KR101098031B1 - 암로디핀 니코티네이트의 신규 결정형 및 이의 제조방법 - Google Patents

암로디핀 니코티네이트의 신규 결정형 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 암로디핀 니코티네이트의 신규 결정형 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 상세하게는 본 발명의 암로디핀 니코티네이트의 결정형은 회절각도(2-Theta: 2θ) 8.6 및 13.0 ± 0.1에서 피크를 나타내는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 것이며, 기존 암로디핀의 다른 염이나 결정형보다 탁월한 용해도 특성을 나타냄을 확인하여, 우수한 제형적 특성을 갖는 약학 조성물로 유용하게 이용될 수 있다.
암로디핀 니코티네이트, 결정형, 용해도

Description

암로디핀 니코티네이트의 신규 결정형 및 이의 제조방법 {NOVEL CRYSTALLINE FORM OF AMLODIPINE NICOTINATE AND ITS PREPARATION METHOD}
본 발명은 암로디핀 니코티네이트의 신규 결정형 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
암로디핀은 베이스 상태에서 무정형을 가질 뿐만 아니라 화합물의 안정성이 떨어지는 단점이 있기 때문에 약제학적으로 허용 가능한 산과의 염의 형태로 제조되어 투여되고 있다.
예를 들어, 유럽 특허 공개 공보 제 89167 호에는 암로디핀의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 아세테이트염, 말레이트염, 푸마레이트염, 락테이트염, 타르트레이트염, 시트레이트염 및 글루코네이트염 등이 개시되어 있고, 이들 염 중에서 말레이트염을 가장 바람직한 약제학적 형태로 기재하고 있다.
그러나, 상기 암로디핀 말레이트염은 용해도가 그리 높지 않아서 활성 성분, 즉, 암로디핀의 생체 이용율이 떨어질 뿐 아니라, 안정성이 떨어져 약학 조성물 내에서 쉽게 분해되는 문제점이 있다.
이러한 문제점을 해결하기 위해, 대한민국 특허 공고 공보 제 1995-7228 호에서는 암로디핀 베실레이트염을 개시한 바 있다. 이러한 암로디핀 베실레이트염은 상기 암로디핀 말레이트염에 비해 우수한 안정성을 나타낼 뿐만 아니라, 공지된 암로디핀의 다른 염에 비해 다수의 장점을 지님에 따라 우수한 제형 특성을 갖는 약학 조성물의 제조에 적합한 것으로 알려져 있다.
그러나, 이러한 암로디핀 베실레이트염 역시 비교적 낮은 용해도를 나타내기 때문에, 이를 포함한 약학 조성물을 투여하면 암로디핀의 생체 이용율이 떨어지는 문제점이 있다.
이러한 문제점 때문에, 보다 높은 용해도를 나타내어 체내에서 암로디핀의 생체 이용율을 보다 향상시킬 수 있으면서도, 상기 암로디핀 베실레이트염과 동등하거나 그 이상의 제형 특성을 갖는 약학 조성물의 제조를 가능케 하는 암로디핀의 신규염 또는 그 결정형이 계속적으로 요구되고 있다.
이에 본 발명자들은 암로디핀 니코티네이트의 신규 결정형은 기존의 암로디핀의 다른 염이나 결정형보다 탁월한 용해도 특성을 나타냄을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 암로디핀 니코티네이트의 신규 결정형 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 암로디핀 니코티네이트의 결정형을 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 수행하기 위하여, 본 발명은 회절각도(2-Theta: 2θ) 8.6 및 13.0 ± 0.1에서 피크를 나타내는 도1의 특징적 X-선 회절 패턴으로 정의되는 암로디핀 니코티네이트의 결정형을 제공한다 (도 1 참조).
본 발명은 X-선 회절 분석을 통하여, 상기 회절각도(2-Theta: 2θ) 8.6 및 13.0 ± 0.1에서 피크는 하기 식 1로 정의되는 상대강도비(Relative Intensity,%) 가 50% 이상인 암로디핀 니코티네이트의 결정형임을 확인할 수 있었다.
[식 1]
상대강도비(Relative Intensity,%) = 특정피크의 강도 X 100
최대피크의 강도
보다 구체적으로, 본 발명의 암로디핀 니코티네이트 결정형은 회절각도(2-Theta: 2θ) 8.6 및 13.0 ± 0.1에서만 50% 이상의 상대강도비를 갖는 피크를 나타 내는 것일 수 있다.
본 발명의 암로디핀 니코티네이트의 결정형은 R또는 S형 입체이성질체의 형태를 포함할 수 있고, 약효 등의 측면에서, 바람직하게는 S-(-)-암로디핀 니코티네이트 무수물 형태를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 암로디핀 니코티네이트를 THF용매로 결정화하는 단계를 포함하는 암로디핀 니코티네이트의 결정형의 제조 방법을 제공한다.
상기 제조 방법에 있어서, THF는 불활성 유기 용매와의 혼합 용매로 제공되어 결정화하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 불활성 유기 용매는 암로디핀 니코티네이트와 반응에 직접적으로 영향을 주지 않는 용매로서, 바람직하게는 알코올계 용매를 포함할 수 있다.
상기 알코올계 용매는 메탄올, 메톡시에탄올, 에톡시에탄올, 메톡시메탄올, 에톡시메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 부탄올로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상의 용매, 바람직하게는 메탄올을 포함할 수 있다.
상기 제조방법으로 얻어지는 본 발명의 암로디핀 니코티네이트의 결정형은, 예를 들어, 대한민국 등록특허 10-0515264및 10-0632698호에 개시된 S-(-)-암로디핀 니코티네이트 결정성 2수화물과의 용해도 비교 시, 동등 이상의 용해도 특성을 나타냄을 확인할 수 있다.
또한, 본 발명의 암로디핀 니코티네이트의 결정형은 기존의 암로디핀 베실레이트염과 비교 시, 동등 이상의 용해도 특성 및 제형적 안정성을 나타냄을 확인할 수 있다.
따라서, 본 발명은 약학적 유효량의 암로디핀 니코티네이트와 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하고, 상기 암로디핀 니코티네이트는 본 발명의 암로디핀 니코티네이트의 결정형을 90% 이상의 결정 순도로 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
상기 본 발명의 암로디핀 니코티네이트의 결정형 및 이를 포함하는 약학 조성물은 활성성분의 높은 용해도를 이용하여 우수한 제형 특성을 나타내는 심장 혈관계 질환 치료용 약학 조성물로 바람직하게 이용될 수 있다.
본 발명의 심장 혈관계 질환 치료용 조성물은, 상기 암로디핀 니코티네이트의 결정형을 2.5mg 내지 5.0mg을 포함한다. 그러나 상기와 같은 조성은 반드시 이에 한정되는 것은 아니고, 환자의 상태 및 질환의 종류 및 진행 정도에 따라 변할 수 있다.
한편, 상기 본 발명에 따른 약학 조성물은, 경구, 비경구, 흡입 분무, 코, 질, 직장, 혀밑, 국부 등의 임의의 투여 경로를 통해 투여될 수 있고, 각 투여 경로에 따라 적절한 약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 함유하는 적절한 투여량 단위 제형으로 제조될 수 있다. 이러한 각 단위 제형의 구성 및 제조 방법은 상기 투여 경로 및 단위 제형의 종류에 따른 당업자에게 자명한 구성에 따르므로, 이에 대한 구체적인 설명은 생략한다.
또한, 상기 본 발명의 약학 조성물은 정제, 트로키, 로젠쉬, 수성 또는 유성 현탁액, 분산용 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭서와 같은 경구 복용에 적합한 제형으로 제조될 수 있다. 이러한 경우, 상기 본 발명의 약학 조성물은 경구용 약학 조성물의 제조 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다.
그리고, 이러한 본 발명의 경구용 약학 조성물은 각 제형의 형태에 따라 적합한 약학적으로 허용 가능한 비독성 부형제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 부형제는 미세 결정 셀룰로오스, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨과 같은 비활성 희석제; 옥수수 녹말, 또는 알긴산과 같은 과립제 또는 붕해제; 녹말, 젤라틴 또는 아카시아와 같은 결합제; 마그네슘스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크와 같은 윤활제를 포함할 수 있다.
또한, 이외에도 각 제형의 형태에 따라 당업자에게 자명하게 사용되던 임의의 약학적으로 허용 가능한 부형제가 본 발명의 경구용 약학 조성물에 사용될 수 있으며, 그 제조 방법 역시 각 제형의 형태에 따른 당업자에게 자명한 제조 방법에 따른다.
본 발명에 따른 암로디핀 니코티네이트의 신규 결정형은 기존의 암로디핀의 다른 염이나 기존의 암로디핀 니코티네이트 결정형보다 탁월한 용해도 특성을 나타내므로, 우수한 제형적 특성을 갖는 약학 조성물로 유용하게 이용될 수 있다.
　　　　　　 이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. S-(-)-암로디핀 니코티네이트의 제조
　　　　　　　 S-(-)-암로디핀 베실레이트 (78.5g, 138.4mmole)를 메칠렌클로리드 (345mL)에 완전히 녹이고 포화된 NaHCO3 수용액(690mL)을 가한 다음 실온에서 2시간 교반하였다. 교반을 중지하고 30분간 정치하여 수용액층과 유기용액층의 분리하고 유기용액층만을 회수하였다. 회수된 유기용액층에 정제수 100mL 을 가한 후 30분 동안 교반하여 유기층을 세척하였다. 세척된 유기용액층을 분리하였고 감압농축하여 오일상의 S-(-)-암로디핀 염기를 얻었다.
　　　　　　　 상기에서 얻은 오일상의 S-(-)-암로디핀 염기에 95% 메탄올 (220mL)을 가하여 완전히 녹였다. 그리고 니코틴산 (16.7g, 135.6mmole)을 가하여 완전히 녹인 다음 이 혼합용액을 실온에서 4시간 반응시켰다. 이후 결정이 생성된 반응액을 5℃로 냉각한 다음 생성된 고체를 여과하였고,　테트라하이드로퓨란/이소프로판올(50/50, 50mL) 혼합용매로 세척한 후 40℃에서 건조하여 백색의 분말(53.7g) 형태로 S-(-)-암로디핀 니코티네이트를 얻었고, 하기 실시예 2 내지 실시예 4의 시료로 사용하였다.
실시예 2. S-(-)-암로디핀 니코티네이트 무수물 신규 결정형의 제조
　　　　　　 반응기에 테트라히드로퓨란/메탄올(95/5) 혼합용매(800mL)와 상기 실시예 1의 S-(-)-암로디핀 니코티네이트 (25.0g, 47.0mmole)를 가한 다음 환류하여 고체를 완전히 녹였다. 이 반응액을 실온까지 냉각하여 고체결정을 석출시키고 여과하였 다. 얻어진 결정성 고체를 40℃에서 송풍 건조하여　하기의 물성치를 갖는 흰색의 결정성 S-(-)-암로디핀 니코티네이트(20.6g, 47.0mmole) 무수물을 얻었고, 하기 실험예의 시료로 사용하였다.
수득률: 82.4%;
수분(칼피셔법): 0.42%(무수물) ;
비선광도: [α]D 25= -25.0°(0.4g,메탄올,100mL,100mm) ;
융점: 178∼181℃ ;
1H-NMR(500MHz, Methanol-d4):　δ(ppm) 9.17(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.43(s, 1H), 7.28∼7.51(m, 5H), 5.53(s, 1H), 4.76∼4.91(dd, 2H), 4.16(m, 2H), 3.88(bs, 2H), 3.70(s, 3H), 3.31(t, 2H), 2.45(s, 3H), 1.28(t,3H).
실시예 3. S-(-)-암로디핀 니코티네이트 무수물 신규 결정형의 제조
　　　　　　 반응기에 테트라히드로퓨란/메탄올(90/10) 혼합용매(10mL)와 상기 실시예 1의 S-(-)-암로디핀 니코티네이트 (0.5g, 0.9mmole)를 가한 다음 환류하여 고체를 완전히 녹였다. 이 반응액을 실온까지 냉각하여 고체결정을 석출시키고 여과하였다. 얻어진 결정성 고체를40℃에서 송풍 건조하여 하기의 물성치를 갖는 흰색의 결정성 S-(-)-암로디핀 니코티네이트(0.3g, 47.0mmole) 무수물을 얻었다.
수득률: 60.0%.
비선광도: [α]D 25= -25.0°(0.4g,메탄올,100mL,100mm) ;
융점: 178∼181℃ ;
1H-NMR(500MHz, Methanol-d4):　δ(ppm) 9.17(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.43(s, 1H), 7.28∼7.51(m, 5H), 5.53(s, 1H), 4.76∼4.91(dd, 2H), 4.16(m, 2H), 3.88(bs, 2H), 3.70(s, 3H), 3.31(t, 2H), 2.45(s, 3H), 1.28(t,3H).
실시예 4. (S)-(-)-암로디핀 니코티네이트 무수물 신규 결정형의 제조
　　　　　　 반응기에 테트라히드로퓨란(59.0mL)과 상기 실시예 1의 S-(-)-암로디핀 니코티네이트 (1.0g, 1.9mmole)를 가한 다음 환류하여 고체를 완전히 녹였다. 이 반응액을 실온까지 냉각하여 고체결정을 석출시키고 여과하였다.　얻어진 결정성 고체를 40℃에서 송풍 건조하여　하기의 물성치를 갖는 흰색의 결정성 S-(-)-암로디핀 니코티네이트(0.88g, 1.7mmole) 무수물을 얻었다.
수득률: 88.0%.
비선광도: [α]D 25= -25.0°(0.4g,메탄올,100mL,100mm) ;
융점: 178∼181℃ ;
1H-NMR(500MHz, Methanol-d4):　δ(ppm) 9.17(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.43(s, 1H), 7.28∼7.51(m, 5H), 5.53(s, 1H), 4.76∼4.91(dd, 2H), 4.16(m, 2H), 3.88(bs, 2H), 3.70(s, 3H), 3.31(t, 2H), 2.45(s, 3H), 1.28(t,3H).
비교실시예 1. S-(-)-암로디핀 니코티네이트 2수화물의 제조
　　　　　　　 대한민국 등록특허 10-0515264및 10-0632698에 기재되어 있는 방법에 따라 S-(-)-암로디핀 니코티네이트 2수화물을　제조하였고, 이를 하기 실험예의 시료로 사용하였다.
실험예 1. 용해도 및 pH 측정
　　　　　　　 상기 실시예 2 에서 제조된 결정성 S-(-)-암로디핀 니코티네이트 무수물과 비교실시예 1에서 제조한 S-(-)-암로디핀 니코티네이트 2수화물을 25℃의 물에서 3분간의 초음파 처리를 5회 반복한 후, 상온에서 16시간 교반하여 용액 중에 포화시켰다. 이 포화된 용액을 원심분리하여 고형물을 침강시키고 상등액을 취하여 pH meter를 이용하여 pH를 측정하였고, HPLC를 이용하여 S-(-)-암로디핀 니코티네이트 무수물 및 2수화물의 용해도를 각각 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
　 포화시의 pH 용해도(mg/mL)
무수물
(실시예 2)		 6.5 6.79
2수화물
(비교 실시예 1)
(대한민국 등록특허 10-0632698)		 6.5 5.25
실험결과, 상기 표 1에서 나타난 바와 같이, 실시예 2 의 결정성 S-(-)-암로디핀 니코티네이트 무수물과 비교 실시예 1의 S-(-)-암로디핀 니코티네이트 2수화물의 pH는 동등하나 상기 실시예 2 의 결정성 S-(-)-암로디핀 니코티네이트 무수물의 용해도는 비교실시예 1의 S-(-)-암로디핀 니코티네이트 2수화물의 용해도에 비해 동등이상의 용해도 특성을 나타냄을 확인할 수 있었다.
실험예 2. X-선 회절 분석
상기 실시예 2내지 4의 S-(-)-암로디핀 니코티네이트 무수물의 결정형을 확인하기 위하여 하기와 같이 X-선 회절 분석을 실시하였다.
실험결과, 하기 표 2에 나타난 바와 같이, 실시예 2내지 4의 S-(-)-암로디핀 니코티네이트 무수물 결정형은 하기 표 2의 X-선 회절 패턴을 갖는 새로운 결정형임을 확인하였다.
상대강도비(Relative Intensity)가 20% 이상인 피크 리스트
S-(-)-암로디핀 니코티네이트 무수물 결정형
2-Theta Intensity Relative Intensity(>20%)
8.660 5151 80.5
13.000 6401 100.0
도 1은 실시예 2-4에서 제조된 S-(-)-암로디핀 니코티네이트 무수물 결정형의 XRD 스펙트럼을 나타낸 도이다.

Claims (10)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 암로디핀 니코티네이트를 THF용매로 결정화하는 단계를 포함하는 회절각도(2-Theta: 2θ) 8.6 및 13.0 ± 0.1에서 50% 이상의 상대강도비를 갖는 피크를 나타내는 암로디핀 니코티네이트의 결정형을 제조하는 방법.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 THF용매는
    THF와,
    메탄올, 메톡시에탄올, 에톡시에탄올, 메톡시메탄올, 에톡시메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 부탄올로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상의 용매인 불활성 유기 용매의 혼합 용매인
    암로디핀 니코티네이트의 결정형을 제조하는 방법.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
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