KR100261366B1 - 피리미딘유도체,이의제조방법및이를 포함하는 약제학적조성물 - Google Patents

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Abstract

일반식(I)의 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체 및 하나 이상의 염-형성 그룹을 포함하는 이의 염에 대하여 기술하였다.
상기식에서,
R1은 4-피라지닐, 1-메틸-1H-피롤릴, 아미노-또는 아미노-저급 알킬-치환된 페닐 (여기서, 아미노 그룹은 각각 유리되거나 알킬화되거나 아실화된 상태로 존재한다), 5-원 환탄소원자에 결합된 1H-인돌릴 또는 1H-이미다졸릴, 또는 환 탄소원자에 결합되고 질소원자가 산소에 의해 치환되거나 비치환된, 비치환되거나 저급 알킬-치환된 피리딜이고,
R2및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이며, R4, R5, R6, R7및 R8은 이들 중의 하나 또는 두개의 라디칼이 각각 니트로 ; 플루오로-치환된 저급 알콕시 또는 일반식 -N(R9)-C(=X)-(Y)n-R10(II)의 라디칼(여기서, R9는 수소 또는 저급 알킬이고, X는 옥소, 티오, 이미노, N-저급 알킬-이미노, 하이드록시이미노 또는 O-저급 알킬-하이드록시이미노이며, Y는 산소 또는 그룹 NH이고, n은 0 또는 1이며, R10은 탄소수 5 이상의 지방족 라디칼, 또는 방향족, 아르지방족, 지환족, 지환족-지방족, 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클릭-지방족 라디칼이다)이고, 나머지 라디칼은 각각 독립적으로 수소 ; 유리되거나 알킬화된 아미노, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐에 의해 치환되거나 비치환된 저급 알킬 ; 또는 저급 알카노일 ; 트리플루오로메틸 ; 유리되거나 에테르화되거나 에스테르화된 하이드록시 ; 유리되거나 알킬화되거나 아실화된 아미노 ; 또는 유리되거나 에스테르화된 카복시이다.

Description

피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
본 발명은 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약제 및 온혈동물을 치료하기 위한 약제학적 조성물의 제조에서의 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 아래 일반식(I)의 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체 및, 하나 이상의 염 형성 그룹을 포함하는 이의 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 4-피라지닐, 1-메틸-1H-피롤릴, 아미노- 또는 아미노-저급 알킬 치환된 페닐(여기서, 아미노 그룹은 각각 유리되거나 알킬화되거나 아실화된 상태로 존재한다), 5-원환 탄소원자에 결합된 1H-인돌릴 또는 1H-이미다졸릴, 또는 환 탄소원자에 결합되고 질소원자가 산소에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 치환되지 않거나 저급 알킬 치환된 피리딜이고,
R2및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이며,
R4, R5, R6, R7및 R8에 있어서 이들 중 하나 또는 두개의 라디칼이 각각 니트로, 플루오로 치환된 저급 알콕시 또는 일반식 -N(R9)-C(=X)-(Y)n-R10(II)(여기서, R9는 수소 또는 저급 알킬이고, X는 옥소, 티오, 이미노, N-저급 알킬-이미노, 하이드록시이미노 또는 0-저급 알킬-하이드록시이미노이며, Y는 산소 또는 그룹 NH이고, n은 0 또는 1이며, R10은 탄소수 5 이상의 지방족 라디칼, 또는 방향족, 방향족-지방족, 지환족, 지환족-지방족, 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클릭-지방족 라디칼이다)의 라디칼이고, 나머지 R4, R5, R6, R7및 R8라디칼은 각각 독립적으로 수소, 유리되거나 알킬화된 아미노, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 또는 저급 알카노일, 트리플루오로메틸, 유리되거나 에테르화되거나 에스테르화된 하이드록시, 유리되거나 알킬화되거나 아실화된 아미노 또는 유리되거나 에스테르화된 카복시이다.
1-메틸-1H-피롤릴은 1-메틸-1H-피롤-2-일 또는 1-메틸-1H-피롤-3-일이 바람직하다.
아미노 그룹이 각각 유리되거나 알킬화되거나 아실화된 상태로 존재하는, 아미노- 또는 아미노-저급 알킬 치환된 페닐 R1은, 알킬화된 아미노 그룹이 모노- 또는 디-저급 알킬아미노(예: 디메틸아미노)인 것이 바람직하고 아미노-저급 알킬의 저급 알킬 잔기가 선형 C1-C3알킬(특히, 메틸 또는 에틸)인 것이 바람직한, 모든 목적한 위치(오르토, 메타 또는 파라)에서 치환된 페닐이다.
5원 환의 탄소원자에 결합된 1H-인돌릴은 1H-인돌릴-2-일 또는 1H-인돌-3-일이다.
환 탄소원자에 결합된, 치환되지 않거나 저급 알킬 치환된 피리딜은 저급 알킬 치환되거나, 바람직하게는 치환되지 않은 2-피리딜, 4-피리딜 또는, 바람직하게는 3-피리딜(예: 3-피리딜, 2-메틸-3-피리딜 또는 4-메틸-3-피리딜)이다. 질소원자가 산소에 의해 치환된 피리딜은 피리딘 N-옥사이드(즉, N-옥싣도-피리딜)로부터 유도된 라디칼이다.
플루오로 치환된 저급 알콕시는 하나 이상, 바람직하게는 다수의 플루오로 치환체를 포함하는 저급 알콕시, 특히 트리플루오로메톡시 또는 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시이다.
X가 옥소, 티오, 이미노, N-저급 알킬-이미노, 하이드록시이미노 또는 0-저급 알킬-하이드록시이미노인 경우, C=X 그룹은 각각 차례로 C=0, C=S, C=N-H, C=N-저급 알킬, C=N-OH 또는 C=N-0-저급 알킬 라디칼이다. X는 옥소인 것이 바람직하다.
n은 O인 것이 바람직한데, 이때 Y 그룹은 존재하지 않는다.
존재할 경우, Y는 NH 그룹인 것이 바람직하다.
본원의 범주내에서의 용어 "저급"은 탄소수 7 이하, 바람직하게는 4 이하의 라디칼을 의미한다.
저급 알킬 R1, R2, R3및 R9는 메틸 또는 에틸인 것이 바람직하다.
탄소수 5 이상의 지방족 라디칼 R10은 탄소수가 22 이하인 것이 바람직하며, 일반적으로는 10 이하이고, 치환되거나, 바람직하게는 치환되지 않은 지방족 탄화수소 라디칼, 즉 치환되거나, 바람직하게는 치환되지 않은 알키닐, 알케닐 또는, 바람직하게는 알킬 라디칼(예: C5-C7알킬(예: n-펜틸))이다. 방향족 라디칼 R10은 탄소수가 2O 이하이고, 치환되지 않거나 치환된, 예를 들어 바람직하게 시아노, 치환되지 않거나 하이드록시-, 아미노- 또는 4-메틸-피페라지닐 치환된 저급 알킬(특히 메틸), 트리플루오로메틸, 유리되거나 에테르화되거나 에스테르화된 하이드록시, 유리되거나 알킬화되거나 아실화된 아미노 및 유리되거나 에스테르화된 카복시 중에서 선택된 치환체에 의해 각각 치환되거나 치환되지 않은 나프틸(특히, 2-나프틸), 또는 바람직하게는 페닐이다. 방향족-지방족 라디칼 R10에 있어서, 방향족 잔기는 상기한 바와 같고, 지방족 잔기로는 치환되거나 바람직하게는 치환되지 않은 저급 알킬(특히, C1-C2알킬)인 것이 바람직하며, 예를 들어 벤질이 있다. 지환족 라디칼 R10은 탄소수가 특히 30 이하, 보다 특히 20 이하, 가장 특히 10 이하이고, 모노- 또는 폴리-사이클릭이며, 치환되거나, 바람직하게는 치환되지 않은, 예를 들어 사이클로알킬 라디칼, 특히 5원 또는 6원-사이클로알킬 라디칼(바람직하게는, 사이클로헥실)이다. 지환족-지방족 라디칼 R10에 있어서, 지환족 잔기는 상기한 바와 같고, 지방족 잔기는 치환되거나, 바람직하게는 치환되지 않은 저급 알킬(예: 특히 C1-C2알킬)인 것이 바람직하다. 헤테로사이클릭 라디칼 R10은 탄소수가 특히 20 이하이며, 질소, 산소 및 황중에서 바람직하게 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자 및 5원 또는 6원환을 포함하는 포화되거나 불포화된 모노사이클릭 라디칼(예: 특히 티에닐 또는 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜), 또는 예를 들어 하나 또는 두개의 벤젠 라디칼이 상기한 모노사이클릭 라디칼에 융합 결합된 비- 또는 트리-사이클릭 라디칼인 것이 바람직하다. 헤테로사이클릭-지방족 라디칼 R10에 있어서, 헤테로사이클릭 잔기는 상기한 바와 같고, 지방족 잔기는 치환되거나, 바람직하게는 치환되지 않은 저급 알킬(예: 특히, C1-C2알킬)인 것이 바람직하다.
에테르화된 하이드록시는 저급 알콕시인 것이 바람직하다. 에테르화된 하이드록시는 유기 카복실산(예: 저급 알카노산) 또는 무기산(예: 하이드로할산) 또는 특히 할로겐 (예: 요오드, 브롬 또는 특히 불소 또는 염소)에 의해 에스테르화된 하이드록시(예: 저급 알카노일옥시)인 것이 바람직하다.
알킬화된 아미노는 예를 들어 저급 알킬아미노(예: 메틸아미노) 또는 디-저급 알킬아미노(예: 디메틸아미노)이다. 아실화된 아미노는 예를 들어 저급 알카노일아미노 또는 벤조일아미노이다.
에스테르화된 카복시는 예를 들어 저급 알콕시카보닐(예: 메톡시카보닐)이다.
치환된 페닐 라디칼은 5개 이하의 치환체(예: 불소)를 포함할 수 있으나, 특히 비교적 큰 치환체의 경우에는 일반적으로 1 내지 3개의 치환체만으로 치환된다. 특히 예시할 수 있는 치환된 페닐의 예에는 4-클로로-페닐, 펜타플루오로-페닐, 2-카복시-페닐, 2-메톡시-페닐, 4-플루오로-페닐, 4-시아노-페닐 및 4-메틸-페닐이 있다.
일반식(I)의 화합물에 있어서의 염 형성 그룹은 염기성 또는 산성을 갖는 그룹 또는 라디칼이다. 하나 이상의 염기성 그룹 또는 하나 이상의 염기성 라디칼 (예: 유리 아미노 그룹, 피라지닐 라디칼 또는 피리딜 라디칼)을 포함하는 화합물은 예를 들어 무기산(예: 염산, 황산 또는 인산) 또는 적합한 유기 카복실산 또는 설폰산[예: 지방족 모노- 또는 디-카복실산(예: 트리플루오로아세트산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 하이드록시말레산, 말산, 타르타르산, 시트르산 또는 옥살산) 또는 아미노산(예: 아르기닌 또는 리신), 방향족 카복실산(예: 벤조산, 2-페녹시-벤조산, 2-아세톡시-벤조산, 살리실산 또는 4-아미노살리실산), 방향족-지방족 카복실산(예: 만델산 또는 신남산), 헤테로방향족 카복실산(예: 니코틴산 또는 이소니코틴산), 지방족 설폰산(예: 메탄-, 에탄- 또는 2-하이드록시에탄-설폰산) 또는 방향족 설폰산(예: 벤질-, p-톨루엔- 또는 나프탈렌-2-설폰산)]과 함께 산 부가염을 형성할 수 있다. 다수의 염기성 그룹이 존재하는 경우, 모노- 또는 폴리-산 부가염을 형성할 수 있다.
라디칼 R10내에 산성 그룹, 예를 들어 유리 카복시 그룹을 포함하는 일반식(I)의 화합물은, 금속 또는 암모늄 염, 예를 들어 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염(예: 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염), 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민[예: 3급 모노아민(예: 트리에틸아민 또는 트리-(2-하이드록시에틸)-아민] 또는 헤테로사이클릭 염기(예: N-에틸-피페리딘 또는 N,N'-디메틸-피페라진)와의 암모늄 염을 형성할 수 있다.
산성 및 염기성 그룹을 모두 포함하는 일반식(I)의 화합물은 내부염을 형성할 수 있다.
중간체로서 추가로 사용되는 화합물의 경우 뿐만 아니라, 분리 또는 정제를 위해, 약제학적으로 허용되지 않는 염을 사용할 수도 있다. 그러나, 약제학적으로 허용되는 무독성 염만이 치료용으로 사용될 수 있으며, 따라서 이들 염이 바람직하다.
신규 화합물의 유리 형태와, 예를 들어 신규 화합물을 정제하거나 이를 확인하기 위한 중간체로서 사용할 수 있는 염을 포함하는 신규 화합물의 염 형태간의 밀접한 관계때문에, 상기 및 하기에서의 유리 화합물에 대한 모든 언급에 있어서는 적합하고 편리하게는 상응하는 염을 포함하는 것으로 이해해야 될 것이다.
일반식(I)의 화합물은 중요한 약리학적 특성을 지니며, 예를 들어 항암제 및 아테롬성 동맥경화증에 대한 약제로서 사용할 수 있다.
단백질의 포스포릴화는 세포의 분화 및 증식시 중요한 단계로서 오랫동안 공지되어 왔다. 포스포릴화는 세린/트레오닌 키나제 및 티로신 키나제로 분해되는 단백질 카나제에 의해 촉진된다. 세린/트레오닌 키나제는 단백질 키나제 C 및 티로신키나제인 PDGF(혈소판-유도된 성장 인자)-수용체 티로신 키나제를 포함한다.
R4및 R8이 수소인 일반식(I)의 화합물은 효소 단백질 키나제 C를 선택적으로 억제한다.
인지질 및 칼슘 의존적인 각종 단백질 키나제 C는 세포내에서 생성(여기서, 종의 분포는 조직-특이성을 지닌다) 되는데, 단백질 키나제 C는 예를 들어 단독 유전, 증식 및 분화 및 호르몬 및 신경유전자의 방출과 같은 각종 기본 단계에 개입한다. 상기 효소는 세포막의 인지질의 수용체-매개된 가수분해 또는 특정 종양-촉진제와의 직접 반응에 의해 활성화된다. 단백질 키나제 C의 보조로 조절되는 세포작용은 단백질 키나제 C의 효소 활성의 조절에 의해 영향을 받는다.
단백질 키나제 C-억제 활성도를 측정하기 위해서는, 하기 문헌에 기술되어 있는 방법에 따라 정제된 피그의 뇌로부터의 단백질 키나제 C를 사용한다[참조: T. Uchida 및 C.R, Filburn in J. Biol. Chem. 259, 12311-4(1984)). 일반식(I)의 화합물의 단백질 키나제 C-억제 활성도는 하기 문헌의 방법으로 측정한다[참조: D. Fabro et al., Arch. Biochem. Biophys. 239, 102-111 (1985)]. 상기 시험에 있어서, 일반식(I)의 화합물은 약 0.1 내지 10μmol/l, 특히 약 0.05 내지 5μmol/l 정도로 낮은 IC50농도로 단백질 키나제 C를 억제한다. 한편, 일반식(I)의 화합물은 예를 들어 단백질 키나제 A, 포스포릴라제 단백질 키나제 및 특정 유형의 티로신 단백질 키나제(예: EGF(외피 성장 인자) 수용체의 티로신 단백질 키나제)와 같은 기타 효소를 예를 들어 상기한 농도보다 100배 정도로 높은 농도에서만 억제한다.이는 일반식(I)의 화합물이 선택성을 지님을 입증하는 것이다. 바람직하지 않은 부작용을 감소시키기 위해서는, 단백질 키나제 C-억제제가 가능한 한 선택성이 큰 것이 중요한데, 특히 상기한 기타 효소들의 활성 효과가 치료될 질환에 상당하는 효과 또는 상승 효과를 가지지 않을 경우, 특히 기타 효소들에 대해 가능한한 작은 효과를 지녀야 한다.
단백질 키나제 C에 대한 억제 활성 때문에, R4및 R8이 수소인 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 종양-억제, 면역조절 및 항균 활성 성분으로서 및, 추가로, 아테롬성 동맥경화증, 면역결핍 질환 AIDS 및 심장혈관계 및 중추신경계에 대한 약제로서 사용할 수 있다.
상기한 단백질 키나제 C에 대한 억제 활성을 근거로 이미 예기되는 바와 같이, R4및 R8이 수소인 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 하기의 상이한 시험을 통해 직접 입증되는 항-증식 특성을 지닌다. 이 시험에 있어서는, 인체의 T24 방광/세포의 성장시 일반식(I)의 화합물의 억제작용을 측정한다. 상기 세포는 온도가 37℃이고 공기중 CO25용적%를 포함하는 습도 조절된 인큐베이터내에서의 5%(v/v) 태내 송아지 혈청을 가한 "이글스 최소 필수 배지(Eagle's minimal essential medium)"중에서 항온처리한다. 종양 세포(1000 내지 1500개)를 96-웰 역가판으로 이동시키고 상기한 조건하에서 밤새 항온처리한다. 시험 화합물을 1일째에 일련의 희석액에 가한다. 판을 상기한 조건하에서 5일 동안 항온처리 한다. 이 기간 동안, 대조군 배양물을 4개 이상의 세포 구획으로 수행한다. 항온처리한 후, 세포를 3.3%(g/v) 글루타르알데하이드 수용액으로 고착시키고, 물로 세척한 후, 0.05%(w/v) 메틸렌 블루 수용액으로 염색한다. 세척한 후, 염색물을 3%(g/v) 수성 염산으로 용출시킨다. 그 다음, 웰당 광학밀도(OD)(이는 세포수에 정비례한다)를 665nm에서 광도계(Titertek multiskan)를 사용하여 측정한다. IC50값은 하기 계산식을 이용하여 컴퓨터 시스템으로 산정한다.:
IC50값은 항온처리 기간 말기에서의 웰당 세포수가 대조군 배양물내의 세포수의 50%가 될 때의 활성 성분의 농도로서 정의된다. 이와 같이 측정된 일반식(I)의 화합물의 IC50값은 약 0.1 내지 1Oμmol/l이다.
상기한 특성때문에, R4및 R8이 수소인 일반식(I)의 화합물은, 특히 예를 들어 방광의 종양을 치료하기 위한 종양-억제 활성 성분으로서 사용할 수 있다. 또한, 이는 단백질 키나제 C-조절제용으로 상기한 바와 같은 추가의 용도에 대해 적합하고 특히 단백질 키나제 C의 억제에 대해 반응하는 질환 치료에 사용할 수 있다.
R4및 R8이 수소인 일반식(I)의 화합물중 일부는 단백질 키나제 C 뿐만이 아니라 특정의 티로신 키나제(예: 특히 PDGF-수용체 키나제 또는 abl-키나제(예: V-abl-키나제))도 또한 약 0.01 내지 5μmol/l, 특히 약 0.05 내지 1μmol/l 정도로 낮은 IC50농도에서 억제한다. 라디칼 R4및 R8중의 하나 이상이 수소가 아니고, 예를 들어 저급 알킬(에: 메틸)인 일반식(I)의 화합물은 특히 상기한 PDGF-수용체 및 abl-티로신 키나제에 대해 선택적이고 단백질 키나제 C를 실제로 전혀 억제하지 않는다.
PDGF(혈소판 유도된 성장 인자)는 정상적인 성장 및 병리학적 세포 증식시, 예를 들어 발암 및 혈관의 평활근 세포 질환(예: 아테롬성 동맥경화증 및 혈전증)에 대해 중요한 역할을 하는 매우 자주 유도되는 성장인자이다.
이러한 면에서, 단백질 키나제 C 및 PDGF-수용체 키나제의 억제는 세포 성장의 조절에 대해 동일한 방향으로 사실상 상승작용을 나타낸다.
시험관내에서의 PDGF-자극된 수용체 티로신 키나제 활성의 억제도는 하기 문헌에서와 유사한 방법으로 BALB/c 3T3 세포의 PDGF 수용체 면역착물중에서 측정한다[참조: E. Andrejauskas-Buchdunger and U. Regenass in Cancer Research 52, 5353-5358(1992)]. 상기에서 상세하게 기술된 바 있는 일반식(I)의 화합물은 PDGF-의존 세포-유리 수용체의 포스포릴화를 0.005 내지 5μmol/l, 특히 0.01 내지 1.0μmol/l, 보다 특히 0.01 내지 0.1μmol/l의 농도에서 억제한다. 무상 세포에서의 PDGF-수용체 티로신 키나제의 억제도는 하기 문헌에 기술된 바와 유사한 방법으로 웨스턴 블로트(Western Blot) 분석법을 이용하여 측정한다[참조: E. Andrejauskas-Buchdunger and U. Regenass in Cancer Research 52, 5353-5358 (1922)]. 상기 시험에 있어서, BALB/c 마우스 세포의 리간드 자극된 PDGF-수용체 자동포스포릴화의 억제도는 항-포스포티로신 항체의 보조로 측정한다. 상기에서 상세히 기술되어 있는 일반식(I)의 화합물은 PDGF 수용체의 티로신 키나제 활성을 0.005 내지 5μmol/l, 특히 0.01 내지 1.0μmol/l, 보다 특히 0.01 내지 0.1μmol/l의 농도에서 억제한다. 1.0μmol/l 미만의 농도에서, 상기한 화합물은 또한 PDGF-의존 세포주, 즉 BALB/c 3T3 마우스 섬유아세포의 세포성장을 억제하기도 한다.
상기한 v-abl-티로신 키나제의 억제도는 하기 문헌의 방법에 따라 측정한다 [참조: N. Lydon et al., Oncogene Research 5, 161-173(1990) 및 J.F. Geissler et al., Cancer Research 52, 4492-4498 (1992)], 상기한 방법에 있어서는, [Val5]-안지오텐신 II 및 [γ-32P]ATP를 기질로서 사용한다.
상기한 특성 때문에, 일반식(I)의 화합물은 종양 억제 활성 성분으로서 뿐만이 아니라, 비-악성 종양 증식 질환(예: 아테롬성 동맥경화증, 혈전증, 건선, 공피증 및 섬유증)에 대한 약제로서도 사용할 수 있다. 이는 또한 단백질 키나제 C-조절제에 대해 상기한 바와 같은 추가의 용도에 적합하고, PDGF-수용체 키나제의 억제에 반응하는 질환의 치료시에 특히 사용할 수 있다.
또한, 일반식(I)의 화합물은 기타 화학요법제로 종양 치료를 하는데 있어서의 저항성(다수-약제 저항성)의 증가를 방지하거나 기타 화학요법제에 존재하는 저항성을 제거 한다.
라디칼 R4, R5, R6, R7및 R8중의 하나 또는 두개의 라디칼이 각각 니트로;또는 R9가 수소 또는 저급 알킬이고, X가 옥소, 티오, 이미노, N-저급 알킬-이미노, 하이드록시이미노 또는 0-저급 알킬-하이드록시이미노이며, Y가 산소 또는 NH 그룹이고, n이 0 또는 l이며, R10이 탄소수 5 이상의 지방족 라디칼 또는 방향족, 방향족-지방족, 지환족, 지환족-지방족, 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클릭-지방족 라디칼인 일반식(II)의 라디칼이고, 나머지 라디칼 R4, R5, R6, R7및 R8이 각각 독립적으로 수소; 유리되거나 알킬화된 아미노, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬; 또는 저급 알카노일; 트리플루오로메틸; 유리되거나 에테르화되거나 에스테르화된 하이드록시; 유리되거나 알킬화되거나 아실화된 아미노; 또는 유리되거나 에스테르화된 카복시이며; 나머지 치환체들이 상기한 바와 같은 일반식(I)의 화합물 및 하나 이상의 염 형성그룹을 포함하는 이의 염이 바람직하다.
R1이 4-피라지닐, 1-메틸-1H-피롤릴, 아미노- 또는 아미노-저급 알킬 치환된 페닐(여기서, 아미노 그룹은 각각 유리되거나 하나 또는 두개의 저급 알킬 라디칼에 의해 알킬화되거나 저급 알카노일 또는 벤조일에 의해 아실화된 상태로 존재한다). 5원 환 탄소원자에 결합된 1H-인돌릴 또는 1H-이미다졸릴, 또는 환 탄소원자에 결합되고 질소원자가 산소에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 치환되지 않거나 저급 알킬 치환된 피리딜이고,
R2및 R3이 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이며,
라디칼 R4, R5, R6, R7및 R8중의 하나 또는 두개가 각각 니트로, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 또는 R9가 수소 또는 저급 알킬이고, X가 옥소, 티오, 이미노, N-저급 알킬-이미노, 하이드록시이미노 또는 0-저급 알킬-하이드록시이미노이며, Y가 산소 또는 NH 그룹이고, n이 0 또는 1이며, R10이 탄소수 5 내지 22의 지방족 탄화수소 라디칼, 시아노, 저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, (4-메틸- 피페라지닐)-저급 알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 할로겐, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 벤조일아미노, 카복시 또는 저급 알콕시키보닐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸 라디칼, 또는 페닐 라디칼이 상기한 바와 같이 치환되지 않거나 치환된 상태로 존재하는 페닐-저급 알킬, 탄소수 30 이하의 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 라디칼, 각각 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 잔기의 탄소수가 30 이하인 사이클로알킬-저급 알킬 또는 사이클로알케닐-저급 알킬, 질소, 산소 및 황중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하며 하나 또는 두개의 벤젠 라디칼이 융합될 수 있는 5원 또는 6원 환의 모노사이클릭 라디칼 또는 모노사이클릭 라디칼에 의해 치환된 저급 알킬인 일반식(II)의 라디칼이고, 나머지 라디칼 R4, R5, R6, R7및 R8이 각각 독립적으로 수소, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 저급 알카노일, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 할로겐, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 벤조일아미노, 카복시 또는 저급 알콕시카보닐인 일반식(I)의 화합물 및 하나 이상의 염 형성 그룹을 포함하는 이의 염이 바람직하다.
R1이 환 탄소원자에 결합되고 질소원자에서 산소에 의해 치환되거나 치환되지 않은 피리딜이고,
R2및 R3이 각각 수소이며,
R4가 수소 또는 저급 알킬이고,
R5가 수소, 저급 알킬 또는 플루오로 치환된 저급 알콕시이며,
R6이 수소이고,
R7이 니트로, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 또는 R9가 수소이고, X가 옥소이며, n이 0이고, R10이 탄소수 5 내지 22의 지방족 탄화수소 라디칼, 시아노, 저급 알콜, (4-메틸-피페라지닐)-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 카복시에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐 라디칼, 탄소수 30 이하의 사이클로알킬 라디칼 또는 1 내지 3개의 황 환원자를 포함하는 5원 또는 6원 환 모노사이클릭 라디칼인 일반식(II)의 라디칼이며,
R8이 수소인 일반식(I)의 화합물 및 하나 이상의 염 형성 그룹을 포함하는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 특히 바람직하다.
특히,
R1이 각각 탄소원자에 결합된 피리딜 또는 N-옥시도-피리딜이고,
R2및 R3이 각각 수소이며,
R4가 수소 또는 저급 알킬이고,
R5가 수소, 저급 알킬 또는 트리플루오로메틸이며,
R6이 수소이고,
R7이 니트로, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 또는 R9가 수소이고, X가 옥소이며, n이 0이고, R10이 탄소원자에 결합된 피리딜; 할로겐, 시아노, 저급 알콕시, 카복시, 저급 알킬 또는 4-메틸-피페라지닐메틸에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 또는 C5-C7알킬, 티에닐, 2-나프틸 또는 사이클로헥실인 일반식(II)의 라디칼이며,
R8이 수소인 일반식(I)의 화합물 및 하나 이상의 염 형성 그룹을 포함하는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 특히 바람직하다.
바람직한 것은 R4및 R8이 각각 수소이거나, 라디칼 R4및 R8중 하나 이상이 저급 알킬이고, 라디칼 R4및 R8중 다른 하나 및 나머지 라디칼들이 상기한 바와 같은 일반식(I)의 화합물 및 하나 이상의 염 형성 그룹을 포함하는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 특히 바람직하다.
특히,
R1이 탄소원자에 결합된 피리딜이고,
R2, R3, R4, R5, R6및 R8이 각각 수소이며,
R7이 니트로, 또는 R9가 수소이고, X가 옥소이며, n이 0이고, R10이 탄소원자에 결합된 피리딜; 불소, 염소, 시아노, 저급 알콕시, 카복시, 저급 알킬 또는 4-메틸-피페라지닐-메틸에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐; C5-C7알킬; 티에닐; 또는 사이클로헥세닐인 일반식(II)의 라디칼인 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 바람직하다.
실시예에 기술되어 있는 일반식(I)의 화합물 및 하나 이상의 염 형성 그룹을 포함하는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 가장 특히 바람직하다.
단백질 키나제 C의 억제면에서, R4및 R8이 각각 수소이고 나머지 치환체들이 상기한 바와 같은 일반식(I)의 화합물 및 하나 이상의 염 형성 그룹을 함유하는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 가장 바람직하다.
일반식(I)의 화합물 및 하나 이상의 염 형성 그룹을 포함하는 이의 염은 자체가 공지된 방법에 따라 제조한다.
본 발명에 따른 방법은
(a) 반응에 참여하는 작동 그룹을 제외한 작용 그룹이 보호되거나 보호되지 않은 일반식(III)의 화합물 또는 이의 염을, 반응에 참여하는 구아니디노 그룹을 제외한 작용 그룹이 보호되거나 보호되지 않은 일반식(IV)의 화합물 또는 이의 염과 반응시키고, 존재하는 보호 그룹을 제거하거나,
(b) 반응에 참여하는 아미노 그룹을 제외한 작용 그룹이 보호되거나 보호되지 않은 일반식(V)의 화합물을, 반응에 참여하는 HO-C(=X) 그룹을 제외한 작용 그룹이 보호되거나 보호되지 않은 일반식(VI)의 화합물과 반응시키고, 존재하는 보호그룹을 제거하여 R4, R5, R6, R7및 R8이 니트로 및 플루오로 치환된 저급 알콕시를 제외하고는 제1항에서 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물을 제조하거나,
(c) R1이 피리딜인 일반식(I)의 화합물을 적합한 산화제를 사용하여 N-옥시도 화합물로 전환시켜, R1이 질소원자가 산소에 의해 치환된 피리딜인 일반식(I)의 화합물을 수득하고,
경우에 따라, 공정 a) 내지 c)의 방법중의 하나의 방법에 의해 수득할 수 있는 일반식(I)의 화합물을 이의 염으로 전환시키거나, 수득가능한 일반식(I)의 화합물의 염을 유리 화합물로 전환시킴을 특징으로 한다.
상기 식에서,
R1내지 R8은 제1항에서 정의한 바와 같고,
R11및 R12는 각각 독립적으로 저급 알킬이며,
라디칼 R13, Rl4, R15, Rl6및 R17에 있어서 이들 중의 하나 또는 두개의 라디칼은 각각 아미노이고, 나머지 R13, R14, R15, R16및 R17라디칼은 각각 독립적으로 수소; 유리되거나 알킬화된 아미노, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬; 저급 알카노일; 트리플루오로메틸; 유리되거나 에테르화되거나 에스테르화된 하이드록시; 유리되거나 알킬화되거나 아실화된 아미노; 또는 유리되거나 에스테르화된 카복시이다.
상기한 공정의 방법을 하기에 상세히 설명하고자 한다.
일반적인 주의점
일반식(I)의 최종 생성물은 또한 다른 일반식(I)의 최종 생성물의 제조시 출발 물질의 보호 그룹으로서 사용할 수도 있는 치환체를 함유할 수 있다. 따라서, 본원의 범주내에서, 특별히 다르게 언급하지 않는 한, 일반식(I)의 목적하는 특정 최종 생성물의 구성 성분이 아닌, 쉽게 제거가능한 그룹만을 "보호 그룹"이라고 칭명한다.
보호 그룹 및 이들을 도입시키고 제거하는 방법은, 예를 들어 하기 문헌에 기술되어 있다[참조: "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York 1973, and in "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4th edition, Vol. 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 1974 and in TheodoraW. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York 1981]. 보호 그룹의 특징은 예를 들어 가용매분해, 환원, 광분해 또는 생리학적 조건하에서 선택적으로 바람직하지 못한 제2 반응을 유발시키지 않으면서 쉽게 제거할 수 있다는데 있다.
하이드록시 보호 그룹에는 예를 들어 치환되지 않거나 치환된, 예를 들어 할로 치환된 저급 알카노일(예: 2,2-디클로로아세틸)과 같은 아실 라디칼 또는 카본산 반 에스테르의 아실 라디칼, 특히 3급-부톡시카보닐, 치환되지 않거나 치환된 벤질옥시카보닐(예: 4-니트로벤질옥시카보닐), 디페닐메톡시카보닐 또는 2-할로-저급 알콕시카보닐(예: 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐), 트리틸 또는 포밀, 또는 유기 실릴 또는 스태닐 라디칼, 및 쉽게 제거될 수 있는 에테르화 그룹[예: 3급-저급 알킬(예: 3급-부틸, 2-옥사 또는 2-티아-지방족 또는 2-옥사- 또는 2-티아-지환족 탄화수소 라디칼, 특히 1-저급 알콕시-저급 알킬 또는 1-저급 알킬티오-저급 알킬 (예: 메톡시메틸, 1-메톡시-에틸, 1-에톡시-에틸, 메틸티오메틸, 1-메틸티오에틸 또는 1-에틸티오에틸) 또는 5 또는 6원 환원자를 포함하는 2-옥사- 또는 2-티아사이클로알킬(예: 테트라하이드로푸릴 또는 2-테트라하이드로피라닐) 또는 상응하는 티아 동족체, 및 치환되지 않거나 치환된 1-페닐-저급 알킬(예: 치환되지 않거나 치환된 벤질 또는 디페닐메틸), 페닐 라디칼의 적합한 치환체(예: 할로겐(예: 염소), 저급 알콕시(예: 메톡시) 및/또는 니트로)]가 있다.
보호된 아미노 그룹은 예를 들어, 쉽게 분해가능한 아실아미노, 아릴메틸아미노, 에테르화 머캅토아미노, 2-아실-저급 알크-1-엔-일-아미노, 실릴-아미노 또는 스태닐아미노 그룹 또는 아지도 그룹의 형태로 존재할 수 있다.
상응하는 아실아미노 그룹중에서, 아실에는 예를 들어 탄소수 18 이하의 유기 카복실산의 아실 라디칼, 특히 예를 들어 할로겐 또는 아릴에 의해 치환되거나 치환되지 않은 알칸카복실산 또는 할로겐, 저급 알콕시 또는 니트로에 의해 치환되거나 치환되지 않은 벤조산 또는 카본산 반 에스테르의 아실 라디칼이 있다. 이러한 아실 그룹에는, 예를 들어 저급 알카노일(예: 포밀, 아세틸 또는 프로피오닐), 할로-저급 알카노일(예: 2-할로아세틸, 특히 2-클로로-, 2-브로모-, 2-요오도-, 2,2,2-트리플루오로 또는 2,2,2-트리클로로-아세틸), 예를 들어 할로겐, 저급 알콕시 또는 니트로에 의해 치환되거나 치환되지 않은 벤조일(예: 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-메톡시벤조일 또는 4-니트로벤조일) 또는 1-위치에서 저급 알킬 라디칼에 의해 측쇄화되거나 1- 또는 2-위치에서 적합하게 치환된 저급 알콕시카보닐, 특히 3급-저급 알콕시카보닐(예: 3급 부톡시카보닐), 예를 들어 저급 알킬, 특히 3급-저급 알킬(예: 3급-부틸), 저급 알콕시(예: 메톡시), 하이드록시, 할로겐(예: 염소) 및/또는 니트로에 의해 단일- 또는 다중 치환되거나 치환되지 않은 페닐인 것이 바람직한 하나 또는 두개의 아릴 라디칼을 포함하는 아릴메톡시카보닐(예: 치환되지 않거나 치환된 벤질옥시카보닐(예: 4-니트로-벤질옥시카보닐) 또는 치환된 디페닐 메톡시카보닐(예: 벤즈하이드릴옥시카보닐 또는 디(4-메톡시페닐)메톡시카보닐), 아로일 그룹이 바람직하게 할로겐(예: 브롬)에 의해 치환되거나 치환되지 않은 벤조일인 아로일메톡시카보닐(예: 펜아실옥시카보닐), 2-할로-저급 알콕시카보닐(예: 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 2-브로모에톡시카보닐 또는 2-요오도에톡시카보닐), 또는 2-(삼치환된 실릴)-에톡시카보닐(여기서, 각각의 치환체는 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴, 할로겐 또는 니트로에 의해 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 15 이하의 지방족, 아르지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소 라디칼 (예: 상응하는 치환되지 않거나 치환된 저급 알킬, 페닐-저급 알킬, 사이클로알킬 또는 페닐)이다)[예: 2-트리-저급 알킬실릴에톡시카보닐(예: 2-트리메틸실릴에톡시카보닐 또는 2-(디-n-부틸-메틸-실릴)-에톡시카보닐), 또는 2-트리아릴실릴에톡시카보닐(예: 2-트리페닐실릴에톡시카보닐)]이 있다.
아미노 보호 그룹으로서 적합한 기타 아실 라디칼은 디-저급 알킬포스포릴 (예: 디메틸포스포릴, 디에틸포스포릴, 디-n-프로필포스포릴 또는 디이소프로필포스포릴), 디사이클로알킬포스포릴(예: 디사이클로헥실포스포릴), 치환되지 않거나 치환된 디페닐포스포릴(예: 디페닐포스포릴), 치환되지 않기나, 예를 들어, 니트로 치환된 디(페닐-저급 알킬)포스포릴[예: 디벤질포스포릴 또는 디(4-니트로벤질)포스포릴], 치환되지 않거나 치환된 페녹시-페닐-포스포릴(예: 페녹시페닐포스포닐), 디-저급 알킬포스피닐(에: 디에틸포스피닐) 또는 치환되지 않거나 치환된 디페닐포스피닐(예: 디페닐포스피닐)과 같은 유기 인산, 포스폰산 또는 포스핀산의 상응하는 라디칼들이다.
아릴메틸아미노 그룹이 모노-, 디- 또는 특히 트리-아릴메틸아미노 그룹인 경우, 아릴 라디칼은 특히 치환되지 않거나 치환된 페닐 라디칼이다. 이러한 그룹은, 예를 들어, 벤질-, 디페닐메틸- 및 특히 트리틸-아미노이다.
이러한 라디칼에 의해 보호된 아미노 그룹에서 에테르화 머캅토 그룹은 특히아릴티오 또는 아릴-저급 알킬티오인데, 여기서 아릴은, 특히 치환되지 않거나, 예를 들어 저급 알킬(예: 메틸 또는 3급 부틸), 저급 알콕시(예: 메톡시), 할로겐( 예: 염소) 및/또는 니트로에 의해 치환된 페닐이다. 상응하는 아미노 보호 그룹은, 예를 들어 4-니트로페닐티오이다.
아미노 보호 그룹으로서 사용될 수 있는 2-아실-저급 알크-1-엔-1-일 라디칼에서, 아실은, 예를 들어 저급 알칸카복실산, 치환되지 않거나, 예를 들어 저급 알킬(예: 메틸 또는 3급 부틸), 저급 알콕시(예: 메톡시), 할로겐(예: 염소) 및/또는 니트로에 의해 치환된 벤조산, 또는 특히 카본산 반에스테르(예: 카본산 저급 알킬반에스테르)의 상응하는 라디칼이다. 상응하는 보호 그룹은 특히 1-저급 알카노일-프로프-1-엔-2-일(예: 1-아세틸-프로프-1-엔-2-일) 또는 1-저급 알콕시카보닐-프로프-1-엔-2-일(예: 1-에톡시카보닐-프로프-1-엔-2-일)이다.
바람직한 아미노 보호 그룹은 카본산 반에스테르의 아실 라디칼, 특히 3급 부톡시카보닐, 치환되지 않거나, 예를 들어 기술된 바와 같이 치환된 벤질옥시카보닐(예: 4-니트로-벤질옥시카보닐), 디페닐메톡시카보닐, 2-할로-저급 알콕시카보닐 (예: 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐), 트리틸 또는 포르밀이다. 일반식(I)의 목적한 최종 생성물의 구성 성분이 아닌 보호 그룹의 제거는 자체가 공지된 방법, 예를 들어 가용매분해, 특히, 가수분해, 가알콜분해 또는 애시돌리시스(acidolysis)를 통해, 또는 환원, 특히 가수소분해 또는 화학적 환원을 통해 단계적으로 또는 동시에 수행한다.
보호된 아미노 그룹은 자체가 공지된 방법으로 보호 그룹의 특성에 따라 다양한 방법, 바람직하게는 가용매분해 또는 환원을 통해 분리한다. 2-할로-저급 알콕시카보닐아미노(임의로 2-브로모-저급 알콕시카보닐아미노 그룹을 2-요오도-저급 알콕시카보닐아미노 그룹으로 전환시킨 후), 아로일메톡시카보닐아미노 또는 4-니트로벤질옥시카보닐아미노는, 예를 들어 적합한 카복실산(예: 수성 아세트산)의 존재하에 적합한 화학적 환원제(예: 아연)로 처리하여 분리할 수 있다. 또한, 아로일메톡시카보닐아미노는 친핵성, 바람직하게는 염 형성 시약(예: 나트륨 티오페놀레이트)으로 처리하여 분리할 수 있고, 또한 4-니트로-벤질옥시카보닐아미노는 알칼리 금속 디티오나이트(예: 나트륨 디티오나이트)로 처리하여 분리할 수 있다. 치환되지 않거나 치환된 디페닐메톡시카보닐아미노, 3급-저급 알콕시카보닐아미노 또는 2-삼치환된 실릴에톡시카보닐아미노는 적합한 산(예: 포름산 또는 트리플루오로아세트산)으로 처리하여 분리할 수 있고; 치환되지 않거나 치환된 벤질옥시카보닐아미노는, 예를 들어 가수소분해를 통해, 즉 적합한 수소화 촉매(예: 팔라듐 촉매)의 존재하에 수소로 처리함으로써 분리할 수 있으며; 치환되지 않거나 치환된 트리아릴메틸아미노 또는 포르밀아미노는 임의로 물의 존재하에, 예를 들어 산(염산과 같은 무기산, 또는 포름산, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 유기산)으로 처리함으로써 분리할 수 있고; 유기 실릴 그룹에 의해 보호된 아미노 그룹은, 예를 들어 가수분해 또는 가알콜분해를 통해 분리할 수 있다. 2-할로아세틸(예: 2-클로로아세틸)에 의해 보호된 아미노 그룹은 염기의 존재하에 티오우레아로 처리하거나 티오우레아의 티올레이트 염(예: 알칼리 금속 티올레이트)으로 처리한 다음, 생성된 축합 생성물을 가용매분해(예: 가알콜분해 또는 가수분해)에 의해 분리할 수 있다. 또한, 2-치환된 실릴에톡시카보닐에 의해 보호된 아미노 그룹은 불소화수소산의 염으로 처리하여 플루오라이드 음이온을 수득함으로써 유리 아미노 그룹으로 전환시킬 수 있다.
적합한 아실 그룹, 유기 실릴 그룹 또는 치환되지 않거나 치환된 1-페닐-저급 알킬에 의해 보호된 하이드록시 그룹은 상응하게 보호된 아미노 그룹과 유사하게 분리한다. 치환되지 않거나 치환된 1-페닐-저급 알킬(예: 벤질)에 의해 보호된 하이드록시는 바람직하게는, 예를 들어 Pd/C 촉매의 존재하에 촉매적 가수소분해로 분리한다. 2,2-디클로로아세틸에 의해 보호된 하이드록시 그룹은, 예를 들어, 염기성 가수분해에 의해 분리되고, 3급-저급 알킬, 또는 2-옥사- 또는 2-티아-지방족 또는 2-옥사- 또는 2-티아-사이클로지방족 탄화수소 라디칼에 의해 에테르화된 하이드록시 그룹은, 예를 들어 무기산 또는 강한 카복실산(예: 트리플루오로아세트산)으로 처리함으로써 애시돌리시스에 의해 분리된다. 또한, 유리 실릴 라디칼(예: 트리메틸실릴)에 의해 에테르화된 하이드록시는 플루오라이드 음이온을 제공하는 플루오르화수소산의 염(예: 테트라부틸암모늄 플루오라이드)에 의해 분리될 수 있다.
방법 a:
바람직하게는 R11및 R12는 각각 메틸이다.
용이하게 제거가능한 보호 그룹에 의해 유리하게 보호된 일반식(III)의 화합물의 유리 작용성 그룹은 특히 라디칼 R1중의 아미노 그룹과 1H-인돌릴의 이미노 그룹이다. 이러한 이미노 그룹은, 예를 들어 벤질에 의해 보호될 수 있다.
용이하게 제거가능한 보호 그룹에 의해 유리하게 보호된 일반식(IV)의 화합물의 유리 작용성 그룹은, 특히 아미노 그룹 뿐만 아니라 하이드록시 그룹 및 카복시 그룹이다.
일반식(IV)의 화합물의 염은 바람직하게는 산 부가염, 예를 들어, 질산염 또는 일반식(I)의 최종 생성물에 대해 언급된 산 부가염중의 하나이다.
당해 반응은 환류하에 실온(약 20 ℃) 내지 150 ℃에서 적합한 용매 또는 분산제, 예를 들어, 적합한 알콜(예: 2-메톡시-에탄올) 또는 적합한 저급 알칸올(예: 이소프로판올) 중에서 수행한다. 특히, 일반식(IV)의 화합물이 염 형태로 사용되는 경우에는, 이 염을 바람직하게는 동일 반응계에서 적합한 염기, 예를 들어, 알칼리 금속 수산화물(예: 수산화나트륨)을 첨가함으로써 유리 화합물로 전환시킨다.
출발 물질로서, 라디칼 R4, R5, R6, R7및 R8중의 하나 또는 둘이 각각 니트로이고, 나머지 라디칼 R4, R5, R6, R7및 R8이 각각 독립적으로 수소; 치환되지 않거나, 유리되거나 알킬화된 아미노, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 모폴리닐에 의해 치환된 저급 알킬; 저급 알카노일; 트리플루오로메틸; 유리되거나 에테르화되거나 에스테르화된 하이드록시; 유리되거나 알킬화되거나 또는 아실화된 아미노; 또는 유리되거나 또는 에스테르화된 카복시인 일반식(IV)의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
일반식(III)의 출발 물질은 유럽 공개특허공보 제233461호에 기재된 것과 유사한 방법으로 다음 일반식(VII)의 화합물을 다음 일반식(VIII)의 화합물과 반응시켜 수득한다:
상기 식에서,
R18및 R19는 각각 저급 알킬이고,
나머지 치환체들은 각각 위에서 정의한 바와 같다.
대표적인 일반식(VIII)의 화합물은 전형적으로 N,N-디메틸포름아미드-디메틸아세탈 및 N,N-디메틸아세트아미드-디메틸아세탈이다. 이러한 반응은 일반식(VII)과 일반식(VIII)의 반응물을 용매의 부재하에 또는, 필요한 경우, 용매의 존재하에 약 50 ℃ 내지 150 ℃의 온도에서 수 시간(예: 4 내지 24시간) 동안 가열하면서 수행한다.
또다른 방법으로는, 일반식(III)의 출발 물질은 일반식 (VII)의 화합물을 일반식 R3-C(=0)-0-CH2-CH3(여기서, R3은 위에서 정의한 바와 같다)의 에스테르와 반응시키고, 이로써 생성된 생성물을 일반식 H-N(R11)-R12(여기서, 치환체들은 위에서 정의한 바와 같다)의 아민과 반응시켜 수득한다.
일반식(IV)의 출발 물질은 다음 일반식(IX)의 화합물을 시안아미드(NC-NH2)와 반응시켜 산 부가염의 형태로 수득한다:
상기 식에서,
치환체들은 위에서 정의한 바와 같다.
당해 반응은, 예를 들어, 환류하에 실온 내지 150 ℃의 온도에서 등몰량의 염 형성 산의 존재하에 적합한 용매 또는 분산제, 예를 들어, 적합한 알콜[예: 적합한 저급 알칸올(예: 에탄올)]중에서 수행한다.
방법 b:
용이하게 제거가능한 보호 그룹에 의해 유리하게 보호된 일반식(V) 또는 일반식(VI)의 화합물중의 유리 작용성 그룹은 특히 아미노 그룹(예: 라디칼 R1중의 아미노) 뿐만 아니라 하이드록시 그룹 및 카복시 그룹이며, 이들 그룹은 목적하는 반응에는 참여하지 않는다.
X가 옥소인 일반식(VI)의 화합물의 반응성 유도체는 특히 반응성(활성화) 에스테르, 반응성 무수물 또는 반응성 사이클릭 아미드이다. X가 위에서 제시된 정의들 중의 하나인 유도체도 또한 위와 동일하다.
일반식(VI)의 산의 반응성(활성화) 에스테르는 특히 에스테르화 라디칼의 연결 탄소원자가 불포화된 에스테르, 예를 들어 실질적인 비닐 에스테르(예를 들어, 상응하는 에스테르를 비닐 아세테이트와 에스테르 교환반응시켜 수득할 수 있음; 활성화 비닐 에스테르법), 카바모일비닐 에스테르(예를 들어, 상응하는 산을 이속사졸륨 시약으로 처리하여 수득가능함; 1,2-옥사졸륨 또는 우드워드법(Woodward method)) 또는 1-저급 알콕시비닐 에스테르(예를 들어, 상응하는 산을 저급 알콕시 아세틸렌으로 처리하여 수득할 수 있음; 에톡시-아세틸렌법) 등의 비닐 에스테르형의 에스테르; 또는 N,N'-이치환된 아미디노 에스테르[예를 들어, 상응하는 산을 적합한 N,N'-이치환된 카보디이미드(예: N,N-디사이클로헥실카보디이미드)로 처리하여 수득할 수 있음; 카보디이미드법] 또는 N,N-이치환된 아미디노 에스테르(예를 들어, 상응하는 산을 N,N-이치환된 시안아미드로 처리하여 수득할 수 있음; 시안아미드법) 등의 아미디노형의 에스테르; 전자 유인 치환체에 의해 적절하게 치환된 적합한 아릴 에스테르, 특히 페닐 에스테르[예를 들어, 상응하는 산을 축합제(예: N,N'-디사이클로헥실카보디이미드)의 존재하에 적절하게 치환된 페놀(예: 4-니트로 페놀, 4-메틸설포닐-페놀, 2,4,5-트리클로로페놀, 2,3,4,5,6-펜타클로로-페놀 또는 4-페닐디아조페놀)로 처리하여 수득할 수 있음; 활성화 아릴 에스테르법]; 시아노 메틸 에스테르(예를 들어, 상응하는 산을 염기의 존재하에 클로로아세토니트릴로 처리하여 수득할 수 있음: 시아노메틸 에스테르법); 티오 에스테르, 특히 치환되지 않거나 치환된(예: 니트로 치환된) 페닐티오 에스테르[예를 들어, 상응하는 산을 치환되지 않거나 치환된(예: 니트로 치환된) 티오페놀로, 특히 무수물 또는 카보디이미드법으로 처리하여 수득할 수 있음; 활성화 티올 에스테르법]; 아미노 또는 아미도 에스테르[예를 들어, 상응하는 산을 N-하이드록시-아미노 또는 N-하이드록시-아미도 화합물(예: N-하이드록시-석신이미드, N-하이드록시-피페리딘, N-하이드록시-프탈이미드 또는 1-하이드록시벤조트리아졸)로 예를 들어, 무수물 또는 카보디이미드법으로 처리하여 수득할 수 있음; 활성화 N-하이드록시 에스테르법]; 또는 실리 에스테르[이는, 예를 들어 상응하는 산을 실릴화제(예: 헥사메틸 디실라잔)로 처리하여 수득할 수 있으며, 하이드록시 그룹과는 용이하게 반응하지만 아미노 그룹과는 반응하지 않는다]이다.
일반식(VI)의 산 무수물은 대칭적이거나, 바람직하게는 이러한 산의 혼합 무수물, 예를 들어, 산 할로겐화물, 특히 산 클로라이드(예를 들어, 상응하는 산을 티오닐 클로라이드, 오염화인 또는 옥살릴 클로라이드로 처리하여 수득할 수 있음; 산 클로라이드법), 아지드[예를 들어, 상응하는 산 에스테르를 아질산으로 처리하여 상응하는 하이드라지드를 통하여 수득가능함: 아지드법], 카본산 반유도체, 예를 들어, 상응하는 에스테르(예: 카본산 저급 알킬 반에스테르)와의 무수물[예를 들어, 상응하는 산을 할로포름산(예: 클로로포름산), 산 저급 알킬 에스테르 또는 1-저급 알콕시-카보닐-2-저급 알콕시-1,2-디하이드로퀴놀린(예: 1-저급 알콕시카보닐- 2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린)으로 처리하여 수득할 수 있음: 혼합된 0-알킬 카본산 무수물법] 또는 디할로겐화(특히, 디염소화) 인산과의 무수물[예를 들어, 상응하는 산을 옥시염화인으로 처리하여 수득할 수 있음: 옥시염화인법] 등의 무기산과의 무수물; 또는 유기 카복실산과의 혼합 무수물[예를 들어, 상응하는 산을 치환되지 않거나 치환된 저급 알칸- 또는 페닐알칸-카복실산 할라이드(예: 페닐아세트산 클로라이드, 피발산 클로라이드 또는 트리플루오로아세트산 클로라이드)로 처리하여 수득할 수 있음: 혼합 카복실산 무수물법] 또는 유기 설폰산과의 혼합 무수물[예를 들어, 상응하는 산의 염(예: 알칼리 금속염)을 적합한 유기 설폰산 할라이드, 예를 들어, 저급 알칸-또는 아릴-설폰산 클로라이드(예: 메탄- 또는 p-톨루엔-설폰산 클로라이드)로 처리하여 수득할 수 있음; 혼합 설폰산 무수물법] 등의 유기산과의 무수물; 및 대칭 무수물[예를 들어, 상응하는 산을 카보디이미드 또는 1-디에틸아미노프로핀의 존재하에 축합시켜 수득할 수 있음; 대칭 무수물법]일 수 있다.
적합한 사이클릭 아미드는 특히 방향족의 5원 디아자사이클과의 아미드, 예를 들어, 이미다졸과의 아미드[예를 들어, 상응하는 산을 N,N'-카보닐디이미다졸로 처리하여 수득할 수 있음; 이미다졸리드법] 또는 피라졸, 예를 들어, 3,5-디메틸-피라졸과의 이미드[예를 들어, 아세틸아세톤으로 처리하여 산 하이드라지드를 통하여 수득할 수 있음: 피라졸리드법]이다.
아실화제로서 사용될 수 있는 일반식(VI)의 산 유도체는 또한 동일 반응계에서 생성될 수 있다. 예를 들어, N,N'-이치환된 아미디노 에스테르는 일반식(V)의 출발 물질과 아실화제로서 사용된 산과의 혼합물을 적합한 N,N-이치환된 카보디이미드(예: N,N'-디사이클로헥실-카보디이미드)의 존재하에 반응시킴으로써 동일 반응계에서 생성될 수 있다. 또한, 아실화제로서 사용된 산의 아미노 또는 아미도 에스테르는 아실화될 일반식(V)의 출발 물질의 존재하에, 상응하는 산과 아미노 출발물질의 혼합물을 N,N'-이치환된 카보디이미드(예: N,N'-디사이클로헥실-카보디이미드) 및 N-하이드록시-아민 또는 N-하이드록시-아미드(예: N-하이드록시석신이미드)의 존재하에, 경우에 따라 적합한 염기(예: 4-디메틸아미노피리딘)의 존재하에 반응시킴으로써 생성시킬 수 있다.
당해 반응은 일반식(VI)의 화합물의 반응성 카복실산 유도체를 일반식(V)의 화합물(여기서, 반응에 참여하는 아미노 그룹 또는 하이드록시 그룹은 유리 형태이다)과 반응시킴으로써 수행하는 것이 바람직하다.
당해 반응은 통상적으로 적합한 용매 또는 희석제 또는 이들의 혼합물의 존재하 및, 경우에 따라, 반응에 참여하는 카복시 그룹이 무수물의 형태인 경우에는 산 결합제일 수도 있는 축합제의 존재하에, 개방되거나 밀폐된 반응 용기 및/또는 불활성 기체(예: 질소) 대기하에 약 -30 ℃ 내지 약 +15O ℃, 특히 약 0 ℃ 내지 +100 ℃, 바람직하게는 실온(약 +20 ℃) 내지 +7O ℃에서 냉각 또는 가열하면서 공지된 방법(여기서, 반응 조건은 특히 아실화제의 카복시 그룹이 활성화되었는지의 여부와 활성화되었다면 어떤 방식으로 되었는지에 따라서 결정된다)으로 수행할 수 있다. 통상적인 축합제는, 예를 들어, 카보디이미드[예: N,N'-디에틸-, N,N'-디프로필-, N,N'-디사이클로헥실- 또는 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드], 적합한 카보닐 화합물[예: 카보닐디이미다졸 또는 1,2-옥사졸륨 화합물(예: 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸륨 3'-설포네이트 및 2-3급-부틸-5-메틸-이속사졸륨 퍼클로레이트)] 또는 적합한 아실아미노 화합물[예: 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린]이다. 통상적인 산 결합 축합제는, 예를 들어, 알칼리 금속 탄산염또는 탄산수소[예: 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 또는 탄산수소(통상적으로 황산염과 함께 존재함)] 또는 유기 염기[예: 피리딘 또는 입체 장애된 트리-저급 알킬아민 (예: N,N-디이소 프로필-N-에틸아민)]이다.
일반식(V)의 출발 물질은 라디칼 R4, R5, R6, R7및 R8중의 하나 또는 둘이 각각 니트로인 일반식(I)의 화합물중의 니트로 그룹(들)을 환원시켜 수득한다. 이러한 환원 반응은, 예를 들어, 적합한 용매[예: 적합한 비사이클릭 또는 사이클릭 에테르(예: 테트라하이드로푸란)]중에서 촉매적 수소화 반응으로 수행할 수 있다. 수소화 촉매로서 활성탄소상 팔라듐(5%)을 사용하는 것이 바람직하고, 이러한 경우에는 수소화 반응을 정상압하에서 수행하는 것이 바람직하다.
방법 C:
R1이 피리딜인 일반식(I)의 화합물을 N-옥시도 화합물로 전환시키는 데 적합한 산화제는, 바람직하게는 적합한 과산, 예를 들어, 적합한 퍼벤조산(예: 특히, m-클로로-퍼벤조산)이다. 당해 반응은 불활성 용매, 예를 들어. 할로겐화 탄화수소 (바람직하게는, 메틸렌 클로라이드)중에서 -20 ℃ 내지 +150 ℃, 특히 약 0 ℃ 내지 상기 용매의 비점(일반적으로 +100 ℃ 이하), 바람직하게는 실온 또는 약간 상승된 온도(20 내지 70 ℃)에서 수행한다.
일반식(I)의 화합물의 산 부가염은 통상적인 방법, 예를 들어, 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리하여 수득한다.
산 부가염은 통상적인 방법, 예를들어, 적합한 염기성 시약으로 처리하여 유리 화합물로 전환시킬 수 있다.
이성체의 혼합물은 널리 공지된 방법, 예를 들어, 분별 결정, 크로마토그래피 등으로 각각의 이성체로 분리할 수 있다.
보호 그룹을 제거하는 공정과 부가의 공정 단계를 포함하는, 위에서 언급된 공정들은, 달리 언급되지 않는 한, 자체 공지된 방법으로, 예를 들어, 바람직하게는 불활성 용매 및 희석제의 존재하 또는 부재하에, 경우에 따라, 축합제 또는 촉매의 존재하에 적합한 용기속 및, 경우에 따라, 불활성 기체 대기(예: 질소 대기)하에, 감온 또는 승온, 예를 들어, 약 -20 ℃ 내지 약 150 ℃, 특히 약 0 ℃ 내지 약 +70 ℃, 바람직하게는 약 +10 ℃ 내지 약 +50 ℃, 더욱 바람직하게는 실온에서 수행한다.
이들 공정 단계에서는, 분자내의 모든 치환체를 고려하여, 경우에 따라, 용이하게 가수분해가능한 라디칼이 존재하는 경우에는, 특히 온화한 반응 조건을 사용해야만 하는데, 예를 들어, 반응시간이 짧아야 하고, 저농도의 화학양론적 양 비율의 완만한 약산성 또는 완만한 염기성 제제가 사용되어야 하고, 적합한 촉매, 용매, 온도 및/또는 압력조건을 선택해야만 한다.
또한, 본 발명은 당해 방법의 어느 단계에서도 중간체로서 수득가능한 화합물이 출발 물질로서 사용되고, 나머지 단계가 수행되는 방법 또는 당해 방법이 특정 단계에서도 중단되거나 출발 물질이 당해 반응 조건하에서 생성되거나 반응성 유도체 또는 염의 형태로 사용되는 방법 유형에 관한 것이다. 당해 방법에 따라서 특히 유용한 것으로 위에서 언급한 화합물을 생성시키는 출발 물질로부터 시작하는것이 바람직하다.
본 발명은 또한 신규한 출발 물질 및/또는 중간체 및 이들의 제조방법에 관한 것이다. 사용된 출발 물질과 선택된 반응 조건은 본원에서 특히 바람직한 것으로 기술된 화합물을 생성시키는 조건이 바람직하다.
또한, 본 발명은 종양 질환을 치료할 필요가 있는 온혈동물에게 종양억제 유효량의 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하여, 온혈 동물의 종양 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 PDGF-수용체 키나제를 억제하기 위한 일반식(I)의 화합물 또는 약재학적으로 허용되는 이의 염의 용도 또는 온혈동물중의 단백질 키나제 C를 억제하기 위한 일반식 (I)의 화합물(여기서, R4및 R8은 각각 수소이다) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도 또는 사람 또는 동물 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 일반식 (I)의 화합물(여기서, R4및 R8은 각각 수소이다) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다. 종(species), 연령, 개인별 상태, 투여형태 및 개인별 증상에 따라서 체중 약 70kg의 온혈동물에게 유효량, 예를 들어, 1일 약 1 내지 1000mg, 특히 50 내지 500mg을 투여한다.
또한, 본 발명은 유효량, 특히 위에서 언급된 질환중의 하나를 예방 또는 치료하는데 유효한 양의 활성 성분과 국부, 장내(예: 경구 또는 직장) 또는 비경구 투여에 적합하고 무기 또는 유기, 고체 또는 액체일 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 경구 투여의 경우, 특히, 희석제[예: 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리세롤] 및/또는 윤활제[예: 규산, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염(예: 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트) 및/또는 폴리에틸렌 글리콜]과 함께 활성 성분을 포함하는 정제 또는 젤라틴 캅셀제가 사용된다. 정제는 또한 결합제[예: 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분(예: 옥수수, 밀 또는 쌀 전분), 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리돈] 및 경우에 따라, 붕해제[예: 전분, 한천, 알긴산 또는 이의 염(예: 나트륨 알기네이트) 및/또는 기포성 혼합물], 흡착제, 염료, 향미제 및 감미제를 함유할 수도 있다. 본 발명의 약리학적 활성 화합물은 비경구 투여용 조성물 형태 또는 주입 액제 형태로 사용될 수도 있다. 이러한 액제는, 바람직하게는, 활성 성분만을 포함하거나 담체(예: 만니톨)와 함께 포함하는 동결건조된 조성물이 사용전에 제조될 수 있는 경우에는 등장성 수성 액제 또는 현탁제이다. 당해 약제학적 조성물은 멸균되고/되거나 부형제(예: 방부제, 안정화제, 습윤제 및/또는 유화제), 가용화제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 포함할 수 있다. 경우에 따라, 약리학적 활성 물질(예: 항생제)을 추가로 포함할 수 있는 본 발명의 약제학적 조성물은 공지된 방법, 예를 들어, 통상적인 혼합, 과립화, 당제화, 용해 또는 동결건조법으로 제조하며, 활성 성분을 약 1 내지 100%, 특히 약 1 내지 20% 포함한다.
다음의 실시예는 본 발명은 예시하고자 함이며 이로써 본 발명을 제한하지는 않는다. Rf값는 실리카 겔 박층 판(Merck, Darmstadt, Germany) 위에서 측정한다.사용된 용출제 혼합물에서 용출제의 서로에 대한 비는 용적비(v/v)로 나타냈으며 온도는 ℃이다.
약어
HV: 고진공
n: 정상(직쇄)
실시예 1
이소프로판올 50㎖중의 슬러리로 제조된 3-니트로페닐-구아니딘 니트레이트 41.3g(0.17mol)을 이소프로판올 25O㎖중의 3-디메틸아미노-1-(3-피리딜)-2-프로펜-1-온[EP-A-0 233 461에 기재됨] 30g(0.17mol)의 용액에 가한다. 수산화나트륨 7.49g(0.19mol)을 첨가한 후, 황색 현탁액을 환류하에 8시간 동안 비등시킨다. 0 ℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고 이소프로판올 200㎖로 세척한다. 여과 잔사를 물 300㎖중의 슬러리로 제조하고, 30분 동안 교반하고, 여과한 다음 물 200㎖로 세척한다. 에탄올 200㎖중의 슬러리로 다시 제조하고 에탄올/디에틸 에테르(1:1) 200㎖로 세척한 후, N-(3-니트로페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 수득한다: 융점 212-213 ℃, Rf=0.75(클로로포름:메탄올=9:1).
출발 물질은 다음과 같이 제조한다:
단계 1.1
질산(65%) 42㎖(0.6mol)를 에탄올 2OO㎖중의 3-니트로아닐린 82.88g(0.6mol)의 황색 현탁액에 적가한다. 발열반응이 중지된 후, 시안아미드(수중 50%)75.7g(0.9mol)을 가하고 반응 혼합물을 환류하에 21시간 동안 비등시킨다. 0 ℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고 에탄올/디에틸 에테르(1:1)로 6회 세척한다. HV 하 40 ℃에서 건조시켜 3-니트로페닐-구아니딘 니트레이트를 수득한다: 융점 205-207 ℃.
단계 1.2
나트륨 8g(0.35mol)을 톨루엔 260㎖ 속에 놓고 100 ℃에서 바이브로믹서 (vibromixer)를 사용하여 현탁액으로 만든다. 0 ℃로 냉각한 후, 메탄올 17㎖(0.42mol)를 냉각시키면서 적가한 다음, 혼합물을 75 ℃에서 45분 동안 교반시킨다. 25 ℃에서 빙냉시키면서, 톨루엔 300㎖중의 3-아세틸피리딘 38.5㎖(0.35mol)와 에틸 포르메이트 28㎖(0.35mol)의 용액을 45분 간에 걸쳐 적가한다. 황색 현탁액을 25 ℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 디메틸아민 23.7g(0.52mol)을 가한다. 톨루엔 100㎖를 첨가한 후, 혼합물을 25℃에서 45분 동안 교반한 다음, 톨루엔 150㎖ 중의 아세트산 20㎖의 용액을 0 ℃에서 30분 간에 걸쳐 적가하고, 이어서 혼합물을 환류하에 1시간 동안 비등시킨다. 25 ℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고 톨루엔/헥산(1:1) 500㎖로 세척하며, 여액을 결정화가 시작될 때까지 농축시킨다. 0 ℃로 냉각하고, 여과한 다음, HV하에 80 ℃에서 건조시켜 3-디메틸아미노-1-(3-피리딜)-2-프로펜-1-온을 수득한다: 융점 81-82 ℃.
실시예 2
N-(3-아미노페닐)-4-(3-피리릴)-2-피리미딘-아민 100mg(0.38mmol)을 피리딘 5㎖에 용해시키고 4-클로로벤조일 클로라이드 58.5μ1(0.46mmol)를 가한 다음 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 물 10㎖를 반응 혼합물에 가한 다음, 이를 0 ℃로 냉각시키고 여과한다. 물로 세척하고 건조시켜 N-[3-(4-클로로벤조일아미도)페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 수득한다: 융점 238-240 ℃, Rf=0.66 (클로로포름: 메탄올=9:1).
출발 물질은 다음과 같이 수득한다.
단계 2.1
테트라하이드로푸란 1700㎖ 중의 N-(3-니트로페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 -아민 17.0g(0.058mol)의 현탁액을 정압하 수소대기하에 21시간 동안 활성탄소상 팔라듐(5%) 1.7g과 함께 교반한다. 현탁액을 여과하고 여액을 회전 증발기 속에서 농축시킨다. 잔존하는 황색 고체 생성물을 메틸렌 클로라이드 200㎖중에서 밤새 교반시킨다. 여과하고 건조시켜 N-(3-아미노페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 수득한다: 융점 89-90 ℃, Rf=0.38(클로포름: 메탄올=9:1)
실시예 3
벤조일 클로라이드 53μl(0.46mmol)를 피리딘 5㎖중의 N-(3-아미노페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 100mg(0.38mmol)의 용액에 가하고 혼합물을 질소대기하에 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 물 10㎖를 반응 혼합물에 가하고, 이를 0 ℃로 냉각시켜 여과한 다음, 물로 세척한다. HV하에 건조시켜 N-(3-벤조일아미도페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 수득한다: 융점 207-209 ℃, Rf=0.53(클로로포름:메탄올= 9:1).
실시예 4
피리딘 5㎖중의 N-(3-아미노페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 100mg(0.38mmol)과 2-피리딘카복실산 클로라이드 59mg(0.46mmol)의 용액을 질소하에 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 2-피리딘-카복실산 클로라이드 30mg(0.23mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 18시간 동안 교반한 다음, 2-피리딘카복실산 클로라이드 25mg(0.19mmol)을 더 가하고 혼합물을 25 ℃에서 72시간 동안 교반시킨다. 물 10㎖를 첨가하고 0 ℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고 물로 세척한다. 크로마토그래피(실리카 겔, CHCl3/MeOH=9:1)로 분리하여 N-[3-(2-피리딜)-카복스아미도-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 수득한다: 융점 187-190 ℃, Rf=0.58(클로로포름:메탄올=9:1).
실시예 5
실시예 4와 유사하게, 3-피리딘카복실산 클로라이드로부터 N-[3-(3-피리딜)-카복스아미도-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 제조한다: 융점 217-220 ℃, Rf=0.29(클로로포름:메탄올=9:1).
실시예 6
실시예 4와 유사하게, 4-피리딘카복실산 클로라이드로부터 N-[3-(4-피리딜)-카복스아미도-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 제조한다: 융점 224-226 ℃, Rf=(0.29(클로로포름:메탄올=9:1).
실시예 7
펜타플루오로벤조일 클로라이드 63μl(0.46mmol)를 피리딘 5㎖중의 N-(3-아미노페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 100mg(0.38mmol)의 용액에 가하고 혼합물을 질소하에 실온에서 17시간 동안 교반시킨다. 물 10㎖를 갈색 반응 용액에 가한 다음, 0 ℃로 냉각시키고 여과한다. 잔사를 에탄올/아세톤으로부터 재결정화하여 결정성 생성물인 N-(3-펜타플루오로벤조일아미도-페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 수득한다: 융점 234-244 ℃, Rf=0.41(클로로포름:메탄올=9:1).
실시예 8
프탈산 무수물 28mg(0.19mmol)을 피리딘 1㎖중의 N-(3-아미노페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 50mg(0.19mmol)의 용액에 가한다. 2.5시간 후, 프탈산 무수물 14mg(0.095mmol)을 황색 반응 용액에 더 가하고 혼합물을 25 ℃에서 20시간 동안 교반시킨다. 현탁액을 여과하고 소량의 찬 피리딘으로 세척한다. 잔사를 무수 에탄올 2×2.5㎖로 침지시켜 N-[3-(2-카복시벤조일아미도)페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 수득한다. 융점 2O6-209 ℃, Rf=0.07(클로로포름: 메탄올=9:1).
실시예 9
피리딘 5㎖중의 N-(3-아미노페닐)-4-(3-피리디닐)-2-피리미딘-아민 100mg(0.38mmol)과 카프로산 무수물 1O5μl(0.46mmol)의 용액을 질소 대기하 25 ℃에서 24시간 동안 교반한 다음, 회전 증발기 속에서 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 클로로포름:메탄올 95:5)하여 정제시켜 N-(3-n-헥사노일아미도-페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 수득한다: 융점 180-184 ℃, Rf=0.78(클로로포름:메탄올=9:1).
실시예 10
3-디메틸아미노-1-(2-피리딜)-2-프로펜-1-온[EP-A-233 461] 1g(5.68mmol)을 이소프로판올 8㎖에 용해시키고 3-니트로페닐-구아니딘 니트레이트 1.38g(5.68mmol)을 가한다. 수산화나트륨 0.25g(6.24mmol)을 첨가한 후, 황색 현탁액을 환류하에 20시간 동안 가열한 다음, 0 ℃로 냉각시키고, 여과하며 이소프로판올 3O㎖로 세척한다. 여과 잔사를 에탄올 15㎖에서 20분 동안 교반시키고, 여과하여 소량의 찬 에탄올로 세척하여 N-(3-니트로페닐)-4-(2-피리딜)-2-피리미딘-아민을 수득한다: 융점 213-219 ℃.
실시예 11
3-니트로페닐-구아니딘 니트레이트 1.38g(5.68mmol)과 수산화나트륨 0.25g(6.24mmol)을 이소프로판올 8㎖ 중의 3-디메틸아미노-1-(4-피리딜)-2-프로펜-1-온[미합중국 특허 제4 281 000호] 1g(5.68mmol)의 용액에 가한다. 황색 현탁액을 환류하에 20시간 동안 가열한 다음 0 ℃로 냉각시킨다. 이소프로판올 30㎖로 세척한 후, 여과 잔사를 에탄올 15㎖ 및 이어서 물 15㎖중에서 연속적으로 슬러리로 제조하고 각각 여과시킨다. HV하에 건조시켜 N-(3-니트로페닐)-4-(4-피리딜)-2-피리미딘-아민을 수득한다: 융점 282-284 ℃.
실시예 12
실시예 2와 유사하게, 2-메톡시벤조일 클로라이드로부터 N-[3-(2-메톡시벤조일아미도)-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 제조한다: 융점 115-117 ℃,Rf=0.76(클로로포름: 메탄올=9:1).
실시예 13
실시예 2와 유사하게, 4-플루오로벤조일 클로라이드로부터 N-[3-(4-플루오로벤조일아미도)-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 제조한다: 융점 215-216 ℃, Rf=0.34(클로로포름:메탄올=9:1).
실시예 14
실시예 2와 유사하게, 4-시아노벤조일 클로라이드로부터 N-[3-(4-시아노벤조일아미도)-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 제조한다; 융점 220-222 ℃, Rf=0.31(클로로포름:메탄올=9:1).
실시예 15
실시예 2와 유사하게, 2-티오펜카복실산 클로라이드로부터 N-[3-(2-티에닐카복스아미도)-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 제조한다; 융점 139-141 ℃, Rf=0.35(클로로포름:메탄올=9:1).
실시예 16
실시예 2와 유사하게, 사이클로헥산카복실산 클로라이드로부터 N-(3-사이클로헥실-카복스아미도-페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 제조한다; 융점 205-206 ℃, Rf=0.36(클로로포름:메탄올=9:1).
실시예 17
실시예 2와 유사하게, 4-메틸벤조일 클로라이드로부터 N-[3-(4-메틸벤조일아미도)-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 제조한다: 융점 214-216 ℃, Rf=0.64 (클로로포름: 메탄올=9:1).
실시예 18
실시예 2와 유사하게, N-(3-아미노페닐)-4-(4-피리딜)-2-피리미딘-아민 100mg(0.38mmol)을 4-클로로벤조일 클로라이드 58μl(0.46mmol)로 처리하여 N-[3-(4-클로로-벤조일아미도)-페닐]-4-(4-피리딜)-2-피리미딘-아민을 제조한다: 융점 258-261 ℃, Rf=0.37(CHCl3: 메탄올=9:1).
출발 물질은 다음과 같이 제조한다:
단계 18.1
단계 2.1과 유사하게, N-(3-니트로페닐)-4-(4-피리딜)-2-피리미딘-아민(실시예 11 참조) 300mg(1.0mmol)을 수소 대기하에 처리하여 N-(3-아미노페닐)-4-(4-피리딜)-2-피리미딘-아민을 수득한다; 융점 200-202 ℃, Rf=0.27(CHCl3:메탄올=95:5).
실시예 19
실시예 2와 유사하게, 4-(4-메틸-피페라지노메틸)-벤조일 클로라이드 98mg(0.3mmol)으로부터 N-{3-[4-(4-메틸피페라지노메틸)-벤조일아미도]-페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 제조한다; 융점 198-201 ℃.
실시예 20
피리딘 320㎖중의 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민8.0g(28.85mmol)과 벤조일 클로라이드 4.0㎖(34.6mmol)을 질소하에 실온에서 23시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 HV하에 농축시킨다. 물 200㎖를 가하고 0 ℃ 로 냉각시킨후, 혼합물을 여과한다. HV하에 80 ℃에서 건조시킨 후, 조생성물을 CH2Cl2/메탄올(95:5)을 사용하여 슬러리로 제조한 다음, 여과하여 N-(5-벤조일아미도-2-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 수득한다. 크로마토그래피하여 분리한 후 추가량의 당해 생성물을 수득한다; 융점: 173-176 ℃, Rf=0.65(CHCl3:메탄올=9:1).
출발 물질은 다음과 같이 수득한다:
단계 20.1
65% 질산 9.1㎖(0.13mol)을 5분 간에 걸쳐 무수 에탄올 50㎖중의 2-아미노-4-니트로톨루엔 20.0g(0.13mol)의 황색 현탁액에 적가한다. 발열반응이 중지되면, 물 8.3㎖에 용해된 시안아미드 8.32g(0.198mol)을 가한다. 갈색 반응 혼합물을 환류하에 25시간 동안 비등시키고 0 ℃로 냉각시킨 다음 여과한다. 에탄올/디에틸 에테르(1:1) 4×100㎖로 세척하고 건조시켜 2-메틸-5-니트로페닐-구아니딘 니트레트를 수득한다; 융점 219-226 ℃.
단계 20.2
2-메틸-5-니트로페닐구아니딘 니트레이트 248.2g(0.96mol)을 이소프로판올 2.0ℓ중의 3-디메틸아미노-1-(3-피리딜)-2-프로펜-1-온 170g(0.96mol)의 용액에 가한다. 수산화나트름 42.5g을 첨가한 후, 적색 현탁액을 환류하에 12시간 동안 비등시킨다. 0 ℃로 냉각한 후, 여과하고, 이소프로판올 2.0ℓ 및 메탄올 3×400㎖로 세척한 다음, 건조시켜 N-(2-메틸-5-니트로페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 수득한다: 융점 195-198 ℃, Rf=0.68(메틸렌 클로라이드:메탄올= 9:1).
단계 20.3
에틸 아세테이트 7.15ℓ 중의 N-(2-메틸-5-니트로페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 143.0g(0.46mol)의 현탁액을 수소 대기하에 정압에서 6.5시간 동안 활성탄소상 팔라듐(10% Pd) 14.3g과 함께 교반한다. 현탁액을 여과하고 여액을 회전 증발기속에서 농축시킨다. 조생성물을 메틸렌 클로라이드로부터 재결정하여 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 수득한다: 융점 138-140 ℃, Rf=0.36(메틸헨 클로라이드:메탄올=9:1).
실시예 21
실시예 20과 유사하게, 4-(4-메틸-피페라지노메틸)-벤조일 클로라이드 10.68g(32.8mmol)으로부터 N-{5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 제조한다: 융점 211-213 ℃, Rf=0.33(메틸렌 클로라이드:메탄올:25% 암모니아 수용액= 95:5:1).
실시예 22
실시예 20과 유사하게, p-톨루오일 클로라이드(p-톨루일 클로라이드) 0.23㎖(1.7mmol)로부터 N-[5-(4-메틸-벤조일아미도)-2-메틸페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 제조한다: 융점 102-106℃, Rf=0.4(메틸렌 클로라이드:메탄올=9:1).
실시예 23
실시예 20과 유사하게, 2-나프토일 클로라이드 330mg(1.73mmol)으로부터 N-[5-(2-나프토일아미도)-2-메틸페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 제조한다: 융점 97-101 ℃, Rf=0.45(메틸렌 클로라이드:메탄올=9:1).
실시예 24
실시예 20과 유사하게, 4-클로로벤조일 클로라이드 0.22㎖(1.73mmol)로부터 N-[5-(4-클로로-벤조일아미도)-2-메틸페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 제조한다: 융점 216-219 ℃, Rf=0.39(메틸렌 클로라이드:메탄올=9:1)
실시예 25
실시예 20과 유사하게, 2-메톡시벤조일 클로라이드 0.28㎖(1.87mmol)로부터 N-[5-(2-메톡시-벤조일아미도)-2-메틸페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 제조한다: 융점 88-92 ℃, Rf=0.45(메틸렌 클로라이드:메탄올=9:1).
실시예 26
실시예 1과 유사하게, 3-디메틸아미노-1-(3-피리딜)-2-프로펜-1-온 1.0g(5.68mmol)과 3-트리플루오로메톡시페닐-구아니딘 니트레이트 1.53g(5.68mmol)로부터 N-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 제조한다; Rf=0.7(클로로포름:메탄올=9:1).
출발 물질은 다음과 같이 수득한다:
단계 26.1
단계 1.1과 유사하게, 3-트리플루오로메톡시아닐린 2.0g(11.3mmol)과 시안아미드(수중 50%) 1.4g(16.6mol)으로부터 3-트리플루오로메톡시-페닐-구아니딘 니트레이트를 제조한다: Rf=0.1(메틸렌 클로라이드:메탄올:25% 암모니아 수용액 =150:10:1).
실시예 27
실시예 1과 유사하게, 3-디메틸아미노-1-(3-피리딜)-2-프로펜-1-온 1.0g(5.68mmol )과 3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐-구아니딘 니트레이트 1.78g(5.68mmol)으로부터 N-(3-[1,1,2,2-테트라플루오로에톡시]-페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 제조한다: Rf=0.75(클로로포름:메탄올=9:1).
출발 물질은 다음과 같이 수득한다:
단계 27.1
단계 1.1과 유사하게, 3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-아닐린 2.09g(10mmol)과 시안아미드(수중 50%) 1.26g(15mol)으로부터 3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐-구아니딘 니트레이트를 제조한다: Rf=0.15(메틸렌 클로라이드: 메탄올:25% 암모니아 수용액=150:10:1).
실시예 28
실시예 1과 유사하게, 3-디메틸아미노-1-(3-피리딜)-2-프로펜-1-온 1.0g(5.68mol)과 3-니트로-5-메틸페닐-구아니딘 니트레이트 1.46g(5.68mmol)으로부터 N-(3-니트로-5-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 제조한다; Rf=0.72(클로로포름:메탄올=9:1).
출발 물질은 다음과 같이 수득한다:
단계 28.1
단계 1.1과 유사하게, 3-니트로-5-메틸아닐린 1.52g(10mmol)과 시안아미드 (수중 50%) 1.26g(15mol)으로부터 3-니트로-5-메틸-페닐-구아니딘 니트레이트를 제조한다: Rf=0.1(메틸렌 클로라이드:메탄올:25% 암모니아 수용액=150:10:1).
실시예 29
실시예 1과 유사하게, 3-디메틸아미노-1-(3-피리딜)-2-프로펜-1-온 1.0g(5.68mmol)과 3-니트로-5-트리플루오로메틸페닐-구아니딘 니트레이트 1.76g(5.68mmol)로부터 N-(3-니트로-5-트리플루오로메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 제조한다; Rf=0.8(클로로포름:메탄올=9:1).
출발 물질은 다음과 같이 수득한다.
단계 29.1
단계 1.1과 유사하게, 3-니트로-5-트리플루오로메틸아닐린 2.06g(10mmol)과 시안아미드(수중 50%) 1.26g(15mol)으로부터 3-니트로-5-트리플루오로메틸페닐-구아니딘 니트레이트를 제조한다: Rf=0.2(메틸렌 클로라이드:메탄올:25% 암모니아 수용액=150:10:1).
실시예 30
N-(3-니트로페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 200mg(0.68mmol)을 메틸렌클로라이드 5㎖에 현탁시키고, 3-클로로퍼벤조산 225mg(0.71mmol)을 가한다. 2시간 후, 메틸렌 클로라이드 10㎖를 더 가한다. 현탁액을 실온에서 20시간 더 교반시킨다. 잔사를 여과 및 섬광 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올:25% 암모니아 수용액=90:10:1)하여 N-(3-니트로페닐)-4-(N-옥사이드-3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 수득한다: Rf=0.4(메틸렌 클로라이드:메탄올: 25% 암모니아 수용액=90:10:1), 융점 252-358 ℃.
실시예 31
N-(3-벤조일아미도-5-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 150mg(0.39mmol)을 메틸렌 클로라이드 6㎖에 현탁시키고, 3-클로로퍼벤조산 129mg(0.41mmol)을 가한다. 22시간 후, 혼합물을 여과하고 잔사를 섬광 크로마토 그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올:25% 암모니아 수용액=90:10:1)하여 정제시켜 N-(3-벤조일아미도-5-메틸페닐)-4-(N-옥시도-3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 수득한다: Rf=0.3(메틸렌 클로라이드:메탄올:25% 암모니아 수용액=90:10:1), 융점 295-300 ℃.
실시예 32
활성 성분, 예를 들어, 실시예 1 내지 31에서 기재된 일반식(I)의 화합물들 중의 하나를 2Omg 함유하고, 조성이 다음과 같은 정제를 통상적인 방법으로 제조한다:
조성:
활성 성분 20mg
밀 전분 60mg
락토스 50mg
콜로이드성 규산 5mg
탈크 9mg
마그네슘 스테아레이트 1mg
145mg
제조
활성 성분을 특정 분획의 밀 전분, 락토스 및 콜로이드성 규산과 혼합하고 혼합물을 시이브로 통과시킨다. 추가 분획의 밀 전분을 수욕속에서 5배 양의 물을 사용하여 페이스트로 제조하고, 약간의 가소성 덩어리가 수득될 때까지 분말 혼합물을 혼련시킨다.
가소성 덩어리를 메쉬 크기가 약 3mm인 시이브를 통해 압축시키고 건조시키며, 생성된 무수 과립을 다시 시이브로 통과시킨다. 이어서 잔여량의 밀 전분, 탈크 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고 혼합물을 중량이 145mg이고 파단 노치를 갖는 정제로 압축성형시킨다.
실시예 33
활성 성분, 예를 들어, 실시예 1 내지 31에 기재된 일반식(I)의 화합물 중의 하나를 1mg 함유하고 조성이 다음과 같은 정제를 통상적인 방법으로 제조한다:
조성:
활성 성분 1mg
밀 전분 60mg
락토스 50mg
콜로이드성 규산 5mg
탈크 9mg
마그네슘 스테아레이트 1mg
126mg
제조
활성 성분을 특정 분획의 밀 전분, 락토스 및 콜로이드성 규산과 혼합하고 혼합물을 시이브내로 통과시킨다. 추가 분획의 밀 전분을 수욕 속에서 5배 양의 물을 사용하여 페이스트로 제조하고 약간 가소성인 덩어리가 수득될 때까지 분말혼합물을 페이스트와 혼련시킨다.
가소성 덩어리를 메쉬 크기가 약 3mm인 시이브내로 압축시키고 건조시키며, 이렇게 생성된 무수 과립을 다시 시이브내로 통과시킨다. 이어서, 잔여량의 밀 전분, 탈크 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고 혼합물을 중량이 126mg이고 파단 노치를 갖는 정제로 압착성형시킨다.
실시예 34
활성 성분, 예를 들어, 실시예 1 내지 31에서 기재된 일반식(I)의 화합물 중의 하나를 10mg 함유하는 캅셀제를 다음과 같은 통상의 방법으로 제조한다:
조성
활성 성분 2500mg
탈크 200mg
콜로이드성 규산 50mg
제조
활성 성분을 탈크 및 콜로이드성 규산과 잘 혼합하고 혼합물을 메쉬 크기가 0.5mm인 시이브내로 통과시킨 다음, 11mg 분획으로 적합한 크기의 경질 젤라틴 캅셀내로 도입한다.
실시예 35
사람 T24 방광 암세포의 성장에 대한 일반식(I)의 화합물의 작용
다음 시험에서는, 사람 T24 방광 암세포의 성장에 대한 일반식(I)의 화합물의 억제 활성을 측정한다. 이들 세포를 5%(v/v) 태내 송아지 혈청이 첨가된 "이글스 최소 필수 배지(Eagle's minimal essential medium)"에서, 37 ℃ 및 공기중 CO2가 5용적%인 습도 조절된 인큐베이터내에서 항온처리한다. 암 세포(1,000 내지 1,500개)를 96웰 미세역가판으로 이동시키고 위에서 언급된 조건하에서 밤새 항온 처리한다. 시험 화합물을 1일째에 일련의 희석물에 첨가한다. 판을 위에서 언급된 조건하에 5일 동안 항온처리한다. 이 기간 동안 대조용 배양물을 4개 이상의 세포 구획으로 수행한다. 항온처리한 후, 세포를 3.3%(g/v) 글루타르알데히드 수용액으로 고착시키고, 물로 세척한 다음 0.05%(중량/용적) 메틸렌 블루 수용액으로 염색한다. 세척 후, 염색물을 3%(g/v) 수성 염산으로 용출시킨다. 이어서, 각 웰당 광학밀도(OD)(이는 세포수에 정비례한다)를 665nm에서 광도계(Titertek multiskan)를 이용하여 측정한다. IC50값은 다음 식을 사용하여 컴퓨터 시스템을 통하여 산정 한다:
IC50값은 항온처리가 끝날무렵 각 웰당 세포수가 대조용 배양물내의 세포수의 50%가 될때의 활성 성분의 농도로서 정의된다. 다음 IC50값[μmol/l]은 본 명세서의 실시예에서 기재된 일반식(I)의 화합물을 대상으로 하여 측정한 것이다.
실시예 IC50값 [μmol/l]
1 1.21
2 4.19
3 4.79
5 3.42
6 5.38
7 3.70
11 4.33
12 4.2
13 7.3
14 3.3
15 4.0
17 5.0
이들 시험 결과로 인해, 당해 화합물들은, 예를 들어, 방광의 종양을 치료하기 위한 종양 억제 활성 성분으로서 사용할 수 있다.
실시예 36
단백질 키나제 C의 억제
단백질 키나제 C 억제 활성을 측정하기 위하여, 문헌[참조: T. Uchida and C. R. Filburn in J. Biol. Chem. 259, 12311-4(l984)]에 기재된 방법에 따라서 정제된 피그(pig) 뇌로부터의 단백질 키나제 C를 사용한다. 일반식(I)의 화합물의 단백질 키나제 C 억제 활성은 문헌[참조: D. Fabbro et al., Arch. Biochem. Biophys, 239, 102-111(1985)]의 방법에 따라서 측정한다. 본 시험에서, 본원 명세서의 실시예에 기재된 일반식(I)의 화합물은 다음 농도 IC50[μmol/l]으로 단백질 키나제 C를 억제시킨다:
실시예 IC50값 [μmol/l]
1 3.3
2 1.9
3 2.4
5 6.6
6 5.0
7 7.5
10 2.1
11 4.4
12 1.05
13 1.7
14 2.0
15 1.8
16 1.35
17 1.5
실시예 37
PDGF 자극된 수용체 티로신 키나제 활성의 억제
시험관내에서 PDGF 자극된 수용체 티로신 키나제 활성의 억제는 문헌[참조: E. Andrejauskas-Buchdunger and U. Regenass in Cancer Research 52, 5353-5358 (1992)]에 기재된 방법과 유사하게, BALB/c 3T3 세포의 PDGF 수용체 면역 착물에서 측정한다. 본원 명세서의 실시예에서 상세히 기재된 일반식(I)의 화합물은 다음 농도 IC50[μmol/l]으로 PDGF 의존성 세포가 존재하지 않은 수용체 포스포릴화를 억제시킨다:
실시예 IC50값 [μmol/l]
22 0.01
24 0.01
21 0.05
23 0.05
20 0.1
25 0.3
9 <0.8
16 <0.8
17 <0.8
12 1

Claims (11)

  1. 일반식(I)의 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체 또는 하나 이상의 염 형성 그룹을 포함하는 이의 염.
    상기 식에서,
    R1은 4-피라지닐, 1-메틸-1H-피롤릴, 아미노- 또는 아미노-저급 알킬 치환된 페닐(여기서, 아미노 그룹은 각각 유리되거나 알킬화되거나 아실화된 상태로 존재한다), 5원 환 탄소원자에 결합된 1H-인돌릴 또는 1H-이미다졸릴, 또는 환 탄소원자에 결합되고 질소원자가 산소에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 치환되지 않거나 저급 알킬 치환된 피리딜이고,
    R2및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이며,
    라디칼 R4, R5, R6, R7및 R8에 있어서 이들 중의 하나 또는 두개는 각각 니트로; 플루오로 치환된 저급 알콕시 또는 일반식-N(R9)-C(=X)-(Y)n-R10(11)의 라디칼 (여기서, R9는 수소 또는 저급 알킬이고, X는 옥소, 티오, 이미노, N-저급 알킬-이미노, 하이드록시이미노 또는 0-저급 알킬-하이드록시이미노이며, Y는 산소 또는 그룹 NH이고, n은 0 또는 1이며, R10은 탄소수 5 이상의 지방족 라디칼, 또는 방향족, 방향족-지방족, 지환족, 지환족-지방족, 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클릭-지방족 라디칼이다)이고, 나머지 라디칼 R4, R5, R6, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소; 유리되거나 알킬화된 아미노, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬; 저급 알카노일; 트리플루오로메틸; 유리되거나 에테르화되거나 에스테르화된 하이드록시; 유리되거나 알킬화되거나 아실화된 아미노; 또는 유리되거나 에스테르화된 카복시이다.
  2. 제1항에 있어서,
    라디칼 R4, R5, R6, R7및 R8에 있어서 이들 중의 하나 또는 두개의 라디칼이 각각 니트로; 또는 일반식(II)의 라디칼(여기서, R9는 수소 또는 저급 알킬이고, X는 옥소, 티오, 이미노, N-저급 알킬-이미노, 하이드록시이미노 또는 0-저급 알킬-하이드록시이미노이며, Y는 산소 또는 NH 그룹이고, n은 0 또는 1이며, R10은 탄소수 5 이상의 지방족 라디칼 또는 방향족, 방향족-지방족, 지환족, 지환족-지방족, 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클릭-지방족 라디칼이다)이고, 나머지 라디칼 R4, R5, R6, R7및 R8이 각각 독립적으로 수소; 유리되거나 알킬화된 아미노, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬; 저급 알카노일; 트리플루오로메틸; 유리되거나 에테르화되거나 에스테르화된 하이드록시; 유리되거나 알킬화되거나 아실화된 아미노; 또는 유리되거나 에스테르화된 카복시이며,
    나머지 치환체들이 제1항에서 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물 또는 하나 이상의 염 형성 그룹을 포함하는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, R1이 4-피라지닐, 1-메틸-1H-피롤릴, 아미노-또는 아미노-저급 알킬 치환된 페닐(여기서, 아미노 그룹은 각각 유리되거나 하나 또는 두개의 저급 알킬 라디칼에 의해 알킬화되거나 저급 알카노일 또는 벤조일에 의해 아실화된 상태로 존재한다), 5원 환 탄소원자에 결합된 1H-인돌릴 또는 1H-이미다졸릴, 또는 환 탄소원자에 결합되고 질소원자가 산소에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 치환되지 않거나 저급 알킬 치환된 피리딜이고,
    R2및 R3이 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이며,
    라디칼 R4, R5, R6, R7및 R8에 있어서 이들 중의 하나 또는 두개의 라디칼이 각각 니트로; 플루오로 치환된 저급 알콕시; 또는 일반식(II)의 라디칼(여기서, R9는 수소 또는 저급 알킬이고, X는 옥소, 티오, 이미노, N-저급 알킬-이미노, 하이드록시이미노 또는 0-저급 알킬-하이드록시이미노이며, Y는 산소 또는 NH 그룹이고, n은 0 또는 1이며, R10은 탄소수 5 내지 22의 지방족 탄화수소 라디칼; 시아노,저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, (4-메틸-피페라지닐)-저급 알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 할로겐, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 벤조일아미노, 카복시 또는 저급 알콕시카보닐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸 라디칼; 페닐 라디칼이 상기한 바와 같이 치환되지 않거나 치환된 상태로 존재하는 페닐-저급 알킬; 탄소수 30 이하의 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 라디칼; 각각 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 잔기의 탄소수가 30 이하인 사이클로알킬-저급 알킬 또는 사이클로알케닐-저급 알킬; 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하며 하나 또는 두개의 벤젠 라디칼이 융합될 수 있는 5원 또는 6원 환의 모노사이클릭 라디칼; 또는 모노사이클릭 라디칼에 의해 치환된 저급 알킬이다)이고, 나머지 라디칼 R4, R5, R6, R7및 R8이 각각 독립적으로 수소; 아미노, 저급 알킬-아미노, 디-저급 알킬아미노, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬; 저급 알카노일, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 할로겐, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 벤조일아미노, 카복시 또는 저급 알콕시카보닐인 일반식(I)의 화합물 또는 하나 이상의 염 형성 그룹을 포함하는 이의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1이 환 탄소원자에 결합되고 질소원자가 산소에 의해 치환되거나 치환되지않은 피리딜이고,
    R2및 R3이 각각 수소이며,
    R4가 수소 또는 저급 알킬이고,
    R5가 수소, 저급 알킬 또는 플루오로 치환된 저급 알콕시이며,
    R6이 수소이고,
    R7이 니트로, 플루오로 치환된 저급 알콕시 또는 일반식(II)의 라디칼(여기서, R9는 수소이고, X는 옥소이며, n은 0이고, R10은 탄소수 5 내지 22의 지방족 탄화수소 라디칼; 시아노, 저급 알킬, (4-메틸-피페라지닐)-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 카복시에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐 라디칼; 탄소수 30 이하의 사이클로알킬 라디칼; 또는 1 내지 3개의 황 환원자를 포함하는 5원 또는 6원 모노사이클릭 라디칼이다)이며,
    R8이 수소인 일반식(I)의 화합물 또는 하나 이상의 염 형성 그룹을 포함하는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항에 있어서, R1이 각각, 탄소원자에 결합된 피리딜 또는 N-옥시도-피리딜이고,
    R2및 R3이 각각 수소이며,
    R4가 수소 또는 저급 알킬이고,
    R5가 수소, 저급 알킬 또는 트리플루오로메틸이며,
    R6이 수소이고,
    R7이 니트로, 플루오로 치환된 저급 알콕시 또는 일반식(II)의 라디칼(여기서, R9는 수소이고, X는 옥소이며, n은 0이고, R10은 탄소원자에 결합된 피리딜; 할로겐, 시아노, 저급 알콕시, 카복시, 저급 알킬 또는 4-메틸-피페라지닐메틸에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐, C5-C7알킬; 티에닐, 2-나프틸; 또는 사이클로헥실이다)이며,
    R8이 수소인 일반식(I)의 화합물 또는 하나 이상의 염 형성 그룹을 포함하는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R4및 R8이 각각 수소이고, 나머지 치환체들이 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물 또는 하나 이상의 염 형성 그룹을 포함하는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R4및 R8이 각각 저급 알킬이고, 나머지 치환체들이 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물 또는 하나 이상의 염 형성 그룹을 포함하는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제1항에 있어서,
    R1이 탄소원자에 결합된 피리딜이고,
    R2, R3, R4, R5, R6및 R8이 각각 수소이며,
    R7이 니트로 또는 일반식(II)의 라디칼(여기서, R9는 수소이고, X는 옥소이며, n은 0이고, R10은 탄소원자에 결합된 피리딜; 불소, 염소, 시아노, 저급 알콕시, 카복시, 저급 알킬 또는 4-메틸-피페라지닐-메틸에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐; C5-C7알킬; 티에닐; 또는 사이클로헥실이다)인 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제1항에 있어서, N-(3-니트로-페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-[3-(4-클로로벤조일아미도)-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-(3-벤조일아미도-페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-[3-(2-피리딜)카복스아미도-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-[3-(3-피리딜)카복스아미도-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-[3-(4-피리딜)카복스아미도-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-(3-펜타플루오로-벤조일아미도-페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-[3-(2-카복시-벤조일아미도)-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-(3-n-헥사노일아미도-페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-(3-니트로-페닐)-4-(2-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-(3-니트로-페닐)-4-(4-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-[3-(2-메톡시-벤조일아미도)-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-[3-(4-플루오로-벤조일아미도)-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-[3-(4-시아노-벤조일아미도)-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-[3-(2-티에닐카복스아미도)-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-(3-사이클로헥실카복스아미도-페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-[3-(4-메틸-벤조일아미도)-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-[3-(4-클로로-벤조일아미도)-페닐]-4-(4-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-{3-[4-(4-메틸-피페라지노메틸)-벤조일아미도]-페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-(5-벤조일아미도-2-메틸-페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-{5-[4-(4-메틸-피페라지노메틸)-벤조일아미도]-2-메틸-페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-[5-(4-메틸-벤조일아미도)-2-메틸-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-[5-(2-나프토일아미도)-2-메틸-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-[5-(4-클로로-벤조일아미도)-2-메틸-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-[5-(2-메톡시-벤조일아미도) -2-메틸-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-(3-트리플루오로-메톡시-페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-(3-[1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시]-페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-(3-니트로-5-메틸-페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-(3-니트로-5-트리플루오로메틸-페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-(3-니트로-페닐)-4-(N-옥시도-3-피리딜)-2-피리미딘-아민, N-(3-벤조일아미도-5-메틸-페닐)-4-(N-옥시도-3-피리딜)-2-피리미딘-아민 및 하나 이상의 염 형성그룹을 포함하는 약제학적으로 허용되는 이의 염 중에서 선택된 일반식(I)의 화합물 또는 하나 이상의 염 형성 그룹을 포함하는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 다르는 일반식(I)의 화합물 또는 하나 이상의 염 형성 그룹을 포함하는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 종양에 대해 유효한 용량으로 약제학적 담체와 함께 포함함을 특징으로 하는, 종양 치료용 약제학적 조성물.
  11. (a) 반응에 참여하는 작용 그룹을 제외한 작용 그룹이 보호되거나 보호되지 않은 일반식(III)의 화합물 또는 이의 염을, 반응에 참여하는 구아니디노 그룹을 제외한 작용 그룹이 보호되거나 보호되지 않은 일반식(IV)의 화합물 또는 이의 염과 반응시키고, 존재하는 보호 그룹을 제거하거나,
    (b) 반응에 참여하는 아미노 그룹을 제외한 작용 그룹이 보호되거나 보호되지 않은 일반식(V)의 화합물을, 반응에 참여하는 HO-C(=X) 그룹을 제외한 작용 그룹이 보호되거나 보호되지 않은 일반식(VI)의 화합물과 반응시키고, 존재하는 보호그룹을 제거하여 R4, R5, R6, R7및 R8이 니트로 및 플루오로 치환된 저급 알콕시를제외하고는 제1항에서 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물을 제조하거나,
    (c) R1이 피리딜인 일반식(I)의 화합물을 적합한 산화제를 사용하여 N-옥시도 화합물로 전환시켜, R1이 질소 원자가 산소에 의해 치환된 피리딜인 일반식(I)의 화합물을 수득함을 포함하여, 제1항에 따르는 일반식(I)의 화합물 또는 하나 이상의 염 형성 그룹을 포함하는 이의 염을 제조하는 방법.
    상기 식에서,
    R1내지 R8은 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R11및 R12는 각각 독립적으로 저급 알킬이고,
    라디칼 R13, R14, R15, R16및 R17에 있어서 이들 중의 하나 또는 두개의 라디칼은 각각 아미노이고, 나머지 라디칼 R13, R14, R15, R16및 R17은 각각 독립적으로 수소; 유리되거나 알킬화된 아미노, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬; 저급 알카노일; 트리플루오로아민.
KR1019930005628A 1992-04-03 1993-04-03 피리미딘유도체,이의제조방법및이를 포함하는 약제학적조성물 KR100261366B1 (ko)

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CH01083/92-1 1992-04-03
CH108392 1992-04-03

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