JP2006518360A - イマチニブの製造方法、及び該方法により製造されたイマチニブ - Google Patents
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Abstract
【解決手段】遊離塩基、又は酸付加塩、いずれかの形態であるイマチニブの製造方法であって、該方法は、不活性有機溶媒の存在下、式(II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンと、式(III)の4-(4-メチル-ピペラジノメチル)ベンゾイルハライドとを反応させることを含み、該反応は、任意に、要望どおり、該遊離塩基、又はさらなる酸付加塩に、さらに変換することができる、無水、又は水和、いずれかの形態である、式(I)のイマチニブヒドロハライド塩を生産するものである:
【化26】
(式中、nは、1、2、又は3であり、かつHalは、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードである。)。また、本発明は、前記方法に従って製造されたイマチニブに関するものである。
Description
欧州特許第0564409号には、イマチニブの製造方法、及びその用途、特に、抗癌剤としての用途が記載されている。特に、実施例21には、イマチニブ遊離塩基の製造方法が記載されている。欧州特許第0564409号中に、イマチニブ塩の特異的製造方法の記載はない。
メシル酸イマチニブの合成は、国際公開公報WO99/03854に記載されている。WO99/03854には、イマチニブ遊離塩基から、メシル酸イマチニブを製造する方法が記載されており、該後者の製造方法は、上記の欧州特許第0564409号に引用されている。
従って、本発明の好ましい実施態様において、遊離塩基、又は酸付加塩、いずれかの形態であるイマチニブの製造方法を提供し、該方法は、不活性有機溶媒の存在下、式(II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンと、式(IIIa)の4-(4-メチル-ピペラジノメチル)ベンゾイルクロリドとを反応させることを含み、該反応は、任意に、要望どおり、該遊離塩基、又はさらなる酸付加塩に、さらに変換することができる、無水、又は水和、いずれかの形態である、式(Ia)のイマチニブ塩酸塩である、イマチニブヒドロハライド塩を生産するものである:
また、本発明は、無水、又は水和、いずれかの形態である、式(I)のイマチニブヒドロハライド塩を提供する:
特に、本発明は、無水、又は水和、いずれかの形態である、式(Ia)のイマチニブ塩酸塩を提供する:
本発明に従って製造された、特定のイマチニブ塩酸塩は、イマチニブ三塩酸塩一水和物である。
また、本発明は、実質的に上述した方法により得られた、無水、又は水和、いずれかの形態である、式(I)のイマチニブヒドロハライド塩を提供する:
特に、本発明は、実質的に上述した方法により得られた、無水、又は水和、いずれかの形態である、式(Ia)のイマチニブ塩酸塩(特に、イマチニブ三塩酸塩一水和物)を提供する:
実質的に上述した、適切な式(I)のイマチニブヒドロハライド塩、特に、イマチニブ臭化水素酸塩、又は塩酸塩、とりわけ、式(Ia)のイマチニブ塩酸塩を、イマチニブ遊離塩基、又は実質的に、より詳しく上述したメシル酸イマチニブのような、さらなる酸付加塩の製造における、中間体として使用することができる。
従って、実質的に上述した本発明の方法により得られた、本発明のイマチニブ遊離塩基を提供する。
また、本発明は、イマチニブ酸付加塩の製造方法を提供し、該方法は、不活性有機溶媒の存在下、式(II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンと、式(III)の4-(4-メチル-ピペラジノメチル)ベンゾイルハライドとを反応させることを含み、該反応は、無水、又は水和、いずれかの形態である、式(I)のイマチニブヒドロハライド塩(特に、臭化水素酸塩、又は塩酸塩であり、とりわけ、塩酸塩であり、通常、イマチニブ三塩酸塩一水和物である。)を生産するものであり、さらに、該塩を、さらなる酸付加塩に変換する:
本発明の方法は、水素化を使用せず、好ましくは、塩化第一スズを用いる、化学的還元方法が使用される。その結果、収率が改善され(65〜70%)、使用する溶媒量が少なくなり、かつ純度が改善される。
本発明の方法を、適切に下記のように図解することができる。
化学的還元剤の存在下、式(IV)の(2-メチル-5-ニトロフェニル)-6-ピリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-アミンの還元により、式(II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンを生産し、かつ不活性有機溶媒の存在下、式(II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンと、式(III)の4-(4-メチル-ピペラジノメチル)ベンゾイルハライドとの反応を行い、該反応は、任意に、要望どおり、実質的に上述した該遊離塩基、又はさらなる酸付加塩に、さらに変換することができる、無水、又は水和、いずれかの形態である、式(I)のイマチニブヒドロハライド塩を生産するものである。
本発明の好ましい、前記方法は、次のようであり得る。
化学的還元剤の存在下、式(IV)の(2-メチル-5-ニトロフェニル)-6-ピリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-アミンの還元により、式(II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンを生産し、かつ不活性有機溶媒の存在下、式(II)のN-(2- メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンと、式(IIIa)の4-(4-メチル-ピペラジノメチル)ベンゾイルクロリドとの反応を行い、該反応は、任意に、要望どおり、実質的に上述した該遊離塩基、又はさらなる酸付加塩に、さらに変換することができる、無水、又は水和、いずれかの形態である、式(Ia)のイマチニブ塩酸塩を生産するものである。
"医薬として許容し得る組成物"は、該キャリア、希釈剤、又は賦形剤が、イマチニブに適合し、かつその受領者に有害性のないものである。本発明の適切な医薬として許容し得る組成物を、局所、例えば経口、又は直腸のような腸内、又は非経口投与に適したものとすることができ、かつ固体、又は液体であってもよい。特に、アジュバント、又は希釈剤とともに、実質的に上述したイマチニブを含む錠剤、又はゼラチンカプセルを、経口投与用として使用することができる。また、実質的に上述したイマチニブを、注射用溶媒に溶かし、本発明に従って、注射用溶液を調製することができ、かつ技術的に従来使用されている適切な添加剤を、添加してもよい。
また、本発明は、特に腫瘍疾患において、その治療が必要な動物患者に、抗悪性腫瘍薬を投与することにより、抑制され、改善され、又は除去される疾患状態を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の、実質的に上述したイマチニブを、該患者に投与することを含む。特に、本発明の前記方法は、神経膠腫、卵巣腫瘍、前立腺腫瘍、大腸腫瘍、及び肺腫瘍のような、特に小細胞肺癌、及び乳房腫瘍、又は他の婦人科の腫瘍のような、腫瘍を治療するために、イマチニブを使用することを含み得る。種、年齢、個人の状態、投与形態、及び問題となる臨床像に依存する、有効投与量、例えば1日約1〜2500mg、一般的に1〜1000mg、さらに一般的に5〜500mgの投与量を、投与することができる。
((2-メチル-5-アミノフェニル)-6-(ピリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-アミンの製造)
(2-メチル-5-ニトロフェニル)-6-(ピリジン-3-yl-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-yl)-アミン(25gms)を、テトラヒドロフラン(250ml)に溶解した。これに、塩化第一スズ(90gms)を加え、かつ4時間、60℃に加熱した。該反応液を冷やし、かつ濾過した。該固体を、水に溶かし、塩基性にし、かつ酢酸エチルで抽出した。該有機層を濃縮し、該タイトル化合物を、黄色固体として生成した。
(2-メチル-5-ニトロフェニル)-6-(ピリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-アミン(25gms)を、水(200ml)、及び濃塩酸(200ml)中に懸濁した。これに、塩化第一スズ(75gms)を加え、かつ2時間、50℃に加熱した。該反応液を冷やし、かつ水酸化ナトリウムで中和した。該固体を、濾過した。該固体を、酢酸エチルで抽出した。該有機層を濃縮し、該タイトル化合物を、黄色固体として生成した。
(N-{5-[4-(4-メチルピペラジンメチル)-ベンゾイルアミド]-2-メチルフェニル}-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミン塩酸塩(イマチニブ三塩酸塩一水和物)の製造)
N-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミン5.0gを、ジメチルホルムアミド(25ml)中に懸濁した。これに、撹拌下、4-(4-メチル-ピペラジノメチル)ベンゾイルクロリド二塩酸塩(7.5gms)を加えた。該反応混合液を、窒素雰囲気下で、15時間、70℃に加熱した。該反応終了後、該反応混合液を20℃に冷やし、2時間撹拌し、かつ濾過した。該得られた生成物を、減圧下、60℃で6時間乾燥させ、該タイトル化合物(6gms)を、淡黄色固体として生成した。
(N-{5-[4-(4-メチルピペラジンメチル)-ベンゾイルアミド]-2-メチルフェニル}-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミン遊離塩基(イマチニブ遊離塩基))
実施例1で製造したN-{5-[4-(4-メチルピペラジンメチル)-ベンゾイルアミド]-2-メチルフェニル}-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミン三塩酸塩(25gms)を、水100ml中に溶解し、木炭で処理し、かつ濾過した。該透明濾液のpHを、アンモニア水(aq ammonia)で、約10に調節した。該沈殿固体を濾過し、かつ減圧下で乾燥し、該タイトル化合物を生成した。
(N-{5-[4-(4-メチルピペラジンメチル)-ベンゾイルアミド]-2-メチルフェニル}-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンメシラート(メシル酸イマチニブ))
N-{5-[4-(4-メチルピペラジンメチル)-ベンゾイルアミド]-2-メチルフェニル}-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミン遊離塩基(50gms)を、イソプロパノール(500ml)に懸濁した。メタンスルホン酸(9.85gms)を加え、かつ該反応混合液を、2時間、還流した。該反応混合液を、体積約100mlに濃縮し、冷やし、かつ該生成物から、該タイトル化合物を、該メシル酸塩として単離した(55gms)。
Claims (44)
- Halが、ブロモ、又はクロロであり、これにより、該製造されるイマチニブヒドロハライド塩が、イマチニブ臭化水素酸塩、又は塩酸塩である、請求項1記載の方法。
- Halが、クロロであり、これにより、該製造されるイマチニブヒドロハライド塩が、イマチニブ塩酸塩である、請求項2記載の方法。
- 該製造されるイマチニブヒドロハライド塩が、イマチニブ三塩酸塩一水和物である、請求項3記載の方法。
- 該製造されるイマチニブヒドロハライド塩が、イマチニブ三塩酸塩一水和物である、請求項5記載の方法。
- 前記不活性有機溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、スルホラン、ジグリムジオキサン、及びテトラヒドロフランからなる群から選択される、請求項1〜6のいずれか1項記載の方法。
- 前記不活性有機溶媒が、ジメチルホルムアミドである、請求項7記載の方法。
- イマチニブ遊離塩基を生産するように、該イマチニブヒドロハライド塩を、塩基で処理する、請求項1〜8のいずれか1項記載の方法。
- さらにイマチニブ酸付加塩を生産するように、前記イマチニブ遊離塩基を、酸で処理する、請求項9記載の方法。
- メシル酸イマチニブを生産するように、前記イマチニブ遊離塩基を、メタンスルホン酸で処理する、請求項10記載の方法。
- Halが、ブロモ、又はクロロであり、これにより、該製造されるイマチニブヒドロハライド塩が、イマチニブ臭化水素酸塩、又は塩酸塩である、請求項12記載の方法。
- Halが、クロロであり、これにより、該製造されるイマチニブヒドロハライド塩が、イマチニブ塩酸塩である、請求項13記載の方法。
- 該製造されるイマチニブヒドロハライド塩が、イマチニブ三塩酸塩一水和物である、請求項14記載の方法。
- イマチニブ遊離塩基を生産するように、該製造されたイマチニブヒドロハライド塩を、塩基で処理することを含む、請求項12〜16のいずれか1項記載の方法。
- Halが、ブロモ、又はクロロであり、これにより、該製造されるイマチニブヒドロハライド塩が、イマチニブ臭化水素酸塩、又は塩酸塩である、請求項18記載の方法。
- Halが、クロロであり、これにより、該製造されるイマチニブヒドロハライド塩が、イマチニブ塩酸塩である、請求項19記載の方法。
- 該製造されるイマチニブヒドロハライド塩が、イマチニブ三塩酸塩一水和物である、請求項20記載の方法。
- イマチニブ遊離塩基を生産するように、該イマチニブヒドロハライド塩を、塩基で処理し、かつ次に、イマチニブ遊離塩基を、酸で処理することを含む、請求項18〜22のいずれか1項記載の方法。
- メシル酸イマチニブを生産するように、イマチニブ遊離塩基を、メタンスルホン酸で処理することを含む、請求項23記載の方法。
- 該化学的還元剤が、金属、又は金属塩を含む、請求項25記載の方法。
- 塩化第一スズ、及び塩酸塩の酸の存在下で行われる、請求項26記載の方法。
- 下記スキームにより図解される方法であって、
化学的還元剤の存在下、式(IV)の(2-メチル-5-ニトロフェニル)-6-ピリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-アミンの還元により、式(II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンを生産し、かつ不活性有機溶媒の存在下、式(II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンと、式(III)の4-(4-メチル-ピペラジノメチル)ベンゾイルハライドとの反応を行い、該反応は、任意に、要望どおり、該遊離塩基、又はさらなる酸付加塩に、さらに変換することができる、無水、又は水和、いずれかの形態である、式(I)のイマチニブヒドロハライド塩を生産するものである、前記方法。 - Halが、ブロモ、又はクロロであり、これにより、該製造されるイマチニブヒドロハライド塩が、イマチニブ臭化水素酸塩、又は塩酸塩である、請求項28記載の方法。
- Halが、クロロであり、これにより、該製造されるイマチニブヒドロハライド塩が、イマチニブ塩酸塩である、請求項29記載の方法。
- 該製造されるイマチニブヒドロハライド塩が、イマチニブ三塩酸塩一水和物である、請求項30記載の方法。
- 下記スキームにより図解される方法であって、
化学的還元剤の存在下、式(IV)の(2-メチル-5-ニトロフェニル)-6-ピリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-アミンの還元により、式(II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンを生産し、かつ不活性有機溶媒の存在下、式(II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンと、式(IIIa)の4-(4-メチル-ピペラジノメチル)ベンゾイルクロリドとの反応を行い、該反応は、任意に、要望どおり、該遊離塩基、又はさらなる酸付加塩に、さらに変換することができる、無水、又は水和、いずれかの形態である、式(Ia)のイマチニブ塩酸塩を生産するものである、前記方法。 - イマチニブ三塩酸塩一水和物。
- 請求項1〜32のいずれか1項記載の方法により製造された、イマチニブ酸付加塩。
- 請求項1〜32のいずれか1項記載の方法により製造された、イマチニブ三塩酸塩一水和物。
- 請求項1〜32のいずれか1項記載の方法により製造された、メシル酸イマチニブ。
- 請求項1〜32のいずれか1項記載の方法により製造された、イマチニブ遊離塩基。
- 医薬として許容し得るキャリア、希釈剤、又は賦形剤とともに、有効量の、請求項33〜40のいずれか1項記載のイマチニブを含む、医薬として許容し得る組成物。
- 請求項33〜40のいずれか1項記載のイマチニブと、さらに、腫瘍疾患の治療において、同時に、別々に、又は連続的に使用される、抗腫瘍剤とを含む製品。
- 抗悪性腫瘍薬の投与により、抑制され、改善され、又は除去される疾患状態を治療するための薬剤の製造に使用される、請求項33〜40のいずれか1項記載のイマチニブ。
- 特に腫瘍疾患において、その治療が必要な動物患者に、抗悪性腫瘍薬を投与することにより、抑制され、改善され、又は除去される疾患状態を治療する方法であって、有効量の、請求項33〜40のいずれか1項記載のイマチニブを、該患者に投与することを含む、前記方法。
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