JP2022137047A5

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Publication number: JP2022137047A5
Application number: JP2022096439A
Authority: JP
Filing date: 2022-06-15
Publication date: 2023-03-20

Claims

式（Ｉ）の化合物であって、

式中、
Ｚ ^２は、ＣＨであり、
Ｚ^１は、ＣＲ ^３であり、
ａｌｋは、－Ｏ－（ＣＨ _２） _１－４－＊であり、＊は－Ｒ ^１への点を示し、－ａｌｋ－Ｒ^１は、炭素（ａ）または（ｂ）に結合し、
Ｒ^１は、非置換ヘテロシクリル、またはＲ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃのうちの１、２、もしくは３つで置換されたヘテロシクリル（Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、またはハロアルキルから独立して選択される）であり、
Ｒ^２は、非置換Ｃ _１－４アルコキシであり、
Ｒ^３は、水素であり、
Ｒ^４は、水素、重水素、アルキル（任意選択で１～９個の重水素で置換されている）、シクロアルキル（アルキル、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されている）、シクロアルケニル、フェニル（アルキル、ハロ、ヒドロキシ、およびアルコキシから独立して選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されている）、ヘテロアリール（アルキル、ハロ、ヒドロキシ、およびアルコキシから独立して選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されている）、ヘテロシクリル（アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されている）、－ＯＲ^ｄ（Ｒ^ｄは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキルである）、またはＮＲ^ｅＲ^ｆ（Ｒ^ｅは、水素またはアルキルであり、Ｒ^ｆは、水素、アルキル、重水素化アルキル、アルキルチオアルキル、アシル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルである）であり、Ｒ^ｄおよびＲ^ｆの前記シクロアルキル、前記アリール、前記ヘテロアリール、および前記ヘテロシクリルは、単独で、または前記シクロアルキルアルキル、前記アラルキル、前記ヘテロアラルキル、および前記ヘテロシクリルアルキルの一部として、独立して、非置換、またはＲ^ｇ、Ｒ^ｈ、およびＲ^ｉのうちの１個、２個、もしくは３個で置換されており、Ｒ^ｇ、Ｒ^ｈ、およびＲ^ｉは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびハロアルコキシから独立して選択され、Ｒ^ｄおよびＲ^ｆの前記アラルキル、前記ヘテロアラルキル、前記ヘテロシクリルアルキル、および前記シクロアルキルアルキルの前記アルキレンは、１～９個の重水素で任意選択で置換されており、
Ｘは、炭素であり、
環Ｂは、５員、６員、もしくは７員の飽和ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは、非置換であるか、または１個、２個、３個、もしくは４個のＲ^ｊ、Ｒ^ｋ、Ｒ^ｌ、およびＲ^ｍで置換され、Ｒ^ｊ、Ｒ^ｋ、Ｒ^ｌ、およびＲ^ｍは、アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択される、化合物、
またはそれらの薬学的に許容される塩。
環Ｂは、窒素または酸素から選択される１個のヘテロ原子を含有する、５員、６員、もしくは７員の飽和ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは、Ｒ^ｊおよびＲ ^ｋのうちの１個または２個で任意選択で置換され、Ｒ^ｊおよびＲ ^ｋは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
環Ｂは、Ｒ ^ｊおよびＲ ^ｋのうちの１個または２個で任意選択で置換されているピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、またはアゼパニルであり、Ｒ^ｊおよびＲ^ｋは、メチルから独立して選択される、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
－ａｌｋ－Ｒ^１は炭素（ａ）に結合し、Ｒ^２は炭素（ｂ）に結合している、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
－（ａｌｋ）－Ｒ^１の前記ａｌｋは、－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－＊であり、前記＊は－Ｒ^１への結合点を示す、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^１は、非置換ヘテロシクリル、またはＲ^ａおよびＲ ^ｂのうちの１個または２個で置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ^ａおよびＲ ^ｂは、各々アルキルから独立して選択される、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^１は、Ｒ ^ａで任意選択で置換されているピロリジン－１－イルであり、Ｒ^１は、メチルである、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ ^１は、ピロリジン－１－イルである、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^２は、アルコキシである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^２は、メトキシである、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^４は、水素である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^４は、－ＯＲ^ｄ（Ｒ^ｄは、水素である）である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^４は、酸素および窒素から選択される１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の飽和ヘテロシクリルである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^４は、ピロリジン－１－イルまたはテトラヒドロフラニルである、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^４は、アルキルおよびハロから独立して選択される、１個または２個の置換基で任意選択で置換されているＣ _３－Ｃ _６シクロアルキルである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ ^４は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、３－フルオロシクロペンチル、３，３－ジフルオロシクロペンチル、シクロヘキシル、または４－フルオロシクロヘキシルである、請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^４は、ＮＲ^ｅＲ^ｆ（Ｒ^ｅは、水素であり、Ｒ^ｆは、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ－プロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｎ－ブチルから独立して選択される）である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ ^ｆは、イソプロピルである、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
下記化合物またはその薬学的に許容される塩：

からなる群から選択される、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ ^１は、非置換ヘテロシクリル、またはＲ ^ａおよびＲ ^ｂのうちの１個または２個で置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ ^ａおよびＲ ^ｂは、アルキルまたはハロから独立して選択され、
Ｒ ^２は、非置換Ｃ _１－４アルコキシであり、
Ｒ ^３は、水素であり、
Ｒ ^４は、水素、重水素、シクロアルキル（アルキル、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されている）、シクロアルケニル、フェニル、ヘテロシクリル（アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されている）、－ＯＲ ^ｄ（Ｒ ^ｄは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはシクロアルキルである）、またはＮＲ ^ｅＲ ^ｆ（Ｒ ^ｅは、水素またはアルキルであり、Ｒ ^ｆは、水素、アルキル、重水素化アルキル、アルキルチオアルキル、アシル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、またはアミノアルキルである）であり、
環Ｂは、１個の窒素を含有する、５員、６員、もしくは７員の飽和ヘテロシクリルであり、環Ｂは、非置換であるか、または１個、２個、３個、もしくは４個のＲ ^ｊ、Ｒ ^ｋ、Ｒ ^ｌ、およびＲ ^ｍで置換され、Ｒ ^ｊ、Ｒ ^ｋ、Ｒ ^ｌ、およびＲ ^ｍは、アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択される、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ ^２は、非置換Ｃ _１－４アルコキシであり、
－ａｌｋ－Ｒ ^１は炭素（ａ）に結合し、Ｒ ^２は炭素（ｂ）に結合し、
Ｒ ^３は、水素であり、
Ｒ ^４は、水素、Ｃ _３－Ｃ _６シクロアルキル（アルキルおよびハロから独立して選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されている）、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、窒素および酸素から選択される１個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロシクリル、－ＯＲ ^ｄ（Ｒ ^ｄは、水素である）、またはＮＲ ^ｅＲ ^ｆ（Ｒ ^ｅおよびＲ ^ｆの各々は、水素、アルキル、またはＣ _３－Ｃ _６シクロアルキルから独立して選択される）であり、
環Ｂは、１個の窒素を含有する、５員、６員、もしくは７員の飽和ヘテロシクリルであり、環Ｂは、非置換であるか、または１個もしくは２個のＲ ^ｊおよびＲ ^ｋで置換され、Ｒ ^ｊおよびＲ ^ｋの各々は、アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択される、
請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ ^１は、非置換ピロリジン－１－イルまたはアルキルまたはハロで一回置換されているピロリジン－１－イルであり、
Ｒ ^４は、水素、Ｃ _３－Ｃ _６シクロアルキル、シクロペンテニル、フェニル、テトラヒドロピラニル、またはテトラヒドロフラニルであり、
環Ｂは、アルキルで一回または二回、任意選択で置換されているピロリジニルである、
請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ ^４は、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
環Ｂは、メチルで二回置換されているピロリジニルまたはピペリジニルである、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
環Ｂは、メチルで二回置換されているピロリジニルである、請求項２４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ ^４は、水素、Ｃ _３－Ｃ _６シクロアルキル（アルキルおよびハロから独立して選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されている）、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、窒素および酸素から選択される１個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロシクリル、またはＮＲ ^ｅＲ ^ｆ（Ｒ ^ｅおよびＲ ^ｆの各々は、水素、アルキル、またはＣ _３－Ｃ _６シクロアルキルから独立して選択される）であり、
環Ｂは、メチルで一回または二回、任意選択で置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルまたはアゼパニルである、
請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
下記化合物またはその薬学的に許容される塩：

からなる群から選択される、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または請求項２８に記載の薬学的組成物を含む、異常ヘモグロビン症を改善および／または治療するための医薬。
前記異常ヘモグロビン症が、鎌状赤血球症またはベータサラセミアである、請求項２９に記載の医薬。
請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または請求項２８に記載の薬学的組成物を含む、がんを改善および／または治療するための医薬であって、前記がんが、結腸直腸癌、骨肉腫癌、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、カポジ肉腫（軟部組織肉腫）、エイズ関連リンパ腫（リンパ腫）、原発性ＣＮＳリンパ腫、肛門癌、消化管カルチノイド腫瘍、星状細胞腫、非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、皮膚の基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌（ユーイング肉腫および骨肉腫および悪性線維性組織球腫を含む）、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、心臓腫瘍、胚性腫瘍（脳腫瘍）、胚細胞腫瘍（脳腫瘍）、原発性ＣＮＳリンパ腫、子宮頸癌、胆管細胞癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性腫瘍、頭蓋咽頭腫（脳腫瘍）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、腺管上皮内癌（ＤＣＩＳ）、子宮内膜癌（子宮癌）、上衣腫（脳腫瘍）、食道癌、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫（骨癌）、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼癌、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、卵管癌、骨の線維性組織球腫、胆嚢癌、胃（胃）消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）（軟部組織肉腫）、ＣＮＳ胚細胞腫瘍（脳腫瘍）、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、精巣癌、妊娠性絨毛性疾患、有毛細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、組織球症、ランゲルハンス細胞、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌（頭頸部癌）、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、腎臓（腎細胞）癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌（頭頸部癌）、白血病、口唇癌および口腔癌（頭頸部癌）、肺癌（非小細胞および小細胞）、リンパ腫、男性の乳癌、黒色腫、メルケル細胞癌（皮膚癌）、中皮腫、悪性中皮腫、原発不明の転移性扁平上皮頸部癌（頭頸部癌）、ＮＵＴ遺伝子を含む正中線癌、口腔癌（頭頸部癌）、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉腫（リンパ腫）、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、鼻腔癌および副鼻腔癌（頭頸部癌）、上咽頭癌（頭頸部癌）、上咽頭癌－神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、口腔癌、口唇癌および口腔癌ならびに中咽頭癌（頭頸部癌）、卵巣癌、膵癌、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔癌および鼻腔癌（頭頸部癌）、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌（頭頸部癌）、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、原発性ＣＮＳリンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、直腸癌、横紋筋肉腫（軟部組織肉腫）、唾液腺癌（頭頸部癌）、唾液腺腫瘍、血管腫瘍（軟部肉腫）、子宮肉腫、セザリー症候群（リンパ腫）、小腸癌、扁平上皮癌、皮膚癌、原発不明の転移性扁平上皮頸部癌（頭頚部癌）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、咽喉癌（頭頚部癌）、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、膣癌、血管腫瘍（軟部肉腫）、外陰癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、ならびにウィルムス腫瘍から選択される、医薬。
請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または請求項２８に記載の薬学的組成物を含む、自己免疫性または炎症性疾患を改善および／または治療するための医薬であって、前記自己免疫性または炎症性疾患が、関節炎、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、重症筋無力症、クローン病、移植片対宿主病、乾癬、肉芽腫性大腸炎、リンパ球性大腸炎、膠原性大腸炎、潰瘍性大腸炎、セリアック病、表皮下水疱症、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、皮膚ループス、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、原発性胆汁性肝炎、活動性慢性肝炎、慢性疲労症候群、および血管炎から選択される、医薬。