KR100261366B1 - 피리미딘유도체,이의제조방법및이를 포함하는 약제학적조성물 - Google Patents
피리미딘유도체,이의제조방법및이를 포함하는 약제학적조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100261366B1 KR100261366B1 KR1019930005628A KR930005628A KR100261366B1 KR 100261366 B1 KR100261366 B1 KR 100261366B1 KR 1019930005628 A KR1019930005628 A KR 1019930005628A KR 930005628 A KR930005628 A KR 930005628A KR 100261366 B1 KR100261366 B1 KR 100261366B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- pyridyl
- lower alkyl
- phenyl
- pyrimidin
- amine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 56
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 title 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title 1
- -1 4-pyrazinyl Chemical group 0.000 claims abstract description 170
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 104
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 77
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 65
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 65
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 43
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 32
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 26
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 24
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000004076 pyridyl group Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 20
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 18
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 16
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims abstract description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 10
- 125000003386 piperidinyl group Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000002757 morpholinyl group Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000005277 alkyl imino group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims abstract description 7
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000004046 2-(N-anilino)pyrimidines Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 104
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 30
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 15
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 14
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 14
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- HFQHGGZJZTXYKH-UHFFFAOYSA-N n-(3-nitrophenyl)-4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(NC=2N=C(C=CN=2)C=2C=NC=CC=2)=C1 HFQHGGZJZTXYKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WLGHWBDELZLKGW-UHFFFAOYSA-N n-(3-nitrophenyl)-4-pyridin-4-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(NC=2N=C(C=CN=2)C=2C=CN=CC=2)=C1 WLGHWBDELZLKGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- LLJRXVHJOJRCSM-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-4-yl-1H-indole Chemical group C=1NC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=NC=C1 LLJRXVHJOJRCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- CRXFIXDVCCWTEZ-UHFFFAOYSA-N n-(3-methyl-5-nitrophenyl)-4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C)=CC(NC=2N=C(C=CN=2)C=2C=NC=CC=2)=C1 CRXFIXDVCCWTEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DTCFXYVLDFXFEA-UHFFFAOYSA-N n-(3-nitrophenyl)-4-pyridin-2-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(NC=2N=C(C=CN=2)C=2N=CC=CC=2)=C1 DTCFXYVLDFXFEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 4
- SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 2-amino-9-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical group C1=2NC(N)=NC(=S)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 0.000 claims 1
- KHWBGSCDKCLVOA-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-3-yl-n-[3-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl]pyrimidin-2-amine Chemical compound FC(F)C(F)(F)OC1=CC=CC(NC=2N=C(C=CN=2)C=2C=NC=CC=2)=C1 KHWBGSCDKCLVOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- CAYXSSUVMVIMRE-UHFFFAOYSA-N n-(3-nitrophenyl)-4-(1-oxidopyridin-1-ium-3-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(NC=2N=C(C=CN=2)C=2C=[N+]([O-])C=CC=2)=C1 CAYXSSUVMVIMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OAGOHUJDUADUHK-UHFFFAOYSA-N n-[3-nitro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC(NC=2N=C(C=CN=2)C=2C=NC=CC=2)=C1 OAGOHUJDUADUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GVGCUCJTUSOZKP-UHFFFAOYSA-N nitrogen trifluoride Chemical compound FN(F)F GVGCUCJTUSOZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 22
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 abstract description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 54
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 44
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 42
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 29
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 29
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 19
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 10
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 9
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 9
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 9
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- MZLRFUCMBQWLNV-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-pyridin-3-ylprop-2-en-1-one Chemical group CN(C)C=CC(=O)C1=CC=CN=C1 MZLRFUCMBQWLNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZQTRXPRIWRFHRY-UHFFFAOYSA-N 3-n-(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)benzene-1,3-diamine Chemical compound NC1=CC=CC(NC=2N=C(C=CN=2)C=2C=NC=CC=2)=C1 ZQTRXPRIWRFHRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 7
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 7
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 6
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VBYYPCNNGNGURO-UHFFFAOYSA-N nitric acid;2-(3-nitrophenyl)guanidine Chemical compound O[N+]([O-])=O.NC(N)=NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VBYYPCNNGNGURO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 4
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HFAFXVOPGDBAOK-UHFFFAOYSA-M pyridine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].OC(=O)C1=CC=CC=N1 HFAFXVOPGDBAOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 3
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethylpiperazine Chemical compound CN1CCN(C)CC1 RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVKKTGQSXNZVKW-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyl-5-nitrophenyl)guanidine;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.CC1=CC(N=C(N)N)=CC([N+]([O-])=O)=C1 CVKKTGQSXNZVKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEGYGNROSJDEIW-UHFFFAOYSA-N 3-Acetylpyridine Chemical compound CC(=O)C1=CC=CN=C1 WEGYGNROSJDEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDYKWTJHVLZUAH-UHFFFAOYSA-N 3-n-(4-pyridin-4-ylpyrimidin-2-yl)benzene-1,3-diamine Chemical compound NC1=CC=CC(NC=2N=C(C=CN=2)C=2C=CN=CC=2)=C1 MDYKWTJHVLZUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGAIPGVQJVGBIA-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-n-(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)benzene-1,3-diamine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1NC1=NC=CC(C=2C=NC=CC=2)=N1 QGAIPGVQJVGBIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical class ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- BUVZPKSSYOOGFR-UHFFFAOYSA-N nitric acid;2-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]guanidine Chemical compound O[N+]([O-])=O.NC(N)=NC1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 BUVZPKSSYOOGFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical group CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N (2s)-2-aminopentanedioic acid;hydrochloride Chemical class Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- FBZVZUSVGKOWHG-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxy-n,n-dimethylethanamine Chemical compound COC(C)(OC)N(C)C FBZVZUSVGKOWHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichlorophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IINMQQJNRFDBMV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-5-nitrophenyl)guanidine;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1N=C(N)N IINMQQJNRFDBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCJODSMQBXMELN-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazol-2-ium Chemical compound O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JCJODSMQBXMELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWDPEBMCVXNSPL-UHFFFAOYSA-N 3-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(OC(F)(F)C(F)F)=C1 MWDPEBMCVXNSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWERGHWJEBQNQV-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-pyridin-2-ylprop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)C=CC(=O)C1=CC=CC=N1 BWERGHWJEBQNQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZGHSXBVKSMAKH-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-pyridin-4-ylprop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)C=CC(=O)C1=CC=NC=C1 JZGHSXBVKSMAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SADHVOSOZBAAGL-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 SADHVOSOZBAAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZIJEXQVMORGQX-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-nitroaniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC([N+]([O-])=O)=C1 DZIJEXQVMORGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTVWXWWSCLXXAT-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-5-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 LTVWXWWSCLXXAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJCVRTZCHMZPBD-UHFFFAOYSA-N 3-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 XJCVRTZCHMZPBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- KNBRFZWWCBSGDU-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]benzoyl chloride Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 KNBRFZWWCBSGDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USEDMAWWQDFMFY-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 USEDMAWWQDFMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- KECCFSZFXLAGJS-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylphenol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(O)C=C1 KECCFSZFXLAGJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLBMWQJKAHFYHB-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-3-yl-n-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]pyrimidin-2-amine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC(NC=2N=C(C=CN=2)C=2C=NC=CC=2)=C1 QLBMWQJKAHFYHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQHQKYWYKPLKCH-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC(C=2C=NC=CC=2)=N1 LQHQKYWYKPLKCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSBIJCMXAIKKKI-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-o-toluidine Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1N DSBIJCMXAIKKKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMZWFGHTRHOUOQ-UHFFFAOYSA-N 6-diazo-4-phenylcyclohexa-2,4-dien-1-ol Chemical compound [N-]=[N+]=C1C(O)C=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 KMZWFGHTRHOUOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 244000186140 Asperula odorata Species 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- NVOITECXVMUBPR-UHFFFAOYSA-M Cl(=O)(=O)(=O)[O-].CCC(C)[N+]=1OC(=CC1)C Chemical compound Cl(=O)(=O)(=O)[O-].CCC(C)[N+]=1OC(=CC1)C NVOITECXVMUBPR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 235000008526 Galium odoratum Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003189 Nylon 4,6 Polymers 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 108010055723 PDGF receptor tyrosine kinase Proteins 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009097 Phosphorylases Human genes 0.000 description 1
- 108010073135 Phosphorylases Proteins 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940123924 Protein kinase C inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010044157 Receptors for Activated C Kinase Proteins 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 229940100514 Syk tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- NLPUTBDZNNXHCO-CGHBYZBKSA-N Val(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 NLPUTBDZNNXHCO-CGHBYZBKSA-N 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KNYAHOBESA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] dihydroxyphosphoryl hydrogen phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)O[32P](O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KNYAHOBESA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000001912 cyanamides Chemical class 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L dithionite(2-) Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- OKOHFSWRKRCHAD-UHFFFAOYSA-N ethane ethanesulfonic acid Chemical compound CC.CCS(O)(=O)=O OKOHFSWRKRCHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethane Chemical group CCOC#C WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000001279 glycosylating effect Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N hexanoyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC(=O)CCCCC PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-O hydron;1,2-oxazole Chemical compound C=1C=[NH+]OC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000010977 jade Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- OJITWRFPRCHSMX-UHFFFAOYSA-N n-(2-methyl-5-nitrophenyl)-4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1NC1=NC=CC(C=2C=NC=CC=2)=N1 OJITWRFPRCHSMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical compound ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XNLBCXGRQWUJLU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)Cl)=CC=C21 XNLBCXGRQWUJLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- IDFXVEKMPKNHIC-UHFFFAOYSA-N nitric acid;2-[3-nitro-5-(trifluoromethyl)phenyl]guanidine Chemical compound O[N+]([O-])=O.NC(N)=NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 IDFXVEKMPKNHIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- MYHOHFDYWMPGJY-UHFFFAOYSA-N pentafluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(C(Cl)=O)C(F)=C1F MYHOHFDYWMPGJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003881 protein kinase C inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108010005709 protein kinase C kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical class [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1 ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVQZKNOMKUSGCI-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=NC=C1 RVQZKNOMKUSGCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000021014 regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C1=CC=CC=C1 RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)=O PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
일반식(I)의 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체 및 하나 이상의 염-형성 그룹을 포함하는 이의 염에 대하여 기술하였다.
상기식에서,
R1은 4-피라지닐, 1-메틸-1H-피롤릴, 아미노-또는 아미노-저급 알킬-치환된 페닐 (여기서, 아미노 그룹은 각각 유리되거나 알킬화되거나 아실화된 상태로 존재한다), 5-원 환탄소원자에 결합된 1H-인돌릴 또는 1H-이미다졸릴, 또는 환 탄소원자에 결합되고 질소원자가 산소에 의해 치환되거나 비치환된, 비치환되거나 저급 알킬-치환된 피리딜이고,
R2및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이며, R4, R5, R6, R7및 R8은 이들 중의 하나 또는 두개의 라디칼이 각각 니트로 ; 플루오로-치환된 저급 알콕시 또는 일반식 -N(R9)-C(=X)-(Y)n-R10(II)의 라디칼(여기서, R9는 수소 또는 저급 알킬이고, X는 옥소, 티오, 이미노, N-저급 알킬-이미노, 하이드록시이미노 또는 O-저급 알킬-하이드록시이미노이며, Y는 산소 또는 그룹 NH이고, n은 0 또는 1이며, R10은 탄소수 5 이상의 지방족 라디칼, 또는 방향족, 아르지방족, 지환족, 지환족-지방족, 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클릭-지방족 라디칼이다)이고, 나머지 라디칼은 각각 독립적으로 수소 ; 유리되거나 알킬화된 아미노, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐에 의해 치환되거나 비치환된 저급 알킬 ; 또는 저급 알카노일 ; 트리플루오로메틸 ; 유리되거나 에테르화되거나 에스테르화된 하이드록시 ; 유리되거나 알킬화되거나 아실화된 아미노 ; 또는 유리되거나 에스테르화된 카복시이다.
Description
본 발명은 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약제 및 온혈동물을 치료하기 위한 약제학적 조성물의 제조에서의 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 아래 일반식(I)의 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체 및, 하나 이상의 염 형성 그룹을 포함하는 이의 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 4-피라지닐, 1-메틸-1H-피롤릴, 아미노- 또는 아미노-저급 알킬 치환된 페닐(여기서, 아미노 그룹은 각각 유리되거나 알킬화되거나 아실화된 상태로 존재한다), 5-원환 탄소원자에 결합된 1H-인돌릴 또는 1H-이미다졸릴, 또는 환 탄소원자에 결합되고 질소원자가 산소에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 치환되지 않거나 저급 알킬 치환된 피리딜이고,
R2및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이며,
R4, R5, R6, R7및 R8에 있어서 이들 중 하나 또는 두개의 라디칼이 각각 니트로, 플루오로 치환된 저급 알콕시 또는 일반식 -N(R9)-C(=X)-(Y)n-R10(II)(여기서, R9는 수소 또는 저급 알킬이고, X는 옥소, 티오, 이미노, N-저급 알킬-이미노, 하이드록시이미노 또는 0-저급 알킬-하이드록시이미노이며, Y는 산소 또는 그룹 NH이고, n은 0 또는 1이며, R10은 탄소수 5 이상의 지방족 라디칼, 또는 방향족, 방향족-지방족, 지환족, 지환족-지방족, 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클릭-지방족 라디칼이다)의 라디칼이고, 나머지 R4, R5, R6, R7및 R8라디칼은 각각 독립적으로 수소, 유리되거나 알킬화된 아미노, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 또는 저급 알카노일, 트리플루오로메틸, 유리되거나 에테르화되거나 에스테르화된 하이드록시, 유리되거나 알킬화되거나 아실화된 아미노 또는 유리되거나 에스테르화된 카복시이다.
1-메틸-1H-피롤릴은 1-메틸-1H-피롤-2-일 또는 1-메틸-1H-피롤-3-일이 바람직하다.
아미노 그룹이 각각 유리되거나 알킬화되거나 아실화된 상태로 존재하는, 아미노- 또는 아미노-저급 알킬 치환된 페닐 R1은, 알킬화된 아미노 그룹이 모노- 또는 디-저급 알킬아미노(예: 디메틸아미노)인 것이 바람직하고 아미노-저급 알킬의 저급 알킬 잔기가 선형 C1-C3알킬(특히, 메틸 또는 에틸)인 것이 바람직한, 모든 목적한 위치(오르토, 메타 또는 파라)에서 치환된 페닐이다.
5원 환의 탄소원자에 결합된 1H-인돌릴은 1H-인돌릴-2-일 또는 1H-인돌-3-일이다.
환 탄소원자에 결합된, 치환되지 않거나 저급 알킬 치환된 피리딜은 저급 알킬 치환되거나, 바람직하게는 치환되지 않은 2-피리딜, 4-피리딜 또는, 바람직하게는 3-피리딜(예: 3-피리딜, 2-메틸-3-피리딜 또는 4-메틸-3-피리딜)이다. 질소원자가 산소에 의해 치환된 피리딜은 피리딘 N-옥사이드(즉, N-옥싣도-피리딜)로부터 유도된 라디칼이다.
플루오로 치환된 저급 알콕시는 하나 이상, 바람직하게는 다수의 플루오로 치환체를 포함하는 저급 알콕시, 특히 트리플루오로메톡시 또는 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시이다.
X가 옥소, 티오, 이미노, N-저급 알킬-이미노, 하이드록시이미노 또는 0-저급 알킬-하이드록시이미노인 경우, C=X 그룹은 각각 차례로 C=0, C=S, C=N-H, C=N-저급 알킬, C=N-OH 또는 C=N-0-저급 알킬 라디칼이다. X는 옥소인 것이 바람직하다.
n은 O인 것이 바람직한데, 이때 Y 그룹은 존재하지 않는다.
존재할 경우, Y는 NH 그룹인 것이 바람직하다.
본원의 범주내에서의 용어 "저급"은 탄소수 7 이하, 바람직하게는 4 이하의 라디칼을 의미한다.
저급 알킬 R1, R2, R3및 R9는 메틸 또는 에틸인 것이 바람직하다.
탄소수 5 이상의 지방족 라디칼 R10은 탄소수가 22 이하인 것이 바람직하며, 일반적으로는 10 이하이고, 치환되거나, 바람직하게는 치환되지 않은 지방족 탄화수소 라디칼, 즉 치환되거나, 바람직하게는 치환되지 않은 알키닐, 알케닐 또는, 바람직하게는 알킬 라디칼(예: C5-C7알킬(예: n-펜틸))이다. 방향족 라디칼 R10은 탄소수가 2O 이하이고, 치환되지 않거나 치환된, 예를 들어 바람직하게 시아노, 치환되지 않거나 하이드록시-, 아미노- 또는 4-메틸-피페라지닐 치환된 저급 알킬(특히 메틸), 트리플루오로메틸, 유리되거나 에테르화되거나 에스테르화된 하이드록시, 유리되거나 알킬화되거나 아실화된 아미노 및 유리되거나 에스테르화된 카복시 중에서 선택된 치환체에 의해 각각 치환되거나 치환되지 않은 나프틸(특히, 2-나프틸), 또는 바람직하게는 페닐이다. 방향족-지방족 라디칼 R10에 있어서, 방향족 잔기는 상기한 바와 같고, 지방족 잔기로는 치환되거나 바람직하게는 치환되지 않은 저급 알킬(특히, C1-C2알킬)인 것이 바람직하며, 예를 들어 벤질이 있다. 지환족 라디칼 R10은 탄소수가 특히 30 이하, 보다 특히 20 이하, 가장 특히 10 이하이고, 모노- 또는 폴리-사이클릭이며, 치환되거나, 바람직하게는 치환되지 않은, 예를 들어 사이클로알킬 라디칼, 특히 5원 또는 6원-사이클로알킬 라디칼(바람직하게는, 사이클로헥실)이다. 지환족-지방족 라디칼 R10에 있어서, 지환족 잔기는 상기한 바와 같고, 지방족 잔기는 치환되거나, 바람직하게는 치환되지 않은 저급 알킬(예: 특히 C1-C2알킬)인 것이 바람직하다. 헤테로사이클릭 라디칼 R10은 탄소수가 특히 20 이하이며, 질소, 산소 및 황중에서 바람직하게 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자 및 5원 또는 6원환을 포함하는 포화되거나 불포화된 모노사이클릭 라디칼(예: 특히 티에닐 또는 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜), 또는 예를 들어 하나 또는 두개의 벤젠 라디칼이 상기한 모노사이클릭 라디칼에 융합 결합된 비- 또는 트리-사이클릭 라디칼인 것이 바람직하다. 헤테로사이클릭-지방족 라디칼 R10에 있어서, 헤테로사이클릭 잔기는 상기한 바와 같고, 지방족 잔기는 치환되거나, 바람직하게는 치환되지 않은 저급 알킬(예: 특히, C1-C2알킬)인 것이 바람직하다.
에테르화된 하이드록시는 저급 알콕시인 것이 바람직하다. 에테르화된 하이드록시는 유기 카복실산(예: 저급 알카노산) 또는 무기산(예: 하이드로할산) 또는 특히 할로겐 (예: 요오드, 브롬 또는 특히 불소 또는 염소)에 의해 에스테르화된 하이드록시(예: 저급 알카노일옥시)인 것이 바람직하다.
알킬화된 아미노는 예를 들어 저급 알킬아미노(예: 메틸아미노) 또는 디-저급 알킬아미노(예: 디메틸아미노)이다. 아실화된 아미노는 예를 들어 저급 알카노일아미노 또는 벤조일아미노이다.
에스테르화된 카복시는 예를 들어 저급 알콕시카보닐(예: 메톡시카보닐)이다.
치환된 페닐 라디칼은 5개 이하의 치환체(예: 불소)를 포함할 수 있으나, 특히 비교적 큰 치환체의 경우에는 일반적으로 1 내지 3개의 치환체만으로 치환된다. 특히 예시할 수 있는 치환된 페닐의 예에는 4-클로로-페닐, 펜타플루오로-페닐, 2-카복시-페닐, 2-메톡시-페닐, 4-플루오로-페닐, 4-시아노-페닐 및 4-메틸-페닐이 있다.
일반식(I)의 화합물에 있어서의 염 형성 그룹은 염기성 또는 산성을 갖는 그룹 또는 라디칼이다. 하나 이상의 염기성 그룹 또는 하나 이상의 염기성 라디칼 (예: 유리 아미노 그룹, 피라지닐 라디칼 또는 피리딜 라디칼)을 포함하는 화합물은 예를 들어 무기산(예: 염산, 황산 또는 인산) 또는 적합한 유기 카복실산 또는 설폰산[예: 지방족 모노- 또는 디-카복실산(예: 트리플루오로아세트산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 하이드록시말레산, 말산, 타르타르산, 시트르산 또는 옥살산) 또는 아미노산(예: 아르기닌 또는 리신), 방향족 카복실산(예: 벤조산, 2-페녹시-벤조산, 2-아세톡시-벤조산, 살리실산 또는 4-아미노살리실산), 방향족-지방족 카복실산(예: 만델산 또는 신남산), 헤테로방향족 카복실산(예: 니코틴산 또는 이소니코틴산), 지방족 설폰산(예: 메탄-, 에탄- 또는 2-하이드록시에탄-설폰산) 또는 방향족 설폰산(예: 벤질-, p-톨루엔- 또는 나프탈렌-2-설폰산)]과 함께 산 부가염을 형성할 수 있다. 다수의 염기성 그룹이 존재하는 경우, 모노- 또는 폴리-산 부가염을 형성할 수 있다.
라디칼 R10내에 산성 그룹, 예를 들어 유리 카복시 그룹을 포함하는 일반식(I)의 화합물은, 금속 또는 암모늄 염, 예를 들어 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염(예: 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염), 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민[예: 3급 모노아민(예: 트리에틸아민 또는 트리-(2-하이드록시에틸)-아민] 또는 헤테로사이클릭 염기(예: N-에틸-피페리딘 또는 N,N'-디메틸-피페라진)와의 암모늄 염을 형성할 수 있다.
산성 및 염기성 그룹을 모두 포함하는 일반식(I)의 화합물은 내부염을 형성할 수 있다.
중간체로서 추가로 사용되는 화합물의 경우 뿐만 아니라, 분리 또는 정제를 위해, 약제학적으로 허용되지 않는 염을 사용할 수도 있다. 그러나, 약제학적으로 허용되는 무독성 염만이 치료용으로 사용될 수 있으며, 따라서 이들 염이 바람직하다.
신규 화합물의 유리 형태와, 예를 들어 신규 화합물을 정제하거나 이를 확인하기 위한 중간체로서 사용할 수 있는 염을 포함하는 신규 화합물의 염 형태간의 밀접한 관계때문에, 상기 및 하기에서의 유리 화합물에 대한 모든 언급에 있어서는 적합하고 편리하게는 상응하는 염을 포함하는 것으로 이해해야 될 것이다.
일반식(I)의 화합물은 중요한 약리학적 특성을 지니며, 예를 들어 항암제 및 아테롬성 동맥경화증에 대한 약제로서 사용할 수 있다.
단백질의 포스포릴화는 세포의 분화 및 증식시 중요한 단계로서 오랫동안 공지되어 왔다. 포스포릴화는 세린/트레오닌 키나제 및 티로신 키나제로 분해되는 단백질 카나제에 의해 촉진된다. 세린/트레오닌 키나제는 단백질 키나제 C 및 티로신키나제인 PDGF(혈소판-유도된 성장 인자)-수용체 티로신 키나제를 포함한다.
R4및 R8이 수소인 일반식(I)의 화합물은 효소 단백질 키나제 C를 선택적으로 억제한다.
인지질 및 칼슘 의존적인 각종 단백질 키나제 C는 세포내에서 생성(여기서, 종의 분포는 조직-특이성을 지닌다) 되는데, 단백질 키나제 C는 예를 들어 단독 유전, 증식 및 분화 및 호르몬 및 신경유전자의 방출과 같은 각종 기본 단계에 개입한다. 상기 효소는 세포막의 인지질의 수용체-매개된 가수분해 또는 특정 종양-촉진제와의 직접 반응에 의해 활성화된다. 단백질 키나제 C의 보조로 조절되는 세포작용은 단백질 키나제 C의 효소 활성의 조절에 의해 영향을 받는다.
단백질 키나제 C-억제 활성도를 측정하기 위해서는, 하기 문헌에 기술되어 있는 방법에 따라 정제된 피그의 뇌로부터의 단백질 키나제 C를 사용한다[참조: T. Uchida 및 C.R, Filburn in J. Biol. Chem. 259, 12311-4(1984)). 일반식(I)의 화합물의 단백질 키나제 C-억제 활성도는 하기 문헌의 방법으로 측정한다[참조: D. Fabro et al., Arch. Biochem. Biophys. 239, 102-111 (1985)]. 상기 시험에 있어서, 일반식(I)의 화합물은 약 0.1 내지 10μmol/l, 특히 약 0.05 내지 5μmol/l 정도로 낮은 IC50농도로 단백질 키나제 C를 억제한다. 한편, 일반식(I)의 화합물은 예를 들어 단백질 키나제 A, 포스포릴라제 단백질 키나제 및 특정 유형의 티로신 단백질 키나제(예: EGF(외피 성장 인자) 수용체의 티로신 단백질 키나제)와 같은 기타 효소를 예를 들어 상기한 농도보다 100배 정도로 높은 농도에서만 억제한다.이는 일반식(I)의 화합물이 선택성을 지님을 입증하는 것이다. 바람직하지 않은 부작용을 감소시키기 위해서는, 단백질 키나제 C-억제제가 가능한 한 선택성이 큰 것이 중요한데, 특히 상기한 기타 효소들의 활성 효과가 치료될 질환에 상당하는 효과 또는 상승 효과를 가지지 않을 경우, 특히 기타 효소들에 대해 가능한한 작은 효과를 지녀야 한다.
단백질 키나제 C에 대한 억제 활성 때문에, R4및 R8이 수소인 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 종양-억제, 면역조절 및 항균 활성 성분으로서 및, 추가로, 아테롬성 동맥경화증, 면역결핍 질환 AIDS 및 심장혈관계 및 중추신경계에 대한 약제로서 사용할 수 있다.
상기한 단백질 키나제 C에 대한 억제 활성을 근거로 이미 예기되는 바와 같이, R4및 R8이 수소인 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 하기의 상이한 시험을 통해 직접 입증되는 항-증식 특성을 지닌다. 이 시험에 있어서는, 인체의 T24 방광/세포의 성장시 일반식(I)의 화합물의 억제작용을 측정한다. 상기 세포는 온도가 37℃이고 공기중 CO25용적%를 포함하는 습도 조절된 인큐베이터내에서의 5%(v/v) 태내 송아지 혈청을 가한 "이글스 최소 필수 배지(Eagle's minimal essential medium)"중에서 항온처리한다. 종양 세포(1000 내지 1500개)를 96-웰 역가판으로 이동시키고 상기한 조건하에서 밤새 항온처리한다. 시험 화합물을 1일째에 일련의 희석액에 가한다. 판을 상기한 조건하에서 5일 동안 항온처리 한다. 이 기간 동안, 대조군 배양물을 4개 이상의 세포 구획으로 수행한다. 항온처리한 후, 세포를 3.3%(g/v) 글루타르알데하이드 수용액으로 고착시키고, 물로 세척한 후, 0.05%(w/v) 메틸렌 블루 수용액으로 염색한다. 세척한 후, 염색물을 3%(g/v) 수성 염산으로 용출시킨다. 그 다음, 웰당 광학밀도(OD)(이는 세포수에 정비례한다)를 665nm에서 광도계(Titertek multiskan)를 사용하여 측정한다. IC50값은 하기 계산식을 이용하여 컴퓨터 시스템으로 산정한다.:
IC50값은 항온처리 기간 말기에서의 웰당 세포수가 대조군 배양물내의 세포수의 50%가 될 때의 활성 성분의 농도로서 정의된다. 이와 같이 측정된 일반식(I)의 화합물의 IC50값은 약 0.1 내지 1Oμmol/l이다.
상기한 특성때문에, R4및 R8이 수소인 일반식(I)의 화합물은, 특히 예를 들어 방광의 종양을 치료하기 위한 종양-억제 활성 성분으로서 사용할 수 있다. 또한, 이는 단백질 키나제 C-조절제용으로 상기한 바와 같은 추가의 용도에 대해 적합하고 특히 단백질 키나제 C의 억제에 대해 반응하는 질환 치료에 사용할 수 있다.
R4및 R8이 수소인 일반식(I)의 화합물중 일부는 단백질 키나제 C 뿐만이 아니라 특정의 티로신 키나제(예: 특히 PDGF-수용체 키나제 또는 abl-키나제(예: V-abl-키나제))도 또한 약 0.01 내지 5μmol/l, 특히 약 0.05 내지 1μmol/l 정도로 낮은 IC50농도에서 억제한다. 라디칼 R4및 R8중의 하나 이상이 수소가 아니고, 예를 들어 저급 알킬(에: 메틸)인 일반식(I)의 화합물은 특히 상기한 PDGF-수용체 및 abl-티로신 키나제에 대해 선택적이고 단백질 키나제 C를 실제로 전혀 억제하지 않는다.
PDGF(혈소판 유도된 성장 인자)는 정상적인 성장 및 병리학적 세포 증식시, 예를 들어 발암 및 혈관의 평활근 세포 질환(예: 아테롬성 동맥경화증 및 혈전증)에 대해 중요한 역할을 하는 매우 자주 유도되는 성장인자이다.
이러한 면에서, 단백질 키나제 C 및 PDGF-수용체 키나제의 억제는 세포 성장의 조절에 대해 동일한 방향으로 사실상 상승작용을 나타낸다.
시험관내에서의 PDGF-자극된 수용체 티로신 키나제 활성의 억제도는 하기 문헌에서와 유사한 방법으로 BALB/c 3T3 세포의 PDGF 수용체 면역착물중에서 측정한다[참조: E. Andrejauskas-Buchdunger and U. Regenass in Cancer Research 52, 5353-5358(1992)]. 상기에서 상세하게 기술된 바 있는 일반식(I)의 화합물은 PDGF-의존 세포-유리 수용체의 포스포릴화를 0.005 내지 5μmol/l, 특히 0.01 내지 1.0μmol/l, 보다 특히 0.01 내지 0.1μmol/l의 농도에서 억제한다. 무상 세포에서의 PDGF-수용체 티로신 키나제의 억제도는 하기 문헌에 기술된 바와 유사한 방법으로 웨스턴 블로트(Western Blot) 분석법을 이용하여 측정한다[참조: E. Andrejauskas-Buchdunger and U. Regenass in Cancer Research 52, 5353-5358 (1922)]. 상기 시험에 있어서, BALB/c 마우스 세포의 리간드 자극된 PDGF-수용체 자동포스포릴화의 억제도는 항-포스포티로신 항체의 보조로 측정한다. 상기에서 상세히 기술되어 있는 일반식(I)의 화합물은 PDGF 수용체의 티로신 키나제 활성을 0.005 내지 5μmol/l, 특히 0.01 내지 1.0μmol/l, 보다 특히 0.01 내지 0.1μmol/l의 농도에서 억제한다. 1.0μmol/l 미만의 농도에서, 상기한 화합물은 또한 PDGF-의존 세포주, 즉 BALB/c 3T3 마우스 섬유아세포의 세포성장을 억제하기도 한다.
상기한 v-abl-티로신 키나제의 억제도는 하기 문헌의 방법에 따라 측정한다 [참조: N. Lydon et al., Oncogene Research 5, 161-173(1990) 및 J.F. Geissler et al., Cancer Research 52, 4492-4498 (1992)], 상기한 방법에 있어서는, [Val5]-안지오텐신 II 및 [γ-32P]ATP를 기질로서 사용한다.
상기한 특성 때문에, 일반식(I)의 화합물은 종양 억제 활성 성분으로서 뿐만이 아니라, 비-악성 종양 증식 질환(예: 아테롬성 동맥경화증, 혈전증, 건선, 공피증 및 섬유증)에 대한 약제로서도 사용할 수 있다. 이는 또한 단백질 키나제 C-조절제에 대해 상기한 바와 같은 추가의 용도에 적합하고, PDGF-수용체 키나제의 억제에 반응하는 질환의 치료시에 특히 사용할 수 있다.
또한, 일반식(I)의 화합물은 기타 화학요법제로 종양 치료를 하는데 있어서의 저항성(다수-약제 저항성)의 증가를 방지하거나 기타 화학요법제에 존재하는 저항성을 제거 한다.
라디칼 R4, R5, R6, R7및 R8중의 하나 또는 두개의 라디칼이 각각 니트로;또는 R9가 수소 또는 저급 알킬이고, X가 옥소, 티오, 이미노, N-저급 알킬-이미노, 하이드록시이미노 또는 0-저급 알킬-하이드록시이미노이며, Y가 산소 또는 NH 그룹이고, n이 0 또는 l이며, R10이 탄소수 5 이상의 지방족 라디칼 또는 방향족, 방향족-지방족, 지환족, 지환족-지방족, 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클릭-지방족 라디칼인 일반식(II)의 라디칼이고, 나머지 라디칼 R4, R5, R6, R7및 R8이 각각 독립적으로 수소; 유리되거나 알킬화된 아미노, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬; 또는 저급 알카노일; 트리플루오로메틸; 유리되거나 에테르화되거나 에스테르화된 하이드록시; 유리되거나 알킬화되거나 아실화된 아미노; 또는 유리되거나 에스테르화된 카복시이며; 나머지 치환체들이 상기한 바와 같은 일반식(I)의 화합물 및 하나 이상의 염 형성그룹을 포함하는 이의 염이 바람직하다.
R1이 4-피라지닐, 1-메틸-1H-피롤릴, 아미노- 또는 아미노-저급 알킬 치환된 페닐(여기서, 아미노 그룹은 각각 유리되거나 하나 또는 두개의 저급 알킬 라디칼에 의해 알킬화되거나 저급 알카노일 또는 벤조일에 의해 아실화된 상태로 존재한다). 5원 환 탄소원자에 결합된 1H-인돌릴 또는 1H-이미다졸릴, 또는 환 탄소원자에 결합되고 질소원자가 산소에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 치환되지 않거나 저급 알킬 치환된 피리딜이고,
R2및 R3이 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이며,
라디칼 R4, R5, R6, R7및 R8중의 하나 또는 두개가 각각 니트로, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 또는 R9가 수소 또는 저급 알킬이고, X가 옥소, 티오, 이미노, N-저급 알킬-이미노, 하이드록시이미노 또는 0-저급 알킬-하이드록시이미노이며, Y가 산소 또는 NH 그룹이고, n이 0 또는 1이며, R10이 탄소수 5 내지 22의 지방족 탄화수소 라디칼, 시아노, 저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, (4-메틸- 피페라지닐)-저급 알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 할로겐, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 벤조일아미노, 카복시 또는 저급 알콕시키보닐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸 라디칼, 또는 페닐 라디칼이 상기한 바와 같이 치환되지 않거나 치환된 상태로 존재하는 페닐-저급 알킬, 탄소수 30 이하의 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 라디칼, 각각 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 잔기의 탄소수가 30 이하인 사이클로알킬-저급 알킬 또는 사이클로알케닐-저급 알킬, 질소, 산소 및 황중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하며 하나 또는 두개의 벤젠 라디칼이 융합될 수 있는 5원 또는 6원 환의 모노사이클릭 라디칼 또는 모노사이클릭 라디칼에 의해 치환된 저급 알킬인 일반식(II)의 라디칼이고, 나머지 라디칼 R4, R5, R6, R7및 R8이 각각 독립적으로 수소, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 저급 알카노일, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 할로겐, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 벤조일아미노, 카복시 또는 저급 알콕시카보닐인 일반식(I)의 화합물 및 하나 이상의 염 형성 그룹을 포함하는 이의 염이 바람직하다.
R1이 환 탄소원자에 결합되고 질소원자에서 산소에 의해 치환되거나 치환되지 않은 피리딜이고,
R2및 R3이 각각 수소이며,
R4가 수소 또는 저급 알킬이고,
R5가 수소, 저급 알킬 또는 플루오로 치환된 저급 알콕시이며,
R6이 수소이고,
R7이 니트로, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 또는 R9가 수소이고, X가 옥소이며, n이 0이고, R10이 탄소수 5 내지 22의 지방족 탄화수소 라디칼, 시아노, 저급 알콜, (4-메틸-피페라지닐)-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 카복시에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐 라디칼, 탄소수 30 이하의 사이클로알킬 라디칼 또는 1 내지 3개의 황 환원자를 포함하는 5원 또는 6원 환 모노사이클릭 라디칼인 일반식(II)의 라디칼이며,
R8이 수소인 일반식(I)의 화합물 및 하나 이상의 염 형성 그룹을 포함하는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 특히 바람직하다.
특히,
R1이 각각 탄소원자에 결합된 피리딜 또는 N-옥시도-피리딜이고,
R2및 R3이 각각 수소이며,
R4가 수소 또는 저급 알킬이고,
R5가 수소, 저급 알킬 또는 트리플루오로메틸이며,
R6이 수소이고,
R7이 니트로, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 또는 R9가 수소이고, X가 옥소이며, n이 0이고, R10이 탄소원자에 결합된 피리딜; 할로겐, 시아노, 저급 알콕시, 카복시, 저급 알킬 또는 4-메틸-피페라지닐메틸에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 또는 C5-C7알킬, 티에닐, 2-나프틸 또는 사이클로헥실인 일반식(II)의 라디칼이며,
R8이 수소인 일반식(I)의 화합물 및 하나 이상의 염 형성 그룹을 포함하는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 특히 바람직하다.
바람직한 것은 R4및 R8이 각각 수소이거나, 라디칼 R4및 R8중 하나 이상이 저급 알킬이고, 라디칼 R4및 R8중 다른 하나 및 나머지 라디칼들이 상기한 바와 같은 일반식(I)의 화합물 및 하나 이상의 염 형성 그룹을 포함하는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 특히 바람직하다.
특히,
R1이 탄소원자에 결합된 피리딜이고,
R2, R3, R4, R5, R6및 R8이 각각 수소이며,
R7이 니트로, 또는 R9가 수소이고, X가 옥소이며, n이 0이고, R10이 탄소원자에 결합된 피리딜; 불소, 염소, 시아노, 저급 알콕시, 카복시, 저급 알킬 또는 4-메틸-피페라지닐-메틸에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐; C5-C7알킬; 티에닐; 또는 사이클로헥세닐인 일반식(II)의 라디칼인 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 바람직하다.
실시예에 기술되어 있는 일반식(I)의 화합물 및 하나 이상의 염 형성 그룹을 포함하는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 가장 특히 바람직하다.
단백질 키나제 C의 억제면에서, R4및 R8이 각각 수소이고 나머지 치환체들이 상기한 바와 같은 일반식(I)의 화합물 및 하나 이상의 염 형성 그룹을 함유하는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 가장 바람직하다.
일반식(I)의 화합물 및 하나 이상의 염 형성 그룹을 포함하는 이의 염은 자체가 공지된 방법에 따라 제조한다.
본 발명에 따른 방법은
(a) 반응에 참여하는 작동 그룹을 제외한 작용 그룹이 보호되거나 보호되지 않은 일반식(III)의 화합물 또는 이의 염을, 반응에 참여하는 구아니디노 그룹을 제외한 작용 그룹이 보호되거나 보호되지 않은 일반식(IV)의 화합물 또는 이의 염과 반응시키고, 존재하는 보호 그룹을 제거하거나,
(b) 반응에 참여하는 아미노 그룹을 제외한 작용 그룹이 보호되거나 보호되지 않은 일반식(V)의 화합물을, 반응에 참여하는 HO-C(=X) 그룹을 제외한 작용 그룹이 보호되거나 보호되지 않은 일반식(VI)의 화합물과 반응시키고, 존재하는 보호그룹을 제거하여 R4, R5, R6, R7및 R8이 니트로 및 플루오로 치환된 저급 알콕시를 제외하고는 제1항에서 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물을 제조하거나,
(c) R1이 피리딜인 일반식(I)의 화합물을 적합한 산화제를 사용하여 N-옥시도 화합물로 전환시켜, R1이 질소원자가 산소에 의해 치환된 피리딜인 일반식(I)의 화합물을 수득하고,
경우에 따라, 공정 a) 내지 c)의 방법중의 하나의 방법에 의해 수득할 수 있는 일반식(I)의 화합물을 이의 염으로 전환시키거나, 수득가능한 일반식(I)의 화합물의 염을 유리 화합물로 전환시킴을 특징으로 한다.
상기 식에서,
R1내지 R8은 제1항에서 정의한 바와 같고,
R11및 R12는 각각 독립적으로 저급 알킬이며,
라디칼 R13, Rl4, R15, Rl6및 R17에 있어서 이들 중의 하나 또는 두개의 라디칼은 각각 아미노이고, 나머지 R13, R14, R15, R16및 R17라디칼은 각각 독립적으로 수소; 유리되거나 알킬화된 아미노, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬; 저급 알카노일; 트리플루오로메틸; 유리되거나 에테르화되거나 에스테르화된 하이드록시; 유리되거나 알킬화되거나 아실화된 아미노; 또는 유리되거나 에스테르화된 카복시이다.
상기한 공정의 방법을 하기에 상세히 설명하고자 한다.
일반적인 주의점
일반식(I)의 최종 생성물은 또한 다른 일반식(I)의 최종 생성물의 제조시 출발 물질의 보호 그룹으로서 사용할 수도 있는 치환체를 함유할 수 있다. 따라서, 본원의 범주내에서, 특별히 다르게 언급하지 않는 한, 일반식(I)의 목적하는 특정 최종 생성물의 구성 성분이 아닌, 쉽게 제거가능한 그룹만을 "보호 그룹"이라고 칭명한다.
보호 그룹 및 이들을 도입시키고 제거하는 방법은, 예를 들어 하기 문헌에 기술되어 있다[참조: "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York 1973, and in "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4th edition, Vol. 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 1974 and in TheodoraW. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York 1981]. 보호 그룹의 특징은 예를 들어 가용매분해, 환원, 광분해 또는 생리학적 조건하에서 선택적으로 바람직하지 못한 제2 반응을 유발시키지 않으면서 쉽게 제거할 수 있다는데 있다.
하이드록시 보호 그룹에는 예를 들어 치환되지 않거나 치환된, 예를 들어 할로 치환된 저급 알카노일(예: 2,2-디클로로아세틸)과 같은 아실 라디칼 또는 카본산 반 에스테르의 아실 라디칼, 특히 3급-부톡시카보닐, 치환되지 않거나 치환된 벤질옥시카보닐(예: 4-니트로벤질옥시카보닐), 디페닐메톡시카보닐 또는 2-할로-저급 알콕시카보닐(예: 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐), 트리틸 또는 포밀, 또는 유기 실릴 또는 스태닐 라디칼, 및 쉽게 제거될 수 있는 에테르화 그룹[예: 3급-저급 알킬(예: 3급-부틸, 2-옥사 또는 2-티아-지방족 또는 2-옥사- 또는 2-티아-지환족 탄화수소 라디칼, 특히 1-저급 알콕시-저급 알킬 또는 1-저급 알킬티오-저급 알킬 (예: 메톡시메틸, 1-메톡시-에틸, 1-에톡시-에틸, 메틸티오메틸, 1-메틸티오에틸 또는 1-에틸티오에틸) 또는 5 또는 6원 환원자를 포함하는 2-옥사- 또는 2-티아사이클로알킬(예: 테트라하이드로푸릴 또는 2-테트라하이드로피라닐) 또는 상응하는 티아 동족체, 및 치환되지 않거나 치환된 1-페닐-저급 알킬(예: 치환되지 않거나 치환된 벤질 또는 디페닐메틸), 페닐 라디칼의 적합한 치환체(예: 할로겐(예: 염소), 저급 알콕시(예: 메톡시) 및/또는 니트로)]가 있다.
보호된 아미노 그룹은 예를 들어, 쉽게 분해가능한 아실아미노, 아릴메틸아미노, 에테르화 머캅토아미노, 2-아실-저급 알크-1-엔-일-아미노, 실릴-아미노 또는 스태닐아미노 그룹 또는 아지도 그룹의 형태로 존재할 수 있다.
상응하는 아실아미노 그룹중에서, 아실에는 예를 들어 탄소수 18 이하의 유기 카복실산의 아실 라디칼, 특히 예를 들어 할로겐 또는 아릴에 의해 치환되거나 치환되지 않은 알칸카복실산 또는 할로겐, 저급 알콕시 또는 니트로에 의해 치환되거나 치환되지 않은 벤조산 또는 카본산 반 에스테르의 아실 라디칼이 있다. 이러한 아실 그룹에는, 예를 들어 저급 알카노일(예: 포밀, 아세틸 또는 프로피오닐), 할로-저급 알카노일(예: 2-할로아세틸, 특히 2-클로로-, 2-브로모-, 2-요오도-, 2,2,2-트리플루오로 또는 2,2,2-트리클로로-아세틸), 예를 들어 할로겐, 저급 알콕시 또는 니트로에 의해 치환되거나 치환되지 않은 벤조일(예: 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-메톡시벤조일 또는 4-니트로벤조일) 또는 1-위치에서 저급 알킬 라디칼에 의해 측쇄화되거나 1- 또는 2-위치에서 적합하게 치환된 저급 알콕시카보닐, 특히 3급-저급 알콕시카보닐(예: 3급 부톡시카보닐), 예를 들어 저급 알킬, 특히 3급-저급 알킬(예: 3급-부틸), 저급 알콕시(예: 메톡시), 하이드록시, 할로겐(예: 염소) 및/또는 니트로에 의해 단일- 또는 다중 치환되거나 치환되지 않은 페닐인 것이 바람직한 하나 또는 두개의 아릴 라디칼을 포함하는 아릴메톡시카보닐(예: 치환되지 않거나 치환된 벤질옥시카보닐(예: 4-니트로-벤질옥시카보닐) 또는 치환된 디페닐 메톡시카보닐(예: 벤즈하이드릴옥시카보닐 또는 디(4-메톡시페닐)메톡시카보닐), 아로일 그룹이 바람직하게 할로겐(예: 브롬)에 의해 치환되거나 치환되지 않은 벤조일인 아로일메톡시카보닐(예: 펜아실옥시카보닐), 2-할로-저급 알콕시카보닐(예: 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 2-브로모에톡시카보닐 또는 2-요오도에톡시카보닐), 또는 2-(삼치환된 실릴)-에톡시카보닐(여기서, 각각의 치환체는 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴, 할로겐 또는 니트로에 의해 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 15 이하의 지방족, 아르지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소 라디칼 (예: 상응하는 치환되지 않거나 치환된 저급 알킬, 페닐-저급 알킬, 사이클로알킬 또는 페닐)이다)[예: 2-트리-저급 알킬실릴에톡시카보닐(예: 2-트리메틸실릴에톡시카보닐 또는 2-(디-n-부틸-메틸-실릴)-에톡시카보닐), 또는 2-트리아릴실릴에톡시카보닐(예: 2-트리페닐실릴에톡시카보닐)]이 있다.
아미노 보호 그룹으로서 적합한 기타 아실 라디칼은 디-저급 알킬포스포릴 (예: 디메틸포스포릴, 디에틸포스포릴, 디-n-프로필포스포릴 또는 디이소프로필포스포릴), 디사이클로알킬포스포릴(예: 디사이클로헥실포스포릴), 치환되지 않거나 치환된 디페닐포스포릴(예: 디페닐포스포릴), 치환되지 않기나, 예를 들어, 니트로 치환된 디(페닐-저급 알킬)포스포릴[예: 디벤질포스포릴 또는 디(4-니트로벤질)포스포릴], 치환되지 않거나 치환된 페녹시-페닐-포스포릴(예: 페녹시페닐포스포닐), 디-저급 알킬포스피닐(에: 디에틸포스피닐) 또는 치환되지 않거나 치환된 디페닐포스피닐(예: 디페닐포스피닐)과 같은 유기 인산, 포스폰산 또는 포스핀산의 상응하는 라디칼들이다.
아릴메틸아미노 그룹이 모노-, 디- 또는 특히 트리-아릴메틸아미노 그룹인 경우, 아릴 라디칼은 특히 치환되지 않거나 치환된 페닐 라디칼이다. 이러한 그룹은, 예를 들어, 벤질-, 디페닐메틸- 및 특히 트리틸-아미노이다.
이러한 라디칼에 의해 보호된 아미노 그룹에서 에테르화 머캅토 그룹은 특히아릴티오 또는 아릴-저급 알킬티오인데, 여기서 아릴은, 특히 치환되지 않거나, 예를 들어 저급 알킬(예: 메틸 또는 3급 부틸), 저급 알콕시(예: 메톡시), 할로겐( 예: 염소) 및/또는 니트로에 의해 치환된 페닐이다. 상응하는 아미노 보호 그룹은, 예를 들어 4-니트로페닐티오이다.
아미노 보호 그룹으로서 사용될 수 있는 2-아실-저급 알크-1-엔-1-일 라디칼에서, 아실은, 예를 들어 저급 알칸카복실산, 치환되지 않거나, 예를 들어 저급 알킬(예: 메틸 또는 3급 부틸), 저급 알콕시(예: 메톡시), 할로겐(예: 염소) 및/또는 니트로에 의해 치환된 벤조산, 또는 특히 카본산 반에스테르(예: 카본산 저급 알킬반에스테르)의 상응하는 라디칼이다. 상응하는 보호 그룹은 특히 1-저급 알카노일-프로프-1-엔-2-일(예: 1-아세틸-프로프-1-엔-2-일) 또는 1-저급 알콕시카보닐-프로프-1-엔-2-일(예: 1-에톡시카보닐-프로프-1-엔-2-일)이다.
바람직한 아미노 보호 그룹은 카본산 반에스테르의 아실 라디칼, 특히 3급 부톡시카보닐, 치환되지 않거나, 예를 들어 기술된 바와 같이 치환된 벤질옥시카보닐(예: 4-니트로-벤질옥시카보닐), 디페닐메톡시카보닐, 2-할로-저급 알콕시카보닐 (예: 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐), 트리틸 또는 포르밀이다. 일반식(I)의 목적한 최종 생성물의 구성 성분이 아닌 보호 그룹의 제거는 자체가 공지된 방법, 예를 들어 가용매분해, 특히, 가수분해, 가알콜분해 또는 애시돌리시스(acidolysis)를 통해, 또는 환원, 특히 가수소분해 또는 화학적 환원을 통해 단계적으로 또는 동시에 수행한다.
보호된 아미노 그룹은 자체가 공지된 방법으로 보호 그룹의 특성에 따라 다양한 방법, 바람직하게는 가용매분해 또는 환원을 통해 분리한다. 2-할로-저급 알콕시카보닐아미노(임의로 2-브로모-저급 알콕시카보닐아미노 그룹을 2-요오도-저급 알콕시카보닐아미노 그룹으로 전환시킨 후), 아로일메톡시카보닐아미노 또는 4-니트로벤질옥시카보닐아미노는, 예를 들어 적합한 카복실산(예: 수성 아세트산)의 존재하에 적합한 화학적 환원제(예: 아연)로 처리하여 분리할 수 있다. 또한, 아로일메톡시카보닐아미노는 친핵성, 바람직하게는 염 형성 시약(예: 나트륨 티오페놀레이트)으로 처리하여 분리할 수 있고, 또한 4-니트로-벤질옥시카보닐아미노는 알칼리 금속 디티오나이트(예: 나트륨 디티오나이트)로 처리하여 분리할 수 있다. 치환되지 않거나 치환된 디페닐메톡시카보닐아미노, 3급-저급 알콕시카보닐아미노 또는 2-삼치환된 실릴에톡시카보닐아미노는 적합한 산(예: 포름산 또는 트리플루오로아세트산)으로 처리하여 분리할 수 있고; 치환되지 않거나 치환된 벤질옥시카보닐아미노는, 예를 들어 가수소분해를 통해, 즉 적합한 수소화 촉매(예: 팔라듐 촉매)의 존재하에 수소로 처리함으로써 분리할 수 있으며; 치환되지 않거나 치환된 트리아릴메틸아미노 또는 포르밀아미노는 임의로 물의 존재하에, 예를 들어 산(염산과 같은 무기산, 또는 포름산, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 유기산)으로 처리함으로써 분리할 수 있고; 유기 실릴 그룹에 의해 보호된 아미노 그룹은, 예를 들어 가수분해 또는 가알콜분해를 통해 분리할 수 있다. 2-할로아세틸(예: 2-클로로아세틸)에 의해 보호된 아미노 그룹은 염기의 존재하에 티오우레아로 처리하거나 티오우레아의 티올레이트 염(예: 알칼리 금속 티올레이트)으로 처리한 다음, 생성된 축합 생성물을 가용매분해(예: 가알콜분해 또는 가수분해)에 의해 분리할 수 있다. 또한, 2-치환된 실릴에톡시카보닐에 의해 보호된 아미노 그룹은 불소화수소산의 염으로 처리하여 플루오라이드 음이온을 수득함으로써 유리 아미노 그룹으로 전환시킬 수 있다.
적합한 아실 그룹, 유기 실릴 그룹 또는 치환되지 않거나 치환된 1-페닐-저급 알킬에 의해 보호된 하이드록시 그룹은 상응하게 보호된 아미노 그룹과 유사하게 분리한다. 치환되지 않거나 치환된 1-페닐-저급 알킬(예: 벤질)에 의해 보호된 하이드록시는 바람직하게는, 예를 들어 Pd/C 촉매의 존재하에 촉매적 가수소분해로 분리한다. 2,2-디클로로아세틸에 의해 보호된 하이드록시 그룹은, 예를 들어, 염기성 가수분해에 의해 분리되고, 3급-저급 알킬, 또는 2-옥사- 또는 2-티아-지방족 또는 2-옥사- 또는 2-티아-사이클로지방족 탄화수소 라디칼에 의해 에테르화된 하이드록시 그룹은, 예를 들어 무기산 또는 강한 카복실산(예: 트리플루오로아세트산)으로 처리함으로써 애시돌리시스에 의해 분리된다. 또한, 유리 실릴 라디칼(예: 트리메틸실릴)에 의해 에테르화된 하이드록시는 플루오라이드 음이온을 제공하는 플루오르화수소산의 염(예: 테트라부틸암모늄 플루오라이드)에 의해 분리될 수 있다.
방법 a:
바람직하게는 R11및 R12는 각각 메틸이다.
용이하게 제거가능한 보호 그룹에 의해 유리하게 보호된 일반식(III)의 화합물의 유리 작용성 그룹은 특히 라디칼 R1중의 아미노 그룹과 1H-인돌릴의 이미노 그룹이다. 이러한 이미노 그룹은, 예를 들어 벤질에 의해 보호될 수 있다.
용이하게 제거가능한 보호 그룹에 의해 유리하게 보호된 일반식(IV)의 화합물의 유리 작용성 그룹은, 특히 아미노 그룹 뿐만 아니라 하이드록시 그룹 및 카복시 그룹이다.
일반식(IV)의 화합물의 염은 바람직하게는 산 부가염, 예를 들어, 질산염 또는 일반식(I)의 최종 생성물에 대해 언급된 산 부가염중의 하나이다.
당해 반응은 환류하에 실온(약 20 ℃) 내지 150 ℃에서 적합한 용매 또는 분산제, 예를 들어, 적합한 알콜(예: 2-메톡시-에탄올) 또는 적합한 저급 알칸올(예: 이소프로판올) 중에서 수행한다. 특히, 일반식(IV)의 화합물이 염 형태로 사용되는 경우에는, 이 염을 바람직하게는 동일 반응계에서 적합한 염기, 예를 들어, 알칼리 금속 수산화물(예: 수산화나트륨)을 첨가함으로써 유리 화합물로 전환시킨다.
출발 물질로서, 라디칼 R4, R5, R6, R7및 R8중의 하나 또는 둘이 각각 니트로이고, 나머지 라디칼 R4, R5, R6, R7및 R8이 각각 독립적으로 수소; 치환되지 않거나, 유리되거나 알킬화된 아미노, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 모폴리닐에 의해 치환된 저급 알킬; 저급 알카노일; 트리플루오로메틸; 유리되거나 에테르화되거나 에스테르화된 하이드록시; 유리되거나 알킬화되거나 또는 아실화된 아미노; 또는 유리되거나 또는 에스테르화된 카복시인 일반식(IV)의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
일반식(III)의 출발 물질은 유럽 공개특허공보 제233461호에 기재된 것과 유사한 방법으로 다음 일반식(VII)의 화합물을 다음 일반식(VIII)의 화합물과 반응시켜 수득한다:
상기 식에서,
R18및 R19는 각각 저급 알킬이고,
나머지 치환체들은 각각 위에서 정의한 바와 같다.
대표적인 일반식(VIII)의 화합물은 전형적으로 N,N-디메틸포름아미드-디메틸아세탈 및 N,N-디메틸아세트아미드-디메틸아세탈이다. 이러한 반응은 일반식(VII)과 일반식(VIII)의 반응물을 용매의 부재하에 또는, 필요한 경우, 용매의 존재하에 약 50 ℃ 내지 150 ℃의 온도에서 수 시간(예: 4 내지 24시간) 동안 가열하면서 수행한다.
또다른 방법으로는, 일반식(III)의 출발 물질은 일반식 (VII)의 화합물을 일반식 R3-C(=0)-0-CH2-CH3(여기서, R3은 위에서 정의한 바와 같다)의 에스테르와 반응시키고, 이로써 생성된 생성물을 일반식 H-N(R11)-R12(여기서, 치환체들은 위에서 정의한 바와 같다)의 아민과 반응시켜 수득한다.
일반식(IV)의 출발 물질은 다음 일반식(IX)의 화합물을 시안아미드(NC-NH2)와 반응시켜 산 부가염의 형태로 수득한다:
상기 식에서,
치환체들은 위에서 정의한 바와 같다.
당해 반응은, 예를 들어, 환류하에 실온 내지 150 ℃의 온도에서 등몰량의 염 형성 산의 존재하에 적합한 용매 또는 분산제, 예를 들어, 적합한 알콜[예: 적합한 저급 알칸올(예: 에탄올)]중에서 수행한다.
방법 b:
용이하게 제거가능한 보호 그룹에 의해 유리하게 보호된 일반식(V) 또는 일반식(VI)의 화합물중의 유리 작용성 그룹은 특히 아미노 그룹(예: 라디칼 R1중의 아미노) 뿐만 아니라 하이드록시 그룹 및 카복시 그룹이며, 이들 그룹은 목적하는 반응에는 참여하지 않는다.
X가 옥소인 일반식(VI)의 화합물의 반응성 유도체는 특히 반응성(활성화) 에스테르, 반응성 무수물 또는 반응성 사이클릭 아미드이다. X가 위에서 제시된 정의들 중의 하나인 유도체도 또한 위와 동일하다.
일반식(VI)의 산의 반응성(활성화) 에스테르는 특히 에스테르화 라디칼의 연결 탄소원자가 불포화된 에스테르, 예를 들어 실질적인 비닐 에스테르(예를 들어, 상응하는 에스테르를 비닐 아세테이트와 에스테르 교환반응시켜 수득할 수 있음; 활성화 비닐 에스테르법), 카바모일비닐 에스테르(예를 들어, 상응하는 산을 이속사졸륨 시약으로 처리하여 수득가능함; 1,2-옥사졸륨 또는 우드워드법(Woodward method)) 또는 1-저급 알콕시비닐 에스테르(예를 들어, 상응하는 산을 저급 알콕시 아세틸렌으로 처리하여 수득할 수 있음; 에톡시-아세틸렌법) 등의 비닐 에스테르형의 에스테르; 또는 N,N'-이치환된 아미디노 에스테르[예를 들어, 상응하는 산을 적합한 N,N'-이치환된 카보디이미드(예: N,N-디사이클로헥실카보디이미드)로 처리하여 수득할 수 있음; 카보디이미드법] 또는 N,N-이치환된 아미디노 에스테르(예를 들어, 상응하는 산을 N,N-이치환된 시안아미드로 처리하여 수득할 수 있음; 시안아미드법) 등의 아미디노형의 에스테르; 전자 유인 치환체에 의해 적절하게 치환된 적합한 아릴 에스테르, 특히 페닐 에스테르[예를 들어, 상응하는 산을 축합제(예: N,N'-디사이클로헥실카보디이미드)의 존재하에 적절하게 치환된 페놀(예: 4-니트로 페놀, 4-메틸설포닐-페놀, 2,4,5-트리클로로페놀, 2,3,4,5,6-펜타클로로-페놀 또는 4-페닐디아조페놀)로 처리하여 수득할 수 있음; 활성화 아릴 에스테르법]; 시아노 메틸 에스테르(예를 들어, 상응하는 산을 염기의 존재하에 클로로아세토니트릴로 처리하여 수득할 수 있음: 시아노메틸 에스테르법); 티오 에스테르, 특히 치환되지 않거나 치환된(예: 니트로 치환된) 페닐티오 에스테르[예를 들어, 상응하는 산을 치환되지 않거나 치환된(예: 니트로 치환된) 티오페놀로, 특히 무수물 또는 카보디이미드법으로 처리하여 수득할 수 있음; 활성화 티올 에스테르법]; 아미노 또는 아미도 에스테르[예를 들어, 상응하는 산을 N-하이드록시-아미노 또는 N-하이드록시-아미도 화합물(예: N-하이드록시-석신이미드, N-하이드록시-피페리딘, N-하이드록시-프탈이미드 또는 1-하이드록시벤조트리아졸)로 예를 들어, 무수물 또는 카보디이미드법으로 처리하여 수득할 수 있음; 활성화 N-하이드록시 에스테르법]; 또는 실리 에스테르[이는, 예를 들어 상응하는 산을 실릴화제(예: 헥사메틸 디실라잔)로 처리하여 수득할 수 있으며, 하이드록시 그룹과는 용이하게 반응하지만 아미노 그룹과는 반응하지 않는다]이다.
일반식(VI)의 산 무수물은 대칭적이거나, 바람직하게는 이러한 산의 혼합 무수물, 예를 들어, 산 할로겐화물, 특히 산 클로라이드(예를 들어, 상응하는 산을 티오닐 클로라이드, 오염화인 또는 옥살릴 클로라이드로 처리하여 수득할 수 있음; 산 클로라이드법), 아지드[예를 들어, 상응하는 산 에스테르를 아질산으로 처리하여 상응하는 하이드라지드를 통하여 수득가능함: 아지드법], 카본산 반유도체, 예를 들어, 상응하는 에스테르(예: 카본산 저급 알킬 반에스테르)와의 무수물[예를 들어, 상응하는 산을 할로포름산(예: 클로로포름산), 산 저급 알킬 에스테르 또는 1-저급 알콕시-카보닐-2-저급 알콕시-1,2-디하이드로퀴놀린(예: 1-저급 알콕시카보닐- 2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린)으로 처리하여 수득할 수 있음: 혼합된 0-알킬 카본산 무수물법] 또는 디할로겐화(특히, 디염소화) 인산과의 무수물[예를 들어, 상응하는 산을 옥시염화인으로 처리하여 수득할 수 있음: 옥시염화인법] 등의 무기산과의 무수물; 또는 유기 카복실산과의 혼합 무수물[예를 들어, 상응하는 산을 치환되지 않거나 치환된 저급 알칸- 또는 페닐알칸-카복실산 할라이드(예: 페닐아세트산 클로라이드, 피발산 클로라이드 또는 트리플루오로아세트산 클로라이드)로 처리하여 수득할 수 있음: 혼합 카복실산 무수물법] 또는 유기 설폰산과의 혼합 무수물[예를 들어, 상응하는 산의 염(예: 알칼리 금속염)을 적합한 유기 설폰산 할라이드, 예를 들어, 저급 알칸-또는 아릴-설폰산 클로라이드(예: 메탄- 또는 p-톨루엔-설폰산 클로라이드)로 처리하여 수득할 수 있음; 혼합 설폰산 무수물법] 등의 유기산과의 무수물; 및 대칭 무수물[예를 들어, 상응하는 산을 카보디이미드 또는 1-디에틸아미노프로핀의 존재하에 축합시켜 수득할 수 있음; 대칭 무수물법]일 수 있다.
적합한 사이클릭 아미드는 특히 방향족의 5원 디아자사이클과의 아미드, 예를 들어, 이미다졸과의 아미드[예를 들어, 상응하는 산을 N,N'-카보닐디이미다졸로 처리하여 수득할 수 있음; 이미다졸리드법] 또는 피라졸, 예를 들어, 3,5-디메틸-피라졸과의 이미드[예를 들어, 아세틸아세톤으로 처리하여 산 하이드라지드를 통하여 수득할 수 있음: 피라졸리드법]이다.
아실화제로서 사용될 수 있는 일반식(VI)의 산 유도체는 또한 동일 반응계에서 생성될 수 있다. 예를 들어, N,N'-이치환된 아미디노 에스테르는 일반식(V)의 출발 물질과 아실화제로서 사용된 산과의 혼합물을 적합한 N,N-이치환된 카보디이미드(예: N,N'-디사이클로헥실-카보디이미드)의 존재하에 반응시킴으로써 동일 반응계에서 생성될 수 있다. 또한, 아실화제로서 사용된 산의 아미노 또는 아미도 에스테르는 아실화될 일반식(V)의 출발 물질의 존재하에, 상응하는 산과 아미노 출발물질의 혼합물을 N,N'-이치환된 카보디이미드(예: N,N'-디사이클로헥실-카보디이미드) 및 N-하이드록시-아민 또는 N-하이드록시-아미드(예: N-하이드록시석신이미드)의 존재하에, 경우에 따라 적합한 염기(예: 4-디메틸아미노피리딘)의 존재하에 반응시킴으로써 생성시킬 수 있다.
당해 반응은 일반식(VI)의 화합물의 반응성 카복실산 유도체를 일반식(V)의 화합물(여기서, 반응에 참여하는 아미노 그룹 또는 하이드록시 그룹은 유리 형태이다)과 반응시킴으로써 수행하는 것이 바람직하다.
당해 반응은 통상적으로 적합한 용매 또는 희석제 또는 이들의 혼합물의 존재하 및, 경우에 따라, 반응에 참여하는 카복시 그룹이 무수물의 형태인 경우에는 산 결합제일 수도 있는 축합제의 존재하에, 개방되거나 밀폐된 반응 용기 및/또는 불활성 기체(예: 질소) 대기하에 약 -30 ℃ 내지 약 +15O ℃, 특히 약 0 ℃ 내지 +100 ℃, 바람직하게는 실온(약 +20 ℃) 내지 +7O ℃에서 냉각 또는 가열하면서 공지된 방법(여기서, 반응 조건은 특히 아실화제의 카복시 그룹이 활성화되었는지의 여부와 활성화되었다면 어떤 방식으로 되었는지에 따라서 결정된다)으로 수행할 수 있다. 통상적인 축합제는, 예를 들어, 카보디이미드[예: N,N'-디에틸-, N,N'-디프로필-, N,N'-디사이클로헥실- 또는 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드], 적합한 카보닐 화합물[예: 카보닐디이미다졸 또는 1,2-옥사졸륨 화합물(예: 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸륨 3'-설포네이트 및 2-3급-부틸-5-메틸-이속사졸륨 퍼클로레이트)] 또는 적합한 아실아미노 화합물[예: 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린]이다. 통상적인 산 결합 축합제는, 예를 들어, 알칼리 금속 탄산염또는 탄산수소[예: 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 또는 탄산수소(통상적으로 황산염과 함께 존재함)] 또는 유기 염기[예: 피리딘 또는 입체 장애된 트리-저급 알킬아민 (예: N,N-디이소 프로필-N-에틸아민)]이다.
일반식(V)의 출발 물질은 라디칼 R4, R5, R6, R7및 R8중의 하나 또는 둘이 각각 니트로인 일반식(I)의 화합물중의 니트로 그룹(들)을 환원시켜 수득한다. 이러한 환원 반응은, 예를 들어, 적합한 용매[예: 적합한 비사이클릭 또는 사이클릭 에테르(예: 테트라하이드로푸란)]중에서 촉매적 수소화 반응으로 수행할 수 있다. 수소화 촉매로서 활성탄소상 팔라듐(5%)을 사용하는 것이 바람직하고, 이러한 경우에는 수소화 반응을 정상압하에서 수행하는 것이 바람직하다.
방법 C:
R1이 피리딜인 일반식(I)의 화합물을 N-옥시도 화합물로 전환시키는 데 적합한 산화제는, 바람직하게는 적합한 과산, 예를 들어, 적합한 퍼벤조산(예: 특히, m-클로로-퍼벤조산)이다. 당해 반응은 불활성 용매, 예를 들어. 할로겐화 탄화수소 (바람직하게는, 메틸렌 클로라이드)중에서 -20 ℃ 내지 +150 ℃, 특히 약 0 ℃ 내지 상기 용매의 비점(일반적으로 +100 ℃ 이하), 바람직하게는 실온 또는 약간 상승된 온도(20 내지 70 ℃)에서 수행한다.
일반식(I)의 화합물의 산 부가염은 통상적인 방법, 예를 들어, 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리하여 수득한다.
산 부가염은 통상적인 방법, 예를들어, 적합한 염기성 시약으로 처리하여 유리 화합물로 전환시킬 수 있다.
이성체의 혼합물은 널리 공지된 방법, 예를 들어, 분별 결정, 크로마토그래피 등으로 각각의 이성체로 분리할 수 있다.
보호 그룹을 제거하는 공정과 부가의 공정 단계를 포함하는, 위에서 언급된 공정들은, 달리 언급되지 않는 한, 자체 공지된 방법으로, 예를 들어, 바람직하게는 불활성 용매 및 희석제의 존재하 또는 부재하에, 경우에 따라, 축합제 또는 촉매의 존재하에 적합한 용기속 및, 경우에 따라, 불활성 기체 대기(예: 질소 대기)하에, 감온 또는 승온, 예를 들어, 약 -20 ℃ 내지 약 150 ℃, 특히 약 0 ℃ 내지 약 +70 ℃, 바람직하게는 약 +10 ℃ 내지 약 +50 ℃, 더욱 바람직하게는 실온에서 수행한다.
이들 공정 단계에서는, 분자내의 모든 치환체를 고려하여, 경우에 따라, 용이하게 가수분해가능한 라디칼이 존재하는 경우에는, 특히 온화한 반응 조건을 사용해야만 하는데, 예를 들어, 반응시간이 짧아야 하고, 저농도의 화학양론적 양 비율의 완만한 약산성 또는 완만한 염기성 제제가 사용되어야 하고, 적합한 촉매, 용매, 온도 및/또는 압력조건을 선택해야만 한다.
또한, 본 발명은 당해 방법의 어느 단계에서도 중간체로서 수득가능한 화합물이 출발 물질로서 사용되고, 나머지 단계가 수행되는 방법 또는 당해 방법이 특정 단계에서도 중단되거나 출발 물질이 당해 반응 조건하에서 생성되거나 반응성 유도체 또는 염의 형태로 사용되는 방법 유형에 관한 것이다. 당해 방법에 따라서 특히 유용한 것으로 위에서 언급한 화합물을 생성시키는 출발 물질로부터 시작하는것이 바람직하다.
본 발명은 또한 신규한 출발 물질 및/또는 중간체 및 이들의 제조방법에 관한 것이다. 사용된 출발 물질과 선택된 반응 조건은 본원에서 특히 바람직한 것으로 기술된 화합물을 생성시키는 조건이 바람직하다.
또한, 본 발명은 종양 질환을 치료할 필요가 있는 온혈동물에게 종양억제 유효량의 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하여, 온혈 동물의 종양 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 PDGF-수용체 키나제를 억제하기 위한 일반식(I)의 화합물 또는 약재학적으로 허용되는 이의 염의 용도 또는 온혈동물중의 단백질 키나제 C를 억제하기 위한 일반식 (I)의 화합물(여기서, R4및 R8은 각각 수소이다) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도 또는 사람 또는 동물 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 일반식 (I)의 화합물(여기서, R4및 R8은 각각 수소이다) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다. 종(species), 연령, 개인별 상태, 투여형태 및 개인별 증상에 따라서 체중 약 70kg의 온혈동물에게 유효량, 예를 들어, 1일 약 1 내지 1000mg, 특히 50 내지 500mg을 투여한다.
또한, 본 발명은 유효량, 특히 위에서 언급된 질환중의 하나를 예방 또는 치료하는데 유효한 양의 활성 성분과 국부, 장내(예: 경구 또는 직장) 또는 비경구 투여에 적합하고 무기 또는 유기, 고체 또는 액체일 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 경구 투여의 경우, 특히, 희석제[예: 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리세롤] 및/또는 윤활제[예: 규산, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염(예: 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트) 및/또는 폴리에틸렌 글리콜]과 함께 활성 성분을 포함하는 정제 또는 젤라틴 캅셀제가 사용된다. 정제는 또한 결합제[예: 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분(예: 옥수수, 밀 또는 쌀 전분), 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리돈] 및 경우에 따라, 붕해제[예: 전분, 한천, 알긴산 또는 이의 염(예: 나트륨 알기네이트) 및/또는 기포성 혼합물], 흡착제, 염료, 향미제 및 감미제를 함유할 수도 있다. 본 발명의 약리학적 활성 화합물은 비경구 투여용 조성물 형태 또는 주입 액제 형태로 사용될 수도 있다. 이러한 액제는, 바람직하게는, 활성 성분만을 포함하거나 담체(예: 만니톨)와 함께 포함하는 동결건조된 조성물이 사용전에 제조될 수 있는 경우에는 등장성 수성 액제 또는 현탁제이다. 당해 약제학적 조성물은 멸균되고/되거나 부형제(예: 방부제, 안정화제, 습윤제 및/또는 유화제), 가용화제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 포함할 수 있다. 경우에 따라, 약리학적 활성 물질(예: 항생제)을 추가로 포함할 수 있는 본 발명의 약제학적 조성물은 공지된 방법, 예를 들어, 통상적인 혼합, 과립화, 당제화, 용해 또는 동결건조법으로 제조하며, 활성 성분을 약 1 내지 100%, 특히 약 1 내지 20% 포함한다.
다음의 실시예는 본 발명은 예시하고자 함이며 이로써 본 발명을 제한하지는 않는다. Rf값는 실리카 겔 박층 판(Merck, Darmstadt, Germany) 위에서 측정한다.사용된 용출제 혼합물에서 용출제의 서로에 대한 비는 용적비(v/v)로 나타냈으며 온도는 ℃이다.
약어
HV: 고진공
n: 정상(직쇄)
실시예 1
이소프로판올 50㎖중의 슬러리로 제조된 3-니트로페닐-구아니딘 니트레이트 41.3g(0.17mol)을 이소프로판올 25O㎖중의 3-디메틸아미노-1-(3-피리딜)-2-프로펜-1-온[EP-A-0 233 461에 기재됨] 30g(0.17mol)의 용액에 가한다. 수산화나트륨 7.49g(0.19mol)을 첨가한 후, 황색 현탁액을 환류하에 8시간 동안 비등시킨다. 0 ℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고 이소프로판올 200㎖로 세척한다. 여과 잔사를 물 300㎖중의 슬러리로 제조하고, 30분 동안 교반하고, 여과한 다음 물 200㎖로 세척한다. 에탄올 200㎖중의 슬러리로 다시 제조하고 에탄올/디에틸 에테르(1:1) 200㎖로 세척한 후, N-(3-니트로페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 수득한다: 융점 212-213 ℃, Rf=0.75(클로로포름:메탄올=9:1).
출발 물질은 다음과 같이 제조한다:
단계 1.1
질산(65%) 42㎖(0.6mol)를 에탄올 2OO㎖중의 3-니트로아닐린 82.88g(0.6mol)의 황색 현탁액에 적가한다. 발열반응이 중지된 후, 시안아미드(수중 50%)75.7g(0.9mol)을 가하고 반응 혼합물을 환류하에 21시간 동안 비등시킨다. 0 ℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고 에탄올/디에틸 에테르(1:1)로 6회 세척한다. HV 하 40 ℃에서 건조시켜 3-니트로페닐-구아니딘 니트레이트를 수득한다: 융점 205-207 ℃.
단계 1.2
나트륨 8g(0.35mol)을 톨루엔 260㎖ 속에 놓고 100 ℃에서 바이브로믹서 (vibromixer)를 사용하여 현탁액으로 만든다. 0 ℃로 냉각한 후, 메탄올 17㎖(0.42mol)를 냉각시키면서 적가한 다음, 혼합물을 75 ℃에서 45분 동안 교반시킨다. 25 ℃에서 빙냉시키면서, 톨루엔 300㎖중의 3-아세틸피리딘 38.5㎖(0.35mol)와 에틸 포르메이트 28㎖(0.35mol)의 용액을 45분 간에 걸쳐 적가한다. 황색 현탁액을 25 ℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 디메틸아민 23.7g(0.52mol)을 가한다. 톨루엔 100㎖를 첨가한 후, 혼합물을 25℃에서 45분 동안 교반한 다음, 톨루엔 150㎖ 중의 아세트산 20㎖의 용액을 0 ℃에서 30분 간에 걸쳐 적가하고, 이어서 혼합물을 환류하에 1시간 동안 비등시킨다. 25 ℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고 톨루엔/헥산(1:1) 500㎖로 세척하며, 여액을 결정화가 시작될 때까지 농축시킨다. 0 ℃로 냉각하고, 여과한 다음, HV하에 80 ℃에서 건조시켜 3-디메틸아미노-1-(3-피리딜)-2-프로펜-1-온을 수득한다: 융점 81-82 ℃.
실시예 2
N-(3-아미노페닐)-4-(3-피리릴)-2-피리미딘-아민 100mg(0.38mmol)을 피리딘 5㎖에 용해시키고 4-클로로벤조일 클로라이드 58.5μ1(0.46mmol)를 가한 다음 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 물 10㎖를 반응 혼합물에 가한 다음, 이를 0 ℃로 냉각시키고 여과한다. 물로 세척하고 건조시켜 N-[3-(4-클로로벤조일아미도)페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 수득한다: 융점 238-240 ℃, Rf=0.66 (클로로포름: 메탄올=9:1).
출발 물질은 다음과 같이 수득한다.
단계 2.1
테트라하이드로푸란 1700㎖ 중의 N-(3-니트로페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 -아민 17.0g(0.058mol)의 현탁액을 정압하 수소대기하에 21시간 동안 활성탄소상 팔라듐(5%) 1.7g과 함께 교반한다. 현탁액을 여과하고 여액을 회전 증발기 속에서 농축시킨다. 잔존하는 황색 고체 생성물을 메틸렌 클로라이드 200㎖중에서 밤새 교반시킨다. 여과하고 건조시켜 N-(3-아미노페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 수득한다: 융점 89-90 ℃, Rf=0.38(클로포름: 메탄올=9:1)
실시예 3
벤조일 클로라이드 53μl(0.46mmol)를 피리딘 5㎖중의 N-(3-아미노페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 100mg(0.38mmol)의 용액에 가하고 혼합물을 질소대기하에 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 물 10㎖를 반응 혼합물에 가하고, 이를 0 ℃로 냉각시켜 여과한 다음, 물로 세척한다. HV하에 건조시켜 N-(3-벤조일아미도페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 수득한다: 융점 207-209 ℃, Rf=0.53(클로로포름:메탄올= 9:1).
실시예 4
피리딘 5㎖중의 N-(3-아미노페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 100mg(0.38mmol)과 2-피리딘카복실산 클로라이드 59mg(0.46mmol)의 용액을 질소하에 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 2-피리딘-카복실산 클로라이드 30mg(0.23mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 18시간 동안 교반한 다음, 2-피리딘카복실산 클로라이드 25mg(0.19mmol)을 더 가하고 혼합물을 25 ℃에서 72시간 동안 교반시킨다. 물 10㎖를 첨가하고 0 ℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고 물로 세척한다. 크로마토그래피(실리카 겔, CHCl3/MeOH=9:1)로 분리하여 N-[3-(2-피리딜)-카복스아미도-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 수득한다: 융점 187-190 ℃, Rf=0.58(클로로포름:메탄올=9:1).
실시예 5
실시예 4와 유사하게, 3-피리딘카복실산 클로라이드로부터 N-[3-(3-피리딜)-카복스아미도-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 제조한다: 융점 217-220 ℃, Rf=0.29(클로로포름:메탄올=9:1).
실시예 6
실시예 4와 유사하게, 4-피리딘카복실산 클로라이드로부터 N-[3-(4-피리딜)-카복스아미도-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 제조한다: 융점 224-226 ℃, Rf=(0.29(클로로포름:메탄올=9:1).
실시예 7
펜타플루오로벤조일 클로라이드 63μl(0.46mmol)를 피리딘 5㎖중의 N-(3-아미노페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 100mg(0.38mmol)의 용액에 가하고 혼합물을 질소하에 실온에서 17시간 동안 교반시킨다. 물 10㎖를 갈색 반응 용액에 가한 다음, 0 ℃로 냉각시키고 여과한다. 잔사를 에탄올/아세톤으로부터 재결정화하여 결정성 생성물인 N-(3-펜타플루오로벤조일아미도-페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 수득한다: 융점 234-244 ℃, Rf=0.41(클로로포름:메탄올=9:1).
실시예 8
프탈산 무수물 28mg(0.19mmol)을 피리딘 1㎖중의 N-(3-아미노페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 50mg(0.19mmol)의 용액에 가한다. 2.5시간 후, 프탈산 무수물 14mg(0.095mmol)을 황색 반응 용액에 더 가하고 혼합물을 25 ℃에서 20시간 동안 교반시킨다. 현탁액을 여과하고 소량의 찬 피리딘으로 세척한다. 잔사를 무수 에탄올 2×2.5㎖로 침지시켜 N-[3-(2-카복시벤조일아미도)페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 수득한다. 융점 2O6-209 ℃, Rf=0.07(클로로포름: 메탄올=9:1).
실시예 9
피리딘 5㎖중의 N-(3-아미노페닐)-4-(3-피리디닐)-2-피리미딘-아민 100mg(0.38mmol)과 카프로산 무수물 1O5μl(0.46mmol)의 용액을 질소 대기하 25 ℃에서 24시간 동안 교반한 다음, 회전 증발기 속에서 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 클로로포름:메탄올 95:5)하여 정제시켜 N-(3-n-헥사노일아미도-페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 수득한다: 융점 180-184 ℃, Rf=0.78(클로로포름:메탄올=9:1).
실시예 10
3-디메틸아미노-1-(2-피리딜)-2-프로펜-1-온[EP-A-233 461] 1g(5.68mmol)을 이소프로판올 8㎖에 용해시키고 3-니트로페닐-구아니딘 니트레이트 1.38g(5.68mmol)을 가한다. 수산화나트륨 0.25g(6.24mmol)을 첨가한 후, 황색 현탁액을 환류하에 20시간 동안 가열한 다음, 0 ℃로 냉각시키고, 여과하며 이소프로판올 3O㎖로 세척한다. 여과 잔사를 에탄올 15㎖에서 20분 동안 교반시키고, 여과하여 소량의 찬 에탄올로 세척하여 N-(3-니트로페닐)-4-(2-피리딜)-2-피리미딘-아민을 수득한다: 융점 213-219 ℃.
실시예 11
3-니트로페닐-구아니딘 니트레이트 1.38g(5.68mmol)과 수산화나트륨 0.25g(6.24mmol)을 이소프로판올 8㎖ 중의 3-디메틸아미노-1-(4-피리딜)-2-프로펜-1-온[미합중국 특허 제4 281 000호] 1g(5.68mmol)의 용액에 가한다. 황색 현탁액을 환류하에 20시간 동안 가열한 다음 0 ℃로 냉각시킨다. 이소프로판올 30㎖로 세척한 후, 여과 잔사를 에탄올 15㎖ 및 이어서 물 15㎖중에서 연속적으로 슬러리로 제조하고 각각 여과시킨다. HV하에 건조시켜 N-(3-니트로페닐)-4-(4-피리딜)-2-피리미딘-아민을 수득한다: 융점 282-284 ℃.
실시예 12
실시예 2와 유사하게, 2-메톡시벤조일 클로라이드로부터 N-[3-(2-메톡시벤조일아미도)-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 제조한다: 융점 115-117 ℃,Rf=0.76(클로로포름: 메탄올=9:1).
실시예 13
실시예 2와 유사하게, 4-플루오로벤조일 클로라이드로부터 N-[3-(4-플루오로벤조일아미도)-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 제조한다: 융점 215-216 ℃, Rf=0.34(클로로포름:메탄올=9:1).
실시예 14
실시예 2와 유사하게, 4-시아노벤조일 클로라이드로부터 N-[3-(4-시아노벤조일아미도)-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 제조한다; 융점 220-222 ℃, Rf=0.31(클로로포름:메탄올=9:1).
실시예 15
실시예 2와 유사하게, 2-티오펜카복실산 클로라이드로부터 N-[3-(2-티에닐카복스아미도)-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 제조한다; 융점 139-141 ℃, Rf=0.35(클로로포름:메탄올=9:1).
실시예 16
실시예 2와 유사하게, 사이클로헥산카복실산 클로라이드로부터 N-(3-사이클로헥실-카복스아미도-페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 제조한다; 융점 205-206 ℃, Rf=0.36(클로로포름:메탄올=9:1).
실시예 17
실시예 2와 유사하게, 4-메틸벤조일 클로라이드로부터 N-[3-(4-메틸벤조일아미도)-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 제조한다: 융점 214-216 ℃, Rf=0.64 (클로로포름: 메탄올=9:1).
실시예 18
실시예 2와 유사하게, N-(3-아미노페닐)-4-(4-피리딜)-2-피리미딘-아민 100mg(0.38mmol)을 4-클로로벤조일 클로라이드 58μl(0.46mmol)로 처리하여 N-[3-(4-클로로-벤조일아미도)-페닐]-4-(4-피리딜)-2-피리미딘-아민을 제조한다: 융점 258-261 ℃, Rf=0.37(CHCl3: 메탄올=9:1).
출발 물질은 다음과 같이 제조한다:
단계 18.1
단계 2.1과 유사하게, N-(3-니트로페닐)-4-(4-피리딜)-2-피리미딘-아민(실시예 11 참조) 300mg(1.0mmol)을 수소 대기하에 처리하여 N-(3-아미노페닐)-4-(4-피리딜)-2-피리미딘-아민을 수득한다; 융점 200-202 ℃, Rf=0.27(CHCl3:메탄올=95:5).
실시예 19
실시예 2와 유사하게, 4-(4-메틸-피페라지노메틸)-벤조일 클로라이드 98mg(0.3mmol)으로부터 N-{3-[4-(4-메틸피페라지노메틸)-벤조일아미도]-페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 제조한다; 융점 198-201 ℃.
실시예 20
피리딘 320㎖중의 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민8.0g(28.85mmol)과 벤조일 클로라이드 4.0㎖(34.6mmol)을 질소하에 실온에서 23시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 HV하에 농축시킨다. 물 200㎖를 가하고 0 ℃ 로 냉각시킨후, 혼합물을 여과한다. HV하에 80 ℃에서 건조시킨 후, 조생성물을 CH2Cl2/메탄올(95:5)을 사용하여 슬러리로 제조한 다음, 여과하여 N-(5-벤조일아미도-2-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 수득한다. 크로마토그래피하여 분리한 후 추가량의 당해 생성물을 수득한다; 융점: 173-176 ℃, Rf=0.65(CHCl3:메탄올=9:1).
출발 물질은 다음과 같이 수득한다:
단계 20.1
65% 질산 9.1㎖(0.13mol)을 5분 간에 걸쳐 무수 에탄올 50㎖중의 2-아미노-4-니트로톨루엔 20.0g(0.13mol)의 황색 현탁액에 적가한다. 발열반응이 중지되면, 물 8.3㎖에 용해된 시안아미드 8.32g(0.198mol)을 가한다. 갈색 반응 혼합물을 환류하에 25시간 동안 비등시키고 0 ℃로 냉각시킨 다음 여과한다. 에탄올/디에틸 에테르(1:1) 4×100㎖로 세척하고 건조시켜 2-메틸-5-니트로페닐-구아니딘 니트레트를 수득한다; 융점 219-226 ℃.
단계 20.2
2-메틸-5-니트로페닐구아니딘 니트레이트 248.2g(0.96mol)을 이소프로판올 2.0ℓ중의 3-디메틸아미노-1-(3-피리딜)-2-프로펜-1-온 170g(0.96mol)의 용액에 가한다. 수산화나트름 42.5g을 첨가한 후, 적색 현탁액을 환류하에 12시간 동안 비등시킨다. 0 ℃로 냉각한 후, 여과하고, 이소프로판올 2.0ℓ 및 메탄올 3×400㎖로 세척한 다음, 건조시켜 N-(2-메틸-5-니트로페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 수득한다: 융점 195-198 ℃, Rf=0.68(메틸렌 클로라이드:메탄올= 9:1).
단계 20.3
에틸 아세테이트 7.15ℓ 중의 N-(2-메틸-5-니트로페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 143.0g(0.46mol)의 현탁액을 수소 대기하에 정압에서 6.5시간 동안 활성탄소상 팔라듐(10% Pd) 14.3g과 함께 교반한다. 현탁액을 여과하고 여액을 회전 증발기속에서 농축시킨다. 조생성물을 메틸렌 클로라이드로부터 재결정하여 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 수득한다: 융점 138-140 ℃, Rf=0.36(메틸헨 클로라이드:메탄올=9:1).
실시예 21
실시예 20과 유사하게, 4-(4-메틸-피페라지노메틸)-벤조일 클로라이드 10.68g(32.8mmol)으로부터 N-{5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 제조한다: 융점 211-213 ℃, Rf=0.33(메틸렌 클로라이드:메탄올:25% 암모니아 수용액= 95:5:1).
실시예 22
실시예 20과 유사하게, p-톨루오일 클로라이드(p-톨루일 클로라이드) 0.23㎖(1.7mmol)로부터 N-[5-(4-메틸-벤조일아미도)-2-메틸페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 제조한다: 융점 102-106℃, Rf=0.4(메틸렌 클로라이드:메탄올=9:1).
실시예 23
실시예 20과 유사하게, 2-나프토일 클로라이드 330mg(1.73mmol)으로부터 N-[5-(2-나프토일아미도)-2-메틸페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 제조한다: 융점 97-101 ℃, Rf=0.45(메틸렌 클로라이드:메탄올=9:1).
실시예 24
실시예 20과 유사하게, 4-클로로벤조일 클로라이드 0.22㎖(1.73mmol)로부터 N-[5-(4-클로로-벤조일아미도)-2-메틸페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 제조한다: 융점 216-219 ℃, Rf=0.39(메틸렌 클로라이드:메탄올=9:1)
실시예 25
실시예 20과 유사하게, 2-메톡시벤조일 클로라이드 0.28㎖(1.87mmol)로부터 N-[5-(2-메톡시-벤조일아미도)-2-메틸페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 제조한다: 융점 88-92 ℃, Rf=0.45(메틸렌 클로라이드:메탄올=9:1).
실시예 26
실시예 1과 유사하게, 3-디메틸아미노-1-(3-피리딜)-2-프로펜-1-온 1.0g(5.68mmol)과 3-트리플루오로메톡시페닐-구아니딘 니트레이트 1.53g(5.68mmol)로부터 N-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 제조한다; Rf=0.7(클로로포름:메탄올=9:1).
출발 물질은 다음과 같이 수득한다:
단계 26.1
단계 1.1과 유사하게, 3-트리플루오로메톡시아닐린 2.0g(11.3mmol)과 시안아미드(수중 50%) 1.4g(16.6mol)으로부터 3-트리플루오로메톡시-페닐-구아니딘 니트레이트를 제조한다: Rf=0.1(메틸렌 클로라이드:메탄올:25% 암모니아 수용액 =150:10:1).
실시예 27
실시예 1과 유사하게, 3-디메틸아미노-1-(3-피리딜)-2-프로펜-1-온 1.0g(5.68mmol )과 3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐-구아니딘 니트레이트 1.78g(5.68mmol)으로부터 N-(3-[1,1,2,2-테트라플루오로에톡시]-페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 제조한다: Rf=0.75(클로로포름:메탄올=9:1).
출발 물질은 다음과 같이 수득한다:
단계 27.1
단계 1.1과 유사하게, 3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-아닐린 2.09g(10mmol)과 시안아미드(수중 50%) 1.26g(15mol)으로부터 3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐-구아니딘 니트레이트를 제조한다: Rf=0.15(메틸렌 클로라이드: 메탄올:25% 암모니아 수용액=150:10:1).
실시예 28
실시예 1과 유사하게, 3-디메틸아미노-1-(3-피리딜)-2-프로펜-1-온 1.0g(5.68mol)과 3-니트로-5-메틸페닐-구아니딘 니트레이트 1.46g(5.68mmol)으로부터 N-(3-니트로-5-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 제조한다; Rf=0.72(클로로포름:메탄올=9:1).
출발 물질은 다음과 같이 수득한다:
단계 28.1
단계 1.1과 유사하게, 3-니트로-5-메틸아닐린 1.52g(10mmol)과 시안아미드 (수중 50%) 1.26g(15mol)으로부터 3-니트로-5-메틸-페닐-구아니딘 니트레이트를 제조한다: Rf=0.1(메틸렌 클로라이드:메탄올:25% 암모니아 수용액=150:10:1).
실시예 29
실시예 1과 유사하게, 3-디메틸아미노-1-(3-피리딜)-2-프로펜-1-온 1.0g(5.68mmol)과 3-니트로-5-트리플루오로메틸페닐-구아니딘 니트레이트 1.76g(5.68mmol)로부터 N-(3-니트로-5-트리플루오로메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 제조한다; Rf=0.8(클로로포름:메탄올=9:1).
출발 물질은 다음과 같이 수득한다.
단계 29.1
단계 1.1과 유사하게, 3-니트로-5-트리플루오로메틸아닐린 2.06g(10mmol)과 시안아미드(수중 50%) 1.26g(15mol)으로부터 3-니트로-5-트리플루오로메틸페닐-구아니딘 니트레이트를 제조한다: Rf=0.2(메틸렌 클로라이드:메탄올:25% 암모니아 수용액=150:10:1).
실시예 30
N-(3-니트로페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 200mg(0.68mmol)을 메틸렌클로라이드 5㎖에 현탁시키고, 3-클로로퍼벤조산 225mg(0.71mmol)을 가한다. 2시간 후, 메틸렌 클로라이드 10㎖를 더 가한다. 현탁액을 실온에서 20시간 더 교반시킨다. 잔사를 여과 및 섬광 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올:25% 암모니아 수용액=90:10:1)하여 N-(3-니트로페닐)-4-(N-옥사이드-3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 수득한다: Rf=0.4(메틸렌 클로라이드:메탄올: 25% 암모니아 수용액=90:10:1), 융점 252-358 ℃.
실시예 31
N-(3-벤조일아미도-5-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 150mg(0.39mmol)을 메틸렌 클로라이드 6㎖에 현탁시키고, 3-클로로퍼벤조산 129mg(0.41mmol)을 가한다. 22시간 후, 혼합물을 여과하고 잔사를 섬광 크로마토 그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올:25% 암모니아 수용액=90:10:1)하여 정제시켜 N-(3-벤조일아미도-5-메틸페닐)-4-(N-옥시도-3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 수득한다: Rf=0.3(메틸렌 클로라이드:메탄올:25% 암모니아 수용액=90:10:1), 융점 295-300 ℃.
실시예 32
활성 성분, 예를 들어, 실시예 1 내지 31에서 기재된 일반식(I)의 화합물들 중의 하나를 2Omg 함유하고, 조성이 다음과 같은 정제를 통상적인 방법으로 제조한다:
조성:
활성 성분 20mg
밀 전분 60mg
락토스 50mg
콜로이드성 규산 5mg
탈크 9mg
마그네슘 스테아레이트 1mg
145mg
제조
활성 성분을 특정 분획의 밀 전분, 락토스 및 콜로이드성 규산과 혼합하고 혼합물을 시이브로 통과시킨다. 추가 분획의 밀 전분을 수욕속에서 5배 양의 물을 사용하여 페이스트로 제조하고, 약간의 가소성 덩어리가 수득될 때까지 분말 혼합물을 혼련시킨다.
가소성 덩어리를 메쉬 크기가 약 3mm인 시이브를 통해 압축시키고 건조시키며, 생성된 무수 과립을 다시 시이브로 통과시킨다. 이어서 잔여량의 밀 전분, 탈크 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고 혼합물을 중량이 145mg이고 파단 노치를 갖는 정제로 압축성형시킨다.
실시예 33
활성 성분, 예를 들어, 실시예 1 내지 31에 기재된 일반식(I)의 화합물 중의 하나를 1mg 함유하고 조성이 다음과 같은 정제를 통상적인 방법으로 제조한다:
조성:
활성 성분 1mg
밀 전분 60mg
락토스 50mg
콜로이드성 규산 5mg
탈크 9mg
마그네슘 스테아레이트 1mg
126mg
제조
활성 성분을 특정 분획의 밀 전분, 락토스 및 콜로이드성 규산과 혼합하고 혼합물을 시이브내로 통과시킨다. 추가 분획의 밀 전분을 수욕 속에서 5배 양의 물을 사용하여 페이스트로 제조하고 약간 가소성인 덩어리가 수득될 때까지 분말혼합물을 페이스트와 혼련시킨다.
가소성 덩어리를 메쉬 크기가 약 3mm인 시이브내로 압축시키고 건조시키며, 이렇게 생성된 무수 과립을 다시 시이브내로 통과시킨다. 이어서, 잔여량의 밀 전분, 탈크 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고 혼합물을 중량이 126mg이고 파단 노치를 갖는 정제로 압착성형시킨다.
실시예 34
활성 성분, 예를 들어, 실시예 1 내지 31에서 기재된 일반식(I)의 화합물 중의 하나를 10mg 함유하는 캅셀제를 다음과 같은 통상의 방법으로 제조한다:
조성
활성 성분 2500mg
탈크 200mg
콜로이드성 규산 50mg
제조
활성 성분을 탈크 및 콜로이드성 규산과 잘 혼합하고 혼합물을 메쉬 크기가 0.5mm인 시이브내로 통과시킨 다음, 11mg 분획으로 적합한 크기의 경질 젤라틴 캅셀내로 도입한다.
실시예 35
사람 T24 방광 암세포의 성장에 대한 일반식(I)의 화합물의 작용
다음 시험에서는, 사람 T24 방광 암세포의 성장에 대한 일반식(I)의 화합물의 억제 활성을 측정한다. 이들 세포를 5%(v/v) 태내 송아지 혈청이 첨가된 "이글스 최소 필수 배지(Eagle's minimal essential medium)"에서, 37 ℃ 및 공기중 CO2가 5용적%인 습도 조절된 인큐베이터내에서 항온처리한다. 암 세포(1,000 내지 1,500개)를 96웰 미세역가판으로 이동시키고 위에서 언급된 조건하에서 밤새 항온 처리한다. 시험 화합물을 1일째에 일련의 희석물에 첨가한다. 판을 위에서 언급된 조건하에 5일 동안 항온처리한다. 이 기간 동안 대조용 배양물을 4개 이상의 세포 구획으로 수행한다. 항온처리한 후, 세포를 3.3%(g/v) 글루타르알데히드 수용액으로 고착시키고, 물로 세척한 다음 0.05%(중량/용적) 메틸렌 블루 수용액으로 염색한다. 세척 후, 염색물을 3%(g/v) 수성 염산으로 용출시킨다. 이어서, 각 웰당 광학밀도(OD)(이는 세포수에 정비례한다)를 665nm에서 광도계(Titertek multiskan)를 이용하여 측정한다. IC50값은 다음 식을 사용하여 컴퓨터 시스템을 통하여 산정 한다:
IC50값은 항온처리가 끝날무렵 각 웰당 세포수가 대조용 배양물내의 세포수의 50%가 될때의 활성 성분의 농도로서 정의된다. 다음 IC50값[μmol/l]은 본 명세서의 실시예에서 기재된 일반식(I)의 화합물을 대상으로 하여 측정한 것이다.
실시예 IC50값 [μmol/l]
1 1.21
2 4.19
3 4.79
5 3.42
6 5.38
7 3.70
11 4.33
12 4.2
13 7.3
14 3.3
15 4.0
17 5.0
이들 시험 결과로 인해, 당해 화합물들은, 예를 들어, 방광의 종양을 치료하기 위한 종양 억제 활성 성분으로서 사용할 수 있다.
실시예 36
단백질 키나제 C의 억제
단백질 키나제 C 억제 활성을 측정하기 위하여, 문헌[참조: T. Uchida and C. R. Filburn in J. Biol. Chem. 259, 12311-4(l984)]에 기재된 방법에 따라서 정제된 피그(pig) 뇌로부터의 단백질 키나제 C를 사용한다. 일반식(I)의 화합물의 단백질 키나제 C 억제 활성은 문헌[참조: D. Fabbro et al., Arch. Biochem. Biophys, 239, 102-111(1985)]의 방법에 따라서 측정한다. 본 시험에서, 본원 명세서의 실시예에 기재된 일반식(I)의 화합물은 다음 농도 IC50[μmol/l]으로 단백질 키나제 C를 억제시킨다:
실시예 IC50값 [μmol/l]
1 3.3
2 1.9
3 2.4
5 6.6
6 5.0
7 7.5
10 2.1
11 4.4
12 1.05
13 1.7
14 2.0
15 1.8
16 1.35
17 1.5
실시예 37
PDGF 자극된 수용체 티로신 키나제 활성의 억제
시험관내에서 PDGF 자극된 수용체 티로신 키나제 활성의 억제는 문헌[참조: E. Andrejauskas-Buchdunger and U. Regenass in Cancer Research 52, 5353-5358 (1992)]에 기재된 방법과 유사하게, BALB/c 3T3 세포의 PDGF 수용체 면역 착물에서 측정한다. 본원 명세서의 실시예에서 상세히 기재된 일반식(I)의 화합물은 다음 농도 IC50[μmol/l]으로 PDGF 의존성 세포가 존재하지 않은 수용체 포스포릴화를 억제시킨다:
실시예 IC50값 [μmol/l]
22 0.01
24 0.01
21 0.05
23 0.05
20 0.1
25 0.3
9 <0.8
16 <0.8
17 <0.8
12 1
Claims (11)
- 일반식(I)의 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체 또는 하나 이상의 염 형성 그룹을 포함하는 이의 염.상기 식에서,R1은 4-피라지닐, 1-메틸-1H-피롤릴, 아미노- 또는 아미노-저급 알킬 치환된 페닐(여기서, 아미노 그룹은 각각 유리되거나 알킬화되거나 아실화된 상태로 존재한다), 5원 환 탄소원자에 결합된 1H-인돌릴 또는 1H-이미다졸릴, 또는 환 탄소원자에 결합되고 질소원자가 산소에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 치환되지 않거나 저급 알킬 치환된 피리딜이고,R2및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이며,라디칼 R4, R5, R6, R7및 R8에 있어서 이들 중의 하나 또는 두개는 각각 니트로; 플루오로 치환된 저급 알콕시 또는 일반식-N(R9)-C(=X)-(Y)n-R10(11)의 라디칼 (여기서, R9는 수소 또는 저급 알킬이고, X는 옥소, 티오, 이미노, N-저급 알킬-이미노, 하이드록시이미노 또는 0-저급 알킬-하이드록시이미노이며, Y는 산소 또는 그룹 NH이고, n은 0 또는 1이며, R10은 탄소수 5 이상의 지방족 라디칼, 또는 방향족, 방향족-지방족, 지환족, 지환족-지방족, 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클릭-지방족 라디칼이다)이고, 나머지 라디칼 R4, R5, R6, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소; 유리되거나 알킬화된 아미노, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬; 저급 알카노일; 트리플루오로메틸; 유리되거나 에테르화되거나 에스테르화된 하이드록시; 유리되거나 알킬화되거나 아실화된 아미노; 또는 유리되거나 에스테르화된 카복시이다.
- 제1항에 있어서,라디칼 R4, R5, R6, R7및 R8에 있어서 이들 중의 하나 또는 두개의 라디칼이 각각 니트로; 또는 일반식(II)의 라디칼(여기서, R9는 수소 또는 저급 알킬이고, X는 옥소, 티오, 이미노, N-저급 알킬-이미노, 하이드록시이미노 또는 0-저급 알킬-하이드록시이미노이며, Y는 산소 또는 NH 그룹이고, n은 0 또는 1이며, R10은 탄소수 5 이상의 지방족 라디칼 또는 방향족, 방향족-지방족, 지환족, 지환족-지방족, 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클릭-지방족 라디칼이다)이고, 나머지 라디칼 R4, R5, R6, R7및 R8이 각각 독립적으로 수소; 유리되거나 알킬화된 아미노, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬; 저급 알카노일; 트리플루오로메틸; 유리되거나 에테르화되거나 에스테르화된 하이드록시; 유리되거나 알킬화되거나 아실화된 아미노; 또는 유리되거나 에스테르화된 카복시이며,나머지 치환체들이 제1항에서 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물 또는 하나 이상의 염 형성 그룹을 포함하는 이의 염.
- 제1항에 있어서, R1이 4-피라지닐, 1-메틸-1H-피롤릴, 아미노-또는 아미노-저급 알킬 치환된 페닐(여기서, 아미노 그룹은 각각 유리되거나 하나 또는 두개의 저급 알킬 라디칼에 의해 알킬화되거나 저급 알카노일 또는 벤조일에 의해 아실화된 상태로 존재한다), 5원 환 탄소원자에 결합된 1H-인돌릴 또는 1H-이미다졸릴, 또는 환 탄소원자에 결합되고 질소원자가 산소에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 치환되지 않거나 저급 알킬 치환된 피리딜이고,R2및 R3이 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이며,라디칼 R4, R5, R6, R7및 R8에 있어서 이들 중의 하나 또는 두개의 라디칼이 각각 니트로; 플루오로 치환된 저급 알콕시; 또는 일반식(II)의 라디칼(여기서, R9는 수소 또는 저급 알킬이고, X는 옥소, 티오, 이미노, N-저급 알킬-이미노, 하이드록시이미노 또는 0-저급 알킬-하이드록시이미노이며, Y는 산소 또는 NH 그룹이고, n은 0 또는 1이며, R10은 탄소수 5 내지 22의 지방족 탄화수소 라디칼; 시아노,저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, (4-메틸-피페라지닐)-저급 알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 할로겐, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 벤조일아미노, 카복시 또는 저급 알콕시카보닐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸 라디칼; 페닐 라디칼이 상기한 바와 같이 치환되지 않거나 치환된 상태로 존재하는 페닐-저급 알킬; 탄소수 30 이하의 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 라디칼; 각각 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 잔기의 탄소수가 30 이하인 사이클로알킬-저급 알킬 또는 사이클로알케닐-저급 알킬; 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하며 하나 또는 두개의 벤젠 라디칼이 융합될 수 있는 5원 또는 6원 환의 모노사이클릭 라디칼; 또는 모노사이클릭 라디칼에 의해 치환된 저급 알킬이다)이고, 나머지 라디칼 R4, R5, R6, R7및 R8이 각각 독립적으로 수소; 아미노, 저급 알킬-아미노, 디-저급 알킬아미노, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬; 저급 알카노일, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 할로겐, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 벤조일아미노, 카복시 또는 저급 알콕시카보닐인 일반식(I)의 화합물 또는 하나 이상의 염 형성 그룹을 포함하는 이의 염.
- 제1항에 있어서,R1이 환 탄소원자에 결합되고 질소원자가 산소에 의해 치환되거나 치환되지않은 피리딜이고,R2및 R3이 각각 수소이며,R4가 수소 또는 저급 알킬이고,R5가 수소, 저급 알킬 또는 플루오로 치환된 저급 알콕시이며,R6이 수소이고,R7이 니트로, 플루오로 치환된 저급 알콕시 또는 일반식(II)의 라디칼(여기서, R9는 수소이고, X는 옥소이며, n은 0이고, R10은 탄소수 5 내지 22의 지방족 탄화수소 라디칼; 시아노, 저급 알킬, (4-메틸-피페라지닐)-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 카복시에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐 라디칼; 탄소수 30 이하의 사이클로알킬 라디칼; 또는 1 내지 3개의 황 환원자를 포함하는 5원 또는 6원 모노사이클릭 라디칼이다)이며,R8이 수소인 일반식(I)의 화합물 또는 하나 이상의 염 형성 그룹을 포함하는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, R1이 각각, 탄소원자에 결합된 피리딜 또는 N-옥시도-피리딜이고,R2및 R3이 각각 수소이며,R4가 수소 또는 저급 알킬이고,R5가 수소, 저급 알킬 또는 트리플루오로메틸이며,R6이 수소이고,R7이 니트로, 플루오로 치환된 저급 알콕시 또는 일반식(II)의 라디칼(여기서, R9는 수소이고, X는 옥소이며, n은 0이고, R10은 탄소원자에 결합된 피리딜; 할로겐, 시아노, 저급 알콕시, 카복시, 저급 알킬 또는 4-메틸-피페라지닐메틸에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐, C5-C7알킬; 티에닐, 2-나프틸; 또는 사이클로헥실이다)이며,R8이 수소인 일반식(I)의 화합물 또는 하나 이상의 염 형성 그룹을 포함하는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R4및 R8이 각각 수소이고, 나머지 치환체들이 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물 또는 하나 이상의 염 형성 그룹을 포함하는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R4및 R8이 각각 저급 알킬이고, 나머지 치환체들이 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물 또는 하나 이상의 염 형성 그룹을 포함하는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서,R1이 탄소원자에 결합된 피리딜이고,R2, R3, R4, R5, R6및 R8이 각각 수소이며,R7이 니트로 또는 일반식(II)의 라디칼(여기서, R9는 수소이고, X는 옥소이며, n은 0이고, R10은 탄소원자에 결합된 피리딜; 불소, 염소, 시아노, 저급 알콕시, 카복시, 저급 알킬 또는 4-메틸-피페라지닐-메틸에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐; C5-C7알킬; 티에닐; 또는 사이클로헥실이다)인 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, N-(3-니트로-페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-[3-(4-클로로벤조일아미도)-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-(3-벤조일아미도-페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-[3-(2-피리딜)카복스아미도-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-[3-(3-피리딜)카복스아미도-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-[3-(4-피리딜)카복스아미도-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-(3-펜타플루오로-벤조일아미도-페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-[3-(2-카복시-벤조일아미도)-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-(3-n-헥사노일아미도-페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-(3-니트로-페닐)-4-(2-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-(3-니트로-페닐)-4-(4-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-[3-(2-메톡시-벤조일아미도)-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-[3-(4-플루오로-벤조일아미도)-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-[3-(4-시아노-벤조일아미도)-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-[3-(2-티에닐카복스아미도)-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-(3-사이클로헥실카복스아미도-페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-[3-(4-메틸-벤조일아미도)-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-[3-(4-클로로-벤조일아미도)-페닐]-4-(4-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-{3-[4-(4-메틸-피페라지노메틸)-벤조일아미도]-페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-(5-벤조일아미도-2-메틸-페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-{5-[4-(4-메틸-피페라지노메틸)-벤조일아미도]-2-메틸-페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-[5-(4-메틸-벤조일아미도)-2-메틸-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-[5-(2-나프토일아미도)-2-메틸-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-[5-(4-클로로-벤조일아미도)-2-메틸-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-[5-(2-메톡시-벤조일아미도) -2-메틸-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-(3-트리플루오로-메톡시-페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-(3-[1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시]-페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-(3-니트로-5-메틸-페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-(3-니트로-5-트리플루오로메틸-페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-(3-니트로-페닐)-4-(N-옥시도-3-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-(3-벤조일아미도-5-메틸-페닐)-4-(N-옥시도-3-피리딜)-2-피리미딘-아민 및 하나 이상의 염 형성그룹을 포함하는 약제학적으로 허용되는 이의 염 중에서 선택된 일반식(I)의 화합물 또는 하나 이상의 염 형성 그룹을 포함하는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 다르는 일반식(I)의 화합물 또는 하나 이상의 염 형성 그룹을 포함하는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 종양에 대해 유효한 용량으로 약제학적 담체와 함께 포함함을 특징으로 하는, 종양 치료용 약제학적 조성물.
- (a) 반응에 참여하는 작용 그룹을 제외한 작용 그룹이 보호되거나 보호되지 않은 일반식(III)의 화합물 또는 이의 염을, 반응에 참여하는 구아니디노 그룹을 제외한 작용 그룹이 보호되거나 보호되지 않은 일반식(IV)의 화합물 또는 이의 염과 반응시키고, 존재하는 보호 그룹을 제거하거나,(b) 반응에 참여하는 아미노 그룹을 제외한 작용 그룹이 보호되거나 보호되지 않은 일반식(V)의 화합물을, 반응에 참여하는 HO-C(=X) 그룹을 제외한 작용 그룹이 보호되거나 보호되지 않은 일반식(VI)의 화합물과 반응시키고, 존재하는 보호그룹을 제거하여 R4, R5, R6, R7및 R8이 니트로 및 플루오로 치환된 저급 알콕시를제외하고는 제1항에서 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물을 제조하거나,(c) R1이 피리딜인 일반식(I)의 화합물을 적합한 산화제를 사용하여 N-옥시도 화합물로 전환시켜, R1이 질소 원자가 산소에 의해 치환된 피리딜인 일반식(I)의 화합물을 수득함을 포함하여, 제1항에 따르는 일반식(I)의 화합물 또는 하나 이상의 염 형성 그룹을 포함하는 이의 염을 제조하는 방법.상기 식에서,R1내지 R8은 제1항에서 정의한 바와 같고,R11및 R12는 각각 독립적으로 저급 알킬이고,라디칼 R13, R14, R15, R16및 R17에 있어서 이들 중의 하나 또는 두개의 라디칼은 각각 아미노이고, 나머지 라디칼 R13, R14, R15, R16및 R17은 각각 독립적으로 수소; 유리되거나 알킬화된 아미노, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬; 저급 알카노일; 트리플루오로아민.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH01083/92-1 | 1992-04-03 | ||
CH108392 | 1992-04-03 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR930021624A KR930021624A (ko) | 1993-11-22 |
KR100261366B1 true KR100261366B1 (ko) | 2002-07-18 |
Family
ID=4202064
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1019930005628A KR100261366B1 (ko) | 1992-04-03 | 1993-04-03 | 피리미딘유도체,이의제조방법및이를 포함하는 약제학적조성물 |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0564409B1 (ko) |
JP (1) | JP2706682B2 (ko) |
KR (1) | KR100261366B1 (ko) |
CN (1) | CN1043531C (ko) |
AT (1) | ATE188964T1 (ko) |
AU (1) | AU666709B2 (ko) |
BR (1) | BR1100739A (ko) |
CA (1) | CA2093203C (ko) |
CY (2) | CY2229B1 (ko) |
CZ (1) | CZ283944B6 (ko) |
DE (2) | DE59309931D1 (ko) |
DK (1) | DK0564409T3 (ko) |
ES (1) | ES2142857T3 (ko) |
FI (1) | FI109534B (ko) |
GR (1) | GR3032927T3 (ko) |
HU (2) | HU226488B1 (ko) |
IL (1) | IL105264A (ko) |
LU (1) | LU90908I2 (ko) |
MX (1) | MX9301929A (ko) |
NL (1) | NL300086I2 (ko) |
NO (2) | NO302473B1 (ko) |
NZ (1) | NZ247299A (ko) |
PT (1) | PT564409E (ko) |
RU (1) | RU2125992C1 (ko) |
SA (1) | SA93140441B1 (ko) |
SG (1) | SG43859A1 (ko) |
SK (1) | SK280620B6 (ko) |
TW (1) | TW225528B (ko) |
ZA (1) | ZA932397B (ko) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101086845B1 (ko) | 2003-02-18 | 2011-11-24 | 씨아이피엘에이 엘티디. | 이마티니브의 제조 방법 |
Families Citing this family (349)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5521184A (en) * | 1992-04-03 | 1996-05-28 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
GB9212673D0 (en) * | 1992-06-15 | 1992-07-29 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
US5972598A (en) * | 1992-09-17 | 1999-10-26 | Board Of Trustess Of The University Of Illinois | Methods for preventing multidrug resistance in cancer cells |
US6171786B1 (en) | 1992-09-17 | 2001-01-09 | Board Of Trustees Of University Of Illinois | Methods for preventing multidrug resistance in cancer cells |
GB9222253D0 (en) * | 1992-10-23 | 1992-12-09 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
GB9304920D0 (en) * | 1993-03-10 | 1993-04-28 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
GB9304919D0 (en) * | 1993-03-10 | 1993-04-28 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
US5612340A (en) * | 1993-10-01 | 1997-03-18 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof |
DE69434721T2 (de) * | 1993-10-01 | 2006-11-09 | Novartis Ag | Pharmacologisch wirksame pyrimidinderivate und verfahren zu deren herstellung |
US5543520A (en) * | 1993-10-01 | 1996-08-06 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives |
NZ273617A (en) * | 1993-10-01 | 1996-11-26 | Ciba Geigy Ag | N-phenyl-2-pyrimidineamine derivatives pharmaceutical compositions |
GB9325217D0 (en) * | 1993-12-09 | 1994-02-09 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
GB9326600D0 (en) * | 1993-12-22 | 1994-03-02 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
DE69433594T2 (de) * | 1993-12-22 | 2004-08-05 | Celltech R&D Ltd., Slough | Trisubstituierte phenyl-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als phosphodiesterase (typ iv) hemmstoffe |
US6245774B1 (en) | 1994-06-21 | 2001-06-12 | Celltech Therapeutics Limited | Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives |
US5786354A (en) * | 1994-06-21 | 1998-07-28 | Celltech Therapeutics, Limited | Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation |
GB9412571D0 (en) * | 1994-06-22 | 1994-08-10 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
GB9412573D0 (en) * | 1994-06-22 | 1994-08-10 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
GB9412672D0 (en) * | 1994-06-23 | 1994-08-10 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
US5756527A (en) * | 1995-06-07 | 1998-05-26 | Ontogen Corporation | Imidazole derivatives useful as modulators of multi drug resistances |
GB9523675D0 (en) | 1995-11-20 | 1996-01-24 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9526246D0 (en) * | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9526245D0 (en) * | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9608435D0 (en) * | 1996-04-24 | 1996-06-26 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
EP0812830A1 (en) * | 1996-06-14 | 1997-12-17 | Ontogen Corporation | Modulators of multi-drug resistances |
EP0812829A1 (en) * | 1996-06-14 | 1997-12-17 | Ontogen Corporation | Substituted imidazoles as modulators of multi-drug resistance |
GB9619284D0 (en) * | 1996-09-16 | 1996-10-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9622363D0 (en) * | 1996-10-28 | 1997-01-08 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9625184D0 (en) * | 1996-12-04 | 1997-01-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
WO1998028281A1 (en) | 1996-12-23 | 1998-07-02 | Celltech Therapeutics Limited | Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors |
GB9705361D0 (en) | 1997-03-14 | 1997-04-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9713087D0 (en) * | 1997-06-20 | 1997-08-27 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
CO4940418A1 (es) * | 1997-07-18 | 2000-07-24 | Novartis Ag | Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso |
GB9914258D0 (en) | 1999-06-18 | 1999-08-18 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
CA2376951A1 (en) | 1999-06-30 | 2001-01-04 | Peter J. Sinclair | Src kinase inhibitor compounds |
JP2003503351A (ja) | 1999-06-30 | 2003-01-28 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Srcキナーゼ阻害化合物 |
JP2003523942A (ja) | 1999-06-30 | 2003-08-12 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Srcキナーゼ阻害剤化合物 |
GB9919778D0 (en) | 1999-08-21 | 1999-10-27 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
HUP0202682A3 (en) | 1999-09-10 | 2003-03-28 | Merck & Co Inc | Tyrosine kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their use |
GB9924862D0 (en) | 1999-10-20 | 1999-12-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
HUP0301117A3 (en) * | 2000-02-17 | 2004-01-28 | Amgen Inc Thousand Oaks | Imidazole derivatives kinase inhibitors, their use, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
GB0004887D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
GB0004888D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
GB0004890D0 (en) * | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
GB0004886D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
US7087608B2 (en) * | 2000-03-03 | 2006-08-08 | Robert Charles Atkins | Use of PDGF receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of diabetic nephropathy |
GB0007371D0 (en) | 2000-03-28 | 2000-05-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
US7030219B2 (en) | 2000-04-28 | 2006-04-18 | Johns Hopkins University | B7-DC, Dendritic cell co-stimulatory molecules |
ES2311023T3 (es) | 2000-08-18 | 2009-02-01 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de quinazolina como inhibidores de cinasa. |
GB0022438D0 (en) | 2000-09-13 | 2000-11-01 | Novartis Ag | Organic Compounds |
KR100885129B1 (ko) * | 2000-10-27 | 2009-02-23 | 노파르티스 아게 | 위장관의 기질 종양의 치료 |
WO2002036587A2 (en) | 2000-11-01 | 2002-05-10 | Cor Therapeutics, Inc. | Process for the production of 4-quinazolinylpiperazin-1-carboxylic acid phenylamides |
GB0103926D0 (en) * | 2001-02-17 | 2001-04-04 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
EP2269603B1 (en) | 2001-02-19 | 2015-05-20 | Novartis AG | Treatment of breast tumors with a rapamycin derivative in combination with exemestane |
SE0100569D0 (sv) * | 2001-02-20 | 2001-02-20 | Astrazeneca Ab | New compounds |
US7723339B2 (en) * | 2001-02-27 | 2010-05-25 | Novartis Ag | Combination comprising a signal transduction inhibitor and an epothilone derivative |
DE60212836T2 (de) * | 2001-05-16 | 2007-01-25 | Gpc Biotech Ag | Pyridylpyrimidin-derivate als wirksame verbindungen gegen prionen-krankheiten |
PL392652A1 (pl) | 2001-05-16 | 2010-12-06 | Novartis Ag | Kombinacja zawierająca N-{5-[4-(4-metylo-piperazyno-metylo)-benzoiloamido]-2-metylofenylo}-4-(3-pirydylo)-2-pirymidyno-aminę oraz środek chemoterapeutyczny, jej zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca oraz zestaw zawierający taką kombinację |
US7521175B2 (en) | 2001-06-14 | 2009-04-21 | The Regents Of The University Of California | Mutations in the Bcr-Abl tyrosine kinase associated with resistance to STI-571 |
EP1408978A4 (en) | 2001-06-21 | 2005-07-13 | Ariad Pharma Inc | NOVEL PHENYLAMINO-PYRIMIDINES AND THEIR USE |
ES2255621T3 (es) | 2001-06-22 | 2006-07-01 | MERCK & CO., INC. | Inhibidores de tirosina quinasa. |
EP1401412A2 (en) * | 2001-06-29 | 2004-03-31 | AB Science | Use of potent, selective and non toxic c-kit inhibitors for treating tumor angiogenesis |
ATE330608T1 (de) | 2001-06-29 | 2006-07-15 | Ab Science | Die verwendung von n-phenyl-2-pyrimidine-amine derivaten zur behandlung von entzündlichen erkrankungen |
CA2452368A1 (en) | 2001-06-29 | 2003-01-09 | Ab Science | New potent, selective and non toxic c-kit inhibitors |
ATE343415T1 (de) | 2001-06-29 | 2006-11-15 | Ab Science | Die verwendung von c-kit hemmer zur behandlung von entzündlichen darmerkrankungen |
EP1401413B1 (en) | 2001-06-29 | 2006-11-22 | AB Science | Use of tyrosine kinase inhibitions for treating allergic diseases |
WO2003039550A1 (en) * | 2001-09-20 | 2003-05-15 | Ab Science | Use of tyrosine kinase inhibitors for whitening human skin and treating melanocyte dysfunction associated diseases |
WO2003040141A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-05-15 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Oxazolyl-phenyl-2,4-diamino-pyrimidine compounds and methods for treating hyperproliferative disorders |
EP2343367A1 (en) | 2001-10-05 | 2011-07-13 | Novartis AG | Mutated Abl kinase domains |
GB0201508D0 (en) | 2002-01-23 | 2002-03-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0202873D0 (en) * | 2002-02-07 | 2002-03-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
AU2007203462B2 (en) * | 2002-02-07 | 2011-01-06 | Novartis Pharma Ag | N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives |
GB0202874D0 (en) * | 2002-02-07 | 2002-03-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
ATE326970T1 (de) * | 2002-02-22 | 2006-06-15 | Us Gov Veterans Affairs | Verwendung von 4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-n 4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl benzamid zur behandlung von seminomen |
US20050203098A1 (en) * | 2002-02-27 | 2005-09-15 | Alain Moussy | Use of tyrosine kinase inhibitors for treating substance use disorders |
ATE334693T1 (de) * | 2002-02-27 | 2006-08-15 | Ab Science | Verwendung von tyrosine-kinase inhibitoren zur behandlung von cns krankheiten |
KR20040093058A (ko) * | 2002-02-28 | 2004-11-04 | 노파르티스 아게 | N-(5-(4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도-2-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 코팅된 스텐트 |
GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0209265D0 (en) * | 2002-04-23 | 2002-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2003095448A1 (en) * | 2002-05-06 | 2003-11-20 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyridinyl amino pyrimidine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders |
CN1652757B (zh) | 2002-05-16 | 2012-02-08 | 诺瓦提斯公司 | Edg受体结合剂在癌症中的应用 |
WO2004000318A2 (en) | 2002-06-21 | 2003-12-31 | Cellular Genomics, Inc. | Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators |
WO2004026930A2 (en) * | 2002-06-26 | 2004-04-01 | The Ohio State University Research Foundation | The method for reducing inflammation using sti-571 or its salt |
ATE447560T1 (de) * | 2002-06-28 | 2009-11-15 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Amidderivat |
GB0215676D0 (en) * | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
US6872724B2 (en) | 2002-07-24 | 2005-03-29 | Merck & Co., Inc. | Polymorphs with tyrosine kinase activity |
PT1525200E (pt) * | 2002-08-02 | 2008-01-10 | Ab Science | 2-(3-aminoaril)amino-4-aril-tiazóis para o tratamento de doenças |
GB0222514D0 (en) | 2002-09-27 | 2002-11-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP2006504721A (ja) * | 2002-10-11 | 2006-02-09 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 治療剤に対する乳癌耐性タンパク質(bcrp)−介在耐性を阻害するためのイマチニブ(グリベック、sti−571)の使用 |
GB0224455D0 (en) * | 2002-10-21 | 2002-11-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7094785B1 (en) | 2002-12-18 | 2006-08-22 | Cornell Research Foundation, Inc. | Method of treating polycythemia vera |
US7144911B2 (en) * | 2002-12-31 | 2006-12-05 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Anti-inflammatory medicaments |
NZ542494A (en) * | 2003-04-04 | 2009-03-31 | Nobil Bio Ricerche Srl | Vascular stent |
AU2003232650A1 (en) * | 2003-05-06 | 2004-11-26 | Il Yang Pharm Co., Ltd. | N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives and process for the preparation thereof |
MY150088A (en) | 2003-05-19 | 2013-11-29 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
PE20050158A1 (es) | 2003-05-19 | 2005-05-12 | Irm Llc | Compuestos inmunosupresores y composiciones |
DE602004022540D1 (de) * | 2003-05-27 | 2009-09-24 | Robert P Haegerkvist | Verwendung von tyrosin-kinase-hemmern zur behandlung von diabetes |
MXPA05013349A (es) * | 2003-06-13 | 2006-03-09 | Novartis Ag | Derivados de 2-amino-pirimidina como inhibidores de quinasa raf. |
NZ546088A (en) | 2003-08-27 | 2009-10-30 | Ophthotech Corp | Combination therapy for the treatment of ocular neovascular disorders using a PDGF antagonist and a VEGF antagonist |
KR101153647B1 (ko) | 2003-11-18 | 2012-06-18 | 노파르티스 아게 | Kit 돌연변이형에 대한 저해제 |
CA2551529C (en) * | 2003-12-25 | 2011-02-01 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Amide derivative and medicine |
AU2005209231B8 (en) * | 2004-01-21 | 2011-07-28 | Emory University | Compositions and methods of use for tyrosine kinase inhibitors to treat pathogenic infection |
AR047530A1 (es) | 2004-02-04 | 2006-01-25 | Novartis Ag | Formas de sal de 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-n-(4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil)-benzamida |
DK1720853T3 (en) | 2004-02-11 | 2016-03-29 | Natco Pharma Ltd | HIS UNKNOWN POLYMORPH FORM OF IMATINIBMYLYLATE AND PROCEDURE FOR PREPARING IT |
CN1309719C (zh) * | 2004-02-18 | 2007-04-11 | 陈国庆 | 苯氨基嘧啶衍生物及其用途 |
KR20080083220A (ko) | 2004-04-07 | 2008-09-16 | 노파르티스 아게 | Iap 억제제 |
GB0512324D0 (en) | 2005-06-16 | 2005-07-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
CA2578122A1 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-02 | Gpc Biotech Ag | Pyrimidine derivatives |
US8269003B2 (en) | 2004-09-02 | 2012-09-18 | Cipla Limited | Stable crystal form of imatinib mesylate and process for the preparation thereof |
US7939541B2 (en) | 2004-09-09 | 2011-05-10 | Natco Pharma Limited | Intermediates and a process employing the intermediates for the preparation of (3-trifluoromethylsulfonyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3yl-pyrimidin-2ylamino)-phenyl]-benzamide |
US8735415B2 (en) | 2004-09-09 | 2014-05-27 | Natco Pharma Limited | Acid addition salts of (3,5-Bis trifluoromethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3yl-pyrimidin-2ylamino)-phenyl]-benzamide |
MX2007002819A (es) | 2004-09-09 | 2007-08-14 | Natco Pharma Ltd | Nuevos derivados de fenilaminopirimidina como inhibidores de bcl-abl cinasa. |
WO2006054314A1 (en) * | 2004-11-17 | 2006-05-26 | Natco Pharma Limited | Polymorphic forms of imatinib mesylate |
SI1833815T1 (sl) * | 2004-12-30 | 2011-01-31 | Inst Farmaceutyczny | Postopek priprave baze imatiniba |
CN1939910A (zh) * | 2004-12-31 | 2007-04-04 | 孙飘扬 | 氨基嘧啶类化合物及其盐和其制备方法与药物用途 |
CN1972917B (zh) * | 2004-12-31 | 2010-08-25 | 孙飘扬 | 氨基嘧啶类化合物及其盐和其制备方法与药物用途 |
WO2006077424A1 (en) | 2005-01-21 | 2006-07-27 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical compounds |
RU2445960C2 (ru) | 2005-05-02 | 2012-03-27 | Новартис Аг | Применение производных пиримидиламинобензамида для лечения системного мастоцитоза |
GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
UA96139C2 (uk) | 2005-11-08 | 2011-10-10 | Дженентек, Інк. | Антитіло до нейропіліну-1 (nrp1) |
NO20220050A1 (no) | 2005-11-21 | 2008-08-12 | Novartis Ag | Neuroendokrin tumorbehandling |
BRPI0618993A2 (pt) | 2005-11-25 | 2011-09-20 | Novartis Ag | formas de cristais f, g, h, i e k de mesilato de imatinib |
GB0605120D0 (en) | 2006-03-14 | 2006-04-26 | Novartis Ag | Organic Compounds |
KR20080109068A (ko) | 2006-04-05 | 2008-12-16 | 노파르티스 아게 | 암을 치료하기 위한 bcr-abl/c-kit/pdgf-r tk 억제제를 포함하는 조합물 |
EP2591775A1 (en) | 2006-04-05 | 2013-05-15 | Novartis AG | Combinations comprising mtor inhibitors for treating cancer |
PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
BRPI0711385A2 (pt) | 2006-05-09 | 2011-11-08 | Novartis Ag | combinação compreendendo um quelante de ferro e um agente anti-neoplástico e seu uso |
US20060223817A1 (en) * | 2006-05-15 | 2006-10-05 | Chemagis Ltd. | Crystalline imatinib base and production process therefor |
AU2006345660A1 (en) | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Japan As Represented By Director General Of Agency Of National Cancer Center | Tumor suppressor |
ATE502943T1 (de) | 2006-09-29 | 2011-04-15 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer |
US8916552B2 (en) | 2006-10-12 | 2014-12-23 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
WO2008044045A1 (en) | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
KR20090061068A (ko) * | 2006-10-26 | 2009-06-15 | 시코르, 인크. | 이매티닙의 제조 방법 |
JP5265562B2 (ja) * | 2006-11-16 | 2013-08-14 | エッフェ.イー.エッセ. ファブリカ イタリアーナ シンテーティチ エッセ.ペー.アー. | イマチニブおよびその中間体の調製方法 |
CN101245061B (zh) * | 2007-02-13 | 2012-09-19 | 天津天士力集团有限公司 | N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺类一氧化氮供体型衍生物,制备方法及其用途 |
BRPI0807812A2 (pt) | 2007-02-15 | 2020-06-23 | Novartis Ag | Combinações de lbh589 com outros agentes terapêuticos para tratar câncer |
RU2329260C1 (ru) * | 2007-02-20 | 2008-07-20 | Юрий Иосифович Копырин | Способ получения 2-анилинопиримидинов или их солей (варианты) |
CA2680249A1 (en) * | 2007-03-12 | 2008-09-18 | Dr. Reddy's Laboratories, Inc. | Imatinib mesylate |
WO2008117298A1 (en) * | 2007-03-26 | 2008-10-02 | Natco Pharma Limited | A novel method of preparation of imatinib |
US7550591B2 (en) | 2007-05-02 | 2009-06-23 | Chemagis Ltd. | Imatinib production process |
WO2008136010A1 (en) * | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Natco Pharma Limited | A process for the preparation of highly pure imatinib base |
ES2607794T3 (es) | 2007-06-07 | 2017-04-04 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Compuestos heterocíclicos novedosos y usos de los mismos |
JP5710251B2 (ja) | 2007-06-07 | 2015-04-30 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドIntra−Cellular Therapies, Inc. | 新規ヘテロ環化合物およびその使用 |
EP2200436B1 (en) * | 2007-09-04 | 2015-01-21 | The Scripps Research Institute | Substituted pyrimidinyl-amines as protein kinase inhibitors |
WO2009060463A1 (en) * | 2007-11-05 | 2009-05-14 | Natco Pharma Limited | An environmentally friendly process for the preparation of imatinib base |
EP2062885A1 (en) * | 2007-11-21 | 2009-05-27 | Eczacibasi-Zentiva Kimyasal Ürünler Sanayi ve Ticaret A.S. | Acid addition salts of imatinib and formulations comprising the same |
RU2493152C2 (ru) * | 2008-02-01 | 2013-09-20 | Акинион Фармасьютикалз Аб | Новые соединения, применение и получение их |
ES2524259T3 (es) | 2008-03-24 | 2014-12-04 | Novartis Ag | Inhibidores de metaloproteinasa de matriz a base de arilsulfonamida |
ES2519474T3 (es) | 2008-03-26 | 2014-11-07 | Novartis Ag | Inhibidores de las desacetilasas B basados en hidroxamato |
US9273077B2 (en) | 2008-05-21 | 2016-03-01 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorus derivatives as kinase inhibitors |
HUE035029T2 (en) | 2008-05-21 | 2018-03-28 | Ariad Pharma Inc | Kinase inhibitor phosphorus derivatives |
CN101584696A (zh) | 2008-05-21 | 2009-11-25 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途 |
PL215042B1 (pl) * | 2008-08-01 | 2013-10-31 | Temapharm Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia | Sposób wytwarzania imatinibu |
UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
BRPI0917675A2 (pt) | 2008-08-15 | 2015-12-01 | Boehringer Ingelheim Int | compostos orgânicos para cura de ferida |
SI2350129T1 (sl) | 2008-08-25 | 2015-11-30 | Amplimmune, Inc. | Sestavki PD-1 antagonistov in postopek njihove uporabe |
EP2344161B1 (en) | 2008-10-16 | 2018-12-19 | Celator Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of a liposomal water-soluble camptothecin with cetuximab or bevacizumab |
EP2186514B1 (en) | 2008-11-14 | 2016-06-29 | Kinki University | Treatment of Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors |
US8486930B2 (en) | 2008-12-18 | 2013-07-16 | Novartis Ag | Salts |
MX2011006609A (es) | 2008-12-18 | 2011-06-30 | Novartis Ag | Sal de hemi-fumarato del acido 1-[4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluoro-m etil-benciloxi-imino)-etil]-2-etil-bencil]-azetidin-3-carboxilico . |
ES2531831T3 (es) | 2008-12-18 | 2015-03-20 | Novartis Ag | Forma polimórfica del ácido 1-(4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxilico |
US8865729B2 (en) | 2008-12-23 | 2014-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Salt forms of a xanthine compound |
TW201036975A (en) | 2009-01-07 | 2010-10-16 | Boehringer Ingelheim Int | Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy |
WO2010083617A1 (en) | 2009-01-21 | 2010-07-29 | Oncalis Ag | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
AR075204A1 (es) | 2009-01-29 | 2011-03-16 | Boehringer Ingelheim Int | Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2 |
SI2391366T1 (sl) | 2009-01-29 | 2013-01-31 | Novartis Ag | Substituirani benzimidazoli za zdravljenje astrocitomov |
CN106177958A (zh) | 2009-02-13 | 2016-12-07 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 包含dpp‑4抑制剂(利拉列汀)任选地组合其它抗糖尿病药的抗糖尿病药物 |
US20120189641A1 (en) | 2009-02-25 | 2012-07-26 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
US8465912B2 (en) | 2009-02-27 | 2013-06-18 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
EP2401614A1 (en) | 2009-02-27 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
WO2010099138A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
UA103918C2 (en) | 2009-03-02 | 2013-12-10 | Айерем Элелси | N-(hetero)aryl, 2-(hetero)aryl-substituted acetamides for use as wnt signaling modulators |
TW201102068A (en) | 2009-06-02 | 2011-01-16 | Novartis Ag | Treatment of ophthalmologic disorders mediated by alpha-carbonic anhydrase isoforms |
JO2892B1 (en) | 2009-06-26 | 2015-09-15 | نوفارتيس ايه جي | CYP inhibitors 17 |
WO2011014520A2 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Irm Llc | Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity |
US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
CA2770873A1 (en) | 2009-08-12 | 2011-02-17 | Novartis Ag | Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation |
SG178454A1 (en) | 2009-08-17 | 2012-03-29 | Intellikine Inc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
IN2012DN01453A (ko) | 2009-08-20 | 2015-06-05 | Novartis Ag | |
BR112012008075A2 (pt) | 2009-08-26 | 2016-03-01 | Novartis Ag | compostos de heteroarila tetrassubstituídos e seu uso como moduladores de mdm2 e/ou mdm4 |
JP2013504543A (ja) | 2009-09-10 | 2013-02-07 | ノバルティス アーゲー | 二環ヘテロアリール類のエーテル誘導体 |
EP4209210A1 (en) | 2009-10-02 | 2023-07-12 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pharmaceutical compositions comprising bi-1356 and metformin |
CN102686579A (zh) | 2009-10-09 | 2012-09-19 | Irm责任有限公司 | 作为gpr119活性调节剂的化合物和组合物 |
PL389357A1 (pl) | 2009-10-22 | 2011-04-26 | Tomasz Koźluk | Sole imatinibu z pochodnymi kwasów winowych i sposób ich wytwarzania |
PE20121471A1 (es) | 2009-11-04 | 2012-11-01 | Novartis Ag | Derivados de sulfonamida heterociclicos utiles como inhibidores de mek |
EA201200617A1 (ru) | 2009-11-23 | 2012-11-30 | Серулин Фарма Инк. | Полимеры на основе циклодекстрина для доставки лекарственных средств |
CN102712648A (zh) | 2009-11-25 | 2012-10-03 | 诺瓦提斯公司 | 双环杂芳基的与苯稠合的6元含氧杂环衍生物 |
AU2010323068B2 (en) | 2009-11-27 | 2015-09-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin |
US8394858B2 (en) | 2009-12-03 | 2013-03-12 | Novartis Ag | Cyclohexane derivatives and uses thereof |
WO2011070030A1 (en) | 2009-12-08 | 2011-06-16 | Novartis Ag | Heterocyclic sulfonamide derivatives |
EP2509973A1 (en) | 2009-12-10 | 2012-10-17 | Arch Pharmalabs Limited | Process for the preparation of imatinib and salts thereof |
CU24130B1 (es) | 2009-12-22 | 2015-09-29 | Novartis Ag | Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas |
US8440693B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-05-14 | Novartis Ag | Substituted isoquinolinones and quinazolinones |
WO2011090940A1 (en) | 2010-01-19 | 2011-07-28 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery |
CA2789989A1 (en) | 2010-02-15 | 2011-08-18 | Reliance Life Sciences Pvt. Ltd. | Process for the preparation of alpha form of imatinib mesylate |
PL390611A1 (pl) | 2010-03-04 | 2011-09-12 | Tomasz Koźluk | Sposób otrzymywania polimorficznej formy alfa i nowa forma polimorficzna mesylanu imatinibu |
KR20130055576A (ko) | 2010-03-15 | 2013-05-28 | 낫코 파마 리미티드 | 고순도의 결정질 이마티닙 염기를 제조하는 방법 |
WO2011113947A1 (en) | 2010-03-18 | 2011-09-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions |
US20110237686A1 (en) | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Cerulean Pharma Inc | Formulations and methods of use |
US8609842B2 (en) * | 2010-04-23 | 2013-12-17 | Fujian South Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for synthesizing Imatinib |
EP2382976A1 (en) | 2010-04-30 | 2011-11-02 | Hiroshima University | Use of pdgf-r inhibitors for the treatment of lymph node metastasis of gastric cancer |
WO2011138421A1 (en) | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy |
JP2013528635A (ja) | 2010-06-17 | 2013-07-11 | ノバルティス アーゲー | ビフェニル置換1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−イリデンアミン誘導体 |
CN102947275A (zh) | 2010-06-17 | 2013-02-27 | 诺瓦提斯公司 | 哌啶基取代的1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺衍生物 |
EP2582689B1 (en) | 2010-06-18 | 2017-03-01 | KRKA, D.D., Novo Mesto | New polymorphic form of imatinib base and preparation of salts thereof |
EP2582362A1 (en) * | 2010-06-21 | 2013-04-24 | Zaklady Farmaceutyczne "Polpharma" S.A. | Pharmaceutical compositions comprising imatinib or pharmaceutically acceptable salt thereof and processes for the manufacture thereof |
KR20190050871A (ko) | 2010-06-24 | 2019-05-13 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 당뇨병 요법 |
UA112517C2 (uk) | 2010-07-06 | 2016-09-26 | Новартіс Аг | Тетрагідропіридопіримідинові похідні |
CN103097418A (zh) | 2010-07-09 | 2013-05-08 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗神经毡蛋白抗体及使用方法 |
US8697739B2 (en) | 2010-07-29 | 2014-04-15 | Novartis Ag | Bicyclic acetyl-CoA carboxylase inhibitors and uses thereof |
RU2013110058A (ru) | 2010-08-11 | 2014-09-20 | Синтон Б.В. | Фармацевтический гранулят, содержащий иматиниба мезилат |
TR201007005A2 (tr) | 2010-08-23 | 2011-09-21 | Mustafa Nevzat İlaç Sanayi̇i̇ A.Ş. | İmatinib baz üretim yöntemi |
WO2012035078A1 (en) | 2010-09-16 | 2012-03-22 | Novartis Ag | 17α-HYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS |
AR083878A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento |
TR201010618A2 (tr) | 2010-12-20 | 2012-07-23 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | İmatinib içeren bir oral dozaj formu ve bu oral dozaj formunun üretimi |
WO2012085815A1 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Novartis Ag | Bi-heteroaryl compounds as vps34 inhibitors |
WO2012090221A1 (en) | 2010-12-29 | 2012-07-05 | Cadila Healthcare Limited | Novel salts of imatinib |
US20130324526A1 (en) | 2011-02-10 | 2013-12-05 | Novartis Ag | [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase |
US9295673B2 (en) | 2011-02-23 | 2016-03-29 | Intellikine Llc | Combination of mTOR inhibitors and P13-kinase inhibitors, and uses thereof |
JP5808826B2 (ja) | 2011-02-23 | 2015-11-10 | インテリカイン, エルエルシー | 複素環化合物およびその使用 |
CZ305457B6 (cs) | 2011-02-28 | 2015-09-30 | Ústav organické chemie a biochemie, Akademie věd ČR v. v. i. | Pyrimidinové sloučeniny inhibující tvorbu oxidu dusnatého a prostaglandinu E2, způsob výroby a použití |
JP2014507465A (ja) | 2011-03-08 | 2014-03-27 | ノバルティス アーゲー | フルオロフェニル二環式ヘテロアリール化合物 |
PL394169A1 (pl) | 2011-03-09 | 2012-09-10 | Adamed Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Kompozycja farmaceutyczna metanosulfonianu imatinibu do napełniania jednostkowych postaci dawkowania oraz sposób jej wytwarzania |
EP2508525A1 (en) | 2011-04-05 | 2012-10-10 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline salts |
US9896730B2 (en) | 2011-04-25 | 2018-02-20 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
WO2012149413A1 (en) | 2011-04-28 | 2012-11-01 | Novartis Ag | 17α-HYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS |
JP5999177B2 (ja) | 2011-05-04 | 2016-09-28 | アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Egfr発動性がんの細胞増殖阻害用化合物 |
CN102796110B (zh) * | 2011-05-23 | 2016-03-30 | 复旦大学 | 苯胺嘧啶化合物及其制备方法和用途 |
EP2718276A1 (en) | 2011-06-09 | 2014-04-16 | Novartis AG | Heterocyclic sulfonamide derivatives |
US8859586B2 (en) | 2011-06-20 | 2014-10-14 | Novartis Ag | Cyclohexyl isoquinolinone compounds |
EP2721008B1 (en) | 2011-06-20 | 2015-04-29 | Novartis AG | Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives as p53 (mdm2 or mdm4) inhibitors |
US9750700B2 (en) | 2011-06-22 | 2017-09-05 | Natco Pharma Limited | Imatinib mesylate oral pharmaceutical composition and process for preparation thereof |
SG195067A1 (en) | 2011-06-27 | 2013-12-30 | Novartis Ag | Solid forms and salts of tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives |
ITMI20111309A1 (it) | 2011-07-14 | 2013-01-15 | Italiana Sint Spa | Procedimento di preparazione di imatinib mesilato |
KR101985384B1 (ko) | 2011-07-15 | 2019-06-03 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 치환된 퀴나졸린, 이의 제조 및 약제학적 조성물에서의 이의 용도 |
WO2013035102A1 (en) | 2011-09-05 | 2013-03-14 | Natco Pharma Limited | Processes for the preparation of imatinib base and intermediates thereof |
CA2848809A1 (en) | 2011-09-15 | 2013-03-21 | Novartis Ag | 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyradines as c-met tyrosine kinase |
AU2012332416B2 (en) | 2011-11-01 | 2017-06-15 | Modgene, Llc | Compositions and methods for reduction of amyloid-beta load |
RU2486180C1 (ru) * | 2011-11-02 | 2013-06-27 | Общество с ограниченной ответственностью "ТехноХим" (ООО "ТехноХим") | Способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов |
WO2013080141A1 (en) | 2011-11-29 | 2013-06-06 | Novartis Ag | Pyrazolopyrrolidine compounds |
US9408885B2 (en) | 2011-12-01 | 2016-08-09 | Vib Vzw | Combinations of therapeutic agents for treating melanoma |
CN103159739A (zh) * | 2011-12-09 | 2013-06-19 | 天津市国际生物医药联合研究院有限公司 | 1,4-二取代-1,2,3-三氮唑类化合物及其制备方法 |
IN2014CN04174A (ko) | 2011-12-22 | 2015-09-04 | Novartis Ag | |
US20150148377A1 (en) | 2011-12-22 | 2015-05-28 | Novartis Ag | Quinoline Derivatives |
MX2014007725A (es) | 2011-12-23 | 2015-01-12 | Novartis Ag | Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los componentes de enlace. |
BR112014015308A8 (pt) | 2011-12-23 | 2017-06-13 | Novartis Ag | compostos para inibição da interação de bcl2 com contrapartes de ligação |
KR20140107573A (ko) | 2011-12-23 | 2014-09-04 | 노파르티스 아게 | Bcl2와 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한 화합물 |
BR112014015322A8 (pt) | 2011-12-23 | 2017-06-13 | Novartis Ag | compostos e composições para inibir a interação de bcl2 com parceiros de ligação |
US20140357633A1 (en) | 2011-12-23 | 2014-12-04 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners |
US20130178520A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-07-11 | Duke University | Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds |
US20130172244A1 (en) | 2011-12-29 | 2013-07-04 | Thomas Klein | Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor |
PL226174B1 (pl) | 2011-12-30 | 2017-06-30 | Inst Farm | Polaczenie analogu witaminy D z imatinibem do stosowania w leczeniu skojarzonym niedrobnokomorkowego raka pluc |
UY34591A (es) | 2012-01-26 | 2013-09-02 | Novartis Ag | Compuestos de imidazopirrolidinona |
WO2013120852A1 (en) | 2012-02-13 | 2013-08-22 | Grindeks, A Joint Stock Company | Intermediates for a novel process of preparing imatinib and related tyrosine kinase inhibitors |
WO2013136141A1 (en) | 2012-03-13 | 2013-09-19 | Fresenius Kabi Oncology Ltd. | An improved process for the preparation of alpha form of imatinib mesylate |
EP3964513A1 (en) | 2012-04-03 | 2022-03-09 | Novartis AG | Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use |
WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
BR112014026266A2 (pt) | 2012-04-24 | 2017-06-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | derivado de quinazolidinadiona |
SG11201406860SA (en) | 2012-04-24 | 2014-11-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Quinazolinedione derivative |
AU2013204563B2 (en) | 2012-05-05 | 2016-05-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers |
WO2013171166A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp-4 inhibitor for use in the treatment of sirs and/or sepsis |
EP2849755A1 (en) | 2012-05-14 | 2015-03-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
JP6374862B2 (ja) | 2012-05-24 | 2018-08-15 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 自己免疫性糖尿病、特に、ladaの治療に使用するためのdpp−4阻害剤としてのキサンチン誘導体 |
WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
JP6171003B2 (ja) | 2012-05-24 | 2017-07-26 | ノバルティス アーゲー | ピロロピロリジノン化合物 |
CN104582732A (zh) | 2012-06-15 | 2015-04-29 | 布里格姆及妇女医院股份有限公司 | 治疗癌症的组合物及其制造方法 |
WO2014016848A2 (en) | 2012-07-24 | 2014-01-30 | Laurus Labs Private Limited | Solid forms of tyrosine kinase inhibitors, process for the preparation and their pharmaceutical composition thereof |
WO2014025395A1 (en) | 2012-08-06 | 2014-02-13 | Duke University | Compounds and methods for targeting hsp90 |
WO2014041551A1 (en) | 2012-09-14 | 2014-03-20 | Natco Pharma Limited | Formulation comprising imatinib as oral solution |
CN103664787B (zh) | 2012-09-17 | 2015-09-09 | 南京圣和药业股份有限公司 | 炔杂芳环化合物及其应用 |
WO2014052619A1 (en) | 2012-09-27 | 2014-04-03 | Irm Llc | Piperidine derivatives and compositions as modulators of gpr119 activity |
JP2015531355A (ja) | 2012-09-28 | 2015-11-02 | ハンジョウ ベンシェン ファーマシューティカル シーオー., エルティーディー.Hangzhou Bensheng Pharmaceutical Co., Ltd. | 腫瘍治療のための薬剤組成物及びその適用 |
US9487500B2 (en) * | 2012-10-04 | 2016-11-08 | Inhibikase Therapeutics, Inc. | Compounds and compositions thereof |
US9950047B2 (en) | 2012-11-05 | 2018-04-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | XBP1, CD138, and CS1 peptides, pharmaceutical compositions that include the peptides, and methods of using such peptides and compositions |
TW201422625A (zh) | 2012-11-26 | 2014-06-16 | Novartis Ag | 二氫-吡啶并-□衍生物之固體形式 |
CN103848812B (zh) * | 2012-12-04 | 2016-08-03 | 北大方正集团有限公司 | 精制伊马替尼的方法 |
CN103044394A (zh) * | 2012-12-20 | 2013-04-17 | 北京理工大学 | 一种苯基氨基嘧啶衍生物及其制备方法和用途 |
EP2749271A1 (en) | 2012-12-31 | 2014-07-02 | Deva Holding Anonim Sirketi | Optimized manufacturing method and pharmaceutical formulation of imatinib |
EP2948451B1 (en) | 2013-01-22 | 2017-07-12 | Novartis AG | Substituted purinone compounds |
EP2948453B1 (en) | 2013-01-22 | 2017-08-02 | Novartis AG | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction |
WO2014124860A1 (en) | 2013-02-14 | 2014-08-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Specific pde4b-inhibitors for the treatment of diabetes mellitus |
RU2708032C2 (ru) | 2013-02-20 | 2019-12-03 | Новартис Аг | ЛЕЧЕНИЕ РАКА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ХИМЕРНОГО АНТИГЕНСПЕЦИФИЧЕСКОГО РЕЦЕПТОРА НА ОСНОВЕ ГУМАНИЗИРОВАННОГО АНТИТЕЛА ПРОТИВ EGFRvIII |
WO2014128612A1 (en) | 2013-02-20 | 2014-08-28 | Novartis Ag | Quinazolin-4-one derivatives |
WO2014151147A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Intellikine, Llc | Combination of kinase inhibitors and uses thereof |
EP3744327A1 (en) | 2013-03-15 | 2020-12-02 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Use of linagliptin in cardio- and renoprotective antidiabetic therapy |
WO2014155268A2 (en) | 2013-03-25 | 2014-10-02 | Novartis Ag | Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity |
US9611283B1 (en) | 2013-04-10 | 2017-04-04 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers |
EP2803353B1 (en) | 2013-05-14 | 2018-05-23 | Hetero Research Foundation | Compositions of Imatinib |
US20150018376A1 (en) | 2013-05-17 | 2015-01-15 | Novartis Ag | Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof |
UY35675A (es) | 2013-07-24 | 2015-02-27 | Novartis Ag | Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona |
WO2015022663A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of mek |
US9227969B2 (en) | 2013-08-14 | 2016-01-05 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of MEK |
WO2015022664A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of mek |
KR20160060100A (ko) | 2013-09-22 | 2016-05-27 | 칼리토르 사이언시즈, 엘엘씨 | 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이용 방법 |
JP6445573B2 (ja) | 2013-10-17 | 2018-12-26 | サルタル セラピューティクス エルティーディSartar Therapeutics Ltd | ヒト患者の固形腫瘍の治療に用いるためのホスホジエステラーゼ阻害剤含有組成物 |
CA2927830A1 (en) | 2013-10-23 | 2015-04-30 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Quinazolinone and isoquinolinone derivative |
TW201605450A (zh) | 2013-12-03 | 2016-02-16 | 諾華公司 | Mdm2抑制劑與BRAF抑制劑之組合及其用途 |
WO2015148714A1 (en) | 2014-03-25 | 2015-10-01 | Duke University | Heat shock protein 70 (hsp-70) receptor ligands |
WO2015145388A2 (en) | 2014-03-27 | 2015-10-01 | Novartis Ag | Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations |
US9399637B2 (en) | 2014-03-28 | 2016-07-26 | Calitor Sciences, Llc | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
CA2944401A1 (en) | 2014-04-03 | 2015-10-08 | Invictus Oncology Pvt. Ltd. | Supramolecular combinatorial therapeutics |
US9630944B2 (en) | 2014-04-04 | 2017-04-25 | F.I.S.—Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Process for preparing Imatinib and salts thereof, free of genotoxic impurity F |
US20170027940A1 (en) | 2014-04-10 | 2017-02-02 | Stichting Het Nederlands Kanker Instituut | Method for treating cancer |
WO2016011658A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combination therapy |
AU2015294889B2 (en) | 2014-07-31 | 2018-03-15 | Novartis Ag | Combination therapy |
WO2016059220A1 (en) | 2014-10-16 | 2016-04-21 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Tcr-activating agents for use in the treatment of t-all |
CN105585556A (zh) * | 2014-11-13 | 2016-05-18 | 连云港杰瑞药业有限公司 | 一种伊马替尼的合成方法 |
JP2018527362A (ja) | 2015-09-11 | 2018-09-20 | サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドSunshine Lake Pharma Co.,Ltd. | 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法 |
EA035891B1 (ru) | 2016-01-25 | 2020-08-27 | КРКА, д.д., НОВО МЕСТО | Быстродиспергируемая фармацевтическая композиция, включающая ингибитор тирозинкиназы |
ES2899929T3 (es) | 2016-03-25 | 2022-03-15 | Ab Science | Uso de masitinib para el tratamiento de una subpoblación de pacientes con esclerosis lateral amiotrófica |
US11261187B2 (en) | 2016-04-22 | 2022-03-01 | Duke University | Compounds and methods for targeting HSP90 |
US10155000B2 (en) | 2016-06-10 | 2018-12-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical use of pharmaceutical combination or composition |
EP3257499A1 (en) | 2016-06-17 | 2017-12-20 | Vipharm S.A. | Process for preparation of imatinib methanesulfonate capsules |
CN107652269A (zh) * | 2016-07-26 | 2018-02-02 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 甲磺酸氟马替尼中间体纯化方法 |
WO2018039203A1 (en) | 2016-08-23 | 2018-03-01 | Oncopep, Inc. | Peptide vaccines and durvalumab for treating multiple myeloma |
CA3034666A1 (en) | 2016-08-23 | 2018-03-01 | Oncopep, Inc. | Peptide vaccines and durvalumab for treating breast cancer |
CN107805240A (zh) * | 2016-09-08 | 2018-03-16 | 中国科学院合肥物质科学研究院 | 一种新型的pdgfr激酶抑制剂及其用途 |
JP2019536471A (ja) | 2016-09-27 | 2019-12-19 | セロ・セラピューティクス・インコーポレイテッドCERO Therapeutics, Inc. | キメラエンガルフメント受容体分子 |
US10207998B2 (en) | 2016-09-29 | 2019-02-19 | Duke University | Substituted benzimidazole and substituted benzothiazole inhibitors of transforming growth factor-β kinase and methods of use thereof |
US10927083B2 (en) | 2016-09-29 | 2021-02-23 | Duke University | Substituted benzimidazoles as inhibitors of transforming growth factor-β kinase |
EP3333162A1 (en) | 2016-12-12 | 2018-06-13 | Silesian Catalysts sp. z o.o. | Metod for preparing n-(2-methyl-5-nitrophenyl)-4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-amine |
CN107089969B (zh) * | 2017-04-26 | 2020-04-24 | 黑龙江鑫创生物科技开发有限公司 | 一种合成伊马替尼中间体的方法 |
AU2018341244A1 (en) | 2017-09-26 | 2020-03-05 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric engulfment receptor molecules and methods of use |
AU2018353984A1 (en) | 2017-10-24 | 2020-05-07 | Oncopep, Inc. | Peptide vaccines and pembrolizumab for treating breast cancer |
WO2019083960A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Oncopep, Inc. | PEPTIDE VACCINES AND HDAC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA |
US10683297B2 (en) | 2017-11-19 | 2020-06-16 | Calitor Sciences, Llc | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
JP7021356B2 (ja) | 2017-12-21 | 2022-02-16 | ヘフェイ インスティテューツ オブ フィジカル サイエンス, チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ | ピリミジン誘導体系キナーゼ阻害剤類 |
US10751339B2 (en) | 2018-01-20 | 2020-08-25 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use |
CN112218887A (zh) | 2018-03-28 | 2021-01-12 | 森罗治疗公司 | 细胞免疫疗法组合物及其用途 |
EP3774906A1 (en) | 2018-03-28 | 2021-02-17 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim4 receptors and uses thereof |
CN112218886A (zh) | 2018-03-28 | 2021-01-12 | 森罗治疗公司 | 嵌合吞噬受体的表达载体、基因修饰的宿主细胞及其用途 |
BR112020026164A2 (pt) | 2018-07-17 | 2021-03-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | terapia antidiabética cardioprotetora e nefroprotetora |
KR20210032468A (ko) | 2018-07-17 | 2021-03-24 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 심장에 안전한 항당뇨병 요법 |
EP3826988A4 (en) | 2018-07-24 | 2023-03-22 | Hygia Pharmaceuticals, LLC | COMPOUNDS, DERIVATIVES AND ANALOGS AGAINST CANCER |
WO2021009686A1 (en) | 2019-07-15 | 2021-01-21 | Intas Pharmaceuticals Ltd. | Pharmaceutical composition of imatinib |
WO2021067875A1 (en) | 2019-10-03 | 2021-04-08 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim4 receptors and uses thereof |
WO2021097256A1 (en) | 2019-11-14 | 2021-05-20 | Cohbar, Inc. | Cxcr4 antagonist peptides |
WO2021233534A1 (en) | 2020-05-20 | 2021-11-25 | Pvac Medical Technologies Ltd | Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof |
WO2021185844A1 (en) | 2020-03-16 | 2021-09-23 | Pvac Medical Technologies Ltd | Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof |
WO2021228983A1 (en) | 2020-05-13 | 2021-11-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | A pharmaceutical composition comprising an arsenic compound, an inductor of type-1 ifn and a protein kinase inhibitor for treating cancer |
WO2022029220A1 (en) | 2020-08-05 | 2022-02-10 | Ellipses Pharma Ltd | Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor |
WO2022036287A1 (en) | 2020-08-14 | 2022-02-17 | Cero Therapeutics, Inc. | Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof |
WO2022036285A1 (en) | 2020-08-14 | 2022-02-17 | Cero Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase |
WO2022036265A1 (en) | 2020-08-14 | 2022-02-17 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim receptors and uses thereof |
US11999964B2 (en) | 2020-08-28 | 2024-06-04 | California Institute Of Technology | Synthetic mammalian signaling circuits for robust cell population control |
TW202237638A (zh) | 2020-12-09 | 2022-10-01 | 日商武田藥品工業股份有限公司 | 烏苷酸環化酶c(gcc)抗原結合劑之組成物及其使用方法 |
CN117203223A (zh) | 2021-02-26 | 2023-12-08 | 凯洛尼亚疗法有限公司 | 淋巴细胞靶向慢病毒载体 |
EP4376874A1 (en) | 2021-07-28 | 2024-06-05 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim4 receptors and uses thereof |
WO2024030441A1 (en) | 2022-08-02 | 2024-02-08 | National University Corporation Hokkaido University | Methods of improving cellular therapy with organelle complexes |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3751742T3 (de) * | 1986-01-13 | 2002-11-21 | American Cyanamid Co., Wayne | 4,5,6-Substituierte 2-Pyrimidinamine |
-
1993
- 1993-03-24 TW TW082102196A patent/TW225528B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-03-25 DE DE59309931T patent/DE59309931D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-25 DE DE2002199016 patent/DE10299016I2/de active Active
- 1993-03-25 ES ES93810219T patent/ES2142857T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-25 PT PT93810219T patent/PT564409E/pt unknown
- 1993-03-25 EP EP93810219A patent/EP0564409B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-25 DK DK93810219T patent/DK0564409T3/da not_active Application Discontinuation
- 1993-03-25 AT AT93810219T patent/ATE188964T1/de active
- 1993-03-25 SG SG1996003161A patent/SG43859A1/en unknown
- 1993-03-31 FI FI931458A patent/FI109534B/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1993-03-31 NZ NZ247299A patent/NZ247299A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-04-01 CA CA002093203A patent/CA2093203C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-01 RU RU93005357A patent/RU2125992C1/ru active
- 1993-04-01 SK SK280-93A patent/SK280620B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-04-01 CZ CZ93560A patent/CZ283944B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-04-01 IL IL10526493A patent/IL105264A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1993-04-02 HU HU9300982A patent/HU226488B1/hu unknown
- 1993-04-02 AU AU35694/93A patent/AU666709B2/en not_active Expired
- 1993-04-02 ZA ZA932397A patent/ZA932397B/xx unknown
- 1993-04-02 NO NO931283A patent/NO302473B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-04-02 HU HU9300982D patent/HU227080B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1993-04-02 CN CN93103566A patent/CN1043531C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-02 MX MX9301929A patent/MX9301929A/es active IP Right Grant
- 1993-04-03 KR KR1019930005628A patent/KR100261366B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-04-05 JP JP5078096A patent/JP2706682B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-25 SA SA93140441A patent/SA93140441B1/ar unknown
-
1997
- 1997-05-09 BR BR1100739-7A patent/BR1100739A/pt active IP Right Grant
-
2000
- 2000-03-10 GR GR20000400623T patent/GR3032927T3/el unknown
-
2001
- 2001-07-13 CY CY0100019A patent/CY2229B1/xx unknown
-
2002
- 2002-03-01 NL NL300086C patent/NL300086I2/nl unknown
- 2002-03-19 NO NO2002001C patent/NO2002001I2/no unknown
- 2002-04-10 LU LU90908C patent/LU90908I2/fr unknown
-
2003
- 2003-12-04 CY CY2003003C patent/CY2003003I1/el unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101086845B1 (ko) | 2003-02-18 | 2011-11-24 | 씨아이피엘에이 엘티디. | 이마티니브의 제조 방법 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100261366B1 (ko) | 피리미딘유도체,이의제조방법및이를 포함하는 약제학적조성물 | |
US5521184A (en) | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof | |
EP0672042B1 (en) | Pharmacologically active pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof | |
EP0672041B1 (en) | Pharmacologically active pyridine derivatives and processes for the preparation thereof | |
US5612340A (en) | Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof | |
CA2149147C (en) | Pharmacologically active pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
N231 | Notification of change of applicant | ||
A201 | Request for examination | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20130320 Year of fee payment: 14 |
|
EXPY | Expiration of term |