KR101827444B1 - 트리사이클로 유도체 화합물의 신규한 결정형 산부가염 또는 이의 수화물 및 이의 제조방법 - Google Patents

트리사이클로 유도체 화합물의 신규한 결정형 산부가염 또는 이의 수화물 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 트리사이클로 유도체 화합물의 신규한 결정형 산부가염 또는 이의 수화물 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 의한 결정형 산부가염 또는 이의 수화물의 경우, 수분에 대하여 안정함에 따라 인습에 대하여 안정하므로 약물 제조시, 품질을 유지하는데 매우 유용하고, 뿐만 아니라, PARP(폴리(ADP-리보오스)폴리머라제) 과잉활성에 의해 유발되는 질환인 신경병리성 동통, 간질, 뇌졸중, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 축삭 경화증(ALS), 헌팅톤병, 정신분열병, 만성 및 급성 통증, 허혈성 뇌손상, 저산소증 후의 신경세포 손실, 외상 및 신경 손상의 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

트리사이클로 유도체 화합물의 신규한 결정형 산부가염 또는 이의 수화물 및 이의 제조방법{Crystalline acid-added salt of tircyclo derivatives compound or hydrate thereof and preparation thereof}
본 발명은 트리사이클로 유도체 화합물의 신규한 결정형 산부가염 또는 이의 수화물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
경구 투여된 약물은 흡수(absorption), 분포(distribution), 대사(metabolism), 배출(elimination)의 과정을 통해 약효를 나타내기 때문에 약물 후보의 고체상 형태, 염 형태, 특정형태의 고유한 특성들도 개발에서 동등하게 중요하다.
열역학적으로 안정한 결정형과는 다르게 무정형 고체는 열역학적으로 매우 불안정한 상태이며, 따라서 무정형 고체는 결정형보다 용출속도가 빠르며 용해도도 크다. 이에 따라 결과적으로 화학적으로 동일한 화합물이지만, 생체이용률이 상이하다.
특히, 경구 투여된 활성성분이 환자의 혈액에 도달하는 율에 영향을 끼치기 때문에 환자의 위장관액에서 활성성분의 용출율은 치료효과에 중요한 역할을 하므로 수용액에서의 용출율이 중요한 역할을 한다. 이러한 약물의 형태 중, 무정형의 경우, 속히 용해되어 빠른 효과를 나타내며 지속시간은 짧고, 결정형의 경우, 서서히 용해되므로 효과는 느리게 나타나지만 지속시간이 길게된다.
각각의 고체상 형태(결정형 또는 무정형)의 약물 후보들은 용해도, 안정성 또는 재생산 능력과 같은 여러 물리 화학적 특성이 다르다. 이러한 특성들이 최종적인 약학 투여형태, 최적 생산 공정, 인체에서의 흡수에 영향을 끼칠 뿐만 아니라, 추후 약물 개발을 위한 가장 적당한 형태의 발견은 개발의 기간과 비용을 줄여줄 수 있다.
실질적으로 순수한 결정형, 무정형 또는 심지어 다른 비결정형을 획득하는 것은 약물 개발에서 매우 유익하다. 이들은 약물 후보품의 화학 및 물리적 특성에 더 좋은 특징을 부여하고, 그에 따라서 원하는 치료효과의 조합을 위한 형태나 형태들의 동정을 가능하게 하고, 제조도 상대적으로 쉽게 만든다. 고체상 결정형은 무정형보다 더 유익한 약리특성이 있거나 생산이 용이하며, 더 우수한 저장 안정성이 있다.
결정형 화합물은 용해된 상태 등 어떠한 형태든지 최종 약재에 잔류 용매를 적게 함유하며, 결정화 시킴으로써 추가적인 정제 효과를 얻을 수 있다. 또한 약제의 제조 시 높은 안정성을 나타내며, 제조 공장에서 취급이 용이한 장점이 있다.
본 출원의 발명자는 하기 화학식으로 표시되는 10-에톡시-8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 이염산염 및 이의 제조방법을 특허출원하여 등록을 받은 바 있다(대한민국 특허등록 제10-0968175호).
Figure 112012008585913-pat00001
상기 10-에톡시-8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 이염산염은 폴리(ADP-리보오스)폴리머라제 저해 활성을 갖는 트리시클릭 유도체로 PARP의 과잉활성에 의해 유발되는 질환인 신경병리성 동통, 간질, 뇌졸중, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 축삭 경화증(ALS), 헌팅톤병, 정신분열병, 만성 및 급성 통증, 허혈성 뇌손상, 저산소증 후의 신경세포 손실, 외상 및 신경 손상 등의 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로 사용될 수 있는 화합물이다.
그러나, 상기 화합물은 제조시, 관크로마토그래피를 이용하여 대량으로 생산할 경우 과량의 용매를 사용함에 따라, 환경문제를 야기하는 문제가 있으며, 많은 비용과 시간이 요구되므로 대량생산 공정에 적용하기 어려운 단점이 있다.
또한, 10-에톡시-8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 이염산염 무수물은 공기중의 수분을 흡수하여 시간이 지남에 따라 중량이 증가하므로, 취급에 주의를 기해야 하는 단점이 있으며, 무정형의 10-에톡시-8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 이염산염은 공기 중의 수분을 흡수하여 빠르게 결정형으로 변해 불안정하다.
이에, 본 발명자들은 상기 문제점을 해결하고자 10-에톡시-8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 이염산염의 안정한 결정형을 연구하던 중, 상기 10-에톡시-8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 화합물의 안정한 결정형을 높은 수율로 합성하고, 정제방법 제시함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 트리사이클로 유도체 화합물의 신규한 결정형 산부가염 또는 이의 수화물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 트리사이클로 유도체 화합물의 결정형 산부가염 또는 이의 수화물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 트리사이클릭 유도체 화합물의 결정성 산부가염 또는 이의 수화물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 PARP 과잉활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 트리사이클로 유도체 화합물의 신규한 결정형 산부가염 또는 이의 수화물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112012008585913-pat00002
(상기 화학식 1에서, n, m 및 X는 본 명세서에서 정의한 바와 같다).
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 물 또는 유기용매 중에서 하기 화학식 1A의 트리사이클로 유도체 화합물에 산을 첨가한 후, 반응시키고, 반응 종결 후, 유기용매를 이용하여 1차 재결정하는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 얻어진 고체를 물과 유기용매를 이용하여 2차 재결정하는 단계(단계 2)를 포함하는 상기 트리사이클로 유도체 화합물의 결정형 산부가염 또는 이의 수화물의 제조방법을 제공한다:
[반응식 1]
Figure 112012008585913-pat00003
(상기 n, m 및 X는 본 발명에서 정의한 바와 같다).
나아가, 본 발명은 트리사이클릭 유도체 화합물의 결정형 산부가염 또는 이의 수화물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 PARP 과잉활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 의한 결정형 산부가염 또는 이의 수화물의 경우, 수분에 대하여 안정함에 따라 인습에 대하여 안정하므로 약물 제조시, 품질을 유지하는데 매우 유용하고, 뿐만 아니라, PARP(폴리(ADP-리보오스)폴리머라제) 과잉활성에 의해 유발되는 질환인 신경병리성 동통, 간질, 뇌졸중, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 축삭 경화증(ALS), 헌팅톤병, 정신분열병, 만성 및 급성 통증, 허혈성 뇌손상, 저산소증 후의 신경세포 손실, 외상 및 신경 손상의 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 실시예 1의 이염산염 이수화물 화합물과 비교예 1의 무수물 화합물의 수분 변화를 나타내는 도면이다.
도 2는 본 발명에 따른 실시예 1의 이염산염 이수화물 화합물의 XRD 데이터를 나타내는 도면이다.
도 3은 본 발명에 따른 비교예 2의 무정형 화합물의 시간에 따른 XRD 피크의 변화를 나타내는 도면이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 트리사이클로 유도체 화합물의 신규한 결정형 산부가염 또는 이의 수화물을 제공한다.
Figure 112012008585913-pat00004
상기 화학식 1에서,
n 또는 m은 0 내지 3의 정수이고; 및
X는 약제학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산이다.
바람직하게는 상기 화학식 1에서,
n 또는 m은 0 내지 3의 정수이고;
X는 염산, 벤젠설폰산, 말레산(maleic acid), 디메탄설폰산, 비스[(7,7-디메틸-2-옥소바이시클로[2,2,1]헵탄-1-일)메탄설폰산], 타르타르산, 2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-4-카르복실산, 아디프산(adific acid), 아질산(dinitric acid), 푸마르산, (S)-2-아미노숙신산, 2-히드록시프로판-1,2,3-트리카르복실산, 시클로헥실설파민산(cyclohexylsulphamic acid), 황산(sulfuric acid), 숙신산, 포름산, 글루탐산 및 이인산(diphosphoric acid)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종이다.
더욱 바람직하게는 상기 화학식 1의 트리사이클로 유도체 화합물의 신규한 결정형 산부가염 또는 이의 수화물은:
(1) 10-에톡시-8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 이염산염 이수화물;
(2) 10-에톡시-8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 벤젠설폰산염;
(3) 10-에톡시-8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 말레산염;
(4) 10-에톡시-8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디메탄설폰산염;
(5) 10-에톡시-8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 비스[(7,7-디메틸-2-옥소바이시클로[2,2,1]헵탄-1-일)메탄설폰산] 염;
(6) 10-에톡시-8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 타르타르산염;
(7) 10-에톡시-8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-4-카르복실산염;
(8) 10-에톡시-8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 아디프산염;
(9) 10-에톡시-8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 아질산염;
(10) 10-에톡시-8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 푸마르산염;
(11) 10-에톡시-8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 (S)-2-아미노숙신산염;
(12) 10-에톡시-8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 2-히드록시프로판-1,2,3-트리카르복실산염;
(13) 10-에톡시-8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 시클로헥실설파민산염;
(14) 10-에톡시-8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 황산염;
(15) 10-에톡시-8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 숙신산염;
(16) 10-에톡시-8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 포름산염;
(17) 10-에톡시-8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 글루탐산염; 및
(18) 10-에톡시-8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 이인산염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종이다.
가장 바람직하게는 상기 화학식 1의 트리사이클로 유도체 화합물의 신규한 결정형 산부가염 또는 이의 수화물은 하기 화학식 2로 표시되는 10-에톡시-8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 이염산염 이수화물이다:
[화학식 2]
Figure 112012008585913-pat00005
.
상기 화학식 2의 결정형 이염산염 이수화물은 Cu 타겟 방사의 X선 회절 패턴에서, X선 회절 피크의 2θ 값으로서 6.59°, 7.74°, 8.42°, 10.15°, 12.52°, 23.30° 및 25.30°를 갖는다(표 2 및 도 2 참조).
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 트리사이클로 유도체 화합물의 결정형 산부가염 또는 이의 수화물의 제조방법을 제공한다.
구체적으로, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 상기 제조방법은
물 또는 유기용매 중에서 하기 화학식 1A의 트리사이클로 유도체 화합물에 산을 첨가한 후, 반응시키고, 반응 종결 후, 유기용매를 이용하여 1차 재결정하는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 얻어진 고체를 물과 유기용매를 이용하여 2차 재결정하는 단계(단계 2)를 포함한다.
[반응식 1]
Figure 112012008585913-pat00006
(상기 n, m 및 X는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
상기 단계 1은 상기 화학식 1A의 트리사이클로 유도체 화합물을 유기용매에 녹인 후, 산을 가하여 목적화합물을 수득하는 단계이다.
이때, 사용가능한 유기용매는 C1-C4 알코올을 사용할 수 있고, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올을 사용할 수 있다.
또한, 사용가능한 산은 약제학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산이고, 바람직하게는 염산, 벤젠설폰산, 말레산(maleic acid), 디메탄설폰산, 비스[(7,7-디메틸-2-옥소바이시클로[2,2,1]헵탄-1-일)메탄설폰산], 타르타르산, 2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-4-카르복실산, 아디프산(adific acid), 아질산(dinitric acid), 푸마르산, (S)-2-아미노숙신산, 2-히드록시프로판-1,2,3-트리카르복실산, 시클로헥실설파민산(cyclohexylsulphamic acid), 황산(sulfuric acid), 숙신산, 포름산, 글루탐산 및 이인산(diphosphoric acid)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상이다.
나아가, 상기 단계 1에서 1차 재결정 시, 사용가능한 유기용매는 본 발명의 화합물을 용해시키지 못하는 용매를 의미하는 것으로, 아세톤, 헥산, 헵탄, 톨루엔, 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 테트라히드로퓨란 및 클로로포름으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상이고, 바람직하게는 에탄올과 에틸아세테이트를 혼합하여 사용할 수 있다.
이때, 에탄올 및 에틸아세테이트의 첨가 비율은 1:8-10으로 사용할 수 있다. 상기 범위를 벗어나는 경우, 목적화합물의 고체형태로의 형성이 어려운 문제점이 있다.
또한, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 얻은 고체를 물 및 유기용매를 가하여 2차 재결정하는 단계이다. 상기 단계 1에서 얻은 고체를 물에 녹인 후, 역용매를 첨가하여 교반 또는 방치하여 침전을 시킬 수 있다.
이때, 사용가능한 유기용매는 본 발명의 화합물을 용해시키지 못하는 용매, 즉, 역용매를 의미하는 것으로, 아세톤, 헥산, 헵탄, 톨루엔, 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 테트라히드로퓨란 및 클로로포름으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상이고, 바람직하게는 아세톤을 사용할 수 있다.
이때, 물 및 아세톤의 첨가 비율은 1:8-10으로 사용할 수 있다. 상기 범위를 벗어나는 경우, 목적화합물의 고체형태로의 형성이 어려운 문제점이 있다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1의 트리사이클릭 유도체 화합물의 결정성 산부가염 또는 이의 수화물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 PARP 과잉활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 의한 결정형 산부가염 또는 이의 수화물의 경우, 수분에 대하여 안정함에 따라 인습에 대하여 안정하므로 약물 제조시, 품질을 유지하는데 매우 유용하고(실험예 1 및 2 참조), 뿐만 아니라, 트리사이클릭 유도체는 PARP 과잉활성에 의해 유발되는 질환인 신경병리성 동통, 간질, 뇌졸중, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 축삭 경화증(ALS), 헌팅톤병, 정신분열병, 만성 및 급성 통증, 허혈성 뇌손상, 저산소증 후의 신경세포 손실, 외상 및 신경 손상의 치료 효과가 우수하므로(대한민국 공개특허 제2010-0053468호) PARP 과잉활성에 의해 유발된 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 상기 트리사이클릭 결정형 산부가염 또는 이의 수화물을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 임상투여 시에 다양한 하기의 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화되어 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 트리사이클릭 결정형 산부가염 또는 이의 수화물을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 트리사이클릭 결정형 산부가염 또는 이의 수화물을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
상기 트리사이클릭 결정형 산부가염 또는 이의 수화물을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 바람직하게는 0.01 내지 200 ㎎/㎏/일의 양으로 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격을 1일 수회, 바람직하게는 1일 1회 내지 3회로 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 비교예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 비교예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 비교예에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 10- 에톡시 -8-( 모르폴리노메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘 -5(6H)-온 이염산염 이수화물의 제조
단계 1: 메틸 3-히드록시-5- 니트로벤조에이트의 제조
Figure 112012008585913-pat00007
3-히드록시-5-니트로벤조익 에시드(5.9 kg, 32.2 mol)에 메탄올(60 L)를 가하고 황산(375 ml, 촉매량)을 서서히 가한 후 80℃에서 18시간동안 환류교반 하였다. 반응 종료 확인 후 상온으로 냉각한 다음 정제수(50 L)을 가하고 메탄올을 감압증류 하였다. 생성된 고체를 10℃에서 1시간 동안 교반한 후 여과하였다. 정제수로 세척 하고 60℃에서 건조하여 표제화합물(5.52 kg, 수율: 87%, 황색고체)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.91(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.66(s, 1H), 3.88(s, 3H)
단계 2: 메틸 3- 에톡시 -5- 니트로벤조에이트의 제조
Figure 112012008585913-pat00008
단계 1에서 제조한 화합물(5.52 kg, 28.0 mmol)에 아세토니트릴(36 L)을 가한 후 에틸아이오다이드(6.1 kg, 39.2 mol)과 탄산칼륨(5.8 kg, 42.0 mol)을 가하고 95℃에서 18시간동안 환류교반 하였다. 반응종료 확인 후 상온으로 냉각한 다음 정제수(36 L)를 가하고 아세토니트릴을 감압증류 하였다. 생성된 고체를 여과하고 정제수로 세척한 다음 60℃에서 건조하여 표제화합물(6.1 kg, 수율: 96.9%, 황색고체)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 8.18(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.78(s, 1H), 4.21(q, J=6.6Hz, 2H), 3.91(s, 3H), 1.37(t, J=6.6 Hz, 3H)
단계 3: 메틸 3-아미노-5- 에톡시벤조에이트의 제조
Figure 112012008585913-pat00009
단계 2에서 제조한 화합물(6.1 kg, 27.1 mol)에 메탄올(54 L)과 정제수(54 L)를 가하고 10%-팔라듐/카본(6.1kg, 10% wt/wt)을 가한 후 4기압의 수소가스조건에서 2.5시간동안 상온에서 교반하였다. 반응종료 확인 후 아세톤(54 L)을 가한 후 여과하여 10%-팔라듐/카본을 제거하고 메탄올과 아세톤을 감압증류 하였다. 생성된 고체를 여과하고 정제수로 세척하여 표제화합물(4.88 kg, 수율: 92.2%, 황색고체)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.95(s, 2H), 6.39(s, 1H), 4.01(q, J=6.8 Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 3.76(s, 2H), 1.38(t, J=6.8 Hz, 3H)
단계 4: 메틸 3-(2- 클로로니코틴아미도 )-5- 에톡시벤조에이트의 제조
Figure 112012008585913-pat00010
단계 3에서 제조한 화합물(4.88 kg, 25.0 mol)에 디클로로메탄(60 L)을 가한 후 2-클로로니코티닉 에시드(5.5 kg, 35.0 mol), EDC·HCl(6.7 kg, 35 mol) 및 히드록시벤조트리아졸(1.0 kg, 7.5 mol)을 가하고 상온에서 2시간동안 교반하였다. 반응 종료 확인 후 탄산칼륨(1.0 kg)과 정제수(30 L)을 가하고 유기층을 감압증류 하였다. 생성된 슬러리에 에틸아세테이트(5 L) 및 n-헥산(50 L)을 가하고 교반하여 생성된 고체를 여과 후 건조하여 표제화합물(8.98 kg, 수율: q. yield, 미색고체)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.53(s, 1H), 8.49(d, J=4.8Hz, 1H), 8.14(d, J=7.6Hz, 1H), 7.78(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.40-7.37(m, 2H), 4.33(qt, J=7.6Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 1.38(t, J=7.6Hz, 3H)
단계 5: 메틸 3-(2- 클로로 - N -( 메톡시메틸 ) 니코틴아미도 )-5- 에톡시벤조에이트의 제조
Figure 112012008585913-pat00011
단계 4에서 제조한 화합물(8.98 kg, 25.0 mol)에 디클로로메탄(90 L)을 가하여 녹인 후 메톡시메틸클로라이드(5.03 kg, 50.0 mol) 및 테트라부틸암모늄브로마이드(3.2 kg, 10.0 mol)을 가하였다. 반응혼합물을 10℃로 냉각 하고 수산화나트륨(4.0 kg, 10.0 mol)을 정제수(9 L)에 용해하여 적가한 후 상온에서 4시간동안 격렬하게 교반하였다. 반응종료 확인 후 정제수(30 L)를 가한 후 유기층을 감압증류 하였다. 생성된 슬러리에 에틸아세테이트(50 L)를 가하여 녹인 후 정제수(40 L)로 6회 세척한 후 감압증류 및 진공건조 하여 표제화합물(9.0 kg, 수율: 95.0%, 황색 고체)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.24(d, 1H, J=2.4Hz), 7.93(d, 1H, J=4.4Hz), 7.41(s, 1H), 7.30-7.29(m, 1H), 7.21(s, 1H), 7.15(s, 1H), 5.17(s, 2H), 3.94(q, 2H, J=6.8 Hz), 3.77(s, 3H), 3.41(s, 3H), 1.23(t, 3H, J=6.8 Hz)
단계 6: 메틸 10- 에톡시 -6-( 메톡시메틸 )-5-옥소-5,6- 디히드로벤조[h][1,6]나프티리딘 -8- 카르복실레이트의 제조
Figure 112012008585913-pat00012
단계 5에서 제조한 화합물(11.4 kg, 30.0 mol)에 N,N-디메틸포름아미드(54 L)를 가한 후 팔라듐 아세테이트(1.84 kg, 7.52 mol), 트리부틸포스핀(6.1kg, 30.0 mol) 및 탄산칼륨(8.3 kg, 60.0 mol)을 가하고 130℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응종료 확인 후 냉각 하고 정제수(108 L)를 가하여 생성된 고체를 여과 후 정제수로 세척하고 60℃로 건조하여 표제화합물(6.88 kg, 수율: 67.0%, 흑색고체)를 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.11-9.10(m, 1H), 8.84(td, J=2.0Hz, 8.0Hz, 1H), 7.97(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.53-7.50(m, 1H), 5.85(s, 2H), 4.34(q, J=6.8Hz, 2H), 3.98(s, 3H), 3.49(s, 3H), 1.60(t, J=6.8Hz, 3H)
단계 7: 메틸 10- 에톡시 -6-( 메톡시메틸 )-5-옥소-1,2,3,4,5,6- 헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘 -8- 카르복실레이트의 제조
Figure 112012008585913-pat00013
단계 6에서 제조한 화합물(6.88 kg, 27.1 mol)에 테트라히드로퓨란(54 L)과 정제수(54 L)를 가하고 10%-팔라듐/카본(13.8kg, 20% wt/wt)을 가한 후 4기압의 수소가스조건에서 4.5시간동안 상온에서 교반하였다. 반응종료 확인 후 디클로로메탄(54 L)을 가한 후 여과하여 10%-팔라듐/카본을 제거하고 유기층을 감압증류 하였다. 생성된 슬러리에 n-헥산 (50 L)를 가하고 1시간동안 교반한 후 생성된 고체를 여과하고 건조하여 표제화합물(5.01 kg, 수율: 72.2%, 미색고체)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.85(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.29(s, 1H), 5.73(s, 2H), 4.26(q, J=7.2Hz, 2H), 3.94(s, 3H), 3.42(s, 3H), 3.42-3.37(m, 2H), 2.69(t, J=6.0Hz, 2H), 1.93-1.90(m, 2H), 1.53(t, J=7.2Hz, 3H)
단계 8: 10- 에톡시 -8-( 히드록시메틸 )-6-( 메톡시메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로벤조 [h] [1,6] 나프티리딘 -5-(6H)-온의 제조
Figure 112012008585913-pat00014
단계 7에서 제조한 화합물(500 g, 1.44 mol)에 테트라히드로퓨란(4 L)을 가하고 리튬알루미늄하이드리드(50.0 g, 1.34 mol)를 10℃에서 천천히 가한 후 상온에서 1시간동안 교반하였다. 반응 종료 확인 후 정제수(50 ml), 15% 수산화나트륨수용액(50 ml) 및 정제수(150 ml)를 순차적으로 천천히 가한 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하여 제거한 후 용액을 감압농축 하였다. 생성된 고체에 에틸아세테이트(2.0 L)를 가하고 1시간 동안 교반한 후 여과하고 건조하여 표제화합물(361g, 수율: 78.7%, 미색고체)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.63(s, 1H), 7.00(s, 1H), 6.73(s, 1H), 5.55(s, 2H), 4.69(s, 2H), 4.19(q, J=7.2Hz, 2H), 3.36-3.35(m, 2H), 3.36(s, 3H), 2.65(t, J=6.0Hz, 2H), 1.91-1.88(m, 2H), 1.51(t, J=7.2Hz, 3H)
단계 9: 8-( 클로로메틸 )-10- 에톡시 -6-( 메톡시메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로벤조 [h] [1,6] 나프티리딘 -5-(6H)-온의 제조
Figure 112012008585913-pat00015
단계 8에서 제조한 화합물(310.1 g, 0.97 mol)에 디클로로메탄(1.5 L)을 가하고 티오닐클로라이드(106.5 ml, 1.46 mol)를 0℃에서 천천히 가한 후 50℃에서 2시간 동안 환류교반 하였다. 반응 종료 확인 후 정제수(500 ml)를 가하고 탄산수소나트륨수용액으로 중화시킨 후 유기층을 감압농축 하였다. 생성된 고체를 에틸아세테이트(0.5 L) 및 n-헥산(1.0 L)으로 재결정하여 표제화합물(305.4 g, 수율: 93.1%, 미색고체)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.59(s, 1H), 7.14(s, 1H), 6.69(s, 1H), 5.67(s, 2H), 4.59(s, 2H), 4.20(q, 2H, J=6.8 Hz), 3.40(s, 3H), 3.40-3.35(m, 2H), 2.66(t, 2H, J=6.0 Hz), 1.92-1.86(m, 2H), 1.53(t, 3H, J=6.8 Hz)
단계 10: 10- 에톡시 -6-( 메톡시메틸 )-8-( 모르폴리노메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로벤조 [h] [1,6] 나프티리딘 -5-(6H)-온의 제조
Figure 112012008585913-pat00016
단계 9에서 제조한 화합물(305.4 g, 0.907mol)에 메탄올(3.0 L)을 가하고 모르폴린(395 ml, 4.53 mol)을 가한 후 80℃에서 18시간동안 환류교반 하였다. 반응 종료 확인 후 정제수(3.0 L)를 가한 후 유기층을 감압농축 하였다. 생성된 고체를 에틸아세테이트(1.0 L) 와 n-헥산(2.0 L)으로 재결정하여 표제화합물(326.9 g, 수율: 96.5%, 미색고체)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO) δ 7.61(s, 1H), 7.08(s, 1H), 6.72(s, 1H), 5.68(s, 2H), 4.19(q, 2H, J=6.8 Hz), 3.72-3.69(m, 4H), 3.51(s, 2H), 3.40(s, 3H), 3.40-3.35(m, 2H), 2.66(t, 2H, J=6.0 Hz), 2.45(m, 4H), 1.90-1.87(m, 2H), 1.52(t, 3H, J=6.8 Hz)
단계 11: 10- 에톡시 -8-( 모르폴리노메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘 -5(6H)-온 이염산염 이수화물의 제조
Figure 112012008585913-pat00017
단계 10에서 제조한 화합물(326.9 g, 0.875 mol)에 에탄올(2.3 L)과 c-염산(230 ml)을 가하고 90℃에서 3시간 동안 환류교반 하였다. 반응 종료 확인 후 반응혼합물을 감압농축 한 다음 에탄올(100 ml)과 에틸아세테이트(900 ml)로 재결정 하였다. 생성된 고체를 물(1.0 L)과 아세톤(8.0 L)으로 재결정하여 표제화합물(351 g, 수율: 88.7%, 수분함량: 8.5%, 백색고체)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.21(s, 1H), 12.13(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.11(s, 1H), 4.39-4.34(m, 4H), 3.91-3.90(m, 4H), 3.44-3.41(m, 2H), 3.19-3.13(m, 4H), 2.50(t, 2H, J=6.0 Hz), 1.80-1.77(m, 2H), 1.44(t, 3H, J=6.8 Hz)
< 실시예 2> 10- 에톡시 -8-( 모르폴리노메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로벤조[ h ][1,6]나프티리딘 -5(6H)-온 벤젠설폰산염의 제조
Figure 112012008585913-pat00018
상기 실시예 1의 단계 10에서 c-염산을 사용하는 대신 벤젠설폰산를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물(716mg, 98%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.34(s, 1H), 9.87(Br, 1H), 7.61-7.59(m, 2H), 7.35-7.30(m, 3H), 6.92(s, 1H), 6.87(s, 1H), 4.34(Br, 2H), 4.23(q, J=3.4Hz, 2H), 3.98-3.95(m, 2H), 3.63(t, J=12.0Hz, 2H), 3.36(Br, 2H), 3.28(d, J=6.2Hz, 2H), 3.15-3.13(m, 2H), 2.48-2.45(m, 2H), 1.78-1.75(m, 2H), 1.44(t, J=6.8Hz, 3H)
< 실시예 3> 10- 에톡시 -8-( 모르폴리노메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로벤 조[ h ][1,6]나프티리딘 -5(6H)-온 말레산(maleic acid)염의 제조
Figure 112012008585913-pat00019
상기 실시예 1의 단계 10에서 c-염산을 사용하는 대신 벤젠설폰산를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물(569mg, 85%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.92(Br, 1H), 7.38(s, 1H), 6.83(s, 1H), 6.72(s, 1H), 6.10(s, 1H), 4.21(q, J=3.6Hz, 2H), 3.70(Br, 4H), 3.32(Br, 6H), 2.94(Br, 2H), 2.43(t, J=6.4Hz, 2H), 1.75(t, J=5.6Hz, 2H), 1.05(t, J=7.2Hz, 3H)
< 실시예 4> 10- 에톡시 -8-( 모르폴리노메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로벤 조[ h ][1,6]나프티리딘 -5( 6H )-온 디메탄설폰산염의 제조
Figure 112012008585913-pat00020
상기 실시예 1의 단계 10에서 c-염산을 사용하는 대신 디메탄설폰산를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물(760mg, 97%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.69(s, 1H), 10.01(s, 1H), 7.88-7.85(br, 2H), 6.98(s, 1H), 6.97(s, 1H), 4.36(s, 2H), 4.29(q, J=6.8Hz, 2H), 3.96(m, 2H), 3.65(m, 2H), 3.38(m, 2H), 3.27(m, 2H), 3.15(m, 2H), 2.48(m, 2H), 2.38(s, 6H), 1.77(m, 2H), 1.45(t, J=6.8Hz, 3H)
< 실시예 5> 10- 에톡시 -8-( 모르폴리노메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로벤 조[ h ][1,6]나프티리딘 -5( 6H )-온 비스[(7,7-디메틸-2- 옥소바이시클로[2,2,1]헵탄 -1-일)메탄설폰산] 염의 제조
Figure 112012008585913-pat00021
상기 실시예 1의 단계 10에서 c-염산을 사용하는 대신 비스[(7,7-디메틸-2-옥소바이시클로[2,2,1]헵탄-1-일)메탄설폰산]를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물(900mg, 77%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.60(s, 1H), 9.98(s, 1H), 7.82-7.23(br, 2H), 6.95(m, 2H), 4.33(s, 2H), 4.27(q, J=6.8Hz, 2H), 3.94(m, 2H), 3.65(m, 2H), 3.36(m, 2H), 3.25(m, 2H), 3.14(m, 2H), 2.90(s, 1H), 2.87(s, 1H), 2.62(m, 2H), 2.45(m, 2H), 2.42(s, 1H), 2.38(s, 1H), 2.24(m, 1H), 2.19(m, 1H), 1.92(t, J=4.4Hz, 2H), 1.85-1.74(m, 6H), 1.43(t, J=7.2Hz, 3H), 1.31-1.22(m, 4H), 1.01(s, 6H), 0.71(s, 6H)
< 실시예 6> 10- 에톡시 -8-( 모르폴리노메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로벤조[ h ][1,6]나프티리딘 -5( 6H )-온 타르타르산염의 제조
Figure 112012008585913-pat00022
상기 실시예 1의 단계 10에서 c-염산을 사용하는 대신 타르타르산를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물(640mg, 89%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.69(s, 1H), 7.36(s, 1H), 6.76(s, 1H), 6.60(s, 1H), 4.29(s, 2H), 4.16(q, J=6.8Hz, 2H), 3.58(m, 4H), 3.44(s, 2H), 3.31(m, 2H), 2.41-2.38(m, 6H), 1.74(m, 2H), 1.40(t, J=6.8Hz, 3H)
< 실시예 7> 10- 에톡시 -8-( 모르폴리노메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로벤조[ h ][1,6]나프티리딘 -5( 6H )-온 2,6- 디옥소 -1,2,3,6- 테트라히드로피리미딘 -4-카르복실산염의 제조
Figure 112012008585913-pat00023
상기 실시예 1의 단계 10에서 c-염산을 사용하는 대신 2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-4-카르복실산를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물(640mg, 88%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.19(s, 1H), 10.85(s, 1H), 10.42(s, 1H), 7.36(s, 1H), 6.81(s, 1H), 6.71(s, 1H), 5,89(s, 1H), 4.16(q, J=6.8Hz, 2H), 3.81(s, 2H), 3.68(m, 4H), 3.31(m, 2H), 2.72(m, 4H), 2.42(t, J=6.0Hz, 2H), 1.74(m, 2H), 1.40(t, J=6.8Hz, 3H)
< 실시예 8> 10- 에톡시 -8-( 모르폴리노메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로벤조[ h ][1,6]나프티리딘 -5(6H)-온 아디프산(adific acid)염의 제조
Figure 112012008585913-pat00024
상기 실시예 1의 단계 10에서 c-염산을 사용하는 대신 아디프산(adific acid)를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물(400mg, 56%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.04(s, 1H), 10.69(s, 1H), 7.36(s, 1H), 6.76(s, 1H), 6.59(s, 1H), 4.17(q, J=3.4Hz, 2H), 3.58(Br, 4H), 3.41(Br, 2H), 3.31(Br, 2H), 2.42(t, J=6.0Hz, 2H), 2.35(Br, 4H), 1.74(Br, 2H), 1.49(Br, 4H), 1.41(t, J=7.2Hz, 3H)
< 실시예 9> 10- 에톡시 -8-( 모르폴리노메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로벤조[ h ][1,6]나프티리딘 -5(6H)-온 아질산(dinitric acid)염의 제조
Figure 112012008585913-pat00025
상기 실시예 1의 단계 10에서 c-염산을 사용하는 대신 다이나트릭애시드를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물(638mg, 96%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.61(s, 1H), 9.91(Br, 1H), 7.85(Br, 1H), 6.96(s, 1H), 6.89(s, 1H), 4.36-4.35(m, 2H), 4.27(q, J=3.4Hz, 2H), 3.97(d, J=5.6Hz, 2H), 3.61(t, J=11.6Hz, 2H), 3.41-3.37(m, 2H), 3.28(d, J=6.0Hz, 2H), 3.16-3.13(m, 2H), 2.50-2.48(m, 2H), 1.79-1.76(m, 2H), 1.45(t, J=7.2Hz, 3H)
< 실시예 10> 10- 에톡시 -8-( 모르폴리노메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로벤조[ h ][1,6]나프티리딘 -5(6H)-온 푸마르산염의 제조
Figure 112012008585913-pat00026
상기 실시예 1의 단계 10에서 c-염산을 사용하는 대신 푸마르산를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물(426mg, 64%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 13.15(Br, 1H), 10.68(s, 1H), 7.34(s, 1H), 6.74(s, 1H), 6.60-6.58(m, 3H), 4.14(q, J=3.8Hz, 2H), 3.56(Br, 4H), 3.41(s, 2H), 3.29(Br, 2H), 2.41-2.35(m, 6H), 1.73-1.71(m, 2H), 1.38(t, J=6.8Hz, 3H)
< 실시예 11> 10- 에톡시 -8-( 모르폴리노메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로벤조[ h ][1,6]나프티리딘 -5(6H)-온 (S)-2-아미노숙신산염의 제조
Figure 112012008585913-pat00027
상기 실시예 1의 단계 10에서 c-염산을 사용하는 대신 (S)-2-아미노숙신산를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물(620mg, 89%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.68(s, 1H), 7.35(s, 1H), 6.75(s, 1H), 6.58(s, 1H), 4.16(q, J=6.8Hz, 2H), 3.77(m, 1H), 3.57(m, 4H), 3.40(s, 2H), 3.30(m, 2H), 2.72(m, 1H), 2.43-2.39(m, 3H), 2.34(m, 4H), 1.74(m, 2H), 1.40(t, J=6.8Hz, 3H).
< 실시예 12> 10- 에톡시 -8-( 모르폴리노메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로벤조[ h ][1,6]나프티리딘 -5(6H)-온 2-히드록시프로판-1,2,3- 트리카르복실산염 의 제조
Figure 112012008585913-pat00028
상기 실시예 1의 단계 10에서 c-염산을 사용하는 대신 2-히드록시프로판-1,2,3-트리카르복실산를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물(665mg, 85%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.75(s, 1H), 7.37(s, 1H), 6.78(s, 1H), 6.62(s, 1H), 4.17(q, J=3.8Hz, 2H), 3.61(Br, 4H), 3.53(s, 2H), 3.31(Br, 2H), 2.68(dd, J=12.4Hz, J=7.6Hz, 4H), 2.50-2.40(m, 6H), 1.76-1.73(m, 2H), 1.41(t, J=6.0Hz, 3H)
< 실시예 13> 10- 에톡시 -8-( 모르폴리노메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로벤조[ h ][1,6]나프티리딘 -5(6H)-온 시클로헥실설파민산(cyclohexylsulphamic acid)염의 제조
Figure 112012008585913-pat00029
상기 실시예 1의 단계 10에서 c-염산을 사용하는 대신 시클로헥실설파민산(cyclohexylsulphamic acid)를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물(453mg, 75%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.76(br s, 1H), 7.37(s, 1H), 6.78(s, 1H), 6.64(s, 1H), 4.21~4.16(m, 2H), 3.34~3.31(m, 5H), 3.09(br s, 1H), 2.43~2.40(m, 4H), 2.08~2.06(m, 2H), 1.76~1.69(m, 4H), 1.55~1.52(m, 2H), 1.42(t, J=6.8Hz, 3H), 1.27~1.07(m, 6H)
< 실시예 14> 10- 에톡시 -8-( 모르폴리노메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로벤조[ h ][1,6]나프티리딘 -5(6H)-온 황산(sulfuric acid)염의 제조
Figure 112012008585913-pat00030
상기 실시예 1의 단계 10에서 c-염산을 사용하는 대신 황산(sulfuric acid)를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물(511mg, 99%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.07(s, 1H), 9.83(br s, 1H), 7.40(br s, 1H), 6.86(s, H), 6.79(s, 1H), 4.30~4.26(m, 2H), 4.24~4.20(m, 2H), 3.98~3.94(m, 4H), 3.61(t, J=11.9Hz, 2H), 3.32~3.25(m, 4H), 3.19~3.13(m, 2H), 1.75~1.62(m, 2H), 1.45(t, J=6.9Hz, 3H)
< 실시예 15> 10- 에톡시 -8-( 모르폴리노메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로벤조[ h ][1,6]나프티리딘 -5(6H)-온 숙신산염의 제조
Figure 112012008585913-pat00031
상기 실시예 1의 단계 10에서 c-염산을 사용하는 대신 숙신산를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물(453mg, 86%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.68(br s, 1H), 7.36(br s, 1H), 6.76(s, 1H), 6.59(2, 1H), 4.17(q, J=6.9, 7.3Hz, 2H), 3.59~3.56(m, 4H), 3.42(s, 2H), 3.34~3.31(m, 4H), 2.41(s, 8H), 2.35(br s, 4H), 1.75~1.72(m, 2H), 1.40(t, J=6.8Hz, 3H)
< 실시예 16> 10- 에톡시 -8-( 모르폴리노메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로벤조[ h ][1,6]나프티리딘 -5(6H)-온 포름산염의 제조
Figure 112012008585913-pat00032
상기 실시예 1의 단계 10에서 c-염산을 사용하는 대신 포름산를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물(427mg, 94%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.69(br s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.36(br s, 1H), 6.76(s, 1H), 6.59(s, 1H), 4.17(q, J=6.8, 7.2Hz, 2H), 3.59~3.56(m, 4H), 3.42(s, 2H), 3.32~3.30(m, 2H), 2.49~2.35(m, 6H), 1.75~1.73(m, 2H), 1.40(t, J=6.9Hz, 3H)
< 실시예 17> 10- 에톡시 -8-( 모르폴리노메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로벤조[ h ][1,6]나프티리딘 -5(6H)-온 글루탐산염의 제조
Figure 112012008585913-pat00033
상기 실시예 1의 단계 10에서 c-염산을 사용하는 대신 글루탐산를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물(545mg, 96%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.68(br s, 1H), 7.36(br s, 1H), 6.76(s, 1H), 6.59(s, 1H), 4.17(q, J=6.9, 7.2Hz, 2H), 3.59~3.52(m, 4H), 3.41~3.27(m, 8H), 2.42~2.34(m, 6H), 1.87~1.81(m, 1H), 1.75~1.72(m, 2H), 1.40(t, J=6.9Hz, 3H)
< 실시예 18> 10- 에톡시 -8-( 모르폴리노메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로벤조[ h ][1,6]나프티리딘 -5(6H)-온 이인산(diphosphoric acid) 염의 제조
Figure 112012008585913-pat00034
상기 실시예 1의 단계 10에서 c-염산을 사용하는 대신 이인산(diphosphoric acid)를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물(785mg, 99%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.80(s, 1H), 7.38(s, 1H), 6.77(s, 1H), 6.62(s, 1H), 4.17(q, J=6.8Hz, 2H), 3.59(m, 4H), 3.48(s, 2H), 3.31(m, 2H), 2.42(m, 6H), 1.75(m, 2H), 1.41(t, J=6.8Hz, 3H).
< 비교예 1> 10- 에톡시 -8-( 모르폴리노메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로벤 조[ h][1,6]나프티리딘 -5(6H)-온 이염산염 무수물의 제조
Figure 112012008585913-pat00035
상기 실시예 1에서 제조된 10-에톡시-8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 이염산염 이수화물(3.0 g, 6.63 mmol)을 15.0g의 오산화인(P2O5)과 함께 진공오븐(vaccum oven, 대한랩테크, LVO-2060)에 넣고 100 ℃, 10 mmHg에서 에서 5시간 동안 건조하여 표제화합물을 얻었다.
< 비교예 2> 무정형의 10- 에톡시 -8-( 모르폴리노메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘 -5(6H)-온 이염산염의 제조
상기 실시예 1에서 제조된 10-에톡시-8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 이염산염 이수화물(3.0 g, 6.63 mmol)을 30 ml의 증류수에 녹여 동결건조 후, 15.0 g의 오산화인(P2O5)과 함께 진공오븐 (vaccum oven, 대한랩테크, LVO-2060)에 넣고 100 ℃, 10 mmHg에서 5시간 동안 재건조하여 표제화합물을 얻었다.
< 실험예 1> 10- 에톡시 -8-( 모르폴리노메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘 -5(6H)-온 이염산염 이수화물과 10- 에톡시 -8-( 모르폴리노메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘 -5(6H)-온 이염산염 무수물의 안정성 비교
상기 실시예 1에서 제조된 10-에톡시-8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 이염산염 이수화물과 비교예 1에서 제조된 10-에톡시-8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 이염산염 무수물의 안정성을 비교하기 위하여 하기 실험을 수행하였다.
상기 각각의 화합물을 3.0 g씩 페트리디쉬에 넣고, 상기 패트리디쉬를 25 ℃, 60 %RH 로 유지한 항온항습기에 개봉 상태로 방치하였다. 시간에 따른 수분함량의 변화를 칼피셔 장치로 측정하고 기록하였다. 이 조건에서 시간에 따른 수분함량의 변화를 측정하는 것에 의해 이수화물과 무수물의 안정성을 비교 검토하였다. 그 결과를 하기 표 1 및 도 1에 나타낸다.
실시예 1의 이염산염 이수화물의 수분 값(%) 비교예 1의 무수물의 수분값(%)
개시시 8.77 0.40
30분 8.75 9.70
1시간 8.80 10.18
2시간 8.79 9.79
1일 8.77 9.72
2일 8.81 9.86
표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1의 이염산염 이수화물 화합물과 비교예 1의 무수물 화합물의 수분함량을 비교하여 안정성을 측정한 결과, 비교예 1의 화합물의 경우, 개시 후, 30분 내로 수분함량이 증가하여 공기 중의 수분을 흡수하여 빠르게 결정형으로 변하므로 불안정하나, 본 발명에 따른 실시예 1의 이염산염 이수화물 화합물의 경우, 수분함량이 일정한 것으로 확인되어 본 발명에 따른 화합물이 수분에 대하여 안정함에 따라 인습에 대하여 안정하므로 약물 제조시, 품질을 유지하는데 매우 유용하고, 뿐만 아니라, PARP 과잉활성에 의해 유발되는 질환인 신경병리성 동통, 간질, 뇌졸중, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 축삭 경화증(ALS), 헌팅톤병, 정신분열병, 만성 및 급성 통증, 허혈성 뇌손상, 저산소증 후의 신경세포 손실, 외상 및 신경 손상의 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
< 실험예 2> 무정형의 10- 에톡시 -8-( 모르폴리노메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로벤 조[ h][1,6]나프티리딘 -5(6H)-온 이염산염의 안정성 비교
본 발명에 따른 실시예 1의 결정형 화합물과 상기 비교예 2의 무정형 화합물의 안정성을 비교하기 위하여 하기 실험을 수행하였다.
본 발명에 따른 실시예 1의 결정형 화합물과 비교예 2의 무정형 화합물 각각을 일반적인 X-레이 회절분석법(XRD)을 통해 회절 패턴의 변화 여부를 측정하여 안정성을 측정하였다.
그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1의 결정형 화합물의 경우, 시간의 경과에 무관하게 XRD 회절 패턴의 변화 없이, 일정한 데이터를 얻을 수 있는 반면, 비교예 2의 무정형 화합물의 경우, 정확하게 무정형의 특징적인 XRD 패턴을 보이지는 않지만, 동결건조로 얻어진 무정형의 10-에톡시-8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 이염산염 이수화물은 생성 후, XRD를 측정하는 동안 주위의 수분을 흡수하여 결정도가 증가하며 XRD 피크가 얻어지는 것으로 측정되어 시간에 따라 주위의 수분을 흡수하여 결정도가 증가하는 것으로 확인되었다(도 3 참조).
참고로, 하기 표 2에는 실시예 1에 따른 화학식 2의 화합물의 이염산염 이수화물의 XRD 측정에 의한 2θ 값을 정리하여 나타내었다.
실시예 1의 결정형 이염산염 이수화물의 XRD 데이터
피크 No 2θ d I/I0
1 6.59 13.40 94.0
2 7.74 11.42 100.0
3 8.42 10.50 27.4
4 10.15 8.71 93.9
5 12.52 7.06 19.6
6 14.52 6.10 14.0
7 15.80 5.60 16.5
8 16.27 5.44 4.9
9 17.25 5.14 14.7
10 18.34 4.83 13.3
11 20.08 4.42 13.9
12 20.94 4.24 17.1
13 21.46 4.14 15.7
14 22.01 4.03 3.7
15 23.30 3.81 30.8
16 23.90 3.72 6.1
17 25.30 3.52 62.4
18 25.80 3.45 22.6
19 26.18 3.40 14.0
20 26.56 3.35 12.0
21 27.50 3.24 17.9
22 28.19 3.16 15.4
23 29.18 3.06 5.2
24 30.66 2.91 15.2
25 31.18 2.87 10.5
26 31.83 2.81 6.2
27 32.69 2.74 10.4
28 33.21 2.70 3.2
29 34.08 2.63 5.0
30 35.04 2.56 6.3
31 36.13 2.48 3.8
한편, 비교예 2의 수분함량은 건조 직후 0.4%였던 반면, XRD 측정 후, 5.2%로 증가한 것으로 확인되었다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 인습에 대하여 안정하므로 약물 제조시, 품질을 유지하는데 매우 유용하고, 뿐만 아니라, PARP 과잉활성에 의해 유발되는 질환인 신경병리성 동통, 간질, 뇌졸중, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 축삭 경화증(ALS), 헌팅톤병, 정신분열병, 만성 및 급성 통증, 허혈성 뇌손상, 저산소증 후의 신경세포 손실, 외상 및 신경 손상의 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (8)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 하기 화학식 2로 표시되며, Cu 타겟 방사의 X선 회절 패턴에서, 2θ로 표시되는 특정피크가 6.59°, 7.74°, 8.42°, 10.15°, 12.52°, 23.30° 및 25.30°로 나타나는 것을 특징으로 하는, 10-에톡시-8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 이염산염 이수화물:
    [화학식 2]
    Figure 112018002071092-pat00037
    .
  5. 삭제
  6. 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
    물 또는 유기용매 중에서 하기 화학식 1A의 트리사이클로 유도체 화합물에 염산을 첨가한 후, 반응시키고, 반응 종결 후, 유기용매를 이용하여 1차 재결정하는 단계(단계 1); 및
    상기 단계 1에서 얻어진 고체를 물과 유기용매를 이용하여 2차 재결정하는 단계(단계 2)를 포함하는 제4항의 이염산염 이수화물의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure 112017096214509-pat00038

    (상기 n 및 m은 2의 정수이고,
    X는 HCl이다).
  7. 삭제
  8. 제4항의 화학식 2로 표시되는 이염산염 이수화물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 신경병리성 동통, 간질, 뇌졸중, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 축삭 경화증(ALS), 헌팅톤병, 정신분열병, 만성 및 급성 통증, 허혈성 뇌손상, 저산소증 후의 신경세포 손실, 외상 및 신경 손상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 PARP 과잉활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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