TW201829386A - 組蛋白甲基轉移酶抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本揭露提供了某些角型三環化合物，其係組蛋白甲基轉移酶G9a和/或GLP抑制劑，因此可用於治療藉由抑制G9a和/或GLP可治療的疾病，如癌症和血紅蛋白病（例如β-地中海貧血和鐮狀細胞病）。還提供了含有此類化合物的藥物組成物以及用於製備此類化合物之方法。

Description

組蛋白甲基轉移酶抑制劑
本揭露提供了某些角型三環化合物，其係組蛋白甲基轉移酶G9a和/或GLP抑制劑，因此可用於治療藉由抑制G9a和/或GLP可治療的疾病，如癌症和血紅蛋白病（例如β-地中海貧血和鐮狀細胞病）。還提供了含有此類化合物的藥物組成物以及用於製備此類化合物的方法。
染色質修飾在轉錄調控中起關鍵作用。該等修飾（包括DNA甲基化、組蛋白乙醯化和組蛋白甲基化）在多種生物學過程（包括蛋白質產生和細胞分化） 中是重要的，並且正在成為多種人類疾病中有吸引力的藥物靶標。與組蛋白甲基化相關的兩種具體的酶係G9a和GLP，也稱為EHMT2和EHMT1（常染色質組蛋白-賴胺酸N-甲基轉移酶2和1）。G9a和GLP係用於組蛋白H3的Lys 9處的單甲基化和二甲基化（H3K9me1和H3K9me2）的主要酶，並且在體內主要作為似乎是功能性H3K9甲基轉移酶的G9a-GLP異聚複合物而存在。在結構上，G9a或GLP由催化SET結構域、含有錨蛋白重複序列（參與蛋白質-蛋白質相互作用）的結構域和N端區上的核定位元信號組成。SET結構域負責在H3上添加甲基基團，而錨蛋白重複序列已被觀察到代表單甲基和二甲基賴胺酸結合區。因此，G9a-GLP複合物不僅能夠甲基化組蛋白尾部，而且能夠識別此修飾，並且可以作為在染色質上募集其他靶分子的支架起作用[參見Shinkai等人，Genes Dev. [基因與發育] 2011年4月15日;25(8):781-8. doi: 10.1101/gad.2027411. H3K9 methyltransferase G9a and the related molecule GLP [H3K9甲基轉移酶G9a和相關的分子GLP]；和Shankar等人，Epigenetics. [表觀遺傳學] 2013年1月；8(1):16-22. doi:10.4161/epi.23331. G9a, a multipotent regulator of gene expression [G9a，一種基因表現多能調節器]]。 許多研究已經報導了G9a和GLP在多種生物學過程中起關鍵作用。若干報導強調了其與多種癌症的聯繫[參見Cascielle等人，Front Immunol. [免疫學前沿] 2015年9月25日;6:487. doi: 10.3389/fimmu.2015.00487. Functional Role of G9a Histone Methyltransferase in Cancer [G9a組蛋白甲基轉移酶在癌症中的功能作用]]。它在肝細胞癌、B細胞急性成淋巴母細胞性白血病和肺癌中上調。此外，侵襲性肺癌中G9a的升高的表現與不良預後相關，而其敲低在高度侵入性肺癌細胞中抑制體內小鼠模型中的轉移。在前列腺癌細胞（PC3）中，G9a敲低引起顯著的形態變化和細胞生長的抑制。[參見Liu等人，J. Med Chem. [藥物化學雜誌] 2013年11月14日;56(21):8931-42. doi: 10.1021/jm401480r. 電子版2013年10月31日. Discovery of an in vivo chemical probe of the lysine methyltransferases G9a and GLP [賴胺酸甲基轉移酶G9a和GLP的體內化學探針的發現]；以及Sweis等人，ACS Med Chem Lett. [ACS藥物化學快報] 2014年1月2日;5(2):205-9. doi: 10.1021/ml400496h. eCollection 2014. Discovery and development of potent and selective inhibitors of histone methyltransferase g9a [組蛋白甲基轉移酶g9a的有效且具選擇性的抑制劑的發現和開發]]。已經證實G9a的缺失會損害DNA損傷修復並增強癌細胞對放射療法和化學療法的敏感性。參見Yang等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA [美國國家科學院院刊]，2017，doi: 10.1073 / pnas.1700694114。 有趣的是，最近的研究還顯示藉由遺傳耗盡或藥物干預抑制G9a和GLP增加紅系細胞中的胎兒血紅蛋白（HbF）基因表現[參見Krivega等人，Blood. [血液] 2015年7月30日;126(5):665-72. Inhibition of G9a methyltransferase stimulates fetal hemoglobin production by facilitating LCR/γ-globin looping [G9a甲基轉移酶的抑制藉由促進LCR/γ-珠蛋白迴圈來刺激胎兒血紅蛋白的產生]；以及Renneville等人，Blood. [血液] 2015年10月15日；126(16):1930-9. EHMT1 and EHMT2 inhibition induces fetal hemoglobin expression [EHMT1和EHMT2抑制誘導胎兒血紅蛋白表現]]。誘導胎兒珠蛋白基因對於血紅蛋白病（包括β-地中海貧血和鐮狀細胞病，其中正常β-珠蛋白（成人血紅蛋白的成分）的產生受損）的疾病有潛在的治療益處。[參見Sankaran等人，Cold Spring Harb Perspect Med. [冷泉港醫學觀點] 2013年1月;3(1): a011643. doi:10.1101/ cshperspect.a011643 The Switch from Fetal to Adult Hemoglobin [從胎兒血紅蛋白轉為成人血紅蛋白]]。另外，G9a或GLP抑制劑可以加強其他臨床使用的療法，如羥基脲或HDAC抑制劑。該等藥劑可以至少部分地經由不同的機制藉由增加γ-珠蛋白基因表現來起作用[參見Charache等人，Blood [血液] 1992年5月15日;79(10):2555-65. Hydroxyurea: effects on hemoglobin F production in patients with sickle cell anemia [羥基脲：對患有鐮狀細胞性貧血患者血紅蛋白F的影響]]。因此，需要開發能夠抑制G9a和/或GLP活性的小分子。本揭露的化合物滿足這個和相關的需要。
在一個方面，提供了具有式 (I) 之化合物：其中： Z1 和Z2 獨立地是C（當R2 或R3 與其附接時）、CH、或N； alk係伸烷基，其中該伸烷基鏈的一個或兩個碳原子視情況被NR、O、S、或SO2 （其中R係氫或烷基）替代，並且該伸烷基鏈視情況被獨立地選自以下的一個或兩個取代基取代：鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、和烷氧基，並且其中–alk-R1 附接至碳(a)或(b)； R1 係-NR6 R7 （其中R6 和R7 獨立地是氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、鹵代烷基、或鹵代烷氧基烷基），未經取代的雜環基，被Ra 、Rb 、和Rc （其中Ra 、Rb 、和Rc 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵基、鹵代烷基、烷基羰基、和鹵代烷基羰基）中的1個、2個、或3個取代的雜環基，或螺雜環胺基（其中該螺雜環胺基的氮原子附接至alk）； R2 係氫、烷基、環烷基、鹵基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、或氰基； R3 係氫、烷基、鹵基、烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、或氰基； R4 係氫、氘、烷基（視情況被一個至九個氘取代）、環烷基（視情況被獨立地選自以下的一個或兩個取代基取代：烷基、羥基、鹵基、烷氧基、鹵代烷基、和鹵代烷氧基）、環烯基、苯基（視情況被獨立地選自以下的一個或兩個取代基取代：烷基、鹵基、羥基、烷氧基、鹵代烷基、和鹵代烷氧基）、雜芳基（視情況被獨立地選自以下的一個或兩個取代基取代：烷基、鹵基、羥基、和烷氧基）、雜環基（視情況被獨立地選自以下的一個或兩個取代基取代：烷基、鹵基、羥基、和烷氧基）、-ORd （其中Rd 係氫、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基、鹵代環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、或雜環基烷基）、或NRe Rf （其中Re 係氫或烷基，並且Rf 係氫、烷基、氘化的烷基、烷基硫代烷基、醯基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、或雜環基烷基），其中單獨的或作為Rd 和Rf 中的該環烷基烷基、該芳烷基、該雜芳烷基和該雜環基烷基的一部分的該環烷基、該芳基、該雜芳基、和該雜環基獨立地是未經取代的或被Rg 、Rh 、和Ri （其中Rg 、Rh 、和Ri 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵基、鹵代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、和鹵代烷氧基）中的1個、2個、或3個取代，並且其中在Rd 和Rf 中的該芳烷基、該雜芳烷基、該雜環基烷基、和該環烷基烷基的該伸烷基視情況被一個至九個氘取代； X係碳或氮；並且 環B係苯基，含有獨立地選自氮、氧、和硫的一個、兩個或三個雜原子的5員或6員雜芳基，5員或6員環烷基，螺環烷基，螺雜環胺基，或5員、6員、或7員飽和的雜環基，其中環B的每個環係未經取代的或被Rj 、Rk 、Rl 、和Rm 中的1個、2個、3個、或4個取代，其中Rj 、Rk 、Rl 、和Rm 獨立地選自烷基、羥基、氰基、烷氧基、鹵基、鹵代烷基、和鹵代烷氧基；或者 其藥學上可接受的鹽；條件係具有式 (I) 之化合物不是： 5-胺基苯并[f][1,7]㖠啶-8-甲胺或 10-乙氧基-8-(啉代甲基)-1,2,3,4-四氫苯并[h][1,6]㖠啶-5-醇；或者 其鹽。 在第二方面，本揭露針對包含具有式 (I) 之化合物（或本文描述的其任何實施例）或其藥學上可接受的鹽；以及藥學上可接受的賦形劑的藥物組成物。 在第三方面，本揭露針對在有需要的受試者中治療藉由抑制G9a和/或GLP可治療的疾病之方法，該方法包括給予治療有效量的具有式 (I) 之化合物（或本文描述的其任何實施例），或其藥學上可接受的鹽，或包含治療有效量的具有式 (I) 之化合物（或本文描述的其任何實施例）、或其藥學上可接受的鹽、和藥學上可接受的賦形劑的藥物組成物。在一個實施例中，該疾病可以是血紅蛋白病，如β-地中海貧血和鐮狀細胞病。參見Krivega等人，Blood [血液] 2015;126(5):665-72和Renneville等人，Blood. [血液] 2015年10月15日;126(16):1930-9。在第二實施例中，該疾病可以是癌症或腫瘤，例如，其中G9a或GLP可以過量表現的癌症或腫瘤。此類癌症和腫瘤的實例包括但不限於：結腸直腸癌、骨肉瘤癌症，急性成淋巴母細胞性白血病（ALL）；急性髓性白血病（AML）；腎上腺皮質癌，卡波西肉瘤（軟組織肉瘤）；AIDS相關性淋巴瘤（淋巴瘤）；原發性CNS淋巴瘤；肛門癌；胃腸類癌腫瘤；星形細胞瘤；非典型類畸胎瘤/橫紋肌樣瘤；皮膚基底細胞癌；膽管癌；膀胱癌；骨癌（包括尤文肉瘤（Ewing Sarcoma）和骨肉瘤和惡性纖維組織細胞瘤）；腦腫瘤；乳癌；支氣管腫瘤-伯基特淋巴瘤（Burkitt Lymphoma）；心臟腫瘤；胚胎性腫瘤（腦癌）；生殖細胞腫瘤（腦癌）；原發性CNS淋巴瘤；子宮頸癌；膽管細胞癌；脊索癌；慢性淋巴母細胞性白血病（CLL）；慢性骨髓性白血病（CML）；慢性骨髓增生性腫瘤；結腸直腸癌；顱咽管瘤（腦癌）；皮膚T細胞淋巴瘤；原位導管癌（DCIS）；子宮內膜癌（子宮癌）；室管膜瘤（腦癌）；食道癌；鼻腔神經膠質瘤；尤文肉瘤（骨癌）；顱外生殖細胞腫瘤；性腺外生殖細胞腫瘤；眼癌；眼黑色素瘤；視網膜母細胞瘤；輸卵管癌；骨纖維組織細胞癌；膽囊癌；胃的（胃）胃腸道間質瘤（GIST）（軟組織肉瘤）；CNS生殖細胞腫瘤（腦癌）；顱外生殖細胞腫瘤；性腺外生殖細胞腫瘤；卵巢生殖細胞腫瘤；睾丸癌；妊娠滋養細胞疾病；毛細胞白血病；頭頸癌；肝細胞（肝）癌；組織細胞增多症，朗格漢斯細胞（Langerhans cell）；何杰金氏淋巴瘤；下咽癌（頭頸癌）；眼黑色素瘤；胰島細胞瘤，胰腺神經內分泌腫瘤；腎（腎細胞）癌；朗格漢斯細胞組織細胞增多症；喉癌（頭頸癌）；白血病；唇及口腔癌（頭頸癌）；肺癌（非小細胞和小細胞）；淋巴瘤；男性乳癌；黑色素瘤；Merkel氏細胞癌（皮膚癌）；間皮瘤，惡性間皮瘤；具隱匿性原發灶的轉移性鱗狀頸癌（頭頸癌）；涉及NUT基因的中線癌；口癌（頭頸癌）；多發性內分泌腫瘤症候群；多發性骨髓瘤/漿細胞腫瘤；蕈樣真菌病（淋巴瘤）；骨髓增生異常綜合症，骨髓增生異常/骨髓增生性腫瘤；慢性骨髓性白血病（CML）；慢性骨髓增生性腫瘤；鼻腔和副鼻竇癌（頭頸癌）；鼻咽癌（頭頸癌）；鼻咽癌-神經母細胞瘤；非何杰金氏淋巴瘤；口腔癌；唇及口腔癌和口咽癌（頭頸癌）；卵巢癌；胰腺癌；乳頭狀瘤病；副神經節瘤；副鼻竇和鼻腔癌（頭頸癌）；甲狀旁腺癌；陰莖癌；喉癌（頭頸癌）；嗜鉻細胞瘤；垂體瘤；漿細胞腫瘤/多發性骨髓瘤；胸膜肺胚細胞瘤；妊娠乳癌；原發性CNS淋巴瘤；原發性腹膜癌；前列腺癌；直腸癌；復發癌；橫紋肌肉瘤（軟組織肉瘤）；唾液腺癌（頭頸癌）；唾液腺腫瘤；血管腫瘤（軟組織肉瘤）；子宮肉瘤；塞紮裡綜合症（Sèzary Syndrome）（淋巴瘤）；小腸癌；軟組織肉瘤；皮膚鱗狀細胞癌；皮膚癌；轉移性的具隱匿性原發灶的鱗狀頸癌（頭頸癌）；皮膚T細胞淋巴瘤；淋巴瘤（蕈樣真菌病和塞紮裡綜合症）；喉嚨癌（頭頸癌）；鼻咽癌；口咽癌；下咽癌；胸腺瘤和胸腺癌；甲狀腺癌；尿道癌；陰道癌；血管腫瘤（軟組織肉瘤）；外陰癌；骨髓增生異常綜合症（MDS）；和威爾姆斯瘤。因此，如本文提供的術語“癌性細胞”、“癌細胞”或“腫瘤細胞”包括受上述標識病症中的任一種折磨的或與之相關的細胞。參見Cascielle等人，Front. Immunol. [免疫學前沿]2015; 6:487；Agarwal等人，Cancer Letters [癌症快報] 2016: 467和Zhang等人，Oncotarget [腫瘤靶標] 2015, 6(5): 2917。在第三實施例中，治療癌症和/或腫瘤包括增加無瘤存活和/或減少腫瘤質量和/或減慢腫瘤生長。在第四實施例中，該疾病可以是癌症傾向綜合症，如多發性錯構瘤綜合症。參見You等人，Cancer Cell [癌細胞]，2012; 22(1):9-20。在第五實施例中，該疾病可以是炎症性和/或自身免疫性疾病，如腸炎、關節炎、動脈粥樣硬化、多發性硬化、重症肌無力、克羅恩病、移植物抗宿主病、牛皮癬、肉芽腫性結腸炎、淋巴細胞性結腸炎、膠原性結腸炎、潰瘍性結腸炎、乳糜瀉、表皮下起泡障礙、全身性紅斑狼瘡、盤狀紅斑狼瘡（discoid lupus erythematosus）、皮膚狼瘡、皮肌炎、多發性肌炎、乾燥症候群 、原發性膽汁性肝硬化、慢性活動性肝炎、慢性疲勞症候群和血管炎。參見Antignano等人，J. Clin. Invest. [臨床調查雜誌] 2014 4(5): 1945-55。在第六實施例中，該疾病可以是代謝疾病，如糖尿病和/或肥胖症。參見Wang等人，EMBO J. [歐洲分子生物學組織期刊] 2013; 32(1):45-59。在第七實施例中，該疾病可能與骨骼肌發育和再生有關。參見Ling等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA [美國國家科學院院刊]，2012; 109(3):841-6。在第八實施例中，該疾病可以是病毒性疾病，如HIV-1（人類免疫缺陷病毒1）和HBV（乙型肝炎病毒）。參見Imai等人，J. Biol. Chem. [生物化學雜誌] 2010; 285(22):16538-45和Merkling等人，PLoS Pathog. [科學公共圖書館 病原學] 2015; 11(4）。本文描述的化合物和組成物可以與一種或多種另外的治療劑（包括但不限於抗癌劑和抗病毒劑）一起給予。參見例如，Front Immunol. [免疫學前沿] 2015; 6:487；Agarwal等人，Cancer Lett. [癌症快報] 2016:467和Zhang等人，Oncotarget [腫瘤靶標] 2015, 6(5):2917。 在第四方面，提供了具有式 (I) 之化合物（或本文描述的其任何實施例）或其藥學上可接受的鹽在治療本文的第三方面中提供的疾病中的用途。 在第五方面，本揭露針對抑制G9a和/或GLP之方法，該方法包括使細胞與治療有效量的具有式 (I) 之化合物（或本文描述的其任何實施例）或其藥學上可接受的鹽接觸。在一些實施例中，該細胞經受本文的第三方面中提供的一種或多種疾病。
[ 以引用方式併入任何優先權申請 ] 例如在與本申請一起提交的申請數據表或請求中標識了國外或國內優先權要求的任何和所有申請案根據37 CFR 1.57和細則4.18和20.6以引用方式特此併入。 定義： 除非另外說明，在本說明書和申請專利範圍中使用的以下術語係出於本申請的目的定義的並且具有以下含義： “烷基”意指一個至六個碳原子的直鏈飽和的單價烴基或者三個至六個碳原子的支鏈飽和的單價烴基，例如甲基、乙基、正丙基、2-丙基（異丙基）、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、戊基（直鏈的或支鏈的）、己基（直鏈的或支鏈的）等等。 除非另外說明，“伸烷基”意指一個至六個碳原子的直鏈飽和的二價烴基或者三個至六個碳原子的支鏈飽和的二價烴基，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、1-甲基亞丙基、2-甲基亞丙基、亞丁基、亞戊基等等。 “烷基硫代烷基”意指–RSR’基，其中R和R’獨立地是如上文所定義的烷基。 “烷氧基”意指-OR基（其中R係如上文所定義的烷基），例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，或2-丙氧基，正丁氧基、異丁氧基、或三級丁氧基等等。 “烷氧基烷基”意指被一個或兩個如上文所定義的烷氧基基團取代的如上文所定義的烷基，例如甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲氧基丙基等等。 “烷基羰基”或“醯基”意指-COR基（其中R係如上文所定義的烷基），例如甲基羰基、乙基羰基等等。 “烷氧基羰基”意指–C(=O)OR基（其中-R係如上文所定義的烷基），例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、三級丁氧基羰基等等。 “烷氧基羰基烷基”意指被一個或兩個如上文所定義的烷氧基羰基基團取代的如上文所定義的烷基，例如甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基乙基、甲氧基羰基丙基等等。 “芳基”意指6個至10個環原子的單價單環或雙環芳香族烴基，例如苯基或萘基。 “芳烷基”意指-(伸烷基)-R基（其中R係如上文所定義的芳基），例如苄基、苯乙基等等。 “胺基烷基”意指-(伸烷基)-NR’R”基，其中R’和R”獨立地是氫或如上文所定義的烷基。 “烷基胺基”意指-NHR’基，其中R’係如上文所定義的烷基。 除非另外說明，“環烷基”意指三個至十個碳原子的環狀飽和的單價烴基，例如環丙基、環丁基、環戊基、或環己基等等。 “環烷基烷基”意指-(伸烷基)-R基（其中R係如上文所定義的環烷基），例如環丙基甲基、環己基甲基等等。 除非另外說明，“環烯基”意指含有雙鍵的三個至十個碳原子的環狀烴基，例如環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基等等。 “氰基烷基”意指被氰基基團取代的如上文所定義的烷基。 “羧基”意指–C(=O)OH基團。 “羧基烷基”意指被羧基基團取代的如上文所定義的烷基。 “5員或6員環烯基”意指含有雙鍵的五個或六個碳原子的環狀烴基。 “氘化的烷基”意指被一個、兩個或三個氘原子取代的如上文所定義的烷基。 “二烷基胺基”意指-NRR’基，其中R和R’係如上文所定義的烷基。 “鹵基（halo）”或“鹵素（halogen）”意指氟、氯、溴、或碘，較佳的是氟或氯。 “鹵代烷基”意指被一個或多個鹵素原子（如一個至五個鹵素原子，如氟或氯）取代的如上文所定義的烷基，包括被不同鹵素取代的那些，例如-CH2 Cl、-CF3 、-CHF2 、-CH2 CF3 、-CF2 CF3 、-CF(CH3 )2 等等。當烷基僅被氟取代時，在本申請中其可以被稱作氟烷基。 “鹵代烷氧基”意指–OR基（其中R係如上文所定義的鹵代烷基），例如-OCF3 、-OCHF2 、-OCH2 F等等。當鹵代烷氧基的鹵代烷基係僅被氟取代的烷基時，在本申請中該鹵代烷氧基可以被稱為氟烷氧基。 “鹵代烷氧基烷基”意指被一個或兩個如上文所定義的鹵代烷氧基基團取代的如上文所定義的烷基，例如三氟甲氧基乙基、2,2,2-三氟乙氧基乙基等等。 “鹵代烷基羰基”意指-COR基（其中R係如上文所定義的鹵代烷基），例如三氟甲基羰基、五氟乙基羰基等等。 “羥基烷基”意指被一個或兩個如上文所定義的羥基基團取代的如上文所定義的烷基，例如羥基甲基、羥基乙基、1,3-二羥基丙基等等。 “鹵代環烷基”意指被一個、兩個或三個如上文所定義的鹵素取代的如上文所定義的環烷基基團，例如2,2-二氟環丙基等等。 除非另外說明，“雜環基”意指4個至8個環原子的飽和的或不飽和的單價的單環基團，其中一個或兩個環原子係獨立地選自N、O和S(O)n （其中n係從0至2的整數）的雜原子，並且剩餘的環原子係C。另外地，在該雜環基環中的一個或兩個環碳原子可以視情況被–C(=O)-基團替代。更具體地，術語雜環基包括但不限於吡咯啶代（pyrrolidino）、哌啶代（piperidino）、高哌啶代（homopiperidino）、2-側氧基吡咯啶基、2-側氧基哌啶基、啉代（morpholino）、哌代（piperazino）、二氫哌喃基、硫代啉代（thiomorpholino）等等。當該雜環基環係不飽和的時，其可以含有一個或兩個環雙鍵，其條件係該環不是芳香族的。當該雜環基基團含有至少一個氮原子時（例如吡咯啶、哌啶、哌和㗁唑啶），在本文該雜環基環也可以被稱為雜環胺基並且其係雜環基基團的亞組。當該雜環基環不具有雙鍵時，在本文其被稱為飽和的雜環基。 “雜環基烷基”或“雜環烷基”意指–(伸烷基)-R基（其中R係如上文所定義的雜環基環），例如四氫呋喃基甲基、哌基甲基、啉基乙基等等。 “5員、6員、或7員雜環烯基或雜環基烯基”意指含有雙鍵的五個、六個或七個碳原子的環狀烴基，並且其中一個或兩個碳原子獨立地被N、O、或S(O)n （其中n係從0至2的整數）替代。 除非另外說明，“雜芳基”意指5個至10個環原子的單價單環的或二環的芳香族基，其中一個或多個（在一個實施例中，一個、兩個或三個）環原子係選自N、O和S的雜原子，剩餘的環原子係碳。代表性實例包括但不限於吡咯基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、異吲哚基、㗁唑基、異㗁唑基、苯并噻唑基、苯并㗁唑基、喹啉基、異喹啉基、吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、三唑基、四唑基等等。當該雜芳基環含有5個或6個環原子，在本文其也被稱為5員或6員雜芳基。 “雜芳烷基”意指-(伸烷基)-R基（其中R係如上文所定義的雜芳基），例如吡啶基甲基等等。當在雜芳烷基中的該雜芳基環含有5個或6個環原子時，在本文該雜芳烷基也被稱為5員或6員雜芳烷基。 “側氧基（oxo）”意指=(O)基。對熟習該項技術者來說顯而易見的是，“羰基”係指附接到碳原子上的側氧基基，即−C(=O)−。 “螺雜環胺基”意指具有7個至10個環原子的飽和的二環的環，其中一個、兩個或三個環原子係選自N、N氧化物、O和S(O)n （其中n係從0至2的整數）的雜原子，剩下的環原子係C，其條件係至少一個環原子係N，並且所述環僅藉由一個原子連接。連接的原子也被稱作螺原子，並且最經常是季碳（“螺碳”）。 “螺環烷基”意指具有7個至10個碳環原子的飽和的二環的環，其中所述環僅藉由一個原子連接。連接的原子也被稱作螺原子，並且最經常是季碳（“螺碳”）。 熟習該項技術者將會認識到當環B係環烷基、雜環基或螺環烷基時，與鄰接的環（即，被式I中的R4 取代的環）共用的在該等環中的碳原子係sp2 碳。 本揭露還包括本揭露的化合物的受保護的衍生物。例如，當本揭露的化合物含有基團（如羥基、羧基、硫醇或任何含有一個或多個氮原子的基團）時，該等基團可以被適合的保護基團保護。適合的保護基團的綜合列表可以發現於T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis [有機合成中的保護基團]，約翰·威利父子出版公司（John Wiley & Sons，Inc.）（1999）中，將其揭露藉由引用以其整體併入本文。本揭露的化合物的受保護的衍生物可以藉由本領域熟知的方法製備。 本揭露還包括本揭露的化合物的多晶形式和氘化的形式或其藥學上可接受的鹽。 化合物的“藥學上可接受的鹽”意指藥學上可接受的並且具有母體化合物的所希望的藥理學活性的鹽。此類鹽包括： 與無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等所形成的酸加成鹽；或與有機酸如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、葡萄庚酸、4,4'-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、穀胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸等等所形成的酸加成鹽；或者 當母體化合物中存在的酸性質子被金屬離子（例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子）替代而形成的鹽；或與有機鹼（如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺丁三醇、N -甲基葡糖胺等等）配位所形成的鹽。應理解，藥學上可接受的鹽係無毒的。關於適合的藥學上可接受的鹽的另外的資訊可以發現於Remington’s Pharmaceutical Sciences [雷明頓藥物科學]，第17版，馬克出版公司（Mack Publishing Company），伊斯頓，賓夕法尼亞州，1985中，將其藉由引用以其整體併入本文。 本揭露的化合物可以具有不對稱中心。含有不對稱取代的原子的本揭露的化合物能以旋光活性形式或外消旋形式被分離。本領域熟知如何製備旋光活性形式，如藉由材料的拆分。除非確切地指出特定的立體化學形式或異構物形式，所有的手性形式、非鏡像異構物形式、手性或非鏡像異構物形式的所有混合物、以及外消旋形式都在本揭露的範圍之內。熟習該項技術者也將理解，當化合物被表示為(R)立體異構物時，其可以含有相應的(S)立體異構物作為雜質，即，(S)立體異構物按重量計小於約5%，較佳的是2%，然後其被表示為R和S異構物的混合物，混合物中R或S異構物的量大於約5% w/w，較佳的是2% w/w。 本揭露的某些化合物可以作為互變異構物和/或幾何異構物存在。所有可能的互變異構物以及順式和反式異構物（作為單獨的形式及其混合物）都在本揭露的範圍之內。另外地，如本文使用的，雖然僅列出了幾個實例，但是術語烷基包括所述烷基基團的所有可能的異構物形式。此外，當所述環狀基團（如芳基、雜芳基、雜環基）被取代時，雖然僅列出了幾個實例，但是它們包括所有可能的異構物。此外，本揭露的化合物的所有水合物在本揭露的範圍之內。 “視情況的”或“視情況”意指隨後描述的事件或情況可以發生但不必要發生，並且該描述包括其中該事件或情況發生的例子以及其中該事件或情況不發生的例子。例如，“視情況被烷基基團取代的雜環基基團”意指該烷基可以存在但不必要存在，並且該描述包括其中該雜環基基團被烷基基團取代的情形以及其中該雜環基未被烷基取代的情形。 應理解，在本文揭露的化合物具有未填充的化合價的情況下，那麼所述化合價要用氫填充。 本文還提供了本文描述的化合物的同位素體（同位素標記的類似物）。被同位素（如氘）取代可以提供由更大的代謝穩定性（如例如增加的體內半衰期或減少的劑量需要）帶來的某些治療優勢。在一些實施例中，在具有氫的本文描述的化合物或其藥學上可接受的鹽的任何位置，該氫原子可以被氫-2（氘）或氫-3（氚）替代。 “藥學上可接受的載體或賦形劑”意指在製備藥物組成物中有用的載體或賦形劑，其通常是安全、無毒的並且不是生物學上或其他方面不希望的，並且包括對於獸用連同人類藥用係可接受的載體或賦形劑。如在本說明書和申請專利範圍中使用的“藥學上可接受的載體/賦形劑”包括一種和超過一種此類賦形劑兩者。 “受試者”係指作為治療、觀察或實驗的對象的動物。“動物”包括冷血和溫血脊椎動物和無脊椎動物，如魚、甲殼類動物、爬行動物，並且特別是哺乳動物。“哺乳動物”包括但不限於小鼠；大鼠；兔子；豚鼠；狗；貓；綿羊；山羊；牛；馬；靈長類，如猴、黑猩猩和猿，並且特別是人。在一些實施例中，該受試者可以是人類。在一些實施例中，該受試者可以是兒童和/或嬰兒，例如發燒的兒童或嬰兒。在其他實施例中，該受試者可以是成年人。 “治療（treating或treatment）”疾病包括： （1）預防該疾病，即，使疾病的臨床症狀在可能暴露於或易患該疾病，但尚未經歷或顯示該疾病的症狀的哺乳動物中不發展； （2）抑制該疾病，即，阻滯或減少該疾病或其臨床症狀的發展；或者 （3）緩解該疾病，即，使該疾病或其臨床症狀消退。 “治療有效量”意指當向受試者給予用於治療疾病時，足以影響該疾病的此類治療的本揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽的量。“治療有效量”將根據化合物、疾病及其嚴重性以及待治療的受試者的年齡、體重等而變化。實施例： 在以下另外的實施例1-54中，本揭露包括： 1. 在實施例1中，具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係如在發明內容中所定義的。 2. 在實施例2中，實施例1的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中環B係苯基或被Rj 、Rk 、Rl 、和Rm （其中Rj 、Rk 、Rl 、和Rm 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵基、鹵代烷基、和鹵代烷氧基）中的1個、2個、3個、或4個取代的苯基的那些。在實施例2內，在一組化合物或其藥學上可接受的鹽中，環B係被Rj 、Rk 、Rl 、和Rm （其中Rj 、Rk 、Rl 、和Rm 獨立地選自甲基、乙基、氟、氯、甲氧基、三氟甲基、和三氟甲氧基）中的1個、2個、3個、或4個取代的苯基。在實施例2內，在另一組化合物或其藥學上可接受的鹽中，環B係苯基。 3. 在實施例3中，實施例1的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中環B係未經取代的5員或6員環烷基，或者被Rj 、Rk 、Rl 、和Rm （其中Rj 、Rk 、Rl 、和Rm 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵基、鹵代烷基、和鹵代烷氧基）中的1個、2個、3個、或4個取代的5員或6員環烷基的那些。在實施例3內，環B係環戊基、環己基、被Rj 和Rk （其中Rj 和Rk 獨立地選自氟、羥基、和甲基）中的1個或2個取代的環戊基、或者被Rj 和Rk （其中Rj 和Rk 獨立地選自氟、羥基、和甲基）中的1個或2個取代的環己基。在實施例3內，在一組化合物或其藥學上可接受的鹽中，環B係未經取代的或被Rj 、Rk 、Rl 、和Rm （其中Rj 、Rk 、Rl 、和Rm 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵基、鹵代烷基、和鹵代烷氧基）中的1個、2個、3個、或4個取代的。在實施例3內，在另一組化合物或其藥學上可接受的鹽中，環B係未經取代的或被Rj 和Rk （其中Rj 和Rk 獨立地選自氟、羥基、和甲基）中的1個或2個取代的。在實施例3內，在還另一組化合物或其藥學上可接受的鹽中，環B係未經取代的或被一個或兩個甲基基團取代的。在實施例3內，在還另一組化合物或其藥學上可接受的鹽中，環B係 ，較佳的是。 4. 在實施例4中，實施例1的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中環B係未經取代的5員、6員或7員飽和的雜環基、或者被Rj 、Rk 、Rl 、和Rm （其中Rj 、Rk 、Rl 、和Rm 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵基、鹵代烷基、和鹵代烷氧基）中的1個、2個、3個、或4個取代的5員、6員或7員飽和的雜環基的那些。在實施例4內，在還另一組化合物或其藥學上可接受的鹽中，環B係 ， 每個環係未經取代的或者被Rj 、Rk 、Rl 、和Rm （其中Rj 、Rk 、Rl 、和Rm 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵基、鹵代烷基、和鹵代烷氧基）中的1個、2個、3個、或4個取代的。在實施例4內，在還另一組化合物或其藥學上可接受的鹽中，環B係， 每個環係未經取代的或者被Rj 和Rk （其中Rj 和Rk 獨立地選自氟、氯、羥基、和甲基）中的1個或2個取代的。在實施例4內，在還另一組化合物或其藥學上可接受的鹽中，環B係，每個環係未經取代的或者被一個或兩個甲基基團取代的。在實施例4內，在還另一組化合物或其藥學上可接受的鹽中，環B係，每個環係未經取代的或者被一個至四個甲基基團取代的。在實施例4內，在還另一組化合物或其藥學上可接受的鹽中，環B係。 5. 在實施例5中，實施例1的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中環B係未經取代的5員或6員雜芳基，或者被Rj 、Rk 、Rl 、和Rm （其中Rj 、Rk 、Rl 、和Rm 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵基、鹵代烷基、和鹵代烷氧基）中的1個、2個、3個、或4個取代的5員或6員雜芳基的那些。在實施例5內，在一組化合物或其藥學上可接受的鹽中，環B係未經取代的或者被Rj 、Rk 、Rl 、和Rm （其中Rj 、Rk 、Rl 、和Rm 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵基、鹵代烷基、和鹵代烷氧基）中的1個、2個、3個、或4個取代的吡啶基、吡唑基、三唑基、㗁唑基、或異㗁唑基。在實施例5內，在另一組化合物或其藥學上可接受的鹽中，環B係未經取代的或者被Rj 和Rk （其中Rj 和Rk 獨立地選自氟、氯、羥基、和甲基）中的1個或2個取代的吡啶基、吡唑基、三唑基、㗁唑基、或異㗁唑基。在實施例5內，在還另一組化合物或其藥學上可接受的鹽中，環B係未經取代的或者被一個或兩個甲基基團取代的吡啶基、吡唑基、三唑基、㗁唑基、或異㗁唑基。在實施例5內，在還另一組化合物或其藥學上可接受的鹽中，環B係吡啶基、吡唑基、三唑基、㗁唑基、或異㗁唑基，較佳的是。 6. 在實施例6中，實施例1的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中環B係螺環烷基或螺雜環胺基的那些，其中每個環係未經取代的或者被Rj 、Rk 、Rl 、和Rm （其中Rj 、Rk 、Rl 、和Rm 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵基、鹵代烷基、和鹵代烷氧基）中的1個、2個、3個、或4個取代的。在實施例6內，在一組化合物或其藥學上可接受的鹽 中是其中環B係螺環烷基的那些，其中每個環係未經取代的或者被Rj 、Rk 、Rl 、和Rm （其中Rj 、Rk 、Rl 、和Rm 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵基、鹵代烷基、和鹵代烷氧基）中的1個、2個、3個、或4個取代的。在實施例6內，在一組化合物或其藥學上可接受的鹽中，環B係每個環係未經取代的或者被Rj 、Rk 、Rl 、和Rm （其中Rj 、Rk 、Rl 、和Rm 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵基、鹵代烷基、和鹵代烷氧基）中的1個、2個、3個、或4個取代的。在實施例6內，在一組化合物或其藥學上可接受的鹽 中是其中環B係螺雜環胺基的那些，其中每個環係未經取代的或者被Rj 、Rk 、Rl 、和Rm （其中Rj 、Rk 、Rl 、和Rm 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵基、鹵代烷基、和鹵代烷氧基）中的1個、2個、3個、或4個取代的。 7. 在實施例7中，實施例1至6中任一項及其中所含的組的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z1 和Z2 獨立地是C或CH的那些。在實施例7的化合物的組內，在一組化合物或其藥學上可接受的鹽中，Z1 和Z2 各自係CH。在實施例7的所述組的化合物或其藥學上可接受的鹽內，在另一組化合物中，Z1 和Z2 各自係CH，並且–alk-R1 附接至式 (I) 之碳(a)上。在實施例7的所述組的化合物或其藥學上可接受的鹽內，在還另一組化合物中，Z1 和Z2 各自係CH，並且–alk-R1 附接至式 (I) 之碳(a)，並且R2 附接至碳(b)。 8. 在實施例8中，實施例1至6中任一項及其中所含的組的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z1 和Z2 中的一個係N，並且另一個係C或CH的那些。在實施例8中，在另一組化合物中，實施例1至6中任一項及其中所含的組的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z1 和Z2 各自係N（氮）的那些。在實施例8的所述組的化合物或其藥學上可接受的鹽內，在另一組化合物中，–alk-R1 附接至式 (I) 之碳(a)上。在實施例8的所述組的化合物或其藥學上可接受的鹽內，在另一組化合物中，–alk-R1 附接至式 (I) 之碳(a)，並且R2 附接至碳(b)。 9. 在實施例9中，實施例1至8中任一項及其中所含的組的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中在–(alk)-R1 中的alk係–(CH2 )2 -*、–(CH2 )3 -*、-(CH2 )4 -*、-CH2 CH(CH3 )CH2 -*、*-CH2 CH(CH3 )CH2 -、-O-(CH2 )-*、-O-(CH2 )2 -*、-O-(CH2 )3 -*、-OCH2 CH(CH3 )CH2 -*、-OCH2 CH(F)CH2 -*、-OCH2 CH(OCH3 )CH2 -*或-OCH2 CH(OCF3 )CH2 -*，較佳的是alk係–(CH2 )2 -*、–(CH2 )3 -*、-(CH2 )4 -*、-CH2 CH(CH3 )CH2 -*、-O-(CH2 )2 -*、或-O-(CH2 )3 -*，更較佳的是alk係-O-(CH2 )3 -*（其中*指示至-Rl 的附接點）的那些。在實施例9內，在一組化合物或其藥學上可接受的鹽中，R1 係-NR6 R7 ，其中–NR6 R7 係胺基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、或二乙基胺基。在實施例9或其藥學上可接受的鹽內，R1 係未經取代的雜環基。在實施例9或其藥學上可接受的鹽內，在另一組化合物或其藥學上可接受的鹽中，R1 係被Ra 、Rb 、和Rc （其中Ra 、Rb 、和Rc 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、和鹵基）中的1個、2個、或3個取代的雜環基。較佳的是，R1 係飽和的雜環基，如氮雜環丁烷-1-基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、啉-4-基、硫代啉-4-基、或四氫呋喃基，並且每個雜環基係未經取代的或者被Ra 和Rb （其中Ra 和Rb 獨立地選自甲基、羥基、甲氧基、和氟）中的1個或2個取代的。在實施例9內，在另一組化合物或其藥學上可接受的鹽中，–alk-R1 係-O-(CH2 )3 -吡咯啶-1-基、-O-(CH2 )3 -哌啶-1-基、或-O-(CH2 )3 -啉-4-基，其中-O-(CH2 )3 -吡咯啶-1-基、-O-(CH2 )3 -哌啶-1-基、和-O-(CH2 )3 -啉-4-基的該吡咯啶-1-基、哌啶-1-基和啉-4-基係未經取代的或者被Ra 和Rb （其中Ra 和Rb 獨立地選自甲基、羥基、甲氧基、和氟）中的1個或2個取代的。在實施例9內，在還另一組化合物或其藥學上可接受的鹽中，–alk-R1 係-O-(CH2 )3 -R1 ，其中R1 係吡咯啶-1-基、3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基、3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基、3-氟氮雜環丁烷基、3-氟吡咯啶基、3(R)-氟吡咯啶基、3(S)-氟吡咯啶基、或3,3-二甲基吡咯啶-1-基，較佳的是吡咯啶-1-基。在實施例9中，實施例1至8中任一項及其中所含的組的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中–alk-R1 係-O-(CH2 )-R1 （其中R1 係1-甲基吡咯啶-3-基或1-甲基哌啶-3-基）的那些。 10.在實施例10中，實施例1至9中任一項及其中所含的組的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R2 係烷基、鹵基、羥基、或烷氧基的那些。在實施例10內，在一組化合物或其藥學上可接受的鹽中，R2 係烷基、鹵基或烷氧基。在實施例10內，在另一組化合物或其藥學上可接受的鹽中，R2 係烷氧基，較佳的是甲氧基或乙氧基。在實施例10內，在一組化合物或其藥學上可接受的鹽中，R2 係鹵基，較佳的是氯或氟。在實施例10內，在一組化合物或其藥學上可接受的鹽中，R2 係烷基，較佳的是甲基或乙基。 11.在實施例11中，實施例1至10中任一項及其中所含的組的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R4 係氫的那些。 12.在實施例12中，實施例1至10中任一項及其中所含的組的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R4 係烷基（較佳的是甲基或異丙基）的那些。 13.在實施例13中，實施例1至10中任一項及其中所含的組的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R4 係-ORd （其中Rd 係氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、或雜環基烷基）的那些，其中單獨的或作為Rd 中的該環烷基烷基、該芳烷基、該雜芳烷基和該雜環基烷基的一部分的該環烷基、該芳基、該雜芳基、和該雜環基係未經取代的或者被Rg 、Rh 、和Ri （其中Rg 、Rh 、和Ri 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵基、鹵代烷基、氰基、和鹵代烷氧基）中的1個、2個、或3個取代的。在實施例13內，在一組化合物或其藥學上可接受的鹽中，R4 係–O-烷基，較佳的是R4 係甲氧基、乙氧基、或正丙氧基、或異丙氧基。在實施例13內，在另一組化合物或其藥學上可接受的鹽中，R4 係–O-環烷基，較佳的是R4 係環丙氧基、環戊氧基、或環己氧基。在實施例13內，在還另一組化合物或其藥學上可接受的鹽中，R4 係未經取代的或者被Rg 、Rh 、和Ri （其中Rg 、Rh 、和Ri 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵基、鹵代烷基、和鹵代烷氧基）中的1個、2個、或3個取代的–O-雜環基，較佳的是R4 係哌啶-4-基氧基、四氫哌喃-4-基氧基、四氫呋喃-3-基氧基、或1-烷基哌啶-4-基氧基。在實施例13內，在一組化合物或其藥學上可接受的鹽中，R4 係羥基。 14.在實施例14中，實施例1至10中任一項及其中所含的組的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R4 係NRe Rf （其中Re 係氫或烷基，並且Rf 係氫、烷基、氰基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氘化的烷基、烷基硫代烷基、醯基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、或雜環基烷基）的那些，其中單獨的或作為Rf 中的該環烷基烷基、該芳烷基、該雜芳烷基和該雜環基烷基的一部分的該環烷基、該芳基、該雜芳基、和該雜環基係未經取代的或者被Rg 、Rh 、和Ri （其中Rg 、Rh 、和Ri 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵基、鹵代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、和鹵代烷氧基）中的1個、2個、或3個取代的。在實施例14內，在一組化合物或其藥學上可接受的鹽中，R4 係NRe Rf （其中Re 係氫或烷基，並且Rf 係烷基、氰基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氘化的烷基、烷基硫代烷基、羥基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、或雜環基烷基），其中單獨的或作為Rf 中的該環烷基烷基、該芳烷基、該雜芳烷基和該雜環基烷基的一部分的該環烷基、該芳基、該雜芳基、和該雜環基係未經取代的或者被Rg 、Rh 、和Ri （其中Rg 、Rh 、和Ri 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵基、鹵代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、和鹵代烷氧基）中的1個、2個、或3個取代的。在實施例14內，在另一組化合物或其藥學上可接受的鹽中，R4 係–NRe -烷基，較佳的是R4 係–NH-烷基或–N(烷基)-烷基，較佳的是R4 係–NH-甲基、-NH-乙基、–NH-正丙基、–NH-異丙基、-N(甲基)(異丙基)、-NH-正丁基、-NH-異丁基、-NH-三級丁基、-NH-*CH(CH3 )CH2 CH3 （其中*C係(R)或(S)）、或NH-戊基（所有異構物），更較佳的是–NH-甲基、-NH-乙基、–NH-正丙基、或–NH-異丙基。在實施例14內，在另一組化合物或其藥學上可接受的鹽中，R4 係–NRe -氰基烷基，較佳的是R4 係-NH-(CH2 )2 -CN或-NH-(CH2 )3 -CN。在實施例14內，在另一組化合物或其藥學上可接受的鹽中，R4 係–NRe -羧基烷基，較佳的是R4 係–NH-(CH)-C(=O)OH。在實施例14內，在另一組化合物或其藥學上可接受的鹽中，R4 係–NRe -烷氧基羰基烷基，較佳的是R4 係–NH-(CH)-C(=O)-(CH2 )-CH3 。在實施例14內，在另一組化合物或其藥學上可接受的鹽中，R4 係–NRe -(氘化的烷基)，較佳的是R4 係-NH-CD(CH3 )2 （其中D係氘）。在實施例14內，在另一組化合物或其藥學上可接受的鹽中，R4 係–NRe -烷基硫代烷基，較佳的是R4 係-NH-(CH2 )2 -S-CH3 。在實施例14內，在另一組化合物或其藥學上可接受的鹽中，R4 係–NRe -環烷基，其中該環烷基係未經取代的或者被Rg 或Rh （其中Rg 和Rh 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、氰基、羧基、羧基羰基、鹵基、鹵代烷基、和鹵代烷氧基）中的一個或兩個取代的，較佳的是R4 係–NH-環丙基、-NH(1-甲基環丙基)、-NH(1-氰基環丙基)、-NH(2-氰基環丙基)、-NH(1-羧基環丙基)、-NH(1-[乙氧基羰基]環丙基)、-NH-環丁基、-NH(3-羥基環丁基)、-NH-環戊基、-N(甲基)(環戊基)、-NH-環己基、-NH-(3-氟環丁基)、–NH-(3,3-二氟環丁基)、或–NH-(3,3-二甲基環丁基)，更較佳的是–NH-環丙基、NH-環戊基、或NH-環己基。在實施例14內，在另一組化合物或其藥學上可接受的鹽中，R4 係。 在實施例14內，在另一組化合物或其藥學上可接受的鹽中，R4 係–NH-雜環基，其中該雜環基係未經取代的或者被Rg 、Rh 、和Ri （其中Rg 、Rh 、和Ri 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵基、鹵代烷基、和鹵代烷氧基）中的1個、2個、或3個取代的，較佳的是R4 係–NH-哌啶-4-基、-NH-四氫哌喃-4-基、-NH-氧雜環丁烷-3-基、-NH-四氫呋喃-3-基、-NH-(2,6-二甲基四氫哌喃-4-基)、或–NH-(1-烷基哌啶-4-基)。在實施例14內，在另一組化合物或其藥學上可接受的鹽中，R4 係–NH-環烷基烷基，其中該環烷基烷基的該環烷基係未經取代的或者被Rg 和Rh （其中Rg 和Rh 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵基、鹵代烷基、和鹵代烷氧基）中的1個或2個取代的；較佳的是R4 係–NH-CH2 -環烷基，其中該環烷基係未經取代的或者被Rg 和Rh （其中Rg 和Rh 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵基、鹵代烷基、和鹵代烷氧基）中的1個或2個取代的；更較佳的是R4 係–NH-CH2 -環丙基、-NH-*CH(CH3 )環丙基（其中*C係(R)或(S)）、-NH-CH2 -環丁基、-NH-*CH(CH3 )環丁基（其中*C係(R)或(S)）、-NH-CH2 -環戊基、-NH-CH2 -環己基、-NH-CH2 -(3-氟環丁基)、-NH-CH2 -(3,3-二氟環丁基)、-NH-CH2 -(3,3-二甲基環丁基)、-NH-CH2 -(1-甲基環丙基)、-NH-CH2 -(1-甲基環丁基)、–NH-(CH2 )2 -環丙基、-NH-(CH2 )2 -環戊基、或NH-(CH2 )2 -環己基；甚至更較佳的是–NH-CH2 -環丙基或NH-CH2 -環丁基。在實施例14內，在另一組化合物或其藥學上可接受的鹽中，R4 係–NH-(羥基烷基)或–NH-(烷氧基烷基)，較佳的是R4 係–NH-(2-羥基乙基)、-NH-(2-羥基丁基)、-NH-(2-羥基-2-甲基丁基)、-NH-(2-羥基-2-甲基丙基)、-NH-(2-甲氧基乙基)、-NH-(2-甲氧基丙基)、-NH-(2-甲氧基-2-甲基丙基)、或–NH-(2-甲氧基丁基)。在實施例14內，在另一組化合物或其藥學上可接受的鹽中，R4 係–NH-雜環基烷基，其中該雜環基烷基的該雜環基係未經取代的或者被Rg 、Rh 、和Ri （其中Rg 、Rh 、和Ri 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵基、鹵代烷基、和鹵代烷氧基）中的1個、2個、或3個取代的，較佳的是R4 係–NH-CH2- 氧雜環丁烷-3-基、–NH-CH2 -哌啶-4-基、-NH-CH2 -四氫哌喃-4-基、-NH-CH2 -四氫呋喃-3-基、–NH-CH2 -(1-烷基哌啶-4-基)、–NH-(CH2 )2 -氧雜環丁烷-3-基、–NH-(CH2 )2 -哌啶-4-基、-NH-(CH2 )2 -四氫哌喃-4-基、-NH-(CH2 )2 -四氫呋喃-3-基、或–NH-(CH2 )2 -(1-烷基哌啶-4-基)。在實施例14內，在另一組化合物或其藥學上可接受的鹽中，R4 係–NH-鹵代烷基，較佳的是R4 係–NH-2-氟乙基、-NH-2,2-二氟乙基、-NH-(2,2,2-三氟乙基)、-NH-(3-氟丙基)、-NH-(3,3-二氟丙基)、或-NH-(3,3,3-三氟丙基)。 在實施例14內，在另一組化合物或其藥學上可接受的鹽中，R4 係未經取代的或者被Rg 和Rh （其中Rg 和Rh 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵基、鹵代烷基、和鹵代烷氧基）中的1個或2個取代的–NH-雜芳烷基。在實施例14內，在另一組化合物或其藥學上可接受的鹽中，R4 係未經取代的或者被Rg 和Rh （其中Rg 和Rh 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵基、鹵代烷基、和鹵代烷氧基）中的1個或2個取代的–NH-芳烷基，較佳的是R4 係–NH-(2-苯乙基)、–NH-苄基、或–NH-(2,4-二甲氧基苄基)。在實施例14內，在另一組化合物或其藥學上可接受的鹽中，R4 係–NH-甲基、-NH-乙基、–NH-正丙基、–NH-異丙基、-N(甲基)(異丙基)、-NH-正丁基、-NH-異丁基、-NH-三級丁基、NH-戊基（所有異構物）、–NH-環丙基、-NH-環丁基、-NH(3-羥基環丁基)、-NH-環戊基、-N(甲基)(環戊基)、-NH-環己基、-NH-(3-氟環丁基)、–NH-(3,3-二氟環丁基)、–NH-(3,3-二甲基環丁基)、–NH-哌啶-4-基、-NH-四氫哌喃-4-基、-NH-氧雜環丁烷-3-基、-NH-四氫呋喃-3-基、-NH-(2,6-二甲基四氫哌喃-4-基)、–NH-(1-烷基哌啶-4-基)、–NH-CH2 -環丙基、-NH-CH2 -環丁基、-NH-CH2 -環戊基、-NH-CH2 -環己基、-NH-CH2 -(3-氟環丁基)、-NH-CH2 -(3,3-二氟環丁基)、-NH-CH2 -(3,3-二甲基環丁基)、-NH-CH2 -(1-甲基環丙基)、-NH-CH2 -(1-甲基環丁基)、–NH-(CH2 )2 -環丙基、-NH-(CH2 )2 -環戊基、NH-(CH2 )2 -環己基、–NH-(2-羥基乙基)、-NH-(2-羥基丁基)、-NH-(2-羥基-2-甲基丁基)、-NH-(2-甲氧基乙基)、-NH-(2-甲氧基-2-甲基丁基)、–NH-(2-甲氧基丁基)、–NH-2-氟乙基、-NH-2,2-二氟乙基、-NH-(2,2,2-三氟乙基)、-NH-(3-氟丙基)、-NH-(3,3-二氟丙基)、-NH-(3,3,3-三氟丙基)、–NH(2-苯乙基)、–NH(2-苯乙基)、吡咯啶-1-基、環丙基、環丁基、或環戊基。 15.在實施例15中，實施例1至10中任一項及其中所含的組的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R4 係雜芳基（視情況被一個或兩個獨立地選自烷基、鹵基、羥基、和烷氧基的取代基取代）的那些。在實施例15內，在一組化合物或其藥學上可接受的鹽中，R4 係呋喃基、吡啶基、吡咯基、或嘧啶基（視情況被一個或兩個獨立地選自烷基、鹵基、羥基、和烷氧基的取代基取代）。在實施例15內，在另一組化合物或其藥學上可接受的鹽中，R4 係3-吡啶基、5-甲基呋喃-2-基、或5-甲基呋喃-3-基。 16.在實施例16中，實施例1至10中任一項及其中所含的組的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R4 係苯基（視情況被一個或兩個獨立地選自烷基、鹵基、羥基、和烷氧基的取代基取代）的那些。 17.在實施例17中，實施例1至10中任一項及其中所含的組的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R4 係雜環基（視情況被Rg 或Rh （其中Rg 和Rh 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵基、鹵代烷基、和鹵代烷氧基）中的1個或2個取代），較佳的是R4 係吡咯啶-1-基、四氫呋喃基、或四氫哌喃基的那些。在實施例17內，在另一組化合物或其藥學上可接受的鹽中，R4 係四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、和四氫哌喃-4-基。 18.在實施例18中，實施例1至10中任一項及其中所含的組的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R4 係環烷基（視情況被Rg 和Rh （其中Rg 和Rh 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵基、鹵代烷基、和鹵代烷氧基）中的1個或2個取代），較佳的是R4 係環丙基、環丁基、環戊基、3-氟環戊基、3,3-二氟環戊基、環己基、或4-氟環己基的那些。 19.在實施例19中，實施例1至10中任一項及其中所含的組的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R4 係環烯基，較佳的是R4 係環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、3-氟環戊基、3,3-二氟環戊烯基、環己烯基、或4-氟環己烯基的那些。 20.在實施例20中，實施例1至19中任一項及其中所含的組的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R3 係氫、氯、或–NH-異丙基的那些。 21.在實施例21中，實施例1至20中任一項及其中所含的組的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中X係碳或氮的那些。在實施例21內，在一組化合物或其藥學上可接受的鹽中，其中X係碳。在實施例21內，在一組化合物或其藥學上可接受的鹽中，其中X係氮。 22.在一些實施例中，實施例1的化合物或其藥學上可接受的鹽具有式 (Ia) 或其藥學上可接受的鹽的結構：其中：n係1、2、或3；並且R1 、R2 、R3 和R4 係如本文所定義的，例如在實施例1中。在實施例22內，alk係–O-(CH2 )2-4 ，較佳的是-OCH2 CH2 CH2 -*（其中*指示至R1 的附接點）。在實施例22內，R1 係雜環基，較佳的是飽和的、5員的含氮的雜環基（例如，吡咯啶）。在實施例22內，R2 係未經取代的C1-4 烷氧基，較佳的是甲氧基。在實施例22內，R3 係H。在實施例22內，R4 係如上文所定義的烷基、環烷基、芳基、雜芳基、ORd 、或NRe Rf 。在實施例22內，式 (Ia) 或其藥學上可接受的鹽具有式 (Ic) 或其藥學上可接受的鹽的結構：。 在實施例22以及式 (Ic) 或其藥學上可接受的鹽內，alk係–O-(CH2 )2-4 ，較佳的是-OCH2 CH2 CH2 -*（其中*指示至R1 的附接點）；R1 係雜環基，較佳的是飽和的、5員的含氮的雜環基（例如，吡咯啶）；R2 係未經取代的C1-4 烷氧基，較佳的是甲氧基；R3 係H；並且R4 係如上文所定義的烷基、環烷基、芳基、雜芳基、ORd 、或NRe Rf 。 23. 在一些實施例中，實施例1的化合物或其藥學上可接受的鹽具有式 (Ib) 或其藥學上可接受的鹽的結構；。 其中R1 、R2 、R3 、Re 、Rf 和環B係如本文所定義的，例如在實施例1中。在實施例23內，alk係–O-(CH2 )2-4 ，較佳的是-OCH2 CH2 CH2 -*（其中*指示至R1 的附接點）。在實施例23內，R1 係雜環基，較佳的是飽和的、5員的含氮的雜環基（例如，吡咯啶基）。在實施例23內，R2 係未經取代的C1-4 烷氧基，較佳的是甲氧基。在實施例23內，R3 係H。在實施例23內，環B係視情況被取代的5員、6員、或7員含氮的雜環基。在實施例23內，環B係被獨立地選自C1-4 烷基，較佳的是甲基的1個至4個取代基取代的5員、6員、或7員含氮的雜環基。在實施例23內，式 (Ia) 或其藥學上可接受的鹽具有式 (Id) 或其藥學上可接受的鹽的結構：。 在實施例23以及式 (Id) 或其藥學上可接受的鹽內，alk係–O-(CH2 )2-4 ，較佳的是-OCH2 CH2 CH2 -*（其中*指示至R1 的附接點）；R1 係雜環基，較佳的是飽和的、5員的含氮的雜環基（例如，吡咯啶）；R2 係未經取代的C1-4 烷氧基，較佳的是甲氧基；R3 係H；並且環B係視情況被取代的5員、6員、或7員含氮的雜環基。在實施例23以及式 (Id) 或其藥學上可接受的鹽內，Re 係H或甲基，較佳的是H。在實施例23以及式 (Id) 或其藥學上可接受的鹽內，Rf 係H、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳烷基、或雜環基，其中該環烷基、該環烷基烷基、該芳烷基、和該雜環基係未經取代的或者被甲基或羥基中的一個或兩個取代的。較佳的是，Rf 係甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、環戊基、和環己基。 24.在實施例24中，具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係以下那些，其中：Z1 和Z2 獨立地是C（當R2 或R3 與其附接時）、CH、或N；alk係伸烷基，其中該伸烷基鏈的一個或兩個碳原子視情況被NR、O、S、或SO2 （其中R係氫或烷基）替代，並且該伸烷基鏈視情況被獨立地選自以下的一個或兩個取代基取代：鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、和烷氧基，並且其中–alk-R1 附接至碳(a)或(b)；R1 係-NR6 R7 （其中R6 和R7 獨立地是氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、鹵代烷基、或鹵代烷氧基烷基），未經取代的雜環基，被Ra 、Rb 、和Rc （其中Ra 、Rb 、和Rc 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵基、鹵代烷基、烷基羰基、和鹵代烷基羰基）中的1個、2個、或3個取代的雜環基，和螺雜環胺基（其中該螺雜環胺基的氮原子附接至alk）；R2 係氫、烷基、環烷基、鹵基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、或氰基；R3 係氫、烷基、鹵基、烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、或氰基；R4 係氫、氘、烷基（視情況被一個至九個氘取代）、環烷基（視情況被獨立地選自以下的一個或兩個取代基取代：烷基、羥基、鹵基、和烷氧基）、環烯基、苯基（視情況被獨立地選自以下的一個或兩個取代基取代：烷基、鹵基、羥基、和烷氧基）、雜芳基（視情況被獨立地選自以下的一個或兩個取代基取代：烷基、鹵基、羥基、和烷氧基）、雜環基（視情況被獨立地選自以下的一個或兩個取代基取代：烷基、鹵基、羥基、和烷氧基）、-ORd （其中Rd 係氫、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基、鹵代環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、或雜環基烷基）、或NRe Rf （其中Re 係氫或烷基，並且Rf 係氫、烷基、氘化的烷基、醯基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、或雜環基烷基），其中單獨的或作為Rd 和Rf 中的該環烷基烷基、該芳烷基、該雜芳烷基和該雜環基烷基的一部分的該環烷基、該芳基、該雜芳基、和該雜環基獨立地是未經取代的或者被Rg 、Rh 、和Ri （其中Rg 、Rh 、和Ri 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵基、鹵代烷基、氰基、和鹵代烷氧基）中的1個、2個、或3個取代的，並且其中在Rd 和Rf 中的該芳烷基、該雜芳烷基、該雜環基烷基、和該環烷基烷基中的該伸烷基視情況被一個至九個氘取代；X係碳或氮；環B係苯基，含有獨立地選自氮、氧、和硫的一個、兩個或三個雜原子的5員或6員雜芳基，5員或6員環烷基，螺環烷基，或5員、6員或7員飽和的雜環基，其中環B的每個環係未經取代的或者被Rj 、Rk 、和Rl （其中Rj 、Rk 、和Rl 獨立地選自烷基、羥基、氰基、烷氧基、鹵基、鹵代烷基、和鹵代烷氧基）中的1個、2個、或3個取代的；或其藥學上可接受的鹽；條件係具有式 (I) 之化合物不是5-胺基苯并[f][1,7]㖠啶-8-甲胺或10-乙氧基-8-(啉代甲基)-1,2,3,4-四氫苯并[h][1,6]㖠啶-5-醇；或其鹽。 25.在實施例25中，實施例1的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該化合物或其藥學上可接受的鹽選自如表1或表2所示的化合物編號：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194和195，或如表1或表2所示的鹽的母體化合物，或該母體化合物的藥學上可接受的鹽的那些。 26.在實施例26中，實施例1的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該化合物或其藥學上可接受的鹽選自如表1所示的化合物編號：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125和126，或如表1所示的鹽的母體化合物，或該母體化合物的藥學上可接受的鹽的那些。 27.在實施例27中，實施例1的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該化合物或其藥學上可接受的鹽選自如表2所示的化合物編號：127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194和195，或如表2所示的鹽的母體化合物，或該母體化合物的藥學上可接受的鹽的那些。 28.實施例28提供了包含實施例1至27中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、和藥學上可接受的賦形劑的藥物組成物。 29.實施例29提供了抑制G9a之方法，該方法包括使細胞與治療有效量的實施例1至27中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽接觸。 30.在實施例30中，實施例29的該細胞可以是癌細胞。 31.實施例31提供了改善和/或治療血紅蛋白病之方法，該方法包括將治療有效量的實施例1至27中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，或者實施例28的藥物組成物給予至對其有需要的受試者。 32.在實施例32中，實施例31的該血紅蛋白病可以是鐮狀細胞病或β-地中海貧血。 33.實施例33提供了改善和/或治療癌症之方法，該方法包括將治療有效量的實施例1至27中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，或者實施例28的藥物組成物給予至對其有需要的受試者。 34.在實施例34中，實施例33的該癌症可以選自：結腸直腸癌；骨肉瘤癌症；急性成淋巴母細胞性白血病（ALL）；急性髓性白血病（AML）；腎上腺皮質癌；卡波西肉瘤（軟組織肉瘤）；AIDS相關性淋巴瘤（淋巴瘤）；原發性CNS淋巴瘤；肛門癌；胃腸類癌腫瘤；星形細胞瘤；非典型類畸胎瘤/橫紋肌樣瘤；皮膚基底細胞癌；膽管癌；膀胱癌；骨癌（包括尤文肉瘤和骨肉瘤和惡性纖維組織細胞瘤）；腦腫瘤；乳癌；支氣管腫瘤；伯基特淋巴瘤；心臟腫瘤；胚胎性腫瘤（腦癌）；生殖細胞腫瘤（腦癌）；原發性CNS淋巴瘤；子宮頸癌；膽管細胞癌；脊索癌；慢性淋巴母細胞性白血病（CLL）；慢性骨髓性白血病（CML）；慢性骨髓增生性腫瘤；顱咽管瘤（腦癌）；皮膚T細胞淋巴瘤；原位導管癌（DCIS）；子宮內膜癌（子宮癌）；室管膜瘤（腦癌）；食道癌；鼻腔神經膠質瘤；尤文肉瘤（骨癌）；顱外生殖細胞腫瘤；性腺外生殖細胞腫瘤；眼癌；眼黑色素瘤；視網膜母細胞瘤；輸卵管癌；骨纖維組織細胞癌；膽囊癌；胃的（胃）胃腸道間質瘤（GIST）（軟組織肉瘤）；CNS生殖細胞腫瘤（腦癌）；顱外生殖細胞腫瘤；性腺外生殖細胞腫瘤；卵巢生殖細胞腫瘤；睾丸癌；妊娠滋養細胞疾病；毛細胞白血病；頭頸癌；肝細胞（肝）癌；組織細胞增多症，朗格漢斯細胞；何杰金氏淋巴瘤；下咽癌（頭頸癌）；眼黑色素瘤；胰島細胞腫瘤；胰腺神經內分泌腫瘤；腎（腎細胞）癌；朗格漢斯細胞組織細胞增多症；喉癌（頭頸癌）；白血病；唇及口腔癌（頭頸癌）；肺癌（非小細胞和小細胞）；淋巴瘤；男性乳癌；黑色素瘤；Merkel氏細胞癌（皮膚癌）；間皮瘤；惡性間皮瘤；具隱匿性原發灶的轉移性鱗狀頸癌（頭頸癌）；涉及NUT基因的中線癌；口癌（頭頸癌）；多發性內分泌腫瘤症候群；多發性骨髓瘤/漿細胞腫瘤；蕈樣真菌病（淋巴瘤）；骨髓增生異常綜合症，骨髓增生異常/骨髓增生性腫瘤；鼻腔和副鼻竇癌（頭頸癌）；鼻咽癌（頭頸癌）；鼻咽癌-神經母細胞瘤；非何杰金氏淋巴瘤；口腔癌；唇及口腔癌和口咽癌（頭頸癌）；卵巢癌；胰腺癌；乳頭狀瘤病；副神經節瘤；副鼻竇和鼻腔癌（頭頸癌）；甲狀旁腺癌；陰莖癌；喉癌（頭頸癌）；嗜鉻細胞瘤；垂體瘤；胸膜肺胚細胞瘤；原發性CNS淋巴瘤；原發性腹膜癌；前列腺癌；直腸癌；橫紋肌肉瘤（軟組織肉瘤）；唾液腺癌（頭頸癌）；唾液腺腫瘤；血管腫瘤（軟組織肉瘤）；子宮肉瘤；塞紮裡綜合症（淋巴瘤）；小腸癌；鱗狀細胞癌；皮膚癌；轉移性的具隱匿性原發灶的鱗狀頸癌（頭頸癌）；皮膚T細胞淋巴瘤；喉嚨癌（頭頸癌）；鼻咽癌；口咽癌；下咽癌；胸腺瘤和胸腺癌；甲狀腺癌；尿道癌；陰道癌；血管腫瘤（軟組織肉瘤）；外陰癌；骨髓增生異常綜合症（MDS）；和威爾姆斯瘤。 35.在實施例35中，實施例33至34中任一項的該癌症可以選自：骨髓增生異常綜合症（MDS）；急性髓性白血病（AML）；卵巢癌；結腸癌；和非小細胞肺癌（NSCLC）。 36.實施例36提供了改善和/或治療自身免疫性或炎症性疾病之方法，該方法包括將治療有效量的實施例1至27中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，或者實施例28的藥物組成物給予至對其有需要的受試者。 37.在實施例37中，實施例36的該自身免疫性或炎症性疾病可以選自：關節炎、動脈粥樣硬化、多發性硬化、重症肌無力、克羅恩病、移植物抗宿主病、牛皮癬、肉芽腫性結腸炎、淋巴細胞性結腸炎、膠原性結腸炎、潰瘍性結腸炎、乳糜瀉、表皮下起泡障礙、全身性紅斑狼瘡、盤狀紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、皮肌炎、多發性肌炎、乾燥症候群 、原發性膽汁性肝硬化、慢性活動性肝炎、慢性疲勞症候群和血管炎。 38.在實施例38中，實施例36至37中任一項的該自身免疫性或炎症性疾病可以是克羅恩病、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、系統性硬化病、原發性膽汁性肝硬化和移植物抗宿主病。 39.實施例39提供了有效量的實施例1至27中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於抑制細胞中G9a的活性的藥劑中的用途。 40.在實施例40中，實施例39的該細胞可以是癌細胞。 41.實施例41提供了有效量的實施例1至27中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，用於抑制細胞中G9a的活性。 42.在實施例42中，實施例41的該細胞可以是癌細胞。 43.實施例43提供了有效量的實施例1至27中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，或者實施例28的藥物組成物在製造用於改善和/或治療血紅蛋白病的藥劑中的用途。 44.在實施例44中，實施例43的該血紅蛋白病可以是鐮狀細胞病或β-地中海貧血。 45.實施例45提供了有效量的實施例1至27中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，或者實施例28的藥物組成物，用於改善和/或治療血紅蛋白病。 46.在實施例46中，實施例45的該血紅蛋白病可以是鐮狀細胞病或β-地中海貧血。 47.實施例47提供了有效量的實施例1至27中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，或者實施例28的藥物組成物在製造用於改善和/或治療癌症的藥劑中的用途。 48.在實施例48中，實施例47的該癌症可以選自：結腸直腸癌；骨肉瘤癌症；急性成淋巴母細胞性白血病（ALL）；急性髓性白血病（AML）；腎上腺皮質癌；卡波西肉瘤（軟組織肉瘤）；AIDS相關性淋巴瘤（淋巴瘤）；原發性CNS淋巴瘤；肛門癌；胃腸類癌腫瘤；星形細胞瘤；非典型類畸胎瘤/橫紋肌樣瘤；皮膚基底細胞癌；膽管癌；膀胱癌；骨癌（包括尤文肉瘤和骨肉瘤和惡性纖維組織細胞瘤）；腦腫瘤；乳癌；支氣管腫瘤；伯基特淋巴瘤；心臟腫瘤；胚胎性腫瘤（腦癌）；生殖細胞腫瘤（腦癌）；原發性CNS淋巴瘤；子宮頸癌；膽管細胞癌；脊索癌；慢性淋巴母細胞性白血病（CLL）；慢性骨髓性白血病（CML）；慢性骨髓增生性腫瘤；顱咽管瘤（腦癌）；皮膚T細胞淋巴瘤；原位導管癌（DCIS）；子宮內膜癌（子宮癌）；室管膜瘤（腦癌）；食道癌；鼻腔神經膠質瘤；尤文肉瘤（骨癌）；顱外生殖細胞腫瘤；性腺外生殖細胞腫瘤；眼癌；眼黑色素瘤；視網膜母細胞瘤；輸卵管癌；骨纖維組織細胞癌；膽囊癌；胃的（胃）胃腸道間質瘤（GIST）（軟組織肉瘤）；CNS生殖細胞腫瘤（腦癌）；顱外生殖細胞腫瘤；性腺外生殖細胞腫瘤；卵巢生殖細胞腫瘤；睾丸癌；妊娠滋養細胞疾病；毛細胞白血病；頭頸癌；肝細胞（肝）癌；組織細胞增多症，朗格漢斯細胞；何杰金氏淋巴瘤；下咽癌（頭頸癌）；眼黑色素瘤；胰島細胞腫瘤；胰腺神經內分泌腫瘤；腎（腎細胞）癌；朗格漢斯細胞組織細胞增多症；喉癌（頭頸癌）；白血病；唇及口腔癌（頭頸癌）；肺癌（非小細胞和小細胞）；淋巴瘤；男性乳癌；黑色素瘤；Merkel氏細胞癌（皮膚癌）；間皮瘤；惡性間皮瘤；具隱匿性原發灶的轉移性鱗狀頸癌（頭頸癌）；涉及NUT基因的中線癌；口癌（頭頸癌）；多發性內分泌腫瘤症候群；多發性骨髓瘤/漿細胞腫瘤；蕈樣真菌病（淋巴瘤）；骨髓增生異常綜合症，骨髓增生異常/骨髓增生性腫瘤；鼻腔和副鼻竇癌（頭頸癌）；鼻咽癌（頭頸癌）；鼻咽癌-神經母細胞瘤；非何杰金氏淋巴瘤；口腔癌；唇及口腔癌和口咽癌（頭頸癌）；卵巢癌；胰腺癌；乳頭狀瘤病；副神經節瘤；副鼻竇和鼻腔癌（頭頸癌）；甲狀旁腺癌；陰莖癌；喉癌（頭頸癌）；嗜鉻細胞瘤；垂體瘤；胸膜肺胚細胞瘤；原發性CNS淋巴瘤；原發性腹膜癌；前列腺癌；直腸癌；橫紋肌肉瘤（軟組織肉瘤）；唾液腺癌（頭頸癌）；唾液腺腫瘤；血管腫瘤（軟組織肉瘤）；子宮肉瘤；塞紮裡綜合症（淋巴瘤）；小腸癌；鱗狀細胞癌；皮膚癌；轉移性的具隱匿性原發灶的鱗狀頸癌（頭頸癌）；皮膚T細胞淋巴瘤；喉嚨癌（頭頸癌）；鼻咽癌；口咽癌；下咽癌；胸腺瘤和胸腺癌；甲狀腺癌；尿道癌；陰道癌；血管腫瘤（軟組織肉瘤）；外陰癌；骨髓增生異常綜合症（MDS）；和威爾姆斯瘤。 49.在實施例49中，實施例47至48中任一項的該癌症可以選自：骨髓增生異常綜合症（MDS）；急性髓性白血病（AML）；卵巢癌；結腸癌；和非小細胞肺癌（NSCLC）。 50.實施例50提供了有效量的實施例1至27中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，或者實施例28的藥物組成物，用於改善和/或治療癌症。 51.在實施例51中，實施例50的該癌症可以選自：結腸直腸癌；骨肉瘤癌症；急性成淋巴母細胞性白血病（ALL）；急性髓性白血病（AML）；腎上腺皮質癌；卡波西肉瘤（軟組織肉瘤）；AIDS相關性淋巴瘤（淋巴瘤）；原發性CNS淋巴瘤；肛門癌；胃腸類癌腫瘤；星形細胞瘤；非典型類畸胎瘤/橫紋肌樣瘤；皮膚基底細胞癌；膽管癌；膀胱癌；骨癌（包括尤文肉瘤和骨肉瘤和惡性纖維組織細胞瘤）；腦腫瘤；乳癌；支氣管腫瘤；伯基特淋巴瘤；心臟腫瘤；胚胎性腫瘤（腦癌）；生殖細胞腫瘤（腦癌）；原發性CNS淋巴瘤；子宮頸癌；膽管細胞癌；脊索癌；慢性淋巴母細胞性白血病（CLL）；慢性骨髓性白血病（CML）；慢性骨髓增生性腫瘤；顱咽管瘤（腦癌）；皮膚T細胞淋巴瘤；原位導管癌（DCIS）；子宮內膜癌（子宮癌）；室管膜瘤（腦癌）；食道癌；鼻腔神經膠質瘤；尤文肉瘤（骨癌）；顱外生殖細胞腫瘤；性腺外生殖細胞腫瘤；眼癌；眼黑色素瘤；視網膜母細胞瘤；輸卵管癌；骨纖維組織細胞癌；膽囊癌；胃的（胃）胃腸道間質瘤（GIST）（軟組織肉瘤）；CNS生殖細胞腫瘤（腦癌）；顱外生殖細胞腫瘤；性腺外生殖細胞腫瘤；卵巢生殖細胞腫瘤；睾丸癌；妊娠滋養細胞疾病；毛細胞白血病；頭頸癌；肝細胞（肝）癌；組織細胞增多症，朗格漢斯細胞；何杰金氏淋巴瘤；下咽癌（頭頸癌）；眼黑色素瘤；胰島細胞腫瘤；胰腺神經內分泌腫瘤；腎（腎細胞）癌；朗格漢斯細胞組織細胞增多症；喉癌（頭頸癌）；白血病；唇及口腔癌（頭頸癌）；肺癌（非小細胞和小細胞）；淋巴瘤；男性乳癌；黑色素瘤；Merkel氏細胞癌（皮膚癌）；間皮瘤；惡性間皮瘤；具隱匿性原發灶的轉移性鱗狀頸癌（頭頸癌）；涉及NUT基因的中線癌；口癌（頭頸癌）；多發性內分泌腫瘤症候群；多發性骨髓瘤/漿細胞腫瘤；蕈樣真菌病（淋巴瘤）；骨髓增生異常綜合症，骨髓增生異常/骨髓增生性腫瘤；鼻腔和副鼻竇癌（頭頸癌）；鼻咽癌（頭頸癌）；鼻咽癌-神經母細胞瘤；非何杰金氏淋巴瘤；口腔癌；唇及口腔癌和口咽癌（頭頸癌）；卵巢癌；胰腺癌；乳頭狀瘤病；副神經節瘤；副鼻竇和鼻腔癌（頭頸癌）；甲狀旁腺癌；陰莖癌；喉癌（頭頸癌）；嗜鉻細胞瘤；垂體瘤；胸膜肺胚細胞瘤；原發性CNS淋巴瘤；原發性腹膜癌；前列腺癌；直腸癌；橫紋肌肉瘤（軟組織肉瘤）；唾液腺癌（頭頸癌）；唾液腺腫瘤；血管腫瘤（軟組織肉瘤）；子宮肉瘤；塞紮裡綜合症（淋巴瘤）；小腸癌；鱗狀細胞癌；皮膚癌；轉移性的具隱匿性原發灶的鱗狀頸癌（頭頸癌）；皮膚T細胞淋巴瘤；喉嚨癌（頭頸癌）；鼻咽癌；口咽癌；下咽癌；胸腺瘤和胸腺癌；甲狀腺癌；尿道癌；陰道癌；血管腫瘤（軟組織肉瘤）；外陰癌；骨髓增生異常綜合症（MDS）；和威爾姆斯瘤。 52.在實施例52中，實施例50至51中任一項的該癌症可以選自：骨髓增生異常綜合症（MDS）；急性髓性白血病（AML）；卵巢癌；結腸癌；和非小細胞肺癌（NSCLC）。 53.實施例53提供了有效量的實施例1至27中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，或者實施例28的藥物組成物在製造用於改善和/或治療自身免疫性或炎症性疾病的藥劑中之用途。 54.在實施例54中，實施例53的該自身免疫性或炎症性疾病可以選自：關節炎、動脈粥樣硬化、多發性硬化、重症肌無力、克羅恩病、移植物抗宿主病、牛皮癬、肉芽腫性結腸炎、淋巴細胞性結腸炎、膠原性結腸炎、潰瘍性結腸炎、乳糜瀉、表皮下起泡障礙、全身性紅斑狼瘡、盤狀紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、皮肌炎、多發性肌炎、乾燥症候群 、原發性膽汁性肝硬化、慢性活動性肝炎、慢性疲勞症候群和血管炎。 55.在實施例55中，實施例53至54中任一項的該自身免疫性或炎症性疾病可以選自：克羅恩病、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、系統性硬化病、原發性膽汁性肝硬化和移植物抗宿主病。 56.實施例56提供了有效量的實施例1至27中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，或者實施例28的藥物組成物，用於改善和/或治療自身免疫性或炎症性疾病。 57.在實施例57中，實施例56的該自身免疫性或炎症性疾病可以選自：關節炎、動脈粥樣硬化、多發性硬化、重症肌無力、克羅恩病、移植物抗宿主病、牛皮癬、肉芽腫性結腸炎、淋巴細胞性結腸炎、膠原性結腸炎、潰瘍性結腸炎、乳糜瀉、表皮下起泡障礙、全身性紅斑狼瘡、盤狀紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、皮肌炎、多發性肌炎、乾燥症候群 、原發性膽汁性肝硬化、慢性活動性肝炎、慢性疲勞症候群和血管炎。 58.在實施例58中，實施例56至57中任一項的該自身免疫性或炎症性疾病可以選自：克羅恩病、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、系統性硬化病、原發性膽汁性肝硬化和移植物抗宿主病。 代表性的具有式 (I) 之化合物或其鹽揭露在下表1和2中。儘管表1和2可以顯示具有式 (I) 之化合物的特定鹽，但是熟習該項技術者將能夠認識表1和2中的那些化合物的母體化合物（其中“母體化合物”係不存在鹽部分的化合物）、和其他鹽（如藥學上可接受的鹽）。表 1 表2 通用合成方案 本揭露的化合物可以藉由在以下示出反應方案中描繪的方法製得。 用於製備該等化合物的起始材料和試劑可從商業供應商（如西格瑪奧德里奇化學公司（Sigma-Aldrich Chemical Co.）（密爾沃基，威斯康辛州）、巴亨公司（Bachem）（托倫斯，加利福尼亞州））獲得，或者藉由熟習該項技術者已知的方法遵循以下參考文獻列出的程序製備，所述文獻係如：Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis [費塞爾和費塞爾氏有機合成試劑]，第1-17卷（約翰·威利父子出版公司（John Wiley and Sons），1991）；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds [羅德氏碳化合物化學]，第1-5卷及增刊（愛思唯爾科學出版社（Elsevier Science Publishers），1989）；Organic Reactions [有機反應]，第1-40卷（約翰·威利父子出版公司（John Wiley and Sons），1991）；March’s Advanced Organic Chemistry [馬馳氏高等有機化學]（約翰·威利父子出版公司（John Wiley and Sons），第4版）以及Larock’s Comprehensive Organic Transformations [拉羅克氏綜合有機轉化]（VCH出版公司（VCH Publishers Inc.），1989）。該等方案僅僅是說明藉由它可以合成本揭露的化合物的一些方法，且可以對該等方案做出不同修改並且熟習該項技術者閱讀本揭露時將得到啟示。如果希望的話，一個或多個反應的起始材料、中間體、和最終產物可以使用常規技術（包括但不限於過濾、蒸餾、結晶、層析等）進行分離與純化。此類材料可以使用常規手段（包括但不限於物理常數以及光譜數據）進行表徵。 除非相反地指明，本文描述的反應在大氣壓下，在從約–78ºC至約150ºC，如從約0ºC至約125ºC的溫度範圍下，並且進一步如在約室溫（或環境溫度），例如20ºC下發生。在本文所示出的和所描述的路線僅是說明性的並且無意、也不得以無論任何方式將它們解釋為限制本申請專利範圍的範圍。熟習該項技術者將能夠認識到對所揭露的合成的修飾並且能夠基於本文的揭露來設計替代性的路線；所有該等修飾和替代性的路線均在本申請專利範圍的範圍之內。 可以藉由在以下方案1中描述的以下程序來製備具有式 (I) 之化合物（其中環B係環烷基或5員、6員、或7員飽和的雜環基，Z1 和Z2 獨立地選自CH或C（其中附接取代基），X係C，並且R1 、R2 、R3 、和R4 係如在發明內容中所定義的）。方案 1 在催化量的酸（如對甲苯磺酸）的存在下，使具有式1 的化合物（其中–alk-R1 、R2 和R3 係如在發明內容中所定義的或其先質基團）與具有式2 的2-側氧基環烷基甲酸酯或2-側氧基雜環基甲酸酯（其中R係烷基，並且環B係未經取代的或被如在發明內容中所定義的Rj 、Rk 、Rl 、和/或Rm 取代的）反應，隨後在90ºC至回流溫度用多磷酸處理中間體，提供環形的三環的具有式 (I) 之化合物（其中R4 係羥基）。藉由本領域熟知的方法，可以從可商購的材料（如2-甲氧基-5-硝基苯酚）製備具有式1 的化合物（參見以下合成實例中的參考）。具有式2 的化合物（如2-側氧基環戊烷-1-甲酸甲酯、2-側氧基環己烷-1-甲酸甲酯、4-側氧基四氫呋喃-3-甲酸甲酯、和1-甲基-4-側氧基哌啶-3-甲酸甲酯）係可商購的。容易藉由熟習該項技術者熟知的合成程序獲得具有式2 的其他化合物（例如，4,4-二甲基-2-側氧基環戊烷-1-甲酸甲酯和近似類似物），參見Gellman等人，Organic Letters [有機快報]，2004，第6卷，第24期，第4411-4414頁）。可以將具有式 (I) 之化合物（其中R4 係羥基）首先藉由轉化為相應的化合物（其中R4 係鹵基，例如氯），隨後藉由其他轉化而轉化為具有式 (I) 之其他化合物。用於該等轉化的反應條件取決於R4 基團的性質。例如，在布赫瓦爾德（Buchwald）偶合反應條件下，可以藉由使相應的化合物（其中R4 係鹵基，如氯）與具有式NHRe Rf 的胺反應來製備具有式 (I) 之化合物（其中R4 係NRe Rf （其中Re 和Rf 係如在發明內容中所定義的））。可以藉由使相應的化合物（其中R4 係氯）在鈴木（Suzuki）偶合反應條件下與硼試劑、在根岸（Negishi）偶合下與Zn試劑、或在施蒂勒（Stille）偶合反應條件下與錫類化合物反應來製備具有式 (I) 之化合物（其中R4 係烷基、環烷基、-環烯基、雜環基、苯基、或雜芳基）。熟習該項技術者將認識到，在上文合成路線期間，R1 、R2 、和R3 基團可以根據需要進行修飾。 可替代地，可以藉由在以下方案2中描述的以下程序來製備具有式 (I) 之化合物（其中Z1 和Z2 獨立地選自CH或C（其中附接取代基），X係C，並且環B、R1 、R2 、R3 、和R4 係如在發明內容中所定義的）。方案 2 也可以遵循描繪在方案2中的以下合成路線來製備具有式 (I) 之化合物。在適當的催化劑（如四(三苯基膦)鈀(0)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II)）的存在下，具有式3 的化合物（其中–alk-R1 、R2 和R3 係如在發明內容中所定義的或其先質基團）與具有式4 的化合物（其中環C係苯基、5員或6員雜芳基、5員或6員環烯基、或5員、6員、或7員雜環烯基（每個前述的環被如發明內容中所定義的Rj 、Rk 、Rl 、和/或Rm 取代），W係-B(OH)2 、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷基（dioxaborolanyl）-、三丁基甲錫烷基或其他適當的官能團，並且R’係H或烷基）的偶合反應給出具有式5 的中間體化合物。可以從可商購的材料（如4-溴-2-甲氧基苯酚）藉由熟習該項技術者熟知的方法製得具有式3 的化合物（如1-[3-(4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丙基]吡咯啶）（參見以下合成實例以供參考）。可以從商業來源購買具有式4 的化合物。可替代地，可以藉由使化合物7 與適當的試劑（如4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)或1,1,1,2,2,2-六丁基二甲錫烷，分別在適合的催化劑（如四(三苯基膦)鈀(0)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II)）的存在下）反應，從具有式7 的化合物（其中M係鹵基，並且R’係如上文所定義的）製得化合物4 （其中W係4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷基或1,1,1-三丁基甲錫烷）。化合物4 （其中W係4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷基）可以經受水解作用以給出相應的具有式4 的化合物（其中W係-B(OH)2 ）。具有式7 的化合物（其中M係Br或Cl），如4-氯噻唑-5-甲酸乙酯、2-溴苯甲酸甲酯、4-氯-1H-咪唑-5-甲酸甲酯、2-氯煙酸甲酯、3-氯吡-2-甲酸甲酯、4-氯嘧啶-5-甲酸甲酯、5-氯-1H-吡唑-4-甲酸乙酯、3-溴噻吩-2-甲酸、或2-溴-3-噻吩甲酸係可商購的。可以從2-側氧基環烷基甲酸酯或2-側氧基雜環甲酸酯（如1-三級丁基 3-甲基 4-側氧基哌啶-1,3-二甲酸酯）的相應的可商購的起始材料，藉由熟習該項技術者熟知的方法製得化合物7 （其中M係-OTf）（參見Organic Letters [有機快報]，2012，14(12):2940–2943；和Organic Letters [有機快報]，2003，5(1):59–61）。 可替代地，在上文描述的偶合條件下，可以使具有式6 的有機硼烷化合物與具有式7 的化合物反應來製備具有式5 的化合物。藉由在適合的還原條件（如用Zn、Fe、二氯化錫(II)處理）或在加氫條件（如在氫氣氛下的Pd/C）下還原硝基基團從化合物5 製得具有式 (I) 之化合物，隨後藉由在鹼性條件下水解酯基（其中R’ = -烷基）（例如，氫氧化鈉（NaOH）或氫氧化鋰（LiOH））以給出具有式8 的胺基化合物。在適當的溶劑（如二甲基甲醯胺（DMF）或1,4-二㗁）中，在環境溫度，由熟習該項技術者熟知的醯胺偶合試劑（如1-[雙(二甲基胺基)-亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓 3-氧化六氟磷酸鹽（HATU）和羥基苯并三唑（HOBt）、1-乙基-3-(3-二甲基-胺基丙基)碳二亞胺（EDCI）和HOBt、或者苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶代-鏻六氟磷酸鹽（PyBOP））促進化合物8 的分子內醯胺偶合反應，提供具有式 (I) 之化合物（其中R4 係羥基），其可以轉化為在方案1中描述的具有式 (I) 之其他化合物。 可替代地，可以藉由在方案3中描述的以下程序來製備具有式 (I) 之化合物（其中Z1 和Z2 獨立地選自CH和C(其中附接取代基），X係C，環B係顯示在以下結構中的飽和的雜環基，並且R1 、R2 、R3 、和R4 係如在發明內容中所定義的）。方案 3 在醯胺偶合試劑（如1-[雙(二甲基胺基)-亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓 3-氧化六氟磷酸鹽（HATU）和羥基苯并三唑（HOBt）、1-乙基-3-(3-二甲基-胺基丙基)碳二亞胺（EDCI）和HOBt、或苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶代-鏻六氟磷酸鹽（PyBOP））的存在下，在適當的溶劑（如二甲基甲醯胺（DMF）或1,4-二㗁）中，在環境溫度，使具有式1 的化合物（其中–alk-R1 、R2 和R3 係如在發明內容中所定義的或其先質基團）與具有式9 的5員、6員、或7員雜環烷基化合物（未經取代的或者被如發明內容中所定義的Rj 、Rk 、Rl 、和/或Rm 取代的）（例如，吡咯啶-3-甲酸、2-側氧基哌啶-3-甲酸或2-側氧基氮雜環庚烷-3-甲酸，其中PG係適合的氮保護基團（如苄基、對甲氧基苄基或Boc））反應，給出化合物10 。 可以如以下顯示的來製備具有式9 的化合物：藉由用適合的鹼（如t BuLi或二異丙基胺基鋰（LDA））去質子化化合物13 ，隨後用乾CO2 氣體處理可以從具有式13 的5員、6員、或7員雜環基化合物來製備具有式9 的化合物（關於代表性方法，參見Zhang等人，Organic Letters [有機快報]，2016，18(3):348–351）。具有式13 的化合物（如1-苄基-2-吡咯啶酮和1-苄基哌啶-2-酮）係可商購的。還可以藉由保護可商購的具有式12 的內醯胺（如氮雜環庚烷-2-酮、2-哌啶酮、6-甲基-2-哌啶酮、6,6-二甲基哌啶-2-酮、和5,5-二甲基吡咯啶-2-酮）的氮原子製得具有式13 的化合物，例如在適當的溶劑（如四氫呋喃（THF）或二甲基甲醯胺（DMF））中，藉由在烷基化反應條件下（如在氰化鈉（NaH）或碳酸鉀（K2 CO3 ）介導的條件下，與苄基氯（BnCl）或對甲氧基苄基氯（PMBCl）反應）使12 反應。在4-二甲基胺基吡啶的存在下，在一種或多種適當的溶劑（如乙腈或二甲基甲醯胺（DMF））中，可以藉由將具有式12 的內醯胺（如氮雜環庚烷-2-酮、2-吡咯啶酮、2-哌啶酮、6-甲基-2-哌啶酮、6,6-二甲基哌啶-2-酮、5,5-二甲基吡咯啶-2-酮等）用二碳酸二三級丁酯處理製得具有式13 的化合物（其中PG係Boc）。 可替代地，可以藉由用鹼（如氫氧化鈉（NaOH）或氫氧化鋰（LiOH））水解具有式14 的化合物中的酯基製得具有式9 的化合物。可以藉由用鹼（如t BuLi或二異丙基胺基鋰（LDA））去質子化化合物12 ，隨後用碳酸二甲酯處理製得具有式14 的化合物。 在90ºC至回流溫度用POCl3 處理化合物10 持續長達16 h，提供具有式11a 的化合物（其中R4 係氯（當PG係Boc或甲氧基苄基時））或者具有式11b 的化合物（當PG係苄基時)。去除11b 中的胺基保護基團提供具有式11a 的化合物。具有式11a 的化合物可以轉化為如本文所描述的具有式 (I) 之化合物。 可以藉由在以下方案4中描述的以下程序來製備具有式 (I) 之化合物（其中Z1 係N，Z2 係CH或C（其中附接取代基），X係C，並且環B、R1 、R2 、R3 、和R4 係如在發明內容中所定義的）。方案 4 在方案2中描述的反應條件下，使具有式15 的化合物（其中–alk-R1 、R2 和R3 係如在發明內容中所定義的或其先質基團）與具有式4 的化合物反應，提供具有式16 的化合物。可以藉由本領域熟知的方法製得具有式15 的化合物。例如，藉由熟習該項技術者已知的方法，可以從可商購的3-羥基-吡啶和3-胺基吡啶製得2-溴-6-甲氧基-3-硝基-5-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吡啶和6-溴-2-甲氧基-5-硝基-N-[3-(吡咯啶-1-基)丙基]吡啶-3-胺（參見文獻程序，如Australian Journal of Chemistry [澳大利亞化學雜誌]，1981，34(4):927–932；Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters [生物有機和藥物化學快報]，2014，24(24):5630–5634；WO 2008/101682 A2，和Journal of Heterocyclic Chemistry [雜環化學雜誌]，1972，9:1039-1043）。化合物16 可以轉化為具有式 (I) 之化合物（其中R4 係羥基，如本文方案2中描述的）和具有式 (I) 之其他化合物（如本文方案1描述的）。 可替代地，可以遵循本文的方法（i）和（ii）中闡述的方法將化合物15 轉化為具有式 (I) 之化合物。 在方法（i）中，化合物15 首先被轉化為具有式17 的化合物（其中Y係4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷基-、-B(OH)2 、-三丁基甲錫烷基、或其他適當的官能團）。然後，化合物17 與如本文方案2中描述的具有式7 的化合物反應以給出具有式16 的化合物，其在硝基基團還原、酯水解作用、和分子內醯胺偶合反應之後提供具有式 (I) 之化合物（其中R4 係羥基），其可以被轉化為具有式 (I) 之其他化合物（如上文在方案1中描述的）。 在方法（ii）中，藉由用適合的還原劑（如二氯化錫(II)）還原硝基基團將化合物15 轉化為具有式18 的化合物（其中P1 和P2 獨立地選自H和Boc），隨後在4-二甲基胺基吡啶的存在下，藉由將所得胺基化合物18 （其中P1 和P2 各自係氫）與二碳酸二三級丁酯反應以給出相應的化合物18 （其中P1 和/或P2 係Boc）。在與上文方案2中描述的相似的條件下，使化合物18 與化合物4 反應以提供具有式19 的化合物，如果需要，如上文描述的，在去除一個或多個胺基保護基團和/或分子內醯胺偶合之後，然後將其轉化為具有式 (I) 之化合物（其中R4 係羥基）。遵循如上文所述的那些相似的程序，將具有式 (I) 之化合物（其中R4 係羥基）進一步轉化為具有式 (I) 之化合物（其中R4 係其他適當的基團）。 可以藉由方案5中描述的以下程序來製備具有式 (I) 之化合物（其中Z1 係N、CH或C，Z2 係N、X係C，並且環B、R1 、R2 、R3 、和R4 係如在發明內容中所定義的）。方案 5 使具有式20 的化合物（其中–alk-R1 、R2 和R3 係如在發明內容中所定義的或其先質基團，並且Z1 係N、C或CH）與具有式NHPG1 PG2 的化合物（其中PG1 和PG2 係H或適合的氮保護基團（如苄基、對甲氧基苄基或Boc））反應，隨後在本文描述的反應條件下，藉由使所得胺基化合物21 與化合物4 偶合反應，提供具有式22 的化合物。去除胺基保護基團（例如，當PG1 和/或PG2 係-對甲氧基苄基時用酸如TFA或HCl）提供具有式23 的化合物，如果需要，隨後藉由在本文描述的條件下的酯水解（例如，當R’係烷基時用鹼如NaOH或LiOH），以及分子內醯胺偶合反應其可以被轉化為具有式 (I) 之化合物。在一些情況下，中間體化合物23 （其中R’不是H）可以直接環化為具有式 (I) 化合物。藉由熟習該項技術者已知的程序，可以從可商購的材料（如全氯吡和2,3,5,6-四氯吡啶）製得具有式20 的化合物（如2,3-二氯-5-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吡啶和2,3-二氯-5-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吡）。藉由熟習該項技術者已知的程序，也可以從起始材料（如5,6-二甲氧基吡啶-2-胺、6-胺基-5-氯-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-醇、6-胺基-5-氯-2-(三氟甲氧基)吡啶-3-醇、2,5-二氯-6-甲基-煙鹼甲腈、和5,6-二氯煙鹼甲腈）製得具有式20 的其他化合物。測試 可以使用以下生物學實例1中描述的體外測定來測試本揭露化合物的G9a抑制活性。可以使用以下生物學實例2中描述的體外測定來測試本揭露的化合物刺激胎兒血紅蛋白的能力。給藥與藥物組成物 一般而言，本揭露的化合物將以治療有效量，藉由用於類似應用的藥劑的任何接受的給藥方式進行給予。本揭露化合物的治療有效量可以在每天每千克受試者體重從約0.01 mg至約500 mg的範圍內，其能以單劑量或多劑量給予。適合的劑量水平可以從每天約0.1 mg/kg至約250 mg/kg或每天約0.5 mg/kg至約100 mg/kg。適合的劑量水平可以是每天約0.01 mg/kg至約250 mg/kg，每天約0.05 mg/kg至約100 mg/kg、或每天約0.1 mg/kg至約50 mg/kg。在此範圍內，劑量可以是每天約0.05 mg/kg至約0.5 mg/kg、約0.5 mg/kg至約5 mg/kg、或約5 mg/kg至約50 mg/kg。對於口服給藥，所述組成物能以片劑形式提供，所述片劑含有約1.0毫克至約1000毫克的活性成分，特別地約1毫克、5毫克、10毫克、15毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克、100毫克、150毫克、200毫克、250毫克、300毫克、400毫克、500毫克、600毫克、750毫克、800毫克、900毫克、或1000毫克的活性成分。本揭露化合物的實際量（即活性成分）將取決於多種因素，如待治療的疾病的嚴重性、受試者的年齡和相對健康狀況、所利用的化合物的效價、給藥的途徑和形式、以及其他因素。 通常，本揭露的化合物將藉由以下途徑中的任一種作為藥物組成物給藥：口服的、全身性的（例如，經皮的、鼻內的或藉由栓劑）、或腸胃外的（例如，肌內的、靜脈內的或皮下的）給藥。較佳的給藥方式係使用方便的日劑量方案口服，其可以根據患病程度進行調整。組成物可以採取片劑、丸劑、膠囊劑、半固體劑、粉劑、緩釋配製物、溶液劑、混懸劑、酏劑、氣霧劑或任何其他適當的組成物的形式。 配製物的選擇取決於多種因素，如藥物給藥方式（例如，對於口服給藥，片劑、丸劑或膠囊劑形式的配製物，包括腸溶包衣的或緩釋的片劑、丸劑或膠囊劑係較佳的）和藥品的生體可用率。最近，基於生體可用率可以藉由增加表面積（即減小粒徑）來增加生體可用率的原理，已經開發了藥物配製物，特別是針對生體可用率差的藥物。例如，美國專利號4,107,288描述了藥物配製物，該藥物配製物具有從10 nm至1000 nm尺寸範圍的顆粒，其中活性材料負載在大分子的交聯基質上。美國專利號5,145,684描述了藥物配製物的生產，其中藥品在表面改性劑的存在下被粉碎成奈米顆粒（400 nm的平均粒度），然後分散在液體介質中以給出展示非常高的生體可用率的藥物配製物。 所述組成物通常由本揭露的化合物與至少一種藥學上可接受的賦形劑的組合構成。可接受的賦形劑係無毒的，有助於給藥，並且不會不利地影響本揭露化合物的治療益處。此類賦形劑可以是任何固體、液體、半固體或在氣溶膠組成物的情況下係熟習該項技術者通常可用的氣體賦形劑。 固體藥物賦形劑包括澱粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、水稻、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、氯化鈉、脫脂乳粉等等。液體和半固體賦形劑可以選自甘油、丙二醇、水、乙醇以及多種油，包括石油、動物、植物或合成來源的那些，例如，花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。較佳的液體載體（特別是用於可注射溶液）包括水、鹽水、水性葡萄糖和二醇類。 壓縮的氣體可用於將本揭露的化合物分散為氣溶膠形式。適用於此目的惰性氣體係氮、二氧化碳等。 其他適合的藥物賦形劑及其配製物描述在Remington’s Pharmaceutical Sciences [雷明頓藥物科學]，由E. W. Martin編輯（馬克出版公司（Mack Publishing Company），第20版，2000）中。 配製物中化合物的水平可以在熟習該項技術者所使用的全範圍內變化。典型地，基於總配製物，該配製物將含有以重量百分比（wt.%）為基準的約0.01 wt.%-99.99 wt.%的本揭露的化合物，其餘的是一種或多種合適的藥物賦形劑。例如，該化合物以約1 wt.%-80 wt.%的水平存在。 本揭露的化合物可以與一種或多種其他藥物組合用於治療其中本揭露的化合物或其他藥物可以具有實用性的疾病或病症。此類一種或多種其他藥物可以藉由一種途徑以及其常用的量與本揭露的化合物同時地或依次地給予。當本揭露的化合物與一種或多種其他藥物同時使用時，含有此類其他藥物和本揭露化合物的單位劑型的藥物組成物係較佳的。然而，聯合療法還可以包括其中本揭露化合物和一種或多種其他藥物以不同的重疊時間表給藥的療法。還預期，當與一種或多種其他活性成分組合使用時，本揭露的化合物和其他活性成分能以比各自單獨使用時更低的劑量使用。 因此，本揭露的藥物組成物還包括除了本揭露的化合物之外還含有一種或多種其他藥物的那些。 上文的組合不僅包括本揭露的化合物與一種其他藥物的組合，還包括與兩種或更多種其他活性藥物的組合。同樣地，本揭露的化合物可以與用於預防、治療、控制、改善疾病或病症（對其而言本揭露的化合物係有用的）或降低其風險的其他藥物組合使用。此類其他藥物可以藉由一種途徑以及其常用的量與本揭露的化合物同時地或依次地給予。當本揭露的化合物與一種或多種其他藥物同時使用時，可以使用除了本揭露的化合物之外還含有其他藥物的藥物組成物。因此，本揭露的藥物組成物還包括除了本揭露的化合物之外還含有一種或多種其他活性成分的那些。本揭露的化合物與第二活性成分的重量比可以變化，並將取決於每種成分的有效劑量。通常，將使用各自的有效劑量。 在有需要的受試者患有癌症或有患上癌症的風險的情況下，可以用本揭露的化合物與一種或多種其他抗癌劑和/或抗癌療法的任何組合來治療受試者。在一些實施例中，所述抗癌療法可以是外科手術和/或放射療法。在一些實施例中，一種或多種抗癌劑係促凋亡劑。抗癌劑的實例包括但不限於以下的任一種：gossyphol、根納三思（genasense）、多酚E、氯氟新（Chlorofusin）、全反式維甲酸（ATRA）、苔蘚抑素（bryostatin）、腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配位基（TRAIL）、5-氮雜-2’去氧胞苷、全反式維甲酸、多柔比星（doxorubicin）、長春新鹼（vincristine）、依託泊苷（etoposide）、吉西他濱（gemcitabine）、伊馬替尼（imatinib）（GleevecTM ）、格爾德黴素（geldanamycin）、17-N-烯丙基胺基-17-去甲氧基格爾德黴素（Demethoxygeldanamycin）（17-AAG）、夫拉平度（flavopiridol）、LY294002、硼替佐米（bortezomib）、曲妥珠單抗（trastuzumab）、BAY 11-7082、PKC412、或PD184352、TaxolTM （也稱為“紫杉醇”，其係熟知的藉由增強和穩定微管形成而起作用的抗癌藥物）、以及TaxolTM 的類似物（如多西他賽（TaxotereTM ））。具有基本紫杉烷骨架作為共同結構特徵的化合物由於穩定的微管已經顯示出具有使細胞停留在G2-M期的能力，並且可以與本文描述的化合物組合用於治療癌症。 用於與本揭露化合物組合的抗癌劑的另外的實例包括絲裂原活化蛋白激酶信號傳導的抑制劑，例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青黴素（wortmannin）、或LY294002；Syk抑制劑；抗體（例如，美羅華）；MET抑制劑（如福瑞替尼（foretinib）、卡博替尼（carbozantinib）、或克唑替尼（crizotinib））；VEGFR抑制劑（如舒尼替尼（sunitinib）、索拉非尼（sorafenib）、瑞戈非尼（regorafinib）、樂伐替尼（lenvatinib）、凡德他尼（vandetanib）、卡博替尼（carbozantinib）、或阿西替尼（axitinib））；EGFR抑制劑（如阿法替尼（afatinib）、布立尼布（brivanib）、卡紮替尼（carbozatinib）、埃羅替尼（erlotinib）、吉非替尼（gefitinib）、來那替尼（neratinib）、或拉帕替尼（lapatinib））；PI3K抑制劑（如XL147、XL765、BKM120（布帕昔布（buparlisib））、GDC-0941、BYL719、IPI145、BAY80-6946、BEX235（達托昔布（dactolisib））、CAL101（愛德拉昔布（idelalisib））、GSK2636771、或TG100-115）；MTOR抑制劑（如雷帕黴素（rapamycin）（西羅莫司（sirolimus））、坦羅莫司（temsirolimus）、依維莫司（everolimus）、XL388、XL765、AZD2013、PF04691502、PKI-587、BEZ235、或GDC0349）；MEK抑制劑（如AZD6244、曲美替尼（trametinib）、PD184352、皮馬替尼（pimasertinib）、GDC-0973、或AZD8330）；和蛋白酶體抑制劑（如卡非佐米（carfilzomib）、MLN9708、德蘭佐米（delanzomib）、或硼替佐米（bortezomib））。 可以與本揭露的化合物組合使用的其他抗癌劑包括阿黴素（Adriamycin）；更生黴素（Dactinomycin）；博來黴素（Bleomycin）；長春鹼（Vinblastine）；順鉑（Cisplatin）；阿西維辛（acivicin）；阿柔比星（aclarubicin）；鹽酸阿考達唑（acodazole hydrochloride）；阿克羅寧（acronine）；阿多來新（adozelesin）；阿地白介素（aldesleukin）；六甲蜜胺（altretamine）；安波黴素（ambomycin）；醋酸阿美蒽醌（ametantrone acetate）；胺魯米特（aminoglutethimide）；安吖啶（amsacrine）；阿那曲唑（anastrozole）；安麯黴素（anthramycin）；天冬醯胺酶（asparaginase）；曲林菌素（asperlin）；阿紮胞苷（azacitidine）；阿紮替派（azetepa）；阿佐黴素（azotomycin）；巴馬司他（batimastat）；苯佐替派（benzodepa）；比卡魯胺（bicalutamide）；鹽酸比生群（bisantrene hydrochloride）；二甲磺酸雙奈法德（bisnafide dimesylate）；比折來新（bizelesin）；硫酸博來黴素（bleomycin sulfate）；布喹那鈉（brequinar sodium）；溴匹立明（bropirimine）；白消安（busulfan）；放線菌素c（cactinomycin）；卡普睾酮（calusterone）；卡醋胺（caracemide）；卡貝替姆（carbetimer）；卡鉑（carboplatin）；卡莫司汀（carmustine）；鹽酸卡柔比星（carubicin hydrochloride）；卡折來新（carzelesin）；西地芬戈（cedefingol）；苯丁酸氮芥（chlorambucil）；西羅黴素（cirolemycin）；克拉屈濱（cladribine）；甲磺酸克立那托（crisnatol mesylate）；環磷醯胺（cyclophosphamide）；阿糖胞苷（cytarabine）；達卡巴（dacarbazine）；鹽酸柔紅黴素（daunorubicin hydrochloride）；地西他濱（decitabine）；右奧馬鉑（dexormaplatin）；地紮胍寧（dezaguanine）；甲磺酸地紮胍寧（dezaguanine mesylate）；地吖醌（diaziquone）；多柔比星（doxorubicin）；鹽酸多柔比星（doxorubicin hydrochloride）；屈洛昔芬（droloxifene）；檸檬酸屈洛昔芬（droloxifene citrate）；丙酸屈他雄酮（dromostanolone propionate）；達佐黴素（duazomycin）；依達曲沙（edatrexate）；鹽酸依氟鳥胺酸（eflornithine hydrochloride）；依沙蘆星（elsamitrucin）；恩洛鉑（enloplatin）；恩普胺酯（enpromate）；依匹哌啶（epipropidine）；鹽酸表柔比星（epirubicin hydrochloride）；厄布洛唑（erbulozole）；鹽酸伊索比星（esorubicin hydrochloride）；雌莫司汀（estramustine）；雌莫司汀磷酸鈉（estramustine phosphate sodium）；依他硝唑（etanidazole）；依託泊苷（etoposide）；磷酸依託泊苷（etoposide phosphate）；氯苯乙嘧胺（etoprine）；鹽酸法屈唑（fadrozole hydrochloride）；法紮拉濱（fazarabine）；芬維A胺（fenretinide）；氟尿苷（floxuridine）；磷酸氟達拉濱（fludarabine phosphate）；氟尿嘧啶（fluorouracil）；氟西他濱（flurocitabine）；磷喹酮（fosquidone）；福司曲星鈉（fostriecin sodium）；吉西他濱（gemcitabine）；鹽酸吉西他濱（gemcitabine hydrochloride）；羥基脲（hydroxyurea）；鹽酸伊達比星（idarubicin hydrochloride）；異環磷醯胺（ifosfamide）；伊莫福新（ilmofosine）；白介素II（包括重組白介素II、或Ril2）、干擾素α-2a；干擾素α-2b；干擾素α-n1；干擾素α-n3；干擾素β-1a；干擾素γ-1b；異丙鉑（iproplatin）；鹽酸伊立替康（irinotecan hydrochloride）；醋酸蘭瑞肽（lanreotide acetate）；來曲唑（letrozole）；醋酸亮丙瑞林（leuprolide acetate）；鹽酸利阿唑（liarozole hydrochloride）；洛美曲索鈉（lometrexol sodium）；洛莫司汀（lomustine）；鹽酸洛索蒽醌（losoxantrone hydrochloride）；馬索羅酚（masoprocol）；美坦辛（maytansine）；鹽酸氮芥（mechlorethamine hydrochloride）；醋酸甲地孕酮（megestrol acetate）；醋酸美侖孕酮（melengestrol acetate）；美法侖（melphalan）；美諾立爾（menogaril）；巰基嘌呤（mercaptopurine）；胺甲喋呤（methotrexate）；胺甲喋呤鈉（methotrexate sodium）；氯苯胺啶（metoprine）；美妥替哌（meturedepa）；米丁度胺（mitindomide）；米托剋星（mitocarcin）；絲裂紅素（mitocromin）；米托潔林（mitogillin）；米托馬星（mitomalcin）；絲裂黴素（mitomycin）；米托司培（mitosper）；米托坦（mitotane）；鹽酸米托蒽醌（mitoxantrone hydrochloride）；麥考酚酸（mycophenolic acid）；諾考達唑（nocodazole）；諾拉黴素（nogalamycin）；奧馬鉑（ormaplatin）；奧昔舒侖（oxisuran）；培門冬酶（pegaspargase）；培利黴素（peliomycin）；戊氮芥（pentamustine）；硫酸培洛黴素（peplomycin sulfate）；培磷醯胺（perfosfamide）；哌泊溴烷（pipobroman）；哌泊舒凡（piposulfan）；鹽酸吡羅蒽醌（piroxantrone hydrochloride）；普卡黴素（plicamycin）；普洛美坦（plomestane）；卟吩姆鈉（porfimer sodium）；甲基絲裂黴素（porfiromycin）；潑尼莫司汀（prednimustine）；鹽酸丙卡巴肼（procarbazine hydrochloride）；嘌呤黴素（puromycin）；鹽酸嘌呤黴素（puromycin hydrochloride）；吡唑呋林（pyrazofurin）；利波腺苷（riboprine）；羅穀亞胺（rogletimide）；沙芬戈（safingol）；鹽酸沙芬戈（safingol hydrochloride）；司莫司汀（semustine）；辛曲秦（simtrazene）；司泊索非鈉（sparfosate sodium）；司帕黴素（sparsomycin）；鹽酸鍺螺胺（spirogermanium hydrochloride）；螺莫司汀（spiromustine）；螺鉑（spiroplatin）；鏈黑黴素（streptonigrin）；鏈脲菌素（streptozocin）；磺氯苯脲（sulofenur）；他利黴素（talisomycin）；替可加蘭鈉（tecogalan sodium）；替加氟（tegafur）；鹽酸替洛蒽醌（teloxantrone hydrochloride）；替莫泊芬（temoporfin）；替尼泊苷（teniposide）；替羅昔隆（teroxirone）；睾內酯（testolactone）；硫咪嘌呤（thiamiprine）；硫鳥嘌呤（thioguanine）；噻替派（thiotepa）；噻唑呋林（tiazofurin）；替拉紮明（tirapazamine）；檸檬酸托瑞米芬（toremifene citrate）；醋酸曲托龍（trestolone acetate）；磷酸曲西立濱（triciribine phosphate）；三甲曲沙（trimetrexate）；葡萄糖醛酸三甲曲沙（trimetrexate glucuronate）；曲普瑞林（triptorelin）；鹽酸妥布氯唑（tubulozole hydrochloride）；烏拉莫司汀（uracil mustard）；烏瑞替派（uredepa）；伐普肽（vapreotide）；維替泊芬（verteporfin）；硫酸長春鹼（vinblastine sulfate）；硫酸長春新鹼（vincristine sulfate）；長春地辛（vindesine）；硫酸長春地辛（vindesine sulfate）；硫酸長春匹定（vinepidine sulfate）；硫酸長春甘酯（vinglycinate sulfate）；硫酸長春羅辛（vinleurosine sulfate）；酒石酸長春瑞濱（vinorelbine tartrate）；硫酸長春羅定（vinrosidine sulfate）；硫酸長春利定（vinzolidine sulfate）；伏氯唑（vorozole）；折尼鉑（zeniplatin）；淨司他丁（zinostatin）；和鹽酸佐柔比星（zorubicin hydrochloride）。 其他抗癌劑可以與本揭露的化合物組合使用，如1,25二羥基維生素D3的20-表-類似物；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龍（abiraterone）；阿柔比星（aclarubicin）；醯基富烯（acylfulvene）；腺環戊醇（adecypenol）；阿多來新（adozelesin）；阿地白介素（aldesleukin）；ALL-TK拮抗劑；六甲蜜胺；胺莫司汀（ambamustine）；阿米多克斯（amidox）；胺磷汀（amifostine）；胺基乙醯丙酸（aminolevulinic acid）；胺柔比星（amrubicin）；安吖啶（amsacrine）；阿那格雷（anagrelide）；阿那曲唑（anastrozole）；穿心蓮內酯（andrographolide）；血管生成抑制劑；拮抗劑D；拮抗劑G；安雷利克斯（antarelix）；抗背部化形態發生蛋白-1；抗雄激素，前列腺癌；抗雌激素；抗瘤酮；反義寡核苷酸；甘胺酸阿非迪黴素；細胞凋亡基因調節劑；細胞凋亡調節劑；類嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精胺酸脫胺酶；阿蘇萊克林（asulacrine）；阿他美坦（atamestane）；阿莫司汀（atrimustine）；阿耐司汀（axinastatin）1；阿耐司汀2；阿耐司汀3；阿紮司瓊；阿紮毒素；重氮酪胺酸；巴卡亭III衍生物；巴拉諾（balanol）；巴馬司他（batimastat）；BCR/ABL拮抗劑；苯并二氫卟酚；苯甲醯星狀孢菌素（benzoylstaurosporine）；β內醯胺衍生物；β-alethine；亞阿克拉黴素（betaclamycin）B；樺木酸；Bfgf抑制劑；比卡魯胺（bicalutamide）；比生群（bisantrene）；雙吖丙啶基精胺（bisaziridinylspermine）；雙奈法德（bisnafide）；Bistratene A；比折來新（bizelesin）；布瑞弗萊特（breflate）；溴匹立明；布度鈦；丁胱亞磺醯亞胺；卡泊三醇；卡弗他丁C；喜樹鹼衍生物；金絲雀痘IL-2；卡培他濱（capecitabine）；甲醯胺-胺基-三唑；羧基醯胺基三唑；CaRest M3；CARN 700；軟骨衍生的抑制劑；卡折來新（carzelesin）；酪蛋白激酶抑制劑（ICOS）；粟樹精胺（castanospermine）；天蠶素B（cecropin B）；西曲瑞克（cetrorelix）；氯喹喔啉磺醯胺（chloroquinoxaline sulfonamide）；西卡前列素（cicaprost）；順卟啉（cis-porphyrin）；克拉屈濱（cladribine）；氯米芬類似物（clomifene analogues）；克黴唑（clotrimazole）；柯林斯黴菌素A（collismycin A）；柯林斯黴菌素B（collismycin B）；康普瑞汀A4（combretastatin A4）；康普瑞汀類似物（combretastatin analogue）；康那格林（conagenin）；康伯西汀816（crambescidin 816）；克立那托（crisnatol）；念珠藻環肽8（cryptophycin 8）；念珠藻環肽A衍生物（cryptophycin A derivatives）；庫拉素A（curacin A）；環戊蒽醌（cyclopentanthraquinones）；賽克普拉特（cycloplatam）；賽普米新（cypemycin）；阿糖胞苷十八烷基磷酸酯（cytarabine ocfosfate）；溶細胞因子（cytolytic factor）；磷酸己烷雌酚（cytostatin）；達昔單抗（dacliximab）；地西他濱（decitabine）；脫氫膜海鞘素B（dehydrodidemnin B）；地洛瑞林（deslorelin）；地塞米松（dexamethasone）；右異環磷醯胺（dexifosfamide）；右雷佐生（dexrazoxane）；右維拉帕米（dexverapamil）；地吖醌（diaziquone）；膜海鞘素B（didemnin B）；迪多克斯（didox）；二乙基去甲精胺（diethylnorspermine）；二氫-5-氮雜胞苷（dihydro-5-azacytidine）；9-二氧雜黴菌素（9-dioxamycin）；聯苯螺莫司汀（diphenyl spiromustine）；二十二醇（docosanol）；朵拉司瓊（dolasetron）；去氧氟尿苷（doxifluridine）；屈洛昔芬（droloxifene）；屈大麻酚（dronabinol）；多卡米新SA（duocarmycin SA）；依布硒（ebselen）；依考莫司汀（ecomustine）；依地福新（edelfosine）；依決洛單抗（edrecolomab）；依氟鳥胺酸（eflomithine）；欖香烯（elemene）；乙嘧替氟（emitefur）；表柔比星（epirubicin）；依立雄胺（epristeride）；雌莫司汀類似物（estramustine analogue）；雌激素激動劑（estrogen agonists）；雌激素拮抗劑（estrogen antagonists）；依他硝唑（etanidazole）；磷酸依託泊苷（etoposide phosphate）；依西美坦（exemestane）；法屈唑（fadrozole）；法紮拉濱（fazarabine）；芬維A胺（fenretinide）；非格司亭（filgrastim）；非那雄胺（fmasteride）；夫拉平度（flavopiridol）；氟卓斯汀（flezelastine）；弗拉斯特倫（fluasterone）；氟達拉濱（fludarabine）；鹽酸氟柔紅黴素（fluorodaunorunicin hydrochloride）；福酚美克（forfenimex）；福美斯坦（formestane）；福司曲星（fostriecin）；福莫司汀（fotemustine）；釓替沙林（gadolinium texaphyrin）；硝酸鎵（gallium nitrate）；加洛他濱（galocitabine）；加尼瑞克（ganirelix）；明膠酶抑制劑（gelatinase inhibitors）；吉西他濱（gemcitabine）；谷胱甘肽抑制劑（glutathione inhibitors）；海普撒凡（hepsulfam）；調蛋白（heregulin）；六甲撐二乙醯胺（hexamethylene bisacetamide）；金絲桃素（hypericin）；伊班膦酸（ibandronic acid）；伊達比星（idarubicin）；艾多昔芬（idoxifene）；伊決孟酮（idramantone）；伊莫福新（ilmofosine）；伊洛馬司他（ilomastat）；咪唑並吖啶酮（imidazoacridones）；咪喹莫特（imiquimod）；免疫刺激劑肽；胰島素樣生長因子-1受體抑制劑；干擾素激動劑；干擾素；白介素（interleukins）；（iobenguane）；碘多柔比星（iododoxorubicin）；4-甘薯苦醇（ipomeanol, 4-）；伊羅普拉（iroplact）；伊索拉定（irsogladine）；異本伽唑（isobengazole）；異高軟海綿素B（isohomohalicondrin B）；伊他司瓊（itasetron）；jasplakinolide；kahalalide F；三乙酸片螺素N（lamellarin-N triacetate）；蘭瑞肽（lanreotide）；來那米新（leinamycin）；（lenograstim）；硫酸香菇多糖（lentinan sulfate）；萊普妥斯新（leptolstatin）；來曲唑（letrozole）；白血病抑制因子；白細胞α干擾素；亮丙瑞林+雌激素+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利羅唑；線性多胺類似物；親脂性二糖肽；親脂性鉑化合物；利沙克裡那米得（lissoclinamide）7；洛鉑（lobaplatin）；蚯蚓磷脂（lombricine）；洛美曲索（lometrexol）；氯尼達明（lonidamine）；洛索蒽醌（losoxantrone）；洛伐他汀（lovastatin）；洛索立賓（loxoribine）；勒托替康（lurtotecan）；替沙林鑥（lutetium texaphyrin）；利索茶鹼（lysofylline）；裂解肽（lytic peptides）；美坦新（maitansine）；制甘糖酶素A（mannostatin A）；馬立馬司他（marimastat）；馬索羅酚（masoprocol）；乳腺絲抑蛋白；基質溶解因子抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；美諾立爾（menogaril）；美巴龍（merbarone）；美替瑞林（meterelin）；甲硫胺酸酶（methioninase）；甲氧氯普胺（metoclopramide）；MIF抑制劑；米非司酮（mifepristone）；米替福新（miltefosine）；米立司亭（mirimostim）；錯配的雙股RNA；米托胍腙（mitoguazone）；二溴衛矛醇（mitolactol）；絲裂黴素類似物；米托萘胺；邁托毒素成纖維細胞生長因子-皂角素；米托蒽醌（mitoxantrone）；莫法羅汀（mofarotene）；莫拉司亭（molgramostim）；單株抗體，人絨毛膜促性腺激素；單磷醯脂質A + 二乙基己烯雌酚（diethylstilbe）細胞壁sk；莫哌達醇（mopidamol）；多重抗藥性基因抑制劑；基於多腫瘤抑制因子1的療法；芥末抗癌劑；mycaperoxide B；分枝桿菌細胞壁提取物；米利亞普隆（myriaporone）；N-乙醯基地那林（N-acetyldinaline）；N-取代的苯甲醯胺（N-substituted benzamides）；那法瑞林（nafarelin）；那瑞替噴（nagrestip）；納洛酮 + 噴他佐辛（naloxone+pentazocine）；納帕因（napavin）；納福特平（naphterpin）；那托司亭（nartograstim）；奈達鉑（nedaplatin）；奈莫柔比星（nemorubicin）；奈立膦酸（neridronic acid）；中性內肽酶（neutral endopeptidase）；尼魯米特（nilutamide）；尼薩黴素（nisamycin）；一氧化氮調節劑；氮氧化物抗氧化劑；尼圖林（nitrullyn）；O6-苄基鳥嘌呤；奧曲肽（octreotide）；奧琪森酮（okicenone）；奧琪森酮（okicenone）；寡核苷酸；奧那司酮（onapristone）；昂丹司瓊（ondansetron）；昂丹司瓊（ondansetron）；奧羅新（oracin）；口服細胞因子誘導劑；奧馬鉑；奧沙特隆奧馬鉑（ormaplatin）；奧沙特隆（osaterone）；奧沙利鉑（oxaliplatin）；奧克薩黴素（oxaunomycin）；帛琉黴素（palauamine）；棕櫚醯根黴菌素（palmitoylrhizoxin）；帕米膦酸（pamidronic acid）；人參炔三醇（panaxytriol）；帕諾米芬（panomifene）；副球菌素（parabactin）；帕折普汀（pazelliptine）；培門冬酶（pegaspargase）；培得星（peldesine）；木聚硫鈉（pentosan polysulfate sodium）；噴司他丁（pentostatin）；pentrozole；全氟溴烷（perflubron）；培磷醯胺（perfosfamide）；紫蘇醇（perillyl alcohol）；苯連氮黴素（phenazinomycin）；苯乙酸酯（phenylacetate）；磷酸酯酶抑制劑；沙培林（picibanil）；鹽酸毛果芸香鹼（pilocarpine hydrochloride）；吡柔比星（pirarubicin）；吡曲克辛（piritrexim）；普拉斯汀（placetin）A；普拉斯汀B；纖溶酶原啟動物抑制劑；鉑複合物；鉑化合物；鉑-三胺複合物；卟吩姆鈉；甲基絲裂黴素；強體松（prednisone）；丙基雙-吖啶酮（propyl bis-acridone）；前列腺素J2（prostaglandin J2）；蛋白酶體抑制劑；基於蛋白A的免疫調節劑；蛋白激酶C抑制劑，微藻的；蛋白酪胺酸磷酸酶抑制劑；嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑；羥基茜草素（purpurins）；吡唑啉吖啶（pyrazoloacridine）；吡哆醛化血紅蛋白聚氧乙烯結合物；raf拮抗劑雷替曲塞（raltitrexed）；雷莫司瓊（ramosetron）；ras法呢基蛋白轉移酶抑制劑；ras抑制劑；ras-GAP抑制劑；去甲基化瑞替普汀；依替膦酸錸Re 186；根黴素（rhizoxin）；核酶（ribozymes）；R11 維甲醯胺（R11 retinamide）；羅穀亞胺（rogletimide）；羅希吐鹼（rohitukine）；羅莫肽（romurtide）；羅喹美克（roquinimex）；rubiginone B1（rubiginone B1）；如波希爾（ruboxyl）；沙芬戈（safingol）；辛妥平（saintopin）；SarCNU；肌肉葉綠醇A（sarcophytol A）；沙格司亭（sargramostim）；Sdi 1模擬物（Sdi 1 mimetics）；司莫司汀（semustine）；衰老衍生的1；正義寡核苷酸；信號轉導抑制劑；信號轉導調節劑；單股抗原結合蛋白；西咗喃（sizofuran）；索布佐生：硼卡鈉（sobuzoxane： sodium borocaptate）；苯乙酸鈉；索沃繞（solverol）；生長素介質結合蛋白；索納明（sonermin）；膦門冬酸（sparfosic acid）；穗黴素D（spicamycin D）；螺莫司汀（spiromustine）；斯耐潘定（splenopentin）；海綿素1（spongistatin 1）；角鯊胺（squalamine）；幹細胞抑制劑；幹細胞分裂抑制劑；斯蒂匹醯胺（stipiamide）；基質分解素抑制劑；薩菲諾辛（sulfinosine）；強效血管活性腸肽拮抗劑；蘇拉蒂斯塔（suradista）；蘇拉明（suramin）；苦馬豆素（swainsonine）；合成的糖胺聚糖；他莫司汀；他莫司汀（tallimustine）；他莫昔芬甲碘化物（tamoxifen methiodide）；牛磺莫司汀（tauromustine）；他紮羅汀（tazarotene）；替可加蘭鈉（tecogalan sodium）；替加氟（tegafur）；替魯裡姆（tellurapyrylium）；端粒酶抑制劑；替莫泊芬（temoporfin）；替莫唑胺（temozolomide）；替尼泊苷（teniposide）；四氯十氧化物（tetrachlorodecaoxide）；四唑胺（tetrazomine）；白蓬達亭（thaliblastine）；噻可拉林（thiocoraline）；血小板生成素；血小板生成素模擬物；胸腺法新；胸腺生成素受體激動劑；胸腺曲南；促甲狀腺激素；乙基初卟啉錫（tin ethyl etiopurpurin）；替拉紮明（tirapazamine）；二茂基二氯化鈦（titanocene bichloride）；妥普森汀（topsentin）；托瑞米芬（toremifene）；全能幹細胞因子（totipotent stem cell factor）；全能幹細胞因子；翻譯抑制劑；維甲酸（tretinoin）；三乙醯尿苷；曲西立濱（triciribine）；三甲曲沙（trimetrexate）；曲普瑞林（triptorelin）；托烷司瓊（tropisetron）；妥羅雄脲（turosteride）；酪胺酸激酶抑制劑；酪胺酸磷酸化抑制劑；UBC抑制劑；烏苯美司；泌尿生殖竇來源的生長抑制因子；尿激酶受體拮抗劑；伐普肽（vapreotide）；維瑞爾林B（variolin B）；載體系統，紅細胞基因療法；維拉雷瑣（velaresol）；藜蘆胺（veramine）；維爾丁斯（verdins）；維替泊芬（verteporfin）；長春瑞濱（vinorelbine）；維撒丁（vinxaltine）；vitaxin；伏氯唑（vorozole）；紮諾特隆（zanoterone）；折尼鉑（zeniplatin）；亞苄維C（zilascorb）；和淨司他丁斯酯（zinostatin stimalamer）。 可以與本揭露的化合物組合使用的還其他抗癌劑包括烷化劑、抗代謝物、天然產物、或激素，例如，氮芥（例如，二氯甲基二乙胺（mechloroethamine）、環磷醯胺、苯丁酸氮芥等）、烷基磺酸鹽（例如，白消安等）、亞硝基脲（例如，卡莫司汀、洛莫司汀等）、或三氮烯（鴇烯咪胺（decarbazine）等）。抗代謝物的實例包括但不限於葉酸類似物（例如，胺甲喋呤）、嘧啶類似物（例如，阿糖孢苷等）、或嘌呤類似物（例如，巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁等）。 可用於與本揭露的化合物組合使用的天然產物的實例包括但不限於長春花生物鹼（例如，長春新鹼等）、表鬼臼毒素（例如，依託泊苷等）、抗生素（例如，柔紅黴素、多柔比星、博來黴素等）、酶（例如，左旋天冬醯胺酶等）、或生物反應調節劑（例如，干擾素α等）。 可以與本揭露的化合物組合使用的烷化劑的實例包括但不限於氮芥（例如，二氯甲基二乙胺、環磷醯胺、苯丁酸氮芥、美法侖等）、乙烯亞胺和甲基三聚氰胺（例如，六甲基三聚氰胺、噻替派等）、烷基磺酸鹽（例如，白消安等）、亞硝基脲（例如，卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、鏈脲菌素等）、或三氮烯（鴇烯咪胺（decarbazine）等）。抗代謝物的實例包括但不限於葉酸類似物（例如，胺甲喋呤等）、嘧啶類似物（例如，氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖孢苷等）、或嘌呤類似物（例如，巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁等）。 可用於與本揭露的化合物組合的激素和拮抗劑的實例包括但不限於腎上腺皮質類固醇（例如，強體松等）、孕酮（例如，己酸羥孕酮、醋酸甲地孕酮和醋酸甲羥孕酮等）、雌激素（例如，己烯雌酚和乙炔雌二醇等）、抗雌激素（例如，他莫昔芬等）、雄激素（例如，丙酸睾酮、氟甲睾酮等）、抗雄激素（例如，氟他胺等）和促性腺激素釋放激素類似物（例如，亮丙瑞林等）。可以用於本文描述的方法和組成物中的用於治療或預防癌症的其他藥劑包括鉑配位錯合物（例如，順鉑、卡鉑等）、蒽二酮（例如，米托蒽醌等）、經取代的脲（例如，羥基脲等）、甲基肼衍生物（例如，甲基苄肼等）和腎上腺皮質抑制藥（例如，米托坦、胺魯米特等）。 由於穩定化的微管藉由使細胞停留在G2-M期而起作用且可與不可逆的Btk抑制劑化合物組合使用的抗癌劑的實例包括但不限於以下市售藥物和開發中的藥物：厄布洛唑（也稱為R-55104）、尾海兔素10（也稱為DLS-10和NSC-376128）、羥乙磺酸米伏布林（Mivobulin isethionate）（也稱為CI-980）、長春新鹼、NSC-639829、圓皮海綿內酯（Discodermolide）（也稱為NVP-XX-A-296）、ABT-751（雅培公司（Abbott），也稱為E-7010）、Altorhyrtin（如Altorhyrtin A和Altorhyrtin C）、海綿毒素（Spongistatin）（如海綿毒素1、海綿毒素2、海綿毒素3、海綿毒素4、海綿毒素5、海綿毒素6、海綿毒素7、海綿毒素8和海綿毒素9）、鹽酸西馬多丁（也稱為LU-103793和NSC-D-669356）、埃博黴素（如埃博黴素A、埃博黴素B、埃博黴素C（也稱為去氧埃博黴素A或dEpoA））、埃博黴素D（也稱為KOS-862、dEpoB和去氧埃博黴素B）、埃博黴素E、埃博黴素F、埃博黴素B氮氧化物、埃博黴素A氮氧化物、16-氮雜-埃博黴素B、21-胺基埃博黴素B（也稱為BMS-310705）、21-羥基埃博黴素D（也稱為去氧埃博黴素F和dEpoF）、26-氟埃博黴素、澳瑞他汀PE（Auristatin PE）（也稱為NSC-654663）、索利多亭（Soblidotin）（也稱為TZT-1027）、LS-4559-P（法瑪西亞公司（Pharmacia），也稱為LS-4577）、LS-4578（法瑪西亞公司、也稱為LS-477-P）、LS-4477（法瑪西亞公司）、LS-4559（法瑪西亞公司）、RPR-112378（安內特公司（Aventis））、硫酸長春新鹼、DZ-3358（第一實業公司（Daiichi））、FR-182877（藤澤公司（Fujisawa），也稱為WS-9885B）、GS-164（武田製藥公司（Takeda））、GS-198（武田製藥公司）、KAR-2（匈牙利科學院（Hungarian Academy of Sciences））、BSF-223651（巴斯夫公司（BASF），也稱為ILX-651和LU-223651）、SAH-49960（禮來製藥公司（Lilly）/諾華公司（Novartis））、SDZ-268970（禮來製藥公司/諾華公司）、AM-97（艾曼達公司（Armad）/協和發酵工業株式會社（Kyowa Hakko））、AM-132（艾曼達公司）、AM-138（艾曼達公司/協和發酵工業株式會社）、IDN-5005（印第納公司（Indena））、念珠藻素52（Cryptophycin 52）（也稱為LY-355703）、AC-7739（味之素公司（Ajinomoto），也稱為AVE-8063A和CS-39.HCl）、AC-7700（味之素公司，也稱為AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCl和RPR-258062A）、維提醯胺（Vitilevuamide）、Tubulysin A、Canadensol、矢車菊黃素（Centaureidin）（也稱為NSC-106969）、T-138067（杜拉瑞克公司（Tularik），也稱為T-67、TL-138067和TI-138067）、COBRA-1（派克休斯研究院（Parker Hughes Institute），也稱為DDE-261和WHI-261）、H10（堪薩斯州立大學（Kansas State University））、H16（堪薩斯州立大學）、Oncocidin A1（也稱為BTO-956和DIME）、DDE-313（派克休斯研究院）、Fijianolide B. Laulimalide、SPA-2（派克休斯研究院）、SPA-1（派克休斯研究院，也稱為SPIKET-P）、3-IAABU（細胞骨架公司（Cytoskeleton）/西奈山醫學院（Mt.Sinai School of Medicine），也稱為MF-569）、樂咳平（Narcosine）（也稱為NSC-5366）、那卡平（Nascapine）、D-24851（Asta藥物股份公司（Asta Medica））、A-105972（雅培公司）、哈米特林（Hemiasterlin）、3-BAABU（細胞骨架公司/西奈山醫學院，也稱為MF-191）、TMPN（亞利桑那州立大學（Arizona State University））、乙醯丙酮雙釩（Vanadocene acetylacetonate）、T-138026（杜拉瑞克公司）、Monsatrol、Inanocine（也稱為NSC-698666）、3-1AABE（細胞骨架公司/西奈山醫學院）、A-204197（雅培公司）、T-607（杜拉瑞克公司，也稱為T-900607）、RPR-115781（安內特公司（Aventis））、艾榴塞洛素（Eleutherobin）（如去甲基艾榴塞洛素（Desmethyleleutherobin）、去乙醯艾榴塞洛素（Desaetyleleutherobin）、異艾榴塞洛素A（Isoeleutherobin A）和Z-艾榴塞洛素（Z-Eleutherobin））、Caribaeoside、Caribaeolin、軟海綿素B（Halichondrin B）、D-64131（Asta藥物股份公司）、D-68144（Asta藥物股份公司）、含氯環肽A（Diazonamide A）、A-293620（雅培公司）、NPI-2350（萊芮思公司（Nereus））、箭根薯酮內酯A（Taccalonolide A）、TUB-245（安內特公司）、A-259754（雅培公司）、Diozostatin、(-)-Phenylahistin（也稱為NSCL-96F037）、D-68838（Asta藥物股份公司）、D-68836（Asta藥物股份公司）、肌基質蛋白B（Myoseverin B）、D-43411（Zentaris公司，也稱為D-81862）、A-289099（雅培公司）、A-318315（雅培公司）、HTI-286（也稱為SPA-110，三氟乙酸鹽）（惠氏公司（Wyeth）、D-82317（Zentaris公司）、D-82318（Zentaris公司）、SC-12983（NCI）、Resverastatin磷酸鈉、BPR-OY-007（國家衛生研究院（National Health Research Institutes））和SSR-250411（賽諾菲公司（Sanofi））。實例 給出具有式 (I) 之化合物（實例）和中間體（參考）的以下製備，以使熟習該項技術者能夠更清楚地理解和實踐本揭露。不應該認為它們限制本揭露的範圍，而僅僅是作為其說明和代表。 參考 1 1-[3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丙基]吡咯啶（中間體 I-1 ）的合成向250-mL圓底燒瓶中放置2-甲氧基-5-硝基苯酚（5.00 g，29.56 mmol，1.00當量）、N,N-二甲基甲醯胺（60 mL）、碳酸鉀（8.10 g，58.61 mmol，2.00當量）和1-(3-氯丙基)吡咯啶（5.99 g，40.57 mmol，1.10當量）的混合物。允許所得混合物在80ºC 攪拌12 h。將反應混合物冷卻至室溫，用H2 O稀釋並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱快速層析法（用10% MeOH/CH2 Cl2 作為洗提液）進行純化以提供呈黃色油狀物的1-[3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丙基]吡咯啶（4.80 g，58%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 281。參考 2 4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺（中間體 I-2 ）的合成向250-mL圓底燒瓶中放置1-[3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)-丙基]吡咯啶（中間體 I-1 ）（4.80 g，17.12 mmol，1.00當量）、甲醇（100 mL）和10% Pd/C（500 mg）的混合物。將燒瓶脫氣並用H2 吹掃5次。允許混合物在H2 氣氛下在室溫攪拌4 h，並將固體過濾出。在減壓下去除有機溶劑提供呈棕褐色油狀物的4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺（4.10 g，96%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 251.2。參考 3 1-[3-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)丙基]吡咯啶（中間體 I-3 ）的合成向1-L圓底燒瓶中放置4-溴-2-甲氧基苯酚（15.0 g，73.88 mmol，1.00當量）、N,N-二甲基甲醯胺（300 mL）、1-(3-氯丙基)吡咯啶鹽酸鹽（13.60 g，73.88 mmol，1.00當量）、碘化鉀（12.26 g，73.88 mmol，1.00當量）和碳酸鉀（20.4 g，147.76 mmol，2.00當量）的混合物。允許所得混合物在70ºC 攪拌5 h。將混合物過濾並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱快速層析法（用二氯甲烷/甲醇（6/1）洗提）進行純化以提供呈棕色油狀物的1-[3-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)丙基]吡咯啶（中間體 I-3 ）（18.5 g，80%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 314.0。參考 4 1-[3-(4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丙基]吡咯啶（中間體 I-4 ）的合成向500-mL 3頸圓底燒瓶中放置1-[3-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)丙基]吡咯啶（中間體 I-3 ）（18.0 g，57.29 mmol，1.00當量）在乙酸（100 mL）中的溶液。在15ºC，向攪拌的溶液中逐滴添加HNO3 （50 mL）。允許所得溶液在25ºC 攪拌3 h。然後將反應藉由添加冰水淬滅。藉由過濾收集沈澱物以提供呈黃色固體的1-[3-(4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丙基]吡咯啶（18.1 g，88%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 359.0。參考 5 1-{3-[4-(4,4-二甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基]-丙基}吡咯啶（中間體 I-5 ）的合成向用氮的惰性氣氛吹掃並維持的500-mL 3頸圓底燒瓶中放置1-[3-(4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丙基]吡咯啶（中間體 I-4 ）（8.0 g，22.27 mmol，1.00當量）、1.4-二㗁（200 mL）、BPD（8.51 g，33.51 mmol，1.50當量）、KOAc（4.38 g，44.63 mmol，2.00當量）和Pd(dppf)Cl2 （1.63 g，2.23 mmol，0.10當量）的混合物。允許所得混合物在N2 下在110ºC 攪拌3 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱快速層析法（用二氯甲烷/甲醇（10/1）洗提）進行純化以提供呈灰色固體的1-{3-[4-(4,4-二甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基]丙基}吡咯啶（中間體 I-5 ）（6.1 g，67%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 407.2。參考 6 2-氟-4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺（中間體 I-6 ）的合成步驟1 向250-mL圓底燒瓶中放置2-氟-6-甲氧基苯酚（4.6 g，32.36 mmol，1.00當量）、乙腈（150 mL）、3-(吡咯啶-1-基)丙-1-醇鹽酸鹽（10.73 g，58.26 mmol，1.80當量）、碳酸鉀（12.3 g，89.00 mmol，2.75當量）和碘化鉀（9.67 g，58.26 mmol，1.80當量）的混合物。允許所得混合物在80ºC 攪拌3 h。將固體過濾出。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠柱快速層析法（用乙酸乙酯/石油醚（1/3）洗提）進行純化以提供呈黃色固體的1-[3-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)丙基]吡咯啶（4.35 g，53%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 254.1。 步驟2 向放置在0ºC 冰浴中的50-mL圓底燒瓶中添加1-[3-(2-氟-6-甲氧基-苯氧基)丙基]吡咯啶（4.35 g，17.17 mmol，1.00當量）。向所得混合物中緩慢地添加硝酸（10 mL）。允許所得溶液在室溫攪拌1 h。將反應混合物傾倒進冰水（50 mL）中。用碳酸氫鈉水溶液（1.0 M）將溶液的pH值調節至8。將所得混合物用乙酸乙酯（3 x 100 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱快速層析法（用乙酸乙酯/石油醚（1/5）洗提）進行純化以得到呈黃色油狀物的1-[3-(2-氟-6-甲氧基-3-硝基苯氧基)丙基]吡咯啶（1.52 g，30%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 299.2。 步驟3 向100-mL圓底燒瓶中放置1-[3-(2-氟-6-甲氧基-3-硝基苯氧基)丙基]吡咯啶（1.52 g，5.10 mmol，1.00當量）、甲醇（30 mL）和10% Pd/C（500 mg）的混合物。將混合物脫氣並用氫吹掃三次。允許所得混合物在H2 氣氛下在室溫攪拌2 h。將反應混合物用MeOH（50 mL）稀釋並通過矽藻土墊過濾。將濾液在減壓下濃縮以提供呈黃色油狀物的2-氟-4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺（中間體 I-6 ）（1.27 g，93%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 269.2。參考 7 1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基}氧基)-丙基]吡咯啶（中間體 II-1 ）的合成向50-mL圓底燒瓶中放置8-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-醇（以下實例37）（346 mg，1.01 mmol，1.00當量）和POCl3 （4.5 mL）的混合物。允許所得溶液在100ºC 攪拌2 h。在減壓下去除揮發物之後，將殘餘物傾倒進水中。將混合物用碳酸氫鈉水溶液（2 N）調節至pH = 8，並用CH2 Cl2 萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥。將固體過濾出，並將溶液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱快速層析法（用25% MeOH/CH2 Cl2 （0.1% NH4 OH）作為洗提液）進行純化以提供呈黃色固體的所希望的產物（中間體 II-1 ）（214 mg，59%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 361.2。參考 8 6-氯-2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-7,8,9,10-四氫啡啶（中間體 II-2 ）的合成按照與描述的用於合成以上中間體 II-1 相似的程序，從2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-7,8,9,10-四氫啡啶-6-醇（以下實例38）製得標題化合物。將粗產物藉由矽膠柱快速層析法（用25% MeOH/CH2 Cl2 （0.1% NH4 OH）作為洗提液）進行純化以提供呈棕色固體的所希望的產物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 375.2。參考 9 1-[3-({4-氯-8-甲氧基-2-甲基-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 II-3 ）的合成步驟1 在N2 氣氛下，向3-甲基環戊-2-烯-1-酮（14.40 g，150.0 mmol，1.0當量）在四氫呋喃（200 mL）中的-78ºC 的溶液中經20 min添加二異丙基胺基鋰（LDA）（150 mL，2.0 M，在THF中，300.0 mmol，2.00當量）。允許所得溶液在-78ºC 攪拌1 h。經20 min逐滴添加碳酸二甲酯（14.85 g，165.0 mmol，1.10當量）在THF（150 mL）中的溶液。允許所得溶液從-78ºC 溫至室溫，並允許攪拌另外的3 h。在0ºC，將反應混合物傾倒進HCl水溶液（1.0 N）中。將有機層分離。將水層用乙酸乙酯反萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱快速層析法（用乙酸乙酯/石油醚（1/1）洗提）進行純化以提供呈淺棕色油狀物的4-甲基-2-側氧基環戊-3-烯-1-甲酸甲酯（6.13 g，27%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 155.1。 步驟2 向250-mL圓底燒瓶中放置4-甲基-2-側氧基環戊-3-烯-1-甲酸甲酯（6.13 g，39.81 mmol，1.00當量）、甲醇（100 mL）和10% Pd/C（400 mg）的混合物。將燒瓶用氮沖洗三次，隨後用氫沖洗兩次。允許混合物在氫氣氛下在室溫攪拌1 h。將固體過濾出。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠柱快速層析法（用乙酸乙酯/石油醚（1/2）洗提）進行純化以得到呈無色油狀物的4-甲基-2-側氧基環戊烷-1-甲酸甲酯（3.87 g，62%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 157.2。 步驟3 按照與描述在以下實例37和以上參考7中相似的條件（除了最終粗產物藉由矽膠柱快速層析法（用二氯甲烷/甲醇（8/1）洗提）進行純化，以提供呈淺棕色固體的所希望的產物），從4-甲基-2-側氧基環戊烷-1-甲酸甲酯和4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺（中間體 I-2 ）製得標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 375.2。參考 10 1-[3-({4-氯-8-甲氧基-2,2-二甲基-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 II-4 ）的合成按照與描述在以上參考9中相似的程序（除了最終粗產物藉由矽膠柱快速層析法（用10%-20% MeOH/二氯甲烷（0.1% NH4 OH）洗提）進行純化，以提供呈淺棕色固體的標題化合物），從4,4-二甲基-2-側氧基環戊烷-1-甲酸甲酯（根據報導在Organic Letters [有機快報]，2004，第6卷，第24期，第44411-4414頁中的文獻程序製備）和4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺（中間體 I-2 ）製得標題化合物。 LCMS (ES) [M+1]+ m/z 389.2。參考 11 3-[({4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基}氧基)甲基]-1-甲基吡咯啶（中間體 II-5 ）的合成步驟1 向500-mL圓底燒瓶中放置2-側氧基環戊烷1-甲酸甲酯（14.2 g，99.89 mmol，1.00當量）、甲苯（150 mL）、乙烷-1,2-二醇（12.4 g，199.78 mmol，2.00當量）和TsOH（860 mg，4.99 mmol，0.05當量）的溶液。允許溶液回流過夜。將反應混合物冷卻至室溫，用水（100 mL）稀釋,並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱快速層析法（用25%乙酸乙酯/石油醚（1/3）洗提）進行純化以提供呈無色油狀物的1,4-二氧雜螺[4.4]壬烷-6-甲酸甲酯（6.5 g，35%）。 步驟2 向100-mL圓底燒瓶中放置1,4-二氧雜螺[4.4]-壬烷-6-甲酸甲酯（6.5 g，34.9 mmol，1.00當量）、甲醇（60 mL）、水（30 mL）和氫氧化鈉（2.78 g，69.7.00 mmol，2.00當量）的溶液。允許所得溶液在80ºC攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用水稀釋並用飽和的NaH2 PO4 水溶液處理至pH = 5至6。將混合物用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以提供呈白色固體的1,4-二氧雜螺[4.4]壬烷-6-甲酸（3.94 g，66%）。 步驟3 向吹掃並維持在氮氣氛下的250-mL圓底燒瓶中放置2-甲氧基-5-硝基苯酚（5.0 g，29.56 mmol，1.00當量）、二氯甲烷（70 mL）、(1-甲基吡咯啶-3-基)甲醇（6.8 g，59.09 mmol，2.00當量）和PPh3 （15.5 g，59.09 mmol，2.00當量）的溶液。在0ºC在N2 下，向此攪拌的溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二三級丁酯（13.6 g，59.09 mmol，2.00當量）在二氯甲烷（30 mL）中的溶液。允許所得溶液在室溫攪拌4 h並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱快速層析法（用MeOH/CH2 Cl2 （1/8）洗提）進行純化以提供淺黃色固體的3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-1-甲基吡咯啶（5.5 g，70%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 267.1。 步驟4 向250-mL圓底燒瓶中放置3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基-甲基)-1-甲基吡咯啶（5.5 g，20.65 mmol，1.00當量）、甲醇（100 mL）和10% Pd/C（500 mg）的混合物。將燒瓶用氮沖洗三次，隨後用氫沖洗兩次。允許混合物在H2 氣氛下在室溫攪拌過夜。將固體過濾出。將濾液在減壓下濃縮以提供呈淺棕色油狀物的4-甲氧基-3-[(1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基]苯胺（4.8 g，98%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 237.2。 步驟5 向250-mL圓底燒瓶中放置1,4-二氧雜螺[4.4]壬烷-6-甲酸（在步驟2中製得）（3.5 g，20.31 mmol，1.00當量）、N,N-二甲基甲醯胺（50 mL）、4-甲氧基-3-[(1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基]苯胺（4.8 g，20.31 mmol，1.00當量）、DIEA（5.24 g，40.62 mmol，2.00當量）和HATU（9.3 g，24.46 mmol，1.20當量）的溶液。允許所得溶液在室溫攪拌2 h。將粗反應混合物過濾並經受反相製備型MPLC（Prep-C18，20-45 μM，120 g，天津博納艾傑爾科技公司（Tianjin Bonna-Agela Technologies ）；在水中15%-25% MeCN的梯度洗提，經10 min時間，其中兩個溶劑均含有0.05% TFA）進行純化，以提供呈黃色油狀物的TFA鹽形式的N-[4-甲氧基-3-[(1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基]苯基]-1,4-二氧雜螺[4.4]壬烷-6-甲醯胺（3.4 g，43%）。LCMS (ES) [M-TFA+1]+ m/z 390.2。 步驟6 向250-mL圓底燒瓶中放置N-[4-甲氧基-3-[(1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基]苯基]-1,4-二氧雜螺[4.4]壬烷-6-甲醯胺（3.4 g，8.71 mmol，1.00當量）、MeCN（50 mL）、HCl水溶液（17.5 mL，2.0 N，34.9 mmol，4.00當量）的溶液。允許所得溶液在50ºC攪拌5 h。將混合物在減壓下濃縮以提供呈黃色油狀物的粗N-[4-甲氧基-3-[(1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基]苯基]-2-側氧基環戊烷-1-甲醯胺鹽酸鹽（3.05 g，91%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 347.2。 步驟7 向100-mL圓底燒瓶中放置N-[4-甲氧基-3-[(1-乙基吡咯啶-3-基)甲氧基]苯基]-2-側氧基環戊烷-1-甲醯胺鹽酸鹽（3.05 g，8.80 mmol，1.00當量）、甲苯（30 mL）、和多磷酸（3 mL）的溶液。允許所得混合物在100ºC 攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用水（100 mL）稀釋並用NaOH水溶液（2.0 N）鹼化至pH約8。將混合物用二氯甲烷/甲醇（10/1）萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱快速層析法（用二氯甲烷/甲醇（8/1）洗提）進行純化以提供呈黃色油狀物的8-甲氧基-7-[(1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-醇（2.6 g，90%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 328.2。 步驟8 向100-mL圓底燒瓶中放置8-甲氧基-7-[(1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-醇（2.6 g，7.92 mmol，1.00當量）和POCl3 （30 mL）的溶液。允許所得溶液在100ºC 攪拌2 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用100 mL的二氯甲烷稀釋，逐滴添加至冰水（100 mL）中並用NaOH水溶液（2.0 N）鹼化至pH = 約9。將所得混合物用二氯甲烷萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱快速層析法（用二氯甲烷/甲醇（8/1）洗提）進行純化以提供呈淺黃色固體的標題化合物（1.35 g，49%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 347.1。參考 12 6-氯-2-甲氧基-3-[(1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基]-7,8,9,10-四氫啡啶（中間體 II-6 ）的合成按照描述的用於合成1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 II-1 ）的合成程序（除了使用2-側氧基環己烷-1-甲酸酯替換2-側氧基環戊烷1-甲酸甲酯），從4-甲氧基-3-[(1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基]苯胺（在合成中間體 II-5 中製備的，步驟4）製得標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 361.2。參考 13 1-[3-({4-氯-6-氟-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 II-7 ）的合成如描述在參考11，步驟5-8中的（除了使用2-氟-4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺（中間體 I-6 ）替換4-甲氧基-3-[(1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基]苯胺）製得標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 379.2。參考 14 1-[3-({1-苄基-4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-吡咯並[3,2-c]喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 III-1 ）的合成步驟1 在N2 下，向1-苄基吡咯啶-2-酮（1.00 g，5.71 mmol，1.00當量）在THF（20 mL）中的-20ºC 的溶液中經5 min逐滴添加二異丙基胺基鋰（LDA）（6.3 mL，2.0 M，在THF中，12.6 mmol，2.20當量）。允許所得混合物在-20ºC 在N2 下攪拌1.5 h。在-20ºC，乾二氧化碳氣體跑過此溶液持續0.5 h。然後將反應藉由飽和的NH4 Cl水溶液（6.3 mL）淬滅並且然後用水稀釋。用濃HCl將pH調節至2至3。將所得溶液用EtOAc萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥。將固體過濾出。將濾液在減壓下濃縮以提供呈無色油狀物的1-苄基-2-側氧基吡咯啶-3-甲酸（700 mg，56%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 220.2。 步驟2 向用1-苄基-2-側氧基吡咯啶-3-甲酸（700 mg，3.19 mmol，1.00當量）在二氯甲烷（15 mL）中的溶液填充的40-mL小瓶中添加4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺（中間體 I-2 ）（839 mg，3.35 mmol，1.05當量）、二異丙基乙基胺（825 mg，6.38 mmol，2.00當量）和HATU（1.46 g，3.84 mmol，1.20當量）。允許所得混合物在室溫攪拌0.5 h。將溶液用二氯甲烷稀釋，用飽和的水性NaHCO3 洗滌。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以提供呈棕色油狀物的1-苄基-N-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基]-2-側氧基吡咯啶-3-甲醯胺（1.15 g，80%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 452.4。 步驟3 向50-mL圓底燒瓶中放置1-苄基-N-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基]-2-側氧基吡咯啶-3-甲醯胺（1.15 g，2.55 mmol，1.00當量）和POCl3 （23 mL）的混合物。允許所得混合物在110ºC在冷凝器下攪拌3 h。將反應在減壓下濃縮並用冰水（20 mL）淬滅。用飽和的水性NaHCO3 將溶液的pH值調節至8。將所得溶液用二氯甲烷/MeOH（V/V = 10/1）的混合溶液萃取三次。將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱快速層析法（用石油醚/THF（5% TEA）（1/4）洗提）進行純化以提供呈棕色固體的1-[3-({1-苄基-4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-吡咯並[3,2-c]喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 III-1 ）（600 mg，52%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 452.2。參考 15 1-[3-({4-氯-8-甲氧基-2,2-二甲基-1H,2H,3H-吡咯並[3,2-c]喹啉-7-基}氧基)-丙基]吡咯啶（中間體 III-2 ）的合成步驟1 在0ºC，向5,5-二甲基吡咯啶-2-酮（2.0 g，17.67 mmol，1.00當量）在N,N-二甲基甲醯胺（50 mL）中的溶液分部分添加氰化鈉(848 mg，21.20 mmol，1.20當量）。允許所得溶液在N2 下在0ºC攪拌0.5 h。經5 min向上述溶液中逐滴添加對甲氧基苄基氯（3.32 g，21.20 mmol，1.20當量）在N,N-二甲基甲醯胺（10 mL）中的溶液。在用水淬滅前，允許溶液在室溫攪拌16 h。將混合物用EtOAc萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由反相製備型MPLC（Prep-C18，20-45 μM，120 g，天津博納艾傑爾科技公司；在水中40%-60% MeCN的梯度洗提，經8 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸（FA））進行純化以提供呈黃色油狀物的1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5,5-二甲基吡咯啶-2-酮（2.87 g，70%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 234.1。 步驟2 向100-mL 3頸圓底燒瓶中放置1-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-5,5-二甲基吡咯啶-2-酮（2.00 g，8.57 mmol，1.00當量）在乾THF（40 mL）中的溶液。在-78ºC伴隨攪拌，向上述溶液中逐滴添加t -BuLi（12.3 mL，1.6 M，在戊烷中，19.7 mmol，2.3當量）的溶液。允許所得溶液在-78ºC在N2 下攪拌1.5 h。在-78ºC，允許乾CO2 氣體跑過上述溶液持續0.5 h。在溫至0ºC之後，將反應混合物藉由飽和的NH4 Cl水溶液淬滅並用水稀釋。將pH用濃HCl調節至2至3並且然後用EtOAc萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以提供呈無色油狀物的1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5,5-二甲基-2-側氧基吡咯啶-3-甲酸（2.10 g，87%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 278.2。 步驟3 向50-mL圓底燒瓶中放置1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5,5-二甲基-2-側氧基吡咯啶-3-甲酸（2.10 g，7.57 mmol，1.00當量）、4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺（中間體 I-2 ）（1.90 g，7.59 mmol，1.00當量）、二氯甲烷（30 mL）、DIEA（1.96 g，15.17 mmol，2.00當量）和HATU（3.46 g，9.10 mmol，1.20當量）的混合物。允許所得溶液在室溫攪拌0.5 h。將溶液用二氯甲烷稀釋並用飽和的NaHCO3 水溶液洗滌。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，並藉由矽膠柱層析法（用石油醚/THF（5% TEA）（1/2）作為洗提液）進行純化以提供呈棕色油狀物的N-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5,5-二甲基-2-側氧基吡咯啶-3-甲醯胺（2.10 g，54%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 510.2。 步驟4 向100-mL圓底燒瓶中放置N-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5,5-二甲基-2-側氧基吡咯啶-3-甲醯胺（1.50 g，2.94 mmol，1.00當量）和POCl3 （30 mL）的混合物。允許所得溶液在回流下攪拌過夜。將溶液在減壓下濃縮。向殘餘物中添加冰水，並用NaHCO3 （固體）將pH值調節至8。將混合物用10% MeOH/二氯甲烷的混合溶液（3 x 30 mL）萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱快速層析法（用石油醚/THF(1/2）（與5% TEA混合））進行純化以提供呈棕色油狀物的1-[3-([4-氯-8-甲氧基-2,2-二甲基-1H,2H,3H-吡咯並[3,2-c]喹啉-7-基]氧基)丙基]吡咯啶（中間體 III-2 ）（700 mg，61%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 390.2。參考 16 1-[3-({5-氯-9-甲氧基苯并[h]1,6-㖠啶-8-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 III-3 ）的合成步驟1 向用氮的惰性氣氛吹掃並維持的250-mL 3頸圓底燒瓶中放置1-{3-[4-(4,4-二甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基]丙基}吡咯啶（中間體 I-5 ）（2.8 g，6.89 mmol，1.00當量）、1,4-二㗁（100 mL）、2-氯吡啶-3-甲酸甲酯（1.77 g，10.32 mmol，1.50當量）、碳酸鉀（1.9 g，13.75 mmol，2.00當量）、和Pd(PPh3 )4 （797 mg，0.69 mmol，0.10當量）的混合物。允許所得混合物在100ºC 在N2 下攪拌4 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱快速層析法（用10% MeOH/CH2 Cl2 洗提）進行純化，以提供呈灰色固體的2-[5-甲氧基-2-硝基-4-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基]吡啶-3-甲酸甲酯（1.6 g，56%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 416.1。 步驟2 向100-mL圓底燒瓶中放置2-[5-甲氧基-2-硝基-4-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基]吡啶-3-甲酸甲酯（1.3 g，3.13 mmol，1.00當量）、乙醇（50 mL）、水（5 mL）、鐵粉（1.75 g，31.30 mmol，10.00當量）和NH4 Cl（830 mg，15.52 mmol，5.00當量）的混合物。允許所得混合物在90ºC攪拌6 h。將固體過濾出。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠柱快速層析法（用10%-15% MeOH/CH2 Cl2 洗提）進行純化，以提供呈紅色固體的9-甲氧基-8-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-5H,6H-苯并[h]1,6-㖠啶-5-酮（780 mg，71%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 354.1。 步驟3 向50-mL圓底燒瓶中放置9-甲氧基-8-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-5H,6H-苯并[h]1,6-㖠啶-5-酮（740 mg，2.09 mmol，1.00當量）和POCl3 （10 mL）。允許所得溶液在100ºC攪拌6 h。將所得混合物在減壓下濃縮。向殘餘物中添加冰水。用Na2 CO3 （固體）將混合物的pH值調節至7。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱快速層析法（用10%-15% MeOH/二氯甲烷洗提）進行純化，以提供呈淺黃色固體的1-[3-({5-氯-9-甲氧基苯并[h]1,6-㖠啶-8-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 III-3 ）（430 mg，55%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 372.1。參考 17 1-[3-({5-氯-9-甲氧基-2-甲基苯并[h]1,6-㖠啶-8-基}氧基)-丙基]吡咯啶（中間體 III-4 ）的合成按照與描述在以上參考16中相似的合成程序（除了使用2-氯-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯替換2-氯吡啶-3-甲酸甲酯）製得標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 386.2。參考 18 1-[3-({6-氯-10-甲氧基-1H,2H,3H,4H,5H-氮雜環庚三烯並[3,2-c]喹啉-9-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 III-5 ）的合成步驟1 在N2 下，向氰化鈉（7.78 g，60%，在礦物油中，194.58 mmol，1.10當量）在THF（200 mL）中的0ºC的混合物中經30 min逐滴添加氮雜環庚烷-2-酮（12.0 g，106.1 mmol，1.00當量）在THF（100 mL）中的溶液。允許所得混合物在0ºC攪拌30 min。向此所得混合物中經20 min逐滴添加對甲氧基苄基氯（18.2 g，116.21 mmol，1.10當量）在THF（100 mL）中的溶液。允許所得溶液在室溫攪拌3 h，並在N2 氣氛下用水淬滅。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱快速層析法（用乙酸乙酯/石油醚（1/1）洗提）進行純化，以提供呈淺黃色油狀物的1-[(4-甲氧基苯基)甲基]氮雜環庚烷-2-酮（7.2 g，29%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 234.1。 步驟2 向500-mL 3頸圓底燒瓶中放置1-[(4-甲氧基苯基)-甲基]氮雜環庚烷-2-酮（7.3 g，31.29 mmol，1.00當量）在THF（150 mL）中的溶液。在 -78ºC 在N2 下，向所得溶液中逐滴添加二異丙基胺基鋰（LDA）（39.2 mL，2 M，78.3 mmol，2.5當量）。允許所得溶液在-78ºC攪拌30 min。在-78ºC，向上述溶液中添加碳酸二甲酯（5.6 g，62.6 mmol，2.0當量）在THF（50 mL）中的溶液。允許所得混合物溫至室溫並攪拌2 h。然後將反應藉由飽和的水性NH4 Cl淬滅，用105 MeOH/CH2 Cl2 萃取兩次。將合併的有機層在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱快速層析法（用乙酸乙酯/石油醚（1/1）洗提）進行純化，以提供呈黃色油狀物的1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-側氧基氮雜環庚烷-3-甲酸甲酯（6.8 g，75%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 292.1。 步驟3 向250-mL圓底燒瓶中放置1-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-2-側氧基氮雜環庚烷-3-甲酸甲酯（6.7 g，23.00 mmol，1.00當量）、甲醇（100 mL）和氫氧化鈉（2.76 g，69.00 mmol，3.00當量）的混合物。允許所得溶液在室溫攪拌3 h。用水性HCl（1.0 M）將反應混合物的pH調節至約6，並且然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱快速層析法（用10% MeOH/二氯甲烷洗提）進行純化，以提供呈黃色固體的1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-側氧基氮雜環庚烷-3-甲酸（6.1 g，96%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 278.1。 步驟4 向1-L圓底燒瓶中放置1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-側氧基氮雜環庚烷-3-甲酸（6.1 g，22.00 mmol，1.00當量）、CH2 Cl2 （300 mL）、4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺（中間體 I-2 ）（6.1 g，24.13 mmol，1.10當量）、N,N-二異丙基乙基胺（DIEA）（14.2 g，109.87 mmol，5.00當量）和HATU（9.2 g，24.20 mmol，1.10當量）的混合物。允許所得溶液在室溫攪拌4 h。將溶液用H2 O（2 x 50 mL）洗滌並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱快速層析法（使用10% MeOH/二氯甲烷作為洗提液）進行純化，以提供呈黃色油狀物的N-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基]-1-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-2-側氧基氮雜環庚烷-3-甲醯胺（8.1 g，72%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 510.3。 步驟5 向100-mL圓底燒瓶中放置N-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-側氧基氮雜環庚烷-3-甲醯胺（2.5 g，4.91 mmol，1.00當量）和POCl3 （30 mL）的溶液。允許所得溶液在100ºC攪拌10 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用冰水（30 mL）稀釋。將反應混合物用碳酸鉀（固體）處理直至pH約9.9，並用20%二氯甲烷/80% MeOH的混合溶液萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱快速層析法（用10%-20% MeOH/二氯甲烷/甲醇（0.1% NH4 OH）洗提）進行純化以提供呈黃色固體的標題化合物（中間體 III-5 ）（0.9 g，47%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 390.2。參考 19 1-[3-({5-氯-9-甲氧基-1H,2H,4H-哌喃並[3,4-c]喹啉-8-基}氧基)-丙基]吡咯啶（中間體 III-6 ）的合成步驟1 向250-mL圓底燒瓶中放置4-側氧基-四氫-2H-哌喃-3-甲酸甲酯（5.64 g，35.69 mmol，1.00當量）、甲苯（100 mL）、乙烷-1,2-二醇（4.43 g，71.39 mmol，2.0當量）、p -TsOH（615 mg，3.57 mmol，0.10當量）的混合物。在迪安斯達克分水器（dean stark trap）下，允許所得混合物回流攪拌24 h。將混合物濃縮，並且將殘餘物藉由矽膠柱（用20%乙酸乙酯/石油醚洗提）進行純化，以得到呈無色油狀物的1,4,8-三氧雜螺[4.5]癸烷-6-甲酸甲酯（6.7 g，93%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 203.1。 步驟2 向1,4,8-三氧雜螺[4.5]癸烷-6-甲酸甲酯（6.70 g，33.16 mmol，1.00當量）在MeOH/THF/H2 O（50 mL/50 mL/50 mL）中的混合物中添加NaOH（2.65 g，66.32 mmol，2.0當量）。允許所得溶液在室溫攪拌4 h。將有機溶劑在減壓下去除。用水性HCl（1.0 N）將所得混合物酸化至pH 5至6，用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以提供呈白色固體的1,4,8-三氧雜螺[4.5]癸烷-6-甲酸（3.97 g，64%）。LCMS (ES) [M-1]- m/z 187.1。 步驟3 按照上文描述在參考11，步驟5-8中相似的程序，但使用1,4,8-三氧雜螺[4.5]癸烷-6-甲酸和4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺（中間體 I-2 ）製得標題化合物。將最終粗產物藉由矽膠柱快速層析法（用10% MeOH/CH2 Cl2 （0.1% NH4 OH）洗提）進行純化以得到呈白色固體的標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 377.2。參考 20 1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,3H-呋喃并[3,4-c]喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 III-7 ）的合成按照與在以下實例37和以上中間體 II-1 中描述的用於合成8-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-醇相似的合成順序（除了最終粗產物藉由反相製備型MPLC（Prep-C18，20-45 μM，120 g，天津博納艾傑爾科技公司；在水中25%-45% MeCN的梯度洗提，經12 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸（FA））進行純化以提供呈甲酸鹽的1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,3H-呋喃并[3,4-c]喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 III-7 ）的所希望的化合物），從4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺（中間體 I-2 ）和4-側氧基四氫呋喃-3-甲酸乙酯來製備標題化合物。LCMS (ES) [M-FA+1]+ m/z 363.2。參考 21 8-(苄基氧基)-6-氯-2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-7,8,9,10-四氫啡啶（中間體 III-8 ）的合成步驟1 向250-mL圓底燒瓶中放置4-(苄基氧基)環己-1-酮（10.0 g，48.96 mmol，1.00當量）在THF（100 mL）中的溶液。將燒瓶放置在冰浴中，在N2 氣氛下，向溶液中添加氰化鈉（2.35 g，60%分散體，在礦物油中，58.75 mmol，1.20當量）和碳酸二甲酯（6.62 g，73.49 mmol，1.50當量）。允許所得混合物在80ºC油浴中攪拌2 h。在將反應冷卻至室溫後，將反應混合物用水淬滅，並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以提供呈無色油狀物的5-(苄基氧基)-2-側氧基環己烷-1-甲酸甲酯（12.5 g，97%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 263.1。 步驟2 向250-mL圓底燒瓶中放置5-(苄基氧基)-2-側氧基-環己烷-1-甲酸甲酯（9.18 g，35.00 mmol，1.00當量）、乙烷-1,2-二醇（21.7 g，349.62 mmol，10.00當量）、p -TsOH（1.81 g，10.50 mmol，0.30當量）和甲苯（100 mL）的混合物。允許所得溶液在迪安-斯達克分水器（Dean-Stark trap）下在125ºC攪拌16 h，以去除水。允許反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將剩餘殘餘物用200 mL的H2 O稀釋，並將混合物用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以提供呈黃色油狀物的所希望的8-(苄基氧基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-6-甲酸甲酯的粗產物（10.8 g）。 步驟3 向250-mL圓底燒瓶中分部分放置8-(苄基氧基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-6-甲酸甲酯（5.50 g，17.95 mmol，1.00當量）、甲醇（100 mL）、水（10 mL）和氫氧化鈉（3.59 g，89.75 mmol，5.00當量）的溶液。允許所得溶液在60ºC攪拌2 h並且然後在減壓下濃縮。將殘餘物用100 mL的H2 O稀釋。用水性HCl（2.0 N）將溶液的pH值調節至5。將混合物用10% MeOH/CH2 Cl2 萃取五次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以提供呈黃色油狀物的所希望的8-(苄基氧基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-6-甲酸的粗產物（4.75 g，91%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 293.1。 步驟4 向250-mL圓底燒瓶中放置8-(苄基氧基)-1,4-二氧雜螺-[4.5]癸烷-6-甲酸（4.50 g，15.39 mmol，1.00當量）、N,N-二甲基甲醯胺（60 mL）、4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺（3.85 g，15.34 mmol，1.00當量）、N ,N -二異丙基-乙基胺(DIEA）（5.96 g，46.12 mmol，3.00當量）和HATU（8.78 g，23.09 mmol，1.50當量）的混合物。允許混合物在室溫攪拌1.0 h。將所得混合物用H2 O稀釋，並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以提供呈黃色油狀物的8-(苄基氧基)-N-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基]-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-6-甲醯胺（5.13 g，64%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 525.3。 步驟5 向8-(苄基氧基)-N-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基]-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-6-甲醯胺（5.13 g，9.78 mmol，1.00當量）在THF（50 mL）中的0ºC的混合物中經5 min逐滴添加水性HCl（37% 15 mL）。允許溶液在室溫攪拌0.5 h。然後將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用100 mL的H2 O稀釋。用水性NaOH（2.0 N）將溶液的pH值調節至8。將所得混合物用10% MeOH/CH2 Cl2 萃取四次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以提供呈棕色粗油狀物的5-(苄基氧基)-N-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基]-2-側氧基環己烷-1-甲醯胺（4.56 g，97%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 481.3。 步驟6 向50-mL圓底燒瓶中放置5-(苄基氧基)-N-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基]-2-側氧基環己烷-1-甲醯胺（4.56 g，9.49 mmol，1.00當量）和POCl3 （15 mL）的混合物。允許所得溶液在100ºC攪拌2 h，並且然後在減壓下濃縮。向殘餘物中添加100 mL的冰水。用水性NaOH（2.0 N）將溶液的pH值調節至8，然後將混合物用10%MeOH/CH2 Cl2 萃取四次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮以提供呈棕色粗油狀物的粗8-(苄基氧基)-6-氯-2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-7,8,9,10-四氫啡啶（中間體III-8 ）（4.12 g，90%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 481.2。參考 22 1-[3-({5-氯-9-甲氧基-3-甲基-1H,2H,3H,4H-苯并[c]2,7-㖠啶-8-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 III-9 ）的合成步驟1 向1-三級丁基 3-甲基 4-側氧基哌啶-1,3-二甲酸酯（2.0 g，7.78 mmol，1.00當量）在CH2 Cl2 （50 mL）中的-78ºC的溶液中逐滴添加N ,N -二異丙基乙基胺（DIEA）（2.0 g，15.56 mmol，2.0當量），隨後添加Tf2 O（3.28 g，11.67 mmol，1.50當量）。允許所得混合物溫至室溫並攪拌3 h。將反應混合物藉由H2 O淬滅並用CH2 Cl2 萃取。將合併的有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱快速層析法（用25%乙酸乙酯/石油醚洗提）進行純化，以提供呈黃色油狀物的1-(三級丁基)-3-甲基-4-(((三氟甲基)-磺醯基)氧基)-5,6-二氫吡啶-1,3(2H)-二甲酸酯（2.4 g，80%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 390.1。 步驟2 向50-mL圓底燒瓶中放置1-(三級丁基)-3-甲基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-5,6-二氫吡啶-1,3(2H)-二甲酸酯（479 mg，1.23 mmol，1.00當量）、二㗁（8 mL）、水（2 mL）、1-{3-[4-(4,4-二甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基]丙基}吡咯啶（中間體 I-5 ）（500 mg，1.23 mmol，1.0當量）、Pd(PPh3 )4 （141 mg，0.123 mmol，0.1當量）和Na2 CO3 （326 mg，3.07 mmol，2.5當量）的混合物。允許混合物在N2 下回流攪拌過夜。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱快速層析法（用50%乙酸乙酯/石油醚洗提）進行純化，以提供呈棕色固體的1-(三級丁基) 3-甲基-4-(5-甲氧基-2-硝基-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1,3(2H)-二甲酸酯（216 mg，34%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 520.3。 步驟3 向50-mL圓底燒瓶中放置1-(三級丁基) 3-甲基-4-(5-甲氧基-2-硝基-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1,3(2H)-二甲酸酯（216 mg，0.415 mmol，1.00當量）、MeOH（10 mL）和10% Pd/C（50 mg）的混合物。將混合物脫氣並用氫吹掃。允許所得混合物在H2 氣氛下在室溫攪拌過夜。將反應混合物用MeOH（10 mL）稀釋，並藉由小矽藻土墊過濾。將濾液在減壓下濃縮以提供呈棕色油狀物的5-羥基-9-甲氧基-8-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)-1,2-二氫苯并[c][2,7]㖠啶-3(4H)-甲酸三級丁酯（200 mg，95%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 458.3。 步驟4 向25-mL圓底燒瓶中放置5-羥基-9-甲氧基-8-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)-1,2-二氫苯并[c][2,7]㖠啶-3(4H)-甲酸三級丁酯（200 mg，0.436 mmol，1.00當量），隨後放置POCl3 （10 mL）。允許所得溶液在110ºC攪拌2 h。將有機揮發物在減壓下減少。向殘餘物中添加5 mL的冰/水，並用Na2 CO3 （固體）將pH值調節至8。將沈澱物藉由過濾收集以得到5-氯-9-甲氧基-8-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氫苯并[c][2,7]㖠啶（180 mg，91%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 376.1。 步驟5 向25-mL圓底燒瓶中放置5-氯-9-甲氧基-8-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氫苯并[c][2,7]㖠啶（180 mg，0.478 mmol，1.00當量）、乙腈（5 mL）、水（2 mL）、CH2 O（37%（水性），0.2 mL）和NaBH3 CN（74.6 mg，1.18 mmol，2.5當量）的混合物。允許所得混合物在室溫攪拌4 h。將混合物過濾並經受反相製備型MPLC（Prep-C18，20-45 μM，120 g，天津博納艾傑爾科技公司；在水中20%-40% MeCN的梯度洗提，經7 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸（FA））以提供呈棕色固體的甲酸鹽形式的標題化合物（中間體 III-9 ）（110 mg，59%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 390.3。參考 23 1-[3-({5-氯-9-甲氧基-2,2-二甲基-1H,2H,3H,4H-苯并[h]1,6-㖠啶-8-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 III-10 ）的合成 步驟1 向3-[[(三級丁氧基)羰基]胺基]-3-甲基丁酸（50.0 g，230.4 mmol，1.00當量）在二氯甲烷（1200 mL）中的溶液中添加2,2-二甲基-1,3-二㗁-4,6-二酮（33.1 g，230.4 mmol，1.00當量）、EDCI（48.7 g，253.4 mmol，1.10當量）和4-二甲基胺基吡啶（30.9 g，253.4 mmol，1.10當量）。允許所得溶液在室溫攪拌16 h。將溶液用H2 O（3 x 200 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮以提供呈灰白色固體的4-(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-二氧雜環己烷-5-基)-2-甲基-4-側氧基丁-2-基胺基甲酸三級丁酯（60.5 g，77%）。LCMS (ES) [M-1]- m/z 342.1。 步驟2 向N-[4-(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-二氧雜環己烷-5-基)-2-甲基-4-側氧基丁-2-基]胺基甲酸三級丁酯（60.5 g，176.2 mmol，1.00當量）在AcCN/AcOH（600 mL，V/V = 3 : 1）中的0o C溶液中經15 min分部分添加NaBH4 （20.1 g，528.6 mmol，3.00當量）。將所得溶液在室溫攪拌16 h。將混合物在真空下濃縮。使殘餘物經受反相製備型HPLC（Prep-C18，20-45 μM，120 g，天津博納艾傑爾科技公司；在水中40% MeCN至在水中71% MeCN的梯度洗提，經9 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1% TFA）以提供呈白色固體的 4-(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-二氧雜環己烷-5-基)-2-甲基丁-2-基胺基甲酸三級丁酯（35.5 g，61%）。LCMS (ES) [M-1]- m/z 328.1。 步驟3 向N-[4-(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-二氧雜環己烷-5-基)-2-甲基丁-2-基]胺基甲酸三級丁酯（35.5 g，107.9 mmol，1.00當量）在甲醇（150 mL）中的溶液中添加用氫氯化物（氣體）新鮮飽和的二㗁（150 mL）。允許所得溶液在室溫攪拌16 h。將溶液在真空下濃縮以提供呈白色固體的2-(3-胺基-3-甲基丁基)丙二酸二甲酯鹽酸鹽（23.5 g，86%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 218.1。 步驟4 向250-mL圓底燒瓶中放置甲醇（150 mL）、1,3-二甲基 2-(3-胺基-3-甲基丁基)丙二酸酯鹽酸鹽（23.5 g，92.9 mmol，1.00當量）和TEA（28.1 g，278.7 mmol，3.00當量）的溶液。允許所得溶液在65o C攪拌24 h。將揮發物在真空下去除。將殘餘物用EtOAc（200 mL）再溶解，用鹽水（2 x 50 mL）洗滌，並經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下去除有機溶劑提供呈白色固體的6,6-二甲基-2-側氧基哌啶-3-甲酸甲酯（20.3 g，粗品）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 186.2。 步驟5 向6,6-二甲基-2-側氧基哌啶-3-甲酸甲酯（10.0 g，54.0 mmol 1.00當量）在THF/MeOH/H2 O（100 mL，V/V/V = 5 : 5 : 1）的混合溶液中的溶液中添加氫氧化鋰一水合物（4.54 g，108.0 mmol，2.00當量）。允許所得混合物在室溫攪拌16 h。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物用H2 O（20 mL）稀釋，小心地用水性HCl（1.0 N）酸化至pH約4，並且將所得混合物用CH2 Cl2 /MeOH（V/V = 5 : 1，3 x 50 mL）萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮以提供呈白色固體的6,6-二甲基-2-側氧基哌啶-3-甲酸（7.8 g，84%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 172.2。 步驟6 向6,6-二甲基-2-側氧基哌啶-3-甲酸（8.0 g，46.7 mmol，1.00當量）在N,N-二甲基甲醯胺（150 mL）中的溶液中添加TEA（12.0 g，116.8 mmol，2.50當量）、4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺（14.0 g，56.0 mmol，1.20當量）、HOBt（9.5 g，70.0 mmol，1.50當量）和EDCI（13.4 g，70.0 mmol，1.50當量）。將所得溶液在室溫攪拌16 h。將粗反應混合物過濾，並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，20-45 μM，120 g，天津博納艾傑爾科技公司；在水中5% MeCN至在水中30% MeCN的梯度洗提，經7 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1% TFA）經多次運行以提供呈白色固體的N-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-6,6-二甲基-2-側氧基哌啶-3-甲醯胺（16.8 g，89%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 404.2。 步驟7 向250-mL密封的試管中放置POCl3 （100 mL）和N-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基]-6,6-二甲基-2-側氧基哌啶-3-甲醯胺（10.0 g，24.8 mmol，1.00當量）的溶液。將所得溶液在170o C下攪拌7 h，並且然後在減壓下濃縮。將殘餘物傾倒進冰水（50 mL）中並小心地用水溶液NaOH（2.0 N）鹼化（pH約8）並用CH2 Cl2 /MeOH（V/V = 5 : 1，3 x 200 mL）萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將粗品用DMF（50 mL）稀釋，過濾並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，20-45 μM，120 g，天津博納艾傑爾科技公司；在水中40% MeCN至在水中71% MeCN的梯度洗提，經7 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1% TFA）經多次運行以提供呈灰白色固體的標題化合物。將該化合物藉由矽膠柱（用DCM/MeOH（4/1）洗提）進一步純化以提供呈棕色固體的標題化合物（0.5447 g，5%）。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD-d4 ) δ 7.20 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.17 (t,J =5.9 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.25-3.10 (m, 6H), 2.92 (t,J =6.6 Hz, 2H), 2.39-2.33 (m, 2H), 2.07-2.02 (m, 5H), 1.83 (t,J =6.6 Hz, 2H), 1.37 (s, 6H)。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 404.2。參考 24 1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基}氧基)丙基]哌啶（中間體 III-11 ）的合成按照與上文描述的用於中間體 II-1 相似的程序，從2-甲氧基-5-硝基苯酚和1-(3-氯丙基)哌啶鹽酸鹽製得標題化合物。將粗產物藉由矽膠柱（用二氯甲烷/甲醇（10/1）洗提）進行純化以提供呈淺棕色固體的標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 375.1。參考 25 1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基}氧基)丙基]-3,3-二甲基吡咯啶（中間體 III-12 ）的合成步驟1 向500-mL圓底燒瓶中放置2-甲氧基-5-硝基苯酚（10.0 g，59.17 mmol，1.00當量）、CH3 CN（200 mL）、1-氯-3-碘丙烷（18.11 g，88.76 mmol，1.50當量）和碳酸鉀（16.33 g，118.34 mmol，2.00當量）的混合物。允許所得混合物在85o C攪拌3 h並冷卻至室溫。將固體過濾出並將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱（用乙酸乙酯/石油醚（1/2）洗提）進行純化以提供呈灰白色固體的2-(3-氯丙氧基)-1-甲氧基-4-硝基苯（7.86 g，54%）。 步驟2 向250-mL圓底燒瓶中放置2-(3-氯丙氧基)-1-甲氧基-4-硝基苯（5.0 g，20.41 mmol，1.00當量）、CH3 CN（100 mL）、3,3-二甲基吡咯啶鹽酸鹽（2.76 g，20.41 mmol，1.00當量）、Cs2 CO3 （13.31 g，40.82 mmol，2.00當量）和KI（6.78 g，40.82 mmol，2.00當量）的混合物。允許所得混合物在80o C攪拌16 h並冷卻至室溫。將固體過濾出，並將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱（用二氯甲烷/甲醇（10/1）洗提）進行純化以提供呈黃色固體的1-[3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丙基]-3,3-二甲基吡咯啶（5.21 g，83%）。LCMS (ES) m/z 309.1 [M+1]+ 。 步驟3至步驟6 按照與描述的用於合成以上中間體 II-1 相似的程序，從1-[3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丙基]-3,3-二甲基吡咯啶製得標題化合物。將粗產物藉由矽膠柱（用二氯甲烷/甲醇（10/1）洗提）進行純化以提供呈黃色固體的標題化合物。LCMS (ES) m/z 389.2 [M+1]+ 。參考 26 [3-({4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基}氧基)丙基]二甲基胺（中間體 III-13 ）的合成按照與上文描述的用於合成中間體 II-1 相似的程序，從2-甲氧基-5-硝基苯酚和3-氯-N,N-二甲基丙-1-胺鹽酸鹽製得標題化合物。將粗產物藉由矽膠柱層析法（用二氯甲烷/甲醇（10/1）洗提）進行純化以提供呈灰白色固體的標題化合物。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ):7.33 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.15 (t,J =6.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.32-3.27 (m, 4H), 3.05 (t,J =6.9 Hz, 2H), 2.44-2.39 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.96-1.91 (m, 2H)。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 335.1。參考 27 [3-([4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基]氧基)丙基]二乙胺（中間體 III-14 ）的合成按照與上文描述的用於合成中間體 II-1 相似的程序，從2-甲氧基-5-硝基苯酚和3-氯-N,N-二乙基丙-1-胺製得標題化合物。將粗產物藉由矽膠柱層析法（用二氯甲烷/甲醇（10/1）洗提）進行純化以提供呈灰白色固體的標題化合物。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ):7.32 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.17 (t,J =6.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.25 (t,J =7.2 Hz, 2H), 3.02 (t,J =7.5 Hz, 2H), 2.80-2.55 (m, 6H), 2.25-2.15 (m, 2H), 2.02-1.91 (m, 2H), 1.10-0.98 (m, 6H)。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 363.2。參考 28 4-[3-([4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基]氧基)丙基]啉（中間體 III-15 ）的合成按照與描述的用於合成以上中間體 II-1 相似的程序，從2-甲氧基-5-硝基苯酚和4-(3-氯丙基)啉製得標題化合物。將粗產物藉由矽膠柱層析法（用二氯甲烷/甲醇（10/1）洗提）進行純化以提供呈灰白色固體的標題化合物。將粗產物藉由矽膠柱層析法（用二氯甲烷/甲醇（10/1）洗提）進行純化以提供呈淺黃色固體的標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 377.2。實例 1 8-甲氧基-N-甲基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-胺甲酸鹽的合成按照與描述在以下實例3中相似的程序（除了將粗產物藉由反相製備型HPLC（Prep-C18，5 μM OBD柱，19 × 250 mm，沃特斯公司（waters）；在水中0-40% MeCN的梯度洗提，經20 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸，流速：20 mL/min）進行純化以提供呈棕色糖漿的標題化合物），從1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]-喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 II-1 ）和甲基胺（2.0 N，在THF中）製得標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 356.2。實例 2 2-甲氧基-N-甲基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-7,8,9,10-四氫啡啶-6-胺甲酸鹽的合成按照與描述在以下實例3中相似的程序（除了反應在微波反應器中在80ºC下進行2 h），從6-氯-2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-7,8,9,10-四氫啡啶（中間體 II-2 ）和甲基胺（2.0 N，在THF中）製得標題化合物。將粗產物藉由反相製備型HPLC（Prep-C18，5 μM OBD柱，19 × 250 mm，沃特斯公司；在水中0-40% MeCN的梯度洗提，經20 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸，流速：20 mL/min）進行純化以提供呈棕色糖漿的標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 370.2。實例 3 8-甲氧基-N-(丙-2-基)-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊-[c]喹啉-4-胺三氟乙酸鹽的合成將在微波反應小瓶中的1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基}氧基)丙基]-吡咯啶（中間體 II-1 ）（250 mg，0.69 mmol，1.00當量）、1,4-二㗁（5 mL）、和t-BuONa（331 mg，3.45 mmol，5.00當量）的混合物用N2 吹掃5 min。向溶液中添加丙-2-胺（285 mg，4.83 mol，7.00當量）、和第3代BrettPhos預催化劑（64 mg，0.07 mmol，0.10當量）。在用N2 吹掃另外的2 min之後，將所得溶液密封並經過微波反應器（120ºC，1.5 h）。允許反應混合物冷卻至室溫並用H2 O淬滅。在減壓下去除揮發物之後，將殘餘物再溶解於DMSO中，過濾並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 mM XBridge柱，19×150 mm，沃特斯公司；在水中10%-25% MeCN的梯度洗提，經10 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%三氟乙酸（TFA））以提供呈棕色油狀物的標題化合物（70 mg，15%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 384。實例 4 2-({8-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-基}胺基)乙-1-醇三氟乙酸鹽三氟乙酸鹽的合成按照與描述在以上實例3中相似的程序，從1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]-喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 II-1 ）和2-胺基乙-1-醇製得標題化合物。將粗產物藉由反相製備型HPLC（Prep-C18，5 mM XBridge柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中10%-25% MeCN的梯度洗提，經10 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%三氟乙酸（TFA））進行純化以提供呈棕色油狀物的標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 386.3。實例 5 8-甲氧基-N-(2-苯基乙基)-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-胺三氟乙酸鹽的合成向維持在乾氮的氣氛下的50-mL圓底燒瓶中隨後放置1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 II-1 ）（150 mg，0.42 mmol，1.00當量）、1,4-二㗁（10 mL）、2-苯基乙-1-胺（103 mg，0.85 mmol，2.00當量）、Cs2 CO3 （277 mg，0.85 mmol，2.00當量）、Pd2 (dba)3 CHCl3 （43 mg，0.05 mmol，0.10當量）和2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘（26 mg，0.04 mmol，0.10當量）。允許所得混合物在100ºC在N2 下攪拌過夜。將粗反應混合物冷卻至室溫，並用水（5 mL）處理。在去除揮發物之後，將殘餘物再溶解於DMSO中，過濾並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 μM SunFire柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中5%-20% MeCN的梯度洗提，經1 min的時間，以及在水中20%-43% MeCN，經6.5 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%三氟乙酸（TFA））進行純化，以提供呈黃色半固體的標題化合物（102.0 mg，36%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 446.3。實例 6 8-甲氧基-2-甲基-N-(丙-2-基)-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-胺甲酸鹽的合成向50-mL圓底燒瓶中放置丙-2-胺（248 mg，4.20 mmol，2.00當量）、1,4-二㗁（20 mL）、硫酸鈉（895 mg，6.30 mmol，3.00當量）、t BuONa（604 mg，6.30 mol，3.00當量）、第3代BrettPhos預催化劑（381 mg，0.42 mmol，0.20當量）和1-[3-({4-氯-8-甲氧基-2-甲基-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 II-3 ）（787 mg，2.10 mmol，1.00當量）的混合物。允許所得混合物在90ºC在N2 下攪拌2 h。將混合物冷卻至室溫，過濾並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 μM SunFire柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中17%-34% MeCN的梯度洗提，經7 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1% FA）進行純化以提供呈黃色固體的標題化合物（102.8 mg，12.3%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 398.4。實例 7 N-環丁基-8-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-胺甲酸鹽的合成按照與描述在以上實例5中相似的程序（除了允許反應溶液在100ºC在N2 氣氛下攪拌16 h），從1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊-[c]喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 II-1 ）和環丁基胺製得標題化合物。將粗產物藉由反相製備型HPLC（Prep-C18，5 µM XBridge柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中8%-24% MeCN的梯度洗提，經7 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1% FA）進行純化以提供呈灰白色固體的標題化合物（153.8 mg，19%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 396.4。實例 8 N-環戊基-8-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-胺三氟乙酸鹽的合成按照上文在實例3中描述的程序（除了反應在微波反應器中，在130ºC進行2.5 h），從1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]-喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 II-1 ）和環戊基胺製得標題化合物。將粗反應溶液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱快速層析法（用10% MeOH/CH2 Cl2 洗提）進行純化。將希望的級分合併並在減壓下濃縮。將所得粗產物藉由prep-HPLC（SunFire Prep-C18，5 µM XBridge柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中36%-49% MeCN的梯度洗提，經8 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.05% TFA）進一步純化以提供呈灰白色固體的標題化合物（522.9 mg，49%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 410.4。實例 9 8-甲氧基-N-甲基-N-(丙-2-基)-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-胺三氟乙酸鹽的合成向50-mL密封的試管中放置8-甲氧基-N-(丙-2-基)-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-胺（實例 3 ）（110 mg，0.29 mmol，1.00當量）、乙醇（10 mL）、CH2 O（水性37%）（0.23 mL，2.90 mmol，10.00當量）和NaBH3 CN（54 mg，0.86 mmol，3.00當量）的混合物。允許所得溶液在120ºC攪拌16 h。將粗反應混合物過濾，並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 μM SunFire柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中20%-32% MeCN的梯度洗提，經9.5 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%三氟乙酸（TFA））進行純化以提供呈黃色固體的標題化合物（18.5 mg，10%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 398.2。實例 10 1-{8-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-基}吡咯啶甲酸鹽的合成按照上文在實例3中描述的程序（除了反應溶液在100ºC在N2 氣氛下攪拌14 h），從1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]-喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 II-1 ）和吡咯啶製得標題化合物。將粗反應混合物過濾，並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 μM XBridge柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中5%-22% MeCN的梯度洗提，經7 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸（FA））進行純化以提供呈深綠色固體的標題化合物（119.3 mg，65%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 396.2。實例 11 8-甲氧基-7-[(1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基]-N-(丙-2-基)-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-胺三氟乙酸鹽的合成隨後向40-mL小瓶中放置3-[({4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基}氧基)甲基]-1-甲基吡咯啶（中間體 II-5 ） （300 mg，0.86 mmol，1.00當量）、1,4-二㗁（6 mL）、丙-2-胺（255 mg，4.31 mmol，5.00當量）、t-BuONa（165 mg，1.72 mmol，2.00當量）和第3代Brettphos預催化劑（78.4 mg，0.086 mmol，0.10當量）。將所得混合物用N2 吹掃5 min，密封並允許在90ºC攪拌2 h。將粗反應混合物在減壓下濃縮。將剩餘殘餘物再溶解於DMSO中，過濾並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 µM XBridge柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中19%-24% MeCN的梯度洗提，經7 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%三氟乙酸（TFA））進行純化以提供呈棕色油狀物的標題化合物（203.1 mg，39%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 370.4。實例 12 2-甲氧基-N-(氧雜環己烷-4-基)-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-7,8,9,10-四氫啡啶-6-胺三氟乙酸鹽的合成如上文在實例3中描述的，從6-氯-2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-7,8,9,10-四氫啡啶（中間體 II-2 ）和四氫-2H-哌喃-4-胺製得標題化合物。將粗產物藉由反相製備型HPLC（Prep-C18，5 mM XBridge柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中10%-33% MeCN的梯度洗提，經10 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%三氟乙酸（TFA））進行純化以提供呈棕色糖漿的標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 440.3。實例 13 2-甲氧基-N-(丙-2-基)-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-7,8,9,10-四氫啡啶-6-胺甲酸鹽的合成按照如上文在實例3中描述的程序，從6-氯-2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-7,8,9,10-四氫啡啶（中間體 II-2 ）和丙-2-胺製得標題化合物。將粗產物藉由反相製備型HPLC（Prep-C18，5 μM XBridge柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中5%-30% MeCN的梯度洗提，經7 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸（FA））進行純化以提供呈棕色糖漿的標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 398.3。實例 14 N-{8-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-基}乙醯胺三氟乙酸鹽的合成按照與描述在以上實例5中相似的程序（除了粗產物藉由反相製備型HPLC（Prep-C18，20-45 μM，120 g，天津博納艾傑爾科技公司；在水中15%-45% MeCN的梯度洗提，經9 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%三氟乙酸（TFA））進行純化以提供呈棕色糖漿的標題化合物），從1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊-[c]喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 II-1 ）和乙醯胺製得標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 384.2。實例 15 2-({2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-7,8,9,10-四氫啡啶-6-基}胺基)乙-1-醇甲酸鹽的合成按照與描述在以上實例3中相似的程序（除了將粗產物藉由反相製備型HPLC（Prep-C18，5 μM OBD柱，19 × 250 mm，沃特斯公司；在水中0-25% MeCN的梯度洗提，經20 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸（FA），流速：20 mL/min）進行純化以提供呈棕色糖漿的標題化合物），從6-氯-2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-7,8,9,10-四氫啡啶（中間體 II-2 ）和2-胺基乙-1-醇製得標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 400.2。實例 16 (1r,3r)-3-({8-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-基}胺基)環丁-1-醇三氟乙酸鹽的合成按照與描述在以上實例3中相似的程序（除了將粗產物藉由反相製備型HPLC（Prep-C18，20-45 μM，120 g，天津博納艾傑爾科技公司；在水中6%-31% MeCN的梯度洗提，經9 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%三氟乙酸（TFA））進行純化以提供呈棕色糖漿的標題化合物），從1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 II-1 ）和反式-3-胺基環丁-1-醇製得標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 412.3。實例 17 8-甲氧基-N-[(3R)-側氧基戊環-3-基]-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-胺甲酸鹽的合成按照與描述在實例3中相似的程序（除了允許反應混合物在100ºC 在N2 下攪拌16 h），從1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]-喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 II-1 ）和(R )-四氫呋喃-3-胺製得標題化合物。使粗產物經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 µM XBridge柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中11%-28% MeCN的梯度洗提，經7 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸（FA））以提供呈淺黃色固體的標題化合物（138.4 mg，33%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z : 412.4。實例 18 8-甲氧基-N-[(3S)-側氧基戊環-3-基]-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-胺甲酸鹽的合成按照與描述在以上實例3中相似的程序（除了允許反應混合物在100ºC在N2 下攪拌16 h），從1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊-[c]喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 II-1 ）和(S )-四氫呋喃-3-胺製得標題化合物。使粗產物經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 µM XBridge柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中11%-28% MeCN的梯度洗提，經7 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸（FA））以提供呈棕色糖漿的標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 412.4。實例 19 N-環丙基-2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-7,8,9,10-四氫啡啶-6-胺甲酸鹽的合成按照與描述在以上實例3中相似的程序（除了將粗產物藉由反相製備型HPLC（Prep-C18，5 μM XBridge柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中10%-35% MeCN的梯度洗提，經7 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸（FA））進行純化以提供呈棕色糖漿的標題化合物），從6-氯-2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-7,8,9,10-四氫啡啶（中間體 II-2 ）和環丙胺製得標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 396.2。實例 20 2-甲氧基-6-(甲基胺基)-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-7,8,9,10-四氫啡啶-8-醇甲酸鹽的合成按照與描述在實例61中相似的程序（除了將粗產物藉由反相製備型HPLC（Prep-C18，5 μM OBD柱，19 × 250 mm，沃特斯公司；在水中0-40% MeCN的梯度洗提，經20 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸，流速：20 mL/min）進行純化以提供呈棕色糖漿的標題化合物），從8-(苄基氧基)-6-氯-2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-7,8,9,10-四氫啡啶（中間體 III-8 ）和甲基胺（2.0 M，在THF中）製得標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 386.2。實例 21 1-[3-({8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶三氟乙酸鹽的合成向25-mL圓底燒瓶中放置1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 II-1 ）（250 mg，0.69 mmol，1.00當量）、N,N-二甲基甲醯胺（10 mL）、t-BuONa（331 mg，3.45 mmol，5.00當量）、丙-2-胺（285 g，4.83 mol，7.00當量）、Pd2 (dba)3 （321 mg，0.35 mmol，0.50當量）和PCy3 （26 mg，0.069 mmol，0.10當量）的混合物。允許所得溶液在90ºC 在N2 下攪拌5 h。將混合物過濾，並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 µM XBridge柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中8%-32% MeCN的梯度洗提，經7 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%三氟乙酸（TFA））以提供呈棕色油狀物的標題化合物（66.4 mg，22%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 327.3。實例 22 8-甲氧基-N-甲基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-吡咯並[3,2-c]喹啉-4-胺三氟乙酸鹽的合成步驟1 隨後在N2 下，向8 mL密封的試管中添加1-[3-({1-苄基-4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-吡咯並[3,2-c]喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 III-1 ）（300 mg，0.66 mmol，1.00當量）、1.4-二㗁（4 mL）、MeNH2 （1.6 mL，2.0 M，在THF中，3.32 mmol，5.00當量）、t-BuONa（127 mg，1.32 mmol，2.00當量）和第3代Brettphos預催化劑（30 mg，0.0332 mmol，0.05當量）的混合物。將小瓶密封並允許溶液在90ºC攪拌1 h。將所得混合物濃縮，並且將殘餘物藉由矽膠柱快速層析法（用在THF中33%石油醚（均含有5%三甲基胺））進行純化，以提供呈淺棕色固體的1-苄基-8-甲氧基-N-甲基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-吡咯並[3,2-c]喹啉-4-胺的所希望的產物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 447.2。 步驟2 向1-苄基-8-甲氧基-N-甲基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-吡咯並[3,2-c]喹啉-4-胺（115 mg，0.26 mmol，1.00當量）在MeOH（3 mL）和CH3 CO2 H（0.1 mL）中的溶液中添加10% Pd/C（10 mg）。將混合物脫氣並用H2 吹掃若干次。允許所得混合物在室溫在氫氣氛下攪拌3 h。將反應混合物用MeOH（5 mL）稀釋，過濾並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 μM SunFire柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中13%-35% MeCN的梯度洗提，經7 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%三氟乙酸（TFA））進行純化以提供呈淺棕色油狀物的標題化合物（32.7 mg，22%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 357.2。實例 23 8-甲氧基-N-(丙-2-基)-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-吡咯並[3,2c]-喹啉-4-胺三氟乙酸鹽的合成如描述在以上實例22，步驟1中（除了使用丙-2-胺替換甲基胺），從1-[3-({1-苄基-4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-吡咯並[3,2-c]喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 III-1 ）製得標題化合物。將粗產物藉由反相製備型HPLC（Prep-C18，5 μM SunFire柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中5%-40% MeCN的梯度洗提，經7 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%三氟乙酸（TFA））進行純化以提供呈淺棕色油狀物的標題化合物（22.5 mg，13%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 385.2。實例 24 8-甲氧基-N,2,2-三甲基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-吡咯並[3,2-c]喹啉-4-胺三氟乙酸鹽的合成按照與描述在以上實例22，步驟1中相似的程序（除了將粗反應混合物過濾，並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 μM SunFire柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中15%-32% MeCN的梯度洗提，經7 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%三氟乙酸（TFA））進行純化以提供呈棕色油狀物的標題化合物（85.5 mg，18%）），從1-[3-([4-氯-8-甲氧基-2,2-二甲基-1H,2H,3H-吡咯並[3,2-c]喹啉-7-基]氧基)丙基]吡咯啶（中間體 III-2 ）和甲基胺（1.0 N，在THF中）製得標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 385.2。實例 25 8-甲氧基-2,2-二甲基-N-(丙-2-基)-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-吡咯並[3,2-c]喹啉-4-胺三氟乙酸鹽的合成按照與描述在以上實例22，步驟1中相似的程序，從1-[3-([4-氯-8-甲氧基-2,2-二甲基-1H,2H,3H-吡咯並[3,2-c]喹啉-7-基]氧基)丙基]吡咯啶（中間體 III-2 ）和丙-2-胺製得標題化合物。將粗反應混合物用N ,N -二甲基甲醯胺稀釋，過濾，並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 μM SunFire柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中19%-35% MeCN的梯度洗提，經7 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%三氟乙酸（TFA））進行純化以提供呈棕色油狀物的標題化合物（118.1 mg，24%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 413.2。實例 26 9-甲氧基-N-甲基-8-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H,4H-苯并[h]1,6-㖠啶-5-胺甲酸鹽的合成步驟1 向用氮的惰性氣氛維持的40-mL密封的試管中添加1-[3-({5-氯-9-甲氧基苯并[h]1,6-㖠啶-8-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 III-3 ）（210 mg，0.56 mmol，1.00當量）、Cs2 CO3 （368 mg，1.13 mmol，2.00當量）、1,4-二㗁（10 mL）、MeNH2 /THF（1M，在THF中，1.7 mL，1.68 mmol，3.00當量）、2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘（35 mg，0.06 mmol，0.10當量）、Pd2 (dba)3 CHCl3 （59 mg，0.06 mmol，0.10當量）的混合物。允許所得混合物在100ºC在N2 下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮，並且將殘餘物藉由矽膠柱快速層析法（用10%-20% MeOH/CH2 Cl2 洗提）進行純化，以提供呈黃色油狀物的9-甲氧基-N-甲基-8-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯并[h]1,6-㖠啶-5-胺的所希望的產物（116 mg，56%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 367.2。 步驟2 向50-mL圓底燒瓶中放置9-甲氧基-N-甲基-8-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯并[h]1,6-㖠啶-5-胺（111 mg，0.30 mmol，1.00當量）、甲醇（10 mL）和10% Pd/C（50 mg）的混合物。將混合物脫氣並用氫吹掃三次。允許所得混合物在室溫攪拌6 h。將混合物用MeOH（50 mL）稀釋，並且將固體通過矽藻土墊過濾出。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解在N ,N -二甲基甲醯胺（5 mL）中，過濾，並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 μM XBridge柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中5% MeCN，經1.5 min的時間，以及在水中5%-20% MeCN，經7 min的時間的梯度洗提，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸（FA））進行純化以提供呈淺黃色固體的標題化合物（57.1 mg，41%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 371.1。實例 27 9-甲氧基-N-(丙-2-基)-8-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H,4H-苯并[h]1,6-㖠啶-5-胺三氟乙酸鹽的合成按照與上文在實例26中描述的相似的程序（除了使用丙-2-胺替換步驟1中的甲基胺），從1-[3-({5-氯-9-甲氧基苯并[h]1,6-㖠啶-8-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 III-3 ）製得標題化合物。將最終粗產物藉由反相製備型HPLC（Prep-C18，5 μM SunFire柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中5% MeCN，經1 min的時間，以及在水中5%-25% MeCN，經7 min的時間的梯度洗提，其中兩個溶劑均含有0.1%三氟乙酸（TFA））進行純化以提供呈黃色油狀物的標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 399.2。實例 28 1-[3-({9-甲氧基-5-甲基-1H,2H,3H,4H-苯并[h]1,6-㖠啶-8-基}氧基)丙基]吡咯啶三氟乙酸鹽的合成步驟1 隨後向用氮的惰性氣氛吹掃並維持的50-mL 3頸圓底燒瓶中放置1-[3-({5-氯-9-甲氧基苯并[h]1,6-㖠啶-8-基}氧基)-丙基]吡咯啶（中間體 III-3 ）（220 mg，0.59 mmol，1.00當量）、1,4-二㗁（20 mL）、三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼環己烷（trioxatriborinane）（598 mg，50%/W ，在THF中，2.37 mmol，4.00當量）、Cs2 CO3 （580 mg，1.78 mmol，3.00當量）和Pd(PPh3 )4 （69 mg，0.06 mmol，0.10當量）的混合物。允許所得混合物在110ºC在N2 下攪拌3 h，並且然後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解在DMSO中，過濾，並藉由矽膠柱快速層析法（用10%-15% MeOH/CH2 Cl2 洗提）進行純化，以提供呈黃色固體的1-[3-([9-甲氧基-5-甲基苯并[h]1,6-㖠啶-8-基]氧基)丙基]吡咯啶的所希望的產物（155 mg，75%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 352.2。 步驟2 向50-mL圓底燒瓶中放置1-[3-([9-甲氧基-5-甲基苯并[h]1,6-㖠啶-8-基]氧基)丙基]吡咯啶（150 mg，0.43 mmol，1.00當量）、甲醇（10 mL）、10% Pd/C（15 mg）的溶液。將混合物脫氣並用H2 吹掃若干次，並且然後在室溫在H2 氣氛（氣球）下攪拌4 h。將粗反應混合物過濾，並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 μM SunFire柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中12%-25% MeCN的梯度洗提，經8 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%三氟乙酸（TFA））進行純化以提供呈黃色油狀物的標題化合物（20.4 mg，8%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 356.2。實例 29 9-甲氧基-N,2-二甲基-8-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H,4H-苯并[h]1,6-㖠啶-5-胺甲酸鹽的合成步驟1 向密封的試管中放置1-[3-({5-氯-9-甲氧基-2-甲基苯并[h]1,6-㖠啶-8-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 III-4 ）（200 mg，0.52 mmol，1.00當量）、DMSO（10 mL）和CH3 NH2 （5.2 mL，1 M，在THF中，5.2 mmol，10.00當量）的溶液。將所得溶液密封並允許在120ºC攪拌過夜。將反應溶液用水稀釋並用20% MeOH/CH2 Cl2 的混合溶液萃取。將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱快速層析法（用5%-20% MeOH/CH2 Cl2 洗提）進行純化，以提供呈黃色固體的9-甲氧基-N,2-二甲基-8-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯并[h]1,6-㖠啶-5-胺的所希望的產物（125 mg，63%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 381.3。 步驟2 向50-mL圓底燒瓶中放置9-甲氧基-N,2-二甲基-8-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯并[h]1,6-㖠啶-5-胺（125 mg，0.33 mmol，1.00當量）、甲醇（10 mL）和10% Pd/C（15 mg）的溶液。將所得混合物脫氣並用H2 吹掃若干次，並允許在室溫在H2 氣氛下攪拌6 h。將粗反應混合物過濾，並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 μM XBridge柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中5%-17% MeCN的梯度洗提，經7 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸（FA））進行純化以提供呈白色固體的標題化合物（23.3 mg，16%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 385.3。實例 30 9-甲氧基-2-甲基-N-(丙-2-基)-8-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H,4H-苯并[h]1,6-㖠啶-5-胺甲酸鹽的合成按照以上實例29中描述的程序（除了使用丙-2-胺替換甲基胺），從1-[3-({5-氯-9-甲氧基-2-甲基苯并[h]1,6-㖠啶-8-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 III-4 ）製得標題化合物。將最終粗產物藉由反相製備型HPLC（Prep-C18，5 μM XBridge柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中5%-25% MeCN的梯度洗提，經7.5 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸（FA））進行純化以提供呈白色固體的標題化合物（33.1 mg，24%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 413.3。實例 31 1-[3-({9-甲氧基-2,5-二甲基-1H,2H,3H,4H-苯并[h]1,6-㖠啶-8-基}氧基)丙基]吡咯啶三氟乙酸鹽的合成按照與描述在以上實例28中相似的程序，從1-[3-({5-氯-9-甲氧基-2-甲基苯并[h]1,6-㖠啶-8-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 III-4 ）製得標題化合物。將最終粗產物藉由反相製備型HPLC（Prep-C18，5 μM SunFire柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中5%-35% MeCN的梯度洗提，經7 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%三氟乙酸（TFA））進行純化以提供呈黃色半固體的標題化合物（31.4 mg，17%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 370.2。實例 32 1-[3-({5-環丙基-9-甲氧基-2-甲基-1H,2H,3H,4H-苯并[h]1,6-㖠啶-8-基}氧基)丙基]吡咯啶三氟乙酸鹽的合成步驟1 隨後向用氮的惰性氣氛吹掃並維持的50-mL圓底燒瓶中添加1-[3-({5-氯-9-甲氧基-2-甲基苯并[h]1,6-㖠啶-8-基}氧基)丙基]-吡咯啶（中間體 III-4 ）（210 mg，0.54 mmol，1.00當量）、1,4-二㗁（20 mL）、環丙基硼酸（94 mg，1.09 mmol，2.00當量）、Cs2 CO3 （356 mg，1.09 mmol，2.00當量）和Pd(PPh3 )4 （63 mg，0.05 mmol，0.10當量）。允許所得混合物在110ºC在N2 下攪拌4 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱快速層析法（用5%-20% MeOH/CH2 Cl2 洗提）進行純化以提供呈黃色固體的1-[3-([5-環丙基-9-甲氧基-2-甲基苯并[h]1,6-㖠啶-8-基]氧基)丙基]吡咯啶的所希望的產物（135 mg，63%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 392.2。 步驟2 向1-[3-([5-環丙基-9-甲氧基-2-甲基苯并[h]1,6-㖠啶-8-基]氧基)丙基]吡咯啶（95 mg，0.24 mmol，1.00當量）在1,4-二㗁（5 mL）中的室溫的溶液中添加用HCl（氣體）飽和的1,4-二㗁（1 mL）的溶液。允許所得溶液在室溫攪拌1 h，並且然後在減壓下濃縮以提供1-[3-([5-環丙基-9-甲氧基-2-甲基苯并[h]1,6-㖠啶-8-基]氧基)丙基]吡咯啶的相應的HCl鹽。向50-mL圓底燒瓶中放置上文HCl鹽在甲醇（10 mL）中的溶液和10% Pd/C（10 mg）。將所得混合物脫氣並用H2 吹掃若干次，並且然後允許在室溫在H2 氣氛下攪拌6 h。將粗反應混合物過濾，並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 μM SunFire柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中20%-33% MeCN的梯度洗提，經7.5 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%三氟乙酸（TFA））進行純化以提供呈深黃色固體的標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 396.2。實例 33 10-甲氧基-N-甲基-9-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H,4H,5H-氮雜環庚三烯並[3,2-c]喹啉-6-胺甲酸鹽的合成按照與描述在實例22，步驟1中相似的程序，從1-[3-({6-氯-10-甲氧基-1H,2H,3H,4H,5H-氮雜環庚三烯並[3,2-c]喹啉-9-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 III-5 ）和甲基胺（1.0 N，在THF中）製得標題化合物。將粗混合物過濾並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 μM XBridge柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中5%-17% MeCN的梯度洗提，經7 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸（FA））進行純化以提供呈灰色固體的標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 385.2。實例 34 10-甲氧基-N-(丙-2-基)-9-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H,4H,5H-氮雜環庚三烯並[3,2-c]喹啉-6-胺甲酸鹽的合成按照與描述在實例22，步驟1中相似的程序（除了使用丙-2-胺替換甲基胺），從1-[3-({6-氯-10-甲氧基-1H,2H,3H,4H,5H-氮雜環庚三烯並[3,2-c]喹啉-9-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 III-5 ）製得標題化合物。將粗混合物過濾，並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 μM XBridge柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中5%-21% MeCN的梯度洗提，經7 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸（FA））進行純化以提供呈灰色固體的標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 413.3。實例 35 1-[3-({8-甲氧基-2,2-二甲基-1H,2H,3H-吡咯並[3,2-c]喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶甲酸鹽的合成向在MeOH中的1-[3-([4-氯-8-甲氧基-2,2-二甲基-1H,2H,3H-吡咯並[3,2-c]喹啉-7-基]氧基)丙基]吡咯啶（中間體 III-2 ）（80.00 mg；0.21 mmol）和鋅（300 mg，4.6 mmol，22當量）的混合物中添加水性HCl（37%，0.5 mL）。將混合物在室溫攪拌72 h，並藉由小矽藻土墊過濾。在減壓下去除溶劑之後，將殘餘物過濾並藉由反相製備型HPLC（Prep-C18，5 μM OBD柱，19 × 250 mm，沃特斯公司；在水中0-40% MeCN的梯度洗提，經20 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸，流速：20 mL/min）進行純化以提供呈棕色固體的標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 356.2。實例 36 1-[3-({4-環丙基-8-甲氧基-2,2-二甲基-1H,2H,3H-吡咯並[3,2-c]喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶甲酸鹽的合成將在密封的小瓶中的在N ,N -二甲基甲醯胺（2.5 mL）和水（1.0 mL）的混合溶劑中的1-[3-({4-氯-8-甲氧基-2,2-二甲基-1H,2H,3H-吡咯並[3,2-c]喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 III-2 ）（80.00 mg；0.21 mmol；1.00當量）、環丙基硼酸（44.06 mg；0.51 mmol；2.50當量）和K2 CO3 （87 mg，0.63 mmol，3.0當量）的混合物用N2 吹掃10 min。向所得混合物中添加Pd2 (dba)3 （62 mg，0.067 mmol，0.32當量）。將小瓶密封並允許混合物在100ºC攪拌3 h。將粗反應混合物冷卻至室溫，用水淬滅，並用30%i PrOH/氯仿萃取。將有機層合併並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解在DMSO中，並藉由反相製備型HPLC（Prep-C18，5 μM OBD柱，19 × 250 mm，沃特斯公司；在水中0-40% MeCN的梯度洗提，經20 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸，流速：20 mL/min）進行純化以提供呈棕色固體的標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 396.4。實例 37 8-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-醇三氟乙酸鹽的合成向50-mL圓底燒瓶中放置4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺（中間體 I-2 ）（1.00 g，3.99 mmol，1.00當量）、2-側氧基環戊烷-1-甲酸乙酯（655 mg，4.19 mmol，1.05當量）、p -TsOH（69 mg，0.20 mmol，0.05當量）和甲苯（15 mL）的混合物。允許所得混合物在110ºC攪拌1 h。在起始材料完全消耗之後，將混合物冷卻至室溫。向混合物中添加多磷酸（1 mL）。允許混合物在100ºC攪拌1.0 h。在減壓下去除揮發物之後，將殘餘物用100 mL的H2 O稀釋，並用NaOH水溶液（2 N）將溶液的pH值調節至9。將混合物用20%i PrOH/80% CHCl3 的混合溶劑萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。使殘餘物經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 μM XBridge柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中17%-32% MeCN的梯度洗提，經7 min，其中兩個溶劑均含有0.1%三氟乙酸（TFA），流速：20 mL/min，檢測器UV波長：254 nm）進行純化以得到呈灰色固體的標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 343.2。實例 38 2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-7,8,9,10-四氫啡啶-6-醇三氟乙酸鹽的合成按照與描述在實例37中相似的程序（除了使用2-側氧基環己烷-1-甲酸乙酯替換2-側氧基環戊烷-1-甲酸乙酯），從4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺（中間體 I-2 ）製得標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 375.2。實例 39 2-甲氧基-N-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-7,8,9,10-四氫啡啶-6-胺三氟乙酸鹽的合成按照描述在實例3中的程序（除了將粗產物藉由反相製備型HPLC（Prep-C18，5 μM SunFire柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中10%-30% MeCN的梯度洗提，經7.5 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%三氟乙酸（TFA））進行純化以提供呈棕色固體的標題化合物），從6-氯-2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-7,8,9,10-四氫啡啶（中間體 II-2 ）和1-異丙基哌啶-4-胺製得標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 481.4。實例 40 2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-7,8,9,10-四氫啡啶三氟乙酸鹽的合成按照與描述在實例21中相似的程序，從6-氯-2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-7,8,9,10-四氫啡啶（中間體 II-2 ）製得標題化合物。將粗產物藉由反相HPLC（Prep-C18，5 µM XBridge柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中8%-32% MeCN的梯度洗提，經7 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%三氟乙酸（TFA））進行純化以提供呈淺棕色油狀物的標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 341.3。實例 41 N-{8-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-基}-1-甲基哌啶-4-胺甲酸鹽的合成按照如實例3中描述的相似的程序（除了將粗產物藉由反相製備型HPLC（Prep-C18，5 μM OBD柱，19 × 250 mm，沃特斯公司；在水中0-40% MeCN的梯度洗提，經20 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸，流速：20 mL/min）進行純化以提供呈白色固體的標題化合物），從1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]-喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 II-1 ）和1-甲基哌啶-4-胺製得標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 439.4。實例 42 2-甲氧基-N-(氧雜環己烷-4-基)-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-7,8,9,10-四氫啡啶-6-胺甲酸鹽的合成按照與描述在實例3中相似的程序，從6-氯-2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-7,8,9,10-四氫啡啶（中間體 II-2 ） 和四氫-2H-哌喃-4-胺製得標題化合物。將粗產物藉由反相製備型HPLC（Prep-C18，5 μM OBD柱，19 × 250 mm，沃特斯公司；在水中0-40% MeCN的梯度洗提，經20 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸，流速：20 mL/min）進行純化以提供呈白色固體的標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 440.3。實例 43 N-{8-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-基}-1-(丙-2-基)哌啶-4-胺甲酸鹽的合成按照與描述在實例3中相似的程序，從1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]-喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 II-1 ）和1-異丙基哌啶-4-胺製得標題化合物。將粗產物藉由反相製備型HPLC（Prep-C18，5 μM OBD柱，19 × 250 mm，沃特斯公司；在水中0-40% MeCN的梯度洗提，經20 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸，流速：20 mL/min）進行純化以提供呈白色固體的標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 467.4。實例 44 8-甲氧基-N-(氧雜環丁烷-3-基)-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-胺甲酸鹽的合成按照與上文在實例3中描述的相似的程序，從1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊-[c]喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 II-1 ）和氧雜環丁烷-3-胺製得標題化合物。將粗產物藉由反相製備型HPLC（Prep-C18，5 μM OBD柱，19 × 250 mm，沃特斯公司；在水中5%-38% MeCN的梯度洗提，經20 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸，流速：20 mL/min）進行純化以提供呈棕色固體的標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 398.3。實例 45 和 46 7-甲氧基-N-(丙-2-基)-8-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,3H-呋喃并[3,4-c]喹啉-4-胺（45 ）和8-甲氧基-N-(丙-2-基)-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,3H-呋喃并[3,4-c]喹啉-4-胺（46 ）的合成步驟1 隨後向250-mL圓底燒瓶中放置3,4-二甲氧基苯胺（7.5 g，48.96 mmol，1.00當量）、甲苯（100 mL）、4-側氧基-四氫呋喃-3-甲酸乙酯（9.3 g，58.75 mmol，1.20當量）和p -TsOH.H2 O（932 mg，4.90 mmol，0.1當量）的溶液。允許所得混合物在回流下在迪安-斯達克下攪拌4 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶解在乙酸乙酯中，用飽和的水性碳酸鈉、鹽水洗滌，並經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下去除有機溶劑之後，將所得棕色固體溶解在甲苯中。向溶液中添加多磷酸（PPA）（20 mL）。將所得混合物在100ºC攪拌4 h，並且然後在減壓下濃縮。將殘餘物用水稀釋，並用飽和的碳酸氫鈉水溶液將溶液的pH值調節至7。將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮以提供呈棕色稠油狀物的粗7,8-二甲氧基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]喹啉-4-醇（7.1 g）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 248.1。 步驟2 向用粗7,8-二甲氧基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]喹啉-4-醇（7.1 g，粗品，28.72 mmol，1.00當量）填充的250-mL圓底燒瓶中添加POCl3 （100 mL）。允許所得溶液在100ºC攪拌4 h。在減壓下去除揮發物之後，將殘餘物用冰/水處理，並且用NaHCO3 （1.0 M）水溶液將溶液的pH值調節至7。將所得混合物用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用乙酸乙酯/石油醚（1/2）洗提）進行純化，以提供呈黃色固體的4-氯-7,8-二甲氧基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]喹啉（3.5 g，27%，2個步驟）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 266.1。 步驟3 向100-mL圓底燒瓶中放置4-氯-7,8-二甲氧基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]喹啉（3.5 g，13.17 mmol，1.00當量）、二氯乙烷（50 mL）和AlCl3 （1.75 g，13.17 mmol，1.0當量）的混合物。允許所得混合物在40ºC攪拌6 h，冷卻至室溫，用CH2 Cl2 稀釋，並且然後用冰水處理。將混合物通過矽藻土墊過濾，並且將濾餅用CH2 Cl2 洗滌。將濾液在減壓下濃縮並且將殘餘物藉由矽膠柱快速層析法（用5%MeOH/CH2 Cl2 洗提）進行純化以得到呈黃色油狀物的4-氯-8-甲氧基-7-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]喹啉酮和4-氯-7-甲氧基-8-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]喹啉酮（1 : 1）的混合物（1.40 g）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 252.1。 步驟4 向50-mL圓底燒瓶中放置4-氯-8-甲氧基-7-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]喹啉酮和4-氯-7-甲氧基-8-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]喹啉酮（1 : 1，1.40 g，5.56 mmol，1.00當量）、碳酸鉀（2.30 g，16.69 mmol，3.0當量）、乙腈（30 mL）、3-(吡咯啶-1-基)丙-1-醇鹽酸鹽（1.84 g，10.01 mmol，1.80當量）和碘化鉀（1.66 g，10.01 mmol，1.80當量）的混合物。允許所得混合物在80ºC攪拌3 h。將固體過濾出，並且將濾餅用乙腈（2 x 30 mL）洗滌。將濾液在減壓下濃縮，並且將所得殘餘物藉由矽膠柱快速層析法（用10% MeOH/CH2 Cl2 洗提）進行純化，以提供呈棕色固體的1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,3H-呋喃并[3,4-c]喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶和1-[3-({4-氯-7-甲氧基-1H,3H-呋喃并[3,4-c]喹啉-8-基}氧基)丙基]吡咯啶的混合物（1 : 1，0.99 g）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 363.2。 步驟5 隨後向8-mL密封的試管中添加1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,3H-呋喃并[3,4-c]喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶和1-[3-({4-氯-7-甲氧基-1H,3H-呋喃并[3,4-c]喹啉-8-基}氧基)丙基]吡咯啶（1 : 1，330 mg，0.91 mmol，1.0當量）、乾1,4-二㗁（4 mL）、丙-2-胺（269 mg，4.56 mmol，5.00當量）、t-BuONa（175 mg，1.82 mmol，2.00當量）、4Å MS（50 mg）和第3代BrettPhos預催化劑（56 mg，0.063 mmol，0.05當量）。允許所得混合物在90ºC在N2 下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱（用10% MeOH/CH2 Cl2 洗提）進行純化以提供兩個粗所希望的產物的混合物（326 mg）。將此粗混合物藉由手性Prep-HPLC（條件係（Phenomenex Lux Cellulose-4柱，21.2 x 250 mm；流動相：70%正己烷（0.1%二乙胺）/30%乙醇；流速：20 mL/min；檢測器254 nm））進行純化，以提供如下的兩個級分： 收集第一級分（Rt = 6.5 min）以提供呈淺黃色固體的7-甲氧基-N-(丙-2-基)-8-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,3H-呋喃并[3,4-c]喹啉-4-胺（45 ）（82.5 mg）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 386.3。 收集第二級分（Rt = 7.2 min）以提供呈淺黃色固體的8-甲氧基-N-(丙-2-基)-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,3H-呋喃并[3,4-c]喹啉-4-胺（46 ）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 386.4。實例 47 和 48 N-環丙基-7-甲氧基-8-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,3H-呋喃并[3,4-c]喹啉-4-胺（47 ）和N-環丙基-8-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,3H-呋喃并[3,4-c]喹啉-4-胺（48 ）的合成按照與上文在實例45和46，步驟5中描述的相似的程序（除了使用環丙胺替換丙-2-胺），從1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,3H-呋喃并[3,4-c]喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶和1-[3-({4-氯-7-甲氧基-1H,3H-呋喃并[3,4-c]喹啉-8-基}氧基)丙基]吡咯啶的混合物（1 : 1）(在實例45和46，步驟4中製備）製得標題化合物。 將粗混合物藉由矽膠柱（用10% MeOH/CH2 Cl2 洗提）進行純化以提供含有兩種所希望的產物的混合物。將此粗混合物藉由手性Prep-HPLC（條件係（Phenomenex Lux Cellulose-4柱，21.2 x 250 mm；流動相：70%正己烷（0.1%二乙胺）/30%乙醇；流速：20 mL/min；檢測器254 nm））進行純化，以提供如下的兩個級分： 收集第一級分（Rt = 15.0 min）以提供呈淺黃色固體的N-環丙基-7-甲氧基-8-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,3H-呋喃并[3,4-c]喹啉-4-胺（47 ）（82.5 mg）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 384.3。 收集第二級分（Rt = 17.8 min）以提供呈淺黃色固體的N-環丙基-8-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,3H-呋喃并[3,4-c]喹啉-4-胺（48 ）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 384.3。實例 49 N-(環丁基甲基)-8-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-胺甲酸鹽的合成按照與上文在實例3中描述的相似的程序，從1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 II-1 ）和環丁基甲胺製得標題化合物。將粗產物藉由反相製備型HPLC（Prep-C18，5 μM OBD柱，19 × 250 mm，沃特斯公司；在水中0-35% MeCN的梯度洗提，經20 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸，流速：20 mL/min）進行純化以提供呈棕色固體的標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 410.3。實例 50 9-甲氧基-N-(丙-2-基)-8-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,4H-哌喃並[3,4-c]喹啉-5-胺甲酸鹽的合成按照與上文在實例3中描述的相似的程序（除了反應在微波反應器中在80ºC進行3 h），從1-[3-({5-氯-9-甲氧基-1H,2H,4H-哌喃並[3,4-c]喹啉-8-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 III-6 ）和丙-2-胺製得標題化合物。將粗產物藉由反相製備型HPLC（Prep-C18，5 µM XBridge柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中13%-35% MeCN的梯度洗提，經7 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸）進行純化以提供呈黃色固體的標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 400.3。實例 51 2-甲氧基-3-[(1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基]-N-(丙-2-基)-7,8,9,10-四氫啡啶-6-胺甲酸鹽的合成按照與上文在實例3中描述的相似的程序，從6-氯-2-甲氧基-3-[(1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基]-7,8,9,10-四氫啡啶（中間體 II-6 ）和丙-2-胺製得標題化合物。將粗產物藉由反相製備型HPLC（Prep-C18，5 μM SunFire柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中17%-34% MeCN的梯度洗提，經7 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1% FA）進行純化以提供呈深綠色固體的標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 384.3。實例 52 9-甲氧基-N-(丙-2-基)-8-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯并[h]1,6-㖠啶-5-胺甲酸鹽的合成按照與上文在實例3中描述的相似的程序，從1-[3-({5-氯-9-甲氧基苯并[h]1,6-㖠啶-8-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 III-3 ）和丙-2-胺製得標題化合物。將粗產物藉由反相製備型HPLC（Prep-C18，5 µM XBridge柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中8%-24% MeCN的梯度洗提，經7 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1% FA）進行純化以提供呈棕色固體的標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 395.3。實例 53 8-甲氧基-N,2,2-三甲基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-胺甲酸鹽的合成按照與上文在實例3中描述的相似的程序，從1-[3-({4-氯-8-甲氧基-2,2-二甲基-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 II-4 ）和乙基胺（2.0 M，在THF中）製得標題化合物。將粗產物藉由反相製備型HPLC（Prep-C18，5 μM OBD柱，19 × 250 mm，沃特斯公司；在水中0-40% MeCN的梯度洗提，經20 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸，流速：20 mL/min）進行純化以提供呈棕色固體的標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 384.3。實例 54 8-甲氧基-2,2-二甲基-N-(丙-2-基)-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-胺甲酸鹽的合成按照與上文在實例3中描述的相似的程序，從1-[3-({4-氯-8-甲氧基-2,2-二甲基-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 II-4 ）和丙-2-胺製得標題化合物。將粗產物藉由反相製備型HPLC（Prep-C18，5 μM OBD柱，19 × 250 mm，沃特斯公司；在水中0-40% MeCN的梯度洗提，經20 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸，流速：20 mL/min）進行純化以提供呈棕色固體的標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 412.3。實例 55 N-環丙基-9-甲氧基-8-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,4H-哌喃並[3,4-c]-喹啉-5-胺甲酸鹽的合成按照與上文在實例3中描述的相似的程序（除了反應在微波反應器中在80ºC 進行3 h），從1-[3-({5-氯-9-甲氧基-1H,2H,4H-哌喃並[3,4-c]喹啉-8-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 III-6 ）和環丙胺製得標題化合物。將粗產物藉由反相製備型HPLC（Prep-C18，5 µM XBridge柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中13%-35% MeCN的梯度洗提，經7 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸）進行純化以提供呈黃色固體的標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 398.2。實例 56 9-甲氧基-8-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吡唑並[1,5-c]喹唑啉-5-醇甲酸鹽的合成步驟1 將在密封的小瓶中的在二甲基乙烷（2.0 mL）和水（0.6 mL）的混合溶劑中的1H-吡唑-5-基硼酸（186.90 mg；1.67 mmol；1.20當量）、碳酸鉀（384.17 mg；2.78 mmol；2.00當量）和1-[3-(4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)-丙基]吡咯啶（500.00 mg；1.39 mmol；1.00當量）的混合物用N2 吹掃10 min。向混合物中添加Pd(PPh3 )4 （80 mg，0.07 mmol，0.05當量）和CuI（27 mg，0.14 mmol，10當量）。將小瓶密封並允許混合物在100ºC攪拌16 h。將粗反應混合物冷卻至室溫，用水淬滅，用30%i PrOH/氯仿萃取。將有機層合併並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱快速層析法（用在CH2 Cl2 中的5%-15%溶劑A（溶劑A係0.1% NH4 OH/10% MeOH/CH2 Cl2 ）洗提）進行純化，以提供呈棕色糖漿的5-(5-甲氧基-2-硝基-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-1H-吡唑（310 mg，64%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 347.3。 步驟2 向5-{5-甲氧基-2-硝基-4-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑（310.00 mg；0.89 mol）在MeOH（8 mL）中的溶液中添加Pd/C（30 mg）。將反應燒瓶用氮吹掃一次隨後用氫吹掃兩次。允許混合物在60ºC 攪拌2.5 h。將固體藉由小矽藻土墊過濾出。在減壓下去除有機溶劑提供呈棕色油狀物的4-甲氧基-2-(1H-吡唑-5-基)-5-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺（252 mg，92%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 317.3。 步驟3 向用4-甲氧基-2-(1H-吡唑-5-基)-5-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺（152.00 mg；0.48 mmol；1.00當量）填充的燒瓶中添加無水CH2 Cl2 （4 mL），隨後添加N ,N -二異丙基-乙基胺（0.2 mL）。將所得溶液冷卻至 -78ºC，並且向混合物中添加二(三氟甲基)碳酸酯（49.90 mg；0.17 mmol；0.35當量）。在-78ºC攪拌20 min之後，將反應燒瓶從浴中去除並允許在室溫攪拌2 h。將反應混合物用水淬滅並用30%i PrOH/氯仿萃取三次。將有機層合併並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解在DMSO中，並藉由反相製備型HPLC（Prep-C18，5 μM OBD柱，19 × 250 mm，沃特斯公司；在水中0-40% MeCN的梯度洗提，經20 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸，流速：20 mL/min）進行純化以提供呈白色固體的標題化合物（33 mg，19%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 343.3。實例 57 9-甲氧基-N-甲基-8-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,4H-哌喃並[3,4-c]喹啉-5-胺甲酸鹽的合成按照與上文在實例3中描述的相似的程序（除了反應在微波反應器中在120ºC進行1.0 h），從1-[3-({5-氯-9-甲氧基-1H,2H,4H-哌喃並[3,4-c]-喹啉-8-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 III-6 ）和甲基胺（2.0 M，在THF中）製得標題化合物。將粗產物藉由反相製備型HPLC（Prep-C18，5 mM XBridge柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中13%-35% MeCN的梯度洗提，經7 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸）進行純化以提供呈黃色固體的標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 372.2。實例 58 N-乙基-9-甲氧基-8-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,4H-哌喃並[3,4-c]喹啉-5-胺甲酸鹽的合成按照與上文在實例3中描述的相似的程序（除了反應在微波反應器中在120ºC進行1.0 h），從1-[3-({5-氯-9-甲氧基-1H,2H,4H-哌喃並[3,4-c]喹啉-8-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 III-6 ）和乙基胺（2.0 M，在THF中）製得標題化合物。將粗產物藉由反相製備型HPLC（Prep-C18，5 mM XBridge柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中13%-35% MeCN的梯度洗提，經7 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸）進行純化以提供呈黃色固體的標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 386.2。實例 59 8-甲氧基-N-甲基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,3H-呋喃并[3,4-c]喹啉-4-胺甲酸鹽的合成按照與上文在實例3中描述的相似的程序（除了反應在微波反應器中在100ºC 進行1.0 h），從1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,3H-呋喃并[3,4-c]喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 III-7 ）和甲基胺（2.0 N，在THF中）製得標題化合物。將粗產物藉由反相製備型HPLC（Prep-C18，5 µM XBridge柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中13%-35% MeCN的梯度洗提，經7 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸）進行純化以提供呈淺棕色固體的標題化合物。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD-d6 ,ppm ): 8.48 (br, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.31-4.28 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.61-3.47 (m, 6H), 3.10 (s, 3H), 2.38-2.36 (m, 2H), 2.15-2.10 (m, 4H)。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 358.2。實例 60 N-乙基-8-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,3H-呋喃并[3,4-c]喹啉-4-胺甲酸鹽的合成按照與上文在實例3中描述的相似的程序（除了反應在微波反應器中在100ºC 進行1.0 h），從1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,3H-呋喃并[3,4-c]喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 III-7 ）和乙基胺（2.0 N，在THF中）製得標題化合物。將粗產物藉由反相製備型HPLC（Prep-C18，5 µM XBridge柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中13%-35% MeCN的梯度洗提，經7 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸）進行純化以提供呈淺棕色固體的標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 372.2。實例 61 2-甲氧基-6-(甲基胺基)-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-7,8,9,10-四氫啡啶-8-醇甲酸鹽的合成步驟1 隨後向用氮的惰性氣氛吹掃並維持的40-mL密封的試管小瓶中放置8-(苄基氧基)-6-氯-2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-7,8,9,10-四氫啡啶（中間體 III-8 ）（1.00 g，2.08 mmol，1.00當量）、無水1,4-二㗁（10 mL）、MeNH2 （5.2 mL，2 N，在THF中，10.4 mmol，5.00當量）、第3代Brettphos預催化劑（189 mg，0.208 mmol，0.10當量）、t-BuONa（400 mg，4.16 mmol，2.00當量）和4Å MS（400 mg）的混合物。將小瓶密封並且允許所得溶液在90ºC 在氮氣氛下攪拌16 h。將混合物冷卻至室溫，用100 mL的10% MeOH/CH2 Cl2 稀釋，通過矽藻土墊過濾。將濾液在減壓下濃縮以提供呈棕色粗油狀物的8-(苄基氧基)-2-甲氧基-N-甲基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-7,8,9,10-四氫啡啶-6-胺的粗產物（956 mg）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 476.4。 步驟2 伴隨攪拌，向8-(苄基氧基)-2-甲氧基-N-甲基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-7,8,9,10-四氫啡啶-6-胺（500 mg，1.05 mmol，1.00當量）在CH2 Cl2 （8 mL）中的0ºC的溶液中逐滴添加TMSI（421 mg，2.10 mmol，2.00當量）。允許所得混合物在室溫攪拌4 h。然後將反應混合物藉由飽和的水性NaHCO3 淬滅。將混合物用10% MeOH/CH2 Cl2 稀釋，經無水硫酸鈉乾燥，通過矽藻土墊過濾。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物用5 mL的N ,N -二甲基甲醯胺稀釋，過濾並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 μM SunFire柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中18%-22% MeCN的梯度洗提，經8 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.05% FA）以提供呈綠色固體的標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 386.2。實例 62 1-({8-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-基}胺基)環丙烷-1-甲酸甲酸鹽的合成將在微波反應小瓶中的1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基}氧基)丙基]-吡咯啶（中間體 II-1 ）（ 150 mg，0.42 mmol，1.00當量）、1,4-二㗁（5 mL）、和t-BuONa（160 mg，1.66 mmol，4.00當量）的混合物用N2 吹掃5 min。向溶液中添加1-胺基環丙烷-1-甲腈鹽酸鹽（103 mg，0.86 mol，2.1當量）、和第3代BrettPhos預催化劑（32 mg，0.04 mmol，0.05當量）。在用N2 吹掃另外的2 min之後，將所得溶液密封並經受微波反應器（130ºC，2.5 h）。允許反應混合物冷卻至室溫並用H2 O淬滅。允許所得混合物在室溫攪拌2 h。在減壓下去除揮發物之後，將殘餘物再溶解在DMSO中，過濾並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 μM OBD柱，19 × 250 mm，沃特斯公司；在水中0-40% MeCN的梯度洗提，經20 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸，流速：20 mL/min）以提供呈棕色油狀物的標題化合物（65 mg，38%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 426.2。實例 63 6-氟-8-甲氧基-N-(丙-2-基)-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-胺甲酸鹽的合成按照與上文在實例3中描述的相似的程序，從1-[3-({4-氯-6-氟-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 II-7 ）和丙-2-胺製得標題化合物。將粗產物藉由反相製備型HPLC（Prep-C18，5 mM XBridge柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中13-35% MeCN的梯度洗提，經7 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸）進行純化以提供呈淺棕色油狀物的標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 402.2。實例 64 3-({2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-7,8,9,10-四氫啡啶-6-基}胺基)環丁-1-醇甲酸鹽的合成按照與上文在實例3中的描述的相似的程序，從6-氯-2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-7,8,9,10-四氫啡啶（中間體 II-2 ）和反式-3-胺基環丁-1-醇製得標題化合物。將粗產物藉由反相製備型HPLC（Prep-C18，5 μM XBridge柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中10%-28% MeCN的梯度洗提，經7 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸（FA））進行純化以提供呈黃色固體的標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 426.3。實例 65 8-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-胺甲酸鹽的合成按照與上文在實例3中描述的相似的程序，從1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]-喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 II-1 ）和2,2,2-三氟乙-1-胺製得標題化合物。將粗混合物過濾，並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 μM XBridge柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中10%-25% MeCN的梯度洗提，經7 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸（FA））進行純化以提供呈灰白色固體的標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 424.3。實例 66 8-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-N-(3,3,3-三氟丙基)-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-胺的合成按照與上文在實例3中描述的相似的程序（除了將粗混合物過濾並在減壓下濃縮），從1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊-[c]喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 II-1 ）和3,3,3-三氟丙-1-胺製得標題化合物。將殘餘物藉由矽膠柱快速層析法（用10% MeOH/CH2 Cl2 洗提）進行純化，以提供呈黃色固體的標題化合物。LC-MS (ES) [M+1]+ m/z: 438.2。實例 67 2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-7,8,9,10-四氫啡啶-6-胺甲酸鹽的合成按照上文在實例3中描述的相似的程序（除了將粗混合物過濾，並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 μM XBridge柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中12%-27% MeCN的梯度洗提，經7 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸（FA））進行純化以提供呈灰白色固體的標題化合物（116.3 mg，36%）），從6-氯-2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-7,8,9,10-四氫啡啶（中間體 II-2 ）和2,2,2-三氟乙-1-胺製得標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 438.4。實例 68 2-甲氧基-6-[(丙-2-基)胺基]-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-7,8,9,10-四氫啡啶-8-醇三氟乙酸鹽的合成按照與上文在實例61中描述的相似的程序（除了使用丙-2-胺替換MeNH2 ），從8-(苄基氧基)-6-氯-2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-7,8,9,10-四氫啡啶（中間體 III-8 ）製得標題化合物。將最後步驟的粗產物藉由反相製備型HPLC（Prep-C18，5 μM SunFire柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中8%-22% MeCN的梯度洗提，經8 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%三氟乙酸（TFA））進行純化以提供呈淺棕色油狀物的標題化合物（90.0 mg，18%，經2個步驟）。- LCMS (ES) [M+1]+ m/z 414.2。實例 69 8-甲氧基-N-甲基-N-苯基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-胺三氟乙酸鹽的合成按照與上文在實例5中描述的相似的程序（除了允許反應溶液在100ºC在N2 氣氛下攪拌16 h），從1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊-[c]喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 II-1 ）和N-甲基苯胺製得標題化合物。將粗混合物過濾，並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 μM SunFire柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中5%-20% MeCN，經1 min的時間，以及在水中20%-35% MeCN，經9 min的時間的梯度洗提，其中兩個溶劑均含有0.1%三氟乙酸（TFA））進行純化以提供呈黃色固體的標題化合物。- LCMS (ES) [M+1]+ m/z 432.2。實例 70 1-{8-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-基}吡咯啶甲酸鹽的合成按照與上文在實例5中描述的相似的程序（除了允許反應溶液在100ºC在N2 氣氛下攪拌16 h），從1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 II-1 ）和吡咯啶製得標題化合物。將粗反應混合物過濾，並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 μM XBridge柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中5%-22% MeCN的梯度洗提，經7 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸（FA））進行純化以提供呈深綠色固體的標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 396.2。實例 71 9-甲氧基-3-甲基-N-(丙-2-基)-8-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H,4H-苯并[c]2,7-㖠啶-5-胺甲酸鹽的合成隨後向8-mL密封小瓶中放置1-[3-({5-氯-9-甲氧基-3-甲基-1H,2H,3H,4H-苯并[c]2,7-㖠啶-8-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 III-9 ）（110 mg，0.281 mmol，1.00當量）、乾1.4-二㗁（3 mL）、丙-2-胺（83 mg，1.40 mmol，5.00當量）、t-BuONa（81 mg，0.843 mmol，3.00當量）和第3代BrettPhos預催化劑（12 mg，0.013 mmol，0.05當量）的混合物。允許所得混合物在100ºC在N2 下攪拌1 h。將混合物在減壓下濃縮，並且將所得殘餘物溶解在N ,N -二甲基甲醯胺（5 mL）中，並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 mM XBridge柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中13%-35% MeCN的梯度洗提，經7 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸）以提供呈棕色固體的標題化合物（72 mg，62%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 413.3。實例 72 8-甲氧基-N-甲基-N-(丙-2-基)-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-胺三氟乙酸鹽的合成隨後向50-mL密封的試管中放置8-甲氧基-N-(丙-2-基)-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-胺（實例3）（110 mg，0.29 mmol，1.00當量）、乙醇（10 mL）、CH2 O（水性37%）（0.23 mL，2.90 mmol，10.00當量）和NaBH3 CN（54 mg，0.86 mmol，3.00當量）。允許所得溶液在120ºC攪拌16 h。將粗反應混合物過濾，並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 μM SunFire柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中20%-32% MeCN的梯度洗提，經9.5 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%三氟乙酸（TFA））進行純化以提供呈黃色固體的標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 398.3。實例 73 N-環戊基-8-甲氧基-N-甲基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-胺三氟乙酸鹽的合成按照與上文在實例72中描述的相似的程序（除了允許反應溶液在120ºC攪拌2天），從N-環戊基-8-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-胺（實例8）製得標題化合物。將粗反應混合物過濾，並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 μM SunFire柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中20%-42% MeCN的梯度洗提，經9.5 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%三氟乙酸（TFA））進行純化以提供呈黃色半固體的標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 424.3。實例 74 N-乙基-8-甲氧基-2,2-二甲基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-胺甲酸鹽的合成按照與上文在實例3中描述的相似的程序，從1-[3-({4-氯-8-甲氧基-2,2-二甲基-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 II-4 ）和乙基胺（2.0 M，在THF中）製得標題化合物。將粗產物藉由反相製備型HPLC（Prep-C18，5 μM OBD柱，19 × 250 mm，沃特斯公司；在水中0-40% MeCN的梯度洗提，經20 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸，流速：20 mL/min）進行純化以提供呈棕色固體的標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 398.3。實例 75 1-[3-({9-甲氧基-2,2-二甲基-1H,2H,3H,4H-苯并[h]1,6-㖠啶-8-基}氧基)丙基]吡咯啶甲酸鹽的合成向8-mL小瓶中添加二㗁/H2 O（4 mL，V/V = 5/1）、1-[3-([5-氯-9-甲氧基-2,2-二甲基-1H,2H,3H,4H-苯并[h]1,6-㖠啶-8-基]氧基)丙基]吡咯啶（中間體 III-10 ）（ 200 mg，0.50 mmol，1.00當量）、K3 PO4 （212 mg，1.00 mmol，2.00當量）和Pd(Amphos)Cl2 （35 mg，0.05 mmol，0.10當量）。將所得混合物在90o C下在N2 下攪拌16 h。將混合物在真空下濃縮。向殘餘物中添加DMF（5 mL）。將混合物過濾，並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 µM XBridge柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中5% MeCN至在水中15% MeCN的梯度洗提，經6 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸）以提供呈棕色半固體的標題化合物（7.9 mg，4%）。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD-d4 ):δ 8.10 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.34 (br, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.56-3.48 (m, 6H), 2.96 (t,J =6.3 Hz, 2H), 2.38 (br, 2H), 2.15 (br, 4H), 1.91 (t,J =6.3 Hz, 2H), 1.49 (s, 6H)。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 370.2。實例 76 1-[3-({5-環丙基-9-甲氧基-2,2-二甲基-1H,2H,3H,4H-苯并[h]1,6-㖠啶-8-基}氧基)丙基]吡咯啶甲酸鹽的合成向40-mL小瓶中放置1-[3-([5-氯-9-甲氧基-2,2-二甲基-1H,2H,3H,4H-苯并[h]1,6-㖠啶-8-基]氧基)丙基]吡咯啶（中間體 III-10 ）（ 700 mg，1.73 mmol，1.00當量）、甲苯（20 mL）、水（2 mL）、環丙基硼酸（1.09 g，12.69 mmol，5.00當量）、Pd(dppf)Cl2 （115 mg，0.16 mmol，0.10當量）和碳酸鉀（1.09 g，7.89 mmol，5.00當量）的混合物。將所得混合物在90o C在N2 下攪拌2 h，並且然後在真空下濃縮。將殘餘物用DMF（5 mL）稀釋，過濾並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，20-45 µM, 120 g，天津博納艾傑爾科技公司；在水中5% MeCN至在水中30% MeCN的梯度洗提，經10 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸）以提供呈棕色半固體的標題化合物（59.8 mg，6%）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.23 (s, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.10 (t,J =6.3 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.90 (t,J =6.3 Hz, 2H), 2.76-2.67 (m, 6H), 2.21-2.13 (m, 1H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.77-1.75 (m, 6H), 1.31 (s, 6H), 1.05-0.88 (m, 4H)。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 410.5。實例 77 1-(3-{[9-甲氧基-2,2-二甲基-5-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H-苯并[h]1,6-㖠啶-8-基]氧基}丙基)吡咯啶甲酸鹽的合成步驟1 向40-mL小瓶中放置1-[3-([5-氯-9-甲氧基-2,2-二甲基-1H,2H,3H,4H-苯并[h]1,6-㖠啶-8-基]氧基)丙基]吡咯啶（中間體 III-10 ）（ 700 mg，1.74 mmol，1.00當量）、乙二醇二甲醚（20 mL）、水（2 mL）、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（1.46 g，8.70 mmol，5.00當量）、Pd(PPh3 )4 （402 mg，0.348 mmol，0.20當量）和Cs2 CO3 （2.83 g，8.70 mmol，5.00當量）的混合物。將所得混合物在90o C在N2 下攪拌2 h。將反應混合物冷卻至室溫並在真空下濃縮。將殘餘物用DMF（5 mL）稀釋，過濾並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，20-45 μM，120 g，天津博納艾傑爾科技公司；在水中5% MeCN至在水中30% MeCN的梯度洗提，經10 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸）以提供呈棕色油狀物的9-甲氧基-2,2-二甲基-5-(丙-1-烯-2-基)-8-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氫苯并[h][1,6]㖠啶（316.0 mg，45%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z410.5。 步驟2 向25-mL圓底燒瓶中放置1-(3-[[9-甲氧基-2,2-二甲基-5-(丙-1-烯-2-基)-1H,2H,3H,4H-苯并[h]1,6-㖠啶-8-基]氧基]丙基)吡咯啶（316 mg，0.77 mmol，1.00當量）、甲醇（10 mL）和10% Pd/C（300 mg）的混合物。將混合物脫氣並用氫吹掃3次。將所得混合物在H2 下在室溫攪拌1 h。將混合物過濾，並且使濾液經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 µM XBridge柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中9% MeCN至在水中18% MeCN的梯度洗提，經6 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸）以提供呈黃色半固體的標題化合物（17.2 mg，13%）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.27 (s, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.14 (t,J =6.3 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.40-3.31 (m, 1H), 2.82-2.67 (m, 8H), 2.08-2.01 (m, 2H), 1.76-1.74 (m, 6H), 1.33 (s, 6H), 1.28 (d,J =6.6 Hz, 6H)。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 412.5。實例 78 1-[3-({9-甲氧基-2,2,5-三甲基-1H,2H,3H,4H-苯并[h]1,6-㖠啶-8-基}氧基)丙基]吡咯啶的合成向40-mL小瓶中放置1-[3-([5-氯-9-甲氧基-2,2-二甲基-1H,2H,3H,4H-苯并[h]1,6-㖠啶-8-基]氧基)丙基]吡咯啶（中間體 III-10 ）（ 700 mg，1.73 mmol，1.00當量）、二㗁（20 mL）、水（2 mL）、甲基硼酸（1.5 g，25.06 mmol，10.00當量）、Pd(PPh3 )4 （402 mg，0.35 mmol，0.20當量）和碳酸鉀（1.02 g，7.38 mmol，5.00當量）的混合物。將所得混合物在90o C在N2 下攪拌2 h。將粗反應混合物過濾，並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，20-45 µM，120 g，天津博納艾傑爾科技公司；在水中5% MeCN至在水中25% MeCN的梯度洗提，經8 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸）以提供呈棕色半固體的標題化合物（114.6，13%）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.29 (s, 3H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.13 (t,J =6.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.74-2.67 (m, 4H), 2.66-2.61 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.78-1.74 (m, 6H), 1.35 (s, 6H)。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 384.4實例 79 1-[3-({6-環戊基-10-甲氧基-1H,2H,3H,4H,5H-氮雜環庚三烯並[3,2-c]喹啉-9-基}氧基)丙基]吡咯啶三氟甲磺酸鹽的合成按照與上文在以上實例77中描述的相似的程序（除了允許反應溶液在100ºC 在N2 氣氛下攪拌16 h），從1-[3-({6-氯-10-甲氧基-1H,2H,3H,4H,5H-氮雜環庚三烯並[3,2-c]喹啉-9-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 III-5 ）和2-(環戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷製得標題化合物。將粗品藉由反相製備型HPLC（Prep-C18，5 µM XBridge柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中17% MeCN至在水中32% MeCN的梯度洗提，經6 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.05% TFA）進行純化以提供呈棕色黏性油狀物的標題化合物（88.4 mg，24%）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.23 (br, 1H), 9.69 (br, 1H), 8.48 (br, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.21-4.17 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.77-3.71 (m, 2H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.56-3.47 (m, 1H), 3.41-3.29 (m, 2H), 3.13-2.97 (m, 4H), 2.29-2.21 (m, 2H), 2.10-1.70 (m, 16H)。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 424.3。實例 80 1-[3-({6-環丙基-10-甲氧基-1H,2H,3H,4H,5H-氮雜環庚三烯並[3,2-c]喹啉-9-基}氧基)丙基]吡咯啶三氟乙酸鹽的合成向40-mL小瓶中放置1-[3-({6-氯-10-甲氧基-1H,2H,3H,4H,5H-氮雜環庚三烯並[3,2-c]喹啉-9-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 III-5 ）（500 mg，1.28 mmol，1.00當量）、甲苯（10 mL）、環丙基硼酸（222 mg，2.58 mmol，2.00當量）、碳酸鉀（534 mg，3.86 mmol，3.00當量）和Pd(dppf)Cl2 （98.2 mg，0.13 mmol，0.10當量）的混合物。將所得混合物在100o C在N2 下攪拌16 h，並且然後在真空下濃縮。將殘餘物溶解在DMF（5 mL）中，過濾並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 µM XBridge柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中2% MeCN至在水中25% MeCN的梯度洗提，經6 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.05% TFA）以提供呈黃色油狀物的標題化合物（111.1 mg，14%）。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.33 (s, 1H), 9.67 (br, 1H), 8.44 (br, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.18-4.15 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.77-3.71 (m, 2H), 3.69-3.61 (m, 2H), 3.36-3.28 (m, 2H), 3.22-3.17 (m, 2H), 3.13-2.99 (m, 2H), 2.31-2.23 (m, 3H), 2.13-1.98 (m, 6H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.18-1.13 (m, 2H), 1.06-1.00 (m, 2H)。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 396.3。實例 81 1-(3-{[10-甲氧基-6-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-氮雜環庚三烯並[3,2-c]喹啉-9-基]氧基}丙基)吡咯啶三氟乙酸鹽的合成按照與上文在以上實例79中描述的相似的程序（除了反應溶劑係DME/H2 O（V/V = 5/1），並允許在100ºC 在N2 氣氛下攪拌16 h），從1-[3-({6-氯-10-甲氧基-1H,2H,3H,4H,5H-氮雜環庚三烯並[3,2-c]喹啉-9-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 III-5 ）和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷製得標題化合物。將粗產物藉由反相製備型HPLC（Prep-C18，5 µM XBridge柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中16% MeCN至在水中30% MeCN的梯度洗提，經6 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.05% TFA）進行純化以提供呈黃色固體的標題化合物（101.4 mg，40%）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.35 (br, 1H), 9.86 (br, 1H), 8.53 (br, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.21-4.18 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.77-3.71 (m, 2H), 3.68-3.59 (m, 2H), 3.53-3.45 (m, 1H), 3.37-3.30 (m, 2H), 3.12-2.97 (m, 4H), 2.29-2.21 (m, 2H), 2.04-1.82 (m, 8H), 1.36 (d,J =6.9 Hz, 6H)。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 398.2。實例 82 1-[3-({10-甲氧基-6-甲基-1H,2H,3H,4H,5H-氮雜環庚三烯並[3,2-c]喹啉-9-基}氧基)丙基]吡咯啶三氟乙酸鹽的合成向40-mL小瓶中放置1-[3-({6-氯-10-甲氧基-1H,2H,3H,4H,5H-氮雜環庚三烯並[3,2-c]喹啉-9-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 III-5 ）（ 500 mg，1.28 mmol，1.00當量）、二㗁（5 mL）、甲基硼酸（93 mg，1.55 mmol，1.20當量）、Pd(PPh3 )4 （68 mg，0.064 mmol，0.05當量）和碳酸鉀（534 mg，3.86 mmol，3.00當量）的混合物。將混合物在100o C在N2 下攪拌16 h，並且然後在真空下濃縮。將殘餘物用DMF（10 mL）稀釋，過濾並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 µM X Bridge柱，19 x 150 mm，沃特斯公司；在水中17% MeCN至在水中32% MeCN的梯度洗提，經6 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.05%三氟乙酸）以提供呈黃色油狀物的標題化合物（114.3 mg，18%）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.76 (br, 1H), 8.42 (br, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.19 (t,J =5.7 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.75-3.70 (m, 2H), 3.68-3.63 (m, 2H), 3.36-3.29 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.97-2.94 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.27-2.20 (m, 2H), 2.12-1.92 (m, 6H), 1.91-1.88 (m, 2H)。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 370.2。實例 83 1-(3-{[4-(環戊-1-烯-1-基)-8-甲氧基-2,2-二甲基-1H,2H,3H-吡咯並[3,2-c]喹啉-7-基]氧基}丙基)吡咯啶的合成向在N2 下8 mL密封的試管中添加在甲苯（7.50 mL）和水（0.75 mL）中的1-[3-([4-氯-8-甲氧基-2,2-二甲基-1H,2H,3H-吡咯並[3,2-c]喹啉-7-基]氧基)丙基]吡咯啶（中間體 III-2 ）（250.00 mg；0.64 mmol；1.00當量）、1-環戊烯-1-基硼酸（143.54 mg；1.28 mmol；2.00當量）、4-[二(三級丁基)膦基]-N,N-二甲基苯胺化合物與二氯鈀（2 : 1）（90.80 mg；0.13 mmol；0.20當量）和K3 PO4 （680.48 mg；3.21 mmol；5.00當量）的混合物。將小瓶密封並在60o C加熱90 min。將揮發物在減壓下去除並且將殘餘物再溶解於DMSO中，過濾並經受反相製備型HPLC（Prep-C18 XSelect，5 µM柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中0-50% MeCN的梯度洗提，經20 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%鹽酸）進行純化以提供標題化合物（110 mg，32%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 422.1。實例 84 4-[(丙-2-基)胺基]-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-8-醇三氟乙酸鹽的合成向100-mL圓底燒瓶中放置8-甲氧基-N-(丙-2-基)-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-胺（1.0 g，2.61 mmol，1.00當量）、AcOH（20 mL）和48% HBr水溶液（20 mL）的溶液。將所得溶液在100o C攪拌16 h，並且然後在真空下濃縮。將殘餘物用DMF（20 mL）稀釋，過濾並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，20-45 µM，120 g，天津博納艾傑爾科技公司；在水中10% MeCN至在水中25% MeCN的梯度洗提，經10 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.05% TFA）以提供呈棕色固體的標題化合物（750 mg，48%）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 )δ 12.38 (s, 1H), 9.90 (br, 2H), 8.12 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.37-4.28 (m, 1H), 4.18 (t,J =5.4 Hz, 2H), 3.71-3.57 (m, 2H), 3.47-3.33 (m, 2H), 3.21-3.00 (m, 4H), 2.92-2.86 (m, 2H), 2.23-2.10 (m, 4H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.99-1.81 (m, 2H), 1.33 (d,J =6.3 Hz, 6H)。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 370.3。實例 85 8-甲氧基-7-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]-N-(丙-2-基)-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-胺甲酸鹽的合成按照與上文在實例5中描述的相似的程序，從4-氯-8-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-2,3-二氫-1H-環戊[c]喹啉酮（中間體 III-11 ）和丙-2-胺製得標題化合物。將粗反應混合物過濾，並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 µM，X Bridge柱，19 x 150 mm，沃特斯公司；在水中7% MeCN至在水中27% MeCN的梯度洗提，經6 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸）進行純化以提供呈黃色固體的標題化合物（197.7 mg，38%）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.25 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.74 (d,J =7.5 Hz, 1H), 4.44-4.34 (m, 1H), 4.09 (t,J =6.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.05 (t,J =7.2 Hz, 2H), 2.83-2.75 (m, 8H), 2.20-2.02 (m, 4H), 1.65-1.60 (m, 4H), 1.52-1.47 (m, 2H), 1.21 (d,J =6.9 Hz, 6H)。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 398.3。實例 86 7-[3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)丙氧基]-8-甲氧基-N-(丙-2-基)-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-胺甲酸鹽的合成按照與上文在實例5中描述的相似的程序，從1-[3-([4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基]氧基)丙基]-3,3-二甲基吡咯啶（中間體 III-12 ）和丙-2-胺製得標題化合物。將粗反應混合物過濾，並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 µM XBridge柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中5% MeCN至在水中21% MeCN的梯度洗提，經6 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸）進行純化以提供呈黃色固體的標題化合物（103.1 mg，20%）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.21 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.72 (d,J =8.1 Hz, 1H), 4.47-4.30 (m, 1H), 4.10 (t,J =6.3 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.05 (t,J =7.2 Hz, 2H), 2.87-2.81 (m, 2H), 2.79-2.74 (m, 4H), 2.55-2.51 (m ,2H), 2.19-2.05 (m, 2H), 2.00-1.95 (m, 2H), 1.61 (t,J =7.2 Hz, 2H), 1.21 (d,J =6.3 Hz, 6H), 1.08 (s, 6H)。LCMS (ES) m/z 412.3 [M+1]+ 。實例 87 8-甲氧基-2,2-二甲基-N-(3-甲基丁基)-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-胺甲酸鹽的合成按照與在以上實例3中描述的相似的程序，從1-[3-({4-氯-8-甲氧基-2,2-二甲基-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 II-4 ）和3-甲基丁胺製得標題化合物。將反應混合物過濾並濃縮，並且將粗品溶解在二甲亞碸中，並經受反相製備型HPLC（Prep-C18 XSelect，5 µM柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中19%-35% MeCN的梯度洗提，經7 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸）進行純化以提供呈白色粉末的標題化合物（19 mg，30%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 440.1。實例 88 N-[(1S)-1-環丙基乙基]-8-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-胺甲酸鹽的合成按照與上文在實例5中描述的相似的程序，從1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基}氧基)-丙基]吡咯啶（中間體 II-1 ）和(S)-1-環丙基乙-1-胺製得標題化合物。將粗反應混合物過濾，並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 µM SunFire柱，19 x 150 mm，沃特斯公司；在水中10% MeCN至在水中20% MeCN的梯度洗提，經10 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1% FA）進行純化以提供呈灰白色固體的標題化合物（36.2 mg，14%）。1 H NMR (300 MHz, DMSO)δ 8.14 (s, 0.4H), 7.00 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.91 (br, 1H), 4.14 (t,J =6.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.33-3.23 (m, 6H), 3.09-3.04 (m, 2H), 2.85-2.73 (m, 2H), 2.18-2.13 (m, 4H), 1.95-1.90 (m, 4H), 1.26 (d,J =6.6 Hz, 3H), 1.09-1.01 (m, 1H), 0.49-0.33 (m, 3H), 0.23-0.18 (m, 1H)。LCMS (ES) [M +1]+ m/z 410.2。實例 89 N-[(1R)-1-環丙基乙基]-8-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-胺甲酸鹽的合成按照與上文在實例5中描述的相似的程序，從1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基}氧基)-丙基]吡咯啶（中間體 II-1 ）和(R)-1-環丙基乙-1-胺製得標題化合物。將粗反應混合物過濾，並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 µM SunFire柱，19 x 150 mm，沃特斯公司；在水中10% MeCN至在水中20% MeCN的梯度洗提，經10 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1% FA）進行純化以提供呈灰白色固體的標題化合物（43.2 mg，17%）。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 7.45 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.31 (t,J =5.4 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.64-3.55 (m, 2H), 3.49 (t,J =7.2 Hz, 2H), 3.40-3.28 (m, 5H), 3.02-2.97 (m, 2H), 2.39-2.32 (m, 4H), 2.15-2.10 (m, 4H), 1.45 (d,J =6.3 Hz, 3H), 1.24-1.18 (m, 1H), 0.69-0.56 (m, 2H), 0.40-0.33 (m, 2H)。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 410.2。實例 90 1-(3-{[8-甲氧基-4-(5-甲基呋喃-3-基)-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基]氧基}丙基)吡咯啶甲酸鹽的合成步驟1 向250-mL圓底燒瓶中放置4-溴呋喃-2-甲酸甲酯（3.0 g，14.63 mmol，1.00當量）、1,4-二㗁（100 mL）、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（11.1 g，43.89 mmol，3.00當量）、KOAc（4.3 g，43.89 mmol，3.00當量）和Pd(dppf)Cl2 （534 mg，0.73 mmol，0.05當量）的混合物。將所得混合物在90o C下在N2 下攪拌16 h。將混合物冷卻至室溫，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱（用乙酸乙酯/石油醚（1/3）洗提）進行純化，以提供呈黃色固體的4-(四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)呋喃-2-甲酸甲酯（1.3 g，35%）。LCMS (ES) m/z 253.2 [M+1]+ 。 步驟2 向100-mL圓底燒瓶中放置4-(四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)呋喃-2-甲酸甲酯（500 mg，1.98 mmol，1.00當量）、1,4-二㗁（60 mL）、水（10 mL）、1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基}氧基)-丙基]吡咯啶（中間體 II-1 ）（568.8 mg，1.58 mmol，0.80當量）、Cs2 CO3 （1.9 g，5.94 mmol，3.00當量）和Pd(PPh3 )4 （116 mg，0.10 mmol，0.05當量）的混合物。將所得混合物在100o C下在N2 下攪拌3 h。將混合物冷卻至室溫，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱（用二氯甲烷/甲醇（5/1）洗提）進行純化，以提供呈灰色固體的4-[8-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-基]呋喃-2-甲酸甲酯（335 mg，37%）。LCMS (ES) m/z 451.2 [M+1]+ 。 步驟3 在0o C，向4-[8-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-基]呋喃-2-甲酸甲酯（330 mg，0.73 mmol，1.00當量）在THF（20 mL）中的攪拌溶液中添加LiAH4 （56 mg，1.46 mmol，2.00當量）。將所得混合物攪拌1 h，並且然後用水（0.06 mL）淬滅，隨後按順序添加15%氫氧化鈉水溶液（0.06 mL）和水（0.18 mL）。將混合物攪拌30分鐘，並且然後通過矽藻土墊過濾。將濾餅用THF（2 x 10 mL）洗滌。將合併的濾液在真空下濃縮以提供呈黃色固體的4-[8-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-基]呋喃-2-基)甲醇（220 mg，71%）。LCMS (ES) m/z 423.2 [M+1]+ 。 步驟4 向50-mL圓底燒瓶中放置(4-[8-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-基]呋喃-2-基)甲醇（220 mg，0.52 mmol，1.00當量）、甲醇（20 mL）、濃氯化氫溶液（1.8 mL）和10% Pd/C（30 mg）的混合物。將所得混合物脫氣並用H2 吹掃若干次並且然後在室溫攪拌30 min。將粗反應混合物過濾，並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 µM XBridge柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中4% MeCN至在水中24% MeCN的梯度洗提，經6 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.05% FA）以提供呈黃色固體的標題化合物（29.9 mg，9%）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.23 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.20 (t,J =6.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.26-3.13 (m, 4H), 2.87-2.78 (m, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.28-2.21 (m, 2H), 2.18-2.05 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 4H)。LCMS (ES) m/z 407.2 [M+1]+ 。實例 91 N-丁基-8-甲氧基-2,2-二甲基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-胺甲酸鹽的合成按照與在以上實例3中描述的相似的程序，從1-[3-({4-氯-8-甲氧基-2,2-二甲基-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 II-4 ）和1-丁胺製得標題化合物。將反應混合物過濾並濃縮並且將粗品溶解在二甲亞碸中，並經受反相製備型HPLC（Prep-C18 XSelect，5 µM柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中0-50% MeCN的梯度洗提，經20 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸）進行純化以提供呈白色粉末的標題化合物（19 mg，30%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 426.1。實例 92 7-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-8-甲氧基-N-(丙-2-基)-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-胺甲酸鹽的合成按照與上文在實例5中描述的相似的程序，從[3-([4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基]氧基)丙基]二甲基胺（中間體 III-13 ）和丙-2-胺製得標題化合物。將粗反應混合物過濾，並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 µM SunFire柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中2% MeCN至在水中19% MeCN的梯度洗提，經6 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸）進行純化以提供呈黃色固體的標題化合物（98.9 mg，25%）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ):8.23 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.72 (d,J =7.8 Hz, 1H), 4.43-4.32 (m, 1H), 4.09 (t,J =6.3 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.05 (t,J =7.2 Hz, 2H), 2.79-2.70 (m, 4H), 2.42 (s, 6H), 2.19-2.11 (m, 2H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.20 (d,J =6.6 Hz, 6H)。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 358.2。實例 93 7-[3-(二乙基胺基)丙氧基]-8-甲氧基-N-(丙-2-基)-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-胺甲酸鹽的合成按照與上文在實例5中描述的相似的程序，從[3-([4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基]氧基)丙基]二乙胺（中間體 III-14 ）和丙-2-胺製得標題化合物。將粗反應混合物過濾，並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 µm XBridge柱，19 x 150 mm，沃特斯公司；在水中2% MeCN至在水中18% MeCN的梯度洗提，經6 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸）進行純化以提供呈黃色固體的標題化合物（76.3 mg，21%）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ):8.21 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.70 (d,J =8.1 Hz, 1H), 4.43-4.32 (m, 1H), 4.09 (t,J =6.3 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.07-3.02 (m, 2H), 2.79-2.58 (m, 8H), 2.18-2.09 (m, 2H), 1.94-1.90 (m, 2H), 1.20 (d,J =6.6 Hz, 6H), 1.02 (t,J =6.9 Hz, 6H)。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 386.3。實例 94 N-三級丁基-8-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-胺甲酸鹽的合成按照與上文在以上實例6中描述的相似的程序（除了允許反應溶液在50ºC 在N2 氣氛下攪拌3 h），從1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基}氧基)-丙基]吡咯啶（中間體 II-1 ）和2-甲基丙-2-胺製得標題化合物。將粗反應混合物過濾，並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 µM SunFire柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中5% MeCN至在水中40% MeCN的梯度洗提，經7 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1% FA）以提供呈灰色固體的標題化合物（22.5 mg，13%）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.23 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.09 (t,J =6.3 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.05 (t,J =7.5 Hz, 2H), 2.77 (t,J =7.5 Hz, 2H), 2.67 (t,J =7.2 Hz, 2H), 2.62-2.59 (m, 4H), 2.17-2.08 (m, 2H), 2.01-1.95 (m, 2H), 1.77-1.72 (m, 4H), 1.51 (s, 9H)。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 398.2。實例 95 N-異丁基-8-甲氧基-2,2-二甲基-7-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,3-二氫-1H-環戊[c]喹啉-4-胺甲酸鹽的合成按照與在以上實例3中描述的相似的程序，從1-[3-({4-氯-8-甲氧基-2,2-二甲基-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 II-4 ）和2-甲基-1-丙胺製得標題化合物將反應混合物過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解在二甲亞碸中，並經受反相製備型HPLC（Prep-C18 XSelect，5 µM柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中0-50% MeCN的梯度洗提，經20 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸）進行純化以提供呈白色粉末的標題化合物（29 mg，40%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 426.1。實例 96 N-(環丁基甲基)-8-甲氧基-2,2-二甲基-7-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,3-二氫-1H-環戊[c]喹啉-4-胺甲酸鹽的合成按照與在以上實例3中描述的相似的程序，從1-[3-({4-氯-8-甲氧基-2,2-二甲基-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 II-4 ）和環丁基甲胺製得標題化合物。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解在二甲亞碸中，並經受反相製備型HPLC（Prep-C18 XSelect，5 µM柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中0-50%% MeCN的梯度洗提，經20 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸）進行純化以提供呈白色粉末的標題化合物（15 mg，20%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 438.1。實例 97 N-(環丙基甲基)-8-甲氧基-2,2-二甲基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-胺甲酸鹽的合成按照與在以上實例3中描述的相似的程序，從1-[3-({4-氯-8-甲氧基-2,2-二甲基-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 II-4 ）和環丙基甲胺製得標題化合物。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解在二甲亞碸中，並經受反相製備型HPLC（Prep-C18 XSelect，5 µM柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中0-50% MeCN的梯度洗提，經20 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸）進行純化以提供呈白色粉末的標題化合物（24 mg，33%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 424.1。實例 98 1-(3-{[8-甲氧基-4-(側氧基戊環-3-基)-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基]氧基}丙基)吡咯啶甲酸鹽的合成按照與上文在以上實例77中描述的相似的程序（除了允許反應溶液在80ºC在N2 氣氛下攪拌過夜），從1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基}氧基)-丙基]吡咯啶（中間體 II-1 ） 和2-(2,5-二氫呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷製得標題化合物。將粗反應混合物過濾，並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 µM XBridge柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中5% MeCN至在水中15% MeCN的梯度洗提，經7 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸）以提供呈淺黃色固體的標題化合物（64.1 mg，27%）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ):δ 8.21 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.17 (t,J =6.3 Hz, 2H), 4.10 (t,J =7.8 Hz, 1H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.89-3.82 (m, 2H), 3.74-3.66 (m, 1H), 3.19 (t,J =7.5 Hz, 2H), 3.08-3.03 (m, 2H), 2.77-2.67 (m, 6H), 2.36-2.16 (m, 4H), 2.04-1.98 (m, 2H), 1.79-1.76 (m, 4H)。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 397.2。實例 99 N-[(2S)-丁-2-基]-8-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-胺甲酸鹽的合成按照與上文在實例5中描述的相似的程序，從1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基}氧基)-丙基]吡咯啶（中間體 II-1 ）和(S)-丁-2-胺製得標題化合物。將粗反應混合物過濾，並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 µM XBridge柱，19 x 150 mm，沃特斯公司；在水中10% MeCN至在水中10% MeCN的梯度洗提，經7 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸）進行純化以提供呈白色固體的標題化合物（32.3 mg，13%）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.16 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.72 (d,J =8.1 Hz, 1H), 4.26-4.19 (m, 1H), 4.14 (t,J =6.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.17-3.14 (m, 6H), 3.06 (t,J =7.5 Hz, 2H), 2.79-2.73 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 4H), 1.91-1.88 (m, 4H), 1.68-1.47 (m, 2H), 1.17(d,J =6.3 Hz, 3H), 0.90 (t,J =7.5 Hz, 3H)。LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 398.4。實例 100 N-[(2R)-丁-2-基]-8-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-胺甲酸鹽的合成按照與上文在實例5中描述的相似的程序，從1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基}氧基)-丙基]吡咯啶（中間體 II-1 ）和(R)-丁-2-胺製得標題化合物。將粗反應混合物過濾，並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 µM XBridge柱，19 x 150 mm，沃特斯公司；在水中10% MeCN至在水中20% MeCN的梯度洗提，經7 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸）進行純化以提供呈白色固體的標題化合物（29.3 mg，12%）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.15 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.74 (d,J =7.8 Hz, 1H), 4.26-4.19 (m, 1H), 4.15 (t,J =6.3 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.28-3.15 (m, 6H), 3.06 (t,J =7.5 Hz, 2H), 2.83-2.72 (m, 2H), 2.17-2.06 (m, 4H), 1.93-1.84 (m, 4H), 1.68-1.47 (m, 2H), 1.17 (d,J =6.6 Hz, 3H), 0.90 (t,J =7.5 Hz, 3H)。LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 398.4。實例 101 N-(2,2-二甲基丙基)-8-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-胺甲酸鹽的合成按照與上文在實例5中描述的相似的程序，從1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基}氧基)-丙基]吡咯啶（中間體 II-1 ）和2,2-二甲基丙-1-胺製得標題化合物。將粗反應混合物過濾，並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 µM X Bridge柱，19 x 150 mm，沃特斯公司；在水中17% MeCN至在水中30% MeCN的梯度洗提，經6 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸）進行純化以提供呈棕色油狀物的標題化合物（82.5 mg，30%）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.74 (t,J =6.0 Hz, 1H), 4.10 (t,J =6.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.36-3.34 (m, 2H), 3.09-3.03 (m, 2H), 2.84-2.80 (m, 2H), 2.79-2.68 (m, 6H), 2.20-2.13 (m, 2H), 2.08-2.02 (m, 2H), 1.83-1.75 (m, 4H), 0.94 (s, 9H)。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 412.3。實例 102 8-甲氧基-N-[(2-²H)丙-2-基]-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-胺鹽酸鹽的合成步驟1 向50-mL 3頸圓底燒瓶中放置在四氫呋喃（30 mL）中的氘化鋰-5-氫化鋁（lithio(deuterium)-5-alumane）（287.7 mg，6.85 mmol，0.50當量）的混合物。向混合物中逐滴添加N-(丙-2-亞基)羥胺（1.0 g，13.68 mmol，1.00當量）。將所得溶液在70o C攪拌4 h。在冷卻至0o C之後，將反應藉由添加十水硫酸鈉（2.0 g）淬滅。將產物藉由在1.0個大氣壓下蒸餾進行純化，並收集在40o C-60o C的級分作為所希望的產物。將此所希望的級分溶解在用HCl氣體新鮮飽和的1,4-二㗁（5 mL）的溶液中。允許所得混合物在室溫攪拌15 min，在真空下濃縮以給出呈黃色固體的(2-氘)丙-2-胺鹽酸鹽（320 mg，24%）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.14 (br, 2H), 1.19 (s, 6H)。 步驟2 按照與上文在實例5中描述的相似的程序，從1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基}氧基)-丙基]吡咯啶（中間體 II-1 ）和(2-氘)丙-2-胺鹽酸鹽製得標題化合物。將粗反應混合物過濾，並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 µM XBridge柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中20% MeCN至在水中31% MeCN的梯度洗提，經9 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.05% TFA）進行純化以提供呈黃色半固體的標題化合物（44.8 mg，4%）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ):δ 8.26 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.11 (t,J =6.3 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.05 (t,J =7.2 Hz, 2H), 2.92-2.86 (m, 6H), 2.79-2.74 (m, 2H), 2.18-2.02 (m, 4H), 1.85-1.77 (m, 4H), 1.20 (s, 6H)。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 385.2。實例 103 8-甲氧基-N-(2-甲基丙基)-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-胺三氟乙酸鹽的合成按照與上文在實例5中描述的相似的程序，從1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基}氧基)-丙基]吡咯啶（中間體 II-1 ）和2-甲基丙-1-胺製得標題化合物。將粗反應混合物過濾，並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 µM XBridge柱，19 x 150 mm，沃特斯公司；在水中10% MeCN至在水中35% MeCN的梯度洗提，經7.5 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%三氟乙酸）進行純化以提供呈淺黃色固體的標題化合物（179.7 mg，52%）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.56 (s, 1H), 9.77 (br, 1H), 8.49 (br, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.19 (t,J =5.7 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.39-3.30 (m, 4H), 3.27-3.22 (m, 2H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.94-2.89 (m, 2H), 2.27-2.15 (m, 4H), 2.06-1.98 (m, 3H), 1.91-1.85 (m, 2H), 0.97 (d,J =6.6 Hz, 6H)。LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 398.2。實例 104 8-甲氧基-N-丙基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-胺三氟乙酸鹽的合成按照與上文在實例5中描述的相似的程序，從1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基}氧基)-丙基]吡咯啶（中間體 II-1 ）和丙-1-胺製得標題化合物。將粗反應混合物過濾，並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 µM XBridge柱，19 x 150 mm，沃特斯公司；在水中10% MeCN至在水中34% MeCN的梯度洗提，經7.5 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%三氟乙酸）進行純化以提供呈淺黃色固體的標題化合物（126.7 mg，37%）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.54 (s, 1H), 9.80 (br, 1H), 8.53 (t,J =5.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.18 (t,J =5.7 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.65-3.59 (m, 2H), 3.56-3.47 (m, 2H), 3.37-3.30 (m, 2H), 3.26-3.21 (m, 2H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.92-2.87 (m, 2H), 2.24-2.17 (m, 4H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.91-1.85 (m, 2H), 1.73-1.67 (m, 2H), 0.98 (t,J =6.9 Hz, 3H)。LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 384.2。實例 105 N-環丙基-8-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-胺三氟乙酸鹽的合成按照與上文在實例5中描述的相似的程序，從1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基}氧基)-丙基]吡咯啶（中間體 II-1 ）和環丙胺製得標題化合物。將粗反應混合物過濾，並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 µM XBridge柱，19 x 150 mm，沃特斯公司；在水中10% MeCN至在水中30% MeCN的梯度洗提，經7 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%三氟乙酸）進行純化以提供呈淺黃色固體的標題化合物（122.0 mg，36%）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.63 (s, 1H), 9.83 (br, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.21 (t,J =5.7 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.66-3.58 (m, 2H), 3.38-3.30 (m, 2H), 3.23-3.18 (m, 2H), 3.13-3.02 (m, 2H), 2.92-2.84 (m, 3H), 2.25-2.15 (m, 4H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.07-1.01 (m, 2H), 0.82-0.77 (m, 2H)。LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 382.2。實例 106 N-乙基-8-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-胺三氟乙酸鹽的合成按照與上文在實例5中描述的相似的程序，從1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基}氧基)-丙基]吡咯啶（中間體 II-1 ）和乙胺製得標題化合物。將粗反應混合物過濾，並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 µM XBridge柱，19 x 150 mm，沃特斯公司；在水中10% MeCN至在水中35% MeCN的梯度洗提，經7.5 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%三氟乙酸）進行純化以提供呈淺黃色固體的標題化合物（94.7 mg，29%）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.41 (s, 1H), 9.69 (br, 1H), 8.54 (br, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.18 (t,J =6.0Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.65-3.54 (m, 4H), 3.37-3.30 (m, 2H), 3.27-3.21 (m, 2H), 3.13-3.02 (m, 2H), 2.92-2.86 (m, 2H), 2.26-2.17 (m, 4H), 2.08-2.05 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.29 (t,J =6.9 Hz, 3H)。LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 370.2。實例 107 N-環己基-8-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-胺三氟乙酸鹽的合成按照與上文在以上實例6中描述的相似的程序（除了允許反應溶液在100ºC在N2 氣氛下攪拌2 h），從1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基}氧基)-丙基]吡咯啶（中間體 II-1 ）和環己胺製得標題化合物。將粗反應混合物過濾，並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 µM XBridge柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中10% MeCN至在水中36% MeCN的梯度洗提，經9 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.05% TFA）以提供呈固體的標題化合物（358.1 mg，73%）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.69 (s, 1H), 9.86 (br, 1H), 8.08 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.19 (t,J =5.7 Hz, 2H), 4.07-4.05 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.65-3.63 (m, 2H), 3.37-3.35 (m, 2H), 3.23-3.20 (m, 2H), 3.12-3.02 (m, 2H), 2.91 (t,J =7.5 Hz, 2H), 2.27-2.20 (m, 4H), 2.05-1.87 (m, 6H), 1.82-1.78 (m, 2H), 1.71-1.68 (m, 1H), 1.51-1.39 (m, 4H), 1.20-1.11 (m, 1H)。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 424.4。實例 108 N-(環丙基甲基)-8-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-胺三氟乙酸鹽的合成按照與上文在實例121中描述的相似的程序，從1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基}氧基)-丙基]吡咯啶（中間體 II-1 ）和環丙基甲胺製得標題化合物。將粗反應混合物過濾，並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 µM XBridge柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中10% MeCN至在水中36% MeCN的梯度洗提，經9 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.05% TFA）以提供呈白色固體的標題化合物（289.4 mg，59%）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.67 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.69 (t,J =5.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.18 (t,J =5.7 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.66-3.63 (m, 2H), 3.49-3.44 (m, 2H), 3.37-3.35 (m, 2H), 3.23 (t,J =7.5 Hz, 2H), 3.10-3.07 (m, 2H), 2.91 (t,J =6.9 Hz, 2H), 2.24-2.21 (m, 4H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.25-1.16 (m, 1H), 0.57-0.52 (m, 2H), 0.39-0.33 (m, 2H)。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 396.4。實例 109 1-[3-({4-環戊基-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶甲酸鹽的合成按照與上文在以上實例77中描述的相似的程序（除了允許反應溶液在80ºC在N2 氣氛下攪拌5 h），從1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基}氧基)-丙基]吡咯啶（中間體 II-1 ）和2-(環戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷製得標題化合物。將粗反應混合物過濾，並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 µM XBridge柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中5% MeCN至在水中25% MeCN的梯度洗提，經7.5 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸）以提供呈淺黃色固體的標題化合物（143.7 mg，64%）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ):δ 8.23 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.17 (t,J =6.3 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.38-3.27 (m, 1H), 3.18 (t,J =7.5 Hz, 2H), 3.04 (t,J =7.5 Hz, 2H), 2.82-2.73 (m, 6H), 2.23-2.15 (m, 2H), 2.08-1.93 (m, 6H), 1.83-1.65 (m, 8H)。 LCMS (ES) [M+1]+ m/z 395.2。實例 110 1-[3-({4-環己基-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶三氟乙酸鹽的合成按照與上文在以上實例77中描述的相似的程序（除了允許反應溶液在100ºC在N2 氣氛下攪拌2 h），從1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基}氧基)-丙基]吡咯啶（中間體 II-1 ）和2-(環己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷製得標題化合物。將粗產物藉由反相製備型HPLC（Prep-C18，5 µM XBridge柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中10% MeCN至在水中35% MeCN的梯度洗提，經9.5 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1% TFA）進行純化以提供呈白色固體的標題化合物（121.6 mg，30%）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ):δ 9.97 (br, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.28 (t,J =5.7 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.48-3.43 (m, 2H), 3.38-3.31 (m, 2H), 3.25-3.20 (m, 2H), 3.13-3.04 (m, 3H), 2.33-2.24 (m, 4H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.92-1.75 (m, 9H), 1.46-1.31 (m, 3H)。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 409.3。實例 111 1-[3-({8-甲氧基-4-苯基-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶甲酸鹽的合成向25-mL圓底燒瓶中放置1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基}氧基)-丙基]吡咯啶（中間體 II-1 ）（200 mg，0.55 mmol，1.00當量）、1,4-二㗁（5 mL）、水（0.5 mL）、苯基硼酸（101 mg，0.83 mmol，1.50當量）、碳酸鉀（153 mg，1.11 mmol，2.00當量）和Pd(PPh3 )4 （64 mg，0.06 mmol，0.10當量）。將混合物在真空下脫氣並用N2 吹掃若干次。允許所得溶液在110o C在N2 下攪拌2 h。將粗反應混合物過濾，並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，20-45 µM，120 g，天津博納艾傑爾科技公司；在水中15% MeCN至在水中15% MeCN，經5 min的時間，在水中15% MeCN至在水中30% MeCN，經另外8 min的時間的梯度洗提，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸）以提供呈白色固體的標題化合物（68.7 mg，28%）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.21 (s, 1H), 7.87 (d,J =6.9 Hz, 2H), 7.57-7.44 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.19 (t,J =6.6 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.30-3.17 (m, 4H), 2.67 (t,J =6.9 Hz, 2H), 3.63-3.55 (m, 4H), 2.21 (t,J =7.2 Hz, 2H), 2.02 (t,J =7.2 Hz, 2H), 1.75-1.70 (m, 4H)。LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 403.1。實例 112 8-甲氧基-7-[3-(啉-4-基)丙氧基]-N-(丙-2-基)-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-胺三氟乙酸鹽的合成按照與上文在實例5中描述的相似的程序，從4-[3-([4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基]氧基)丙基]啉（中間體 III-15 ）和丙-2-胺製得標題化合物。將粗反應混合物過濾，並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 µM，X Bridge柱，19 x 150 mm，沃特斯公司；在水中4% MeCN至在水中24% MeCN的梯度洗提，經6 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.05% TFA）以提供呈棕色油狀物的標題化合物（251.4 mg，38%）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.41 (br, 1H), 9.91 (br, 1H), 8.18 (d,J =8.7 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.21(s, 1H), 4.41-4.25 (m, 1H), 4.19 (t,J =5.7 Hz, 2H), 4.12-3.96 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.72-3.60 (m, 2H), 3.60-3.46 (m, 2H), 3.30-3.28 (m, 2H), 3.26-3.21 (m, 2H), 3.20-3.01 (m, 2H), 2.93-2.88 (m, 2H), 2.31-2.14 (m, 4H), 1.34 (d,J =6.9 Hz, 6H)。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 400.2。實例 113 1-[3-({4-環戊基-8-甲氧基-2,2-二甲基-1H,2H,3H-吡咯並[3,2-c]喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶鹽酸鹽的合成將1-(3-{[4-(環戊-1-烯-1-基)-8-甲氧基-2,2-二甲基-1H,2H,3H-吡咯並[3,2-c]喹啉-7-基]氧基}丙基)吡咯啶（實例 83 ， 110.00 mg；0.26 mmol；1.00當量）在甲醇（5.50 mL）中的溶液用氮吹掃。向溶液中添加鈀碳（2.78 mg；0.03 mmol；0.10當量）並且將燒瓶再次用氮吹掃。將燒瓶用氫填充，並且允許反應混合物在氫氣氛下在室溫攪拌過夜。將粗反應混合物經矽藻土過濾，並經受反相製備型HPLC（Prep-C18 XSelect，5 µM柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中0-50% MeCN的梯度洗提，經20 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%鹽酸）進行純化以提供標題化合物（88 mg，80%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 424.1。實例 114 1-[3-({8-甲氧基-2,2-二甲基-4-苯基-1H,2H,3H-吡咯並[3,2-c]喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶甲酸鹽的合成按照與上文在實例83中描述的相似的程序，從1-[3-({4-氯-8-甲氧基-2,2-二甲基-1H,2H,3H-吡咯並[3,2-c]喹啉-7-基}氧基)-丙基]吡咯啶（中間體 III-2 ）和苯基硼酸製得標題化合物。在減壓下去除揮發物，並且將殘餘物再溶解於DMSO中，過濾並經受反相製備型HPLC（Prep-C18 XSelect，5 µM柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中10%-50% MeCN的梯度洗提，經20 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%鹽酸）進行純化以提供呈黃色固體的標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 432.1。實例 115 N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-8-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-胺甲酸鹽的合成按照與在以上實例3中描述的相似的程序（除了允許反應混合物在140ºC在N2 下攪拌1.5 h），從1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊-[c]喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 II-1 ）和(2,4-二甲氧基苯基)甲胺製得標題化合物。將粗混合物用水處理並且將揮發物在減壓下去除。將殘餘物再溶解於DMSO中，過濾並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 µM XBridge柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中0-40% MeCN的梯度洗提，經20 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸（FA））以提供呈白色固體的標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 492.1。實例 116 8-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-胺甲酸鹽的合成允許在TFA（0.5 mL）和CHCl3 （0.8 mL）中的N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-8-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-胺甲酸鹽（實例115，228 mg，0.46 mmol）的混合物在70ºC 攪拌1.5 h。在減壓下去除有機揮發物，並且將殘餘物再溶解於DMSO中，過濾並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 µM XBridge柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中0-40% MeCN的梯度洗提，經20 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸（FA））以提供呈白色固體的標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 342.1。實例 117 N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-8-甲氧基-2,2-二甲基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-胺甲酸鹽的合成按照與上文在實例115中描述的相似的程序，從1-[3-({4-氯-8-甲氧基-2,2-二甲基-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 II-4 ）和(2,4-二甲氧基苯基)甲胺製得標題化合物。將粗混合物用水處理並且將揮發物在減壓下去除。將殘餘物再溶解於DMSO中，過濾並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 µM XBridge柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中0-40% MeCN的梯度洗提，經20 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸（FA））以提供呈白色固體的標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 520.1。實例 118 8-甲氧基-2,2-二甲基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-胺甲酸鹽的合成按照與上文在實例116中描述的相似的程序，從N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-8-甲氧基-2,2-二甲基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-胺甲酸鹽（實例117）製得標題化合物。將粗混合物用水處理並且將揮發物在減壓下去除。在減壓下從粗反應混合物中去除有機揮發物，並且將殘餘物再溶解於DMSO中，過濾並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 µM XBridge柱，19 × 150 mm，沃特斯公司；在水中0-40% MeCN的梯度洗提，經20 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸（FA））以提供呈白色固體的標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 370.1。實例 119 3-({8-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-基}胺基)丙腈甲酸鹽的合成按照與在以上實例3中描述的相似的程序（除了以10.0當量使用BuONa），從1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]-喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 II-1 ）和3-胺基丙腈、(2E)-丁-2-烯二酸乙酸酯製得標題化合物。將粗產物用水處理並且將有機揮發物在減壓下去除。將殘餘物再溶解於DMSO中，過濾並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 µM OBD柱，19 × 250 mm，沃特斯公司；在水中0-25% MeCN的梯度洗提，經20 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸，流速：20 mL/min）以提供呈棕色糖漿的標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 395.2。實例 120 8-甲氧基-N-[2-(甲基硫烷基)乙基]-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-胺甲酸鹽的合成按照與上文在實例3中描述的相似的程序（除了允許反應混合物在140ºC在N2 下攪拌1.5 h），從1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]-喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 II-1 ）和2-(甲基硫烷基)乙胺製得標題化合物。將粗產物用水處理並且將有機揮發物在減壓下去除。將殘餘物再溶解於DMSO中，過濾並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 µM OBD柱，19 × 250 mm，沃特斯公司；在水中0-40% MeCN的梯度洗提，經20 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸，流速：20 mL/min）以提供呈淺黃色固體的標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 416.2。實例 121 (1S,3R)-3-({8-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-基}胺基)環己-1-醇和(1R,3S)-3-({8-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-基}胺基)環己-1-醇（甲酸鹽形式的1 : 1混合物） 以及 (1R,3R)-3-({8-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-基}胺基)環己-1-醇甲酸鹽和(1S,3S)-3-({8-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-基}胺基)環己-1-醇（甲酸鹽形式的1 : 1混合物）的合成按照與上文在實例3中描述的相似的程序（除了允許反應混合物在140ºC在N2 下攪拌1.5 h），從1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]-喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 II-1 ）和3-胺基環己醇製得標題化合物（作為兩對甲酸鹽形式的1 : 1混合物）。將粗產物用水處理並且將有機揮發物在減壓下去除。將殘餘物再溶解於DMSO中，過濾並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 µM OBD柱，19 × 250 mm，沃特斯公司；在水中0-25% MeCN的梯度洗提，經20 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸，流速：20 mL/min）以提供具有所希望的LCMS (ES) [M+1]+ m/z 440.2質量的兩個級分。其中，首先從柱中出來的級分係兩種異構物的1 : 1混合物（LCMS (ES) [M+1]+ m/z 440.2），它係兩種標題混合物之一；其次從柱中出來的級分係兩種異構物的1 : 1混合物（LCMS (ES) [M+1]+ m/z 440.2），它係兩種標題混合物的另一種。實例 122 (1S,2S)-2-({8-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-基}胺基)環己-1-醇甲酸鹽的合成按照與上文在實例3中描述的相似的程序（除了允許反應混合物在130ºC在N2 下攪拌1.5 h），從1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]-喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 II-1 ） 和(1R,2R)-2-胺基環己醇製得標題化合物。將粗產物用水處理並且將有機揮發物在減壓下去除。將殘餘物再溶解於DMSO中，過濾並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 µM OBD柱，19 × 250 mm，沃特斯公司；在水中0-25% MeCN的梯度洗提，經20 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸，流速：20 mL/min）以提供呈白色固體的標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 440.2。實例 123 (1R,4R)-4-({8-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-基}胺基)環己-1-醇甲酸鹽的合成按照與上文在實例3中描述的相似的程序（除了允許反應混合物在130ºC在N2 下攪拌1.5 h），從1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]-喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 II-1 ）和反式-4-胺基環己-1-醇製得標題化合物。將粗產物用水處理並且將有機揮發物在減壓下去除。將殘餘物再溶解於DMSO中，過濾並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 µM OBD柱，19 × 250 mm，沃特斯公司；在水中0-25% MeCN的梯度洗提，經20 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸，流速：20 mL/min）以提供呈白色固體的標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 440.2。實例 124 (1S,2S)-2-({8-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-基}胺基)環戊-1-醇甲酸鹽的合成按照與上文在實例3中描述的相似的程序（除了允許反應混合物在140ºC在N2 下攪拌1.5 h），從1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]-喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 II-1 ） 和(1R,2R)-2-胺基環戊-1-醇製得標題化合物。將粗產物用水處理並且將有機揮發物在減壓下去除。將殘餘物再溶解於DMSO中，過濾並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 µM OBD柱，19 × 250 mm，沃特斯公司；在水中0-25% MeCN的梯度洗提，經20 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸，流速：20 mL/min）以提供呈黃色固體的標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 426.1。實例 125 呈甲酸鹽的(1R,2S)-2-({8-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-基}胺基)環戊-1-醇和(1S,2R)-2-({8-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-基}胺基)環戊-1-醇（1 : 1）混合物的合成按照與上文在實例3中描述的相似的程序（除了允許反應混合物在140ºC在N2 下攪拌1.5 h），從1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]-喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 II-1 ）和順式-2-胺基環戊-1-醇製得標題化合物（甲酸鹽形式的1 : 1混合物）。將粗產物用水處理並且將有機揮發物在減壓下去除。將殘餘物再溶解於DMSO中，過濾並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 µM OBD柱，19 × 250 mm，沃特斯公司；在水中0-25% MeCN的梯度洗提，經20 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸，流速：20 mL/min）以提供呈混合物的呈黃色固體的標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 426.1。實例 126 3-({8-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[c]喹啉-4-基}胺基)環戊-1-醇甲酸鹽的合成按照與上文在實例3中描述的相似的程序（除了允許反應混合物在140ºC在N2 下攪拌1.5 h），從1-[3-({4-氯-8-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[c]-喹啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 II-1 ）和3-胺基環戊-1-醇製得標題化合物。將粗產物用水處理並且將有機揮發物在減壓下去除。將殘餘物再溶解於DMSO中，過濾並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 µM OBD柱，19 × 250 mm，沃特斯公司；在水中0-25% MeCN的梯度洗提，經20 min的時間，其中兩個溶劑均含有0.1%甲酸，流速：20 mL/min）以提供呈黃色固體的標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 426.1。 生物學實例 實例1 G9a酶活性測定的確定 使用G9a αLISA測定來檢測所述化合物對生物素醯化的組蛋白H3肽的甲基修飾。該等修飾係藉由G9a酶的組蛋白甲基轉移酶活性完成的。該測定由讀取615 nm處的化學發光信號組成；此信號由680 nm的雷射激發產生，其在供體珠粒和受體珠粒之間轉移反應性單線態氧。供體珠粒係與肽上的生物素偶合並結合的鏈黴親和素。受體珠粒與抗體偶合的，該抗體識別肽上的特異性G9a甲基標記。如果肽上有甲基標記，則受體珠粒將與肽結合。一旦結合，受體珠粒將緊鄰（＜ 200 nm）供體珠粒，並且當供體珠粒被激發時，可以發生氧的轉移並且將產生強信號。如果沒有甲基標記，珠粒之間的相互作用就不會發生，並且信號將處於背景水平。 對於該測定，使用以下緩衝液來建立反應：50 mM Tris-HCl pH 9、50 mM NaCl、0.01% Tween-20和1 mM DTT（在開始反應之前新鮮加入）。藉由添加最終濃度的0.15 nM G9a、15 uM S-腺苷甲硫胺酸、和100 nM生物素醯化的組蛋白3肽（1-21）來建立測定。將反應在室溫孵育1小時，並切隨後藉由添加20 ug/mL最終濃度的受體珠粒（抗H3k9me2 αLISA受體珠粒，PerkinElmer #AL117）淬滅。將受體珠粒孵育1小時。在1小時之後，以20 ug/mL的最終濃度（α鏈黴親和素供體珠粒，PerkinElmer #6760002）添加供體珠粒。將供體珠粒孵育0.5小時。在添加至反應之前，將供體珠粒和受體珠粒再懸浮在αLISA 5X表觀遺傳學緩衝液1套組（Kit）（AlphaLISA 5X Epigenetics Buffer 1 Kit，PerkinElmer # AL008）中。所有用供體和受體珠粒進行的操作和孵育係在柔和的光線下進行的。以α模式在EnVision讀板器中檢測信號（參見ACS Med Chem Lett.[ACS藥物化學快報] 2014年1月2日;5(2):205-9. doi: 10.1021/ml400496h. eCollection 2014. Discovery and development of potent and selective inhibitors of histone methyltransferase g9a.[組蛋白甲基轉移酶g9a的有效且具選擇性的抑制劑的發現和開發]）。 計算每個化合物稀釋物的抑制百分數並計算產生50%抑制的濃度。此值表示為IC50 。在以下提供了本揭露的許多代表性化合物的IC50 值。 表A 實例2 胎兒血紅蛋白誘導測定 所有研究均使用從健康成人供體獲得的冷凍保存的骨髓CD34+ 造血細胞。使用21天的離體無血清培養系統，其由兩個階段組成。在培養階段I（培養第1-7天）中，將CD34+ 細胞放置在培養基中，所述培養基含有StemPro-34完全培養基（l-穀胺醯胺，pen-strep和StemPro-34營養補充物）（英傑公司（Invitrogen），卡爾斯巴德（Carlsbad），加利福尼亞州），其補充有50 ng/ml SCF（HumanZyme公司，芝加哥，伊利諾州）、50 ng/ml FLT3-Ligand（HumanZyme公司）和10 ng/ml IL-3（HumanZyme公司）。在培養的第一階段（第0-7天）期間，CD34+ 細胞分化成包括成紅細胞的祖細胞群。在7天之後，將細胞轉移到由以下組成的促紅細胞生成素（EPO；幹細胞公司（Stemcell））補充培養基（階段2；培養第7-21天）中：StemPro-34完全培養基、4 U/ml EPO、3 µM米非司酮（西格瑪奧德里奇公司（Sigma Aldrich），聖路易斯，密蘇里州）、10 µg/ml胰島素（西格瑪奧德里奇公司）、3 U/ml肝素（西格瑪奧德里奇公司）和0.8 mg/ml全鐵轉鐵蛋白（西格瑪奧德里奇公司）。在第2階段期間添加所述化合物；第7-21天，以測試胎兒血紅蛋白產生（參見Blood [血液] 2015年7月30日;126(5):665-72. Inhibition of G9a methyltransferase stimulates fetal hemoglobin production by facilitating LCR/γ-globin looping [G9a甲基轉移酶的抑制藉由促進LCR/γ-珠蛋白迴圈來刺激胎兒血紅蛋白的產生]）。 藉由定量PCR分析評估α-、β-和γ-珠蛋白基因的表現水平。藉由人血紅蛋白F酶聯免疫吸附測定（ELISA）定量套組（貝斯實驗室（Bethyl Laboratory），蒙哥馬利（Montgomery），德克薩斯州，美國）評估HbF蛋白水平。藉由流式細胞術分析評估表現HbF的細胞的百分比。簡而言之，根據製造商的說明（凱傑公司（Qiagen），德國）製備RNA樣品並合成互補DNA。使用TaqMan基因表現大師（TaqMan Gene Expression Master）進行人珠蛋白基因的qRT-PCR分析。 配製物實例 以下係含有本揭露的化合物的代表性藥物配製物。 片劑配製物 將以下成分緊密混合並模壓成單刻痕片。 成分 量/片劑 mg 本揭露的化合物 400 玉米澱粉 50 交聯羧甲基纖維素鈉 25 乳糖 120 硬脂酸鎂 5 膠囊配製物 將以下成分緊密混合並裝入硬殼的明膠膠囊中。 成分 量/膠囊 mg 本揭露的化合物 200 噴霧乾燥的乳糖 148 硬脂酸鎂 2 可注射配製物 在2% HPMC中的本揭露的化合物（例如，化合物1）、在DI水中的1% Tween 80、用MSA使得pH 2.2，適量到至少20 mg/mL 吸入組成物 為了製備用於吸入遞送的藥物組成物，將20 mg本文揭露的化合物與50 mg無水檸檬酸和100 mL 0.9%氯化鈉溶液混合。將混合物摻入適合吸入給藥的吸入遞送裝置（如噴霧器）中。 局部凝膠組成物 為了製備藥用局部凝膠組成物，將100 mg本文揭露的化合物與1.75 g羥丙基纖維素、10 mL丙二醇、10 mL異丙基豆蔻酸酯以及100 mL純化的醇USP混合。然後將所得凝膠混合物摻入適合局部給藥的容器（如試管）中。 眼用溶液組成物 為了製備藥用眼用溶液組成物，將100 mg本文揭露的化合物與在100 mL淨化水中的0.9 g NaCl混合並且用0.2微米過濾器過濾。然後將所得等滲溶液摻入適合眼用給藥的眼用遞送裝置（如滴眼劑容器）中。 鼻腔噴霧溶液 為了製備藥用鼻腔噴霧溶液，將10 g本文揭露的化合物與30 mL的0.05M磷酸鹽緩衝溶液（pH 4.4）混合。將溶液置於鼻腔給藥器中，該給藥器設計為遞送100 μL噴霧用於每次給藥。

Claims (61)

  1. 一種具有式 (I) 之化合物： i.其中： Z1 和Z2 獨立地是C（當R2 或R3 與其附接時）、CH、或N； alk係伸烷基，其中該伸烷基鏈的一個或兩個碳原子視情況被NR、O、S、或SO2 （其中R係氫或烷基）替代，並且該伸烷基鏈視情況被獨立地選自以下的一個或兩個取代基取代：鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、和烷氧基，並且其中–alk-R1 附接至碳(a)或(b)； R1 係-NR6 R7 （其中R6 和R7 獨立地是氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、鹵代烷基、或鹵代烷氧基烷基），未經取代的雜環基，被Ra 、Rb 、和Rc （其中Ra 、Rb 、和Rc 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵基、鹵代烷基、烷基羰基、和鹵代烷基羰基）中的1個、2個、或3個取代的雜環基，或螺雜環胺基（其中該螺雜環胺基的氮原子附接至alk）； R2 係氫、烷基、環烷基、鹵基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、或氰基； R3 係氫、烷基、鹵基、烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、或氰基； R4 係氫、氘、烷基（視情況被一個至九個氘取代）、環烷基（視情況被獨立地選自以下的一個或兩個取代基取代：烷基、羥基、鹵基、烷氧基、鹵代烷基、和鹵代烷氧基）、環烯基、苯基（視情況被獨立地選自以下的一個或兩個取代基取代：烷基、鹵基、羥基和烷氧基）、雜芳基（視情況被獨立地選自以下的一個或兩個取代基取代：烷基、鹵基、羥基、和烷氧基）、雜環基（視情況被獨立地選自以下的一個或兩個取代基取代：烷基、鹵基、羥基、烷氧基、鹵代烷基和鹵代烷氧基）、-ORd （其中Rd 係氫、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基、鹵代環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、或雜環基烷基）、或NRe Rf （其中Re 係氫或烷基，並且Rf 係氫、烷基、氘化的烷基、烷基硫代烷基、醯基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、或雜環基烷基），其中單獨的或作為Rd 和Rf 中的該環烷基烷基、該芳烷基、該雜芳烷基和該雜環基烷基的一部分的該環烷基、該芳基、該雜芳基、和該雜環基獨立地是未經取代的或被Rg 、Rh 、和Ri 中的1個、2個、或3個取代，其中Rg 、Rh 、和Ri 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵基、鹵代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、和鹵代烷氧基，並且其中Rd 和Rf 中的該芳烷基、該雜芳烷基、該雜環基烷基、和該環烷基烷基的該伸烷基視情況被一個至九個氘取代； X係碳或氮；並且 環B係苯基，含有獨立地選自氮、氧、和硫的一個、兩個或三個雜原子的5員或6員雜芳基，5員或6員環烷基，螺環烷基，螺雜環胺基，或5員、6員、或7員飽和的雜環基，其中環B的每個環係未經取代的或被Rj 、Rk 、Rl 、和Rm 中的1個、2個、3個、或4個取代，其中Rj 、Rk 、Rl 、和Rm 獨立地選自烷基、羥基、氰基、烷氧基、鹵基、鹵代烷基、和鹵代烷氧基； 或其藥學上可接受的鹽；並且 其中該具有式 (I) 之化合物不是： 5-胺基苯并[f][1,7]㖠啶-8-甲胺或 10-乙氧基-8-(啉代甲基)-1,2,3,4-四氫苯并[h][1,6]㖠啶-5-醇；或者 其鹽。
  2. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環B係苯基或者被Rj 、Rk 、Rl 、和Rm 中的1個、2個、3個、或4個取代的苯基，其中Rj 、Rk 、Rl 、和Rm 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵基、鹵代烷基、和鹵代烷氧基。
  3. 如請求項2之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環B係苯基或者被Rj 、Rk 、Rl 、和Rm 中的1個、2個、3個、或4個取代的苯基，其中Rj 、Rk 、Rl 、和Rm 獨立地選自甲基、乙基、氟、氯、甲氧基、三氟甲基、和三氟甲氧基。
  4. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環B係苯基。
  5. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環B係未經取代的5員或6員環烷基或者被Rj 、Rk 、Rl 、和Rm 中的1個、2個、3個、或4個取代的5員或6員環烷基，其中Rj 、Rk 、Rl 、和Rm 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵基、鹵代烷基、和鹵代烷氧基。
  6. 如請求項5之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環B係環戊基、環己基、被Rj 和Rk （其中Rj 和Rk 獨立地選自氟、羥基、和甲基）中的1個或2個取代的環戊基、或者被Rj 和Rk （其中Rj 和Rk 獨立地選自氟、羥基、和甲基）中的1個或2個取代的環己基。
  7. 如請求項6之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環B係環戊基或環己基。
  8. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環B係未經取代的5員、6員、或7員飽和的雜環基，或者被Rj 、Rk 、Rl 、和Rm 中的1個、2個、3個、或4個取代的5員、6員、或7員飽和的雜環基，其中Rj 、Rk 、Rl 、和Rm 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵基、鹵代烷基、和鹵代烷氧基。
  9. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環B係，其中所述環係未經取代的或者被Rj 和Rk 中的1個或2個取代，其中Rj 和Rk 獨立地選自氟、羥基、和甲基。
  10. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環B係。
  11. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環B係未經取代的5員或6員雜芳基，或者被Rj 、Rk 、Rl 、和Rm 中的1個、2個、3個、或4個取代的5員或6員雜芳基，其中Rj 、Rk 、Rl 、和Rm 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵基、鹵代烷基、和鹵代烷氧基。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z1 和Z2 獨立地是C或CH。
  13. 如請求項1至11中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z1 和Z2 各自係CH。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中–alk-R1 附接至碳(a)，並且R2 附接至碳(b)。
  15. 如請求項1至14中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中在–(alk)-R1 中的該alk係–(CH2 )2 -*、–(CH2 )3 -*、-(CH2 )4 -*、-CH2 CH(CH3 )CH2 -*、*-CH2 CH(CH3 )CH2 -、-O-(CH2 )-*、-O-(CH2 )2 -*、-O-(CH2 )3 -*、-OCH2 CH(F)CH2 -*、-OCH2 CH(OCH3 )CH2 -*、或-OCH2 CH(OCF3 )CH2 -*，其中該*指示至-Rl 的附接點。
  16. 如請求項1至14中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中在–(alk)-R1 中的該alk係–(CH2 )2 -*、–(CH2 )3 -*、-(CH2 )4 -*、-CH2 CH(CH3 )CH2 -*、-O-(CH2 )2 -*、或-O-(CH2 )3 -*，其中該*指示至-Rl 的附接點。
  17. 如請求項1至14中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中在–(alk)-R1 中的該alk係-O-(CH2 )3 -*，其中該*指示至-Rl 的附接點。
  18. 如請求項1至17中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1 係-NR6 R7 ，其中–NR6 R7 係胺基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、或二乙基胺基。
  19. 如請求項1至17中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1 係未經取代的雜環基或者被Ra 、Rb 、和Rc 中的1個、2個、或3個取代的雜環基，其中Ra 、Rb 、和Rc 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、和鹵基。
  20. 如請求項19之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1 係氮雜環丁烷-1-基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、啉-4-基、硫代啉-4-基、或四氫呋喃基，其中每個R1 係未經取代的或者被Ra 和Rb 中的1個或2個取代，其中Ra 和Rb 獨立地選自甲基、羥基、甲氧基、和氟。
  21. 如請求項20之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中–alk-R1 係-O-(CH2 )3 -吡咯啶-1-基或-O-(CH2 )3 -哌啶-1-基、或-O-(CH2 )3 -啉-4-基，其中-O-(CH2 )3 -吡咯啶-1-基、-O-(CH2 )3 -哌啶-1-基、和-O-(CH2 )3 -啉-4-基的該吡咯啶-1-基、哌啶-1-基和啉-4-基係未經取代的或者被Ra 和Rb 中的1個或2個取代，其中Ra 和Rb 獨立地選自甲基、羥基、甲氧基、或氟。
  22. 如請求項20之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中–alk-R1 係-O-(CH2 )3 -R1 ，其中R1 係吡咯啶-1-基、3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基、3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基、3-氟氮雜環丁烷-1-基、3-氟吡咯啶-1-基、3(R)-氟吡咯啶-1-基、3(S)-氟吡咯啶-1-基、或3,3-二甲基吡咯啶-1-基。
  23. 如請求項1至22中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2 係烷基、鹵基、或烷氧基。
  24. 如請求項23之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2 係烷氧基。
  25. 如請求項23之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2 係甲氧基或乙氧基。
  26. 如請求項23之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2 係烷基。
  27. 如請求項1至26中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4 係氫。
  28. 如請求項1至26中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4 係烷基，較佳的是甲基。
  29. 如請求項1至26中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4 係-ORd （其中Rd 係氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、或雜環基烷基），其中單獨的或作為Rd 中的該環烷基烷基、該芳烷基、該雜芳烷基和該雜環基烷基的一部分的該環烷基、該芳基、該雜芳基、和該雜環基係未經取代的或者被Rg 、Rh 、和Ri 中的1個、2個、或3個取代，其中Rg 、Rh 、和Ri 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵基、鹵代烷基、氰基、和鹵代烷氧基。
  30. 如請求項29之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4 係–O-烷基，較佳的是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、或異丙氧基。
  31. 如請求項29之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4 係–O-環烷基，較佳的是環丙氧基、環戊氧基、或環己氧基。
  32. 如請求項1至26中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4 係NRe Rf （其中Re 係氫或烷基，並且Rf 係氫、烷基、醯基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、或雜環基烷基），其中單獨的或作為Rf 中的該環烷基烷基、該芳烷基、該雜芳烷基和該雜環基烷基的一部分的該環烷基、該芳基、該雜芳基、和該雜環基係未經取代的或者被Rg 、Rh 、和Ri 中的1個、2個、或3個取代，其中Rg 、Rh 、和Ri 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵基、鹵代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、和鹵代烷氧基。
  33. 如請求項1至26中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4 係NRe Rf （其中Re 係氫或烷基，並且Rf 係烷基、羥基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、或雜環基烷基），其中單獨的或作為Rf 中的該環烷基烷基、該芳烷基、該雜芳烷基和該雜環基烷基的一部分的該環烷基、該芳基、該雜芳基、和該雜環基係未經取代的或者被Rg 、Rh 、和Ri 中的1個、2個、或3個取代，其中Rg 、Rh 、和Ri 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵基、鹵代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、和鹵代烷氧基。
  34. 如請求項32之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4 係–NH-烷基或–N(烷基)-烷基，較佳的是R4 係–NH-甲基、-NH-乙基、–NH-正丙基、–NH-異丙基、-N(甲基)(異丙基)、-NH-正丁基、-NH-異丁基、-NH-三級丁基、-NH-*CH(CH3 )CH2 CH3 （其中*C係(R)或(S)）、或NH-戊基（所有異構物），更較佳的是–NH-甲基、-NH-乙基、–NH-正丙基、或–NH-異丙基。
  35. 如請求項32之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4 係–NRe -環烷基，其中該環烷基係未經取代的或者被獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、氰基、鹵基、鹵代烷基、和鹵代烷氧基的Rg 和Rh 中的1個或2個取代，較佳的是R4 係–NH-環丙基、-NH(1-甲基環丙基)、-NH(1-氰基環丙基)、-NH(2-氰基環丙基)、-NH-環丁基、-NH(3-羥基環丁基)、-NH-環戊基、-N(甲基)(環戊基)、-NH-環己基、-NH-(3-氟環丁基)、–NH-(3,3-二氟環丁基)、或–NH-(3,3-二甲基環丁基)，更較佳的是–NH-環丙基、-NH-環戊基、或-NH-環己基。
  36. 如請求項32之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4 係–NH-雜環基，其中該雜環基係未經取代的或者被Rg 、Rh 、和Ri 中的1個、2個、或3個取代，其中Rg 、Rh 、和Ri 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵基、鹵代烷基、和鹵代烷氧基，較佳的是R4 係–NH-哌啶-4-基、-NH-四氫哌喃-4-基、-NH-氧雜環丁烷-3-基、-NH-四氫呋喃-3-基、-NH-(2,6-二甲基四氫哌喃-4-基)、或–NH-(1-烷基哌啶-4-基)。
  37. 如請求項32之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4 係–NH-環烷基烷基，其中該環烷基烷基的該環烷基係未經取代的或者被Rg 和Rh 中的1個或2個取代，其中Rg 和Rh 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵基、鹵代烷基、和鹵代烷氧基，較佳的是R4 係–NH-CH2 -環烷基，其中該環烷基係未經取代的或者被Rg 和Rh 中的1個或2個取代，其中Rg 和Rh 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵基、鹵代烷基、和鹵代烷氧基，更較佳的是R4 係–NH-CH2 -環丙基、-NH-*CH(CH3 )環丙基（其中*C係(R)或(S)）、-NH-CH2 -環丁基、-NH-*CH(CH3 )環丁基（其中*C係(R)或(S)）、-NH-CH2 -環戊基、-NH-CH2 -環己基、-NH-CH2 -(3-氟環丁基)、-NH-CH2 -(3,3-二氟環丁基)、-NH-CH2 -(3,3-二甲基環丁基)、-NH-CH2 -(1-甲基環丙基)、-NH-CH2 -(1-甲基環丁基),–NH-(CH2 )2 -環丙基、-NH-(CH2 )2 -環戊基、或-NH-(CH2 )2 -環己基，甚至更較佳的是–NH-CH2 -環丙基或-NH-CH2 -環丁基。
  38. 如請求項32之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4 係–NH-(羥基烷基)或–NH-(烷氧基烷基)，較佳的是R4 係–NH-(2-羥基乙基)、-NH-(2-羥基丁基)、-NH-(2-羥基-2-甲基丙基)、-NH-(2-甲氧基乙基)、-NH-(2-甲氧基丙基)、-NH-(2-甲氧基-2-甲基丙基)、或–NH-(2-甲氧基丁基)。
  39. 如請求項32之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4 係–NH-雜環基烷基，其中該雜環基烷基的該雜環基係未經取代的或者被Rg 、Rh 、和Ri 中的1個、2個、或3個取代，其中Rg 、Rh 、和Ri 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵基、鹵代烷基、和鹵代烷氧基，較佳的是R4 係–NH-CH2- 氧雜環丁烷-3-基、–NH-CH2 -哌啶-4-基、-NH-CH2 -四氫哌喃-4-基、-NH-CH2 -四氫呋喃-3-基、–NH-CH2 -(1-烷基哌啶-4-基)、–NH-(CH2 )2 -氧雜環丁烷-3-基、–NH-(CH2 )2 -哌啶-4-基、-NH-(CH2 )2 -四氫哌喃-4-基、-NH-(CH2 )2 -四氫呋喃-3-基、或–NH-(CH2 )2 -(1-烷基哌啶-4-基)。
  40. 如請求項1至26中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4 係視情況被獨立地選自烷基、鹵基、羥基、和烷氧基的一個或兩個取代基取代的雜芳基。
  41. 如請求項1至26中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4 係視情況被獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵基、鹵代烷基、和鹵代烷氧基的一個或兩個取代基取代的雜環基，較佳的是R4 係吡咯啶-1-基、四氫呋喃基、或四氫哌喃基。
  42. 如請求項1至26中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、其中R4 係視情況被獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵基、鹵代烷基、和鹵代烷氧基的一個或兩個取代基取代的環烷基，較佳的是R4 係環丙基、環丁基、環戊基、3-氟環戊基、3,3-二氟環戊基、環己基、或4-氟環己基。
  43. 如請求項1至42中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3 係氫。
  44. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物或其藥學上可接受的鹽選自如表1或表2所示的化合物編號：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194和195，或如表1或表2所示的鹽的母體化合物，或該母體化合物的藥學上可接受的鹽。
  45. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物或其藥學上可接受的鹽選自如表1所示的化合物編號：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125和126，或如表1所示的鹽的母體化合物，或該母體化合物的藥學上可接受的鹽。
  46. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物或其藥學上可接受的鹽選自如表2所示的化合物編號：127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194和195，或如表2所示的鹽的母體化合物，或該母體化合物的藥學上可接受的鹽。
  47. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含如請求項1至46中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽；以及藥學上可接受的賦形劑。
  48. 一種抑制G9a之方法，該方法包括使細胞與治療有效量的如請求項1至46中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽接觸。
  49. 如請求項48之方法，其中該細胞係癌細胞。
  50. 一種改善和/或治療血紅蛋白病之方法，該方法包括將治療有效量的如請求項1至46中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽，或者如請求項47之藥物組成物給予有需要的受試者。
  51. 如請求項50之方法，其中該血紅蛋白病係鐮狀細胞病或β-地中海貧血。
  52. 一種改善和/或治療癌症之方法，該方法包括將治療有效量的如請求項1至46中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽，或者如請求項47之藥物組成物給予有需要的受試者，其中該癌症選自：結腸直腸癌；骨肉瘤癌症；急性成淋巴母細胞性白血病（ALL）；急性髓性白血病（AML）；腎上腺皮質癌；卡波西肉瘤（軟組織肉瘤）；AIDS相關性淋巴瘤（淋巴瘤）；原發性CNS淋巴瘤；肛門癌；胃腸類癌腫瘤；星形細胞瘤；非典型類畸胎瘤/橫紋肌樣瘤；皮膚基底細胞癌；膽管癌；膀胱癌；骨癌（包括尤文肉瘤和骨肉瘤和惡性纖維組織細胞瘤）；腦腫瘤；乳癌；支氣管腫瘤；伯基特淋巴瘤；心臟腫瘤；胚胎性腫瘤（腦癌）；生殖細胞腫瘤（腦癌）；原發性CNS淋巴瘤；子宮頸癌；膽管細胞癌；脊索癌；慢性淋巴母細胞性白血病（CLL）；慢性骨髓性白血病（CML）；慢性骨髓增生性腫瘤；顱咽管瘤（腦癌）；皮膚T細胞淋巴瘤；原位導管癌（DCIS）；子宮內膜癌（子宮癌）；室管膜瘤（腦癌）；食道癌；鼻腔神經膠質瘤；尤文肉瘤（骨癌）；顱外生殖細胞腫瘤；性腺外生殖細胞腫瘤；眼癌；眼黑色素瘤；視網膜母細胞瘤；輸卵管癌；骨纖維組織細胞癌；膽囊癌；胃的（胃）胃腸道間質瘤（GIST）（軟組織肉瘤）；CNS生殖細胞腫瘤（腦癌）；顱外生殖細胞腫瘤；性腺外生殖細胞腫瘤；卵巢生殖細胞腫瘤；睾丸癌；妊娠滋養細胞疾病；毛細胞白血病；頭頸癌；肝細胞（肝）癌；組織細胞增多症，朗格漢斯細胞；何杰金氏淋巴瘤；下咽癌（頭頸癌）；眼黑色素瘤；胰島細胞腫瘤；胰腺神經內分泌腫瘤；腎（腎細胞）癌；朗格漢斯細胞組織細胞增多症；喉癌（頭頸癌）；白血病；唇及口腔癌（頭頸癌）；肺癌（非小細胞和小細胞）；淋巴瘤；男性乳癌；黑色素瘤；Merkel氏細胞癌（皮膚癌）；間皮瘤；惡性間皮瘤；具隱匿性原發灶的轉移性鱗狀頸癌（頭頸癌）；涉及NUT基因的中線癌；口癌（頭頸癌）；多發性內分泌腫瘤症候群；多發性骨髓瘤/漿細胞腫瘤；蕈樣真菌病（淋巴瘤）；骨髓增生異常綜合症，骨髓增生異常/骨髓增生性腫瘤；鼻腔和副鼻竇癌（頭頸癌）；鼻咽癌（頭頸癌）；鼻咽癌-神經母細胞瘤；非何杰金氏淋巴瘤；口腔癌；唇及口腔癌和口咽癌（頭頸癌）；卵巢癌；胰腺癌；乳頭狀瘤病；副神經節瘤；副鼻竇和鼻腔癌（頭頸癌）；甲狀旁腺癌；陰莖癌；喉癌（頭頸癌）；嗜鉻細胞瘤；垂體瘤；胸膜肺胚細胞瘤；原發性CNS淋巴瘤；原發性腹膜癌；前列腺癌；直腸癌；橫紋肌肉瘤（軟組織肉瘤）；唾液腺癌（頭頸癌）；唾液腺腫瘤；血管腫瘤（軟組織肉瘤）；子宮肉瘤；塞紮裡綜合症（淋巴瘤）；小腸癌；鱗狀細胞癌；皮膚癌；轉移性的具隱匿性原發灶的鱗狀頸癌（頭頸癌）；皮膚T細胞淋巴瘤；喉嚨癌（頭頸癌）；鼻咽癌；口咽癌；下咽癌；胸腺瘤和胸腺癌；甲狀腺癌；尿道癌；陰道癌；血管腫瘤（軟組織肉瘤）；外陰癌；骨髓增生異常綜合症（MDS）；和威爾姆斯瘤。
  53. 如請求項52之方法，其中該癌症選自：骨髓增生異常綜合症（MDS）；急性髓性白血病（AML）；卵巢癌；結腸癌；和非小細胞肺癌（NSCLC）。
  54. 一種改善和/或治療自身免疫性或炎症性疾病之方法，該方法包括將治療有效量的如請求項1至46中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽，或者如請求項47之藥物組成物給予有需要的受試者，其中該自身免疫性或炎症性疾病選自：關節炎、動脈粥樣硬化、多發性硬化、重症肌無力、克羅恩病、移植物抗宿主病、牛皮癬、肉芽腫性結腸炎、淋巴細胞性結腸炎、膠原性結腸炎、潰瘍性結腸炎、乳糜瀉、表皮下起泡障礙、全身性紅斑狼瘡、盤狀紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、皮肌炎、多發性肌炎、乾燥症候群 、原發性膽汁性肝硬化、慢性活動性肝炎、慢性疲勞症候群和血管炎。
  55. 如請求項54之方法，其中該自身免疫性或炎症性疾病選自下組，該組由以下各項組成：克羅恩病、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、系統性硬化病、原發性膽汁性肝硬化和移植物抗宿主病。
  56. 一種如請求項1至46中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於改善和/或治療血紅蛋白病的藥劑中的用途。
  57. 如請求項56之用途，其中該血紅蛋白病係鐮狀細胞病或β-地中海貧血。
  58. 一種如請求項1至46中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於改善和/或治療癌症的藥劑中的用途，其中該癌症選自：結腸直腸癌；骨肉瘤癌症；急性成淋巴母細胞性白血病（ALL）；急性髓性白血病（AML）；腎上腺皮質癌；卡波西肉瘤（軟組織肉瘤）；AIDS相關性淋巴瘤（淋巴瘤）；原發性CNS淋巴瘤；肛門癌；胃腸類癌腫瘤；星形細胞瘤；非典型類畸胎瘤/橫紋肌樣瘤；皮膚基底細胞癌；膽管癌；膀胱癌；骨癌（包括尤文肉瘤和骨肉瘤和惡性纖維組織細胞瘤）；腦腫瘤；乳癌；支氣管腫瘤；伯基特淋巴瘤；心臟腫瘤；胚胎性腫瘤（腦癌）；生殖細胞腫瘤（腦癌）；原發性CNS淋巴瘤；子宮頸癌；膽管細胞癌；脊索癌；慢性淋巴母細胞性白血病（CLL）；慢性骨髓性白血病（CML）；慢性骨髓增生性腫瘤；顱咽管瘤（腦癌）；皮膚T細胞淋巴瘤；原位導管癌（DCIS）；子宮內膜癌（子宮癌）；室管膜瘤（腦癌）；食道癌；鼻腔神經膠質瘤；尤文肉瘤（骨癌）；顱外生殖細胞腫瘤；性腺外生殖細胞腫瘤；眼癌；眼黑色素瘤；視網膜母細胞瘤；輸卵管癌；骨纖維組織細胞癌；膽囊癌；胃的（胃）胃腸道間質瘤（GIST）（軟組織肉瘤）；CNS生殖細胞腫瘤（腦癌）；顱外生殖細胞腫瘤；性腺外生殖細胞腫瘤；卵巢生殖細胞腫瘤；睾丸癌；妊娠滋養細胞疾病；毛細胞白血病；頭頸癌；肝細胞（肝）癌；組織細胞增多症，朗格漢斯細胞；何杰金氏淋巴瘤；下咽癌（頭頸癌）；眼黑色素瘤；胰島細胞腫瘤；胰腺神經內分泌腫瘤；腎（腎細胞）癌；朗格漢斯細胞組織細胞增多症；喉癌（頭頸癌）；白血病；唇及口腔癌（頭頸癌）；肺癌（非小細胞和小細胞）；淋巴瘤；男性乳癌；黑色素瘤；Merkel氏細胞癌（皮膚癌）；間皮瘤；惡性間皮瘤；具隱匿性原發灶的轉移性鱗狀頸癌（頭頸癌）；涉及NUT基因的中線癌；口癌（頭頸癌）；多發性內分泌腫瘤症候群；多發性骨髓瘤/漿細胞腫瘤；蕈樣真菌病（淋巴瘤）；骨髓增生異常綜合症，骨髓增生異常/骨髓增生性腫瘤；鼻腔和副鼻竇癌（頭頸癌）；鼻咽癌（頭頸癌）；鼻咽癌-神經母細胞瘤；非何杰金氏淋巴瘤；口腔癌；唇及口腔癌和口咽癌（頭頸癌）；卵巢癌；胰腺癌；乳頭狀瘤病；副神經節瘤；副鼻竇和鼻腔癌（頭頸癌）；甲狀旁腺癌；陰莖癌；喉癌（頭頸癌）；嗜鉻細胞瘤；垂體瘤；胸膜肺胚細胞瘤；原發性CNS淋巴瘤；原發性腹膜癌；前列腺癌；直腸癌；橫紋肌肉瘤（軟組織肉瘤）；唾液腺癌（頭頸癌）；唾液腺腫瘤；血管腫瘤（軟組織肉瘤）；子宮肉瘤；塞紮裡綜合症（淋巴瘤）；小腸癌；鱗狀細胞癌；皮膚癌；轉移性的具隱匿性原發灶的鱗狀頸癌（頭頸癌）；皮膚T細胞淋巴瘤；喉嚨癌（頭頸癌）；鼻咽癌；口咽癌；下咽癌；胸腺瘤和胸腺癌；甲狀腺癌；尿道癌；陰道癌；血管腫瘤（軟組織肉瘤）；外陰癌；骨髓增生異常綜合症（MDS）；和威爾姆斯瘤。
  59. 如請求項58之用途，其中該癌症選自：骨髓增生異常綜合症（MDS）；急性髓性白血病（AML）；卵巢癌；結腸癌；和非小細胞肺癌（NSCLC）。
  60. 一種如請求項1至46中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於改善和/或治療自身免疫性或炎症性疾病的藥劑中的用途，其中該自身免疫性或炎症性疾病選自：關節炎、動脈粥樣硬化、多發性硬化、重症肌無力、克羅恩病、移植物抗宿主病、牛皮癬、肉芽腫性結腸炎、淋巴細胞性結腸炎、膠原性結腸炎、潰瘍性結腸炎、乳糜瀉、表皮下起泡障礙、全身性紅斑狼瘡、盤狀紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、皮肌炎、多發性肌炎、乾燥症候群 、原發性膽汁性肝硬化、慢性活動性肝炎、慢性疲勞症候群和血管炎。
  61. 如請求項60之用途，其中該自身免疫性或炎症性疾病選自下組，該組由以下各項組成：克羅恩病、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、系統性硬化病、原發性膽汁性肝硬化和移植物抗宿主病。
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