CN114555565B - 含氮并环化合物、其制备方法及用途 - Google Patents

含氮并环化合物、其制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及含氮并环化合物、其制备方法及用途。具体而言，本发明涉及具有式X所示结构的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药。本发明的化合物可以具有式I或式III所示结构。这些化合物可用于细胞增殖异常性疾病(例如癌症)的治疗。R‑L‑R3式X

Description

含氮并环化合物、其制备方法及用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年12月13日提交的、名称为“含氮并环化合物、其制备方法及用途”的第201911279540.7号中国专利申请的优先权，将该专利申请的全部内容援引加入本文。
发明领域
本发明涉及一类含氮并环化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药。本发明的化合物作为NLRP3(NLR family pyrin domaincontaining 3)调节剂(例如激动剂或部分激动剂)，可用于细胞增殖异常性疾病(例如癌症)的治疗。
发明背景
NLRP3属于NOD样受体家族，是近几年来研究最多的一种细胞内模式识别受体，主要表达于巨噬细胞和嗜中性粒细胞，参与机体固有免疫，抵抗病原体感染和应激损伤。NLRP3炎症小体在炎性和代谢类疾病中作用十分明确，其过度活化会导致2型糖尿病、诸如类风湿性关节炎的免疫性疾病和动脉粥样硬化等。然而，近年来的研究表明NLRP3有抑制肿瘤生长和转移的抗肿瘤作用。
NLRP3蛋白在识别病原相关分子模式(PAMP)或内源性的损伤相关分子模式(DAMP)后，其NOD结构域发生寡聚化并招募ASC和pro-caspase-1等蛋白，形成具有功能的NLRP3炎症小体。在pro-caspase-1被剪切活化成caspase-1之后，caspase-1大量剪切pro-IL-1β和pro-IL-18，使之转化成活性形式IL-1β和IL-18并释放到胞外，放大炎性反应。激动的NLRP3炎症小体可以显著提高肿瘤微环境中免疫因子IL-1β和IL-18的水平，启动天然免疫杀伤以及后续的获得性免疫应答以发挥其抗肿瘤作用。具体地，IL-1β可诱导CD8+T细胞分泌干扰素γ(IFN-γ)，也可诱导CD4+细胞分泌IL-17，导致有效的抗肿瘤免疫效应；而IL-18则能够促进NK细胞成熟，激活免疫细胞内STAT1下游信号通路，增强免疫细胞的杀伤功能。临床研究显示，NLRP3的下调与肝癌病人的预后呈显著负相关。临床前研究也显示，NLRP3缺陷小鼠结直肠肿瘤的形成率更高且结直肠癌肝转移更加恶化。由此可见，NLRP3在肿瘤微环境中起着重要作用，可以作为肿瘤免疫治疗的一个关键靶点，也可作为肿瘤预后标志物。
WO2017184746、WO2017184735、WO2018152396和WO2019014402公开了NLRP3调节剂。NLRP3激动剂有肿瘤免疫治疗的潜能，并且目前已知化合物BMS-986299处于临床I期研究。因此，需要开发新的、高效低毒的NLRP3激动剂来满足临床治疗需求。
发明概述
本发明的发明人通过创造性的劳动，得到了一类新型含氮并环化合物，其可作为NLRP3调节剂(例如激动剂)，在蛋白水平上直接结合或修饰NLRP3，通过活化、稳定、改变NLRP3分布或其它方式来增强NLRP3炎症小体的功能，从而提供了下述发明。
化合物
在一个方面，本发明提供具有式X所示结构的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
R-L-R3
式X
其中：
R3选自H、卤素、CN、NO2、C1-8烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、9-12元芳基并杂芳基、9-12元芳基并环烷基、CO2R30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、NR31R32、S(O)2R35、OR37、SR37、C(O)R30、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR33C(O)OR30、C(＝NR38)NR31R32、NR33C(＝NR38)NR31R32、P(R39)2、P(OR39)2、P(O)R39R40、P(O)OR39OR30、S(O)R35、S(O)NR31R32和S(O)2NR31R32，其中所述C1-8烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、9-12元芳基并杂芳基和9-12元芳基并环烷基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、CO2R30、C(O)R30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、NR31R32、S(O)R35、S(O)2R35、S(O)NR31R32、S(O)2NR31R32、OR37、SR37、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR33C(O)OR30、C(＝NR38)NR31R32、NR33C(＝NR38)NR31R32、＝NNR31R32、P(R39)2、P(OR39)2、P(O)R39R40和P(O)OR39OR30；
L为-(L1)n-(L2)p-(L3)q-，其中L1、L2和L3相同或不同且各自独立地选自C1-8亚烷基、C2-8亚烯基、C2-8亚炔基、C1-8亚烷氧基、C3-8亚环烷基、4-10元亚杂环基、C6-12亚芳基、5-10元亚杂芳基、O、S、NR33、S(O)、S(O)2、C(O)和C(R36aR36b)，其中所述C1-8亚烷基、C2-8亚烯基、C2-8亚炔基、C1-8亚烷氧基、C3-8亚环烷基、4-10元亚杂环基、C6-12亚芳基和5-10元亚杂芳基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、OH、CN、NO2、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基和NR31R32；
n、p和q各自独立地为0、1或2；
R30、R37、R39和R40各自独立地选自H、C1-8烷基(例如C1-6烷基或C1-4烷基)、C1-8烷氧基(例如C1-6烷氧基或C1-4烷氧基)、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、-C1-8烷基-C6-12芳基和-C1-8烷基-(5-10元杂芳基)，其中所述C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、-C1-8烷基-C6-12芳基和-C1-8烷基-(5-10元杂芳基)各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：OH、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、卤素、C1-4卤代烷氧基、CO2(C1-6烷基)、CONR31R32、NR31R32、NR33C(O)R34、S(O)R35、S(O)2R35、S(O)NR31R32和S(O)2NR31R32；
R31、R32、R33和R34各自独立地选自H、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基，或者R31和R32与它们所连接的N原子一起形成4-8元杂环基，或者R33和R34与它们各自所连接的C和N原子一起形成4-8元杂环基，其中所述C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、4-8元杂环基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：OH、CN、卤素、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基；
R35选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、-C1-8烷基-C6-12芳基和-C1-8烷基-(5-10元杂芳基)，其中所述C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：OH、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、卤素、C1-4卤代烷氧基、CO2(C1-6烷基)、CONR31R32、NR31R32、NR33C(O)R34、S(O)Me、S(O)2Me、S(O)NR31R32和S(O)2NR31R32，其中R31、R32、R33和R34如上所定义；
R36a和R36b相同或不同且各自独立地选自H、C1-8烷基和C1-8烷氧基，其中所述C1-8烷基和C1-8烷氧基各自任选地被下列基团中的一个或多个取代：OH、CN、卤素、NH2、NHCH3和N(CH3)2，或者R36a和R36b与它们所连接的C原子一起形成3-7元环烷基或杂环基；
R38选自H、OH、CN、NO2、S(O)R35和S(O)2R35；
当多个R30同时存在时，各R30可以相同或不同；
当多个R31同时存在时，各R31可以相同或不同；
当多个R32同时存在时，各R32可以相同或不同；
当多个R33同时存在时，各R33可以相同或不同；
当多个R34同时存在时，各R34可以相同或不同；
当多个R35同时存在时，各R35可以相同或不同；
当多个R37同时存在时，各R37可以相同或不同；
当多个R38同时存在时，各R38可以相同或不同；
当多个R39同时存在时，各R39可以相同或不同；
当多个R40同时存在时，各R40可以相同或不同；
R选自其中：
R1选自C1-8烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基和9-12元芳基并杂环基，其中所述C1-8烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基和9-12元芳基并杂环基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、CO2R30、C(O)R30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、NR31R32、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR33C(O)OR30、S(O)NR31R32、S(O)2NR31R32、S(O)R35、S(O)2R35、OR37和SR37；
R2选自H、NR41aR41b、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基和4-10元杂环基，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基和4-10元杂环基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、4-7元杂环基、CN、NO2、OR37、SR37、C(O)R30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、C(O)OR30、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32和NR31R32；
R5不存在或者选自卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基和4-10元杂环基，其中所述C1-6烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基和4-10元杂环基各自任选地被下列基团中的一个或多个取代：卤素、OH、CN、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基和NR31R32；
m为0、1或2，优选为0或1；
X1选自CR6和N；
R4选自H、NR41aR41b、C1-15烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基和4-10元杂环基，其中所述C1-15烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基和4-10元杂环基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、4-7元杂环基、CN、NO2、OR37、SR37、C(O)R30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、C(O)OR30、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32和NR31R32；
R6选自H、卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基和4-10元杂环基，其中所述C1-6烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基和4-10元杂环基各自任选地被下列基团中的一个或多个取代：卤素、OH、CN、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基和NR31R32；
R41a和R41b各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C3-8环烷基，或者R41a和R41b与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和4-7元杂环基各自任选地被下列基团中的一个或多个取代：OH、CN和NR31R32。
在一些实施方案中，本发明提供具有式I所示结构的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
其中：
R1选自C1-8烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基和9-12元芳基并杂环基，其中所述C1-8烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基和9-12元芳基并杂环基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、CO2R30、C(O)R30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、NR31R32、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR33C(O)OR30、S(O)NR31R32、S(O)2NR31R32、S(O)R35、S(O)2R35、OR37和SR37；
R2选自H、NR41aR41b、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基和4-10元杂环基，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基和4-10元杂环基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、4-7元杂环基、CN、NO2、OR37、SR37、C(O)R30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、C(O)OR30、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32和NR31R32；
R3在每次出现时独立地选自H、卤素、CN、NO2、C1-8烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、9-12元芳基并杂芳基、9-12元芳基并环烷基、CO2R30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、NR31R32、S(O)2R35、OR37、SR37、C(O)R30、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR33C(O)OR30、C(＝NR38)NR31R32、NR33C(＝NR38)NR31R32、P(R39)2、P(OR39)2、P(O)R39R40、P(O)OR39OR30、S(O)R35、S(O)NR31R32和S(O)2NR31R32，其中所述C1-8烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、9-12元芳基并杂芳基和9-12元芳基并环烷基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、CO2R30、C(O)R30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、NR31R32、S(O)R35、S(O)2R35、S(O)NR31R32、S(O)2NR31R32、OR37、SR37、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR33C(O)OR30、C(＝NR38)NR31R32、NR33C(＝NR38)NR31R32、＝NNR31R32、P(R39)2、P(OR39)2、P(O)R39R40和P(O)OR39OR30；
R5不存在或者选自卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基和4-10元杂环基，其中所述C1-6烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基和4-10元杂环基各自任选地被下列基团中的一个或多个取代：卤素、OH、CN、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基和NR31R32；
m为0、1或2，优选为0或1；
L为-(L1)n-(L2)p-(L3)q-，其中L1、L2和L3相同或不同且各自在每次出现时独立地选自C1-8亚烷基、C2-8亚烯基、C2-8亚炔基、C1-8亚烷氧基、C3-8亚环烷基、4-10元亚杂环基、C6-12亚芳基、5-10元亚杂芳基、O、S、NR33、S(O)、S(O)2、C(O)和C(R36aR36b)，其中所述C1-8亚烷基、C2-8亚烯基、C2-8亚炔基、C1-8亚烷氧基、C3-8亚环烷基、4-10元亚杂环基、C6-12亚芳基和5-10元亚杂芳基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、OH、CN、NO2、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基和NR31R32；
n、p和q各自在每次出现时独立地为0、1或2；
R30、R37、R39和R40各自独立地选自H、C1-8烷基(例如C1-6烷基或C1-4烷基)、C1-8烷氧基(例如C1-6烷氧基或C1-4烷氧基)、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、-C1-8烷基-C6-12芳基和-C1-8烷基-(5-10元杂芳基)，其中所述C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、-C1-8烷基-C6-12芳基和-C1-8烷基-(5-10元杂芳基)各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：OH、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、卤素、C1-4卤代烷氧基、CO2(C1-6烷基)、CONR31R32、NR31R32、NR33C(O)R34、S(O)R35、S(O)2R35、S(O)NR31R32和S(O)2NR31R32；
R31、R32、R33和R34各自独立地选自H、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基，或者R31和R32与它们所连接的N原子一起形成4-8元杂环基，或者R33和R34与它们各自所连接的C和N原子一起形成4-8元杂环基，其中所述C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、4-8元杂环基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：OH、CN、卤素、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基；
R35选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、-C1-8烷基-C6-12芳基和-C1-8烷基-(5-10元杂芳基)，其中所述C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：OH、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、卤素、C1-4卤代烷氧基、CO2(C1-6烷基)、CONR31R32、NR31R32、NR33C(O)R34、S(O)Me、S(O)2Me、S(O)NR31R32和S(O)2NR31R32，其中R31、R32、R33和R34如上所定义；
R36a和R36b相同或不同且各自独立地选自H、C1-8烷基和C1-8烷氧基，其中所述C1-8烷基和C1-8烷氧基各自任选地被下列基团中的一个或多个取代：OH、CN、卤素、NH2、NHCH3和N(CH3)2，或者R36a和R36b与它们所连接的C原子一起形成3-7元环烷基或杂环基；
R38选自H、OH、CN、NO2、S(O)R35和S(O)2R35；
R41a和R41b各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C3-8环烷基，或者R41a和R41b与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和4-7元杂环基各自任选地被下列基团中的一个或多个取代：OH、CN和NR31R32；并且
当多个R30同时存在时，各R30可以相同或不同；
当多个R31同时存在时，各R31可以相同或不同；
当多个R32同时存在时，各R32可以相同或不同；
当多个R33同时存在时，各R33可以相同或不同；
当多个R34同时存在时，各R34可以相同或不同；
当多个R35同时存在时，各R35可以相同或不同；
当多个R37同时存在时，各R37可以相同或不同；
当多个R38同时存在时，各R38可以相同或不同；
当多个R39同时存在时，各R39可以相同或不同；
当多个R40同时存在时，各R40可以相同或不同。
在一些实施方案中，本发明提供具有式II所示结构的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
其中R1、L2和R3如式I中所定义。
在一些实施方案中，本发明提供具有式II-A所示结构的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
其中L2和R3如式I中所定义。
在一些实施方案中，本发明提供具有式III所示结构的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
其中：
X1选自CR6和N，
R1选自C1-8烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基和9-12元芳基并杂环基，其中所述C1-8烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基和9-12元芳基并杂环基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、CO2R30、C(O)R30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、NR31R32、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR33C(O)OR30、S(O)NR31R32、S(O)2NR31R32、S(O)R35、S(O)2R35、OR37和SR37；
R3在每次出现时独立地选自H、卤素、CN、NO2、C1-8烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、9-12元芳基并杂芳基、9-12元芳基并环烷基、CO2R30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、NR31R32、S(O)2R35、OR37、SR37、C(O)R30、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR33C(O)OR30、C(＝NR38)NR31R32、NR33C(＝NR38)NR31R32、P(R39)2、P(OR39)2、P(O)R39R40、P(O)OR39OR30、S(O)R35、S(O)NR31R32和S(O)2NR31R32，其中所述C1-8烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、9-12元芳基并杂芳基和9-12元芳基并环烷基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、CO2R30、C(O)R30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、NR31R32、S(O)R35、S(O)2R35、S(O)NR31R32、S(O)2NR31R32、OR37、SR37、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR33C(O)OR30、C(＝NR38)NR31R32、NR33C(＝NR38)NR31R32、＝NNR31R32、P(R39)2、P(OR39)2、P(O)R39R40和P(O)OR39OR30；
R4选自H、NR41aR41b、C1-15烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基和4-10元杂环基，其中所述C1-15烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基和4-10元杂环基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、4-7元杂环基、CN、NO2、OR37、SR37、C(O)R30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、C(O)OR30、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32和NR31R32；
R6选自H、卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基和4-10元杂环基，其中所述C1-6烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基和4-10元杂环基各自任选地被下列基团中的一个或多个取代：卤素、OH、CN、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基和NR31R32；
L为-(L1)n-(L2)p-(L3)q-，其中L1、L2和L3相同或不同且各自在每次出现时独立地选自C1-8亚烷基、C2-8亚烯基、C2-8亚炔基、C1-8亚烷氧基、C3-8亚环烷基、4-10元亚杂环基、C6-12亚芳基、5-10元亚杂芳基、O、S、NR33、S(O)、S(O)2、C(O)和C(R36aR36b)，其中所述C1-8亚烷基、C2-8亚烯基、C2-8亚炔基、C1-8亚烷氧基、C3-8亚环烷基、4-10元亚杂环基、C6-12亚芳基和5-10元亚杂芳基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、OH、CN、NO2、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基和NR31R32；
n、p和q各自在每次出现时独立地为0、1或2；
R30、R37、R39和R40各自独立地选自H、C1-8烷基(例如C1-6烷基或C1-4烷基)、C1-8烷氧基(例如C1-6烷氧基或C1-4烷氧基)、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、-C1-8烷基-C6-12芳基和-C1-8烷基-(5-10元杂芳基)，其中所述C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、-C1-8烷基-C6-12芳基和-C1-8烷基-(5-10元杂芳基)各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：OH、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、卤素、C1-4卤代烷氧基、CO2(C1-6烷基)、CONR31R32、NR31R32、NR33C(O)R34、S(O)R35、S(O)2R35、S(O)NR31R32和S(O)2NR31R32；
R31、R32、R33和R34各自独立地选自H、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基，或者R31和R32与它们所连接的N原子一起形成4-8元杂环基，或者R33和R34与它们各自所连接的C和N原子一起形成4-8元杂环基，其中所述C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、4-8元杂环基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：OH、CN、卤素、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基；
R35选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、-C1-8烷基-C6-12芳基和-C1-8烷基-(5-10元杂芳基)，其中所述C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：OH、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、卤素、C1-4卤代烷氧基、CO2(C1-6烷基)、CONR31R32、NR31R32、NR33C(O)R34、S(O)Me、S(O)2Me、S(O)NR31R32和S(O)2NR31R32，其中R31、R32、R33和R34如上所定义；
R36a和R36b相同或不同且各自独立地选自H、C1-8烷基和C1-8烷氧基，其中所述C1-8烷基和C1-8烷氧基各自任选地被下列基团中的一个或多个取代：OH、CN、卤素、NH2、NHCH3和N(CH3)2，或者R36a和R36b与它们所连接的C原子一起形成3-7元环烷基或杂环基；
R38选自H、OH、CN、NO2、S(O)R35和S(O)2R35；
R41a和R41b各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C3-8环烷基，或者R41a和R41b与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和4-7元杂环基可任选地被下列基团中的一个或多个取代：OH、CN和NR31R32；并且
当多个R30同时存在时，各R30可以相同或不同；
当多个R31同时存在时，各R31可以相同或不同；
当多个R32同时存在时，各R32可以相同或不同；
当多个R33同时存在时，各R33可以相同或不同；
当多个R34同时存在时，各R34可以相同或不同；
当多个R35同时存在时，各R35可以相同或不同；
当多个R37同时存在时，各R37可以相同或不同；
当多个R38同时存在时，各R38可以相同或不同；
当多个R39同时存在时，各R39可以相同或不同；
当多个R40同时存在时，各R40可以相同或不同。
在一些实施方案中，本发明提供具有式IV所示结构的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
其中R1、L2和R3如式III中所定义。
在一些实施方案中，本发明提供具有式IV-A所示结构的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
其中L2和R3如式III中所定义。
在以上各通式中，R3在每次出现时优选独立地选自H、卤素、CN、C1-6烷基、C3-6环烷基、4-7元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、CO2R30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、NR31R32、S(O)2R35、OR37、SR37、C(O)R30、OC(O)R30、NR33C(O)NR31R32和S(O)2NR31R32，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、4-7元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、CN、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、4-7元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、CO2R30、C(O)R30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、NR31R32、S(O)2R35、S(O)2NR31R32、OR37、SR37和NR33C(O)NR31R32；
优选地，R3在每次出现时独立地选自H、CN、C1-6烷基、C3-6环烷基、4-7元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、NR33C(O)R34、OR37、SR37、C(O)R30和OC(O)R30，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、4-7元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：CN、C1-4烷基和CO2R30，R30和R37各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：OH、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、卤素和C1-4卤代烷氧基，并且R33和R34各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C3-6环烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基和C3-6环烷基各自任选地被下列取代基中的一个或多个取代：OH、CN、卤素、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基；
更优选地，R3在每次出现时独立地选自H、OH、CN、N(CH3)C(O)CH3、N(CH3)C(O)CH2CH3、N(CH3)C(O)-环丙基和各自任选地被羟基、甲基和CN中的一个或多个取代的下列基团：甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、四氢呋喃基、吗啉代、四氢吡喃基、异噁唑基、吡唑基和哌啶基。
在以上各通式中，优选地，L不存在或者为-L1-L2-，其中L1为NH或N(CH3)，且L2不存在或者选自C1-4亚烷基、C1-4亚烷氧基和C3-6亚环烷基。
在以上各通式中，优选地，L不存在或者为-L1-L2-，其中L1为NH或N(CH3)，且L2不存在或者选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚甲氧基、亚乙氧基、亚正丙氧基、亚异丙氧基、亚正丁氧基、亚异丁氧基、亚叔丁氧基、亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基和亚环己基。
在以上各通式中，-L-R3或-NH-L2-R3优选选自：
在本发明的某些实施方案中，本发明的化合物及其药学上可接受的盐包括，但不限于：
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组合物、制剂和用途
在另一方面，本发明提供药物组合物，其包含如上所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药。任选地，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，所述药物组合物用于预防和/或治疗与NLRP3炎症小体活性相关的疾病(例如肿瘤疾病)。
在另一方面，本发明提供药物制剂，其包含如上所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或者包含如上所述的药物组合物。
在另一方面，本发明提供如上所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或者如上所述的药物组合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗与NLRP3炎症小体活性相关的疾病(例如肿瘤疾病)。
在另一方面，本发明提供如上所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或者如上所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗与NLRP3炎症小体活性相关的疾病(例如肿瘤疾病)。
在另一方面，本发明提供如上所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或者如上所述的药物组合物用于制备制剂的用途，所述制剂用于调节(例如增加)NLRP3炎症小体的活性。
在一些实施方案中，所述制剂被施用至受试者(例如哺乳动物，包括例如牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物如人)体内，以增加受试者体内细胞中的NLRP3炎症小体活性。或者，所述制剂被施用至体外细胞(例如细胞系或者来自受试者的细胞)，以增加细胞中NLRP3炎症小体的活性。
在另一方面，本发明提供调节(例如增加)细胞中NLRP3炎症小体活性的方法，其包括给所述细胞施用有效量的如上所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，如上所述的药物组合物，或者如上所述的药物制剂。
在另一方面，本发明提供用于调节(例如增加)NLRP3炎症小体的活性的药盒，所述药盒包含如上所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，如上所述的药物组合物，或者如上所述的药物制剂。
在另一方面，本发明提供治疗和/或预防与NLRP3炎症小体活性相关的疾病(例如肿瘤疾病)的方法，其包括给有此需要的受试者施用治疗和/或预防有效量的如上所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，如上所述的药物组合物，或者如上所述的药物制剂。
本发明中，所述肿瘤疾病包括但不限于：脑瘤、肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、前列腺癌、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤、甲状腺癌、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、前列腺肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤或肉瘤。
在一些实施方案中，本发明的化合物为NLRP3全激动剂(full agonists)。在一些实施方案中，本发明的化合物为NLRP3部分激动剂(partial agonists)。
发明详述
术语定义
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
术语“激动剂(agonist)”指的是一种与受体结合并将其激活而引发下游的生物学效应或应答的化合物，包括全激动剂(full agonist)和部分激动剂(partial agonist)。全激动剂能激活受体并产生最大的效应(maximal effect或Emax)。部分激动剂可以和受体结合并将其激活，但相对于完全激动剂而言，只产生部分的效应(partial effect)。当全激动剂和部分激动剂共存时，部分激动剂有时可以通过与全激动剂竞争受体上的结合位点或其他机制而成为部分拮抗剂。一个部分激动剂的效力(potency，可由EC50(产生50％的Emax时的化合物浓度)衡量)有可能高于或低于一个全激动剂的效力。本发明的NLRP3激动剂包括NLRP3全激动剂和NLRP3部分激动剂。
术语“NLRP3”的全称是NLR family pyrin domain containing 3，是一种炎症小体。本发明中，当提及“NLRP3”时，所指的含义包括NLRP3的核酸、多聚核苷酸、寡核苷酸、正义和反义多聚核苷酸链、互补序列、短肽、多肽、蛋白、同源或异源分子、亚型、前体、突变体、变体、衍生物、各种剪接体、等位基因、不同种属以及活化片段等。
术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
术语“卤代”是指被卤素原子所取代，所述“卤素”包括F、Cl、Br或I。
术语“烷基”为直链或支链的饱和脂肪烃基。术语“C1-15烷基”、“C1-8烷基”、“C1-6烷基”和“C1-4烷基”分别指具有1至15个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子和1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基。所述烷基可以任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。
术语“亚烷基”指从直链或支链的饱和烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基，其含有指定的碳原子数目。例如术语“C1-8亚烷基”指具有1至8个碳原子的亚烷基，例如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)等。所述亚烷基可以任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。
术语“卤代烷基”是指被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的卤素原子取代的烷基。术语“C1-8卤代烷基”、“C1-6卤代烷基”和“C1-4卤代烷基”分别指具有1至8个碳原子、1至6个碳原子和1-4个碳原子的卤代烷基，例如-CF3、-C2F5、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2Cl、-CH2CH2CF3等。
术语“羟烷基”是指烷基的氢原子被一个或多个羟基取代所形成的基团，例如C1-4羟烷基或C1-3羟烷基，其实例包括但不限于羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、-CH(OH)CH3等。
术语“烯基”是指含有一个或多个碳-碳双键的单价直链或支链烃基，例如-CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH2-CH＝CH-CH3等。所述烯基可以任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。
术语“亚烯基”指含有一个或多个碳-碳双键的二价直链或支链脂肪烃基团，其含有指定的碳原子数目，例如2至8个碳原子，例如-CH＝CH-、-CH2CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-等。所述亚烯基可以任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。
术语“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键的单价直链或支链烃基，包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基和1,3-丁二炔基等。所述炔基可以任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。
术语“亚炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键的二价直链或支链烃基，其含有指定的碳原子数目，例如2至8个碳原子，包括但不限于等。所述亚炔基可以任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。
术语“烷氧基”意指在烷基(如上文所定义)任意合理的位置插入氧原子的基团，例如为C1-8烷氧基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基或C1-3烷氧基。C1-6烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、-CH2-OCH3等。所述烷氧基可以任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。
术语“亚烷氧基”指二价的烷氧基，例如-OCH2-、-OCH(CH3)CH2-、-OCH2CH2O-、-CH2CH2O-等，所述亚烷氧基可以任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。
术语“并环”或“稠环”指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的环系。
术语“螺环”指由两个或两个以上环状结构彼此共用一个环原子所形成的环系。
术语“桥环”指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个不直接相连的原子所形成的环系。
术语“环烷基”指饱和或不饱和的非芳族单环或多环(诸如双环)烃环基，包括但不限于单环烷基(诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基)和双环烷基，包括螺环、并环(稠环)或桥环系统(即，螺环烷基、并环(稠环)烷基和桥环烷基，诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基等)。本发明中，环烷基可以任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。环烷基上的碳原子任选地被氧代(oxo)基团取代(即形成C＝O)。
术语“3-7元环烷基”指具有3至7个成环碳原子的环烷基，其可以是单环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，也可以是双环烷基，例如C5-7螺环烷基、C5-7桥环烷基或C4-7稠环烷基。
术语“C3-8环烷基”指具有3至8个成环碳原子的环烷基，例如C3-6环烷基，其可以是单环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，也可以是双环烷基，例如C3-8螺环烷基、C3-8桥环烷基、C3-8稠环烷基、C3-6螺环烷基、C3-6桥环烷基或C3-6稠环烷基。
术语“亚环烷基”指如本文定义的环烷基，其具有自母体环烷基的相同碳原子或两个不同碳原子上去除两个氢原子而得到的两个单价基团中心。典型的亚环烷基包括但不限于亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、亚环辛基、亚环壬基、亚环己烯基等。
术语“芳基”指具有共轭π电子系统的全碳单环或稠合多环芳族基团。如本文中所使用，术语“C6-12芳基”意指含有6至12个碳原子的芳基，例如C6-10芳基，并且具体实例为苯基或萘基。芳基任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基(例如卤素、OH、CN、NO2、C1-C6烷基等)取代。
术语“亚芳基”指如本文定义的芳基，其具有自母体芳基的相同碳原子或两个不同碳原子上去除两个氢原子而得到的两个单价基团中心。典型的亚芳基包括但不限于亚苯基和亚萘基。
术语“芳基并环烷基”是指芳基与环烷基(例如单环烷基)彼此共用两个相邻的原子形成的并环基团，其中与其他基团的连接点可以在芳基上或在环烷基上。术语“9-12元芳基并环烷基”是指共计包含9-12个环原子的芳基并环烷基，例如苯基并环戊基、苯基并环己基，例如
术语“杂环基”指具有2个或2个以上(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个)碳原子，以及一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)杂原子的单环或多环(例如并环、螺环或桥环)基团，所述杂原子包括但不限于氧原子、氮原子或硫原子，所述杂环基上的碳原子和杂原子任选地被氧代基团取代(例如形成C＝O、S(＝O)或S(＝O)2)。
术语“亚杂环基”指如本文定义的杂环基，其具有自母体杂环基的相同碳原子或两个不同碳原子、一个碳原子和一个杂原子、或者两个杂原子上去除两个氢原子而得到的两个单价基团中心。
术语“3-14元杂环基”意指含有3-14个环原子的杂环基，包括但不限于4-10元杂环基、4-7元杂环基、5-6元杂环基、4-7元含氮杂环基、4-7元含氧杂环基、4-7元含硫杂环基、5-6元含氮杂环基、5-6元含氧杂环基、5-6元含硫杂环基等，所述“含氮杂环基”、“含氧杂环基”和“含硫杂环基”各自任选地还含有一个或多个选自氧、氮和硫的其他杂原子。3-14元杂环基的实例包括但不限于环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基(dithianyl)、硫吗啉基、哌嗪基、三噻烷基(trithianyl)、等。
本发明中，杂环基还包括并环结构，所述并环结构与其他基团的连接点可以在并环结构中的任一环上。因此，本发明的杂环基还包括(但不限于)杂环基并杂环基、杂环基并环烷基、单杂环基并单杂环基、单杂环基并单环烷基，例如3-7元(单)杂环基并3-7元(单)杂环基、3-7元(单)杂环基并(单)环烷基、3-7元(单)杂环基并C4-6(单)环烷基等，其实例包括但不限于吡咯烷基并环丙基、环戊基并氮杂环丙基、吡咯烷基并环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、吡咯烷基并哌嗪基、哌啶基并吗啉基、等。
本发明中，杂环基还包括桥杂环基和螺杂环基。
术语“桥杂环基”是指两个饱和环共用两个不直接相连的环原子形成的含有一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)杂原子(例如氧原子、氮原子或硫原子)的环状结构，包括但不限于7-10元桥杂环基、8-10元桥杂环基、7-10元含氮桥杂环基、7-10元含氧桥杂环基、7-10元含硫桥杂环基等，例如 等。所述“含氮桥杂环基”、“含氧桥杂环基”和“含硫桥杂环基”各自任选地还含有一个或多个选自氧、氮和硫的其他杂原子。
术语“螺杂环基”是指由两个或两个以上饱和环共用一个环原子形成的含有一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)杂原子(例如氧原子、氮原子、硫原子)的环状结构，包括但不限于5-10元螺杂环基、6-10元螺杂环基、6-10元含氮螺杂环基、6-10元含氧螺杂环基、6-10元含硫螺杂环基等，例如 等。所述“含氮螺杂环基”、“含氧螺杂环基”和“含硫螺杂环基”各自任选地还含有一个或多个选自氧、氮和硫的其他杂原子。术语“6-10元含氮螺杂环基”是指含有共计6-10个环原子并且其中至少一个环原子为氮原子的螺杂环基。
术语“芳基并杂环基”指芳基与杂环基彼此共用两个相邻的碳原子所形成的环状基团(其中芳基和杂环基如上文所定义)，其与其他基团的连接点在可以在芳基或杂环基上。例如，如本文中所使用，术语“9-12元芳基并杂环基”意指含有共计9-12个环原子的芳基并杂环基的基团，包括但不限于9-10元苯并杂环基，例如苯并5-8元杂环基，例如苯并5-6元杂环基，例如苯并5-6元单杂环基、苯并5-6元含氮单杂环基、苯并5-6元含氧单杂环基、苯并5-6元含硫杂环基等。所述“含氮杂环基”、“含氧杂环基”和“含硫杂环基”各自任选地还含有一个或多个选自氧、氮和硫的其他杂原子。所述杂环基上的碳原子和杂原子任选地被氧代基团取代(例如形成C＝O、S(＝O)或S(＝O)2)。芳基并杂环基的实例包括但不限于：吲唑基、
术语“杂芳基”指含有一个或多个相同或不同杂原子的单环或多环芳族基团，包括单环杂芳基和含有至少一个杂芳环(至少含有一个杂原子的芳族环系)的双环或多环环系，其可以具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子，例如5、6、7、8、9或10个环原子。所述杂原子可以是氧、氮或硫。所述杂芳基上的碳原子和杂原子任选地被氧代基团取代(例如形成C＝O、S(＝O)或S(＝O)2)。
术语“亚杂芳基”是指如上所述的杂芳基，其具有自母体杂芳基的相同碳原子或两个不同碳原子上去除两个氢原子或是自碳原子上去除一个氢原子且自氮原子上去除一个氢原子而得到的两个单价基团中心。
术语“5-10元杂芳基”意指含有5至10个环原子的杂芳基，包括5-6元杂芳基、5-6元单杂芳基、5-10元含氮杂芳基、5-10元含氧杂芳基、5-10元含硫杂芳基、5-6元含氮杂芳基、5-6元含氧杂芳基、5-6元含硫杂芳基、5-6元含氮单杂芳基、5-6元含氧单杂芳基、5-6元含硫单杂芳基。所述“含氮杂芳基”、“含氧杂芳基”、“含硫杂芳基”、“含氮单杂芳基”、“含氧单杂芳基”和“含硫单杂芳基”各自任选地还含有一个或多个选自氧、氮、硫的其他杂原子。5-10元杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及包含这些基团的5-10元并环基团。
本发明中，术语“杂芳基”涵盖并环结构，即杂芳基(例如单杂芳基)可以与芳基(例如单环芳基，例如苯基)、杂环基(例如单杂环基)、环烷基(例如单环烷基)或另一杂芳基(例如另一单杂芳基)彼此共用两个相邻的原子形成的并环结构，其与其他基团的连接点可以在任一杂芳环上或其它环上，包括但不限于(单)杂芳基并(单)杂芳基、(单)杂芳基并(单环)芳基、(单)杂芳基并(单)杂环基或(单)杂芳基并(单)环烷基，例如5-6元(单)杂芳基并5-6元(单)杂芳基、5-6元(单)杂芳基并苯基、5-6元(单)杂芳基并5-6元(单)杂环基或5-6元(单)杂芳基并C4-6(单)环烷基(例如5-6元杂芳基并环丁基、5-6元杂芳基并环戊基或5-6元杂芳基并环己基)，其实例包括但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑、喹啉基、异喹啉基、 等。
术语“杂芳基”所涵盖的含芳基的并环结构也称为“芳基并杂芳基”，是指芳基(例如单环芳基，例如苯基)与杂芳基(例如单杂芳基，例如5-6元单杂芳基)形成的并环基团，其与其他基团的连接点可以在芳环上，也可以在杂芳环上。所述“芳基并杂芳基”包括但不限于单环芳基并单杂芳基。术语“9-12元芳基并杂芳基”是指含有共计9-12个环原子的芳基并杂芳基，例如苯并5-6元含氮单杂芳基。
术语“杂芳基”所涵盖的含环烷基的并环结构也称为“杂芳基并环烷基”，是指杂芳基(例如单杂芳基，例如5-6元单杂芳基)与环烷基(例如C4-6环烷基)形成的并环基团，其与其他基团的连接点可以在杂芳环上，也可以在环烷基上。所述“杂芳基并环烷基”包括但不限于单杂芳基并单环烷基。术语“9-10元杂芳基并环烷基”是指含有共计9-10个环原子的杂芳基并环烷基，例如4-6元含氮单杂芳基并C4-6单环烷基。
术语“取代”指所指定的原子上的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
如果取代基被描述为“任选地被……取代”，则取代基可(1)未被取代或(2)被取代。如果取代基的碳被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则碳上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可各自被独立地选择的任选的取代基替代。如果取代基的氮被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则氮上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可各自被独立地选择的任选的取代基替代。
如果取代基被描述为“独立地选自”一组，则各取代基独立于另一者被选择。因此，各取代基可与另一(其他)取代基相同或不同。
如本文中所使用，术语“一个或多个”意指在合理条件下的1个或超过1个，例如2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个。
除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
本发明还包括本发明化合物的所有药学上可接受的同位素化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如2H、3H)；碳的同位素(例如11C、13C及14C)；氯的同位素(例如36Cl)；氟的同位素(例如18F)；碘的同位素(例如123I及125I)；氮的同位素(例如13N及15N)；氧的同位素(例如15O、17O及18O)；磷的同位素(例如32P)；及硫的同位素(例如35S)。术语“稳定的同位素衍生物”是指本发明的化合物中的一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代所形成的稳定的化合物。
术语“立体异构体”表示化合物由于含有至少一个不对称中心而形成的异构体。在具有一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的不同结构形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。例如，亚硝基-肟在溶液中可以下列互变异构形式平衡存在：而吡唑环可以下列互变异构形式平衡存在：/>
要理解，本申请的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％)的异构体或其混合物。
除非另外指明，否则本发明的化合物意欲可以立体异构体(其包括顺式及反式异构体)、光学异构体(例如R及S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体、阻转异构体或其混合物的形式存在。本发明的化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构体对)组成。
本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。还应当理解，本发明的某些化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时，以其药学上可接受的衍生物形式存在。在本发明中，药学上可接受的衍生物包括但不限于：药学上可接受的盐、溶剂合物、代谢物或前药，在将它们向需要其的患者给药后，能够直接或间接提供本发明的化合物或其代谢物或残余物。因此，当在本文中提及“本发明的化合物”时，也意在涵盖化合物的上述各种衍生物形式。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。例如六氟磷酸盐、葡甲胺盐等。适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“Handbook of PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,2002)。
本发明中“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。
在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体，例如水和油，包括那些石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当所述药物组合物通过静脉内给药时，水是示例性载体。还可以使用生理盐水和葡萄糖及甘油水溶液作为液体载体，特别是用于注射液。适合的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述组合物还可以视需要包含少量的湿润剂、乳化剂或pH缓冲剂。口服制剂可以包含标准载体，如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。适合的药学上可接受的载体的实例如在Remington’s PharmaceuticalSciences(1990)中所述。
本发明的药物组合物可以系统地作用和/或局部地作用。为此目的，它们可以适合的途径给药，例如通过注射、静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或经皮给药；或通过口服、含服、经鼻、透粘膜、局部、以眼用制剂的形式或通过吸入给药。
对于这些给药途径，可以适合的剂型给药本发明的药物组合物。
所述剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、可注射溶液剂、酏剂、糖浆剂。
如本文中所使用的术语“有效剂量”指被给药后会在一定程度上缓解所治疗病症的一或多种症状的化合物的量。
可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可给药单次推注，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。
所给药的本发明的化合物的量会取决于所治疗的个体、病症或病况的严重性、给药的速率、化合物的处置及处方医师的判断。一般而言，有效剂量在每日每kg体重约0.0001至约50mg，例如约0.01至约10mg/kg/日(单次或分次给药)。对70kg的人而言，这会合计为约0.007mg/日至约3500mg/日，例如约0.7mg/日至约700mg/日。在一些情况下，不高于前述范围的下限的剂量水平可以是足够的，而在其它情况下，仍可在不引起任何有害副作用的情况下采用较大剂量，条件是首先将所述较大剂量分成数个较小剂量以在一整天中给药。
本发明的化合物在药物组合物中的含量或用量可以是约0.01mg至约1000mg。
除非另外说明，否则如本文中所使用，术语“治疗(treating)”意指逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的病症或病况、或者这样的病症或病况的一或多种症状的进展。
术语“预防”意指能够避免这样的术语所应用的病症或病况的产生。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
本发明的化合物可以溶剂合物(优选水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢物，即在给药本发明的化合物时体内形成的物质。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱脂化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法得到的化合物。
本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药，其为自身可具有较小药理学活性或无药理学活性的本发明的化合物的某些衍生物，当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。关于前药的使用的其他信息可参见“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及V.Stella)及“Bioreversible Carriers in Drug Design,”PergamonPress,1987(E.B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association)。本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知作为“前-部分(pro-moiety)(例如“Design ofProdrugs”，H.Bundgaard(Elsevier,1985)中所述)”的某些部分替代本发明的化合物中存在的适当官能团来制备。
本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如，在ProtectiveGroups in Organic Chemistry,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,1991中所述的那些保护基。这些参考文献通过援引加入本文。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以移除保护基。
制备方法
化合物II的合成方法
路线1
其中R1、R3和L2如上述式I中所定义，并且X选自氯、溴和碘。
第一步：化合物II-1与碳酸胍经关环反应生成化合物II-2。
在某些实施方案中，可使用的溶剂为1,4-二氧六环、二甲基亚砜、DMF、N,N-二甲基乙酰胺等。在某些实施方案中，反应温度为0℃至200℃。
第二步：化合物II-2与R1-硼酸或R1-硼酸酯或R1-有机锡化合物(例如R1Sn(n-Bu)3)经偶联反应(例如Suzuki反应或Stille反应)，生成化合物II-3。
在某些实施方案中，可使用的催化剂为Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2等。在某些实施方案中，可使用的碱为Cs2CO3、K3PO4、Na2CO3、AcOK、NaHCO3、K2CO3等。在某些实施方案中，可使用的溶剂为1,4-二氧六环/H2O、DMF/H2O、DMSO/H2O、CH3CN/H2O、甲苯/H2O等。在某些实施方案中，反应温度为60℃至180℃。
第三步：化合物II-3与R3-L2-PG经取代反应生成化合物II，其中PG为离去基团，其可为卤素(例如F、Cl、Br或I)或磺酸酯。
在某些实施方案中，可使用的溶剂为DMF、DMSO、THF、CH3CN、DCM等。在某些实施方案中，可使用的碱为氢化钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、叔丁醇钾、氢氧化钠等。在某些实施方案中，反应温度为-20℃至180℃。
路线2
其中R1、R3和L2如上述式I中所定义，并且X选自氯、溴和碘。
第一步：化合物II-4与氯甲脒盐酸盐经关环反应生成化合物II-5。
在某些实施方案中，可使用的溶剂为1,4-二氧六环、二甲基砜等。在某些实施方案中，反应温度为0℃至200℃。
第二步：化合物II-5与R3-L2-NH2经缩合反应生成化合物II-6。
在某些实施方案中，可使用的缩合剂为BOP、pyBOP、HOBT、HATU、HBTU、TBTU等。在某些实施方案中，可使用的碱为DBU、DIPEA、K3PO4、Na2CO3、AcOK、NaHCO3等。在某些实施方案中，反应温度为0℃至180℃。
第三步：化合物II-6与R1-硼酸或R1-硼酸酯或R1-有机锡化合物(例如R1Sn(n-Bu)3)经偶联反应(例如Suzuki反应或Stille反应)，生成化合物II。
在某些实施方案中，可使用的催化剂为Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2等。在某些实施方案中，可使用的碱为Cs2CO3、K3PO4、Na2CO3、AcOK、NaHCO3、K2CO3等。在某些实施方案中，可使用的溶剂为1,4-二氧六环/H2O、DMF/H2O、DMSO/H2O、CH3CN/H2O、甲苯/H2O等。在某些实施方案中，反应温度为60℃至180℃。
化合物IV的合成方法
路线3
其中R1、R3和L2如上述式III中所定义，并且X选自氯、溴和碘。
第一步：化合物IV-1与氯甲脒盐酸盐经关环反应生成化合物IV-2。
在某些实施方案中，可使用的溶剂为1,4-二氧六环、二甲基砜等。在某些实施方案中，反应温度为0℃至200℃。
第二步：化合物IV-2与R3-L2-NH2经缩合反应生成化合物IV-3。
在某些实施方案中，可使用的缩合剂为BOP、pyBOP、HOBT、HATU、HBTU、TBTU等。在某些实施方案中，可使用的碱为DBU、DIPEA、K3PO4、Na2CO3、AcOK、NaHCO3等。在某些实施方案中，反应温度为0℃至180℃。
第三步：化合物IV-3与R1-硼酸或R1-硼酸酯或R1-有机锡化合物(例如R1Sn(n-Bu)3)经偶联反应(例如Suzuki反应或Stille反应)，生成化合物IV。
在某些实施方案中，可使用的催化剂为Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2等。在某些实施方案中，可使用的碱为Cs2CO3、K3PO4、Na2CO3、AcOK、NaHCO3、K2CO3等。在某些实施方案中，可使用的溶剂为1,4-二氧六环/H2O、DMF/H2O、DMSO/H2O、CH3CN/H2O、甲苯/H2O等。在某些实施方案中，反应温度为60℃至180℃。
有益效果
本发明的化合物对NLRP3及其信号通路有明显的激动活性，无明显毒副作用，可用于与NLRP3炎症小体活性相关的疾病如细胞增殖异常性疾病(例如癌症)的治疗。
实施例
以下结合实施例进一步描述本发明，但提供这些实施例并非意图限制本发明的范围。
本发明中的缩写具有以下含义：
化合物的结构通过核磁共振波谱(1H NMR)和/或质谱(MS)鉴定。
1H NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)记录。1H NMR通过Bruker超导核磁共振波谱仪(型号AVACE III HD 400MHz)测定，溶剂为CD3OD、CDCl3或DMSO-d6，内标为TMS。s：单峰、d：二重峰、t：三重峰、q：四重峰、dd：双二重峰、qd：四二重峰、m：多重峰、br：宽峰(broad)、J：偶合常数、Hz：赫兹。
反应的监测采用TLC或LC-MS进行。
TLC采用硅胶GF 254作为固定相。
LC-MS使用Aglient 1260Infinity/Aglient 6120Quadrupole质谱仪记录。
化合物可通过制备TLC、硅胶柱层析、Prep-HPLC和/或快速柱层析(Flash柱层析)分离纯化。
Prep-HPLC使用Agilent 1260制备液相色谱仪，检测波长为214nm或254nm；色谱柱为Waters SunFire Prep C18 OBD(19mm×150mm×5.0μm)；柱温为25℃，并且洗脱条件如下：
条件1：10％-90％乙腈和90％-10％甲酸铵水溶液(0.05％)，0-16min；流速：24mL/min；
条件2：10％-46％乙腈和90％-54％碳酸氢铵水溶液(0.05％)，0-7.2min；流速：24mL/min；
条件3：10％-90％乙腈和90％-10％甲酸水溶液(0.05％)，0-16min；流速：28mL/min；
条件4：10％-90％乙腈和90％-10％碳酸氢铵水溶液(0.05％)，0-16min；流速：28mL/min；
条件5：10％-60％乙腈和90％-40％甲酸水溶液(0.05％)，0-16min；流速：28mL/min；
条件6：5％-95％乙腈和95％-5％甲酸水溶液(0.05％)，0-20min；流速：28mL/min。
条件7：0％-50％乙腈和100％-50％碳酸氢铵水溶液(0.05％)，0-20min；流速：28mL/min。
硅胶柱层析一般使用200～300目硅胶(青岛海洋)为固定相。洗脱剂体系A：二氯甲烷和甲醇；洗脱剂体系B：石油醚和乙酸乙酯；溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
快速柱层析使用Biotage快速柱色谱仪。
微波反应使用BiotageInitiator+微波反应器进行。
在以下实施例中，如无特殊说明，反应的温度为室温(15℃～30℃)。
本申请中所使用的试剂购自Acros Organics、Aldrich Chemical Company或特伯化学等公司。
实施例1：3-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹唑啉-4-基)氨基)-1-丙醇甲酸盐(化合物1s)
第一步：7-溴喹唑啉-2,4-二胺(化合物1b)
将化合物1a(2g)、碳酸胍(4.68g)加入DMA(20mL)中，N2保护下加热至150℃反应8h。加入水和乙酸乙酯萃取，有机相浓缩。加入适量的二氯甲烷搅拌数分钟，过滤。滤饼干燥，得到化合物1b(1.5g)。
MS(ESI,m/z):241.2[M+H]+.
第二步：7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹唑啉-2,4-二胺(化合物1c)
将化合物1b(500mg)、磷酸钾(1.11g)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.19g)、1-(2-四氢吡喃基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪酯(0.87g)加入DMF和水的混合溶剂(5mL)中，加热至100℃搅拌反应3h。加入水和乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干，再经快速柱层析分离纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物1c(300mg)。
MS(ESI,m/z):311.2[M+H]+.
第三步：3-((2-氨基-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹唑啉-4-基)氨基)-1-丙醇(化合物1d)
将化合物1c(100mg)加入DMSO(2mL)中，降温至0℃。缓慢加入NaH(6.17mg)，再加入3-溴-1-丙醇(88.96mg)，并于0℃下反应16h。加水淬灭反应，反应液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件3)，冻干得到化合物1d(30mg)。
MS(ESI,m/z):369.1[M+H]+.
第四步：3-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹唑啉-4-基)氨基)-1-丙醇甲酸盐(化合物1s)
将化合物1d(30mg)加入TFA(2mL)中，室温搅拌反应2h。减压浓缩，得到粗品化合物1，再通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件3)，冻干得到化合物1s(20mg)。
MS(ESI,m/z):285.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.21(s,1H),9.02(s,1H),8.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.85-7.76(m,5H),6.86(d,1H),4.59(s,1H),3.64-3.59(m,2H),3.53-3.50(m,2H),1.85-1.79(m,2H).
实施例2：N4-(2-甲氧基乙基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹唑啉-2,4-二胺(化合物2)
第一步：2-氨基-7-溴喹唑啉-4-醇(化合物2b)
向单口瓶中依次加入化合物2a(5.00g)、氯甲脒盐酸盐(3.90g)、二甲基砜(12.75g)，加热至155℃反应2h。将反应液抽滤，滤饼移至水(0.5L)中搅碎并于室温下打浆0.5h。再次抽滤，滤饼用水洗涤，烘干后得到化合物2b(4.70g)。
MS(ESI,m/z):240.0[M+H]+.
第二步：7-溴-N4-(2-甲氧基乙基)喹唑啉-2,4-二胺(化合物2c)
室温下，将化合物2b(55mg)加入DMF(3mL)中，继续依次加入DBU(104.64mg)和BOP(121.60mg)，并搅拌5min。加入2-甲氧基乙胺(127mg)，反应16h。将反应液抽滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物2c(8mg)。
MS(ESI,m/z):296.9[M+H]+.
第三步：N4-(2-甲氧基乙基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹唑啉-2,4-二胺(化合物2)
将化合物2c(8mg)、1H-吡唑-5-硼酸频哪酯(10.45mg)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(2.20mg)和碳酸钾(11.16mg)加入DMF(3mL)和水(0.5mL)中，N2保护下加热至100℃反应4h。将反应液硅藻土过滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物2(4mg)。
MS(ESI,m/z):285.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.96(s,1H),8.00(d,J＝8.5Hz,1H),7.89(s,1H),7.79(s,1H),7.60(s,1H),7.49(s,1H),6.80(d,J＝2.1Hz,1H),6.10(s,2H),3.69–3.60(m,2H),3.59–3.52(m,2H),3.29(s,3H).
实施例3：(1S,2R)-2-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹唑啉-4-基)氨基)环戊醇(化合物3)
第一步：(1S,2R)-2-((2-氨基-7-溴喹唑啉-4-基)氨基)环戊醇(化合物3a)
室温下，将化合物2b(50mg)加入DMF(3mL)中，继续依次加入DIPEA(134.60mg)和BOP(110.54mg)，并搅拌5min。加入(1S,2R)-2-氨基环戊醇盐酸盐(86mg)，反应16h，得到粗品化合物3a，将其直接用于下一步反应。
MS(ESI,m/z):323.0[M+H]+.
第二步：(1S,2R)-2-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹唑啉-4-基)氨基)环戊醇(化合物3)
向第一步中得到的化合物3a的反应液中，依次加入1H-吡唑-5-硼酸频哪酯(80.82mg)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(17mg)、K2CO3(86.35mg)和水(0.5mL)，N2保护下加热至100℃反应4h。将反应液硅藻土过滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物3(15mg)。
MS(ESI,m/z):311.0[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.97(s,1H),8.14–8.00(m,1H),7.81(s,1H),7.61(s,1H),7.58–7.50(m,1H),7.21(s,1H),6.80(s,1H),6.05(s,2H),4.77(d,J＝3.6Hz,1H),4.38–4.28(m,1H),4.22–4.15(m,1H),2.00–1.87(m,1H),1.84–1.78(m,2H),1.70–1.60(m,1H),1.58–1.44(m,1H),1.27–1.12(m,1H).
实施例4：(1R,3R)-3-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹唑啉-4-基)氨基)环戊醇甲酸盐(化合物4s)
第一步：(1R,3R)-3-((2-氨基-7-溴喹唑啉-4-基)氨基)环戊醇(化合物4a)
室温下，将化合物2b(50mg)加入DMF(3mL)中，继续依次加入DIPEA(134.60mg)和BOP(110.54mg)，搅拌5min。加入(1R,3R)-3-氨基环戊醇盐酸盐(86mg)，反应16h，得到粗品化合物4a，直接用于下一步反应。
MS(ESI,m/z):323.0[M+H]+.
第二步：(1R,3R)-3-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹唑啉-4-基)氨基)环戊醇甲酸盐(化合物4s)
向第一步中得到的化合物4a的反应液中，依次加入1H-吡唑-5-硼酸频哪酯(80.82mg)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(17mg)、K2CO3(86.35mg)和水(0.5mL)，N2保护下加热至100℃反应4h。将反应液硅藻土过滤，含化合物4的滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件3)，冻干得到化合物4s(16mg)。
MS(ESI,m/z):311.0[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.12(s,1H),8.30(s,1H),8.15(d,J＝8.5Hz,1H),8.07(s,1H),7.79(s,1H),7.68(s,1H),7.60(d,J＝8.3Hz,1H),7.10(s,2H),6.82(d,J＝1.9Hz,1H),4.90–4.77(m,1H),4.32–4.25(m,1H),2.24–2.10(m,1H),2.05–1.88(m,2H),1.88–1.74(m,1H),1.63–1.43(m,2H).
实施例5：(1S,3S)-3-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹唑啉-4-基)氨基)环戊醇甲酸盐(化合物5s)
第一步：(1S,3S)-3-((2-氨基-7-溴喹唑啉-4-基)氨基)环戊醇(化合物5a)
室温下，将化合物2b(50mg)加入DMF(3mL)中，继续依次加入DIPEA(134.60mg)和BOP(110.54mg)，搅拌5min。加入(1S,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐(86mg)，反应16h，得到粗品化合物5a，直接用于下一步反应。
MS(ESI,m/z):323.0[M+H]+.
第二步：(1S,3S)-3-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹唑啉-4-基)氨基)环戊醇甲酸盐(化合物5s)
向第一步中得到的化合物5a的反应液中，依次加入1H-吡唑-5-硼酸频哪酯(80.82mg)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(17mg)、K2CO3(86.35mg)和水(0.5mL)，N2保护下加热至100℃反应4h。将反应液硅藻土过滤，含化合物5的滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件3)，冻干得到化合物5s(2mg)。
MS(ESI,m/z):311.0[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.12(s,1H),8.27(s,1H),8.14(d,J＝8.5Hz,1H),8.00(s,1H),7.78(s,1H),7.67(s,1H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.25–6.70(m,3H),4.90–4.74(m,1H),4.34–4.23(m,1H),2.24–2.11(m,1H),2.04–1.88(m,2H),1.86–1.74(m,1H),1.62–1.43(m,2H).
实施例6：(R)-1-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹唑啉-4-基)氨基)-2-丙醇甲酸盐(化合物6s)
第一步：(R)-1-((2-氨基-7-溴喹唑啉-4-基)氨基)-2-丙醇(化合物6a)
室温下，将化合物2b(200mg)、(R)-(-)-1-氨基-2-丙醇(187.73mg)、BOP(442.18mg)和DIPEA(538.37mg)加入DMF(5mL)中，反应16h，得到粗品化合物6a，直接用于下一步反应。
MS(ESI,m/z):298.1[M+H]+.
第二步：(R)-1-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹唑啉-4-基)氨基)-2-丙醇甲酸盐(化合物6s)
向第一步中得到的化合物6a的反应液中，依次加入碳酸钾(111.62mg)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(21.99mg)和1H-吡唑-5-硼酸频哪酯(104.48mg)，N2保护下加热至100℃反应3h。将反应液硅藻土过滤，含化合物6的滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件6)，冻干得到化合物6s(20mg)。
MS(ESI,m/z):285.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.93(s,1H),8.46(s,1H),8.35(s,1H),8.16(d,J＝8.5Hz,1H),7.80(s,1H),7.72(s,1H),7.65(d,J＝8.3Hz,1H),7.51–7.08(m,2H),6.84(d,J＝1.7Hz,1H),3.98(dq,J＝12.4,6.1Hz,1H),3.51(dt,J＝10.1,5.1Hz,1H),3.45–3.36(m,1H),1.12(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例7：7-(1H-吡唑-5-基)-N4-(四氢呋喃-3-基)喹唑啉-2,4-二胺甲酸盐(化合物7s)
第一步：7-溴-N4-(四氢呋喃-3-基)喹唑啉-2,4-二胺(化合物7a)
室温下，将化合物2b(200mg)、3-氨基四氢呋喃(217.75mg)、BOP(442.18mg)和DIPEA(538.37mg)加入DMF(5mL)中，反应16h，得到粗品化合物7a，直接用于下一步反应。
MS(ESI,m/z):310.1[M+H]+.
第二步：7-(1H-吡唑-5-基)-N4-(四氢呋喃-3-基)喹唑啉-2,4-二胺甲酸盐(7s)
向第一步中得到的化合物7a的反应液中，依次加入碳酸钾(107.29mg)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(21.13mg)和1H-吡唑-5-硼酸频哪酯(100.42mg)，N2保护下加热至100℃反应3h。将反应液硅藻土过滤，含化合物7的滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件6)，冻干得到化合物7s(35mg)。
MS(ESI,m/z):297.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.08(s,1H),8.33(s,2H),8.24(d,J＝8.5Hz,1H),7.80(s,1H),7.72(s,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,1H),7.42–7.12(m,2H),6.83(t,J＝4.1Hz,1H),4.74(td,J＝11.6,5.8Hz,1H),4.02–3.95(m,1H),3.95–3.89(m,1H),3.76(dd,J＝14.4,7.9Hz,1H),3.68(dd,J＝9.0,4.5Hz,1H),2.26(td,J＝14.3,7.7Hz,1H),2.07(td,J＝12.5,6.5Hz,1H).
实施例8：N-(2-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-N-甲基丙酰胺(化合物8)
第一步：叔丁基(2-((2-氨基-7-溴喹唑啉-4-基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(化合物8a)
室温下，将化合物2b(0.50g)加入DMF(20mL)中，继续依次加入DIPEA(1.88g)和BOP(1.11g)，搅拌5min。继续加入N-Boc-N-甲基乙二胺(1.09g)，反应16h，得到粗品化合物8a，直接用于下一步反应。
MS(ESI,m/z):396.1[M+H]+.
第二步：叔丁基(2-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹唑啉-4-基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(化合物8b)
向第一步中得到的化合物8a的反应液中，依次加入1H-吡唑-5-硼酸频哪酯(807.20mg)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(170mg)、K2CO3(862.41mg)和水(3.5mL)，N2保护下加热至100℃反应4h。将反应液硅藻土过滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件7)，浓缩后得到化合物8b(525mg)。
MS(ESI,m/z):384.2[M+H]+.
第三步：N4-(2-(甲基氨基)乙基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹唑啉-2,4-二胺(化合物8c)
室温下，将化合物8b(525mg)加入DCM(6mL)中，继续加入TFA(2mL)，反应1h，浓缩后得到粗品化合物8c(560mg)。
MS(ESI,m/z):284.2[M+H]+.
第四步：N-(2-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-N-甲基丙酰胺(化合物8)
将化合物8c(100mg)、丙酸(28.76mg)、HBTU(134.40mg)和DIPEA(228.07mg)加入DMF(2mL)中，反应4h。将反应液硅藻土过滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物8(3mg)。
MS(ESI,m/z):340.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.02(s,1H),8.06-8.04(m,1H),7.93-7.91(m,1H),7.75(s,1H),7.62(s,1H),7.52-7.50(m,1H),6.81-6.80(m,1H),6.30-6.20(m,2H),3.64-3.45(m,4H),3.01-2.88(m,3H),2.31-2.25(m,4H),0.97-0.87(m,3H).
实施例9：N-(2-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-N-甲基乙酰胺(化合物9)
将化合物8c(100mg)、乙酸(23.31mg)、HBTU(134.40mg)和DIPEA(228.07mg)加入DMF(2mL)中，反应4h。将反应液硅藻土过滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物9(3mg)。
MS(ESI,m/z):326.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.02(s,1H),8.04-7.91(m,2H),7.75(s,1H),7.62(s,1H),7.52-7.50(m,1H),6.81-6.80(m,1H),6.20-6.16(m,2H),3.66-3.45(m,4H),3.02-2.87(m,3H),1.97-1.95(m,3H).
实施例10：3-((2-氨基-6-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-1-丙醇(化合物10)
第一步：2-氨基-6-碘噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-醇(化合物10b)
将化合物10a(1.00g)、氯甲脒盐酸盐(415.96mg)、二甲基砜(997.54mg)加至反应瓶内，加热至150℃反应4h。加水(6mL)，加入氨水调节pH＝9，继续搅拌0.5h。打浆过滤，滤饼干燥后得到化合物10b(0.98g)。
MS(ESI,m/z):294[M+H]+.
第二步：3-((2-氨基-6-碘噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-1-丙醇(化合物10c)
将化合物10b(80.00mg)、3-氨基-1-丙醇(61.51mg)、PyBOP(184.66mg)、DIPEA(176.39mg)和DMF(5.0mL)加至反应瓶内，室温下搅拌16h。乙酸乙酯萃取3次，干燥浓缩，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件1)，冻干得到化合物10c(25.0mg)。
MS(ESI,m/z):351.1[M+H]+.
第三步：3-((2-氨基-6-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-1-丙醇(化合物10)
将化合物10c(20.00mg)、1H-吡唑-5-硼酸频哪酯(14.41mg)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(9.33mg)、K3PO4(24.25mg)、水(1.0mL)和1,4-二氧六环(2.5mL)加至反应瓶内，N2置换10min，加热至100℃反应5h。乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物10(14.0mg)。
MS(ESI,m/z):291[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.06(s,1H),7.84(s,1H),7.24(s,1H),7.18(s,1H),6.78(s,1H),5.85(s,2H),4.51(s,1H),3.54–3.42(m,4H),1.74(p,J＝6.6Hz,2H).
实施例11：N-(2-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-N-甲基环丙酰胺(化合物11)
室温下，将化合物8c(53mg)、环丙甲酸(12.63mg)和HBTU(60.70mg)加入DMF(2mL)中，继续加入DIPEA(86.19mg)，反应2h。将反应液硅藻土过滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物11(10mg)。
MS(ESI,m/z):351.9[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.7–12.7(m,1H),8.45–7.97(m,1H),7.96–7.74(m,2H),7.61(s,1H),7.52(s,1H),6.80(s,1H),6.23–5.90(m,2H),3.79–3.64(m,2H),3.62–3.24(m,2H),3.22–2.86(m,3H),1.96–1.83(m,1H),0.74–0.47(m,4H).
实施例12：(2S)-1-((2-氨基-6-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-丙醇(化合物12)
第一步：(2S)-1-[(2-氨基-6-碘噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基]-2-丙醇(化合物12a)
将化合物10b(80.00mg)、(S)-1-氨基-2-丙醇(61.51mg)、PyBOP(184.66mg)、DIPEA(176.39mg)和DMF(5.0mL)加至反应瓶内，室温下搅拌16h。乙酸乙酯萃取3次，干燥浓缩，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件1)，冻干得到化合物12a(25.0mg)。
MS(ESI,m/z):351.1[M+H]+.
第二步：(2S)-1-((2-氨基-6-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-丙醇(化合物12)
将化合物12a(20.00mg)、1H-吡唑-5-硼酸频哪酯(14.41mg)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(9.33mg)、K3PO4(24.25mg)、水(1.0mL)和1,4-二氧六环(2.5mL)加至反应瓶内，N2置换10min，加热至100℃反应5h。乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物12(14.0mg)。
MS(ESI,m/z):291[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.12(s,1H),8.14(s,1H),7.87(s,1H),7.61(s,1H),7.29(s,1H),6.82(s,1H),6.31(s,2H),3.89(q,J＝6.2Hz,1H),3.94–3.42(m,2H),1.09(d,J＝6.2Hz,3H).
实施例13：3-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹唑啉-4-基)氨基)-2,2-二甲基-1-丙醇(化合物13)
第一步：3-((2-氨基-7-溴喹唑啉-4-基)氨基)-2,2-二甲基-1-丙醇(化合物13a)
将化合物2b(100mg)、3-氨基-2,2-二甲基-1-丙醇(128.92mg)、BOP(276.18mg)和DIPEA(269.19mg)加入DMF(2mL)中，反应16h，得到粗品化合物13a，直接用于下一步反应。
MS(ESI,m/z):327.1[M+H]+.
第二步：3-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹唑啉-4-基)氨基)-2,2-二甲基-1-丙醇(化合物13)
向第一步中得到的化合物13a的反应液中，依次加入碳酸钾(126.52mg)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(49.87mg)、1H-吡唑-5-硼酸频哪酯(118.60mg)和水(1mL)，N2保护下加热至100℃反应3h。通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物13(5mg)。
MS(ESI,m/z):313.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.01(s,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.81-7.78(m,2H),7.61(d,J＝1.7Hz,1H),7.52(s,1H),6.82(d,J＝2.2Hz,1H),6.13(s,2H),5.01-4.98(m,1H),3.11(d,J＝6.2Hz,2H),2.51-2.50(m,2H),0.90(s,6H).
实施例14：4-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹唑啉-4-基)氨基)环己醇(化合物14)
第一步：4-((2-氨基-7-溴喹唑啉-4-基)氨基)环己醇(化合物14a)
将化合物2b(100mg)、4-氨基环己醇(143.93mg)、BOP(276.18mg)和DIPEA(269.19mg)加入DMF(2mL)中，反应16h，得到粗品化合物14a，直接用于下一步反应。
MS(ESI,m/z):338.8[M+H]+.
第二步：4-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹唑啉-4-基)氨基)环己醇(化合物14)
向第一步中得到的化合物14a的反应液中，依次加入碳酸钾(122.04mg)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(48.11mg)、1H-吡唑-5-硼酸频哪酯(114.40mg)和水(1mL)，N2保护下加热至100℃反应3h。通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物14(5mg)。
MS(ESI,m/z):325.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.02(s,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(s,1H),7.59(d,J＝1.7Hz,1H),7.47(d,J＝8.5Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),6.80(d,J＝2.2Hz,1H),6.05(s,2H),4.62(d,J＝4.5Hz,1H),4.14-4.08(m,1H),3.47-3.37(m,1H),1.93-1.88(m,4H),1.49-1.42(m,2H),1.32-1.22(m,2H).
实施例15：(S)-7-(1H-吡唑-5-基)-N4-((四氢呋喃-2-基)甲基)喹唑啉-2,4-二胺甲酸盐(化合物15s)
第一步：(S)-7-溴-N4-((四氢呋喃-2-基)甲基)喹唑啉-2,4-二胺(化合物15a)
室温下，将化合物2b(50mg)加入DMF(2mL)中，继续依次加入DIPEA(134.60mg)和BOP(110.54mg)，搅拌5min。加入(S)-(+)-四氢糠胺(63.20mg)，反应16h，得到粗品化合物15a，直接用于下一步反应。
MS(ESI,m/z):323.0[M+H]+.
第二步：(S)-7-(1H-吡唑-5-基)-N4-((四氢呋喃-2-基)甲基)喹唑啉-2,4-二胺甲酸盐(化合物15s)
向第一步中得到的化合物15a的反应液中，依次加入1H-吡唑-5-硼酸频哪酯(80.82mg)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(17mg)、K2CO3(86.35mg)和水(0.5mL)，N2保护下加热至100℃反应4h。将反应液硅藻土过滤，含化合物15的滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件3)，冻干得到化合物15s(30mg)。
MS(ESI,m/z):311.0[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.04(s,1H),8.39–8.16(m,2H),8.09(d,J＝8.6Hz,1H),7.85–7.72(m,1H),7.66(s,1H),7.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.05–6.45(m,3H),4.20–4.08(m,1H),3.85–3.78(m,1H),3.69–3.62(m,1H),3.59–3.50(m,2H),2.00–1.77(m,3H),1.68–1.57(m,1H).
实施例16：(R)-1-((2-氨基-6-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-丙醇(化合物16)
第一步：(R)-1-[(2-氨基-6-碘噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基]-2-丙醇(化合物16a)
将化合物10b(80mg)、(R)-(-)-1-氨基-2-丙醇(61.51mg)、PyBOP(184.66mg、DIPEA(176.39mg)和DMF(5.0mL)加至反应瓶内，于室温下反应16h。乙酸乙酯萃取3次，干燥浓缩，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物16a(21.0mg)。
MS(ESI,m/z):351[M+H]+.
第二步：(R)-1-((2-氨基-6-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-丙醇(化合物16)
将化合物16a(29mg)、1H-吡唑-5-硼酸频哪酯(20.89mg)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(13.53mg)、K3PO4(35.16mg)、水(1.0mL)和1,4-二氧六环(2.0mL)加至反应瓶内，N2置换10min，加热至100℃反应5h。乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物16(21.0mg)。
MS(ESI,m/z):291[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.07(s,1H),7.84(s,1H),7.25(s,1H),7.14(s,1H),6.78(s,1H),5.86(s,2H),4.82(s,1H),4.05–3.77(m,1H),3.41-3.35(m,J＝5.3Hz,2H),1.09(d,J＝6.2Hz,3H).
实施例17：(R)-2-((2-氨基-6-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-1-丁醇(化合物17)
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第一步：(R)-2-[(2-氨基-6-碘噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基]-1-丁醇(化合物17a)
将化合物10b(80mg)、(R)-2-氨基-1-丁醇(72.99mg)、PyBOP(184.66mg)、DIPEA(176.39mg)和DMF(3.0mL)加至反应瓶内，于室温下反应16h。乙酸乙酯萃取3次，干燥浓缩，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物17a(29.0mg)。
MS(ESI,m/z):365[M+H]+.
第二步：(R)-2-((2-氨基-6-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-1-丁醇(化合物17)
将化合物17a(29mg)、1H-吡唑-5-硼酸频哪酯(20.09mg)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(13.01mg)、K3PO4(33.80mg)、水(0.5mL)和1,4-二氧六环(2.0mL)加至反应瓶内，N2置换10min，加热至100℃反应5h。乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件2)，冻干得到化合物17(8.0mg)。
MS(ESI,m/z):305[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.09(s,1H),7.86(s,1H),7.26(s,1H),6.82(d,J＝17.3Hz,2H),5.83(s,2H),4.70(s,1H),4.19(s,1H),3.50(d,2H),1.75(d,J＝21.2Hz,1H),1.52(d,J＝7.0Hz,1H),0.90(t,J＝6.5Hz,3H).
实施例18：(S)-2-((2-氨基-6-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-1-丙醇(化合物18)
第一步：(S)-2-[(2-氨基-6-碘噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基]-1-丙醇(化合物18a)
将化合物10b(80mg)、L-氨基丙醇(61.51mg)、PyBOP(184.66mg)、DIPEA(176.39mg)和DMF(3.0mL)加至反应瓶内，于室温下反应16h。乙酸乙酯萃取3次，干燥浓缩，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件2)，冻干得到化合物18a(28.0mg)。
MS(ESI,m/z):351[M+H]+.
第二步：(S)-2-((2-氨基-6-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-1-丙醇(化合物18)
将化合物18a(28.00mg)、1H-吡唑-5-硼酸频哪酯(20.17mg)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(13.06mg)、K3PO4(33.94mg)、水(0.5mL)和1,4-二氧六环(2.0mL)加至反应瓶内，N2置换10min，加热至100℃反应5h。乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件2)，冻干得到化合物18(17.0mg)。
MS(ESI,m/z):291[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.08(s,1H),7.85(s,1H),7.25(s,1H),7.01(s,1H),6.79(s,1H),5.95(s,2H),4.74(s,1H),4.35-4.29(m,1H),3.51–3.48(m,1H),3.39(d,1H),1.16(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例19：N4-丙基-6-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(化合物19)
第一步：6-碘-N4-丙基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(化合物19a)
将化合物10b(80mg)、1-丙胺(48.40mg)、PyBOP(184.66mg)、DIPEA(176.39mg)和DMF(3.0mL)加至反应瓶内，于室温下反应16h。乙酸乙酯萃取3次，干燥浓缩，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件2)，冻干得到化合物19a(45.0mg)。
MS(ESI,m/z):335[M+H]+.
第二步：N4-丙基-6-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(化合物19)
将化合物19a(45.00mg)、1H-吡唑-5-硼酸频哪酯(33.97mg)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(21.99mg)、K3PO4(57.17mg)、水(0.5mL)和1,4-二氧六环(2.0mL)加至反应瓶内，N2置换10min，加热至100℃反应5h。乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件2)，冻干得到化合物19(35.0mg)。
MS(ESI,m/z):276[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.06(s,1H),7.84(s,1H),7.24(s,2H),6.78(s,1H),5.85(s,2H),3.38(d,J＝6.2Hz,2H),1.74–1.46(m,2H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例20：2-(((2-氨基-6-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)环丙醇(化合物20)
第一步：2-(((2-氨基-6-碘噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)环丙醇(化合物20a)
将化合物10b(80mg)、2-氨甲基环丙醇(71.34mg)、PyBOP(184.66mg)、DIPEA(176.39mg)和DMF(3.0mL)加至反应瓶内，于室温下反应16h。乙酸乙酯萃取3次，干燥浓缩，再经快速柱层析分离纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物20a(3.1mg)。
MS(ESI,m/z):362[M+H]+.
第二步：2-((2-氨基-6-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)环丙醇(化合物20)
将化合物20a(50.00mg)、1H-吡唑-5-硼酸频哪酯(41.71mg)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(21.01mg)、K3PO4(70.20mg)、水(0.8mL)和1,4-二氧六环(2.3mL)加至反应瓶内，N2置换10min，加热至100℃反应5h。乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物20(13.0mg)。
MS(ESI,m/z):303[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.10(s,1H),7.84(s,1H),7.23(d,J＝23.0Hz,2H),6.78(s,1H),5.55(s,1H),3.57(d,J＝5.1Hz,2H),0.59(d,J＝7.4Hz,4H).
实施例21：N4-(2-吗啉代乙基)-6-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(化合物21)
第一步：6-碘-N4-(2-吗啉代乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(化合物21a)
将化合物10b(50mg)、2-吗啉代乙胺(66.63mg)、PyBOP(115.41mg)、DIPEA(22.05mg)和DMF(3.0mL)加至反应瓶内，于室温下反应16h。乙酸乙酯萃取3次，干燥浓缩，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物21a(50.0mg)。
MS(ESI,m/z):406[M+H]+.
第二步：N4-(2-吗啉代乙基)-6-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(化合物21)
将化合物21a(80.33mg)、1H-吡唑-5-硼酸频哪酯(50.00mg)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(32.37mg)、K3PO4(84.15mg)、水(0.8mL)和1,4-二氧六环(2.0mL)加至反应瓶内，室温下搅拌16h。N2置换10min，加热至100℃反应5h。乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物21(17.0mg)。
MS(ESI,m/z):346[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.10(s,1H),7.86(s,1H),7.27(s,1H),7.18(s,1H),6.80(s,1H),5.90(s,2H),3.69–3.49(m,8H),2.45(s,2H).
实施例22：4-((2R,6R)-2,6-二甲基吗啉代)-6-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺(化合物22)
第一步：4-((2R,6R)-2,6-二甲基吗啉代)-6-碘噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺(化合物22a)
室温下，将化合物10b(100mg)加入DMF(4mL)中，继续依次加入DIPEA(220.48mg)和BOP(181.09mg)，搅拌5min。继续加入2R,6R-二甲基吗啉(117.89mg)，反应16h，得到粗品化合物22a，直接用于下一步反应。
MS(ESI,m/z):391.0[M+H]+.
第二步：4-((2R,6R)-2,6-二甲基吗啉代)-6-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺(化合物22)
向第一步中得到的化合物22a的反应液中，依次加入1H-吡唑-5-硼酸频哪酯(132.41mg)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(28mg)、K2CO3(141.47mg)和水(1mL)，N2保护下加热至100℃反应4h。将反应液硅藻土过滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件2)，冻干得到化合物22(11mg)。
MS(ESI,m/z):331.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.12(s,1H),7.86(s,1H),7.32(s,1H),6.83(s,1H),6.02(s,2H),4.12–4.02(m,2H),3.98–3.89(m,2H),3.52–3.44(m,2H),1.18(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例23：(1R,3R)-3-((2-氨基-6-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)环戊醇(化合物23)
第一步：(1R,3R)-3-((2-氨基-6-碘噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)环戊醇(化合物23a)
室温下，将化合物10b(50mg)加入DMF(2mL)中，继续依次加入DIPEA(110.24mg)和BOP(90.69mg)，搅拌5min。继续加入(1R,3R)-3-氨基环戊醇盐酸盐(117.89mg)，反应16h，得到粗品化合物23a，直接用于下一步反应。
MS(ESI,m/z):377.0[M+H]+.
第二步：(1R,3R)-3-((2-氨基-6-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)环戊醇(化合物23)
向第一步中得到的化合物23a的反应液中，依次加入1H-吡唑-5-硼酸频哪酯(66.20mg)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(14mg)、K2CO3(70.73mg)和水(0.5mL)，N2保护下加热至100℃反应4h。将反应液硅藻土过滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物23(12mg)。
MS(ESI,m/z):317.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.07(s,1H),7.85(s,1H),7.34–7.11(m,2H),6.78(s,1H),5.91(s,2H),4.80–4.65(m,1H),4.52(d,J＝3.4Hz,1H),4.28–4.17(m,1H),2.18–2.05(m,1H),2.00–1.84(m,2H),1.78–1.66(m,1H),1.54–1.41(m,2H).
实施例24：(1S,3S)-3-((2-氨基-6-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)环戊醇(化合物24)
第一步：(1S,3S)-3-((2-氨基-6-碘噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)环戊醇(化合物24a)
室温下，将化合物10b(50mg)加入DMF(2mL)中，继续依次加入DIPEA(110.24mg)和BOP(90.69mg)，搅拌5min。继续加入(1S,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐(117.89mg)，反应16h，得到粗品化合物24a，直接用于下一步反应。
MS(ESI,m/z):377.0[M+H]+.
第二步：(1S,3S)-3-((2-氨基-6-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)环戊醇(化合物24)
向第一步中得到的化合物24a的反应液中，依次加入1H-吡唑-5-硼酸频哪酯(66.20mg)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(14mg)、K2CO3(70.73mg)和水(0.5mL)，N2保护下加热至100℃反应4h。将反应液硅藻土过滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物24(12mg)。
MS(ESI,m/z):317.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.09(s,1H),7.85(s,1H),7.41–7.21(m,2H),6.79(s,1H),6.16–5.97(m,2H),4.80–4.68(m,1H),4.53(d,J＝3.4Hz,1H),4.28–4.18(m,1H),2.19–2.05(m,1H),2.01–1.82(m,2H),1.81–1.66(m,1H),1.58–1.39(m,2H).
实施例25：(R)-N4-(1-甲氧基丙-2-基)-6-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺甲酸盐(化合物25s)
第一步：(R)-6-碘-N4-(1-甲氧基丙-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(化合物25a)
室温下，将化合物10b(50mg)加入DMF(2mL)中，继续依次加入DIPEA(110.24mg)和BOP(90.69mg)，搅拌5min。继续加入(R)-1-甲氧基丙-2-胺(50.94mg)，反应16h，得到粗品化合物25a，直接用于下一步反应。
MS(ESI,m/z):365.0[M+H]+.
第二步：(R)-N4-(1-甲氧基丙-2-基)-6-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺甲酸盐(化合物25s)
向第一步中得到的化合物25a的反应液中，依次加入1H-吡唑-5-硼酸频哪酯(66.20mg)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(14mg)、K2CO3(70.73mg)和水(0.5mL)，N2保护下加热至100℃反应4h。将反应液硅藻土过滤，含化合物25的滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件3)，冻干得到化合物25s(14mg)。
MS(ESI,m/z):305.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.08(s,1H),8.21(s,1H),7.83(s,1H),7.24(s,1H),7.06(d,J＝8.3Hz,1H),6.77(s,1H),5.91(s,2H),4.62–4.42(m,1H),3.48–3.41(m,2H),3.27(s,3H),1.16(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例26：(R)-N4-(2-甲氧基丙基)-6-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(化合物26)
第一步：(R)-6-碘-N4-(2-甲氧基丙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(化合物26a)
室温下，将化合物10b(50mg)加入DMF(2mL)中，继续依次加入DIPEA(110.24mg)和BOP(90.69mg)，搅拌5min。继续加入(R)-2-甲氧基丙-1-胺盐酸盐(64.28mg)，反应16h，得到粗品化合物26a，直接用于下一步反应。
MS(ESI,m/z):365.0[M+H]+.
第二步：(R)-N4-(2-甲氧基丙基)-6-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(化合物26)
向第一步中得到的化合物26a的反应液中，依次加入1H-吡唑-5-硼酸频哪酯(66.20mg)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(14mg)、K2CO3(70.73mg)和水(0.5mL)，N2保护下加热至100℃反应4h。将反应液硅藻土过滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物26(15mg)。
MS(ESI,m/z):305.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.07(s,1H),7.85(s,1H),7.32–7.21(m,2H),6.78(s,1H),5.86(s,2H),3.62–3.54(m,1H),3.53–3.45(m,1H),3.40–3.36(m,1H),3.29(s,3H),1.10(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例27：N4-((1-甲基环丙基)甲基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹唑啉-2,4-二胺(化合物27)
第一步：7-溴-N4-((1-甲基环丙基)甲基)喹唑啉-2,4-二胺(化合物27a)
室温下，将化合物2b(70mg)、1-甲基环丙基乙胺(70.92mg)、BOP(89.28mg)和DIPEA(188.43mg)加入DMF(2mL)中，反应16h，得到粗品化合物27a，直接用于下一步反应。
MS(ESI,m/z):309.0[M+H]+.
第二步：N4-((1-甲基环丙基)甲基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹唑啉-2,4-二胺(化合物27)
向第一步中得到的化合物27a的反应液中，依次加入碳酸钾(93.72mg)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(27.71mg)、1H-吡唑-5-硼酸频哪酯(87.86mg)和水(1mL)，N2保护下加热至100℃反应3h。将反应液硅藻土过滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物27(7mg)。
MS(ESI,m/z):295.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz))δ13.10(s,1H),8.37(s,1H),8.20(d,J＝8.5Hz,1H),7.83(s,1H),7.69-7.64(m,2H),6.83-6.78(m,3H),3.48(d,J＝5.6Hz,2H),1.11(s,3H),0.59-0.58(m,2H),0.30-0.27(m,2H).
实施例28：N4-(2-吗啉代乙基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹唑啉-2,4-二胺(化合物28)
第一步：7-溴-N4-(2-吗啉代乙基)喹唑啉-2,4-二胺(化合物28a)
室温下，将化合物2b(70mg)、2-吗啉代乙胺(75.92mg)、BOP(89.28mg)和DIPEA(188.43mg)加入DMF(2mL)中，反应16h，得到粗品化合物28a，直接用于下一步反应。
MS(ESI,m/z):352.1[M+H]+.
第二步：N4-(2-吗啉代乙基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹唑啉-2,4-二胺(化合物28)
向第一步中得到的化合物28a的反应液中，依次加入碳酸钾(93.72mg)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(27.71mg)、1H-吡唑-5-硼酸频哪酯(87.86mg)和水(1mL)，N2保护下加热至100℃反应3h。将反应液硅藻土过滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物28(12mg)。
MS(ESI,m/z):340.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.00(s,1H),7.97(d,J＝8.5Hz,1H),7.78-7.76(m,2H),7.61(d,J＝1.6Hz,1H),7.57–7.45(m,1H),6.81(d,J＝2.1Hz,1H),6.11(s,2H),3.63-3.57(m,6H),2.58–2.55(m,2H),2.47–2.44(m,4H).
实施例29：4-((2R,6R)-2,6-二甲基吗啉代)-7-(1H-吡唑-5-基)喹唑啉-2-胺(化合物29)
第一步：7-溴-4-((2R,6R)-2,6-二甲基吗啉代)喹唑啉-2-胺(化合物29a)
室温下，将化合物2b(70mg)、(2R,6R)-2,6-二甲基吗啉(67.17mg)、BOP(89.28mg)和DIPEA(188.43mg)加入DMF(2mL)中，反应16h，得到粗品化合物29a，直接用于下一步反应。
MS(ESI,m/z):338.1[M+H]+.
第二步：4-((2R,6R)-2,6-二甲基吗啉代)-7-(1H-吡唑-5-基)喹唑啉-2-胺(化合物29)
向第一步中得到的化合物29a的反应液中，依次加入碳酸钾(93.72mg)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(27.71mg)、1H-吡唑-5-硼酸频哪酯(87.86mg)和水(1mL)，N2保护下加热至100℃反应3h。将反应液硅藻土过滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物29(5mg)。
MS(ESI,m/z):325.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.03(s,1H),7.77(d,J＝8.7Hz,2H),7.71(d,J＝1.7Hz,1H),7.56(s,1H),6.82(d,J＝2.3Hz,1H),6.34(s,2H),4.17-4.13(m,2H),3.63-3.59(m,2H),3.35-3.30(m,2H),1.24(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例30：N4-(环丁基甲基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹唑啉-2,4-二胺(化合物30)
第一步：7-溴-N4-(环丁基甲基)喹唑啉-2,4-二胺(化合物30a)
室温下，将化合物2b(70mg)、环丁基甲胺(49.66mg)、BOP(89.28mg)和DIPEA(188.43mg)加入DMF(2mL)中，反应16h，得到粗品化合物30a，直接用于下一步反应。
MS(ESI,m/z):309.0[M+H]+.
第二步：N4-(环丁基甲基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹唑啉-2,4-二胺(化合物30)
向第一步中得到的化合物30a的反应液中，依次加入碳酸钾(93.72mg)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(27.71mg)、1H-吡唑-5-硼酸频哪酯(87.86mg)和水(1mL)，N2保护下加热至100℃反应3h。将反应液硅藻土过滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件2)，冻干得到化合物30(7mg)。
MS(ESI,m/z):295.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.98(s,1H),8.02(d,J＝8.5Hz,1H),7.86-7.83(m,1H),7.60(d,J＝1.7Hz,1H),7.50(s,1H),6.80(d,J＝2.2Hz,1H),6.13(s,2H),3.54-3.50(m,2H),2.72-2.65(m,1H),2.08-1.99(m,2H),1.91-1.83(m,2H),1.79-1.73(m 2H).
实施例31：(R)-N4-(1-甲氧基丙-2-基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹唑啉-2,4-二胺甲酸盐(化合物31s)
第一步：(R)-7-溴-N4-(1-甲氧基丙-2-基)喹唑啉-2,4-二胺(化合物31a)
室温下，将化合物2b(70mg)、(R)-1-甲氧基丙-2-胺盐酸盐(73.25mg)、BOP(89.28mg)和DIPEA(188.43mg)加入DMF(2mL)中，反应16h，得到粗品化合物31a，直接用于下一步反应。
MS(ESI,m/z):313.1[M+H]+.
第二步：(R)-N4-(1-甲氧基丙-2-基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹唑啉-2,4-二胺甲酸盐(化合物31s)
向第一步中得到的化合物31a的反应液中，依次加入碳酸钾(93.72mg)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(27.71mg)、1H-吡唑-5-硼酸频哪酯(87.86mg)和水(1mL)，N2保护下加热至100℃反应3h。将反应液硅藻土过滤，含化合物31的滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件3)，冻干得到化合物31s(2mg)。
MS(ESI,m/z):299.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.32(s,1H),8.11(d,J＝8.6Hz,1H),7.78(d,J＝6.7Hz,2H),7.64(d,J＝1.7Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(d,J＝2.2Hz,1H),6.70(s,2H),4.66-4.59(m,1H),3.52-3.46(m,1H),3.38-3.34(m,1H),3.29(s,3H),1.22(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例32：N4-(戊-3-基)-6-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(化合物32)
第一步：6-碘-N4-(戊-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(化合物32a)
室温下，将化合物10b(50mg)加入DMF(2mL)中，继续依次加入DIPEA(110.24mg)和BOP(90.69mg)，搅拌5min。继续加入3-戊胺(44.61mg)，反应16h，得到粗品化合物32a，直接用于下一步反应。
MS(ESI,m/z):363.0[M+H]+.
第二步：N4-(戊-3-基)-6-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(化合物32)
向第一步中得到的化合物32a的反应液中，依次加入1H-吡唑-5-硼酸频哪酯(66.20mg)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(14mg)、K2CO3(70.73mg)和水(0.5mL)，N2保护下加热至100℃反应4h。将反应液硅藻土过滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件2)，冻干得到化合物32(10mg)。
MS(ESI,m/z):303.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.06(s,1H),7.84(s,1H),7.23(s,1H),6.88(d,J＝8.6Hz,1H),6.77(s,1H),5.77(s,2H),4.19–4.04(m,1H),1.63–1.45(m,4H),0.87(t,J＝7.4Hz,6H).
实施例33：N4-(环丙基甲基)-6-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(化合物33)
第一步：N4-(环丙基甲基)-6-碘噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(化合物33a)
室温下，将化合物10b(50mg)加入DMF(2mL)中，继续依次加入DIPEA(110.24mg)和BOP(90.69mg)，搅拌5min。继续加入环丙基甲胺(36.40mg)，反应16h，得到粗品化合物33a，直接用于下一步反应。
MS(ESI,m/z):347.0[M+H]+.
第二步：N4-(环丙基甲基)-6-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(化合物33)
向第一步中得到的化合物33a的反应液中，依次加入1H-吡唑-5-硼酸频哪酯(66.20mg)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(14mg)、K2CO3(70.73mg)和水(0.5mL)，N2保护下加热至100℃反应4h。将反应液硅藻土过滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件2)，冻干得到化合物33(8mg)。
MS(ESI,m/z):287.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.08(s,1H),7.85(s,1H),7.49(s,1H),7.25(s,1H),6.79(s,1H),5.97(s,2H),3.31–3.27(m,2H),1.20–1.05(m,1H),0.48–0.41(m,2H),0.28–0.23(m,2H).
实施例34：(1S,2R)-2-((2-氨基-6-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)环戊醇(化合物34)
第一步：(1S,2R)-2-((2-氨基-6-碘噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)环戊醇(化合物34a)
室温下，将化合物10b(50mg)加入DMF(2mL)中，继续依次加入DIPEA(110.24mg)和BOP(90.69mg)，搅拌5min。继续加入(1S,2R)-2-氨基环戊醇(51.77mg)，反应16h，得到粗品化合物34a，直接用于下一步反应。
MS(ESI,m/z):377.0[M+H]+.
第二步：(1S,2R)-2-((2-氨基-6-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)环戊醇(化合物34)
向第一步中得到的化合物34a的反应液中，依次加入1H-吡唑-5-硼酸频哪酯(66.20mg)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(14mg)、K2CO3(70.73mg)和水(0.5mL)，N2保护下加热至100℃反应4h。将反应液硅藻土过滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物34(8mg)。
MS(ESI,m/z):317.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.07(s,1H),7.85(s,1H),7.26(s,1H),6.79(s,1H),6.60(s,1H),5.92(s,2H),4.77(d,J＝3.9Hz,1H),4.32–4.20(m,1H),4.18–4.08(m,1H),1.95–1.86(m,1H),1.83–1.69(m,3H),1.66–1.57(m,1H),1.55–1.45(m,1H).
实施例35：6-(1H-吡唑-5-基)-N4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(化合物35)
第一步：6-碘-N4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(化合物35a)
室温下，将化合物10b(50mg)加入DMF(2mL)中，继续依次加入DIPEA(110.24mg)和BOP(90.69mg)，搅拌5min。继续加入4-氨甲基四氢吡喃(58.95mg)，反应16h，得到粗品化合物35a，直接用于下一步反应。
MS(ESI,m/z):391.0[M+H]+.
第二步：6-(1H-吡唑-5-基)-N4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(化合物35)
向第一步中得到的化合物35a的反应液中，依次加入1H-吡唑-5-硼酸频哪酯(66.20mg)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(14mg)、K2CO3(70.73mg)和水(0.5mL)，N2保护下加热至100℃反应4h。将反应液硅藻土过滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物35(13mg)。
MS(ESI,m/z):331.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.06(s,1H),7.84(s,1H),7.35–7.18(m,2H),6.78(s,1H),5.85(s,2H),3.85(dd,J＝11.3,2.5Hz,2H),3.32–3.24(m,4H),1.97–1.82(m,1H),1.62(d,J＝11.3Hz,2H),1.27–1.14(m,2H).
实施例36：N4-(2-甲氧基乙基)-6-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺甲酸盐(化合物36s)
第一步：6-碘-N4-(2-甲氧基乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(化合物36a)
将化合物10b(40mg)、2-甲氧基乙胺(30.75mg)、BOP(27.86mg)、DIPEA(17.64mg)和DMF(2.0mL)加至反应瓶内，于室温下反应16h，得到粗品化合物36a，直接用于下一步反应。
MS(ESI,m/z):350[M+H]+.
第二步：N4-(2-甲氧基乙基)-6-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺甲酸盐(化合物36s)
向第一步中得到的化合物36a的反应液中，依次加入1H-吡唑-5-硼酸频哪酯(67.71mg)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(43.84mg)、K3PO4(113.96mg)和水(0.5mL)，N2保护下于100℃下搅拌5h。将反应液硅藻土过滤，含化合物36的滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件6)，冻干得到化合物36s(17.0mg)。
MS(ESI,m/z):337[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.10(s,1H),8.16(s,1H),7.84(s,1H),7.47(t,J＝5.3Hz,1H),6.79(d,J＝1.9Hz,1H),6.10(s,2H),3.59(q,J＝5.6Hz,2H),3.51(dd,J＝6.2,4.8Hz,2H),3.28(s,3H).
实施例37：2-((2-氨基-6-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)乙醇(化合物37)
第一步：2-((2-氨基-6-碘噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)乙醇(化合物37a)
室温下，将化合物10b(50mg)加入DMF(2mL)中，继续依次加入DIPEA(110.24mg)和BOP(90.69mg)，搅拌5min。继续加入N-甲基-2-羟基乙胺(38.44mg)，反应16h，得到粗品化合物37a，直接用于下一步反应。
MS(ESI,m/z):351.0[M+H]+.
第二步：2-((2-氨基-6-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)乙醇(化合物37)
向第一步中得到的化合物37a的反应液中，依次加入1H-吡唑-5-硼酸频哪酯(66.20mg)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(14mg)、K2CO3(70.73mg)和水(0.5mL)，N2保护下加热至100℃反应4h。将反应液硅藻土过滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物37(22mg)。
MS(ESI,m/z):291.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.10(s,1H),7.83(s,1H),7.27(s,1H),6.79(d,J＝1.9Hz,1H),5.84(s,2H),4.82(t,J＝5.2Hz,1H),3.80–3.72(m,2H),3.70–3.62(m,2H),3.34(s,3H).
实施例38：4-((2-氨基-6-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)环己醇(化合物38)
第一步：4-((2-氨基-6-碘噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)环己醇(化合物38a)
室温下，将化合物10b(50mg)加入DMF(2mL)中，继续依次加入DIPEA(110.24mg)和BOP(90.69mg)，搅拌5min。继续加入4-氨基环己醇(58.95mg)，反应16h，得到粗品化合物38a，直接用于下一步反应。
MS(ESI,m/z):391.0[M+H]+.
第二步：4-((2-氨基-6-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)环己醇(化合物38)
向第一步中得到的化合物38a的反应液中，依次加入1H-吡唑-5-硼酸频哪酯(66.20mg)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(14mg)、K2CO3(70.73mg)和水(0.5mL)，N2保护下加热至100℃反应4h。将反应液硅藻土过滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物38(16mg)。
MS(ESI,m/z):331.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.07(s,1H),7.82(s,1H),7.22(s,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(s,1H),5.81(s,2H),4.56(d,J＝4.5Hz,1H),4.09–3.94(m,1H),3.45–3.36(m,1H),1.93–1.80(m,4H),1.46–1.32(m,2H),1.30–1.16(m,2H).
实施例39：1-((2-氨基-6-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)环丙烷甲腈(化合物39)
第一步：1-((2-氨基-6-碘噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)环丙烷甲腈(化合物39a)
室温下，将化合物10b(50mg)加入DMF(2mL)中，继续依次加入DIPEA(110.24mg)和BOP(90.69mg)，搅拌5min。继续加入1-(氨甲基)环丙烷甲腈盐酸盐(67.86mg)，反应16h，得到粗品化合物39a，直接用于下一步反应。
MS(ESI,m/z):372.0[M+H]+.
第二步：1-((2-氨基-6-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)环丙烷甲腈(化合物39)
向第一步中得到的化合物39a的反应液中，依次加入1H-吡唑-5-硼酸频哪酯(66.20mg)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(14mg)、K2CO3(70.73mg)和水(0.5mL)，N2保护下加热至100℃反应4h。将反应液硅藻土过滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物39(9mg)。
MS(ESI,m/z):312.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.08(s,1H),7.85(s,1H),7.73(s,1H),7.28(s,1H),6.81(s,1H),5.99(s,2H),3.60(d,J＝5.9Hz,2H),1.21(s,4H).
实施例40：N4-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)-6-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(化合物40)
第一步：N4-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)-6-碘噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(化合物40a)
室温下，将化合物10b(50mg)加入DMF(2mL)中，继续依次加入DIPEA(110.24mg)和BOP(90.69mg)，搅拌5min。继续加入3,5-二甲基-4-氨甲基异噁唑盐酸盐(83.23mg)，反应16h，得到粗品化合物40a，直接用于下一步反应。
MS(ESI,m/z):402.0[M+H]+.
第二步：N4-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)-6-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(化合物40)
向第一步中得到的化合物40a的反应液中，依次加入1H-吡唑-5-硼酸频哪酯(66.20mg)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(14mg)、K2CO3(70.73mg)和水(0.5mL)，N2保护下加热至100℃反应4h。将反应液硅藻土过滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物40(11mg)。
MS(ESI,m/z):342.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.06(s,1H),7.84(s,1H),7.60(t,J＝5.3Hz,1H),7.25(s,1H),6.78(s,1H),5.87(s,2H),4.36(d,J＝5.4Hz,2H),2.43(s,3H),2.23(s,3H).
实施例41：顺式-3-((2-氨基-6-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-1-甲基环丁醇(化合物41)
第一步：顺式-3-((2-氨基-6-碘噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-1-甲基环丁醇(化合物41a)
室温下，将化合物10b(50mg)加入DMF(2mL)中，继续依次加入DIPEA(110.24mg)和BOP(90.69mg)，搅拌5min。继续加入顺式-3-氨基-1-甲基环丁醇盐酸盐(51.77mg)，反应16h，得到粗品化合物41a，直接用于下一步反应。
MS(ESI,m/z):377.0[M+H]+.
第二步：顺式-3-((2-氨基-6-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-1-甲基环丁醇(化合物41)
向第一步中得到的化合物41a的反应液中，依次加入1H-吡唑-5-硼酸频哪酯(66.20mg)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(14mg)、K2CO3(70.73mg)和水(0.5mL)，N2保护下加热至100℃反应4h。将反应液硅藻土过滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物494(13mg)。
MS(ESI,m/z):317.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.07(s,1H),7.85(s,1H),7.53(s,1H),7.24(s,1H),6.78(s,1H),5.95(s,2H),4.96(s,1H),4.20–4.04(m,1H),2.39–2.31(m,2H),2.16–2.05(m,2H),1.27(s,3H).
实施例42：N4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-6-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(化合物42)
第一步：6-碘-N4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(化合物42a)
室温下，将化合物10b(50mg)加入DMF(2mL)中，继续依次加入DIPEA(110.24mg)和BOP(90.69mg)，搅拌5min。继续加入4-(氨甲基)-1-甲基吡唑(56.88mg)，反应16h，得到粗品化合物42a，直接用于下一步反应。
MS(ESI,m/z):387.0[M+H]+.
第二步：N4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-6-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(化合物42)
向第一步中得到的化合物42a的反应液中，依次加入1H-吡唑-5-硼酸频哪酯(66.20mg)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(14mg)、K2CO3(70.73mg)和水(0.5mL)，N2保护下加热至100℃反应4h。将反应液硅藻土过滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物42(13mg)。
MS(ESI,m/z):327.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.06(s,1H),7.84(s,1H),7.71–7.62(m,2H),7.41(s,1H),7.25(s,1H),6.78(s,1H),6.01(s,2H),4.42(d,J＝5.6Hz,2H),3.77(s,3H).
实施例43：N4-环戊基-6-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(化合物43)
第一步：N4-环戊基-6-碘噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(化合物43a)
室温下，将化合物10b(50mg)加入DMF(2mL)中，继续依次加入DIPEA(110.24mg)和BOP(90.69mg)，搅拌5min。继续加入环戊胺(43.58mg)，反应16h，得到粗品化合物43a，直接用于下一步反应。
MS(ESI,m/z):361.0[M+H]+.
第二步：N4-环戊基-6-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(化合物43)
向第一步中得到的化合物43a的反应液中，依次加入1H-吡唑-5-硼酸频哪酯(66.20mg)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(14mg)、K2CO3(70.73mg)和水(0.5mL)，N2保护下加热至100℃反应4h。将反应液硅藻土过滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物43(7mg)。
MS(ESI,m/z):301.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.06(s,1H),7.84(s,1H),7.23(s,1H),7.15(d,J＝6.7Hz,1H),6.77(s,1H),5.84(s,2H),4.53–4.40(m,1H),2.01–1.88(m,2H),1.78–1.66(m,2H),1.60–1.47(m,4H).
实施例44：N4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-6-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(化合物44)
第一步：6-碘-N4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(化合物44a)
室温下，将化合物10b(50mg)加入DMF(2mL)中，继续依次加入DIPEA(110.24mg)和BOP(90.69mg)，搅拌5min。继续加入2-甲氧基-2-甲基丙胺盐酸盐(71.46mg)，反应16h，得到粗品化合物44a，直接用于下一步反应。
MS(ESI,m/z):379.0[M+H]+.
第二步：N4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-6-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(化合物44)
向第一步中得到的化合物44a的反应液中，依次加入1H-吡唑-5-硼酸频哪酯(66.20mg)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(14mg)、K2CO3(70.73mg)和水(0.5mL)，N2保护下加热至100℃反应4h。将反应液硅藻土过滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物44(8mg)。
MS(ESI,m/z):319.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.06(s,1H),7.84(s,1H),7.24(s,1H),6.92(t,J＝5.6Hz,1H),6.78(s,1H),5.84(s,2H),3.53(d,J＝6.0Hz,2H),3.17(s,3H),1.13(s,6H).
实施例45：N4-(1-甲基环丁基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹唑啉-2,4-二胺甲酸盐(化合物45s)
第一步：7-溴-N4-(1-甲基环丁基)喹唑啉-2,4-二胺(化合物45a)
室温下，将化合物2b(70mg)、1-甲基环丁胺盐酸盐(70.92mg)、BOP(89.28mg)和DIPEA(188.43mg)加入DMF(2mL)中，反应16h，得到粗品化合物45a，直接用于下一步反应。
MS(ESI,m/z):309.1[M+H]+.
第二步：N4-(1-甲基环丁基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹唑啉-2,4-二胺甲酸盐(化合物45s)
向第一步中得到的化合物45a的反应液中，依次加入碳酸钾(94.34mgl)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(27.89mg)、1H-吡唑-5-硼酸频哪酯(87.86mg)和水(1mL)，N2保护下加热至100℃反应3h。将反应液硅藻土过滤，含化合物45的滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件3)，冻干得到化合物45s(2mg)。
MS(ESI,m/z):295.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.32(s,1H),8.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.99(s,1H),7.76(s,1H),7.63(d,J＝1.7Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),6.81(d,J＝2.2Hz,1H),6.63(s,2H),2.42-2.34(m,2H),2.20-2.11(m,2H),1.91-1.80(m,2H),1.60(s,3H).
实施例46：1-(2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-醇(化合物46)
第一步：1-(2-氨基-7-溴喹唑啉-4-基)哌啶-4-醇(化合物46a)
室温下，将化合物2b(70mg)、哌啶-4-醇(58.99mg)、BOP(89.28mg)和DIPEA(188.43mg)加入DMF(2mL)中，反应16h，得到粗品化合物46a，直接用于下一步反应。
MS(ESI,m/z):325.1[M+H]+.
第二步：1-(2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-醇(化合物46)
向第一步中得到的化合物46a的反应液中，依次加入碳酸钾(94.34mg)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(27.89mg)、1H-吡唑-5-硼酸频哪酯(87.86mg)和水(1mL)，N2保护下加热至100℃反应3h。将反应液硅藻土过滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物46(7mg)。
MS(ESI,m/z):311.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.01(s,1H),7.82(s,1H),7.73-7.68(m,2H),7.56(s,1H),6.82(d,J＝2.2Hz,1H),6.29(s,2H),4.80(d,J＝4.2Hz,1H),3.92-3.87(m,2H),3.79-3.74(m,1H),3.26-3.19(m,2H),1.93-1.88m,2H),1.62-1.53(m,2H).
实施例47：顺式-3-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹唑啉-4-基)氨基)-1-甲基环丁醇(化合物47)
第一步：顺式-3-((2-氨基-7-溴喹唑啉-4-基)氨基)-1-甲基环丁醇(化合物47a)
室温下，将化合物2b(70mg)、顺式-3-氨基-1-甲基环丁醇盐酸盐(58.99mg)、BOP(89.28mg)和DIPEA(188.43mg)加入DMF(2mL)中，反应16h，得到粗品化合物47a，直接用于下一步反应。
MS(ESI,m/z):323.1[M+H]+.
第二步：顺式-3-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹唑啉-4-基)氨基)-1-甲基环丁醇(化合物47)
向第一步中得到的化合物47a的反应液中，依次加入碳酸钾(94.34mg)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(27.89mg)、1H-吡唑-5-硼酸频哪酯(87.86mg)和水(1mL)，N2保护下加热至100℃反应3h。将反应液硅藻土过滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物47(4mg)。
MS(ESI,m/z):311.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.84(d,J＝6.4Hz,1H),7.74(d,J＝2.2Hz,1H),7.58(d,J＝1.7Hz,1H),7.48-7.46(m,1H),6.80(d,J＝2.2Hz,1H),6.04(s,2H),5.02(s,1H),4.21-4.15(m,1H),2.43-2.37(m,2H),2.20-2.14(m,2H),1.30(s,3H).
实施例48：(S)-2-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹唑啉-4-基)氨基)-1-丙醇(化合物48)
第一步：(S)-2-((2-氨基-7-溴喹唑啉-4-基)氨基)-1-丙醇(化合物48a)
室温下，将化合物2b(70mg)、(S)-2-氨基-1-丙醇(43.80mg)、BOP(89.28mg)和DIPEA(188.43mg)加入DMF(2mL)中，反应16h，得到粗品化合物48a，直接用于下一步反应。
MS(ESI,m/z):299.1[M+H]+.
第二步：(S)-2-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹唑啉-4-基)氨基)-1-丙醇(化合物48)
向第一步中得到的化合物48a的反应液中，依次加入碳酸钾(94.34mg)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(27.89mg)、1H-吡唑-5-硼酸频哪酯(87.86mg)和水(1mL)，N2保护下加热至100℃反应3h。将反应液硅藻土过滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物48(10mg)
MS(ESI,m/z):285.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.99(s,1H),8.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.80(s,1H),7.60(d,J＝1.7Hz,1H),7.57-7.44(m,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),6.81(d,J＝2.2Hz,1H),6.06(s,2H),4.79-4.77(m,1H),4.44-4.37(m,1H),3.56-3.51(m,1H),3.50–3.43(m,1H),1.20(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例49：(R)-2-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹唑啉-4-基)氨基)-1-丁醇(化合物49)
第一步：(R)-2-((2-氨基-7-溴喹唑啉-4-基)氨基)-1-丁醇(化合物49a)
室温下，将化合物2b(70mg)、(R)-2-氨基-1-丁醇(51.98mg)、BOP(89.28mg)和DIPEA(188.43mg)加入DMF(2mL)中，反应16h，得到粗品化合物49a，直接用于下一步反应。
MS(ESI,m/z):313.1[M+H]+.
第二步：(R)-2-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹唑啉-4-基)氨基)-1-丁醇(化合物49)
向第一步中得到的化合物49a的反应液中，依次加入碳酸钾(93.72mg)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(27.71mg)、1H-吡唑-5-硼酸频哪酯(87.86mg)和水(1mL)，N2保护下加热至100℃反应3h。将反应液硅藻土过滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物49(10mg)。
MS(ESI,m/z):299.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.98(s,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(s,1H),7.59(d,J＝1.7Hz,1H),7.51(s,1H),7.29(d,J＝8.2Hz,1H),6.81(d,J＝2.2Hz,1H),6.00(s,2H),4.74-4.71(m,1H),4.32-4.23(m,1H),3.57-3.43(m,2H),1.82-1.51(m,2H),0.92-0.89(m,3H).
实施例50：(S)-N4-(1-甲氧基丙-2-基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹唑啉-2,4-二胺(化合物50)
第一步：(S)-7-溴-N4-(1-甲氧基丙-2-基)喹唑啉-2,4-二胺(化合物50a)
室温下，将化合物2b(70mg)、(S)-1-甲氧基丙-2-胺(51.98mg)、BOP(89.28mg)和DIPEA(188.43mg)加入DMF(2mL)中，反应16h，得到粗品化合物50a，直接用于下一步反应。
MS(ESI,m/z):313.1[M+H]+.
第二步：(S)-N4-(1-甲氧基丙-2-基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹唑啉-2,4-二胺(化合物50)
向第一步中得到的化合物50a的反应液中，依次加入碳酸钾(93.72mg)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(27.71mg)、1H-吡唑-5-硼酸频哪酯(87.86mg)和水(1mL)，N2保护下加热至100℃反应3h。将反应液硅藻土过滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物50。
MS(ESI,m/z):299.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.98(s,1H),8.05(d,J＝8.6Hz,1H),7.81(s,1H),7.59(d,J＝1.7Hz,1H),7.46(d,J＝9.3Hz,2H),6.81(d,J＝2.2Hz,1H),6.04(s,2H),4.64-4.57(m,1H),3.51-3.47(m,1H),3.35-3.32(m,1H),3.29(s,3H),1.21(d,J＝6.7Hz,3H).
活性测试
实验例1：本发明化合物对PMA诱导分化后的THP-1细胞中的IL-1β表达的激动作用
本实验采用均相时间分辨荧光(HTRF)检测方法，测试本发明化合物对NLRP3下游细胞因子IL-1β水平的影响，以评估化合物在细胞水平上对hNLRP3炎症小体或hNLRP3炎症小体通路的激动作用。
试剂：RPMI 1640(Hyclone)；热灭活的FBS(胎牛血清)(Gibco)；PMA(碧云天)
细胞：THP-1(南京科佰)
试剂盒：IL-1βassay kit(CISBIO)
实验步骤：
1)将处于对数生长期的THP-1细胞以5×105个/孔的密度接种于T75培养瓶中，置于37℃、5％CO2的细胞培养箱中培养24小时后，用1μM PMA诱导THP-1悬浮细胞成为贴壁状态的巨噬细胞。培养基为包含10％热灭活FBS和0.05mMβ-巯基乙醇的RPMI 1640。
2)细胞诱导培养24小时后，胰酶消化贴壁细胞。1000rpm离心5min，去上清液，使用包含2％热灭活FBS的RPMI 1640培养基重悬细胞，至密度为2×106个/mL。取50μL/孔的细胞重悬液铺至96孔板，每孔细胞数目为1×105个。
3)取适量的10mM待测化合物的DMSO溶液，用含2％热灭活FBS的RPMI 1640培养基配制成2×测试浓度。取50μL/孔稀释液加至96孔板的细胞中，充分混匀后，将板放置于37℃、5％CO2的细胞培养箱中培养6小时。收集上清液，按照IL-1β检测试剂盒说明书测量IL-1β的水平。
4)EC50通过GraphPad软件log(agonist)vs.response--Variable slope四参数法拟合，结果见表1。
实验例2：本发明化合物对PMA诱导分化后NLRP3缺失的THP1细胞(THP1-defNLRP3细胞)中的IL-1β表达的激动作用
本实验采用HTRF检测方法测试本发明化合物对THP1-defNLRP3细胞中IL-1β水平的影响，以评估化合物对hNLRP3炎症小体或hNLRP3炎症小体通路激动作用的特异性。
试剂：如实验例1所述
细胞：THP1-defNLRP3(InvivoGen)
试剂盒：IL-1βassay kit(CISBIO)
实验步骤：
1)将处于对数生长期的THP1-defNLRP3细胞以5×105个/孔的密度接种于T75培养瓶中，置于37℃、5％CO2的细胞培养箱中培养24小时后，用1μM PMA诱导THP1-defNLRP3悬浮细胞成为贴壁状态的巨噬细胞。培养基为包含10％热灭活FBS和0.05mMβ-巯基乙醇的RPMI1640。
2)细胞诱导培养24小时后，胰酶消化贴壁细胞。1000rpm离心5min，去上清液，使用包含2％热灭活FBS的RPMI 1640培养基重悬细胞，至密度为2×106个/mL。取50μL/孔的细胞重悬液铺至96孔板，每孔细胞数目为1×105个。
3)取适量的10mM待测化合物的DMSO溶液，用含2％热灭活FBS的RPMI 1640培养基配制成2×测试浓度。取50μL/孔稀释液加至96孔板的细胞中，充分混匀后，将板放置于37℃、5％CO2的细胞培养箱中培养6小时。收集上清液，按照IL-1β检测试剂盒说明书测量IL-1β的水平。
4)EC50通过GraphPad软件log(agonist)vs.response--Variable slope四参数法拟合，结果见表1。
实验例3：本发明化合物对hTLR7的激动作用
本实验通过检测HEK-hTLR7-NF-κB-荧光素酶报告基因细胞中的荧光素酶来测试本发明化合物对TLR7信号通路的激活作用，以评估化合物对NLRP3通路激动作用的特异性。
试剂：DMEM(High glucose)，FBS(Gibco)
细胞：HEK-hTLR7-NF-κB-Luciferase报告基因细胞(人源TLR7 NF-κB-荧光素酶报告基因细胞)(南京科佰)
试剂盒：Bright-GloTM Luciferase检测试剂盒(Promega)
实验步骤：
1)将处于对数生长期的HEK-hTLR7-NF-κB-Luciferase报告基因细胞胰酶消化，用培养基重悬至2×106个/mL的浓度。加入50μL/孔细胞重悬液于96孔板中，每孔细胞数为1×106个。取适量的10mM待测化合物的DMSO溶液，用培养基配制成2×测试浓度。加50μL/孔至96孔板的细胞中，将96孔板置于37℃、5％CO2的细胞培养箱中培养16小时。培养基为包含10％FBS的DMEM(High glucose)。
2)细胞孵育结束后，加入100μL/孔Bright-GloTM Luciferase检测试剂，室温孵育5min。酶标仪读取相对荧光酶活性单位(Relative Luciferase Unit，RLU)。
3)所测试化合物对hTLR7的刺激作用EC50通过GraphPad软件log(agonist)vs.response--Variable slope四参数法拟合，结果见表1。
实验例4：本发明化合物对hTLR8的激动作用
本实验通过检测HEK-Blue细胞株中碱性磷酸酶的分泌量来测试本发明化合物对TLR8信号通路的激活作用，以评估化合物对NLRP3通路激动作用的特异性。
试剂：DMEM(High glucose)，FBS(Gibco)，QUANTI-Blue(InvivoGen)
细胞：HEK-BlueTM hTLR8细胞(人源TLR 8细胞)(InvivoGen)
实验步骤：
1)将处于对数生长期的HEK-BlueTM hTLR8细胞胰酶消化，用培养基重悬至2×106个/mL的浓度。加入50μL/孔细胞悬液于96孔板中。取适量的10mM待测化合物的DMSO溶液，用培养基配制成2×测试浓度，加50μL/孔至96孔板的细胞中。将板置于37℃、5％CO2的细胞培养箱中培养16小时。培养基为包含10％FBS的DMEM(High glucose)。
2)细胞孵育结束后，取10μL细胞培养上清液转移至96孔板中。加入90μL/孔的QUANTI-Blue检测溶液，37℃孵育3小时。酶标仪OD620读数。
3)所测试化合物对hTLR8的刺激作用EC50通过GraphPad软件log(agonist)vs.response--Variable slope四参数法拟合，结果见表1。
表1
结果表明，以表1所列化合物为代表的本发明化合物对PMA诱导分化后的THP-1细胞中的IL-1β表达有明显的激动作用，而对THP-1defNLRP3细胞中的IL-1β表达即使在最高化合物测试浓度(30μM)下也无激动作用。所测试的所有化合物在100μM下对hTLR7和hTLR8均无激活作用。综上，以表1所列化合物为代表的本发明化合物对hNLRP3和/或其信号通路有明显的特异性激动活性。
实验例5：hERG实验
1、采用PredictorTM hERG Fluorescence Polarization Assay Kit(ThermoFisher)，按照试剂盒说明测试化合物对hERG钾离子通道的抑制作用。化合物的测试浓度为1μM和10μM，结果见表2。
表2
化合物编号 IC50(μM)
1s >10
10 >10
21 >10
26 >10
34 >10
2、采用手动膜片钳方法测试了化合物对hERG的抑制作用。
细胞株：过表达hERG钾离子通道HEK-293(人胚肾细胞)(科瑞斯生物)
阴性对照：含0.1％DMSO(Sigma)的细胞外液
阳性对照：奎尼丁(aladdin)
测试化合物浓度：10μM
反应温度：22～24℃
数据采集：PATCHMASTER V2X60(HEKA Instruments Inc.)。
实验步骤：
1)取化合物溶解于DMSO中，配制成10mM溶液。取30μL该溶液加入30mL细胞外液中，用于电生理检测。
2)将实验用细胞转移到一个嵌于倒置显微镜平台的细胞浴槽中，灌流细胞外液。稳定5分钟后，将膜电压钳制在-80mV。给予细胞持续2s，+20mV电压刺激，激活hERG钾通道，再复极化至-50mV，持续5s，产生外向尾电流。刺激频率为15秒/次。
3)灌流细胞外液(2毫升/分钟)并持续记录。电流稳定后灌流含待测化合物的细胞外液并持续记录直到化合物对hERG电流的抑制作用到达稳定状态。
本实验中阳性对照奎尼丁在30μM时对hERG钾离子通道的抑制率为90.7％，说明试验系统正常。结果见表3。
表3
化合物编号 10μM平均抑制率(％)
3 2.53±1.49
4s 3.48±0.75
5s 1.26±0.81
6s 5.28±2.59
结果显示，表3所列化合物的IC50>10μM，表明以表3所列化合物为代表的本发明化合物对hERG无明显的抑制作用，导致心脏QT间期延长的可能性小。
实验例6：CYP酶抑制试验
CYP450是药物代谢中最重要的酶系统。参与代谢的酶与药物相互作用，其中最主要的酶为CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4。本实验使用P450-GloTM CYP1A2 Screening System、CYP2D6Cyan Screening Kit和/>CYP3A4 Red Screening Kit，按照试剂盒说明分别测定化合物对CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4的抑制活性。结果见表4。
表4
结果表明，以表4所列化合物为代表的本发明化合物对CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4酶无明显抑制作用。
除本文中描述的那些外，根据前述描述，本发明的多种修改对本领域技术人员而言会是显而易见的。这样的修改也意图落入所附权利要求书的范围内。本申请中所引用的各参考文献(包括所有专利、专利申请、期刊文章、书籍及任何其它公开)均以其整体援引加入本文。

Claims (9)

1.化合物或其药学上可接受的盐选自：
2.药物组合物，其包含如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，并任选地包含一种或多种药学上可接受的载体。
3.药物制剂，其包含如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，或者包含如权利要求2所述的药物组合物。
4.如权利要求1所述的化合物或者如权利要求2所述的药物组合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗与激动NLRP3炎症小体活性相关的疾病，所述疾病为细胞增殖异常性疾病。
5.如权利要求4所述的用途，其中所述细胞增殖异常性疾病为癌症。
6.如权利要求4所述的用途，其中所述细胞增殖异常性疾病为脑瘤、肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤、甲状腺癌、骨癌、皮肤癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、前列腺肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤或肉瘤。
7.如权利要求4所述的用途，其中所述细胞增殖异常性疾病为头颈癌、前列腺癌。
8.如权利要求4所述的用途，其中所述细胞增殖异常性疾病为脑癌。
9.合成权利要求1的化合物的方法，所述化合物具有式II所示结构，所述方法包括如以下路线1或路线2所示的步骤，
(1)路线1
其中R1、R3和L2如权利要求1中所定义，并且X选自氯、溴和碘；式II化合物与权利要求1中化合物相同；
所述步骤为：
第一步：化合物II-1与碳酸胍经关环反应生成化合物II-2；
第二步：化合物II-2与R1-硼酸或R1-硼酸酯或R1-有机锡化合物经偶联反应，生成化合物II-3；
第三步：化合物II-3与R3-L2-PG经取代反应生成化合物II，其中PG为离去基团，其为卤素或磺酸酯；
或(2)路线2
其中R1、R3和L2如权利要求1中所定义，并且X选自氯、溴和碘；式II化合物与权利要求1中化合物相同；
所述步骤为：
第一步：化合物II-4与氯甲脒盐酸盐经关环反应生成化合物II-5；
第二步：化合物II-5与R3-L2-NH2经缩合反应生成化合物II-6；
第三步：化合物II-6与R1-硼酸或R1-硼酸酯或R1-有机锡化合物经偶联反应，生成化合物II。
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