CN111836814B - 稠环化合物、其制备方法及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式I所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药。本发明的化合物可用作NLRP3调节剂(例如激动剂)，用于与NLRP3炎症小体活性相关的疾病(例如肿瘤疾病)的治疗。

Description

稠环化合物、其制备方法及用途
技术领域
本发明涉及新的稠环化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药。本发明的化合物作为NLRP3调节剂(例如激动剂)，可用于细胞增殖异常性疾病(例如癌症)的治疗。
背景技术
NLRP3(NLR family pyrin domain containing 3)属于NOD样受体家族，是近几年来研究最多的一种细胞内模式识别受体，主要表达于巨噬细胞和嗜中性粒细胞，参与机体固有免疫，抵抗病原体感染和应激损伤。NLRP3炎症小体在炎性和代谢类疾病中作用十分明确，其过度活化会导致2型糖尿病、类风湿性关节炎和动脉粥样硬化等免疫性疾病。然而，近年来的研究表明NLRP3有抑制肿瘤生长和转移的抗肿瘤作用。
NLRP3蛋白在识别病原相关分子模式(PAMP)或内源性的损伤相关分子模式(DAMP)后，其NOD结构域发生寡聚化并招募ASC和pro-caspase-1等蛋白，形成具有功能的NLRP3炎症小体。在pro-caspase-1被剪切活化成caspase-1之后，caspase-1大量剪切pro-IL-1β和pro-IL-18使之转化成活性形式IL-1β和IL-18并释放到胞外，放大炎性反应。激动的NLRP3炎症小体可以显著提高肿瘤微环境中免疫因子IL-1β和IL-18的水平，启动天然免疫杀伤以及后续的获得性免疫应答以发挥其抗肿瘤作用。具体的，IL-1β可诱导CD8+T细胞分泌干扰素γ(IFN-γ)，也可诱导CD4+细胞分泌IL-17，引起有效的抗肿瘤免疫反应；而IL-18则能够促进NK细胞成熟，激活免疫细胞内STAT1下游信号通路，增强免疫细胞的杀伤功能。临床研究显示，NLRP3的下调与肝癌病人的预后呈显著负相关。临床前研究也显示，NLRP3缺陷小鼠结直肠肿瘤的形成率更高且结直肠癌肝转移更加恶化。由此可见，NLRP3在肿瘤微环境中起着重要作用，可以作为肿瘤免疫治疗的一个关键靶点，也可作为肿瘤预后标志物。
尽管NLRP3激动剂有肿瘤免疫治疗的潜能，但目前仅有一个化合物处于临床I期研究，专利申请(WO2017184746、WO2017184735、WO2018152396，WO2019014402)中公开了具有NLRP3激动活性的化合物。因此，需要开发新的、高效低毒的NLRP3激动剂来满足临床治疗需求。
发明内容
本发明的发明人通过创造性的劳动，得到了一类新的稠环化合物，其可作为NLRP3调节剂(例如激动剂)，在蛋白水平上直接结合或修饰NLRP3，通过活化、稳定、改变NLRP3分布或其它方式来增强NLRP3炎症小体的功能，从而提供了下述发明：
在一个方面，本发明涉及式I所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
其中:
X1和X2各自独立地选自CH、CR8、NR7、N、O或S，X1和X2中的至少一个为NR7、N、O或S，且X1、X2和与其(X1和/或X2)相连的碳原子一起形成五元杂芳环；R7选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基，所述C1-6烷基和C3-8环烷基可任选地被下列基团中的一个或多个取代：卤素、OH、CN、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基，
X3为C、N、O或S，且满足下列条件：
(1)当X3为O或S时，R2和R6不存在；
(2)当X3为N时，R2和R6不同时存在；
R1选自H、卤素、CN、NO2、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、C(O)OR30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、NR31R32、S(O)2R35；所述C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代:卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、C(O)OR30、C(O)R30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、NR31R32、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR33C(O)OR30、S(O)NR31R32、S(O)2NR31R32、S(O)R35、S(O)2R35、OR37、SR37；
R2选自H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C6-12芳基、-C1-3烷基-C6-12芳基、C3-8环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基，所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C6-12芳基、-C1-3烷基-C6-12芳基、C3-8环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、4-7元杂环基、CN、NO2、OR37、SR37、C(O)R30、C(O)NR31R32、C(O)OR30、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR31R32；
R3选自H、OH、卤素、CN、NO2、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C2-8杂烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、9-12元芳基并杂芳基、9-12元芳基并环烷基、C(O)OR30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、NR31R32、OR37、SR37、C(O)R30、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR33C(O)OR30、C(＝NR38)NR31R32、NR33C(＝NR38)NR31R32、P(R39)2、P(OR39)2、P(O)R39R40、P(O)OR39OR30、S(O)R35、S(O)2R35、S(O)NR31R32、S(O)2NR31R32；所述C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C2-8杂烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、9-12元芳基并杂芳基、9-12元芳基并环烷基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、-C6-12芳基-C1-4烷基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、C(O)OR30、C(O)R30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、NR31R32、S(O)R35、S(O)2R35、S(O)NR31R32、S(O)2NR31R32、OR37、SR37、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR33C(O)OR30、C(＝NR38)NR31R32、NR33C(＝NR38)NR31R32、＝NNR31R32、P(R39)2、P(OR39)2、P(O)R39R40、P(O)OR39OR30；
R4和R5各自独立地选自H、C1-8烷基、C1-8烷氧基，或R4、R5和与R4和R5相连的氮原子一起形成4-7元杂环；所述C1-8烷基、C1-8烷氧基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、OH、CN、NO2、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基；
R6选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基，所述C1-6烷基和C3-8环烷基可任选地被下列基团中的一个或多个取代：卤素、OH、CN、NO2、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基；
R8选自卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、C2-8杂烷基、4-7元杂环基，所述C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、C2-8杂烷基、4-7元杂环基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：OR37、NR31R32、卤素、CN；
V为-(V1)r–(V2)s–(V3)t-，其中，V1、V2和V3相同或不同，并且各自独立地选自C1-8亚烷基、C2-8亚烯基、C2-8亚炔基、C1-8亚烷氧基、C3-8亚环烷基、4-10元亚杂环基、C6-12亚芳基、5-10元亚杂芳基、-O-、-S-、-N(R33)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(R36aR36b)-；所述C1-8亚烷基、C2-8亚烯基、C2-8亚炔基、C1-8亚烷氧基、C3-8亚环烷基、4-10元亚杂环基、C6-12亚芳基、5-10元亚杂芳基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、OH、CN、NO2、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基；
r、s、t各自独立地选自0和1；
L为-(L1)n-(L2)p–(L3)q-，其中，L1、L2和L3相同或不同，并且各自独立地选自C1-8亚烷基、C2-8亚烯基、C2-8亚炔基、C1-8卤代亚烷基、C1-8亚烷氧基、C1-8卤代亚烷氧基、C1-8羟亚烷基、C3-8亚环烷基、4-10元亚杂环基、C6-12亚芳基、5-10元亚杂芳基、-O-、-S-、-N(R33)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(R36aR36b)-；所述C1-8亚烷基、C2-8亚烯基、C2-8亚炔基、C1-8卤代亚烷基、C1-8亚烷氧基、C1-8卤代亚烷氧基、C1-8羟亚烷基、C3-8亚环烷基、4-10元亚杂环基、C6-12亚芳基、5-10元亚杂芳基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、OH、CN、NO2、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基；
n、p、q各自独立地选自0或1；
R30、R37、R39、R40各自独立地选自氢、C1-8烷基、C1-8羟烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、-C1-8烷基-C6-12芳基、-C1-8烷基-(5-10元杂芳基)；所述C1-8烷基、C1-8羟烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：OH、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C(O)O(C1-6烷基)、CONR31R32、NR31R32、NR33C(O)R34、S(O)R35、S(O)2R35、S(O)NR31R32、S(O)2NR31R32；
当多个R30同时存在时，各R30可以相同或不同；
当多个R37同时存在时，各R37可以相同或不同；
当多个R39同时存在时，各R39可以相同或不同；
当多个R40同时存在时，各R40可以相同或不同；
R31、R32、R33、R34各自独立地选自H、C1-8烷基、C1-8羟烷基、C1-8烷氧基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基；或者R31和R32与各自连接的N原子一起形成含有3-8元杂环基；或者R33和R34与各自连接的C或N原子一起形成4-8元杂环基；所述C1-8烷基、C1-8羟烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：OH、CN、卤素、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基；
R35选自C1-8烷基、C1-8羟烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、-C1-8烷基-C6-12芳基、-C1-8烷基-(5-10元杂芳基)；所述C1-8烷基、C1-8羟烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：OH、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C(O)O(C1-6烷基)、CONR31R32、NR31R32、NR33C(O)R34、S(O)Me、S(O)2Me、S(O)NR31R32、S(O)2NR31R32；其中，R31、R32、R33、R34如上所定义；
当多个R31同时存在时，各R31可以相同或不同；
当多个R32同时存在时，各R32可以相同或不同；
当多个R33同时存在时，各R33可以相同或不同；
当多个R34同时存在时，各R34可以相同或不同；
当多个R35同时存在时，各R35可以相同或不同；
R36a和R36b相同或不同，各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-8羟烷基、C1-8卤代烷基；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-8羟烷基、C1-8卤代烷基可任选地被下列基团中的一个或多个取代：OH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2；或R36a、R36b和与R36a、R36b连接的碳原子一起形成3-7元环烷基或4-7元杂环基；
当多于一个R38同时存在时，各R38相同或不同，并且各自独立地选自H、OH、CN、NO2、S(O)R35、S(O)2R35。在一些实施方案中，R1选自C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基；所述C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基可任选地被一个或多个下列取代基取代：卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、C(O)OR30、C(O)R30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、NR31R32、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR33C(O)OR30、S(O)NR31R32、S(O)2NR31R32、S(O)R35、S(O)2R35、OR37、SR37。在一些实施方案中，R1选自C6-12芳基(例如苯基)、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基；所述C6-12芳基(例如苯基)、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基可任选地被一个或多个下列取代基取代：卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、-C(O)OR30、C(O)R30、C(O)NR31R32、-NR33C(O)R34、-NR31R32、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR33C(O)OR30、S(O)NR31R32、S(O)2NR31R32、S(O)R35、S(O)2R35、OR37、SR37。
在一些实施方案中，R1选自卤素、5-6元杂芳基和C6-12芳基，任选地，所述5-10元杂芳基和C6-12芳基任选地被一个或多个C1-4烷基取代。
在一些实施方案中，R1选自氟、氯、溴、碘、5-6元杂芳基和苯基，任选地，所述的5-6元杂芳基和苯基任选地被一个或多个甲基、乙基取代。
在一些实施方案中，R1选自氟、氯、溴、碘、5-6元含氮杂芳基、5-6元含硫杂芳基和苯基，任选地，所述的5-6元含氮杂芳基、5-6元含硫杂芳基和苯基任选地被一个或多个甲基、乙基取代。
在一些实施方案中，所述5-6元含氮单环杂芳基含有1个、2个或3个氮原子，任选地，还含有1个硫原子或氧原子。
在一些实施方案中，所述5-6元含硫单环杂芳基含有1个、2个或3个硫原子。
在一些实施方案中，R1选自卤素(例如氟、氯、溴、碘)、苯基、咪唑基、吡啶基、噻唑基、吡嗪基、噻吩基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基；任选地，所述苯基、咪唑基、吡啶基、噻唑基、吡嗪基、噻吩基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基被1个、2个、3个或4个C1-4烷基(例如甲基、乙基)取代。
在一些实施方案中，R1选自溴、
在一些实施方案中，R2选自H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C6-12芳基、-CH2-C6-12芳基、C3-8环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基，所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C6-12芳基、-CH2-C6-12芳基、C3-8环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、4-7元杂环基、CN、NO2、OR37、SR37、C(O)R30、C(O)NR31R32、C(O)OR30、-OC(O)R30、-OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR31R32。
在一些实施方案中，R2选自H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基，所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、4-7元杂环基、CN、NO2、OR37、SR37、C(O)R30、C(O)NR31R32、C(O)OR30、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR31R32。
在一些实施方案中，R2选自H、C1-8烷基、C3-8环烷基和-CH2-C6-12芳基，所述C1-8烷基、C3-8环烷基、-CH2-C6-12芳基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、4-7元杂环基、CN、NO2、OR37、SR37、C(O)R30、C(O)NR31R32、C(O)OR30、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR31R32。
在一些实施方案中，R2选自H、C1-8烷基和C3-8环烷基，所述C1-8烷基、C3-8环烷基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、4-7元杂环基、CN、NO2、OR37、SR37、C(O)R30、C(O)NR31R32、C(O)OR30、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR31R32。
在一些实施方案中，R2选自H、C1-8烷基和对甲氧基苄基。
在一些实施方案中，R2选自H、C1-8烷基(例如C1-4烷基)，优选地，R2选自H、甲基和乙基。
在一些实施方案中，R2选自H和甲基。
在一些实施方案中，R3选自C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C2-8杂烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基(例如5-6元杂芳基、9-10元杂芳基并环烷基)、9-12元芳基并杂环基、9-12元芳基并杂芳基、9-12元芳基并环烷基、C(O)OR30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、NR31R32、OR37、SR37、C(O)R30、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR33C(O)OR30、C(＝NR38)NR31R32、NR33C(＝NR38)NR31R32、P(R39)2、P(OR39)2、P(O)R39R40、P(O)OR39OR30、S(O)R35、S(O)2R35、S(O)NR31R32、S(O)2NR31R32；所述C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C2-8杂烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、9-12元芳基并杂芳基、9-12元芳基并环烷基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、-C6-12芳基-C1-4烷基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、-C(O)OR30、C(O)R30、C(O)NR31R32、-NR33C(O)R34、-NR31R32、S(O)R35、S(O)2R35、S(O)NR31R32、S(O)2NR31R32、OR37、SR37、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR33 C(O)OR30、C(＝NR38)NR31R32、NR33C(＝NR38)NR31R32、P(R39)2、P(OR39)2、P(O)R39R40、P(O)OR39OR30、＝NNR31R32。
在一些实施方案中，R3选自C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基(例如5-6元杂芳基、9-10元杂芳基并环烷基)、9-12元芳基并杂环基、9-12元芳基并杂芳基、9-12元芳基并环烷基、C(O)OR30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、NR31R32、OR37、SR37、C(O)R30、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR33C(O)OR30、C(＝NR38)NR31R32、NR33C(＝NR38)NR31R32、P(R39)2、P(OR39)2、P(O)R39R40、P(O)OR39OR30、S(O)R35、S(O)2R35、S(O)NR31R32、S(O)2NR31R32；所述C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、9-12元芳基并杂芳基、9-12元芳基并环烷基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、-C(O)OR30、C(O)R30、C(O)NR31R32、-NR33C(O)R34、-NR31R32、S(O)R35、S(O)2R35、S(O)NR31R32、S(O)2NR31R32、OR37、SR37、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR33C(O)OR30、C(＝NR38)NR31R32、NR33C(＝NR38)NR31R32、P(R39)2、P(OR39)2、P(O)R39R40、P(O)OR39OR30、＝NNR31R32。
在一些实施方案中，R3选自C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C2-8杂烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基(例如5-6元杂芳基、9-10元杂芳基并环烷基)、9-12元芳基并杂环基、9-12元芳基并杂芳基、9-12元芳基并环烷基、OR37、SR37、C(O)R30；所述C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C2-8杂烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、9-12元芳基并杂芳基、9-12元芳基并环烷基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代:卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、-C6-12芳基-C1-4烷基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、-C(O)OR30、C(O)R30、C(O)NR31R32、-NR33C(O)R34、-NR31R32、S(O)R35、S(O)2R35、S(O)NR31R32、S(O)2NR31R32、OR37、SR37、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR33C(O)OR30、C(＝NR38)NR31R32、NR33C(＝NR38)NR31R32、P(R39)2、P(OR39)2、P(O)R39R40、P(O)OR39OR30、＝NNR31R32。
在一些实施方案中，R3选自C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基(例如5-6元杂芳基、9-10元杂芳基并环烷基)、9-12元芳基并杂环基、9-12元芳基并杂芳基、9-12元芳基并环烷基、OR37、SR37；所述C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、9-12元芳基并杂芳基、9-12元芳基并环烷基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、-C(O)OR30、C(O)R30、C(O)NR31R32、-NR33C(O)R34、-NR31R32、S(O)R35、S(O)2R35、S(O)NR31R32、S(O)2NR31R32、OR37、SR37、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR33C(O)OR30、C(＝NR38)NR31R32、NR33C(＝NR38)NR31R32、P(R39)2、P(OR39)2、P(O)R39R40、P(O)OR39OR30、＝NNR31R32。
在一些实施方案中，R3选自C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基(例如5-6元杂芳基、9-10元杂芳基并环烷基)、9-12元芳基并杂环基、9-12元芳基并杂芳基、9-12元芳基并环烷基、OR37、SR37、C(O)R30；所述C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、9-12元芳基并杂芳基、9-12元芳基并环烷基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟烷基、4-7元杂环基、C6-10芳基、-C6-10芳基-C1-4烷基、5-10元杂芳基、9-10元芳基并杂环基、C(O)OR30、C(O)R30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、NR31R32、S(O)R35、S(O)2R35、S(O)NR31R32、S(O)2NR31R32、OR37、SR37、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR33C(O)OR30、C(＝NR38)NR31R32、NR33C(＝NR38)NR31R32、＝NNR31R32。
在一些实施方案中，R3选自C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基(例如5-6元杂芳基、9-10元杂芳基并环烷基)、9-12元芳基并杂环基、9-12元芳基并杂芳基、9-12元芳基并环烷基、OR37、SR37；所述C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、9-12元芳基并杂芳基、9-12元芳基并环烷基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代:卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟烷基、4-7元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、9-10元芳基并杂环基、C(O)OR30、C(O)R30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、NR31R32、S(O)R35、S(O)2R35、S(O)NR31R32、S(O)2NR31R32、OR37、SR37、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR33C(O)OR30、C(＝NR38)NR31R32、NR33C(＝NR38)NR31R32、＝NNR31R32。
在一些实施方案中，R3选自C(O)R30、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苄基、C3-6环烷基、C6-12芳基(例如苯基)、OH、4-10元杂环基(例如4-6元含氮单杂环基、8-10元含氮并杂环基、6-10元含氮螺杂环基)、9-12元芳基并杂环基(例如苯并5-6元含氮单杂环基)、9-12元芳基并杂芳基(例如苯并5-6元含氮单杂芳基)、9-12元芳基并环烷基(例如苯并C5-6单环烷基)、5-6元单杂芳基(例如5-6元含氮单杂芳基)、9-10元单杂芳基并环烷基(例如4-6元含氮单杂芳基并C4-6单环烷基)，所述C1-4烷基、C6-12芳基(例如苯基)、4-10元杂环基(例如4-6元含氮单杂环基、8-10元含氮并杂环基、6-10元含氮螺杂环基)、9-12元芳基并杂环基(例如苯并5-6元含氮单杂环基)、9-12元芳基并杂芳基(例如苯并5-6元含氮单杂芳基)、9-12元芳基并环烷基(例如苯并C5-6单环烷基)、5-6元单杂芳基(例如5-6元含氮单杂芳基)、9-10元单杂芳基并环烷基(例如4-6元含氮单杂芳基并C4-6单环烷基可任选地被以下取代基中的一个或多个取代：C1-4烷基、OH、甲苯基、S(O)2R35。在一些实施方案中，R35为C1-4烷基(例如甲基)。
在一些实施方案中，R3选自C6-12芳基(例如苯基)、OH、4-10元杂环基(例如5-6元含氮单杂环基、8-10元含氮并杂环基、6-10元含氮螺杂环基)、9-12元芳基并杂环基(例如苯并5-6元含氮单杂环基)、9-12元芳基并杂芳基(例如苯并5-6元含氮单杂芳基)、9-12元芳基并环烷基(例如苯并C5-6环烷基)、5-6元单杂芳基(例如5-6元含氮单杂芳基)、9-10元单杂芳基并环烷基(例如4-6元含氮单杂芳基并C4-6单环烷基)，所述C6-12芳基(例如苯基)、4-10元杂环基(例如4-6元含氮单杂环基、8-10元含氮并杂环基、6-10元含氮螺杂环基)、9-12元芳基并杂环基(例如苯并5-6元含氮单杂环基)、9-12元芳基并杂芳基(例如苯并5-6元含氮单杂芳基)、9-12元芳基并环烷基(例如苯并C5-6环烷基)、5-6元单杂芳基(例如5-6元含氮单杂芳基)、9-10元单杂芳基并环烷基(例如4-6元含氮单杂芳基并C4-6单环烷基可任选地被以下取代基中的一个或多个取代：C1-4烷基、OH。
在一些实施方案中，所述4-6元含氮单杂环基、8-10元含氮并杂环基、6-10元含氮螺杂环基、5-6元含氮单杂芳基各自独立地含有1个、2个或3个氮原子，任选地，还各自独立地含有1个硫原子和/或1个氧原子。
在一些实施方案中，所述5-6元含氮单杂环基、8-10元含氮并杂环基、6-10元含氮螺杂环基、5-6元含氮单杂芳基各自独立地含有1个、2个或3个氮原子，任选地，还各自独立地含有1个硫原子和/或1个氧原子。
在一些实施方案中，R3选自苯基、OH和4-10元杂环基，所述4-10元杂环基可任选地被以下取代基中的一个或多个取代：C1-4烷基、OH、S(O)2R35。
在一些实施方案中，R3选自苯基、OH和4-10元杂环基，所述4-10元杂环基可任选地被以下取代基中的一个或多个取代：C1-4烷基、OH。
在一些实施方案中，R3选自苯基、OH、4-6元含氮单杂环基、8-10元含氮并杂环基或6-10元含氮螺杂环基，所述4-6元含氮单杂环基、8-10元含氮并杂环基或6-10元含氮螺杂环基可任选地被以下取代基中的一个或多个取代：C1-4烷基、OH或S(O)2R35。
在一些实施方案中，R3选自苯并C5-6环烷基、苯并5-6元含氮单杂环基、苯并5-6元含氮单杂芳基、5-6元含氮单杂芳基并C5-6单环烷基，所述苯并C5-6环烷基、苯并5-6元含氮单杂环基、苯并5-6元含氮单杂芳基、5-6元含氮单杂芳基并C5-6单环烷基可任选地被以下取代基中的一个或多个取代：C1-4烷基或OH。
在一些实施方案中，R3选自
在某些实施方案中，R3具有环状结构，所述环状结构上的碳原子任选地被氧代(oxo)。
在一些实施方案中，R3选自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苄基、被甲基取代的苄基、5-6元含氮单杂芳基、C3-8环烷基。
在一些实施方案中，R3选自H、OH、甲基、乙基、甲氧基、叔丁氧基、叔丁氧羰基，以及任选被一个或多个(例如2个、3个或4个)C1-4烷基、氧代(oxo)、OH或S(O)2R35取代的苯基、苄基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、六氢-呋喃并[3,4-c]吡咯基、5,6,7,8-四氢-喹啉基、1,2,3,4-四氢-萘基、3,4-二氢-2H-苯并[1,4]恶嗪基、1H-吲唑基、1,2,3,4-四氢-异喹啉基、吡啶基、茚满基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]己烷基、氮杂环丁二烯基、1H-吡咯基、哌啶基。
在一些实施方案中，R3选自H、甲基、乙基、甲氧基、叔丁氧基、叔丁氧羰基、苄基、环丙基、苯基、OH、
在一些实施方案中，R3选自苯基、OH、
在一些实施方案中，R4为氢。
在一些实施方案中，R5为氢。
在一些实施方案中，R4和R5均为氢。
在一些实施方案中，r、s、t均为0。
在一些实施方案中，L为-(L1)n-(L2)p–(L3)q-，其中，L1、L2和L3相同或不同，并且各自独立地选自C1-8亚烷基、C2-8亚烯基、C2-8亚炔基、C1-8卤代亚烷基、C1-8亚烷氧基、C1-8卤代亚烷氧基、C1-8羟亚烷基、C3-8亚环烷基、4-10元亚杂环基、C6-12亚芳基、5-10元亚杂芳基-C(R36aR36b)-、O、-N(R33)-、-C(O)-；所述C1-8亚烷基、C2-8亚烯基、C2-8亚炔基、C1-8卤代亚烷基、C1-8亚烷氧基、C1-8卤代亚烷氧基、C1-8羟亚烷基C3-8亚环烷基、4-10元亚杂环基、C6-12亚芳基、5-10元亚杂芳基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、OH、CN、NO2、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基；n、p、q各自独立地选自0或1。
在一些实施方案中，L为-(L1)n-(L2)p–(L3)q-，其中，L1、L2和L3相同或不同，并且各自独立地选自C1-4亚烷基、C1-4亚烷氧基、O、NR33、-CO-、4-10元杂环基(例如6元含氮单杂环基)和芳基；n、p、q各自独立地选自0或1。
在一些实施方案中，L选自以下基团：-(CH2)3-O-CH2-、-(CH2)3-、-CH2-、-(CH2)2C(CH3)2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-O-、4-10元杂环基(例如6元含氮单杂环基)、-O-(CH2)3-O-、-(CH2)3-(4-10元杂环基)-C(O)-或-(CH2)3-O-C6-12芳基-。
在一些实施方案中，L选自-CH2-NR33-CO-、-CH2-NR33-。在一些实施方案中，R33为氢或C1-4烷基(例如甲基、乙基)。
在一些实施方案中，L选自以下基团：-(CH2)3-O-CH2-、-(CH2)3-、-CH2-、-(CH2)2C(CH3)2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-O-、-O-(CH2)3O-、-CH2-N(CH2CH3)-CO-、-CH2-N(CH2CH3)-CH2-、-CH2-NH-、-NH-(CH2)3-、
在一些实施方案中，-L-R3选自以下基团：-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-C6-12芳基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-(6-10元含氮螺杂环基)、-C1-4亚烷基-(4-6元含氮单杂环基)、-C1-4亚烷基-(4-6元含氮单杂环基并4-6元含氧单杂环基)、-C1-4亚烷基-C(CH3)2-OH、-C1-4亚烷基O-(5-6元含氮单杂芳基并C5-6单环烷基)、-C1-4亚烷基-O-(苯并C5-6单环烷基)、-C1-4亚烷基-O-(苯并5-6元含氮单杂环基)、-C1-4亚烷基-O-(苯并5-6元含氮单杂芳基)、-C1-4亚烷基-O-苯基-(4-6元含氮单杂环基)、-C1-4亚烷基-O-苯基-(苯并5-6元含氮单杂环基)、-(6元含氮单杂环基)-C6-12芳基、-C1-4亚烷基-(苯并5-6元含氮单杂环基)、-C1-4亚烷基-O-(5-6元含氮单杂芳基)、-NH-C1-4亚烷基-OH、-O-C1-4亚烷基-O-苄基、-(4-6元含氮单杂环基)-C1-4烷氧基、-(4-6元含氮单杂环基)-OH、-C1-3烷基-(4-6元含氮单杂环基)-OH、-C1-4亚烷基-O-(4-6元含氮单杂环基)、-CH2-N(CH2CH3)-C(O)-O-C1-4烷基、-CH2-N(CH2CH3)-CH2-C(O)-O-C1-4烷基、-CH2-N(CH2CH3)-C(O)-C1-4亚烷基-C6-12芳基、-CH2-N(CH2CH3)-C(O)-(4-6元含氮单杂环基)、-CH2-N(CH2CH3)-C(O)-(5-6元含氮单杂芳基)、-CH2-NH-C1-4烷基、-CH2-N(CH2CH3)-C(O)H、-CH2-N(CH2CH3)-C(O)-C3-8环烷基、-CH2-N(CH2CH3)-C(O)-C1-4烷基，其中，4-6元含氮单杂环基、C6-12芳基、5-6元含氮单杂芳基、5-6元含氮单杂环基可任选地被一个或多个以下的取代基所取代：C1-3烷基、氧代、-C(O)H、-S(O)2-C1-3烷基。
在一些实施方案中，-L-R3选自以下基团：-(CH2)3-O-CH2-C6-12芳基、-(CH2)3-OH、-CH2-(4-6元含氮单杂环基并4-6元含氧单杂环基)、-CH2-(4-6元含氮单杂环基)、-(CH2)2C(CH3)2-OH、-(CH2)2-(4-6元含氮单杂环基)、-(CH2)3-O-(5-6元含氮单杂芳基并C5-6单环烷基)、-(CH2)3-O-(苯并C5-6单环烷基)、-(CH2)3-O-(苯并5-6元含氮单杂环基)、-(CH2)3-O-(苯并5-6元含氮单杂芳基)、-(CH2)3-O-苯基-(4-6元含氮单杂环基)、-(6元含氮单杂环基)-苯基、-(CH2)3-(苯并5-6元含氮单杂环基)、-(CH2)3-O-(5-6元含氮单杂芳基)、-(CH2)3-(6-10元含氮螺杂环基)、-NH-(CH2)3-OH、-(CH2)3-(4-6元含氮单杂环基)、-O-(CH2)3-O-苄基、-(CH2)3-(4-6元含氮单杂环基)-OH、-(CH2)2-OH、-6元含氮单杂环基-甲氧基、-6元含氮单杂环基-OH、-(CH2)3-O-(4-6元含氮单杂环基)、-CH2-N(CH2CH3)-C(O)-O-C1-4烷基、-CH2-N(CH2CH3)-CH2-C(O)-O-C1-4烷基、-CH2-N(CH2CH3)-C(O)-(CH3)2-C6-12芳基、-CH2-N(CH2CH3)-C(O)-(4-6元含氮单杂环基)、-CH2-N(CH2CH3)-C(O)-(5-6元含氮单杂芳基)、-CH2-NH-CH2CH3、-CH2-N(CH2CH3)-C(O)H、-CH2-N(CH2CH3)-C(O)-C3-8环烷基、-CH2-N(CH2CH3)-C(O)-C1-4烷基、-CH2-N(CH2CH3)-C(O)-CH3-C6-12芳基、-CH2-N(CH2CH3)-CH2-C(O)-O-C1-4烷基、-CH2-(4-6元含氮单杂环基)、-(CH2)3-(4-6元含氮单杂环基),其中，4-6元含氮单杂环基、C6-12芳基、5-6元含氮单杂芳基、5-6元含氮单杂环基可任选地被一个或多个以下的取代基所取代：甲基、乙基、氧代、-C(O)H、-S(O)2-CH3。
在一些实施方案中，-L-R3选自以下基团：
在一些实施方案中，X1为CH或NR7；优选地，X1为CH。
在一些实施方案中，X2为S或NR7；优选地，X2为S。
在一些实施方案中，X1为CH，X2为S。
在一些实施方案中，X1和X2各自独立地选自CH、NR7、N、O或S，X1和X2中的至少一个为NR7、N、O或S，且X1、X2和与其(X1和/或X2)相连的碳原子一起形成五元杂芳环；
R2选自H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C6-12芳基、C3-8环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基，所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C6-12芳基、C3-8环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、4-7元杂环基、CN、NO2、OR37、SR37、C(O)R30、C(O)NR31R32、C(O)OR30、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR31R32；并且
R3选自H、OH、卤素、CN、NO2、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、9-12元芳基并杂芳基、9-12元芳基并环烷基、C(O)OR30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、NR31R32、OR37、SR37、C(O)R30、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR33C(O)OR30、C(＝NR38)NR31R32、NR33C(＝NR38)NR31R32、P(R39)2、P(OR39)2、P(O)R39R40、P(O)OR39OR30、S(O)R35、S(O)2R35、S(O)NR31R32、S(O)2NR31R32；所述C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、9-12元芳基并杂芳基、9-12元芳基并环烷基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、C(O)OR30、C(O)R30、C(O)NR31R32、-NR33C(O)R34、-NR31R32、-S(O)R35、S(O)2R35、S(O)NR31R32、S(O)2NR31R32、OR37、SR37、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR33C(O)OR30、C(＝NR38)NR31R32、NR33C(＝NR38)NR31R32、＝NNR31R32、P(R39)2、P(OR39)2、P(O)R39R40、P(O)OR39OR30。
在本发明的一些实施方案中，所述的化合物具有式II-1的结构：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1、X3、V和L如上述式I所定义。
在本发明的一些实施方案中，所述的化合物具有式II-2的结构：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1、X3、V和L如上述式I所定义。
在本发明的一些实施方案中，所述的化合物具有式II-3的结构：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X1、X3、V和L如上述式I所定义。
在本发明的一些实施方案中，所述的化合物具有式II-4的结构：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1、X3、V和L如上述式I所定义。
在本发明的一些实施方案中，所述的化合物具有式II-5的结构：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1、X3、V和L如上述式I所定义。
在本发明的一些实施方案中，所述的化合物具有式III-1的结构：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1、X2、V和L如上述式I所定义。
在本发明的一些实施方案中，所述的化合物具有式III-2的结构：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、X1、X2、V和L如上述式I所定义。
在本发明的一些实施方案中，所述的化合物具有式III-3的结构：
其中，R1、R3、R4、R5、X1、X2、V和L如上述式I所定义。
在本发明的一些实施方案中，所述的化合物具有式IV的结构：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、X3、V和L如上述式II-1所定义。
在本发明的一些实施方案中，所述的化合物具有式V的结构：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、L如上述式II-1所定义。
在优选的实施方案中，R1选自卤素、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；优选地，R1选自Br、C1-6烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；优选地，R1选自C2-6烷基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基；优选地，R1为5-6元杂芳基；所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、苯基、芳基、杂芳基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代:卤素、NO2、CN、C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟烷基、4-7元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C(O)OR30、C(O)R30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、NR31R32、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR33C(O)OR30、S(O)NR31R32、S(O)2NR31R32、S(O)R35、S(O)2R35、OR37、SR37。
在优选的实施方案中，R1选自卤素、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；优选地，R1选自Br、C1-6烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；优选地，R1选自C2-6烷基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基；优选地，R1为5-6元杂芳基和C6-10芳基；优选地，R1为5-6元杂芳基；所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、苯基、芳基、杂芳基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代:F、Cl、CN、OH、C1-3烷基、环丙基、C1-3烷氧基、4-7元杂环基。
在优选的实施方案中，R1选自溴、
在优选的实施方案中，R1为未被取代的吡唑基。
在优选的实施方案中，R2为甲基。
在优选的实施方案中，R3为OH。
在优选的实施方案中，R6为H。
在优选的实施方案中，L为-(CH2)3-。
在优选的实施方案中，R1选自卤素、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；优选地，R1选自Br、C1-6烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；优选地，R1选自C2-6烷基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基；优选地，R1为5-6元杂芳基和C6-10芳基；优选地，R1为5-6元杂芳基；所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、苯基、芳基、杂芳基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代:F、Cl、CN、OH、C1-3烷基、环丙基、C1-3烷氧基、4-7元杂环基；
R2为甲基，R3为OH，R6为H，-L-R3为-(CH2)3-OH。
在本发明的一些实施方案中，所述的化合物具有式V-1的结构：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6如上述式V所定义。
在本发明的一些实施方案中，所述的化合物具有式VI的结构：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、L如上述式III-2所定义。
在优选的实施方案中，R1选自卤素、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；优选地，R1选自Br、C1-6烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；优选地，R1选自C2-6烷基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基；优选地，R1为5-6元杂芳基；上述烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、苯基、芳基、杂芳基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代:卤素、NO2、CN、C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟烷基、4-7元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C(O)OR30、C(O)R30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、NR31R32、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR33C(O)OR30、S(O)NR31R32、S(O)2NR31R32、S(O)R35、S(O)2R35、OR37、SR37。
在优选的实施方案中，R1选自卤素、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；优选地，R1选自Br、C1-6烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；优选地，R1选自C2-6烷基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基；优选地，R1为5-6元杂芳基；上述烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、苯基、芳基、杂芳基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代:F、Cl、CN、OH、C1-3烷基、环丙基、C1-3烷氧基、4-7元杂环基。
在优选的实施方案中，R1选自溴、
在优选的实施方案中，R1为未被取代的吡唑基。
在优选的实施方案中，R2选自H、C1-4烷基和对甲氧基苄基。
在优选的实施方案中，R3选自H、甲基、乙基、甲氧基、叔丁氧基、苄基、环丙基、苯基、OH、
在优选的实施方案中，R1选自卤素、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；优选地，R1选自Br、C1-6烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；优选地，R1选自C2-6烷基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基；优选地，R1为5-6元杂芳基；上述烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、苯基、芳基、杂芳基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代:F、Cl、CN、OH、C1-3烷基、环丙基、C1-3烷氧基、4-7元杂环基；
R2选自H、C1-4烷基和对甲氧基苄基；并且
-L-R3选自以下基团：
在本发明的一些实施方案中，所述的化合物具有式VI-1的结构：
其中，R1、R2、R3、R4、R5如上述式VI所定义。
在本发明的一些实施方案中，所述的化合物具有式VII的结构：
其中，R1、R3、R4、R5、L如上述式III-3所定义。
在优选的实施方案中，R1选自卤素、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；优选地，R1选自Br、C1-6烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；优选地，R1选自C2-6烷基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基；优选地，R1为5-6元杂芳基；上述烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、苯基、芳基、杂芳基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代:卤素、NO2、CN、C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟烷基、4-7元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C(O)OR30、C(O)R30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、NR31R32、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR33C(O)OR30、S(O)NR31R32、S(O)2NR31R32、S(O)R35、S(O)2R35、OR37、SR37。
在优选的实施方案中，R1选自卤素、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；优选地，R1选自Br、C1-6烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；优选地，R1选自C2-6烷基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基；优选地，R1选自5-6元杂芳基、C6-10芳基；优选地，R1为5-6元杂芳基；上述烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、苯基、芳基、杂芳基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代:F、Cl、CN、OH、C1-3烷基、环丙基、C1-3烷氧基、4-7元杂环基。
在优选的实施方案中，R1选自溴、
在优选的实施方案中，R1为未被取代的吡唑基。
在优选的实施方案中，-L-R3为-(CH2)3-OH。
在优选的实施方案中，R1选自溴、-L-R3为-(CH2)3-OH。
在本发明的一些实施方案中，所述的化合物具有式VII-1的结构：
其中，R1、R3、R4、R5如上述式VII所定义。
本发明的实施方案中，本发明的化合物选自，但不限于：
/>
/>
/>
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含如上所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药。任选地，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，所述药物组合物用于预防、缓解和/或治疗与NLRP3炎症小体活性相关的疾病(例如肿瘤疾病)。
在一些实施方案中，所述药物组合物用于预防、缓解和/或治疗细胞增殖异常性疾病(例如癌症)。
任选地，本发明的药物组合物还包含一种或多种第二治疗剂。在某些实施方案中，所述第二治疗剂包括治疗肿瘤疾病等的其他药物。
在另一方面，本发明提供了一种药物制剂，其包含如上所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或者如上所述的药物组合物。
在另一方面，本发明提供了如上所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或者如上所述的药物组合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防、缓解和/或治疗与NLRP3炎症小体活性相关的疾病(例如肿瘤疾病)。
在另一方面，本发明提供了如上所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或者如上所述的药物组合物用于制备制剂的用途，所述制剂用于调节(例如增加)NLRP3炎症小体的活性。
在一些实施方案中，所述制剂被施用至受试者(例如哺乳动物；例如牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物；例如，人)体内，以增加受试者体内细胞中的NLRP3炎症小体活性；或者，所述制剂被施用至体外细胞(例如细胞系或者来自受试者的细胞)，以增加细胞中NLRP3炎症小体的活性。
在另一方面，本发明提供了一种调节(例如增加)细胞中NLRP3炎症小体活性的方法，其包括给所述细胞施用有效量的如上所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或者如上所述的药物组合物，或者如上所述的药物制剂。
在另一方面，本发明提供了一种用于调节(例如增加)NLRP3炎症小体的活性的试剂盒，所述的试剂盒包括化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或者如上所述的药物组合物，或者如上所述的制剂。
另一方面，本发明提供了治疗与NLRP3炎症小体活性相关的疾病(例如肿瘤疾病)的方法，其包括给有此需要的受试者施用治疗、缓解和/或预防有效量的本发明的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或如上所述的药物组合物，或如上所述的制剂。
任选地，所述方法还包括给有此需要的受试者施用一种或多种第二治疗剂。在一些实施方案中，所述第二治疗剂包括治疗肿瘤等疾病的其他药物。
本发明中，所述肿瘤疾病包括但不限于：肺癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、肝癌、黑色素瘤、胶质瘤或肉瘤。
在一些实施方案中，本发明的化合物为全激动剂(full agonists)；在一些实施方案中，本发明的化合物为部分激动剂(partial agonists)。
术语定义
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
术语“激动剂(agonist)”指的是一种与受体结合并将其激活而引发下游的生物学效应(biological effect或response)的化合物，包括全激动剂(full agonist)和部分激动剂(partial agonist)。全激动剂能激活受体并产生最大的效应(maximal effect或Emax)。部分激动剂可以和受体结合并将其激活，但相对于完全激动剂而言，只产生部分的效应(partial effect)。当全激动剂和部分激动剂共存时，部分激动剂有时可以通过与全激动剂竞争受体上的结合位点或其他机制而成为部分拮抗剂。一个部分激动剂的效力(potency，可由EC50(产生50％的Emax时的化合物浓度)衡量)有可能高于或低于于一个全激动剂的效力。本发明的NLRP3激动剂包括NLRP3全激动剂和NLRP3部分激动剂。
术语“NLRP3”的全称是NLR family pyrin domain containing 3，是一种炎症小体。本发明中，当提及“NLRP3”时，所指的含义包括NLRP3的核酸、多聚核苷酸、寡核苷酸、正义和反义多聚核苷酸链、互补序列、短肽、多肽、蛋白、同源或异源分子、亚型、前体、突变体、变体、衍生物、各种剪接体、等位基因、不同种属以及活化片段等。
术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
术语“卤代”是指被卤素原子所取代，所述“卤素”包括F、Cl、Br或I。
术语“烷基”为直链或支链的饱和脂肪烃基。术语“C1-8烷基”、“C1-6烷基”和“C1-4烷基”分别指具有1至8个碳原子、1至6个碳原子和1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基。所述烷基可以任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。
术语“亚烷基”指从直链或支链的饱和烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基，其含有指定的碳原子数目。例如1至8个碳原子的亚烷基，例如亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2CH2-)，亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)等；所述亚烷基可以任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。
术语“卤代烷基”是指被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的卤素原子取代的烷基，术语“C1-8卤代烷基”、“C1-6卤代烷基”和“C1-4卤代烷基”分别指具有1至8个碳原子、1至6个碳原子和1-4个碳原子的卤代烷基，例如-CF3、-C2F5、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2Cl或-CH2CH2CF3等。
术语“羟烷基”是指烷基的氢原子被一个或多个羟基取代所形成的基团，例如C1-4羟烷基或C1-3羟烷基，其实例包括但不限于羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、-CH(OH)CH3等。
术语“烯基”是指含有一个或多个碳-碳双键的单价直链或支链烃基，例如-CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH2-CH＝CH-CH3等，所述烯基可以任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。
术语“亚烯基”指含有一个或多个碳-碳双键的的二价直链或支链脂肪烃基团，其含有指定的碳原子数目，例如2到8个碳原子，例如-CH＝CH-、-CH2CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-等，所述亚烯基可以任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。
术语“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键的单价直链或支链烃基，包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基和1,3-丁二炔基等，所述炔基可以任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。
术语“亚炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键的二价直链或支链烃基，其含有指定的碳原子数目，例如2到8个碳原子，包括但不限于 等，所述亚炔基可以任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。
术语“烷氧基”意指在烷基(如上文所定义)任意合理的位置插入氧原子的基团，优选为C1-C6烷氧基或C1-C3烷氧基。C1-C6烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、-CH2-OCH3等，所述烷氧基可以任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。
术语“亚烷氧基”指二价的烷氧基，例如-OCH2-、-OCH(CH3)CH2-、-OCH2CH2O-、-CH2CH2O-等，所述亚烷氧基可以任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。
术语“杂烷基”指可任选地被取代的含两个碳或两个碳原子以上的烷基，其具有一个或多个选自除碳以外的原子的骨架链原子，例如氧、氮、硫、磷或其组合，所给出数值范围是指链中的碳数目，例如C2-8杂烷基含有2-8个碳原子。例如，-CH2OCH2CH3、-CH2NHCH2CH3或-CH2N(Me)CH2CH3被称为C3杂烷基。其中，杂烷基与其他基团的连接点在杂烷基骨架链中的碳上。术语“亚杂烷基”表示相应的二价基团,例如，-CH2OCH2CH2-。
术语“并环”或“稠环”指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的环系。
术语“螺环”指由两个或两个以上环状结构彼此共用一个环原子所形成的环系。
术语“桥环”指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个不直接相连的原子所形成的环系。
术语“环烷基”指饱和或不饱和的非芳族单环或多环(诸如双环)烃环基，包括但不限于单环烷基(诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基)和双环烷基，包括螺环、并环(稠环)或桥环系统(即，螺环烷基、并环(稠环)烷基和桥环烷基，诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基等)。本发明中，环烷基可以任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。环烷基上的碳原子任选地被氧代(即形成C＝O)。
术语“C3-8环烷基”指具有3至8个成环碳原子的环烷基，其可以是单环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基)，也可以是双环烷基，例如C3-8螺环烷基、C3-8桥环烷基、C3-8稠环烷基。
术语“芳基”指具有共轭π电子系统的全碳单环或稠合多环芳族基团。如本文中所使用，术语“C6-12芳基”意指含有6至12个碳原子的芳基，例如为C6-C10芳基，例如为，苯基或萘基。芳基任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基(例如卤素、OH、CN、NO2、C1-C6烷基等)取代。
术语“芳基并环烷基”是指芳基与环烷基(例如单环烷基)彼此共用两个相邻的原子形成的并环基团，其中，与其他基团的连接点可以在芳基上或在环烷基上。术语“9-12元芳基并环烷基”是指共计包含9-12个环原子的芳基并环烷基，例如苯基并环戊基、苯基并环己基，例如，
术语“杂环基”指具有2个或2个以上(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个)碳原子，以及一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)杂原子的单环或多环(例如并环、螺环或桥环)基团，所述杂原子包括但不限于氧原子、氮原子、硫原子，所述杂环基上的碳原子和杂原子任选地被氧代(oxo)(例如形成C＝O、S(＝O)或S(＝O)2)。
术语“3-14元杂环基”意指含有3-14个环原子的杂环基，包括但不限于4-10元杂环基、4-7元杂环基、5-6元杂环基、4-7元含氮杂环基、4-7元含氧杂环基、4-7元含硫杂环基、5-6元含氮杂环基、5-6元含氮杂环基、5-6元含氧杂环基、5-6元含硫杂环基，所述“含氮杂环基”、“含氧杂环基”、“含硫杂环基”任选地还含有一个或多个选自氧、氮、硫的其他杂原子。3-14元杂环基的实例包括但不限于环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基(dithianyl)、硫吗啉基、哌嗪基、三噻烷基(trithianyl)等。
本发明中，杂环基可以与杂环基或环烷基形成并环结构，所述并环结构与其他基团的连接点可以在任一杂环基上或环烷基上，因此，本发明的杂环基还包括(但不限于)杂环基并杂环基、杂环基并环烷基、单杂环基并单杂环基、单杂环基并单环烷基，例如3-7元(单)杂环基并3-7元(单)杂环基、3-7元(单)杂环基并(单)环烷基、3-7元(单)杂环基并C4-6(单)环烷基，其实例包括但不限于吡咯烷基并环丙基、环戊基并氮杂环丙基、吡咯烷基并环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、吡咯烷基并哌嗪基、哌啶基并吗啉基、
本发明中，杂环基还包括桥杂环基和螺杂环基。
术语“桥杂环”是指两个饱和环共用两不直接相连的环原子形成的含有一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)杂原子(例如氧原子、氮原子、硫原子)的环状结构，包括但不限于7-10元桥杂环、8-10元桥杂环、7-10元含氮桥杂环、7-10元含氧桥杂环、7-10元含硫桥杂环等，例如 等。所述“含氮桥杂环”、“含氧桥杂环”、“含硫桥杂环”任选地还含有一个或多个选自氧、氮、硫的其他杂原子。
术语“螺杂环”是指由两个或两个以上饱和环共用一个环原子形成的含有一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)杂原子(例如氧原子、氮原子、硫原子)的环状结构，包括但不限于5-10元螺杂环、6-10元螺杂环、6-10元含氮螺杂环、6-10元含氧螺杂环、6-10元含硫螺杂环等，例如/>所述“含氮螺杂环”、“含氧螺杂环”、“含硫螺杂环”任选地还含有一个或多个选自氧、氮、硫的其他杂原子。术语“6-10元含氮螺杂环基”是指含有共计6-10个环原子并且其中至少一个环原子为氮原子的螺杂环基。
术语“芳基并杂环基”指芳基与杂环基彼此共用两个相邻的碳原子所形成的环状基团，其与其他基团的连接点在可以在芳基或杂环基上。其中，芳基和杂环基如上文所定义。例如，如本文中所使用，术语“9-12元芳基并杂环基”意指含有共计9-12个环原子的芳基并杂环基的基团，包括但不限于9-10元苯并杂环基，例如苯基并5-8元杂环基，例如苯基并5-6元杂环基，例如苯并5-6元单杂环基、苯并5-6元含氮单杂环基、苯并5-6元含氧单杂环基、苯并5-6元含硫杂环基，所述“含氮杂环基”、“含氧杂环基”、“含硫杂环基”任选地还含有一个或多个选自氧、氮、硫的其他杂原子。所述杂环基上的碳原子和杂原子任选地被氧代(oxo)(例如形成C＝O、S(＝O)或S(＝O)2)。
其实例包括但不限于：吲唑基、
术语“杂芳基”指含有一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)相同或不同杂原子的单环或多环芳族基团，包括单环的杂芳基和含有至少一个杂芳环(至少含有一个杂原子的芳族环系)的双环或多环环系，其可以具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子，例如5、6、7、8、9或10个环原子。所述杂原子可以使氧、氮或硫。所述杂芳基上的碳原子和杂原子任选地被氧代(oxo)(例如形成C＝O、S(＝O)或S(＝O)2)。
术语“5-10元杂芳基”意指含有5至10个环原子的杂芳基，包括5-6元杂芳基，5-6元单杂芳基、5-10元含氮杂芳基、5-10元含氧杂芳基、5-10元含硫杂芳基、5-6元含氮杂芳基、5-6元含氧杂芳基、5-6元含硫杂芳基、5-6元含氮单杂芳基、5-6元含氧单杂芳基、5-6元含硫单杂芳基。所述“含氮杂芳基”、“含氧杂芳基”、“含硫杂芳基”、“含氮单杂芳基”、“含氧单杂芳基”、“含硫单杂芳基”任选地还含有一个或多个选自氧、氮、硫的其他杂原子。其实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基等，或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及包含这些基团的5-10元并环基团。
本发明中，杂芳基(例如单杂芳基)可以与芳基(例如单环芳基，例如苯基)、杂环基(例如单杂环基)、环烷基(例如单环烷基)或另一杂芳基(例如另一单杂芳基)彼此共用两个相邻的原子形成的并环结构，其连接点可以在任一杂芳环上或其它环上，包括但不限于(单)杂芳基并(单)杂芳基、(单)杂芳基并(单环)芳基，(单)杂芳基并(单)杂环基，和(单)杂芳基并(单)环烷基，例如5-6元(单)杂芳基并5-6元(单)杂芳基、5-6元(单)杂芳基并苯基，5-6元(单)杂芳基并5-6元(单)杂环基，或5-6元(单)杂芳基并C4-6(单)环烷基(例如5-6元杂芳基并环丁基、5-6元杂芳基并环戊基、5-6元杂芳基并环己基)，其实例包括但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑、喹啉基、异喹啉基、 等。
术语“芳基并杂芳基”是指芳基(例如单环芳基，例如苯基)与杂芳基(例如单杂芳基，例如5-6元单杂芳基)形成的并环基团，其与其他基团的连接点可以在芳环上，也可以在杂芳环上。所述“芳基并杂芳基”包括但不限于单环芳基并单杂芳基。术语“9-12元芳基并杂芳基”是指含有共计9-12个环原子的芳基并杂芳基，例如苯并5-6元含氮单杂芳基。
术语“杂芳基并环烷基”是指杂芳基(例如单杂芳基，例如5-6元单杂芳基)与环烷基(例如C4-6环烷基)形成的并环基团，其与其他基团的连接点可以在杂芳环上，也可以在环烷基上。所述“杂芳基并环烷基”包括但不限于单杂芳基并单环烷基。术语“9-10元杂芳基并环烷基”是指含有共计9-10个环原子的杂芳基并环烷基，例如4-6元含氮单杂芳基并C4-6单环烷基。
术语“取代”指所指定的原子上的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
如果取代基被描述为“任选地被……取代”，则取代基可(1)未被取代或(2)被取代。如果取代基的碳被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则碳上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可单独和/或一起被独立地选择的取代基任选地替代。如果取代基的氮被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则氮上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可各自被独立地选择的取代基任选地替代。
如果取代基被描述为“独立地选自”一组，则各取代基独立于另一者被选择。因此，各取代基可与另一(其他)取代基相同或不同。
如本文中所使用，术语“一个或多个”意指在合理条件下的1个或超过1个，例如2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个。
除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
本发明还包括本发明化合物的所有药学上可接受的同位素化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如2H、3H)；碳的同位素(例如11C、13C及14C)；氯的同位素(例如36Cl)；氟的同位素(例如18F)；碘的同位素(例如123I及125I)；氮的同位素(例如13N及15N)；氧的同位素(例如15O、17O及18O)；磷的同位素(例如32P)；及硫的同位素(例如35S)。术语“稳定的同位素衍生物”是指本发明的化合物中的一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代所形成的稳定的化合物。
术语“立体异构体”表示化合物由于含有至少一个不对称中心而形成的异构体。在具有一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的不同结构形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。例如，亚硝基-肟在溶液中可以下列互变异构形式平衡存在：
要理解，本申请的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％)的异构体或其混合物。
除非另外指明，否则本发明的化合物意欲可以立体异构体(其包括顺式及反式异构体)、光学异构体(例如R及S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体、阻转异构体或其混合物的形式存在。本发明的化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构体对)组成。
本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。还应当理解，本发明的某些化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时，以其药学上可接受的衍生物形式存在。在本发明中，药学上可接受的衍生物包括但不限于：药学上可接受的盐、溶剂合物、代谢物或前药，在将它们向需要其的患者给药后，能够直接或间接提供本发明的化合物或其代谢物或残余物。因此，当在本文中提及“本发明的化合物”时，也意在涵盖化合物的上述各种衍生物形式。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,2002)。
本发明中“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。
在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体，例如水和油，包括那些石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。
对于这些给药途径，可以适合的剂型给药本发明的药物组合物。
如本文中所使用的术语“有效剂量”指被给药后会在一定程度上缓解所治疗病症的一或多种症状的化合物的量。
可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可给药单次推注，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。
所给药的本发明的化合物的量会取决于所治疗的个体、病症或病况的严重性、给药的速率、化合物的处置及处方医师的判断。一般而言，有效剂量在每日每kg体重约0.0001至约50mg，例如约0.01至约10mg/kg/日(单次或分次给药)。对70kg的人而言，这会合计为约0.007mg/日至约3500mg/日，例如约0.7mg/日至约700mg/日。在一些情况下，不高于前述范围的下限的剂量水平可以是足够的，而在其它情况下，仍可在不引起任何有害副作用的情况下采用较大剂量，条件是首先将所述较大剂量分成数个较小剂量以在一整天中给药。
本发明的化合物在药物组合物中的含量或用量可以是约0.01mg至约1000mg。
除非另外说明，否则如本文中所使用，术语“治疗(treating)”意指逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的病症或病况、或者这样的病症或病况的一或多种症状的进展，或预防这样的病症或病况、或者这样的病症或病况的一或多种症状。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
本发明的化合物可以溶剂合物(优选水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢物，即在给药本发明的化合物时体内形成的物质。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱脂化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法得到的化合物。
本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药，其为自身可具有较小药理学活性或无药理学活性的本发明的化合物的某些衍生物，当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。关于前药的使用的其他信息可参见“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及V.Stella)及“Bioreversible Carriers in Drug Design,”PergamonPress,1987(E.B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association)。本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知作为“前-部分(pro-moiety)(例如“Design ofProdrugs”，H.Bundgaard(Elsevier,1985)中所述)”的某些部分替代本发明的化合物中存在的适当官能团来制备。
本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如，在ProtectiveGroups in Organic Chemistry,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,1991中所述的那些保护基，这些参考文献通过援引加入本文。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以移除保护基。
本文用波浪线“～～”表示的结构式中的键意在表示，该结构表示顺式或反式异构体，或任意比例的顺式和反式异构体的混合物。
本文用表示结构式中的键为单键或双键。
本文用表示双键位置不确定，但仍保证其所在的环具有芳香性。
本文用“------”表示结构式中的键存在或不存在。
本文中所述“室温”是指15-30℃。
制备方法
化合物V-1的合成
R2为氢，R4、R5、R6如上述式V所定义，R1如上述式V所定义，但不包含NO2；
R3选自C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C2-8杂烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、9-12元芳基并杂芳基、9-12元芳基并环烷基、C(O)OR30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、NR31R32、C(O)R30、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR33C(O)OR30、C(＝NR38)NR31R32、NR33C(＝NR38)NR31R32、S(O)R35、S(O)2R35、S(O)NR31R32、S(O)2NR31R32；所述C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C2-8杂烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、9-12元芳基并杂芳基、9-12元芳基并环烷基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、C(O)OR30、C(O)R30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、NR31R32、S(O)R35、S(O)2R35、S(O)NR31R32、S(O)2NR31R32、OR37、SR37、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR33C(O)OR30、C(＝NR38)NR31R32、NR33C(＝NR38)NR31R32、＝NNR31R32；
第一步：化合物V-1-1经溴化生成化合物V-1-2。
在一些实施方案中，可使用Br2或者NBS等溴化试剂进行溴化反应。在一些实施方案中，反应在溶剂中进行，可使用的溶剂为DMF、CH3COOH、THF、CH3CN或DCM等。在一些实施方案中，反应温度为-20℃至180℃。
第二步：化合物V-1-2经硝化反应生成化合物V-1-3。
在一些实施方案中，可使用浓硝酸、发烟硝酸、四丁基硝酸铵等硝化剂进行硝化反应。在一些实施方案中，反应在溶剂中进行，可使用的溶剂为乙酸、丙酸或丁酸等。在一些实施方案中，反应温度为100℃至150℃。
第三步：化合物V-1-3被氯代成化合物V-1-4。
在一些实施方案中，可使用POCl3、PCl3或PCl5等氯化剂进行氯代反应。在一些实施方案中，反应在溶剂中进行，可使用的溶剂为DCM或DCE等。在一些实施方案中，反应在无溶剂条件下进行。在一些实施方案中，反应温度为rt至110℃。
第四步：化合物V-1-4经过碘取代反应生成化合物V-1-5。
在一些实施方案中，可使用KI或NaI等碘试剂进行碘取代反应。在一些实施方案中，反应在溶剂中进行，可使用的溶剂为THF、CH3CN或1,4-二氧六环等。在一些实施方案中，反应温度为rt至100℃。
第五步：化合物V-1-5被还原为化合物V-1-6。
在一些实施方案中，可使用连二亚硫酸钠、SnCl2、Fe或Zn等还原剂进行还原反应。在一些实施方案中，反应在溶剂中进行，可使用的溶剂为MeOH、EtOH、THF或1,4-二氧六环等。在一些实施方案中，反应温度为0℃至110℃。
第六步：化合物V-1-6在碱性条件下经氨基保护反应生成化合物V-1-7。
在一些实施方案中，可使用(Boc)2O等氨基保护试剂进行反应。在一些实施方案中，可使用tBuOK、tBuONa、tBuOLi、NaH、NaOH、KOH、Cs2CO3、K2CO3或Na2CO3等碱进行反应。在一些实施方案中，反应在溶剂中进行，可使用的溶剂为THF、DCM、DCE、CH3CN、1,4-二氧六环或DMF等。在一些实施方案中，反应温度为0℃至160℃。
第七步：化合物V-1-7与R3-炔烃在催化剂、亚铜盐和碱作用下经偶联反应(例如Sonogashira反应)生成化合物V-1-8。
在一些实施方案中，可使用的催化剂为Pd(PPh3)4或Pd(PPh3)Cl2等在一些实施方案中，可使用的碱为Et2NH、TEA或DIPEA等。在一些实施方案中，反应在溶剂中进行，可使用的溶剂为1,4-二氧六环、CH3CN或EA等。在一些实施方案中，可使用的亚铜盐为CuI、CuBr或CuCl等。在一些实施方案中，反应温度为-20℃至100℃。
第八步：化合物V-1-8在碱性条件下关环生成产物V-1-9。
在一些实施方案中，可DBU、TEA、DIPEA、tBuOK、tBuONa、tBuOLi、NaOH、Cs2CO3、K3PO4或Na2CO3等碱进行反应。在一些实施方案中，反应在溶剂中进行，可使用的溶剂为THF/H2O、MeOH/H2O、EtOH/H2O、DMF/H2O、DMSO/H2O、CH3CN/H2O或1,4-二氧六环/H2O等。在一些实施方案中，反应温度为rt至120℃。
第九步：化合物V-1-9在碱性条件下与R6-Cl(或R6-Br)反应生成化合物V-1-10。
在一些实施方案中，可使用tBuOK、tBuONa、tBuOLi、NaH、NaOH、KOH、Cs2CO3、K2CO3或Na2CO3等碱进行反应。在一些实施方案中，反应在溶剂中进行，可使用的溶剂为THF、DCM、CH3CN、1,4-二氧六环或DMF等。在一些实施方案中，反应温度为0℃至160℃。
第十步：化合物V-1-10被氧化生成化合物V-1-11。
在一些实施方案中，可使用m-CPBA、H2O2或CH3COOOH等氧化剂进行反应。在一些实施方案中，反应在溶剂中进行，可使用的溶剂为DCM、DCE、CHCl3或DMF等。在一些实施方案中，反应温度为0℃至100℃。
第十一步：化合物V-1-11在碱和催化剂作用下与NHR4R5反应生成化合物V-1-12。
在一些实施方案中，可使用的催化剂为TsCl等。在一些实施方案中，可使用的碱为TEA或DIPEA等。在一些实施方案中，反应在溶剂中进行，溶剂为DCM、CHCl3或DCE等。在一些实施方案中，反应温度为0℃至100℃。
第十二步：化合物V-1-12与R1-Y经偶联反应、取代反应，或V-1-12经还原反应生成化合物V-1。
当Y为硼酸或硼酸酯，R1不为H、CN或卤素时，V-1-12与R1-Y经Suzuki偶联反应生成化合物V-1。在一些实施方案中，可使用Pd(PPh3)4或Pd(dppf)Cl2等催化剂进行反应。在一些实施方案中，可使用Cs2CO3、K3PO4、Na2CO3、AcOK、NaHCO3或K2CO3等碱进行反应。在一些实施方案中，反应在溶剂中进行，溶剂为1,4-二氧六环/H2O、DMF/H2O、DMSO/H2O、CH3CN/H2O或甲苯/H2O等。在一些实施方案中，反应温度为60℃至160℃。
当Y为H，R1不为H、CN或卤素时，V-1-12与R1-Y经偶联反应(如Ullmann反应、Heck反应、Buchwald-Hartwig反应或Sonogashira反应等)生成化合物V-1。在一些实施方案中，可使用Cu、Cu2O、CuI、CuBr、CuCl、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4或Pd(PPh3)2Cl2等催化剂进行反应。在一些实施方案中，可使用Cs2CO3、K3PO4、Na2CO3、AcOK、TEA、NaHCO3或K2CO3等碱进行反应。在一些实施方案中，可使用N,N'-二甲基乙二胺、N,N'-二甲基-1,2-环己二胺、PPh3或XPhos等配体进行反应。在一些实施方案中，反应在溶剂中进行，溶剂为1,4-二氧六环、EA、DMF、DMSO、CH3CN或甲苯等。在一些实施方案中，反应温度为60℃至160℃。
当Y为ZnCl2、ZnBr2或ZnI2，R1不为H、CN或卤素时，V-1-12与R1-Y经Negishi反应生成化合物V-1。在一些实施方案中，可使用Pd(OAc)2或Pd(PPh3)4等催化剂进行反应。在一些实施方案中，可使用PPh3等配体进行反应。在一些实施方案中，反应在溶剂中进行，可使用的溶剂为DMF或NMP等。在一些实施方案中，反应温度为0℃至160℃。
当Y为有机锡化合物(例如Sn(n-Bu)3)，R1不为H、CN或卤素时，V-1-12与R1-Y经Stille反应生成化合物V-1。在一些实施方案中，可使用PdCl2、Pd(OAc)2或Pd(PPh3)2Cl2等催化剂进行反应。在一些实施方案中，可使用PPh3等配体进行反应。在一些实施方案中，反应在溶剂中进行，可使用的溶剂为1,4-二氧六环、THF或CH3CN等。在一些实施方案中，反应温度为0℃至160℃。
当Y为Na或K，R1为CN时，V-1-12与R1-Y经取代反应生成化合物V-1。在一些实施方案中，反应在溶剂中进行，可使用的溶剂为1,4-二氧六环、THF或CH3CN等。在一些实施方案中，反应温度为0℃至110℃。
V-1-12经还原反应生成化合物V-1(R1为H)。
在一些实施方案中，可使用Pd或Pd(OH)2等还原剂进行反应。在一些实施方案中，反应在溶剂中进行，可使用的溶剂为1,4-二氧六环、THF、甲醇、乙醇或甲苯等。在一些实施方案中，反应温度为0℃至100℃。
化合物VI-1的合成
R1、R2、R3、R4、R5如上述式VI所定义，但R1不包含NO2，R3不包含卤素、OH、CN和NO2。
第一步：化合物VI-1-1发生硝化反应生成化合物VI-1-2。
在一些实施方案中，可使用浓硝酸、发烟硝酸、四丁基硝酸铵等硝化剂进行反应。在一些实施方案中，反应在溶剂中进行，可使用的溶剂为乙酸、丙酸或丁酸等。在一些实施方案中，反应温度为100℃至150℃。
第二步：化合物VI-1-2被氯代成化合物VI-1-3。
在一些实施方案中，可使用POCl3、PCl3或PCl5等氯化剂进行反应。在一些实施方案中，反应在溶剂中进行，可使用的溶剂为DCM或DCE等。在一些实施方案中，反应在无溶剂条件下进行。在一些实施方案中，反应温度为rt至110℃。
第三步：化合物VI-1-3与R2-NH2在碱作用下经取代反应生成化合物VI-1-4。
在一些实施方案中，可使用的碱为TEA或DIPEA等。在一些实施方案中，反应在溶剂中进行，可使用的溶剂为NMP或DMF等。在一些实施方案中，反应温度为0℃至180℃。
第四步：化合物VI-1-4被还原为化合物VI-1-5。
在一些实施方案中，可使用连二亚硫酸钠、SnCl2、Fe、Zn或Pd/C等还原剂进行反应。在一些实施方案中，反应在溶剂中进行，可使用的溶剂为MeOH、EtOH、THF或1,4-二氧六环等。在一些实施方案中，反应温度为rt至110℃。
第五步：化合物VI-1-5与R3-COOH在碱性条件下经缩合反应生成化合物VI-1-6，或者VI-1-5在碱作用下直接与R3-COCl反应生成VI-1-6。
在一些实施方案中，可使用HATU、DCC/NHS、EDCI/HOBt或HBTU等缩合剂进行反应。在一些实施方案中，可使用的碱为TEA或DIPEA等。在一些实施方案中，反应在溶剂中进行，可使用的溶剂为THF、DCM、DCE、CH3CN、1,4-二氧六环或DMF等。在一些实施方案中，反应温度为0℃至160℃。
第六步：化合物VI-1-6在碱性条件下关环，然后溴化生成化合物VI-1-7。
在一些实施方案中，可TEA或DIPEA等碱进行关环反应。在一些实施方案中，关环反应在溶剂中进行，可使用的溶剂为MeOH、EtOH、THF、CH3CN或1,4-二氧六环等。在一些实施方案中，反应温度为60℃至100℃。在一些实施方案中，可使用溴素、NBS、二溴海因等溴化剂进行溴化反应。在一些实施方案中，溴化反应在溶剂中进行，可使用的溶剂为乙酸、1,4-二氧六环、DMF和EA等。在一些实施方案中，反应温度为-20℃至100℃。
第七步：化合物VI-1-7被氧化为化合物VI-1-8。
在一些实施方案中，可使用m-CPBA、H2O2或CH3COOOH等氧化剂进行反应。在一些实施方案中，反应在溶剂中进行，可使用的溶剂为DCM、DCE、CHCl3或DMF等。在一些实施方案中，反应温度为0℃至160℃。
第八步：化合物VI-1-8在碱和活化剂作用下与NHR4R5反应生成化合物VI-1-9。
在一些实施方案中，可使用的活化剂为TsCl、Ts2O等，在一些实施方案中，可使用的碱为TEA或DIPEA等。在一些实施方案中，反应在溶剂中进行，可使用的溶剂为DCM、CHCl3或DCE等。在一些实施方案中，反应温度为0℃至80℃。
第九步：化合物VI-1-9与R1-Y可经偶联反应、取代反应或VI-1-9经还原反应生成化合物VI-1。在一些实施方案中，反应条件与V-1第十二步的反应条件相同。
化合物VI的合成
R1、R2、R3、R4、R5如前述通式VI所定义，但R1不包含NO2；
L如前述式VI所定义，但n+p+q不为0，且-LR3以碳原子和-COOH或-COCl相连。
第一步：化合物VI-1-5与R3-L-COOH可在碱性条件下经缩合反应生成化合物VI-2-1，或者VI-1-5在碱作用下直接与R3-L-COCl反应生成VI-2-1，在一些实施方案中，反应条件如VI-1的合成第五步所述。
第二步：化合物VI-2-1在碱性条件下关环生成化合物VI-2-2。
在一些实施方案中，可使用NaOH、KOH、TEA或DIPEA等碱进行反应。在一些实施方案中，反应在溶剂中进行，可使用的溶剂为MeOH、EtOH、THF、CH3CN或1,4-二氧六环等。在一些实施方案中，反应温度为60℃至100℃。
第三步：化合物VI-2-2经溴化反应生成化合物VI-2-3。
在一些实施方案中，可使用溴素、NBS和二溴海因等溴化剂进行反应。在一些实施方案中，反应在溶剂中进行，可使用的溶剂为乙酸、1,4-二氧六环、DMF和EA等。在一些实施方案中，反应温度为-20℃至100℃。
第四步：化合物VI-2-3被氧化生成化合物VI-2-4，在一些实施方案中，反应条件如VI-1第七步所述。
第五步：化合物VI-2-4在碱和活化剂作用下与NHR4R5反应生成化合物VI-2-5，在一些实施方案中，反应条件如VI-1的合成第八步所述。
第六步：化合物VI-2-5与R1-Y经偶联反应、取代反应或VI-2-5经还原反应生成化合物VI，在一些实施方案中，反应条件如V-1的合成第十二步所述。
化合物VI-2的合成
R1、R2、R4、R5如前述通式VI所定义，但R1不包含NO2；
R3a为NR31R32、OR37或SR37；
L如前述式VI所定义，但n+p+q不为0，且-LR3a以碳原子和VI-2的咪唑基相连；
R31、R32、R37如前述通式I所定义；
R41为OPG，PG为Bn、DMB、PMB、Me、Et、Pr等；W选自氯、溴和碘。
第一步：化合物VI-2-5a在酸性条件下脱保护基生成化合物VI-2-6。
在一些实施方案中，可使用BBr3、AlCl3、FeCl3、或CF3COOH等酸进行反应。在一些实施方案中，反应在溶剂中进行，可使用的溶剂为THF、DCM、DCE、CH3CN或1,4-二氧六环等。在一些实施方案中，反应温度为20℃至160℃。
第二步：化合物VI-2-6经卤代反应生成化合物VI-2-7。在一些实施方案中，可使用二氯亚砜、PCl3、PCl5、PBr3或HI等卤代剂进行反应。在一些实施方案中，反应在溶剂中进行，可使用的溶剂为THF、DCM、DCE或1,4-二氧六环等。在一些实施方案中，反应温度为20℃至120℃。
第三步：化合物VI-2-7在碱和相转移催化剂存在下和HR3a反应生成化合物VI-2-8。
在一些实施方案中，可使用的相转移催化剂为18-冠-6-醚、苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基碘化铵、四丁基溴化铵(TBAB)、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵或十四烷基三甲基氯化铵等，在一些实施方案中，可使用的碱为NaOH、KOH、TEA或DIPEA等。在一些实施方案中，反应在溶剂中进行，可使用的溶剂为甲苯、DCM、CHCl3或DCE等。在一些实施方案中，反应温度为20℃至160℃。
第四步：化合物VI-2由化合物VI-2-8与R1-Y经偶联反应、取代反应生成，或者由化合物VI-2-8经还原反应生成。在一些实施方案中，反应条件如V-1的合成第十二步所述。
化合物VI-3的合成
R1、R2、R4、R5如上述式VI所定义，但R1不包含NO2；
L如前述式VI所定义，但n+p+q不为0，且L的两端以碳原子分别与VI-3-1中的咪唑基和R42相连；
R33和R34如前述通式I所定义；
R42为
第一步：化合物VI-3-1在酸性条件下脱Boc生成化合物VI-3-2。
在一些实施方案中，可使用HCl、硫酸或CF3COOH等酸进行反应。在一些实施方案中，反应在溶剂中进行，可使用的溶剂为甲醇、乙醇、THF、DCM、DCE、CH3CN或1,4-二氧六环等。在一些实施方案中，反应温度为0℃至100℃。
第二步：化合物VI-3-2与R34COOH可在碱性条件下经缩合反应生成化合物VI-3，或者VI-3-2在碱作用下直接与R34 COCl反应生成VI-3,在一些实施方案中，反应条件如VI-1的合成第五步所述。
化合物VI-4的合成
R1、R2、R3、R4、R5如上述式VI所定义，但R1不包含NO2；
L1a为-NR33b-、-O-或-S-；
L2a选自C1-8亚烷基、C2-8亚烯基、C2-8亚炔基、C1-8卤代亚烷基、C1-8亚烷氧基、C1-8卤代亚烷氧基、C1-8羟亚烷基、C3-8亚环烷基、4-10元亚杂环基、C6-12亚芳基、5-10元亚杂芳基-O-、-S-、-NR33-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(R36aR36b)-；所述C1-8亚烷基、C2-8亚烯基、C2-8亚炔基、C1-8卤代亚烷基、C1-8亚烷氧基、C1-8卤代亚烷氧基、C1-8羟亚烷基、C3-8亚环烷基、4-10元亚杂环基、C6-12亚芳基、5-10元亚杂芳基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、OH、CN、NO2、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基；
p为0或1；且当p为0时，R3以C原子与L1a相连；当p为1时，L2a以C原子与L1a相连；
R33b选自H、C1-8烷基、C1-8羟烷基、C1-8烷氧基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基；所述C1-8烷基、C1-8羟烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：OH、CN、卤素、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基；所述C6-12芳基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：OH、CN、卤素、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷基。
第一步：化合物VI-1-5与关环试剂反应生成化合物VI-4-1。
在一些实施方案中，可使用的关环试剂为二硫化碳、硫代光气等，在一些实施方案中，反应在碱存在下进行，可使用的碱为TEA或DIPEA等。在一些实施方案中，反应在溶剂中进行，可使用的溶剂为THF、DCM、DCE、CH3CN、1,4-二氧六环或DMF等。在一些实施方案中，反应温度为0℃至160℃。
第二步：化合物VI-4-1在碱性条件下与W-R43反应生成化合物VI-4-2。
W-R43为烷基化试剂，其中W为氯、溴、碘，R43选自C1-8烷基、C1-8羟烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基；所述C1-8烷基、C1-8羟烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：OH、CN、卤素、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，可使用NaOH、KOH、碳酸钾、碳酸铯、TEA或DIPEA等碱进行反应。在一些实施方案中，反应在溶剂中进行可使用的溶剂为丙酮、MeOH、EtOH、THF、CH3CN或1,4-二氧六环等。在一些实施方案中，反应温度为0℃至100℃。
第三步：化合物VI-4-2被氧化生成化合物VI-4-3。
在一些实施方案中，可使用高锰酸钾、m-CPBA、H2O2或CH3COOOH等氧化剂进行反应。在一些实施方案中，反应在溶剂中进行，所用溶剂为醋酸、水、DCM、DCE、CHCl3或DMF等。在一些实施方案中，反应温度为0℃至160℃。
第四步：化合物VI-4-3在碱作用下与H-L1a-(L2a)p-R3反应生成化合物VI-4-4。
在一些实施方案中，可使用的碱为TEA或DIPEA等。在一些实施方案中，反应在溶剂中进行，可使用的溶剂为DMSO、NMP、CHCl3或DMF等。在一些实施方案中，反应温度为20℃至160℃。
第五步：化合物VI-4-4经溴化反应生成化合物VI-4-5。在一些实施方案中，反应条件如VI-2合成的第三步所描述。
第六步：化合物VI-4-5被氧化生成化合物VI-4-6。在一些实施方案中，反应条件如VI-1第七步所述。
第七步：化合物VI-4-6在碱和活化剂作用下与NHR4R5反应生成化合物VI-4-7。在一些实施方案中，反应条件如VI-1合成的第八步所述。
第八步：化合物VI-4由化合物VI-4-7与R1-Y经偶联反应、取代反应生成，或者由化合物VI-4-7经还原反应生成。在一些实施方案中，反应条件如V-1合成的第十二步所述。
化合物Ⅶ-1的合成
R3、R4、R5如上述式VII所定义；R1如上述式V所定义，但不包含NO2，R3不包含卤素、OH、CN和NO2。
第一步：化合物VII-1-1经硝化反应生成化合物VII-1-2。在一些实施方案中，反应条件如VI-1合成的第一步所述。
第二步：化合物VII-1-2被还原生成化合物VII-1-3。在一些实施方案中，反应条件如VI-1合成的第四步所述。
第三步：化合物VII-1-3与R3-COOH在碱性条件下经缩合反应生成化合物VII-1-4，或者VII-1-3在碱作用下直接与R3-COCl反应生成VII-1-4。在一些实施方案中，反应条件如VI-1合成的第五步所述。
第四步：化合物VII-1-4关环生成化合物VII-1-5。
在一些实施方案中，可使用POCl3、PCl5、PCl3、TEA或DIPEA等试剂进行反应。在一些实施方案中，反应在溶剂中进行，可使用的溶剂为MeOH、EtOH、THF、CH3CN、1,4-二氧六环、DCM、DCE或CHCl3等。在一些实施方案中，反应温度为rt至100℃。
第五步：化合物VII-1-5被氧化生成化合物VII-1-6。
在一些实施方案中，可使用的氧化剂和溶剂如VI-1合成的第七步所述。在一些实施方案中，反应温度为0℃至100℃。
第六步：化合物VII-1-6在碱和活化剂作用下与NHR4R5反应生成化合物VII-1-7。在一些实施方案中，反应条件如VI-1合成的第八步所述。
第七步：化合物VII-1-7与R1-Y经偶联反应、取代反应或VII-1-7经还原反应生成化合物VII-1。在一些实施方案中，反应条件与V-1合成的第十二步反应条件相同。
有益效果
本发明化合物对NLRP3及其信号通路有明显的激动活性，无明显毒副作用，可用于细胞增殖异常性疾病(例如癌症)的治疗。
实施例
以下结合实施例进一步描述本发明，但提供这些实施例并非意图限制本发明的范围。
本发明中的缩写具有以下含义：
/>
化合物的结构通过核磁共振波谱(1H NMR)和/或质谱(MS)来确证。
反应的监测采用硅胶薄层色谱法(TLC)或LC-MS。
薄层色谱法采用为硅胶GF 254为固定相。
1H NMR波谱：Bruker超导核磁共振波谱仪(型号AVACE III HD 400MHz)。
LC/MS质谱仪：Aglient 1260Infinity/Aglient 6120Quadrupole。
本发明化合物可通过层析硅胶板、硅胶柱层析、制备高效液相色谱仪(Prep-HPLC)、快速柱层析(Flash柱层析)分离纯化。
Prep-HPLC使用Agilent 1260制备液相色谱，检测波长：214nm、254nm；色谱柱：Waters SunFire Prep C18 OBD(19mm×150mm×5.0μm)；柱温：25℃。
洗脱条件：
条件1：10％-90％乙腈、90％-10％甲酸铵水溶液(0.05％)，0-16min；流速：24mL/min；
条件2：10％-46％乙腈、90％-54％碳酸氢铵水溶液(0.05％)，0-7.2min；流速：24mL/min；
条件3：10％-90％乙腈、90％-10％甲酸水溶液(0.05％)，0-16min；流速：28mL/min；
条件4：10％-90％乙腈、90％-10％碳酸氢铵水溶液(0.05％)，0-16min；流速：24mL/min；
条件5：30％-90％乙腈、70％-10％碳酸氢铵水溶液(0.05％)，0-16min；流速：24mL/min；
条件6：10％-90％乙腈、90％-10％三氟乙酸水溶液(0.05％)，0-16min；流速：28mL/min。
柱色谱法一般使用200～300目硅胶(青岛海洋)为固定相。洗脱剂体系A：二氯甲烷和甲醇；洗脱剂体系B：石油醚和乙酸乙酯；溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
快速柱层析使用Biotage快速柱色谱仪。
微波反应使用BiotageInitiator+微波反应器进行。
在以下实施例中，如无特殊说明，反应的温度为室温(15℃～30℃)。
本申请中所使用的试剂购自Acros Organics、Aldrich Chemical Company或特伯化学等公司。
中间体制备：7-溴-2-(3-氯丙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(1k)
第一步：6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-醇(1b)
将化合物1a(200g,1.33mol)加入2L丙酸中、升温至100℃，然后将100mL发烟硝酸缓慢滴入上述溶液中。滴毕后升温至130℃继续搅拌反应6h。冷至室温，在反应混合物中加入2L石油醚，过滤，用1.5L石油醚淋洗滤饼，烘干滤饼得化合物1b(210g)。MS(ESI,m/z):197.1[M+H]+.
第二步：7-氯-6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶(1c)
将化合物1b(210g,1.06mol)、N,N-二甲基甲酰胺(78g,1.06mol)、三氯氧磷((210g,2.12mol)加入1.5L二氯甲烷中，升温至40℃搅拌反应2h。将反应液减压浓缩至干，加入少量乙酸乙酯使溶解，倒入冰水淬灭反应，经乙酸乙酯萃取后浓缩有机相，得化合物1c(200g)。MS(ESI,m/z):215.1[M+H]+.
第三步：N-甲基-6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺(1d)
将化合物1c(70g,325.6mmol)、甲胺盐酸盐(43.9g,651.2mmol)、N,N-二异丙基乙胺(84.2g,651.2mmol)依次加入350mL N-甲基吡咯烷酮中，20℃下搅拌反应16h。将反应混合物倒入1.5L冰水中，过滤收集析出的固体，烘干得化合物1d(60g)。MS(ESI,m/z):210.1[M+H]+.
第四步：N-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-6,7-二胺(1e)
将化合物1d(45g,0.21mol)、10％Pd/C(4.5g,10％m/m)加入700mL甲醇中，氢气置换三次后，25℃下搅拌反应16h。将反应混合物过滤除去钯碳，滤液减压浓缩至干得化合物1e(36g)。MS(ESI,m/z):180.0[M+H]+.
第五步：4-(苄氧基)-N-(7-(甲胺基)噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基)丁酰胺(1f)
将化合物1e(36g,0.2mol)、4-苄氧基丁酸(40.7g,0.21mol)、HATU(79.8g,0.21mmol)、N,N-二异丙基乙胺(54.3g,0.42mol)加入75mL N,N-二甲基甲酰胺中，25℃下搅拌反应2h。将反应混合物倒入冰水中，经乙酸乙酯萃取后浓缩有机相，得化合物1f(60g)。MS(ESI,m/z):356.1[M+H]+.
第六步：2-(3-(苄氧基)丙基)-7-溴-1,4-二甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶(1g)
将化合物1f(60g,168.5mmol)、氢氧化钠(13.5g,337mmol)加入300mL乙醇中，升温至80℃搅拌反应3h。用6.0N盐酸将反应混合物调至pH＝7，浓缩至干后复溶于乙酸乙酯中，滤除不溶物，减压浓缩滤液得化合物1g(50g)。MS(ESI,m/z):338.2[M+H]+.
第七步：2-(3-(苄氧基)丙基)-7-溴-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶(1h)
将化合物1g(50g,0.15mol)、N-溴代丁二酰亚胺(53.1g,0.30mol)加入400mL DMF/冰醋酸＝1:1的混合溶剂中，升温至40℃下搅拌反应4h。将反应混合物倒入冰水中，经乙酸乙酯萃取后用碳酸钾水溶液洗涤至中性，浓缩有机相，再经少量乙酸乙酯打浆后过滤得化合物1h(40g)。MS(ESI,m/z):416.0[M+H]+.
第八步：2-(3-(苄氧基)丙基)-7-溴-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-氧(1i)
将化合物1h(40g,96.2mmol)、mCPBA(28.1g,163.5mmol)加入400mL二氯甲烷中，室温下搅拌反应4h。将反应混合物倒入200mL饱和碳酸氢钠水溶液中，有机相经水洗涤至碘化钾淀粉试纸检测无过氧化物残留时，减压浓缩至干，得化合物1i(32g)。MS(ESI,m/z):432.2[M+H]+.
第九步：2-(3-(苄氧基)丙基)-7-溴-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(1)
将化合物1i(32g,74.2mmol)加入700mL二氯甲烷和180mL氨水中，再将对甲苯磺酰氯(21.1g,111.3mmol)的二氯甲烷溶液滴入上述反应混合物中，加毕后25℃搅拌反应3h。将反应混合物倒入冰水中，二氯甲烷萃取后用3N盐酸洗涤至中性，浓缩有机相，再经快速柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物1(22g)。MS(ESI,m/z):431.2[M+H]+.
第十步：3-(4-氨基-7-溴-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙基-1-醇(1j)
将化合物1(22g,51.0mmol)、三溴化硼(19.1g,76.5mmol)加入220mL二氯甲烷中，25℃搅拌下搅拌反应1h。向反应混合物中加入60mL甲醇淬灭反应，用饱和碳酸氢钠洗涤，有机相浓缩至干，用少量二氯甲烷打浆后过滤得化合物1j(12g)。MS(ESI,m/z):341.0[M+H]+.
第十一步：7-溴-2-(3-氯丙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(1k)
将化合物1j(12g,35.2mmol)、二氯亚砜(25mL,352mmol)加入120mL二氯甲烷中，升温至40℃下搅拌反应16h。将反应混合物浓缩，倒入200mL饱和碳酸氢钠中，过滤，将所得固体溶于DCM/MeOH＝1:1的混合溶剂中，无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩滤液至干得化合物1k(9g)。MS(ESI,m/z):359.0[M+H]+.
中间体制备：7-溴-2-(3-氯丙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(9i)
第一步：N-(4-甲氧基苄基)-6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺(9a)
将化合物1c(50g,232.5mmol)、4-甲氧基苄胺(38.2g,279.0mmol)、N,N-二异丙基乙胺(39.1g,302.2mmol)依次加入250mL N-甲基吡咯烷酮中，20℃下搅拌反应16h。将反应混合物倒入1.5L冰水中，过滤收集析出的固体，烘干得化合物9a(62g)。MS(ESI,m/z):315.1[M+H]+.
第二步：7-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-b]吡啶-6,7-二胺(9b)
将化合物9a(20g,63.5mmol)、氯化铵(13.5g,254mmol)、锌粉(16.5g,254mmol)加入200mL甲醇中，25℃下搅拌反应16h。向反应混合物中加入100mL二氯甲烷，过滤，所得固体用200mL四氢呋喃回流，热滤，合并两次滤液减压浓缩至干得化合物9b(14g)。MS(ESI,m/z):286.1[M+H]+.
第三步：4-(苄氧基)-N-(7-((4-甲氧基苄基)胺)噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基)丁酰胺(9c)
将化合物9b(14g,48.9mmol)、4-苄氧基丁酸(40.7g,53.8mmol)、HATU(79.8g,51.3mmol)、N,N-二异丙基乙胺(54.3g,102.7mmol)加入70mL N,N-二甲基甲酰胺中，25℃下搅拌反应2h。将反应混合物倒入冰水中，经乙酸乙酯萃取后浓缩有机相，得化合物9c(16g)。MS(ESI,m/z):462.2[M+H]+.
第四步：2-(3-(苄氧基)丙基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶(9d)
将化合物9c(15g,32.5mmol)、氢氧化钠(13.5g,81.3mmol)加入150mL乙醇中，升温至80℃搅拌反应3h。将反应混合物用6.0N盐酸调pH＝7.0，浓缩至干后复溶于乙酸乙酯中，滤除不溶物，减压浓缩滤液得化合物9d(12g)。MS(ESI,m/z):444.2[M+H]+.
第五步：2-(3-(苄氧基)丙基)-7-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶(9e)
将化合物9d(12g,27.1mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(53.1g,54.2mmol)加入120mLDMF/冰醋酸＝1:1的混合溶剂中，升温至40℃下搅拌反应4h。将反应混合物倒入冰水中，经乙酸乙酯萃取后用碳酸钾水溶液洗涤至中性，浓缩有机相，再经少量乙酸乙酯打浆后过滤得化合物9e(10g)。MS(ESI,m/z):522.1[M+H]+.
第六步：2-(3-(苄氧基)丙基)-7-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-氧(9f)
将化合物9e(10g,19.2mmol)、mCPBA(5.64g,32.6mmol)加入200mL二氯甲烷中，室温下搅拌反应4h。将反应混合物倒入200mL饱和碳酸氢钠水溶液中，有机相经水洗涤至碘化钾淀粉试纸检测无过氧化物残留时，减压浓缩得化合物9f(10g)。MS(ESI,m/z):538.1[M+H]+.
第七步：2-(3-(苄氧基)丙基)-7-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(9g)
将化合物9f(10g,18.6mmol)加入200mL二氯甲烷和50mL氨水中，再将对甲苯磺酰氯(5.3g,27.9mmol)的二氯甲烷溶液滴入上述反应混合物中，加毕，25℃搅拌反应3h。将反应混合物倒入冰水中，二氯甲烷萃取并用3N盐酸洗涤至中性，浓缩有机相，再经快速柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物9g(5g)。MS(ESI,m/z):537.2[M+H]+.
第八步：3-(4-胺-7-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙基-1-醇(9h)
将化合物9g(5g,9.3mmol)、三溴化硼(3.5g,14.0mmol)加入50mL二氯甲烷中，25℃搅拌下搅拌反应1h。向反应混合物中加入20mL甲醇淬灭反应，用饱和碳酸氢钠洗涤后，有机相浓缩至干，并用少量二氯甲烷打浆后过滤得化合物9h(3.4g)。MS(ESI,m/z):447.1[M+H]+.
第九步：7-溴-2-(3-氯丙基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(9i)
将化合物9h(3.4g,7.6mmol)、二氯亚砜(5.5mL,76mmol)加入40mL二氯甲烷中，升温至40℃下搅拌反应16h。将反应混合物浓缩至干，倒入100mL饱和碳酸氢钠中，过滤，所得固体复溶于DCM/MeOH＝1:1的混合溶剂中，无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩有机相至干得化合物9i(2.5g)。MS(ESI,m/z):465.0[M+H]+.
实施例1：2-(3-(苄氧基)丙基)-7-溴-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(1)
第一步：6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-醇(1b)
将化合物1a(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-醇)(6.0g，39.685mmol)溶于200mL丙酸中，加热至110℃，滴加浓硝酸(5.5g，59.360mmol)至该反应混合物中，10分钟滴加完毕，升温至130℃反应1.5小时。将反应混合物冷却至室温，减压抽滤，滤饼依次用50mL甲醇洗涤和50mL水洗涤，真空干燥得到化合物1b(4.6g)。粗产品直接用于下步反应。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.42(s,1H),9.12(s,1H),8.17(d,J＝5.2,1H),7.36(d,J＝5.2,1H).
第二步：7-氯-6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶(1c)
将化合物1b(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-醇)(2.1g，10.700mmol)加入60mL 1,2-二氯乙烷中，滴加三氯氧磷(10.5g，68.480mmol)，氮气保护下升温至85℃反应，待反应结束后，浓缩除溶剂和三氯氧磷。残留物用二氯甲烷溶解，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再用二氯甲烷萃取，有机相合并，用无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩得到化合物1c(2.1g)。粗产品直接用于下步反应。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.21(s,1H),8.05(d,J＝5.6,1H),7.63(d,J＝5.6,1H).
第三步：N-甲基-6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺(1d)
将化合物1c(7-氯-6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶)(1.5g，6.990mmol)溶解于60mLNMP中，室温下滴加MeNH2的甲醇溶液(0.7g，7.451mmol)，然后加入DIPEA(2.0g，15.480mmol)，室温下搅拌4h后，向反应混合物中滴加水120mL，继续室温下搅拌1h，减压抽滤得到化合物1d(1.3g)。粗产品直接用于下步反应。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.20(s,1H),7.82(d,J＝5.2,1H),7.45(d,J＝5.2,1H),3.54(d,J＝5.2,3H).
第四步：N7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-6,7-二胺(1e)
将化合物1d(N-甲基-6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺)(1.5g，7.170mmol)加入50mL甲醇中，氮气置换空气，加入10％Pd/C(1.08g，8.890mmol)，使用装有氢气的气球置换氮气，25℃反应过夜。滤去不溶物，减压浓缩滤液得到化合物1e(1.2g)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.87(s,1H),7.55(d,J＝5.2,1H),7.17(d,J＝5.2,1H),5.45(q,J＝5.2,1H),4.56(s,2H),3.23(d,J＝5.6,3H).
第五步：4-(苄氧基)-N-(7-(甲基氨基)噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基)丁酰胺(1f)
将化合物1e(N7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-6,7-二胺)(3.9g，26.260mmol)，4-苯氧基丁酸(5.1g，21.760mmol)溶于60mL DMF中，室温下加入HATU(11.0g，28.930mmol)，DIPEA(6.0g，46.430mmol)，在氮气保护下于25℃反应5h。加入EA200mL，依次用饱和氯化钠溶液和水洗涤，萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩溶剂得到化合物1f(6.9g)。粗产品直接用于下步反应。MS(ESI,m/z):356.2[M+H]+.
第六步：2-(3-(苄氧基)丙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶(1g)
将化合物1f(4-(苄氧基)-N-(7-(甲基氨基)噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基)丁酰胺(2.5g，7.030mmol))溶于50mL MeOH中，室温下加入DIPEA(3.7g，28.630mmol)，加热回流反应16h。减压浓缩，残留物用EA溶解，0.1N盐酸洗涤，萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩溶剂后通过硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到化合物1g(1.9g)。MS(ESI,m/z):338.2[M+H]+.
第七步：2-(3-(苄氧基)丙基)-7-溴-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶(1h)
将化合物1g(2-(3-(苄氧基)丙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶)(3.4g，10.080mmol)溶于30mL DMF和30mL冰乙酸混合溶剂中，室温下滴加NBS(3.6g，21.150mmol)的30mL DMF溶液，滴加完毕后升温至60℃反应4h。加入水、EA萃取，有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩溶剂后通过硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到化合物1h(3.1g)。MS(ESI,m/z):416.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.87(s,1H),7.85(s,1H),7.32-7.22(m,5H),4.47(s,2H),3.91(s,3H),3.58(t,J＝6.0,2H),3.01(t,J＝7.2,2H),2.14-2.07(m,2H).
第八步：2-(3-(苄氧基)丙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶5-氧化物(1i)
将化合物1h(2-(3-(苄氧基)丙基)-7-溴-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶)(1.3g，3.850mmol)溶于50mL三氯甲烷中，室温下加入m-CBPA(1.4g，6.250mmol)，25℃反应6h。加入饱和Na2SO3溶液，室温下搅拌0.5h，萃取，合并有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩溶剂后通过重结晶(PE:EA＝3:1)纯化得到化合物1i(1.0g)。MS(ESI,m/z):432.1[M+H]+.
第九步：2-(3-(苄氧基)丙基)-7-溴-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(1)
将化合物1i(2-(3-(苄氧基)丙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶5-氧化物)(1.4g，3.239mmol)溶于30mL二氯甲烷中，加入NH4OH 25mL，冰浴下滴加TsCl(1.29g，6.790mmol)的10mL二氯甲烷溶液，滴加完毕后升温至25℃反应2h。EA萃取，合并有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩溶剂后通过硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到化合物1(1.1g)。
MS(ESI,m/z):431.0[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.40(s,1H),7.31-7.27(m,5H),6.26(s,2H),4.48(s,2H),3.83(s,3H),3.54(t,J＝7.2,2H),2.95(t,J＝7.2,2H),2.07-2.03(m,2H).
实施例2：2-(3-(苄氧基)丙基)-1-甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(2)
氮气保护下将化合物1(100.0mg,0.231mmol)、化合物2a(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑)(89.970mg,0.463mmol)、Na2CO3(61.440mg，0.579mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(18.930mg，0.023mmol)置于25mL单口瓶中，加入DMF(2mL)、水(0.5mL)和EtOH(0.2mL)，氮气保护下加热至105℃反应过夜。冷却至室温，加入EA和水，萃取，减压浓缩有机相，残留物经Prep-HPLC分离纯化得到化合物2(7mg)。
MS(ESI,m/z):419.2[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.97(s,1H),7.83(s,1H),7.53(s,1H),7.33-7.25(m,5H),6.77(s,1H),6.12(s,2H),4.49(s,2H),3.90(s,3H),3.57(t,J＝6.4,2H),2.96(t,J＝7.6,2H),2.10-2.03(m,2H).
Prep-HPLC分离条件：
仪器型号：Agilent 1260
色谱柱：Waters XBridge Prep C18 OBD(19mm×150mm×5.0μm)
色谱柱温：25℃
流速：20.0mL/min
检测波长：214nm、254nm、280nm
流动相A：100％乙腈；流动相B：100％水，0.05％甲酸胺
洗脱梯度：0min：30％A，70％B；20.0min：60％A，40％B。
实施例3：3-(4-氨基-1-甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙-1-醇(3)
将化合物2(70.0mg,0.167mmol)置于25mL单口瓶中，加入TFA(3mL)，加热至76℃回流反应过夜。冷却至室温，加入MeOH，过滤除去不溶物，减压浓缩有机相，残留物经Prep-HPLC分离纯化得到化合物3(1mg)。
MS(ESI,m/z):329.1[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.98(s,1H),7.84(s,1H),7.54(s,1H),6.78(s,1H),6.14(s,2H),4.63(t,J＝5.2,1H),3.93(s,3H),3.53(t,J＝5.6,2H),2.93(t,J＝7.6,2H),1.97-1.90(m,2H).
Prep-HPLC：除以下两项，其余的条件与实施例2相同。
洗脱梯度：0min：10％A，90％B；6.5min：26％A，74％B。
实施例4：2-(3-(苄氧基)丙基)-1-甲基-7-苯基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(4)
氮气保护下将化合物1(100.000mg,0.231mmol)、化合物4a(苯硼酸)(56.530mg,0.463mmol)、Na2CO3(61.440mg，0.579mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(9.470mg，0.012mmol)置于25mL单口瓶中，加入甲苯(2mL)、水(0.5mL)和EtOH(1mL)，氮气保护下加热至90℃反应2h。冷却至室温，加入EA和水，萃取，减压浓缩有机相，残留物经Prep-HPLC分离纯化得到化合物4(1mg)。
MS(ESI,m/z):429.2[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.81(d,J＝7.7Hz,2H),7.71(s,1H),7.48(t,J＝7.5Hz,2H),7.42–7.24(m,6H),6.21(s,2H),4.50(s,2H),3.93(s,3H),3.58(t,J＝6.4,2H),2.98(t,J＝7.6,2H),2.12-2.07(m,2H).
Prep-HPLC：除以下两项，其余的条件与实施例2相同。
洗脱梯度：0min：40％A，60％B；20min：90％A，10％B。
实施例5：3-(4-氨基-1-甲基-7-苯基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙-1-醇(5)
将化合物4(80.0mg,0.186mmol)置于25mL单口瓶中，加入TFA(3mL)，加热至76℃回流反应过夜。冷却至室温，加入MeOH，过滤除去不溶物，减压浓缩有机相，残留物经Prep-HPLC分离纯化得到化合物5(2mg)。
MS(ESI,m/z):339.1[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.79(d,J＝7.5Hz,2H),7.70(s,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,2H),7.36(t,J＝7.3Hz,1H)，6.19(s,2H),4.62(t,J＝5.2,1H),3.94(s,3H),3.52(t,J＝5.6,2H),2.93(t,J＝7.6,2H),1.96-1.89(m,2H).
Prep-HPLC：除以下两项，其余的条件与实施例2相同。
洗脱梯度：0min：20％A，80％B；8.4min：45％A，55％B。
实施例6：2-(3-(苄氧基)丙基)-1-甲基-7-(1H-吡唑-1-基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(6)
氮气保护下将1(200.0mg,0.464mmol)、化合物6a(1H-吡唑)(63.270mg,0.929mmol)、CH3NHCH2CH2NHCH3(16.390mg,0.186mmol)，Cs2CO3(302.820mg，0.929mmol)和CuI(17.700mg，0.092mmol)置于25mL干燥三口瓶中，加入干燥DMF(2mL)，氮气保护下加热至110℃反应过夜。冷却至室温，加入EA和水，萃取，减压浓缩有机相，残留物经Prep-HPLC分离纯化得到化合物6(1mg)。
MS(ESI,m/z):419.2[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.62(s,1H),7.75(s,1H),7.54(s,1H),7.33-7.27(m,5H),6.61(s,1H),6.20(s,2H),4.49(s,2H),3.88(s,3H),3.56(t,J＝5.6,2H),2.96(t,J＝7.6,2H),2.08-2.04(m,2H).
Prep-HPLC：除以下两项，其余的条件与实施例2相同。
洗脱梯度：0min：30％A，70％B；8.0min：54％A，46％B。
实施例7：3-(4-氨基-1-甲基-7-(1H-吡唑-1-基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙-1-醇(7)
将化合物6(130.0mg,0.310mmol)置于25mL单口瓶中，加入TFA(3mL)，加热至76℃回流反应过夜。冷却至室温，加入MeOH，过滤除去不溶物，减压浓缩有机相，残留物经Prep-HPLC分离纯化得到化合物7(1mg)。
MS(ESI,m/z):329.1[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.62(d,J＝2.4,1H),7.76(d,J＝1.6,1H),7.54(s,1H),6.62(t,J＝2.4,1H),6.20(s,2H),4.64(t,J＝5.2,1H),3.90(s,3H),3.53(t,J＝6.0,2H),2.93(t,J＝7.6,2H),1.96-1.89(m,2H).
Prep-HPLC：除以下两项，其余的条件与实施例2相同。
洗脱梯度：0min：10％A，90％B；8.4min：31％A，69％B。
实施例8：2-(3-(苄氧基)丙基)-1-甲基-7-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(66)
氮气保护下将化合物1(50.00mg,0.116mmol)、66a(6-甲基吡啶-2-基)硼酸(31.75mg,0.231mmol)、K2CO3(40.00mg，0.289mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(9.47mg，0.011mmol)置于25mL单口瓶中，加入DMF(2mL)和水(0.5mL)，氮气保护下加热至125℃反应过夜。冷却至室温，加入EA和水，萃取，减压浓缩有机相，残留物经Prep-HPLC分离纯化得到化合物66(2mg)。
MS(ESI,m/z):444.1[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.95-7.90(m,2H),7.76(t,J＝7.6,1H),7.34-7.18(m,6H),6.23(s,2H),4.51(s,2H),3.96(s,3H),3.58(t,J＝6.4,2H),2.99(t,J＝7.6,2H),2.55(s,3H),2.06-2.12(m,2H).
Prep-HPLC：除以下两项，其余的条件与实施例2相同。
洗脱梯度：0min：30％A，70％B；12.0min：90％A，10％B。
实施例9：3-(4-氨基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙-1-醇(9)
第一步：2-(3-(苄氧基)丙基)-1-(4-甲氧基苄基)-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(9j)
将化合物9g(50mg,93.03μmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(36mg,186.06μmol)、Pd(dppf)Cl2(8mg,9.76μmol)、碳酸钠(25mg,232.57μmol)加入3mL DMF和0.3mL水的混合溶剂中，N2保护下加热至110℃搅拌反应反应3h，减压浓缩反应溶剂至干，得到化合物9j(40mg)。MS(ESI,m/z):525.2[M+H]+.
第二步：3-(4-氨基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙-1-醇(9)
将化合物9j(150mg,285.91μmol)加入5mL三氟乙酸中，80℃搅拌反应20h，抽滤除去不溶物，浓缩滤液，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件1)，冻干得到化合物9的甲酸盐9s(12mg)。
MS(ESI,m/z):315.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.22-12.10(br,2H),8.19(s,1H),7.79(s,1H),7.48(s,1H),6.72(s,1H),6.06(s,2H),4.63(s,1H),3.49(t,J＝6.4Hz,2H),2.89(t,J＝7.6Hz,2H),2.02–1.90(m,2H).
实施例10：3-(4-氨基-7-(1H-吡唑-1-基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙-1-醇(10)
第一步：2-(3-(苄氧基)丙基)-1-(4-甲氧基苄基)-7-(1H-吡唑-1-基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(10a)
将化合物9g(200mg,372.80μmol)、1H-吡唑(51mg,745.60μmol)、CuI(28mg,149.12μmol)、碳酸铯(243mg,745.60μmol)、N,N’-二甲基乙二胺(29mg,298.24μmol)加入2mL DMF中，N2保护下加热至120℃搅拌反应反应20h。水洗，EA萃取，减压浓缩反应溶剂至干，得到化合物10a(150mg)。MS(ESI,m/z):525.2[M+H]+.
第二步：3-(4-氨基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-1-丙醇(10)
将化合物10a(150mg,285.91μmol)加入3mL三氟乙酸中，80℃搅拌反应26h。抽滤除去不溶物，浓缩滤液，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件1)，冻干得到化合物10(11mg)。
MS(ESI,m/z):315.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.80(s,1H),8.57(s,1H),7.74(s,1H),7.47(s,1H),6.58(s,1H),6.12(s,2H),4.63(s,1H),3.49(t,J＝5.2Hz,2H),2.89(d,J＝7.2Hz,2H),2.01–1.90(m,2H).
实施例11：1-甲基-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(37)
第一步：2-(苄氧基)-N-(7-(甲胺基)噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基)乙酰胺(11a)
将化合物1e(3.0g,16.7mmol)、苄氧基乙酸(4.17g,25.1mmol)、HATU(7.63g,20mmol)、N,N-二异丙基乙胺(4.33g,33.4mmol)加入30mL N,N-二甲基甲酰胺中，25℃下搅拌反应4h。将反应混合物倒入冰水中，经乙酸乙酯萃取后浓缩有机相，再经快速柱层析(洗脱剂体系A)得化合物11a(4.8g)。MS(ESI,m/z):328.1[M+H]+.
第二步：2-((苄氧基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶(11b)
将化合物11a(2.0g,6.11mmol)、氢氧化钠(0.73g,18.33mmol)、加入20mL乙醇中，升温至90℃搅拌反应2h。将反应混合物用6.0N盐酸调PH＝7.0，浓缩至干，再经快速柱层析(洗脱剂体系A)得化合物11b(1.2g)。MS(ESI,m/z):310.2[M+H]+.
第三步：2-((苄氧基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-氧(11c)
将化合物11b(1.2g,3.88mmol)、mCPBA(1.0g,5.82mmol)加入20mL二氯甲烷中，室温下搅拌反应16h。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，有机相经水洗涤两次，碘化钾淀粉试纸检测无过氧化物残留时，减压浓缩有机相至干，再经快速柱层析(洗脱剂体系A)得化合物11c(1.0g)。MS(ESI,m/z):326.1[M+H]+.
第四步：2-((苄氧基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(11d)
将化合物11c(1.0g,3.07mmol)、对甲苯磺酰氯(0.48g,6.76mmol)、加入20mL二氯甲烷和5mL氨水中，25℃搅拌反应16h。将反应混合物倒入冰水中，二氯甲烷萃取后浓缩有机相，再经快速柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物11d(0.86g)。MS(ESI,m/z):325.1[M+H]+.
第五步：2-((苄氧基)甲基)-7-溴-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(11e)
将化合物11d(0.8g,2.47mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(0.88g,4.93mmol)、加入10mL氯仿/冰醋酸＝1:1的混合溶剂中，25℃下搅拌反应2h。将反应混合物倒入冰水中，经二氯甲烷萃取后，浓缩有机相，再经快速柱层析(洗脱剂体系A)得化合物11e(0.75g)。MS(ESI,m/z):403.0[M+H]+.
第六步：(4-胺-7-溴-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲醇(11f)
将化合物11e(0.75g,1.86mmol)加入10mL三氟乙酸中，80℃搅拌下搅拌反应16h。反应混合物浓缩至干，复溶于甲醇中，用6N氢氧化钠溶液调PH＝9.0，经乙酸乙酯萃取后浓缩有机相，得到化合物粗品11f(0.60g)。MS(ESI,m/z):313.0[M+H]+.
第七步：7-溴-2-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(11g)
将化合物11f(0.6g,1.92mmol)加入4mL二氯亚砜与2mL二氯甲烷的混合溶液中，25℃下搅拌反应16h。将反应混合物浓缩至干，复溶于二氯甲烷中，滴加甲醇淬灭残余的二氯亚砜，溶剂浓缩至干，再经快速柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物11g(0.48g)。MS(ESI,m/z):333.0[M+H]+.
第八步：7-溴-1-甲基-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(11h)
将化合物11g(120mg,0.36mmol)、N-甲基哌嗪(217mg,2.17mmol)、四丁基碘化铵(26.7mg,0.072mmol)、TEA(219mg,2.17mmol)加入5mL甲苯中，N2保护下加热至100℃反应16h。旋干反应溶剂再经快速柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物11h(110mg)。MS(ESI,m/z):395.0[M+H]+.
第九步：1-甲基-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(37)
将化合物11h(110mg,0.28mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(108mg,0.56mmol)、Pd(dppf)Cl2(90mg,0.11mmol)、碳酸钠(88mg,0.83mmol)加入2.0mL DMF和0.5mL水的混合溶剂中，N2保护下加热至110℃搅拌反应反应16h。减压浓缩反应溶剂至干，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件2)得到化合物37(6mg)。
MS(ESI,m/z):383.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.99(s,1H),7.83(s,1H),7.53(s,1H),6.78(s,1H),6.24(s,2H),4.00(s,3H),3.82–3.71(m,2H),2.45–2.31(m,8H),2.14(s,3H).
实施例12：
3-((4-氨基-1-甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)氨基)丙-1-醇(67)
第一步：1-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2(3H)-硫酮(12a)
将化合物1e(1.00g,5.58mmol)、二硫化碳(2.54g,33.36mmol)加入30mL无水乙醇中，加热至85℃反应2.5h。反应混合物浓缩得到化合物12a(1.23g)。MS(ESI,m/z):222.0[M+H]+.
第二步：1-甲基-2-甲硫基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶(12b)
将化合物12a(1.23g,5.56mmol)、碘甲烷(0.95g,6.67mmol)、K2CO3(2.30g,16.67mmol)加入50mL丙酮中，室温下反应16h。反应混合物浓缩并加水稀释，EA提取三次(100mL×3)，合并后无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物12b(1.1g)。MS(ESI,m/z):236.0[M+H]+.
第三步：1-甲基-2-甲磺酰-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶(12c)
将化合物12b(1.10g,4.67mmol)、高锰酸钾(1.33g,8.41mmol)加入到50mL水和5mL冰乙酸的混合溶剂中，室温下反应3h。将体系置于冰浴下降温至5℃，向体系中滴加饱和亚硫酸氢钠水溶液至紫色褪去，抽滤，滤饼烘干得到化合物12c(1.1g)。MS(ESI,m/z):268.0[M+H]+.
第四步：3-((1-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)氨基)丙-1-醇(12d)
将化合物12c(0.80g,2.99mmol)、3-氨基-1-丙醇(2.95g,39.22mmol)加入10mLDMF中，加热至120℃反应3h。加水稀释，EA提取三次(100mL×3)，合并后无水硫酸钠干燥，经薄层层析(洗脱剂体系A)得到化合物12d(450mg)。MS(ESI,m/z):263.1[M+H]+.
第五步：N-(3-(苄氧基)丙基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-胺(12e)
将化合物12d(200mg,0.76mmol)加入15mL DMF中，将体系置于冰盐浴下降温至0℃，继续依次向体系中加入60％NaH(29.80mg,0.78mmol)和对甲氧基苄氯(119.40mg,0.76mmol)，移至室温下反应1h，再依次向体系中加入60％NaH(29.80mg,0.78mmol)和溴化苄(130.40mg,0.76mmol)，继续于室温下反应1h。加水稀释，EA提取三次(100mL×3)，合并后无水硫酸钠干燥，经薄层层析(洗脱剂体系B)得到化合物12e(210mg)。MS(ESI,m/z):473.2[M+H]+.
第六步：N-(3-(苄氧基)丙基)-7-溴-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-胺(12f)
将化合物12e(210mg,0.44mmol)加入到3mL DMF和0.5mL冰乙酸的混合溶剂中，继续向体系中加入NBS(158mg,0.89mmol)，加热至65℃反应0.5h。反应混合物加水稀释，EA提取三次(50mL×3)，合并后无水硫酸钠干燥。经柱层析(洗脱剂体系B)得到化合物12f(100mg)。MS(ESI,m/z):551.1[M+H]+.
第七步：2-((3-苄氧基)丙基)(4-甲氧基苄基)氨基)-7-溴-1-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-氧化物(12g)
将化合物12f(100mg,0.18mmol)加入10mL DCM中，继续向体系中加入mCPBA(38mg,0.22mmol)，室温下反应3h。反应混合物用饱和碳酸氢钠洗涤两次(50mL×2)，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩后得到化合物12g(103mg)。MS(ESI,m/z):567.1[M+H]+.
第八步：N2-(3-(苄氧基)丙基)-7-溴-N2-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2,4-二胺(12h)
将化合物12g(103mg,0.18mmol)加入15mL DCM中，继续依次向体系中加入2mL氨水和对甲苯磺酰氯(100mg,1.42mmol)，室温下反应3h。反应混合物用DCM稀释，水洗涤三次(50mL×3)，有机层无水硫酸钠干燥。经柱层析(洗脱剂体系B)得到化合物12h(15mg)。MS(ESI,m/z):566.1[M+H]+.
第九步：N2-(3-(苄氧基)丙基)-N2-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2,4-二胺(12i)
将化合物12h(55mg,97.09μmol)、1H-吡唑-3-硼酸频哪酯(35mg,194.17μmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(8mg,9.71μmol)、K2CO3(34mg,242.72μmol)加入到2mL DMF和0.5mL水的混合溶剂中，N2保护下加热至120℃反应2h。体系硅藻土过滤，滤液加水稀释，EA提取三次(50mL×3)，合并后无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物12i(54mg)。MS(ESI,m/z):554.2[M+H]+.
第十步：3-((4-氨基-1-甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)氨基)丙-1-醇(67)
将化合物12i(54mg,97.09μmol)加入10mL三氟乙酸中，加热至75℃反应16h，体系浓缩并用甲醇稀释，饱和碳酸钾调节体系pH＝9，室温下搅拌0.5h，抽滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件3)，冻干得到化合物67的甲酸盐67s(7mg)。
MS(ESI,m/z):344.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.57(s,1H),13.21(s,1H),7.98–7.76(m,3H),7.63(s,1H),7.20(s,1H),6.86(s,1H),4.54(s,1H),3.78(s,3H),3.55–3.46(m,4H),1.85–1.77(m,2H).
实施例13：
1-甲基-2-(3-吗啉丙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(68)
第一步：7-溴-1-甲基-2-(3-吗啉丙基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(13a)
将化合物1k(30mg,0.08mmol)、吗啉(22mg,0.25mmol)、TEA(26mg,0.25mmol)、四丁基碘化铵(3mg,8.42μmol)加入3mL甲苯中，氮气置换后加热至100℃反应16h。反应混合物浓缩得到化合物13a(35mg)。MS(ESI,m/z):410.1[M+H]+.
第二步：1-甲基-2-(3-吗啉丙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(68)
将化合物13a(35mg,0.09mmol)、1H-吡唑-3-硼酸频哪酯(33mg,0.17mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(7mg,8.50μmol)、K2CO3(30mg,0.21mmol)加入到3mL DMF和0.8mL水的混合溶剂中，N2保护下加热至120℃反应3h。体系硅藻土过滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物68(2mg)。
MS(ESI,m/z):398.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.98(s,1H),7.83(s,1H),7.53(s,1H),6.77(s,1H),6.11(s,2H),3.93(s,3H),3.54–3.51(m,2H),2.91(t,J＝7.5Hz,2H),2.43–2.30(m,7H),2.03–1.90(m,3H).
实施例14：
2-(3-(苄氧基)丙氧基)-1-甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(69)
第一步：2-(3-(苄氧基)丙氧基)-1-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶(14a)
将化合物12c(500mg,1.87mmol)、3-苄氧基-1-丙醇(3.11g,18.70mmol)加入50mL乙腈中，继续向体系中加入60％NaH(717mg,18.70mmol)，加热至50℃反应16h。体系浓缩并加水稀释，EA提取三次(100mL×3)，合并后无水硫酸钠干燥，经柱层析(洗脱剂体系B)得到化合物14a(590mg)。MS(ESI,m/z):354.1[M+H]+.
第二步：N-(3-(苄氧基)丙基)-7-溴-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-胺(14b)
将化合物14a(485mg,1.37mmol)加入到10mL DMF和2.5mL冰乙酸的混合溶剂中，继续向体系中加入NBS(488mg,2.74mmol)，加热至65℃反应2h。反应混合物加水稀释，EA提取三次(50mL×3)，合并后无水硫酸钠干燥。经柱层析(洗脱剂体系B)得到化合物14b(466mg)。MS(ESI,m/z):432.0[M+H]+.
第三步：2-(3-(苄氧基)丙氧基)-7-溴-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶5-氧化物(14c)
将化合物14b(466mg,0.18mmol)加入30mL DCM中，继续向体系中加入mCPBA(223mg,1.29mmol)，室温下反应3h。反应混合物用饱和碳酸氢钠洗涤两次(50mL×2)，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩后得到化合物14c(483mg)。MS(ESI,m/z):448.0[M+H]+.
第四步：2-(3-(苄氧基)丙氧基)-7-溴-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(14d)
将化合物14c(448mg,1.08mmol)加入30mL DCM中，继续依次向体系中加入5mL氨水和对甲苯磺酰氯(190mg,2.70mmol)，室温下反应3h。反应混合物用DCM稀释，水洗涤三次(50mL×3)，有机层无水硫酸钠干燥。经柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物14d(100mg)。MS(ESI,m/z):447.0[M+H]+.
第五步：2-(3-(苄氧基)丙氧基)-1-甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(69)
将化合物14d(75mg,166.66μmol)、1H-吡唑-3-硼酸频哪酯(65mg,333.31μmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(14mg,16.67μmol)、K2CO3(58mg,416.64μmol)加入到3mL DMF和0.8mL水的混合溶剂中，N2保护下加热至120℃反应1h。体系硅藻土过滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件5)，冻干得到化合物69(20mg)。
MS(ESI,m/z):435.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.96(s,1H),7.82(s,1H),7.51(s,1H),7.36–7.20(m,5H),6.77(s,1H),5.90(s,2H),4.59(t,J＝6.3Hz,2H),4.50(s,2H),3.69–3.60(m,5H),2.15–2.06(m,2H).
实施例15：1-(3-(4-氨基-1-甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙基)吡咯烷-3-醇(70)
第一步：1-(3-(4-氨基-7-溴-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙基)吡咯烷-3-醇(15a)
将化合物1k(30mg,83.41μmol)、35b(20mg,225.22μmol)、四丁基碘化钠(3mg,8.34μmol)和TEA(25mg,250.23μmol)加入5mL甲苯中，100℃搅拌反应22h。抽滤除去不溶物，浓缩滤液，得到粗品15a(30mg)。MS(ESI,m/z):410.0[M+H]+.
第二步：1-(3-(4-氨基-1-甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙基)吡咯烷-3-醇(70)
将化合物15a(40mg,97.48μmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(38mg,194.96μmol)、Pd(dppf)Cl2(8mg,9.76μmol)、碳酸钠(26mg,243.71μmol)加入3mL DMF和0.3mL水的混合溶剂中，N2保护下加热至110℃搅拌反应反应3h。减压浓缩反应溶剂至干，经通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)冻干得到化合物70(5mg)。
MS(ESI,m/z):398.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.01(s,1H),7.82(s,1H),7.55(s,1H),6.77(d,J＝1.6Hz,1H),6.15(s,2H),4.73(d,J＝4.4Hz,1H),4.20–4.16(m,1H),3.93(s,3H),2.92(t,J＝7.4Hz,2H),2.70(dd,J＝9.5,6.2Hz,1H),2.61–2.38(m,8H),2.32(dd,J＝9.6,3.7Hz,1H),2.02–1.88(m,3H),1.54(ddd,J＝13.0,8.2,5.5Hz,1H).
实施例16：1-甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-2-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(71)
第一步：7-溴-1-甲基-2-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1H咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(16a)
将化合物1k(151mg,0.42mmol)、四氢吡咯(60mg,0.84mmol)、四丁基碘化铵(29mg,0.08mmol)、DIPEA(109mg,0.84mmol)加入5mL DMF中，N2保护下加热至100℃反应12h。旋干反应溶剂再经快速柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物16a(126mg)。MS(ESI,m/z):394.1[M+H]+.
第二步：1-甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-2-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(71)
将化合物16a(126mg,0.33mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊环-2-基)-1H吡唑(128mg,0.66mmol)、Pd(dppf)Cl2(57mg,0.07mmol)、碳酸钠(56mg,0.66mmol)加入5mL DMF和1mL水的混合溶剂中，N2保护下加热至110℃搅拌反应反应6h。硅藻土过滤，滤液减压浓缩反应溶剂至干，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)得到化合物71(15mg)。
MS(ESI,m/z):382.2[M+H]+.
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.98(s,1H),7.81-7.82(m,1H),7.53(s,1H),6.76-6.77(m,1H),6.12(s,2H),3.92(s,3H),2.89-2.91(m,2H),2.48-2.50(m,2H),2.42-2.44(m,4H),1.92-1.93(m,2H),1.66-1.68(m,4H).
实施例17：2-(3-(氮杂环丁烷-1-基)丙基)-1-甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(72)
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第一步：2-(3-(氮杂环丁烷-1-基)丙基)-7-溴-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(17a)
将化合物1k(151mg,0.42mmol)、氮杂环丁烷(48mg,0.84mmol)、四丁基碘化铵(29mg,0.08mmol)、DIPEA(109mg,0.84mmol)加入5mL DMF中，N2保护下加热至100℃反应12h。旋干反应溶剂再经快速柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物17a(126mg)。MS(ESI,m/z):380.0[M+H]+.
第二步：2-(3-(氮杂环丁烷-1-基)丙基)-1-甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(72)
将化合物17a(125mg,0.33mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊环-2-基)-1H吡唑(128mg,0.66mmol)、Pd(dppf)Cl2(57mg,0.07mmol)、碳酸钠(56mg,0.66mmol)加入5mL DMF和1mL水的混合溶剂中，N2保护下加热至110℃搅拌反应反应6h。硅藻土过滤，滤液减压浓缩反应溶剂至干，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)得到化合物72(15mg)。
MS(ESI,m/z):368.2[M+H]+.
1HNMR(CD3OD-d4,400MHz)δ7.72(d,J＝2.4Hz,1H),7.51(s,1H),6.71(d,J＝2.4Hz,1H),3.95(s,3H),3.31-3.34(m,4H),2.90-2.92(m,2H),2.62-2.64(m,2H),2.12-2.13(m,2H),1.89-1.92(m,2H).
实施例18：
1-甲基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-1H咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺盐酸盐(73s)
第一步：7-溴-1-甲基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1H咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(18a)
将化合物1k(100mg,0.27mmol)、N-甲基哌嗪(162mg,1.62mmol)、四丁基碘化铵(20.54mg,0.05mmol)、TEA(168.80mg,1.62mmol)加入5mL甲苯中，N2保护下加热至100℃反应12h。旋干反应溶剂再经快速柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物18a(80mg)。MS(ESI,m/z):423.1[M+H]+.
第二步：1-甲基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-1H咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(73)
将化合物18a(50mg,0.12mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(45.83mg,0.24mmol)、Pd(dppf)Cl2(9mg,0.01mmol)、碳酸钠(31.30mg,0.29mmol)加入5mL DMF和1mL水的混合溶剂中，N2保护下加热至110℃搅拌反应3h。减压浓缩反应溶剂至干，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)得化合物73。
MS(ESI,m/z):411.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.97(s,1H),7.83(s,1H),7.53(s,1H),6.77(s,1H),6.12(s,2H),3.92(s,3H),2.88(t,J＝7.2Hz,7.6Hz,2H),2.42–2.26(m,10H),2.10(s,3H),1.95–1.88(m,2H).
第三步：1-甲基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-1H咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺盐酸盐(73s)
再向所得化合物73的制备液中加入0.5mL 1N盐酸，冻干得到化合物73s(10mg)。
MS(ESI,m/z):411.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ14.44(s,1H),12.22(s,2H),8.63(s,2H),7.90(s,1H),7.75(s,1H),6.92(d,J＝8.6Hz,1H),4.00(s,3H),3.85–3.34(m,10H),3.12–3.08(m,2H),2.83(s,3H),2.33–2.29(m,2H).
实施例19：
2-(3-(2,2-二甲基吗啉)丙基)-1-甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(74)
第一步：7-溴-2-(3-(2,2-二甲基吗啉)丙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(19a)
将化合物1k(30mg,0.08mmol)、2,2-二甲基吗啉(29mg,0.25mmol)、TEA(26mg,0.25mmol)、四丁基碘化铵(3mg,8.42μmol)加入4mL甲苯中，氮气置换后加热至100℃反应16h。反应混合物浓缩得到化合物19a(37mg)。MS(ESI,m/z):438.1[M+H]+.
第二步：2-(3-(2,2-二甲基吗啉)丙基)-1-甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(74)
将化合物19a(37mg,0.09mmol)、1H-吡唑-3-硼酸频哪酯(33mg,0.17mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(7mg,8.50μmol)、Na2CO3(27mg,0.26mmol)加入到3mL DMF和0.8mL水的混合溶剂中，N2保护下加热至110℃反应4h。体系硅藻土过滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物74(8mg)。
MS(ESI,m/z):426.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.98(s,1H),7.82(s,1H),7.53(s,1H),6.77(s,1H),6.12(s,2H),3.93(s,3H),3.57(t,J＝4.8Hz,2H),2.91(t,J＝7.5Hz,2H),2.34(t,J＝6.8Hz,2H),2.31–2.25(m,2H),2.16(s,2H),1.98–1.88(m,2H),1.14(s,6H).
实施例20：
1-甲基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-7-(1H-吡唑-1-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3，2-b]吡啶-4-胺(75)
将化合物18a(36mg,0.09mmol)、1H-吡唑(19mg,0.28mmol)、CuI(35mg,0.18mmol)、碳酸铯(86mg,0.26mmol)加入5mL DMSO中，N2保护下加热至120℃搅拌反应反应10h。硅藻土过滤，滤液加水稀释后用EA萃取，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩至干得粗品，粗品通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)得到化合物75(5mg)。
MS(ESI,m/z):411.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.62(s,1H),7.75(s,1H),7.54(s,1H),6.61(s,1H),6.21(s,2H),3.90(s,3H),2.89(t,J＝4.8Hz,2H),2.41(t,J＝7.5Hz,7H),2.34(t,J＝6.8Hz,2H),2.31–2.25(m,2H),2.18(s,3H),1.95–1.91(m,3H).
实施例21：
2-(4-氨基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)乙醇(76)
第一步：3-(苄氧基)-N-(7-((4-甲氧基苄基)氨基)噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基)丙酰胺(21a)
将化合物9b(5.00g,17.52mmol)、4-苄氧基丙酸(4.08g,21.03mmol)、HATU(9.99g,26.28mmol)加入100mL DMF中，继续向体系中加入DIPEA(6.79g,53.56mmol)，室温下反应16h。反应混合物加水稀释，EA提取三次(100mL×3)，合并后无水硫酸钠干燥，浓缩后得到化合物21a(8.09g)。MS(ESI,m/z):448.2[M+H]+.
第二步：2-(2-(苄氧基)乙基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶(21b)
将化合物21a(8.09g,17.53mmol)、NaOH(3.2g,0.08mol)加入120mL无水乙醇中，加热至80℃反应4h。体系浓缩并用DCM稀释，经柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物21b(5.00g)。MS(ESI,m/z):430.2[M+H]+.
第三步：2-(2-(苄氧基)乙基)-7-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶(21c)
将化合物21b(4.17g,9.40mmol)加入到140mL DMF中，继续向体系中加入NBS(1.76g,9.87mmol)，加热至65℃反应22h。反应混合物加水稀释，EA提取三次(100mL×3)，合并后无水硫酸钠干燥。经柱层析(洗脱剂体系B)得到化合物21c(2.36g)。MS(ESI,m/z):508.1[M+H]+.
第四步：2-(2-(苄氧基)乙基)-7-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-氧化物(21d)
将化合物21c(2.31g,4.42mmol)加入85mL DCM中，继续向体系中加入m-CPBA(1.53g,8.84mmol)，室温下反应4h。反应混合物用饱和碳酸氢钠洗涤两次(100mL×2)，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩后得到化合物21d(2.38g)。MS(ESI,m/z):524.1[M+H]+.
第五步：2-(2-(苄氧基)乙基)-7-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(21e)
将化合物21d(2.38g,16.88mmol)加入100mL DCM中，继续依次向体系中加入46mL氨水和对甲苯磺酰氯(1.02g,14.41mmol)，室温下反应3h。反应混合物用DCM稀释，水洗涤三次(200mL×3)，有机层无水硫酸钠干燥。经柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物21e(1.00g)。MS(ESI,m/z):523.1[M+H]+.
第六步：2-(2-(苄氧基)乙基)-1-(4-甲氧基苄基)-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(21f)
将化合物21e(500mg,0.95mmol)、1H-吡唑-3-硼酸频哪酯(350mg,1.9mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(80mg,97.1μmol)、Na2CO3(254.4mg,2.4mmol)加入到20mL DMF和5mL水的混合溶剂中，N2保护下加热至110℃反应2h。体系硅藻土过滤，滤液加水稀释，EA提取三次(50mL×3)，合并后无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物21f(300mg)。MS(ESI,m/z):511.2[M+H]+.
第七步：2-(4-氨基-7-溴-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)乙醇(76)
将化合物21f(50mg,98μmol)加入20mL三氟乙酸中，加热至75℃反应16h，体系浓缩并用EA稀释，饱和碳酸氢钠溶液调节体系pH＝8，室温下搅拌0.5h后分层，有机层无水硫酸钠干燥，体系硅藻土过滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物76(10mg)。
MS(ESI,m/z):301.0[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.06(s,2H),7.90(s,1H),7.60(s,1H),6.84(s,1H),6.23(s,2H),5.08(s,1H),3.96(t,J＝6.5Hz,2H),3.11(t,J＝6.5Hz,2H).
实施例22：
2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(77)
第一步：2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶(22a)
将化合物12c(1.00g,3.74mmol)、4-甲氧基哌啶(2.79g,24.22mmol)加入25mLDMSO中，加热至120℃反应14h。体系过滤，滤液加水稀释，EA提取三次(100mL×3)，合并后无水硫酸钠干燥，经薄层层析(洗脱剂体系A)得到化合物22a(350mg)。MS(ESI,m/z):303.1[M+H]+.
第二步：7-溴-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶(22b)
将化合物22a(250mg,0.83mmol)加入到15mL DMF和3.8mL冰乙酸的混合溶剂中，继续向体系中加入NBS(309mg,1.74mmol)，加热至65℃反应2h。反应混合物加水稀释，EA提取三次(50mL×3)，合并后无水硫酸钠干燥。经柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物22b(80mg)。MS(ESI,m/z):381.0[M+H]+.
第三步：7-溴-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-氧化物(22c)
将化合物22b(80mg,0.21mmol)加入20mL DCM中，继续向体系中加入mCPBA(72mg,0.42mmol)，室温下反应2h。反应混合物用饱和碳酸氢钠洗涤两次(50mL×2)，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩后得到化合物22c(83mg)。MS(ESI,m/z):397.0[M+H]+.
第四步：7-溴-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(22d)
将化合物22c(83mg,0.21mmol)加入15mL DCM中，继续依次向体系中加入3mL氨水和对甲苯磺酰氯(37mg,0.52mmol)，室温下反应4.5h。反应混合物用DCM稀释，水洗涤三次(50mL×3)，有机层无水硫酸钠干燥。经薄层层析(洗脱剂体系A)得到化合物22d(40mg)。MS(ESI,m/z):396.0[M+H]+.
第五步：2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(77)
将化合物22d(40mg,100.93μmol)、1H-吡唑-3-硼酸频哪酯(39mg,201.86μmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(8mg,10.09μmol)、Na2CO3(32mg,302.80μmol)加入到2mL DMF和0.5mL水的混合溶剂中，N2保护下加热至110℃反应2.5h。体系硅藻土过滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件6)，冻干得到化合物77的三氟乙酸盐77s(20mg)。
MS(ESI,m/z):384.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.62(s,1H),13.22(s,1H),8.07(s,2H),7.91(s,1H),7.66(s,1H),6.88(s,1H),3.86(s,3H),3.51–3.44(m,3H),3.31(s,3H),3.14–3.06(m,2H),2.01(s,2H),1.73–1.63(m,2H).
实施例23：
1-(4-氨基-1-甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)哌啶-4-醇(79)
第一步：1-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)哌啶-4-醇(23a)
将化合物12c(3.00g,11.22mmol)、4-羟基哌啶(15.00g,148.30mmol)加入100mLDMF中，加热至130℃反应20h。向体系中加入100mL水，室温下搅拌0.5h，抽滤，滤饼烘干得到化合物23a(2.2g)。MS(ESI,m/z):289.1[M+H]+.
第二步：1-(7-溴-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)哌啶-4-醇(23b)
将化合物23a(333mg,1.15mmol)加入到12mL DMF和3mL冰乙酸的混合溶剂中，继续向体系中加入NBS(400mg,2.25mmol)，加热至65℃反应1h。反应混合物加水稀释，EA提取三次(50mL×3)，合并后无水硫酸钠干燥。经薄层层析(洗脱剂体系A)得到化合物23b(210mg)。MS(ESI,m/z):367.0[M+H]+.
第三步：2-(4-苄氧基)哌啶-1-基)-7-溴-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶(23c)
将化合物23b(200mg,0.54mmol)加入25mL DMF中，继续向体系中加入60％NaH(63mg,1.63mmol)，室温下反应0.5h，再继续向体系中依次加入溴化苄(186mg,1.09mmol)和四丁基碘化铵(101mg,0.27mmol)，加热至30℃反应8h。体系加水稀释，EA提取三次(100mL×3)，合并后无水硫酸钠干燥，经薄层层析(洗脱剂体系B)得到化合物23c(90mg)。MS(ESI,m/z):457.1[M+H]+.
第四步：2-(4-苄氧基)哌啶-1-基)-7-溴-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-氧化物(23d)
将化合物23c(90mg,0.20mmol)加入20mL DCM中，继续向体系中加入mCPBA(68mg,0.39mmol)，室温下反应4h。反应混合物用饱和碳酸氢钠洗涤两次(50mL×2)，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩后得到化合物23d(93mg)。MS(ESI,m/z):473.1[M+H]+.
第五步：2-(4-苄氧基)哌啶-1-基)-7-溴-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(23e)
将化合物23d(93mg,0.20mmol)加入15mL DCM中，继续依次向体系中加入3mL氨水和对甲苯磺酰氯(69mg,0.98mmol)，室温下反应3h。反应混合物用DCM稀释，水洗涤三次(50mL×3)，有机层无水硫酸钠干燥。经薄层层析(洗脱剂体系A)得到化合物23e(25mg)。MS(ESI,m/z):472.1[M+H]+.
第六步：2-(4-苄氧基)哌啶-1-基)-1-甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(23f)
将化合物23e(25mg,52.92μmol)、1H-吡唑-3-硼酸频哪酯(21mg,105.84μmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(4mg,5.29μmol)、Na2CO3(17mg,158.76μmol)加入到2mL DMF和0.5mL水的混合溶剂中，N2保护下加热至110℃反应3h。体系加水稀释，EA提取三次(50mL×3)，合并后无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物23f(24mg)。MS(ESI,m/z):460.2[M+H]+.
第七步：1-(4-氨基-1-甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)哌啶-4-醇(79)
将化合物23f(24mg,52.92μmol)加入10mL三氟乙酸中，加热至75℃反应16h，体系浓缩并用甲醇稀释，饱和碳酸钾调节体系pH＝9，室温下搅拌0.5h，过滤后通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件3)，冻干得到化合物79的甲酸盐79s(1mg)。
MS(ESI,m/z):370.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.95(s,1H),8.25(s,1H),7.81(s,1H),7.51(s,1H),6.76(s,1H),5.92(s,2H),4.78(d,J＝3.8Hz,1H),3.78(s,3H),3.74–3.67(m,1H),3.46–3.41(m,2H),3.03–2.95(m,2H),1.95–1.85(m,2H),1.67–1.55(m,2H).
实施例24：1-甲基-7-(1H-吡唑-1-基)-2-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1H咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(80)
将化合物16a(36mg,0.09mmol)、1H-吡唑(19mg,0.28mmol)、CuI(35mg,0.18mmol)、碳酸铯(86mg,0.26mmol)加入5mL DMSO中，N2保护下加热至120℃搅拌反应反应10h。硅藻土过滤，滤液加水稀释后用EA萃取，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩至干得粗品，粗品通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)得到化合物80(5mg)。
MS(ESI,m/z):382.2[M+H]+.
1HNMR(CD3OD-d4,400MHz)δ8.25-8.26(m,1H),7.70(s,1H),7.28(s,1H),6.55(s,1H),3.88(s,3H),2.92-2.94(m,2H),2.74-2.77(m,6H),2.09-2.13(m,2H),1.84-1.86(m,4H).
实施例25：2-(3-(氮杂环丁烷-1-基)丙基)-1-甲基-7-(1H-吡唑-1-基)-1H咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(81)
第一步：2-(3-(氮杂环丁烷-1-基)丙基)-1-甲基-7-(1H-吡唑-1-基)-1H咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(81)
将化合物17a(35mg,0.09mmol)、1H-吡唑(19mg,0.28mmol)、CuI(35mg,0.18mmol)、碳酸铯(86mg,0.26mmol)加入5mL DMSO中，N2保护下加热至120℃搅拌反应反应10h。硅藻土过滤，滤液加水稀释后用EA萃取，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩至干得粗品，粗品通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)得到化合物81(5mg)。
MS(ESI,m/z):368.1[M+H]+.
1HNMR(CD3OD-d4,400MHz)δ8.29(s,1H),7.71(s,1H),7.31(s,1H),6.56(s,1H),3.92(s,3H),3.30-3.32(m,4H),2.91-2.94(m,2H),2.61-2.63(m,2H),2.12-2.15(m,2H),1.88-1.92(m,2H).
实施例26：
2-(3-(氮杂环丁烷-3-基氧)丙基)-1-甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(82)
第一步：1-叔丁氧基羰基氮杂环丁酸钠(26b)
将化合物26a(1.00g,5.77mmol)加入16mL无水THF中，体系置于冰浴下降温至5℃，继续向体系中加入60％NaH(53mg,1.39mmol)，移至室温下反应2h。反应混合物浓缩得到化合物26b(1.13g)。
第二步：叔丁基3-(3-(4-氨基-7-溴-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(61d)
将化合物26b(1.13g,5.77mmol)、1k(104mg,0.29mmol)、四丁基碘化铵(53mg,0.14mmol)加入20mL甲苯中，氮气置换后加热至100℃反应16h。反应混合物浓缩并加水稀释，EA提取三次(50mL×3)，合并后无水硫酸钠干燥，得到化合物26c(40mg)。MS(ESI,m/z):496.1[M+H]+.
第三步：2-(3-(氮杂环丁烷-3-基氧)丙基)-1-甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(82)
将化合物26c(40mg,80.59μmol)加入到5mL TFA中，室温下反应16h。体系浓缩并用甲醇稀释，饱和碳酸钾调节体系pH＝10，过滤后通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件1)，冻干得到化合物82的甲酸盐82s(6mg)。
MS(ESI,m/z):384.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.05(s,1H),8.31(s,1H),7.81(s,1H),7.54(s,1H),6.76(d,J＝2.1Hz,1H),6.14(s,2H),4.37–4.30(m,1H),3.98–3.89(m,6H),3.73–3.67(m,2H),3.47(t,J＝6.2Hz,2H),2.95(t,J＝7.5Hz,2H),2.07–1.96(m,2H).
实施例27：
2-(3-吗啉丙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(83)
第一步：3-(4-氨基-7-溴-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙-1-醇(27a)
将化合物9g(500mg,0.93mmol)加入20mL三氟乙酸中，加热至75℃反应24h，体系浓缩并用EA稀释，饱和碳酸氢钠溶液调节体系pH＝8，室温下搅拌0.5h后分层，有机层无水硫酸钠干燥。经柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物27a(280mg)。MS(ESI,m/z):327.0[M+H]+.
第二步：7-溴-2-(3-氯丙基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(27b)
将化合物27a(130mg,0.40mmol)加入9mL氯化亚砜中，室温下反应24h，体系浓缩得到化合物27b(137mg)。MS(ESI,m/z):344.9[M+H]+.
第三步：7-溴-2-(3-吗啉丙基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(27c)
将化合物27b(200mg,0.58mmol)、吗啉(151mg,1.74mmol)、TEA(234mg,2.31mmol)、四丁基碘化铵(21mg,57.86μmol)加入15mL甲苯中，氮气置换后加热至100℃反应4h。反应混合物浓缩并加水稀释，EA提取三次(50mL×3)，合并后无水硫酸钠干燥，得到化合物27c(55mg)。MS(ESI,m/z):396.0[M+H]+.
第四步：2-(3-吗啉丙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(83)
将化合物27c(55mg,0.14mmol)、1H-吡唑-3-硼酸频哪酯(54mg,0.28mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(11mg,13.88μmol)、Na2CO3(44mg,0.42mmol)加入到6mL DMF和1.5mL水的混合溶剂中，N2保护下加热至100℃反应4h。体系硅藻土过滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物83(8mg)。
MS(ESI,m/z):384.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.91(s,1H),12.78(s,1H),7.82(s,1H),7.48(s,1H),6.74(s,1H),6.04(s,2H),3.59–3.53(m,4H),2.94–2.82(m,2H),2.41–2.31(m,6H),2.01–1.89(m,2H).
实施例28：
叔丁基((4-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)(乙基)氨基甲酸酯(84)
2-((乙胺基)甲基)-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(88)
第一步：叔丁基乙基(2-((7-((4-甲氧基苄基)氨基)噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸酯(28a)
将化合物9b(28g,98.24mmol)、BOC-N-乙基甘氨酸(23.93g,117.89mmol)、HATU(63.85g,196.48mmol)加入500mL DMF中，继续向体系中加入DIPEA(25.54g,196.48mmol)，室温下反应16h。反应混合物加水稀释，EA提取三次(300mL×3)，合并后无水硫酸钠干燥，浓缩后得到化合物28a(30g)。MS(ESI,m/z):471.2[M+H]+.
第二步：叔丁基乙基((1-(4-甲氧基苄基)-1H咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸酯(28b)
将化合物28a(30g,63.83mmol)、NaOH(12.76g,0.32mol)加入600mL无水乙醇中，加热至80℃反应4h。体系浓缩并用DCM稀释，经柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物28b(25g)。MS(ESI,m/z):453.1[M+H]+.
第三步：2-((叔丁氧羰基)(乙基)氨基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶5-氧化物(28c)
将化合物28b(25g,55.3mmol)加入500mL氯仿中，继续向体系中加入m-CPBA(19.08g,110.6mmol)，室温下反应4h。反应混合物用饱和碳酸氢钠洗涤两次(300mL×2)，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩后得到化合物28c(23g)。MS(ESI,m/z):469.1[M+H]+.
第四步：叔丁基((4-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-1H咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)(乙基)氨基甲酸酯(28d)
将化合物28c(23g,49.14mmol)加入500mL DCM中，继续依次向体系中加入200mL氨水和对甲苯磺酰氯(18.74g,98.28mmol)，室温下反应3h。反应混合物用DCM稀释，水洗涤三次(400mL×3)，有机层无水硫酸钠干燥。经柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物28d(18g)。MS(ESI,m/z):468.1[M+H]+.
第五步：叔丁基((4-氨基-7-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)(乙基)氨基甲酸酯(28e)
将化合物28d(18g,38.54mmol)加入到360mL DMF中，继续向体系中加入NBS(13.72g,77.08mmol)，加热至65℃反应5h。反应混合物加水稀释，EA提取三次(200mL×3)，合并后无水硫酸钠干燥，经柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物28e(10g)。MS(ESI,m/z):546.1[M+H]+.
第六步：叔丁基((4-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)(乙基)氨基甲酸酯(84)
将化合物28e(10g,18.35mmol)、1H-吡唑-3-硼酸频哪酯(5.34g,27.53mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(1.6g,1.8mmol)、Na2CO3(3.89g,36.7mmol)加入到200mL DMF和50mL水的混合溶剂中，N2保护下加热至120℃反应2h。体系硅藻土过滤，滤液加水稀释，EA提取三次(100mL×3)，合并后无水硫酸钠干燥，经柱层析(洗脱剂体系A)得到粗品化合物84(5g)。取50mg通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物84(10mg)。
MS(ESI,m/z):534.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.92(s,1H),7.79(t,J＝1.7Hz,1H),7.48(s,1H),6.94–6.86(m,4H),6.72(t,J＝2.1Hz,1H),6.23(s,2H),5.58(s,2H),4.72(s,2H),3.68(s,3H),3.13(s,2H),1.25(s,9H),1.02(t,J＝6.9Hz,3H).
第七步：2-((乙胺基)甲基)-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(88)
将化合物84(100mg,196μmol)加入5mL三氟乙酸中，加热至75℃反应16h，体系浓缩并用EA稀释，饱和碳酸氢钠溶液调节体系pH＝8，室温下搅拌0.5h后分层，有机层无水硫酸钠干燥，体系硅藻土过滤，滤液通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物88(10mg)。
MS(ESI,m/z):314.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.92(s,2H),7.79(d,J＝2.3Hz,1H),7.49(s,1H),6.72(d,J＝2.3Hz,1H),6.21(s,2H),3.98(s,2H),2.67–2.62(m,2H),1.09(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例29：
N-((4-氨基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-N-乙基-2-(间甲苯基)乙酰胺(85)
将化合物88(70mg,0.17mmol)、间甲基苯乙酸(37mg,0.25mmol)、HATU(127.40mg,0.34mmol)加入3mL DMF中，继续向体系中加入DIPEA(144mg,1.12mmol)，室温下反应2h。通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件5)，冻干得到化合物85(4mg)。
MS(ESI,m/z):446.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.92(s,1H),8.19(s,1H),7.81(s,1H),7.50(d,J＝8.6Hz,1H),7.18(dd,J＝14.9,7.3Hz,1H),7.12–6.97(m,3H),6.73(s,1H),6.22(s,2H),4.88–4.69(m,2H),3.82–3.75(m,2H),3.56–3.48(m,2H),2.28–2.21(m,3H),1.12–1.00(m,3H).
实施例30：
N-((4-氨基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-N-乙基吗啉-4-甲酰胺(86)
将化合物88(70mg,0.17mmol)、DIPEA(115mg,0.89mmol)加入2mL DMF中，继续向体系中加入4-吗啉碳酰氯(50mg,0.34mmol)，室温下反应2h。通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件3)，冻干得到化合物86(10mg)。
MS(ESI,m/z):427.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.93(s,1H),7.81(s,1H),7.49(s,1H),6.74(s,1H),6.45–6.10(m,2H),4.55(s,2H),3.75–3.55(m,5H),3.22–3.08(m,5H),1.11(s,3H).
实施例31：
N-((4-氨基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-N-乙基-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(87)
将化合物88(70mg,0.17mmol)、N-甲基-2-吡咯羧酸(31mg,0.25mmol)、HATU(127.40mg,0.34mmol)加入3mL DMF中，继续向体系中加入DIPEA(144mg,1.12mmol)，室温下反应2h。通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物87(3mg)。
MS(ESI,m/z):421.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.94(s,1H),8.18(s,1H),7.80(s,1H),7.50(s,1H),6.93(s,1H),6.74(s,1H),6.45(s,1H),6.22(s,2H),6.08–5.98(m,1H),4.94–4.85(m,2H),3.72(s,3H),3.60(s,2H),1.19(t,J＝6.9Hz,3H).
实施例32：
N-((4-氨基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-N-乙基乙酰胺(89)
将化合物88(100mg,0.32mmol)、醋酸酐(65.15mg,0.64mmol)、三乙胺(161.15mg,1.6mmol)加入3mL DCM中，室温下反应2h。通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件3)，冻干得到化合物89(5mg)。
MS(ESI,m/z):356.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.92(s,2H),7.80(s,1H),7.50(d,J＝8.6Hz,1H),6.75(m,1H),6.28(s,2H),4.80–4.73(m,2H),3.48–3.35(m,2H),2.16–2.14(m,3H),1.16–0.99(m,3H).
实施例33：
N-((4-氨基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-N-乙基环丙烷甲酰胺(90)
将化合物88(100mg,0.32mmol)、环丙甲酸(32.97mg,0.38mmol)、HATU(242.52mg,0.64mmol)加入2mL DMF中，继续向体系中加入DIPEA(206.20mg,1.6mmol)，室温下反应2h。通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件3)，冻干得到化合物90的甲酸盐90s(5mg)。
MS(ESI,m/z):382.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.93(s,2H),8.28(s,1H),7.80(s,1H),7.49(m,1H),6.73(s,1H),6.27(s,2H),5.00–4.74(m,2H),3.68–3.43(m,2H),2.03–1.97(m,1H),1.21–1.03(m,3H),0.84–0.70(m,4H).
实施例34：
1-((4-氨基-1-乙基-7-(噻吩-2-基)-1H咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-2-酮(91)
第一步：化合物N-乙基-6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺的合成(91a)
室温下，将依次将TEA(2.07g，20.50mmol)，乙胺水溶液(68％，5mL)加入到化合物1c(1.1g，5.13mmol)的NMP(5mL)溶液中。室温下反应1h。将反应混合物倒入水(20mL)水中，析出固体。过滤即得到化合物91a(900mg)。MS(ESI，m/z):224.1[M+H]+
第二步：化合物N7乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-6,7-二胺的合成(91b)
室温下，将钯碳(447.93μmol)加入到化合物91a(1g，4.48mmol)的甲醇(10mL)溶液中。然后在氢气氛围下搅拌反应5h。过滤除掉钯碳，母液直接浓缩干，得到化合物91b(720mg)。MS(ESI，m/z):194.1[M+H]+
第三步：化合物乙酸2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酯的合成(91d)
室温下，将碳酸铯(22.91g，70.50mmol)加入到溴乙酸乙酯(3.92g，23.50mmol)、91c(2g，23.50mmol)的DMF(5mL)溶液中，然后保持室温搅拌反应16h。然后加乙酸乙酯，清水洗涤。萃取、浓缩得到化合物91d(3g)。MS(ESI,mz)：172.2[M+1]+。
第四步：化合物2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸的合成(91e)
室温下，将氢氧化钠(1.40g，35.05mmol)加入到化合物91d(3g，17.52mmol)的水(2mL)乙醇(5mL)溶液中。然后在室温下反应4h。稀盐酸调节pH＝3后，通过柱层析纯化(洗脱体系A)得到化合物91e(700mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.49(s,2H),3.39(t,J＝7.0Hz,2H),2.17(t,J＝8.1Hz,2H),1.93-1.83(m,2H).
第五步：化合物N-(7-乙基氨基)噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺的合成(91f)
室温下，依次将HATU(983.09mg，2.59mmol)、DIPEA(668.71mg，5.17mmol)加入到化合物91e(370.31mg，2.59mmol)、化合物91b(500mg，2.59mmol)的DMF(3mL)溶液中。然后保持室温反应16h。然后水洗涤后，乙酸乙酯层干燥浓缩,然后通过柱层析分离纯化(洗脱体系A)得到化合物91f(500mg)。MS(ESI,mz)：318.2[M+1]+
第六步：化合物1-((1-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-2-酮的合成(91g)
室温下，将氢氧化钠(125.63mg，3.14mmol)加入到化合物91f(500mg，1.57mmol)的乙醇(4mL)溶液中。然后升温到90℃反应4h。加稀盐酸调节pH＝7淬灭反应，通过柱层析分离纯化(洗脱体系A)得到化合物91g(300mg)。MS(ESI，m/z):301.1[M+H]+。
第七步：化合物1-((7-溴-1-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-2-酮的合成(91h)
室温下，将NBS(177.76mg，998.74μmol)加入到化合物91g(300mg，998.74μmol)的氯仿(2mL)醋酸(2mL)混合溶液中，然后保持室温搅拌反应16h。加水淬灭反应，DCM萃取。浓缩后，通过制备板分离纯化(洗脱体系A)得到化合物91h(150mg)。MS(ESI，m/z):379.0[M+H]+。
第八步：化合物7-溴-1-甲基-2-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1H咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶5-氧化物(91i)
室温下，将间氯过氧苯甲酸(102.04mg，593.24μmol)加入到化合物91h(150mg，395.49μmol)的DCM(4mL)溶液中，然后保持室温反应4h。加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，然后DCM萃取。有机层干燥、浓缩后，得到化合物91i(120mg)。MS(ESI，m/z):397.0[M+H]+。
第九步：化合物1-((4-氨基-7-溴-1-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-2-酮(91j)
室温下，依次将氨水(5mL)、对甲苯磺酰氯(57.88mg，303.59μmol)加入到化合物91i(120mg，303.59μmol)的DCM(5mL)溶液中，然后保持室温下搅拌反应2h。然后直接浓缩干溶剂，通过制备板分离纯化(洗脱体系A)得到化合物91j(30mg)。MS(ESI，m/z):395.0[M+H]+。
第十步：化合物1-((4-氨基-1-乙基-7-(噻吩-2-基)-1H咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-2-酮的合成(91)
室温下，依次将Pd(dppf)Cl2(2.78mg，3.80μmol)、碳酸钾(21.00mg，152.17μmol)加入到2-噻吩硼酸(9.74mg，76.09μmol)、化合物91j(30mg，76.09μmol)的水(0.5mL)、二氧六环(2mL)溶液中。然后在氮气保护下，升温到90℃反应5h。加乙酸乙酯5mL，稀释反应混合物。然后清水洗涤，乙酸乙酯层干燥浓缩，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件5)得到化合物91(15mg)。MS(ESI，m/z):398.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.60(dd，J＝5.1，1.0Hz，1H)，7.48(dd，J＝3.6，1.0Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.15(dd，J＝5.1，3.6Hz，1H)，6.40(s，2H)，4.71(s，2H)，4.32(q，J＝7.1Hz，2H)，3.36(m，2H)，2.33(t，J＝8.1Hz，2H)，1.95(dd，J＝15.0，7.5Hz，2H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例35：
N-((4-氨基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-N-乙基-1-甲基哌啶-4-甲酰胺(92)
将化合物88(100mg,0.32mmol)、1-甲基哌啶-4-甲酸(54.34mg,0.38mmol)、HATU(242.52mg,0.64mmol)加入2mL DMF中，继续向体系中加入DIPEA(206.20mg,1.6mmol)，室温下反应2h。通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物92(2mg)。
MS(ESI,m/z):439.1[M+H]+.
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.93(s,2H),7.81(s,1H),7.50(s,1H),6.74(s,1H),6.12(s,2H),4.83–4.71(m,2H),3.51(s,2H),2.80–2.67(m,2H),2.15–2.11(m,3H),1.92–1.84(m,2H),1.68–1.58(m,4H),1.24–0.99(m,3H).
实施例36：
N-((4-氨基-1-甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-N-乙基环丙烷甲酰胺(93)
第一步：叔丁基乙基(2-((7-甲氨基)噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸酯(93a)
将化合物1e(5.65g,31.52mmol)、Boc-N-乙基甘氨酸(7.69g,37.83mmol)、HATU(23.11g,60.78mmol)加入30mL DMF中，继续向体系中加入DIPEA(20.37g,0.16mol)，室温下反应16h。反应混合物加水稀释，EA提取三次，合并后无水硫酸钠干燥，浓缩后得到化合物93a(11.49g)。MS(ESI,m/z):365.2[M+H]+.
第二步：叔丁基乙基((1-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸酯(93b)
将化合物93a(11.49g,31.52mmol)、氢氧化钠(6.31g,0.16mol)加入100mL无水乙醇中，加热至90℃反应4h。浓缩后加水稀释，EA提取三次(100mL×3)，合并后无水硫酸钠干燥。经柱层析(洗脱剂体系B)得到化合物93b(9.66g)。MS(ESI,m/z):347.2[M+H]+.
第三步：叔丁基(7-溴-1-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)(乙基)氨基甲酸酯(93c)
将化合物93b(9.56g,27.59mmol)加入到200mL DMF和50mL冰乙酸的混合溶剂中，继续向体系中加入NBS(9.56g,53.71mol)，加热至65℃反应1h。反应混合物加水稀释，EA提取三次，合并后无水硫酸钠干燥。经柱层析(洗脱剂体系B)得到化合物93c(7.23g)。MS(ESI,m/z):425.1[M+H]+.
第四步：7-溴-2-((叔丁氧羰基)(乙基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-氧化物(93d)
将化合物93c(7.18g,16.88mmol)加入280mL DCM中，继续向体系中加入mCPBA(5.83g,33.76mol)，室温下反应16h。反应混合物用饱和碳酸氢钠洗涤三次(100mL×3)，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩后得到化合物93d(7.45g)。MS(ESI,m/z):441.1[M+H]+.
第五步：叔丁基((4-氨基-7-溴-1-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)(乙基)氨基甲酸酯(93e)
将化合物93d(7.45g,16.88mmol)加入180mL DCM中，继续依次向体系中加入60mL氨水和对甲苯磺酰氯(3.30g,46.79mmol)，室温下反应5h。反应混合物用DCM稀释，水洗涤三次(200mL×3)，有机层无水硫酸钠干燥。经柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物93e(4.18g)。MS(ESI,m/z):440.1[M+H]+.
第六步：叔丁基((4-氨基-1-甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)(乙基)氨基甲酸酯(93f)
将化合物93e(4.08g,8.34mmol)、1H-吡唑-3-硼酸频哪酯(4.08g,21.03mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(1.02g,1.2mmol)、Na2CO3(2.65g,25.02mmol)加入到80mL DMF和20mL水的混合溶剂中，N2保护下加热至100℃反应4h。体系硅藻土过滤，滤液加水稀释，EA提取三次，合并后无水硫酸钠干燥。经柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物93f(4.1g)。MS(ESI,m/z):428.2[M+H]+.
第七步：2-((乙胺基)甲基)-1-甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺盐酸盐(93g)
将化合物93f(3.56g,8.33mmol)加入到30mL 4N盐酸二氧六环中，室温下反应16h。反应混合物浓缩得到化合物93g(3.46g)。MS(ESI,m/z):328.2[M+H]+.
第八步：N-((4-氨基-1-甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-N-乙基环丙烷甲酰胺(93)
将化合物93g(70mg,0.20mmol)、环丙甲酸(18mg,0.21mmol)、HATU(109.72mg,0.29mmol)加入3mL DMF中，继续向体系中加入DIPEA(124mg,0.96mmol)，室温下反应2h。通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物93(16mg)。
MS(ESI,m/z):396.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.98(s,1H),7.83(s,1H),7.54(s,1H),6.78(s,1H),6.35–6.13(m,2H),5.14–4.78(m,2H),4.00–3.86(m,3H),3.65–3.37(m,2H),2.10–1.92(m,1H),1.17–0.96(m,3H),0.86–0.67(m,4H).
实施例37：
N-((4-氨基-1-甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-N-乙基乙酰胺(94)
将化合物93g(70mg,0.20mmol)、乙酸(13mg,0.21mmol)、HATU(109.72mg,0.29mmol)加入3mL DMF中，继续向体系中加入DIPEA(124mg,0.96mmol)，室温下反应2h。通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物94(9mg)。
MS(ESI,m/z):370.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.99(s,1H),7.83(s,1H),7.54(d,J＝3.5Hz,1H),6.79(t,J＝2.0Hz,1H),6.38–6.13(m,2H),4.92–4.78(m,2H),4.02–3.87(m,3H),3.42–3.35(m,2H),2.11(s,3H),1.11–0.95(m,3H).
实施例38：
2-(3-(2,6-二甲基吗啉)丙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(95)
第一步：7-溴-2-(3-(2,6-二甲基吗啉)丙基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(95a)
将化合物9i(80mg,0.17mmol)、2,6-二甲基吗啉(99mg,0.86mmol)、TEA(70mg,0.69mmol)、四丁基碘化铵(6mg,0.02mmol)加入8mL甲苯中，氮气置换后加热至100℃反应16h。反应混合物浓缩并加水稀释，EA提取三次(20mL×3)，合并后无水硫酸钠干燥，经薄层层析(洗脱剂体系A)得到化合物95a(48mg)。
MS(ESI,m/z):544.1[M+H]+.
第二步：2-(3-(2,6-二甲基吗啉)丙基)-1-(4-甲氧基苄基)-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(95b)
将化合物95a(48mg,0.09mmol)、1H-吡唑-3-硼酸频哪酯(34mg,0.18mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(7.2mg,8.82μmol)、Na2CO3(28mg,0.26mmol)加入到4mL DMF和1mL水的混合溶剂中，N2保护下加热至100℃反应4h。体系直接浓缩得到化合物95b(47mg)。MS(ESI,m/z):532.2[M+H]+.
第三步：2-(3-(2,6-二甲基吗啉)丙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(95)
将化合物95b(80mg,0.09mmol)加入5mL三氟乙酸中，加热至75℃反应16h，体系浓缩并用甲醇稀释，饱和碳酸钾调节体系pH＝8，过滤后通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件3)，冻干得到化合物95的甲酸盐95s(4mg)。
MS(ESI,m/z):412.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.93(s,1H),8.21(s,2H),7.79(s,1H),7.49(s,1H),6.73(s,1H),6.09(s,2H),3.53–3.49(m,2H),2.87(t,J＝7.6Hz,2H),2.75(d,J＝10.2Hz,2H),2.35(t,J＝7.0Hz,2H),2.02–1.89(m,2H),1.57(t,J＝10.7Hz,2H),1.03(d,J＝6.3Hz,6H).
实施例39：
N-((4-氨基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-N-乙基甲酰胺(96)
将化合物88(80mg,0.26mmol)、甲酸乙酯(95mg,1.28mmol)、TEA(78mg,0.77mmol)加入5mL无水乙醇中，加热至52℃反应4h，继续加入甲酸乙酯(95mg,1.28mmol)，52℃反应6h，体系浓缩，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件5)，冻干得到化合物96(7mg)。
MS(ESI,m/z):342.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.40–12.70(m,2H),8.27(d,J＝16.9Hz,1H),7.82(s,1H),7.50(s,1H),6.75(s,1H),6.35–6.05(m,2H),4.71(s,2H),3.46–3.38(m,1H),3.30–3.22(m,1H),1.17–0.92(m,3H).
实施例40：
N-((4-氨基-1-甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-N-乙基丙酰胺(97)
将化合物93g(70mg,0.20mmol)、丙酸(16mg,0.21mmol)、HATU(109.72mg,0.29mmol)加入3mL DMF中，继续向体系中加入DIPEA(124mg,0.96mmol)，室温下反应2h。通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件3)，冻干得到化合物97的甲酸盐97s(7mg)。
MS(ESI,m/z):384.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.98(s,1H),8.15(s,1H),7.83(s,1H),7.54(s,1H),6.78(s,1H),6.30–6.10(m,2H),4.91–4.78(m,2H),3.99–3.87(m,3H),3.42–3.37(m,2H),2.45–2.38(m,2H),1.09–0.96(m,6H).
实施例41：
N-(4-氨基-1-甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-N-乙基-2-(3-甲基苯基)乙酰胺(98)
将化合物93g(30mg,82.45μmol)、间甲基苯乙酸(12mg,82.45μmol)、HBTU(32mg,123.99μmol)加入2mL DMF中，继续向体系中加入DIPEA(32mg,247.34μmol)，室温下反应1h。通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物98(13mg)。
MS(ESI,m/z):460.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.00(s,1H),7.84(s,1H),7.55(d,J＝5.5Hz,1H),7.23–6.97(m,4H),6.79(s,1H),6.34–6.11(m,2H),4.98–4.78(m,2H),3.95–3.86(m,3H),3.75(s,2H),3.49–3.41(m,2H),2.30–2.20(m,3H),1.08–0.98(m,3H).
实施例42：
N-(4-氨基-1-甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-N-乙基-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(99)
将化合物93g(30mg,82.45μmol)、N-甲基-2-吡咯羧酸(10mg,82.45μmol)、HBTU(32mg,123.99μmol)加入2mL DMF中，继续向体系中加入DIPEA(32mg,247.34μmol)，室温下反应4h。通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物99(6mg)。
MS(ESI,m/z):435.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.99(s,1H),7.83(s,1H),7.55(s,1H),6.92(t,J＝2.0Hz,1H),6.79(s,1H),6.44(dd,J＝3.8,1.6Hz,1H),6.20(s,2H),6.02(dd,J＝3.7,2.6Hz,1H),5.01(s,2H),3.92(s,3H),3.70(s,3H),3.60–3.50(m,2H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例43：
N-((4-氨基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-N-乙基丙酰胺(100)
将化合物88(100mg,0.32mmol)、丙酸酐(83.20mg,0.64mmol)、三乙胺(161.15mg,1.6mmol)加入3mL DCM中，室温下反应2h。直接将体系浓缩干，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物100(7mg)。
MS(ESI,m/z):370.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.94(s,2H),7.81(s,1H),7.51(s,1H),6.74(s,1H),6.23(s,2H),4.80–4.73(m,2H),3.50–3.38(m,2H),2.53–2.42(m,2H),1.15–0.97(m,6H).
实施例44：
N-((4-氨基-1-甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-N-乙基甲酰胺(101)
将化合物93g(70mg,0.19mmol)、甲酸(18mg,0.38mmol)、HATU(109.72mg,0.29mmol)加入3mL DMF中，继续向体系中加入DIPEA(124mg,0.96mmol)，室温下反应2h。通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物101(20mg)。
MS(ESI,m/z):356.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.94(s,1H),8.27-8.14(m,1H),7.77(s,1H),7.49(s,1H),6.72(s,1H),6.24(s,2H),4.81–4.70(m,2H),3.90–3.83(m,3H),3.27–3.19(m,2H),1.02(t,J＝7.1Hz,2H),0.88(t,J＝7.1Hz,1H).
实施例45：
2-((4-氨基-1-甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-))甲基)(乙基)氨基)乙酸叔丁酯(102)
将化合物93g(100mg,0.27mmol)、溴乙酸叔丁酯(80mg,0.42mmol)、碳酸钾(114mg,0.83mmol)加入5mL DMF中，25℃反应4h，加入水，用EA萃取三次，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件5)，冻干得到化合物102(70mg)。
MS(ESI,m/z):442.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.01(s,1H),7.84(s,1H),7.54(s,1H),6.79(s,1H),6.38(s,2H),4.05(s,3H),4.02(s,2H),3.30(s,2H),2.65(d,J＝7.2Hz,2H),1.36(s,9H),0.99(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例46：
N-((4-氨基-1-甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-N-乙基-1-甲基哌啶-4-甲酰胺(103)
将化合物93g(70mg,0.19mmol)、1-甲基哌啶-4-甲酸(55mg,0.38mmol)、HATU(109.72mg,0.29mmol)加入3mL DMF中，继续向体系中加入DIPEA(124mg,0.96mmol)，室温下反应2h。通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件3)，冻干得到化合物103的甲酸盐103s(7mg)。
MS(ESI,m/z):453.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.01(s,1H),8.21(s,1H),7.82(s,1H),7.55(m,1H),6.79-6.72(m,1H),6.26-6.14(m,2H),4.93-4.85(m,2H),3.97–3.85(m,3H),3.44–3.35(m,2H),3.0-2.97(m,2H),2.77–2.58(m,1H),2.33(s,3H),2.31-2.25(m,2H),1.77–1.67(m,4H),1.10-0.98(m,3H)
实施例47：
N-(4-氨基-1-甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-N-乙基吗啉-4-甲酰胺(104)
将化合物93g(50mg,0.14mmol)、DIPEA(53mg,0.41mmol)加入3mL DMF中，将体系温度降至0℃，继续向体系中加入4-吗啉碳酰氯(21mg,0.14mmol)，0℃下反应7h。通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)，冻干得到化合物104(37mg)。
MS(ESI,m/z):441.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.98(s,1H),7.88–7.78(m,1H),7.54(s,1H),6.78(t,J＝2.0Hz,1H),6.20(s,2H),4.63(s,2H),3.90(s,3H),3.63–3.55(m,4H),3.23–3.16(m,6H),1.06(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例48：
2-(3-(4-(甲基磺酰)哌嗪-1-基)丙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-1H咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(105)
第一步：7-溴-1-(4-甲氧基苄基)-2-(3-(4-(甲基磺酰)哌嗪-1-基)丙基)-1H咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(105a)
将化合物9i(100mg,0.21mmol)、1-甲基磺酰哌嗪(51.66mg,0.32mmol)、四丁基碘化铵(14.76mg,0.04mmol)、TEA(42.42mg,0.42mmol)加入5mL甲苯中，N2保护下加热至100℃反应12h。旋干反应溶剂再经快速柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物105a(80mg)。
MS(ESI,m/z):594.1[M+H]+.
第二步：1-(4-甲氧基苄基)-2-(3-(4-(甲基磺酰)哌嗪-1-基)丙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(105b)
将化合物105a(80mg,0.13mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(50.7mg,0.26mmol)、Pd(dppf)Cl2(9mg,0.01mmol)、碳酸钠(31.30mg,0.29mmol)加入5mL DMF和1mL水的混合溶剂中，N2保护下加热至110℃搅拌反应3h。减压浓缩反应溶剂至干再经快速柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物105b(70mg)。
第三步：2-(3-(4-(甲基磺酰)哌嗪-1-基)丙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-1H咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(105)
将化合物105b(70mg,0.12mmol)、TFA加到单口瓶中，加热至75℃反应12h。旋干反应溶剂，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件3)，冻干得到化合物105的甲酸盐105s(7mg)。
MS(ESI,m/z):461.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.94(s,2H),8.19(s,1H),7.80(d,J＝2.4Hz,1H),7.49(s,1H),6.73(d,J＝2.0Hz,1H),6.16(s,2H),3.04–3.03(m,4H),2.90–2.86(t,J＝7.6Hz,9.2Hz,2H),2.79(s,3H),2.47–2.41(m,6H),1.99–1.92(m,2H).
实施例49：
2-((2,6-二甲基吗啉)甲基)-1-甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(106)
第一步：7-溴-2-((2,6-二甲基吗啉)甲基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(106a)
将化合物11g(80mg,0.24mmol)、2,-6二甲基吗啉(167mg,1.45mmol)、18-冠-6(13mg,0.048mmol)、TEA(146mg,1.45mmol)加入5mL甲苯中，N2保护下加热至100℃反应16h。旋干反应溶剂再经快速柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物106a(75mg)。MS(ESI,m/z):410.1[M+H]+.
第二步：2-((2,6-二甲基吗啉)甲基)-1-甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(106)
将化合物106a(75mg,0.18mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(70mg,0.36mmol)、Pd(dppf)Cl2(45mg,0.054mmol)、碳酸钠(58mg,0.54mmol)加入2.0mL DMF和0.5mL水的混合溶剂中，N2保护下加热至110℃搅拌反应反应16h。减压浓缩反应溶剂至干，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件5)分离得到化合物106(15mg)。
MS(ESI,m/z):398.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.99(s,1H),7.83(s,1H),7.54(s,1H),6.78(s,1H),6.26(s,2H),4.09–3.97(m,3H),3.95–3.89(m,0.5H),3.80–3.72(m,1.5H),3.70–3.65(m,0.5H),3.61–3.52(m,1.5H),2.75–2.70(m,1.5H),2.49–2.44(m,0.5H),2.16–2.10(m,0.5H),1.77(t,J＝10.7Hz,1.5H),1.12(d,J＝6.4Hz,1.5H),1.03(d,J＝6.4Hz,4.5H).
实施例50：
1-(4-(3-(4-氨基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙基)哌嗪-1-基)乙酮(107)
第一步：1-(4-(3-(4-氨基-7-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙基)哌嗪-1-基)乙酮(107a)
将化合物9i(100mg,0.21mmol)、1-乙酰哌嗪(40.96mg,0.32mmol)、四丁基碘化铵(14.76mg,0.04mmol)、TEA(42.42mg,0.42mmol)加入5mL甲苯中，N2保护下加热至100℃反应12h。旋干反应溶剂再经快速柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物107a(75mg)。
MS(ESI,m/z):558.1[M+H]+.
第二步：1-(4-(3-(4-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-7-(1H-吡唑-3-基)-1H咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙基)哌嗪-1-基)乙酮(107b)
将化合物107a(75mg,0.13mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(50.7mg,0.26mmol)、Pd(dppf)Cl2(9mg,0.01mmol)、碳酸钠(31.30mg,0.29mmol)加入5mL DMF和1mL水的混合溶剂中，N2保护下加热至110℃搅拌反应3h。减压浓缩反应溶剂至干再经快速柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物107b(60mg)。
第三步：2-(3-(4-(甲基磺酰)哌嗪-1-基)丙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-1H咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(107)
将化合物107b(60mg,0.11mmol)、TFA加到单口瓶中，加热至75℃反应12h。旋干反应溶剂，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件3)，冻干得到化合物107的甲酸盐107s(5mg)。
MS(ESI,m/z):425.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.28(s,2H),7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.49(s,1H),6.73(d,J＝2.4Hz,1H),6.20(s,2H),3.43–3.38(m,4H),2.88(t,J＝7.6Hz,7.6Hz,2H),2.41–2.31(m,6H),2.00–1.93(m,5H).
实施例51：
1-(4-(3-(4-氨基-1-甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙基)哌嗪-1-基)乙酮(108)
第一步：1-(4-(3-(4-氨基-7-溴-1-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙基)哌嗪-1-基)乙酮(108b)
室温下，将化合物1k(50mg,139.02μmol)、化合物108a(26.73mg,208.52μmol)、TEA(56.27mg,556.06μmol)、四丁基碘化铵(51.35mg,139.02μmol)的甲苯(4mL)溶液升温到99℃反应16h。将反应混合物浓缩干，通过制备板分离纯化(洗脱体系A)得到化合物108b(50mg)。MS(ESI,m/z):439.1[M+H]+。
第二步：1-(4-(3-(4-氨基-1-甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙基)哌嗪-1-基)乙酮(108)
室温下，将Pd(dppf)Cl2(4.86mg,6.65μmol)、磷酸钾(112.72mg,531.70μmol)加入到化合物108c(33.53mg,172.80μmol)、108b(60mg,132.92μmol)的二氧六环(2mL)/水(0.5mL)混合溶剂中。吹氮气2分钟后，将体系置于微波中，升温到90℃反应5h。加乙酸乙酯稀释，过滤，浓缩后得到粗品。最后通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件4)得到化合物108(5mg)。
MS(ESI,m/z):439.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.73(d,J＝2.3Hz,1H),7.52(s,1H),6.72(d,J＝2.4Hz,1H),3.98(s,3H),3.56-3.51(m,2H),3.51-3.46(m,2H),2.97(t,J＝7.5Hz,2H),2.57-2.43(m,6H),2.07(s,3H),1.98(s,2H).
生物学评价
实验例1.本发明化合物对PMA诱导分化后的THP-1细胞中的IL-1β表达的激动作用
本实验采用HTRF(均相时间分辨荧光)检测方法，测试本发明化合物对NLRP3下游细胞因子IL-1β水平的影响，以评估化合物在细胞水平上对hNLRP3炎症小体或hNLRP3炎症小体通路的激动作用。
所用试剂：RPMI 1640(Hyclone)；热灭活的FBS(胎牛血清)(Gibco)；PMA(十四烷酰佛波醇乙酸酯)(碧云天)
细胞：THP-1(南京科佰)
试剂盒：IL-1βassay kit(CISBIO)
实验步骤：
1)将处于对数生长期的THP-1细胞以5×105个/孔的密度接种于T75培养瓶中，置于37℃、5％CO2培养箱中培养24h后，用1μM PMA诱导THP-1悬浮细胞成为贴壁状态的巨噬细胞。培养基为包含10％热灭活FBS和0.05mMβ-巯基乙醇的RPMI 1640。
2)细胞诱导培养24小时后，胰酶消化贴壁细胞，1000rpm离心5min，去上清液，使用包含2％热灭活FBS的RPMI 1640培养基重悬细胞密度至2×106个/mL，取50μL/孔的细胞铺至96孔板，每孔细胞数目为1×105个。
3)取适量的10mM待测化合物的DMSO溶液，用含2％热灭活FBS的RPMI 1640培养基配制成2×测试浓度，取50μL/孔稀释液加至96孔板的细胞中，充分混匀后，将板放置于37℃、5％CO2培养箱中培养6h，收集上清，按照IL-1β检测试剂盒说明书测量IL-1β的水平。
4)EC50通过GraphPad软件log(agonist)vs.response-Variable slope四参数法拟合，结果见表1。
实验例2.本发明化合物对PMA诱导分化后的NLRP3缺失的THP-1细胞(THP-1defNLRP3细胞)中的IL-1β表达的激动作用
本实验采用HTRF检测方法测试本发明化合物对THP-1defNLRP3细胞中IL-1β水平的影响，以评估化合物在对NLRP3炎症小体或hNLRP3炎症小体通路激动作用的特异性。
所用试剂：如实验例1所述
细胞：THP-1defNLRP3(InvivoGen)
试剂盒：IL-1βassay kit(CISBIO)
实验步骤：
1)将处于对数生长期的THP-1defNLRP3细胞以5×105个/孔的密度接种于T75培养瓶中，置于37℃、5％CO2培养箱中培养24h，用1μM PMA诱导THP-1defNLRP3悬浮细胞成为贴壁状态的巨噬细胞。培养基为包含10％热灭活FBS和0.05mMβ-巯基乙醇的RPMI 1640。
2)细胞诱导培养24小时后，胰酶消化贴壁细胞，1000rpm离心5min，然后去上清，使用包含2％热灭活FBS的RPMI 1640培养基重悬细胞密度至2×106个/mL，取50μL/孔的细胞重悬液铺至96孔板，每孔细胞数目为1×105个。
3)取适量的10mM待测化合物的DMSO溶液，用含2％热灭活FBS的RPMI 1640培养基配制成2×测试浓度，取50μL/孔稀释液加至96孔板的细胞中，充分混匀后，将板放置于37℃、5％CO2培养箱中培养6h，收集上清，按照IL-1β检测试剂盒说明书测量IL-1β的水平。
4)EC50通过GraphPad软件log(agonist)vs.response--Variable slope四参数法拟合，结果见表1。
实验例3：本发明化合物对hTLR7的激动作用
本实验通过检测HEK-hTLR7-NF-κB-报告基因细胞中的荧光素酶来测试本发明化合物对TLR7信号通路的激活作用，以评估化合物对NLRP3通路激动作用的特异性。
试剂：DMEM(High glucose)；FBS(胎牛血清)(Gibco)；Bright-GloTM Luciferase检测试剂盒(Promega)
细胞：人源HEK-TLR7 NF-κB-荧光素酶报告基因细胞(南京科佰)
1)将处于对数生长期的人源HEK-hTLR7-NF-κB-荧光素酶报告基因细胞胰酶消化，用培养基重悬至2×106个/mL的浓度，加入50μL/孔细胞重悬液于96孔板中，每孔细胞数为1×106个。取适量的10mM待测化合物的DMSO溶液，用培养基配制成2×测试浓度，加50μL/孔至96孔板的细胞中，将96孔板置于37℃，5％CO2的培养箱中培养16h。培养基为包含10％FBS的DMEM。
2)细胞孵育结束后，加入100μL/孔Bright-GloTM Luciferase检测试剂，室温孵育5min，酶标仪读取相对荧光酶活性单位(Relative Luciferase Unit，RLU)。
3)EC50通过GraphPad软件log(agonist)vs.response--Variable slope四参数法拟合，结果见表1。
实验例4：本发明化合物对hTLR8的激动作用
本实验通过检测HEK-Blue细胞株中碱性磷酸酶的分泌量来测试本发明化合物对TLR8信号通路的激活作用，以评估化合物对NLRP3通路激动作用的特异性。
试剂：DMEM(High glucose)；FBS(胎牛血清)(Gibco)；QUANTI-Blue/InvivoGen/rep-qb2；
细胞：HEK-BlueTMhTLR8细胞(人源TLR 8细胞)(InvivoGen)
实验步骤：
1)将处于对数生长期的HEK-BlueTMhTLR8细胞胰酶消化，用培养基重悬至2×106个/mL的浓度，加入50μL/孔细胞悬液于96孔板中；取适量的10mM待测化合物的DMSO溶液，用培养基配制成2×测试浓度，加50μL/孔至96孔板的细胞中，将96孔板置于37℃，5％CO2的培养箱中培养16h。培养基为包含10％FBS的DMEM。
2)细胞孵育结束后，取10μL细胞培养上清液转移至96孔板中，加入90μL/孔的QUANTI-Blue检测溶液，37℃孵育3h，酶标仪OD620读数。
3)EC50通过GraphPad软件log(agonist)vs.response--Variable slope四参数法拟合，结果见表1。
表1
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结果表明，以化合物2、3、5、6、7、9s、10、37、67s-81、83-106为代表的本发明化合物对PMA诱导分化后的THP-1细胞中的IL-1β表达有明显的激动作用，而对THP-1defNLRP3细胞中的IL-1β表达在最高化合物测试浓度(27μM)无激动作用；化合物5对hTLR7有弱激活,其它化合物在100μM对hTLR7无明显激活；所有上述化合物在100μM对hTLR8无明显激活。综上，本发明化合物(例如化合物2、3、5、6、7、9s、10、37、67s-81、83-106)对hNLRP3和/或其信号通路有明显的特异性激动活性。
实验例5：hERG实验
采用PredictorTM hERG Fluorescence Polarization Assay Kit(生产厂家：ThermoFisher)，按照试剂盒说明测试化合物对hERG钾离子通道的抑制作用，测试浓度为1和10μM，试验结果见表2。
表2
采用手动膜片钳方法测试了化合物73s对hERG的抑制作用。
细胞株：过表达hERG钾离子通道HEK-293(人胚肾细胞)
阴性对照：含0.1％DMSO的细胞外液；阳性对照：Quinidine(奎尼丁)
测试化合物浓度：1μM和10μM
反应温度：22～24℃
数据采集：PATCHMASTER V2X60软件。
实验步骤：
将待测化合物溶解于DMSO中，配制成10mM母液，用DMSO稀释母液至1mM(次级母液)；取次级母液30μL稀释至30mL细胞外液中，用于电生理检测。
将细胞转移到嵌于倒置显微镜平台的细胞浴槽中，灌流细胞外液(2.7ml/分钟)，稳定5分钟后，将膜电压钳制在-80mV，给予细胞持续2s，+20mV电压刺激，激活hERG钾通道，再复极化至-50mV,持续5s，产生外向尾电流，刺激频率15秒/次。
灌流细胞外液(2毫升/分钟)并持续记录，电流稳定后灌流含待测化合物的细胞外液并持续记录直到化合物对hERG电流的抑制作用达到稳定状态。
化合物73s的IC50>10μM,本实验中阳性对照奎尼丁在30μM时对hERG钾离子通道的抑制率为90.7％，说明试验系统正常。
结果表明，以化合物9s、10、37、73s、76、88、92、95s为代表的本发明化合物对hERG无明显的抑制作用，对导致心脏QT间期延长的可能性小。
实验例6：CYP酶抑制试验
CYP450是药物代谢中最重要的酶系统，参与代谢的酶与药物相互作用，其中最主要的为CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4。本实验使用P450-GloTM CYP1A2 Screening System、CYP2D6Cyan Screening Kit和/>CYP3A4 Red Screening Kit，按照试剂盒说明分别测定化合物对CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4的抑制活性。测试结果见表3A。
表3A
结果表明，以化合物9s、10、67s、68、70、74、75、78、80、81、83、86、88为代表的本发明化合物对CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4酶无明显抑制作用。
此外，用LC-MS方法测定了化合物73s对CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4的抑制作用。具体试验如下所述：
试剂及对照品：
实验步骤：
将探针底物(50μl)、PBS(49μl)、待测化合物或阳性抑制剂(1μl)和HLM(50μl，孵育浓度为0.1mg/ml)的混合液在37℃预孵5min后，加入NADPH(50μl)并再孵育30min。然后在各反应孵育液中加入800μl含内标的冰乙腈以终止反应，涡旋、离心，取上清进行LC-MS/MS分析。
LC-MS/MS：质谱采用Sciex API 5500。液相色谱采用Waters ACQUITY UPLC I-CLASS系统。色谱柱为Hypersil GOLD C18(2.1mm×50mm,1.9μm)。流动相：A相为水+0.1％甲酸，B相为乙腈；流速为0.4ml/min，柱温为40℃。离子源为ESI源正离子模式，扫描方式为多反应监测(MRM)。
以溶媒组(DMSO)为阴性对照，测定在不同浓度的化合物下各探针底物产生的主要代谢物的浓度，从而确定化合物对CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4的半数抑制浓度(IC50)。测试结果见表3B。
表3B
结果表明，化合物73s对CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4无明显抑制作用。
实验例7：CYP3A4酶诱导试验
用DMSO将10mM待测化合物按照3倍梯度稀释七个浓度点，作为100×母液。利福平作为阳性对照，1％DMSO作为阴性对照。
将处于对数生长期的稳定表达CYP3A4-荧光素酶报告基因系统的Hep G2 C3A肝癌细胞离心收集，重悬至4×105个细胞/ml。按照25μl/孔加至384孔白色细胞板，置于37℃5％CO2培养箱中培养24h。
从上述100×母液中转300nl至细胞板中，置于37℃5％CO2培养箱中培养72h。加入30μl/孔Brigh-GloTM(Promega)室温孵育2分钟，酶标仪读取相对化学发光荧光值(RLU)。化合物73s对CYP3A4酶诱导作用的EC50值采用Prism 5软件计算，化合物73s相对诱导活性(10μM)％＝((化合物信号值-阴性对照信号值)/(阳性对照信号值-阴性对照信号值))×100％。测试结果见表4。
表4化合物73s对CYP3A4酶的诱导作用
结果表明，在10μM时化合物73s对CYP3A4荧光素酶的诱导活性为阳性对照利福平诱导活性的3％，化合物73s对CYP3A4酶EC50>10μM。综上，本发明化合物73s对CYP3A4酶无明显诱导作用。
实验例8：对单侧接种CT26小鼠结肠癌皮下移植瘤的体内药效
CT26小鼠结肠癌细胞体外单层培养，当细胞处于对数生长期时离心收集细胞并计数。
将0.1ml含3×105个CT26细胞的PBS重悬液接种于小鼠一侧肩胛处皮下。待肿瘤长至体积约为100mm3时，根据肿瘤体积将小鼠随机分为4组，每组8只。
化合物73s按照5μg，50μg，500μg三个剂量进行瘤内注射给药，每周两次，连续给药两周。每周两次测量肿瘤体积和动物体重。
根据肿瘤体积计算抑瘤率TGI(％)来评价化合物对小鼠移植瘤生长的抑制作用，计算公式为：TGI(％)＝100％-(TVt-TV0)/(CVt-CV0)×100％；当肿瘤出现消退时，TGI(％)＝100％-(TVt-TV0)/TV0×100％。TV0为分组给药时测试化合物组的平均瘤体积；TVt为第t天测量时测试化合物组的平均瘤体积；CV0为分组给药时溶媒组的平均瘤体积；CVt为第t天测量时溶媒组的平均瘤体积。如果肿瘤比起始体积缩小，即Vt<V0时，即定义为肿瘤部分消退(PR)；如果肿瘤完全消失，即定义为肿瘤完全消退(CR)。两组间差异统计学分析用t检验计算P值。测试结果见表5。
表5化合物73s对CT26小鼠结肠癌皮下移植瘤的体内药效
结果表明，与溶媒组比较本发明化合物73s对CT26皮下移植瘤模型有明显剂量依赖性抑瘤作用，500μg剂量组出现7/8小鼠皮下肿瘤完全消退。
实验例9：对双侧接种CT26小鼠结肠癌皮下移植瘤的体内药效
(1)CT26小鼠结肠癌细胞体外单层培养，当细胞处于对数生长期时离心收集细胞并计数。
(2)分别将0.1ml含3×105个CT26细胞的PBS重悬液接种于小鼠双侧肩胛处皮下。待小鼠双侧肩胛肿瘤长至体积约为100mm3时，根据两侧肿瘤体积将小鼠随机分为4组，每组8只。
(3)化合物73s按照50μg，500μg给药剂量分别在小鼠右侧肿瘤采取瘤内注射给药，每周两次，连续给药两周。测量双侧肿瘤体积和动物体重。
(4)根据肿瘤体积计算抑瘤率TGI(％)来评估化合物73s对小鼠移植瘤生长的抑制作用，计算公式为：TGI(％)＝100％-(TVt-TV0)/(CVt-CV0)×100％；当肿瘤出现消退时，TGI(％)＝100％-(TVt-TV0)/TV0×100％。TV0为分组给药时受试化合物组的平均瘤体积；TVt为第t天测量时受试化合物组的平均瘤体积；CV0为分组给药时溶媒组的平均瘤体积；CVt为第t天测量时溶媒组的平均瘤体积。如果肿瘤比起始体积缩小，即Vt<V0时，即定义为肿瘤部分消退(PR)；如果肿瘤完全消失，即定义为肿瘤完全消退(CR)。两组间差异统计学分析用t检验计算P值。结果见表6A和表6B。
表6A化合物73s对给药侧CT26小鼠皮下结肠肿瘤的抑制作用
表6B化合物73s对非给药侧CT26小鼠皮下结肠肿瘤的抑制作用
/>
表6A和6B结果表明，在双侧接种CT26皮下移植瘤模型中，与溶媒组比较瘤内注射本发明化合物73s对给药侧有明显剂量依赖性抑瘤作用，500μg剂量组给药侧出现6/8小鼠皮下肿瘤完全消退，1/8小鼠皮下肿瘤部分消退；且本发明化合物73s对非给药侧肿瘤也有明显的抑瘤作用。综上，瘤内注射本发明化合物73s对双侧CT26肿瘤均有明显的抑瘤作用。
除本文中描述的那些外，根据前述描述，本发明的多种修改对本领域技术人员而言会是显而易见的。这样的修改也意图落入所附权利要求书的范围内。本申请中所引用的各参考文献(包括所有专利、专利申请、期刊文章、书籍及任何其它公开)均以其整体援引加入本文。

Claims (34)

1.式VI所示的化合物，所述化合物药学上可接受的盐，或者所述化合物的稳定同位素衍生物：
其中:
R1选自5-6元杂芳基和C6-12芳基，任选地，所述5-6元杂芳基和C6-12芳基被一个或多个C1-4烷基取代；
R2选自H、C1-8烷基；
R3选自H、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、OR37；所述C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代:卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4卤代烷基、C6-12芳基、S(O)2R35、OR37；
R4和R5选自H；
L为选自以下基团：-(CH2)3-O-CH2-、-(CH2)3-、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-O-、4-10元杂环基、-O-(CH2)3-O-、-(CH2)3-(4-10元杂环基)-C(O)-、-(CH2)3-O-C6-12芳基、-CH2-NR33-CO-、-CH2-NR33-、-CH2-N(CH2CH3)-CH2-或-NH-(CH2)3-；
R37各自独立地选自：氢、C1-8烷基；所述C1-8烷基任选地被下列取代基中的一个或多个取代：OH、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、卤素；
当多个R37同时存在时，各R37可以相同或不同；
R33选自：H、C1-8烷基；
R35选自C1-8烷基。
2.权利要求1的化合物，所述化合物药学上可接受的盐，或者所述化合物的稳定同位素衍生物，其中，
R1选自5-6元杂芳基和苯基，所述的5-6元杂芳基和苯基任选地被一个或多个甲基、乙基取代。
3.权利要求2的化合物，所述化合物药学上可接受的盐，或者所述化合物的稳定同位素衍生物，其中，
R1选自5-6元含氮杂芳基、5-6元含硫杂芳基和苯基，所述的5-6元含氮杂芳基、5-6元含硫杂芳基和苯基任选地被一个或多个甲基、乙基取代。
4.权利要求3的化合物，所述化合物药学上可接受的盐，或者所述化合物的稳定同位素衍生物，其中，
所述5-6元含氮杂芳基含有1个、2个或3个氮原子，任选地，还含有1个硫原子或氧原子；
所述5-6元含硫杂芳基含有1个、2个或3个硫原子。
5.权利要求1的化合物，所述化合物药学上可接受的盐，或者所述化合物的稳定同位素衍生物，其中，
R1选自苯基、咪唑基、吡啶基、噻唑基、吡嗪基、噻吩基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基；任选地，所述苯基、咪唑基、吡啶基、噻唑基、吡嗪基、噻吩基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基被1个、2个、3个或4个C1-4烷基取代。
6.权利要求5的化合物，所述化合物药学上可接受的盐，或者所述化合物的稳定同位素衍生物，其中，
R1选自苯基、咪唑基、吡啶基、噻唑基、吡嗪基、噻吩基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基；任选地，所述苯基、咪唑基、吡啶基、噻唑基、吡嗪基、噻吩基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基被1个、2个、3个或4个甲基或乙基取代。
7.权利要求6的化合物，所述化合物药学上可接受的盐，或者所述化合物的稳定同位素衍生物，其中，
R1选自
8.权利要求1-7任一项的化合物，所述化合物药学上可接受的盐或者所述化合物的稳定同位素衍生物，其中，
R2选自H、C1-4烷基。
9.权利要求8的化合物，所述化合物药学上可接受的盐或者所述化合物的稳定同位素衍生物，其中，
R2选自H、甲基和乙基。
10.权利要求9的化合物，所述化合物药学上可接受的盐或者所述化合物的稳定同位素衍生物，其中，
R2选自H和甲基。
11.权利要求1-7或9-10任一项的化合物，所述化合物药学上可接受的盐，或者所述化合物的稳定同位素衍生物，其中，
R3选自H、甲基、乙基、甲氧基、叔丁氧基、苄基、环丙基、苯基、OH、
12.权利要求8的化合物，所述化合物药学上可接受的盐，或者所述化合物的稳定同位素衍生物，其中，
R3选自H、甲基、乙基、甲氧基、叔丁氧基、苄基、环丙基、苯基、OH、
13.权利要求1-7、9-10或12任一项的化合物，所述化合物药学上可接受的盐，或者所述化合物的稳定同位素衍生物，其中，
L选自以下基团：-(CH2)3-O-CH2-、-(CH2)3-、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-O-、6元含氮单杂环基、-O-(CH2)3-O-、-(CH2)3-(4-10元杂环基)-C(O)-或-(CH2)3-O-C6-12芳基。
14.权利要求1-7、9-10或12任一项的化合物，所述化合物药学上可接受的盐，或者所述化合物的稳定同位素衍生物，其中，
L选自-CH2-NR33-CO-、-CH2-NR33-；R33为氢或C1-4烷基。
15.权利要求14的化合物，所述化合物药学上可接受的盐，或者所述化合物的稳定同位素衍生物，其中，
L选自-CH2-NR33-CO-、-CH2-NR33-；R33为氢或甲基、乙基。
16.权利要求1-7、9-10或12任一项的化合物，所述化合物药学上可接受的盐，或者所述化合物的稳定同位素衍生物，其中，
L选自以下基团：-(CH2)3-O-CH2-、-(CH2)3-、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-O-、-O-(CH2)3O-、-CH2-N(CH2CH3)-CO-、-CH2-N(CH2CH3)-CH2-、-CH2-NH-、-NH-(CH2)3-、
17.权利要求1-7或9-10任一项的化合物，所述化合物药学上可接受的盐，或者所述化合物的稳定同位素衍生物，其中，
-L-R3选自以下基团：-(CH2)3-O-CH2-C6-12芳基、-(CH2)3-OH、-CH2-(4-6元含氮单杂环基)、-(CH2)2-(4-6元含氮单杂环基)、-NH-(CH2)3-OH、-(CH2)3-(4-6元含氮单杂环基)、-O-(CH2)3-O-苄基、-(CH2)3-(4-6元含氮单杂环基)-OH、-(CH2)2-OH、-6元含氮单杂环基-甲氧基、-6元含氮单杂环基-OH、-(CH2)3-O-(4-6元含氮单杂环基)、-CH2-N(CH2CH3)-C(O)-O-C1-4烷基、-CH2-N(CH2CH3)-C(O)-(4-6元含氮单杂环基)、-CH2-N(CH2CH3)-C(O)-(5-6元含氮单杂芳基)、-CH2-NH-CH2CH3、-CH2-N(CH2CH3)-C(O)H、-CH2-N(CH2CH3)-C(O)-C3-8环烷基、-CH2-N(CH2CH3)-C(O)-C1-4烷基、-CH2-N(CH2CH3)-C(O)-CH2-C6-12芳基、-CH2-(4-6元含氮单杂环基)、-(CH2)3-(4-6元含氮单杂环基),其中，4-6元含氮单杂环基、C6-12芳基、5-6元含氮单杂芳基、5-6元含氮单杂环基可任选地被一个或多个以下的取代基所取代：甲基、乙基、-S(O)2-CH3。
18.权利要求17的化合物，所述化合物药学上可接受的盐，或者所述化合物的稳定同位素衍生物，其中，
-L-R3选自以下基团：
19.化合物，所述化合物药学上可接受的盐，或者所述化合物的稳定同位素衍生物，所述的化合物具有式VI-1的结构：
其中，R3选自C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、OR37；所述C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代:卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4卤代烷基、C6-12芳基、S(O)2R35、OR37；
R1、R2、R4、R5、R35和R37如权利要求1-10任一项所定义。
20.化合物药学上可接受的盐，或者所述化合物的稳定同位素衍生物，所述的化合物选自：
21.一种药物组合物，其包含权利要求1-20任一项的化合物，所述化合物药学上可接受的盐，或者所述化合物的稳定同位素衍生物；
任选地，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体。
22.权利要求21所述的药物组合物，所述药物组合物用于预防、缓解和/或治疗与NLRP3炎症小体活性相关的疾病。
23.权利要求22所述的药物组合物，与NLRP3炎症小体活性相关的疾病选自肿瘤疾病。
24.权利要求23所述的药物组合物，所述肿瘤疾病选自：肺癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、肝癌、黑色素瘤、胶质瘤或肉瘤。
25.权利要求21所述的药物组合物，所述药物组合物用于预防、缓解和/或治疗细胞增殖异常性疾病。
26.权利要求25所述的药物组合物，细胞增殖异常性疾病选自癌症。
27.权利要求21所述的药物组合物，所述药物组合物还包含一种或多种第二治疗剂。
28.权利要求27所述的药物组合物，所述第二治疗剂为治疗肿瘤疾病的其他药物。
29.一种药物制剂，其包含权利要求1-20任一项的化合物，所述化合物药学上可接受的盐，或者所述化合物的稳定同位素衍生物，或者权利要求21-28任一项的药物组合物。
30.权利要求1-20任一项的化合物，所述化合物药学上可接受的盐，或者所述化合物的稳定同位素衍生物，或者权利要求21-28任一项的药物组合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防、缓解、和/或治疗与NLRP3炎症小体活性相关的疾病。
31.权利要求30的用途，与NLRP3炎症小体活性相关的疾病选自肿瘤疾病。
32.权利要求1-20任一项的化合物，所述化合物药学上可接受的盐，或者所述化合物的稳定同位素衍生物，或者权利要求21-28任一项的药物组合物用于制备制剂的用途，所述制剂用于调节NLRP3炎症小体的活性。
33.权利要求32的用途，所述制剂用于增加NLRP3炎症小体的活性。
34.一种用于调节NLRP3炎症小体的活性的试剂盒，所述的试剂盒包括权利要求1-20任一项的化合物，所述化合物药学上可接受的盐，或者所述化合物的稳定同位素衍生物，或者权利要求21-28任一项的药物组合物，或者权利要求29的药物制剂。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021114691A1 (zh) * 2019-12-13 2021-06-17 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 含氮并环化合物、其制备方法及用途
WO2021257857A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as jak2 v617f inhibitors
US11753413B2 (en) 2020-06-19 2023-09-12 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine compounds as JAK2 V617F inhibitors
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US11661422B2 (en) 2020-08-27 2023-05-30 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors
EP4263553A1 (en) * 2020-12-17 2023-10-25 Zymeworks BC Inc. Imidazothienopyridine compounds and methods of use
US11919908B2 (en) 2020-12-21 2024-03-05 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as JAK2 V617F inhibitors
TW202302589A (zh) 2021-02-25 2023-01-16 美商英塞特公司 作為ｊａｋ２ ｖ６１７ｆ抑制劑之螺環內醯胺
WO2023125121A1 (zh) * 2021-12-30 2023-07-06 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一类三并环化合物、其制备方法及用途
WO2023207710A1 (zh) * 2022-04-29 2023-11-02 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一类抗体药物偶联物、其药物组合物及应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002016370A1 (fr) * 2000-08-22 2002-02-28 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. Derives de 1h-imidazopyridine
WO2004106293A2 (en) * 2003-05-21 2004-12-09 Bristol-Myers Squibb Company Oxazolyl - and thiazolyl - purine based tricyclic compounds.
WO2006053166A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Bristol-Myers Squibb Company 8h-imidazo[4,5-d]thiazolo[4,5-b]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
WO2007044050A2 (en) * 2005-02-04 2007-04-19 Bristol-Myers Squibb Company 1h-imidazo[4,5-d]thieno[3,2-b]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
WO2017184746A1 (en) * 2016-04-19 2017-10-26 Ifm Therapeutics, Inc Nlrp3 modulators

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002016370A1 (fr) * 2000-08-22 2002-02-28 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. Derives de 1h-imidazopyridine
WO2004106293A2 (en) * 2003-05-21 2004-12-09 Bristol-Myers Squibb Company Oxazolyl - and thiazolyl - purine based tricyclic compounds.
WO2006053166A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Bristol-Myers Squibb Company 8h-imidazo[4,5-d]thiazolo[4,5-b]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
WO2007044050A2 (en) * 2005-02-04 2007-04-19 Bristol-Myers Squibb Company 1h-imidazo[4,5-d]thieno[3,2-b]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
WO2017184746A1 (en) * 2016-04-19 2017-10-26 Ifm Therapeutics, Inc Nlrp3 modulators

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