抑制肿瘤生长和转移的抗肿瘤作用。
NLRP3蛋白在识别病原相关分子模式(PAMP)或内源性的损伤相关分子模式(DAMP)后，其NOD结构域发生寡聚化并招募ASC和pro-caspase-1等蛋白，形成具有功能的NLRP3炎症小体。在pro-caspase-1被剪切活化成caspase-1之后，caspase-1大量剪切pro-IL-1β和pro-IL-18，使之转化成活性形式IL-1β和IL-18并释放到胞外，放大炎性反应。激动的NLRP3炎症小体可以显著提高肿瘤微环境中免疫因子IL-1β和IL-18的水平，启动天然免疫杀伤以及后续的获得性免疫应答以发挥其抗肿瘤作用。具体地，IL-1β可诱导CD8+T细胞分泌干扰素γ(IFN-γ)，也可诱导CD4+细胞分泌IL-17，导致有效的抗肿瘤免疫效应；而IL-18则能够促进NK细胞成熟，激活免疫细胞内STAT1下游信号通路，增强免疫细胞的杀伤功能。临床研究显示，NLRP3的下调与肝癌病人的预后呈显著负相关。临床前研究也显示，NLRP3缺陷小鼠结直肠肿瘤的形成率更高且结直肠癌肝转移更加恶化。由此可见，NLRP3在肿瘤微环境中起着重要作用，可以作为肿瘤免疫治疗的一个关键靶点，也可作为肿瘤预后标志物。
WO2017184746、WO2017184735、WO2018152396和WO2019014402公开了NLRP3调节剂。尽管NLRP3激动剂有肿瘤免疫治疗的潜能，但目前仅有一个化合物BMS-986299处于临床1期研究。因此，需要开发新的、高效低毒的NLRP3激动剂来满足临床治疗需求。
发明概述
本发明的发明人通过创造性的劳动，得到了一类新型含氮并环化合物，其可作为NLRP3调节剂(例如激动剂)，在蛋白水平上直接结合或修饰NLRP3，通过活化、稳定、改变NLRP3分布或其它方式来增强NLRP3炎症小体的功能，从而提供了下述发明。
化合物
在一个方面，本发明提供具有式X所示结构的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
R-L-R3
式X
其中：
R3选自H、卤素、CN、NO2、C1-8烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、9-12元芳基并杂芳基、9-12元芳基并环烷基、CO2R30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、NR31R32、S(O)2R35、OR37、SR37、C(O)R30、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR33C(O)OR30、C(＝NR38)NR31R32、NR33C(＝NR38)NR31R32、P(R39)2、P(OR39)2、P(O)R39R40、P(O)OR39OR30、S(O)R35、S(O)NR31R32和S(O)2NR31R32，其中所述C1-8烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、9-12元芳基并杂芳基和9-12元芳基并环烷基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、CO2R30、C(O)R30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、NR31R32、S(O)R35、S(O)2R35、S(O)NR31R32、S(O)2NR31R32、OR37、SR37、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR33C(O)OR30、C(＝NR38)NR31R32、NR33C(＝NR38)NR31R32、＝NNR31R32、P(R39)2、P(OR39)2、P(O)R39R40和P(O)OR39OR30；
L为-(L1)n-(L2)p-(L3)q-，其中L1、L2和L3相同或不同且各自独立地选自C1-8亚烷基、C2-8亚烯基、C2-8亚炔基、C1-8亚烷氧基、C3-8亚环烷基、4-10元亚杂环基、C6-12亚芳基、5-10元亚杂芳基、O、S、NR33、S(O)、S(O)2、C(O)和C(R36aR36b)，其中所述C1-8亚烷基、C2-8亚烯基、C2-8亚炔基、C1-8亚烷氧基、C3-8亚环烷基、4-10元亚杂环基、C6-12亚芳基和5-10元亚杂芳基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、OH、CN、NO2、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基和NR31R32；
n、p和q各自独立地为0、1或2；
R30、R37、R39和R40各自独立地选自H、C1-8烷基(例如C1-6烷基或C1-4烷基)、C1-8烷氧基(例如C1-6烷氧基或C1-4烷氧基)、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、-C1-8烷基-C6-12芳基和-C1-8烷基-(5-10元杂芳基)，其中所述C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、-C1-8烷基-C6-12芳基和-C1-8烷基-(5-10元杂芳基)各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：OH、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、卤素、C1-4卤代烷氧基、CO2(C1-6烷基)、CONR31R32、NR31R32、NR33C(O)R34、S(O)R35、S(O)2R35、S(O)NR31R32和S(O)2NR31R32；
R31、R32、R33和R34各自独立地选自H、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基，或者R31和R32与它们所连接的N原子一起形成4-8元杂环基，或者R33和R34与它们各自所连接的C和N原子一起形成4-8元杂环基，其中所述C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、4-8元杂环基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：OH、CN、卤素、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基；
R35选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、-C1-8烷基-C6-12芳基和-C1-8烷基-(5-10元杂芳基)，其中所述C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：OH、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、卤素、C1-4卤代烷氧基、CO2(C1-6烷基)、CONR31R32、NR31R32、NR33C(O)R34、S(O)Me、S(O)2Me、S(O)NR31R32和S(O)2NR31R32，其中R31、R32、R33和R34如上所定义；
R36a和R36b相同或不同且各自独立地选自H、C1-8烷基和C1-8烷氧基，其中所述C1-8烷基和C1-8烷氧基各自任选地被下列基团中的一个或多个取代：OH、CN、卤素、NH2、NHCH3和N(CH3)2，或者R36a和R36b与它们所连接的C原子一起形成3-7元环烷基或杂环基；
R38选自H、OH、CN、NO2、S(O)R35和S(O)2R35；
R选自其中：
X2选自C-L-R3和N，并且其中R3和L各自在每次出现时独立地如上文所定义；
R1选自C1-8烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基和9-12元芳基并杂环基，其中所述C1-8烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基和9-12元芳基并杂环基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、CO2R30、C(O)R30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、NR31R32、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR33C(O)OR30、S(O)NR31R32、S(O)2NR31R32、S(O)R35、S(O)2R35、OR37和SR37；
R2选自H、NR41aR41b、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基和4-10元杂环基，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基和4-10元杂环基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、4-7元杂环基、CN、NO2、OR37、SR37、C(O)R30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、C(O)OR30、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32和NR31R32；
R5不存在或者选自卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基和4-10元杂环基，其中所述C1-6烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基和4-10元杂环基各自任选地被下列基团中的一个或多个取代：卤素、OH、CN、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基和NR31R32；
m为0、1或2，优选为0或1；
X1选自CR6和N；
R4选自H、NR41aR41b、C1-15烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基和4-10元杂环基，其中所述C1-15烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基和4-10元杂环基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、4-7元杂环基、CN、NO2、OR37、SR37、C(O)R30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、C(O)OR30、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32和NR31R32；
R6选自H、卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基和4-10元杂环基，其中所述C1-6烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基和4-10元杂环基各自任选地被下列基团中的一个或多个取代：卤素、OH、CN、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基和NR31R32；
R41a和R41b各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C3-8环烷基，或者R41a和R41b与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和4-7元杂环基各自任选地被下列基团中的一个或多个取代：OH、CN和NR31R32，并且当R为时，R41a和R41b不同时为H；
当多个R30同时存在时，各R30可以相同或不同；
当多个R31同时存在时，各R31可以相同或不同；
当多个R32同时存在时，各R32可以相同或不同；
当多个R33同时存在时，各R33可以相同或不同；
当多个R34同时存在时，各R34可以相同或不同；
当多个R35同时存在时，各R35可以相同或不同；
当多个R37同时存在时，各R37可以相同或不同；
当多个R38同时存在时，各R38可以相同或不同；
当多个R39同时存在时，各R39可以相同或不同；
当多个R40同时存在时，各R40可以相同或不同。
在一些实施方案中，本发明提供具有式I所示结构的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
其中：
X2选自C-L-R3和N；
R1选自C1-8烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基和9-12元芳基并杂环基，其中所述C1-8烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基和9-12元芳基并杂环基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、CO2R30、C(O)R30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、NR31R32、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR33C(O)OR30、S(O)NR31R32、S(O)2NR31R32、S(O)R35、S(O)2R35、OR37和SR37；
R2选自H、NR41aR41b、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基和4-10元杂环基，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基和4-10元杂环基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、4-7元杂环基、CN、NO2、OR37、SR37、C(O)R30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、C(O)OR30、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32和NR31R32；
R3在每次出现时独立地选自H、卤素、CN、NO2、C1-8烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、9-12元芳基并杂芳基、9-12元芳基并环烷基、CO2R30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、NR31R32、S(O)2R35、OR37、SR37、C(O)R30、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR33C(O)OR30、C(＝NR38)NR31R32、NR33C(＝NR38)NR31R32、P(R39)2、P(OR39)2、P(O)R39R40、P(O)OR39OR30、S(O)R35、S(O)NR31R32和S(O)2NR31R32，其中所述C1-8烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、9-12元芳基并杂芳基和9-12元芳基并环烷基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、CO2R30、C(O)R30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、NR31R32、S(O)R35、S(O)2R35、S(O)NR31R32、S(O)2NR31R32、OR37、SR37、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR33C(O)OR30、C(＝NR38)NR31R32、NR33C(＝NR38)NR31R32、＝NNR31R32、P(R39)2、P(OR39)2、P(O)R39R40和P(O)OR39OR30；
R5不存在或者选自卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基和4-10元杂环基，其中所述C1-6烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基和4-10元杂环基各自任选地被下列基团中的一个或多个取代：卤素、OH、CN、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基和NR31R32；
m为0、1或2，优选为0或1；
L为-(L1)n-(L2)p-(L3)q-，其中L1、L2和L3相同或不同且各自在每次出现时独立地选自C1-8亚烷基、C2-8亚烯基、C2-8亚炔基、C1-8亚烷氧基、C3-8亚环烷基、4-10元亚杂环基、C6-12亚芳基、5-10元亚杂芳基、O、S、NR33、S(O)、S(O)2、C(O)和C(R36aR36b)，其中所述C1-8亚烷基、C2-8亚烯基、C2-8亚炔基、C1-8亚烷氧基、C3-8亚环烷基、4-10元亚杂环基、C6-12亚芳基和5-10元亚杂芳基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、OH、CN、NO2、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基和NR31R32；
n、p和q各自在每次出现时独立地为0、1或2；
R30、R37、R39和R40各自独立地选自H、C1-8烷基(例如C1-6烷基或C1-4烷基)、C1-8烷氧基(例如C1-6烷氧基或C1-4烷氧基)、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、-C1-8烷基-C6-12芳基和-C1-8烷基-(5-10元杂芳基)，其中所述C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、-C1-8烷基-C6-12芳基和-C1-8烷基-(5-10元杂芳基)各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：OH、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、卤素、C1-4卤代烷氧基、CO2(C1-6烷基)、CONR31R32、NR31R32、NR33C(O)R34、S(O)R35、S(O)2R35、S(O)NR31R32和S(O)2NR31R32；
R31、R32、R33和R34各自独立地选自H、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基，或者R31和R32与它们所连接的N原子一起形成4-8元杂环基，或者R33和R34与它们各自所连接的C和N原子一起形成4-8元杂环基，其中所述C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、4-8元杂环基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：OH、CN、卤素、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基；
R35选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、-C1-8烷基-C6-12芳基和-C1-8烷基-(5-10元杂芳基)，其中所述C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：OH、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、卤素、C1-4卤代烷氧基、CO2(C1-6烷基)、CONR31R32、NR31R32、NR33C(O)R34、S(O)Me、S(O)2Me、S(O)NR31R32和S(O)2NR31R32，其中R31、R32、R33和R34如上所定义；
R36a和R36b相同或不同且各自独立地选自H、C1-8烷基和C1-8烷氧基，其中所述C1-8烷基和C1-8烷氧基各自任选地被下列基团中的一个或多个取代：OH、CN、卤素、NH2、NHCH3和N(CH3)2，或者R36a和R36b与它们所连接的C原子一起形成3-7元环烷基或杂环基；
R38选自H、OH、CN、NO2、S(O)R35和S(O)2R35；
R41a和R41b各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C3-8环烷基，或者R41a和R41b与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和4-7元杂环基各自任选地被下列基团中的一个或多个取代：OH、CN和NR31R32，并且R41a和R41b不同时为H；并且
当多个R30同时存在时，各R30可以相同或不同；
当多个R31同时存在时，各R31可以相同或不同；
当多个R32同时存在时，各R32可以相同或不同；
当多个R33同时存在时，各R33可以相同或不同；
当多个R34同时存在时，各R34可以相同或不同；
当多个R35同时存在时，各R35可以相同或不同；
当多个R37同时存在时，各R37可以相同或不同；
当多个R38同时存在时，各R38可以相同或不同；
当多个R39同时存在时，各R39可以相同或不同；
当多个R40同时存在时，各R40可以相同或不同。
在一些实施方案中，本发明提供具有式III所示结构的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
其中R1、R2、R3、R5、L和m如上文对式1所定义。
在一些实施方案中，本发明提供具有式III-A所示结构的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
其中：
R1和R2如上文对式I所定义；
R5a为H、C1-3烷基、F或Cl；
La为-L1a-(L2)p-(L3)q-，其中L1a为O、S或NR33，并且L2、L3、p和q如上文对式I所定义；
R3a选自C1-8烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、9-12元芳基并杂芳基、9-12元芳基并环烷基、CO2R30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、NR31R32、S(O)2R35、OR37、SR37、C(O)R30、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR33C(O)OR30、S(O)R35、S(O)NR31R32和S(O)2NR31R32，其中所述C1-8烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、9-12元芳基并杂芳基和9-12元芳基并环烷基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、CO2R30、C(O)R30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、NR31R32、S(O)R35、S(O)2R35、S(O)NR31R32、S(O)2NR31R32、OR37、SR37、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32和NR33C(O)OR30；并且
R30、R31、R32、R33、R34、R35和R37如上文对式1所定义。
在一些实施方案中，本发明提供具有式III-B所示结构的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物、溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
其中：
R1和R2如上文对式I所定义；
R5a为H、C1-3烷基、F或Cl；
Lb为-(L1b)n-(L2b)p-(L3b)q-，其中L1b、L2b和L3b相同或不同且各自独立地选自C1-8亚烷基、C2-8亚烯基、C2-8亚炔基、C1-8亚烷氧基、C3-8亚环烷基、4-10元亚杂环基、C6-12亚芳基、5-10元亚杂芳基、O、S、NR33、S(O)、S(O)2、C(O)和C(R36aR36b)，其中所述C1-8亚烷基、C2-8亚烯基、C2-8亚炔基、C1-8亚烷氧基、C3-8亚环烷基、4-10元亚杂环基、C6-12亚芳基和5-10元亚杂芳基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、OH、CN、NO2、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基和C1-4烷氧基；
n、p和q各自独立地为0、1或2；
R3b选自H、卤素、CN、NO2、C1-8烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、9-12元芳基并杂芳基、9-12元芳基并环烷基、CO2R30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、NR31R32、S(O)2R35、OR37、SR37、C(O)R30、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR33C(O)OR30、S(O)R35、S(O)NR31R32和S(O)2NR31R32，其中所述C1-8烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、9-12元芳基并杂芳基和9-12元芳基并环烷基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、CO2R30、C(O)R30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、NR31R32、S(O)R35、S(O)2R35、S(O)NR31R32、S(O)2NR31R32、OR37、SR37、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32和NR33C(O)OR30；并且
R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36a、R36b和R37如上文对式I所定义；
条件是：
当n+p+q≥1时，-(L1b)n-(L2b)p-(L3b)q-中与式III-B吡啶环中的C原子连接的L1b或L2b或L3b不为O、S、NR33、S(O)、S(O)2或C(O)；
当n+p+q＝0时，R3b不为H、卤素、CN、NO2、CO2R30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、NR31R32、S(O)2R35、OR37、SR37、C(O)R30、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR33C(O)OR30、S(O)R35、S(O)NR31R32或S(O)2NR31R32。
在一些实施方案中，本发明提供具有式II所示结构的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
其中：
X1选自CR6和N，
X2选自C-L-R3和N，
R1选自C1-8烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基和9-12元芳基并杂环基，其中所述C1-8烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基和9-12元芳基并杂环基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、CO2R30、C(O)R30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、NR31R32、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR33C(O)OR30、S(O)NR31R32、S(O)2NR31R32、S(O)R35、S(O)2R35、OR37和SR37；
R3在每次出现时独立地选自H、卤素、CN、NO2、C1-8烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、9-12元芳基并杂芳基、9-12元芳基并环烷基、CO2R30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、NR31R32、S(O)2R35、OR37、SR37、C(O)R30、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR33C(O)OR30、C(＝NR38)NR31R32、NR33C(＝NR38)NR31R32、P(R39)2、P(OR39)2、P(O)R39R40、P(O)OR39OR30、S(O)R35、S(O)NR31R32和S(O)2NR31R32，其中所述C1-8烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、9-12元芳基并杂芳基和9-12元芳基并环烷基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、CO2R30、C(O)R30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、NR31R32、S(O)R35、S(O)2R35、S(O)NR31R32、S(O)2NR31R32、OR37、SR37、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR33C(O)OR30、C(＝NR38)NR31R32、NR33C(＝NR38)NR31R32、＝NNR31R32、P(R39)2、P(OR39)2、P(O)R39R40和P(O)OR39OR30；
R4选自H、NR41aR41b、C1-15烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基和4-10元杂环基，其中所述C1-15烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基和4-10元杂环基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、4-7元杂环基、CN、NO2、OR37、SR37、C(O)R30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、C(O)OR30、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32和NR31R32；
R6选自H、卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基和4-10元杂环基，其中所述C1-6烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基和4-10元杂环基各自任选地被下列基团中的一个或多个取代：卤素、OH、CN、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基和NR31R32；
L为-(L1)n-(L2)p-(L3)q-，其中L1、L2和L3相同或不同且各自在每次出现时独立地选自C1-8亚烷基、C2-8亚烯基、C2-8亚炔基、C1-8亚烷氧基、C3-8亚环烷基、4-10元亚杂环基、C6-12亚芳基、5-10元亚杂芳基、O、S、NR33、S(O)、S(O)2、C(O)和C(R36aR36b)，其中所述C1-8亚烷基、C2-8亚烯基、C2-8亚炔基、C1-8亚烷氧基、C3-8亚环烷基、4-10元亚杂环基、C6-12亚芳基和5-10元亚杂芳基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、OH、CN、NO2、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基和NR31R32：
n、p和q各自在每次出现时独立地为0、1或2；
R30、R37、R39和R40各自独立地选自H、C1-8烷基(例如C1-6烷基或C1-4烷基)、C1-8烷氧基(例如C1-6烷氧基或C1-4烷氧基)、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、-C1-8烷基-C6-12芳基和-C1-8烷基-(5-10元杂芳基)，其中所述C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、-C1-8烷基-C6-12芳基和-C1-8烷基-(5-10元杂芳基)各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：OH、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、卤素、C1-4卤代烷氧基、CO2(C1-6烷基)、CONR31R32、NR31R32、NR33C(O)R34、S(O)R35、S(O)2R35、S(O)NR31R32和S(O)2NR31R32；
R31、R32、R33和R34各自独立地选自H、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基，或者R31和R32与它们所连接的N原子一起形成4-8元杂环基，或者R33和R34与它们各自所连接的C和N原子一起形成4-8元杂环基，其中所述C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、4-8元杂环基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：OH、CN、卤素、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基；
R35选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、-C1-8烷基-C6-12芳基和-C1-8烷基-(5-10元杂芳基)，其中所述C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：OH、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、卤素、C1-4卤代烷氧基、CO2(C1-6烷基)、CONR31R32、NR31R32、NR33C(O)R34、S(O)Me、S(O)2Me、S(O)NR31R32和S(O)2NR31R32，其中R31、R32、R33和R34如上所定义；
R36a和R36b相同或不同且各自独立地选自H、C1-8烷基和C1-8烷氧基，其中所述C1-8烷基和C1-8烷氧基各自任选地被下列基团中的一个或多个取代：OH、CN、卤素、NH2、NHCH3和N(CH3)2，或者R36a和R36b与它们所连接的C原子一起形成3-7元环烷基或杂环基；
R38选自H、OH、CN、NO2、S(O)R35和S(O)2R35；
R41a和R41b各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C3-8环烷基，或者R41a和R41b与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和4-7元杂环基可任选地被下列基团中的一个或多个取代：OH、CN和NR31R32；并且
当多个R30同时存在时，各R30可以相同或不同；
当多个R31同时存在时，各R31可以相同或不同；
当多个R32同时存在时，各R32可以相同或不同；
当多个R33同时存在时，各R33可以相同或不同；
当多个R34同时存在时，各R34可以相同或不同；
当多个R35同时存在时，各R35可以相同或不同；
当多个R37同时存在时，各R37可以相同或不同；
当多个R38同时存在时，各R38可以相同或不同；
当多个R39同时存在时，各R39可以相同或不同；
当多个R40同时存在时，各R40可以相同或不同。
在一些实施方案中，本发明提供具有式IV所示结构的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
其中R1、R3、R4、X1和L如上文对式II所定义。
在一些实施方案中，本发明提供具有式IV-A所示结构的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
其中：
R1、R4和R6如上文对式II所定义；
La为-L1a-(L2)p-(L3)q-，其中L1a为O、S或NR33，并且L2、L3、p和q如上文对式II所定义；
R3a选自C1-8烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、9-12元芳基并杂芳基、9-12元芳基并环烷基、CO2R30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、NR31R32、S(O)2R35、OR37、SR37、C(O)R30、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR33C(O)OR30、S(O)R35、S(O)NR31R32和S(O)2NR31R32，其中所述C1-8烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、9-12元芳基并杂芳基和9-12元芳基并环烷基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、CO2R30、C(O)R30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、NR31R32、S(O)R35、S(O)2R35、S(O)NR31R32、S(O)2NR31R32、OR37、SR37、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32和NR33C(O)OR30；并且
R30、R31、R32、R33、R34、R35和R37如上文对式II所定义。
在本发明的式IV-A的化合物的某些实施方案中，R1选自C1-6烷基、C3-6环烷基、4-7元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、4-7元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、CN、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基和C1-4羟烷基；
R4为NR41aR41b，其中R41a和R41b各自独立地选自H、C1-4烷基和C3-6环烷基；
R6选自H、卤素、C1-4烷基和C3-6环烷基；
-La-R3a选自：
在本发明的式IV-A的化合物的某些实施方案中，R1选自C1-6烷基、C3-6环烷基、4-7元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、4-7元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、CN、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基和C1-4羟烷基；优选地，R1为5-6元杂芳基(特别是5-6元含氮杂芳基如吡唑基或吡啶基)，所述5-6元杂芳基任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素(例如F)、4-10元杂环基(例如2-四氢吡喃基)和C1-3烷基(例如甲基)；或者R1为苯基；
R4为NR41aR41b，其中R41a和R41b各自独立地选自H、C1-4烷基和C3-6环烷基，优选R4为NH2；
R6选自H、卤素、C1-4烷基和C3-6环烷基；优选R6为H、Cl或甲基；
La为-NH-(L2)p-(L3)q-，其中L2和L3相同或不同且各自在每次出现时独立地选自亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚异噁唑基、亚吡啶基、亚苯基、O、NH、N(CH2CH3)、N(CH3)和C(O)，其中所述亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、 亚咪唑基、亚吡唑基、亚异噁唑基、亚吡啶基和亚苯基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：F、OH、羟甲基、羟乙基、甲基和乙基；且p和q各自在每次出现时独立地为1或2；
R3a选自甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、 四氢呋喃基、吡唑基、吡啶基、苯基、CN和OH。
在一些实施方案中，本发明提供具有式IV-B所示结构的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物、溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
其中：
R1、R4和R6如上文对式II所定义；
Lb为-(L1b)n-(L2b)p-(L3b)q-，其中L1b、L2b和L3b相同或不同且各自独立地选自C1-8亚烷基、C2-8亚烯基、C2-8亚炔基、C1-8亚烷氧基、C3-8亚环烷基、4-10元亚杂环基、C6-12亚芳基、5-10元亚杂芳基、O、S、NR33、S(O)、S(O)2、C(O)和C(R36aR36b)，其中所述C1-8亚烷基、C2-8亚烯基、C2-8亚炔基、C1-8亚烷氧基、C3-8亚环烷基、4-10元亚杂环基、C6-12亚芳基和5-10元亚杂芳基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、OH、CN、NO2、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基和C1-4烷氧基；
n、p和q各自独立地为0、1或2；
R3b选自H、卤素、CN、NO2、C1-8烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、9-12元芳基并杂芳基、9-12元芳基并环烷基、CO2R30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、NR31R32、S(O)2R35、OR37、SR37、C(O)R30、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR33C(O)OR30、S(O)R35、S(O)NR31R32和S(O)2NR31R32，其中所述C1-8烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、9-12元芳基并杂芳基和9-12元芳基并环烷基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、CO2R30、C(O)R30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、NR31R32、S(O)R35、S(O)2R35、S(O)NR31R32、S(O)-NR31R32、OR37、SR37、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32和NR33C(O)OR30；并且
R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36a、R36b和R37如上文对式II所定义；
条件是：
当n+p+q≥1时，-(L1b)n-(L2b)p-(L3b)q-中与式IV-B吡啶环中的C原子连接的L1b或L2b或L3b不为O、S、NR33、S(O)、S(O)2或C(O)；
当n+p+q＝0时，R3b不为H、卤素、CN、NO2、CO2R30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、NR31R32、S(O)2R35、OR37、SR37、C(O)R30、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR33C(O)OR30、S(O)R35、S(O)NR31R32或S(O)2NR31R32。
在本发明的式IV-B的化合物的某些实施方案中，R1选自C1-6烷基、C3-6环烷基、4-7元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、4-7元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、CN、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基和C1-4羟烷基；优选地，R1为5-6元杂芳基(特别是5-6元含氮杂芳基如吡唑基或吡啶基)，所述5-6元杂芳基任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素(例如F)、4-10元杂环基(例如2-四氢吡喃基)和C1-3烷基(例如甲基)；
R4为NR41aR41b，其中R41a和R41b各自独立地选自H、C1-4烷基和C3-6环烷基；
R6选自H、卤素、C1-4烷基和C3-6环烷基；
当n+p+q＝0时，R3b选自哌嗪基、吗啉基、哌啶基、四氢吡咯基和3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基，它们各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、S(O)2R35、OR37、C(O)R30和苯基；优选地，所述取代基选自甲基、丙基、环丙基、环戊基、环己基、S(O)2CH3、甲氧基、-OH、-C(O)H和苯基；并且
当n+p+q≥1时，-Lb-选自亚甲基、亚乙基、亚丁基，且R3b为OH。
在本发明的式I、式II、式III和式IV的化合物的某些实施方案中，R3在每次出现时独立地选自H、卤素、CN、C1-6烷基、C3-6环烷基、4-7元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、CO2R30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、NR31R32、S(O)2R35、OR37、SR37、C(O)R30、OC(O)R30、NR33C(O)NR31R32和S(O)2NR31R32，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、4-7元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、CN、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、4-7元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、CO2R30、C(O)R30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、NR31R32、S(O)2R35、S(O)2NR31R32、OR37、SR37和NR33C(O)NR31R32。
在本发明的式I、式II、式III和式IV的化合物的某些实施方案中，R3在每次出现时独立地选自H、卤素、CN、C1-6烷基、C3-6环烷基、4-7元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、S(O)2R35、OR37和C(O)R30，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、4-7元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、CN、C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C(O)R30、S(O)2R35和OR37。
在本发明的式I、式II、式III和式IV的化合物的某些实施方案中，R3在每次出现时独立地选自甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、哌嗪基、吗啉基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、苯基、CN、OH、C(O)R30、S(O)2CH3和3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基，它们各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、S(O)2R35、OR37、C(O)R30和苯基。
在本发明的式I、式II、式III和式IV的化合物的某些实施方案中，R3在每次出现时独立地选自甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、苯基、CN、OH和C(O)R30。
在本发明的式I、式II、式III和式IV的化合物的某些实施方案中，R3在每次出现时独立地选自丙基和S(O)2R35。
在本发明的式I、式II、式III和式IV的化合物的某些实施方案中，R3在每次出现时独立地选自哌嗪基、吗啉基、哌啶基、四氢吡咯基和3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基，它们各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、S(O)2R35、OR37、C(O)R30和苯基。优选地，取代基选自甲基、丙基、环丙基、环戊基、环己基、S(O)2CH3、甲氧基、-OH、-C(O)H和苯基。
在本发明的式I、式II、式III和式IV的化合物的某些实施方案中，R3在每次出现时独立地选自甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、(例如)、四氢呋喃基、吡唑基、吡啶基、苯基、CN和OH。
在本发明的式I、式II、式III和式IV的化合物的某些实施方案中，L为-(L1)n-(L2)p-(L3)q-，其中L1、L2和L3相同或不同且各自在每次出现时独立地选自C1-8亚烷基、C2-8亚烯基、C2-8亚炔基、C1-8亚烷氧基、C3-8亚环烷基、4-10元亚杂环基、C6-12亚芳基、5-10元亚杂芳基、O、S、NR33、S(O)、S(O)2、C(O)和C(R36aR36b)，其中所述C1-8亚烷基、C2-8亚烯基、C2-8亚炔基、C1-8亚烷氧基、C3-8亚环烷基、4-10元亚杂环基、C6-12亚芳基和5-10元亚杂芳基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、OH、CN、NO2、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基和NR31R32，且R31、R32、R33、R36a、R36b、n、p和q如上文所定义。
在本发明的式I、式II、式III和式IV的化合物的某些实施方案中，L为-(L1)n-(L2)p-(L3)q-，其中L1、L2和L3相同或不同且各自在每次出现时独立地选自C1-4亚烷基(例如亚甲基、亚乙基和亚正丙基)、C3-6亚环烷基(例如亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基和亚环己基)、4-6元亚杂环基(例如 )、5-6元亚杂芳基(例如亚咪唑基、亚吡唑基、亚异噁唑基和亚吡啶基)、亚苯基、O、NH、N(CH2CH3)、N(CH3)、C(O)和C(R36aR36b)，其中所述C1-4亚烷基、C3-6亚环烷基、4-6元亚杂环基和5-6元亚杂芳基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素(例如F)、OH、C1-3羟烷基(例如羟甲基和羟乙基)和C1-3烷基(例如甲基和乙基)，且R36a、R36b、n、p和q如上文所定义。
在本发明的式I、式II、式III和式IV的化合物的某些实施方案中，L为-(L1)n-(L2)p-(L3)q-，其中L1、L2和L3相同或不同且各自在每次出现时独立地为4-10元亚杂环基，例如
在本发明的式I、式II、式III和式IV的化合物的某些实施方案中，L为-(L1)n-(L2)p-(L3)q-，其中L1、L2和L3相同或不同且各自在每次出现时独立地选自亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚异噁唑基、亚吡啶基、亚苯基、O、NH、N(CH2CH3)、N(CH3)和C(O)，其中所述亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、 亚咪唑基、亚吡唑基、亚异噁唑基、亚吡啶基和亚苯基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：F、OH、羟甲基、羟乙基、甲基和乙基，且n、p和q各自在每次出现时独立地为1或2。
在本发明的式I、式II、式III和式IV的化合物的某些实施方案中，L为-(L1)n-(L2)p-(L3)q-，其中L1、L2和L3相同或不同且各自在每次出现时独立地选自C1-6亚烷基(例如亚甲基、亚乙基和亚正丙基)和C3-6亚环烷基(例如亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基和亚环己基)。
在本发明的式I、式II、式III、式III-A、式III-B、式IV、式IV-A或式IV-B的化合物的某些实施方案中，-L-R3、-La-R3a或-Lb-R3b选自：
在本发明的式I、式II、式III、式III-A、式III-B、式IV、式IV-A或式IV-B的化合物的某些实施方案中，R1选自C1-6烷基、C3-6环烷基、4-7元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、4-7元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、CN、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基和C1-4羟烷基。优选地，R1为5-6元杂芳基，特别是5-6元含氮杂芳基如吡唑基或吡啶基，其任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素(优选F)和C1-3烷基(优选甲基)；或者R1为苯基。
在本发明的式I、式III、式III-A或式III-B的化合物的某些实施方案中，R2为C1-6烷基，优选C1-4烷基，更优选甲基。
在本发明的式I和式III的化合物的某些实施方案中，R5不存在或者选自卤素、C1-4烷基和C3-6环烷基，其中所述C1-4烷基和C3-6环烷基各自任选地被下列基团中的一个或多个取代：卤素、OH、CN、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基和NR31R32。
在本发明的式I和式III的化合物的某些实施方案中，R5不存在或者为F。
在本发明的式II、式IV、式IV-A或式IV-B的化合物的某些实施方案中，R4为C1-6烷基，优选C1-4烷基，更优选甲基；或者R4为NR41aR41b，其中R41a和R41b各自独立地选自H、C1-4烷基和C3-6环烷基，优选R4为NH2。
在本发明的式II、式IV、式IV-A或式IV-B的化合物的某些实施方案中，R6为H、卤素(优选Cl)、C1-4烷基(优选甲基)或C3-6环烷基。
在本发明的式II、式IV、式IV-A或式IV-B的化合物的某些实施方案中，R6为H、Cl或甲基。
本发明的上述式I至IV-B中，所有实施方案的基团可以适宜地选择任意组合，从而得到不同的通式范围或具体方案。这些范围和方案均属于本发明。
在本发明的某些实施方案中，本发明的化合物及其药学上可接受的盐包括，但不限于：
组合物、制剂和用途
在另一方面，本发明提供药物组合物，其包含如上所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药。任选地，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，所述药物组合物用于预防和/或治疗与NLRP3炎症小体活性相关的疾病(例如肿瘤疾病)。
在另一方面，本发明提供药物制剂，其包含如上所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或者包含如上所述的药物组合物。
在另一方面，本发明提供如上所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或者如上所述的药物组合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗与NLRP3炎症小体活性相关的疾病(例如肿瘤疾病)。
在另一方面，本发明提供如上所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或者如上所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗与NLRP3炎症小体活性相关的疾病(例如肿瘤疾病)。
在另一方面，本发明提供如上所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或者如上所述的药物组合物用于制备制剂的用途，所述制剂用于调节(例如增加)NLRP3炎症小体的活性。
在一些实施方案中，所述制剂被施用至受试者(例如哺乳动物，包括例如牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物如人)体内，以增加受试者体内细胞中的NLRP3炎症小体活性。或者，所述制剂被施用至体外细胞(例如细胞系或者来自受试者的细胞)，以增加细胞中NLRP3炎症小体的活性。
在另一方面，本发明提供调节(例如增加)细胞中NLRP3炎症小体活性的方法，其包括给所述细胞施用有效量的如上所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，如上所述的药物组合物，或者如上所述的药物制剂。
在另一方面，本发明提供用于调节(例如增加)NLRP3炎症小体的活性的药盒，所述药盒包含如上所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，如上所述的药物组合物，或者如上所述的药物制剂。
在另一方面，本发明提供治疗和/或预防与NLRP3炎症小体活性相关的疾病(例如肿瘤疾病)的方法，其包括给有此需要的受试者施用治疗和/或预防有效量的如上所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，如上所述的药物组合物，或者如上所述的药物制剂。
本发明中，所述肿瘤疾病包括但不限于：脑瘤、肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、前列腺癌、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤、甲状腺癌、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、前列腺肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤或肉瘤。
在一些实施方案中，本发明的化合物为NLRP3全激动剂(full agonists)。在一些实施方案中，本发明的化合物为NLRP3部分激动剂(partial agonists)。
发明详述
术语定义
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
术语“激动剂(agonist)”指的是一种与受体结合并将其激活而引发下游的生物学效应(biological effect或response)的化合物，包括全激动剂(full agonist)和部分激动剂(partial agonist)。全激动剂能激活受体并产生最大的效应(maximal effect或Emax)。部分激动剂可以和受体结合并将其激活，但相对于完全激动剂而言，只产生部分的效应(partial effect)。当全激动剂和部分激动剂共存时，部分激动剂有时可以通过与全激动剂竞争受体上的结合位点或其他机制而成为部分拮抗剂。一个部分激动剂的效力(potency，可由EC50(产生50％的Emax时的化合物浓度)衡量)有可能高于或低于一个全激动剂的效力。本发明的NLRP3激动剂包括NLRP3全激动剂和NLRP3部分激动剂。
术语“NLRP3”的全称是NLR family pyrin dom ain containing 3，是一种炎症小体。本发明中，当提及“NLRP3”时，所指的含义包括NLRP3的核酸、多聚核苷酸、寡核苷酸、正义和反义多聚核苷酸链、互补序列、短肽、多肽、蛋白、同源或异源分子、亚型、前体、突变体、变体、衍生物、各种剪接体、等位基因、不同种属以及活化片段等。
术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
术语“卤代”是指被卤素原子所取代，所述“卤素”包括F、Cl、Br或I。
术语“烷基”为直链或支链的饱和脂肪烃基。术语“C1-15烷基”、“C1-8烷基”、“C1-6烷基”和“C1-4烷基”分别指具有1至15个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子和1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基。所述烷基可以任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。
术语“亚烷基”指从直链或支链的饱和烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基，其含有指定的碳原子数目。例如术语“C1-8亚烷基”指具有1至8个碳原子的亚烷基，例如亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2CH2-)，亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)等；所述亚烷基可以任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。
术语“卤代烷基”是指被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的卤素原子取代的烷基，术语“C1-8卤代烷基”、“C1-6卤代烷基”和“C1-4卤代烷基”分别指具有1至8个碳原子、1至6个碳原子和1-4个碳原子的卤代烷基，例如-CF3、-C2F5、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2Cl或-CH2CH2CF3等。
术语“羟烷基”是指烷基的氢原子被一个或多个羟基取代所形成的基团，例如C1-4羟烷基或C1-3羟烷基，其实例包括但不限于羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、-CH(OH)CH3等。
术语“烯基”是指含有一个或多个碳-碳双键的单价直链或支链烃基，例如-CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH2-CH＝CH-CH3等，所述烯基可以任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。
术语“亚烯基”指含有一个或多个碳-碳双键的的二价直链或支链脂肪烃基团，其含有指定的碳原子数目，例如2到8个碳原子，例如-CH＝CH-、-CH2CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-等，所述亚烯基可以任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。
术语“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键的单价直链或支链烃基，包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基和1，3-丁二炔基等，所述炔基可以任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。
术语“亚炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键的二价直链或支链烃基，其含有指定的碳原子数目，例如2到8个碳原子，包括但不限于等，所述亚炔基可以任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。
术语“烷氧基”意指在烷基(如上文所定义)任意合理的位置插入氧原子的基团，例如为C1-8烷氧基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基或C1-3烷氧基。C1-6烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、-CH2-OCH3等，所述烷氧基可以任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。
术语“亚烷氧基”指二价的烷氧基，例如-OCH2-、-OCH(CH3)CH2-、-OCH2CH2O-、-CH2CH2O-等，所述亚烷氧基可以任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。
术语“并环”或“稠环”指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的环系。
术语“螺环”指由两个或两个以上环状结构彼此共用一个环原子所形成的环系。
术语“桥环”指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个不直接相连的原子所形成的环系。
术语“环烷基”指饱和或不饱和的非芳族单环或多环(诸如双环)烃环基，包括但不限于单环烷基(诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基)和双环烷基，包括螺环、并环(稠环)或桥环系统(即，螺环烷基、并环(稠环)烷基和桥环烷基，诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基等)。本发明中，环烷基可以任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。环烷基上的碳原子任选地被氧代(即形成C＝O)。
术语“3-7元环烷基”指具有3至7个成环碳原子的环烷基，其可以是单环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，也可以是双环烷基，例如C5-7螺环烷基、C5-7桥环烷基或C4-7稠环烷基。
术语“C3-8环烷基”指具有3至8个成环碳原子的环烷基，例如C3-6环烷基，其可以是单环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基)，也可以是双环烷基，例如C3-8螺环烷基、C3-8桥环烷基、C3-8稠环烷基、C3-6螺环烷基、C3-6桥环烷基、C3-6稠环烷基。
术语“亚环烷基”指如本文定义的环烷基，其具有自母体环烷基的相同碳原子或两个不同碳原子上去除两个氢原子而得到的两个单价基团中心。典型的亚环烷基包括但不限于亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、亚环辛基、亚环壬基、亚环己烯基等。
术语“芳基”指具有共轭π电子系统的全碳单环或稠合多环芳族基团。如本文中所使用，术语“C6-12芳基”意指含有6至12个碳原子的芳基，例如C6-10芳基，并且具体实例为苯基或萘基。芳基任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基(例如卤素、OH、CN、NO2、C1-C6烷基等)取代。
术语“亚芳基”指如本文定义的芳基，其具有自母体芳基的相同碳原子或两个不同碳原子上去除两个氢原子而得到的两个单价基团中心。典型的亚芳基包括但不限于亚苯基和亚萘基。
术语“芳基并环烷基”是指芳基与环烷基(例如单环烷基)彼此共用两个相邻的原子形成的并环基团，其中，与其他基团的连接点可以在芳基上或在环烷基上。术语“9-12元芳基并环烷基”是指共计包含9-12个环原子的芳基并环烷基，例如苯基并环戊基、苯基并环己基，例如，
术语“杂环基”指具有2个或2个以上(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个)碳原子，以及一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)杂原子的单环或多环(例如并环、螺环或桥环)基团，所述杂原子包括但不限于氧原子、氮原子、硫原子，所述杂环基上的碳原子和杂原子任选地被氧代(oxo)基团取代(例如形成C＝O、S(＝O)或S(＝O)2)。
术语“亚杂环基”指如本文定义的杂环基，其具有自母体杂环基的相同碳原子或两个不同碳原子、一个碳原子和一个杂原子、或是两个杂原子上去除两个氢原子而得到的两个单价基团中心。
术语“3-14元杂环基”意指含有3-14个环原子的杂环基，包括但不限于4-10元杂环基、4-7元杂环基、5-6元杂环基、4-7元含氮杂环基、4-7元含氧杂环基、4-7元含硫杂环基、5-6元含氮杂环基、5-6元含氧杂环基、5-6元含硫杂环基，所述“含氮杂环基”、“含氧杂环基”、“含硫杂环基”任选地还含有一个或多个选自氧、氮和硫的其他杂原子。3-14元杂环基的实例包括但不限于环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基(dithianyl)、硫吗啉基、哌嗪基、三噻烷基(trithianyl)、等。
本发明中，杂环基还包括并环结构，所述并环结构与其他基团的连接点可以在并环结构中的任一环上。因此，本发明的杂环基还包括(但不限于)杂环基并杂环基、杂环基并环烷基、单杂环基并单杂环基、单杂环基并单环烷基，例如3-7元(单)杂环基并3-7元(单)杂环基、3-7元(单)杂环基并(单)环烷基、3-7元(单)杂环基并C4-6(单)环烷基，其实例包括但不限于吡咯烷基并环丙基、环戊基并氮杂环丙基、吡咯烷基并环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、吡咯烷基并哌嗪基、哌啶基并吗啉基、等。
本发明中，杂环基还包括桥杂环基和螺杂环基。
术语“桥杂环”是指两个饱和环共用两不直接相连的环原子形成的含有一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)杂原子(例如氧原子、氮原子、硫原子)的环状结构，包括但不限于7-10元桥杂环、8-10元桥杂环、7-10元含氮桥杂环、7-10元含氧桥杂环、7-10元含硫桥杂环等，例如 等。所述“含氮桥杂环”、“含氧桥杂环”、“含硫桥杂环”任选地还含有一个或多个选自氧、氮、硫的其他杂原子。
术语“螺杂环”是指由两个或两个以上饱和环共用一个环原子形成的含有一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)杂原子(例如氧原子、氮原子、硫原子)的环状结构，包括但不限于5-10元螺杂环、6-10元螺杂环、6-10元含氮螺杂环、6-10元含氧螺杂环、6-10元含硫螺杂环等，例如 所述“含氮螺杂环”、“含氧螺杂环”、“含硫螺杂环”任选地还含有一个或多个选自氧、氮、硫的其他杂原子。术语“6-10元含氮螺杂环基”是指含有共计6-10个环原子并且其中至少一个环原子为氮原子的螺杂环基。
术语“芳基并杂环基”指芳基与杂环基彼此共用两个相邻的碳原子所形成的环状基团(其中芳基和杂环基如上文所定义)，其与其他基团的连接点在可以在芳基或杂环基上。例如，如本文中所使用，术语“9-12元芳基并杂环基”意指含有共计9-12个环原子的芳基并杂环基的基团，包括但不限于9-10元苯并杂环基，例如苯基并5-8元杂环基，例如苯基并5-6元杂环基，例如苯并5-6元单杂环基、苯并5-6元含氮单杂环基、苯并5-6元含氧单杂环基、苯并5-6元含硫杂环基，所述“含氮杂环基”、“含氧杂环基”、“含硫杂环基”任选地还含有一个或多个选自氧、氮、硫的其他杂原子。所述杂环基上的碳原子和杂原子任选地被氧代基团取代(例如形成C＝O、S(＝O)或S(＝O)2)。芳基并杂环基的实例包括但不限于：吲唑基、
术语“杂芳基”指含有一个或多个相同或不同杂原子的单环或多环芳族基团，包括单环的杂芳基和含有至少一个杂芳环(至少含有一个杂原子的芳族环系)的双环或多环环系，其可以具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子，例如5、6、7、8、9或10个环原子。所述杂原子可以是氧、氮或硫。所述杂芳基上的碳原子和杂原子任选地被氧代基团取代(例如形成C＝O、S(＝O)或S(＝O)2)。
术语“亚杂芳基”是指如上所述的杂芳基，其具有自母体杂芳基的相同碳原子或两个不同碳原子上去除两个氢原子或是自碳原子上去除一个氢原子且自氮原子上去除一个氢原子而得到的两个单价基团中心。
术语“5-10元杂芳基”意指含有5至10个环原子的杂芳基，包括5-6元杂芳基，5-6元单杂芳基、5-10元含氮杂芳基、5-10元含氧杂芳基、5-10元含硫杂芳基、5-6元含氮杂芳基、5-6元含氧杂芳基、5-6元含硫杂芳基、5-6元含氮单杂芳基、5-6元含氧单杂芳基、5-6元含硫单杂芳基。所述“含氮杂芳基”、“含氧杂芳基”、“含硫杂芳基”、“含氮单杂芳基”、“含氧单杂芳基”、“含硫单杂芳基”任选地还含有一个或多个选自氧、氮、硫的其他杂原子。5-10元杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及包含这些基团的5-10元并环基团。
本发明中，术语“杂芳基”涵盖并环结构，即杂芳基(例如单杂芳基)可以与芳基(例如单环芳基，例如苯基)、杂环基(例如单杂环基)、环烷基(例如单环烷基)或另一杂芳基(例如另一单杂芳基)彼此共用两个相邻的原子形成的并环结构，其与其他基团的连接点可以在任一杂芳环上或其它环上，包括但不限于(单)杂芳基并(单)杂芳基、(单)杂芳基并(单环)芳基、(单)杂芳基并(单)杂环基或(单)杂芳基并(单)环烷基，例如5-6元(单)杂芳基并5-6元(单)杂芳基、5-6元(单)杂芳基并苯基、5-6元(单)杂芳基并5-6元(单)杂环基，或5-6元(单)杂芳基并C4-6(单)环烷基(例如5-6元杂芳基并环丁基、5-6元杂芳基并环戊基、5-6元杂芳基并环己基)，其实例包括但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、 等。
术语“杂芳基”所涵盖的含芳基的并环结构也称为“芳基并杂芳基”，是指芳基(例如单环芳基，例如苯基)与杂芳基(例如单杂芳基，例如5-6元单杂芳基)形成的并环基团，其与其他基团的连接点可以在芳环上，也可以在杂芳环上。所述“芳基并杂芳基”包括但不限于单环芳基并单杂芳基。术语“9-12元芳基并杂芳基”是指含有共计9-12个环原子的芳基并杂芳基，例如苯并5-6元含氮单杂芳基。
术语“杂芳基”所涵盖的含环烷基的并环结构也称为“杂芳基并环烷基”，是指杂芳基(例如单杂芳基，例如5-6元单杂芳基)与环烷基(例如C4-6环烷基)形成的并环基团，其与其他基团的连接点可以在杂芳环上，也可以在环烷基上。所述“杂芳基并环烷基”包括但不限于单杂芳基并单环烷基。术语“9-10元杂芳基并环烷基”是指含有共计9-10个环原子的杂芳基并环烷基，例如4-6元含氮单杂芳基并C4-6单环烷基。
术语“取代”指所指定的原子上的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
如果取代基被描述为“任选地被……取代”，则取代基可(1)未被取代或(2)被取代。如果取代基的碳被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则碳上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可各自被独立地选择的取代基任选地替代。如果取代基的氮被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则氮上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可各自被独立地选择的取代基任选地替代。
如果取代基被描述为“独立地选自”一组，则各取代基独立于另一者被选择。因此，各取代基可与另一(其他)取代基相同或不同。
如本文中所使用，术语“一个或多个”意指在合理条件下的1个或超过1个，例如2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个。
除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
本发明还包括本发明化合物的所有药学上可接受的同位素化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如2H、3H)；碳的同位素(例如11C、13C及14C)；氯的同位素(例如36Cl)；氟的同位素(例如18F)；碘的同位素(例如123I及125I)；氮的同位素(例如13N及15N)；氧的同位素(例如15O、17O及18O)；磷的同位素(例如32P)；及硫的同位素(例如35S)。术语“稳定的同位素衍生物”是指本发明的化合物中的一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代所形成的稳定的化合物。
术语“立体异构体”表示化合物由于含有至少一个不对称中心而形成的异构体。在具有一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的不同结构形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。例如，亚硝基-肟在溶液中可以下列互变异构形式平衡存在：而吡唑环可以下列互变异构形式平衡存在：
要理解，本申请的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％)的异构体或其混合物。
除非另外指明，否则本发明的化合物意欲可以立体异构体(其包括顺式及反式异构体)、光学异构体(例如R及S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体、阻转异构体或其混合物的形式存在。本发明的化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构体对)组成。
本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。还应当理解，本发明的某些化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时，以其药学上可接受的衍生物形式存在。在本发明中，药学上可接受的衍生物包括但不限于：药学上可接受的盐、溶剂合物、代谢物或前药，在将它们向需要其的患者给药后，能够直接或间接提供本发明的化合物或其代谢物或残余物。因此，当在本文中提及“本发明的化合物”时，也意在涵盖化合物的上述各种衍生物形式。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。例如六氟磷酸盐、葡甲胺盐等。适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“Handbook of PharmaceuticalSalts：Properties，Selection，and Use”(Wiley-VCH，2002)。
本发明中“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。
在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体，例如水和油，包括那些石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当所述药物组合物通过静脉内给药时，水是示例性载体。还可以使用生理盐水和葡萄糖及甘油水溶液作为液体载体，特别是用于注射液。适合的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述组合物还可以视需要包含少量的湿润剂、乳化剂或pH缓冲剂。口服制剂可以包含标准载体，如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。适合的药学上可接受的载体的实例如在Remington’s PharmaceuticalSciences(1990)中所述。
本发明的药物组合物可以系统地作用和/或局部地作用。为此目的，它们可以适合的途径给药，例如通过注射、静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或经皮给药；或通过口服、含服、经鼻、透粘膜、局部、以眼用制剂的形式或通过吸入给药。
对于这些给药途径，可以适合的剂型给药本发明的药物组合物。
所述剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、可注射溶液剂、酏剂、糖浆剂。
如本文中所使用的术语“有效剂量”指被给药后会在一定程度上缓解所治疗病症的一或多种症状的化合物的量。
可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可给药单次推注，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。
所给药的本发明的化合物的量会取决于所治疗的个体、病症或病况的严重性、给药的速率、化合物的处置及处方医师的判断。一般而言，有效剂量在每日每kg体重约0.0001至约50mg，例如约0.01至约10mg/kg/日(单次或分次给药)。对70kg的人而言，这会合计为约0.007mg/日至约3500mg/日，例如约0.7mg/日至约700mg/日。在一些情况下，不高于前述范围的下限的剂量水平可以是足够的，而在其它情况下，仍可在不引起任何有害副作用的情况下采用较大剂量，条件是首先将所述较大剂量分成数个较小剂量以在一整天中给药。
本发明的化合物在药物组合物中的含量或用量可以是约0.01mg至约1000mg。
除非另外说明，否则如本文中所使用，术语“治疗(treating)”意指逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的病症或病况、或者这样的病症或病况的一或多种症状的进展，或预防这样的病症或病况、或者这样的病症或病况的一或多种症状。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
本发明的化合物可以溶剂合物(优选水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢物，即在给药本发明的化合物时体内形成的物质。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱脂化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法得到的化合物。
本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药，其为自身可具有较小药理学活性或无药理学活性的本发明的化合物的某些衍生物，当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。关于前药的使用的其他信息可参见“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及V.Stella)及“Bioreversible Carriers in Drug Design，”PergamonPress，1987(E.B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association)。本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知作为“前-部分(pro-moiety)(例如“Design ofProdrugs”，H.Bundgaard(Elsevier，1985)中所述)”的某些部分替代本发明的化合物中存在的适当官能团来制备。
本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如，在ProtectiveGroups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，1991中所述的那些保护基，这些参考文献通过援引加入本文。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以移除保护基。
制备方法
化合物III-A-1与III-B-1的合成方法
路线1
其中R1、R2、R3a、R3b、La和Lb如上述式III-A或III-B所定义；并且X选自氯、溴和碘。
特别地，R2选自C1-8烷基、C3-8环烷基和4-10元杂环基，所述C1-8烷基、C3-8环烷基和4-10元杂环基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、4-7元杂环基、OR37、SR37和NR31R32；或者R2为NR41aR41b，其中R31、R32、R37、R41a和R41b如上述式I所定义。
第一步：化合物I-1经卤代反应生成化合物I-2。
在某些实施方案中，可使用的卤代剂为三氯氧磷、PCl5、三溴氧磷、HBr等。在某些实施方案中，可使用的溶剂为1，4-二氧六环、DMF、EA等。在某些实施方案中，反应温度为-20℃至100℃。
第二步：化合物I-2经氧化反应生成化合物I-3。
在某些实施方案中，可使用的氧化剂为间氯过氧苯甲酸、双氧水、过氧化脲等。在某些实施方案中，可使用的溶剂为DCM、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，4-二氧六环等。在某些实施方案中，反应温度为-20℃至100℃。
第三步：化合物I-3与R2MgX(当化合物I-4中的R2以其碳原子与吡啶环相连时)、R2H(当化合物I-4中的R2以其氮原子与吡啶环相连时)反应生成化合物I-4。
在某些实施方案中，可使用的溶剂为THF、1，4-二氧六环、甲苯等。在某些实施方案中，反应温度为-20℃至100℃。
第四步：化合物I-4与R1-硼酸或R1-硼酸酯或R1-有机锡化合物(例如R1Sn(n-Bu)3)经偶联反应(例如Suzuki反应或Stille反应)，生成化合物I-5。
在某些实施方案中，可使用的催化剂为Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2等。在某些实施方案中，可使用的碱为Cs2CO3、K3PO4、Na2CO3、AcOK、NaHCO3、K2CO3等。在某些实施方案中，可使用的溶剂为1，4-二氧六环/H2O、DMF/H2O、DMSO/H2O、CH3CN/H2O、甲苯/H2O等。在某些实施方案中，反应温度为60℃至180℃。
第五-1步：化合物I-5与R3a-La-H经取代反应生成化合物III-A-1。
在某些实施方案中，可使用的溶剂为DMF、DMSO、THF、CH3CN、DCM等。在某些实施方案中，可使用的碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、碳酸钾、叔丁醇钾、氢氧化钠等。在某些实施方案中，反应温度为-20℃至180℃。
第五-2步：化合物I-5与R3b-Lb-硼酸或R3b-Lb-硼酸酯或R3b-Lb-有机锡化合物(例如R3b-Lb-Sn(n-Bu)3)经偶联反应(例如Suzuki反应或Stille反应)，生成化合物III-B-1。
在某些实施方案中，可使用的催化剂为Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2等。在某些实施方案中，可使用的碱为Cs2CO3、K3PO4、Na2CO3、AcOK、NaHCO3、K2CO3等。在某些实施方案中，可使用的溶剂为1，4-二氧六环/H2O、DMF/H2O、DMSO/H2O、CH3CN/H2O、甲苯/H2O等。在某些实施方案中，反应温度为60℃至180℃。
化合物III-A-2与III-B-2的合成方法
路线2
其中R1、R2、R3a、R3b、La和Lb如上述式III-A或III-B所定义；X选自氯、溴和碘；并且Y选自Ms、Ts、Tf。
特别地，R2选自C1-8烷基、C3-8环烷基和4-10元杂环基，所述C1-8烷基、C3-8环烷基和4-10元杂环基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、4-7元杂环基、OR37、SR37和NR31R32；或者R2为NR41aR41b，其中R31、R32、R37、R41a和R41b如上述式I所定义。
第一步：化合物I-6在路易斯酸催化下与米氏酸发生关环反应生成化合物I-7。
在某些实施方案中，可使用的路易斯酸为伊顿试剂、三氯化铝、三氟化硼、溴化铁等。在某些实施方案中，可使用的溶剂为THF、1，4-二氧六环、甲苯等。在某些实施方案中，反应温度为20℃至100℃。
第二步：化合物I-7经取代反应生成化合物I-8。
在某些实施方案中，可使用的碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、碳酸钾等。在某些实施方案中，可使用的溶剂为THF、1，4-二氧六环、甲苯等。在某些实施方案中，反应温度为20℃至100℃。
第三-1步：化合物I-8与R3a-La-H经取代反应生成化合物I-9-1。
在某些实施方案中，可使用的溶剂为DMF、DMSO、THF、CH3CN和DCM等。在某些实施方案中，可使用的碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、碳酸钾、叔丁醇钾、氢氧化钠等。在某些实施方案中，反应温度为-20℃至180℃。
第三-2步：化合物I-8与R3b-Lb-硼酸或R3b-Lb-硼酸酯或R3b-Lb-有机锡化合物(例如R3b-Lb-Sn(n-Bu)3)经偶联反应(例如Suzuki反应、Stille反应)，生成化合物I-9-2。
在某些实施方案中，可使用的催化剂为Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2等。在某些实施方案中，可使用的碱为Cs2CO3、K3PO4、Na2CO3、AcOK、NaHCO3、K2CO3等。在某些实施方案中，可使用的溶剂为1，4-二氧六环/H2O、DMF/H2O、DMSO/H2O、CH3CN/H2O、甲苯/H2O等。在某些实施方案中，反应温度为60℃至180℃。
第四步：化合物I-9-1和I-9-2分别经卤代反应生成化合物I-10-1和I-10-2。
在某些实施方案中，可使用的卤代剂为三氯氧磷、PCl5、三溴氧磷、HBr等。在某些实施方案中，可使用的溶剂为1，4-二氧六环、DMF、EA等。在某些实施方案中，反应温度为-20℃至100℃。
第五步：化合物I-10-1和I-10-2分别与R2MgX(当化合物I-11-1和I-11-2中的R2以其碳原子与吡啶环相连时)或R2H(当化合物I-11-1和I-11-2中的R2以其氮原子与吡啶环相连时)反应生成化合物I-11-1和I-11-2。
在某些实施方案中，可使用的溶剂为THF、1，4-二氧六环、甲苯等。在某些实施方案中，反应温度为-20℃至100℃。
第六步：化合物I-11-1和I-11-2分别与R1-硼酸或R1-硼酸酯或R1-有机锡化合物(例如R1Sn(n-Bu)3)经偶联反应(例如Suzuki反应、Stille反应)，生成化合物III-A-2和III-B-2。
在某些实施方案中，可使用的催化剂为Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2等。在某些实施方案中，可使用的碱选为Cs2CO3、K3PO4、Na2CO3、AcOK、NaHCO3、K2CO3等。在某些实施方案中，可使用的溶剂为1，4-二氧六环/H2O、DMF/H2O、DMSO/H2O、CH3CN/H2O、甲苯/H2O等。在某些实施方案中，反应温度为60℃至180℃。
化合物IV-A-1与IV-B-1的合成方法
路线3
其中R1、R3a、R3b、La和Lb如上述式IV-A或IV-B所定义；R4’选自NR41aR41b、C1-15烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、4-10元杂环基，所述C1-15烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、4-10元杂环基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、4-7元杂环基、CN、OR37、SR37、C(O)R30、C(O)NR31R32、NR31R32C(O)、C(O)OR30、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR31R32；X选自氯、溴和碘。
在某些实施方案中，R4’为NR41aR41b，其中R41a和R41b如上述式I所定义。
在某些实施方案中，R4’为C1-15烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基或4-10元杂环基，所述C1-15烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基或4-10元杂环基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、4-7元杂环基、OR37、SR37、NR31R32。
第一步：化合物II-1经卤代反应生成化合物II-2。
在某些实施方案中，可使用的卤代剂为三氯氧磷、PCl5、三溴氧磷、HBr等。在某些实施方案中，可使用的溶剂为1，4-二氧六环、DMF、EA等。在某些实施方案中，反应温度为-20℃至100℃。
第二步：化合物II-2经碘代反应生成化合物II-3。
在某些实施方案中，可使用的碘代剂为单质碘、NIS、HI等。在某些实施方案中，可使用的溶剂为乙酸、1，4-二氧六环、DMF、EA等。在某些实施方案中，反应温度为-20℃至100℃。
第三步：化合物II-3经氧化反应生成化合物II-4。
在某些实施方案中，可使用的氧化剂为间氯过氧苯甲酸、双氧水、过氧化脲等。在某些实施方案中，可使用的溶剂为DCM、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，4-二氧六环等。在某些实施方案中，反应温度为-20℃至100℃。
第四步：化合物II-4与R4’MgX(当化合物II-5中的R4’以其碳原子与吡啶环相连时)或R4’H(当化合物II-5中的R4’以其氮原子与吡啶环相连时)反应生成化合物II-5。
在某些实施方案中，可使用的溶剂为THF、1，4-二氧六环、甲苯等。在某些实施方案中，反应温度为-20℃至100℃。
第五步：化合物II-5与R1-硼酸或R1-硼酸酯或R1-有机锡化合物(例如R1Sn(n-Bu)3)经偶联反应(例如Suzuki反应、Stille反应)，生成化合物II-6。
在某些实施方案中，可使用的催化剂为Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2等。在某些实施方案中，可使用的碱为Cs2CO3、K3PO4、Na2CO3、AcOK、NaHCO3、K2CO3等。在某些实施方案中，可使用的溶剂为1，4-二氧六环/H2O、DMF/H2O、DMSO/H2O、CH3CN/H2O、甲苯/H2O等。在某些实施方案中，反应温度为60℃至180℃。
第六-1步：化合物II-6与R3a-La-H经取代反应生成化合物IV-A-1。
在某些实施方案中，可使用的溶剂为DMF、DMSO、THF、CH3CN、DCM等。可使用的碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、碳酸钾、叔丁醇钾、氢氧化钠等。在某些实施方案中，反应温度为-20℃至180℃。
第六-2步：化合物II-6与R3b-Lb-硼酸或R3b-Lb-硼酸酯或R3b-Lb-有机锡化合物(例如R3-Lb-Sn(n-Bu)3)经偶联反应(例如Suzuki反应、Stille反应)，生成化合物IV-B-1。
在某些实施方案中，可使用的催化剂为Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2等。在某些实施方案中，可使用的碱为Cs2CO3、K3PO4、Na2CO3、AcOK、NaHCO3、K2CO3等。在某些实施方案中，可使用的溶剂为1，4-二氧六环/H2O、DMF/H2O、DMSO/H2O、CH3CN/H2O、甲苯/H2O等。在某些实施方案中，反应温度为40℃至180℃。
化合物IV-A-2与IV-B-2的合成方法
路线4
其中R3a、R3b、La和Lb如上述式IV-A或IV-B所定义；PG1为保护基如THP、Boc、Cbz等；并且PG2为胺基保护基如叔丁基、叔辛基等。
第七-1步：化合物IV-A-1’经脱保护基反应生成化合物IV-A-2。
第七-2步：化合物IV-B-1’经脱保护基反应生成化合物IV-B-2。
在某些实施方案中，在第七-1步和第七-2步中，可使用的酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、AlCl3、对甲苯磺酸等，可使用的溶剂为DCM、EA、1，4-二氧六环、DMSO、CH3CN、甲苯等，并且反应温度为-10℃至180℃。
有益效果
本发明的化合物对NLRP3及其信号通路有明显的激动活性，无明显毒副作用，可用于细胞增殖异常性疾病(例如癌症)的治疗。
实施例
以下结合实施例进一步描述本发明，但提供这些实施例并非意图限制本发明的范围。
本发明中的缩写具有以下含义：
本发明化合物的结构通过核磁共振(1H NMR)和/或质谱(MS)鉴定。
1H NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)记录。1H NMR通过Bruker AVACE III HD400MHz核磁仪测定，溶剂为氘代甲醇(CD3OD)、氘代氯仿(CDCl3)或六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，内标为四甲基硅烷(TMS)。s：单峰、d：二重峰、t：三重峰、q：四重峰、dd：双二重峰、qd：四二重峰、m：多重峰、br：宽峰(broad)、J：偶合常数、Hz：赫兹。
反应的监测采用TLC或LC-MS进行。
TLC采用硅胶GF 254作为固定相。
1H NMR波谱：Bruker超导核磁共振波谱仪(型号AVACE III HD 400MHz)。
LC/MS质谱仪：Aglient 1260 Infinity/Aglient 6120 Quadrupole
本发明化合物可通过制备TLC、硅胶柱层析、Prep-HPLC和/或快速柱层析(Flash柱层析)分离纯化。
Prep-HPLC使用Agilent 1260制备液相色谱仪，检测波长为214nm或254nm；色谱柱为Waters SunFire Prep C18 OBD(19mm×150mm×5.0μm)；柱温为25℃，并且洗脱条件如下：
条件1：10％-90％乙腈和90％-10％甲酸铵水溶液(0.05％)，0-16min；流速：24mL/min；
条件2：10％-46％乙腈和90％-54％碳酸氢铵水溶液(0.05％)，0-7.2min；流速：24mL/min；
条件3：10％-90％乙腈和90％-10％甲酸水溶液(0.05％)，0-16min；流速：28mL/min；
条件4：10％-90％乙腈和90％-10％碳酸氢铵水溶液(0.05％)，0-16min；流速：28mL/min；
条件5：10％-60％乙腈和90％-40％甲酸水溶液(0.05％)，0-16min；流速：28mL/min；
条件6：5％-95％乙腈和95％-5％甲酸水溶液(0.05％)，0-20min；流速：28mL/min。
柱色谱法一般使用200～300目硅胶(青岛海洋)为固定相。洗脱剂体系A：二氯甲烷和甲醇；洗脱剂体系B：石油醚和乙酸乙酯；溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
快速柱层析使用Biotage快速柱色谱仪。
微波反应使用BiotageInitiator+微波反应器进行。
在以下实施例中，如无特殊说明，反应的温度为室温(15℃～30℃)。
本申请中所使用的试剂购自Acros Organics、Aldrich Chemical Company或特伯化学等公司。
中间体制备例1：7-氯-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5-胺(化合物1g)
第一步：7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶(化合物1b)的合成
室温下，将DMF(7.24g)、三氯氧磷(30.36g)加入到化合物1a(15g)的DCM(60mL)溶液中。升温到50℃反应5小时。将反应液缓慢倒入温水中，用氢氧化钠调节pH＞8。DCM萃取，有机层干燥浓缩。通过柱层析纯化(洗脱剂体系B)，得到化合物1b(16g)。
MS(ESI，m/z)：170.1[M+H]+.
第二步：7-氯-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶(化合物1c)的合成
-65℃下，将LDA(2M，9.73mL)缓慢加入到化合物1b(3g)的THF(20mL)溶液中。搅拌反应1小时。将碘单质(4.92g)的THF(20mL)溶液缓慢加入到反应体系中，继续反应2小时。升到室温反应2小时。加饱和氯化铵水溶液淬灭反应。EA萃取，有机层干燥浓缩。通过柱层析纯化(洗脱剂体系B)，得到化合物1c(4.5g)。
MS(ESI，m/z)：295.9[M+H]+.
第三步：7-氯-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶4-氧化物(化合物1d)的合成
室温下，将间氯过氧苯甲酸(2.18g)加入到化合物1c(2.5g)的DCM(10mL)溶液中，室温反应4小时。加饱和碳酸钠水溶液淬灭反应，DCM萃取(15mL*3)。有机层干燥浓缩，加DCM打浆，过滤，得到化合物1d(2.4g)。
MS(ESI，m/z)：311.9[M+H]+.
第四步：7-氯-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-5-胺(化合物1e)的合成
室温下，将对甲苯磺酰氯(1.47g)加入到化合物1d(2.4g)的氯仿(10mL)溶液中，反应4小时。将三乙胺(3.90g)和氯化铵(2.04g)的DCM(10mL)溶液加入到反应液中。50℃反应4小时。过滤反应液，母液浓缩。通过柱层析纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物1e(700mg)。
MS(ESI，m/z)：310.9[M+H]+.
第五步：7-氯-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5-胺(化合物1g)的合成
室温下，将碳酸钾(933.21mg)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(82.39mg)加入到化合物1f(752.39mg)和化合物1e(700mg)的1，4-二氧六环(4mL)/水(0.5mL)溶液中，80℃反应2小时。加水淬灭反应，EA萃取。有机层干燥浓缩后，通过柱层析分离纯化(洗脱剂体系B)，得到化合物1g(600mg)。
MS(ESI，m/z)：335.1[M+H]+.
中间体制备例2：(7-溴-N-(叔丁基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5-胺(化合物2f)
第一步：7-溴噻吩并[3，2-b]吡啶(化合物2b)的合成
将三溴氧磷(158.90g)加热到60℃至融化状态，将化合物1a(14g)加入其中，升温到100℃反应2小时。将反应液缓慢倒入冰水中，用氢氧化钠调节pH＞8。DCM萃取，有机层干燥浓缩。通过柱层析纯化(洗脱剂体系B)，得到化合物2b(18.5g)。
MS(ESI，m/z)：215.9[M+H]+.
第二步：7-溴-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶(化合物2c)的合成
-65℃下，将LDA(4M，14.2mL)缓慢加入到化合物2b(10g)的THF(100mL)溶液中，并且在低温下搅拌反应1小时。将碘单质(14.18g)的THF(80mL)溶液缓慢加入到反应体系中，低温反应2小时。缓慢升到室温反应2小时。加饱和氯化铵水溶液淬灭反应。EA萃取，有机层干燥浓缩。通过柱层析纯化(洗脱剂体系B)，得到化合物2c(13.5g)。
MS(ESI，m/z)：341.9[M+H]+.
第三步：7-溴-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶4-氧化物(化合物2d)的合成
室温下，将间氯过氧苯甲酸(3.57g)加入到化合物2c(4.08g)的DCM(50mL)溶液中，室温反应4小时。加饱和碳酸钠水溶液淬灭反应，DCM萃取。有机层干燥浓缩，加DCM打浆，过滤，得到化合物2d(3.0g)。
MS(ESI，m/z)：357.9[M+H]+.
第四步：7-溴-N-(叔丁基)-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-5-胺(化合物2e)的合成
0℃下，依次将叔丁胺(3.22g)、对甲苯磺酸酐(7.19g)加入到化合物2d(3.0g)的氯仿(15mL)/三氟甲苯(15mL)溶液中。0℃反应1小时。过滤反应液，母液浓缩。通过柱层析纯化(洗脱剂体系B)，得到化合物2e(2.3g)。
MS(ESI，m/z)：435.0[M+H]+.
第五步：7-溴-N-(叔丁基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5-胺(化合物2f)的合成
室温下，依次将碳酸钾(1.54g)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(204.49mg)加入到化合物1f(1.87g)和化合物2e(2.3g)的1，4-二氧六环(20mL)/水(2mL)溶液中，然后保持50℃搅拌反应8小时。加水淬灭反应，EA萃取(40mL*3)。有机层干燥浓缩，通过柱层析分离纯化(PE：EA＝5：1)，得到化合物2f(2.0g)。
MS(ESI，m/z)：435.0[M+H]+.
实施例1：N7-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物37)
第一步：N7-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物1h)的合成
将化合物1g(50mg)、1-甲基氮杂环丁烷-3-胺(80mg)、Pd2(dba)3(27.4mg)、BrettPhos(27.9mg)和叔丁醇钾(77mg)加入到1，4-二氧六环(2.5mL)中，升温到120℃微波反应5小时。硅藻土过滤，滤液浓缩后用少量甲醇稀释，通过制备TLC纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物1h(40mg)。
MS(ESI，m/z)：385.2[M+H]+.
第二步：N7-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物37)的合成
将化合物1h(35mg)加入到TFA(3mL)和DCM(15mL)中，室温下反应2小时。体系浓缩并用甲醇稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液调节体系至pH＝9。抽滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件3)，冻干得到化合物37(17mg)。
MS(ESI，m/z)：301.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.27(s，1H)，8.31(s，1H)，7.92(s，1H)，7.47(s，1H)，7.40(s，2H)，6.89(s，1H)，5.65(s，1H)，4.70-4.00(m，5H)，2.92(s，3H).
实施例2：3-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)-1-丙醇(化合物35)
第一步：3-((5-氨基-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)-1-丙醇(化合物2h)的合成
将化合物1g(50mg)、化合物2g(11.22mg)、碳酸铯(97.07mg)的二甲基亚砜(2mL)溶液置于微波管中，升温到120℃反应5小时。加水淬灭反应，EA萃取。有机层干燥浓缩后，通过制备TLC分离纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物2h(30mg)。
MS(ESI，m/z)：374.2[M+H]+.
第二步：3-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)-1-丙醇(化合物35)的合成
将对甲苯磺酸(16.58mg)加入到化合物2h(30mg)的甲醇(3mL)溶液中。室温反应16小时。通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件1)，得到化合物35(4mg)。
MS(ESI，m/z)：290.1[M+H]+.
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.73(d，J＝2.1Hz，1H)，7.40(s，1H)，6.71(d，J＝1.9Hz，1H)，6.22(s，1H)，4.32(t，J＝5.5Hz，2H)，3.19(s，2H)，2.25(s，2H).
实施例3：N7-(6-甲基-吡啶-2-基)甲基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物49)
第一步：(N7-(6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2-(1-四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶5，7-二胺(化合物3a)的合成
将化合物1g(75mg)、6-甲基吡啶-2-基甲胺(54.73mg)、叔丁醇钾(125.67mg)、Pd2(dba)3(40.99mg)和BrettPhos(48.03mg)加入1，4-二氧六环(2mL)中，N2保护下升温到120℃微波反应2小时。体系旋干，通过快速柱层析纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物3a(50mg)。
MS(ESI，m/z)：421.2[M+H]+.
第二步：N7-(6-甲基-吡啶-2-基)甲基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物49)的合成
将化合物3a(50mg)加入TFA(2mL)中，升温到75℃反应5小时。减压浓缩反应液，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件3)，冻干得到化合物49(2mg)。
MS(ESI，m/z)：337.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.27(s，1H)，13.02(s，1H)，8.59(t，1H)，7.91(s，1H)，7.72(t，1H)，7.46(s，1H)，7.33-7.14(m，4H)，6.88(s，1H)，5.67(s，1H)，4.57(d，J＝6Hz，1H)，2.51(s，3H).
实施例4：(R)-3-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氧基)丙烷-1，2-二醇(化合物50)
第一步：(2R)-3-((5-氨基-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氧基)丙烷-1，2-二醇(化合物4a)的合成
将化合物1g(50mg)加入NMP(3mL)中，加入(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇(39.47mg)和叔丁醇钾(33.51mg)，100℃反应10小时。加入10mL水淬灭反应，EA萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，干燥过滤。滤液浓缩，通过TLC分离纯化(洗脱剂体系B)，得到化合物4a(45mg)。
MS(ESI，m/z)：391.1[M+H]+.
第二步：(R)-3-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氧基)丙烷-1，2-二醇(化合物50)的合成
将化合物4a(45mg)加入DCM(2mL)和TFA(1mL)中，并且在25℃下搅拌反应10小时。减压浓缩反应液，残余物用甲醇再次溶解，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8～9。过滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件2)，冻干得到化合物50(25mg)。
MS(ESI，m/z)：307.0[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.00(s，1H)，7.83(s，1H)，7.36(s，1H)，6.76(t，J＝2.0Hz，1H)，6.07(s，1H)，5.92(s，2H)，5.08(d，J＝5.6Hz，1H)，4.75(t，J＝5.6Hz，1H)，4.10-4.11(m，1H)，3.98-3.99(m，1H)，3.84-3.85(m，1H)，3.49(t，J＝5.6Hz，2H).
实施例5：3-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)环丁醇(化合物40)
第一步：3-((5-氨基-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)环丁醇(化合物5a)的合成
将化合物1g(70mg)、3-氨基环丁醇(140mg)、Pd2(dba)3(39.4mg)、BrettPhos(39.4mg)和叔丁醇钾(108mg)加入到1，4-二氧六环(2.5mL)中，升温到120℃微波反应5小时。体系硅藻土过滤，滤液浓缩后用少量甲醇稀释，通过制备TLC纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物5a(13mg)。
MS(ESI，m/z)：386.2[M+H]+.
第二步：3-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)环丁醇(化合物40)的合成
将化合物5a(13mg)加入到无水甲醇(2mL)中，加入一水对甲苯磺酸(10mg)，室温下反应1小时。通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件2)，冻干得到化合物40(2mg)。
MS(ESI，m/z)：302.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.96(s，1H)，7.80(s，1H)，7.27(s，1H)，6.69(s，1H)，6.43-6.32(t，J＝6.1Hz，1H)，5.60-5.40(m，3H)，5.18-5.02(m，1H)，4.01-3.84(m，1H)，2.78-2.62(m，2H)，2.36-2.26(m，1H)，2.25-2.14(m，1H)，1.93-1.82(m，1H).
实施例6：(S)-N7-(1-甲基吡咯烷-3-基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物51)
第一步：N7-((S)-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物6b)的合成
室温下，将Pd2(dba)3(4.10mg)、BrettPhos(4.80mg)和叔丁醇钾(30.16mg)加入到化合物6a(13.19mg)和化合物1g(30mg)的1，4-二氧六环(2mL)溶液中。在N2保护下，将反应体系置于微波中，升温到120℃反应5小时。过滤浓缩，通过制备TLC分离纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物6b(15mg)。
MS(ESI，m/z)：399.1[M+H]+.
第二步：(S)-N7-(1-甲基吡咯烷-3-基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物51)的合成
室温下，将对甲苯磺酸(7.77mg)加入到化合物6b(15mg)的甲醇(4mL)溶液中，并且在25℃下搅拌反应4小时。通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件1)，得到化合物51(4mg)。
MS(ESI，m/z)：315.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.20(s，1H)，7.86(s，1H)，7.54(s，1H)，7.43(s，1H)，6.82(s，3H)，5.76(d，J＝7.4Hz，1H)，4.24(d，J＝2.9Hz，1H)，3.18-2.98(m，4H)，2.66(s，3H)，2.39(dd，J＝13.5，7.1Hz，1H)，2.04(dt，J＝13.2，7.5Hz，1H).
实施例7：N-(2-(5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)乙基)乙酰胺(化合物52)
第一步：N-(2-((5-氨基-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)乙基)乙酰胺(化合物7a)的合成
将化合物1g(60mg)、N-乙酰基乙二胺(91mg)、Pd2(dba)3(33.mg)、BrettPhos(34mg)和叔丁醇钾(100mg)加入到1，4-二氧六环(2.5mL)中，升温到120℃反应5小时。体系硅藻土过滤，滤液浓缩后用少量甲醇稀释，通过制备TLC纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物7a(60mg)。
MS(ESI，m/z)：401.2[M+H]+.
第二步：N-(2-(5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)乙基)乙酰胺(化合物52)的合成
将化合物7a(60mg)加入到无水甲醇(2mL)中，加入一水对甲苯磺酸(51mg)，此时溶液pH＝4-5。室温下反应1小时。通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件2)，冻干得到化合物52(12mg)。
MS(ESI，m/z)：317.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.96(s，1H)，8.05(t，J＝5.4Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.28(s，1H)，6.71(s，1H)，6.14(s，1H)，5.65(s，1H)，5.48(s，2H)，3.31-3.27(m，2H)，3.20-3.22(m，2H)，1.84(s，3H).
实施例8：N-(3-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)丙基)乙酰胺(化合物53)
第一步：N-(3-((5-氨基-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)丙基)乙酰胺(化合物8a)的合成
将化合物1g(50mg)、N-(3-氨基丙基)乙酰胺盐酸盐(114mg)、Pd2(dba)3(27.mg)、BrettPhos(28mg)和叔丁醇钾(151mg)加入到1，4-二氧六环(2.5mL)中，升温到120℃反应5小时。体系硅藻土过滤，滤液浓缩后用少量甲醇稀释，通过制备TLC纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物8a(20mg)。
MS(ESI，m/z)：415.2[M+H]+.
第二步：N-(3-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)丙基)乙酰胺(化合物53)的合成
将化合物8a(18mg)加入到无水甲醇(2mL)中，加入一水对甲苯磺酸(15mg)，此时溶液pH＝4-5。室温下反应1小时。通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件2)，冻干得到化合物53(5mg)。
MS(ESI，m/z)：331.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.97(s，1H)，7.88(t，J＝5.2Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.28(s，1H)，6.69(s，1H)，6.13(t，J＝5.4Hz，1H)，5.63(s，1H)，5.48(s，2H)，3.10-3.18(m，4H)，1.82(s，3H)，1.73(p，J＝6.8Hz，2H).
实施例9：N7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物54)
第一步：N7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物9a)的合成
将化合物1g(50mg)、1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪(180.5mg)、Pd2(dba)3(28.1mg)、BrettPhos(28.13mg)和叔丁醇钾(77mg)加入到1，4-二氧六环(2.5mL)中，升温到120℃反应4小时。体系硅藻土过滤，滤液浓缩后用少量甲醇稀释，通过制备TLC纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物9a(27mg)。
MS(ESI，m/z)：456.2[M+H]+.
第二步：N7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物54)的合成
将化合物9a(27mg)加入无水甲醇(2mL)中，加入一水对甲苯磺酸(23mg)，此时溶液pH＝5。室温下反应1小时。通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件2)，冻干得到化合物54(2mg)。
MS(ESI，m/z)：372.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.95(s，1H)，7.80(s，1H)，7.27(s，1H)，6.70(s，1H)，6.37(s，1H)，5.62(s，1H)，5.48(s，2H)，3.22-3.14(m，2H)，2.47-2.31(m，10H)，2.19(s，3H)，1.82-1.75(m，2H).
实施例10：((R)-1-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)-2-丙醇(化合物29)
第一步：(2R)-1-((5-氨基-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)-2-丙醇(化合物10b)的合成
室温下，将Pd2(dba)3(6.83mg)、BrettPhos(8.00mg)和叔丁醇钾(50.27mg)加入到化合物10a(16.82mg)和化合物1g(50mg)的1，4-二氧六环(2mL)溶液中。N2保护下升温到110℃反应5小时。过滤，母液浓缩，通过制备TLC分离纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物10b(15mg)。
MS(ESI，m/z)：374.2[M+H]+.
第二步：(R)-1-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)-2-丙醇(化合物29)的合成
室温下，将对甲苯磺酸(8.29mg)加入到化合物10b(15mg)的甲醇(4mL)溶液中。25℃下反应16小时。通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件1)，得到化合物29(4mg)。
MS(ESI，m/z)：290.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.96(s，1H)，7.79(s，1H)，7.28(s，1H)，6.70(s，1H)，5.93(t，J＝5.2Hz，1H)，5.66(s，1H)，5.48(s，2H)，4.82(d，J＝4.8Hz，1H)，3.95-3.84(m，1H)，3.07(t，J＝5.8Hz，2H)，1.13(d，J＝6.2Hz，3H).
实施例11：N7-(2-吗啉代乙基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物55)
第一步：N7-(2-吗啉代乙基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物11a)的合成
将化合物1g(50mg)、2-吗啉代乙胺(149.4mg)、Pd2(dba)3(28.1mg)、BrettPhos(28.13mg)和叔丁醇钾(77mg)加入到1，4-二氧六环(2.5mL)中，升温到120℃反应4小时。硅藻土过滤，滤液浓缩后用少量甲醇稀释，通过制备TLC纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物11a(20mg)。
MS(ESI，m/z)：429.2[M+H]+.
第二步：N7-(2-吗啉代乙基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物55)的合成
将化合物11a(20mg)加入到无水甲醇(2mL)中，加入一水对甲苯磺酸(18mg)，此时溶液pH＝5。室温下反应1小时。通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件2)，冻干得到化合物55(8mg)。
MS(ESI，m/z)：345.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.95(s，1H)，7.80(s，1H)，7.28(s，1H)，6.71(s，1H)，5.95(s，1H)，5.66(s，1H)，5.50(s，2H)，3.60(t，J＝3.6Hz，4H)，3.29-3.25(m，2H)，2.56(t，J＝6.9Hz，2H)，2.45(t，J＝4.0Hz，4H).
实施例12：((S)-1-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)-2-丙醇(化合物33)
第一步：(2s)-1-((5-氨基-2-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)-2-丙醇(化合物12b)的合成
将Brettphos(8.00mg)、Pd2(dba)3(6.83mg)和叔丁醇钾(50.27mg)加入到化合物12a(16.82mg)和化合物1g(50mg)的1，4-二氧六环(2mL)溶液中，升温到110℃反应5小时。加EA(10mL)，过滤。母液浓缩，通过制备TLC分离纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物12b(15mg)。
MS(ESI，m/z)：374.2[M+H]+.
第二步：((S)-1-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)-2-丙醇(化合物33)的合成
室温下，将对甲苯磺酸(8.29mg)加入到化合物12b(15mg)的甲醇(4mL)溶液中，25℃下反应16小时。通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件2)，得到化合物33(3mg)。
MS(ESI，m/z)：290.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.95(s，1H)，7.80(s，1H)，7.28(s，1H)，6.70(s，1H)，5.92(s，1H)，5.66(s，1H)，5.47(s，2H)，4.82(d，J＝4.8Hz，1H)，3.90(dt，J＝11.9，6.0Hz，1H)，3.07(t，J＝5.8Hz，2H)，1.13(d，J＝6.2Hz，3H).
实施例13：7-((1H-吡唑-5-基)甲氧基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5-胺(化合物56)
第一步：7-((1H-吡唑-5-基)甲氧基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5-胺(化合物13a)的合成
将化合物1g(20mg)加入NMP(2mL)中，然后加入((1H-吡唑-5-基)甲醇(9mg)和叔丁醇钾(20.62mg)，100℃反应10小时。加入10mL水淬灭反应，EA萃取，饱和食盐水洗涤。干燥过滤，滤液浓缩，通过制备TLC分离纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物13a(15mg)。
MS(ESI，m/z)：397.1[M+H]+.
第二步：7-((1H-吡唑-5-基)甲氧基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5-胺(化合物56)的合成
将化合物13a(15mg)加入DCM(2mL)和TFA(1mL)中，并且在25℃下搅拌反应10小时。减压浓缩反应液，残余物用甲醇再次溶解，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8～9。过滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件3)，得到化合物56(4mg)。
MS(ESI，m/z)：313.0[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.23(s，1H)，8.59(s，1H)，7.89(s，1H)，7.53(s，1H)，6.99(s，1H)，6.89(s，1H)，6.73(s，1H)，4.61(s，2H).
实施例14：N7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物57)
第一步：N7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物14b)的合成
将化合物1g(75mg)、4-甲基哌嗪-1-基乙胺(64.35mg)、叔丁醇钾(125.67mg)、Pd2(dba)3(40.99mg)和BrettPhos(48.03mg)加入1，4-二氧六环(2mL)中。N2保护下，120℃微波反应2小时。体系旋干，通过快速柱层析纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物14b(50mg)。
MS(ESI，m/z)：498.1[M+H]+.
第二步：N7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物57)的合成
将化合物14b(50mg)加入TFA(2mL)中，升温到75℃搅拌反应5小时。减压浓缩反应液，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件2)，冻干得到化合物57(10mg))。
MS(ESI，m/z)：358.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.97(s，1H)，7.79(s，1H)，7.29(s，1H)，6.70(s，1H)，5.71(t，J＝5.2Hz，5.6Hz 1H)，5.66(s，1H)，5.52(s，2H)，3.31-3.23(q，2H)，2.56(t，J＝7.2Hz，6.8Hz，2H)，2.49-2.45(m，4H)，2.34-2.32(m，4H)，2.16(s，3H).
实施例15：N-(3-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)丙基)环丙基甲酰胺(化合物58)
第一步：N-(3-((5-氨基-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)丙基)环丙基甲酰胺(化合物15b)的合成
将化合物1g(75mg)、N-(3-氨基丙基)环丙基甲酰胺(63.92mg)、叔丁醇钾(125.67mg)、(40.99mg)和BrettPhos(48.03mg)加入1，4-二氧六环(2mL)中，N2保护下120℃微波反应2小时。体系旋干，通过快速柱层析纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物15b(30mg)。
MS(ESI，m/z)：497.1[M+H]+.
第二步：N-(3-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)丙基)环丙基甲酰胺(化合物58)的合成
将化合物15b(30mg)加入TFA(2mL)中，75℃反应5小时。减压浓缩反应液，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件2)，冻干得到化合物58(4mg)。
MS(ESI，m/z)：357.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.99(s，1H)，8.10(s，1H)，7.81(s，1H)，7.29(s，1H)，6.72(s，1H)，6.29(s，1H)，5.65(s，3H)，3.31-3.17(m，4H)，1.75-1.53(m，3H)，0.65(m，4H).
实施例16：2-(1H-吡唑-5-基)-N7-(吡啶-2-基甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物59)
第一步：2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-N7-(吡啶-2-基甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物16b)的合成
将化合物1g(60mg)、2-氨甲基吡啶(38.76mg)、Pd2(dba)3(32.79mg)、BrettPhos(38.42mg)和叔丁醇钾(100.54mg)加入到1，4-二氧六环(2mL)中，120℃微波反应5小时。体系硅藻土过滤，滤液浓缩后用少量甲醇稀释，通过制备TLC纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物16b(29mg)。
MS(ESI，m/z)：407.2[M+H]+.
第二步：2-(1H-吡唑-5-基)-N7-(吡啶-2-基甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物59)的合成
将化合物16b(29mg)加入甲醇(3mL)中，加入对甲苯磺酸(24.57mg)，室温下反应2小时。体系旋干，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件2)，冻干得到化合物59(5mg)。
MS(ESI，m/z)：323.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.97(s，1H)，8.55(dd，J＝4.8，0.8Hz，1H)，7.79(br，1H)，7.75(td，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.33(d，J＝4.8Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.28-7.25(m，1H)，6.91(t，J＝5.9Hz，1H)，6.72(s，1H)，5.50(s，1H)，5.46(s，2H)，4.48(d，J＝6.0Hz，2H).
实施例17：N7-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物60)
第一步：N7-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物17b)的合成
将化合物1g(60mg)、(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺(39.83mg)、Pd2(dba)3(32.79mg)、BrettPhos(38.42mg)和叔丁醇钾(100.54mg)加入到1，4-二氧六环(5mL)中，120℃微波反应3.5小时。体系硅藻土过滤，滤液浓缩后用少量甲醇稀释，通过制备TLC纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物17b(13mg)。
MS(ESI，m/z)：410.1[M+H]+.
第二步：N7-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物60)的合成
将化合物17b(13mg)加入到甲醇(2mL)中，然后再加入对甲苯磺酸(10.93mg)，室温下反应2小时。体系旋干，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件2)，冻干得到化合物60(3mg)。
MS(ESI，m/z)：326.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.95(s，1H)，7.80(s，1H)，7.57(d，J＝2.1Hz，1H)，7.27(s，1H)，6.70(s，1H)，6.62(t，J＝2.0Hz，1H)，6.13(d，J＝2.1Hz，1H)，5.68(s，1H)，5.49(s，2H)，4.30(d，J＝5.9Hz，2H)，3.79(s，3H).
实施例18：(1-(5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)-2-甲基-2-丙醇(化合物28)
第一步：1-((5-氨基-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)-2-甲基-2-丙醇(化合物18b)的合成
将Brettphos(8.00mg)、Pd2(dba)3(6.83mg)、叔丁醇钾(50.27mg)加入到化合物18a(16.82mg)和化合物1g(50mg)的1，4-二氧六环(2mL)溶液中，升温到110℃反应5小时。加EA(10mL)，过滤，母液浓缩，通过制备TLC分离纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物18b(15mg)。
MS(ESI，m/z)：387.50[M+H]+.
第二步：(1-(5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)-2-甲基-2-丙醇(化合物28)的合成
室温下，将对甲苯磺酸(8.29mg)加入到化合物18b(15mg)的甲醇(4mL)溶液中，25℃下反应16小时。通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件2)，得到化合物28(3mg)。
MS(ESI，m/z)：303.38[M+H]+.
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.71(d，J＝1.8Hz，1H)，7.34(s，1H)，6.69(d，J＝2.3Hz，1H)，5.89(s，1H)，4.66(s，2H)，3.28(s，2H)，1.30(s，6H).
实施例19：3-((5-氨基-2-(1H-吡唑-1-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)-1-丙醇(化合物32)
第一步：7-氯-2-(1H-吡唑-1-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5-胺(化合物19b)的合成
将化合物1e(150mg)、吡唑(164.4mg)、碳酸钠(234mg)、碘化亚铜(184mg)加入到25mL三口瓶中，N2置换。继续向体系中依次加入DMSO(9mL)和N，N′-二甲基乙二胺(128mg)，N2置换，升温到120℃反应4小时。体系过滤，甲醇洗涤，滤液浓缩后加入水稀释。EA提取三次，无水硫酸钠干燥，通过制备TLC纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物19b(49mg)。
MS(ESI，m/z)：251.0[M+H]+.
第二步：3-((5-氨基-2-(1H-吡唑-1-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)-1-丙醇(化合物32)的合成
将化合物19b(28mg)、3-氨基-1-丙醇(64.5mg)、Pd2(dba)3(21mg)、BrettPhos(21mg)和叔丁醇钾(58mg)加入到1，4-二氧六环(2.5mL)中，120℃反应4小时。体系硅藻土过滤，甲醇洗涤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件2)，冻干得到化合物32(1mg)。
MS(ESI，m/z)：290.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.55(d，J＝2.4Hz，1H)，7.73(d，J＝1.5Hz，1H)，7.25(s，1H)，6.58(t，J＝2.4Hz，1H)，6.20(t，J＝5.3Hz，1H)，5.65(s，1H)，5.52(s，2H)，4.55(t，J＝5.2Hz，1H)，3.55-3.50(m，2H)，3.23-3.17(m，2H)，1.80-1.73(m，2H).
实施例20：2-(1H-吡唑-5-基)-N7-(四氢呋喃-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物61)
第一步：N5-(叔丁基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-N7-(四氢呋喃-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物20b)的合成
将化合物2f(100mg)、四氢呋喃-3-胺(100mg)、Pd2(dba)3(42.mg)、BrettPhos(43mg)和叔丁醇钾(129mg)加入到1，4-二氧六环(2.5mL)中，120℃微波反应5小时。体系硅藻土过滤，滤液浓缩后用少量甲醇稀释，通过制备TLC纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物20b(100mg)。
MS(ESI，m/z)：442.2[M+H]+.
第二步：2-(1H-吡唑-5-基)-N7-(四氢呋喃-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物61)的合成
将化合物20b(100mg)加入到TFA(3mL)中，70℃反应2小时。减压浓缩反应液，加入甲醇(5ml)，用碳酸钾调至pH＝8，减压过滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件2)，冻干得到化合物61(28mg)。
MS(ESI，m/z)：302.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.96(s，1H)，7.80(s，1H)，7.28(s，1H)，6.71(s，1H)，6.26(d，J＝5.2Hz，1H)，5.65(s，1H)，5.52(s，2H)，4.10-4.04(m，1H)，3.95-3.90(m，1H)，3.90-3.83(m，1H)，3.77-3.71(m，1H)，3.69-3.66(m，1H)，2.26-2.17(m，1H)，2.04-1.92(m，1H).
实施例21：(1S，3S)-3-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)环戊醇(化合物26)
第一步：(1S，3S)-3-((5-(叔丁基氨基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)环戊醇(化合物21b)的合成
室温下，将Pd2(dba)3(8.20mg)、BrettPhos(9.61mg)和叔丁醇钾(80.43mg)加入到化合物21a(36.25mg)和化合物2f(78.02mg)的1，4-二氧六环(2mL)溶液中。N2保护下升温到110℃反应5小时。加EA稀释后，过滤，滤液浓缩。通过制备TLC分离纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物21b(20mg)。
MS(ESI，m/z)：456.2[M+H]+.
第二步：(1S，3S)-3-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)环戊醇(化合物26)的合成
将化合物21b(20mg)加入到TFA(2mL)中，升温到70℃反应2小时。减压浓缩反应液，向残余物中加入甲醇(5mL)和水(1mL)，加氢氧化钠调节pH＝9。搅拌1小时，浓缩，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件2)，得到化合物26(4mg)。
MS(ESI，m/z)：316.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.95(s，1H)，7.80(s，1H)，7.26(s，1H)，6.70(s，1H)，5.99(d，J＝6.0Hz，1H)，5.66(s，1H)，5.49(s，2H)，4.55(d，J＝3.5Hz，1H)，4.24(d，J＝3.1Hz，1H)，3.99(dt，J＝13.9，7.0Hz，1H)，2.20-2.11(m，1H)，1.98-1.87(m，2H)，1.80-1.72(m，1H)，1.57-1.47(m，2H).
实施例22：(N7-(2，6-二甲基吗啉代)乙基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物62)
第一步：(2-(2，6-二甲基吗啉代)乙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物22c)的合成
室温下，将碳酸铯(5.64g)加入到化合物22b(1.0g)和化合物22a(2.33g)的DMF(4mL)溶液中，25℃反应16小时。加水淬灭反应，EA萃取。EA层干燥浓缩，得到化合物22c(1.1g)。
MS(ESI，m/z)：259.3[M+H]+.
第二步：2-(2，6-二甲基吗啉代)乙胺(化合物22d)的合成
将化合物22c(1.1g)加入氯化氢的1，4-二氧六环溶液(4M，10mL)中，在室温下反应5小时。减压浓缩反应液，向残余物中加入乙醇(5mL)和水(1mL)，加氢氧化钠调节pH＝8。浓缩反应液，加DCM/MeOH(5mL/1mL)，过滤除去无机盐。母液浓缩，得到化合物22d(320mg)。
MS(ESI，m/z)：159.2[M+H]+.
第三步：N7-(2-(2，6-二甲基吗啉代)乙基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物22f)的合成
室温下，将Pd2(dba)3(8.20mg)、BrettPhos(9.61mg)、叔丁醇钾(60.32mg)加入到化合物1g(60mg)和化合物22d(28.36mg)的1，4-二氧六环(2mL)溶液中。N2保护下升温到110℃反应5小时。过滤，母液浓缩，通过制备TLC分离纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物22f(15mg)。
MS(ESI，m/z)：475.2[M+H]+.
第四步：N7-(2-(2，6-二甲基吗啉代)乙基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物62)的合成
室温下，将对甲苯磺酸(6.89mg)加入化合物22f(20mg)的甲醇(4mL)溶液中，25℃反应16小时。通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件2)，得到化合物62(4mg)。
MS(ESI，m/z)：373.2.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.96(s，1H)，7.79(s，1H)，7.29(s，1H)，6.71(s，1H)，5.79(s，1H)，5.66(s，1H)，5.53(s，2H)，3.96-3.87(m，2H)，3.27-3.22(m，2H)，2.56(dd，J＝12.4，6.7Hz，2H)，2.47(d，J＝2.7Hz，2H)，2.17(dd，J＝10.9，5.7Hz，2H)，1.15(d，J＝6.4Hz，6H).
实施例23：N7-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物63)
第一步：N5-叔丁基-N7-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物23b)的合成
将化合物2f(70mg)、(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲胺(53.61mg)、Pd2(dba)3(29.42mg)、BrettPhos(34.47mg)和叔丁醇钾(90.21mg)加入1，4-二氧六环(3mL)中，120℃微波反应2.5小时。体系硅藻土过滤，滤液浓缩后用少量甲醇稀释，通过制备TLC纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物23b(55mg)。
MS(ESI，m/z)：466.2[M+H]+.
第二步：N7-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物63)的合成
将化合物23b(55mg)加入到TFA(5mL)中，70℃下反应2小时。体系旋干后得到粗品，复溶于10mL甲醇中。滴加饱和Na2CO3水溶液调节体系pH为8-9，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件2)，冻干得到化合物63(22mg)。
MS(ESI，m/z)：326.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.96(s，1H)，7.78(s，1H)，7.50(d，J＝0.9Hz，1H)，7.28(s，1H)，6.93(s，1H)，6.69(d，J＝2.0Hz，1H)，6.50(t，J＝5.7Hz，1H)，5.68(s，1H)，5.46(s，2H)，4.23(d，J＝5.7Hz，2H)，3.59(s，3H).
实施例24：N-(2-(5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)乙基)环丙基甲酰胺(化合物64)
第一步：N-(2-((5-(叔丁基氨基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)乙基)环丙基甲酰胺(化合物24b)的合成
将化合物2f(75mg)、化合物24a(63.92mg)、叔丁醇钾(125.67mg)、(40.99mg)和BrettPhos(48.03mg)加入1，4-二氧六环(2mL)中，N2保护下120℃微波反应2小时。体系旋干，通过快速柱层析纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物24b(30mg)。
MS(ESI，m/z)：482.6[M+H]+.
第二步：N-(2-(5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)乙基)环丙基甲酰胺(化合物64)的合成
将化合物24b(30mg)加入TFA(2mL)中，75℃反应5小时。减压浓缩反应液，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件2)，冻干得到化合物64(4mg)。
MS(ESI，m/z)：342.4[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.95(s，1H)，8.28(t，J＝5.5Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.28(s，1H)，6.70(d，J＝2.0Hz，1H)，6.15(t，J＝5.1Hz，1H)，5.65(s，1H)，5.47(s，2H)，3.21(dd，J＝11.7，6.1Hz，4H)，1.60-1.49(m，1H)，0.75-0.70(m，2H)，0.69-0.62(m，2H).
实施例25：N-(2-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)乙基)-N-甲基丙酰胺(化合物88)
第一步：N-(2-((5-(叔丁基氨基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)乙基)-N-甲基丙酰胺(化合物25b)的合成
将化合物25a(17.94mg)、化合物2f(50mg)、Brettphos(24.66mg)、Pd2(dba)3(21.03mg)和叔丁醇钾(64.43mg)加入1，4-二氧六环(7mL)中。N2保护下升温到110℃搅拌反应10小时。体系旋干，通过快速柱层析纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物25b(50mg)。
MS(ESI，m/z)：485.3[M+H]+.
第二步：N-(2-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)乙基)-N-甲基丙酰胺(化合物88)的合成
将化合物25b(50mg)加入DCM(2mL)和TFA(2mL)中，并且在25℃下搅拌反应10小时。减压浓缩反应液，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件2)，冻干得到化合物88(12mg)。
MS(ESI，m/z)：345.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.77(s，1H)，7.78-7.79(m，1H)，7.28-7.29(m，1H)，6.69-6.70(m，1H)，6.32(t，J＝6.0Hz，0.4H)，6.17(t，J＝5.2Hz，0.6H)，5.67-5.71(m，1H)，5.50-5.51(m，2H)，3.48-3.54(m，2H)，3.26-3.29(m，2H)，3.00(s，1.8H)，2.87(s，1.2H)，2.23-2.33(m，2H)，1.00(t，J＝7.6Hz，1.8H)，0.91(t，J＝7.6Hz，1.2H).
实施例26：N7-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物89)
第一步：N5-(叔丁基)-N7-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物26b)的合成
将化合物2f(50mg)、化合物26a(15.74mg)、叔丁醇钾(64.43mg)、Pd2(dba)3(21.02mg)和Brett-Phos(24.62mg)加入二氧六环(2mL)中。N2保护下升温到120℃反应2小时。体系旋干，通过快速柱层析纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物26b(30mg)。
MS(ESI，m/z)：469.1[M+H]+.
第二步：N7-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物89)的合成
将化合物26b(30mg)加入TFA(2mL)中，升温到75℃搅拌反应2小时。减压浓缩反应液，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件3)，冻干得到化合物89(5mg)。
MS(ESI，m/z)：329.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.29(s，1H)，7.92-7.77(m，2H)，7.55-7.43(m，3H)，6.87(s，1H)，5.93(s，1H)，3.72-3.49(m，2H)，3.37-3.07(m，3H)，2.78(s，3H)，2.13-1.89(m，4H).
实施例27：3-((5-氨基-2-(吡啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)-1-丙醇(化合物90)
第一步：7-溴-N-(叔丁基)-2-(吡啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5-胺(化合物27b)的合成
将化合物2e(100mg)、化合物27a(60mg)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(19.85mg)和K2CO3(67.14mg)加入1，4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)中。N2保护下升温到50℃反应4小时。过滤反应液，并浓缩滤液。通过制备TLC纯化(洗脱剂体系B)，得到化合物27b(32mg)。
MS(ESI，m/z)：362.0[M+H]+.
第二步：3-((5-(叔丁基氨基)-2-(吡啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)-1-丙醇(化合物27d)的合成
将化合物27b(32mg)、化合物27c(51mg)、Pd2(dba)3(16.6mg)、BrettPhos(16.6mg)和叔丁醇钾(45.6mg)加入1，4-二氧六环(3mL)中。N2保护下升温到120℃反应4小时。过滤反应液，并浓缩滤液，通过制备TLC纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物27d(27mg)。
MS(ESI，m/z)：357.2[M+H]+.
第三步：3-((5-氨基-2-(吡啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)-1-丙醇(化合物90)的合成
将化合物27d(27mg)加入TFA(5mL)中，升温到70℃反应2小时。减压浓缩反应液，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件2)，冻干得到化合物90(3mg)。
MS(ESI，m/z)：301.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.63(d，J＝6.0Hz，2H)，7.74(s，1H)，7.71(dd，J＝4.7，1.4Hz，2H)，6.34(t，J＝5.3Hz，1H)，5.72(s，1H)，5.65(s，2H)，4.60(s，1H)，3.54(t，J＝6.0Hz，2H)，3.24(dd，J＝12.6，6.7Hz，2H)，1.84-1.74(m，2H).
实施例28：3-((5-氨基-2-(6-甲基吡啶-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)-1-丙醇(化合物91)
第一步：7-溴-N-(叔丁基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5-胺(化合物28b)的合成
将化合物2e(150mg)、化合物28a(59.96mg)、碳酸钾(151.28mg)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(267.09mg)加入水(1mL)和1，4-二氧六环(5mL)中。N2保护下升温到80℃搅拌反应10小时。过滤反应液，并浓缩滤液。通过制备TLC纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物28b(25mg)。
MS(ESI，m/z)：378.0[M+H]+.
第二步：3-((5-(叔丁基氨基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)-1-丙醇(化合物28c)的合成
将化合物27c(23mg)、化合物28b(50mg)、Brettphos(42.79mg)、Pd2(dba)3(36.50mg)和叔丁醇钾(82.63mg)加入1，4-二氧六环(7mL)中。N2保护下升温到110℃搅拌反应10小时。过滤反应液，并浓缩滤液。通过制备TLC纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物28c(25mg)。
MS(ESI，m/z)：371.2[M+H]+.
第三步：3-((5-氨基-2-(6-甲基吡啶-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)-1-丙醇(化合物91)的合成
将化合物28c(25mg)加入DCM(2mL)和TFA(3mL)中，并且在25℃下搅拌反应10小时。过滤反应液，并浓缩滤液。通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件2)，冻干得到化合物91(4mg)。
MS(ESI，m/z)：315.1[M+H]+.
1H NMR(CD3OD 400MHz)δ7.67-7.73(m，2H)，7.58(s，1H)，7.16-7.18(m，1H)，5.83(s，1H)，3.70-3.72(m，2H)，3.38-3.39(m，2H)，2.55(s，3H)，1.89-1.94(m，2H).
实施例29：3-((5-氨基-2-苯基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)-1-丙醇(化合物93)
第一步：7-溴-N-(叔丁基)-2-苯基噻吩并[3，2-b]吡啶-5-胺(化合物30a)的合成
将化合物2e(100mg)、苯硼酸(35.59mg)、碳酸钾(67.14mg)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(19.85mg)加入1，4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合体系中，N2置换后升温到50℃反应4小时。将反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩后经TLC纯化(洗脱剂体系B)，得到化合物30a(50mg)。
MS(ESI，m/z)：361.2[M+H]+.
第二步：3-((5-(叔丁基氨基)-2-苯基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)-1-丙醇(化合物30b)的合成
将3-氨基-1-丙醇(51.97mg)、化合物30a(50mg)、Pd2(dba)3(25.34mg)、BrettPhos(25.83mg)、叔丁醇钾(77.64mg)加入1，4-二氧六环(3mL)中，N2置换后升温到110℃反应5小时。将反应液冷却至室温，过滤，固体用1，4-二氧六环洗涤，滤液减压浓缩后经TLC纯化(洗脱剂体系B)，得到化合物30b(30mg)。
MS(ESI，m/z)：356.2[M+H]+.
第三步：3-((5-氨基-2-苯基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)-1-丙醇(化合物93)的合成
将化合物30b(35mg)加入DCM(3mL)和TFA(5mL)的混合体系中，25℃反应16小时。反应液减压浓缩至干，加入甲醇(5ml)，并用碳酸钾调至pH＝8。减压浓缩后，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物93(6mg)。
MS(ESI，m/z)：300.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.74-7.70(m，2H)，7.48-7.44(m，2H)，7.42(s，1H)，7.38-7.34(m，1H)，6.22(t，J＝5.3Hz，1H)，5.66(s，1H)，5.55(s，2H)，4.58(t，J＝4.9Hz，1H)，3.53(dd，J＝11.1，6.0Hz，2H)，3.22(dd，J＝12.6，6.8Hz，2H)，1.82-1.73(m，2H).
实施例30：(1S，2R)-2-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)环戊醇(化合物96)
第一步：(1S，2R)-2-((5-(叔丁基氨基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)环戊醇(化合物32a)的合成
将化合物2f(100mg)、(1S，2R)-2-氨基环戊醇(92.93mg)、Pd2(dba)3(21.02mg)、BrettPhos(24.62mg)、Cs2CO3(149.67mg)加入到1，4-二氧六环(5mL)中，升温到120℃微波反应3小时。体系经过滤，滤液浓缩后用少量甲醇稀释，经TLC纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物32a(45mg)。
MS(ESI，m/z)：456.3[M+H]+.
第二步：(1S，2R)-2-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)环戊醇(化合物96)的合成
将化合物32a(45mg)加入到TFA(3mL)中，升温到70℃反应2小时。体系浓缩并用甲醇稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液调节体系至pH＝9。抽滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物96(7mg)。
MS(ESI，m/z)：316.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.97(s，1H)，7.79(s，1H)，7.30(s，1H)，6.71(d，J＝2.3Hz，1H)，5.72(s，1H)，5.51(s，2H)，5.28(d，J＝6.8Hz，1H)，5.03(s，1H)，4.17(s，1H)，3.65-3.58(m，1H)，2.04-1.99(m，1H)，1.87-1.71(m，2H)，1.67-1.50(m，3H).
实施例31：N-(2-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)乙基)-N-甲基环丙酰胺(化合物75)
第一步：N-(2-((5-(叔丁基氨基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)乙基)-N-甲基环丙酰胺(化合物33a)的合成
将化合物2f(80mg)、N-(2-氨基乙基)-N-甲基环丙酰胺(52.26mg)、Pd2(dba)3(8.41mg)、Brettphos(9.86mg)和t-BuOK(82.47mg)加入到1，4-二氧六环(2mL)中，N2保护下升温到100℃反应5小时。体系经过滤，滤液浓缩后用少量DCM稀释，经TLC纯化(洗脱剂体系B)，得到化合物33a(70mg)。
MS(ESI，m/z)：497.3[M+H]+.
第二步：N-(2-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)乙基)-N-甲基环丙酰胺(化合物75)的合成
将化合物33a(30mg)加入到TFA(2mL)和DCM(2mL)中，25℃下反应12小时。体系浓缩并用甲醇稀释，加入2当量NaOH调节至碱性。抽滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物75(7mg)。
MS(ESI，m/z)：357.1[M+H]+.
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.70(s，1H)，7.32(s，1H)，6.67(s，1H)，5.90(s，0.60H)，5.86(s，0.46H)，3.84(t，J＝5.9Hz，0.85H)，3.65(t，J＝6.5Hz，1.18H)，3.60(t，J＝5.9Hz，0.82H)，3.47(t，J＝6.5Hz，1.25H)，3.27(s，1.55H)，3.01(s，1.10H)，1.93(ddd，J＝15.3，8.0，4.8Hz，0.80H)，1.81(ddd，J＝12.4，8.0，4.5Hz，0.50H)，0.91(dt，J＝5.6，3.8Hz，1.12H)，0.85(qd，J＝7.3，4.4Hz，1.29H)，0.75(dt，J＝7.9，3.8Hz，0.91H)，0.56(dt，J＝11.7，3.7Hz，0.91H).
实施例32：N7-(2，2-二氟-2-(吡啶-2-基)乙基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物97)
第一步：N5-(叔丁基)-N7-(2，2-二氟-2-(吡啶-2-基)乙基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物34a)的合成
将化合物2f(70mg)、2，2-二氟-2-(吡啶-2-基)乙胺(127mg)、Pd2(dba)3(30.3mg)、BrettPhos(30.3mg)、叔丁醇钾(83mg)加入到1，4-二氧六环(3mL)中，N2置换后升温到120℃反应4小时。体系过滤，滤液浓缩后用少量甲醇稀释，经TLC纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物34a(50mg)。
MS(ESI，m/z)：513.2[M+H]+.
第二步：N7-(2，2-二氟-2-(吡啶-2-基)乙基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物97)的合成
将化合物34a(50mg)加入到TFA(5mL)中，升温到70℃反应2小时。体系浓缩至干，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物97(15mg)。
MS(ESI，m/z)：373.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.98(s，1H)，8.75(d，J＝4.3Hz，1H)，8.00(td，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.73(d，J＝7.9Hz，1H)，7.59(dd，J＝7.3，5.0Hz，1H)，7.29(s，1H)，6.72(s，1H)，6.59(s，1H)，5.82(s，1H)，5.67(s，2H)，4.07(td，J＝15.1，6.4Hz，2H).
实施例33：N-(2-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)乙基)-N-甲基乙酰胺(化合物73)
第一步：叔丁基(2-((5-(叔丁基氨基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(化合物35a)的合成
将化合物2f(70mg)、N-Boc-N-甲基乙二胺(140mg)、Pd2(dba)3(30.3mg)、BrettPhos(30.3mg)、叔丁醇钾(83mg)加入到1，4-二氧六环(3mL)中，N2置换后升温到120℃反应4小时。体系过滤，滤液浓缩后用少量甲醇稀释，经TLC纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物35a(52mg)。
MS(ESI，m/z)：529.2[M+H]+.
第二步：N7-(2-(甲基氨基)乙基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物35b)的合成
将化合物35a(52mg)加入到TFA(5mL)中，升温到70℃反应4小时。体系浓缩至干，得到化合物35b(28.4mg)。
MS(ESI，m/z)：289.1[M+H]+.
第三步：N-(2-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)乙基)-N-甲基乙酰胺(化合物73)的合成
将化合物35b(28.4mg)、乙酸(7.1mg)、HBTU(56mg)加入DMF(2mL)中，继续向体系中加入DIPEA(64mg)，室温下反应4小时。通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件2)，冻干得到化合物73(17mg)。
MS(ESI，m/z)：311.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.95(s，1H)，7.81(s，1H)，7.28(s，1H)，6.71(s，1H)，6.38-6.14(m，1H)，5.74-5.64(m，1H)，5.50(s，2H)，3.54-3.45(m，2H)，3.39-3.34(m，1H)，3.29-3.25(m，1H)，3.05-2.83(m，3H)，2.02-1.89(m，3H).
实施例34：1-(2-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)乙基)-4-甲基哌啶-4-醇(化合物98)
第一步：1-(2-((5-(叔丁基氨基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)乙基)-4-甲基哌啶-4-醇(化合物36a)的合成
将化合物2f(60mg)、1-(2-氨基乙基)-4-甲基哌啶-4-醇(43.61mg)、Pd2(dba)3(6.31mg)、Brettphos(7.40mg)和t-BuOK(61.85mg)加入到1，4-二氧六环(2mL)中，N2保护下升温到110℃反应5小时。体系经过滤，滤液浓缩后用少量DCM稀释，经TLC纯化(洗脱剂体系B)，得到化合物36a(50mg)。
MS(ESI，m/z)：513.3[M+H]+.
第二步：1-(2-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)乙基)-4-甲基哌啶-4-醇(化合物98)的合成
将化合物36a(30mg)加入到TFA(2mL)和DCM(2mL)中，25℃下反应12小时。体系浓缩并用甲醇稀释，加入2当量NaOH调节至碱性。抽滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件6)，冻干得到化合物98(20mg)。
MS(ESI，m/z)：373.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.29(s，1H)，7.87(d，J＝18.6Hz，2H)，7.45(s，3H)，6.86(s，1H)，5.91(s，1H)，4.72(s，1H)，3.63(s，2H)，3.11(s，2H)，1.81-1.57(m，4H)，1.21(d，J＝18.9Hz，3H).
实施例35：1-(3-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)丙基)-4-甲基哌啶-4-醇(化合物99)
第一步：1-(3-((5-(叔丁基氨基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)丙基)-4-甲基哌啶-4-醇(化合物37a)的合成
将化合物2f(60mg)、1-(2-氨基乙基)-4-甲基哌啶-4-醇(47.48mg)、Pd2(dba)3(6.31mg)、Brettphos(7.40mg)和t-BuOK(61.85mg)加入到1，4-二氧六环(2mL)中，N2保护下升温到110℃反应5小时。体系经过滤，滤液浓缩后用少量DCM稀释，经TLC纯化(洗脱剂体系B)，得到化合物37a(60mg)。
MS(ESI，m/z)：527.3[M+H]+.
第二步：1-(3-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)丙基)-4-甲基哌啶-4-醇(化合物99)的合成
将化合物37a(50mg)加入到TFA(2mL)和DCM(2mL)中，25℃下反应12小时。体系浓缩并用甲醇稀释，加入2当量NaOH调节至碱性。抽滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件6)，冻干得到化合物99(28mg)。
MS(ESI，m/z)：387.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.78(d，J＝1.8Hz，1H)，7.29(s，1H)，6.82(s，1H)，6.70(d，J＝1.9Hz，1H)，5.91(s，2H)，5.63(s，1H)，3.20(s，2H)，2.52(s，2H)，2.48-2.44(m，2H)，2.33(s，2H)，1.84-1.74(m，2H)，1.63(t，J＝10.0Hz，2H)，1.51(d，J＝13.0Hz，2H)，1.17(s，3H).
实施例36：(1s，3s)-3-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)-1-甲基环丁醇(化合物129)
第一步：(1s，3s)-3-((5-(叔丁基氨基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)-1-甲基环丁醇(化合物38a)的合成
将化合物2f(72mg)、3-氨基-1-甲基环丁醇盐酸盐(100mg)、Pd2(dba)3(31.2mg)、BrettPhos(31.2mg)、叔丁醇钾(93mg)加入到1，4-二氧六环(3mL)中，N2置换后升温到120℃反应4小时。体系过滤，滤液浓缩后用少量甲醇稀释，经TLC纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物38a(9mg)。
MS(ESI，m/z)：456.3[M+H]+.
第二步：(1s，3s)-3-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)-1-甲基环丁醇(化合物129)的合成
将化合物38a(9mg)加入到TFA(5mL)中，升温到70℃反应2小时。体系浓缩并用甲醇稀释，用饱和碳酸钾调节体系至pH＝9。室温下搅拌0.5小时，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物129(1.5mg)。
MS(ESI，m/z)：316.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.95(s，1H)，7.81(s，1H)，7.27(s，1H)，6.71(s，1H)，6.46(s，1H)，5.67-5.46(m，3H)，5.00(s，1H)，3.52-3.46(m，1H)，2.46-2.42(m，2H)，2.07(t，J＝9.9Hz，2H)，1.29(s，3H).
实施例37：N7-(2-甲氧基乙基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺盐酸盐(化合物100s)
第一步：N5-(叔丁基)-N7-(2-甲氧基乙基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物39a)的合成
将化合物2f(400mg)、2-甲氧基乙胺(345mg)、Pd2(dba)3(173mg)、BrettPhos(173mg)、叔丁醇钾(474mg)加入到1，4-二氧六环(18mL)中，N2置换后升温到120℃反应4小时。体系过滤，滤液浓缩后用少量甲醇稀释，经TLC纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物39a(400mg)。
MS(ESI，m/z)：430.2[M+H]+.
第二步：N7-(2-甲氧基乙基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺盐酸盐(化合物100s)的合成
将化合物39a(370mg)加入到TFA(10mL)中，升温到70℃反应2小时。体系浓缩至干，得到粗品化合物100。通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，浓缩除去乙腈后，加入浓盐酸调节体系pH＝1。室温下搅拌0.5小时，冻干得到化合物100s(135mg)。
MS(ESI，m/z)：290.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.97(s，1H)，7.99(t，J＝5.6Hz，1H)，7.90(d，J＝2.4Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.25(s，2H)，6.87(d，J＝2.4Hz，1H)，5.83(d，J＝1.2Hz，1H)，3.57(t，J＝5.6Hz，2H)，3.48-3.40(m，2H)，3.30(s，3H).
实施例38：(R)-N7-(2-甲氧基丙基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺盐酸盐(化合物101s)
第一步：N5-(叔丁基)-N7-((R)-2-甲氧基丙基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物40a)的合成
将化合物2f(70mg)、(R)-2-甲氧基丙-1-胺盐酸盐(81.93mg)、叔丁醇钾(91.49mg)、Pd2(dba)3(29.42mg)、Brett-Phos(34.47mg)加入1，4-二氧六环(2mL)中，N2保护下升温到120℃反应2小时。旋干反应溶剂，再经快速柱层析纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物40a(38mg)。
MS(ESI，m/z)：444.2[M+H]+.
第二步：(R)-N7-(2-甲氧基丙基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物101)的合成
将化合物40a(38mg)加入TFA(2mL)中，升温到60℃搅拌反应2小时。减压浓缩反应溶剂至干，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物101(10mg)。
MS(ESI，m/z)：304.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.02(s，1H)，7.80(s，1H)，7.30(s，1H)，6.72(s，1H)，6.35(s，1H)，5.79(s，2H)，5.69(s，1H)，3.58(dt，J＝18.0，5.9Hz，3H)，3.30(s，3H)，3.24(dd，J＝13.0，6.7Hz，1H)，3.16-3.07(m，1H)，1.14(d，J＝6.1Hz，3H).
第三步：(R)-N7-(2-甲氧基丙基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺盐酸盐(化合物101s)的合成
将化合物101(30mg)加入到水(5mL)中，滴加浓盐酸至体系澄清。25℃搅拌15分钟后，冻干得到化合物101s(25mg)。
MS(ESI，m/z)：304.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.17(s，1H)，8.01(t，J＝5.6Hz，1H)，7.89(d，J＝2.1Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.30(s，2H)，6.87(d，J＝2.2Hz，1H)，5.87(s，1H)，3.60(dt，J＝12.3，6.1Hz，1H)，3.36-3.31(m，1H)，3.30(s，3H)，3.27-3.20(m，1H)，1.15(d，J＝6.1Hz，3H).
实施例39：N7-(环丙基甲基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺盐酸盐(化合物102s)
第一步：N5-(叔丁基)-N7-(环丙基甲基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物41a)的合成
将化合物2f(70mg)、环丙基甲基胺(57.99mg)、叔丁醇钾(54.90mg)、Pd2(dba)3(29.42mg)、Brett-Phos(34.47mg)加入二氧六环(2mL)中，N2保护下升温到120℃反应2小时。旋干反应溶剂，再经快速柱层析纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物41a(45mg)。
MS(ESI，m/z)：426.2[M+H]+.
第二步：N7-(环丙基甲基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物102)的合成
将化合物41a(45mg)加入TFA(2mL)中，升温到60℃搅拌反应2小时。减压浓缩反应溶剂至干，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物102(15mg)。
MS(ESI，m/z)：286.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.00(s，1H)，7.80(s，1H)，7.30(s，1H)，6.72(s，1H)，6.49(t，J＝5.3Hz，1H)，5.76(s，2H)，5.71(s，1H)，3.05(t，J＝6.1Hz，2H)，1.19-1.10(m，1H)，0.51-0.45(m，2H)，0.29-0.24(m，2H).
第三步：N7-(环丙基甲基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺盐酸盐(化合物102s)的合成
将化合物102(30mg)加入到水(5mL)中，滴加浓盐酸至体系澄清。25℃搅拌15分钟后，冻干得到化合物102s(23mg)。
MS(ESI，m/z)：286.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.14(s，1H)，8.12(t，J＝5.3Hz，1H)，7.89(d，J＝2.3Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.28(s，2H)，6.87(d，J＝2.3Hz，1H)，5.86(s，1H)，3.14(t，J＝5.9Hz，2H)，1.20-1.08(m，1H)，0.56-0.50(m，2H)，0.33-0.29(m，2H).
实施例40：(R)-N7-(1-甲基哌啶-3-基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物104)
第一步：N5-(叔丁基)-N7-((R)-1-甲基哌啶-3-基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物43a)的合成
将1-甲基-(R)-3-氨基哌啶(137.39mg)、化合物2f(102mg)、DavePhos(36.88mg)、Pd2(dba)3(42.9mg)和叔丁醇钾(131.44mg)加入1，4-二氧六环(8mL)中，N2保护下升温到110℃搅拌10小时。冷却，过滤，滤液浓缩后经TLC纯化分离(洗脱剂体系B)，得到化合物43a(101mg)。
MS(ESI，m/z)：469.1[M+H]+.
第二步：(R)-N7-(1-甲基哌啶-3-基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物104)的合成
将化合物43a(227mg)和TFA(1mL)加入甲醇(5mL)中，25℃搅拌3小时。减压浓缩反应溶剂至干，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物104(181mg)。
MS(ESI，m/z)：346.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.28(s，2H)，9.92(s，1H)，7.91(s，1H)，7.86(d，J＝7.0Hz，1H)，7.57-7.43(m，4H)，6.89(s，1H)，5.91(s，1H)，3.83(s，1H)，3.62(d，J＝9.8Hz，1H)，2.91(s，2H)，2.87(s，3H)，2.16-2.06(m，1H)，1.99(d，J＝13.4Hz，1H)，1.82-1.68(m，1H)，1.60-1.44(m，1H).
实施例41：(S)-2-(1H-吡唑-5-基)-N7-((四氢呋喃-2-基)甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物105)
第一步：N5-(叔丁基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-N7-((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物44a)的合成
将(S)-(四氢呋喃-2-基)甲酰胺(93mg)、化合物2f(200mg)、Brettphos(49.31mg)、Pd2(dba)3(42.07mg)和叔丁醇钾(154.64mg)加入1，4-二氧六环(8mL)中，N2保护下升温到110℃搅拌10小时。冷却，过滤，滤液浓缩后经TLC纯化分离(洗脱剂体系B)，得到化合物44a(50mg)。
MS(ESI，m/z)：456.2[M+H]+.
第二步：(S)-2-(1H-吡唑-5-基)-N7-((四氢呋喃-2-基)甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物105)的合成
将化合物44a(50mg)加入DCM(2mL)和TFA(2mL)中，25℃搅拌10小时。减压浓缩至干，用甲醇再次溶解，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8～9。过滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物105(20mg)。
MS(ESI，m/z)：316.1[M+H]+.
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.96(s，1H)，7.80(s，1H)，7.28(s，1H)，6.71(s，1H)，6.19-6.20(m，1H)，5.70(s，1H)，5.56(s，2H)，4.06-4.10(m，1H)，3.70-3.71(m，1H)，3.61-3.62(m，1H)，3.15-3.17(m，2H)，1.85-1.86(m，1H)，1.82-1.83(m，2H)，1.61-1.68(m，1H).
实施例42：N7-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物106)
第一步：N5-(叔丁基)-N7-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物45a)的合成
将(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酰胺(102mg)、化合物2f(200mg)、Brettphos(49.31mg)、Pd2(dba)3(42.07mg)和叔丁醇钾(154.64mg)加入1，4-二氧六环(8mL)中，N2保护下升温到110℃搅拌10小时。冷却，过滤，滤液浓缩后经TLC纯化分离(洗脱剂体系B)，得到化合物45a(40mg)。
MS(ESI，m/z)：466.2[M+H]+.
第二步：N7-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物106)的合成
将化合物45a(40mg，85.8umol)加入DCM(2mL)和TFA(2mL)中，25℃搅拌10小时。减压浓缩反应溶剂至干，用甲醇再次溶解，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8～9。过滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物106(15mg)。
MS(ESI，m/z)：326.2[M+H]+.
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.94(s，1H)，7.80(s，1H)，7.59(s，1H)，7.39(s，1H)，7.27(s，1H)，6.69(s，1H)，6.53(s，1H)，5.68(s，1H)，5.47(s，2H)，4.20(d，J＝6.0Hz，2H)，3.78(s，3H).
实施例43：(1R，3R)-3-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)环戊醇盐酸盐(化合物30s)
第一步：(1R，3R)-3-((5-(叔丁基氨基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)环戊醇(化合物46a)的合成
将化合物2f(300mg)、(1R，3R)-3-氨基环戊醇(220mg)、Pd2(dba)3(76mg)、BrettPhos(74mg)、叔丁醇钾(232mg)加入到1，4-二氧六环(15mL)中，N2置换后升温到120℃反应4小时。体系硅藻土过滤，滤液浓缩后用少量甲醇稀释，经TLC纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物46a(52mg)。
MS(ESI，m/z)：456.2[M+H]+.
第二步：(1R，3R)-3-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)环戊醇盐酸盐(化合物30s)的合成
将化合物46a(52mg)加入到TFA(6mL)中，升温到60℃反应2小时。体系浓缩并用甲醇稀释，用饱和碳酸钾调节体系至pH＝9。室温下搅拌0.5小时，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，得到含化合物30的洗脱液。将化合物30的洗脱液浓缩后，加入浓盐酸调节体系至pH＝1。室温下搅拌0.5小时，冻干得到化合物30s(17mg)。
MS(ESI，m/z)：316.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.16(s，1H)，7.90(d，J＝2.0Hz，1H)，7.80(d，J＝6.4Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.32(s，2H)，6.87(d，J＝2.0Hz，1H)，5.86(s，1H)，4.28(s，1H)，4.13-4.04(m，1H)，2.28-2.15(m，1H)，2.06-1.90(m，2H)，1.90-1.80(m，1H)，1.69-1.27(m，3H).
实施例44：3-((5-氨基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)-1-丙醇(化合物109)
第一步：7-溴-N-(叔丁基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5-胺(化合物48a)的合成
将化合物2e(110mg)、1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(66.81mg)、碳酸钾(73.85mg)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(21.83mg)加入1，4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合体系中，N2置换后升温到50℃反应4小时。将反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩后经TLC纯化(洗脱剂体系B)，得到化合物48a(100mg)。
MS(ESI，m/z)：365[M+H]+.
第二步：3-((5-(叔丁基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)-1-丙醇(化合物48b)的合成
将3-氨基-1-丙醇(102.81mg)、化合物48a(100mg)、Pd2(dba)3(50.14mg)、BrettPhos(58.77mg)、叔丁醇钾(92.15mg)加入1，4-二氧六环(3mL)中，N2置换后升温到110℃反应5小时。将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用二氧六环洗涤。滤液减压浓缩后经TLC纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物48b(50mg)。
MS(ESI，m/z)：360.2[M+H]+.
第三步：3-((5-氨基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)-1-丙醇(化合物109)的合成
将化合物48b(50mg)加入DCM(3mL)和TFA(1mL)的混合体系中，25℃反应16小时。减压浓缩至干，加入甲醇(5mL)，用碳酸钾调至pH＝8。溶液减压浓缩后，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物109(25mg)。
MS(ESI，m/z)：304.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.08(s，1H)，7.76(s，1H)，7.06(s，1H)，6.06(t，J＝6.1Hz，1H)，5.61(s，1H)，5.46(s，2H)，4.6-4.56(m，1H)，3.87(s，3H)，3.54-3.50(m，2H)，3.20(d，J＝5.8Hz，2H)，1.80-1.72(m，2H).
实施例45：N7-环戊基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺盐酸盐(化合物110s)
第一步：N5-(叔丁基)-N7-环戊基-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物49a)的合成
将化合物2f(70mg)、环戊胺(16.43mg)、叔丁醇钾(90.21mg)、Pd2(dba)3(29.42mg)、Brett-Phos(34.47mg)加入1，4-二氧六环(2mL)中，N2保护下升温到120℃反应2小时。旋干反应溶剂，再经快速柱层析纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物49a(40mg)。
MS(ESI，m/z)：440.1[M+H]+.
第二步：N7-环戊基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺盐酸盐(化合物110s)的合成
将化合物49a(40mg)加入TFA(2mL)中，升温到70℃搅拌反应2小时。减压浓缩至干，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件3)，冻干得到化合物110。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.02(s，1H)，8.24(s，1H)，7.81(d，J＝2.8Hz，1H)，7.29(s，1H)，6.72(s，1H)，6.34(d，J＝7.2Hz，1H)，5.96(s，2H)，5.69(s，1H)，3.84-3.78(m，1H)，2.01-1.93(m，2H)，1.74-1.63(m，2H)，1.65-1.52(m，4H).
向化合物110中加入1N盐酸，再次冻干，得到化合物110s(12mg)。
MS(ESI，m/z)：300.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.14(s，1H)，7.88(s，1H)，7.81(d，J＝2.8Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.28(s，2H)，6.85(s，1H)，5.69(s，1H)，3.84-3.78(m，1H)，2.01-1.93(m，2H)，1.74-1.63(m，2H)，1.65-1.52(m，4H).
实施例46：N7-(2’-甲氧基-2’-甲基丙基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物111)
第一步：N5-(叔丁基)-N7-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物50a)的合成
将化合物2f(70mg)、2-甲氧基-2-甲基丙-1-胺(19.9mg)、叔丁醇钾(90.21mg)、Pd2(dba)3(29.42mg)、Brett-Phos(34.47mg)加入1，4-二氧六环(2mL)中，N2保护下升温到120℃反应2小时。旋干反应溶剂再经快速柱层析纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物50a(40mg)。
MS(ESI，m/z)：458.1[M+H]+.
第二步：N7-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物111)的合成
将化合物50a(40mg，0.09mmol)加入TFA(2mL)中，升温到75℃搅拌反应2小时。减压浓缩至干，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件3)，冻干得到化合物111(5mg)。
MS(ESI，m/z)：318.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.05(s，1H)，8.31(s，1H)，7.81(d，J＝2.4Hz，1H)，7.33(s，1H)，6.74(d，J＝2.4Hz，1H)，6.04(s，2H)，5.94-5.91(m，1H)，5.81(s，1H)，3.20(d，J＝2.0Hz，2H)，3.16(s，3H)，1.18(s，6H).
实施例47：N7-(氧杂环丁烷-3-基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物112)
第一步：N5-(叔丁基)-N7-(氧杂环丁烷-3-基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物51a)的合成
将化合物2f(60mg)、氧杂环丁烷-3-胺(20.15mg)、Pd2(dba)3(6.31mg)、Brettphos(7.40mg)和tBuOK(61.85mg)加入到1，4-二氧六环(2mL)中，N2保护下升温到110℃反应5小时。体系经硅藻土过滤，滤液浓缩后用少量DCM稀释，经TLC纯化(洗脱剂体系B)，得到化合物51a(20mg)。
MS(ESI，m/z)：428.2[M+H]+.
第二步：N7-(氧杂环丁烷-3-基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物112)的合成
将化合物51a(20mg)加入到TFA(2mL)和DCM(2mL)中，25℃下反应12小时。体系浓缩并用甲醇稀释，加入2当量NaOH调节至碱性。抽滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物112(4mg)。
MS(ESI，m/z)：288.1[M+H]+.
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.71(d，J＝2.3Hz，1H)，7.32(s，1H)，6.70(dd，J＝11.3，2.4Hz，1H)，5.53(s，1H)，5.02(t，J＝6.6Hz，2H)，4.79(d，J＝6.0Hz，1H)，4.72(t，J＝6.1Hz，2H).
实施例48：N7-(戊-3-基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺盐酸盐(化合物113s)
第一步：N7-(戊-3-基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物113)的合成
将化合物52a(50mg)加入到TFA(2mL)和DCM(2mL)中，25℃下反应12小时。体系浓缩并用甲醇稀释，加入2当量NaOH调节至碱性。抽滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件3)，冻干得到化合物113(3mg)。
MS(ESI，m/z)：302.1[M+H]+.
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.70(d，J＝2.3Hz，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，6.67(d，J＝2.3Hz，1H)，5.81(s，1H)，3.49-3.39(m，1H)，1.74-1.54(m，4H)，0.98(t，J＝7.4Hz，6H).
第二步：N7-(戊-3-基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺盐酸盐(化合物113s)的合成
将化合物113(25mg)加入到H2O(2mL)中，加入浓盐酸至体系澄清。25℃下反应0.5小时，冻干得到化合物113s(27mg)。
MS(ESI，m/z)：302.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.26(s，1H)，12.80(s，1H)，7.90(s，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.14(s，2H)，6.87(s，1H)，5.83(s，1H)，1.70-1.60(m，4H)，0.90(t，J＝7.4Hz，6H).
实施例49：(1S，3R)-3-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)环戊醇(化合物31)
第一步：(1S，3R)-3-((5-(叔丁基氨基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)环戊醇(化合物53a)的合成
将化合物2f(75mg)、(1S，3R)-3-氨基环戊醇(71mg)、Pd2(dba)3(32mg)、BINAP(43mg)、叔丁醇钾(96.5mg)加入到1，4-二氧六环(2mL)中，N2置换后升温到120℃反应3小时。体系硅藻土过滤，滤液浓缩后用少量甲醇稀释，经TLC纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物53a(10mg)。
MS(ESI，m/z)：456.2[M+H]+.
第二步：(1S，3R)-3-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)环戊醇(化合物31)的合成
将化合物53a(10mg)加入到TFA(2mL)中，70℃反应2小时。体系浓缩并用甲醇稀释，饱和碳酸钠调节体系至pH＝8。室温下搅拌0.5小时，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物31(1.44mg)。
MS(ESI，m/z)：316.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.95(s，1H)，7.80(s，1H)，7.27(s，1H)，6.70(s，1H)，5.92(d，J＝6.8Hz，1H)，5.65(s，1H)，5.48(s，2H)，4.72(d，J＝4.0Hz，1H)，4.24-4.08(m，1H)，3.89-3.72(m，1H)，2.26-2.15(m，1H)，2.02-1.92(m，1H)，1.82-1.70(m，2H)，1.69-1.54(m，2H).
实施例50：4-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)-1-环己醇(化合物114)
第一步：4-((5-(叔丁基氨基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)-1-环己醇(化合物54a)的合成
将化合物2f(60mg)、4-氨基环己醇(31.74mg)、Pd(OAc)2(1.55mg)、BINAP(8.58mg)和t-BuOK(46.39mg)加入到甲苯(2mL)中，N2保护下升温到120℃反应5小时。体系经硅藻土过滤，滤液浓缩后用少量DCM稀释，经TLC纯化(洗脱剂体系B)，得到化合物54a(45mg)。
MS(ESI，m/z)：470.3[M+H]+.
第二步：4-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)-1-环己醇(化合物114)
将化合物54a(45mg)加入到TFA(2mL)和DCM(2mL)中，25℃下反应12小时。体系浓缩并用甲醇稀释，加入2当量NaOH调节至碱性。抽滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物114(15mg)。
MS(ESI，m/z)：330.2[M+H]+.
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.70(d，J＝2.2Hz，1H)，7.37-7.24(m，1H)，6.67(t，J＝2.5Hz，1H)，5.84(d，J＝10.0Hz，1H)，3.70-3.56(m，1H)，3.50-3.40(m，1H)，2.21-1.92(m，4H)，1.55-1.31(m，4H).
实施例51：3-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)-2，2-二甲基-1-丙醇盐酸盐(化合物115s)
第一步：3-((5-(叔丁基氨基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)-2，2-二甲基-1-丙醇(化合物55a)的合成
将化合物2f(70mg)、3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇(49.76mg)、Pd(OAc)2(3.61mg)、BINAP(20.02mg)、t-BuOK(54.12mg)加入到甲苯(7mL)中，N2保护下升温到120℃反应5小时。体系经过滤，滤液浓缩后用少量甲醇稀释，经TLC纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物55a(34mg)。
MS(ESI，m/z)：458.2[M+H]+.
第二步：3-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)-2，2-二甲基-1-丙醇(化合物115)的合成
将化合物55a(34mg)加入到TFA(4mL)中，70℃下反应2小时。体系浓缩并用甲醇稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液调节体系至pH＝9。抽滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物115(14mg)。
MS(ESI，m/z)：318.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.00(s，1H)，7.78(s，1H)，7.28(s，1H)，6.70(s，1H)，5.99-5.81(m，1H)，5.72(s，1H)，5.46(s，2H)，4.86(s，1H)，3.28(s，2H)，3.06(d，J＝5.7Hz，2H)，0.90(s，6H).
第三步：3-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)-2，2-二甲基-1-丙醇盐酸盐(化合物115s)的合成
将化合物115(105mg)加入到水(15mL)中，滴加浓盐酸至体系澄清。25℃搅拌15min后，冻干得到化合物115s(115mg)。
MS(ESI，m/z)：318.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.23(s，1H)，7.89(d，J＝2.4Hz，1H)，7.77(t，J＝6.1Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.28(s，2H)，6.87(d，J＝2.3Hz，1H)，5.97(s，1H)，4.80(s，1H)，3.24(s，2H)，3.18(d，J＝6.1Hz，2H)，0.90(s，6H).
实施例52：N7-(2，2-二氟乙基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺盐酸盐(化合物116s)
第一步：N5-(叔丁基)-N7-(2，2-二氟乙基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物56a)的合成
将化合物2f(70mg)、2，2-二氟乙胺(39.10mg)、Pd(OAc)2(3.61mg)、BINAP(20.02mg)、t-BuOK(54.12mg)加入到甲苯(7mL)中，N2保护下升温到120℃反应5小时。体系经硅藻土过滤，滤液浓缩后用少量甲醇稀释，经TLC纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物56a(40mg)。
MS(ESI，m/z)：436.3[M+H]+.
第二步：N7-(2，2-二氟乙基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物116)的合成
将化合物56a(40mg)加入到TFA(4mL)中，70℃下反应2小时。体系浓缩并用甲醇稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液调节体系至pH＝9。抽滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物116(20mg)。
MS(ESI，m/z)：296.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.99(s，1H)，7.79(d，J＝2.3Hz，1H)，7.30(s，1H)，6.71(d，J＝2.3Hz，1H)，6.49(t，J＝6.2Hz，1H)，6.31-6.01(m，1H)，5.78(s，1H)，5.55(s，2H)，3.63-3.53(m，2H).
第三步：N7-(2，2-二氟乙基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺盐酸盐(化合物116s)的合成
将化合物116(100mg)加入到水(15mL)中，滴加浓盐酸至体系澄清。25℃搅拌15min后，冻干得到化合物116s(97mg)。
MS(ESI，m/z)：295.9[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.28(s，1H)，13.10(s，1H)，8.16(t，J＝6.2Hz，1H)，7.91(d，J＝2.4Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.34(s，2H)，6.89(d，J＝2.4Hz，1H)，6.27(tt，J＝55.1，3.6Hz，1H)，5.94(s，1H)，3.79-3.69(m，2H).
实施例53：N-(3-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)丙基)-N-甲基环丙烷甲酰胺(化合物76)
第一步：N-(3-((5-(叔丁基氨基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)丙基)-N-甲基环丙烷甲酰胺(化合物57a)的合成
将化合物2f(70mg)、N-(3-氨基丙基)-N-甲基环丙烷甲酰胺(29.64mg)、叔丁醇钾(90.21mg)、Pd2(dba)3(29.42mg)、Brett-Phos(34.47mg)加入1，4-二氧六环(2mL)中，N2保护下升温到120℃反应2小时。旋干反应溶剂，再经快速柱层析纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物57a(40mg)。
MS(ESI，m/z)：511.2[M+H]+.
第二步：N-(3-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)丙基)-N-甲基环丙烷甲酰胺(化合物76)的合成
将化合物57a(40mg，0.08mmol)加入TFA(2mL)中，升温到75℃搅拌反应2小时。减压浓缩反应溶剂至干，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件3)，冻干得到化合物76(7mg)。
MS(ESI，m/z)：371.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.00(s，1H)，7.80(s，1H)，7.29(s，1H)，6.71(s，1H)，6.41-6.30(m，1H)，5.75(m，2H)，5.65(m，1H)，3.61-3.57(m，1H)，3.41-3.38(m，2H)，3.21-3.08(m，4H)，1.98-1.87(m，2H)，1.82-1.75(m，1H)，0.74-0.57(m，4H).
实施例54：N7-(2-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)乙基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物117)
第一步：N5-(叔丁基)-N7-(2-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)乙基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物58a)的合成
将化合物2f(350mg)、2-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)乙胺(381.63mg)、叔丁醇钾(270.62mg)、Pd2(dba)3(147.23mg)、Brett-Phos(172.60mg)加入1，4-二氧六环(20mL)中，N2保护下升温到120℃反应4小时。旋干反应溶剂，再经快速柱层析纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物58a(330mg)。
MS(ESI，m/z)：513.3[M+H]+.
第二步：N7-(2-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)乙基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物117)的合成
将化合物58a(350mg)加入TFA(8mL)中，升温到60℃搅拌反应2小时。减压浓缩反应溶剂至干，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物117(130mg)。
MS(ESI，m/z)：373.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.00(s，1H)，7.78(s，1H)，7.29(s，1H)，6.70(d，J＝2.1Hz，1H)，5.94(t，J＝5.3Hz，1H)，5.66(s，1H)，5.52(s，2H)，3.58(dqd，J＝12.4，6.1，1.7Hz，2H)，3.27(dd，J＝12.8，6.3Hz，2H)，2.80(d，J＝10.2Hz，2H)，2.54(t，J＝6.9Hz，2H)，1.70(t，J＝10.7Hz，2H)，1.06(d，J＝6.3Hz，6H).
实施例55：N-(3-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)丙基)-N-甲基乙酰胺(化合物74)
第一步：N-(3-((5-(叔丁基氨基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)丙基)-N-甲基乙酰胺(化合物59a)的合成
将化合物将2f(100mg)、N-(3-氨基丙基)-N-甲基-乙酰胺盐酸盐(153.11mg)、Pd2(dba)3(42.07mg)、BrettPhos(49.24mg)、t-BuOK(154.62mg)加入1，4-二氧六环(5mL)中，N2置换后升温到120℃反应5小时。将反应液冷却至室温，过滤。滤液减压浓缩后经TLC纯化(洗脱剂体系B)，得到化合物59a(100mg)。
MS(ESI，m/z)：485.2[M+H]+.
第二步：N-(3-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)丙基)-N-甲基乙酰胺(化合物74)的合成
将化合物59a(120mg)加入DCM(5mL)和TFA(5mL)的混合体系中，25℃反应1小时。减压浓缩至干，加入甲醇(5mL)，用碳酸钾调至pH＝8。通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物74(22mg)。
MS(ESI，m/z)：345.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.98(s，1H)，7.79(s，1H)，7.28(d，J＝1.3Hz，1H)，6.70(d，J＝2.2Hz，1H)，6.20-6.10(m，1H)，5.64(d，J＝4.4Hz，1H)，5.52-5.49(m，2H)，3.42-3.36(m，2H)，3.12(td，J＝12.2，6.6Hz，2H)，2.95(s，3H)，1.99(s，3H)，1.92-1.73(m，2H).
实施例56：1-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)甲基)环丙烷甲腈(化合物119)
第一步：1-((5-(叔丁基氨基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)甲基)环丙烷甲腈(化合物60a)的合成
将化合物2f(70mg)、1-氨甲基环丙烷甲腈盐酸盐(25.08mg)、叔丁醇钾(54.12mg)、Pd(OAc)2(7.22mg)、BINAP(40.04mg)加入甲苯(2mL)中，N2保护下升温到120℃反应2小时。旋干反应溶剂，再经快速柱层析纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物60a(40mg)。
MS(ESI，m/z)：451.2[M+H]+.
第二步：1-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)甲基)环丙烷甲腈(化合物119)的合成
将化合物60a(40mgl)加入TFA(2mL)中，升温到75℃搅拌反应2小时。减压浓缩反应溶剂至干，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物119(3mg)。
MS(ESI，m/z)：311.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.98(s，1H)，7.79(s，1H)，7.29(s，1H)，6.71(d，J＝1.6Hz，1H)，6.53-6.50(m，1H)，5.76(s，1H)，5.54(s，2H)，3.40(d，J＝6Hz，2H)，1.25-1.22(m，2H)，1.11-1.08(m，2H).
实施例57：2-(1H-吡唑-5-基)-N7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺盐酸盐(化合物120s)
第一步：N5-(叔丁基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-N7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物61a)的合成
将化合物2f(700mg)、4-氨甲基四氢吡喃(218.8mg)、叔丁醇钾(541.2mg)、Pd(OAc)2(72.2mg)、BINAP(400.4mg)加入甲苯(20mL)中，N2保护下升温到120℃反应2小时。旋干反应溶剂，再经快速柱层析纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物61a(300mg)。
MS(ESI，m/z)：470.1[M+H]+.
第二步：2-(1H-吡唑-5-基)-N7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺盐酸盐(化合物120s)的合成
将化合物61a(300mg，0.6mmol)加入TFA(20mL)中，升温到70℃搅拌反应2小时。减压浓缩反应溶剂至干，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物120。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.94(s，1H)，7.80(s，1H)，7.26(s，1H)，6.70(s，1H)，6.25(s，1H)，5.65(s，1H)，5.46(s，2H)，3.88-3.84(m，2H)，3.31-3.24(m，2H)，3.05-3.02(m，2H)，1.94-1.88(m，1H)，1.68-1.64(m，2H)，1.27-1.16(m，2H).
将化合物120加入1N盐酸中，再次冻干，得到化合物120s(55mg)。
MS(ESI，m/z)：330.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.42(s，1H)，8.09(s，1H)，7.88(s，1H)，7.52(s，1H)，6.88(s，1H)，5.92(s，1H)，3.88-3.84(m，2H)，3.31-3.24(m，2H)，3.17-3.14(m，2H)，1.98-1.92(m，1H)，1.68-1.64(m，2H)，1.30-1.20(m，2H).
实施例58：N7-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物121)
第一步：N5-(叔丁基)-N7-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物62a)的合成
将3-甲基-3-氨甲基-1-氧杂环丁烷(93mg)、化合物2f(200mg)、Brettphos(49.31mg)、Pd2(dba)3(42.07mg)和叔丁醇钾(154.64mg)加入1，4-二氧六环(8mL)中，N2保护下升温到110℃搅拌10小时。冷却，过滤，滤液浓缩后经TLC纯化分离(洗脱剂体系B)，得到化合物62a(40mg)。
MS(ESI，m/z)：456.2[M+H]+.
第二步：N7-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物121)的合成
将化合物62a(40mg)加入DCM(2mL)和TFA(2mL)中，25℃搅拌10小时。减压浓缩反应溶剂至干，用甲醇再次溶解。用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8～9。过滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物121(5mg)。
MS(ESI，m/z)：316.1[M+H]+.
1HNMR(CD3OD-d4，400MHz)δ7.77(d，J＝2.0Hz，1H)，7.43(s，1H)，6.76(d，J＝2.4Hz，1H)，5.91(s，1H)，4.61(d，J＝6.0Hz，2H)，4.43(d，J＝6.0Hz，2H)，3.59(s，2H)，1.43(s，3H).
实施例59：2-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)甲基)-2-甲基丙烷-1，3-二醇(化合物122)
将化合物62a(40mg)加入DCM(2mL)和TFA(2mL)中，25℃搅拌10小时。减压浓缩反应溶剂至干，用甲醇再次溶解。用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8～9。过滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，得到化合物122(10mg)。
MS(ESI，m/z)：334.1[M+H]+.
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.96(s，1H)，7.79(s，1H)，7.29(s，1H)，6.70(s，1H)，5.87-5.90(m，1H)，5.70(s，1H)，5.48(s，2H)，4.72-4.75(m，2H)，3.32-3.41(m，4H)，3.11-3.12(m，2H)，0.86(s，3H).
实施例60：3-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)-3-苯基-1-丙醇(化合物123)
第一步：3-((5-(叔丁基氨基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)-3-苯基-1-丙醇(化合物64a)的合成
将3-氨基-3-苯基-1-丙醇(139mg)、化合物2f(200mg)、Brettphos(49.31mg)、Pd2(dba)3(42.07mg)和叔丁醇钾(154.64mg)加入1，4-二氧六环(8mL)中，N2保护下升温到110℃搅拌10小时。冷却，过滤，滤液浓缩后经TLC纯化分离(洗脱剂体系B)，得到化合物64a(50mg)。
MS(ESI，m/z)：506.3[M+H]+.
第二步：3-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)-3-苯基-1-丙醇(123)的合成
将化合物64a(50mg)加入DCM(2mL)和TFA(2mL)中，25℃搅拌10小时。减压浓缩反应溶剂至干，用甲醇再次溶解。用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8～9。过滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，得到化合物123(5mg)。
MS(ESI，m/z)：366.1[M+H]+.
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.97(s，1H)，7.82(s，1H)，7.33-7.35(m，1H)，7.24-7.25(m，2H)，7.19-7.20(m，1H)，7.17-7.18(m，1H)，6.71(s，1H)，6.62-6.63(m，1H)，5.48(s，1H)，5.38-5.39(m，2H)，4.67-4.69(m，2H)，3.50-3.52(m，1H)，3.44-3.48(m，1H)，2.57-2.58(m，0.5H)，2.32-2.33(m，0.5H)，2.06-2.10(m，1H)，1.87-1.90(m，1H).
实施例61：N7-(2-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)乙基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物124)
第一步：N5-(叔丁基)-N7-(2-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)乙基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物65a)的合成
将化合物2f(300mg)、2-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)乙胺(327.11mg)、叔丁醇钾(231.96mg)、Pd2(dba)3(126.20mg)、Brett-Phos(147.94mg)加入1，4-二氧六环(15mL)中，N2保护下升温到120℃反应4小时。旋干反应溶剂，再经快速柱层析纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物65a(235mg)。
MS(ESI，m/z)：513.3[M+H]+.
第二步：N7-(2-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)乙基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物124)的合成
将化合物65a(235mg)加入TFA(8mL)中，升温到60℃搅拌反应2小时。减压浓缩反应溶剂至干，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物124(80mg)。
MS(ESI，m/z)：373.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.00(s，1H)，7.79(s，1H)，7.30(s，1H)，6.71(s，1H)，5.80(t，J＝4.9Hz，1H)，5.68(s，1H)，5.55(s，2H)，3.96-3.88(m，2H)，3.26(dd，J＝12.1，6.4Hz，2H)，2.60-2.51(m，2H)，2.50-2.43(m，2H)，2.16(dd，J＝10.9，5.7Hz，2H)，1.15(d，J＝6.4Hz，6H).
实施例62：(S)-3-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)丁醇盐酸盐(化合物125s)
第一步：(3S)-3-((5-(叔丁基氨基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)丁醇(化合物66a)的合成
将化合物2f(70mg)、(S)-3-氨基丁醇(57.32mg)、叔丁醇钾(54.12mg)、Pd(OAc)2(7.22mg)、BINAP(40.04mg)加入甲苯(2mL)中，N2保护下升温到120℃反应2小时。旋干反应溶剂，再经快速柱层析纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物66a(30mg)。
MS(ESI，m/z)：444.2[M+H]+.
第二步：(S)-3-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)丁醇(化合物125)的合成
将化合物66a(30mg)加入TFA(2mL)中，升温到60℃搅拌反应2小时。减压浓缩反应溶剂至干，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物125(10mg)。
MS(ESI，m/z)：304.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.95(s，1H)，7.80(s，1H)，7.27(s，1H)，6.70(s，1H)，5.84(d，J＝8.0Hz，1H)，5.67(s，1H)，5.45(s，2H)，4.52(t，J＝4.8Hz，1H)，3.76-3.64(m，1H)，3.58-3.46(m，2H)，1.82(td，J＝13.2，6.1Hz，1H)，1.64(td，J＝13.0，6.3Hz，1H)，1.19(d，J＝6.4Hz，3H).
第三步：(S)-3-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)丁醇盐酸盐(化合物125s)的合成
将化合物125(30mg)加入到水(5mL)中，滴加浓盐酸至体系澄清。25℃搅拌15min后，冻干得到化合物125s(28mg)。
MS(ESI，m/z)：304.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.27(s，1H)，12.89(s，1H)，7.89(d，J＝2.2Hz，1H)，7.64(d，J＝7.9Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.21(s，2H)，6.86(d，J＝2.3Hz，1H)，5.83(s，1H)，3.86-3.76(m，1H)，3.51(d，J＝6.0Hz，2H)，1.85(td，J＝13.2，5.7Hz，1H)，1.69(td，J＝12.9，6.4Hz，1H)，1.24(d，J＝6.4Hz，3H).
实施例63：N7-(环丁基甲基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物126)
第一步：N5-(叔丁基)-N7-(环丁基甲基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物67a)的合成
将化合物2f(100mg)、环丁基甲胺(78.23mg)、Pd(OAc)2(5.16mg)、BINAP(28.60mg)、叔丁醇钾(77.31mg)加入甲苯(10mL)中，N2置换后升温到120℃反应5小时。将反应液冷却至室温，过滤。滤液减压浓缩后经TLC纯化(洗脱剂体系B)，得到化合物67a(90mg)。
MS(ESI，m/z)：440.2[M+H]+.
第二步：N7-(环丁基甲基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物126)的合成
将化合物67a(90mg)加入DCM(5mL)和TFA(5mL)的混合体系中，25℃反应1小时。反应液减压浓缩至干，加入甲醇(5mL)。用碳酸钾调至pH＝8，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物126(20mg)。
MS(ESI，m/z)：300.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.97(s，1H)，7.78(s，1H)，7.26(s，1H)，6.69(d，J＝2.1Hz，1H)，6.16(t，J＝5.5Hz，1H)，5.63(s，1H)，5.47(s，2H)，3.22-3.14(m，2H)，2.65(dt，J＝14.9，7.6Hz，1H)，2.09-2.00(m，2H)，1.91-1.82(m，2H)，1.78-1.67(m，2H).
实施例64：3-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)(甲基)氨基)-1-丙醇(化合物127)
第一步：3-((5-(叔丁基氨基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)(甲基)氨基)-1-丙醇(化合物68a)的合成
将化合物2f(70mg)、3-甲氨基-1-丙醇(16.91mg)、叔丁醇钾(54.12mg)、Pd(OAc)2(7.22mg)、BINAP(40.04mg)加入甲苯(2mL)中，N2保护下升温到120℃反应2小时。旋干反应溶剂，再经快速柱层析纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物68a(30mg)。
MS(ESI，m/z)：444.1[M+H]+.
第二步：3-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)(甲基)氨基)-1-丙醇(化合物127)的合成
将化合物68a(30mg)加入TFA(2mL)中，升温到75℃搅拌反应2小时。减压浓缩反应溶剂至干，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件3)，冻干得到化合物127(3mg)。
MS(ESI，m/z)：304.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.44(s，2H)，7.80(s，1H)，7.30(s，1H)，6.72(s，1H)，6.15(d，J＝8.0Hz，1H)，5.98(s，2H)，5.71(s，1H)，3.76-3.70(m，1H)，3.58-3.48(m，2H)，1.87-1.80(m，1H)，1.69-1.63(m，1H)，1.21(d，J＝6.3Hz，3H).
实施例65：N7-((1R，4R)-4-甲基环己基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物128)
第一步：N5-(叔丁基)-N7-((1R，4R)-4-甲基环己基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物69a)的合成
将化合物2f(70mg)、反式4-甲基环己胺盐酸盐(28.43mg)、叔丁醇钾(54.12mg)、Pd(OAc)2(7.22mg)、BINAP(40.04mg)加入甲苯(2mL)中，N2保护下升温到120℃反应2小时。旋干反应溶剂，再经快速柱层析纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物69a(30mg)。
MS(ESI，m/z)：468.1[M+H]+.
第二步：N7-((1R，4R)-4-甲基环己基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物128)的合成
将化合物69a(30mg)加入TFA(2mL)中，升温到75℃搅拌反应2小时。减压浓缩反应溶剂至干，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物128(4mg)。
MS(ESI，m/z)：328.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.02(s，1H)，7.82(s，1H)，7.30(s，1H)，6.73(s，1H)，6.26(s，1H)，5.84(s，2H)，5.71(s，1H)，1.98-1.94(m，2H)，1.76-1.71(m，2H)，1.41-1.31(m，3H)，1.09-0.98(m，2H)，0.91(d，J＝6.4Hz，3H).
实施例66：(S)-2-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)丙醇(化合物108)
第一步：(2S)-2-((5-(叔丁基氨基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)丙醇(化合物70a)的合成
将化合物2f(70mg)、(S)-2-氨基-1-丙醇(36.23mg)、Pd(OAc)2(3.61mg)、BINAP(20.02mg)、t-BuOK(54.12mg)加入到甲苯(7mL)中，N2保护下升温到120℃反应5小时。体系经过滤，滤液浓缩后用少量甲醇稀释，经TLC纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物70a(48mg)。
MS(ESI，m/z)：430.2[M+H]+.
第二步：(S)-2-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)丙醇(化合物108)的合成
将化合物70a(48mg)加入到TFA(6mL)中，70℃下反应2小时。体系浓缩并用甲醇稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液调节体系至pH＝9。抽滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物108(20mg)。
MS(ESI，m/z)：290.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.98(s，1H)，7.78(d，J＝2.3Hz，1H)，7.28(s，1H)，6.69(d，J＝2.3Hz，1H)，5.69(s，1H)，5.65(d，J＝7.6Hz，1H)，5.48(s，2H)，4.82(s，1H)，3.59-3.50(m，2H)，3.41-3.36(m，1H)，1.18(d，J＝6.3Hz，3H).
实施例67：(R)-2-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)丁醇(化合物95)
第一步：(2R)-2-((5-(叔丁基氨基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)丁醇(化合物71a)的合成
将化合物2f(70mg)、(R)-2-氨基-1-丁醇(42.99mg)、Pd(OAc)2(3.61mg)、BINAP(20.02mg)、t-BuOK(54.12mg)加入到甲苯(5mL)中，N2保护下升温到120℃反应5小时。体系经过滤，滤液浓缩后用少量甲醇稀释，经TLC纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物71a(37mg)。
MS(ESI，m/z)：444.3[M+H]+.
第二步：(R)-2-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)丁醇(化合物95)的合成
将化合物71a(37mg)加入到TFA(4mL)中，70℃下反应2小时。体系浓缩并用甲醇稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液调节体系至pH＝9。抽滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物95(12mg)。
MS(ESI，m/z)：304.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.98(s，1H)，7.78(s，1H)，7.27(s，1H)，6.69(d，J＝2.3Hz，1H)，5.68(s，1H)，5.59(d，J＝8.2Hz，1H)，5.45(s，2H)，4.75(s，1H)，3.58-3.49(m，1H)，3.47-3.36(m，2H)，1.75-1.64(m，1H)，1.58-1.47(m，1H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H).
实施例68：1-(4-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)哌啶-1-基)乙酮(化合物92)
第一步：1-(4-((5-(叔丁基氨基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)哌啶-1-基)乙酮(化合物72a)的合成
将化合物2f(70mg)、1-(4-氨基哌啶-1-基)乙酮(68.59mg)、Pd(OAc)2(3.61mg)、BINAP(20.02mg)、t-BuOK(54.12mg)加入到甲苯(5mL)中，N2保护下升温到120℃反应5小时。体系经过滤，滤液浓缩后用少量甲醇稀释，经TLC纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物72a(65mg)。
MS(ESI，m/z)：497.2[M+H]+.
第二步：1-(4-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)哌啶-1-基)乙酮(化合物92)的合成
将化合物72a(65mg)加入到TFA(6mL)中，70℃下反应2小时。体系浓缩并用甲醇稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液调节体系至pH＝9。抽滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物92(27mg)。
MS(ESI，m/z)：357.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.95(s，1H)，7.78(d，J＝2.3Hz，1H)，7.27(s，1H)，6.69(d，J＝2.3Hz，1H)，5.95(d，J＝7.8Hz，1H)，5.75(s，1H)，5.47(s，2H)，4.37(d，J＝13.3Hz，1H)，3.87(d，J＝14.1Hz，1H)，3.59-3.55(m，1H)，3.17-3.10(m，1H)，2.72-2.64(m，1H)，2.02(s，3H)，1.96(t，J＝16.7Hz，2H)，1.53-1.44(m，1H)，1.40-1.33(m，1H).
实施例69：(S)-2-(1H-吡唑-5-基)-N7-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物131)
第一步：N5-(叔丁基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-N7-((S)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物73a)的合成
将化合物2f(88.99mg)、(S)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺(77.34mg)、Pd2(dba)3(5.88mg)、Brettphos(10.97mg)和t-BuOK(91.74mg)加入到1，4-二氧六环(2mL)中，N2保护下升温到110℃反应5小时。体系经过滤，滤液浓缩后用少量DCM稀释，经TLC纯化(洗脱剂体系B)，得到化合物73a(50mg)。
MS(ESI，m/z)：544.2[M+H]+.
第二步：(S)-2-(1H-吡唑-5-基)-N7-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物131)的合成
将化合物73a(50mg)加入到TFA(2mL)和DCM(2mL)中，25℃下反应12小时。体系浓缩并用甲醇稀释，加入2当量NaOH调节至碱性。抽滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物131(9mg)。
MS(ESI，m/z)：404.1[M+H]+.
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.77-7.62(m，3H)，7.52(dd，J＝4.8，1.8Hz，2H)，7.31(s，1H)，6.69(d，J＝2.3Hz，1H)，5.54(s，1H)，1.63(d，J＝6.9Hz，3H).
实施例70：(S)-2-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)-1-丁醇(化合物132)
第一步：(2S)-2-((5-(叔丁基氨基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)-1-丁醇(化合物74a)的合成
将化合物2f(80mg)、(2S)-2-氨基-1-丁醇(32.76mg)、Pd2(dba)3(5.28mg)、Brettphos(9.86mg)和t-BuOK(82.47mg)加入到1，4-二氧六环(2mL)中，N2保护下升温到110℃反应6小时。体系经硅藻土过滤，滤液浓缩后用少量DCM稀释。经TLC纯化(洗脱剂体系B)，得到化合物74a(30mg)。
MS(ESI，m/z)：444.2[M+H]+.
第二步：(S)-2-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)-1-丁醇(化合物132)的合成
将化合物74a(30mg)加入到TFA(2mL)和DCM(2mL)中，25℃下反应12小时。体系浓缩并用甲醇稀释，加入2当量NaOH调节至碱性。抽滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物132(2mg)。
MS(ESI，m/z)：304.2[M+H]+.
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.70(d，J＝2.3Hz，1H)，7.36(d，J＝4.9Hz，1H)，6.69(d，J＝2.4Hz，1H)，6.17(s，1H)，4.15(dd，J＝9.4，4.5Hz，1H)，4.01(dd，J＝9.3，6.9Hz，1H)，3.18-3.04(m，1H)，1.69(qd，J＝13.5，7.5Hz，1H)，1.54(tt，J＝14.6，7.4Hz，1H)，1.05(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例71：(R)-N7-(1-甲氧基丙-2-基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物133)
第一步：N5-(叔丁基)-N7-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物75a)的合成
将化合物2f(70mg)、(R)-1-甲氧基丙-2-胺(71.7mg)、Pd2(dba)3(30.3mg)、BrettPhos(30.3mg)、叔丁醇钾(83mg)加入到1，4-二氧六环(3mL)中，N2置换后升温到120℃反应4小时。体系过滤，滤液浓缩后用少量甲醇稀释，经TLC纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物75a(25mg)。
MS(ESI，m/z)：444.2[M+H]+.
第二步：(R)-N7-(1-甲氧基丙-2-基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物133)的合成
将化合物75a(25mg)加入到TFA(2mL)中，60℃反应1小时。体系浓缩，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物133(10mg)。
MS(ESI，m/z)：304.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.25(s，1H)，12.89(s，1H)，7.91(s，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.23(s，2H)，6.86(s，1H)，5.86(s，1H)，3.89-3.77(m，1H)，3.52-3.42(m，2H)，3.29(s，3H)，1.24(s，3H).
实施例72：N7-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物134)
第一步：N5-(叔丁基)-N7-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物76a)的合成
将化合物2f(70mg)、2-氨甲基-3-甲基吡啶盐酸盐(30.14mg)、叔丁醇钾(54.12mg)、Pd(OAc)2(7.22mg)、BINAP(40.04mg)加入甲苯(2mL)中，N2保护下升温到120℃反应2小时。旋干反应溶剂，再经快速柱层析纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物76a(50mg)。
MS(ESI，m/z)：477.1[M+H]+.
第二步：N7-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物134)的合成
将化合物76a(30mg)加入TFA(2mL)中，升温到75℃搅拌反应2小时。减压浓缩反应溶剂至干，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物134(4mg)。
MS(ESI，m/z)：337.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.02(s，1H)，8.43(s，1H)，7.83(s，1H)，7.62(s，1H)，7.33-7.28(m，2H)，6.74(s，2H)，5.75(m，3H)，4.49(s，2H)，2.37(s，3H).
实施例73：1-(2-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)乙基)吡咯烷-2-酮(化合物135)
第一步：1-(2-((5-(叔丁基氨基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)乙基)吡咯烷-2-酮(化合物77a)的合成
将化合物2f(100mg)、1-(2-氨基乙基)吡咯烷-2-酮(88.32mg)、叔丁醇钾(77.32mg)、Pd(OAc)2(10.31mg)、BINAP(57.21mg)加入甲苯(3mL)中，N2保护下升温到120℃反应2小时。旋干反应溶剂，再经快速柱层析纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物77a(50mg)。
MS(ESI，m/z)：483.2[M+H]+.
第二步：1-(2-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)乙基)吡咯烷-2-酮(化合物135)的合成
将化合物77a(30mg)加入TFA(2mL)中，升温到60℃搅拌反应2小时。减压浓缩反应溶剂至干，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物135(12mg)。
MS(ESI，m/z)：343.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.75(s，1H)，7.79(d，J＝2.2Hz，1H)，7.28(s，1H)，6.70(d，J＝2.3Hz，1H)，6.21(t，J＝5.5Hz，1H)，5.67(s，1H)，5.51(s，2H)，3.42(d，J＝6.7Hz，4H)，3.32-3.27(m，2H).，2.22(t，J＝8.1Hz，2H)，1.96-1.87(m，2H).
实施例74：2-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)甲基)丙烷-1，3-二醇(化合物136)
第一步：N5-(叔丁基)-N7-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物78a)的合成
将化合物2f(100mg)、3-氨甲基氧杂环丁烷(24.01mg)、叔丁醇钾(77.32mg)、Pd(OAc)2(10.02mg)、BINAP(57.21mg)加入甲苯(3mL)中，N2保护下升温到120℃反应2小时。旋干反应溶剂，再经快速柱层析纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物78a(80mg)。
MS(ESI，m/z)：442.1[M+H]+.
第二步：2-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)甲基)丙烷-1，3-二醇(化合物136)的合成
将化合物78a(30mg)加入TFA(2mL)中，室温搅拌反应12小时。减压浓缩反应溶剂至干，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物136(4mg)。
MS(ESI，m/z)：320.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.95(s，1H)，7.78(s，1H)，7.28(s，1H)，6.69(s，1H)，6.12-6.09(m，1H)，5.66(s，1H)，5.47(s，2H)，4.57(s，2H)，3.55-3.45(m，4H)，3.17-3.14(m，2H)，1.97-1.91(m，1H).
实施例75：2-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)-N-甲基乙酰胺(化合物137)
第一步：2-((5-(叔丁基氨基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)-N-甲基乙酰胺(化合物79a)的合成
将化合物2f(60mg)、2-氨基-N-甲基乙酰胺(24.28mg)、Pd(OAc)2(1.55mg)、BINAP(8.58mg)和K2CO3(38.09mg)加入到1，4-二氧六环(2mL)中，N2保护下升温到110℃反应6小时。体系经过滤，滤液浓缩后用少量DCM稀释，经TLC纯化(洗脱剂体系B)，得到化合物79a(30mg)。
MS(ESI，m/z)：443.2[M+H]+.
第二步：2-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)-N-甲基乙酰胺(化合物137)的合成
将化合物79a(30mg)加入到TFA(2mL)和DCM(2mL)中，25℃下反应12小时。体系浓缩并用甲醇稀释，加入2当量NaOH调节至碱性。抽滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物137(4mg)。
MS(ESI，m/z)：303.1[M+H]+.
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.71(d，J＝2.3Hz，1H)，7.33(s，1H)，6.68(d，J＝2.3Hz，1H)，5.63(s，1H)，3.92(s，2H)，2.76(s，3H).
实施例76：2-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)-N-环丙基乙酰胺(化合物138)
第一步：2-((5-(叔丁基氨基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)-N-环丙基乙酰胺(化合物80a)的合成
将化合物2f(100mg)、2-氨基-N-环丙基乙酰胺(78.65mg)、叔丁醇钾(77.32mg)、Pd(OAc)2(10.31mg)、BINAP(57.21mg)加入甲苯(3mL)中，N2保护下升温到120℃反应2小时。旋干反应溶剂，再经快速柱层析纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物80a(70mg)。
MS(ESI，m/z)：469.3[M+H]+.
第二步：2-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)-N-环丙基乙酰胺(化合物138)的合成
将化合物80a(35mg)加入TFA(2mL)中，升温到60℃搅拌反应2小时。减压浓缩反应溶剂至干，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物138(12mg)。
MS(ESI，m/z)：329.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.94(s，1H)，8.03(d，J＝4.1Hz，1H)，7.79(d，J＝2.3Hz，1H)，7.30(s，1H)，6.71(d，J＝2.3Hz，1H)，6.25(t，J＝5.8Hz，1H)，5.56(s，2H)，5.45(s，1H)，3.71(d，J＝5.8Hz，2H)，2.66(tq，J＝7.8，4.0Hz，1H)，0.62(td，J＝7.0，4.7Hz，2H)，0.48-0.42(m，2H).
实施例77：2-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)(甲基)氨基)乙醇(化合物139)
第一步：2-((5-(叔丁基氨基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)(甲基)氨基)乙醇(化合物81a)的合成
将化合物2f(100mg)、N-甲基-2-羟基乙胺(24.36mg)、叔丁醇钾(77.32mg)、Pd(OAc)2(10.02mg)、BINAP(57.21mg)加入甲苯(2mL)中，N2保护下升温到120℃反应2小时。旋干反应溶剂，再经快速柱层析纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物81a(50mg)。
MS(ESI，m/z)：430.1[M+H]+.
第二步：2-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)(甲基)氨基)乙醇(化合物139)的合成
将化合物81a(30mg，0.06mmol)加入TFA(2mL)中，升温到75℃搅拌反应2小时。减压浓缩反应溶剂至干，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件3)，冻干得到化合物139(3mg)。
MS(ESI，m/z)：290.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.28(s，1H)，13.04(s，1H)，7.91(s，1H)，7.46(s，1H)，7.26(s，2H)，6.87(s，1H)，5.84(s，1H)，5.03(s，1H)，3.78-3.71(m，4H)，3.32(s，3H).
实施例78：N-(2-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)乙基)-N-乙基-2-(间甲苯基)乙酰胺(化合物140)
第一步：叔丁基(2-((5-(叔丁基氨基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯(化合物82a)的合成
将化合物2f(200mg)、叔丁基(2-氨基乙基)(乙基)氨基甲酸酯(432.4mg)、Pd2(dba)3(86.5mg)、BrettPhos(86.5mg)、叔丁醇钾(237mg)加入到1，4-二氧六环(10mL)中，N2置换后升温到120℃反应4小时。过滤，滤液浓缩后用少量甲醇稀释，经TLC纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物82a(227mg)。
MS(ESI，m/z)：543.3[M+H]+.
第二步：N7-(2-(乙基氨基)乙基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺三氟乙酸盐(化合物82b)的合成
将化合物82a(227mg)加入到TFA(3mL)中，60℃反应2小时。体系浓缩，得到化合物82b(280mg)。
MS(ESI，m/z)：303.1[M+H]+.
第三步：N-(2-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)乙基)-N-乙基-2-(间甲苯基)乙酰胺(化合物140)的合成
将化合物82b(70mg)、间甲苯乙酸(32mg)、HBTU(88.2mg)、DIPEA(150mg)加入到DMF(3mL)中，25℃反应1小时。反应液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物140(7mg)。
MS(ESI，m/z)：435.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.97(s，1H)，7.80(s，1H)，7.29(s，1H)，7.18-6.84(m，4H)，6.71(s，1H)，6.47-6.21(m，1H)，5.80-5.51(m，3H)，3.68-3.46(m，8H)，2.20(d，J＝5.6Hz，3H)，1.10-0.98(m，3H).
实施例79：N7-异丁基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物141)
第一步：N5-(叔丁基)-N7-异丁基-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物83a)的合成
将化合物2f(80mg)、异丁胺(40.28mg)、Pd(OAc)2(4.12mg)、BINAP(22.88mg)、t-BuOK(61.85mg)加入到甲苯(10mL)中，N2保护下升温到120℃反应5小时。体系经过滤，滤液浓缩后用少量甲醇稀释，经TLC纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物83a(50mg)。
MS(ESI，m/z)：428.1[M+H]+.
第二步：N7-异丁基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物141)的合成
将化合物83a(40mg)加入到TFA(3mL)中，升温到70℃反应2小时。体系浓缩并用甲醇稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液调节体系至pH＝9。抽滤，体系浓缩后通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物141(3mg)。
MS(ESI，m/z)：288.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.0(s，1H)，7.79(d，J＝2.3Hz，1H)，7.28(s，1H)，6.70(d，J＝2.3Hz，1H)，6.26(t，J＝5.7Hz，1H)，5.65(s，1H)，5.46(s，2H)，2.96(d，J＝5.6Hz，2H)，2.02-1.92(m，1H)，0.94(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例80：N7-((1R，5S，6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物142)
第一步：(1R，5S，6s)-叔丁基6-((5-(叔丁基氨基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯(化合物84a)的合成
将化合物2f(120mg)、(1R，5S，6S)-叔丁基6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯(163.94mg)、叔丁醇钾(92.78mg)、Pd(OAc)2(12.38mg)、BINAP(68.65mg)加入甲苯(3mL)中，N2保护下升温到120℃反应2小时。旋干反应溶剂，再经快速柱层析纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物84a(110mg)。
MS(ESI，m/z)：553.3[M+H]+.
第二步N7-((1R，5S，6S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物142)的合成
将化合物84a(50mg)加入TFA(3mL)中，升温到60℃搅拌反应2小时。减压浓缩，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物142(15mg)。
MS(ESI，m/z)：312.9[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.98(s，1H)，7.78(s，1H)，7.27(d，J＝3.2Hz，1H)，6.69(s，1H)，6.54(d，J＝68.0Hz，1H)，5.85(d，J＝19.9Hz，1H)，5.61(d，J＝17.9Hz，2H)，3.68(d，J＝10.7Hz，1H)，3.47(s，2H)，3.08(d，J＝11.0Hz，1H)，2.76(d，J＝10.7Hz，1H)，2.23(d，J＝63.0Hz，1H)，1.77(s，1H)，1.57(s，1H).
实施例81：N7-(4，4-二氟环己基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物143)
第一步：N5-(叔丁基)-N7-(4，4-二氟环己基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物85a)的合成
将化合物2f(70mg)、4，4-二氟环己基胺(28.43mg)、叔丁醇钾(54.12mg)、Pd(OAc)2(7.22mg)、BINAP(40.04mg)加入甲苯(2mL)中，N2保护下升温到120℃反应2小时。旋干反应溶剂，再经快速柱层析纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物85a(30mg)。
MS(ESI，m/z)：490.1[M+H]+.
第二步：N7-(4，4-二氟环己基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物143)的合成
将化合物85a(30mgl)加入TFA(2mL)中，升温到75℃搅拌反应2小时。减压浓缩，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物143(4mg)。
MS(ESI，m/z)：349.9[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.25(s，1H)，12.90(s，1H)，7.90(s，1H)，7.67(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.26(s，2H)，6.87-6.86(m，1H)，5.88(s，1H)，3.69-3.66(m，1H)，2.15-1.91(m，6H)，175-1.66(m，2H).
实施例82：(R)-2-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)-4-甲基-1-戊醇(化合物144)
第一步：(2R)-2-((5-(叔丁基氨基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)-4-甲基-1-戊醇(化合物86a)的合成
将化合物2f(80mg)、(R)-2-氨基-4-甲基-1-戊醇(56.52mg)、Pd(OAc)2(3.61mg)、BINAP(20.02mg)、t-BuOK(54.12mg)加入到甲苯(7mL)中，N2保护下升温到120℃反应5小时。体系经过滤，滤液浓缩后用少量甲醇稀释，经TLC纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物86a(40mg)。
MS(ESI，m/z)：472.3[M+H]+.
第二步：(R)-2-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)-4-甲基-1-戊醇(化合物144)的合成
将化合物86a(40mg)加入到TFA(4mL)中，升温到70℃反应2小时。体系浓缩并用甲醇稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液调节体系至pH＝9。抽滤，滤液浓缩后通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物144(15mg)。
MS(ESI，m/z)：332.0[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.01(s，1H)，7.79(s，1H)，7.29(s，1H)，6.70(d，J＝2.3Hz，1H)，5.73(s，1H)，5.62(d，J＝8.4Hz，1H)，5.46(s，2H)，4.79(t，J＝5.3Hz，1H)，3.55-3.47(m，3H)，1.78-1.68(m，1H)，1.57-1.44(m，2H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)，0.87(d，J＝6.6Hz，3H).
实施例83：N-(2-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)乙基)-N-乙基丙酰胺(化合物145)
将化合物82b(70mg)、丙酸(17.2mg)、HBTU(88.2mg)、DIPEA(150mg)加入到DMF(3mL)中，25℃反应1小时。反应液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物145(0.85mg)。
MS(ESI，m/z)：359.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.95(s，1H)，7.81(s，1H)，7.32-7.24(m，1H)，6.72(s，1H)，6.32-6.16(m，1H)，5.73-5.65(m，1H)，5.58-5.42(m，2H)，3.53-3.44(m，2H)，3.39-3.35(m，2H)，3.31-3.25(m，2H)，2.37-2.26(m，2H)，1.17-0.85(m，6H).
实施例84：N-(2-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)乙基)-N-乙基环丙基甲酰胺(化合物146)
将化合物82b(70mg)、环丙基甲酸(20mg)、HBTU(88.2mg)、DIPEA(150mg)加入到DMF(3mL)中，25℃反应1小时。反应液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物146(1mg)。
MS(ESI，m/z)：371.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.95(s，1H)，7.81(s，1H)，7.28(s，1H)，6.72(s，1H)，6.34-6.11(m，1H)，5.72-5.63(m，1H)，5.58-5.43(m，2H)，3.59-3.51(m，2H)，3.42-3.36(m，2H)，3.30-3.24(m，2H)，2.03-1.86(m，1H)，1.21-1.14(m，2H)，1.05-1.00(m，1H)，0.86-0.59(m，4H).
实施例85：(1R，4R)-4-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)环己醇(化合物147)
第一步：((1R，4R)-4-((5-(叔丁基氨基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)环己醇(化合物89a)的合成
将化合物2f(1((mg)、反式-4-氨基环己醇(79.36mg)、叔丁醇钾(77.32mg)、Pd(OAc)2(10.31mg)、BINAP(57.21mg)加入甲苯(3mL)中，N2保护下升温到120℃反应2小时。旋干反应溶剂，再经快速柱层析纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物89a(80mg)。
MS(ESI，m/z)：470.3[M+H]+.
第二步：(1R，4R)-4-((5-氨基-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)环己醇(化合物147)的合成
将化合物89a(50mg)加入TFA(2mL)中，升温到60℃搅拌反应2小时。减压浓缩，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物147(17mg)。
MS(ESI，m/z)：329.9[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.02(s，1H)，7.78(d，J＝2.2Hz，1H)，7.27(s，1H)，6.68(d，J＝2.2Hz，1H)，5.81(d，J＝7.9Hz，1H)，5.69(s，1H)，5.46(s，2H)，4.62(s，1H)，3.49-3.42(m，1H)，3.30-3.23(m，1H)，1.99-1.84(m，4H)，1.40-1.22(m，4H).
实施例86：7-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5-胺(化合物148)
第一步：N-(叔丁基)-7-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5-胺(化合物90a)的合成
将化合物2f(1((mg)、2R，6R-二甲基吗啉(32.20mg)、叔丁醇钾(77.32mg)、Pd2(dba)3(18.30mg)、DAVE-Phos(19.65mg)加入甲苯(2mL)中，N2保护下升温到120℃反应2小时。旋干反应溶剂，再经快速柱层析纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物90a(60mg)。
MS(ESI，m/z)：469.9[M+H]+.
第二步：7-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5-胺(化合物148)的合成
将化合物90a(60mg)加入TFA(2mL)中，升温到75℃搅拌反应2小时。减压浓缩，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物148(20mg)。
MS(ESI，m/z)：329.9[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.03(s，1H)，7.83(s，1H)，7.37(s，1H)，6.78(s，1H)，5.98-5.96(m，3H)，4.13-4.10(m，2H)，3.24-3.20(m，2H)，3.12-3.08(m，2H)，1.28(d，J＝6.4Hz，6H).
实施例87：N7-((3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物149)
第一步：N5-(叔丁基)-N7-((3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物91a)的合成
将化合物2f(100mg)、3，5-二甲基-4-氨甲基异噁唑(35.28mg)、叔丁醇钾(77.32mg)、Pd2(dba)3(18.30mg)、DAVE-Phos(19.65mg)加入甲苯(2mL)中，N2保护下升温到120℃反应2小时。旋干反应溶剂再经快速柱层析纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物91a(90mg)。
MS(ESI，m/z)：480.9[M+H]+.
第二步：N7-((3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)-2-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5，7-二胺(化合物149)的合成
将化合物91a(50mg)加入TFA(2mL)中，升温到75℃搅拌反应2小时。减压浓缩反应溶剂至干，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件3)，冻干得到化合物149(8mg)。
MS(ESI，m/z)：340.9[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.05(s，1H)，8.17(s，1H)，7.82(s，1H)，7.33(s，1H)，7.01(s，1H)，6.75(s，1H)，6.09(s，2H)，5.59(s，1H)，4.18(d，J＝4.8Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.20(s，3H).
根据与上述实施例所述类似的方法，使用合适的原料，合成下表所示的化合物：
活性测试
实验例1：本发明化合物对PMA诱导分化后的THP-1细胞中的IL-1β表达的激动作用
本实验采用HTRF(均相时间分辨荧光)检测方法，测试本发明化合物对NLRP3下游细胞因子IL-1β水平的影响，以评估化合物在细胞水平上对hNLRP3炎症小体或hNLRP3炎症小体通路的激动作用。
试剂：RPMI 1640(Hyclone)；热灭活的FBS(胎牛血清)(Gibco)；PMA(十四烷酰佛波醇乙酸酯)(碧云天)
细胞：THP-1(南京科佰)
试剂盒：IL-1βassay kit(CISBIO)
实验步骤：
1)将处于对数生长期的THP-1细胞以5×105个/孔的密度接种于T75培养瓶中，置于37℃、5％CO2的细胞培养箱中培养24小时后，用1μMPMA诱导THP-1悬浮细胞成为贴壁状态的巨噬细胞。培养基为包含10％热灭活FBS和0.05mMβ-巯基乙醇的RPMI 1640。
2)细胞诱导培养24小时后，胰酶消化贴壁细胞，1000rpm离心5min，去上清液，使用包含2％热灭活FBS的RPMI 1640培养基重悬细胞密度至2×106个/mL。取50μL/孔的细胞重悬液铺至96孔板，每孔细胞数目为1×105个。
3)取适量的10mM待测化合物的DMSO溶液，用含2％热灭活FBS的RPMI 1640培养基配制成2×测试浓度。取50μL/孔稀释液加至96孔板的细胞中，充分混匀后，将板放置于37℃、5％CO2的细胞培养箱中培养6小时。收集上清，按照IL-1β检测试剂盒说明书测量IL-1β的水平。
4)EC50通过GraphPad软件log(agonist)vs.response--Variable slope四参数法拟合，结果见表1。
实验例2：本发明化合物对PMA诱导分化后NLRP3缺失的THP1细胞(THP1-defNLRP3细胞)中的IL-1β表达的激动作用
本实验采用HTRF检测方法测试本发明化合物对THP1-defNLRP3细胞中IL-1β水平的影响，以评估化合物对hNLRP3炎症小体或hNLRP3炎症小体通路激动作用的特异性。
试剂：如实验例1所述
细胞：THP1-defNLRP3(InvivoGen)
试剂盒：IL-1β assay kit(CISBIO)
实验步骤：
1)将处于对数生长期的THP1-defNLRP3细胞以5×105个/孔的密度接种于T75培养瓶中，置于37℃、5％CO2的培养箱中培养24小时后，用1μM PMA诱导THP1-defNLRP3悬浮细胞成为贴壁状态的巨噬细胞。培养基为包含10％热灭活FBS和0.05mMβ-巯基乙醇的RPMI1640。
2)细胞诱导培养24小时后，胰酶消化贴壁细胞，1000rpm离心5min，去上清液，使用包含2％热灭活FBS的RPMI 1640培养基重悬细胞密度至2×106个/mL。取50μL/孔的细胞重悬液铺至96孔板，每孔细胞数目为1×105个。
3)取适量的10mM待测化合物的DMSO溶液，用含2％热灭活FBS的RPMI 1640培养基配制成2×测试浓度。取50μL/孔稀释液加至96孔板的细胞中，充分混匀后，将板放置于37℃、5％CO2的细胞培养箱中培养6小时。收集上清，按照IL-1β检测试剂盒说明书测量IL-1β的水平。
4)EC50通过GraphPad软件log(agonist)vs.response--Variable slope四参数法拟合，结果见表1。
实验例3：本发明化合物对hTLR7的激动作用
本实验通过检测HEK-hTLR7-NF-κB-报告基因细胞中的荧光素酶来测试本发明化合物对TLR7信号通路的激活作用，以评估化合物对NLRP3通路激动作用的特异性。
试剂：DMEM(High glucose)；FBS(胎牛血清)(Gibco)；Bright-GloTM Luciferase检测试剂盒(Promega)
细胞：HEK-hTLR7-NF-κB-Luciferase基因细胞(人源TLR7NF-κB-荧光素酶报告基因细胞)(南京科佰)
1)将处于对数生长期的HEK-hTLR7-NF-κB-Luciferase细胞胰酶消化，用培养基重悬至2×106个/mL的浓度。加入50μL/孔细胞重悬液于96孔板中，每孔细胞数为1×106个。取适量的10mM待测化合物的DMSO溶液，用培养基配制成2×测试浓度，加50μL/孔至96孔板的细胞中，将96孔板置于37℃、5％CO2的培养箱中培养16小时。培养基为包含10％FBS的DMEM(High glucose)。
2)细胞孵育结束后，加入100μL/孔Bright-GloTM Luciferase检测试剂，室温孵育5min。酶标仪读取相对荧光酶活性单位(Relative Luciferase Unit，RLU)。
3)所测试化合物对hTLR7的刺激作用EC50通过GraphPad软件log(agonist)vs.response--Variable slope四参数法拟合，结果见表1。
实验例4：本发明化合物对hTLR8的激动作用
本实验通过检测HEK-Blue细胞株中碱性磷酸酶的分泌量来测试本发明化合物对TLR8信号通路的激活作用，以评估化合物对NLRP3通路激动作用的特异性。
试剂：DMEM(Highglucose)；FBS(胎牛血清)(Gibco)；QUANTI-Blue/InvivoGen/rep-qb2
细胞：HEK-BlueTM hTLR8细胞(人源TLR 8细胞)(InvivoGen)
实验步骤：
1)将处于对数生长期的HEK-BlueTMhTLR8细胞胰酶消化，用培养基重悬至2×106个/mL的浓度。加入50μL/孔细胞悬液于96孔板中。取适量的10mM待测化合物的DMSO溶液，用培养基配制成2×测试浓度，加50μL/孔至96孔板的细胞中。将板置于37℃、5％CO2的培养箱中培养16小时。培养基为包含10％FBS的DMEM(High glucose)。
2)细胞孵育结束后，取10μL细胞培养上清液转移至96孔板中。加入90μL/孔的QUANTI-Blue检测溶液，37℃孵育3小时。酶标仪OD620读数。
3)所测试化合物对hTLR8的刺激作用EC50通过GraphPad软件log(agonist)vs.response--Variable slope四参数法拟合，结果见表1。
表1
结果表明，以表1所列化合物为代表的本发明化合物对PMA诱导分化后的THP-1细胞中的IL-1β表达有明显的激动作用，而对THP-1defNLRP3细胞中的IL-1β表达即使在最高化合物测试浓度(30μM)下也无激动作用。所测试的所有化合物在100μM下对hTLR7和hTLR8均无激活作用。综上，以表1所列化合物为代表的本发明化合物对hNLRP3和/或其信号通路有明显的特异性激动活性。
实验例5：hERG实验
1、采用PredictorTMhERG Fluorescence Polarization Assay Kit(ThermoFisher)，按照试剂盒说明测试化合物对hERG钾离子通道的抑制作用。化合物的测试浓度为1μM和10μM，结果见表2。
表2
化合物编号 IC50(μM)
111 ＞10
112 ＞10
2、采用手动膜片钳方法测试了化合物对hERG的抑制作用。
细胞株：过表达hERG钾离子通道HEK-293(人胚肾细胞)
阴性对照：含0.1％DMSO的细胞外液
阳性对照：奎尼丁
测试化合物浓度：10μM
反应温度：22～24℃
数据采集：PATCHMASTER V2X60。
实验步骤：
1)取化合物溶解于DMSO中，配制成10mM溶液。取30μL该溶液加入30mL细胞外液中，用于电生理检测。
2)将实验用细胞转移到一个嵌于倒置显微镜平台的细胞浴槽中，灌流细胞外液。稳定5分钟后，将膜电压钳制在-80mV。给予细胞持续2s，+20mV电压刺激，激活hERG钾通道，再复极化至-50mV，持续5s，产生外向尾电流。刺激频率为15秒/次。
3)灌流细胞外液(2毫升/分钟)并持续记录。电流稳定后灌流含待测化合物的细胞外液并持续记录直到化合物对hERG电流的抑制作用到达稳定状态。
本实验中阳性对照奎尼丁在30μM时对hERG钾离子通道的抑制率为90.7％，说明试验系统正常。结果见表3。
表3
化合物编号 10μM平均抑制率(％)
30 1.91±1.40
100 5.42±2.20
115 8.26±3.66
116 18.54±4.98
120 11.65±0.70
结果表明，以化合物30、100、115、116、120的IC50＞10μM。结果表明，以化合物30、100、115、116、120为代表的本发明化合物对hERG无明显的抑制作用，导致心脏QT间期延长的可能性小。
实验例6：CYP酶抑制试验
CYP450是药物代谢中最重要的酶系统。参与代谢的酶与药物相互作用，其中最主要的酶为CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4。本实验使用P450-GloTM CYP1A2 Screening System、CYP2D6Cyan Screening Kit和CYP3A4Red Screening Kit，按照试剂盒说明分别测定化合物对CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4的抑制活性。结果见表4。
表4
结果表明，本发明化合物31、111、112、114、115、124、125对CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4酶无明显抑制作用。
实验例7：本发明化合物对双侧接种CT26小鼠结肠癌皮下移植瘤的体内药效
实验方法：
1)对CT26小鼠结肠癌细胞进行体外单层培养，当细胞处于对数生长期时，离心收集细胞并计数。
2)分别将0.1ml含3×105个CT26细胞的PBS重悬液接种于小鼠双侧肩胛处皮下。待小鼠双侧肩胛肿瘤长至体积约为100mm3时，根据两侧肿瘤体积将小鼠随机分为4组，每组8只。
3)将化合物115s按照10μg/次、50μg/次、250μg/次的给药剂量分别在小鼠右侧肩胛肿瘤处瘤内注射给药，每周两次，连续给药两周。测量双侧肿瘤体积和动物体重。
4)根据肿瘤体积计算抑瘤率TGI(％)来评估化合物115s对小鼠移植瘤生长的抑制作用，计算公式为：TGI(％)＝100％-(TVt-TV0)/(CVt-CV0)×100％；当肿瘤出现消退时，计算公式为：TGI(％)＝100％-(TVt-TV0)/TV0×100％；其中TV0为分组时受试化合物组的平均瘤体积；TVt为第t天测量时受试化合物组的平均瘤体积；CV0为分组时溶媒组的平均瘤体积；CVt为第t天测量时溶媒组的平均瘤体积。两组间差异统计学分析用student’s t-test计算P值。
结果见表5A和5B。
表5A化合物115s对给药侧CT26小鼠皮下结肠肿瘤的抑制作用
“/”表示不存在
表5B化合物115s对非给药侧CT26小鼠皮下结肠肿瘤的抑制作用
“/”表示不存在
表5A和5B结果表明，在双侧接种CT26皮下移植瘤模型中，与溶媒组比较，瘤内注射本发明化合物115s对给药侧皮下肿瘤有明显剂量依赖性抑瘤作用，其中10μg/次剂量组给药侧出现2/8小鼠皮下肿瘤完全消退，50μg/次剂量组给药侧出现6/8小鼠皮下肿瘤完全消退，250μg/次剂量组给药侧出现8/8小鼠皮下肿瘤完全消退。且本发明化合物115s对非给药侧肿瘤也有明显剂量依赖性抑瘤作用。
综上，瘤内注射本发明化合物115s对双侧CT26皮下肿瘤均有明显的剂量依赖性抑瘤作用。
除本文中描述的那些外，根据前述描述，本发明的多种修改对本领域技术人员而言会是显而易见的。这样的修改也意图落入所附权利要求书的范围内。本申请中所引用的各参考文献(包括所有专利、专利申请、期刊文章、书籍及任何其它公开)均以其整体援引加入本文。

Claims (22)

1.具有式IV-A或式IV-B所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1选自C6-12芳基和5-10元杂芳基，其中所述C6-12芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个C1-4烷基取代；
R4为NH2；
R6选自H、卤素和C1-6烷基；
-La-R3a选自：
其中：
R1选自C6-12芳基和5-10元杂芳基，其中所述C6-12芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个C1-4烷基取代；
R4为NH2；
R6选自H、卤素和C1-6烷基；
Lb为-(L1b)n-(L2b)p-(L3b)q-，
n+p+q＝0，R3b选自哌嗪基、吗啉基、哌啶基、四氢吡咯基和3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基，它们各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、S(O)2R35、OR37、C(O)R30和苯基；
R30各自独立地选自H和C1-4烷基；
R35各自独立地选自C1-4烷基；
R37各自独立地选自H和C1-4烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为式IV-A的化合物，并且其中：
R1选自C6-10芳基和5-6元杂芳基，其中所述C6-10芳基和5-6元杂芳基各自任选地被一个或多个C1-4烷基取代；
R4为NH2；
R6选自H、卤素和C1-4烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选地被一个或多个C1-3烷基取代；或者R1为苯基。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为5-6元含氮杂芳基，所述5-6元含氮杂芳基任选地被一个或多个C1-3烷基取代；或者R1为苯基。
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为吡唑基或吡啶基，所述吡唑基或吡啶基任选地被一个或多个甲基取代；或者R1为苯基。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R6为H、Cl或甲基。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为式IV-A的化合物，并且其中-La-R3a选自：
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为式IV-B的化合物，并且其中：
R1选自C6-10芳基和5-6元杂芳基，其中所述C6-10芳基和5-6元杂芳基各自任选地被一个或多个C1-4烷基取代；
R4为NH2；
R6选自H、卤素和C1-4烷基。
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
n+p+q＝0，R3b选自哌嗪基、吗啉基、哌啶基、四氢吡咯基和3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基，它们各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：甲基、丙基、环丙基、环戊基、环己基、S(O)2CH3、-OH、-C(O)H和苯基。
10.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选地被一个或多个C1-3烷基取代。
11.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为5-6元含氮杂芳基，所述5-6元含氮杂芳基任选地被一个或多个C1-3烷基取代。
12.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为吡唑基或吡啶基，所述吡唑基或吡啶基任选地被一个或多个甲基取代。
13.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中-Lb-R3b选自：
14.化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
15.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
16.药物组合物，其包含如权利要求1-15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，并任选地包含一种或多种药学上可接受的载体。
17.药物制剂，其包含如权利要求1-15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或者包含如权利要求16所述的药物组合物。
18.如权利要求1-15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者如权利要求16所述的药物组合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗与NLRP3炎症小体活性相关的疾病。
19.如权利要求18所述的用途，其中所述与NLRP3炎症小体活性相关的疾病为肿瘤疾病。
20.如权利要求19所述的用途，其中所述肿瘤疾病选自脑瘤、肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤、甲状腺癌、骨癌、皮肤癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、前列腺肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤和肉瘤。
21.如权利要求19所述的用途，其中所述肿瘤疾病选自头颈癌、前列腺癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、胶质瘤、食管鳞状细胞癌。
22.如权利要求19所述的用途，其中所述肿瘤疾病为脑癌。
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