KR101086845B1

KR101086845B1 - 이마티니브의 제조 방법

Info

Publication number: KR101086845B1
Application number: KR1020057015166A
Authority: KR
Inventors: 라젠드라 나라얀라오 칸칸; 다르마라즈 라마찬드라 라오
Original assignee: 씨아이피엘에이 엘티디.
Priority date: 2003-02-18
Filing date: 2004-01-08
Publication date: 2011-11-24
Also published as: EP1599462B1; PL378128A1; JP2006518360A; GB2398565A; US7638627B2; AU2004213616B2; RU2415849C2; AU2004213616A2; RU2005129100A; KR20050108358A; US20060173182A1; JP5064024B2; BRPI0407672A; CA2516370C; WO2004074502A3; AU2004213616A1; WO2004074502A2; NZ542040A; GB0303730D0; CA2516370A1

Abstract

본 발명은 비활성 유기 용매의 존재 하에서, 식 (II)의 N-(2-메틸-5-아미노페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민을 식 (III)의 4-(4-메틸-피페라지노 메틸)벤조일 할라이드와 반응시켜, 무수형 또는 수화형의 식 (I)의 이마티니브의 하이드로할라이드 염을 생성하는 단계, 및 선택적으로 유리 염기 또는 추가로 산 첨가 염으로 전환하는 단계를 포함하는, 유리 염기의 또는 산 첨가 염의 이마티니브의 제조 방법에 관한 것이다:

상기 식 (I)에서, n은 1, 2 또는 3을 나타내고 Hal은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 이오도를 나타낸다. 또한, 본 발명은 상기 방법에 의해 제조되는 이마티니브에 관한 것이다.

Description

이마티니브의 제조 방법{A process of preparing imatinib}

본 발명은 유리 염기 또는 산 첨가 염의 이마티니브 제조 방법, 및 본 발명의 방법에 의해 제조된 상기 이마티니브 유리 염기 및 이마티니브 산 첨가 염에 관한 것이다.

이마티니브는 N-{5-[4-(4-메틸 피페라진 메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민에 대한 국제적인 비독점적인 명칭이다.

EP 제 0564409호는 이마티니브의 제조 방법 및 그의 용도, 특히 항종양제로서의 용도를 개시한다. 특히, 실시예 21은 이마티니브 유리 염기의 제조 방법을 개시한다. EP 제 0564409호에는 이마티니브 염의 특이적인 제조 방법이 개시되어 있지 않다.

이마티니브 메실레이트의 합성은 WO 제 99/03854호에 개시되어 있다. WO 제 99/03854호는 이마티니브 유리 염기로부터 이마티니브 메실레이트의 제조 방법을 개시하고, 상기 이마티니브 유리 염기의 제조는 상기 EP 제 0564409호를 참조하고 있다.

EP 제 0564409호에 있어서 이미티니브의 종래 기술 합성은 식 (IV)의 (2-메틸-5-니트로페닐)-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일)-아민을 환원시켜 식 (II)의 N-(2-메틸-5-아미노페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민을 얻고, 다음으로 식 (II)의 N-(2-메틸-5-아미노페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민과 식 (IIIa)의 4-(4-메틸-피페라지노 메틸)벤조일 클로라이드를 수반하는 아미드화를 포함한다. EP 제 0564409호에 개시되어 있는 종래 기술 방법에 있어서, 일반적으로 환원 반응은 수소화 조건 하에서 팔라듐 촉매의 존재 하에서 수행된다. 축합 반응은 염기, 예컨대 피리딘 또는 트리에틸아민 등의 존재 하에서 수행된다. 일반적으로 식 (IIIa)의 벤조일 클로라이드는 디하이드로클로라이드로서 얻어지고 상기 아미드화 단계를 위해 사용되고, 식 (II)의 N-(2-메틸-5-아미노페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민과 식 (IIIa)의 벤조일 클로라이드의 반응 동안에 염산의 등가물이 방출된다. 따라서, 상기 반응 동안에 방출된 산의 제거제로서 염기를 사용하고 또한 식 (II)의 N-(2-메틸-5-아미노페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민과의 반응 이전에 식 (IIIa)의 벤조일 클로라이드를 중화시키는 것을 당업자는 예측할 수 있을 것이다.

본 발명자들은 상기에서 언급한 종래 기술에 개시되어 있는 상기 반응은 불만족스럽고, 그에 의해 수소화에 의한 환원은 큰 부피의 용매를 필요로 하고, 장시간이 소요되고 낮은 수율(40-45%)을 제공하는 것을 확인하였다. 또한, 상기 축합 반응은 느리고, 바람직하지 않은 부산물을 생성하고, 지루한 작업 과정을 수반한다. 최종 산물로부터 잔여 미량의 용매를 제거하는 것은 어렵기 때문에, 마지막 단계에 있어서 피리딘과 같은 용매의 사용은 바람직하지 않은 것으로 확인되었다. 상기 방법에 있어서 불순물의 제거에 필요한 추가적인 정제 단계 때문에, 상기 산물의 수율은 낮은 것으로 확인되었다.

이에 본 발명자들은 놀랍게도 식 (IV)의 (2-메틸-5-니트로페닐)-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일)-아민의 식 (II)의 N-(2-메틸-5-아미노페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민으로의 개선된 환원 단계 및 식 (III)의 벤조일 할라이드를 이용하는 식 (II)의 N-(2-메틸-5-아미노페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민의 개선된 아미드화 단계를 제공하고, 종래 기술 방법과 관련된 문제점들을 극복하는 이마티니브의 간단한 제조 방법을 확인하였다.

따라서, 본 발명에 의하면 비활성 유기 용매의 존재 하에서, 식 (II)의 N-(2-메틸-5-아미노페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민을 식 (III)의 4-(4-메틸-피페라지노 메틸)벤조일 할라이드와 반응시켜, 무수형 또는 수화형의 식 (I)의 이마티니브의 하이드로할라이드 (특히 하이드로브로마이드 또는 하이드로클로라이드, 및 특히 하이드로클로라이드) 염을 생성하는 단계, 및 선택적으로 유리 염기 또는 추가로 산 첨가 염으로 전환하는 단계를 포함하는, 유리 염기의 또는 산 첨가 염의 이마티니브의 제조 방법이 제공된다:

상기 식 (I)에서, n은 1, 2 또는 3을 나타내고 Hal은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 이오도 (특히 브로모 또는 클로로, 및 특히 클로로)를 나타낸다. 본 발명에 따라 제조되는 식 (I)의 이마티니브의 특이한 하이드로클로라이드 염은 이마티니브 트리하이드로클로라이드 모노하이드레이트이다.

본 발명의 바람직한 구체예에 있어서, 비활성 유기 용매의 존재 하에서, 식 (II)의 N-(2-메틸-5-아미노페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민을 식 (IIIa)의 4-(4-메틸-피페라지노 메틸)벤조일 클로라이드와 반응시켜, 무수형 또는 수화형의 식 (Ia)의 이마티니브의 하이드로클로라이드 염인 이마티니브 하이드로할라이드 염을 생성하는 단계, 및 선택적으로 유리 염기 또는 추가로 산 첨가 염으로 전환하는 단계를 포함하는, 유리 염기의 또는 산 첨가 염의 이마티니브의 제조 방법이 제공된다:

상기 식 (Ia)에서, n은 1, 2 또는 3을 나타낸다. 본 발명에 따라 제조되는 식 (Ia)의 이마티니브의 특이한 하이드로클로라이드 염은 이마티니브 트리하이드로클로라이드 모노하이드레이트이다.

또한, 본 발명에 의하면 무수형 또는 수화형의 식 (I)의 이마티니브의 하이드로할라이드염이 제공된다:

상기에서, n은 1, 2 또는 3을 나타내고 Hal은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 이오도를 나타내고, 특히 상기 식 (I)의 이마티니브 하이드로할라이드 염은 이마티니브의 하이드로브로마이드 또는 하이드로클로라이드 염이다.

특히, 본 발명은 무수형 또는 수화형의 식 (Ia)의 이마티니브의 하이드로할라이드염을 제공한다:

상기에서, n은 1, 2 또는 3을 나타낸다.

본 발명에 따라 제조되는 이마티니브의 특이한 하이드로클로라이드 염은 이마티니브 트리하이드로클로라이드 모노하이드레이트이다.

또한, 본 발명은 상기에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 방법에 의해 얻어지는 무수형 또는 수화형의 식 (I)의 이마티니브의 하이드로할라이드염을 제공한다:

특히, 본 발명은 상기에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 방법에 의해 얻어지는 무수형 또는 수화형의 식 (Ia)의 이마티니브의 하이드로할라이드염(특히 이마티니브 트리하이드로클로라이드 모노하이드레이트)을 제공한다:

상기에서, n은 1, 2 또는 3을 나타낸다.

적절하게 상기에서 설명한 식 (I)의 이마티니브의 하이드로할라이드염, 특히 이마티니브의 하이드로브로마이드 또는 하이드로클로라이드 염, 및 특히 식 (Ia)의 이마티니브의 하이드로클로라이드 염은 이하에서 보다 상세하게 설명하는 바와 실질적으로 동일한 방법으로 이마티니브 유리 염기 또는 이마티니브의 추가의 산 첨가 염, 예컨대 이마티니브 메실레이트의 제조에 있어서 중간체로 사용될 수 있다.

"비활성 유기용매"는 본 발명에 따른 방법의 반응 조건 하에서 반응물 또는 산물과 어떠한 감지할 수 있을 정도의 반응을 일으키지 않는 유기 용매를 의미한다. 본 발명에 따른 방법에 사용하기 위한 적절한 비활성 유기 용매는 디메틸포름아미드, 디메틸 아세트아미드, N-메틸 피롤리돈, 설폴란, 디글리메 디옥산, 테트라하이드로푸란 및 기타 당업계에 알려져 있는 비활성 유기 용매로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 본 발명에 따른 상기 방법에 사용하기 위한 특히 적절한 비활성 유기 용매는 디메틸포름아미드이다.

상기 내용으로부터, 상기 방법 단계는 종래 기술에 의해 교시되는 것과 같은 반응을 위한 제거용 염기를 사용하지 않지만, 온화한 조건 하에서 수행되고 그에 의해 상기 반응에 매우 적은 부산물이 생성됨을 이해할 수 있을 것이다. 상기 방법 단계의 작업은 매우 용이하고 상기 산물은 식 (I)의 하이드로할라이드 염으로서 상기 반응 부피로부터 여과된다. 하이드로할라이드염으로서 이마티니브이 분리는 산물의 정제 방법이다. 또한, 상기 방법은 대량 생산에 적합하고 작업이 경제적이다.

본 발명에 따른 방법을 이용하여 식 (I)의 이마티니브의 하이드로할라이드염, 특히 식 (Ia)의 이마티니브의 하이드로클로라이드 염을 이마티니브 유리 염기로 전환하는 경우, 적절하게 식 (I)의 이마티니브 하이드로할라이드염을 적절한 염기로 처리하여 이마티니브 유리 염기를 생성할 수 있다. 본 발명에 따른 방법은 적절한 양의 산을 이용하여, 상기에서 제조한 유리 염기 이마티니브의 처리에 의해 적절하게 식 (I)의 이마티니브의 하이드로할라이드염, 특히 식 (Ia)의 이마티니브의 하이드로클로라이드 염을 이마티니브의 추가의 산 첨가 염으로 전환할 수 있다. 바람직하게 메탄 설폰산을 이용하여 본 발명에 따른 방법에 의해 이마티니브 메실레이트를 생성할 수 있다.

본 발명의 바람직한 측면에 있어서, 비활성 유기 용매의 존재 하에서, 식 (II)의 N-(2-메틸-5-아미노페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민을 식 (III)의 4-(4-메틸-피페라지노 메틸)벤조일 할라이드와 반응시켜, 무수형 또는 수화형의 식 (I)의 이마티니브의 하이드로할라이드 염을 생성하는 단계, 및 생성된 이마티니브의 하이드로할라이드(특히 하이드로브로마이드 또는 하이드로클로라이드, 및 특히 하이드로클로라이드, 특히 이마티니브 트리하이드로클로라이드 모노하이드레이트) 염을 이마티니브 유리 염기로 추가로 전환하는 단계를 포함하는, 이마티니브 유리 염기의 제조 방법이 제공된다:

상기 식 (I)에서, n은 1, 2 또는 3을 나타내고 Hal은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 이오도 (특히 브로모 또는 클로로, 및 특히 클로로)를 나타낸다. 일반적으로 상기 전환 단계는 상기에서 설명한 바와 실질적으로 동일하게 식 (I)의 이마티니브 하이드로할라이드염을 적절한 염기로 처리하여 이마티니브 유리 염기를 생성하는 것을 포함한다.

본 발명의 바람직한 측면에 있어서, 비활성 유기 용매의 존재 하에서, 식 (II)의 N-(2-메틸-5-아미노페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민을 식 (IIIa)의 4-(4-메틸-피페라지노 메틸)벤조일 클로라이드와 반응시켜, 무수형 또는 수화형의 식 (Ia)의 이마티니브의 하이드로클로라이드 염인 이마티니브 하이드로할라이드(특히 이마티니브 트리하이드로클로라이드 모노하이드레이트) 염을 생성하는 단계, 및 생성된 식 (Ia)의 이마티니브의 하이드로클로라이드 염을 이마티니브 유리 염기로 추가로 전환하는 단계를 포함하는, 이마티니브 유리 염기의 제조 방법이 제공된다:

상기 식 (Ia)에서, n은 1, 2 또는 3을 나타낸다. 일반적으로 상기 전환 단계는 상기에서 설명한 바와 실질적으로 동일하게 식 (Ia)의 이마티니브 하이드로클로라이드염을 적절한 염기로 처리하여 이마티니브 유리 염기를 생성하는 것을 포함한다.

즉, 따라서, 본 발명에 의하면 상기에서 설명한 바와 실질적으로 동일한 본 발명에 따른 방법에 의해 얻어지는 이마티니브 유리 염기가 또한 제공된다.

또한, 본 발명은 비활성 유기 용매의 존재 하에서, 식 (II)의 N-(2-메틸-5-아미노페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민을 식 (III)의 4-(4-메틸-피페라지노 메틸)벤조일 할라이드와 반응시켜, 무수형 또는 수화형의 식 (I)의 이마티니브의 하이드로할라이드 (특히 하이드로브로마이드 또는 하이드로클로라이드, 및 특히 하이드로클로라이드, 특히 이마티니브 트리하이드로클로라이드 모노하이드레이트) 염을 생성하는 단계, 및 생성된 이마티니브의 하이드로할라이드 염을 추가의 산 첨가 염으로 추가로 전환하는 단계를 포함하는, 이마티니브의 산 첨가 염의 제조 방법을 제공한다:

상기 식 (I)에서, n은 1, 2 또는 3을 나타내고 Hal은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 이오도 (특히 브로모 또는 클로로, 및 특히 클로로)를 나타낸다. 일반적으로 상기 전환 단계는 상기에서 설명한 바와 실질적으로 동일하게 무수형 또는 수화형의 식 (I)의 이마티니브의 하이드로할라이드 (특히 하이드로브로마이드 또는 하이드로클로라이드, 및 특히 하이드로클로라이드) 염을 적절한 염기로 처리하여 이마티니브 유리 염기를 생성하는 단계 및 이어서 이마티니브 유리 염기를 추가의 산(일반적으로 메탄 설폰산)으로 처리하여 이마티니브의 추가의 산 첨가 염(일반적으로 이마티니브 메실레이트)을 제공하는 단계를 포함한다.

바람직하게, 본 발명은 비활성 유기 용매의 존재 하에서, 식 (II)의 N-(2-메틸-5-아미노페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민을 식 (IIIa)의 4-(4-메틸-피페라지노 메틸)벤조일 클로라이드와 반응시켜, 무수형 또는 수화형의 식 (Ia)의 이마티니브의 하이드로클로라이드 염인 이마티니브 하이드로할라이드 (특히 이마티니브 트리하이드로클로라이드 모노하이드레이트) 염을 생성하는 단계, 및 생성된 이마티니브의 하이드로할라이드 염을 추가의 산 첨가 염으로 전환하는 단계를 포함하는, 이마티니브의 산 첨가 염의 제조 방법을 제공한다:

상기 식 (Ia)에서, n은 1, 2 또는 3을 나타낸다. 일반적으로 상기 전환 단계는 상기에서 설명한 바와 실질적으로 동일하게 식 (Ia)의 이마티니브의 하이드로클로라이드 염을 적절한 염기로 처리하여 이마티니브 유리 염기를 생성하는 단계 및 이어서 이마티니브 유리 염기를 추가의 산(일반적으로 메탄 설폰산)으로 처리하여 이마티니브의 추가의 산 첨가 염(일반적으로 이마티니브 메실레이트)을 제공하는 단계를 포함한다.

또한, 본 발명은 상기에서 설명한 바와 실질적으로 동일하게 본 발명에 따른 방법에 의해 제조되는 이마티니브의 산 첨가 염을 제공한다. 본 발명에 의해 제공되는 산 첨가 염은 상기에서 설명한 무수형 또는 수화형의 식 (Ia)의 이마티니브 하이드로클로라이드 염, 또는 상기에서 설명한 바와 같이 무수형 또는 수화형의 식 (Ia)의 이마티니브 하이드로클로라이드 염으로부터 이마티니브 유리 염기를 경유하여 적절하게 얻어지는 이마티니브 메실레이트일 수 있다.

바람직하게 본 발명에 따른 방법은 식 (IV)의 (2-메틸-5-니트로페닐)-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일)-아민으로부터 식 (II)의 N-(2-메틸-5-아미노페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민을 제조하는 단계를 추가로 포함한다:

상기 단계는 적절하게 산 용액 중의 화학적 환원제의 존재 하에서 수행되거나, 보다 상세하게 상기 화학적 환원제는 금속 또는 금속 염을 포함하고, 특히 바람직한 본 발명에 따른 방법은 염화제1주석 및 염산의 존재하에서 수행된다.

본 발명에 따른 방법은 수소화 반응을 이용하지 않지만, 바람직하게 염화제1주석을 이용한 화학적 환원 공정을 이용하고, 이는 개선된 수율(65-70%), 적은 용매의 사용 및 개선된 순도를 야기한다.

본 발명에 따른 방법은 다음의 반응도로 적절하게 표시될 수 있다:

상기에서, 식 (IV)의 (2-메틸-5-니트로페닐)-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일)-아민을 환원시켜 식 (II)의 N-(2-메틸-5-아미노페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민을 생성하는 단계는 화학적 환원제의 존재 하에서 수행하고, 식 (II)의 N-(2-메틸-5-아미노페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민과 식 (III)의 4-(4-메틸-피페라지노 메틸)벤조일 할라이드의 반응 단계는 비활성 유기 용매 하에서 수행하여, 무수형 또는 수화형의 식 (I)의 이마티니브의 하이드로할라이드염을 생성하고, 상기 식 (I)에서, n 및 Hal은 실질적으로 상기에서 설명한 바와 같고, 실질적으로 상기에서 설명한 바와 같이 선택적으로 유리 염기 또는 추가의 염기 첨가 염으로 추가로 전환 시킬 수 있다.

본 발명에 따른 바람직한 방법은 다음과 같을 수 있다:

상기에서, 식 (IV)의 (2-메틸-5-니트로페닐)-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일)-아민을 환원시켜 식 (II)의 N-(2-메틸-5-아미노페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민을 생성하는 단계는 화학적 환원제의 존재 하에서 수행하고, 식 (II)의 N-(2-메틸-5-아미노페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민과 식 (IIIa)의 4-(4-메틸-피페라지노 메틸)벤조일 클로라이드의 반응 단계는 비활성 유기 용매 하에서 수행하여, 무수형 또는 수화형의 식 (Ia)의 이마티니브의 하이드로할라이드염을 생성하고, 상기 식 (Ia)에서, n은 실질적으로 상기에서 설명한 바와 같고, 실질적으로 상기에서 설명한 바와 같이 선택적으로 유리 염기 또는 추가의 염기 첨가 염으로 추가로 전환 시킬 수 있다.

본 발명에 따른, 유리 염기 또는 산 첨가 염의 이마티니브는 종래 기술 문헌인 W0 제 99/03854호에 보다 상세하게 개시되어 있는 바와 같이 항신생물제의 용도로 특히 적합하다. 따라서, 본 발명은 또한 상기에서 설명한 유효량의 이마티니브 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물을 제공한다.

본 명세서에 있어서, "유효량"은 항신생물제의 투여가 지시되는, 질환 상태, 특히 종양 질환을 예방, 경감 또는 제거할 수 있는 이마티니브의 양을 의미한다. 일반적으로 이마티니브가 사용되면 항증식 및 특히 종양 억제 효능을 나타낸다.

"약학적으로 허용가능한 조성물"은 상기 담체, 희석제 또는 부형제가 이마티니브와 혼화 가능하고 그의 수용자에게 유독하지 않음을 의미한다. 본 발명의 적절한 약학적으로 허용가능한 조성물은 국소, 장내, 예컨대 경구 또는 직장, 또는 비경구 투여에 적합한 것들일 수 있고 고체 또는 액체일 수 있다. 특히 상기에서 설명한 이마티니브 및 애쥬번트 또는 희석제를 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐은 경구 투여에 사용될 수 있다. 또한, 상기에서 설명한 이마티니브를 주사용 용매에 용해시킴으로써 본 발명에 따른 주사 용액이 제조될 수 있고 통상적으로 당업계에 사용되는 적절한 첨가제를 또한 첨가할 수 있다.

또한, WO 제 99/03854호에는 이마티니브 메실레이트가 다른 항종양제를 이용한 암 치료에 있어서 다중약물 내성의 발생을 방지하거나 선재하는 다른 항종양제들에 대한 내성을 제거할 수 있음이 개시되어 있다. 따라서, 본 발명은 또한 상기에서 설명한 유리 염기 또는 산 첨가 염의 이마티니브, 및 종양 질환의 치료에 있어서 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하기 위한 추가의 항종양제를 포함하는 산물을 제공한다.

또한, 본 발명은 항신생물제(antineoplastic)의 투여에 의해 예방, 경감 또는 제거되는 질환 상태의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 사용하기 위한, 상기에서 설명한 유리 염기 또는 산 첨가 염의 이마티니브를 제공한다.

또한, 본 발명은 환자에게 유효량의 상기에서 설명한 이마티니브를 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 동물 환자에서 항신생물제의 투여에 의해 예방, 경감 또는 제거되는 질환 상태, 특히 종양 질환의 치료 방법을 제공한다. 특히 상기 본 발명에 따른 방법은 종양, 예컨대 신경아교종, 난소 종양, 전립선 종양, 결장 종양 및 폐 종양, 예컨대 특히 소세포 폐 암종 및 유방 종양 또는 기타 부인과 종양의 치료를 위한 이마티니브의 사용을 포함할 수 있다. 종, 연령, 개별 조건, 투여 유형 및 문제의 임상 사진에 따라, 유효 복용량, 예컨대 1-2500 mg, 일반적으로 1-1000 mg, 보다 일반적으로 5-500 mg의 일일 복용량을 투여할 수 있다.

이하 하기 중간체 제조예 및 실시예를 참조하여 본 발명을 보다 상세하게 설명하지만, 이는 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 한정하지 않는다.

중간체 제조예

(2- 메틸 -5- 아미노페닐 )-6-(피리딘-3-일-1,6- 디하이드로 -피리미딘-2-일)- 아민 의 제조

(2-메틸-5-니트로페닐)-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일)-아민 (25 g)을 테트라하이드로푸란 (250 mL)에 용해시켰다. 여기에 염화제1주석 (90 g)을 첨가하고 60 ℃로 4 시간 동안 가열하였다. 상기 반응을 냉각시키고 여과하였다. 상기 고체를 물에 용해시키고 염기화하고 에틸아세테이트 중에서 추출하였다. 상기 유기층을 농축하여 황색 고체의 표제 화합물을 얻었다.

(2-메틸-5-니트로페닐)-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일)-아민 (25 g)을 물 (200 mL) 및 200 mL의 농축 염산에 현탁시켰다. 여기에 염화제1주석 (75 g)을 첨가하고 50 ℃로 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응을 냉각시키고 소듐 하이드록사이드로 중화시켰다. 상기 고체를 여과하였다. 상기 고체를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 농축하여 황색 고체의 표제 화합물을 얻었다.

실시예 1

N-{5-[4-(4- 메틸 피페라진 메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민 하이드로클로라이드 ( 이마티니브 트리하이드로클로라이드 모노하이드레이트)의 제조

N-(2-메틸-5-아미노페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민 5.0 g을 디메틸 포름아미드 (25 mL)에 현탁시켰다. 여기에 4-(4-메틸-피페라지노 메틸)벤조일 클로라이드 디하이드로클로라이드 (7.5 g)를 교반하면서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소 하에서 15시간 동안 70 ℃에서 가열하였다. 반응을 종결한 후에, 상기 반응 혼합물을 20 ℃로 냉각하고, 2시간 동안 교반하고 여과하였다. 얻어진 산물을 60 ℃에서 6시간 동안 진공 건조하여 옅은 황색 고체의 표제 화합물을 얻었다.

실시예 2

N-{5-[4-(4- 메틸피페라진메틸 )- 벤조일아미도 ]-2- 메틸페닐 }-4-(3- 피리딜 )-2-피리미딘 아민 유리 염기 ( 이마티니브 유리 염기)

실시예 1에서 제조한 N-{5-[4-(4-메틸 피페라진메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민 트리하이드로클로라이드 (25 g)를 100 mL의 물에 용해하고, 숯으로 처리하고 여과하였다. 투명한 여과물의 pH를 적량의 암모니아를 이용하여 약 10으로 조정하였다. 상기 침전 고체를 여과하고 진공 건조하여 표제 화합물을 얻었다.

실시예 3

N-{5-[4-(4- 메틸 피페라진 메틸 )- 벤조일아미도 ]-2- 메틸페닐 }-4-(3- 피리딜 )-2-피리미딘 아민 메실레이트 ( 이마티니브 메실레이트 )

N-{5-[4-(4-메틸 피페라진메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민 유리 염기 (50 g)를 이소프로판올 (500 mL)에 현탁시켰다. 메탄 설폰산 (9.85 g)을 첨가하고 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼 합물을 약 100 mL 부피로 농축하고, 냉각하고, 산물을 분리하여 메실레이트 염의 표제 화합물을 얻었다(55 g).

Claims

비활성 유기 용매 존재 하에서, 식 (II)의 N-(2-메틸-5-아미노페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민과 식 (III)의 4-(4-메틸-피페라지노 메틸)벤조일 할라이드를 반응시켜, 선택적으로 유리 염기 또는 추가적인 산 첨가 염으로 추가로 전환될 수 있는 무수형 또는 수화형의 식 (I)의 이마티니브의 하이드로할라이드 염을 생성하는 단계를 포함하는, 유리 염기 또는 산 첨가 염으로서 이마티니브를 제조하는 방법:

상기 식 (I)에서, n은 1, 2 또는 3을 나타내고 Hal은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도를 나타낸다.
제 1항에 있어서, 상기 Hal은 브로모 또는 클로로를 나타내고, 그에 의해 상기 제조된 이마티니브 하이드로할라이드 염은 이마티니브의 하이드로브로마이드 또는 하이드로클로라이드 염인 것을 특징으로 하는 방법.
제 2항에 있어서, 상기 Hal은 클로로를 나타내고, 그에 의해 상기 제조된 이마티니브 하이드로할라이드 염은 이마티니브의 하이드로클로라이드 염인 것을 특징으로 하는 방법.
제 3항에 있어서, 상기 제조된 이마티니브 하이드로할라이드 염은 이마티니브 트리하이드로클로라이드 모노하이드레이트인 것을 특징으로 하는 방법.
비활성 유기 용매 존재 하에서, 식 (II)의 N-(2-메틸-5-아미노페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민과 식 (IIIa)의 4-(4-메틸-피페라지노 메틸)벤조일 클로라이드를 반응시켜, 선택적으로 유리 염기 또는 추가적인 산 첨가 염으로 추가로 전환될 수 있는 무수형 또는 수화형의 식 (Ia)의 이마티니브의 하이드로클로라이드 염인 이마티니브 하이드로할라이드 염을 생성하는 단계를 포함하는, 유리 염기 또는 산 첨가 염으로서 이마티니브를 제조하는 방법:

상기 식 (Ia)에서, n은 1, 2 또는 3을 나타낸다.
제 5항에 있어서, 상기 제조된 이마티니브 하이드로할라이드 염은 이마티니브 트리하이드로클로라이드 모노하이드레이트인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비활성 유기 용매는 디메틸포름아미드, 디메틸 아세트아미드, N-메틸 피롤리돈, 설폴란, 디글리메 디옥산 및 테트라하이드로푸란으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 7항에 있어서, 상기 비활성 유기 용매는 디메틸포름아미드를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이마티니브 하이드로할라이드염을 염기로 처리하여 이마티니브 유리 염기를 생성하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 9항에 있어서, 상기 이마티니브 유리 염기를 산으로 처리하여 이마티니브의 추가적인 산 첨가 염을 생성하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 10항에 있어서, 상기 이마티니브 유리 염기를 메탄 설폰산으로 처리하여 이마티니브 메실레이트를 생성하는 것을 특징으로 하는 방법.
비활성 유기 용매 존재 하에서, 식 (II)의 N-(2-메틸-5-아미노페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민과 식 (III)의 4-(4-메틸-피페라지노 메틸)벤조일 할라이드를 반응시켜, 무수형 또는 수화형의 식 (I)의 이마티니브의 하이드로할라이드 염을 생성하는 단계, 및 생성된 이마티니브의 하이드로할라이드 염을 이마티니브 유리 염기로 추가로 전환하는 단계를 포함하는, 이마티니브 유리 염기를 제조하는 방법:

상기 식 (I)에서, n은 1, 2 또는 3을 나타내고 Hal은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도를 나타낸다.
제 12항에 있어서, 상기 Hal은 브로모 또는 클로로를 나타내고, 그에 의해 상기 제조된 이마티니브 하이드로할라이드 염은 이마티니브의 하이드로브로마이드 또는 하이드로클로라이드 염인 것을 특징으로 하는 방법.
제 13항에 있어서, 상기 Hal은 클로로를 나타내고, 그에 의해 상기 제조된 이마티니브 하이드로할라이드 염은 이마티니브의 하이드로클로라이드 염인 것을 특 징으로 하는 방법.
제 14항에 있어서, 상기 제조된 이마티니브 하이드로할라이드 염은 이마티니브 트리하이드로클로라이드 모노하이드레이트인 것을 특징으로 하는 방법.
비활성 유기 용매 존재 하에서, 식 (II)의 N-(2-메틸-5-아미노페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민과 식 (IIIa)의 4-(4-메틸-피페라지노 메틸)벤조일 클로라이드를 반응시켜, 식 (Ia)의 이마티니브의 하이드로클로라이드 염을 생성하는 단계, 및 생성된 이마티니브의 하이드로클로라이드 염을 이마티니브 유리 염기로 추가로 전환하는 단계를 포함하는, 이마티니브 유리 염기를 제조하는 방법:

상기 식 (Ia)에서, n은 1, 2 또는 3을 나타낸다.
제 12항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, 제조된 이마티니브 하이드로할라이드 염을 염기로 처리하여 이마티니브 유리 염기를 생성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
비활성 유기 용매 존재 하에서, 식 (II)의 N-(2-메틸-5-아미노페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민과 식 (III)의 4-(4-메틸-피페라지노 메틸)벤조일 할라이드를 반응시켜, 추가적인 산 첨가 염으로 추가로 전환되는 무수형 또는 수화형의 식 (I)의 이마티니브의 하이드로할라이드 염을 생성하는 단계를 포함하는, 이마티니브의 산 첨가 염을 제조하는 방법:

상기 식 (I)에서, n은 1, 2 또는 3을 나타내고 Hal은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도를 나타낸다.
제 18항에 있어서, 상기 Hal은 브로모 또는 클로로를 나타내고, 그에 의해 상기 제조된 이마티니브 하이드로할라이드 염은 이마티니브의 하이드로브로마이드 또는 하이드로클로라이드 염인 것을 특징으로 하는 방법.
제 19항에 있어서, 상기 Hal은 클로로를 나타내고, 그에 의해 상기 제조된 이마티니브 하이드로할라이드 염은 이마티니브의 하이드로클로라이드 염인 것을 특징으로 하는 방법.
제 20항에 있어서, 상기 제조된 이마티니브 하이드로할라이드 염은 이마티니브 트리하이드로클로라이드 모노하이드레이트인 것을 특징으로 하는 방법.
비활성 유기 용매 존재 하에서, 식 (II)의 N-(2-메틸-5-아미노페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민과 식 (IIIa)의 4-(4-메틸-피페라지노 메틸)벤조일 클로라이드를 반응시켜, 무수형 또는 수화형의 식 (Ia)의 이마티니브의 하이드로클로라이드 염인 이마티니브 하이드로할라이드 염을 생성하는 단계, 및 생성된 이마티니브의 하이드로할라이드 염을 추가의 산 첨가 염으로 전환하는 단계를 포함하는, 이마티니브의 산 첨가 염을 제조하는 방법:

상기 식 (Ia)에서, n은 1, 2 또는 3을 나타낸다.
제 18항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, 이마티니브 하이드로할라이드 염을 염기로 처리하여 이마티니브 유리 염기를 생성하고 이어서 이마티니브 유리 염기를 산으로 처리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 23항에 있어서, 이마티니브 유리 염기를 메탄 설폰산으로 처리하여 이마티니브 메실레이트를 생성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항 내지 제 6항, 제 12항 내지 제 16항, 또는 제 18항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (IV)의 (2-메틸-5-니트로페닐)-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일)-아민으로부터 식 (II)의 N-(2-메틸-5-아미노페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민을 제조하는 단계를 추가로 포함하고;

상기 단계는 화학적 환원제 존재 하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 25항에 있어서, 상기 화학적 환원제는 금속 또는 금속 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 26항에 있어서, 염화제1주석 및 염산의 존재 하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
하기의 반응식으로 표시되는, 식 (I)의 이마티니브의 하이드로할라이드 염의 제조 방법:

상기에서, 식 (IV)의 (2-메틸-5-니트로페닐)-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일)-아민을 환원시켜 식 (II)의 N-(2-메틸-5-아미노페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민을 생성하는 단계는 화학적 환원제 존재 하에서 수행되고, 식 (II)의 N-(2-메틸-5-아미노페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민과 식 (III)의 4-(4-메틸-피페라지노 메틸)벤조일 할라이드를 반응시키는 단계는 비활성 유기 용매 하에서 수행되어, 선택적으로 유리 염기 또는 추가적인 산 첨가 염으로 추가로 전환될 수 있는 무수형 또는 수화형의 식 (I)의 이마티니브의 하이드로할라이드 염을 생성하고, 상기 식 (I)에서, n은 1, 2 또는 3을 나타내고 Hal은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도를 나타낸다.
제 28항에 있어서, 상기 Hal은 브로모 또는 클로로를 나타내고, 그에 의해 상기 제조된 이마티니브 하이드로할라이드 염은 이마티니브의 하이드로브로마이드 또는 하이드로클로라이드 염인 것을 특징으로 하는 방법.
제 29항에 있어서, 상기 Hal은 클로로를 나타내고, 그에 의해 상기 제조된 이마티니브 하이드로할라이드 염은 이마티니브의 하이드로클로라이드 염인 것을 특징으로 하는 방법.
제 30항에 있어서, 상기 제조된 이마티니브 하이드로할라이드 염은 이마티니브 트리하이드로클로라이드 모노하이드레이트인 것을 특징으로 하는 방법.
하기의 반응식으로 표시되는, 식 (Ia)의 이마티니브의 하이드로할라이드 염의 제조 방법:

상기에서, 식 (IV)의 (2-메틸-5-니트로페닐)-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일)-아민을 환원시켜 식 (II)의 N-(2-메틸-5-아미노페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민을 생성하는 단계는 화학적 환원제 존재 하에서 수행되고, 식 (II)의 N-(2-메틸-5-아미노페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민과 식 (IIIa)의 4-(4-메틸-피페라지노 메틸)벤조일 클로라이드를 반응시키는 단계는 비활성 유기 용매 하에서 수행되어, 선택적으로 유리 염기 또는 추가적인 산 첨가 염으로 추가로 전환될 수 있는 무수형 또는 수화형의 식 (Ia)의 이마티니브의 하이드로할라이드 염을 생성하고, 상기 식 (Ia)에서, n은 1, 2 또는 3을 나타낸다.
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