JP2022137047A - ヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤 - Google Patents

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Abstract

【課題】ヒストンメチルトランスフェラーゼＧ９ａおよび／またはＧＬＰ阻害剤であり、癌および異常ヘモグロビン症のような疾患の治療に有用な化合物を提供する。【解決手段】式（Ｉ）の角度三環式化合物。JPEG2022137047000220.jpg3063式中、Ｚ１およびＺ２は独立して、Ｃ（Ｒ２またはＲ３がそれらに結合するとき）、ＣＨ、またはＮ；ａｌｋは、アルキレン；－ａｌｋ－Ｒ１は、炭素ａまたはｂに結合；Ｒ１は、－ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル等）、非置換ヘテロシクリル等；Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはシアノ等；Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、アルキル、シクロアルキル等；Ｘは、炭素または窒素；環Ｂは、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員のヘテロアリール等を表す。【選択図】なし

Description

任意の優先権出願に対する参照による組込み
例えば、本出願と共に提出される出願データシートまたは請求において、外国または国内の優先権主張が特定されている任意およびすべての出願は、３７ＣＦＲ１．５７、ならびに規則４．１８および２０．６に基づいて、参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、ヒストンメチルトランスフェラーゼＧ９ａおよび／またはＧＬＰ阻害剤であり、したがってがんおよび異常ヘモグロビン症（例えば、ベータサラセミアおよび鎌状赤血球症）のようなＧ９ａおよび／またはＧＬＰの阻害によって治療可能な疾患の治療に有用である、特定の角度（ａｎｇｕｌａｒ）三環式化合物を提供する。そのような化合物を含有する薬学的組成物、およびそのような化合物を調製するためのプロセスも提供される。
クロマチン修飾は、転写調節に重要な役割を果たす。ＤＮＡメチル化、ヒストンアセチル化、およびヒストンメチル化を含むこれらの修飾は、タンパク質産生および細胞分化を含む様々な生物学的プロセスにおいて重要であり、かつ様々なヒト疾患における魅力的な薬物標的として浮上している。ヒストンメチル化に関連する２つの特定の酵素は、Ｇ９ａおよびＧＬＰであり、ＥＨＭＴ２およびＥＨＭＴ１（ユークロマチンヒストン－リジンＮ－メチルトランスフェラーゼ２および１）としても知られている。Ｇ９ａおよびＧＬＰは、ヒストンＨ３のＬｙｓ９におけるモノおよびジメチル化（Ｈ３Ｋ９ｍｅ１およびＨ３Ｋ９ｍｅ２）のための主要な酵素であり、かつインビボで機能的Ｈ３Ｋ９メチルトランスフェラーゼであると思われるＧ９ａ－ＧＬＰ異種複合体として主に存在する。構造的には、Ｇ９ａまたはＧＬＰのいずれかは、触媒ＳＥＴドメイン、アンキリンリピート（タンパク質－タンパク質相互作用に関与する）を含むドメイン、およびＮ末端領域の核局在化シグナルからなる。ＳＥＴドメインは、Ｈ３のメチル基の付加を担うが、アンキリンリピートは、モノおよびジメチルリジン結合領域を表すことが観察されている。したがって、Ｇ９ａ－ＧＬＰ複合体は、両方のヒストン尾部をメチル化するだけでなく、この修飾を認識することもでき、クロマチンの他の標的分子の動員のための足場として機能することができる［Ｓｈｉｎｋａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．２０１１ Ａｐｒ １５；２５（８）：７８１－８．ｄｏｉ：１０．１１０１／ｇａｄ．２０２７４１１．Ｈ３Ｋ９ ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ Ｇ９ａ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｅｌａｔｅｄ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ＧＬＰ；およびＳｈａｎｋａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ．２０１３ Ｊａｎ；８（１）：１６－２２．ｄｏｉ：１０．４１６１／ｅｐｉ．２３３３１．Ｇ９ａ，ａ ｍｕｌｔｉｐｏｔｅｎｔ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎを参照されたい］。
多くの研究は、Ｇ９ａおよびＧＬＰが様々な生物学的プロセスにおいて極めて重要な役割を果たすことを報告している。いくつかの報告は、様々ながんとの関連性を強調している［Ｃａｓｃｉｅｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１５ Ｓｅｐ ２５；６：４８７．ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｉｍｍｕ．２０１５．００４８７．Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｇ９ａ Ｈｉｓｔｏｎｅ Ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒを参照されたい］。それは、肝細胞癌、Ｂ細胞性急性リンパ芽球性白血病、および肺癌で上方制御されている。さらに、侵襲性肺癌におけるＧ９ａの発現上昇は、予後不良と相関し、一方、高侵襲性肺癌細胞におけるそのノックダウンは、インビボマウスモデルにおいて転移を抑制した。前立腺癌細胞（ＰＣ３）では、Ｇ９ａのノックダウンにより、著しい形態変化と細胞増殖の抑制が引き起こされた。［Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．ＭｅｄＣｈｅｍ．２０１３ Ｎｏｖ １４；５６（２１）：８９３１－４２．ｄｏｉ：１０．１０２１／ｊｍ４０１４８０ｒ．Ｅｐｕｂ ２０１３ Ｏｃｔ ３１．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ａｎ ｉｎ ｖｉｖｏ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｐｒｏｂｅ ｏｆ ｔｈｅ ｌｙｓｉｎｅ ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓ Ｇ９ａ ａｎｄ ＧＬＰ、およびＳｗｅｉｓ ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．２０１４ Ｊａｎ ２；５（２）：２０５－９．ｄｏｉ：１０．１０２１／ｍｌ４００４９６ｈ．ｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ２０１４．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｈｉｓｔｏｎｅ ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｇ９ａを参照されたい］。Ｇ９ａの喪失は、ＤＮＡ損傷修復を損ない、かつ放射線および化学療法に対するがん細胞の感受性を高めることが実証されている。Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２０１７，ｄｏｉ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．１７００６９４１１４を参照されたい。
興味深いことに、最近の研究はまた、遺伝的枯渇または薬理学的介入のいずれかによるＧ９ａおよびＧＬＰの阻害が、赤血球細胞における胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）遺伝子発現を増加させることを示している［Ｋｒｉｖｅｇａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２０１５ Ｊｕｌ ３０；１２６（５）：６６５－７２．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｇ９ａ ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ ｆｅｔａｌ ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ ｆａｃｉｌｉｔａｔｉｎｇ ＬＣＲ／γ－ｇｌｏｂｉｎ ｌｏｏｐｉｎｇ、およびＲｅｎｎｅｖｉｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２０１５ Ｏｃｔ １５；１２６（１６）：１９３０－９．ＥＨＭＴ１ ａｎｄ ＥＨＭＴ２ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎｄｕｃｅｓ ｆｅｔａｌ ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎを参照されたい］。胎児グロビン遺伝子を誘導することは、成人ヘモグロビンの成分である正常なβグロビンの産生が損なわれている、ベータサラセミアおよび鎌状赤血球症を含む、異常ヘモグロビン症の疾患にとって潜在的に治療的に有益であろう。［Sａｎｋａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ Ｍｅｄ．２０１３ Ｊａｎ；３（１）：ａ０１１６４３．ｄｏｉ：１０．１１０１／ｃｓｈｐｅｒｓｐｅｃｔ．ａ０１１６４３ Ｔｈｅ Ｓｗｉｔｃｈ ｆｒｏｍ Ｆｅｔａｌ ｔｏ Ａｄｕｌｔ Ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎを参照されたい］。さらに、Ｇ９ａまたはＧＬＰ阻害は、ヒドロキシ尿素またはＨＤＡＣ阻害剤のような他の臨床的に使用されている治療を強化し得る。これらの薬剤は、少なくとも部分的には、異なるメカニズムを通してγ－グロビン遺伝子発現を増加させることによって作用し得る［Ｃｈａｒａｃｈｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．１９９２ Ｍａｙ １５；７９（１０）：２５５５－６５．Ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ：ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ Ｆ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｉｃｋｌｅ ｃｅｌｌ ａｎｅｍｉａを参照されたい］。したがって、Ｇ９ａおよび／またはＧＬＰの活性を阻害することができる小分子の開発が必要とされている。本開示の化合物は、この必要性および関連の必要性を満たす。
一態様では、式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 2022137047000001
 式中、
Ｚ１およびＺ２は独立して、Ｃ（Ｒ２またはＲ３がそれらに結合するとき）、ＣＨ、またはＮであり、
ａｌｋは、アルキレンであり、アルキレン鎖の１個または２個の炭素原子は、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２（Ｒは、水素またはアルキルである）で任意選択で置き換えられ、アルキレン鎖は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、およびアルコキシから独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択で置換されており、－ａｌｋ－Ｒ１は、炭素（ａ）または（ｂ）に結合し、
Ｒ１は、－ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、もしくはハロアルコキシアルキルである）、非置換ヘテロシクリル、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃのうちの１個、２個、もしくは３個で置換されたヘテロシクリル（Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルキルカルボニル、およびハロアルキルカルボニルから独立して選択される）、またはスピロヘテロシクロアミノ（スピロヘテロシクロアミノの窒素原子は、ａｌｋに結合する）であり、
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはシアノであり、
Ｒ３は、水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはシアノであり、
Ｒ４は、水素、重水素、アルキル（１～９個の重水素で任意選択で置換されている）、シクロアルキル（アルキル、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択される１個もしくは２個の置換基で任意選択で置換されている）、シクロアルケニル、フェニル（アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されている）、ヘテロアリール（アルキル、ハロ、ヒドロキシ、およびアルコキシから独立して選択される１個もしくは２個の置換基で任意選択で置換されている）、ヘテロシクリル（アルキル、ハロ、ヒドロキシ、およびアルコキシから独立して選択される１個もしくは２個の置換基で任意選択で置換されている）、－ＯＲｄ（Ｒｄは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキルである）、またはＮＲｅＲｆ（Ｒｅは、水素またはアルキルであり、Ｒｆは、水素、アルキル、重水素化アルキル、アルキルチオアルキル、アシル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキルである）であり、ＲｄおよびＲｆのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、単独で、またはシクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルの一部として、独立して、非置換、またはＲｇ、Ｒｈ、およびＲｉのうちの１個、２個、もしくは３個で置換されており、Ｒｇ、Ｒｈ、およびＲｉは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびハロアルコキシから独立して選択され、ＲｄおよびＲｆのアラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキルのアルキレンは、１～９個の重水素で任意選択で置換されており、
Ｘは、炭素または窒素であり、
環Ｂは、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員のヘテロアリール、５員もしくは６員のシクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアミノ、または５員、６員、もしくは７員の飽和ヘテロシクリルであり、環Ｂの環（複数可）の各々は、非置換であるか、またはＲｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、およびＲｍのうちの１個、２個、３個、もしくは４個で置換され、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、およびＲｍは、アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択される、化合物、または
その薬学的に許容される塩が提供され、ただし、式（Ｉ）の化合物は、
５－アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン－８－メタンアミン、または
１０－エトキシ－８－（モルホリノメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－５－オール、または
それらの塩ではないことを条件とする。
第２の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物（もしくは本明細書に記載のその任意の実施形態）またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物に関する。
第３の態様では、本開示は、治療を必要とする対象におけるＧ９ａおよび／またはＧＬＰの阻害によって治療可能な疾患の治療方法に関し、治療有効量の式（Ｉ）の化合物（もしくは本明細書に記載のその実施形態のいずれか）、もしくは薬学的に許容されるその塩、または、治療有効量の式（Ｉ）の化合物（もしくは本明細書に記載のその実施形態のいずれか）、もしくは薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物を投与することを含む。一実施形態では、疾患は、ベータサラセミアおよび鎌状赤血球症などの異常ヘモグロビン症であり得る。Ｋｒｉｖｅｇａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１５；１２６（５）：６６５－７２、およびＲｅｎｎｅｖｉｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２０１５ Ｏｃｔ １５；１２６（１６）：１９３０－９を参照されたい。第２の実施形態では、疾患は、がんまたは腫瘍、例えばＧ９ａまたはＧＬＰが過剰発現している可能性のあるがんまたは腫瘍であり得る。そのようながんおよび腫瘍の例には、結腸直腸癌、骨肉腫癌、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、カポジ肉腫（軟部組織肉腫）、エイズ関連リンパ腫（リンパ腫）、原発性ＣＮＳリンパ腫、肛門癌、消化管カルチノイド腫瘍、星状細胞腫、非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、皮膚の基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌（ユーイング肉腫および骨肉腫および悪性線維性組織球腫を含む）、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、心臓腫瘍、胚性腫瘍（脳腫瘍）、胚細胞腫瘍（脳腫瘍）、原発性ＣＮＳリンパ腫、子宮頸癌、胆管細胞癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性腫瘍、大腸癌、頭蓋咽頭腫（脳腫瘍）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、腺管上皮内癌（ＤＣＩＳ）、子宮内膜癌（子宮癌）、上衣腫（脳腫瘍）、食道癌、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫（骨癌）、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼癌、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、卵管癌、骨の線維性組織球腫、胆嚢癌、胃（胃）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）（軟部組織肉腫）、ＣＮＳ胚細胞腫瘍（脳腫瘍）、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、精巣癌、妊娠性絨毛性疾患、有毛細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、組織球症、ランゲルハンス細胞、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌（頭頸部癌）、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、腎臓（腎細胞）癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌（頭頸部癌）、白血病、口唇癌および口腔癌（頭頸部癌）、肺癌（非小細胞および小細胞）、リンパ腫、男性の乳癌、黒色腫、メルケル細胞癌（皮膚癌）、中皮腫、悪性中皮腫、原発不明の転移性扁平上皮頸部癌（頭頸部癌）、ＮＵＴ遺伝子を含む正中線癌、口腔癌（頭頸部癌）、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉腫（リンパ腫）、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、骨髄性白血病、慢性（ＣＭＬ）、骨髄増殖性腫瘍、慢性、鼻腔癌および副鼻腔癌（頭頸部癌）、上咽頭癌（頭頸部癌）、上咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、口腔癌、口唇癌および口腔癌ならびに中咽頭癌（頭頸部癌）、卵巣癌、膵癌、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔癌および鼻腔癌（頭頸部癌）、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌（頭頸部癌）、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、妊娠と乳癌、原発性ＣＮＳリンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、直腸癌、再発癌、横紋筋肉腫（軟部組織肉腫）、唾液腺癌（頭頸部癌）、唾液腺腫瘍、血管腫瘍（軟部肉腫）、子宮肉腫、セザリー症候群（リンパ腫）、小腸癌、軟部肉腫、皮膚の扁平上皮癌、皮膚癌、原発不明の転移性扁平上皮頸部癌（頭頚部癌）、Ｔ細胞リンパ腫、皮膚、リンパ腫（菌状息肉腫およびセザリー症候群）、咽喉癌（頭頚部癌）、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、膣癌、血管腫瘍（軟部肉腫）、外陰癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、ならびにウィルムス腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。したがって、本明細書で提供されるとき、「がん性細胞」、「がん細胞」、または「腫瘍細胞」という用語は、上述で特定された状態のうちのいずれか１つに罹患している、またはそれに関連する細胞を含む。Ｃａｓｃｉｅｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１５；６：４８７、Ａｇａｒｗａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１６：４６７、およびＺｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ２０１５，６（５）：２９１７を参照されたい。第３の実施形態では、がんおよび／または腫瘍を治療することは、無腫瘍生存期間を増加させること、および／または腫瘍量を減少させること、および／または腫瘍増殖を遅らせることを含む。第４の実施形態では、疾患は、カウデン症候群などのがん素因症候群であり得る。Ｙｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２０１２；２２（１）：９－２０を参照されたい。第５の実施形態では、疾患は、腸炎、関節炎、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、クローン病、移植片対宿主病、乾癬、肉芽腫性大腸炎、リンパ球性大腸炎、膠原性大腸炎、潰瘍性大腸炎、セリアック病、表皮下水疱症、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、皮膚ループス、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、原発性胆汁性肝炎、活動性慢性肝炎、慢性疲労症候群、および血管炎などの炎症性および／または自己免疫性疾患であり得る。Ａｎｔｉｇｎａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２０１４ ４（５）：１９４５－５５を参照されたい。第６の実施形態では、疾患は、糖尿病および／または肥満症などの代謝性疾患であり得る。Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯＪ．２０１３；３２（１）：４５－５９を参照されたい。第７の実施態様では、疾患は、骨格筋の発達および再生に関連し得る。Ｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２０１２；１０９（３）：８４１－６を参照されたい。第８の実施形態では、疾患は、ＨＩＶ－１（ヒト免疫不全ウイルス１）およびＨＢＶ（Ｂ型肝炎ウイルス）などのウイルス性疾患であり得る。Ｉｍａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１０；２８５（２２）：１６５３８－４５およびＭｅｒｋｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇ．２０１５；１１（４）を参照されたい。本明細書に記載の化合物および組成物は、抗がん剤および抗ウイルス剤を含むが、これらに限定されない、１つ以上の追加の治療薬と共に投与することができる。例えば、Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１５；６：４８７、Ａｇａｒｗａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．２０１６：４６７、およびＺｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ２０１５，６（５）：２９１７を参照されたい。
本明細書の第４の態様において、本明細書の第３の態様で提供される疾患の治療における式（Ｉ）の化合物（もしくは本明細書に記載のその任意の実施形態）またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
第５の態様において、本開示は、Ｇ９ａおよび／またはＧＬＰの阻害方法であって、細胞を治療有効量の式（Ｉ）の化合物（もしくは本明細書に記載のその任意の実施形態）またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法に関する。いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書の第３の態様で提供される疾患のうちの１つ以上を患っている。
定義：
別段の記載がない限り、明細書および特許請求の範囲で使用される以下の用語は、本出願の目的のために定義されており、以下の意味を有する：
「アルキル」は、１～６個の炭素原子の直鎖の飽和の一価の炭化水素基または３～６個の炭素原子の分岐鎖の飽和の一価の炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、２－プロピル（イソプロピル）、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル（直鎖または分岐鎖）、ヘキシル（直鎖または分岐鎖）などを意味する。
「アルキレン」は、別段の記載がない限り、１～６個の炭素原子の直鎖の飽和の二価の炭化水素基または３～６個の炭素原子の分岐鎖の飽和の二価の炭化水素基を意味し、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、１－メチルプロピレン、２－メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
「アルキルチオアルキル」は、－ＲＳＲ’基を意味し、ＲおよびＲ’は、独立して、上で定義された通りのアルキルである。
「アルコキシ」は、－ＯＲ基を意味し、Ｒは上述で定義されたようなアルキルであり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、または２－プロポキシ、ｎ－、イソ－、もしくはｔｅｒｔ－ブトキシなどを意味する。
「アルコキシアルキル」は、上で定義したような１個または２個のアルコキシ基で置換されている、上で定義したようなアルキルを意味し、例えばメトキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピルなどを意味する。
「アルキルカルボニル」または「アシル」は、－ＣＯＲ基を意味し、Ｒが上で定義された通りのアルキルであり、例えばメチルカルボニル、エチルカルボニルなどを意味する。
「アルコキシカルボニル」は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲラジカルを意味し、－Ｒは、上で定義した通りのアルキルであり、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルなどを意味する。
「アルコキシカルボニルアルキル」は、上で定義されたような１個または２個のアルコキシカルボニル基で置換された上で定義されたようなアルキルを意味し、例えばメトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチル、メトキシカルボニルプロピルなどを意味する。
「アリール」は、６～１０個の環原子の一価の単環式または二環式の芳香族炭化水素基を意味し、例えばフェニルまたはナフチルを意味する。
「アラルキル」は、－（アルキレン）－Ｒ基を意味し、Ｒは上で定義されたようなアリールであり、例えばベンジル、フェネチルなどを意味する。
「アミノアルキル」は、－（アルキレン）－ＮＲ’Ｒ”基を意味し、Ｒ’およびＲ”は独立して水素または上述で定義されたようなアルキルを意味する。
「アルキルアミノ」は、－ＮＨＲ’基を意味し、Ｒ’は上で定義されたようなアルキルである。
「シクロアルキル」は、特に明記しない限り、３～１０個の炭素原子の環状の飽和の一価の炭化水素基を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルなどを意味する。
「シクロアルキルアルキル」は、－（アルキレン）－Ｒ基を意味し、Ｒは上で定義されたようなシクロアルキルであり、例えばシクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチルなどを意味する。
「シクロアルケニル」は、特記しない限り、二重結合を含む３～１０個の炭素原子の環状炭化水素基を意味し、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどを意味する。
「シアノアルキル」は、シアノ基で置換されている、上で定義された通りのアルキル基を意味する。
「カルボキシ」は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ基を意味する。
「カルボキシアルキル」は、カルボキシ基で置換されている、上で定義された通りのアルキル基を意味する。
「５員または６員のシクロアルケニル」は、二重結合を含む５または６個の炭素原子の環状炭化水素基を意味する。
「重水素化アルキル」は、１個、２個、または３個の重水素原子で置換されている、上で定義された通りのアルキル基を意味する。
「ジアルキルアミノ」は、－ＮＲＲ’基を意味し、ＲおよびＲ’は、上で定義された通りのアルキルである。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード、好ましくはフルオロまたはクロロを意味する。
「ハロアルキル」は、異なるハロゲンで置換されたものを含む、例えばフッ素または塩素のような１～５個のハロゲン原子などの１以上のハロゲン原子で置換された、上で定義された通りのアルキル基を意味し、例えば、－ＣＨ２Ｃｌ－、ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＦ（ＣＨ３）２などを意味する。アルキルがフルオロのみで置換されているとき、それは本出願においてフルオロアルキルと呼ぶことができる。
「ハロアルコキシ」は、－ＯＲ基を意味し、Ｒが上述で定義された通りのハロアルキルであり、例えば－ＯＣＦ３、
－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆなどを意味する。ハロアルコキシのハロアルキルがフルオロのみで置換されたアルキルであるとき、ハロアルコキシは本出願においてフルオロアルコキシと呼ばれる。
「ハロアルコキシアルキル」は、１個または２個の上に定義された通りハロアルコキシ基で置換された上に定義された通りのアルキルを意味し、例えばトリフルオロメトキシエチル、２，２，２－トリフルオロエトキシエチルなどを意味する。
「ハロアルキルカルボニル」は、－ＣＯＲ基を意味し、Ｒが上で定義された通りのハロアルキルであり、例えばトリフルオロメチルカルボニル、ペンタフルオロエチルカルボニルなどを意味する。
「ヒドロキシアルキル」は、１個または２個の上述で定義されたヒドロキシ基で置換された上で定義された通りのアルキルを意味し、例えば、ヒドロキシエチル、ヒドロキシエチル、１，３－ジヒドロキシプロピルなどを意味する。
「ハロシクロアルキル」は、上で定義された通りの１個、２個、または３個のハロゲンで置換されている上で定義された通りのシクロアルキル基を意味し、例えば２，２－ジフルオロシクロプロピルなどを意味する。
「ヘテロシクリル」は、１個または２個の環原子がＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｎから独立して選択されるヘテロ原子である４～８個の環原子の飽和または不飽和の一価の単環式基を意味し、ｎは０～２の整数であり、特に明記しない限り、残りの環原子はＣである。さらに、ヘテロシクリル環中の１個または２個の環炭素原子は、任意選択で－Ｃ（＝Ｏ）－基で置き換えられ得る。より具体的には、用語ヘテロシクリルは、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、２－オキソピロリジニル、２－オキソピペリジニル、モルホリノ、ピペラジノ、ジヒドロピラニル、チオモルホリノなどを含むがこれらに限定されない。ヘテロシクリル環が不飽和であるとき、それは、環が芳香族ではないという条件で、１個または２個の環二重結合を含むことができる。ヘテロシクリル基が少なくとも１個の窒素原子を含むとき（例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、およびオキサゾリジン）、ヘテロシクリル環はまた、本明細書においてヘテロシクロアミノとも呼ばれ得、ヘテロシクリル基のサブセットである。ヘテロシクリル環が二重結合を有さないとき、それは本明細書において飽和ヘテロシクリルと呼ばれる。
「ヘテロシクリルアルキル」または「ヘテロシクロアルキル」は、－（アルキレン）－Ｒ基を意味し、Ｒは記で定義された通りのヘテロシクリル環であり、例えばテトラヒドロフラニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルエチルなどを意味する。
「５員、６員、または７員のヘテロシクロアルケニルまたはヘテロシクリルアルケニル」は、二重結合を含む５個、６個、または７個の炭素原子の環状炭化水素基を意味し、１個または２個の炭素原子が独立してＮ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎで置き換えられ、ｎは０～２の整数である。
「ヘテロアリール」は、特に明記しない限り、５～１０個の環原子の一価の単環式または二環式の芳香族基を意味し、１個以上（１実施形態では１個、２個、または３個）の環原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。代表例には、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリルなどが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロアリール環が５個または６個の環原子を含むとき、それはまた本明細書において５員または６員のヘテロアリールとも呼ばれる。
「ヘテロアラルキル」は、－（アルキレン）－Ｒ基を意味し、Ｒは上述で定義された通りのヘテロアリールであり、例えばピリジニルメチルなどを意味する。ヘテロアラルキル中のヘテロアリール環が５個または６個の環原子を含むとき、ヘテロアラルキルはまた、本明細書中では５員または６員のヘテロアラルキルとも呼ばれる。
「オキソ」は＝（Ｏ）基を意味する。当業者には容易に明らかになるように、「カルボニル」は、炭素原子に結合したオキソ基、すなわち、－Ｃ（＝Ｏ）－を指す。
「スピロヘテロシクロアミノ」は、１個、２個、または３個の環原子がＮ，Ｎ－オキシド、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｎから選択されるヘテロ原子である７～１０個の環原子を有する飽和二環式環を意味し、ｎは０～２の整数であり、残りの環原子はＣであるが、但し、少なくとも１個の環原子がＮであり、環が１個の原子のみを介して結合している。結合原子はスピロ原子とも呼ばれ、ほとんどの場合、四級炭素（「スピロ炭素」）である。
「スピロシクロアルキル」は、７～１０個の炭素環原子を有する飽和二環式環を意味し、環は１個の原子のみを介して結合している。結合原子はスピロ原子とも呼ばれ、ほとんどの場合、四級炭素（「スピロ炭素」）である。
環Ｂがシクロアルキル、ヘテロシクリル、またはスピロシクロアルキルであるとき、隣接する環と共有されるこれらの環（すなわち、式Ｉ中のＲ４で置換された環）の炭素原子がｓｐ２炭素であることは、当業者によって理解されよう。
本開示はまた、本開示の化合物の保護誘導体を含む。例えば、本開示の化合物がヒドロキシ、カルボキシ、チオール、または窒素原子を含む任意の基などの基を含むとき、これらの基は適切な保護基で保護することができる。適切な保護基の包括的なリストは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９）に見ることができ、この開示はその全ての内容が参照により本明細書に組み込まれる。本開示の化合物の保護誘導体は、当技術分野において周知の方法によって調製することができる。
本開示はまた、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の多形形態および重水素化形態も含む。
化合物の「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩には以下が含まれる：
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成された酸付加塩、またはギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４’－メチレンビス－（３－ヒドロキシ－２－エン－１－カルボン酸）、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸で形成された酸付加塩、または
親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンで置き換えられたとき、もしくは、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミンなどの有機塩基と配位結合したときのいずれかで形成される塩。薬学的に許容される塩は無毒性であることが理解される。適切な薬学的に許容される塩に関するさらなる情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５に見ることができ、これはその全ての内容が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示の化合物は、不斉中心を有し得る。非対称的に置換された原子を含む本開示の化合物は、光学活性形態またはラセミ形態で単離することができる。材料の分離などによって光学活性形態を調製する方法は、当技術分野において周知である。特定の立体化学または異性体形態が特に示されていない限り、すべてのキラル体、ジアステレオマー体、キラル体またはジアステレオマー体のすべての混合物、およびラセミ体は本開示の範囲内である。化合物が（Ｒ）立体異性体として表される場合、それは不純物として対応する（Ｓ）立体異性体、すなわち（Ｓ）立体異性体を約５重量％未満、好ましくは約２重量％未満含むことができ、したがって、ＲおよびＳ異性体の混合物として表され、混合物中のＲまたはＳ異性体の量は、約５％（Ｗ／Ｗ）より多く、好ましくは２％（Ｗ／Ｗ）より多い。
本開示の特定の化合物は、互変異性体および／または幾何異性体として存在し得る。個々の形態およびそれらの混合物としての全ての可能な互変異性体ならびにシスおよびトランス異性体は本開示の範囲内である。さらに、本明細書で使用されるとき、アルキルという用語は、ほんの数例が記載されているが、上記アルキル基の全ての可能な異性体を含む。さらに、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルなどの環式基が置換されているとき、それらは、ほんの数例が示されているにもかかわらず、全ての位置異性体を含む。さらに、本開示の化合物の全ての水和物は本開示の範囲内である。
「任意選択的の」または「任意選択で」は、引き続いて記載された事象または状況が起こってもよいが必ずしも起こる必要はなく、および説明が、当該事象または状況が起こる場合の例およびそれが起こらない場合の例を含むことを意味する。例えば、「アルキル基で任意選択で置換されたヘテロシクリル基」は、アルキルが存在してもよいが必ずしも存在する必要がないことを意味し、ヘテロシクリル基がアルキル基で置換されている状況およびヘテロシクリル基がアルキルで置換されていない状況を含む。
本明細書に開示される化合物が満たされていない原子価を有する場合、その原子価は水素で満たされるべきであることが理解されるべきである。
本明細書に記載の化合物の同位体分子種（同位体標識された類似体）も本明細書に提供される。重水素などの同位体による置換は、例えば、インビボ半減期の増加または必要投与量の減少など、より高い代謝安定性から生じる特定の治療上の利点をもたらし得る。いくつかの実施形態では、水素を有する、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の任意の位置で、水素原子は水素－２（重水素）または水素－３（トリチウム）で置き換えられてもよい。
「薬学的に許容される担体または賦形剤」は、一般に安全で、無毒であり、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではない薬学的組成物の調製に有用な担体または賦形剤を意味し、獣医学的用途ならびにヒトの薬学的用途に許容される担体または賦形剤を含む。本明細書および特許請求の範囲で使用されるとき、「薬学的に許容される担体／賦形剤」は、１つと１つを超えるそのような賦形剤の両方を含む。
「対象」とは、治療、観察、または実験の対象である動物を指す。「動物」は、冷血および温血の脊椎動物ならびに魚類、甲殻類、爬虫類などの無脊椎動物、特に哺乳動物を含む。「哺乳動物」には、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、サル、チンパンジーおよび類人猿などの霊長類、特にヒトが含まれるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象はヒトであり得る。いくつかの実施形態では、対象は小児および／または幼児、例えば熱を伴う小児または幼児であり得る。他の実施形態では、対象は成人であり得る。
疾患の「治療すること」または「治療」には以下が含まれる：
（１）疾病を予防すること、すなわち、疾病にさらされるかまたはその素因となる可能性があるがまだその疾病の症状を経験または表示していない哺乳動物において疾病の臨床症状を発症させないこと、
（２）疾患を抑制すること、すなわち、疾患またはその臨床症状の発症を阻止または軽減すること、または
（３）疾患を軽減する、すなわち疾患またはその臨床症状を後退させること。
「治療有効量」とは、疾患を治療するために対象に投与したときに、その疾患に対してそのような治療を達成するのに十分である、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに治療されるべき対象の年齢、体重などに応じて変動するであろう。
実施形態：
以下のさらなる実施形態１～５４において、本開示は以下を含む。
１．実施形態１において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、発明の概要に定義されている通りである。
２．実施形態２において、実施形態１の化合物またはその薬学的に許容される塩は、環Ｂがフェニル、またはＲｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、およびＲｍのうちの１個、２個、３個、もしくは４個で置換されたフェニルであるものであり、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、およびＲｍは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択される。実施形態２の範囲内で、一つの化合物またはその薬学的に許容される塩の群において、環Ｂは、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、およびＲｍのうちの１個、２個、３個、または４個で置換されたフェニルであり、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、およびＲｍは、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立して選択される。実施形態２の範囲内で、化合物またはその薬学的に許容される塩の別の群では、環Ｂはフェニルである。
３．実施形態３において、実施形態１の化合物またはその薬学的に許容される塩は、環Ｂは、非置換の５員もしくは６員のシクロアルキル、またはＲｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、およびＲｍのうちの１個、２個、３個、もしくは４個で置換された５員もしくは６員のシクロアルキルであるものであり、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、およびＲｍは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択される。実施形態３の範囲内で、環Ｂは、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＲｊおよびＲｋのうちの１個または２個で置換されたシクロペンチル（ＲｊおよびＲｋは、フルオロ、ヒドロキシおよびメチルから独立して選択される）、またはＲｊおよびＲｋのうちの１個もしくは２個で置換されたシクロヘキシル（ＲｊおよびＲｋは、フルオロ、ヒドロキシおよびメチルから独立して選択される）である。実施形態３の範囲内で、化合物またはその薬学的に許容される塩の１つの群において、環Ｂは、
Figure 2022137047000002
 であり、非置換、またはＲｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、およびＲｍのうちの１個、２個、３個、もしくは４個で置換され、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、およびＲｍは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択される。実施形態３の範囲内で、化合物またはその薬学的に許容される塩の別の群において、環Ｂは
Figure 2022137047000003
 であり、非置換、またはＲｊおよびＲｋのうちの１個もしくは２個で置換され、ＲｊおよびＲｋは、フルオロ、ヒドロキシ、およびメチルから独立して選択される。実施形態３の範囲内で、化合物またはその薬学的に許容される塩のさらに別の群では、環Ｂは
Figure 2022137047000004
 であり、非置換、または１個もしくは２個のメチル基で置換されている。実施形態３の範囲内で、化合物またはその薬学的に許容される塩のさらに別の群において、環Ｂは、
Figure 2022137047000005
Figure 2022137047000006
４．実施形態４において、実施形態１の化合物またはその薬学的に許容される塩は、環Ｂは、非置換の５員、６員、もしくは７員の飽和ヘテロシクリル、またはＲｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、およびＲｍのうちの１個、２個、３個、もしくは４個で置換された５員、６員、もしくは７員の飽和ヘテロシクリルであるものであり、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、およびＲｍは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択される。実施形態４の範囲内で、化合物またはその薬学的に許容される塩のさらに別の群において、環Ｂは
Figure 2022137047000007
 であり、各環は、非置換、またはＲｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、およびＲｍのうちの１個、２個、３個、もしくは４個で置換され、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、およびＲｍはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択される。実施形態４の範囲内で、化合物またはその薬学的に許容される塩の別の１つの群において、環Ｂは
Figure 2022137047000008
 であり、各環は、非置換、またはＲｊおよびＲｋのうちの１個もしくは２個で置換され、ＲｊおよびＲｋは、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、およびメチルから独立して選択される。実施形態４の範囲内で、化合物またはその薬学的に許容される塩のさらに別の群において、環Ｂは
Figure 2022137047000009
 であり、各環は、非置換、または１個もしくは２個のメチル基で置換されている。実施形態４の範囲内で、化合物またはその薬学的に許容される塩のさらに別の群において、環Ｂは
Figure 2022137047000010
 であり、各環は、非置換、または１～４個のメチル基で置換されている。実施形態４の範囲内で、さらに別の群の化合物またはその薬学的に許容される塩では、環Ｂは、
Figure 2022137047000011
 である。
５．実施形態５において、実施形態１の化合物またはその薬学的に許容される塩は、環Ｂは、非置換の５員もしくは６員のヘテロアリール、またはＲｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、およびＲｍのうちの１個、２個、３個、もしくは４個で置換された５員もしくは６員のヘテロアリールであるものであり、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、およびＲｍは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択される。実施形態５の範囲内で、化合物またはその薬学的に許容される塩の１つの群において、環Ｂは、非置換、またはＲｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、およびＲｍのうちの１個、２個、３個もしくは４個で置換されているピリジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、またはイソオキサゾリルであり、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、およびＲｍは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択される。実施形態５の範囲内で、化合物またはその薬学的に許容される塩の別の１つの群において、環Ｂは、非置換、またはＲｊおよびＲｋのうちの１個もしくは２個で置換されているピリジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、またはイソオキサゾリルであり、ＲｊおよびＲｋは、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、およびメチルから独立して選択される。実施形態５の範囲内で、化合物またはその薬学的に許容される塩のさらに別の群において、環Ｂは、非置換、または１もしくは２個のメチル基で置換されているピリジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、またはイソオキサゾリルである。実施形態５の範囲内で、さらに別の群の化合物またはその薬学的に許容される塩では、環Ｂは、ピリジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、またはイソオキサゾリルであり、好ましくは
Figure 2022137047000012
 である。
６．実施形態６において、実施形態１の化合物またはその薬学的に許容される塩は、環Ｂがスピロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクロアミノであるものであり、各環が非置換、またはＲｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、およびＲｍのうちの１個、２個、３個、もしくは４個で置換され、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、およびＲｍは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択される。実施形態６の範囲内で、化合物またはその薬学的に許容される塩の群において、環Ｂがスピロシクロアルキルであるものであり、各環が非置換、またはＲｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、およびＲｍのうちの１個、２個、３個、もしくは４個で置換され、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、およびＲｍは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択される。実施形態６の範囲内で、化合物またはその薬学的に許容される塩の１つの群において、環Ｂは
Figure 2022137047000013
 であり、各環は、非置換、またはＲｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、およびＲｍのうちの１個、２個、３個、もしくは４個で置換され、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、およびＲｍはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択される。実施形態６の範囲内で、化合物またはその薬学的に許容される塩の群において、環Ｂがスピロヘテロシクロアミノであるものであり、各環が非置換、またはＲｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、およびＲｍのうちの１個、２個、３個、もしくは４個で置換され、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、およびＲｍは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択される。
７．実施形態７において、実施形態１から６のいずれか１つの化合物およびそれに含まれる基、またはその薬学的に許容される塩は、Ｚ１およびＺ２が独立してＣまたはＣＨであるものである。実施形態７の化合物の群の範囲内で、化合物またはその薬学的に許容される塩の一群において、Ｚ１およびＺ２はそれぞれＣＨである。実施形態７の化合物またはその薬学的に許容される塩の群の範囲内で、化合物の１つの別の群では、Ｚ１およびＺ２はそれぞれＣＨであり、式（Ｉ）で、－ａｌｋ－Ｒ１は炭素（ａ）に結合している。実施形態７の化合物またはその薬学的に許容される塩の群の範囲内で、化合物のさらに別の群では、Ｚ１およびＺ２はそれぞれＣＨであり、式（Ｉ）で、－ａｌｋ－Ｒ１は炭素（ａ）に結合し、Ｒ２は炭素（ｂ）に結合している。
８．実施形態８において、実施形態１～６のいずれか１つの化合物およびそれに含まれる基、またはその薬学的に許容される塩は、Ｚ１およびＺ２の一方がＮで他方がＣまたはＣＨであるものである。実施形態８において、化合物の別の群では、実施形態１から６のいずれか１つの化合物およびそれに含まれる基、またはその薬学的に許容される塩は、Ｚ１およびＺ２がそれぞれＮ（窒素）であるものである。実施形態８の化合物またはその薬学的に許容される塩の群の範囲内で、化合物の１つの別の群において、式（Ｉ）で、－ａｌｋ－Ｒ１は炭素（ａ）に結合している。実施形態８の化合物またはその薬学的に許容される塩の群の範囲内で、化合物またはその薬学的に許容される塩の別の群において、式（Ｉ）で、－ａｌｋ－Ｒ１は炭素（ａ）に結合し、Ｒ２は炭素（ｂ）に結合している。
９．実施形態９において、実施形態１から８のいずれか１つの化合物およびそれに含まれる基、またはその薬学的に許容される塩は、－（ａｌｋ）－Ｒ１におけるａｌｋが－（ＣＨ２）２－＊、ＣＨ２）３－＊、－（ＣＨ２）４－＊、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－＊、＊－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－Ｏ－（ＣＨ２）－＊、－Ｏ－（ＣＨ２）２－＊、－Ｏ－（ＣＨ２）３－＊、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－＊－ＯＣＨ２ＣＨ（Ｆ）ＣＨ２－＊、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ２－＊、または－ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＣＦ３）ＣＨ２－＊であり、好ましくはａｌｋは－（ＣＨ２）２－＊、－（ＣＨ２）３－＊、－（ＣＨ２）４－＊、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－＊、－Ｏ－（ＣＨ２）２－＊、または－Ｏ－（ＣＨ２）３－＊であり、より好ましくはａｌｋは－Ｏ－（ＣＨ２）３－＊であるものであり、＊は－Ｒｌへの結合点を示す。実施形態９の範囲内で、化合物またはその薬学的に許容される塩の１つの群において、Ｒ１は－ＮＲ６Ｒ７であり、－ＮＲ６Ｒ７は、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、またはジエチルアミノである。実施形態９またはその薬学的に許容される塩の範囲内で、Ｒ１は非置換ヘテロシクリルである。実施形態９またはその薬学的に許容される塩の範囲内で、化合物またはその薬学的に許容される塩の別の群において、Ｒ１は、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃのうちの１個、２個、または３個で置換されたヘテロシクリルであり、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、およびハロから独立して選択される。好ましくは、Ｒ１はアゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、ピペリジン－１－イル、モルホリン－４－イル、チオモルホリン－４－イル、またはテトラヒドロフラニルのような飽和ヘテロシクリルであり、各ヘテロシクリルは、非置換、またはＲａおよびＲｂのうちの１個もしくは２個で置換されており、ＲａおよびＲｂは、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、およびフルオロから独立して選択される。実施形態９の範囲内で、化合物またはその薬学的に許容される塩の別の群において、－ａｌｋ－Ｒ１は－Ｏ－（ＣＨ２）３－ピロリジン－１－イル、－Ｏ－（ＣＨ２）３－ピペリジン－１－イル、または－Ｏ－（ＣＨ２）３－モルホリン－４－イルであり、－Ｏ－（ＣＨ２）３－ピロリジン－１－イル、－Ｏ－（ＣＨ２）３－ピペリジン－１－イル、および－Ｏ－（ＣＨ２）３－モルホリン－４－イルの、－ピロリジン－１－イル、－ピペリジン－１－イル、および－モルホリン－４－イルは、非置換、またはＲａおよびＲｂのうちの１個もしくは２個で置換され、ＲａおよびＲｂは、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、およびフルオロから独立して選択される。実施形態９の範囲内で、化合物またはその薬学的に許容される塩のさらに別の群において、－ａｌｋ－Ｒ１は、－Ｏ－（ＣＨ２）３－Ｒ１であり、Ｒ１はピロリジン－１－イル、３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－イル、３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル、３－フルオロアゼチジニル、３－フルオロピロリジニル、３（Ｒ）－フルオロピロリジニル、３（Ｓ）－フルオロピロリジニル、または３，３－ジメチルピロリジン－１－イル、好ましくはピロリジン－１－イルである。実施形態９において、実施形態１～８のいずれか１つの化合物およびそれに含まれる基、またはその薬学的に許容される塩は、－ａｌｋ－Ｒ１が、－Ｏ－（ＣＨ２）－Ｒ１であり、Ｒ１が１－メチルピロリジン－３－イルまたは１－メチルピペリジン－３－イルであるものである。
１０．実施形態１０において、実施形態１から９のいずれか１つの化合物およびそれに含まれる基、またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ２がアルキル、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであるものである。実施形態１０の範囲内で、化合物またはその薬学的に許容される塩の１つの群において、Ｒ２は、アルキル、ハロ、またはアルコキシである。実施形態１０の範囲内で、化合物またはその薬学的に許容される塩の別の群において、Ｒ２は、アルコキシ、好ましくはメトキシまたはエトキシである。実施形態１０の範囲内で、化合物またはその薬学的に許容される塩の１つの群において、Ｒ２は、ハロ、好ましくはクロロまたはフルオロである。実施形態１０の範囲内で、化合物またはその薬学的に許容される塩の１つの群において、Ｒ２は、アルキル、好ましくはメチルまたはエチルである。
１１．実施形態１１において、実施形態１から１０のいずれか１つの化合物およびそれに含まれる基、またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ４が水素であるものである。
１２．実施形態１２において、実施形態１から１０のいずれか１つの化合物およびそれに含まれる基、またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ４がアルキル、好ましくはメチルまたはイソプロピルであるものである。
１３．実施形態１３において、実施形態１から１０のいずれか１つの化合物およびそれに含まれる基、またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ４が－ＯＲｄ（Ｒｄは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルである）のものであり、Ｒｄのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、単独でまたはシクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルの一部として、非置換、またはＲｇ、Ｒｈ、およびＲｉのうちの１個、２個、もしくは３個で置換され、Ｒｇ、Ｒｈ、およびＲｉは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、およびハロアルコキシから独立して選択される。実施形態１３の範囲内で、化合物またはその薬学的に許容される塩の１つの群において、Ｒ４は、－Ｏ－アルキルであり、好ましくはＲ４はメトキシ、エトキシ、またはｎ－プロポキシ、またはイソプロポキシである。実施形態１３の範囲内で、化合物またはその薬学的に許容される塩の別の群において、Ｒ４は、－Ｏ－シクロアルキルであり、好ましくはＲ４はシクロプロポキシ、シクロペントキシ、またはシクロヘキシルオキシである。実施形態１３の範囲内で、化合物またはその薬学的に許容される塩のさらに別の群において、Ｒ４は、非置換、またはＲｇ、Ｒｈ、およびＲｉのうちの１個、２個、もしくは３個で置換されている－Ｏ－ヘテロシクリルであり、Ｒｇ、Ｒｈ、およびＲｉは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択され、好ましくは、Ｒ４は、ピペリジン－４－イルオキシ、テトラヒドロピラン－４－イルオキシ、テトラヒドロフラン－３－イルオキシ、または１－アルキルピペリジン－４－イルオキシである。実施形態１３の範囲内で、化合物またはその薬学的に許容される塩の１つの群において、Ｒ４はヒドロキシである。
１４．実施形態１４において、実施形態１から１０のいずれか１つの化合物およびそれに含まれる基、またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ４がＮＲｅＲｆ（Ｒｅは、水素またはアルキルであるものであり、Ｒｆは水素、アルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボンリアルキル（ａｌｋｏｘｙｃａｒｂｏｎｌｙａｌｋｙｌ）、重水素化アルキル、アルキルチオアルキル、アシル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルである）のものであり、Ｒｆのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、単独でまたはシクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルの一部として、非置換、またはＲｇ、Ｒｈ、およびＲｉのうちの１個、２個、もしくは３個で置換され、Ｒｇ、Ｒｈ、およびＲｉは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびハロアルコキシから独立して選択される。実施形態１４の範囲内で、化合物またはその薬学的に許容される塩の１つの群において、Ｒ４がＮＲｅＲｆ（Ｒｅは、水素またはアルキルであり、Ｒｆは、アルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、重水素化アルキル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルである）のものであり、Ｒｆのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、単独でまたはシクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルの一部として、非置換、またはＲｇ、Ｒｈ、およびＲｉのうちの１個、２個、もしくは３個で置換され、Ｒｇ、Ｒｈ、およびＲｉは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびハロアルコキシから独立して選択される。実施形態１４の範囲内で、化合物群またはその薬学的に許容される塩の別の群において、Ｒ４は、－ＮＲｅ－アルキルであり、好ましくはＲ４は－ＮＨ－アルキルまたは－Ｎ（アルキル）－アルキルであり、好ましくはＲ４は、－ＮＨ－メチル、－ＮＨ－エチル、－ＮＨ－ｎ－プロピル、－ＮＨ－イソプロピル、－Ｎ（メチル）（イソプロピル）、－ＮＨ－ｎ－ブチル、－ＮＨ－イソブチル、－ＮＨ－ｔｅｒｔ－ブチル、－ＮＨ－＊ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３（＊Ｃは（Ｒ）または（Ｓ）である）、またはＮＨ－ペンチル（全ての異性体）、より好ましくは－ＮＨ－メチル、－ＮＨ－エチル、－ＮＨ－ｎ－プロピル、または－ＮＨ－イソプロピルである。実施形態１４の範囲内で、化合物またはその薬学的に許容される塩の別の群において、Ｒ４は、－ＮＲｅ－シアノアルキルであり、好ましくはＲ４は、－ＮＨ－（ＣＨ２）２－ＣＮまたは－ＮＨ－（ＣＨ２）３－ＣＮである。実施形態１４の範囲内で、化合物またはその薬学的に許容される塩の別の群において、Ｒ４は、－ＮＲｅ－カルボキシアルキルであり、好ましくはＲ４は、－ＮＨ－（ＣＨ）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。実施形態１４の範囲内で、化合物またはその薬学的に許容される塩の別の群において、Ｒ４は、－ＮＲｅ－アルコキシカルボニルアルキルであり、好ましくはＲ４は、－ＮＨ－（ＣＨ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）－ＣＨ３である。実施形態１４の範囲内で、化合物またはその薬学的に許容される塩の別の群において、Ｒ４は、－ＮＲｅ－（デテレートした（ｄｅｔｅｒａｔｅｄ）アルキル）であり、好ましくはＲ４は、－ＮＨ－ＣＤ（ＣＨ３）２（Ｄは重水素である）である。実施形態１４の範囲内で、化合物またはその薬学的に許容される塩の別の群において、Ｒ４は、－ＮＲｅ－アルキルチオアルキルであり、好ましくはＲ４は、－ＮＨ－（ＣＨ２）２－Ｓ－ＣＨ３である。実施形態１４の範囲内で、化合物またはその薬学的に許容される塩の別の群において、Ｒ４は、－ＮＲｅ－シクロアルキルであり、シクロアルキルは、非置換、またはＲｇもしくはＲｈのうちの１個もしくは２個で置換され、ＲｇおよびＲｈは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、カルボキシカルボニル、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択され、好ましくはＲ４は、－ＮＨ－シクロプロピル、－ＮＨ（１－メチルシクロプロピル）、－ＮＨ（１－シアノシクロプロピル）、－ＮＨ（２－シアノシクロプロピル）、－ＮＨ（１－カルボキシシクロプロピル）、－ＮＨ（１－［エトキシカルボニル］シクロプロピル）、－ＮＨ－シクロブチル、－ＮＨ（３－ヒドロキシシクロブチル）、－ＮＨ－シクロペンチル、－Ｎ（メチル）（シクロペンチル）、－ＮＨ－シクロヘキシル、－ＮＨ－（３－フルオロシクロブチル）、－ＮＨ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）、または－ＮＨ－（３，３－ジメチルシクロブチル）、より好ましくは－ＮＨ－シクロプロピル、ＮＨ－シクロペンチル、またはＮＨ－シクロヘキシルである。実施形態１４の範囲内で、化合物またはその薬学的に許容される塩の別の群において、Ｒ４は
Figure 2022137047000014
 である。
実施形態１４の範囲内で、化合物またはその薬学的に許容される塩の別の群において、Ｒ４は、－ＮＨ－ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、非置換、またはＲｇ、Ｒｈ、およびＲｉのうちの１個、２個、もしくは３個で置換され、Ｒｇ、Ｒｈ、およびＲｉは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択され、好ましくは、Ｒ４は、－ＮＨ－ピペリジン－４－イル、－ＮＨ－テトラヒドロピラン－４－イル、－ＮＨ－オキセタン－３－イル、－ＮＨ－テトラヒドロフラン－３－イル、－ＮＨ－（２，６－ジメチルテトラヒドロピラン－４－イル、または－ＮＨ－（１－アルキルピペリジン－４－イル）である。実施形態１４の範囲内で、化合物またはその薬学的に許容される塩の別の群において、Ｒ４は、－ＮＨ－シクロアルキルアルキルであり、シクロアルキルアルキルのシクロアルキルは、非置換、またはＲｇおよびＲｈのうちの１個もしくは２個で置換され、ＲｇおよびＲｈは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択され、好ましくは、Ｒ４は、－ＮＨ－ＣＨ２－シクロアルキルであり、シクロアルキルは、非置換、またはＲｇおよびＲｈのうちの１個もしくは２個で置換され、ＲｇおよびＲｈは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択され、より好ましくは、Ｒ４は、－ＮＨ－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＮＨ－＊ＣＨ（ＣＨ３）シクロプロピル（＊Ｃは（Ｒ）または（Ｓ）である）、－ＮＨ－ＣＨ２－シクロブチル、－ＮＨ－＊ＣＨ（ＣＨ３）シクロブチル（＊Ｃは（Ｒ）または（Ｓ）である）、－ＮＨ－ＣＨ２－シクロペンチル、－ＮＨ－ＣＨ２－シクロヘキシル、－ＮＨ－ＣＨ２－（３－フルオロシクロブチル）、－ＮＨ－ＣＨ２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）、－ＮＨ－ＣＨ２－（３，３－ジメチルシクロブチル）、－ＮＨ－ＣＨ２－（１－メチルシクロプロピル）、－ＮＨ－ＣＨ２－（１－メチルシクロブチル）、－ＮＨ－（ＣＨ２）２－シクロプロピル、－ＮＨ－（ＣＨ２）２－シクロペンチル、またはＮＨ－（ＣＨ２）２－シクロヘキシル、さらにより好ましくは、－ＮＨ－ＣＨ２－シクロプロピルまたはＮＨ－ＣＨ２－シクロブチルである。実施形態１４の範囲内で、化合物またはその薬学的に許容される塩の別の群において、Ｒ４は、－ＮＨ－（ヒドロキシアルキル）または－ＮＨ－（アルコキシアルキル）であり、好ましくはＲ４は、－ＮＨ－（２－ヒドロキシエチル）、（２－ヒドロキシブチル）、－ＮＨ－（２－ヒドロキシ－２－メチルブチル）、－ＮＨ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）、－ＮＨ－（２－メトキシエチル）、－ＮＨ－（２－メトキシプロピル）、－ＮＨ－（２－メトキシ－２－メチルプロピル）、または－ＮＨ－（２－メトキシブチル）である。実施形態１４の範囲内で、化合物またはその薬学的に許容される塩の別の群において、Ｒ４は、－ＮＨ－ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリルは、非置換、またはＲｇ、Ｒｈ、およびＲｉのうちの１個、２個もしくは３個で置換され、Ｒｇ、Ｒｈ、およびＲｉは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択され、好ましくは、Ｒ４は、－ＮＨ－ＣＨ２－オキセタン－３－イル、－ＮＨ－ＣＨ２－ピペリジン－４－イル、－ＮＨ－ＣＨ２－テトラヒドロピラン－４－イル、－ＮＨ－ＣＨ２－テトラヒドロフラン－３－イル、－ＮＨ－ＣＨ２－（１－アルキルピペリジン－４－イル）、－ＮＨ－（ＣＨ２）２－オキセタン－３－イル、－ＮＨ－（ＣＨ２）２－ピペリジン－４－イル、－ＮＨ－（ＣＨ２）２－テトラヒドロピラン－４－イル、－ＮＨ－（ＣＨ２）２－テトラヒドロフラン－３－イル、または－ＮＨ－（ＣＨ２）２－（１－アルキルピペリジン－４－イル）である。実施形態１４の範囲内で、化合物またはその薬学的に許容される塩の別の群において、Ｒ４は、－ＮＨ－ハロアルキルであり、好ましくはＲ４は、－ＮＨ－２－フルオロエチル、－ＮＨ－２，２－ジフルオロエチル、－ＮＨ－（２，２，２－トリフルオロエチル）、－ＮＨ－（３－フルオロプロピル）、－ＮＨ－（３，３－ジフルオロプロピル）、または－ＮＨ－（３，３，３－トリフルオロプロピル）である。実施形態１４の範囲内で、化合物またはその薬学的に許容される塩の別の群において、Ｒ４は、非置換、またはＲｇおよびＲｈのうちの１個もしくは２個で置換され、ＲｇおよびＲｈは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択される。実施形態１４の範囲内で、化合物またはその薬学的に許容される塩の別の群において、Ｒ４は、非置換、またはＲｇおよびＲｈのうちの１個もしくは２個で置換されている－ＮＨ－アラルキルであり、ｇおよびＲｈは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択され、好ましくは、Ｒ４は、－ＮＨ－（２－フェネチル）、－ＮＨ－ベンジル、または－ＮＨ－（２，４－ジメトキシベンジル）である。実施形態１４の範囲内で、化合物またはその薬学的に許容される塩の別の群において、Ｒ４は、－ＮＨ－メチル、－ＮＨ－エチル、－ＮＨ－ｎ－プロピル、－ＮＨ－イソプロピル、－Ｎ（メチル）（イソプロピル）、－ＮＨ－ｎ－ブチル、－ＮＨ－イソブチル、－ＮＨ－ｔｅｒｔ－ブチル、ＮＨ－ペンチル（全ての異性体）、－ＮＨ－シクロプロピル、－ＮＨ－シクロブチル、－ＮＨ（３－ヒドロキシシクロブチル）、－ＮＨ－シクロペンチル、－Ｎ（メチル）（シクロペンチル）、－ＮＨ－シクロヘキシル、－ＮＨ－（３－フルオロシクロブチル）、－ＮＨ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）、－ＮＨ－（３，３－ジメチルシクロブチル）、－ＮＨ－ピペリジン－４－イル、－ＮＨ－テトラヒドロピラン－４－イル、－ＮＨ－オキセタン－３－イル、－ＮＨ－テトラヒドロフラン－３－イル、－ＮＨ－（２，６－ジメチルテトラヒドロピラン－４－イル）、－ＮＨ－（１－アルキルピペリジン－４－イル）、－ＮＨ－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＮＨ－ＣＨ２－シクロブチル、－ＮＨ－ＣＨ２－シクロペンチル、－ＮＨ－ＣＨ２－シクロヘキシル、－ＮＨ－ＣＨ２－（３）－フルオロシクロブチル）、－ＮＨ－ＣＨ２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）、－ＮＨ－ＣＨ２－（３，３－ジメチルシクロブチル）、－ＮＨ－ＣＨ２－（１－メチルシクロプロピル）、－ＮＨ－ＣＨ２－（１－メチルシクロブチル）、－ＮＨ－（ＣＨ２）２－シクロプロピル、－ＮＨ－（ＣＨ２）２－シクロペンチル、ＮＨ－（ＣＨ２）２－シクロヘキシル、－ＮＨ－（２－ヒドロキシエチル）、－ＮＨ－（２－ヒドロキシブチル）、－ＮＨ－（２－ヒドロキシ－２－メチルブチル）、－ＮＨ－（２－メトキシエチル）、－ＮＨ－（２－メトキシ－２－メチルブチル）、－ＮＨ－（２－メトキシブチル）、－ＮＨ－２－フルオロエチル、－ＮＨ－２，２－ジフルオロエチル、－ＮＨ－（２，２，２－トリフルオロエチル）、－ＮＨ－（３－フルオロプロピル）、－ＮＨ－（３，３－ジフルオロプロピル）、－ＮＨ－（３，３，３－トリフルオロプロピル）、－ＮＨ（２－フェネチル）、－ＮＨ（２－フェネチル）、ピロリジン－１－イル、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルである。
１５．実施形態１５において、実施形態１から１０のいずれか１つの化合物およびそれに含まれる基、またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ４が、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、およびアルコキシから独立して選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているヘテロアリールであるものである。実施形態１５の範囲内で、化合物またはその薬学的に許容される塩の１つの群において、Ｒ４は、アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシから独立して選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているフラニル、ピリジル、ピロリルまたはピリミジニルである。実施形態１５の範囲内で、化合物またはその薬学的に許容される塩の別の群において、Ｒ４は、３－ピリジル、５－メチルフラン－２－イル、または５－メチルフラン－３－イルである。
１６．実施形態１６において、実施形態１から１０のいずれか１つの化合物およびそれに含まれる基、またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ４が、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、およびアルコキシから独立して選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているフェニルであるものである。
１７．実施形態１７において、実施形態１から１０のいずれか１つの化合物およびそれに含まれる基、またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ４が、ＲｇまたはＲｈのうちの１個または２個で置換されているヘテロシクリルであるものであり、ＲｇおよびＲｈは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択され、好ましくはＲ４は、ピロリジン－１－イル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルである。実施形態１７の範囲内で、化合物またはその薬学的に許容される塩の別の群において、Ｒ４は、アルコキシ、テトラヒドロフラン－２－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、およびテトラヒドロフラン－４－イルである。
１８．実施形態１８において、実施形態１から１０のいずれか１つの化合物およびそれに含まれる基、またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ４が、ＲｇまたはＲｈのうちの１個または２個で置換されているシクロアルキルであるものであり、ＲｇおよびＲｈは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択され、好ましくはＲ４は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、３－フルオロシクロペンチル、３，３－ジフルオロシクロペンチル、シクロヘキシル、または４－フルオロシクロヘキシルである。
１９．実施形態１９において、実施形態１から１０のいずれか１つの化合物およびそれに含まれる基、またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ４がシクロアルケニルであるものであり、好ましくはＲ４がシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、３－フルオロシクロペンチル、３，３－ジフルオロシクロペンテニル、シクロヘキセニル、または４－フルオロシクロヘキセニルであるものである。
２０．実施形態２０において、実施形態１から１９のいずれか１つの化合物およびそれに含まれる基、またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ３が水素、クロロ、－ＮＨ－イソプロピルであるものである。
２１．実施形態２１において、実施形態１から２０のいずれか１つの化合物およびそれに含まれる基、またはその薬学的に許容される塩は、Ｘが炭素または窒素であるものである。実施形態２１の範囲内で、化合物またはその薬学的に許容される塩の群では、Ｘは炭素である。実施形態２１の範囲内で、化合物またはその薬学的に許容される塩の群では、Ｘは窒素である。
２２．いくつかの実施形態において、実施形態１の化合物またはその薬学的に許容される塩は、式（Ｉａ）
Figure 2022137047000015
 の構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ｎは１、２、または３であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書中で、例えば実施形態１において定義された通りである。実施形態２２の範囲内で、ａｌｋは、－Ｏ－（ＣＨ２）２～４、好ましくは－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－＊であり、＊は、Ｒ１への結合点を示す。実施形態２２の範囲内で、Ｒ１は、ヘテロシクリル、好ましくは飽和の５員窒素含有ヘテロシクリル（例えば、ピロリジン）である。実施形態２２の範囲内で、Ｒ２は非置換のＣ１～４アルコキシ、好ましくはメトキシである。実施形態２２の範囲内で、Ｒ３はＨである。実施形態２２の範囲内で、Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲｄ、またはＮＲｅＲｆであり、上述で定義される通りである。実施形態２２の範囲内で、式（Ｉａ）またはその薬学的に許容される塩は、式（Ｉｃ）の構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
Figure 2022137047000016
 実施形態２２および式（Ｉｃ）またはその薬学的に許容される塩の範囲内で、ａｌｋは－Ｏ－（ＣＨ２）２～４、好ましくは－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－＊であり、＊はＲ１への結合点を示し、Ｒ１はヘテロシクリル、好ましくは飽和の５員窒素含有ヘテロシクリル（例えばピロリジン）であり、Ｒ２は、非置換のＣ１～４アルコキシ、好ましくはメトキシであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲｄ、またはＮＲｅＲｆであり、上述で定義された通りである。
２３．いくつかの実施形態において、実施形態１の化合物またはその薬学的に許容される塩は、式（Ｉｂ）
Figure 2022137047000017
 の構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｅ、Ｒｆおよび環Ｂは、本明細書、例えば実施形態１において定義された通りである。実施形態２３の範囲内で、ａｌｋは、－Ｏ－（ＣＨ２）２～４、好ましくは－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－＊であり、＊は、Ｒ１への結合点を示す。実施形態２３の範囲内で、Ｒ１は、ヘテロシクリル、好ましくは飽和の５員窒素含有ヘテロシクリル（例えば、ピロリジニル）である。実施形態２３の範囲内で、Ｒ２は、非置換のＣ１～４アルコキシ、好ましくはメトキシである。実施形態２３の範囲内で、Ｒ３はＨである。実施形態２３の範囲内で、環Ｂは、任意選択で置換されている５員、６員、または７員の窒素含有ヘテロシクリルである。実施形態２３の範囲内で、環Ｂは、Ｃ１～４アルキルから独立して選択される１～４個の置換基、好ましくはメチルで置換されている５員、６員、または７員の窒素含有ヘテロシクリルである。実施形態２３の範囲内で、式（Ｉａ）またはその薬学的に許容される塩は、式（Ｉｄ）の構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
Figure 2022137047000018
 実施形態２３および式（Ｉｄ）またはその薬学的に許容される塩の範囲内で、ａｌｋは、－Ｏ－（ＣＨ２）２～４、好ましくは－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－＊であり、＊はＲ１への結合点を示し、Ｒ１はヘテロシクリル、好ましくは飽和の５員窒素含有ヘテロシクリル（例えばピロリジン）であり、Ｒ２は、非置換のＣ１～４アルコキシ、好ましくはメトキシであり、Ｒ３はＨであり、環Ｂは、任意選択で置換されている５員、６員、または７員の窒素含有ヘテロシクリルである。実施形態２３および式（Ｉｄ）またはその薬学的に許容される塩の範囲内で、Ｒｅは、Ｈまたはメチル、好ましくはＨである。実施形態２３および式（Ｉｄ）またはその薬学的に許容される塩の範囲内で、Ｒｆは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラキル、またはヘテロシクリルであり、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、およびヘテロシクリルは、非置換または１個もしくは２個のメチルもしくはヒドロキシで置換されている。好ましくは、Ｒｆは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルである。
２４．実施形態２４において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｚ１およびＺ２が、独立して、Ｃ（Ｒ２もしくはＲ３がそれらに結合しているとき）、ＣＨ、またはＮであり、ａｌｋはアルキレンであり、アルキレン鎖の１個または２個の炭素原子は、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２（Ｒは水素もしくはアルキルである）で任意選択で置き換えられ、アルキレン鎖はハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、およびアルコキシから独立して選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換され、－ａｌｋ－Ｒ１は炭素（ａ）または（ｂ）に結合しており、Ｒ１は、－ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、またはハロアルコキシアルキルである）、非置換ヘテロシクリル、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃのうちの１個、２個、または３個で置換されたヘテロシクリル（Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルキルカルボニル、およびハロアルキルカルボニルから独立して選択される）、ならびにスピロヘテロシクロアミノ（スピロヘテロシクロアミノの窒素原子は、ａｌｋに結合している）であり、Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはシアノであり、Ｒ３は、水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはシアノであり、Ｒ４は、水素、重水素、アルキル（１～９個の重水素で任意選択で置換されている）、シクロアルキル（アルキル、ヒドロキシル、ハロ、およびアルコキシから独立して選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されている）、シクロアルケニル、フェニル（アルキル、ハロ、ヒドロキシル、およびアルコキシから独立して選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されている）、ヘテロアリール（アルキル、ハロ、ヒドロキシル、およびアルコキシから独立して選択される１または２個の置換基で任意選択で置換されている）、ヘテロシクリル（アルキル、ハロ、ヒドロキシル、およびアルコキシから独立して選択される１または２個の置換基で任意選択で置換されている）、－ＯＲｄ（Ｒｄは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキルである）、またはＮＲｅＲｆ（Ｒｅは、水素もしくはアルキルであり、Ｒｆは、水素、アルキル、重水素化アルキル、アシル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキルである）であり、ＲｄおよびＲｆのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、単独でまたはシクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルの一部として、非置換、またはＲｇ、Ｒｈ、およびＲｉのうちの１個、２個、もしくは３個で置換され、Ｒｇ、Ｒｈ、およびＲｉは、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、およびハロアルコキシから独立して選択され、ＲｄおよびＲｆ中のアラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、およびシクロアルキルアルキルのアルキレンは、１～９個の重水素で任意選択で置換され、Ｘは炭素または窒素であり、環Ｂは、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリール、５員もしくは６員のシクロアルキル、スピロシクロアルキル、または５員、６員、ｓもしくは７員の飽和ヘテロシクリルであり、環Ｂの環（複数可）の各々は、非置換、またはＲｊ、Ｒｋ、およびＲｌのうちの１個、２個、または３個で置換され、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＲｌは、アルキル、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択されるもの、またはその薬理学的に許容される塩であり、但し、式（Ｉ）の化合物は、５－アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン－８－メタンアミンまたは１０－エトキシ－８－（モルホリノメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－５－オール、またはその塩ではないという条件である。
２５．実施形態２５において、実施形態１の化合物またはその薬学的に許容される塩は、化合物またはその薬学的に許容される塩が、表１もしくは表２に示される、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、および１９５から選択されるか、または表１もしくは表２に示される塩の親化合物、または親化合物の薬学的に許容される塩であるものである。
２６．実施形態２６において、実施形態１の化合物またはその薬学的に許容される塩は、化合物またはその薬学的に許容される塩が、表１に示される、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、および１２６から選択されるか、または表１に示される塩の親化合物、または親化合物の薬学的に許容される塩であるものである。
２７．実施形態２７において、実施形態１の化合物またはその薬学的に許容される塩は、化合物またはその薬学的に許容される塩が、表２に示される、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、および１９５から選択されるか、または表２に示される塩の親化合物、または親化合物の薬学的に許容される塩であるものである。
２８．実施形態２８は、実施形態１から２７のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む薬学的組成物を提供する。
２９．実施形態２９は、Ｇ９ａを阻害する方法であって、細胞を、治療有効量の実施形態１から２７のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法を提供する。
３０．実施形態３０において、実施形態２９の細胞はがん細胞であり得る。
３１．実施形態３１は、異常ヘモグロビン症の改善および／または治療方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の実施形態１から２７のいずれか１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または実施形態２８の薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。
３２．実施形態３２において、実施形態３１の異常ヘモグロビン症は、鎌状赤血球症またはベータサラセミアであり得る。
３３．実施形態３３は、がんの改善および／または治療方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の実施形態１から２７のいずれか１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または実施形態２８の薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。
３４．実施形態３４において、実施形態３３のがんは、結腸直腸癌、骨肉腫癌、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、カポジ肉腫（軟部組織肉腫）、エイズ関連リンパ腫（リンパ腫）、原発性ＣＮＳリンパ腫、肛門癌、消化管カルチノイド腫瘍、星状細胞腫、非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、皮膚の基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌（ユーイング肉腫および骨肉腫および悪性線維性組織球腫を含む）、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、心臓腫瘍、胚性腫瘍（脳腫瘍）、胚細胞腫瘍（脳腫瘍）、原発性ＣＮＳリンパ腫、子宮頸癌、胆管細胞癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性腫瘍、頭蓋咽頭腫（脳腫瘍）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、腺管上皮内癌（ＤＣＩＳ）、子宮内膜癌（子宮癌）、上衣腫（脳腫瘍）、食道癌、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫（骨癌）、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼癌、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、卵管癌、骨の線維性組織球腫、胆嚢癌、胃（胃）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）（軟部組織肉腫）、ＣＮＳ胚細胞腫瘍（脳腫瘍）、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、精巣癌、妊娠性絨毛性疾患、有毛細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、組織球症、ランゲルハンス細胞、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌（頭頸部癌）、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、腎臓（腎細胞）癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌（頭頸部癌）、白血病、口唇癌および口腔癌（頭頸部癌）、肺癌（非小細胞および小細胞）、リンパ腫、男性の乳癌、黒色腫、メルケル細胞癌（皮膚癌）、中皮腫、悪性中皮腫、原発不明の転移性扁平上皮頸部癌（頭頸部癌）、ＮＵＴ遺伝子を含む正中線癌、口腔癌（頭頸部癌）、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉腫（リンパ腫）、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、鼻腔癌および副鼻腔癌（頭頸部癌）、上咽頭癌（頭頸部癌）、上咽頭癌－神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、口腔癌、口唇癌および口腔癌ならびに中咽頭癌（頭頸部癌）、卵巣癌、膵癌、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔癌および鼻腔癌（頭頸部癌）、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌（頭頸部癌）、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、原発性ＣＮＳリンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、直腸癌、横紋筋肉腫（軟部組織肉腫）、唾液腺癌（頭頸部癌）、唾液腺腫瘍、血管腫瘍（軟部肉腫）、子宮肉腫、セザリー症候群（リンパ腫）、小腸癌、扁平上皮癌、皮膚癌、原発不明の転移性扁平上皮頸部癌（頭頚部癌）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、咽喉癌（頭頚部癌）、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、膣癌、血管腫瘍（軟部肉腫）、外陰癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、ならびにウィルムス腫瘍から選択することができる。
３５．実施形態３５において、実施形態３３から３４のいずれか１つのがんは、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、卵巣癌、結腸癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）から選択することができる。
３６．実施形態３６は、自己免疫疾患または炎症性疾患の改善および／または治療方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の実施形態１から２７のいずれか１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または実施形態２８の薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。
３７．実施形態３７において、実施形態３６の自己免疫疾患または炎症性疾患は、関節炎、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、クローン病、移植片対宿主病、乾癬、肉芽腫性大腸炎、リンパ球性大腸炎、膠原性大腸炎、潰瘍性大腸炎、セリアック病、表皮下水疱症、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、皮膚ループス、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、原発性胆汁性肝炎、活動性慢性肝炎、慢性疲労症候群、および血管炎から選択することができる。
３８．実施形態３８において、実施形態３６から３７のいずれか１つの自己免疫性疾患または炎症性疾患は、クローン病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、および移植片対宿主病であり得る。
３９．実施形態３９は、細胞におけるＧ９ａの活性を阻害するための医薬の製造における、有効量の実施形態１から２７のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
４０．実施形態４０において、実施形態３９の細胞はがん細胞であり得る。
４１．実施形態４１は、細胞内のＧ９ａの活性を阻害するための、有効量の実施形態１から２７のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
４２．実施形態４２において、実施形態４１の細胞はがん細胞であり得る。
４３．実施形態４３は、異常ヘモグロビン症を改善および／または治療するための医薬の製造における、有効量の実施形態１から２７のいずれか１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または実施形態２８の薬学的組成物の使用を提供する。
４４．実施形態４４において、実施形態４３の異常ヘモグロビン症は、鎌状赤血球症またはベータサラセミアであり得る。
４５．実施形態４５は、異常ヘモグロビン症を改善および／または治療するための、有効量の実施形態１から２７のいずれか１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または実施形態２８の薬学的組成物を提供する。
４６．実施形態４６において、実施形態４５の異常ヘモグロビン症は、鎌状赤血球症またはベータサラセミアであり得る。
４７．実施形態４７は、がんを改善および／または治療するための医薬の製造における、有効量の実施形態１から２７のいずれか１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または実施形態２８の薬学的組成物の使用を提供する。
４８．実施形態４８において、実施形態４７のがんは、結腸直腸癌、骨肉腫癌、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、カポジ肉腫（軟部組織肉腫）、エイズ関連リンパ腫（リンパ腫）、原発性ＣＮＳリンパ腫、肛門癌、消化管カルチノイド腫瘍、星状細胞腫、非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、皮膚の基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌（ユーイング肉腫および骨肉腫および悪性線維性組織球腫を含む）、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、心臓腫瘍、胚性腫瘍（脳腫瘍）、胚細胞腫瘍（脳腫瘍）、原発性ＣＮＳリンパ腫、子宮頸癌、胆管細胞癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性腫瘍、頭蓋咽頭腫（脳腫瘍）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、腺管上皮内癌（ＤＣＩＳ）、子宮内膜癌（子宮癌）、上衣腫（脳腫瘍）、食道癌、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫（骨癌）、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼癌、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、卵管癌、骨の線維性組織球腫、胆嚢癌、胃（胃）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）（軟部組織肉腫）、ＣＮＳ胚細胞腫瘍（脳腫瘍）、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、精巣癌、妊娠性絨毛性疾患、有毛細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、組織球症、ランゲルハンス細胞、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌（頭頸部癌）、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、腎臓（腎細胞）癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌（頭頸部癌）、白血病、口唇癌および口腔癌（頭頸部癌）、肺癌（非小細胞および小細胞）、リンパ腫、男性の乳癌、黒色腫、メルケル細胞癌（皮膚癌）、中皮腫、悪性中皮腫、原発不明の転移性扁平上皮頸部癌（頭頸部癌）、ＮＵＴ遺伝子を含む正中線癌、口腔癌（頭頸部癌）、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉腫（リンパ腫）、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、鼻腔癌および副鼻腔癌（頭頸部癌）、上咽頭癌（頭頸部癌）、上咽頭癌－神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、口腔癌、口唇癌および口腔癌ならびに中咽頭癌（頭頸部癌）、卵巣癌、膵癌、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔癌および鼻腔癌（頭頸部癌）、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌（頭頸部癌）、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、原発性ＣＮＳリンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、直腸癌、横紋筋肉腫（軟部組織肉腫）、唾液腺癌（頭頸部癌）、唾液腺腫瘍、血管腫瘍（軟部肉腫）、子宮肉腫、セザリー症候群（リンパ腫）、小腸癌、扁平上皮癌、皮膚癌、原発不明の転移性扁平上皮頸部癌（頭頚部癌）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、咽喉癌（頭頚部癌）、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、膣癌、血管腫瘍（軟部肉腫）、外陰癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、ならびにウィルムス腫瘍から選択することができる。
４９．実施形態４９において、実施形態４７から４８のいずれか１つのがんは、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、卵巣癌、結腸癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）から選択することができる。
５０．実施形態５０は、がんを改善および／または治療するための、有効量の実施形態１から２７のいずれか１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または実施形態２８の薬学的組成物を提供する。
５１．実施形態５１において、実施形態５０のがんは、結腸直腸癌、骨肉腫癌、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、カポジ肉腫（軟部組織肉腫）、エイズ関連リンパ腫（リンパ腫）、原発性ＣＮＳリンパ腫、肛門癌、消化管カルチノイド腫瘍、星状細胞腫、非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、皮膚の基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌（ユーイング肉腫および骨肉腫および悪性線維性組織球腫を含む）、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、心臓腫瘍、胚性腫瘍（脳腫瘍）、胚細胞腫瘍（脳腫瘍）、原発性ＣＮＳリンパ腫、子宮頸癌、胆管細胞癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性腫瘍、頭蓋咽頭腫（脳腫瘍）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、腺管上皮内癌（ＤＣＩＳ）、子宮内膜癌（子宮癌）、上衣腫（脳腫瘍）、食道癌、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫（骨癌）、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼癌、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、卵管癌、骨の線維性組織球腫、胆嚢癌、胃（胃）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）（軟部組織肉腫）、ＣＮＳ胚細胞腫瘍（脳腫瘍）、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、精巣癌、妊娠性絨毛性疾患、有毛細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、組織球症、ランゲルハンス細胞、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌（頭頸部癌）、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、腎臓（腎細胞）癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌（頭頸部癌）、白血病、口唇癌および口腔癌（頭頸部癌）、肺癌（非小細胞および小細胞）、リンパ腫、男性の乳癌、黒色腫、メルケル細胞癌（皮膚癌）、中皮腫、悪性中皮腫、原発不明の転移性扁平上皮頸部癌（頭頸部癌）、ＮＵＴ遺伝子を含む正中線癌、口腔癌（頭頸部癌）、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉腫（リンパ腫）、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、鼻腔癌および副鼻腔癌（頭頸部癌）、上咽頭癌（頭頸部癌）、上咽頭癌－神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、口腔癌、口唇癌および口腔癌ならびに中咽頭癌（頭頸部癌）、卵巣癌、膵癌、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔癌および鼻腔癌（頭頸部癌）、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌（頭頸部癌）、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、原発性ＣＮＳリンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、直腸癌、横紋筋肉腫（軟部組織肉腫）、唾液腺癌（頭頸部癌）、唾液腺腫瘍、血管腫瘍（軟部肉腫）、子宮肉腫、セザリー症候群（リンパ腫）、小腸癌、扁平上皮癌、皮膚癌、原発不明の転移性扁平上皮頸部癌（頭頚部癌）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、咽喉癌（頭頚部癌）、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、膣癌、血管腫瘍（軟部肉腫）、外陰癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、ならびにウィルムス腫瘍から選択することができる。
５２．実施形態５２において、実施形態５０から５１のいずれか１つのがんは、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、卵巣癌、結腸癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）から選択することができる。
５３．実施形態５３は、自己免疫疾患または炎症性疾患を改善および／または治療するための医薬の製造における、有効量の実施形態１から２７のいずれか１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または実施形態２８の薬学的組成物の使用を提供する。
５４．実施形態５４において、実施形態５３の自己免疫疾患または炎症性疾患は、関節炎、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、クローン病、移植片対宿主病、乾癬、肉芽腫性大腸炎、リンパ球性大腸炎、膠原性大腸炎、潰瘍性大腸炎、セリアック病、表皮下水疱症、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、皮膚ループス、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、原発性胆汁性肝炎、活動性慢性肝炎、慢性疲労症候群、および血管炎から選択することができる。
５５．実施形態５５において、実施形態５３から５４のいずれか１つの自己免疫性疾患または炎症性疾患は、クローン病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、および移植片対宿主病から選択することができる。
５６．実施形態５６は、自己免疫疾患または炎症性疾患を改善および／または治療するための、有効量の実施形態１から２７のいずれか１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または実施形態２８の薬学的組成物を提供する。
５７．実施形態５７において、実施形態５６の自己免疫疾患または炎症性疾患は、関節炎、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、クローン病、移植片対宿主病、乾癬、肉芽腫性大腸炎、リンパ球性大腸炎、膠原性大腸炎、潰瘍性大腸炎、セリアック病、表皮下水疱症、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、皮膚ループス、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、原発性胆汁性肝炎、活動性慢性肝炎、慢性疲労症候群、および血管炎から選択することができる。
５８．実施形態５８において、実施形態５６から５７のいずれか１つの自己免疫性疾患または炎症性疾患は、クローン病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、および移植片対宿主病から選択することができる。
式（Ｉ）の代表的な化合物またはその塩は、以下の表１および２に開示されている。表１および２は式（Ｉ）の化合物の特定の塩を示し得るが、当業者は親化合物（「親化合物」は塩部分が存在しない化合物である）、ならびに、表１および２のそれらの化合物の他の塩、例えば薬学的に許容される塩を認識することができるであろう。
Figure 2022137047000019
Figure 2022137047000020
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Figure 2022137047000049
Figure 2022137047000050
Figure 2022137047000051
一般的な合成スキーム
本開示の化合物は、以下に示される反応スキームに示される方法によって作製され得る。
これらの化合物を調製するのに使用される出発物質および試薬は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆ．）などの商業的供給者から入手可能であるか、または、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－１７（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－４０（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１），Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）、およびＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９）のような参考文献に記載された手順に従って、当業者に公知の方法によって調製される。これらのスキームは、本開示の化合物を合成することができるいくつかの方法の単なる例示であり、これらのスキームに対する様々な改変をなすことができ、それは、本開示を読む当業者に想到するであろう。出発物質、中間体、および反応の最終生成物は、必要に応じてろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むがこれらに限定されない標準的な技術を用いて単離および精製することができる。そのような物質は、物理定数およびスペクトルデータを含む標準的な手段を用いて分析することができる。
別段の定めがない限り、本明細書に記載の反応は、大気圧で、約－７８℃～約１５０℃、例えば約０℃～約１２５℃、さらには約室温（または周囲）の温度、例えば約２０℃などの温度範囲で起こる。本明細書に示され、記載された経路は例示的なものにすぎず、いかなる方法においても特許請求の範囲を限定することを意図したものでもなく、また解釈されるべきでもない。当業者は、開示された合成の修正を認識し、本明細書中の開示に基づいて代替経路を考案することができるであろうが、そのような修正および代替経路はすべて特許請求の範囲内にある。
環Ｂがシクロアルキルまたは５員、６員、もしくは７員の飽和ヘテロシクリルであり、Ｚ１およびＺ２が独立して、ＣＨまたはＣ（置換基は結合している）から独立して選択され、ＸがＣであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、発明の概要に定義の通りである、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１に記載の以下の手順によって調製することができる。
Figure 2022137047000052
ｐ－トルエンスルホン酸などの触媒量の酸の存在下での、－ａｌｋ－Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が発明の概要に定義の通りである式１の化合物、またはその前駆体基と、式２の２－オキソシクロアルキルカルボキシレートまたは２－オキソヘテロシクリルカルボキシレートとの反応は、発明の概要に定義されるように、Ｒは、アルキルであり、環Ｂは、非置換、またはＲｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、および／またはＲｍで置換され、９０℃から還流温度での得られる中間体のポリリン酸での処理が後に続き、Ｒ４がヒドロキシである式（Ｉ）の環状三環式化合物をもたらす。式１の化合物は、２－メトキシ－５－ニトロフェノールのような市販の材料から当該技術分野で周知の方法により製造することができる（以下の合成実施例中の参考文献を参照されたい）。２－オキソシクロペンタン－１－カルボン酸メチル、２－オキソシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル、４－オキソテトラヒドロフラン－３－カルボン酸メチル、および１－メチル－４－オキソピペリジン－３－カルボン酸メチルなどの式２の化合物は市販されている。式２の他の化合物は、当業者に周知の合成手順（例えば、４，４－ジメチル－２－オキソシクロペンタン－１－カルボン酸メチルおよびその類似体について、Ｇｅｌｌｍａｎ ｅｔ ａｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００４，Ｖｏｌ ６，Ｎｏ．２４，ｐａｇｅ ４４１１－４４１４を参照されたい）を介して容易に入手可能である。Ｒ４がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物は、それを最初にＲ４がハロ、例えばクロロである対応する化合物に変換し、続いて他の変換によって式（Ｉ）の他の化合物に変換することができる。これらの変換に使用される反応条件はＲ４基の性質に依存する。例えば、Ｒ４がＮＲｅＲｆ（ＲｅおよびＲｆは、発明の概要で定義の通りである）である式（Ｉ）の化合物は、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリング反応条件下で、Ｒ４がハロ、例えばクロロである対応する化合物を式ＮＨＲｅＲｆのアミンと反応させることによって調製することができる。Ｒ４がアルキル、シクロアルキル、－シクロアルケニル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４がクロロである対応する化合物を、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応条件下でボロン酸試薬と、根岸カップリングでＺｎ試薬と、またはＳｔｉｌｌｅカップリング反応条件下でスズ誘導体と反応させることによって調製することができる。当業者であれば、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の基は、必要に応じて、上述の合成経路の間に修飾することができることを理解するであろう。
代替的に、Ｚ１およびＺ２が独立して、ＣＨまたはＣ（置換基は結合している）から独立して選択され、ＸがＣであり、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、発明の概要に定義の通りである、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム２に記載の以下の手順によって調製することができる。
Figure 2022137047000053
式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム２に示される合成経路に従って調製することができる。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの適切な触媒の存在下での、ａｌｋ－Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が発明の概要に定義の通りである式３の化合物またはその前駆体の群と、式４の化合物（式中、環Ｃは、フェニル、５員もしくは６員のヘテロアリール、５員もしくは６員のシクロアルケニル、または５員、６員、もしくは７員のヘテロシクロアルケニルであり、前述の各環は、発明の概要で定義される通りのＲｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、および／またはＲｍで置換され、Ｗは、－Ｂ（ＯＨ）２、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラニル－、トリブチルスタニル、または他の適切な官能基であり、Ｒ’はＨまたはアルキルである）とのカップリング反応は、式５の中間体化合物をもたらす。１－［３－（４－ブロモ－２－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）プロピル］ピロリジンなどの式３の化合物は、４－ブロモ－２－メトキシフェノールなどの市販の物質から、当業者に周知の方法によって作製することができる（参考のために以下の合成例を参照されたい）。式４の化合物は、商業的供給源から購入することができる。代替的に、Ｗが４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラニルまたは１，１，１－トリブチルスタンナンである化合物４は、式７の化合物（Ｍはハロであり、Ｒ’は上述の通りである）から、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの適切な触媒の存在下で、式７の化合物を、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）または１，１，１，２，２，２－ヘキサブチルジスタンナンなどの適切な試薬と反応させることによって作製することができる。Ｗが４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラニルである化合物４を加水分解に供して、Ｗが－Ｂ（ＯＨ）２である式４の対応する化合物を得ることができる。ＭがＢｒまたはＣｌである式７の化合物、例えば４－クロロチアゾール－５－カルボン酸エチル、２－ブロモ安息香酸メチル、４－クロロ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル、２－クロロニコチン酸メチル、３－クロロピラジン－２－カルボン酸メチル、４－クロロピリミジン－５－カルボン酸メチル、５－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル、３－ブロモチオフェン－２－カルボン酸、または２－ブロモ－３－チオフェンカルボン酸は、市販されている。Ｍが－ＯＴｆである化合物７は、２－オキソシクロアルキルカルボキシレートまたは２－オキソヘテロシクロカルボキシレート、例えば１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル４－オキソピペリジン－１，３－ジカルボキシレートの対応する市販の出発物質から、当業者に周知の方法によって作製することができる（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１２，１４（１２）：２９４０－２９４３、およびＯｒｇａｎｉｃ ｌｅｔｔｅｒｓ，２００３，５（１）：５９－６１を参照されたい）。
代替的に、式５の化合物は、上述のカップリング条件下で式６の有機ボラン化合物を式７の化合物と反応させることによって調製することができる。式（Ｉ）の化合物は、Ｚｎ、Ｆｅ、塩化スズ（ＩＩ）での処理などの適切な還元条件下、または水素雰囲気下でのＰｄ／Ｃなどの水素化条件下でのニトロ基の還元によって化合物５から作製され、続いて、塩基性反応条件下（例えば、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）または水酸化リチウム（ＬｉＯＨ））でエステル基（ここでＲ’＝－アルキル）を加水分解することにより式８のアミノ化合物を得る。周囲温度における、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）または１，４－ジオキサンなどの適切な溶媒中の、１－［ビス（ジメチルアミノ）－メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１－エチル－３－（３－ジメチル－アミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）およびＨＯＢｔ、またはベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）のような当業者に周知のアミドカップリング剤によって促進される化合物８の分子内アミドカップリング反応によって、Ｒ４がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物が得られ、これをスキーム１に上述されるような他の式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
代替的に、Ｚ１およびＺ２が独立して、ＣＨおよびＣ（置換基は結合している）から独立して選択され、ＸがＣであり、環Ｂが以下の構造に見られる飽和ヘテロシクリルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、発明の概要に定義の通りである、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム３に記載の以下の手順によって調製することができる。
Figure 2022137047000054
周囲温度における、適切な溶媒（ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）または１，４－ジオキサンなど）中の、アミドカップリング剤（例えば、１－［ビス（ジメチルアミノ）－メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１－エチル－３－（３－ジメチル－アミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）およびＨＯＢｔ、またはベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ））の存在下での、－ａｌｋ－Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が発明の概要に定義される通りである式１の化合物またはその前駆体の群の、非置換、または、要約に定義される通りのＲｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、および／またはＲｍで置換されている、式９の５員、６員、または７員のヘテロシクリル化合物（ＰＧは、適切な窒素保護基（例えば、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、またはＢｏｃ）である）、例えば、ピロリジン－３－カルボン酸、２－オキソピペリジン－３－カルボン酸、または２－オキソアゼパン－３－カルボン酸との反応により、化合物１０を得る。
式９の化合物は、以下に示すように調製することができる。
Figure 2022137047000055
式９の化合物は、ｔＢｕＬｉまたはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）などの適切な塩基による化合物１３の脱プロトン化、続いて乾燥ＣＯ２ガスによる処理によって、式１３の５員、６員、または７員のヘテロシクリル化合物から調製することができる（代表的な方法については、Ｚｈａｎｇ ｅｔ．ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１６，１８（３）：３４８－３５１を参照されたい）。１－ベンジル－２－ピロリジノンおよび１－ベンジルピペリジン－２－オンなどの式１３の化合物は市販されている。式１３の化合物はまた、市販の式１２のラクタム（アゼパン－２－オン、２－ピペリジノン、６－メチル－２－ピペリジノン、６，６－ジメチルピペリジン－２－オン、および５，５－ジメチルピロリジン－２－オンなど）の窒素原子を保護することによって、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような適切な溶媒中で、アルキル化反応条件下（例えば、塩化水素化ナトリウム（ＮａＨ）または炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）媒介条件下で、塩化ベンジル（ＢｎＣｌ）または塩化ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢＣｌ）のいずれかと反応させることにより）で１２を反応させることによって、作製することができる。ＰＧがＢｏｃである式１３の化合物は、式１２のラクタム（例えばアゼパン－２－オン、２－ピロリジノン、２－ピペリジノン、６－メチル－２－ピペリジノン、６，６－ジメチルピペリジン－２－オン、５，５－ジメチルピロリジン－２－オンなど）を、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような適当な溶媒中の４－ジメチルアミノピリジンの存在下で、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートによって処理することで作製することができる。
代替的に、式９の化合物は、式１４の化合物中のエステル基を、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）または水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）のような塩基で加水分解することによって作製することができる。式１４の化合物は、ｔＢｕＬｉまたはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）などの塩基による化合物１２の脱プロトン化、続いてジメチルカーボネートによる処理によって作製することができる。
化合物１０をＰＯＣｌ３で９０℃から還流温度までで最大１６時間処理して、Ｒ４がクロロ（ＰＧがＢｏｃまたはメトキシベンジルのとき）である式１１ａの化合物、または式１１ｂ（ＰＧがベンジルのとき）の化合物を得る。１１ｂのアミノ保護基を除去すると、式１１ａの化合物が得られる。式１１ａの化合物は、本明細書に記載されるように、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
Ｚ１がＮであり、Ｚ２がＣＨまたはＣであり（置換基は結合している）、ＸがＣであり、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、発明の概要に定義の通りである、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム４に記載の以下の手順によって調製することができる。
Figure 2022137047000056
スキーム２に記載の反応条件下で、－ａｌｋ－Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が発明の概要に定義の通りである式１５の化合物またはその前駆体の群の、式４の化合物との反応により、式１６の化合物が得られる。式１５の化合物は、当該技術分野において周知の方法によって作製することができる。例えば、２－ブロモ－６－メトキシ－３－ニトロ－５－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］ピリジンおよび６－ブロモ－２－メトキシ－５－ニトロ－Ｎ－［３－（ピロリジン）－１－イル）プロピル］ピリジン－３－アミンは、当業者に公知の方法によって、市販の３－ヒドロキシ－ピリジンおよび３－アミノピリジンから作製することができる（Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８１，３４（４）：９２７－９３２、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１４，２４（２４）：５６３０－５６３４、ＷＯ２００８／１０１６８２ Ａ２、およびＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７２，９：１０３９－１０４３などの文献の手順を参照されたい）。化合物１６は、本明細書のスキーム２に記載されるように、Ｒ４がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物に、および本明細書のスキーム１に記載されるように、他の式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
代替的に、化合物１５は、本明細書中の方法（ｉ）および（ｉｉ）に示される方法に従って、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
方法（ｉ）において、化合物１５は、最初に、Ｙが４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラニル－、－Ｂ（ＯＨ）２、－トリブチルスタニル、または他の適切な官能基である式１７の化合物に変換される。本明細書中のスキーム２に記載されているように、化合物１７は、次いで、式７の化合物と反応させ、ニトロ基の還元、エステル加水分解、および分子内アミドカップリング反応の後に、式（Ｉ）の化合物（Ｒ４がヒドロキシである）をもたらす式１６の化合物を得、これは、スキーム１において上述したように式（Ｉ）の他の化合物に変換することができる。
方法（ｉｉ）において、化合物１５は、塩化スズ（ＩＩ）のような適切な還元剤でニトロ基を還元することによって式１８の化合物（Ｐ１およびＰ２は、ＨおよびＢｏｃから独立して選択される）に変換され、続いて、得られたアミノ化合物１８（ここで、Ｐ１およびＰ２はそれぞれ水素である）を、４－ジメチルアミノピリジンの存在下で、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートと反応させて対応する化合物１８（Ｐ１および／またはＰ２は、Ｂｏｃである）を得る。スキーム２において上述したものと同様の条件下で、化合物１８を化合物４と反応させて式１９の化合物を得、次いでこれをアミノ保護基の除去の後、および／または、必要に応じて、上述のように、分子内アミドカップリングの後にＲ４がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物に変換する。Ｒ４がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物は、上述と同様の手順に従って、Ｒ４が他の適切な基である式（Ｉ）の化合物にさらに変換される。
Ｚ１がＮ、ＣＨ、またはＣであり、Ｚ２がＮであり、ＸがＣであり、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、発明の概要に定義の通りである、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム５に記載の以下の手順によって調製することができる。
Figure 2022137047000057
式２０の化合物（－ａｌｋ－Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、発明の概要に定義の通りであり、Ｚ１はＮ、Ｃ、またはＣＨのいずれかである）の、式ＮＨＰＧ１ＰＧ２（ＰＧ１およびＰＧ２は、Ｈ、またはベンジル、ｐ－メトキシベンジル、もしくはＢｏｃのような適切な窒素保護基のいずれかである）の化合物との反応、続いて本明細書に記載される反応条件下での、得られるアミノ化合物２１と化合物４とのカップリング反応により、式２２の化合物が得られる。アミノ保護基を除去すると（例えば、ＰＧ１および／またはＰＧ２が－ｐ－メトキシベンジルであるとき、ＴＦＡまたはＨＣｌなどの酸で）、式２３の化合物が得られ、これは、その後、エステル加水分解（例えば、Ｒ’がアルキルであるとき、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨなどの塩基で）、および、必要ならば、本明細書に記載される条件下での分子内アミドカップリング反応によって、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。いくつかの場合では、中間体化合物２３（Ｒ’はＨではない）は、式（Ｉ）の化合物に直接環化することができる。式２０の化合物（例えば、２，３－ジクロロ－５－メトキシ－６－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］ピリジンおよび２，３－ジクロロ－５－メトキシ－６－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］ピラジン）は、ペルクロロピラジンおよび２，３，５，６－テトラクロロピリジンのような市販の物質から、当業者に公知の手順により作製することができる。式２０の他の化合物もまた、５，６－ジメトキシピリジン－２－アミン、６－アミノ－５－クロロ－３－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－オール、６－アミノ－５－クロロ－２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－オール、２，５－ジクロロ－６－メチル－ニコチノニトリル、および５，６－ジクロロニコチノニトリルなどの出発物質から、当業者に公知の手順により作製することができる。
試験
本開示の化合物のＧ９ａ阻害活性は、以下の生物学的実施例１に記載されるインビトロアッセイを用いて試験することができる。本開示の化合物が胎児ヘモグロビンを誘発する能力は、以下の生物学的実施例２に記載されるインビトロアッセイを用いて試験することができる。
投与および薬学的組成物
一般に、本開示の化合物は、同様の用途に役立つ剤について許容されている投与方法のいずれかによって治療有効量で投与されよう。本開示の化合物の治療有効量は、１日に対象の体重１ｋｇあたり約０．０１～約５００ｍｇの範囲であり得、これは単回または複数回投与で投与され得る。適切な投与量レベルは、１日あたり約０．１～約２５０ｍｇ／ｋｇまたは１日あたり約０．５～約１００ｍｇ／ｋｇであり得る。適切な投与量レベルは、１日あたり約０．０１～約２５０ｍｇ／ｋｇ、１日あたり約０．０５～約１００ｍｇ／ｋｇ、または１日あたり約０．１～約５０ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲内で、投与量は１日あたり約０．０５～約０．５、約０．５～約５、または約５～約５０ｍｇ／ｋｇであり得る。経口投与のためには、組成物は、約１．０～約１０００ミリグラム、特に約１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００、または１０００ミリグラムの有効成分を含む錠剤の形態で提供することができる。本開示の化合物の実際の量、すなわち活性成分の量は、治療される疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康状態、利用される化合物の効力、投与経路および投与形態、ならびに他の要素に依存するであろう。
一般に、本開示の化合物は、以下の経路のいずれか１つにより薬学的組成物として投与されるであろう：経口投与、全身投与（例えば、経皮投与、鼻腔内投与、もしくは座薬投与）、または非経口（例えば、筋肉内投与、静脈内投与、もしくは皮下投与）投与。好ましい投与方法は、苦痛の程度に応じて調整することができる、好都合な１日投与量レジメンを用いる経口投与である。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体剤、散剤、持続放出製剤、溶液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル剤、または任意の他の適切な組成物の形態をとり得る。
製剤の選択は、薬物の投与方法（例えば、経口投与のためには、腸溶性または遅延放出錠を含む、錠剤、丸剤、またはカプセル剤の形態の製剤で、丸剤またはカプセル剤が好ましい）および原薬の生物学的利用能などの様々な要因に依存する。近年、表面積を増大させること、すなわち粒径を減少させることによって生物学的利用能を増大させることができるという原理に基づいて、薬学的製剤が特に生物学的利用能が乏しい薬物用に開発されている。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号は、活性物質が巨大分子の架橋マトリックス上に支持されている１０～１，０００ｎｍの範囲のサイズの粒子を有する薬学的製剤を記載している。米国特許第５，１４５，６８４号は、表面改質剤の存在下で原薬をナノ粒子（平均粒径４００ｎｍ）に粉砕し、次いで液体媒体中に分散させて、極めて高い生物学的利用能を示す薬学的組成物を得る薬学的製剤の製造を記載している。
組成物は、一般に、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた本開示の化合物からなる。許容される賦形剤は非毒性であり、投与を助け、本開示の化合物の治療効果に悪影響を及ぼさない。そのような賦形剤は、任意の固体、液体、半固体、またはエアロゾル組成物の場合には、当業者に一般に利用可能な気体の賦形剤であり得る。
固形の薬学的賦形剤には、デンプン、セルロース、滑石、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどが含まれる。液体および半固体の賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、ならびに石油、動物、植物、または合成起源のものを含む様々な油、例えば落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などから選択され得る。特に注射用溶液のための好ましい液体担体には、水、生理食塩水、水性デキストロース、およびグリコールが含まれる。
圧縮ガスを使用して、本開示の化合物をエアロゾル形態に分散させることができる。この目的に適した不活性ガスは窒素、二酸化炭素などである。
他の適切な薬学的賦形剤およびそれらの製剤は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎにより編集されたＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，２０ｔｈ ｅｄ．，２０００）に記載されている。
製剤中の化合物のレベルは、当業者によって採用されている全範囲内で変動し得る。典型的には、製剤は、製剤全体に基づいて、重量パーセント（ｗｔ％）基準で、約０．０１～９９．９９ｗｔ％の本開示の化合物を含み、残りは１つ以上の適切な薬学的賦形剤である。例えば、化合物は約１～８０重量％の量で存在する。
本開示の化合物は、本開示の化合物または他の薬物が有用性を有し得る疾患または状態の治療において、１種以上の他の薬物と組み合わせて使用することができる。そのような他の薬物は、一般的に使用される経路および量で投与され得、それゆえ、本開示の化合物と同時にまたは逐次的に投与され得る。本開示の化合物が１種以上の他の薬物と同時に使用される場合、そのような他の薬物および本開示の化合物を含む単位剤形の薬学的組成物が好ましい。しかしながら、併用療法はまた、本開示の化合物と１種以上の他の薬物とが異なる重複するスケジュールで投与される療法を含み得る。１種以上の他の活性成分と組み合わせて使用されるとき、本開示の化合物および他の活性成分は、それぞれが単独で使用されるときよりも低用量で使用され得ることもまた企図される。
したがって、本開示の薬学的組成物はまた、本開示の化合物に加えて、１種以上の他の薬物を含むものも含む。
叙述の組み合わせは、本開示の化合物と１種の他の薬物との組み合わせだけでなく、２種以上の他の活性薬物との組み合わせも含む。同様に、本開示の化合物は、本開示の化合物が有用である疾患または状態の予防、治療、管理、改善、または危険性の低減において使用される他の薬物と組み合わせて使用することができる。そのような他の薬物は、一般的に使用される経路および量で投与され得、それゆえ、本開示の化合物と同時にまたは逐次的に投与され得る。本開示の化合物が１種以上の他の薬物と同時に使用される場合、本開示の化合物に加えて、そのような他の薬物および含む薬学的組成物を使用することができる。したがって、本開示の薬学的組成物はまた、本開示の化合物に加えて、１種以上の他の活性成分を含むものも含む。本開示の化合物の第２の活性成分に対する重量比は、変動し得、各成分の有効用量に依存するであろう。一般に、各々の有効用量が使用されるであろう。
必要としている対象ががんに罹患しているかまたは罹患する危険性がある場合、対象は、１種以上の他の抗がん剤および／または抗がん療法との任意の組み合わせで、本開示の化合物で治療され得る。いくつかの実施形態では、抗がん療法は手術および／または放射線療法であり得る。いくつかの実施形態では、１種以上の抗がん剤はアポトーシス促進剤である。抗がん剤の例としては、以下のもののいずれかが含まれるがこれらに限定されない：ゴシホール（ｇｏｓｓｙｐｈｏｌ）、ゲナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、全トランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５－アザ－２’－デオキシシチジン、全トランスレチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））、ゲルダナマイシン、１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン（１７－ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ１１－７０８２、ＰＫＣ４１２、またはＰＤ１８４３５２、タキソール（商標）（「パクリタキセル」とも呼ばれ、微小管形成を増強し、安定化させることによって作用する抗がん剤である）、およびタキソール（商標）の類似物質、例えばタキソテール（商標）。共通の構造上の特徴として基本的なタキサン骨格を有する化合物はまた、安定化された微小管に起因して細胞をＧ２－Ｍ期に停止させる能力を有することが示されてきており、本明細書に記載される化合物と組み合わせてがんを治療するのに有用であり得る。
本開示の化合物と組み合わせて使用するための抗がん剤のさらなる例には、マイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ－１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３－９００６、ワートマニン、またはＬＹ２９４００２；Ｓｙｋ阻害剤；抗体（例えば、リツキサン）；フォレチニブ、カルボザンチニブ、またはクリゾチニブなどのＭＥＴ阻害剤；スニチニブ、ソラフェニブ、レゴラフィニブ、レンバチニブ、バンデタニブ、カルボザンチニブ、またはアキシチニブなどのＶＥＧＦＲ阻害剤；アファチニブ、ブリバニブ、カルボザチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ネラチニブ、またはラパチニブなどのＥＧＦＲ阻害剤；ＸＬ１４７、ＸＬ７６５、ＢＫＭ１２０（ブパルリシブ）、ＧＤＣ－０９４１、ＢＹＬ７１９、ＩＰＩ１４５、ＢＡＹ８０－６９４６、ＢＥＸ２３５（ダクトリシブ）、ＣＡＬ１０１（イデラリシブ）、ＧＳＫ２６３６７７１、またはＴＧ１００－１１５などのＰＩ３Ｋ阻害剤；ラパマイシン（シロリムス）、テムシロリムス、エベロリムス、ＸＬ３８８、ＸＬ７６５、ＡＺＤ２０１３、ＰＦ０４６９１５０２、ＰＫＩ－５８７、ＢＥＺ２３５、またはＧＤＣ０３４９などのＭＴＯＲ阻害剤；ＡＺＤ６２４４、トラメチニブ、ＰＤ１８４３５２、ピマセルチニブ、ＧＤＣ－０９７３、またはＡＺＤ８３３０などのＭＥＫ阻害剤；カルフィルゾミブ、ＭＬＮ９７０８、デランゾミブ、またはボルテゾミブなどのプロテアソーム阻害剤が含まれる。
本開示の化合物と組み合わせて用いることができる他の抗がん剤には、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビサントレン、ビスナフィドジメシレート、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナールナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴル、クロラムブシル、シロレマイシン、クラドリビン、クリスナトールメシレート、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、デクスホルマプラチン、デザグアニン、デザグアニンメシレート、ジアジコン、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、ドロモスタノロンプロピオネート、デュアゾマイシン、エダトレキサート、塩酸エルフロニチン、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロマート、エピプロピジン、塩酸エピルビシン、エルブロゾール、塩酸エソルビシン、エストラムスチン、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン、ホスキドン；フォストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、塩酸イダルビシン、イホスファミド、イルモホシン、インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩ、またはＲｉｌ２を含む）、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファ－ｎ１、インターフェロンアルファ－ｎ３、インターフェロンベータ－１ａ、インターフェロンガンマ－１ｂ、イプロプラチン、塩酸イリノテカン、酢酸ランレオチド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、塩酸リアロゾール、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、塩酸ロソキサントロン、マソプロコール、メイタンシン、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、マイトマイシン、ミトスパー、ミトタン、塩酸ミトキサントロン、ミコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、硫酸ペプロマイシン、ペルフォスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、塩酸ピロキサントロン、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、塩酸プロカルバジン、ピューロマイシン、塩酸ピューロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴール、塩酸サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパルホセートナトリウム、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、タリソマイシン、テコガランナトリウム、テガフール、塩酸テロキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン、リン酸トリシリビン、トリメトレキセート、グルクロン酸トリメトレキセート、トリプトレリン、塩酸チューブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシネート、硫酸ビンロイロシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、および塩酸ゾルビシンが含まれる。
１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３の２０－エピ類似体、５－エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、ＡＬＬ－ＴＫアンタゴニスト、アルトレタミン、アンバムスチン、アミドックス、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラホリド、血管新生阻害剤、アンタゴニストＤ、アンタゴニストＧ、アンタレリックス、抗背側化形態形成タンパク質－１、抗アンドロゲン、前立腺癌、抗エストロゲン、抗新生物薬、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アフィジコリングリシネート、アポトーシス遺伝子モジュレーター、アポトーシス調節剤、アプリン酸、ａｒａ－ＣＤＰ－ＤＬ－ＰＴＢＡ、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン１、アキシナスタチン２、アキシナスタチン３、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、バッカチンＩＩＩ誘導体、バラノール、バチマスタット、ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト、ベンゾクロリン、ベンゾイルスタウロスポリン、ベータラクタム誘導体、ベータ－アレチン、ベタクラマイシンＢ、ベツリン酸、Ｂｆｇｆ阻害剤、ビカルタミド、ビサントレン、ビスアジリジニルスペルミン、ビスナフィド、ビストレンＡ、ビゼレシン、ブレフレート、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニン、スルホキシミン、カルシポトリオール、カルホスチンＣ、カンプトテシン誘導体、カナリア痘ＩＬ－２、カペシタビン、カルボキサミド－アミノ－トリアゾール。カルボキシアミドトリアゾール、ＣａＲｅｓｔ Ｍ３、ＣＡＲＮ７００、軟骨由来の阻害剤、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セトロレリクス、クロロキノキサリンスルホンアミド、シカプロスト、シス－ポルフィリン、クラドリビン、クロミフェン類似体、クロトリマゾール、コリスマイシンＡ、コリスマイシンＢ、コンブレタスタチンＡ４、コンブレタスタチン類似体、コナゲニン、クラムベシジン８１６、クリスナトール、クリプトフィシン８、クリプトフィシンＡ誘導体、キュラシンＡ、シクロペンタアントラキノン、シクロプラタム、シペマイシン、シタラビンオクホスファート、細胞溶解因子、サイトスタチン、ダクリキシマブ、デシタビン、デヒドロジデムニンＢ、デスロレリン、デキサメタゾン、デキスフォスファミド、デクスラゾキサン、デクスベラパミル、ジアジコン、ジデムニンＢ、ジドックス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ－５－アザシチジン、９－ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンＳＡ、エブセレン、エコムスチン、エデルフォシン、エドレコロマブ、エフロミチン、エレメン、エミテフル、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチン類似体、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、エタニダゾール、リン酸エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フマステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン、フルダラビン、塩酸フルオロダウノルニシン、ホルフェニメックス、ホルメスタン、フォストリエシン、ホテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリクス、ゼラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン、イルモホシン、イロマスタット、イミダゾアクリドン、イミキモド、免疫刺激ペプチド、インスリン様成長因子－１受容体阻害剤、インターフェロンアゴニスト、インターフェロン、インターロイキン、ヨーベングアン、ヨードドキソルビシン、イポメタノール、４－、イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンＢ、イタセトロン、ジャスプラキノリド、カハラリドＦ、ラメラリン－Ｎトリアセテート、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レプトルスタチン、レトロゾール、白血病抑制因子、白血球アルファインターフェロン、ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン、ロイプロレリン、レバミゾール、リアロゾール、直鎖状ポリアミン類似体、親油性二糖ペプチド、親油性白金化合物、リソクリナミド７、ロバプラチン、ロンブリシン、ロメトレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ロバスタチン、ロキソリビン、ルルトテカン、ルテチウムテキサフィリン、リゾフィリン、溶解性ペプチド、マイタンシン、マンノスタチンＡ、マリマスタット、マソプロコール、マスピン、トリライシン阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メノガリル、マーバロン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトクロプラミド、ＭＩＦ阻害剤、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン類似体、ミトナフィド、マイトトキシン線維芽細胞増殖因子－サポリン、ミトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、モノホスホリルリピドＡ＋ジエチルスチルベ細胞壁ｓｋ。モピダモール、多剤耐性遺伝子阻害剤、複数の腫瘍抑制因子１に基づく治療法、マスタード抗がん剤、マイカペルオキシドＢ、マイコバクテリアの細胞壁抽出物、ミリアポロン、Ｎ－アセチルジナリン、Ｎ－置換ベンズアミド、ナファレリン、ナグレスチップ、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナパビン、ナフタピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、中性エンドペプチダーゼ、ニルタミド、ニサマイシン、一酸化窒素モジュレーター、ニトロキシド酸化防止剤、ニトルリン、Ｏ６－ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オンダンセトロン、オラシン、経口サイトカイン誘導剤、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキサウノマイシン、パラウアミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペグアスパラガーゼ、ペルデシン、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール、ペルフルブロン、ペルフォスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、酢酸フェニル、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニル、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセチンＡ、プラセチンＢ、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤、白金錯体、白金化合物、白金－トリアミン錯体、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プロピルビス－アクリドン、プロスタグランジンＪ２、プロテアソーム阻害剤、プロテインＡに基づく免疫調節剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤、微細藻類、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン類、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチリエ（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｒｉｅ）コンジュゲート、ｒａｆアンタゴニスト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ阻害剤、ｒａｓ－ＧＡＰ阻害剤、脱メチル化レテリプチン、レニウムＲｅ１８６エチドロネート、リゾキシンリボザイム、Ｒ１１レチナミド、ログレチミド、ロヒツカイン、ロムルチド、ロキニメックス、ルビジノンＢ１、ルボキシル、サフィンゴール、セイントピン、ＳａｒＣＮＵ、サルコフィトールＡ、サルグラモスチム、Ｓｄｉ１模倣薬、セムスチン、老化由来１、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、シグナル伝達調節剤、一本鎖抗原結合タンパク質、シゾフラン、ソブゾキサン、ナトリウムボロカプテート、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルホシン酸、スピカマイシンＤ、スピロムスチン、スプレノペンチン、スポンジスタチン１、スクアラミン、幹細胞阻害剤、幹細胞分裂阻害剤、スチピアミド、ストロメリシン阻害剤、スルフィノシン、超活性血管作用性腸管ペプチドアンタゴニスト、スラジスタ、スラミン、スワインソニン、合成グリコサミノグリカン、タリムスチン、タモキシフェンメチオジド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフール、テルラピリリウム、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、タリブラスチン、チオコラリン、トロンボポエチン、トロンボポエチン模倣薬、チマルファシン、チモポイエチン受容体アゴニスト、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、二塩化チタノセン、トプセンチン、トレミフェン、分化全能性幹細胞因子、翻訳阻害剤、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、トリメトレキセート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン、ＵＢＣ阻害剤、ウベニメクス、泌尿生殖洞由来増殖阻害因子、ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト、バプレオチド、バリオリンＢ、ベクターシステム、赤血球遺伝子治療、ベラゾール、ベラミン、ベルジン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、ビタキシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルビ、およびジノスタチンスチマラマーなどの他の抗がん剤を、本開示の化合物と組み合わせて使用することができる。
本開示の化合物と組み合わせて用いることができるさらに他の抗がん剤には、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然物、またはホルモン、例えば、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシルなど）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファンなど）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチンなど）、またはトリアゼン（デカルバジンなど）が含まれる。代謝拮抗剤の例としては、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、ピリミジン類似体（例えば、シタラビンなど）、またはプリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンなど）が含まれるがこれらに限定されない。
本開示の化合物と組み合わせにおいて有用な天然物の例としては、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチンなど）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシドなど）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシンなど）、酵素（例えば、Ｌ－アスパラギナーゼなど）、または生物学的応答調節剤（例えば、インターフェロンアルファなど）が含まれるがこれらに限定されない。
本開示の化合物と組み合わせて使用することができるアルキル化剤の例としては、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファランなど）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパなど）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファンなど）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムシテン、セムスチン、ストレプトゾシンなど）、またはトリアゼン（デカルバジンなど）が含まれるがこれらに限定されない。代謝拮抗剤の例としては、葉酸類似体（例えば、メトトレキサートなど）、ピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビンなど）、またはプリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンなど）が含まれるがこれらに限定されない。
本開示の化合物と組み合わせて有用なホルモンおよび拮抗薬の例には、アドレノコルチコステロイド（例えば、プレドニゾンなど）、プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、および酢酸メドロキシプロゲステロンなど）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロールおよびエチニルエストラジオールなど）、抗エストロゲン薬（たとえばタモキシフェンなど）、アンドロゲン薬（たとえばテストステロンプロピオネート、フルオキシメステロンなど）、抗アンドロゲン薬（たとえばフルタミドなど）、およびゴナドトロピン放出ホルモン類似体（たとえば、ロイプロリドなど）が含まれるがこれらに限定されない。がんの治療または予防のために本明細書に記載の方法および組成物に使用できる他の薬剤には、白金配位錯体（例えば、シスプラチン、カルボブラチンなど）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロンなど）、置換尿素（例えば、ヒドロキシ尿素など）、メチルヒドラジン誘導体（例、プロカルバジンなど）、および副腎皮質抑制剤（例、ミトタン、アミノグルテチミドなど）が含まれる。
安定化された微小管によって細胞をＧ２－Ｍ期に停止させることによって作用し、不可逆的Ｂｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて使用することができる抗がん剤の例には、以下の市販薬および開発中の薬が非限定的に含まれる：エルブロゾール（Ｒ－５５１０４としても知られる）、ドラスタチン１０（ＤＬＳ－１０およびＮＳＣ－３７６１２８としても知られる）、イセチオン酸ミボブリン（ＣＩ－９８０としても知られる）、ビンクリスチン、ＮＳＣ－６３９８２９、ディスコデルモリド（ＮＶＰ－ＸＸ－Ａ－２９６としても知られる）、ＡＢＴ－７５１（Ａｂｂｏｔｔ、Ｅ－７０１０としても知られる）、アルトルヒチン（アルトルヒチンＡおよびアルトルヒチンＣなど）、スポンジスタチン（スポンジスタチン１、スポンジスタチン２、スポンジスタチン３、スポンジスタチン４、スポンジスタチン５、スポンジスタチン６、スポンジスタチン７、スポンジスタチン８、およびスポンジスタチン９）、塩酸セマドチン（ＬＵ－１０３７９３およびＮＳＣ－Ｄ－６６９３５６としても知られる）、エポチロン（エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（デスオキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡとしても知られる）、エポチロンＤ（ＫＯＳ－８６２、ｄＥｐｏＢ、およびデスオキシエポチロンＢとも呼ばれる）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ Ｎ－オキシド、エポチロンＡ Ｎ－オキシド、１６－アザ－エポチロンＢ、２１－アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ－３１０７０５としても知られる）、２１－ヒドロキシエポチロンＤ（デスオキシエポチロンＦおよびｄＥｐｏＦとしても知られる）、２６－フルオロエポチロン、オーリスタチンＰＥ（ＮＳＣ－６５４６６３としても知られる）、ソブリドチン（ＴＺＴ－１０２７としても知られる）、ＬＳ－４５５９－Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ－４５７７としても知られる）、ＬＳ－４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ－４７７－Ｐとしても知られる）、ＬＳ－４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ－４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ－１１２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、硫酸ビンクリスチン、ＤＺ－３３５８（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＦＲ－１８２８７７（Ｆｕｊｉｓａｗａ、ＷＳ－９８８５Ｂとしても知られる）、ＧＳ－１６４（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＳ－１９８（Ｔａｋｅｄａ）、ＫＡＲ－２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＳＦ－２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬＸ－６５１およびＬＵ－２２３６５１としても知られる）、ＳＡＨ－４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ－２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ－９７（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、ＡＭ－１３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ－１３８（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、ＩＤＮ－５００５（Ｉｎｄｅｎａ）、クリプトフィシン５２（ＬＹ－３５５７０３としても知られる）、ＡＣ－７７３９（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、ＡＶＥ－８０６３ＡおよびＣＳ－３９．ＨＣｌとしても知られる）、ＡＣ－７７００（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、ＡＶＥ－８０６２、ＡＶＥ－８０６２Ａ、ＣＳ－３９－Ｌ－Ｓｅｒ．ＨＣｌ、およびＲＰＲ－２５８０６２Ａとしても知られる）、ビチレブアミド、ツブリシンＡ、カナデンソール、センタレウジン（ＮＳＣ－１０６９６９としても知られる）、Ｔ－１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、Ｔ－６７、ＴＬ－１３８０６７、およびＴＩ－１３８０６７としても知られる）、ＣＯＢＲＡ－１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＤＤＥ－２６１およびＷＨＩ－２６１としても知られる）、Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オンコシジンＡ１（ＢＴＯ－９５６およびＤＩＭＥとしても知られる）、ＤＤＥ－３１３（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、フィジアノリドＢ．ラウリマリド、ＳＰＡ－２（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ－１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＳＰＩＫＥＴ－Ｐとしても知られる）、３－ＩＡＡＢＵ（細胞骨格／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ－５６９としても知られる）、ナルコシン（ＮＳＣ－５３６６としても知られている）、ナスカピン、Ｄ－２４８５１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ－１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ヘミアステリン、３－ＢＡＡＢＵ（細胞骨格／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ－１９１としても知られる）、ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、バナドセンアセチルアセトネート、Ｔ－１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、モンサトロール、イナノシン（ＮＳＣ－６９８６６６としても知られる）、３－１ＡＡＢＥ（細胞骨格／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ａ－２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ－６０７（Ｔｕｉａｒｉｋ、Ｔ－９００６０７としても知られる）、ＲＰＲ－１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）、エロイテロビン（デスメチルエロイテロビン、デスアセチルエロイテロビン、イソエロイテロビンＡ、およびＺ－エロイテロビンなど）カリバエオシド、カリバエオリン、ハリコンドリンＢ、Ｄ－６４１３１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ－６８１４４（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾナミドＡ、Ａ－２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ－２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、タカロノリドＡ、ＴＵＢ－２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ－２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）、ジオゾスタチン、（－）－フェニルヒスチン（ＮＳＣＬ－９６Ｆ０３７としても知られる）、Ｄ－６８８３８（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ－６８８３６（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ミオセベリンＢ、Ｄ－４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、Ｄ－８１８６２としても知られる）、Ａ－２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ－３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ－２８６（ＳＰＡ－１１０としても知られる、トリフルオロ酢酸塩）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ－８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ－８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ－１２９８３（ＮＣＩ）、レスベラスタチンリン酸ナトリウム、ＢＰＲ－ＯＹ－００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）、およびＳＳＲ－２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ）。
以下の式（Ｉ）の化合物（実施例）および中間体（参考例）の調製は、当業者が本開示をより明確に理解し、実施することを可能にするためにもたらされる。それらは、本開示の範囲を限定するものとしてみなされるべきではなく、単にその例示的および代表的なものとしてみなされるべきである。
Figure 2022137047000058
Figure 2022137047000059
参考例１
１－［３－（２－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）プロピル］ピロリジン（中間体Ｉ－１）の合成
Figure 2022137047000060
 ２５０ｍＬ丸底フラスコに、２－メトキシ－５－ニトロフェノール（５．００ｇ、２９．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）、炭酸カリウム（８．１０ｇ、５８．６１ｍｍｏｌ、２．００当量）、および１－（３－クロロプロピル）ピロリジン（５．９９ｇ、４０．５７ｍｍｏｌ、１．１０当量））の混合物を入れた。得られた混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。溶離液として１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、１－［３－（２－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）プロピル］ピロリジンを黄色の油状物として得た（４．８０ｇ、５８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ２８１．
参考例２
４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］アニリン（中間体Ｉ－２）の合成
Figure 2022137047000061
 ２５０ｍＬの丸底フラスコに、１－［３－（２－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）－プロピル］ピロリジン（中間体Ｉ－１）（４．８０ｇ、１７．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１００ｍＬ）、および１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）の混合物を入れた。フラスコを脱気し、Ｈ２で５回パージした。混合物をＨ２雰囲気下において、室温で４時間撹拌し、固体をろ去した。減圧下で有機溶媒を除去して、４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］アニリンを黄褐色の油状物として得た（４．１０ｇ、９６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ２５１．２．
参考例３
１－［３－（４－ブロモ－２－メトキシフェノキシ）プロピル］ピロリジン（中間体Ｉ－３）の合成
Figure 2022137047000062
 １Ｌの丸底フラスコに、４－ブロモ－２－メトキシフェノール（１５．０ｇ、７３．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）、１－（３－クロロプロピル）ピロリジンヒドロクロリド（１３．６０ｇ、７３．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ヨウ化カリウム（１２．２６ｇ、７３．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）、および炭酸カリウム（２０．４ｇ、１４７．７６ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を入れた。得られた混合物を７０℃で５時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（６／１）で溶離するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、１－［３－（４－ブロモ－２－メトキシフェノキシ）プロピル］ピロリジン（中間体Ｉ－３）を褐色の油状物として得た（１８．５ｇ、８０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３１４．０．
参考例４
１－［３－（４－ブロモ－２－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）プロピル］ピロリジン（中間体Ｉ－４）の合成
Figure 2022137047000063
 ５００ｍＬの三口丸底フラスコに、酢酸（１００ｍＬ）中の１－［３－（４－ブロモ－２－メトキシフェノキシ）プロピル］ピロリジン（中間体Ｉ－３）（１８．０ｇ、５７．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。撹拌している溶液に１５℃でＨＮＯ３（５０ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を２５℃で３時間撹拌した。次いで、氷水を加えて反応をクエンチした。沈殿物をろ過により回収して、１－［３－（４－ブロモ－２－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）プロピル］ピロリジンを黄色の固体として得た（１８．１ｇ、８８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３５９．０．
参考例５
１－｛３－［４－（４，４－ジメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－メトキシ－５－ニトロフェノキシ］－プロピル｝ピロリジン（中間体Ｉ－５）の合成
Figure 2022137047000064
 不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した５００ｍＬの三口丸底フラスコに、１－［３－（４－ブロモ－２－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）プロピル］ピロリジン（中間体Ｉ－４）（８．０ｇ、２２．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）、ＢＰＤ（８．５１ｇ、３３．５１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＫＯＡｃ（４．３８ｇ、４４．６３ｍｍｏｌ、２．００当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．６３ｇ、２．２３ｍｍｏｌ、０．１０当量）の混合物を入れた。得られた混合物をＮ２下において、１１０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶離するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、１－｛３－［４－（４，４－ジメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－メトキシ－５－ニトロフェノキシ］プロピル｝ピロリジン（中間体Ｉ－５）（６．１ｇ、６７％）を灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４０７．２．
参考例６
２－フルオロ－４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］アニリン（中間体Ｉ－６）の合成
Figure 2022137047000065
 ステップ１
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２－フルオロ－６－メトキシフェノール（４．６ｇ、３２．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）、アセトニトリル（１５０ｍＬ）、３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－１－オールヒドロクロリド（１０．７３ｇ、５８．２６ｍｍｏｌ、１．８０当量）、炭酸カリウム（１２．３ｇ、８９．００ｍｍｏｌ、２．７５当量）、およびヨウ化カリウム（９．６７ｇ、５８．２６ｍｍｏｌ、１．８０当量）の混合物を入れた。得られた混合物を８０℃で３時間撹拌した。固体をろ去した。ろ液を減圧下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１／３）で溶離するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、１－［３－（２－フルオロ－６－メトキシフェノキシ）プロピル］ピロリジンを黄色固体として得た（４．３５ｇ、５３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ２５４．１．
ステップ２
０℃の氷浴に入れた５０ｍＬ丸底フラスコに１－［３－（２－フルオロ－６－メトキシ－フェノキシ）プロピル］ピロリジン（４．３５ｇ、１７．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。得られた混合物に硝酸（１０ｍＬ）をゆっくりと添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。溶液のｐＨ値を重炭酸ナトリウム水溶液（１．０Ｍ）で８に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶離するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、１－［３－（２－フルオロ－６－メトキシ－３－ニトロフェノキシ）プロピル］ピロリジンを黄色の油状物として得た（１．５２ｇ、３０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ２９９．２．
ステップ３
１００ｍＬの丸底フラスコに、１－［３－（２－フルオロ－６－メトキシ－３－ニトロフェノキシ）プロピル］ピロリジン（１．５２ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（３０ｍＬ）、および１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）の混合物を入れた。混合物を脱気し、水素で３回パージした。得られた混合物をＨ２雰囲気下において、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、２－フルオロ－４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］アニリン（中間体Ｉ－６）を黄色の油状物として得た（１．２７ｇ、９３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ２６９．２．
参考例７
１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）－プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－１）の合成
Figure 2022137047000066
 ５０ｍＬ丸底フラスコに、８－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－オール（以下の実施例３７）（３４６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰＯＣｌ３（４．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１００℃で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した後、残渣を水中に注いだ。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（２Ｎ）でｐＨ＝８に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。固体をろ去し、溶液を減圧下で濃縮した。溶離剤として２５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０．１％ＮＨ４ＯＨ）を用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、所望の生成物（中間体ＩＩ－１）を黄色の固体として得た（２１４ｍｇ、５９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３６１．２．
参考例８
６－クロロ－２－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－７，８，９，１０－テトラヒドロフェナントリジン（中間体ＩＩ－２）の合成
Figure 2022137047000067
 表題化合物は、２－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－７，８，９，１０－テトラヒドロフェナントリジン－６－オール（以下の実施例３８）から、上述の中間体ＩＩ－１の合成と同様にして作製した。溶離液として２５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０．１％ＮＨ４ＯＨ）を用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、所望の生成物を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３７５．２．
参考例９
１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－２－メチル－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－３）の合成
Figure 2022137047000068
 ステップ１
Ｎ２雰囲気下、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の３－メチルシクロペンタ－２－エン－１－オン（１４．４０ｇ、１５０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の－７８℃の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（１５０ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ、３００．０ｍｍｏｌ、２．００当量）を、２０分かけて添加した。得られた溶液を－７８℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のジメチルカーボネート（１４．８５ｇ、１６５．０ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液を２０分かけて滴下した。得られた溶液を－７８℃から室温に加温し、さらに３時間撹拌した。反応混合物を０℃でＨＣｌ水溶液（１．０Ｎ）に注いだ。有機層を分離した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、４－メチル－２－オキソシクロペンタ－３－エン－１－カルボン酸メチルを淡褐色の油状物として得た（６．１３ｇ、２７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ１５５．１．
ステップ２
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４－メチル－２－オキソシクロペンタ－３－エン－１－カルボン酸メチル（６．１３ｇ、３９．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１００ｍＬ）、および１０％のＰｄ／Ｃ（４００ｍｇ）の混合物を入れた。フラスコを窒素で３回、続いて水素で２回フラッシュした。混合物を水素雰囲気下において、室温で１時間撹拌した。固体をろ去した。ろ液を減圧下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１／２）で溶離するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、４－メチル－２－オキソシクロペンタン－１－カルボン酸メチルを無色の油状物として得た（３．８７ｇ、６２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ１５７．２．
ステップ３
表題化合物は、４－メチル－２－オキソシクロペンタン－１－カルボン酸メチルおよび４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］アニリン（中間体Ｉ－２）から、ジクロロメタン／メタノール（８／１）で溶離するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより最終粗生成物を精製して、所望の生成物を淡褐色固体として得たことを除いて、以下の実施例３７および上述の参考例７に記載されるのと同様の条件に従って作製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３７５．２．
参考例１０
１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－２，２－ジメチル－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－４）の合成
Figure 2022137047000069
 標題化合物は、１０～２０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（０．１％ＮＨ４ＯＨ）で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより最終粗生成物を精製して、明褐色の固体として表題化合物を得たことを除いて、上述の参考例９に記載されるのと同様の手順に従って、４，４－ジメチル－２－オキソシクロペンタン－１－カルボン酸メチル（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００４，Ｖｏｌ ６，Ｎｏ．２４，ｐａｇｅ ４４４１１－４４１４に報告された文献の手順に従って調製）および４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］アニリン（中間体Ｉ－２）から作製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３８９．２．
参考例１１
３－［（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）メチル］－１－メチルピロリジン（中間体ＩＩ－５）の合成
Figure 2022137047000070
 ステップ１
５００ｍＬの丸底フラスコに、２－オキソシクロペンタン１－カルボン酸メチル（１４．２ｇ、９９．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）、トルエン（１５０ｍＬ）、エタン－１，２－ジオール（１２．４ｇ、１９９．７８ｍｍｏｌ、２．００当量）、およびＴｓＯＨ（８６０ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ、０．０５当量）の溶液を入れた。溶液を一晩還流した。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。２５％酢酸エチル／石油エーテル（１／３）で溶離するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、１，４－ジオキサスピロ［４．４］ノナン－６－カルボン酸メチルを無色の油状物として得た（６．５ｇ、３５％）。
ステップ２
１００ｍＬ丸底フラスコに、１，４－ジオキサスピロ［４．４］－ノナン－６－カルボン酸メチル（６．５ｇ、３４．９ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（６０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、および水酸化ナトリウム（２．７８ｇ、６９．７．００ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を入れた。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、飽和ＮａＨ２ＰＯ４水溶液で処理してｐＨ＝５～６にした）。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、１，４－ジオキサスピロ［４．４］ノナン－６－カルボン酸を白色の固体として得た（３．９４ｇ、６６％）。
ステップ３
窒素雰囲気下でパージおよび維持した２５０ｍＬ丸底フラスコに、２－メトキシ－５－ニトロフェノール（５．０ｇ、２９．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（７０ｍＬ）、（１－メチルピロリジン－３－イル）メタノール（６．８ｇ、５９．０９ｍｍｏｌ、２．００当量）、およびＰＰｈ３（１５．５ｇ、５９．０９ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を入れた。この撹拌溶液に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のアゾジカルボン酸ジ－ｔ－ブチル（１３．６ｇ、５９．０９ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を、０℃においてＮ２下で滴下した。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１／８）で溶離するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、３－（２－メトキシ－５－ニトロフェノキシメチル）－１－メチルピロリジンを淡黄色固体として得た（５．５ｇ、７０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ２６７．１．
ステップ４
２５０ｍＬの丸底フラスコに、３－（２－メトキシ－５－ニトロフェノキシ－メチル）－１－メチルピロリジン（５．５ｇ、２０．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１００ｍＬ）、および１０％のＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ）の混合物を入れた。フラスコを窒素で３回、続いて水素で２回フラッシュした。混合物をＨ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。固体をろ去した。ろ液を減圧下で濃縮して、４－メトキシ－３－［（１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ］アニリンを淡褐色の油状物として得た（４．８ｇ、９８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ２３７．２．
ステップ５
２５０ｍＬの丸底フラスコに、１，４－ジオキサスピロ［４．４］ノナン－６－カルボン酸（ステップ２で作製）（３．５ｇ、２０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）、４－メトキシ－３－［（１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ］アニリン（４．８ｇ、２０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（５．２４ｇ、４０．６２ｍｍｏｌ、２．００当量）、およびＨＡＴＵ（９．３ｇ、２４．４６ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。粗反応混合物をろ過し、逆相分取ＭＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、２０－４５μＭ、１２０ｇ、Ｔｉａｎｊｉｎ Ｂｏｎｎａ－Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１０分間かけて水中の１５～２５％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．０５％のＴＦＡを含む）で精製して、ＴＦＡ塩の形態のＮ－［４－メトキシ－３－［（１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ］フェニル］－１，４－ジオキサスピロ［４．４］ノナン－６－カルボキサミドを黄色の油状物として得た（３．４ｇ、４３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ－ＴＦＡ＋１］＋ｍ／ｚ３９０．２．
ステップ６
２５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ－［４－メトキシ－３－［（１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ］フェニル］－１，４－ジオキサスピロ［４．４］ノナン－６－カルボキサミド（３．４ｇ、８．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）、ＨＣｌ水溶液（１７．５ｍＬ、２．０Ｎ、３４．９ｍｍｏｌ、４．００当量）の溶液を入れた。得られた溶液を５０℃で５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗Ｎ－［４－メトキシ－３－［（１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ］フェニル］－２－オキソシクロペンタン－１－カルボキサミド塩酸塩を黄色の油状物として得た（３．０５ｇ、９１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３４７．２．
ステップ７
１００ｍＬ丸底フラスコにＮ－［４－メトキシ－３－［（１－エチルピロリジン－３－イル）メトキシ］フェニル］－２－オキソシクロペンタン－１－カルボキサミド塩酸塩（３．０５ｇ、８．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）、トルエン（３０ｍＬ）、およびポリリン酸（３ｍＬ）の溶液を入れた。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ水溶液（２．０Ｎ）でｐＨ約８に塩基性化した。混合物をジクロロメタン／メタノール（１０／１）で３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。エチルジクロロメタン／メタノール（８／１）で溶離するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、８－メトキシ－７－［（１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－オールを黄色の油状物として得た（２．６ｇ、９０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３２８．２．
ステップ８
１００ｍＬの丸底フラスコに、８－メトキシ－７－［（１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－オール（２．６ｇ、７．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰＯＣｌ３（３０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を１００℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、氷水（１００ｍＬ）に滴下し、ＮａＯＨ水溶液（２．０Ｎ）でｐＨ＝約９に塩基性化した。得られた混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（８／１）で溶離するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題生成物を淡黄色の固体として得た（１．３５ｇ、４９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３４７．１．
参考例１２
６－クロロ－２－メトキシ－３－［（１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ］－７，８，９，１０－テトラヒドロフェナントリジン（中間体ＩＩ－６）の合成
Figure 2022137047000071
 表題化合物は、２－オキソシクロペンタン－１－カルボン酸メチルの代わりに２－オキソシクロヘキサン－１－カルボン酸メチルを用いたことを除いて、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－１）の合成について記載した合成手順に従って、４－メトキシ－３－［（１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ］アニリン（中間体ＩＩ－５の合成、ステップ４で調製）から作製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３６１．２．
参考例１３
１－［３－（｛４－クロロ－６－フルオロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－７）の合成
Figure 2022137047000072
 表題化合物は、４－メトキシ－３－［（１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ］アニリンの代わりに２－フルオロ－４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］アニリン（中間体Ｉ－６）を使用したことを除いて、参考例１１、ステップ５～８に記載されている通りに作製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３７９．２．
参考例１４
１－［３－（｛１－ベンジル－４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩＩ－１）の合成
Figure 2022137047000073
 ステップ１
Ｎ２下で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１－ベンジルピロリジン－２－オン（１．００ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）の－２０℃の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（６．３ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ、１２．６ｍｍｏｌ、２．２０当量）を５分かけて滴下した。得られた混合物をＮ２下において、－２０℃で１．５時間撹拌した。乾燥二酸化炭素ガスをこの溶液に－２０℃で０．５時間流した。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（６．３ｍＬ）で反応をクエンチした後、水で希釈した。濃ＨＣｌでｐＨを２～３に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。固体をろ去した。ろ液を減圧下で濃縮して、１－ベンジル－２－オキソピロリジン－３－カルボン酸を無色の油状物として得た（７００ｍｇ、５６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ２２０．２．
ステップ２
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の１－ベンジル－２－オキソピロリジン－３－カルボン酸（７００ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた４０ｍＬバイアルに４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］アニリン（中間体Ｉ－２）（８３９ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ、１．０５当量）、ジイソプロピルエチルアミン（８２５ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ、２．００当量）、およびＨＡＴＵ（１．４６ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、１－ベンジル－Ｎ－［４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］フェニル］－２－オキソピロリジン－３－カルボキサミドを褐色の油状物として得た（１．１５ｇ、８０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４５２．４．
ステップ３
５０ｍＬの丸底フラスコに、１－ベンジル－Ｎ－［４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］フェニル］－２－オキソピロリジン－３－カルボキサミド（１．１５ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰＯＣｌ３（２３ｍＬ）の混合物を入れた。得られた混合物を凝縮器下で１１０℃で３時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、氷水（２０ｍＬ）で反応をクエンチした。溶液のｐＨ値を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で８に調整した。得られた溶液をジクロロメタン／ＭｅＯＨ混合溶液（Ｖ／Ｖ＝１０／１）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。石油エーテル／ＴＨＦ（５％ＴＥＡ）（１／４）で溶離するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、１－［３－（｛１－ベンジル－４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］キノリン－７－イル）オキシ］プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩＩ－１）を褐色の固体として得た（６００ｍｇ、５２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４５２．２．
参考例１５
１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－２，２－ジメチル－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）－プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩＩ－２）の合成
Figure 2022137047000074
 ステップ１
０℃において、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の５，５－ジメチルピロリジン－２－オン（２．０ｇ、１７．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、水素化ナトリウム（８４８ｍｇ、２１．２０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を少しずつ添加した。得られた溶液をＮ２下において、０℃で０．５時間撹拌した。上述の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の塩化ｐ－メトキシベンジル（３．３２ｇ、２１．２０ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を５分かけて滴下した。溶液を室温で１６時間撹拌した後、水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、逆相分取ＭＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、２０－４５μＭ、１２０ｇ、Ｔｉａｎｊｉｎ Ｂｏｎｎａ－Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、８分間かけて水中の４０～６０％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のギ酸（ＦＡ）を含む）で精製して、１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５，５－ジメチルピロリジン－２－オンを黄色の油状物として得た（２．８７ｇ、７０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ２３４．１．
ステップ２
１００ｍＬの三口丸底フラスコに、乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１－［（４－メトキシフェニル）－メチル］－５，５－ジメチルピロリジン－２－オン（２．００ｇ、８．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。上述の溶液に、ｔ－ＢｕＬｉ（１２．３ｍＬ、ペンタン中１．６Ｍ、１９．７ｍｍｏｌ、２．３当量）の溶液を－７８℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液をＮ２下において、－７８℃で１．５時間撹拌した。乾燥ＣＯ２ガスを、上述の溶液に－７８℃で０．５時間通した。０℃に加温した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、水で希釈した。濃ＨＣｌでｐＨを２～３に調整し、次いでＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－カルボン酸を無色の油状物として得た（２．１０ｇ、８７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ２７８．２．
ステップ３
５０ｍＬの丸底フラスコに、１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－カルボン酸（２．１０ｇ、７．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］アニリン（中間体Ｉ－２）（１．９０ｇ、７．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、ＤＩＥＡ（１．９６ｇ、１５．１７ｍｍｏｌ、２．００当量）、およびＨＡＴＵ（３．４６ｇ、９．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）の混合物を入れた。得られた溶液を室温で０．５時間撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、溶離液として石油エーテル／ＴＨＦ（５％ＴＥＡ）（１／２）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－［４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］フェニル］－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－カルボキサミドを褐色の油状物として得た（２．１０ｇ、５４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ５１０．２．
ステップ４
１００ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ－［４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］フェニル］－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－カルボキサミド（１．５０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰＯＣｌ３（３０ｍＬ）の混合物を入れた。得られた溶液を還流下で一晩撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣に氷水を添加し、ｐＨ値をＮａＨＣＯ３（固体）で８に調整した。混合物を１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンの混合溶液（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。石油エーテル／ＴＨＦ（１／２）（５％ＴＥＡと混合した）を用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、１－［３－（［４－クロロ－８－メトキシ－２，２－ジメチル－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］キノリン－７－イル］オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩＩ－２）を褐色の油状物として得た（７００ｍｇ、６１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３９０．２．
参考例１６
１－［３－（｛５－クロロ－９－メトキシベンゾ［ｈ］１，６－ナフチリジン－８－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩＩ－３）の合成
Figure 2022137047000075
 ステップ１
不活性窒素雰囲気でパージおよび維持された２５０ｍＬの三口丸底フラスコに、１－｛３－［４－（４，４－ジメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－メトキシ－５－ニトロフェノキシ］プロピル｝ピロリジン（中間体Ｉ－５）（２．８ｇ、６．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）、メチル２－クロロピリジン－３－カルボキシレート（１．７７ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、炭酸カリウム（１．９ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ、２．００当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７９７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、０．１０当量）の混合物を入れた。得られた混合物をＮ２下において、１００℃で４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、メチル２－［５－メトキシ－２－ニトロ－４－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］フェニル］ピリジン－３－カルボキシレートを灰色の固体として得た（１．６ｇ、５６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４１６．１．
ステップ２
１００ｍＬの丸底フラスコに、２－［５－メトキシ－２－ニトロ－４－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］フェニル］ピリジン－３－カルボン酸メチル（１．３ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタノール（５０ｍＬ）、水（５ｍＬ）、鉄粉（１．７５ｇ、３１．３０ｍｍｏｌ、１０．００当量）、およびＮＨ４Ｃｌ（８３０ｍｇ、１５．５２ｍｍｏｌ、５．００当量）の混合物を入れた。得られた混合物を９０℃で６時間撹拌した。固体をろ去した。ろ液を減圧下で濃縮した。１０～１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２溶離するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、９－メトキシ－８－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－５Ｈ，６Ｈ－ベンゾ［ｈ］１，６－ナフチリジン－５－オンを赤色の固体として得た（７８０ｍｇ、７１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３５４．１．
ステップ３
５０ｍＬ丸底フラスコに、９－メトキシ－８－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－５Ｈ，６Ｈ－ベンゾ［ｈ］１，６－ナフチリジン－５－オン（７４０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１００℃で６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣に氷水を添加した。混合物のｐＨ値をＮａ２ＣＯ３（固体）で７に調整した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。１０～１５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、１－［３－（｛５－クロロ－９－メトキシベンゾ［ｈ］１，６－ナフチリジン－８－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩＩ－３）を淡黄色の固体として得た（４３０ｍｇ、５５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３７２．１．
参考例１７
１－［３－（｛５－クロロ－９－メトキシ－２－メチルベンゾ［ｈ］１，６－ナフチリジン－８－イル｝オキシ）－プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩＩ－４）の合成
Figure 2022137047000076
 ２－クロロピリジン－３－カルボン酸メチルの代わりに２－クロロ－６－メチルピリジン－３－カルボン酸メチルを使用したことを除いて、上述の参考例１６に記載したのと同様の合成手順に従って表題化合物を作製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３８６．２．
参考例１８
１－［３－（｛６－クロロ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ－アゼピノ［３，２－ｃ］キノリン－９－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩＩ－５）の合成
Figure 2022137047000077
 ステップ１
Ｎ２下で、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（７．７８ｇ、鉱油中６０％、１９４．５８ｍｍｏｌ、１．１０当量）の０℃の混合物に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のアゼパン－２－オン（１２．０ｇ、１０６．１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を３０分かけて滴下した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。この得られた混合物に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の塩化ｐ－メトキシベンジル（１８．２ｇ、１１６．２１ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液を２０分かけて滴下した。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、Ｎ２雰囲気下において水でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、１－［（４－メトキシフェニル）メチル］アゼパン－２－オンを淡黄色の油状物として得た（７．２ｇ、２９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ２３４．１．
ステップ２
５００ｍＬの三口丸底フラスコに、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の１－［（４－メトキシフェニル）－メチル］アゼパン－２－オン（７．３ｇ、３１．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。得られた溶液に、Ｎ２下において、－７８℃で、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（３９．２ｍＬ、２Ｍ、７８．３ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下した。得られた溶液を－７８℃で３０分間撹拌した。上述の溶液に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の炭酸ジメチル（５．６ｇ、６２．６ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を－７８℃で加えた。得られた混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。次に反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、１０５ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソアゼパン－３－カルボン酸メチルを黄色の油状物として得た（６．８ｇ、７５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ２９２．１．
ステップ３
２５０ｍＬ丸底フラスコに、１－［（４－メトキシフェニル）－メチル］－２－オキソアゼパン－３－カルボン酸メチル（６．７ｇ、２３．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１００ｍＬ）、および水酸化ナトリウム（２．７６ｇ、６９．００ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物のｐＨをＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ）で約６に調整し、次いで減圧下で濃縮した。１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソアゼパン－３－カルボン酸を黄色の固体として得た（６．１ｇ、９６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ２７８．１．
ステップ４
１Ｌ丸底フラスコに、１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソアゼパン－３－カルボン酸（６．１ｇ、２２．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）、４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］アニリン（中間体Ｉ－２）（６．１ｇ、２４．１３ｍｍｏｌ、１．１０当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（１４．２ｇ、１０９．８７ｍｍｏｌ、５．００当量）、およびＨＡＴＵ（９．２ｇ、２４．２０ｍｍｏｌ、１．１０当量）の混合物を入れた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。溶離液として１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを使用するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、Ｎ－［４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］フェニル］－１－［（４－メトキシフェニル）－メチル］－２－オキソアゼパン－３－カルボキサミドを黄色の油状物として得た（８．１ｇ、７２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ５１０．３．
ステップ５
１００ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ－［４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］フェニル］－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソアゼパン－３－カルボキサミド（２．５ｇ、４．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰＯＣｌ３（３０ｍＬ）の溶液を入れた。得られた溶液を１００℃で１０時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を氷水（３０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を炭酸カリウム（固体）でｐＨ約９９まで処理し、２０％ジクロロメタン／８０％ＭｅＯＨの混合溶液で３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。１０－２０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン／メタノール（０．１％ＮＨ４ＯＨ）で溶離するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物（中間体ＩＩＩ－５）を黄色の固体として得た（０．９ｇ、４７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３９０．２．
参考例１９
１－［３－（｛５－クロロ－９－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ－ピラノ［３，４－ｃ］キノリン－８－イル｝オキシ）－プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩＩ－６）の合成
Figure 2022137047000078
 ステップ１
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４－オキソ－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボン酸メチル（５．６４ｇ、３５．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）、トルエン（１００ｍＬ）、エタン－１，２－ジオール（４．４３ｇ、７１．３９ｍｍｏｌ、２．０当量）、ｐ－ＴｓＯＨ（６１５ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ、０．１０当量）の混合物を入れた。得られた混合物をディーンスタークトラップの下で還流しながら２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、２０％酢酸エチル／石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムで残渣を精製して、メチル１，４，８－トリオキサスピロ［４．５］デカン－６－カルボキシレートを無色の油状物として得た（６．７ｇ、９３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ２０３．１．
ステップ２
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ／５０ｍＬ／５０ｍＬ）中のメチル１，４，８－トリオキサスピロ［４．５］デカン－６－カルボキシレート（６．７０ｇ、３３．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＮａＯＨ（２．６５ｇ、６６．３２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。得られた混合物をＨＣｌ水溶液（１．０Ｎ）でｐＨ５～６に酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して１，４，８－トリオキサスピロ［４．５］デカン－６－カルボン酸を白色の固体として得た（３．９７ｇ、６４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ－１］－ｍ／ｚ１８７．１．
ステップ３
１，４，８－トリオキサスピロ［４．５］デカン－６－カルボン酸および４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］アニリン（中間体Ｉ－２）を使用することを除いて、参考例１１、ステップ５～８に記載されているのと同様の手順に従って、表題化合物を作製した。１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０．１％ＮＨ４ＯＨ）で溶離するシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーで最終粗生成物を精製して、表題化合物を白い固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３７７．２．
参考例２０
１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，３Ｈ－フロ［３，４－ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩＩ－７）の合成
Figure 2022137047000079
 表題化合物は、４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］アニリン（中間体Ｉ－２）および４－オキソテトラヒドロフラン－３－カルボン酸エチルから、最終粗生成物を、逆相分取ＭＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、２０－４５μＭ、１２０ｇ、Ｔｉａｎｊｉｎ Ｂｏｎｎａ－Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１２分間かけて水中の２５～４５％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のギ酸（ＦＡ）を含む）で精製して、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，３Ｈ－フロ［３，４－ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩＩ－７）の所望の化合物をギ酸塩として得たことを除いて、以下の実施例３７および（上述の中間体ＩＩ－１の８－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－オールの合成について記載したのと同様の合成順序に従って、調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ－ＦＡ＋１］＋ｍ／ｚ３６３．２．
参考例２１
８－（ベンジルオキシ）－６－クロロ－２－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－７，８，９，１０－テトラヒドロフェナントリジン（中間体ＩＩＩ－８）の合成
Figure 2022137047000080
 ステップ１
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４－（ベンジルオキシ）シクロヘキサン－１－オン（１０．０ｇ、４８．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。フラスコを氷浴中に置き、その溶液に、Ｎ２雰囲気下で水素化ナトリウム（２．３５ｇ、鉱油中６０％分散液、５８．７５ｍｍｏｌ、１．２０当量）および炭酸ジメチル（６．６２ｇ、７３．４９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。得られた混合物を油浴中８０℃で２時間撹拌した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、５－（ベンジルオキシ）－２－オキソシクロヘキサン－１－カルボン酸メチルを無色の油状物として得た（１２．５ｇ、９７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ２６３．１．
ステップ２
２５０ｍＬの丸底フラスコに、５－（ベンジルオキシ）－２－オキソ－シクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（９．１８ｇ、３５．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタン－１，２－ジオール（２１．７ｇ、３４９．６２ｍｍｏｌ、１０．００当量）、ｐ－ＴｓＯＨ（１．８１ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ、０．３０当量）、およびトルエン（１００ｍＬ）の混合物を入れた。得られた溶液をディーンスタークトラップと共に１２５℃で１６時間撹拌して水を除去した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残った残渣を２００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、メチル８－（ベンジルオキシ）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－６－カルボキシレートの所望の粗生成物を黄色の油状物として得た（１０．８ｇ）。
ステップ３
２５０ｍＬの丸底フラスコに、８－（ベンジルオキシ）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－６－カルボン酸メチル（５．５０ｇ、１７．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１００ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、および水酸化ナトリウム（３．５９ｇ、８９．７５ｍｍｏｌ、５．００当量）の混合物を少しずつ入れた。得られた溶液を６０℃で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ水溶液（２．０Ｎ）で５に調整した。混合物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で５回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、８－（ベンジルオキシ）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－６－カルボン酸の所望の粗生成物を黄色の油状物として得た（４．７５ｇ、９１）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ２９３．１．
ステップ４
２５０ｍＬの丸底フラスコに、８－（ベンジルオキシ）－１，４－ジオキサスピロ－［４．５］デカン－６－カルボン酸（４．５０ｇ、１５．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）、４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］アニリン（３．８５ｇ、１５．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－エチルアミン（ＤＩＥＡ）（５．９６ｇ、４６．１２ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびＨＡＴＵ（８．７８ｇ、２３．０９ｍｍｏｌ、１．５０当量）の混合物を入れた。混合物を室温で１．０時間撹拌した。得られた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ５２５．３．の８－（ベンジルオキシ）－Ｎ－［４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］フェニル］－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－６－カルボキサミドを黄色の油状物として得た（５．１３ｇ、６４％）。
ステップ５
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の８－（ベンジルオキシ）－Ｎ－［４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］フェニル］－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－６－カルボキサミド（５．１３ｇ、９．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）の０℃の混合物に、ＨＣｌ水溶液（３７％、１５ｍＬ）を５分かけて滴下した。溶液を室温で０．５時間撹拌した。次いで、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。溶液のｐＨ値を、ＮａＯＨ水溶液（２．０Ｎ）で８に調整した。得られた混合物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で４回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、５－（ベンジルオキシ）－Ｎ－［４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］フェニル］－２－オキソシクロヘキサン－１－カルボキサミドを褐色の粗製油状物として得た（４．５６ｇ、９７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４８１．３．
ステップ６
５０ｍＬの丸底フラスコに、５－（ベンジルオキシ）－Ｎ－［４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］フェニル］－２－オキソシクロヘキサン－１－カルボキサミド（４．５６ｇ、９．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）の混合物を入れた。得られた溶液を１００℃で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣に１００ｍＬの氷水を添加した。溶液のｐＨ値を、ＮａＯＨ水溶液（２．０Ｎ）で８に調整し、混合物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で４回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗－（ベンジルオキシ）－６－クロロ－２－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－７，８，９，１０－テトラヒドロフェナントリジン（中間体ＩＩＩ－８）を褐色の粗製油状物として得た（４．１２ｇ、９０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４８１．２．
参考例２２
１－［３－（｛５－クロロ－９－メトキシ－３－メチル－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ－ベンゾ［ｃ］２，７－ナフチリジン－８－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩＩ－９）の合成
Figure 2022137047000081
 ステップ１
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル４－オキソピペリジン－１，３－ジカルボキシレート（２．０ｇ、７．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）の－７８℃の溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（２．０ｇ、１５．５６ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いてＴｆ２Ｏ（３．２８ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を滴下した。得られた混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。２５％酢酸エチル／石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－メチル－４－（（（トリフルオロメチル）－スルホニル）オキシ）－５，６－ジヒドロピリジン－１，３（２Ｈ）－ジカルボキシレートを得黄色の油状物としてた（２．４ｇ、８０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３９０．１．
ステップ２
５０ｍＬ丸底フラスコに、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－メチル－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－５，６－ジヒドロピリジン－１，３（２Ｈ）－ジカルボキシレート（４７９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジオキサン（８ｍＬ）、水（２ｍＬ）、１－｛３－［４－（４，４－ジメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－メトキシ－５－ニトロフェノキシ］プロピル｝ピロリジン（中間体Ｉ－５）（５００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４１ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＮａ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物を入れた。混合物をＮ２下において、一晩、還流撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル－４－（５－メトキシ－２－ニトロ－４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）－５，６－ジヒドロピリジン－１，３（２Ｈ）－ジカルボキシレートを褐色の固体として得た（２１６ｍｇ、３４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ５２０．３．
ステップ３
５０ｍＬ丸底フラスコに、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル－４－（５－メトキシ－２－ニトロ－４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）－５，６－ジヒドロピリジン－１，３（２Ｈ）－ジカルボキシレート（２１６ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の混合物を入れた。混合物を脱気し、水素でパージした。得られた混合物をＨ２雰囲気下において、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、セライトの小パッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル５－ヒドロキシ－９－メトキシ－８－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃ］［２，７］ナフチリジン－３（４Ｈ）－カルボキシレート褐色の油状物として得た（２００ｍｇ、９５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４５８．３．
ステップ４
２５ｍＬ丸底フラスコに、５－ヒドロキシ－９－メトキシ－８－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃ］［２，７］ナフチリジン－３（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ、１．００当量）、続いてＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１１０℃で２時間撹拌した。有機揮発性物質を減圧下で減少させた。残渣に５ｍＬの氷／水を添加し、Ｎａ２ＣＯ３（固体）でｐＨ値を８に調整した。沈殿物をろ取して、５－クロロ－９－メトキシ－８－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロベンゾ［ｃ］［２，７］ナフチリジンを得た（１８０ｍｇ、９１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３７６．１．
ステップ５
２５ｍＬの丸底フラスコに、５－クロロ－９－メトキシ－８－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロベンゾ［ｃ］［２，７］ナフチリジン（１８０ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ、１．００当量）、アセトニトリル（５ｍＬ）、水（２ｍＬ）、ＣＨ２Ｏ（３７％（水溶液）、０．２ｍＬ）、およびＮａＢＨ３ＣＮ（７４．６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物を入れた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をろ過し、逆相分取ＭＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、２０－４５μＭ、１２０ｇ、Ｔｉａｎｊｉｎ Ｂｏｎｎａ－Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、７分間かけて水中の２０～４０％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のギ酸（ＦＡ）を含む）に供して、表題化合物（中間体ＩＩＩ－９）をギ酸塩の形態で褐色の固体として得た（１１０ｍｇ、５９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３９０．３．
参考例２３
１－［３－（｛５－クロロ－９－メトキシ－２，２－ジメチル－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ－ベンゾ［ｈ］１，６－ナフチリジン－８－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩＩ－１０）の合成
Figure 2022137047000082
 ステップ１
ジクロロメタン（１２００ｍＬ）中の３－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］－３－メチルブタン酸（５０．０ｇ、２３０．４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（３３．１ｇ、２３０．４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥＤＣＩ（４８．７ｇ、２５３．４ｍｍｏｌ、１．１０当量）、および４－ジメチルアミノピリジン（３０．９ｇ、２５３．４ｍｍｏｌ、１．１０当量）を添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏ（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２，２－ジメチル－４，６－ジオキソ－１，３－ジオキサン－５－イル）－２－メチル－４－オキソブタン－２－イルカルバメートをオフホワイトの固体として得た（６０．５ｇ、７７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ－１］－ｍ／ｚ３４２．１．
ステップ２
ＡｃＣＮ／ＡｃＯＨ（６００ｍＬ、Ｖ／Ｖ＝３：１）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（２，２－ジメチル－４，６－ジオキソ－１，３－ジオキサン－５－イル）－２－メチル－４－オキソブタン－２－イル］カルバメート（６０．５ｇ、１７６．２ｍｍｏｌ、１．００当量）の０℃溶液に、ＮａＢＨ４（２０．１グラム、５２８．６ｍｍｏｌ、３．００当量）を１５分かけて少しずつ添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、２０－４５μＭ、１２０ｇ、Ｔｉａｎｊｉｎ Ｂｏｎｎａ－Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、９分間かけて水中の４０％ＭｅＣＮ～水中の７１％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のＴＦＡを含む）に供して、４－（２，２－ジメチル－４，６－ジオキソ－１，３－ジオキサン－５－イル）－２－メチルブタン－２－イルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを白色の固体として得た（３５．５ｇ、６１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ－１］－ｍ／ｚ３２８．１．
ステップ３
メタノール（１５０ｍＬ）中のＮ－［４－（２，２－ジメチル－４，６－ジオキソ－１，３－ジオキサン－５－イル）－２－メチルブタン－２－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５．５ｇ、１０７．９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ヒドロクロリド（ガス）で新たに飽和させたジオキサン（１５０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮して、２－（３－アミノ－３－メチルブチル）マロン酸ジメチルヒドロクロリドを白色の固体として得た（２３．５ｇ、８６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ２１８．１．
ステップ４
２５０ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（１５０ｍＬ）、１，３－ジメチル２－（３－アミノ－３－メチルブチル）プロパンジオエートヒドロクロリド（２３．５ｇ、９２．９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴＥＡ（２８．１ｇ、２７８．７ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を入れた。得られた溶液を６５℃で２４時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に再溶解し、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で有機溶媒を除去して、６，６－ジメチル－２－オキソピペリジン－３－カルボン酸メチルを白色の固体として得た（２０．３ｇ、粗製）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ１８６．２．
ステップ５
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ、Ｖ／Ｖ／Ｖ＝５：５：１）の混合溶液中のメチル６，６－ジメチル－２－オキソピペリジン－３－カルボキシレート（１０．０ｇ、５４．０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（４．５４ｇ、１０８．０ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１．０Ｎ）で注意深くｐＨ約４に酸性化し、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ＝５：１、３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、６，６－ジメチル－２－オキソピペリジン－３－カルボン酸を白色の固体として得た（７．８ｇ、８４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ１７２．２．
ステップ６
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中の６，６－ジメチル－２－オキソピペリジン－３－カルボン酸（８．０ｇ、４６．７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＥＡ（１２．０ｇ、１１６．８ｍｍｏｌ、２．５０当量）、４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］アニリン（１４．０ｇ、５６．０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＨＯＢｔ（９．５ｇ、７０．０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、およびＥＤＣＩ（１３．４ｇ、７０．０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。粗反応混合物をろ過し、複数の実行の逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、２０－４５μＭ、１２０ｇ、Ｔｉａｎｊｉｎ Ｂｏｎｎａ－Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、７分間かけて水中の５％ＭｅＣＮ～水中の３０％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のＴＦＡを含む）に供して、Ｎ－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）－６，６－ジメチル－２－オキソピペリジン－３－カルボキサミドを白色の固体として得た（１６．８ｇ、８９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４０４．２．
ステップ７
２５０ｍＬの密封チューブに、ＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）およびＮ－［４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］フェニル］－６，６－ジメチル－２－オキソピペリジン－３－カルボキサミド（１０．０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。得られた溶液を１７０℃で７時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＮａＯＨ水溶液（２．０Ｎ）（ｐＨ約８）で注意深く塩基化し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ＝５：１、３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物をＤＭＦ（５０ｍＬ）で希釈し、ろ過し、複数の実行の逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、２０－４５μＭ、１２０ｇ、Ｔｉａｎｊｉｎ Ｂｏｎｎａ－Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、７分間かけて水中の４０％ＭｅＣＮ～水中の７１％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のＴＦＡを含む）に供して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。化合物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４／１）で溶離するシリカゲルカラムによってさらに精製して、標題化合物を褐色の固体として得た（０．５４４７ｇ、５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ－ｄ４）δ７．２０（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．２５－３．１０（ｍ，６Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３９－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．０７－２．０２（ｍ，５Ｈ），１．８３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４０４．２．
参考例２４
１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピペリジン（中間体ＩＩＩ－１１）の合成
Figure 2022137047000083
 表題化合物は、中間体ＩＩ－１について上述したのと同様の手順に従って、２－メトキシ－５－ニトロフェノールおよび１－（３－クロロプロピル）ピペリジン塩化水素から作製した。粗生成物をジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物を明褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３７５．１．
参考例２５
１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］－３，３－ジメチルピロリジン（中間体ＩＩＩ－１２）の合成
Figure 2022137047000084
 ステップ１
５００ｍＬの丸底フラスコに、２－メトキシ－５－ニトロフェノール（１０．０ｇ、５９．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）、１－クロロ－３－ヨードプロパン（１８．１１ｇ、８８．７６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、および炭酸カリウム（１６．３３ｇ、１１８．３４ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を入れた。得られた混合物を８５℃で３時間撹拌し、室温に冷却した。固体をろ去し、ろ液を真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１／２）で溶離するシリカゲルカラムにより残渣を精製して、２－（３－クロロプロポキシ）－１－メトキシ－４－ニトロベンゼンをオフホワイトの固体として得た（７．８６ｇ、５４％）。
ステップ２
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２－（３－クロロプロポキシ）－１－メトキシ－４－ニトロベンゼン（５．０ｇ、２０．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）、３，３－ジメチルピロリジンヒドロクロリド（２．７６ｇ、２０．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３．３１ｇ、４０．８２ｍｍｏｌ、２．００当量）、およびＫＩ（６．７８ｇ、４０．８２ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を入れた。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却した。固体をろ去し、ろ液を真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶離するシリカゲルカラムにより残渣を精製して、１－［３－（２－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）プロピル］－３，３－ジメチルピロリジンを黄色の固体として得た（５．２１ｇ、８３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３０９．１［Ｍ＋１］＋．
ステップ３～ステップ６
表題化合物は、上述の中間体ＩＩ－１の合成について記載したのと同様の手順に従って、１－［３－（２－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）プロピル］－３，３－ジメチルピロリジンから作製した。ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶離するシリカゲルカラムにより粗生成物を精製して、標題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８９．２［Ｍ＋１］＋．
参考例２６
［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ジメチルアミン（中間体ＩＩＩ－１３）の合成
Figure 2022137047000085
 表題化合物は、中間体ＩＩ－１の合成について上述したのと同様の手順に従って、２－メトキシ－５－ニトロフェノールおよび３－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩化水素から作製した。ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標題化合物をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．３２－３．２７（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４４－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．９６－１．９１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３３５．１．
参考例２７
［３－（［４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル］オキシ）プロピル］ジエチルアミン（中間体ＩＩＩ－１４）の合成
Figure 2022137047000086
 表題化合物は、中間体ＩＩ－１の合成について上述したのと同様の手順に従って、２－メトキシ－５－ニトロフェノールおよび３－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジエチルプロパン－１－アミンから製造した。ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標題化合物をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．３２（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８０－２．５５（ｍ，６Ｈ），２．２５－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．１０－０．９８（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３６３．２．
参考例２８
４－［３－（［４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル］オキシ）プロピル］モルホリン（中間体ＩＩＩ－１５）の合成
Figure 2022137047000087
 表題化合物は、上述の中間体ＩＩ－１の合成について記載したのと同様の手順に従って、２－メトキシ－５－ニトロフェノールおよび４－（３－クロロプロピル）モルホリンから作製した。ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標題化合物をオフホワイトの固体として得た。ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標題化合物を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３７７．２．
実施例１
８－メトキシ－Ｎ－メチル－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－アミンホルメートの合成
Figure 2022137047000088
 表題化合物は、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、２０分間かけて水中の０～４０％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のギ酸を含む、流速２０ｍＬ／分）により粗生成物を精製して、表題化合物を褐色のシロップとして得たことを除いて、以下の実施例３に記載されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］－キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－１）およびメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｎ）から作製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３５６．２．
実施例２
２－メトキシ－Ｎ－メチル－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－７，８，９，１０－テトラヒドロフェナントリジン－６－アミンホルメートの合成
Figure 2022137047000089
 表題化合物は、反応をマイクロ波反応器中、８０℃で２時間実施したことを除いて、以下の実施例３に記載されるのと同様の手順に従って、６－クロロ－２－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－７，８，９，１０－テトラヒドロフェナントリジン（中間体ＩＩ－２）およびメチルアミン（２．０Ｎ）から作製した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、２０分間かけて水中の０～４０％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％ギ酸を含む、流速２０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物を褐色のシロップとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３７０．２．
実施例３
８－メトキシ－Ｎ－（プロパン－２－イル）－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ－［ｃ］キノリン－４－アミントリフルオロアセテートの合成
Figure 2022137047000090
 マイクロ波反応バイアル中の、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］－ピロリジン（中間体ＩＩ－１）（２５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）、およびｔ－ＢｕＯＮａ（３３１ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、５．００当量）を５分間、Ｎ２でパージした。その溶液に、プロパン－２－アミン（２８５ｍｇ、４．８３ｍｏｌ、７．００当量）、および３ｒｄ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（６４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。さらに２分間Ｎ２でパージした後、得られた溶液を密封し、マイクロ波反応器にかけた（１２０℃、１．５時間）。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチした。揮発性物質を減圧下で除去した後、残渣をＤＭＳＯに再溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５ｍＭ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、１０分間かけて水中の１０～２５％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含む）に供し、表題化合物を褐色の油状物として得た（７０ｍｇ、１５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３８４．
実施例４
２－（｛８－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－イル｝アミノ）エタン－１－オールトリフルオロアセテートトリフルオロアセテートの合成
Figure 2022137047000091
 表題化合物は、上述の実施例３に記載されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］－キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－１）および２－アミノエタン－１－オールから作製した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５ｍＭ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、１０分間かけて水中の１０～２５％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含む）により精製して、表題化合物を褐色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３８６．３．
実施例５
８－メトキシ－Ｎ－（２－フェニルエチル）－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－アミントリフルオロアセテートの合成
Figure 2022137047000092
 乾燥窒素雰囲気下に維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－１）（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）、２－フェニルエタン－１－アミン（１０３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２７７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（４３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１０当量）、および２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（２６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１０当量）を続いて入れた。得られた混合物をＮ２下において、１００℃で一晩撹拌した。粗反応混合物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）で処理した。揮発性物質を除去した後、残渣をＤＭＳＯに再溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＳｕｎＦｉｒｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、１分間かけて水中の５～２０％ＭｅＣＮおよび６．５分間かけて水中の２０～４３％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含む）の精製に供し、表題化合物を黄色の半固体として得た（１０２．０ｍｇ、３６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４４６．３．
実施例６
８－メトキシ－２－メチル－Ｎ－（プロパン－２－イル）－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－アミンホルメートの合成
Figure 2022137047000093
 ５０ｍＬの丸底フラスコに、プロパン－２－アミン（２４８ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ、２．００当量）、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）、硫酸ナトリウム（８９５ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ、３．００当量）、ｔＢｕＯＮａ（６０４ｍｇ、６．３０ｍｏｌ、３．００当量）、３ｒｄ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（３８１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、０．２０当量）、および１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ）］－２－メチル－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－３）（７８７ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を入れた。得られた混合物をＮ２下において、９０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＳｕｎＦｉｒｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、７分間かけて水中の１７～３４％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％ＦＡを含む）の精製に供し、表題化合物を黄色の固体として得た（１０２．８ｍｇ、１２．３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３９８．４．
実施例７
Ｎ－シクロブチル－８－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－アミンホルメートの合成
Figure 2022137047000094
 表題化合物は、反応溶液をＮ２雰囲気下において１００℃で１６時間撹拌したことを除いて、上述の実施例５に記載されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－１）およびシクロブチルアミンから作製した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、７分間かけて水中の８～２４％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のＦＡを含む）により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（１５３．８ｍｇ、１９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３９６．４．
実施例８
Ｎ－シクロペンチル－８－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－アミントリフルオロアセテートの合成
Figure 2022137047000095
 表題化合物は、反応をマイクロ波反応器中、１３０℃で２．５時間実施したことを除いて、上述の実施例３に記載される手順に従って、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］－キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－１）およびシクロペンチルアミンから作製した。粗反応液を減圧下で濃縮した。１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製した。所望の画分を合わせて減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、８分間かけて水中の３６～４９％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．０５％のＴＦＡを含む）によりさらに精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（５２２．９ｍｇ、４９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４１０．４．
実施例９
８－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－（プロパン－２－イル）－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－アミントリフルオロアセテートの合成
Figure 2022137047000096
 ５０ｍＬの密封チューブに８－メトキシ－Ｎ－（プロパン－２－イル）－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－アミン（実施例３）（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタノール（１０ｍＬ）、ＣＨ２Ｏ（水溶液３７％）（０．２３ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ、１０．００当量）、およびＮａＢＨ３ＣＮ（５４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を入れた。得られた溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。粗反応混合物をろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＳｕｎＦｉｒｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、９．５分間かけて水中の２０～３２％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含む）の精製に供し、表題化合物を黄色の固体として得た（１８．５ｍｇ、１０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３９８．２．
実施例１０
１－｛８－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－イル｝ピロリジンホルメートの合成
Figure 2022137047000097
 表題化合物は、反応溶液をＮ２雰囲気下において１００℃で１４時間撹拌したままにしたことを除いて、上述の実施例３に記載した手順に従って、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］－キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－１）およびピロリジンから作製した。粗反応混合物をろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、７分間かけて水中の５～２２％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のギ酸（ＦＡ）を含む）の精製に供し、表題化合物を暗緑色の固体として得た（１１９．３ｍｇ、６５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３９６．２．
実施例１１
８－メトキシ－７－［（１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ］－Ｎ－（プロパン－２－イル）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－アミントリフルオロアセテートの合成
Figure 2022137047000098
 ４０ｍＬのバイアルに３－［（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）メチル］－１－メチルピロリジン（中間体ＩＩ－５）（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４－ジオキサン（６ｍＬ）、プロパン－２－アミン（２５５ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ、５．００当量）、ｔ－ＢｕＯＮａ（１６５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、２．００当量）、および３ｒｄ Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓプレ触媒（７８．４ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、０．１０当量）を続いて入れた。得られた混合物をＮ２で５分間パージし、密封し、９０℃で２時間撹拌した。粗反応混合物を減圧下で濃縮した。残った残渣をＤＭＳＯに再溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、７分間かけて水中の１９～２４％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含む）の精製に供し、表題化合物を褐色の油状物として得た（２０３．１ｍｇ、３９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３７０．４．
実施例１２
２－メトキシ－Ｎ－（オキサ－４－イル）－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－７，８，９，１０－テトラヒドロフェナントリジン－６－アミントリフルオロアセテートの合成
Figure 2022137047000099
 表題化合物は、実施例３に上述したとおり、６－クロロ－２－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－７，８，９，１０－テトラヒドロフェナントリジン（中間体ＩＩ－２）およびテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミンから作製した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５ｍＭ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、１０分間かけて水中の１０～３３％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含む）により精製して、表題化合物を褐色のシロップとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４４０．３．
実施例１３
２－メトキシ－Ｎ－（プロパン－２－イル）－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－７，８，９，１０－テトラヒドロフェナントリジン－６－アミンホルメートの合成
Figure 2022137047000100
 表題化合物は、実施例３に上述した手順に従って、６－クロロ－２－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－７，８，９，１０－テトラヒドロフェナントリジン（中間体ＩＩ－２）およびプロパン－２－アミンから作製した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、７分間かけて水中の５～３０％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のギ酸（ＦＡ）を含む）により精製して、表題化合物を褐色のシロップとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３９８．３．
実施例１４
Ｎ－｛８－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－イル｝アセトアミドトリフルオロアセテートの合成
Figure 2022137047000101
 表題化合物は、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、２０－４５μＭ、１２０ｇ、Ｔｉａｎｊｉｎ Ｂｏｎｎａ－Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、９分間かけて水中の１５～４５％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含む）により粗生成物を精製して、表題化合物を褐色のシロップとして得たことを除いて、上述の実施例５に記載されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－１）およびアセトアミドから作製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３８４．２．
実施例１５
２－（｛２－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－７，８，９，１０－テトラヒドロフェナントリジン－６－イル｝アミノ）エタン－１－オールホルメートの合成
Figure 2022137047000102
 表題化合物は、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、２０分間かけて水中の０～２５％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のギ酸（ＦＡ）を含む、流速２０ｍＬ／分）により粗生成物を精製して、表題化合物を褐色のシロップとして得たことを除いて、上述の実施例３に記載されるのと同様の手順に従って、６－クロロ－２－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－７，８，９，１０－テトラヒドロフェナントリジン（中間体ＩＩ－２）および２－アミノエタン－１－オールから作製された。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４００．２．
実施例１６
（１ｒ，３ｒ）－３－（｛８－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－イル｝アミノ）シクロブタン－１－オールトリフルオロアセテートの合成
Figure 2022137047000103
 表題化合物は、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、２０－４５μＭ、１２０ｇ、Ｔｉａｎｊｉｎ Ｂｏｎｎａ－Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、９分間かけて水中の６～３１％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含む）により粗生成物を精製して、表題化合物を褐色のシロップとして得たことを除いて、上述の実施例３に記載されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－１）およびトランス－３－アミノシクロブタン－１－オールから作製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４１２．３．
実施例１７
８－メトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－オキソラン－３－イル］－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－アミンホルメートの合成
Figure 2022137047000104
 表題化合物は、反応混合物をＮ２下において１００℃で１６時間撹拌したことを除いて、実施例３に記載されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］－キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－１）および（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－アミンから作製した。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、７分間かけて水中の１１～２８％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のギ酸（ＦＡ）を含む）に供し、表題化合物を淡黄色の固体として得た（１３８．４ｍｇ、３３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ：４１２．４．
実施例１８
８－メトキシ－Ｎ－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－アミンホルメートの合成
Figure 2022137047000105
 表題化合物は、反応混合物をＮ２下において１００℃で１６時間撹拌したことを除いて、上述の実施例３に記載されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ－［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－１）および（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－アミンから作製した。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、７分間かけて水中の１１～２８％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のギ酸（ＦＡ）を含む）に供し、表題化合物を褐色のシロップとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４１２．４．
実施例１９
Ｎ－シクロプロピル－２－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－７，８，９，１０－テトラヒドロフェナントリジン－６－アミンホルメートの合成
Figure 2022137047000106
 表題化合物は、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、７分間かけて水中の１０～３５％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のギ酸（ＦＡ）を含む）により粗生成物を精製して、表題化合物を褐色のシロップとして得たことを除いて、上述の実施例３に記載されるのと同様の手順に従って、６－クロロ－２－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－７，８，９，１０－テトラヒドロフェナントリジン（中間体ＩＩ－２）およびシクロプロパンアミンから作製された。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３９６．２．
実施例２０
２－メトキシ－６－（メチルアミノ）－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－７，８，９，１０－テトラヒドロフェナントリジン－８－オールホルメートの合成
Figure 2022137047000107
 表題化合物は、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、２０分間かけて水中の０～４０％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のギ酸を含む、流速２０ｍＬ／分）により粗生成物を精製して、表題化合物を褐色のシロップとして得たことを除いて、実施例６１に記載されるのと同様の手順に従って、８－（ベンジルオキシ）－６－クロロ－２－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－７，８，９，１０－テトラヒドロフェナントリジン（中間体ＩＩＩ－８）およびメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ）から作製された。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３８６．２．
実施例２１
１－［３－（｛８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジントリフルオロアセテートの合成
Figure 2022137047000108
 ２５ｍＬの丸底フラスコに、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－１）（２５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、ｔ－ＢｕＯＮａ（３３１ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、５．００当量）、プロパン－２－アミン（２８５ｇ、４．８３ｍｏｌ、７．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３２１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、０．５０当量）、およびＰＣｙ３（２６ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、０．１０当量）の混合物を入れた。得られた溶液をＮ２下において、９０℃で５時間撹拌した。混合物をろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、７分間かけて水中の８～３２％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含む）に供し、表題化合物を褐色の油状物として得た（６６．４ｍｇ、２２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３２７．３．
実施例２２
８－メトキシ－Ｎ－メチル－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］キノリン－４－アミントリフルオロアセテートの合成
Figure 2022137047000109
 ステップ１
Ｎ２下の８ｍＬ密封チューブに、１－［３－（｛１－ベンジル－４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩＩ－１）（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）、ＭｅＮＨ２（１．６ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ、３．３２ｍｍｏｌ、５．００当量）、ｔ－ＢｕＯＮａ（１２７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２．００当量）、および３ｒｄ Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓプレ触媒（３０ｍｇ、０．０３３２ｍｍｏｌ、０．０５当量）の混合物を続けて添加した。バイアルを密封し、溶液を９０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、ＴＨＦ中３３％石油エーテル（両方が５％トリメチルアミンを含む）を用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、１－ベンジル－８－メトキシ－Ｎ－メチル－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］キノリン－４－アミンの所望の生成物を淡褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４４７．２．
ステップ２
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＣＨ３ＣＯ２Ｈ（０．１ｍＬ）中の１－ベンジル－８－メトキシ－Ｎ－メチル－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］キノリン－４－アミン（１１５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加した。混合物を脱気し、Ｈ２で数回パージした。得られた混合物を水素雰囲気下において、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＳｕｎＦｉｒｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、７分間かけて水中の１３～３５％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含む）の精製に供し、表題化合物を淡褐色の油状物として得た（３２．７ｍｇ、２２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３５７．２．
実施例２３
８－メトキシ－Ｎ－（プロパン－２－イル）－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，２ｃ］－キノリン－４－アミントリフルオロアセテートの合成
Figure 2022137047000110
 表題化合物は、メチルアミンの代わりにプロパン－２－アミンを用いたことを除いて、上述の実施例２２、ステップ１に記載される通りに、１－［３－（｛１－ベンジル－４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩＩ－１）から作製した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＳｕｎＦｉｒｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、７分間かけて水中の５～４０％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含む）により精製して、表題化合物を淡褐色の油状物として得た（２２．５ｍｇ、１３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３８５．２．
実施例２４
８－メトキシ－Ｎ、２，２－トリメチル－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］キノリン－４－アミントリフルオロアセテートの合成
Figure 2022137047000111
 表題化合物は、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ、ＳｕｎＦｉｒｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、７分間かけて水中の１５～３２％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含む）により粗反応混合物を精製して、表題化合物を褐色の油状物として得た（８５．５ｍｇ、１８％）ことを除いて、上述の実施例２２、ステップ１に記載されるのと同様の手順に従って、１－［３－（［４－クロロ－８－メトキシ－２，２－ジメチル－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］キノリン－７－イル］オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩＩ－２）およびメチルアミン（ＴＨＦ中１．０Ｎ）から作製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３８５．２．
実施例２５
８－メトキシ－２，２－ジメチル－Ｎ－（プロパン－２－イル）－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］キノリン－４－アミントリフルオロアセテートの合成
Figure 2022137047000112
 表題化合物は、上述の実施例２２、ステップ１に記載されるのと同様の手順に従って、１－［３－（［４－クロロ－８－メトキシ－２，２－ジメチル－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］キノリン－７－イル］オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩＩ－２）およびプロパン－２－アミンから作製した。粗反応混合物をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドで希釈し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＳｕｎＦｉｒｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、７分間かけて水中の１９～３５％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含む）の精製に供し、表題化合物を褐色の油状物として得た（１１８．１ｍｇ、２４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４１３．２．
実施例２６
９－メトキシ－Ｎ－メチル－８－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ－ベンゾ［ｈ］１，６－ナフチリジン－５－アミンホルメートの合成
Figure 2022137047000113
 ステップ１
不活性窒素雰囲気に維持した４０ｍＬの密封チューブに、１－［３－（｛５－クロロ－９－メトキシベンゾ［ｈ］１，６－ナフチリジン－８－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩＩ－３）（２１０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３６８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、２．００当量）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）、ＭｅＮＨ２／ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．７ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ、３．００当量）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（５９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１０当量）の混合物を添加した。得られた混合物をＮ２下において、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、１０～２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、９－メトキシ－Ｎ－メチル－８－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］ベンゾ［ｈ］１，６－ナフチリジン－５－アミンの所望の生成物を黄色の油状物として得た（１１６ｍｇ、５６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３６７．２．
ステップ２
５０ｍＬの丸底フラスコに、９－メトキシ－Ｎ－メチル－８－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］ベンゾ［ｈ］１，６－ナフチリジン－５－アミン（１１１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１０ｍＬ）、および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の混合物を入れた。混合物を脱気し、水素で３回パージした。得られた混合物を室温で６時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で希釈し、固体をセライトパッドを通してろ去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、１．５分間をかけて水中の５％ＭｅＣＮ、および７分間かけて水中の５～２０％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のギ酸（ＦＡ）を含む）の精製に供し、表題化合物を淡黄色の固体として得た（５７．１ｍｇ、４１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３７１．１．
実施例２７
９－メトキシ－Ｎ－（プロパン－２－イル）－８－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ－ベンゾ［ｈ］１，６－ナフチリジン－５－アミントリフルオロアセテートの合成
Figure 2022137047000114
 表題化合物は、ステップ１でメチルアミンの代わりにプロパン－２－アミンを使用したことを除いて、上述の実施例２６に記載されたのと同様の手順に従って、１－［３－（｛５－クロロ－９－メトキシベンゾ［ｈ］１，６－ナフチリジン－８－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩＩ－３）から作製した。最終粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＳｕｎＦｉｒｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、１分間をかけて水中の５％ＭｅＣＮ、および７分間かけて水中の５～２５％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含む）により精製して、表題化合物を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３９９．２．
実施例２８
１－［３－（｛９－メトキシ－５－メチル－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ－ベンゾ［ｈ］１，６－ナフチリジン－８－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジントリフルオロアセテートの合成
Figure 2022137047000115
 ステップ１
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した５０ｍＬの三口丸底フラスコに、１－［３－（｛５－クロロ－９－メトキシベンゾ［ｈ］１，６－ナフチリジン－８－イル｝オキシ）－プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩＩ－３）（２２０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）、トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（５９８ｍｇ、ＴＨＦ中５０％／Ｗ、２．３７ｍｍｏｌ、４．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（５８０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１０当量）の混合物を続けて入れた。得られた混合物を３時間、Ｎ２下において１１０℃にし、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、ろ過し、１０～１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製に供して、１－［３－（［９－メトキシ－５－メチルベンゾ［ｈ］１，６－ナフチリジン－８－イル］オキシ）プロピル］ピロリジン］の所望の生成物を黄色の固体として得た（１５５ｍｇ、７５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３５２．２．
ステップ２
５０ｍＬの丸底フラスコに、１－［３－（［９－メトキシ－５－メチルベンゾ［ｈ］１，６－ナフチリジン－８－イル］オキシ）プロピル］ピロリジン（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１０ｍＬ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）の溶液を入れた。混合物を脱気し、Ｈ２で数回パージした後、Ｈ２雰囲気下（バルーン）において、室温で４時間撹拌した。粗反応混合物をろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＳｕｎＦｉｒｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、８分間かけて水中の１２～２５％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含む）の精製に供し、表題化合物を黄色の油状物として得た（２０．４ｍｇ、８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３５６．２．
実施例２９
９－メトキシ－Ｎ，２－ジメチル－８－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ－ベンゾ［ｈ］１，６－ナフチリジン－５－アミンホルメートの合成
Figure 2022137047000116
 ステップ１
密封チューブ内に１－［３－（｛５－クロロ－９－メトキシ－２－メチルベンゾ［ｈ］１，６－ナフチリジン－８－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩＩ－４）（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）、およびＣＨ３ＮＨ２（５．２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、５．２ｍｍｏｌ、１０．００当量）の溶液を入れた。得られた溶液を密封し、１２０℃で一晩撹拌した。反応液を水で希釈し、２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の混合溶液で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。５～２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、９－メトキシ－Ｎ，２－ジメチル－８－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］ベンゾ［ｈ］１，６－ナフチリジン－５－アミンの所望の生成物を黄色の固体として得た（１２５ｍｇ、６３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３８１．３．
ステップ２
５０ｍＬの丸底フラスコに、９－メトキシ－Ｎ，２－ジメチル－８－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］ベンゾ［ｈ］１，６－ナフチリジン－５－アミン（１２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１０ｍＬ）、および１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）の溶液を入れた。得られた混合物を脱気し、Ｈ２で数回パージし、Ｈ２雰囲気下において、室温で６時間撹拌した。粗反応混合物をろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、７分間かけて水中の５～１７％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のギ酸（ＦＡ）を含む）の精製に供し、表題化合物を白色の固体として得た（２３．３ｍｇ、１６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３８５．３．
実施例３０
９－メトキシ－２－メチル－Ｎ－（プロパン－２－イル）－８－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ－ベンゾ［ｈ］１，６－ナフチリジン－５－アミンホルメートの合成
Figure 2022137047000117
 表題化合物は、メチルアミンの代わりにプロパン－２－アミンを使用したことを除いて、上述の実施例２９に記載される手順に従って、１－［３－（｛５－クロロ－９－メトキシ－２－メチルベンゾ［ｈ］１，６－ナフチリジン－８－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩＩ－４）から作製した。最終粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、７．５分間かけて水中の５～２５％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のギ酸（ＦＡ）を含む）により精製して、表題化合物を白色の固体として得た（３３．１ｍｇ、２４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４１３．３．
実施例３１
１－［３－（｛９－メトキシ－２，５－ジメチル－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ－ベンゾ［ｈ］１，６－ナフチリジン－８－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジントリフルオロアセテートの合成
Figure 2022137047000118
 表題化合物は、上述の実施例２８に記載されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛５－クロロ－９－メトキシ－２－メチルベンゾ［ｈ］１，６－ナフチリジン－８－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩＩ－４）から作製した。最終粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＳｕｎＦｉｒｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、７分間かけて水中の５～３５％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含む）により精製して、表題化合物を黄色の半固体として得た（３１．４ｍｇ、１７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３７０．２．
実施例３２
１－［３－（｛５－シクロプロピル－９－メトキシ－２－メチル－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ－ベンゾ［ｈ］１，６－ナフチリジン－８－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジントリフルオロアセテートの合成
Figure 2022137047000119
 ステップ１
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、１－［３－（｛５－クロロ－９－メトキシ－２－メチルベンゾ［ｈ］１，６－ナフチリジン－８－］イル｝オキシ）プロピル］－ピロリジン（中間体ＩＩＩ－４）（２１０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）、シクロプロピルボロン酸（９４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３５６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、２．００当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１０当量）を続けて添加した。得られた混合物をＮ２下において、１１０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。５～２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、１－［３－（［５－シクロプロピル－９－メトキシ－２－メチルベンゾ［ｈ］１，６－ナフチリジン－８－イル］オキシ）プロピル］ピロリジンの所望の生成物を黄色の固体として得た（１３５ｍｇ、６３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３９２．２．
ステップ２
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の１－［３－（［５－シクロプロピル－９－メトキシ－２－メチルベンゾ［ｈ］１，６－ナフチリジン－８－イル］オキシ）プロピル］ピロリジン（９５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）の室温の溶液に、ＨＣｌ（ガス）で飽和させた１，４－ジオキサン（１ｍＬ）の溶液を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、１－［３－（［５－シクロプロピル－９－メトキシ－２－メチルベンゾ［ｈ］１，６－ナフチリジン－８－イル］オキシ）プロピル］ピロリジンの対応するＨＣｌ塩を得た。５０ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（１０ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）中の上述のＨＣｌ塩の溶液を入れた。得られた混合物を脱気し、Ｈ２で数回パージした後、Ｈ２雰囲気下において、室温で６時間撹拌した。粗反応混合物をろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＳｕｎＦｉｒｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、７．５分間かけて水中の２０～３３％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含む）の精製に供し、表題化合物を暗黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３９６．２．
実施例３３
１０－メトキシ－Ｎ－メチル－９－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ－アゼピノ［３，２－ｃ］キノリン－６－アミンホルメートの合成
Figure 2022137047000120
 表題化合物は、実施例２２、ステップ１に記載されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛６－クロロ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ－アゼピノ［３，２－ｃ］キノリン－９－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩＩ－５）およびメチルアミン（ＴＨＦ中１．０Ｎ）から作製した。粗反応混合物をろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、７分間かけて水中の５～１７％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のギ酸（ＦＡ）を含む）の精製に供し、表題化合物を灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３８５．２．
実施例３４
１０－メトキシ－Ｎ－（プロパン－２－イル）－９－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ－アゼピノ［３，２－ｃ］キノリン－６－アミンホルメートの合成
Figure 2022137047000121
 表題化合物は、メチルアミンの代わりにプロパン－２－アミンを使用したことを除いて、上述の実施例２２、ステップ１に記載されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛６－クロロ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ－アゼピノ［３，２－ｃ］キノリン－９－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩＩ－５）から作製した。粗混合物をろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、７分間かけて水中の５～２１％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のギ酸（ＦＡ）を含む）の精製に供し、表題化合物を灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４１３．３．
実施例３５
１－［３－（｛８－メトキシ－２，２－ジメチル－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジンホルメートの合成
Figure 2022137047000122
 ＭｅＯＨ中の１－［３－（［４－クロロ－８－メトキシ－２，２－ジメチル－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］キノリン－７－イル］オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩＩ－２）（８０．００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および亜鉛（３００ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ、２２当量）の混合物に、ＨＣｌ水溶液（３７％、０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で７２時間撹拌したままにし、セライトの小パッドを通してろ過した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、２０分間かけて水中の０～４０％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％ギ酸を含む、流速２０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３５６．２．
実施例３６
１－［３－（｛４－シクロプロピル－８－メトキシ－２，２－ジメチル－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジンホルメートの合成
Figure 2022137047000123
 密封バイアル中の、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）の混合溶媒中の、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－２，２－ジメチル－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩＩ－２）（８０．００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、シクロプロピルボロン酸（４４．０６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、２．５０当量）、およびＫ２ＣＯ３（８７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、１０分間、Ｎ２でパージした。得られた混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、０．３２当量）を添加した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で３時間撹拌した。粗反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、３０％ｉＰｒＯＨ／クロロホルムで抽出した。有機層を合わせて減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、２０分間かけて水中の０～４０％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％ギ酸を含む、流速２０ｍＬ／分）による精製に供し、表題化合物を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３９６．４．
実施例３７
８－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－オールトリフルオロアセテートの合成
Figure 2022137047000124
 ５０ｍＬ丸底フラスコに、４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］アニリン（中間体Ｉ－２）（１．００ｇ、３．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－オキソシクロペンタン－１－カルボン酸エチル（６５５ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ、１．０５当量）、ｐ－ＴｓＯＨ（６９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびトルエン（１５ｍＬ）の混合物を入れた。得られた混合物を１１０℃で１時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、混合物を室温に冷却した。混合物にポリリン酸（１ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃で１．０時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した後、残渣を１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、溶液のｐＨ値をＮａＯＨ水溶液（２Ｎ）で９に調整した。混合物を２０％ｉＰｒＯＨ／８０％ＣＨＣｌ３の混合溶媒で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、７分間かけて水中の１７～３２％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含む、流速２０ｍＬ／分、検出器ＵＶ波長２５４ｎｍ）による精製に供し、表題化合物を灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３４３．２．
実施例３８
２－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－７，８，９，１０－テトラヒドロフェナントリジン－６－オールトリフルオロアセテートの合成
Figure 2022137047000125
 ２－オキソシクロペンタン－１－カルボン酸エチルの代わりに２－オキソシクロヘキサン－１－カルボン酸エチルを使用したこと除いて実施例３７に記載したのと同様の手順に従って、４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］アニリン（中間体Ｉ－２）から表題化合物を作製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３７５．２．
実施例３９
２－メトキシ－Ｎ－［１－（プロパン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－７，８，９，１０－テトラヒドロフェナントリジン－６－アミントリフルオロアセテートの合成
Figure 2022137047000126
 表題化合物は、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＳｕｎＦｉｒｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、７．５分間かけて水中の１０～３０％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含む）により粗生成物を精製して、表題化合物を褐色の固体として得たことを除いて、上述の実施例３に記載されるのと同様の手順に従って、６－クロロ－２－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－７，８，９，１０－テトラヒドロフェナントリジン（中間体ＩＩ－２）および１－イソプロピルピペリジン－４－アミンから作製された。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４８１．４．
実施例４０
２－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－７，８，９，１０－テトラヒドロフェナントリジントリフルオロアセテートの合成
Figure 2022137047000127
 表題化合物は、実施例２１に記載されたのと同様の手順に従って、６－クロロ－２－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－７，８，９，１０－テトラヒドロフェナントリジン（中間体ＩＩ－２）から作製した。粗生成物を逆ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、７分間かけて水中の８～３２％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含む）により精製して、表題化合物を淡褐色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３４１．３．
実施例４１
Ｎ－｛８－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－イル｝－１－メチルピペリジン－４－アミンホルメートの合成
Figure 2022137047000128
 表題化合物は、逆相分取（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、２０分間かけて水中の０～４０％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のギ酸を含む、流速２０ｍＬ／分）により粗生成物を精製して、表題化合物を白色の固体として得たことを除いて、実施例３に記載されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］－キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－１）および１－メチルピペリジン－４－アミンから作製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４３９．４．
実施例４２
２－メトキシ－Ｎ－（オキサ－４－イル）－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－７，８，９，１０－テトラヒドロフェナントリジン－６－アミンホルメートの合成
Figure 2022137047000129
 表題化合物は、実施例３に記載されるのと同様の手順に従って、６－クロロ－２－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－７，８，９，１０－テトラヒドロフェナントリジン（中間体ＩＩ－２）およびテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミンから作製された。逆相分取（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、２０分間かけて水中の０～４０％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のギ酸を含む、流速２０ｍＬ／分）により粗生成物を精製して、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４４０．３．
実施例４３
Ｎ－｛８－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－イル｝－１－（プロパン－２－イル）ピペリジン－４－アミンホルメートの合成
Figure 2022137047000130
 表題化合物は、実施例３に記載されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］－キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－１）および１－イソプロピルピペリジン－４－アミンから作製した。粗生成物を逆相分取（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、２０分間かけて水中の０～４０％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％ギ酸を含む、流速２０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４６７．４．
実施例４４
８－メトキシ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－アミンホルメートの合成
Figure 2022137047000131
 表題化合物は、上述の実施例３に記載されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ－［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－１）およびオキセタン－３－アミンから作製した。粗生成物を逆相分取（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、２０分間かけて水中の５～３８％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％ギ酸を含む、流速２０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３９８．３．
実施例４５および４６
７－メトキシ－Ｎ－（プロパン－２－イル）－８－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，３Ｈ－フロ［３，４－ｃ］キノリン－４－アミン（４５）および８－メトキシ－Ｎ－（プロパン－２－イル）－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，３Ｈ－フロ［３，４－ｃ］キノリン－４－アミン（４６）
Figure 2022137047000132
 ステップ１
２５０ｍＬの丸底フラスコに、３，４－ジメトキシベンゼンアミン（７．５ｇ、４８．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、トルエン（１００ｍＬ）、４－オキソ－テトラヒドロフラン－３－カルボン酸エチル（９．３ｇ、５８．７５ｍｍｏｌ、１．２０当量），およびｐ－ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（９３２ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ、０．１当量）の溶液を入れた。得られた混合物をディーンスタークと共に還流下で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を減圧で除去した後、得られた褐色の固体をトルエンに溶解した。溶液にポリリン酸（ＰＰＡ）（２０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１００℃で４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、溶液のｐＨ値を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で７に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗７，８－ジメトキシ－１，３－ジヒドロフロ［３，４－ｃ］キノリン－４－オールを褐色の濃厚油として得た（７．１ｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ２４８．１．
ステップ２
粗７，８－ジメトキシ－１，３－ジヒドロフロ［３，４－ｃ］キノリン－４－オール（７．１ｇ、粗、２８．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた２５０ｍＬ丸底フラスコに、ＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）を添加した。得られた溶液を１００℃で４時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した後、残渣を氷／水で処理し、溶液のｐＨ値をＮａＨＣＯ３水溶液（１．０Ｍ）で７に調整した。得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１／２）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、４－クロロ－７，８－ジメトキシ－１，３－ジヒドロフロ［３，４－ｃ］キノリンを黄色の固体として得た（３．５ｇ、２７％、２ステップ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ２６６．１．
ステップ３
１００ｍＬ丸底フラスコに、４－クロロ－７，８－ジメトキシ－１，３－ジヒドロフロ［３，４－ｃ］キノリン（３．５ｇ、１３．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロエタン（５０ｍＬ）、およびＡｌＣｌ３（１．７５ｇ、１３．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を入れた。得られた混合物を４０℃で６時間撹拌し、室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、次いで氷水で処理した。混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ過ケークをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、４－クロロ－８－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）－１，３－ジヒドロフロ［３，４－ｃ］キノロンと４－クロロ－７－メトキシ－８－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）－１，３－ジヒドロフロ［３，４－ｃ］キノロンの混合物（１：１）を黄色の油状物として得た（１．４０ｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ２５２．１．
ステップ４
５０ｍＬの丸底フラスコに、４－クロロ－８－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）－１，３－ジヒドロフロ［３，４－ｃ］キノロンと４－クロロ－７－メトキシ－８－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）－１，３－ジヒドロフロ［３，４－ｃ］キノロンの混合物（１：１、１．４０ｇ、５．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（２．３０ｇ、１６．６９ｍｍｏｌ、３．０当量）、アセトニトリル（３０ｍＬ）、３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－１－オールヒドロクロリド（１．８４ｇ、１０．０１ｍｍｏｌ、１．８０当量）、およびヨウ化カリウム（１．６６ｇ、１０．０１ｍｍｏｌ、１．８０当量）を入れた。得られた混合物を８０℃で３時間撹拌した。固体をろ去し、ろ過ケークをアセトニトリル（２×３０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，３Ｈ－フロ［３，４－ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ］プロピル］ピロリジンと１－［３－（｛４－クロロ－７－メトキシ－１Ｈ，３Ｈ－フロ［３，４－ｃ］キノリン－８－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（１：１、０．９９ｇ）の混合物を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３６３．２．
ステップ５
８－ｍＬ密封チューブに、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，３Ｈ－フロ［３，４－ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジンおよび１－［３－（｛４－クロロ－７－メトキシ－１Ｈ，３Ｈ－フロ［３，４－ｃ］キノリン－８－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（１：１，３３０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）、乾燥１，４－ジオキサン（４ｍＬ）、プロパン－２－アミン（２６９ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ、５．００当量）、ｔ－ＢｕＯＮａ（１７５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、２．００当量）、４ÅのＭＳ（５０ｍｇ）、および３ｒｄ－ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（５６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。得られた混合物をＮ２下において、９０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルカラムにより残渣を精製して、２つの所望の粗生成物の混合物を得た（３２６ｍｇ）。この粗混合物の条件（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘセルロース－４カラム、２１．２×２５０ｍｍ、移動相７０％ｎ－ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）／３０％エタノール、流速２０ｍＬ／分、検出器２５４ｎｍ）でのキラル分取ＨＰＬＣによる精製により、以下のような２つの画分を得た。
第１の画分を集め（Ｒｔ＝６．５分）、７－メトキシ－Ｎ－（プロパン－２－イル）－８－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，３Ｈ－フロ［３，４－ｃ］キノリン－４－アミン（４５）を淡黄色の固体として得た（８２．５ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３８６．３．
第２の画分を集め（Ｒｔ＝７．２分）、８－メトキシ－Ｎ－（プロパン－２－イル）－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，３Ｈ－フロ［３，４－ｃ］キノリン－４－アミン（４６）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３８６．４．
実施例４７および４８
Ｎ－シクロプロピル－７－メトキシ－８－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，３Ｈ－フロ［３，４－ｃ］キノリン－４－アミン（４７）およびＮ－シクロプロピル－８－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，３Ｈ－フロ［３，４－ｃ］キノリン－４－アミン（４８）の合成
Figure 2022137047000133
 表題化合物は、プロパン－２－アミンの代わりにシクロプロパンアミンを使用したことを除いて、実施例４５および４６、ステップ５に上述したのと同様の手順に従って、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，３Ｈ－フロ［３，４－ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジンと１－［３－（｛４－クロロ－７－メトキシ－１Ｈ，３Ｈ－フロ［３，４－ｃ］キノリン－８－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジンの混合物（１：１）（実施例４５および４６、ステップ４で調製）から作製した。
１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルカラムにより粗混合物を精製して、両方の所望の生成物を含む混合物を得た。この粗混合物の条件（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘセルロース－４カラム、２１．２×２５０ｍｍ、移動相７０％ｎ－ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）／３０％エタノール、流速２０ｍＬ／分、検出器２５４ｎｍ）でのキラル分取ＨＰＬＣによる精製により、以下のような２つの画分を得た。
第１の画分を集め（Ｒｔ＝１５．０分）、Ｎ－シクロプロピル－７－メトキシ－８－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，３Ｈ－フロ［３，４－ｃ］キノリン－４－アミン（４７）を淡黄色の固体として得た（８２．５ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３８４．３．
第２の画分を集め（Ｒｔ＝１７．８分）、Ｎ－シクロプロピル－８－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，３Ｈ－フロ［３，４－ｃ］キノリン－４－アミン（４８）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３８４．３．
実施例４９
Ｎ－（シクロブチルメチル）－８－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－アミンホルメートの合成
Figure 2022137047000134
 表題化合物は、実施例３に上述されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－１）およびシクロブチルメタンアミンから作製した。粗生成物を逆相分取（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、２０分間かけて水中の０～３５％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％ギ酸を含む、流速２０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４１０．３．
実施例５０
９－メトキシ－Ｎ－（プロパン－２－イル）－８－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ－ピラノ［３，４－ｃ］キノリン－５－アミンホルメートの合成
Figure 2022137047000135
 表題化合物は、反応をマイクロ波反応器中、８０℃で３時間実施したことを除いて、実施例３に上述されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛５－クロロ－９－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ－ピラノ［３，４－ｃ］キノリン－８－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩＩ－６）およびプロパン－２－アミンから作製した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、７分間かけて水中の１３～３５％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のギ酸を含む）により精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４００．３．
実施例５１
２－メトキシ－３－［（１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ］－Ｎ－（プロパン－２－イル）－７，８，９，１０－テトラヒドロフェナントリジン－６－アミンホルメートの合成
Figure 2022137047000136
 表題化合物は、実施例３に上述されるのと同様の手順に従って、６－クロロ－２－メトキシ－３－［（１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ］－７，８，９，１０－テトラヒドロフェナントリジン（中間体ＩＩ－６）およびプロパン－２－アミンから作製された。粗生成物は、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＳｕｎＦｉｒｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、７分間かけて水中の１７～３４％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のＦＡを含む）により粗生成物を精製して、表題化合物を暗緑色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３８４．３．
実施例５２
９－メトキシ－Ｎ－（プロパン－２－イル）－８－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］ベンゾ［ｈ］１，６－ナフチリジン－５－アミンホルメートの合成
Figure 2022137047000137
 表題化合物は、実施例３に上述されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛５－クロロ－９－メトキシベンゾ［ｈ］１，６－ナフチリジン－８－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩＩ－３）およびプロパン－２－アミンから作製した。粗生成物は、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、７分間かけて水中の８～２４％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のＦＡを含む）により粗生成物を精製して、表題化合物を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３９５．３．
実施例５３
８－メトキシ－Ｎ，２，２－トリメチル－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－アミンホルメートの合成
Figure 2022137047000138
 表題化合物は、実施例３に上述されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－２，２－ジメチル－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－４）およびエチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ）から作製した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、２０分間かけて水中の０～４０％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％ギ酸を含む、流速２０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３８４．３．
実施例５４
８－メトキシ－２，２－ジメチル－Ｎ－（プロパン－２－イル）－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－アミンホルメートの合成
Figure 2022137047000139
 表題化合物は、実施例３に上述されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－２，２－ジメチル－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－４）およびプロパン－２－アミンから作製した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、２０分間かけて水中の０～４０％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％ギ酸を含む、流速２０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４１２．３．
実施例５５
Ｎ－シクロプロピル－９－メトキシ－８－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ－ピラノ［３，４－ｃ］キノリン－５－アミンホルメートの合成
Figure 2022137047000140
 表題化合物は、反応をマイクロ波反応器中、８０℃で３時間実施したことを除いて、実施例３に上述されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛５－クロロ－９－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ－ピラノ［３，４－ｃ］キノリン－８－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩＩ－６）およびシクロプロパンアミンから作製した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、７分間かけて水中の１３～３５％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のギ酸を含む）により精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３９８．２．
実施例５６
９－メトキシ－８－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］ピラゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－オールホルメートの合成
Figure 2022137047000141
 ステップ１
密封バイアル中の、ジメチルエタン（２．０ｍＬ）と水（０．６ｍＬ）の混合溶媒中の１Ｈ－ピラゾール－５－イルボロン酸（１８６．９０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、炭酸カリウム（３８４．１７ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、２．００当量）、および１－［３－（４－ブロモ－２－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）－プロピル］ピロリジン（５００．００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、１０分間Ｎ２でパージした。混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＣｕＩ（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。粗反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、３０％ｉＰｒＯＨ／クロロホルムで抽出した。有機層を合わせて減圧下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中５～１５％の溶媒Ａ（溶媒Ａは０．１％ＮＨ４ＯＨ／１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２である）で溶離するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、５－（５－メトキシ－２－ニトロ－４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール（３１０ｍｇ、６４％）を褐色のシロップとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３４７．３．
ステップ２
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の５－｛５－メトキシ－２－ニトロ－４－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］フェニル｝－１Ｈ－ピラゾール（３１０．００ｍｇ、０．８９ｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を添加した。反応フラスコを窒素で１回、続いて水素で２回パージした。混合物を６０℃で２．５時間撹拌した。固体をセライトの小パッドに通してろ去した。減圧下で有機溶媒を除去して、４－メトキシ－２－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］アニリンを褐色の油状物として得た（２５２ｍｇ、９２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３１７．３．
ステップ３
４－メトキシ－２－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］アニリン（１５２．００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れたフラスコに、無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピル－エチルアミン（０．２ｍＬ）を添加した。得られた溶液を－７８℃に冷却し、混合物にビス（トリクロロメチル）カーボネート（４９．９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．３５当量）を添加した。－７８℃で２０分間撹拌した後、反応フラスコを浴から取り出し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、３０％でｉＰｒＯＨ／クロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせて減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、２０分間かけて水中の０～４０％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％ギ酸を含む、流速２０ｍＬ／分）による精製に供し、表題化合物を白色の固体として得た（３３ｍｇ、１９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３４３．３．
実施例５７
９－メトキシ－Ｎ－メチル－８－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ－ピラノ［３，４－ｃ］キノリン－５－アミンホルメートの合成
Figure 2022137047000142
 表題化合物は、反応をマイクロ波反応器中、１２０℃で１．０時間実施したことを除いて、実施例３に上述されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛５－クロロ－９－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ－ピラノ［３，４－ｃ］キノリン－８－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩＩ－６）およびメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ）から作製した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５ｍＭ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、７分間かけて水中の１３～３５％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のギ酸を含む）により精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３７２．２．
実施例５８
Ｎ－エチル－９－メトキシ－８－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ－ピラノ［３，４－ｃ］キノリン－５－アミンホルメートの合成
Figure 2022137047000143
 表題化合物は、反応をマイクロ波反応器中、１２０℃で１．０時間実施したことを除いて、実施例３に上述されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛５－クロロ－９－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ－ピラノ［３，４－ｃ］キノリン－８－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩＩ－６）およびエチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ）から作製した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５ｍＭ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、７分間かけて水中の１３～３５％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のギ酸を含む）により精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３８６．２．
実施例５９
８－メトキシ－Ｎ－メチル－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，３Ｈ－フロ［３，４－ｃ］キノリン－４－アミンホルメートの合成
Figure 2022137047000144
 表題化合物は、反応をマイクロ波反応器中、１００℃で１．０時間実施したことを除いて、実施例３に上述されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，３Ｈ－フロ［３，４－ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩＩ－７）およびメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｎ）から作製した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、７分間かけて水中の１３～３５％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のギ酸を含む）により精製して、表題化合物を淡褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ－ｄ６，ｐｐｍ）：８．４８（ｂｒ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．３１－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．６１－３．４７（ｍ，６Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．３８－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．１０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３５８．２．
実施例６０
Ｎ－エチル－８－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，３Ｈ－フロ［３，４－ｃ］キノリン－４－アミンホルメートの合成
Figure 2022137047000145
 表題化合物は、反応をマイクロ波反応器中、１００℃で１．０時間実施したことを除いて、実施例３に上述されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，３Ｈ－フロ［３，４－ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩＩ－７）およびエチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｎ）から作製した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、７分間かけて水中の１３～３５％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のギ酸を含む）により精製して、表題化合物を淡褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３７２．２．
実施例６１
２－メトキシ－６－（メチルアミノ）－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－７，８，９，１０－テトラヒドロフェナントリジン－８－オールホルメートの合成
Figure 2022137047000146
 ステップ１
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持された４０ｍＬの密封チューブバイアル中に、８－（ベンジルオキシ）－６－クロロ－２－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－７，８，９，１０－テトラヒドロフェナントリジン（中間体ＩＩＩ－８）（１．００ｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、無水１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）、ＭｅＮＨ２（５．２ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｎ、１０．４ｍｍｏｌ、５．００当量）、３ｒｄ Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓプレ触媒（１８９ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ｔ－ＢｕＯＮａ（４００ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ、２．００当量）、および４ÅのＭＳ（４００ｍｇ）を続けて入れた。バイアルを密封し、得られた溶液を窒素雰囲気下において、９０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、１００ｍＬの１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、８－（ベンジルオキシ）－２－メトキシ－Ｎ－メチル－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－７，８，９，１０－テトラヒドロフェナントリジン－６－アミンの粗生成物を褐色の油状物として得た（９５６ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４７６．４．
ステップ２
ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の、８－（ベンジルオキシ）－２－メトキシ－Ｎ－メチル－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－７，８，９，１０－テトラヒドロフェナントリジン－６－アミン（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）の０℃の溶液中に、撹拌しながらＴＭＳＩ（４２１ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、２．００当量）を滴下した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。混合物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を５ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドで希釈し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＳｕｎＦｉｒｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、８分間かけて水中の１８～２２％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．０５％のＦＡを含む）に供し、表題化合物を緑色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３８６．２．
実施例６２
１－（｛８－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－イル｝アミノ）シクロプロパン－１－カルボン酸ホルメートの合成
Figure 2022137047000147
 マイクロ波反応バイアル中の、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］－ピロリジン（中間体ＩＩ－１）（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）、およびｔ－ＢｕＯＮａ（１６０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、４．００当量）を５分間、Ｎ２でパージした。その溶液に、１－アミノシクロプロパン－１－カルボニトリルヒドロクロリド（１０３ｍｇ、０．８６ｍｏｌ、２．１当量）、および３ｒｄ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（３２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。さらに２分間Ｎ２でパージした後、得られた溶液を密封し、マイクロ波反応器にかけた（１３０℃、２．５時間）。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチした。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した後、残渣をＤＭＳＯに再溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、２０分間かけて水中の０～４０％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％ギ酸を含む、流速２０ｍＬ／分）に供して、表題化合物を褐色の油状物として得た（６５ｍｇ、３８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４２６．２．
実施例６３
６－フルオロ－８－メトキシ－Ｎ－（プロパン－２－イル）－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－アミンホルメートの合成
Figure 2022137047000148
 表題化合物は、実施例３に上述されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛４－クロロ－６－フルオロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－７）およびプロパン－２－アミンから作製した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５ｍＭ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、７分間かけて水中の１３～３５％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のギ酸を含む）により精製して、表題化合物を淡褐色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４０２．２．
実施例６４
３－（｛２－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－７，８，９，１０－テトラヒドロフェナントリジン－６－イル｝アミノ）シクロブタン－１－オールホルメートの合成
Figure 2022137047000149
 表題化合物は、実施例３に上述されるのと同様の手順に従って、６－クロロ－２－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－７，８，９，１０－テトラヒドロフェナントリジン（中間体ＩＩ－２）およびトランス－３－アミノシクロブタン－１－オールから作製した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ；７分間にわたって水中１０～２８％ＭｅＣＮの勾配溶離）で精製し、ここで両方の溶媒は０．１％ギ酸を含有していた。（ＦＡ））を用いて、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４２６．３．
実施例６５
８－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－アミンホルメートの合成
Figure 2022137047000150
 表題化合物は、実施例３に上述されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］－キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－１）および２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミンから作製した。粗混合物をろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、７分間かけて水中の１０～２５％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のギ酸（ＦＡ）を含む）の精製に供し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４２４．３．
実施例６６
８－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－アミンの合成
Figure 2022137047000151
 表題化合物は、粗製混合物をろ過し、減圧下で濃縮したことを除いて、実施例３に上述されたのと同様の手順に従って、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ－［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－１）および３，３，３－トリフルオロプロパオン－１－アミンから作製した。１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ：４３８．２．
実施例６７
２－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－７，８，９，１０－テトラヒドロフェナントリジン－６－アミンホルメートの合成
Figure 2022137047000152
 表題化合物は、粗製混合物をろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、７分間かけて水中の１２～２７％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のギ酸（ＦＡ）を含む）による精製に供して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（１１６．３ｍｇ、３６％）ことを除いて、実施例３に上述されるのと同様の手順に従って、６－クロロ－２－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－７，８，９，１０－テトラヒドロフェナントリジン（中間体ＩＩ－２）および２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミンから作製された。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４３８．４．
実施例６８
２－メトキシ－６－［（プロパン－２－イル）アミノ］－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－７，８，９，１０－テトラヒドロフェナントリジン－８－オールトリフルオロアセテートの合成
Figure 2022137047000153
 表題化合物は、ＭｅＮＨ２の代わりにプロパン－２－アミンを使用したことを除いて、実施例６１に上述されたのと同様の手順に従って、８－（ベンジルオキシ）－６－クロロ－２－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－７，８，９，１０－テトラヒドロフェナントリジン（中間体ＩＩＩ－８）から作製した。最終ステップの粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＳｕｎＦｉｒｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、８分間かけて水中の８～２２％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含む）により精製して、表題化合物を淡褐色の油状物として得た（９０．０ｍｇ、２ステップにわたって１８％）。－ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４１４．２．
実施例６９
８－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－アミントリフルオロアセテートの合成
Figure 2022137047000154
 表題化合物は、反応溶液をＮ２雰囲気下において１００℃で１６時間撹拌したことを除いて、実施例５に上述されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－１）およびＮ－メチルアニリンから作製した。粗混合物をろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＳｕｎＦｉｒｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、１分間かけて水中の５～２０％ＭｅＣＮ、および９分間かけて水中の２０～３５％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含む）の精製に供し、表題化合物を黄色の固体として得た。－ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４３２．２．
実施例７０
１－｛８－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－イル｝ピロリジンホルメートの合成
Figure 2022137047000155
 表題化合物は、反応溶液をＮ２雰囲気下において１００℃で１６時間撹拌したことを除いて、実施例５に上述されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ－［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－１）およびピロリジンから作製した。粗反応混合物をろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、７分間かけて水中の５～２２％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のギ酸（ＦＡ）を含む）の精製に供し、表題化合物を暗緑色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３９６．２．
実施例７１
９－メトキシ－３－メチル－Ｎ－（プロパン－２－イル）－８－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ－ベンゾ［ｃ］２，７－ナフチリジン－５－アミンホルメートの合成
Figure 2022137047000156
 ８ｍＬの密封バイアルに、１－［３－（｛５－クロロ－９－メトキシ－３－メチル－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ－ベンゾ［ｃ］２，７－ナフチリジン－８－イル｝オキシ）プロピル）ピロリジン（中間体ＩＩＩ－９）（１１０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、１．００当量）、乾燥１，４－ジオキサン（３ｍＬ）、プロパン－２－アミン（８３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、５．００当量）、ｔ－ＢｕＯＮａ（８１ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ、３．００当量）、および３ｒｄ－ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（１２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．０５当量）］の混合物を続けて入れた。生じた混合物をＮ２下において、１００℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で除去し、得られた残渣をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に再溶解し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５ｍＭ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、７分間かけて水中の１３～３５％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％ギ酸を含む）に供し、表題化合物を褐色の固体として得た（７２ｍｇ、６２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４１３．３．
実施例７２
８－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－（プロパン－２－イル）－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－アミントリフルオロアセテートの合成
Figure 2022137047000157
 ５０ｍＬの密封チューブに８－メトキシ－Ｎ－（プロパン－２－イル）－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－アミン（実施例３）（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタノール（１０ｍＬ）、ＣＨ２Ｏ（水溶液３７％）（０．２３ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ、１０．００当量）、およびＮａＢＨ３ＣＮ（５４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、３．００当量）を続けて入れた。得られた溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。粗反応混合物をろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＳｕｎＦｉｒｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、９．５分間かけて水中の２０～３２％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含む）の精製に供し、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３９８．３．
実施例７３
Ｎ－シクロペンチル－８－メトキシ－Ｎ－メチル－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－アミントリフルオロアセテートの合成
Figure 2022137047000158
 表題化合物は、反応溶液を１２０℃で２日間撹拌したことを除いて、実施例７２に上述したのと同様の手順に従って、Ｎ－シクロペンチル－８－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－アミン（実施例８）から作製した。粗反応混合物をろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＳｕｎＦｉｒｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、９．５分間かけて水中の２０～４２％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含む）の精製に供し、表題化合物を黄色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４２４．３．
実施例７４
Ｎ－エチル－８－メトキシ－２，２－ジメチル－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－アミンホルメートの合成
Figure 2022137047000159
 表題化合物は、実施例３に上述されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－２，２－ジメトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－４）およびエチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ）から作製した。逆相分取ＨＰＬＣ（（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、２０分間かけて水中の０～４０％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のギ酸を含む、流速２０ｍＬ／分）により粗生成物を精製して、表題化合物を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３９８．３．
実施例７５
１－［３－（｛９－メトキシ－２，２－ジメチル－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ－ベンゾ［ｈ］１，６－ナフチリジン－８－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジンホルメートの合成
Figure 2022137047000160
 ８ｍＬバイアルに、ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ、Ｖ／Ｖ＝５／１）、１－［３－（［５－クロロ－９－メトキシ－２，２－ジメチル－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ－ベンゾ［ｈ］１，６－ナフチリジン－８－イル］オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩＩ－１０）（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ３ＰＯ４（２１２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＰｄ（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。得られた混合物をＮ２下において、９０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣にＤＭＦ（５ｍＬ）を加えた。混合物をろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、６分間かけて水中の５％ＭｅＣＮ～水中の１５％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のギ酸を含む）に供し、表題化合物を褐色の半固体として得た（７．９ｍｇ、４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ－ｄ４）：δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｂｒ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．４８（ｍ，６Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｂｒ，２Ｈ），２．１５（ｂｒ，４Ｈ），１．９１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３７０．２．
実施例７６
１－［３－（｛５－シクロプロピル－９－メトキシ－２，２－ジメチル－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ－ベンゾ［ｈ］１，６－ナフチリジン－８－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジンホルメートの合成
Figure 2022137047000161
 ４０ｍＬバイアルに、１－［３－（［５－クロロ－９－メトキシ－２，２－ジメチル－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ－ベンゾ［ｈ］１，６－ナフチリジン］）［－８－イル］オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩＩ－１０）（７００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）、トルエン（２０ｍＬ）、水（２ｍＬ）、シクロプロピルボロン酸（１．０９ｇ、１２．６９ｍｍｏｌ、５．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．１０当量）および炭酸カリウム（１．０９ｇ、７．８９ｍｍｏｌ、５．００当量）の混合物を入れた。得られた混合物をＮ２下において、９０℃で２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）で希釈し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、２０－４５μＭ、１２０ｇ、Ｔｉａｎｊｉｎ Ｂｏｎｎａ－Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１０分間かけて水中の５％ＭｅＣＮ～水中の３０％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のギ酸を含む）に供して、表題化合物を褐色の半固体として得た（５９．８ｍｇ、６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２３（ｓ，３Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７６－２．６７（ｍ，６Ｈ），２．２１－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．７５（ｍ，６Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ），１．０５－０．８８（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４１０．５．
実施例７７
１－（３－｛［９－メトキシ－２，２－ジメチル－５－（プロパン－２－イル）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ－ベンゾ［ｈ］１，６－ナフチリジン－８－イル］オキシ）プロピル）ピロリジンホルメートの合成
Figure 2022137047000162
 ステップ１
４０ｍＬバイアルに、１－［３－（［５－クロロ－９－メトキシ－２，２－ジメチル－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ－ベンゾ［ｈ］１，６－ナフチリジン－８－イル］オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩＩ－１０）（７００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）、エチレングリコールジメチルエーテル（２０ｍＬ）、水（２ｍＬ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．４６ｇ、８．７０ｍｍｏｌ、５．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４０２ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ、０．２０）当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．８３ｇ、８．７０ｍｍｏｌ、５．００当量）の混合物を入れた。得られた混合物をＮ２下において、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）で希釈し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、２０－４５μＭ、１２０ｇ、Ｔｉａｎｊｉｎ Ｂｏｎｎａ－Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１０分間かけて水中の５％ＭｅＣＮ～水中の３０％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のギ酸を含む）に供して、９－メトキシ－２，２－ジメチル－５－（プロパ－１－エン－２－イル）－８－（３－（ピロリジン－１－（イル）プロポキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジンを褐色の油状物として得た（３１６．０ｍｇ、４５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４１０．５．
ステップ２
２５ｍＬの丸底フラスコに、１－（３－［［９－メトキシ－２，２－ジメチル－５－（プロパ－１－エン－２－イル）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ－ベンゾ［ｈ］１，６－ナフチリジン－８－イル］オキシ）プロピル）ピロリジン（３１６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１０ｍＬ）、および１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）の混合物を入れた。混合物を脱気し、水素で３回パージした。得られた混合物をＨ２下において、室温で１時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、６分間かけて水中の９％ＭｅＣＮ～水中の１８％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のギ酸を含む）に供し、表題化合物を黄色の半固体として得た（１７．２ｍｇ、１３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２７（ｓ，３Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．４０－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．６７（ｍ，８Ｈ），２．０８－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．７４（ｍ，６Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４１２．５．
実施例７８
１－［３－（｛９－メトキシ－２，２，５－トリメチル－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ－ベンゾ［ｈ］１，６－ナフチリジン－８－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジンの合成
Figure 2022137047000163
 ４０ｍＬバイアルに、１－［３－（［５－クロロ－９－メトキシ－２，２－ジメチル－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ－ベンゾ［ｈ］１，６－ナフチリジン］）［－８－イル］オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩＩ－１０）（７００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジオキサン（２０ｍＬ）、水（２ｍＬ）、メチルボロン酸（１．５ｇ、２５．０６ｍｍｏｌ、１０．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４０２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、０．２０当量）、および炭酸カリウム（１．０２ｇ、７．３８ｍｍｏｌ、５．００当量）の混合物を入れた。得られた混合物をＮ２下において、９０℃で２時間撹拌した。粗反応混合物をろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、２０－４５μＭ、１２０ｇ、Ｔｉａｎｊｉｎ Ｂｏｎｎａ－Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、８分間かけて水中の５％ＭｅＣＮ～水中の２５％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のギ酸を含む）に供して、表題化合物を褐色の半固体として得た（１１４．６、１３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２９（ｓ，３Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．７４－２．６７（ｍ，４Ｈ），２．６６－２．６１（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．０８－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．７４（ｍ，６Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３８４．４
実施例７９
１－［３－（｛６－シクロペンチル－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ－アゼピノ［３，２－ｃ］キノリン－９－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジントリフレートの合成
Figure 2022137047000164
 表題化合物は、反応溶液をＮ２雰囲気下において１００℃で１６時間撹拌したことを除いて、上述の実施例７７に上述されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛６－クロロ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ－アゼピノ［３，２－ｃ］キノリン－９－イル｝オキシ）プロピル］（中間体ＩＩＩ－５）および２－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランから作製した。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、６分間かけて水中の１７％ＭｅＣＮ～水中の３２％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．０５％のＴＦＡを含む）により粗製物を精製し、表題化合物を褐色の粘性油状物として得た（８８．４ｍｇ、２４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２３（ｂｒ，１Ｈ），９．６９（ｂｒ，１Ｈ），８．４８（ｂｒ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），４．２１－４．１７（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７７－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１３－２．９７（ｍ，４Ｈ），２．２９－２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．７０（ｍ，１６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４２４．３．
実施例８０
１－［３－（｛６－シクロプロピル－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ－アゼピノ［３，２－ｃ］キノリン－９－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジントリフルオロアセテートの合成
Figure 2022137047000165
 ４０ｍＬバイアルに、１－［３－（｛６－クロロ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ－アゼピノ［３，２－ｃ］キノリン－９－イル］｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩＩ－５）（５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、トルエン（１０ｍＬ）、シクロプロピルボロン酸（２２２ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、２．００当量）、炭酸カリウム（５３４ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９８．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．１０当量）の混合物を入れた。得られた混合物をＮ２下において、１００℃で１６時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、６分間かけて水中の２％ＭｅＣＮ～水中の２５％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．０５％のＴＦＡを含む）に供し、表題化合物を黄色の油状物として得た（１１１．１ｍｇ、１４％）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３３（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｂｒ，１Ｈ），８．４４（ｂｒ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），４．１８－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７７－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．１７（ｍ，２Ｈ），３．１３－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．２３（ｍ，３Ｈ），２．１３－１．９８（ｍ，６Ｈ），１．８９－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．１８－１．１３（ｍ，２Ｈ），１．０６－１．００（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３９６．３．
実施例８１
１－（３－｛［１０－メトキシ－６－（プロパン－２－イル）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ－アゼピノ［３，２－ｃ］キノリン－９－イル］オキシ｝プロピル）ピロリジントリフルオロアセテートの合成
Figure 2022137047000166
 表題化合物は、反応溶媒がＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（Ｖ／Ｖ＝５／１）であり、Ｎ２雰囲気下において１００℃で１６時間撹拌したことを除いて、上述の実施例７９に上述されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛６－クロロ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ－アゼピノ［３，２－ｃ］キノリン－９－イル｝オキシ）プロピル］（中間体ＩＩＩ－５）および４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロランから作製した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、６分間かけて水中の１６％ＭｅＣＮ～水中の３０％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．０５％のＴＦＡを含む）により精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（１０１．４ｍｇ、４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３５（ｂｒ，１Ｈ），９．８６（ｂｒ，１Ｈ），８．５３（ｂｒ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），４．２１－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７７－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１２－２．９７（ｍ，４Ｈ），２．２９－２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．８２（ｍ，８Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３９８．２．
実施例８２
１－［３－（｛１０－メトキシ－６－メチル－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ－アゼピノ［３，２－ｃ］キノリン－９－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジントリフルオロアセテートの合成
Figure 2022137047000167
 ４０ｍＬのバイアルに、１－［３－（｛６－クロロ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ－アゼピノ［３，２－ｃ］キノリン－９－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩＩ－５）（５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジオキサン（５ｍＬ）、メチルボロン酸（９３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、０．０５当量）、および炭酸カリウム（５３４ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を入れた。混合物をＮ２下において、１００℃で１６時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣をＤＭＦ（１０ｍＬ）で希釈し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ Ｘ Ｂｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、６分間かけて水中の１７％ＭｅＣＮ～水中の３２％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む）に供し、表題化合物を黄色の油状物として得た（１１４．３ｍｇ、１８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７６（ｂｒ，１Ｈ），８．４２（ｂｒ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７５－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．００（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１２－１．９２（ｍ，６Ｈ），１．９１－１．８８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３７０．２．
実施例８３
１－（３－｛［４－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－８－メトキシ－２，２－ジメチル－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］キノリン－７－イル］オキシ｝プロピル）ピロリジンの合成
Figure 2022137047000168
 Ｎ２下の８ｍＬ密封チューブに、トルエン（７．５０ｍＬ）および水（０．７５ｍＬ）中の、１－［３－（［４－クロロ－８－メトキシ－２，２－ジメチル－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］キノリン］－７－イル］オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩＩ－２）（２５０．００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）、１－シクロペンテン－１－イルボロン酸（１４３．５４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、２．００当量）、クロロパラジウムを有する４－［ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）ホスフィノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン化合物（２：１）（９０．８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．２０当量）、およびＫ３ＰＯ４（６８０．４８ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ、５．００当量）の混合物を添加した。バイアルを密封し、６０℃で９０分間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＤＭＳＯに再溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８ＸＳｅｌｅｃｔ、５μＭカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、２０分間かけて水中の０～５０％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％の塩酸を含む）での精製に供し、表題化合物を得た（１１０ｍｇ、３２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４２２．１．
実施例８４
４－［（プロパン－２－イル）アミノ］－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－８－オールトリフルオロアセテートの合成
Figure 2022137047000169
 １００ｍＬ丸底フラスコに、８－メトキシ－Ｎ－（プロパン－２－イル）－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－アミン（１．０ｇ、２．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）、および４８％ＨＢｒ水溶液（２０ｍＬ）の溶液を入れた。得られた溶液を１００℃で１６時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣をＤＭＦ（２０ｍＬ）で希釈し、ろ過し、逆相分取ＭＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、２０－４５μＭ、１２０ｇ、Ｔｉａｎｊｉｎ Ｂｏｎｎａ－Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１０分間かけて水中の１０％ＭｅＣＮ～水中の２５％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．０５％のＴＦＡを含む）に供して、表題化合物を褐色の固体として得た（７５０ｍｇ、４８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３８（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｂｒ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．３７－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７１－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．００（ｍ，４Ｈ），２．９２－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．１０（ｍ，４Ｈ），２．０７－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３７０．３．
実施例８５
８－メトキシ－７－［３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ］－Ｎ－（プロパン－２－イル）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－アミンホルメートの合成
Figure 2022137047000170
 表題化合物は、実施例５に上述したのと同様の手順に従って、４－クロロ－８－メトキシ－７－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノロン（中間体ＩＩＩ－１１）およびプロパン－２－アミンから作製した。粗反応混合物をろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ Ｘ Ｂｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、６分間かけて水中の７％ＭｅＣＮ～水中の２７％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のギ酸を含む）の精製に供し、表題化合物を黄色の固体として得た（１９７．７ｍｇ、３８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２５（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８３－２．７５（ｍ，８Ｈ），２．２０－２．０２（ｍ，４Ｈ），１．６５－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．５２－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３９８．３．
実施例８６
７－［３－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）プロポキシ］－８－メトキシ－Ｎ－（プロパン－２－イル）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－アミンホルメートの合成
Figure 2022137047000171
 表題化合物は、実施例５に上述されるのと同様の手順に従って、１－［３－（［４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル］オキシ）プロピル］－３，３－ジメチルピロリジン（中間体ＩＩＩ－１２）およびプロパン－２－アミンから作製した。粗反応混合物をろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、６分間かけて水中の５％ＭｅＣＮ～水中の２１％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のギ酸を含む）の精製に供し、表題化合物を黄色の固体として得た（１０３．１ｍｇ、２０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２１（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８７－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．７４（ｍ，４Ｈ），２．５５－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．０５（ｍ，２Ｈ），２．００－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１２．３［Ｍ＋１］＋．
実施例８７
８－メトキシ－２，２－ジメチル－Ｎ－（３－メチルブチル）－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－アミンホルメートの合成
Figure 2022137047000172
 表題化合物は、上述の実施例３に記載されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－２，２－ジメチル－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－４）および３－メチルブタンアミンから作製した。反応混合物をろ過し、濃縮し、ジメチルスルホキシドに溶解した粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８ＸＳｅｌｅｃｔ、５μＭカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、７分間かけて水中の１９～３５％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のギ酸を含む）の精製に供し、表題化合物を白色の粉末として得た（１９ｍｇ、３０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４４０．１．
実施例８８
Ｎ－［（１Ｓ）－１－シクロプロピルエチル］－８－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－アミンホルメートの合成
Figure 2022137047000173
 表題化合物は、実施例５に上述されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－１）および（Ｓ）－１－シクロプロピルエタン－１－アミンから作製した。粗反応混合物をろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＳｕｎＦｉｒｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、１０分間かけて水中の１０％ＭｅＣＮ～水中の２０％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のＦＡを含む）の精製に供し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（３６．２ｍｇ、１４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．１４（ｓ，０．４Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｂｒ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８１－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．２３（ｍ，６Ｈ），３．０９－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．１３（ｍ，４Ｈ），１．９５－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０９－１．０１（ｍ，１Ｈ），０．４９－０．３３（ｍ，３Ｈ），０．２３－０．１８（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４１０．２．
実施例８９
Ｎ－［（１Ｒ）－１－シクロプロピルエチル］－８－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－アミンホルメートの合成
Figure 2022137047000174
 表題化合物は、実施例５に上述されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－１）および（Ｒ）－１－シクロプロピルエタン－１－アミンから作製した。粗反応混合物をろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＳｕｎＦｉｒｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、１０分間かけて水中の１０％ＭｅＣＮ～水中の２０％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のＦＡを含む）の精製に供し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（４３．２ｍｇ、１７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．４５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４０－３．２８（ｍ，５Ｈ），３．０２－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．３２（ｍ，４Ｈ），２．１５－２．１０（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２４－１．１８（ｍ，１Ｈ），０．６９－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．３３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４１０．２．
実施例９０
１－（３－｛［８－メトキシ－４－（５－メチルフラン－３－イル）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル］オキシ｝プロピル）ピロリジンホルメートの合成
Figure 2022137047000175
 ステップ１
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４－ブロモフラン－２－カルボン酸メチル（３．０ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１１．１ｇ、４３．８９ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＫＯＡｃ（４．３ｇ、４３．８９ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５３４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、０．０５当量）の混合物を入れた。得られた混合物をＮ２下において、９０℃で１６時間撹拌した。混合物をａｔに冷却し、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１／３）で溶離するシリカゲルカラムにより残渣を精製して、４－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フラン－２－カルボン酸メチルを黄色の固体として得た（１．３ｇ、３５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５３．２［Ｍ＋１］＋．
ステップ２
１００ｍＬ丸底フラスコに、４－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フラン－２－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）－プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－１）（５６８．８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、０．８０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９ｇ、５．９４ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．０５当量）の混合物を入れた。得られた混合物をＮ２下において、１００℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（５／１）で溶離するシリカゲルカラムにより残渣を精製して、４－［８－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－イル］フラン－２－カルボン酸メチルを灰色の固体として得た（３３５ｍｇ、３７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５１．２［Ｍ＋１］＋．
ステップ３
０℃において、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４－［８－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－イル］フラン－２－カルボン酸メチル（３３０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）の攪拌溶液中に、ＬｉＡＨ４（５６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、次いで水（０．０６ｍＬ）でクエンチし、続いて１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．０６ｍＬ）および水（０．１８ｍＬ）を順に添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いでセライトパッドを通してろ過した。ろ過ケークをＴＨＦ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を真空下で濃縮して、４－［８－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－イル］フラン－２－イル）メタノールを黄色の固体として得た（２２０ｍｇ、７１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２３．２［Ｍ＋１］＋．
ステップ４
５０ｍＬ丸底フラスコに、（４－［８－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－イル］フラン－２－イル）メタノール（２２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（２０ｍＬ）、濃塩化水素溶液（１．８ｍＬ）、および１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）の混合物を入れた。得られた混合物を脱気し、Ｈ２で数回パージし、次いで室温で３０分間撹拌した。粗反応混合物をろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、６分間かけて水中の４％ＭｅＣＮ～水中の２４％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．０５％のＦＡを含む）に供し、表題化合物を黄色の固体として得た（２９．９ｍｇ、９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．２３（ｓ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．２６－３．１３（ｍ，４Ｈ），２．８７－２．７８（ｍ，６Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２８－２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７２（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０７．２［Ｍ＋１］＋．
実施例９１
Ｎ－ブチル－８－メトキシ－２，２－ジメチル－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－アミンホルメートの合成
Figure 2022137047000176
 表題化合物は、上述の実施例３に記載されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－２，２－ジメチル－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－４）および１－ブタンアミンから作製した。反応混合物をろ過し、濃縮し、ジメチルスルホキシドに溶解した粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８ＸＳｅｌｅｃｔ、５μＭカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、２０分間かけて水中の０～５０％％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のギ酸を含む）の精製に供し、表題化合物を白色の粉末として得た（１９ｍｇ、３０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４２６．１．
実施例９２
７－［３－（ジメチルアミノ）プロポキシ］－８－メトキシ－Ｎ－（プロパン－２－イル）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－アミンホルメートの合成
Figure 2022137047000177
 表題化合物は、実施例５に上述されるのと同様の手順に従って、［３－（［４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル］オキシ）プロピル］ジメチルアミン（中間体ＩＩＩ－１３）およびプロパン－２－アミンから作製した。粗反応混合物をろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＳｕｎＦｉｒｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、６分間かけて水中の２％ＭｅＣＮ～水中の１９％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のギ酸を含む）の精製に供し、表題化合物を黄色の固体として得た（９８．９ｍｇ、２５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．２３（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７９－２．７０（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，６Ｈ），２．１９－２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３５８．２．
実施例９３
７－［３－（ジエチルアミノ）プロポキシ］－８－メトキシ－Ｎ－（プロパン－２－イル）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－アミンホルメートの合成
Figure 2022137047000178
 表題化合物は、実施例５に上述されるのと同様の手順に従って、［３－（［４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル］オキシ）プロピル］ジエチルアミン（中間体ＩＩＩ－１４）およびプロパン－２－アミンから作製した。粗反応混合物をろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μｍ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、６分間かけて水中の２％ＭｅＣＮ～水中の１８％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のギ酸を含む）の精製に供し、表題化合物を黄色の固体として得た（７６．３ｍｇ、２１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．２１（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．０７－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．５８（ｍ，８Ｈ），２．１８－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３８６．３．
実施例９４
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－８－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－アミンホルメートの合成
Figure 2022137047000179
 表題化合物は、反応溶液をＮ２雰囲気下において５０℃で３時間撹拌したことを除いて、上述の実施例６に上述されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ－［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）－プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－１）および２－メチルプロパン－２－アミンから作製した。粗反応混合物をろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＳｕｎＦｉｒｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、７分間かけて水中の５％ＭｅＣＮ～水中の４０％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のＦＡを含む）に供し、表題化合物を灰色の固体として得た（２２．５ｍｇ、１３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６２－２．５９（ｍ，４Ｈ），２．１７－２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３９８．２．
実施例９５
Ｎ－イソブチル－８－メトキシ－２，２－ジメチル－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－アミンホルメートの合成
Figure 2022137047000180
 表題化合物は、上述の実施例３に記載されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－２，２－ジメチル－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－４）および２－メチル－１－プロパンアミンから作製した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８ＸＳｅｌｅｃｔ、５μＭカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、２０分間かけて水中の０～５０％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のギ酸を含む）の精製に供し、表題化合物を白色の粉末として得た（２９ｍｇ、４０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４２６．１．
実施例９６
Ｎ－（シクロブチルメチル）－８－メトキシ－２，２－ジメチル－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－アミンホルメートの合成
Figure 2022137047000181
 表題化合物は、上述の実施例３に記載されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－２，２－ジメチル－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－４）およびシクロブチルメタンアミンから作製した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８ＸＳｅｌｅｃｔ、５μＭカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、２０分間かけて水中の０～５０％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のギ酸を含む）の精製に供し、表題化合物を白色の粉末として得た（１５ｍｇ、２０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４３８．１．
実施例９７
Ｎ－（シクロプロピルメチル）－８－メトキシ－２，２－ジメチル－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－アミンホルメートの合成
Figure 2022137047000182
 表題化合物は、上述の実施例３に記載されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－２，２－ジメチル－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－４）およびシクロプロピルメタンアミンから作製した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８ＸＳｅｌｅｃｔ、５μＭカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、２０分間かけて水中の０～５０％％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のギ酸を含む）の精製に供し、表題化合物を白色の粉末として得た（２４ｍｇ、３３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４２４．１．
実施例９８
１－（３－｛［８－メトキシ－４－（オキソラン－３－イル）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル］オキシ｝プロピル）ピロリジンホルメートの合成
Figure 2022137047000183
 表題化合物は、反応溶液をＮ２雰囲気下において８０℃で一晩撹拌したことを除いて、上述の実施例７７に上述されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）－プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－１）および２－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランから作製した。粗反応混合物をろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、７分間かけて水中の５％ＭｅＣＮ～水中の１５％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のギ酸を含む）に供し、表題化合物を淡黄色の固体として得た（６４．１ｍｇ、２７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８９－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０８－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．６７（ｍ，６Ｈ），２．３６－２．１６（ｍ，４Ｈ），２．０４－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．７６（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３９７．２．
実施例９９
Ｎ－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－８－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－アミンホルメートの合成
Figure 2022137047000184
 表題化合物は、実施例５に上述されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－１）および（Ｓ）－ブタン－２－アミンから作製した。粗反応混合物をろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、７分間かけて水中の１０％ＭｅＣＮ～水中の１０％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のギ酸を含む）の精製に供し、表題化合物を白色の固体として得た（３２．３ｍｇ、１３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．１７－３．１４（ｍ，６Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７９－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．００－２．１０（ｍ，４Ｈ），１．９１－１．８８（ｍ，４Ｈ），１．６８－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ：３９８．４．
実施例１００
Ｎ－［（２Ｒ）－ブタン－２－イル］－８－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－アミンホルメートの合成
Figure 2022137047000185
 表題化合物は、実施例５に上述されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－１）および（Ｒ）－ブタン－２－アミンから作製した。粗反応混合物をろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、７分間かけて水中の１０％ＭｅＣＮ～水中の２０％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のギ酸を含む）の精製に供し、表題化合物を白色の固体として得た（２９．３ｍｇ、１２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．２８－３．１５（ｍ，６Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８３－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．０６（ｍ，４Ｈ），１．９３－１．８４（ｍ，４Ｈ），１．６８－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ：３９８．４．
実施例１０１
Ｎ－（２，２－ジメチルプロピル）－８－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－アミンホルメートの合成
Figure 2022137047000186
 表題化合物は、実施例５に上述されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－１）および２，２－ジメチルプロパン－１－アミンから作製した。粗反応混合物をろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ Ｘ Ｂｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、６分間かけて水中の１７％ＭｅＣＮ～水中の３０％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のギ酸を含む）の精製に供し、表題化合物を褐色の油状物として得た（８２．５ｍｇ、３０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２０（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．３６－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．０９－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．６８（ｍ，６Ｈ），２．２０－２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０８－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７５（ｍ，４Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４１２．３．
実施例１０２
８－メトキシ－Ｎ－［（２－２Ｈ）プロパン－２－イル］－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－アミンヒドロクロリドの合成
Figure 2022137047000187
 ステップ１
５０ｍＬの三口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のリチオ（重水素）－５－アルマン（２８７．７ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ、０．５０当量）の混合物を入れた。混合物に、Ｎ－（プロパン－２－イリデン）ヒドロキシルアミン（１．０ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）を滴下した。得られた溶液を７０℃で４時間撹拌した。０℃に冷却した後、硫酸ナトリウム十水和物（２．０ｇ）を加えて反応をクエンチした。生成物を１．０気圧での蒸留により精製し、そして４０～６０℃の画分を所望の生成物として集めた。この所望の画分を、ＨＣｌガスで新たに飽和させた１，４－ジオキサン（５ｍＬ）の溶液に溶解した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、真空下で濃縮して（２－重水素）プロパン－２－アミン塩化水素を黄色の固体として得た（３２０ｍｇ、２４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．１４（ｂｒ，２Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ）．
ステップ２
表題化合物は、実施例５に上述されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－１）および（２－重水素）プロパン－２－アミン塩化水素から作製した。粗反応混合物をろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、９分間かけて水中の２０％ＭｅＣＮ～水中の３１％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．０５％のＴＦＡを含む）の精製に供し、表題化合物を黄色の半固体として得た（４４．８ｍｇ、４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．２６（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９２－２．８６（ｍ，６Ｈ），２．７９－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．０２（ｍ，４Ｈ），１．８５－１．７７（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３８５．２．
実施例１０３
８－メトキシ－Ｎ－（２－メチルプロピル）－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－アミントリフルオロアセテートの合成
Figure 2022137047000188
 表題化合物は、実施例５に上述されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－１）および２－メチルプロパン－１－アミンから作製した。粗反応混合物をろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、７．５分間かけて水中の１０％ＭｅＣＮ～水中の３５％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のトリフルオロ酢酸を含む）の精製に供し、表題化合物を淡黄色の固体として得た（１７９．７ｍｇ、５２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５６（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｂｒ，１Ｈ），８．４９（ｂｒ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．３０（ｍ，４Ｈ），３．２７－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１０－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．１５（ｍ，４Ｈ），２．０６－１．９８（ｍ，３Ｈ），１．９１－１．８５（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ：３９８．２．
実施例１０４
８－メトキシ－Ｎ－プロピル－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－アミントリフルオロアセテートの合成
Figure 2022137047000189
 表題化合物は、実施例５に上述されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－１）およびプロパン－１－アミンから作製した。粗反応混合物をろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、７．５分間かけて水中の１０％ＭｅＣＮ～水中の３４％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のトリフルオロ酢酸を含む）の精製に供し、表題化合物を淡黄色の固体として得た（１２６．７ｍｇ、３７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５４（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｂｒ，１Ｈ），８．５３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．１７（ｍ，４Ｈ），２．０８－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６７（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ：３８４．２．
実施例１０５
Ｎ－シクロプロピル－８－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－アミントリフルオロアセテートの合成
Figure 2022137047000190
 表題化合物は、実施例５に上述されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－１）およびシクロプロパンアミンから作製した。粗反応混合物をろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、７分間かけて水中の１０％ＭｅＣＮ～水中の３０％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のトリフルオロ酢酸を含む）の精製に供し、表題化合物を淡黄色の固体として得た（１２２．０ｍｇ、３６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６３（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｂｒ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．８４（ｍ，３Ｈ），２．２５－２．１５（ｍ，４Ｈ），２．０８－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．０７－１．０１（ｍ，２Ｈ），０．８２－０．７７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ：３８２．２．
実施例１０６
Ｎ－エチル－８－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－アミントリフルオロアセテートの合成
Figure 2022137047000191
 表題化合物は、実施例５に上述されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－１）およびエタナミンから作製した。粗反応混合物をろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、７．５分間かけて水中の１０％ＭｅＣＮ～水中の３５％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のトリフルオロ酢酸を含む）の精製に供し、表題化合物を淡黄色の固体として得た（９４．７ｍｇ、２９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４１（ｓ，１Ｈ），９．６９（ｂｒ，１Ｈ），８．５４（ｂｒ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．５４（ｍ，４Ｈ），３．３７－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．１７（ｍ，４Ｈ），２．０８－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ：３７０．２．
実施例１０７
Ｎ－シクロヘキシル－８－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－アミントリフルオロアセテートの合成
Figure 2022137047000192
 表題化合物は、反応溶液をＮ２雰囲気下において１００℃で２時間撹拌したことを除いて、上述の実施例６に上述されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ－［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－１）およびシクロヘキサンアミンから作製した。粗反応混合物をろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、９分間かけて水中の１０％ＭｅＣＮ～水中の３６％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．０５％のＴＦＡを含む）に供し、表題化合物を固体として得た（３５８．１ｍｇ、７３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６９（ｓ，１Ｈ），９．８６（ｂｒ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０７－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１２－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２７－２．２０（ｍ，４Ｈ），２．０５－１．８７（ｍ，６Ｈ），１．８２－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．３９（ｍ，４Ｈ），１．２０－１．１１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４２４．４．
実施例１０８
Ｎ－（シクロプロピルメチル）－８－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－アミントリフルオロアセテートの合成
Figure 2022137047000193
 表題化合物は、実施例１２１に上述されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）－プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－１）およびシクロプロピルメタンアミンから作製した。粗反応混合物をろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、９分間かけて水中の１０％ＭｅＣＮ～水中の３６％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．０５％のＴＦＡを含む）に供し、表題化合物を白色の固体として得た（２８９．４ｍｇ、５９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６７（ｓ，１Ｈ），１０．０６（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１０－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２４－２．２１（ｍ，４Ｈ），２．０５－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．１６（ｍ，１Ｈ），０．５７－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．３９－０．３３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３９６．４．
実施例１０９
１－［３－（｛４－シクロペンチル－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジンホルメートの合成
Figure 2022137047000194
 表題化合物は、反応溶液をＮ２雰囲気下において８０℃で５時間撹拌したことを除いて、上述の実施例７７に上述されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）－プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－１）および２－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランから作製した。粗反応混合物をろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、７．５分間かけて水中の５％ＭｅＣＮ～水中の２５％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のギ酸を含む）に供し、表題化合物を淡黄色の固体として得た（１４３．７ｍｇ、６４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．３８－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８２－２．７３（ｍ，６Ｈ），２．２３－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．９３（ｍ，６Ｈ），１．８３－１．６５（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３９５．２．
実施例１１０
１－［３－（｛４－シクロヘキシル－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジントリフルオロアセテートの合成
Figure 2022137047000195
 表題化合物は、反応溶液をＮ２雰囲気下において１００℃で２時間撹拌したことを除いて、上述の実施例７７に上述されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）－プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－１）および２－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランから作製した。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、９．５分間かけて水中の１０％ＭｅＣＮ～水中の３５％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のＴＦＡを含む）により粗生成物を精製し、表題化合物を白色の固体として得た（１２１．６ｍｇ、３０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．９７（ｂｒ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．０４（ｍ，３Ｈ），２．３３－２．２４（ｍ，４Ｈ），２．１０－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．７５（ｍ，９Ｈ），１．４６－１．３１（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４０９．３．
実施例１１１
１－［３－（｛８－メトキシ－４－フェニル－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジンホルメートの合成
Figure 2022137047000196
 ２５ｍＬの丸底フラスコに、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）－プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－１）１（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、フェニルボロン酸（１０１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、炭酸カリウム（１５３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。混合物を真空下で脱気し、Ｎ２で数回パージした。得られた溶液をＮ２下において、１１０℃で２時間撹拌した。粗反応混合物をろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、２０－４５μＭ、１２０ｇ、Ｔｉａｎｊｉｎ Ｂｏｎｎａ－Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、５分間かけて水中の１５％ＭｅＣＮ～水中の１５％ＭｅＣＮ、さらに８分間かけて水中の１５％ＭｅＣＮ～水中の３０％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のギ酸を含む）に供して、表題化合物を白色の固体として得た（６８．７ｍｇ、２８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５７－７．４４（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．１７（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６３－３．５５（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７５－１．７０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ：４０３．１．
実施例１１２
８－メトキシ－７－［３－（モルホリン－４－イル）プロポキシ］－Ｎ－（プロパン－２－イル）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－アミントリフルオロアセテートの合成
Figure 2022137047000197
 表題化合物は、実施例５に上述されるのと同様の手順に従って、４－［３－（［４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル］オキシ）プロピル］モルホリン（中間体ＩＩＩ－１５）およびプロパン－２－アミンから作製した。粗反応混合物をろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ Ｘ Ｂｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、６分間かけて水中の４％ＭｅＣＮ～水中の２４％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．０５％のＴＦＡを含む）に供し、表題化合物を褐色の油状物として得た（２５１．４ｍｇ、３８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４１（ｂｒ，１Ｈ），９．９１（ｂｒ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），４．４１－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１２－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７２－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．１４（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４００．２．
実施例１１３
１－［３－（｛４－シクロペンチル－８－メトキシ－２，２－ジメチル－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジンヒドロクロリドの合成
Figure 2022137047000198
 メタノール（５．５０ｍＬ）中の１－（３－｛［４－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－８－メトキシ－２，２－ジメチル－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］キノリン－７－イル］オキシ｝プロピル）ピロリジン（実施例８３、１１０．００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を窒素でパージした。パラジウム炭素（２．７８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１０当量）を溶液に添加し、フラスコをさらに１回、窒素でパージした。フラスコを水素で満たし、反応混合物を水素雰囲気下において、室温で一晩撹拌した。粗反応混合物をセライトでろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８ＸＳｅｌｅｃｔ、５μＭカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、２０分間かけて水中の０～５０％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％の塩酸を含む）の精製に供し、表題化合物を得た（８８ｍｇ、８０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４２４．１．
実施例１１４
１－［３－（｛８－メトキシ－２，２－ジメチル－４－フェニル－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジンホルメートの合成
Figure 2022137047000199
 表題化合物は、実施例８３に上述されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－２，２－ジメチル－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）－プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩＩ－２）およびフェニルボロン酸から作製した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＤＭＳＯに再溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８ＸＳｅｌｅｃｔ、５μＭカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、２０分間かけて水中の１０～５０％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％の塩酸を含む）での精製に供し、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４３２．１．
実施例１１５
Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－８－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－アミンホルメートの合成
Figure 2022137047000200
 表題化合物は、反応混合物をＮ２下において１４０℃で１．５時間撹拌したことを除いて、上述の実施例３に記載されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ－［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－１）および（２，４－ジメトキシフェニル）メタンアミンから作製した。粗混合物を水で処理し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＤＭＳＯに再溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、２０分間かけて水中の０～４０％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のギ酸（ＦＡ）を含む）に供し、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４９２．１．
実施例１１６
８－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－アミンホルメートの合成
Figure 2022137047000201
 ＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（０．８ｍＬ）中のＮ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－８－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］ －１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－アミンホルメート（実施例１１５、２２８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１．５時間撹拌した。有機揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＤＭＳＯに溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、２０分間かけて水中の０～４０％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のギ酸（ＦＡ）を含む）に供し、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３４２．１
実施例１１７
Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－８－メトキシ－２，２－ジメチル－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－アミンホルメートの合成
Figure 2022137047000202
 表題化合物は、実施例１１５に上述されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－２，２－ジメチル－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－４）および（２，４－ジメトキシフェニル）メタンアミンから作製した。粗混合物を水で処理し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＤＭＳＯに再溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、２０分間かけて水中の０～４０％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のギ酸（ＦＡ）を含む）に供し、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ５２０．１．
実施例１１８
８－メトキシ－２，２－ジメチル－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－アミンホルメートの合成
Figure 2022137047000203
 表題化合物は、実施例１１６に上述したのと同様の手順に従って、Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－８－メトキシ－２，２－ジメチル－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－アミンホルメート（実施例１１７）から作製した。粗混合物を水で処理し、揮発性物質を減圧下で除去した。粗反応混合物から有機揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＤＭＳＯに再溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、２０分間かけて水中の０～４０％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％のギ酸（ＦＡ）を含む）に供し、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３７０．１．
実施例１１９
３－（｛８－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－イル｝アミノ）プロパンニトリルホルメートの合成
Figure 2022137047000204
 表題化合物は、ＢｕＯＮａを１０．０当量で使用したことを除いて上述の実施例３に記載されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］－キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－１）および３－アミノプロパンニトリル、（２Ｅ）－ブタ－２－エン二酸アセテートから作製した。粗生成物を水で処理し、有機揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＤＭＳＯに再溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、２０分間かけて水中の０～２５％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％ギ酸を含む、流速２０ｍＬ／分）に供し、表題化合物を褐色のシロップとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３９５．２．
実施例１２０
８－メトキシ－Ｎ－［２－（メチルスルファニル）エチル］－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－アミンホルメートの合成
Figure 2022137047000205
 表題化合物は、反応混合物をＮ２下において１４０℃で１．５時間撹拌したことを除いて、実施例３に上述されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］－キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－１）および２－（メチルスルファニル）エタンアミンから作製した。粗生成物を水で処理し、有機揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＤＭＳＯに再溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、２０分間かけて水中の０～４０％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％ギ酸を含む、流速２０ｍＬ／分）に供し、表題化合物を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４１６．２．
実施例１２１
（１Ｓ，３Ｒ）－３－（｛８－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－イル｝アミノ）シクロヘキサン－１－オールと（１Ｒ，３Ｓ）－３－（｛８－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－イル｝）アミノ）シクロヘキサン－１－オール（ギ酸塩の形態の１：１混合物）および（１Ｒ，３Ｒ）－３－（｛８－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－イル｝アミノ）シクロヘキサン－１－オールホルメートと（１Ｓ，３Ｓ）－３－（｛８－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－イル｝アミノ）シクロヘキサン－１－オール（ギ酸塩の形態の１：１混合物）の合成
Figure 2022137047000206
 ２対のギ酸塩の形態の１：１混合物としての表題化合物は、反応混合物をＮ２下において１４０℃で１．５時間撹拌したことを除いて、実施例３に上述されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］－キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－１）および３－アミノシクロヘキサノールから作製した。粗生成物を水で処理し、有機揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＤＭＳＯに再溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、２０分間かけて水中の０～２５％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％ギ酸を含む、流速２０ｍＬ／分）に供し、ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４４０．２の所望の重量の２つの画分を得た。それらのうち、最初にカラムから出た画分は、２つの異性体の１：１混合物、ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４４０．２であり、これは２つの標題混合物のうちの１つであり、２番目にカラムから出た画分は、２つの異性体の１：１混合物、ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４４０．２であり、これは２つの標題混合物のうちの他方であった。
実施例１２２
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（｛８－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－イル｝アミノ）シクロヘキサン－１オールホルメートの合成
Figure 2022137047000207
 表題化合物は、反応混合物をＮ２下において１３０℃で１．５時間撹拌したことを除いて、実施例３に上述されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］－キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－１）および（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノシクロヘキサノールから作製した。粗生成物を水で処理し、有機揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＤＭＳＯに再溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、２０分間かけて水中の０～２５％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％ギ酸を含む、流速２０ｍＬ／分）に供し、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４４０．２．
実施例１２３
（１Ｒ，４Ｒ）－４－（｛８－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－イル｝アミノ）シクロヘキサン－１オールホルメートの合成
Figure 2022137047000208
 表題化合物は、反応混合物をＮ２下において１３０℃で１．５時間撹拌したことを除いて、実施例３に上述されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］－キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－１）およびトランス－４－アミノシクロヘキサン－１－オールから作製した。粗生成物を水で処理し、有機揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＤＭＳＯに再溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、２０分間かけて水中の０～２５％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％ギ酸を含む、流速２０ｍＬ／分）に供し、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４４０．２．
実施例１２４
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（｛８－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－イル｝アミノ）シクロペンタン－１オールホルメートの合成
Figure 2022137047000209
 表題化合物は、反応混合物をＮ２下において１４０℃で１．５時間撹拌したことを除いて、実施例３に上述されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］－キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－１）および（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノシクロペンタン－１－オールから作製した。粗生成物を水で処理し、有機揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＤＭＳＯに再溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、２０分間かけて水中の０～２５％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％ギ酸を含む、流速２０ｍＬ／分）に供し、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４２６．１．
実施例１２５
ギ酸塩としての、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（｛８－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－イル｝アミノ）シクロペンタン－１－オールホルメートおよび（１Ｓ，２Ｒ）－２－（｛８－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－イル｝アミノ））シクロペンタン－１－オール（１：１）混合物の合成
Figure 2022137047000210
 ギ酸塩の形態の１：１混合物としての表題化合物は、反応混合物をＮ２下において１４０℃で１．５時間撹拌したことを除いて、実施例３に上述されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］－キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－１）およびｃｉｓ－２－アミノシクロペンタン－１－オールから作製した。粗生成物を水で処理し、有機揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＤＭＳＯに再溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、２０分間かけて水中の０～２５％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％ギ酸を含む、流速２０ｍＬ／分）に供し、混合物としての表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４２６．１．
実施例１２６
３－（｛８－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－イル｝アミノ）シクロペンタン－１－オールホルメートの合成
Figure 2022137047000211
 表題化合物は、反応混合物をＮ２下において１４０℃で１．５時間撹拌したことを除いて、実施例３に上述されるのと同様の手順に従って、１－［３－（｛４－クロロ－８－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］－キノリン－７－イル｝オキシ）プロピル］ピロリジン（中間体ＩＩ－１）および３－アミノシクロペンタン－１－オールから作製した。粗生成物を水で処理し、有機揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＤＭＳＯに再溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μＭ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、２０分間かけて水中の０～２５％ＭｅＣＮの勾配で溶離、両方の溶媒は０．１％ギ酸を含む、流速２０ｍＬ／分）に供し、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４２６．１．
生物学的実施例
実施例１
Ｇ９ａ酵素活性アッセイの決定
Ｇ９ａ ＡｌｐｈａＬＩＳＡアッセイを用いて、化合物によるビオチン化ヒストンＨ３ペプチドのメチル修飾を検出した。これらの修飾は、Ｇ９ａ酵素のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性によって実施される。アッセイは６１５ｎｍで化学発光シグナルを読み取ることからなり、このシグナルは、ドナービーズとアクセプタービーズの間で反応性一重項酸素を移動させる６８０ｎｍのレーザー励起によって発生する。ドナービーズはストレプトアビジンがコンジュゲートされており、ペプチド上のビオチンに結合する。アクセプタービーズは、ペプチド上の特定のＧ９ａメチル標識を認識する抗体とコンジュゲートしている。ペプチド上にメチル標識がある場合、アクセプタービーズはペプチドに結合する。結合すると、アクセプタービーズはドナービーズに非常に接近し（２００ｎｍ未満）、ドナービーズが励起されると酸素の移動が起こり、強い信号が発生する。メチル標識がない場合、ビーズ間の相互作用は起こらず、シグナルはバックグラウンドレベルになる。
アッセイのために、以下の緩衝液を使用して反応を準備した：５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ９、５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ－２０、および１ｍＭ ＤＴＴ（反応開始前に新たに添加）。アッセイは、最終濃度０．１５ｎＭのＧ９ａ、１５μＭのＳ－アデノシル－メチオニン、および１００ｎＭのビオチン化ヒストン３ペプチド（１～２１）を添加することによって準備する。反応物を室温で１時間インキュベートし、続いて２０μｇ／ｍＬの最終濃度でアクセプタービーズ（抗Ｈ３ｋ９ｍｅ２ ＡｌｐｈａＬＩＳＡアクセプタービーズ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ＃ＡＬ１１７）を添加することによりクエンチする。アクセプタービーズを１時間インキュベートする。１時間後、ドナービーズを２０μｇ／ｍＬの最終濃度で添加する（アルファストレプトアビジンドナービーズ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ＃６７６０００２）。ドナービーズを０．５時間インキュベートする。ドナービーズとアクセプタービーズの両方を、反応に添加する前にＡｌｐｈａＬＩＳＡ ５×Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｂｕｆｆｅｒ １ Ｋｉｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ＃ＡＬ００８）に再懸濁する。ドナービーズおよびアクセプタービーズとのすべての操作およびインキュベーションは、抑制された光の中で実施される。シグナルは、アルファモードのＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーで検出される（ＡＣＳ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．２０１４ Ｊａｎ ２；５（２）：２０５－９．ｄｏｉ：１０．１０２１／ｍｌ４００４９６ｈ．ｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ２０１４. Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｈｉｓｔｏｎｅ ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｇ９ａ．を参照されたい）
各化合物の希釈物について阻害パーセントを計算し、そして５０％阻害を生じる濃度を計算した。この値はＩＣ５０として表される。本開示の代表的ないくつかの化合物についてのＩＣ５０値を以下に提示する。
Figure 2022137047000212
Figure 2022137047000213
Figure 2022137047000214
実施例２
胎児ヘモグロビン誘導アッセイ
健康な成人ヒトドナーから得た凍結保存骨髄ＣＤ３４＋造血細胞をすべての研究に使用した。二相からなる２１日間のエクスビボ無血清培養システムを利用した。培養相１（培養１～７日目）において、ＣＤ３４＋細胞を、５０ｎｇ／ｍｌのＳＣＦ（ＨｕｍａｎＺｙｍｅ，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ）、５０ｎｇ／ｍｌのＦＬＴ３－リガンド（ＨｕｍａｎＺｙｍｅ）、および１０ｎｇ／ｍｌのＩＬ－３（ＨｕｍａｎＺｙｍｅ）を補充した、ＳｔｅｍＰｒｏ－３４完全培地（ｌ－グルタミン、ペニシリン－ストレプトマイシン、およびＳｔｅｍＰｒｏ－３４栄養補給剤）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を含む培地に播種した。培養の第１相（０～７日）の間に、ＣＤ３４＋細胞は赤芽球を含む前駆細胞集団に分化する。７日後、細胞を、ＳｔｅｍＰｒｏ－３４完全培地、４Ｕ／ｍｌのＥＰＯ、３μＭのミフェプリストン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ）、１０μｇ／ｍｌインスリン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、３Ｕ／ｍｌヘパリン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、および０．８ｍｇ／ｍｌホロトランスフェリン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）からなるエリスロポエチン（ＥＰＯ、Ｓｔｅｍｃｅｌｌ）補充培地（第２相、培養７～２１日目）に移した。化合物は第２相、７～２１日目の間に添加され、胎児ヘモグロビン産生を試験する（Ｂｌｏｏｄ．２０１５ Ｊｕｌ ３０；１２６（５）：６６５－７２．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｇ９ａ ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ ｆｅｔａｌ ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ ｆａｃｉｌｉｔａｔｉｎｇ ＬＣＲ／γ－ｇｌｏｂｉｎ ｌｏｏｐｉｎｇを参照されたい）。
α－、β－、およびγ－グロビン遺伝子の発現レベルは、定量的ＰＣＲ分析によって評価される。ＨｂＦタンパク質レベルは、ヒトヘモグロビンＦ酵素結合免疫吸着検査法（ＥＬＩＳＡ）定量キット（Ｂｅｔｈｙｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ，ＴＸ，ＵＳＡ）によって評価される。ＨｂＦを発現している細胞の割合をフローサイトメトリー分析によって評価する。簡単に説明すると、製造者の取扱説明書（Ｑｉａｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ））に従ってＲＮＡサンプルを調製し、相補的ＤＮＡを合成した。ＴａｑＭａｎ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｍａｓｔｅｒを用いてヒトグロビン遺伝子のｑＲＴ－ＰＣＲ解析を実施した。
製剤例
以下は、本開示の化合物を含む代表的な薬学的製剤である。
錠剤製剤
次の成分をよく混ぜ合わせて、シングルスコアの錠剤にする。
Figure 2022137047000215
カプセル製剤
以下の成分をよく混ぜ合わせ、ハードシェルゼラチンカプセルに充填する。
Figure 2022137047000216
注射用製剤
２％ＨＰＭＣ、ＤＩ水中１％Ｔｗｅｅｎ８０、ＭＳＡ（適量、少なくとも２０ｍｇ／ｍＬ）によりｐＨ２．２の本開示の化合物（例えば、化合物１）
吸入組成
吸入送達用の薬学的組成物を調製するために、２０ｍｇの本明細書に開示の化合物を５０ｍｇの無水クエン酸および１００ｍＬの０．９％塩化ナトリウム溶液と混合する。混合物は、吸入投与に適したネブライザーなどの吸入送達ユニットに組み込まれる。
局所用ゲル組成物
薬学的局所ゲル組成物を調製するために、１００ｍｇの本明細書に開示の化合物を、１．７５ｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍＬのプロピレングリコール、１０ｍＬのイソプロピルミリステート、および１００ｍＬの精製アルコールＵＳＰと混合する。次いで、得られたゲル混合物を、局所投与に適したチューブなどの容器に組み込む。
眼科用溶液組成物
眼科用薬学的溶液組成物を調製するために、本明細書に開示されている化合物１００ｍｇを、精製水１００ｍＬ中のＮａＣｌ０．９ｇと混合し、０．２ミクロンフィルターを使用してろ過する。次いで、得られた等張液を、点眼容器などの眼科投与に適した眼科用送達単位に組み込む。
鼻腔スプレー溶液
医薬鼻腔スプレー溶液を調製するために、本明細書に開示されている１０ｇの化合物を３０ｍＬの０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ４．４）と混合する。溶液は、各適用について１００μＬのスプレーを送達するように設計された鼻腔用投与器具に入れられる。
鼻腔スプレー溶液
医薬鼻腔スプレー溶液を調製するために、本明細書に開示されている１０ｇの化合物を３０ｍＬの０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ４．４）と混合する。溶液は、各適用について１００μＬのスプレーを送達するように設計された鼻腔用投与器具に入れられる。
本発明は、以下の態様を含む。
［１］ 式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 2022137047000221
 式中、
Ｚ １ およびＺ ２ は独立して、Ｃ（Ｒ ２ またはＲ ３ がそれらに結合するとき）、ＣＨ、またはＮであり、
ａｌｋは、アルキレンであり、前記アルキレン鎖の１個または２個の炭素原子は、ＮＲ、Ｏ、ＳまたはＳＯ ２ （Ｒは、水素またはアルキルである）で任意選択で置き換えられ、前記アルキレン鎖は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、およびアルコキシから独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択で置換されており、－ａｌｋ－Ｒ １ は、炭素（ａ）または（ｂ）に結合し、
Ｒ １ は、－ＮＲ ６ Ｒ ７ （式中、Ｒ ６ およびＲ ７ は独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、もしくはハロアルコキシアルキルである）、非置換ヘテロシクリル、Ｒ ａ 、Ｒ ｂ 、およびＲ ｃ のうちの１、２、もしくは３つで置換されたヘテロシクリル（Ｒ ａ 、Ｒ ｂ 、およびＲ ｃ は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルキルカルボニル、およびハロアルキルカルボニルから独立して選択される）、またはスピロヘテロシクロアミノ（前記スピロヘテロシクロアミノの窒素原子は、ａｌｋに結合する）であり、
Ｒ ２ は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはシアノであり、
Ｒ ３ は、水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはシアノであり、
Ｒ ４ は、水素、重水素、アルキル（任意選択で１～９個の重水素で置換されている）、シクロアルキル（アルキル、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されている）、シクロアルケニル、フェニル（アルキル、ハロ、ヒドロキシ、およびアルコキシから独立して選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されている）、ヘテロアリール（アルキル、ハロ、ヒドロキシ、およびアルコキシから独立して選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されている）、ヘテロシクリル（アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されている）、－ＯＲ ｄ （Ｒ ｄ は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキルである）、またはＮＲ ｅ Ｒ ｆ （Ｒ ｅ は、水素またはアルキルであり、Ｒ ｆ は、水素、アルキル、重水素化アルキル、アルキルチオアルキル、アシル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルである）であり、Ｒ ｄ およびＲ ｆ の前記シクロアルキル、前記アリール、前記ヘテロアリール、および前記ヘテロシクリルは、単独で、または前記シクロアルキルアルキル、前記アラルキル、前記ヘテロアラルキル、および前記ヘテロシクリルアルキルの一部として、独立して、非置換、またはＲ ｇ 、Ｒ ｈ 、およびＲ ｉ のうちの１個、２個、もしくは３個で置換されており、Ｒ ｇ 、Ｒ ｈ 、およびＲ ｉ は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびハロアルコキシから独立して選択され、Ｒ ｄ およびＲ ｆ の前記アラルキル、前記ヘテロアラルキル、前記ヘテロシクリルアルキル、および前記シクロアルキルアルキルの前記アルキレンは、１～９個の重水素で任意選択で置換されており、
Ｘは、炭素または窒素であり、
環Ｂは、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員のヘテロアリール、５員もしくは６員のシクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアミノ、または５員、６員、もしくは７員の飽和ヘテロシクリルであり、環Ｂの前記環（複数可）の各々は、非置換であるか、または１個、２個、３個、もしくは４個のＲ ｊ 、Ｒ ｋ 、Ｒ ｌ 、およびＲ ｍ で置換され、Ｒ ｊ 、Ｒ ｋ 、Ｒ ｌ 、およびＲ ｍ は、アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択される、化合物、
またはそれらの薬学的に許容される塩であって、
式（Ｉ）の前記化合物は、
５－アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン－８－メタンアミン、または
１０－エトキシ－８－（モルホリノメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－５－オール、または
その塩ではない、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２］ 環Ｂは、フェニル、またはＲ ｊ 、Ｒ ｋ 、Ｒ ｌ 、およびＲ ｍ のうちの１個、２個、３個、もしくは４個で置換されているフェニルであり、Ｒ ｊ 、Ｒ ｋ 、Ｒ ｌ 、およびＲ ｍ は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択される、［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３］ 環Ｂは、フェニル、またはＲ ｊ 、Ｒ ｋ 、Ｒ ｌ 、およびＲ ｍ のうちの１個、２個、３個、もしくは４個で置換されたフェニルであり、Ｒ ｊ 、Ｒ ｋ 、Ｒ ｌ 、およびＲ ｍ は、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立して選択される、［２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４］ 環Ｂは、フェニルである、［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５］ 環Ｂは、非置換の５員もしくは６員のシクロアルキル、またはＲ ｊ 、Ｒ ｋ 、Ｒ ｌ 、およびＲ ｍ のうちの１個、２個、３個、もしくは４個で置換された５員もしくは６員のシクロアルキルであり、Ｒ ｊ 、Ｒ ｋ 、Ｒ ｌ 、およびＲ ｍ は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択される、［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６］ 環Ｂは、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｒ ｊ およびＲ ｋ のうちの１個または２個で置換されたシクロペンチル（Ｒ ｊ およびＲ ｋ は、フルオロ、ヒドロキシ、およびメチルから独立して選択される）、またはＲ ｊ およびＲ ｋ のうちの１個もしくは２個で置換されたシクロヘキシル（Ｒ ｊ およびＲ ｋ は、フルオロ、ヒドロキシ、およびメチルから独立して選択される）である、［５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７］ 環Ｂは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、［６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８］ 環Ｂは、非置換の５員、６員、もしくは７員の飽和ヘテロシクリル、またはＲ ｊ 、Ｒ ｋ 、Ｒ ｌ 、およびＲ ｍ のうちの１個、２個、３個、もしくは４個で置換された５員、６員、もしくは７員の飽和ヘテロシクリルであり、Ｒ ｊ 、Ｒ ｋ 、Ｒ ｌ 、およびＲ ｍ は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択される、［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［９］ 環Ｂは、
Figure 2022137047000222
 であり、前記環は、非置換、またはＲ ｊ およびＲ ｋ のうちの１個もしくは２個で置換されており、Ｒ ｊ およびＲ ｋ は、フルオロ、ヒドロキシ、およびメチルから独立して選択される、［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１０］ 環Ｂは、
Figure 2022137047000223
 である、［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１１］ 環Ｂは、非置換の５員もしくは６員のヘテロアリール、またはＲ ｊ 、Ｒ ｋ 、Ｒ ｌ 、およびＲ ｍ のうちの１個、２個、３個、もしくは４個で置換された５員もしくは６員のヘテロアリールであり、Ｒ ｊ 、Ｒ ｋ 、Ｒ ｌ 、およびＲ ｍ は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択される、［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１２］ Ｚ １ およびＺ ２ は独立して、ＣまたはＣＨである、［１］～［１１］のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１３］ Ｚ １ およびＺ ２ はそれぞれＣＨである、［１］～［１１］のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１４］ －ａｌｋ－Ｒ １ は炭素（ａ）に結合し、Ｒ ２ は炭素（ｂ）に結合している、［１］～１３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１５］ －（ａｌｋ）－Ｒ １ の前記ａｌｋは、－（ＣＨ ２ ） ２ －＊、－（ＣＨ ２ ） ３ －＊、－（ＣＨ ２ ） ４ －＊、－ＣＨ ２ ＣＨ（ＣＨ ３ ）ＣＨ ２ －＊、＊－ＣＨ ２ ＣＨ（ＣＨ ３ ）ＣＨ ２ －、－Ｏ－（ＣＨ ２ ）－＊、－Ｏ－（ＣＨ ２ ） ２ －＊、－Ｏ－（ＣＨ ２ ） ３ －＊、－ＯＣＨ ２ ＣＨ（Ｆ）ＣＨ ２ －＊、－ＯＣＨ ２ ＣＨ（ＯＣＨ ３ ）ＣＨ ２ －＊、または－ＯＣＨ ２ ＣＨ（ＯＣＦ ３ ）ＣＨ ２ －＊であり、前記＊は－Ｒ １ への結合点を示す、［１］～［１４］のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１６］ －（ａｌｋ）－Ｒ １ の前記ａｌｋは、－（ＣＨ ２ ） ２ －＊、－（ＣＨ ２ ） ３ －＊、－（ＣＨ ２ ） ４ －＊、－ＣＨ ２ ＣＨ（ＣＨ ３ ）ＣＨ ２ －＊、－Ｏ－（ＣＨ ２ ） ２ －＊、または－Ｏ－（ＣＨ ２ ） ３ －＊であり、＊は－Ｒ １ への結合点を示す、［１］～［１４］のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１７］ －（ａｌｋ）－Ｒ １ の前記ａｌｋは、－Ｏ－（ＣＨ ２ ） ３ －＊であり、＊は－Ｒ １ への点を示す、［１］～［１４］のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１８］ Ｒ １ は、－ＮＲ ６ Ｒ ７ であり、－ＮＲ ６ Ｒ ７ は、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、またはジエチルアミノである、［１］～［１７］のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１９］ Ｒ １ は、非置換ヘテロシクリル、またはＲ ａ 、Ｒ ｂ 、およびＲ ｃ のうちの１個、２個、もしくは３個で置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ ａ 、Ｒ ｂ 、およびＲ ｃ は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、およびハロから独立して選択される、［１］～［１７］のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［２０］ Ｒ １ は、アゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、ピペリジン－１－イル、モルホリン－４－イル、チオモルホリン－４－イル、またはテトラヒドロフラニルであり、Ｒ １ は、非置換、またはＲ ａ およびＲ ｂ のうちの１個もしくは２個で置換され、Ｒ ａ およびＲ ｂ は、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、およびフルオロから独立して選択される、［１９］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［２１］ －ａｌｋ－Ｒ １ は、－Ｏ－（ＣＨ ２ ） ３ －ピロリジン－１－イル、－Ｏ－（ＣＨ ２ ） ３ －ピペリジン－１－イル、または－Ｏ－（ＣＨ ２ ） ３ －モルホリン－４－イルであり、－Ｏ－（ＣＨ ２ ） ３ －ピロリジン－１－イル、－Ｏ－（ＣＨ ２ ） ３ －ピペリジン－１－イル、および－Ｏ－（ＣＨ ２ ） ３ －モルホリン－４－イルの、前記ピロリジン－１－イル、ピペリジン－１－イル、およびモルホリン－４－イルは、非置換、またはＲ ａ およびＲ ｂ のうちの１個もしくは２個で置換され、Ｒ ａ およびＲ ｂ は、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、およびフルオロから独立して選択される、［２０］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［２２］ －ａｌｋ－Ｒ １ は、－Ｏ－（ＣＨ ２ ） ３ －Ｒ １ であり、Ｒ １ は、ピロリジン－１－イル、３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－イル、３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル、３－フルオロアゼチジン－１－イル、３－フルオロピロリジン－１－イル、３（Ｒ）－フルオロピロリジン－１－イル、３（Ｓ）－フルオロピロリジン－１－イル、または３，３－ジメチルピロジン－１－イルである、［２０］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［２３］ Ｒ ２ は、アルキル、ハロ、またはアルコキシである、［１］～［２２］のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［２４］ Ｒ ２ は、アルコキシである、［２３］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［２５］ Ｒ ２ は、メトキシまたはエトキシである、［２３］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［２６］ Ｒ ２ は、アルキルである、［２３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２７］ Ｒ ４ は、水素である、［１］～［２６］のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［２８］ Ｒ ４ は、アルキル、好ましくはメチルである、［１］～［２６］のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［２９］ Ｒ ４ は、－ＯＲ ｄ （Ｒ ｄ は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルである）であり、前記シクロアルキル、前記アリール、前記ヘテロアリール、および前記ヘテロシクリルが、単独でまたはＲ ｄ の前記シクロアルキルアルキル、前記アラルキル、前記ヘテロアラルキル、および前記ヘテロシクリルアルキルの一部として、非置換、またはＲ ｇ 、Ｒ ｈ 、およびＲ ｉ のうちの１個、２個、もしくは３個で置換され、Ｒ ｇ 、Ｒ ｈ 、およびＲ ｉ は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、およびハロアルコキシから独立して選択される、［１］～［２６］のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［３０］ Ｒ ４ は、－Ｏ－アルキル、好ましくはメトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、またはイソプロポキシである、［２９］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［３１］ Ｒ ４ は、－Ｏ－シクロアルキル、好ましくはシクロプロポキシ、シクロペントキシ、またはシクロヘキシルオキシである、［２９］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［３２］ Ｒ ４ は、ＮＲ ｅ Ｒ ｆ （Ｒ ｅ が、水素またはアルキルであり、Ｒ ｆ が、水素、アルキル、アシル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルである）であり、前記シクロアルキル、前記アリール、前記ヘテロアリール、および前記ヘテロシクリルは、単独でまたはＲ ｆ の前記シクロアルキルアルキル、前記アラルキル、前記ヘテロアラルキル、および前記ヘテロシクリルアルキルの一部として、非置換、またはＲ ｇ 、Ｒ ｈ 、およびＲ ｉ のうちの１個、２個、もしくは３個で置換され、Ｒ ｇ 、Ｒ ｈ 、およびＲ ｉ は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびハロアルコキシから独立して選択される、［１］～［２６］のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［３３］ Ｒ ４ は、ＮＲ ｅ Ｒ ｆ （Ｒ ｅ は、水素またはアルキルであり、Ｒ ｆ は、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルである）であり、前記シクロアルキル、前記アリール、前記ヘテロアリール、および前記ヘテロシクリルは、単独でまたはＲ ｆ の前記シクロアルキルアルキル、前記アラルキル、前記ヘテロアラルキル、および前記ヘテロシクリルアルキルの一部として、非置換、またはＲ ｇ 、Ｒ ｈ 、およびＲ ｉ のうちの１個、２個、もしくは３個で置換され、Ｒ ｇ 、Ｒ ｈ 、およびＲ ｉ は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびハロアルコキシから独立して選択される、［１］～［２６］のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［３４］ Ｒ ４ は、－ＮＨ－アルキルまたは－Ｎ（アルキル）－アルキルであり、好ましくはＲ ４ は、－ＮＨ－メチル、－ＮＨ－エチル、－ＮＨ－ｎ－プロピル、－ＮＨ－イソプロピル、－Ｎ（メチル）（イソプロピル）、－ＮＨ－ｎ－ブチル、－ＮＨ－イソブチル、－ＮＨ－ｔｅｒｔ－ブチル、－ＮＨ－＊ＣＨ（ＣＨ ３ ）ＣＨ ２ ＣＨ ３ （＊Ｃは（Ｒ）または（Ｓ）である）、またはＮＨ－ペンチル（全ての異性体）、より好ましくは－ＮＨ－メチル、－ＮＨ－エチル、－ＮＨ－ｎ－プロピル、または－ＮＨ－イソプロピルである、［３２］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［３５］ Ｒ ４ は、－ＮＲ ｅ －シクロアルキルであり、前記シクロアルキルは、非置換、またはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択されるＲ ｇ およびＲ ｈ のうちの１個もしくは２個で置換され、好ましくはＲ ４ は、－ＮＨ－シクロプロピル、－ＮＨ（１－メチルシクロプロピル）、－ＮＨ（１－シアノシクロプロピル）、－ＮＨ（２－シアノシクロプロピル）、－ＮＨ－シクロブチル、－ＮＨ（３－ヒドロキシシクロブチル）、－ＮＨ－シクロペンチル、－Ｎ（メチル）（シクロペンチル）、－ＮＨ－シクロヘキシル、－ＮＨ－（３－フルオロシクロブチル）、－ＮＨ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）、または－ＮＨ－（３，３－ジメチルシクロブチル）、より好ましくは－ＮＨ－シクロプロピル、ＮＨ－シクロペンチル、またはＮＨ－シクロヘキシルである、［３２］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［３６］ Ｒ ４ は、－ＮＨ－ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、非置換、またはＲ ｇ 、Ｒ ｈ 、およびＲ ｉ のうちの１個、２個、もしくは３個で置換され、Ｒ ｇ 、Ｒ ｈ 、およびＲ ｉ は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択され、好ましくは、Ｒ ４ は、－ＮＨ－ピペリジン－４－イル、－ＮＨ－テトラヒドロピラン－４－イル、－ＮＨ－オキセタン－３－イル、－ＮＨ－テトラヒドロフラン－３－イル、－ＮＨ－（２，６－ジメチルテトラヒドロピラン－４－イル、または－ＮＨ－（１－アルキルピペリジン－４－イル）である、［３２］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［３７］ Ｒ ４ は、－ＮＨ－シクロアルキルアルキルであり、前記シクロアルキルアルキルの前記シクロアルキルが、非置換、またはＲ ｇ およびＲ ｈ のうちの１個もしくは２個で置換され、Ｒ ｇ およびＲ ｈ は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択され、好ましくは、Ｒ ４ は、－ＮＨ－ＣＨ ２ －シクロアルキルであり、前記シクロアルキルは、非置換、またはＲ ｇ もしくはＲ ｈ のうちの１個もしくは２個で置換され、Ｒ ｇ およびＲ ｈ が、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択され、より好ましくは、Ｒ ４ は、－ＮＨ－ＣＨ ２ －シクロプロピル、－ＮＨ－＊ＣＨ（ＣＨ ３ ）シクロプロピル（＊Ｃは（Ｒ）もしくは（Ｓ）である）、－ＮＨ－ＣＨ ２ －シクロブチル、－ＮＨ－＊ＣＨ（ＣＨ ３ ）シクロブチル（＊Ｃは（Ｒ）もしくは（Ｓ）である）、－ＮＨ－ＣＨ ２ －シクロペンチル、－ＮＨ－ＣＨ ２ －シクロヘキシル、－ＮＨ－ＣＨ ２ －（３－フルオロシクロブチル）、－ＮＨ－ＣＨ ２ －（３，３－ジフルオロシクロブチル）、－ＮＨ－ＣＨ ２ －（３，３－ジメチルシクロブチル）、－ＮＨ－ＣＨ ２ －（１－メチルシクロプロピル）、－ＮＨ－ＣＨ ２ －（１－メチルシクロブチル）、－ＮＨ－（ＣＨ ２ ） ２ －シクロプロピル、－ＮＨ－（ＣＨ ２ ） ２ －シクロペンチル、または－ＮＨ－（ＣＨ ２ ） ２ －シクロヘキシル、さらにより好ましくは、－ＮＨ－ＣＨ ２ －シクロプロピルまたは－ＮＨ－ＣＨ ２ －シクロブチルである、［３２］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［３８］ Ｒ ４ は、－ＮＨ－（ヒドロキシアルキル）または－ＮＨ－（アルコキシアルキル）であり、好ましくはＲ ４ は、－ＮＨ－（２－ヒドロキシエチル）、－ＮＨ－（２－ヒドロキシブチル）、－ＮＨ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）、－ＮＨ－（２－メトキシエチル）、－ＮＨ－（２－メトキシプロピル）、－ＮＨ－（２－メトキシ－２－メチルプロピル）、または－ＮＨ－（２－メトキシブチル）である、［３２］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［３９］ Ｒ ４ は、－ＮＨ－ヘテロシクリルアルキルであり、前記ヘテロシクリルアルキルの前記ヘテロシクリルは、非置換、またはＲ ｇ 、Ｒ ｈ 、およびＲ ｉ のうちの１個、２個もしくは３個で置換され、Ｒ ｇ 、Ｒ ｈ 、およびＲ ｉ は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択され、好ましくは、Ｒ ４ が、－ＮＨ－ＣＨ ２ －オキセタン－３－イル、－ＮＨ－ＣＨ ２ －ピペリジン－４－イル、－ＮＨ－ＣＨ ２ －テトラヒドロピラン－４－イル、－ＮＨ－ＣＨ ２ －テトラヒドロフラン－３－イル、－ＮＨ－ＣＨ ２ －（１－アルキルピペリジン－４－イル）、－ＮＨ－（ＣＨ ２ ） ２ －オキセタン－３－イル、－ＮＨ－（ＣＨ ２ ） ２ －ピペリジン－４－イル、－ＮＨ－（ＣＨ ２ ） ２ －テトラヒドロピラン－４－イル、－ＮＨ－（ＣＨ ２ ） ２ －テトラヒドロフラン－３－イル、または－ＮＨ－（ＣＨ ２ ） ２ －（１－アルキルピペリジン－４－イル）である、［３２］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［４０］ Ｒ ４ は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、およびアルコキシから独立して選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているヘテロアリールである、［１］～［２６］のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［４１］ Ｒ ４ は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択される、１個または２個の置換基で任意選択で置換されているヘテロシクリルであり、好ましくはＲ ４ は、ピロリジン－１－イル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルである、［１］～［２６］のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［４２］ Ｒ ４ は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択される、１個または２個の置換基で任意選択で置換されているシクロアルキルであり、好ましくはＲ ４ は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、３－フルオロシクロペンチル、３，３－ジフルオロシクロペンチル、シクロヘキシル、または４－フルオロシクロヘキシルである、［１］～［２６］のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［４３］ Ｒ ３ が水素である、［１］から［４２］のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［４４］ 前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、表１もしくは表２に示される化合物番号、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、および１９５から選択されるか、または表１もしくは表２に示される前記塩の親化合物、または前記親化合物の薬学的に許容される塩である、［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［４５］ 前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、表１に示される化合物番号、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、および１２６から選択されるか、または表１に示される前記塩の親化合物、または前記親化合物の薬学的に許容される塩である、［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［４６］ 前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、表２に示される化合物番号、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、および１９５から選択されるか、または表２に示される前記塩の親化合物、または前記親化合物の薬学的に許容される塩である、［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［４７］ ［１］～［４６］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
［４８］ Ｇ９ａを阻害する方法であって、細胞を、治療有効量の［１］～［４６］のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法。
［４９］ 前記細胞ががん細胞である、［４８］に記載の方法。
［５０］ 異常ヘモグロビン症を改善および／または治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の［１］～［４６］のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または［４７］に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
［５１］ 前記異常ヘモグロビン症が鎌状赤血球症またはベータサラセミアである、［５０］に記載の方法。
［５２］ がんを改善および／または治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の［１］～［４６］のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または［４７］に記載の薬学的組成物を投与することを含み、前記がんが、結腸直腸癌、骨肉腫癌、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、カポジ肉腫（軟部組織肉腫）、エイズ関連リンパ腫（リンパ腫）、原発性ＣＮＳリンパ腫、肛門癌、消化管カルチノイド腫瘍、星状細胞腫、非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、皮膚の基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌（ユーイング肉腫および骨肉腫および悪性線維性組織球腫を含む）、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、心臓腫瘍、胚性腫瘍（脳腫瘍）、胚細胞腫瘍（脳腫瘍）、原発性ＣＮＳリンパ腫、子宮頸癌、胆管細胞癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性腫瘍、頭蓋咽頭腫（脳腫瘍）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、腺管上皮内癌（ＤＣＩＳ）、子宮内膜癌（子宮癌）、上衣腫（脳腫瘍）、食道癌、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫（骨癌）、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼癌、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、卵管癌、骨の線維性組織球腫、胆嚢癌、胃（胃）消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）（軟部組織肉腫）、ＣＮＳ胚細胞腫瘍（脳腫瘍）、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、精巣癌、妊娠性絨毛性疾患、有毛細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、組織球症、ランゲルハンス細胞、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌（頭頸部癌）、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、腎臓（腎細胞）癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌（頭頸部癌）、白血病、口唇癌および口腔癌（頭頸部癌）、肺癌（非小細胞および小細胞）、リンパ腫、男性の乳癌、黒色腫、メルケル細胞癌（皮膚癌）、中皮腫、悪性中皮腫、原発不明の転移性扁平上皮頸部癌（頭頸部癌）、ＮＵＴ遺伝子を含む正中線癌、口腔癌（頭頸部癌）、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉腫（リンパ腫）、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、鼻腔癌および副鼻腔癌（頭頸部癌）、上咽頭癌（頭頸部癌）、上咽頭癌－神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、口腔癌、口唇癌および口腔癌ならびに中咽頭癌（頭頸部癌）、卵巣癌、膵癌、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔癌および鼻腔癌（頭頸部癌）、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌（頭頸部癌）、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、原発性ＣＮＳリンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、直腸癌、横紋筋肉腫（軟部組織肉腫）、唾液腺癌（頭頸部癌）、唾液腺腫瘍、血管腫瘍（軟部肉腫）、子宮肉腫、セザリー症候群（リンパ腫）、小腸癌、扁平上皮癌、皮膚癌、原発不明の転移性扁平上皮頸部癌（頭頚部癌）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、咽喉癌（頭頚部癌）、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、膣癌、血管腫瘍（軟部肉腫）、外陰癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、ならびにウィルムス腫瘍から選択される、方法。
［５３］ 前記がんが、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、卵巣癌、結腸癌、および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）から選択される、［５２］に記載の方法。
［５４］ 自己免疫性または炎症性疾患の改善および／または治療方法であって、それを必要とする対象に、［１］から［４６］のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または［４７］に記載の薬学的組成物の治療有効量を投与することを含み、前記自己免疫性または炎症性疾患が、関節炎、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、重症筋無力症、クローン病、移植片対宿主病、乾癬、肉芽腫性大腸炎、リンパ球性大腸炎、膠原性大腸炎、潰瘍性大腸炎、セリアック病、表皮下水疱症、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、皮膚ループス、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、原発性胆汁性肝炎、活動性慢性肝炎、慢性疲労症候群、および血管炎から選択される、方法。
［５５］ 前記自己免疫性または炎症性疾患が、クローン病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、および移植片対宿主病からなる群から選択される、［５４］に記載の方法。
［５６］ 異常ヘモグロビン症を改善および／または治療するための医薬の調製における、［１］～［４６］のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
［５７］ 前記異常ヘモグロビン症が、鎌状赤血球症またはベータサラセミアである、［５６］に記載の使用。
［５８］ がんを改善および／または治療するための医薬の調製における、［１］～［４６］のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、前記がんが、結腸直腸癌、骨肉腫癌、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、カポジ肉腫（軟部組織肉腫）、エイズ関連リンパ腫（リンパ腫）、原発性ＣＮＳリンパ腫、肛門癌、消化管カルチノイド腫瘍、星状細胞腫、非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、皮膚の基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌（ユーイング肉腫および骨肉腫および悪性線維性組織球腫を含む）、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、心臓腫瘍、胚性腫瘍（脳腫瘍）、胚細胞腫瘍（脳腫瘍）、原発性ＣＮＳリンパ腫、子宮頸癌、胆管細胞癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性腫瘍、頭蓋咽頭腫（脳腫瘍）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、腺管上皮内癌（ＤＣＩＳ）、子宮内膜癌（子宮癌）、上衣腫（脳腫瘍）、食道癌、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫（骨癌）、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼癌、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、卵管癌、骨の線維性組織球腫、胆嚢癌、胃（胃）消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）（軟部組織肉腫）、ＣＮＳ胚細胞腫瘍（脳腫瘍）、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、精巣癌、妊娠性絨毛性疾患、有毛細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、組織球症、ランゲルハンス細胞、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌（頭頸部癌）、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、腎臓（腎細胞）癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌（頭頸部癌）、白血病、口唇癌および口腔癌（頭頸部癌）、肺癌（非小細胞および小細胞）、リンパ腫、男性の乳癌、黒色腫、メルケル細胞癌（皮膚癌）、中皮腫、悪性中皮腫、原発不明の転移性扁平上皮頸部癌（頭頸部癌）、ＮＵＴ遺伝子を含む正中線癌、口腔癌（頭頸部癌）、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉腫（リンパ腫）、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、鼻腔癌および副鼻腔癌（頭頸部癌）、上咽頭癌（頭頸部癌）、上咽頭癌－神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、口腔癌、口唇癌および口腔癌ならびに中咽頭癌（頭頸部癌）、卵巣癌、膵癌、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔癌および鼻腔癌（頭頸部癌）、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌（頭頸部癌）、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、原発性ＣＮＳリンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、直腸癌、横紋筋肉腫（軟部組織肉腫）、唾液腺癌（頭頸部癌）、唾液腺腫瘍、血管腫瘍（軟部肉腫）、子宮肉腫、セザリー症候群（リンパ腫）、小腸癌、扁平上皮癌、皮膚癌、原発不明の転移性扁平上皮頸部癌（頭頚部癌）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、咽喉癌（頭頚部癌）、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、膣癌、血管腫瘍（軟部肉腫）、外陰癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、ならびにウィルムス腫瘍から選択される、使用。
［５９］ 前記がんが、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、卵巣癌、結腸癌、および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）から選択される、［５８］に記載の使用。
［６０］ 自己免疫性または炎症性疾患を改善および／または治療するための医薬の調製における、［１］～［４６］のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、前記自己免疫性または炎症性疾患が、関節炎、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、重症筋無力症、クローン病、移植片対宿主病、乾癬、肉芽腫性大腸炎、リンパ球性大腸炎、膠原性大腸炎、潰瘍性大腸炎、セリアック病、表皮下水疱症、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、皮膚ループス、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、原発性胆汁性肝炎、活動性慢性肝炎、慢性疲労症候群、および血管炎から選択される、使用。
［６１］ 前記自己免疫性または炎症性疾患が、クローン病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、および移植片対宿主病からなる群から選択される、［６０］に記載の使用。

Claims (61)

  1. 式（Ｉ）の化合物であって、
    Figure 2022137047000217
     式中、
    Ｚ１およびＺ２は独立して、Ｃ（Ｒ２またはＲ３がそれらに結合するとき）、ＣＨ、またはＮであり、
    ａｌｋは、アルキレンであり、前記アルキレン鎖の１個または２個の炭素原子は、ＮＲ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２（Ｒは、水素またはアルキルである）で任意選択で置き換えられ、前記アルキレン鎖は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、およびアルコキシから独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択で置換されており、－ａｌｋ－Ｒ１は、炭素（ａ）または（ｂ）に結合し、
    Ｒ１は、－ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、もしくはハロアルコキシアルキルである）、非置換ヘテロシクリル、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃのうちの１、２、もしくは３つで置換されたヘテロシクリル（Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルキルカルボニル、およびハロアルキルカルボニルから独立して選択される）、またはスピロヘテロシクロアミノ（前記スピロヘテロシクロアミノの窒素原子は、ａｌｋに結合する）であり、
    Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはシアノであり、
    Ｒ３は、水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはシアノであり、
    Ｒ４は、水素、重水素、アルキル（任意選択で１～９個の重水素で置換されている）、シクロアルキル（アルキル、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されている）、シクロアルケニル、フェニル（アルキル、ハロ、ヒドロキシ、およびアルコキシから独立して選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されている）、ヘテロアリール（アルキル、ハロ、ヒドロキシ、およびアルコキシから独立して選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されている）、ヘテロシクリル（アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されている）、－ＯＲｄ（Ｒｄは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキルである）、またはＮＲｅＲｆ（Ｒｅは、水素またはアルキルであり、Ｒｆは、水素、アルキル、重水素化アルキル、アルキルチオアルキル、アシル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルである）であり、ＲｄおよびＲｆの前記シクロアルキル、前記アリール、前記ヘテロアリール、および前記ヘテロシクリルは、単独で、または前記シクロアルキルアルキル、前記アラルキル、前記ヘテロアラルキル、および前記ヘテロシクリルアルキルの一部として、独立して、非置換、またはＲｇ、Ｒｈ、およびＲｉのうちの１個、２個、もしくは３個で置換されており、Ｒｇ、Ｒｈ、およびＲｉは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびハロアルコキシから独立して選択され、ＲｄおよびＲｆの前記アラルキル、前記ヘテロアラルキル、前記ヘテロシクリルアルキル、および前記シクロアルキルアルキルの前記アルキレンは、１～９個の重水素で任意選択で置換されており、
    Ｘは、炭素または窒素であり、
    環Ｂは、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員のヘテロアリール、５員もしくは６員のシクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアミノ、または５員、６員、もしくは７員の飽和ヘテロシクリルであり、環Ｂの前記環（複数可）の各々は、非置換であるか、または１個、２個、３個、もしくは４個のＲｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、およびＲｍで置換され、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、およびＲｍは、アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択される、化合物、
    またはそれらの薬学的に許容される塩であって、
    式（Ｉ）の前記化合物は、
    ５－アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン－８－メタンアミン、または
    １０－エトキシ－８－（モルホリノメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－５－オール、または
    その塩ではない、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. 環Ｂは、フェニル、またはＲｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、およびＲｍのうちの１個、２個、３個、もしくは４個で置換されているフェニルであり、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、およびＲｍは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. 環Ｂは、フェニル、またはＲｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、およびＲｍのうちの１個、２個、３個、もしくは４個で置換されたフェニルであり、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、およびＲｍは、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立して選択される、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. 環Ｂは、フェニルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. 環Ｂは、非置換の５員もしくは６員のシクロアルキル、またはＲｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、およびＲｍのうちの１個、２個、３個、もしくは４個で置換された５員もしくは６員のシクロアルキルであり、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、およびＲｍは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. 環Ｂは、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＲｊおよびＲｋのうちの１個または２個で置換されたシクロペンチル（ＲｊおよびＲｋは、フルオロ、ヒドロキシ、およびメチルから独立して選択される）、またはＲｊおよびＲｋのうちの１個もしくは２個で置換されたシクロヘキシル（ＲｊおよびＲｋは、フルオロ、ヒドロキシ、およびメチルから独立して選択される）である、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. 環Ｂは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  8. 環Ｂは、非置換の５員、６員、もしくは７員の飽和ヘテロシクリル、またはＲｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、およびＲｍのうちの１個、２個、３個、もしくは４個で置換された５員、６員、もしくは７員の飽和ヘテロシクリルであり、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、およびＲｍは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  9. 環Ｂは、
    Figure 2022137047000218
     であり、前記環は、非置換、またはＲｊおよびＲｋのうちの１個もしくは２個で置換されており、ＲｊおよびＲｋは、フルオロ、ヒドロキシ、およびメチルから独立して選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  10. 環Ｂは、
    Figure 2022137047000219
     である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  11. 環Ｂは、非置換の５員もしくは６員のヘテロアリール、またはＲｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、およびＲｍのうちの１個、２個、３個、もしくは４個で置換された５員もしくは６員のヘテロアリールであり、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、およびＲｍは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｚ１およびＺ２は独立して、ＣまたはＣＨである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｚ１およびＺ２はそれぞれＣＨである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  14. －ａｌｋ－Ｒ１は炭素（ａ）に結合し、Ｒ２は炭素（ｂ）に結合している、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  15. －（ａｌｋ）－Ｒ１の前記ａｌｋは、－（ＣＨ２）２－＊、－（ＣＨ２）３－＊、－（ＣＨ２）４－＊、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－＊、＊－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－Ｏ－（ＣＨ２）－＊、－Ｏ－（ＣＨ２）２－＊、－Ｏ－（ＣＨ２）３－＊、－ＯＣＨ２ＣＨ（Ｆ）ＣＨ２－＊、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ２－＊、または－ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＣＦ３）ＣＨ２－＊であり、前記＊は－Ｒ１への結合点を示す、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  16. －（ａｌｋ）－Ｒ１の前記ａｌｋは、－（ＣＨ２）２－＊、－（ＣＨ２）３－＊、－（ＣＨ２）４－＊、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－＊、－Ｏ－（ＣＨ２）２－＊、または－Ｏ－（ＣＨ２）３－＊であり、＊は－Ｒ１への結合点を示す、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  17. －（ａｌｋ）－Ｒ１の前記ａｌｋは、－Ｏ－（ＣＨ２）３－＊であり、＊は－Ｒ１への点を示す、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ１は、－ＮＲ６Ｒ７であり、－ＮＲ６Ｒ７は、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、またはジエチルアミノである、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ１は、非置換ヘテロシクリル、またはＲａ、Ｒｂ、およびＲｃのうちの１個、２個、もしくは３個で置換されたヘテロシクリルであり、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、およびハロから独立して選択される、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ１は、アゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、ピペリジン－１－イル、モルホリン－４－イル、チオモルホリン－４－イル、またはテトラヒドロフラニルであり、Ｒ１は、非置換、またはＲａおよびＲｂのうちの１個もしくは２個で置換され、ＲａおよびＲｂは、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、およびフルオロから独立して選択される、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  21. －ａｌｋ－Ｒ１は、－Ｏ－（ＣＨ２）３－ピロリジン－１－イル、－Ｏ－（ＣＨ２）３－ピペリジン－１－イル、または－Ｏ－（ＣＨ２）３－モルホリン－４－イルであり、－Ｏ－（ＣＨ２）３－ピロリジン－１－イル、－Ｏ－（ＣＨ２）３－ピペリジン－１－イル、および－Ｏ－（ＣＨ２）３－モルホリン－４－イルの、前記ピロリジン－１－イル、ピペリジン－１－イル、およびモルホリン－４－イルは、非置換、またはＲａおよびＲｂのうちの１個もしくは２個で置換され、ＲａおよびＲｂは、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、およびフルオロから独立して選択される、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  22. －ａｌｋ－Ｒ１は、－Ｏ－（ＣＨ２）３－Ｒ１であり、Ｒ１は、ピロリジン－１－イル、３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－イル、３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル、３－フルオロアゼチジン－１－イル、３－フルオロピロリジン－１－イル、３（Ｒ）－フルオロピロリジン－１－イル、３（Ｓ）－フルオロピロリジン－１－イル、または３，３－ジメチルピロジン－１－イルである、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  23. Ｒ２は、アルキル、ハロ、またはアルコキシである、請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  24. Ｒ２は、アルコキシである、請求項２３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  25. Ｒ２は、メトキシまたはエトキシである、請求項２３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  26. Ｒ２は、アルキルである、請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  27. Ｒ４は、水素である、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  28. Ｒ４は、アルキル、好ましくはメチルである、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  29. Ｒ４は、－ＯＲｄ（Ｒｄは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルである）であり、前記シクロアルキル、前記アリール、前記ヘテロアリール、および前記ヘテロシクリルが、単独でまたはＲｄの前記シクロアルキルアルキル、前記アラルキル、前記ヘテロアラルキル、および前記ヘテロシクリルアルキルの一部として、非置換、またはＲｇ、Ｒｈ、およびＲｉのうちの１個、２個、もしくは３個で置換され、Ｒｇ、Ｒｈ、およびＲｉは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、およびハロアルコキシから独立して選択される、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  30. Ｒ４は、－Ｏ－アルキル、好ましくはメトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、またはイソプロポキシである、請求項２９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  31. Ｒ４は、－Ｏ－シクロアルキル、好ましくはシクロプロポキシ、シクロペントキシ、またはシクロヘキシルオキシである、請求項２９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  32. Ｒ４は、ＮＲｅＲｆ（Ｒｅが、水素またはアルキルであり、Ｒｆが、水素、アルキル、アシル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルである）であり、前記シクロアルキル、前記アリール、前記ヘテロアリール、および前記ヘテロシクリルは、単独でまたはＲｆの前記シクロアルキルアルキル、前記アラルキル、前記ヘテロアラルキル、および前記ヘテロシクリルアルキルの一部として、非置換、またはＲｇ、Ｒｈ、およびＲｉのうちの１個、２個、もしくは３個で置換され、Ｒｇ、Ｒｈ、およびＲｉは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびハロアルコキシから独立して選択される、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  33. Ｒ４は、ＮＲｅＲｆ（Ｒｅは、水素またはアルキルであり、Ｒｆは、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルである）であり、前記シクロアルキル、前記アリール、前記ヘテロアリール、および前記ヘテロシクリルは、単独でまたはＲｆの前記シクロアルキルアルキル、前記アラルキル、前記ヘテロアラルキル、および前記ヘテロシクリルアルキルの一部として、非置換、またはＲｇ、Ｒｈ、およびＲｉのうちの１個、２個、もしくは３個で置換され、Ｒｇ、Ｒｈ、およびＲｉは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびハロアルコキシから独立して選択される、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  34. Ｒ４は、－ＮＨ－アルキルまたは－Ｎ（アルキル）－アルキルであり、好ましくはＲ４は、－ＮＨ－メチル、－ＮＨ－エチル、－ＮＨ－ｎ－プロピル、－ＮＨ－イソプロピル、－Ｎ（メチル）（イソプロピル）、－ＮＨ－ｎ－ブチル、－ＮＨ－イソブチル、－ＮＨ－ｔｅｒｔ－ブチル、－ＮＨ－＊ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３（＊Ｃは（Ｒ）または（Ｓ）である）、またはＮＨ－ペンチル（全ての異性体）、より好ましくは－ＮＨ－メチル、－ＮＨ－エチル、－ＮＨ－ｎ－プロピル、または－ＮＨ－イソプロピルである、請求項３２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  35. Ｒ４は、－ＮＲｅ－シクロアルキルであり、前記シクロアルキルは、非置換、またはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択されるＲｇおよびＲｈのうちの１個もしくは２個で置換され、好ましくはＲ４は、－ＮＨ－シクロプロピル、－ＮＨ（１－メチルシクロプロピル）、－ＮＨ（１－シアノシクロプロピル）、－ＮＨ（２－シアノシクロプロピル）、－ＮＨ－シクロブチル、－ＮＨ（３－ヒドロキシシクロブチル）、－ＮＨ－シクロペンチル、－Ｎ（メチル）（シクロペンチル）、－ＮＨ－シクロヘキシル、－ＮＨ－（３－フルオロシクロブチル）、－ＮＨ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）、または－ＮＨ－（３，３－ジメチルシクロブチル）、より好ましくは－ＮＨ－シクロプロピル、ＮＨ－シクロペンチル、またはＮＨ－シクロヘキシルである、請求項３２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  36. Ｒ４は、－ＮＨ－ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、非置換、またはＲｇ、Ｒｈ、およびＲｉのうちの１個、２個、もしくは３個で置換され、Ｒｇ、Ｒｈ、およびＲｉは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択され、好ましくは、Ｒ４は、－ＮＨ－ピペリジン－４－イル、－ＮＨ－テトラヒドロピラン－４－イル、－ＮＨ－オキセタン－３－イル、－ＮＨ－テトラヒドロフラン－３－イル、－ＮＨ－（２，６－ジメチルテトラヒドロピラン－４－イル、または－ＮＨ－（１－アルキルピペリジン－４－イル）である、請求項３２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  37. Ｒ４は、－ＮＨ－シクロアルキルアルキルであり、前記シクロアルキルアルキルの前記シクロアルキルが、非置換、またはＲｇおよびＲｈのうちの１個もしくは２個で置換され、ＲｇおよびＲｈは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択され、好ましくは、Ｒ４は、－ＮＨ－ＣＨ２－シクロアルキルであり、前記シクロアルキルは、非置換、またはＲｇもしくはＲｈのうちの１個もしくは２個で置換され、ＲｇおよびＲｈが、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択され、より好ましくは、Ｒ４は、－ＮＨ－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＮＨ－＊ＣＨ（ＣＨ３）シクロプロピル（＊Ｃは（Ｒ）もしくは（Ｓ）である）、－ＮＨ－ＣＨ２－シクロブチル、－ＮＨ－＊ＣＨ（ＣＨ３）シクロブチル（＊Ｃは（Ｒ）もしくは（Ｓ）である）、－ＮＨ－ＣＨ２－シクロペンチル、－ＮＨ－ＣＨ２－シクロヘキシル、－ＮＨ－ＣＨ２－（３－フルオロシクロブチル）、－ＮＨ－ＣＨ２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）、－ＮＨ－ＣＨ２－（３，３－ジメチルシクロブチル）、－ＮＨ－ＣＨ２－（１－メチルシクロプロピル）、－ＮＨ－ＣＨ２－（１－メチルシクロブチル）、－ＮＨ－（ＣＨ２）２－シクロプロピル、－ＮＨ－（ＣＨ２）２－シクロペンチル、または－ＮＨ－（ＣＨ２）２－シクロヘキシル、さらにより好ましくは、－ＮＨ－ＣＨ２－シクロプロピルまたは－ＮＨ－ＣＨ２－シクロブチルである、請求項３２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  38. Ｒ４は、－ＮＨ－（ヒドロキシアルキル）または－ＮＨ－（アルコキシアルキル）であり、好ましくはＲ４は、－ＮＨ－（２－ヒドロキシエチル）、－ＮＨ－（２－ヒドロキシブチル）、－ＮＨ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）、－ＮＨ－（２－メトキシエチル）、－ＮＨ－（２－メトキシプロピル）、－ＮＨ－（２－メトキシ－２－メチルプロピル）、または－ＮＨ－（２－メトキシブチル）である、請求項３２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  39. Ｒ４は、－ＮＨ－ヘテロシクリルアルキルであり、前記ヘテロシクリルアルキルの前記ヘテロシクリルは、非置換、またはＲｇ、Ｒｈ、およびＲｉのうちの１個、２個もしくは３個で置換され、Ｒｇ、Ｒｈ、およびＲｉは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択され、好ましくは、Ｒ４が、－ＮＨ－ＣＨ２－オキセタン－３－イル、－ＮＨ－ＣＨ２－ピペリジン－４－イル、－ＮＨ－ＣＨ２－テトラヒドロピラン－４－イル、－ＮＨ－ＣＨ２－テトラヒドロフラン－３－イル、－ＮＨ－ＣＨ２－（１－アルキルピペリジン－４－イル）、－ＮＨ－（ＣＨ２）２－オキセタン－３－イル、－ＮＨ－（ＣＨ２）２－ピペリジン－４－イル、－ＮＨ－（ＣＨ２）２－テトラヒドロピラン－４－イル、－ＮＨ－（ＣＨ２）２－テトラヒドロフラン－３－イル、または－ＮＨ－（ＣＨ２）２－（１－アルキルピペリジン－４－イル）である、請求項３２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  40. Ｒ４は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、およびアルコキシから独立して選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているヘテロアリールである、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  41. Ｒ４は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択される、１個または２個の置換基で任意選択で置換されているヘテロシクリルであり、好ましくはＲ４は、ピロリジン－１－イル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルである、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  42. Ｒ４は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択される、１個または２個の置換基で任意選択で置換されているシクロアルキルであり、好ましくはＲ４は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、３－フルオロシクロペンチル、３，３－ジフルオロシクロペンチル、シクロヘキシル、または４－フルオロシクロヘキシルである、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  43. Ｒ３が水素である、請求項１から４２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  44. 前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、表１もしくは表２に示される化合物番号、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、および１９５から選択されるか、または表１もしくは表２に示される前記塩の親化合物、または前記親化合物の薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  45. 前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、表１に示される化合物番号、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、および１２６から選択されるか、または表１に示される前記塩の親化合物、または前記親化合物の薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  46. 前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、表２に示される化合物番号、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、および１９５から選択されるか、または表２に示される前記塩の親化合物、または前記親化合物の薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  47. 請求項１～４６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
  48. Ｇ９ａを阻害する方法であって、細胞を、治療有効量の請求項１～４６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法。
  49. 前記細胞ががん細胞である、請求項４８に記載の方法。
  50. 異常ヘモグロビン症を改善および／または治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の請求項１～４６のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４７に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
  51. 前記異常ヘモグロビン症が鎌状赤血球症またはベータサラセミアである、請求項５０に記載の方法。
  52. がんを改善および／または治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の請求項１～４６のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４７に記載の薬学的組成物を投与することを含み、前記がんが、結腸直腸癌、骨肉腫癌、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、カポジ肉腫（軟部組織肉腫）、エイズ関連リンパ腫（リンパ腫）、原発性ＣＮＳリンパ腫、肛門癌、消化管カルチノイド腫瘍、星状細胞腫、非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、皮膚の基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌（ユーイング肉腫および骨肉腫および悪性線維性組織球腫を含む）、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、心臓腫瘍、胚性腫瘍（脳腫瘍）、胚細胞腫瘍（脳腫瘍）、原発性ＣＮＳリンパ腫、子宮頸癌、胆管細胞癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性腫瘍、頭蓋咽頭腫（脳腫瘍）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、腺管上皮内癌（ＤＣＩＳ）、子宮内膜癌（子宮癌）、上衣腫（脳腫瘍）、食道癌、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫（骨癌）、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼癌、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、卵管癌、骨の線維性組織球腫、胆嚢癌、胃（胃）消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）（軟部組織肉腫）、ＣＮＳ胚細胞腫瘍（脳腫瘍）、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、精巣癌、妊娠性絨毛性疾患、有毛細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、組織球症、ランゲルハンス細胞、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌（頭頸部癌）、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、腎臓（腎細胞）癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌（頭頸部癌）、白血病、口唇癌および口腔癌（頭頸部癌）、肺癌（非小細胞および小細胞）、リンパ腫、男性の乳癌、黒色腫、メルケル細胞癌（皮膚癌）、中皮腫、悪性中皮腫、原発不明の転移性扁平上皮頸部癌（頭頸部癌）、ＮＵＴ遺伝子を含む正中線癌、口腔癌（頭頸部癌）、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉腫（リンパ腫）、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、鼻腔癌および副鼻腔癌（頭頸部癌）、上咽頭癌（頭頸部癌）、上咽頭癌－神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、口腔癌、口唇癌および口腔癌ならびに中咽頭癌（頭頸部癌）、卵巣癌、膵癌、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔癌および鼻腔癌（頭頸部癌）、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌（頭頸部癌）、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、原発性ＣＮＳリンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、直腸癌、横紋筋肉腫（軟部組織肉腫）、唾液腺癌（頭頸部癌）、唾液腺腫瘍、血管腫瘍（軟部肉腫）、子宮肉腫、セザリー症候群（リンパ腫）、小腸癌、扁平上皮癌、皮膚癌、原発不明の転移性扁平上皮頸部癌（頭頚部癌）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、咽喉癌（頭頚部癌）、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、膣癌、血管腫瘍（軟部肉腫）、外陰癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、ならびにウィルムス腫瘍から選択される、方法。
  53. 前記がんが、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、卵巣癌、結腸癌、および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）から選択される、請求項５２に記載の方法。
  54. 自己免疫性または炎症性疾患の改善および／または治療方法であって、それを必要とする対象に、請求項１から４６のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４７に記載の薬学的組成物の治療有効量を投与することを含み、前記自己免疫性または炎症性疾患が、関節炎、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、重症筋無力症、クローン病、移植片対宿主病、乾癬、肉芽腫性大腸炎、リンパ球性大腸炎、膠原性大腸炎、潰瘍性大腸炎、セリアック病、表皮下水疱症、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、皮膚ループス、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、原発性胆汁性肝炎、活動性慢性肝炎、慢性疲労症候群、および血管炎から選択される、方法。
  55. 前記自己免疫性または炎症性疾患が、クローン病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、および移植片対宿主病からなる群から選択される、請求項５４に記載の方法。
  56. 異常ヘモグロビン症を改善および／または治療するための医薬の調製における、請求項１～４６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  57. 前記異常ヘモグロビン症が、鎌状赤血球症またはベータサラセミアである、請求項５６に記載の使用。
  58. がんを改善および／または治療するための医薬の調製における、請求項１～４６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、前記がんが、結腸直腸癌、骨肉腫癌、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、カポジ肉腫（軟部組織肉腫）、エイズ関連リンパ腫（リンパ腫）、原発性ＣＮＳリンパ腫、肛門癌、消化管カルチノイド腫瘍、星状細胞腫、非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、皮膚の基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌（ユーイング肉腫および骨肉腫および悪性線維性組織球腫を含む）、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、心臓腫瘍、胚性腫瘍（脳腫瘍）、胚細胞腫瘍（脳腫瘍）、原発性ＣＮＳリンパ腫、子宮頸癌、胆管細胞癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性腫瘍、頭蓋咽頭腫（脳腫瘍）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、腺管上皮内癌（ＤＣＩＳ）、子宮内膜癌（子宮癌）、上衣腫（脳腫瘍）、食道癌、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫（骨癌）、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼癌、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、卵管癌、骨の線維性組織球腫、胆嚢癌、胃（胃）消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）（軟部組織肉腫）、ＣＮＳ胚細胞腫瘍（脳腫瘍）、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、精巣癌、妊娠性絨毛性疾患、有毛細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、組織球症、ランゲルハンス細胞、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌（頭頸部癌）、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、腎臓（腎細胞）癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌（頭頸部癌）、白血病、口唇癌および口腔癌（頭頸部癌）、肺癌（非小細胞および小細胞）、リンパ腫、男性の乳癌、黒色腫、メルケル細胞癌（皮膚癌）、中皮腫、悪性中皮腫、原発不明の転移性扁平上皮頸部癌（頭頸部癌）、ＮＵＴ遺伝子を含む正中線癌、口腔癌（頭頸部癌）、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉腫（リンパ腫）、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、鼻腔癌および副鼻腔癌（頭頸部癌）、上咽頭癌（頭頸部癌）、上咽頭癌－神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、口腔癌、口唇癌および口腔癌ならびに中咽頭癌（頭頸部癌）、卵巣癌、膵癌、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔癌および鼻腔癌（頭頸部癌）、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌（頭頸部癌）、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、原発性ＣＮＳリンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、直腸癌、横紋筋肉腫（軟部組織肉腫）、唾液腺癌（頭頸部癌）、唾液腺腫瘍、血管腫瘍（軟部肉腫）、子宮肉腫、セザリー症候群（リンパ腫）、小腸癌、扁平上皮癌、皮膚癌、原発不明の転移性扁平上皮頸部癌（頭頚部癌）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、咽喉癌（頭頚部癌）、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、膣癌、血管腫瘍（軟部肉腫）、外陰癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、ならびにウィルムス腫瘍から選択される、使用。
  59. 前記がんが、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、卵巣癌、結腸癌、および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）から選択される、請求項５８に記載の使用。
  60. 自己免疫性または炎症性疾患を改善および／または治療するための医薬の調製における、請求項１～４６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、前記自己免疫性または炎症性疾患が、関節炎、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、重症筋無力症、クローン病、移植片対宿主病、乾癬、肉芽腫性大腸炎、リンパ球性大腸炎、膠原性大腸炎、潰瘍性大腸炎、セリアック病、表皮下水疱症、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、皮膚ループス、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、原発性胆汁性肝炎、活動性慢性肝炎、慢性疲労症候群、および血管炎から選択される、使用。
  61. 前記自己免疫性または炎症性疾患が、クローン病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、および移植片対宿主病からなる群から選択される、請求項６０に記載の使用。
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018119208A1 (en) * 2016-12-22 2018-06-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Histone methyltransferase inhibitors
AU2018254577B2 (en) 2017-04-21 2024-06-13 Epizyme, Inc. Combination therapies with EHMT2 inhibitors
EP3697400A4 (en) * 2017-10-18 2021-08-11 Epizyme, Inc. METHODS FOR THE USE OF EHMT2 INHIBITORS IN THE TREATMENT OR PREVENTION OF BLOOD DISORDERS
EA202090955A1 (ru) * 2017-10-18 2020-11-27 Эпизайм, Инк. Способы применения ингибиторов ehmt2 в лечении или предупреждении нарушений со стороны крови
CN111196817B (zh) * 2018-11-19 2021-06-11 四川大学华西医院 作为brpf1抑制剂的三环化合物
US20220056043A1 (en) * 2019-02-19 2022-02-24 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing fused cyclic compound, preparation method therefor and use thereof
CN111620818B (zh) * 2019-02-28 2023-09-29 暨南大学 8,9-二甲氧基啡啶类化合物及其应用
EP4284781A1 (en) 2021-01-27 2023-12-06 Vandria SA Urolithin derivatives and methods of use thereof
CN113004294B (zh) * 2021-03-08 2023-01-17 温州大学新材料与产业技术研究院 一种四氢呋喃并1,4-二氢喹啉类化合物及其制备方法和应用
CN114573569B (zh) * 2022-03-30 2023-07-04 邦恩泰(山东)生物医药科技集团股份有限公司 一种异喹啉类化合物的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018537450A (ja) * 2015-11-16 2018-12-20 ファンダシオン パラ ラ インベスティガシオン メディカ アプリカダＦｕｎｄａｃｉｏｎ Ｐａｒａ Ｌａ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｓｉｏｎ Ｍｅｄｉｃａ Ａｐｌｉｃａｄａ Ｄｎａメチルトランスフェラーゼ阻害剤としての新規化合物
JP7091336B2 (ja) * 2016-12-22 2022-06-27 グローバル ブラッド セラピューティクス インコーポレイテッド ヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4107288A (en) 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
AU3741801A (en) 2000-03-15 2001-09-24 Aventis Pharma Gmbh Substituted beta-carbolines with ikb-kinase inhibiting activity
EP1590348A1 (en) 2002-12-20 2005-11-02 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
ES2406730T3 (es) 2003-08-27 2013-06-07 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinas sustituidas con ariloxi y arilalquilenoxi
CA2540541C (en) 2003-10-03 2012-03-27 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
US20080318998A1 (en) 2005-02-09 2008-12-25 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Alkyloxy Substituted Thiazoloquinolines and Thiazolonaphthyridines
PT2061765E (pt) 2006-09-01 2015-02-06 Senhwa Biosciences Inc Moduladores de serina-treonina-proteína-quinase e de parp
JP2010519267A (ja) 2007-02-22 2010-06-03 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト 新規殺微生物剤
MX2010006457A (es) 2007-12-19 2010-07-05 Amgen Inc Compuestos fusionados de piridina, pirimidina y triazina como inhibidores de ciclo celular.
WO2009111337A1 (en) 2008-03-03 2009-09-11 Irm Llc Compounds and compositions as tlr activity modulators
GB2465405A (en) 2008-11-10 2010-05-19 Univ Basel Triazine, pyrimidine and pyridine analogues and their use in therapy
US8815891B2 (en) * 2008-11-11 2014-08-26 Je Il Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclic derivative or pharmaceutically acceptable salts thereof, preparation method thereof, and pharmaceutical composition containing the same
ES2586856T3 (es) 2009-10-06 2016-10-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compuestos heterocíclicos útiles como inhibidores de PDK1
US20130231360A1 (en) 2010-04-22 2013-09-05 The Brigham And Women S Hospital, Inc. Beta-Carbolines as Inhibitors of Haspin and DYRK Kinases
US9168247B2 (en) 2010-06-25 2015-10-27 Facultes Universitaires Notre Dame De La Paix Beta carboline derivatives useful in the treatment of proliferative disorders
CA2830516C (en) 2011-03-23 2017-01-24 Amgen Inc. Fused tricyclic dual inhibitors of cdk 4/6 and flt3
KR101827444B1 (ko) 2012-02-01 2018-02-08 제일약품주식회사 트리사이클로 유도체 화합물의 신규한 결정형 산부가염 또는 이의 수화물 및 이의 제조방법
WO2015110263A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Ac Immune Sa Carbazole and carboline compounds for use in the diagnosis, treatment, alleviation or prevention of disorders associated with amyloid or amyolid-like proteins
US9284272B2 (en) 2014-03-28 2016-03-15 Abbvie Inc. Inhibitors of histone methyltransferase G9a
CA2987978C (en) * 2014-06-16 2022-08-16 Fundacion Para La Investigacion Medica Aplicada Novel compounds as dual inhibitors of histone methyltransferases and dna methyltransferases

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018537450A (ja) * 2015-11-16 2018-12-20 ファンダシオン パラ ラ インベスティガシオン メディカ アプリカダＦｕｎｄａｃｉｏｎ Ｐａｒａ Ｌａ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｓｉｏｎ Ｍｅｄｉｃａ Ａｐｌｉｃａｄａ Ｄｎａメチルトランスフェラーゼ阻害剤としての新規化合物
JP7091336B2 (ja) * 2016-12-22 2022-06-27 グローバル ブラッド セラピューティクス インコーポレイテッド ヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤

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