BR112020026164A2 - terapia antidiabética cardioprotetora e nefroprotetora - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se a terapia antidiabética cardio-protetora e nefroprotetora.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TERA- PIA ANTIDIABÉTICA CARDIOPROTETORA E NEFROPROTETO- RA". Campo da Invenção

[001] A presente invenção refere-se a um determinado inibidor da DPP-4, de preferência linagliptina (opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos) para uso em tratamento antidiabéti- co cardiovascular e/ou renal seguro (especialmente em longo prazo) de pacientes de diabetes (de preferência diabetes tipo 2) e/ou para proporcionar certos benefícios micro e/ou macrovasculares a esses pacientes, incluindo em pacientes (humanos) com ou em risco de do- enças (micro e/ou macro) vasculares, como, por exemplo, pacientes com ou que estão em risco de doenças cardiovasculares e/ou micro- vasculares (por exemplo, renais/rins), como por exemplo, pacientes com risco vascular elevado ou elevado (cardiorrenal), como, por exemplo, pacientes com risco elevado ou elevado de eventos ou com- plicações cardiovasculares e/ou renais.

[002] Em uma modalidade, os pacientes (especialmente pacien- tes com diabetes tipo 2) sob alto risco vascular incluem pacientes com alto risco cardiovascular, cuja maioria também tem doença renal (CKD, um importante fator de risco para doença cardiovascular).

[003] Por conseguinte, em uma modalidade, os pacientes (espe- cialmente pacientes com diabetes tipo 2) sob alto risco vascular (car- diorrenal) incluem pacientes com doença renal (CKD) e/ou albuminúria e/ou função renal prejudicada (uma “população com necessidade mé- dica não atendida” de pacientes em que o arsenal de tratamento anti- diabético convencional é restrito, principalmente em estágio avança- do). Por exemplo, pacientes dessa modalidade apresentam-se com CKD prevalente e disfunção renal moderada a grave, como tendo eGFR <45 ml/min/1,73 m2 ou eGFR <30 ml/min/1,73 m2. Por exemplo,

pacientes de acordo com a presente invenção apresentam-se com CKD prevalente e/ou micro ou macroalbuminúria, como tendo UACR de 30-300 mg/g ou UACR >300 mg/g, respectivamente. Ainda, por exemplo, pacientes de acordo com a presente invenção têm função renal prejudicada (tal como insuficiência renal leve, moderada, mode- rada/grave ou grave) e micro ou macroalbuminúria. Antecedentes da Invenção

[004] Pessoas com diabetes tipo 2 (T2D) correm maior risco de doenças cardiovasculares (CV) e complicações microvasculares, como doença renal crônica (CKD) e insuficiência dos rins/insuficiência re- nal. Em 2008, as preocupações sobre eventos CV adversos associa- dos aos agonistas do receptor ativado por proliferador de peroxissoma rosiglitazona e muraglitazar estavam entre as questões que levaram a Food and Drug Administration (FDA) e a European Medicines Agency (EMA) a exigirem que novos medicamentos redutores de glicose para tratamento de T2D demonstrem segurança CV. Os estudos de pro- blemas CV conduzidos em resposta a essa orientação na última déca- da, consequentemente, focaram em pacientes com T2D com alto risco de complicações cardiovasculares. Em contraste, a avaliação de no- vos medicamentos para redução da glicose em indivíduos com alto risco de problemas renais adversos tem sido esparsa e relativamente negligenciada.

[005] Aproximadamente 50% dos pacientes com T2D em todo o mundo também têm alguma evidência de CKD, que está associada a um risco significativamente elevado de progressão para doença renal terminal (ESKD) e mortalidade prematura. CKD também é um dos fa- tores de risco mais fortes para eventos CV. Uma cúpula de 2016 con- vocada pela Sociedade Internacional de Nefrologia concluiu que um esforço conjunto é necessário para aumentar a quantidade e a quali- dade dos ensaios clínicos que investigam CKD; no entanto, existem desafios notáveis envolvidos na realização de tais estudos. A escas- sez de estudos clínicos projetados especificamente para avaliar a efi- cácia relacionada com os rins e problemas de segurança com medi- camentos para redução da glicose representa uma lacuna importante no conhecimento para apoiar a tomada de decisão de tratamento in- formada em pacientes com T2D com alto risco de complicações re- nais.

[006] Inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) são agora esta- belecidos como medicamentos orais para redução da glicose com pouco risco intrínseco de causar hipoglicemia ou ganho de peso. Os inibidores da DPP-4 avaliados até o momento em estudos de desfechos CV (saxa- gliptina, alogliptina, sitagliptina) demonstraram segurança CV em relação a desfechos de doença cardiovascular aterosclerótica, com efeitos neu- tros em eventos CV adversos importantes em comparação com place- bo. No entanto, a incidência de hospitalização por insuficiência cardíaca aumentou estatisticamente no ensaio SAVOR-TIMI 53 de saxagliptina versus placebo e aumentou numericamente no ensaio EXAMINE de alo- gliptina versus placebo; considerando que nenhum efeito sobre a inci- dência de hospitalização por insuficiência cardíaca foi observado no en- saio TECOS de sitagliptina versus placebo. Essas observações geraram advertências no rótulo do produto da FDA nos EUA para todos os mem- bros da classe de inibidores da DPP-4.

[007] Notavelmente, esses estudos de desfechos CV precedentes (saxagliptina, alogliptina, sitagliptina) envolveram apenas um número limitado de pessoas com diabetes tipo 2 e doença renal crônica conco- mitante (CKD), um grupo de pacientes com risco CV muito mais alto e opções de tratamento limitadas devido a insuficiência renal (particular- mente em estágio avançado). Pacientes com CKD avançada foram am- plamente excluídos de estudos de desfechos CV precedentes de medi- camentos para redução da glicose, resultando na escassez de informa-

ções de segurança disponíveis para essa população em particular.

[008] Portanto, há necessidade de outros tratamentos antidiabéti- cos que sejam eficazes, bem tolerados, fáceis de usar (por exemplo, independentes da função renal do paciente) e que tenham um CV se- guro e um perfil clínico renal seguro, especialmente incluindo pacien- tes em risco como apresentando ou estando em risco elevado ou alto de complicações cardiovasculares e renais (como, por exemplo, paci- entes com evidência de função renal comprometida (CKD, insuficiên- cia renal) com ou sem doença cardiovascular). Sumario da Invenção

[009] Dentro do escopo da presente invenção, foi agora verifica- do que o determinado inibidor da DPP-4, de preferência linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, conforme definido neste documento, tem propriedades que o tornam útil para o propósito desta invenção e/ou para atendimento de uma ou mais das necessidades no presente documento mencionadas.

[010] A linagliptina (5 mg uma vez por dia) mostra segurança clí- nica de longo prazo (cardiovascular e renal), bem como certos benefí- cios (por exemplo, redução da albuminúria, melhorias nos resultados microvasculares renais e oculares) em um estudo de resultados cardi- ovasculares e renais (avaliando segurança cardiovascular e evento microvascular dos rins/renal em pacientes com diabetes tipo 2 em alto risco ou risco vascular elevado), mesmo nos pacientes mais vulnerá- veis a complicações vasculares (ou seja, pacientes com alto risco car- diorrenal, tais como pacientes com ou em alto risco de doença CV/cardíaca e/ou doença dos rins/renal, tal como no presente docu- mento definido, por exemplo, cf. Condição I, Condição II, tal como, por exemplo, em que o risco (cardiorrenal) é baseado em (histórico de) doença macrovascular e/ou doença renal estabelecida).

[011] Este ensaio de resultados cardiovasculares e renais foi pro-

jetado para avaliar resultados cardiovasculares e microvasculares dos rins/renais da linagliptina (5 mg uma vez por dia) versus placebo (cada um quando adicionado a tratamento padrão) em adultos com diabetes tipo 2 e complicações cardiovasculares e/ou renais estabelecidas.

[012] Tratamento padrão inclui agentes redutores de glicose e medicamentos cardiovasculares (incluindo agentes anti-hipertensivos e redutores de lipídios).

[013] Em comparação com o espectro de estudos de resultados CV conduzidos em pacientes com diabetes tipo 2 até o momento, o presente estudo de resultados cardiovasculares e renais tem o maior número de indivíduos com doença renal prevalente, incluindo uma grande proporção de pacientes com insuficiência renal grave (por exemplo, função renal deficiente com taxa de filtração glomerular abai- xo de 30 mL/min/m2) e/ou albuminúria elevada. Esses indivíduos apre- sentam alto risco cardiorrenal, enfrentam opções limitadas de trata- mento para redução da glicose e foram amplamente sub- representados em estudos de desfecho CV precedentes em diabetes tipo 2. Essa população também reflete pacientes que médicos aten- dem em sua prática diária.

[014] É importante notar que se verificou a partir do presente Es- tudo de Eventos Cardiovasculares e Renais que em adultos com dia- betes tipo 2 e alto risco cardiovascular, cuja maioria também tem do- ença renal (uma população que foi sub-representada precedentemente em outros estudos de resultados cardiovasculares em diabetes), lina- gliptina demonstra segurança cardiovascular similar em comparação com placebo.

[015] Enquanto no rótulo dos EUA de dois membros da classe de inibidores da DPP-4 está incluído um elevado risco de hospitalização por insuficiência cardíaca, linagliptina não mostra nenhum risco eleva- do de hospitalização por insuficiência cardíaca.

[016] Além disso, verificou-se a partir do presente Estudo de Even- tos Cardiovasculares e Renais que em adultos com diabetes tipo 2 e alto risco cardiovascular, cuja maioria também tem doença renal (uma população que foi sub-representada precedentemente em outros estu- dos de resultados cardiovasculares em diabetes), linagliptina demonstra segurança dos rins/renal similar em comparação com placebo.

[017] Além disso, verificou-se no presente Estudo de Eventos Cardiovasculares e Renais que linagliptina reduz albuminúria, bem co- mo HbA1c, sem aumentar o risco de hipoglicemia. Além disso, verificou- se no presente Estudo de Eventos Cardiovasculares e Renais que lina- gliptina melhora os resultados microvasculares renais e oculares.

[018] Os pacientes deste estudo de resultados cardiovasculares e renais que avalia segurança cardiovascular e resultado microvascu- lar renal com linagliptina em pacientes com diabetes tipo 2 sob alto risco vascular foram tratados com 5 mg de linagliptina uma vez por dia (além do tratamento padrão) e observados por um período médio de duração de 2,2 anos. Breve Descrição dos Desenhos

[019] A Figura 1 (Tempo para Primeira Ocorrência de (3P) MACE neste Ensaio de Resultados Cardiovasculares e Renais) mostra o tempo para a primeira ocorrência de três pontos (3P) MACE (3P- MACE, evento cardíaco adverso importante definido como morte car- diovascular ou infarto do miocárdio não fatal (MI) ou um AVC não fatal) neste estudo de Eventos Cardiovasculares e Renais.

[020] A Figura 2 mostra efeitos da linagliptina (LINA) vs placebo (PBO) em desfechos relacionados com insuficiência cardíaca (HF) in- dividual e composta, hospitalização recorrente por eventos de insufici- ência cardíaca (hHF), início de terapia diurética e em subgrupos de interesse, neste Estudo de Eventos Cardiovasculares e Renais.

[021] A Figura 3A mostra as mudanças ao longo do tempo nos níveis de hemoglobina glicada (média ± DP) neste Estudo de Eventos Cardiovasculares e Renais.

[022] Alterações em relação a referência nos níveis de hemoglobi- na glicada foram calculadas com o uso de uma análise de medidas repe- tidas como um modelo misto. O modelo incluiu hemoglobina glicada de referência como uma covariável linear, com taxa de filtração glomerular estimada em relação a referência, região geográfica, tratamento rando- mizado, visita, interação de tratamento por visita aleatória e hemoglobina glicada de referência por interação de visita como efeitos fixos.

[023] A Figura 3B mostra a taxa de incidência de hipoglicemia neste Ensaio de Eventos Cardiovasculares e Renais.

[024] São mostradas as taxas de incidência de qualquer evento hipoglicêmico relatado pelo investigador, evento hipoglicêmico relatado pelo investigador com glicose plasmática <54 mg/dl, ou evento grave ou eventos hipoglicêmicos graves. Eventos graves definidos como eventos que requerem assistência de outra pessoa para administrar ativamente carboidratos, glucagon ou outras ações de ressuscitação.

[025] A Figura 3C mostra medicamentos para redução da glicose introduzidos após referência neste Estudo de resultados cardiovascu- lares e renais.

[026] É mostrada a porcentagem de pacientes com medicação para redução da glicose iniciada após a administração do primeiro en- saio e sem prescrição precedente (contínua ou descontinuada) com o mesmo nome preferido. Os aumentos de dose não são considera- dos. As taxas de risco (HR) em relação ao tempo até o primeiro início do medicamento antidiabético correspondente são baseadas em um modelo de regressão de Cox.

[027] A Figura 3D mostra o início ou aumento da dose de insulina neste Ensaio de Eventos Cardiovasculares e Renais.

[028] Estimativas de Kaplan-Meier e HR (intervalo de confiança de 95%) para o tempo de início ou aumento da dose de insulina. O iní- cio da insulina foi considerado se o período contínuo de insulina ≥ 3 meses. O aumento da dose de insulina foi definido como um aumento por pelo menos 3 meses > 50%; > 30%; > 20% para pacientes com dose basal de insulina diária ≤10 unidades; > 10 e ≤ 20 unidades; > 20 unidades, respectivamente.

[029] As Figuras 4A a 4D mostram os resultados cardiovascula- res primários e posteriores, neste Ensaio de Resultados Cardiovascu- lares e Renais:

[030] A Figura 4A mostra o tempo para a primeira ocorrência de 3P-MACE,

[031] A Figura 4B mostra o tempo para a primeira ocorrência de morte cardiovascular (CV),

[032] A Figura 4C mostra o tempo para a primeira ocorrência de todas as causas de morte,

[033] A Figura 4D mostra o tempo até a primeira ocorrência de hospitalização por insuficiência cardíaca.

[034] As Figuras 5A a 5D mostram resultado secundário impor- tante e outros resultados microvasculares neste Ensaio de Resultados Cardiovasculares e Renais:

[035] A Figura 5A mostra o tempo para a primeira ocorrência do resultado composto de rim,

[036] A Figura 5B mostra o tempo para a primeira ocorrência de morte renal ou doença renal em estágio final sustentado,

[037] A Figura 5C mostra o tempo para a primeira ocorrência da progressão de albuminúria,

[038] A Figura 5D mostra o tempo até a primeira ocorrência de desfecho microvascular composto.

[039] A Figura 6 mostra as taxas de hipoglicemia em subgrupos de pacientes com risco elevado de hipoglicemia neste Estudo de

Eventos Cardiovasculares e Renais.

[040] A Figura 7 mostra os resultados cardiovasculares e a mor- talidade na população geral do estudo e em pacientes asiáticos neste Estudo de Eventos Cardiovasculares e Renais.

[041] Intervalo de confiança de Cl, cardiovascular CV, razão de risco de HR, eventos cardiovasculares adversos MACE imortantes.

[042] A Figura 8 mostra resultados renais e microvasculares na população geral do ensaio e em pacientes asiáticos neste Ensaio de Eventos Cardiovasculares e Renais. a

[043] Morte devido a insuficiência renal, ESKD sustentada, dimi- nuição sustentada ≥50% em eGFR, progressão da albuminúria, uso de fotocoagulação retinal ou injeções intravítreas de uma terapia anti- VEGF para retinopatia diabética, hemorragia vítrea ou cegueira relaci- onada com diabetes; b

[044] Terapia de coagulação retinal a laser ou injeção(ões) intra- vítrea(s) de uma terapia anti-VEGF para retinopatia diabética, hemor- ragia vítrea ou cegueira relacionada com diabetes.

[045] Intervalo de confiança de Cl; taxa de filtração glomerular estimada de eGFR, doença renal em estágio final de ESKD, razão de risco de HR, fator de crescimento endotelial vascular VEGF. Descrição Detalhada da Invenção

[046] Em mais detalhes, chegou-se às seguintes conclusões: Ensaio de Eventos Cardiovasculares e Renais Eficácia:

[047] O efeito da linagliptina no risco cardiovascular em pacientes adultos com diabetes mellitus tipo 2 e com risco elevado de CV evi- denciado por um histórico de doença macrovascular ou renal estabe- lecida (por exemplo, conforme definido neste documento) foi avaliado em um ensaio de grupo paralelo multicêntrico, multinacional, randomi- zado, duplo-cego. O estudo comparou o risco de sofrer um evento ad-

verso cardiovascular importante (MACE) entre linagliptina e placebo quando estes foram adicionados e usados concomitantemente com tratamentos padrões para diabetes (HbA1c), fatores de risco cardio- vascular e doença renal. O estudo foi orientado por eventos e os paci- entes foram acompanhados até pelo menos 611 eventos de desfecho primário acumulados.

[048] Um total de 6.979 pacientes foi tratado (linagliptina 5 mg = 3494; placebo = 3485) e acompanhado por uma média de 2,2 anos (tempo médio de tratamento, 1,9 anos). Aproximadamente 80% da po- pulação do estudo era caucasiana, 9% era asiática e 6% era negra. A média de idade foi de 66 anos e 63% eram do sexo masculino.

[049] A média de HbA1c no início do estudo foi de 8,0% e os par- ticipantes tinham uma duração média de diabetes mellitus tipo 2 de aproximadamente 15 anos, outros 10% eram fumantes. A população do estudo incluiu 1.211 (17,4%) pacientes ≥75 anos de idade e 4.348 (62,3%) pacientes com insuficiência renal. Aproximadamente 19% da população tinha insuficiência renal moderada (eGFR ≥45 a <60 mL/min/1,73 m2), 28% da população tinha insuficiência renal modera- damente grave (eGFR ≥30 a <45 mL/min/1,73 m2) e 15% tinham insufi- ciência renal grave (eGFR <30 mL/min/1,73 m2). No geral, o uso de medicamentos para diabetes foi equilibrado entre os grupos de trata- mento (metformina, 54%; sulfonilureia, 32%; e insulina, 57%). O uso de medicamentos para reduzir risco cardiovascular também foi balanceado (aspirina, 62%; estatinas, 71%; inibidores da ACE ou ARBs, 81%; beta- bloqueadores, 60%; e bloqueadores dos canais de cálcio 41%).

[050] O desfecho primário neste estudo foi o tempo para a primei- ra ocorrência de MACE de três pontos (3P). Um evento cardíaco ad- verso maior foi definido como morte cardiovascular ou infarto do mio- cárdio não fatal (MI) ou acidente vascular cerebral não fatal. O plano de análise estatística testou a não inferioridade para a ocorrência de

(3P) MACE. Se a não inferioridade foi demonstrada, o teste hierárqui- co de estratégia incluiu superioridade em (3P) MACE e um composto renal em paralelo. O desfecho secundário foi um composto renal, defi- nido como morte renal ou doença renal em estágio final sustentado ou diminuição sustentada de 40% ou mais em eGFR.

[051] Após um acompanhamento médio de 2,2 anos (tempo mé- dio de tratamento, 1,9 anos), linagliptina, quando adicionada a trata- mento padrão, não aumentou o risco de eventos cardiovasculares ad- versos importantes (MACE) ou eventos de resultado renal (Tabela 1 + Tabela 2 e Figura 1).

[052] Os resultados do desfecho primário (composto do primeiro evento de morte CV, Ml não fatal ou AVC não fatal (MACE)) deste es- tudo são mostrados na Tabela 1 e Figura 1. A incidência de (3P) MA- CE foi similar em ambos os ramos de tratamento; placebo (56,3 MACE por 1.000 pacientes-ano) e linagliptina (57,7 MACE por 1.000 pacien- tes-ano). A taxa de risco estimada de MACE associada a linagliptina em relação a placebo foi de 1,02 (95% Cl; 0,89; 1,17). O limite superior desse intervalo de confiança, 1,17 excluiu uma margem de risco pre- definida maior que 1,3. Tabela 1. Eventos cardiovasculares adversos importantes (MACE) por grupo de tratamento neste estudo de resultados cardiovasculares e renais Linagliptina 5 mg Placebo Razão de n = 3.494 n = 3.485 Risco Número Razão de Número de Razão de (95% CI) de Indi- Incidência Indivíduos Incidência víduos por 1.000 (%) por 1.000 (%) PA* PA* Composto de 434 (12,4) 57,7 420 (12,1) 56,3 1,02 CV primário (0,89; (morte CV, MI 1,17) não fatal, AVC não fatal)

*PA=pacientes-ano

[053] Neste ensaio, não houve aumento no risco de hospitaliza- ção por insuficiência cardíaca, que foi um evento adicional julgado. A taxa de risco estimada de hospitalização por insuficiência cardíaca as- sociada à linagliptina em relação ao placebo foi de 0,90 (95% Cl; 0,74; 1,08). No ensaio, 209 (6,0%) pacientes tratados com linagliptina e 226 (6,5%) pacientes tratados com placebo foram hospitalizados por insu- ficiência cardíaca.

[054] O estado vital foi obtido para 99,7% dos indivíduos no estu- do. Um total de 740 mortes foram registradas durante esse julgamento (Tabela 3). Dessas mortes, 70% foram julgadas como mortes cardio- vasculares. O risco de mortes por todas as causas não foi estatistica- mente diferente entre os grupos de tratamento (HR: 0,98; 95% Cl: 0,84; 1,13). Tabela 3. Mortalidade por grupo de tratamento neste ensaio de resul- tados cardiovasculares e renais Linagliptina 5 mg Placebo Razão de n = 3.494 n = 3.485 Risco Número de Razão de Número de Razão de (95% CI) Indivíduos Incidência Indivíduos Incidência (%) por 1.000 (%) por 1.000 PA* PA* Mortalidade 367 (10,5%) 46,9 373 48,0 0,98 por todas (10,7%) (0,84; as causas 1,13) Morte CV 255 (7,3%) 32,6 264 (7,6%) 34,0 0,96 (0,81; 1,14)

[055] A incidência do composto renal (definido como morte renal ou doença renal em estágio final sustentado ou diminuição sustentada de 40% ou mais em eGFR) foi similar em ambos os ramos de trata- mento; placebo (46,6 composto renal por 1.000 pacientes-ano) e lina- gliptina (48,9 composto renal por 1.000 pacientes-ano). A taxa de risco estimada do composto renal associado a linagliptina em relação a pla- cebo foi de 1,04 (95% Cl; 0,89; 1,22). Tabela 2. Eventos de desfecho renal por grupo de tratamento neste ensaio de resultados cardiovasculares e renais Linagliptina 5 mg Placebo Razão de n = 3.494 n = 3.485 Risco Número Razão de Número de Razão de (95% CI) de Indi- Incidência Indivíduos Incidência víduos por 1.000 (%) por 1.000 (%) PA* PA* Composto renal 327 (9,4) 48,9 306 (8,8) 46,6 1,04 secundário (0,89; (morte renal, 1,22) ESRD, 40% de diminuição sus- tentada em eGFR) *PA=pacientes-ano

[056] Em análises para progressão de albuminúria (mudança de normoalbuminúria para micro ou macroalbuminúria, ou de microalbu- minúria para macroalbuminúria), uma razão de risco de 0,86 (95% Cl 0,78, 0,95) foi observada para linagliptina versus placebo.

[057] A razão de risco estimada para o tempo até a primeira ocor- rência para o desfecho microvascular composto (de resultados renais e oculares) foi de 0,86 (95% Cl 0,78; 0,95) para linagliptina versus pla- cebo, principalmente impulsionado por progressão de albuminúria. O desfecho microvascular dos resultados renais e oculares foi definido como o composto de morte renal, ESRD sustentada, diminuição sus- tentada ≥50% em eGFR, progressão de albuminúria, uso de fotocoa- gulação retinal ou injeções intravítreas de uma terapia anti-VEGF para retinopatia diabética ou hemorragia vítrea ou cegueira relacionada com diabetes.

Segurança:

[058] Este estudo de desfecho avaliou a segurança cardiovascu- lar e renal da linagliptina versus placebo em pacientes com diabetes tipo 2 e com risco CV elevado evidenciado por histórico de doença macrovascular ou renal estabelecida. O estudo incluiu 3.494 pacientes tratados com linagliptina (5 mg) e 3.485 pacientes tratados com place- bo. Ambos os tratamentos foram adicionados ao padrão de atendimen- to direcionado a padrões regionais para HbA1c e fatores de risco CV. Os dados de segurança deste estudo estavam em linha com o perfil de segurança conhecido precedente da linagliptina. A incidência geral de eventos adversos e eventos adversos graves em pacientes que receberam linagliptina foi similar à de pacientes que receberam placebo. Nenhuma nova constatação de segurança foi observada.

[059] Na população tratada, eventos hipoglicêmicos graves (re- querendo assistência) foram relatados em 3,0% dos pacientes com linagliptina e em 3,1% com placebo. Entre os pacientes que estavam usando sulfonilureia no início do estudo, a incidência de hipoglicemia grave foi de 2,0% em pacientes tratados com linagliptina e 1,7% em pacientes tratados com placebo. Entre os pacientes que estavam usando insulina no início do estudo, a incidência de hipoglicemia grave foi de 4,4% em pacientes tratados com linagliptina e 4,9% em pacien- tes tratados com placebo.

[060] No período geral de observação do estudo, pancreatite aguda julgada foi relatada em 9 (0,3%) pacientes tratados com linaglip- tina e em 5 (0,1%) pacientes tratados com placebo.

[061] Neste estudo, penfigoide bolhoso foi relatado em 7 (0,2%) pacientes tratados com linagliptina e em nenhum paciente tratado com placebo. Conclusões:

[062] Este estudo avaliou o efeito da linagliptina nos desfechos cardiovasculares e renais em pacientes com diabetes tipo 2 que apre- sentavam alto risco cardiovascular. Ao contrário de outros estudos de resultado CV concluídos com inibidores da DPP-4, este estudo incluiu uma proporção particularmente alta de pacientes com doença renal prevalente, além daqueles com doença macrovascular estabelecida, investigando assim uma população altamente vulnerável para eventos cardiovasculares e renais. Neste ensaio, a linagliptina demonstrou ser não inferior ao placebo no topo do tratamento padrão para o tempo até a primeira ocorrência de morte CV, Ml não fatal ou AVC não fatal (3P- MACE). Também não houve aumento do risco de hospitalização por insuficiência cardíaca ou qualquer outro desfecho de insuficiência car- díaca. A linagliptina foi comparável a placebo no tempo até a primeira ocorrência de morte renal, ESRD sustentada ou diminuição sustentada de 40% ou mais em eGFR a partir da referência. Linagliptina reduziu albuminúria, bem como HbA1c, sem aumentar o risco de hipoglicemia. Linagliptina foi bem tolerada em geral e o perfil de segurança neste estudo foi consistente com o perfil conhecido do medicamento. Em re- sumo, a segurança cardiovascular e renal da linagliptina foi demons- trada em uma população de alto risco CV com doença macrovascular e/ou renal prevalente estabelecida. Consequentemente:

[063] A presente invenção refere-se a linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso no tratamento de pacientes diabéticos (de preferência diabetes tipo 2), em que a linagliptina afeta o tratamento sem aumentar o risco de eventos cardiovasculares adversos importantes de 3 pontos (3P-MACE), em que eventos cardiovasculares adversos principais de 3 pontos (3P- MACE) incluem morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal (MI) e/ou acidente vascular cerebral não fatal.

[064] A presente invenção refere-se a linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso no tratamento de pacientes diabéticos (de preferência diabetes tipo 2), em que o tratamento com linagliptina resulta em um risco de eventos car- diovasculares adversos importantes de três pontos (3P-MACE) con- forme mostrado na Tabela 1 da descrição, como, por exemplo, resul- tando em uma razão de risco (HR) de 1,02 (95% Cl; 0,89; 1,17) para o risco de eventos cardiovasculares adversos importantes de três pontos (3P-MACE) em relação a tratamento com placebo.

[065] A presente invenção refere-se a linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso no tratamento de pacientes diabéticos (preferencialmente diabetes tipo 2), em que a linagliptina afeta o tratamento sem aumentar o risco de hos- pitalização por insuficiência cardíaca.

[066] A presente invenção refere-se a linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso no tratamento de pacientes diabéticos (de preferência diabetes tipo 2), em que o tratamento com linagliptina resulta em um risco de hospitaliza- ção por insuficiência cardíaca, conforme mostrado na Figura 2 da des- crição, como, por exemplo, resultando em uma razão de risco (HR) de 0,90 (95% Cl; 0,74; 1,08) para o risco de hospitalização por insuficiên- cia cardíaca em relação a tratamento com placebo.

[067] A presente invenção refere-se a linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso no tratamento de pacientes diabéticos (de preferência diabetes tipo 2), em que a linagliptina afeta o tratamento sem aumentar o risco de eventos de resultados renais importantes, em que os eventos de resultados renais importantes incluem morte renal, doença renal em estágio final sustentada (ESRD) e/ou diminuição sustentada de 40% ou mais na taxa de filtração glomerular estimada (eGFR).

[068] A presente invenção refere-se a linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso no tratamento de pacientes diabéticos (de preferência diabetes tipo 2), em que o tratamento com linagliptina resulta em um risco de eventos de resultados renais importantes, conforme mostrado na Tabela 2 da descrição, como, por exemplo, resultando em uma razão de risco (HR) de 1,04 (95% Cl; 0,89; 1,22) para o risco de eventos de resultado renal em relação a tratamento com placebo.

[069] A presente invenção refere-se a linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso no tratamento de diabetes (de preferência diabetes tipo 2) em pacientes que dele necessitam, em que o tratamento é caracterizado por:

[070] i) a linagliptina não aumenta o risco de eventos cardiovas- culares adversos importantes de 3 pontos (3P-MACE), em que os eventos cardiovasculares adversos importantes de 3 pontos (3P- MACE) incluem morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal (Ml) e/ou acidente vascular cerebral não fatal,

[071] ii) a linagliptina não aumenta o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca e/ou

[072] iii) a linagliptina não aumenta o risco de eventos renais im- portantes, em que os eventos renais importantes incluem morte renal, doença renal em estágio final sustentada (ESRD) e/ou diminuição sus- tentada de 40% ou mais na taxa de filtração glomerular estimada (eGFR).

[073] A presente invenção refere-se a linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso no tratamento de pacientes diabéticos (de preferência diabetes tipo 2), em que a linagliptina afeta o tratamento sem aumentar o risco de mortes por todas as causas (mortalidade por todas as causas).

[074] A presente invenção refere-se a linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso no tratamento de pacientes diabéticos (de preferência diabetes tipo 2), em que o tratamento com linagliptina resulta em um risco de mortalidade por todas as causas, conforme mostrado em Tabela 3 da descrição, como, por exemplo, resultando em uma razão de risco (HR) de 0,98 (95% Cl; 0,84; 1,13) para todas as causas de mortalidade em relação a tratamento com placebo.

[075] A presente invenção refere-se a linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso no tratamento de pacientes diabéticos (de preferência diabetes tipo 2), em que a linagliptina afeta o tratamento sem aumentar o risco de mortes por causa cardiovascular (morte CV).

[076] A presente invenção refere-se a linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso no tratamento de pacientes diabéticos (de preferência diabetes tipo 2), em que o tratamento com linagliptina resulta em um risco de morte CV, conforme mostrado na Tabela 3 da descrição, como, por exemplo, re- sultando em uma razão de risco (HR) de 0,96 (95% Cl; 0,81; 1,14) pa- ra morte CV em relação a tratamento com placebo.

[077] A presente invenção refere-se a linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso no tratamento de pacientes diabéticos (de preferência diabetes tipo 2), em que o referido tratamento com linagliptina não resulta (por exemplo, em 2,2 anos) em uma razão de risco (HR) para risco de eventos cardi- ovasculares adversos importantes de 3 pontos (3P-MACE) que é signi- ficativamente maior do que 1 (por exemplo, intervalo de confiança de 95% (Cl) para a HR para risco de 3P-MACE de 0,89 a 1,17) em rela- ção a tratamento com placebo, em que os eventos cardiovasculares adversos importantes de 3 pontos (3P-MACE) incluem morte cardio- vascular, infarto do miocárdio não fatal (MI) e/ou acidente vascular ce- rebral não fatal.

[078] A presente invenção refere-se a linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso no tratamento de pacientes diabéticos (de preferência diabetes tipo 2), em que o referido tratamento com linagliptina não resulta (por exemplo, em 2,2 anos) em uma razão de risco (HR) para o risco de eventos de resultados renais importantes que é significativamente maior do que 1 (por exemplo, intervalo de confiança de 95% (Cl) para a HR para risco de eventos de resultados renais principais de 0,89 a 1,22) em relação a tratamento com placebo, em que os eventos de resultados renais importantes incluem morte renal, doença renal em estágio final susten- tada (ESRD) e/ou diminuição sustentada de 40% ou mais na taxa de filtração glomerular estimada (eGFR).

[079] A presente invenção refere-se a linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso no tratamento de pacientes diabéticos (de preferência diabetes tipo 2), em que o referido tratamento com linagliptina resulta (por exemplo, em 2,2 anos) em uma redução numérica na taxa de hospitalização por insufi- ciência cardíaca e/ou não resulta em uma razão de risco (HR) para o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca que é significativa- mente maior que 1 (por exemplo, intervalo de confiança de 95% (Cl) para a HR para risco de hospitalização por insuficiência cardíaca de 0,74 a 1,08) em relação a tratamento com placebo.

[080] A presente invenção refere-se a linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso no tratamento de pacientes diabéticos (de preferência diabetes tipo 2), em que o referido tratamento com linagliptina resulta (por exemplo, em 2,2 anos) em uma redução numérica na taxa de mortes por todas as cau- sas e/ou não resulta em uma razão de risco (HR) para o risco de mor- tes por todas as causas que é significativamente maior que 1 (por exemplo, intervalo de confiança de 95% (Cl) para a HR para risco de mortalidade por todas as causas de 0,84 a 1,12) em relação a trata- mento com placebo.

[081] A presente invenção refere-se a linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso no tratamento de pacientes diabéticos (de preferência diabetes tipo 2), em que o referido tratamento com linagliptina resulta (por exemplo, em 2,2 anos) em uma redução numérica na taxa de mortes cardiovasculares e/ou não resulta em uma razão de risco (HR) para o risco de mortes cardiovasculares que é significativamente maior que 1 (por exemplo, intervalo de confiança de 95% (Cl) para a HR para risco de morte CV de 0,81 a 1,14) em relação a tratamento com placebo.

[082] A presente invenção refere-se a linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso no tratamento de pacientes diabéticos (de preferência diabetes tipo 2), em que a linagliptina afeta o tratamento com redução do risco de progres- são de albuminúria, em que a progressão de albuminúria inclui mu- dança de normoalbuminúria para micro ou macroalbuminúria e/ou mu- dança de microalbuminúria para macroalbuminúria.

[083] A presente invenção refere-se a linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso no tratamento de pacientes diabéticos (de preferência diabetes tipo 2), em que o referido tratamento com linagliptina resulta (por exemplo, em 2,2 anos) em uma redução numérica na taxa de progressão da albuminú- ria e/ou em uma razão de risco (HR) para risco de progressão da al- buminúria que é significativamente menor que 1 (por exemplo, interva- lo de confiança de 95% (Cl) para a HR para risco de progressão da albuminúria de 0,78 a 0,95, tal como, por exemplo, 0,86) em relação a tratamento com placebo, em que a progressão da albuminúria inclui mudança de normoalbuminúria para micro ou macroalbuminúria e/ou mudança de microalbuminúria para macroalbuminúria.

[084] A presente invenção refere-se a linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso no tratamento de pacientes diabéticos (de preferência diabetes tipo 2), em que a linagliptina afeta o tratamento com a redução do risco de pro- gressão da albuminúria, em que a progressão da albuminúria inclui mudança de normoalbuminúria para micro ou macroalbuminúria e/ou mudança de microalbuminúria para macroalbuminúria, em que o refe- rido risco de progressão da albuminúria é reduzido de cerca de 5% a cerca de 25% ou de cerca de 10% a cerca de 20% em comparação com o placebo, tal como reduzido em cerca de 14 % em comparação com placebo.

[085] A presente invenção refere-se a linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso no tratamento de pacientes diabéticos (de preferência diabetes tipo 2), em que a linagliptina afeta o tratamento com redução do risco de compli- cações microvasculares renais e/ou oculares, em que as complicações microvasculares renais e/ou oculares incluem morte renal, ESRD sus- tentada, diminuição sustentada ≥50% em eGFR, progressão da albu- minúria, uso de fotocoagulação retinal, uso de injeções intravítreas de uma terapia anti-VEGF para retinopatia diabética, hemorragia vítrea e/ou cegueira relacionada com diabetes.

[086] A presente invenção refere-se a linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso no tratamento de pacientes diabéticos (de preferência diabetes tipo 2), em que o referido tratamento com linagliptina resulta (por exemplo, em 2,2 anos) em uma redução numérica na taxa de complicações microvas- culares renais e/ou oculares e/ou em uma razão de risco (HR) para risco de complicações microvasculares renais e/ou oculares que é sig- nificativamente menor que 1 (por exemplo, intervalo de confiança de 95% (Cl) para a HR para risco de progressão da albuminúria de 0,78 a

0,95, como, por exemplo, 0,86) em relação a tratamento com placebo, em que as complicações microvasculares renais e/ou oculares incluem morte renal, ESRD sustentada, diminuição sustentada ≥50% na eGRF, progressão da albuminúria, uso de fotocoagulação retinal, uso de inje- ções intravítreas de uma terapia anti-VEGF para retinopatia diabética, hemorragia vítrea e/ou cegueira relacionada com diabetes.

[087] A presente invenção refere-se a linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso no tratamento de pacientes diabéticos (de preferência diabetes tipo 2), em que a linagliptina afeta o tratamento com a redução do risco de com- plicações microvasculares renais e/ou oculares, em que as complica- ções microvasculares renais e/ou oculares incluem morte renal, ESRD sustentada, diminuição sustentada ≥50% na eGFR, progressão da al- buminúria, uso de fotocoagulação retinal, uso de injeções intravítreas de uma terapia anti-VEGF para retinopatia diabética, hemorragia vítrea e/ou cegueira relacionada com diabetes, em que o referido risco de complicações microvasculares renais e/ou oculares é reduzido de cer- ca de 5% para cerca de 25% ou de cerca de 10% para cerca de 20% em comparação com placebo, tal como reduzido cerca de 14% em comparação com placebo.

[088] A presente invenção refere-se a linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso no tratamento de diabetes (de preferência diabetes tipo 2) em pacientes que dele necessitam, em que o tratamento é caracterizado por:

[089] i) a linagliptina não aumenta o risco de eventos cardiovas- culares adversos importantes de 3 pontos (3P-MACE), em que os eventos cardiovasculares adversos importantes de 3 pontos (3P- MACE) incluem morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal (Ml) e/ou acidente vascular cerebral não fatal,

[090] ii) a linagliptina não aumenta o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca,

[091] iii) a linagliptina não aumenta o risco de eventos renais im- portantes, em que os eventos renais importantes incluem morte renal, doença renal em estágio final sustentada (ESRD) e/ou diminuição sus- tentada de 40% ou mais na taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) e/ou iv) a linagliptina previne ou reduz o risco de progressão da albuminúria, em que a progressão da albuminúria inclui mudança de normoalbuminúria para micro ou macroalbuminúria e/ou mudança de microalbuminúria para macroalbuminúria.

[092] A presente invenção refere-se a linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso no tratamento de diabetes (de preferência diabetes tipo 2) em pacientes que dele necessitam, em que o tratamento é caracterizado por: i) a linagliptina não aumenta o risco de eventos cardiovasculares ad- versos importantes de 3 pontos (3P- MACE), em que os eventos car- diovasculares adversos principais de 3 pontos (3P-MACE) incluem morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal (Ml) e/ou acidente vascular cerebral não fatal,

[093] ii) a linagliptina não aumenta o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca,

[094] iii) a linagliptina não aumenta o risco de eventos renais im- portantes, em que os eventos renais principais incluem morte renal, doença renal em estágio final sustentado (ESRD) e/ou diminuição sus- tentada de 40% ou mais na taxa de filtração glomerular estimada (eGFR),

[095] iv) a linagliptina previne ou reduz o risco de progressão da albuminúria, em que a progressão da albuminúria inclui mudança de normoalbuminúria para micro ou macroalbuminúria e/ou mudança de microalbuminúria para macroalbuminúria, e/ou

[096] v) a linagliptina previne ou reduz o risco de complicações microvasculares renais e/ou oculares, em que as complicações micro- vasculares renais e/ou oculares incluem morte renal, ESRD sustenta- da, diminuição sustentada ≥50% na eGFR, progressão da albuminúria, uso de fotocoagulação retinal, uso de injeções intravítreas de uma te- rapia anti-VEGF para retinopatia diabética, hemorragia vítrea e/ou ce- gueira relacionada com diabetes.

[097] A presente invenção refere-se a linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso no tratamento de um paciente diabético (de preferência diabetes tipo 2), em que a linagliptina afeta (por exemplo, em 2,2 anos) o tratamento como segue:

[098] i) sem aumentar o risco de (um ou mais) eventos cardio- vasculares adversos principais de três pontos (3P-MACE) em compa- ração com um paciente tratado com placebo, em que um ou mais eventos cardiovasculares adversos principais de três pontos (3P- MACE) são selecionados do grupo que consiste de morte cardiovascu- lar, infarto do miocárdio não fatal (MI) e acidente vascular cerebral não fatal,

[099] ii) sem aumentar o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca em comparação com um paciente tratado com placebo,

[0100] iii) sem aumentar o risco de mortalidade por todas as cau- sas em comparação com um paciente tratado com placebo,

[0101] iv) sem aumentar o risco de morte cardiovascular (CV) em comparação com um paciente tratado com placebo,

[0102] v) sem aumentar o risco de (um ou mais) eventos de resul- tado renal em comparação com um paciente tratado com placebo, em que um ou mais eventos de resultado renal são selecionados do grupo que consiste de morte renal, doença renal em estágio final sustentado (ESRD) e diminuição sustentada de 40% ou mais na taxa de filtração glomerular estimada (eGFR),

[0103] vi) com prevenção, retardo da ocorrência ou redução do risco de progressão da albuminúria em comparação com um paciente tratado com placebo, em que a progressão da albuminúria é selecio- nada do grupo que consiste da mudança de normoalbuminúria para micro ou macroalbuminúria e mudança de microalbuminúria para ma- croalbuminúria, e/ou

[0104] vii) com prevenção, retardo da ocorrência ou redução do risco de (uma ou mais) complicações microvasculares renais e/ou ocu- lares em comparação com um paciente tratado com placebo, em que uma ou mais complicações microvasculares renais e/ou oculares são selecionadas do grupo que consiste de morte renal, ESRD sustentada, diminuição sustentada ≥50% na eGFR, progressão da albuminúria, uso de fotocoagulação retinal, uso de injeções intravítreas de uma te- rapia anti-VEGF para retinopatia diabética, hemorragia vítrea e ceguei- ra relacionada ao diabetes.

[0105] A presente invenção refere-se a linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso em um método de tratamento de um paciente diabético (de preferência diabetes tipo 2) (particularmente sem aumentar o risco de complica- ções ou eventos cardiovasculares e/ou renais), o referido método compreendendo a administração de linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, ao paciente com necessidade desse tratamento,

[0106] em que o tratamento do paciente com linagliptina não au- menta a taxa de desfecho composto (cardiovascular primário, 3P- MACE) de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal (Ml) ou acidente vascular cerebral não fatal em comparação com um paciente tratado com placebo, e/ou em que o tratamento do paciente com lina- gliptina não aumenta a taxa de hospitalização por insuficiência cardía- ca em comparação com um paciente tratado com placebo, e/ou

[0107] em que o tratamento do paciente com linagliptina não au- menta a taxa de mortalidade por todas as causas em comparação com um paciente tratado com placebo, e/ou

[0108] em que o tratamento do paciente com linagliptina não au- menta a taxa de morte cardiovascular em comparação com um pacien- te tratado com placebo, e/ou

[0109] em que o tratamento do paciente com linagliptina não au- menta a taxa de desfecho composto (renal secundário) de morte renal, doença renal em estágio final sustentado (ESRD) ou diminuição sus- tentada de 40% ou mais na taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) em comparação com um paciente tratado com placebo, e/ou

[0110] em que o tratamento do paciente com linagliptina não au- menta a taxa de desfecho composto (progressão da albuminúria) de mudança de normoalbuminúria para micro ou macroalbuminúria ou mudança de microalbuminúria para macroalbuminúria em comparação com um paciente tratado com placebo, e/ou

[0111] em que o tratamento do paciente com linagliptina não au- menta a taxa de desfecho composto (resultados microvasculares, re- nais e oculares) de morte renal, ESRD sustentada, diminuição susten- tada ≥50% em eGFR, progressão de albuminúria, uso de fotocoagula- ção retinal, uso de injeções intravítreas de uma terapia anti-VEGF para retinopatia diabética, hemorragia vítrea ou cegueira relacionada com diabetes em comparação com um paciente tratado com placebo.

[0112] Em certos casos, a presente invenção refere-se a linaglipti- na, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso no tratamento de diabetes (de preferência diabetes tipo 2) em um paciente com necessidade desse tratamento, em que o tratamento é caracterizado pelo fato de que linagliptina reduz o risco de, previne ou atrasa (o tempo para a primeira) ocorrência de hospita- lização por insuficiência cardíaca.

[0113] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a lina- gliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agen- tes ativos (que não incluem uma insulina), para uso no tratamento de diabetes (de preferência diabetes tipo 2) em um paciente com neces- sidade desse tratamento, em que o tratamento é caracterizado pelo fato de que a linagliptina reduz o risco de, previne ou atrasa (o tempo até a primeira) ocorrência de hospitalização por insuficiência cardíaca, em que o paciente não está em uso de medicação-base com insulina.

[0114] Em certos casos, a presente invenção refere-se a linaglipti- na, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso no tratamento de diabetes (de preferência diabetes tipo 2) em um paciente com necessidade desse tratamento, em que o tratamento é caracterizado por linagliptina reduz o risco de, previne, retarda ou atrasa (o tempo até a primeira) ocorrência da progressão da albuminúria, em que a progressão da albuminúria inclui mudança de normoalbuminúria para micro ou macroalbuminúria, e/ou mudança de microalbuminúria para macroalbuminúria.

[0115] Em uma modalidade da presente invenção, o referido risco de progressão da albuminúria é reduzido pelo tratamento de cerca de 5% a cerca de 25% ou de cerca de 10% a cerca de 20% em compara- ção com placebo, tal como reduzido em cerca de 14% em comparação com placebo.

[0116] Em certos casos, a presente invenção refere-se a linaglipti- na, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso no tratamento de diabetes (de preferência diabetes tipo 2) em um paciente com necessidade desse tratamento, em que o tratamento é caracterizado pelo fato de que linagliptina reduz o risco de, previne ou atrasa (o tempo até a primeira) ocorrência de complica- ções microvasculares renais e/ou oculares, em que as complicações microvasculares renais e/ou oculares incluem morte renal, ESRD sus-

tentada, diminuição sustentada ≥50% em eGFR, albuminúria progres- são, uso de fotocoagulação retinal, uso de injeções intravítreas de uma terapia anti-VEGF para retinopatia diabética, hemorragia vítrea e/ou cegueira relacionada com diabetes.

[0117] Em uma modalidade da presente invenção, o referido risco de complicações microvasculares renais e/ou oculares é reduzido pelo tratamento de cerca de 5% a cerca de 25% ou de cerca de 10% a cer- ca de 20% em comparação com placebo, tal como reduzido em cerca de 14% em comparação com placebo.

[0118] Em uma modalidade particular da presente invenção, o pa- ciente de acordo com a presente invenção é um indivíduo com diabe- tes (por exemplo, diabetes tipo 1 ou tipo 2 ou LADA, particularmente diabetes tipo 2).

[0119] Em particular, o paciente de acordo com a presente inven- ção é um humano, particularmente um adulto humano.

[0120] Especialmente, o paciente de acordo com a presente in- venção é um paciente humano com diabetes tipo 2.

[0121] Os pacientes com diabetes (de preferência diabetes tipo 2) de acordo com a presente invenção incluem pacientes com risco car- diovascular (CV) e/ou renal alto ou elevado, como, por exemplo, evi- denciado por um histórico de doença macrovascular e/ou renal estabe- lecida (por exemplo, conforme definido neste documento), tal como, por exemplo, em que o paciente com diabetes tem evidência de doen- ça renal prevalente ou função renal comprometida, com ou sem doen- ça macrovascular (cardiovascular), tal como definido por i) albuminú- ria, e doença macrovascular prévia e/ou ii) função renal prejudicada com razão predefinida albumina-creatinina na urina (UACR), por exemplo, conforme definido neste documento (por exemplo, Condição a, Condição b, Condição I ou Condição II).

[0122] Em uma modalidade especial da presente invenção, os pa-

cientes com diabetes de acordo com a presente invenção incluem pa- cientes que têm (tiveram) ou estão em risco de doenças, complicações ou eventos (micro e/ou macro) vasculares, por exemplo, esses pacien- tes estão sob alto risco vascular, especialmente sob alto risco de com- plicações ou eventos (principais) tanto CV quanto renais; particular- mente esses pacientes têm evidência de função renal comprometida com ou sem doença CV.

[0123] Por exemplo, tais pacientes de acordo com a presente in- venção sob alto risco vascular têm (Condição a):

[0124] tanto

[0125] albuminúria (por exemplo, micro ou macroalbuminúria)

[0126] quanto

[0127] doença macrovascular precedente (por exemplo, cardio ou cerebrovascular) (como, por exemplo, enfarte do miocárdio, doença da artéria coronária, acidente vascular cerebral (isquêmico ou hemorrági- co), doença da artéria carótida e/ou doença da artéria periférica);

[0128] e/ou

[0129] insuficiência renal (leve ou moderada) (por exemplo, CKD estágio 1, 2 ou 3, tal como CKD estágio 1, 2 (leve) ou 3a (leve- moderado), de preferência eGFR ≥45-75 mL/min/1,73 m2) com macro- albuminúria, ou

[0130] comprometimento renal (moderado ou grave) (por exemplo, CKD estágio 3 ou 4, tal como CKD estágio 3b (moderado-grave) ou 4 (grave), preferencialmente eGFR 15-45 mL/min/1,73 m2), com ou sem qualquer albuminúria (como, por exemplo, com ou sem micro ou ma- croalbuminúria).

[0131] Em mais detalhes, tal paciente de acordo com a presente invenção em alto risco vascular é um paciente (de preferência diabéti- co, particularmente pacientes com diabetes tipo 2) com (Condição b):

[0132] (i) albuminúria (micro ou macro) (como, por exemplo, razão albumina-creatinina na urina (UACR) ≥ 30 mg/g de creatinina ou ≥ 30 mg/l (miligrama de albumina por litro de urina) ou ≥ 30 μg/min (micro- grama de albumina por minuto) ou ≥ 30 mg/24 h (miligrama de albumi- na por 24 horas)), e

[0133] doença macrovascular precedente, como, por exemplo, de- finida como um ou mais de a) a f):

[0134] a) infarto do miocárdio precedente,

[0135] b) doença arterial coronariana avançada,

[0136] c) doença arterial coronariana uniarterial de alto risco,

[0137] d) acidente vascular cerebral isquêmico ou hemorrágico precedente,

[0138] e) presença de doença da artéria carótida,

[0139] f) presença de doença arterial periférica;

[0140] e/ou

[0141] (ii) função renal prejudicada (por exemplo, com ou sem co- morbidades CV), tal como definido por:

[0142] • função renal prejudicada (por exemplo, conforme definido pela fórmula MDRD) com uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) 15-45 mL/min/1,73 m2 com qualquer razão albumina-creatinina na urina (UACR), ou

[0143] • função renal prejudicada (por exemplo, conforme definido pela fórmula MDRD) com uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) ≥ 45-75 mL/min/1,73 m2 com uma razão albumina-creatinina na urina (UACR) > 200 mg/g de creatinina ou > 200 mg/l (miligrama de albumina por litro de urina) ou > 200 μg/min (micrograma de albumina por minuto) ou > 200 mg/24 h (miligrama de albumina por 24 horas).

[0144] Em mais detalhes, tal paciente de acordo com a presente invenção em alto risco vascular é um paciente (de preferência diabéti- co, particularmente pacientes com diabetes tipo 2) com a Condição I (modalidade 1) e/ou com a Condição II (modalidade 2), cada uma con-

forme definido abaixo.

[0145] Condição I:

[0146] albuminúria (como, por exemplo, razão albumina-creatinina na urina (UACR) ≥ 30 mg/g de creatinina ou ≥ 30 mg/l (miligrama de albumina por litro de urina) ou ≥ 30 μg/min (micrograma de albumina por minuto) ou ≥ 30 mg/24 h (miligrama de albumina por 24 horas)), e

[0147] doença macrovascular precedente, como, por exemplo, de- finida como um ou mais de a) a f):

[0148] a) infarto do miocárdio precedente (por exemplo, > 2 me- ses),

[0149] b) doença arterial coronariana avançada, como, por exem- plo, definida por qualquer um dos seguintes:

[0150] • estreitamento ≥ 50% do diâmetro luminal em duas ou mais artérias coronárias principais (por exemplo, LAD, CX ou RCA) por an- giografia coronária ou angiografia por TC,

[0151] • tronco da artéria coronária esquerda com estreitamento ≥ 50% do diâmetro luminal,

[0152] • revascularização percutânea ou cirúrgica prévia ≥ 2 arté- rias coronárias principais (por exemplo, ≥ 2 meses),

[0153] • combinação de revascularização percutânea ou cirúrgica precedente, como, por exemplo, de uma artéria coronária principal (por exemplo, ≥ 2 meses) e estreitamento ≥ 50% do diâmetro luminal por angiografia coronária ou angiografia por TC de pelo menos uma artéria coronária principal adicional,

[0154] c) doença da artéria coronária uniarterial de alto risco, co- mo, por exemplo, definida como a presença de estreitamento ≥ 50% do diâmetro luminal de uma artéria coronária principal (por exemplo, por angiografia coronária ou angiografia por TC em pacientes não re- vascularizados) e pelo menos um da seguinte:

[0155] • um teste de estresse não invasivo positivo, como, por exemplo, confirmado por:

[0156] - um teste positivo de tolerância ao exercício de ECG em pacientes sem bloqueio do ramo esquerdo, síndrome de Wolff- Parkinson-White, hipertrofia ventricular esquerda com anormalidade de repolarização ou ritmo ventricular estimulado, fibrilação atrial em caso de segmentos ST-T anormais,

[0157] - um ecocardiograma de estresse positivo mostrando anor- malidades induzidas de movimento sistólico regional da parede,

[0158] - um teste de imagem de perfusão do miocárdio nuclear po- sitivo mostrando anormalidade de perfusão reversível induzida por es- tresse,

[0159] - paciente com alta hospitalar com diagnóstico documenta- do de angina de peito instável (por exemplo, ≥ 2 - 12 meses),

[0160] d) AVC isquêmico ou hemorrágico prévio (por exemplo, > 3 meses),

[0161] e) presença de doença da artéria carótida (por exemplo, sintomática ou não), como, por exemplo, documentada por:

[0162] - técnicas de imagem com pelo menos uma lesão estimada ser de estreitamento ≥50% do diâmetro luminal,

[0163] - revascularização carotídea percutânea ou cirúrgica prece- dente,

[0164] f) presença de doença arterial periférica, como, por exem- plo, documentada por:

[0165] - angioplastia precedente de membro, colocação de stent ou cirurgia de bypass,

[0166] - amputação precedente de membro ou pé devido a insufi- ciência macrocirculatória,

[0167] - evidência angiográfica de estenose da artéria periférica ≥ 50% de estreitamento do diâmetro luminal em pelo menos um membro (por exemplo, definição de artéria periférica: artéria ilíaca comum, arté-

ria ilíaca interna, artéria ilíaca externa, artéria femoral, artéria poplítea),

[0168] Condição II:

[0169] função renal prejudicada (por exemplo, com ou sem comor- bidades CV), tal como definida por:

[0170] • função renal prejudicada (por exemplo, conforme definida pela fórmula MDRD) com um eGFR de 15-45 mL/min/1,73 m2 com qualquer razão albumina-creatinina na urina (UACR), ou

[0171] • função renal prejudicada (por exemplo, conforme definida pela fórmula MDRD) com um eGFR> 45-75 mL/min/1,73 m2 com uma razão albumina-creatinina na urina (UACR) > 200 mg/g de creatinina ou > 200 mg/l (miligrama de albumina por litro de urina) ou > 200 μg/min (micrograma de albumina por minuto) ou > 200 mg/24 h (mili- grama de albumina por 24 horas).

[0172] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a pre- sente invenção incluem, sem limitação, pacientes com diabetes melli- tus tipo 2 de longa data, por exemplo, com duração de diabetes melli- tus tipo 2 > 5 anos ou > 10 anos ou > 15 anos.

[0173] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a pre- sente invenção incluem, sem limitação, pacientes idosos, por exemplo, > 65 anos de idade ou > 75 anos de idade.

[0174] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a pre- sente invenção incluem, sem limitação, pacientes com insuficiência renal.

[0175] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a pre- sente invenção incluem, sem limitação, pacientes com insuficiência renal leve (eGFR > 60 a < 90 mL/min/1,73 m2).

[0176] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a pre- sente invenção incluem, sem limitação, pacientes com insuficiência renal moderada (eGFR ≥45 a <60 mL/min/1,73 m2).

[0177] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a pre-

sente invenção incluem, sem limitação, pacientes com insuficiência renal moderadamente grave (eGFR ≥30 a <45 mL/min/1,73 m2).

[0178] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a pre- sente invenção incluem, sem limitação, pacientes com insuficiência renal grave (eGFR <30 mL/min/1,73 m2).

[0179] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a pre- sente invenção incluem, sem limitação, pacientes com função renal normal (eGFR ≥90 mL/min/1,73 m2).

[0180] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a pre- sente invenção incluem, sem limitação, pacientes com microalbuminú- ria (UACR de 30-300 mg/g).

[0181] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a pre- sente invenção incluem, sem limitação, pacientes com macroalbuminú- ria (UACR > 300 mg/g).

[0182] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a pre- sente invenção incluem, sem limitação, pacientes com albuminúria normal (UACR <30 mg/g).

[0183] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a pre- sente invenção incluem, sem limitação, pacientes com doença renal, como, por exemplo,

[0184] com i) albuminúria, como, por exemplo, microalbuminúria (UACR 30-300 mg/g) ou macroalbuminúria (UACR > 300 mg/g), e/ou

[0185] com ii) função renal comprometida, como, por exemplo, in- suficiência renal leve (eGFR ≥60 a <90 mL/min/1,73 m2), moderada (eGFR ≥45 a <60 mL/min/1,73 m2), moderada/grave (eGFR ≥30 a <45 mL/min/1,73 m2) ou grave (eGFR <30 mL/min/1,73 m2);

[0186] em uma submodalidade particular, os pacientes de acordo com a presente invenção têm albuminúria e insuficiência renal.

[0187] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a pre- sente invenção incluem, sem limitação, pacientes com um ou dois me-

dicamentos antidiabéticos base.

[0188] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a pre- sente invenção incluem, sem limitação, pacientes com pelo menos um medicamento antidiabético base, que inclui metformina.

[0189] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a pre- sente invenção incluem, sem limitação, pacientes com pelo menos um medicamento antidiabético base, que inclui uma sulfonilureia.

[0190] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a pre- sente invenção incluem, sem limitação, pacientes com pelo menos um medicamento antidiabético base, que inclui uma insulina.

[0191] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a pre- sente invenção incluem, sem limitação, pacientes com pelo menos um medicamento antidiabético base, que não inclui uma insulina.

[0192] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a pre- sente invenção incluem, sem limitação, pacientes com pelo menos um medicamento-base para reduzir risco cardiovascular.

[0193] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a pre- sente invenção incluem, sem limitação, pacientes com pelo menos um medicamento base para reduzir risco cardiovascular, que é aspirina ou um inibidor da agregação de plaquetas.

[0194] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a pre- sente invenção incluem, sem limitação, pacientes com pelo menos um medicamento base para reduzir risco cardiovascular, que é uma esta- tina.

[0195] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a pre- sente invenção incluem, sem limitação, pacientes com pelo menos um medicamento base para reduzir risco cardiovascular, que é um inibidor de ACE (enzima de conversão da angiotensina) ou um ARB (bloquea- dor do receptor de angiotensina).

[0196] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a pre-

sente invenção incluem, sem limitação, pacientes com pelo menos um medicamento base para reduzir risco cardiovascular, que é um inibidor de ACE, um ARB, um bloqueador beta, um diurético ou um bloqueador dos canais de cálcio.

[0197] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a pre- sente invenção incluem, sem limitação, pacientes com excesso de pe- so.

[0198] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a pre- sente invenção incluem, sem limitação, pacientes que são obesos.

[0199] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a pre- sente invenção incluem, sem limitação, pacientes que têm peso nor- mal.

[0200] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a pre- sente invenção incluem, sem limitação, pacientes que são da região da Europa.

[0201] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a pre- sente invenção incluem, sem limitação, pacientes que são da região da América do Norte.

[0202] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a pre- sente invenção incluem, sem limitação, pacientes que são da região da América do Sul.

[0203] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a pre- sente invenção incluem, sem limitação, pacientes que são da região da Ásia.

[0204] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a pre- sente invenção incluem, sem limitação, pacientes com alto risco de eventos renais adversos (prognóstico de CKD por eGFR e categorias de albuminúria):

[0205] Alto risco: UACR (mg/g) > 300 e eGFR (mL/min/1,73 m2) > 60, ou

UACR (mg/g) de 30-299 e eGFR (mL/min/1,73 m2) de 45-59, ou UACR (mg/g) <30 e eGFR (mL/min/1,73 m2) de 30-44.

[0206] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a pre- sente invenção incluem, sem limitação, pacientes com risco muito alto de eventos renais adversos (prognóstico de CKD por eGFR e catego- rias de albuminúria): Risco muito alto: UACR (mg/g) > 300 e eGFR (mL/min/1,73 m2) de 45-59 ou 30-44 ou <30, ou UACR (mg/g) de 30-299 e eGFR (mL/min/1,73 m2) de 30-44 ou <30, ou UACR (mg/g) <30 e eGFR (mL/min/1,73 m2) <30.

[0207] Consequentemente, a presente invenção refere-se a lina- gliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agen- tes ativos, para uso no tratamento de pacientes com diabetes (de pre- ferência diabetes tipo 2) com ou em risco de doenças (micro e/ou ma- cro) vasculares, tais como, por exemplo, pacientes com alto ou eleva- do risco de doenças cardiovasculares e/ou microvasculares (por exemplo, renais), como, por exemplo, pacientes com alto ou elevado risco vascular (cardiorrenal) (como, por exemplo, descrito acima e abaixo, por exemplo, apresentando Condição a, Condição b, Condição I ou Condição II).

[0208] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a lina- gliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agen- tes ativos, para uso no tratamento de pacientes com diabetes (de pre- ferência diabetes tipo 2), caracterizado pelo fato de que os pacientes são pacientes do sexo masculino ou feminino que, antes do início do tratamento com linagliptina,

[0209] · nunca receberam tratamento ou são pré-tratados com qualquer medicamento antidiabético base, excluindo tratamento com agonistas do receptor de GLP-1, inibidores da DPP-4 ou inibidores da SGLT-2 por 7 ou mais dias consecutivos,

[0210] · recebem medicação antidiabética base com uma dose di- ária inalterada por pelo menos 8 semanas, em que se insulina é parte da terapia-base, a dose média diária de insulina não deve ter mudada em mais de 10% dentro de 8 semanas em comparação com a dose diária de insulina no começo,

[0211] · têm uma HbA1c ≥ 6,5% e ≤ 10,0%,

[0212] · têm um Índice de Massa Corporal (BMI) ≤ 45 kg/m2, e

[0213] · têm um alto risco de eventos cardiovasculares ou renais definidos por a) albuminúria e doença macrovascular prévia e/ou b) função renal prejudicada com UACR predefinida, como, por exemplo,

[0214] (i) albuminúria (micro ou macro) (como, por exemplo, razão albumina e creatinina na urina (UACR) ≥ 30 mg/g de creatinina ou ≥ 30 mg/l (miligrama de albumina por litro de urina) ou ≥ 30 μg/min (micro- grama de albumina por minuto) ou ≥ 30 mg/24 h (miligrama de albumi- na por 24 horas)), e

[0215] doença macrovascular precedente, como, por exemplo, de- finida como um ou mais de a) a f):

[0216] a) infarto do miocárdio precedente,

[0217] b) doença arterial coronariana avançada,

[0218] c) doença arterial coronariana uniarterial de alto risco,

[0219] d) acidente vascular cerebral isquêmico ou hemorrágico precedente,

[0220] e) presença de doença da artéria carótida,

[0221] f) presença de doença arterial periférica;

[0222] e/ou

[0223] (ii) função renal prejudicada (por exemplo, com ou sem co- morbidades CV), tal como definida por:

[0224] • função renal prejudicada (por exemplo, conforme definida pela fórmula MDRD) com uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) de 15-45 mL/min/1,73 m2 com qualquer razão albumina- creatinina na urina (UACR), ou

[0225] • função renal prejudicada (por exemplo, conforme definida pela fórmula MDRD) com uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) ≥ 45-75 mL/min/1,73 m2 com uma razão albumina-creatinina na urina (UACR) > 200 mg/g creatinina ou > 200 mg/l (miligrama de albumina por litro de urina) ou > 200 μg/min (micrograma de albumina por minuto) ou > 200 mg/24 h (miligrama de albumina por 24 horas).

[0226] Além disso, a presente invenção refere-se a um método de tratamento de um paciente diabético (de preferência diabetes tipo 2) com risco vascular elevado ou alto (por exemplo, risco elevado de do- enças (micro e/ou macro) vasculares, tais como risco cardiovascular e/ou renal elevado), com base em doença macrovascular e/ou doença microvascular (renal) estabelecida (como, por exemplo, definida no presente documento por a) albuminúria e doença macrovascular pré- via e/ou b) função renal prejudicada com UACR predefinida), por exemplo, cf. Condição a, Condição b, Condição I ou Condição II), o método compreendendo o tratamento do paciente com linagliptina (op- cionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos).

[0227] Além disso, a presente invenção refere-se a um método de tratamento de um paciente diabético (de preferência diabetes tipo 2) com risco vascular elevado ou alto (por exemplo, com aumento de do- enças (micro e/ou macro) vasculares, como aumento de risco cardio- vascular e/ou renal), com base em doença macrovascular e/ou doença microvascular (renal) estabelecida (como, por exemplo, descrito neste documento, por exemplo, apresentando Condição a, Condição b, Con- dição I ou Condição II),

[0228] i) sem aumentar o risco de eventos cardiovasculares adver- sos principais de 3 pontos (3P-MACE), em que os eventos cardiovas-

culares adversos principais de 3 pontos (3P-MACE) incluem morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal (MI) e/ou acidente vascu- lar cerebral não fatal,

[0229] ii) sem aumentar o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca,

[0230] iii) sem aumentar o risco de eventos de resultados renais importantes, em que os eventos de resultados renais importantes in- cluem morte renal, doença renal em estágio final sustentado (ESRD) e/ou diminuição sustentada de 40% ou mais na taxa de filtração glo- merular estimada (eGFR),

[0231] iv) com prevenção ou redução do risco de progressão da albuminúria, em que a progressão da albuminúria inclui mudança de normoalbuminúria para micro ou macroalbuminúria e/ou mudança de microalbuminúria para macroalbuminúria, e/ou

[0232] v) com prevenção ou redução do risco de complicações mi- crovasculares renais e/ou oculares, em que as complicações micro- vasculares renais e/ou oculares incluem morte renal, ESRD sustenta- da, diminuição sustentada ≥50% em eGFR, progressão de albuminú- ria, uso de fotocoagulação retinal, uso de injeções intravítreas de uma terapia anti-VEGF para retinopatia diabética, hemorragia vítrea e/ou cegueira relacionada com diabetes;

[0233] o método compreendendo o tratamento do paciente com linagliptina (opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos).

[0234] Em certas modalidade da prevenção invenção, esse trata- mento de um paciente com ou em risco de doenças (micro e/ou ma- cro) vasculares pode compreender ainda a etapa de identificação des- se paciente, como, por exemplo, com base em doença macrovascular e/ou microvascular (renal) estabelecida, como no presente documento descrito (como, por exemplo, com base na evidência de função renal comprometida com ou sem doença CV, como no presente documento descrito; por exemplo, cf. Condição a, Condição b, Condição I ou Con- dição II), antes do tratamento com linagliptina.

[0235] Ainda, consequentemente, a presente invenção refere-se a linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso no tratamento de diabetes (de preferência diabetes tipo 2) em pacientes que dele necessitam, em que o trata- mento é caracterizado por:

[0236] i) a linagliptina não aumenta o risco de eventos cardiovas- culares adversos importantes de 3 pontos (3P-MACE), em que os eventos cardiovasculares adversos importantes de 3 pontos (3P- MACE) incluem morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal (MI) e/ou acidente vascular cerebral não fatal,

[0237] ii) a linagliptina não aumenta o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca,

[0238] iii) a linagliptina não aumenta o risco de eventos renais im- portantes, em que os eventos renais importantes incluem morte renal, doença renal em estágio final sustentado (ESRD) e/ou diminuição sus- tentada de 40% ou mais na taxa de filtração glomerular estimada (eGFR),

[0239] iv) a linagliptina previne ou reduz o risco de progressão da albuminúria, em que a progressão da albuminúria inclui mudança de normoalbuminúria para micro ou macroalbuminúria e/ou mudança de microalbuminúria para macroalbuminúria, e/ou

[0240] v) a linagliptina previne ou reduz o risco de complicações microvasculares renais e/ou oculares, em que as complicações micro- vasculares renais e/ou oculares incluem morte renal, ESRD sustenta- da, diminuição sustentada de ≥50% na eGFR, progressão da albumi- núria, uso de fotocoagulação retinal, uso de injeções intravítreas de uma terapia anti-VEGF para retinopatia diabética, hemorragia vítrea e/ou cegueira relacionada com diabetes;

[0241] incluindo em pacientes (humanos) com ou em risco de do- enças (micro e/ou macro) vasculares, como, por exemplo, pacientes com ou em risco de doenças cardiovasculares e/ou microvasculares (por exemplo, renais), como, por exemplo, pacientes com risco vascu- lar (cardiorrenal) alto ou elevado (como, por exemplo, descrito acima e abaixo, por exemplo, apresentando Condição a, Condição b, Condição I ou Condição II).

[0242] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a lina- gliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agen- tes ativos, para uso no tratamento de um paciente diabético (de prefe- rência diabetes tipo 2) em risco de insuficiência cardíaca, em que a linagliptina afeta o tratamento sem aumentar o risco de hos- pitalização por insuficiência cardíaca.

[0243] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um método de tratamento de um paciente diabético (de preferência diabe- tes tipo 2) sob risco de insuficiência cardíaca, sem aumentar o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca, compreendendo o método o tratamento do paciente com linagliptina (opcionalmente em combina- ção com um ou mais outros agentes ativos).

[0244] Esse tratamento de um paciente com risco de insuficiência cardíaca pode compreender ainda a etapa de identificação desse pa- ciente, como, por exemplo, com base em doença macrovascular e/ou doença microvascular (renal) estabelecida, como no presente docu- mento descrito (como, por exemplo, com base em evidência de função renal comprometida com ou sem doença CV, tal como no presente do- cumento descrito, por exemplo, apresentando Condição a, Condição b, Condição I ou Condição II), antes do tratamento com linagliptina.

[0245] Ainda, consequentemente, a presente invenção refere-se a linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso no tratamento de pacientes diabéticos (de preferência diabetes tipo 2),

[0246] i) em que a linagliptina afeta o tratamento sem aumentar o risco de eventos cardiovasculares adversos importantes de 3 pontos (3P-MACE), em que os eventos cardiovasculares adversos importan- tes de 3 pontos (3P-MACE) incluem morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal (Ml) e/ou acidente vascular cerebral não fatal,

[0247] ii) em que a linagliptina afeta o tratamento sem aumentar o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca,

[0248] iii) em que a linagliptina afeta o tratamento sem aumentar o risco de eventos renais importantes, em que os eventos renais impor- tantes incluem morte renal, doença renal em estágio terminal susten- tado (ESRD) e/ou diminuição sustentada de 40% ou mais na taxa de filtração glomerular estimada (eGFR),

[0249] iv) em que a linagliptina afeta o tratamento com a preven- ção ou redução do risco de progressão da albuminúria, em que a pro- gressão da albuminúria inclui mudança de normoalbuminúria para mi- cro ou macroalbuminúria e/ou mudança de microalbuminúria para ma- croalbuminúria, e/ou

[0250] v) em que a linagliptina afeta o tratamento com prevenção ou redução do risco de complicações microvasculares renais e/ou ocu- lares, em que as complicações microvasculares renais e/ou oculares incluem morte renal, ESRD sustentada, diminuição sustentada ≥50% em eGFR, progressão de albuminúria, uso de fotocoagulação retinal, uso de injeções intravítreas de uma terapia anti-VEGF para retinopatia diabética, hemorragia vítrea e/ou cegueira relacionada ao diabetes;

[0251] incluindo em pacientes (humanos) com risco vascular (car- diorrenal) alto ou elevado (tal como risco alto ou elevado de eventos cardiovasculares e/ou renais), com base em (histórico de) doença ma- crovascular e/ou doença renal estabelecida (por exemplo, albuminúria e/ou função renal prejudicada), tal como definida por i) albuminúria e doença macrovascular precedente e/ou ii) função renal prejudicada com razão albumina e creatinina urinária predefinida (UACR), tal como apresentando:

[0252] (i) albuminúria (micro ou macro) (como, por exemplo, razão albumina e creatinina na urina (UACR) ≥ 30 mg/g de creatinina ou ≥ 30 mg/l (miligrama de albumina por litro de urina) ou ≥ 30 μg/min (micro- grama de albumina por minuto) ou ≥ 30 mg/24 h (miligrama de albumi- na por 24 horas)), e

[0253] doença macrovascular precedente, como, por exemplo, de- finida como um ou mais de a) a f):

[0254] a) infarto do miocárdio precedente,

[0255] b) doença arterial coronariana avançada,

[0256] c) doença arterial coronariana uniarterial de alto risco,

[0257] d) acidente vascular cerebral isquêmico ou hemorrágico precedente,

[0258] e) presença de doença da artéria carótida,

[0259] f) presença de doença arterial periférica;

[0260] e/ou

[0261] (ii) função renal prejudicada (por exemplo, com ou sem co- morbidades CV), tal como definida por:

[0262] • função renal prejudicada (por exemplo, conforme definida pela fórmula MDRD) com uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) de 15-45 mL/min/1,73 m2 com qualquer razão albumina- creatinina na urina (UACR), ou

[0263] • função renal prejudicada (por exemplo, conforme definida pela fórmula MDRD) com uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) ≥ 45-75 mL/min/1,73 m2 com uma razão albumina-creatinina na urina (UACR) > 200 mg/g de creatinina ou > 200 mg/l (miligrama de albumina por litro de urina) ou > 200 μg/min (micrograma de albumina por minuto) ou > 200 mg/24 h (miligrama de albumina por 24 horas)).

[0264] Em certos casos, a presente invenção refere-se a linaglipti- na, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso no tratamento de pacientes diabéticos (de preferência diabetes tipo 2), em que a linagliptina afeta o tratamento com redução do risco, prevenção, proteção contra, retardo da ocorrência de, retardo da progressão e/ou tratamento de uma doença, complicação ou even- to micro (renal ou ocular) ou macrovascular (cardio ou cerebrovascu- lar); incluindo em pacientes (humanos) com ou em risco de doenças (micro e/ou macro)vasculares, como, por exemplo, pacientes com ou em risco de doenças cardiovasculares e/ou microvasculares (por exemplo, renais), como, por exemplo, pacientes em risco vascular (cardiorrenal) alto ou elevado (como, por exemplo, descrito acima e abaixo, por exemplo, apresentando Condição a, Condição b, Condição I ou Condição II).

[0265] Dentro do significado ou propósito do presente pedido, quais- quer características/propriedades de risco da linagliptina podem ser rela- tivas ao placebo. Qualquer análise (risco) de dados pode ser baseada na razão de risco (HR) (e sua significância estatística), tal como encontrado em um estudo de fármacos usando linagliptina em comparação com pla- cebo (além de tratamento padrão). Alternativamente, qualquer análise de dados pode ser baseada em diferenças numéricas (por exemplo, número de incidências, como, por exemplo, sem atingir significância estatística), como encontrado em um estudo de fármacos usando linagliptina em comparação com placebo (além de tratamento padrão).

[0266] A duração do tratamento com linagliptina (de preferência 5 mg por dia, administrados por via oral, opcionalmente em combinação com uma ou mais outras substâncias ativas, por exemplo, como aque- las no presente documento descritas) para o propósito da presente invenção pode ser durante um período longo, como, por exemplo, pelo menos 1-5 anos, ou pelo menos 12-48 meses, ou pelo menos 18-54 meses, preferencialmente pelo menos cerca de 20-24 meses. Em uma modalidade da presente invenção, a exposição média ao tratamento é de pelo menos cerca de 1,8 ou 1,9 anos. Em uma modalidade da pre- sente invenção, os pacientes são acompanhados por pelo menos 2,2 anos.

[0267] Outros aspectos da presente invenção tornam-se evidentes para o especialista a partir das observações precedentes e seguintes (incluindo os exemplos e reivindicações). Descrição Detalhada da Invenção

[0268] Um inibidor da DPP-4 particularmente preferido a ser enfa- tizado na presente invenção é linagliptina. O termo "linagliptina", tal como no presente documento usado, refere-se a linagliptina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, incluindo hidratos e solvatos da mesma, e formas amorfas ou cristalinas da mesma; preferencial- mente linagliptina refere-se a 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7- (2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina.

[0269] De preferência, a linagliptina é administrada em uma dose oral diária de 5 mg (por exemplo, 2,5 mg duas vezes por dia, ou, prefe- rencialmente, 5 mg uma vez por dia). Outras modalidades da presente invenção:

[0270] Em uma modalidade da presente invenção, os pacientes com diabetes, conforme referido neste documento, podem incluir paci- entes que não foram previamente tratados com um medicamento anti- diabético (pacientes que nunca receberam tratamento). Assim, em uma modalidade, os tratamentos no presente documento descritos po- dem ser usados em pacientes que nunca receberam tratamento. Em certas modalidades dos tratamentos desta invenção, o inibidor da DPP-4 (de preferência linagliptina) pode ser usado sozinho ou em combinação com um ou mais outros antidiabéticos nesses pacien-

tes. Em outra modalidade, os pacientes com diabetes no significado desta invenção podem incluir pacientes pré-tratados com medicação- base antidiabética convencional, tais como, por exemplo, pacientes com diabetes mellitus tipo 2 em estágio avançado ou tardio (incluindo pacientes com falha na terapia antidiabética convencional), tais como, por exemplo, pacientes com controle glicêmico inadequado em um, dois ou mais medicamentos antidiabéticos orais e/ou não orais convencionais, conforme definido neste documento, como, por exem- plo, pacientes com controle glicêmico insuficiente, apesar da (mo- no)terapia com metformina, uma tiazolidinodiona (particularmente pio- glitazona), uma sulfonilureia, uma glinida, GLP-1 ou análogo da GLP- 1, insulina ou análogo da insulina, ou um inibidor de α-glicosidase, ou apesar da terapia de combinação dupla com metformina/sulfonilureia, metformina/tiazolidinodiona (particularmente pioglitazona), sulfonilu- reia/inibidor de α-glucosidase, pioglitazona/sulfonilureia, metformi- na/insulina, , pioglitazona/insulina ou sulfonilureia/insulina. Assim, em uma modalidade da presente invenção, os tratamentos descritos neste documento podem ser usados em pacientes experientes com terapia, por exemplo, com medicação combinada convencional antidiabética mono ou dupla ou tripla oral e/ou não oral, como mencionado neste documento. Em certas modalidades das terapias desta invenção, em tais pacientes, o inibidor da DPP-4 (de preferência linagliptina) pode ser usado além de ou adicionado à medicação combinada convencio- nal antidiabética mono ou dupla ou tripla oral e/ou não oral existente ou em curso com a qual esses pacientes são pré-tratados ou têm ex- periência.

[0271] Por exemplo, um paciente com diabetes (particularmente paciente com diabetes tipo 2, com controle glicêmico insuficiente), con- forme referido neste documento, pode ser virgem para tratamento ou pré-tratado com um ou mais (por exemplo, um ou dois) agentes antidi-

abéticos convencionais selecionados de metformina, tiazolidinodionas (particularmente pioglitazona), sulfonilureias, glinidas, inibidores da α- glicosidase (por exemplo, acarbose, voglibose) e insulina ou análogos da insulina, tais como, por exemplo, pré-tratados ou submetidos a ex- periência com: metformina, inibidor da α-glicosidase, sulfonilureia ou monoterapia com glinida, ou metformina mais inibidor da α-glicosidase, metformina mais sulfonilureia, metformina mais glinida, inibidor da α-glicosidase mais sulfonilureia ou inibidor da α-glicosidase mais terapia de combinação dupla de glinida.

[0272] Em certas modalidade da presente invenção relacionadas com tais pacientes que nunca receberam tratamento, o inibidor da DPP-4 (de preferência linagliptina) pode ser usado como monoterapia ou como terapia de combinação inicial, como, por exemplo, com met- formina, uma tiazolidinodiona (particularmente pioglitazona), uma sul- fonilureia, uma glinida, um inibidor da α-glicosidase (por exemplo, acarbose, voglibose), GLP-1 ou análogo da GLP-1, ou insulina ou aná- logo da insulina, de preferência como monoterapia.

[0273] Em certas modalidade da presente invenção relacionadas com tais pacientes pré-tratados ou submetidos a experiência com um ou dois agentes antidiabéticos convencionais, o inibidor da DPP-4 (de preferência linagliptina) pode ser usado como uma terapia de combi- nação complementar, ou seja, adicionado a uma terapia existente ou base com o um ou dois antidiabéticos convencionais em pacientes com controle glicêmico insuficiente, apesar da terapia com um ou mais agentes antidiabéticos convencionais, como, por exemplo, como tera- pia complementar a um ou mais (por exemplo, um ou dois) antidiabéti- cos convencionais selecionados de metformina, tiazolidinodionas (par- ticularmente, pioglitazona), sulfonilureias, glinidas, inibidores da α- glicosidase (por exemplo, acarbose, voglibose), GLP-1 ou análogos de

GLP-1 e insulina ou análogos da insulina, como, por exemplo:

[0274] como terapia complementar a metformina, a um inibidor da α-glicosidase, a uma sulfonilureia ou a uma glinida;

[0275] ou como terapia complementar a metformina mais inibidor da α-glicosidase, a metformina mais sulfonilureia, a metformina mais glinida, a inibidor da α-glicosidase mais sulfonilureia, ou a inibidor da α- glicosidase mais glinida;

[0276] ou como terapia complementar a uma insulina, com ou sem metformina, uma tiazolidinodiona (particularmente pioglitazona), uma sulfonilureia, uma glinida ou um inibidor de α-glucosidase (por exem- plo, acarbose, voglibose).

[0277] Outra modalidade de pacientes diabéticos, conforme des- crito neste documento, pode referir-se a pacientes inelegíveis para te- rapia com metformina, incluindo:

[0278] - pacientes para os quais terapia com metformina é contra- indicada, por exemplo, pacientes com uma ou mais contraindicações contra terapia com metformina de acordo com o rótulo, como, por exemplo, pacientes com pelo menos uma contraindicação selecionada de:

[0279] doença renal, insuficiência renal ou disfunção renal (por exemplo, conforme especificado nas informações do produto de met- formina aprovado localmente),

[0280] desidratação,

[0281] insuficiência cardíaca congestiva aguda ou instável,

[0282] acidose metabólica aguda ou crônica, e

[0283] intolerância hereditária à galactose;

[0284] e

[0285] - pacientes que sofrem de um ou mais efeitos colaterais in- toleráveis atribuídos à metformina, particularmente efeitos colaterais gastrointestinais associados à metformina, como, por exemplo, pacien-

tes que sofrem de pelo menos um efeito colateral gastrointestinal sele- cionado de:

[0286] náusea,

[0287] vômito,

[0288] diarreia,

[0289] gás intestinal e

[0290] desconforto abdominal grave.

[0291] Outra modalidade de pacientes com diabetes, conforme referido neste documento, pode incluir, sem limitação, aqueles pacien- tes com diabetes para os quais a terapia normal com metformina não é apropriada, como, por exemplo, aqueles pacientes com diabetes que precisam de terapia com metformina com dose reduzida devido a tole- rância reduzida, intolerabilidade ou contraindicação a metformina ou devido a função renal (ligeiramente) comprometida/reduzida (incluindo pacientes idosos, como, por exemplo, ≥ 60-65 anos).

[0292] Outra modalidade de pacientes com diabetes pode referir- se a pacientes com doença renal, disfunção renal ou insuficiência ou comprometimento da função renal (incluindo comprometimento renal leve, moderado e/ou grave), por exemplo, como pode ser sugerido (se não for observado de outra forma) por elevado níveis de creatinina sé- rica (por exemplo, níveis de creatinina sérica acima do limite superior do normal para sua idade, por exemplo, ≥ 130 - 150 μmol/l, ou > 1,5 mg/dl (≥ 136 μmol/l) em homens e ≥ 1,4 mg/dl (≥ 124 μmol/l) em mu- lheres) ou depuração anormal de creatinina (por exemplo, taxa de fil- tração glomerular (GFR) ≤ 30 - 60 ml/min).

[0293] Neste contexto, em outra modalidade da presente inven- ção, o comprometimento renal leve pode ser, por exemplo, sugerido (se não observado de outra forma) por uma depuração de creatinina de 50-80 ml/min (correspondendo aproximadamente a níveis de crea- tina sérica ≤ 1,7 mg/dL em homens e ≤ 1,5 mg/dL em mulhe-

res); insuficiência renal moderada pode ser, por exemplo, sugerida (se não observado de outra forma) por uma depuração de creatinina de 30-50 ml/min (aproximadamente correspondendo a níveis de creatini- na sérica > 1,7 a ≤ 3,0 mg/dL em homens e > 1,5 a ≤ 2,5 mg/dL em mulheres); e insuficiência renal grave pode ser, por exemplo, sugerida (se não observado de outra forma) por uma depuração de creatinina <30 ml/min (aproximadamente correspondendo a níveis de creatinina sérica > 3,0 mg/dL em homens e > 2,5 mg/dL em mulheres). Pacientes com doença renal em estágio terminal requerem diálise (por exemplo, hemodiálise ou diálise peritoneal).

[0294] Em outra modalidade da presente invenção, os pacientes com doença renal, disfunção renal ou comprometimento renal podem incluir pacientes com insuficiência ou comprometimento renal crônico, que pode ser estratificado (se não indicado de outra forma) de acordo com a taxa de filtração glomerular (GFR, mL/min/1,73m2) em cinco es- tágios da doença: estágio 1, caracterizado por GFR normal ≥ 90 (opci- onalmente mais albuminúria persistente (por exemplo, UACR ≥30 mg/g) ou doença renal estrutural ou hereditária conhecida); estágio 2, caracterizado por redução leve da GFR (GFR de 60-89) descrevendo insuficiência renal leve; estágio 3, caracterizado por redução modera- da da GFR (GFR de 30-59) descrevendo insuficiência renal moderada [ou em mais detalhes: estágio 3a, caracterizado por redução leve a moderada da GFR (GFR 45-59) descrevendo insuficiência renal leve a moderada; estágio 3b, caracterizado por redução moderada a grave da GFR (GFR 30-44) descrevendo insuficiência renal moderada a gra- ve]; estágio 4, caracterizado por redução severa da GFR (GFR 15-29) descrevendo insuficiência renal grave; e estágio terminal 5, caracteri- zado por exigir diálise ou GFR <15 descrevendo insuficiência renal es- tabelecida (doença renal em estágio terminal, ESRD).

[0295] Doença renal crônica e seus estágios (CKD 1-5) podem ser geralmente caracterizados ou classificados consequentemente, tal como baseado na presença de dano renal (albuminúria) ou taxa de filtração glomerular estimada prejudicada (GFR <60 [mL/min/1,73 m2], com ou sem lesão renal).

[0296] Os estágios de albuminúria podem ser, por exemplo, classi- ficados como no presente documento apresentados e/ou pela razão albumina-creatinina na urina (tal como usualmente UACR ≥30 mg/g; em alguns casos, ≥20 μg/min de taxa de excreção de albumina), tal como, por exemplo, microalbuminúria pode ser, por exemplo, classifi- cada por UACR de 30-300 mg/g (em alguns casos, 20-200 μg/min), ou, em outra modalidade, por UACR de 30-200 mg/g, e/ou macroal- buminúria pode ser, por exemplo, classificada por UACR > 300 mg/g (em alguns casos, > 200 μg/min), ou, em outra modalidade da presen- te invenção, por UACR > 200 mg/g. UACR muito alta ≥2.000 mg/g po- de ser classificado como nefrótica.

[0297] Outra modalidade de pacientes diabéticos pode referir-se a pacientes com controle inadequado da albuminúria, apesar da terapia com um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ACE) e/ou um bloqueador do receptor da angiotensina II (ARB).

[0298] Outra modalidade de pacientes diabéticos pode referir-se a pacientes (preferencialmente pacientes diabéticos, particularmente pa- cientes com diabetes tipo 2) com histórico de doenças micro (renais) e/ou macro (cardiovasculares) e/ou medicamentos, como CKD/nefropatia diabética, insuficiência renal e/ou (micro ou ma- cro)albuminúria e/ou doença macrovascular (por exemplo, doença ar- terial coronariana, doença arterial periférica, doença cerebrovascular, hipertensão) e/ou doença microvascular (por exemplo, nefropatia dia- bética, neuropatia, retinopatia), e/ou sob ácido acetilsalicílico, medica- ção anti-hipertensiva e/ou de redução de lipídeos, tal como, por exem- plo, em terapia (precedente ou em andamento) com ácido acetilsalicíli-

co, um inibidor de ACE, ARB, beta-bloqueador, antagonista de cálcio ou diurético, ou combinação dos mesmos, e/ou sob terapia (preceden- te ou em andamento) com fibrato, niacina ou estatina, ou combinação dos mesmos.

[0299] Outra modalidade de pacientes diabéticos pode referir-se a pacientes com nefropatia diabética (com ou sem terapia adicional pa- drão, como, por exemplo, com um ACEi ou ARB), por exemplo, inclu- indo um paciente com nefropatia diabética vulnerável, como aqueles com idade ≥ 65 anos, tipicamente com diabetes de duração mais longa (> 5 anos), insuficiência renal (como insuficiência renal leve (60 a <90 eGFR mL/min/1,73 m2) ou moderada (30 a <60 eGFR mL/min/1,73 m2) e/ou UACR basal superior (tais como estágios avançados de micro ou macroalbuminúria).

[0300] Outra modalidade de pacientes diabéticos pode referir-se a pacientes com nefropatia diabética, especialmente naqueles pacientes sob terapia (por exemplo, precedente ou em curso) com um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ACE) e/ou um bloqueador do receptor da angiotensina II (ARB), como, por exemplo, pacientes com controle inadequado de albuminúria, apesar da terapia com um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ECA) e/ou um bloqueador do receptor da angiotensina II (BRA).

[0301] O inibidor da DPP-4 pode ser administrado ao paciente em combinação (por exemplo, além de, de forma complementar) com a medicação-base, como, por exemplo, inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ACE) ou o bloqueador do receptor da angiotensina II (ARB).

[0302] Nesta invenção deve ser entendido que combinações, composições ou usos combinados de acordo com esta invenção po- dem considerar a administração simultânea, sequencial ou separada dos componentes ou ingredientes ativos.

[0303] Neste contexto, "combinação" ou "combinado" no significa- do desta invenção podem incluir, sem limitação, formas fixas e não fixas (por exemplo, livres) (incluindo kits) e usos, tal como, por exem- plo, uso simultâneo, sequencial ou separado dos componentes ou in- gredientes.

[0304] A administração combinada desta invenção pode ocorrer administrando os componentes ou ingredientes ativos juntamente, co- mo, por exemplo, administrando-os simultaneamente em uma única formulação ou em duas formulações ou formas de dosagem separa- das. Alternativamente, a administração pode ocorrer administrando os componentes ou ingredientes ativos sequencialmente, tal como, por exemplo, sucessivamente em duas formulações ou formas de dosa- gem separadas.

[0305] Para a terapia de combinação desta invenção, os compo- nentes ou ingredientes ativos podem ser administrados separadamen- te (o que implica que eles são formulados separadamente) ou formu- lados em conjunto (o que implica que eles são formulados na mesma preparação ou na mesma forma de dosagem). Portanto, a administra- ção de um elemento da combinação da presente invenção pode ser precedente, concorrente ou subsequente à administração do outro elemento da combinação.

[0306] Salvo indicação em contrário, terapia de combinação pode referir-se a terapia de primeira linha, segunda linha ou terceira linha, ou terapia de combinação inicial ou complementar ou terapia de subs- tituição.

[0307] Salvo indicação em contrário, monoterapia pode referir-se a terapia de primeira linha (por exemplo, terapia de pacientes com con- trole glicêmico insuficiente por meio de dieta e exercícios apenas, co- mo, por exemplo, pacientes que nunca receberam tratamento, tipica- mente pacientes logo após o diagnóstico e/ou que não foram tratados precedentemente com um agente antidiabético, e/ou pacientes inele- gíveis para terapia com metformina, como, por exemplo, pacientes pa- ra os quais terapia com metformina é contraindicada, como, por exem- plo, devido a insuficiência renal, ou inadequada, como, por exemplo, devido a intolerância).

[0308] Salvo indicação em contrário, terapia combinada comple- mentar pode referir-se a terapia de segunda ou terceira linha (por exemplo, terapia de pacientes com controle glicêmico insuficiente, apesar de (dieta e exercícios mais) terapia com um ou dois agentes antidiabéticos convencionais, tipicamente pacientes que são pré- tratados com um ou dois agentes antidiabéticos, como, por exemplo, pacientes com tal medicação-base antidiabética existente).

[0309] Salvo indicação em contrário, terapia de combinação inicial pode referir-se a terapia de primeira linha (por exemplo, terapia de pa- cientes com controle glicêmico insuficiente, por meio de dieta e exercí- cios apenas, como, por exemplo, pacientes que nunca receberam tra- tamento, normalmente pacientes logo após o diagnóstico e/ou que não foram tratados precedentemente com um agente antidiabético).

[0310] Como diferentes distúrbios funcionais metabólicos frequen- temente ocorrem de forma simultânea, é frequentemente indicado combinar vários princípios ativos diferentes uns com os outros. Assim, dependendo dos distúrbios funcionais diagnosticados, resultados de tratamento melhorados podem ser obtidos se um inibidor da DPP-4 é combinado com uma ou mais substâncias ativas habituais para os respectivos distúrbios, como, por exemplo, uma ou mais substâncias ativas selecionadas entre as outras substâncias antidiabéticas, espe- cialmente substâncias ativas que baixam o nível de açúcar no sangue ou o nível de lipídeos no sangue, elevam o nível de HDL no sangue, baixam a tensão arterial ou são indicadas no tratamento da ateroscle- rose ou obesidade.

[0311] Os inibidores da DPP-4 mencionados acima - além de seu uso em monoterapia - também podem ser usados em combinação com uma ou mais outras substâncias ativas, por meio das quais po- dem ser obtidos melhores resultados para o tratamento. Esse trata- mento combinado pode ser administrado como uma combinação livre das substâncias ou na forma de uma combinação fixa, por exemplo, em um comprimido ou cápsula. Formulações farmacêuticas do parcei- ro de combinação necessário para isso podem ser obtidas comercial- mente como composições farmacêuticas ou podem ser formuladas por um especialista usando métodos convencionais. As substâncias ativas que podem ser obtidas comercialmente como composições farmacêu- ticas são descritas em vários lugares no estado da técnica, por exem- plo, na lista de fármacos que aparece anualmente, a "Rote Liste®" da associação federal da indústria farmacêutica, ou na compilação atuali- zada anualmente da informação dos fabricantes sobre fármacos de prescrição conhecida como Physicians’ Desk Reference.

[0312] Exemplos de parceiros de combinação de antidiabéticos são metformina; sulfonilureias, tais como glibenclamida, tolbutamida, glimepirida, glipizida, gliquidon, glibornurida e gliclazida; nateglinida; repaglinida; mitiglinida; tiazolidinodionas, tais como rosiglitazona e pioglitazona; bloqueadores de alfa-glicosidase, tais como acarbose, voglibose e miglitol; insulina e análogos da insulina, como insulina humana, insulina lispro, insulina glusilina, r- DNA-insulinaspart, insulina NPH, insulina detemir, insulina degludec, insulina tregopila, suspensão de insulina zinco e insulina glargina; amilina e análogos da amilina (por exemplo, pramlintida ou davalintida); GLP-1 e análogos da GLP-1, como Exendina-4, por exemplo, exenatida, exenatida LAR, liraglutida, taspoglutida, lixisenatida (AVE-0010), LY-2428757 (uma versão PEGuilada de GLP- 1), dulaglutida (LY-2189265), semaglutida ou albiglutida; e/ou inibidores da SGLT2, como por exemplo, dapagliflozina, sergliflozina (KGT-1251), atigliflozina, canagliflozina, ipragliflozina, luseogliflozina ou tofogliflozina.

[0313] A metformina é geralmente administrada em doses que va- riam de cerca de 500 mg a 2.000 mg até 2.500 mg por dia usando vá- rios regimes de dosagem de cerca de 100 mg a 500 mg, ou de 200 mg a 850 mg (1-3 vezes por dia), ou de cerca de 300 mg a 1.000 mg uma ou duas vezes por dia, ou metformina de liberação retardada em do- ses de cerca de 100 mg a 1.000 mg, ou de preferência de 500 mg a

1.000 mg uma ou duas vezes por dia, ou de cerca de 500 mg a 2.000 mg uma vez por dia. Posologias de dosagem particulares podem ser de 250, 500, 625, 750, 850 e 1.000 mg de cloridrato de metformina.

[0314] Uma dosagem de pioglitazona é geralmente de cerca de 1- 10 mg, 15 mg, 30 mg ou 45 mg uma vez por dia.

[0315] Rosiglitazona é usualmente administrada em doses de 4 a 8 mg uma vez (ou divididas em duas vezes) por dia (as posologias de dosagem típicas são de 2, 4 e 8 mg).

[0316] Glibenclamida (gliburida) é usualmente administrada em doses de 2,5-5 a 20 mg uma vez (ou divididas em duas vezes) por dia (as posologias de dosagem típicas são de 1,25; 2,5 e 5 mg), ou gli- benclamida micronizada em doses de 0,75-3 a 12 mg uma vez (ou di- vididas em duas vezes) por dia (as posologias de dosagem típicas são de 1,5; 3; 4,5 e 6 mg).

[0317] A glipizida é usualmente administrada em doses de 2,5 a 10-20 mg uma vez (ou até 40 mg divididos em duas vezes) por dia (as posologias de dosagem típicas são de 5 e 10 mg), ou glibenclamida de liberação prolongada em doses de 5 a 10 mg (até 20 mg) uma vez por dia (as posologias de dosagem típicas são 2,5; 5 e 10 mg).

[0318] Glimepirida é usualmente administrada em doses de 1-2 a 4 mg (até 8 mg) uma vez por dia (as posologias de dosagem típicas são de 1, 2 e 4 mg).

[0319] Uma combinação dupla de glibenclamida/metformina é usualmente administrada em doses de 1,25/250 uma vez por dia a 10/1.000 mg duas vezes por dia (as posologias de dosagem típicas são de 1,25/250, 2,5/500 e 5/500 mg).

[0320] Uma combinação dupla de glipizida/metformina é geralmen- te administrada em doses de 2,5/250 a 10/1.000 mg duas vezes por dia (as posologias de dosagem típicas são de 2,5/250, 2,5/500 e 5/500 mg).

[0321] Uma combinação dupla de glimepirida/metformina é geral- mente administrada em doses de 1/250 a 4/1.000 mg duas vezes por dia.

[0322] Uma combinação dupla de rosiglitazona/glimepirida é nor- malmente administrada em doses de 4/1 uma ou duas vezes por dia a 4/2 mg duas vezes por dia (as posologias de dosagem típicas são de 4/1, 4/2, 4/4, 8/2 e 8/4 mg).

[0323] Uma combinação dupla de pioglitazona/glimepirida é ge- ralmente administrada em doses de 30/2 a 30/4 mg uma vez por dia (as posologias de dosagem típicas são de 30/4 e 45/4 mg).

[0324] Uma combinação dupla de rosiglitazona/metformina é ge- ralmente administrada em doses de 1/500 a 4/1.000 mg duas vezes por dia (as posologias de dosagem típicas são de 1/500, 2/500, 4/500, 2/1.000 e 4/1.000 mg).

[0325] Uma combinação dupla de pioglitazona/metformina é ge- ralmente administrada em doses de 15/500 uma ou duas vezes por dia a 15/850 mg três vezes por dia (as posologias de dosagem típicas são 15/500 e 15/850 mg).

[0326] O secretagogo de insulina não sulfonilureia nateglinida é geralmente administrado em doses de 60 a 120 mg com refeições (até 360 mg/dia, as posologias de dosagem típicas são de 60 e 120 mg); repaglinida é geralmente administrada em doses de 0,5 a 4 mg às refeições (até 16 mg/dia, as posologias de dosagem típicas são de 0,5, 1 e 2 mg). Uma combinação dupla de repaglinida/metformina está disponível em dosagens de 1/500 e 2/850 mg.

[0327] Acarbose é geralmente administrada em doses de 25 a 100 mg às refeições. Miglitol é geralmente administrado em doses de 25 a 100 mg às refeições.

[0328] Exemplos de parceiros de combinação que reduzem o nível de lipídeos no sangue são inibidores da HMG-CoA-redutase, tais como sinvastatina, atorvastatina, lovastatina, fluvastatina, pravastatina, pitavas- tatina e rosuvastatina; fibratos, tais como bezafibrato, fenofibrato, clofibra- to, gemfibrozila, etofibrato e etofilinclofibrato; ácido nicotínico e seus deri- vados, tais como acipimox; agonistas do PPAR-alfa; agonistas do PPAR- delta; agonistas do PPAR-alfa/delta; inibidores da acil-coenzima A:colesterolaciltransferase (ACAT; EC 2.3.1.26), tal como avasimi- be; inibidores da reabsorção de colesterol, como ezetimib; substâncias que se ligam ao ácido biliar, como colestiramina, colestipol e coleseve- lam; inibidores do transporte do ácido biliar; substâncias ativas modula- doras de HDL, tais como D4F, D4F reverso, substâncias ativas modula- doras de LXR e substâncias ativas moduladoras de FXR; inibidores da CETP, como torcetrapib, JTT-705 (dalcetrapib) ou composto 12 do do- cumento WO 2007/005572 (anacetrapib); moduladores do receptor de LDL; inibidores de MTP (por exemplo, lomitapida); e RNA antissentido de ApoB100.

[0329] A dosagem de atorvastatina é geralmente de 1 mg a 40 mg ou de 10 mg a 80 mg uma vez por dia.

[0330] Exemplos de parceiros de combinação que reduzem a pressão arterial são os beta-bloqueadores, como atenolol, bisoprolol, celiprolol, metoprolol e carvedilol; diuréticos, tais como hidroclorotiazi- da, clortalidona, xipamida, furosemida, piretanida, torasemida, espiro-

nolactona, eplerenona, amilorida e triamtereno; bloqueadores dos ca- nais de cálcio, tais como amlodipina, nifedipina, nitrendipina, nisoldipi- na, nicardipina, felodipina, lacidipina, lercanipidina, manidipina, isradi- pina, nilvadipina, verapamila, galopamil e diltiazem; inibidores de ACE, tais como ramiprila, lisinoprila, cilazaprila, quinaprila, captoprila, enala- prila, benazeprila, perindoprila, fosinopril e trandolapril; bem como blo- queadores do receptor de angiotensina II (ARBs), como telmisartan, candesartan, valsartan, losartan, irbesartan, olmesartan, azilsartan e eprosartan.

[0331] A dosagem de telmisartan é geralmente de 20 mg a 320 mg ou de 40 mg a 160 mg por dia.

[0332] Exemplos de parceiros de combinação que elevam o nível de HDL no sangue são os inibidores da proteína de transferência de éster de colesteril (CETP); inibidores da lipase endotelial; reguladores do ABC1; antagonistas do LXRalfa; agonistas do LXRbeta; agonistas do PPAR-delta; reguladores do LXRalfa/beta e substâncias que au- mentam a expressão e/ou concentração plasmática da apolipoproteína A-I.

[0333] Exemplos de parceiros de combinação para o tratamento da obesidade são sibutramina; tetraidrolipstatina (orlistat); alizyme (ce- tilistate); dexfenfluramina; axocina; antagonistas do receptor 1 de ca- nabinoide, como o antagonista de CB1 rimonobant; antagonistas do receptor MCH-1; agonistas do receptor MC4; NPY5, assim como anta- gonistas de NPY2 (por exemplo, velneperit); agonistas de beta3-AR, tais como SB-418790 e AD-9677; agonistas do receptor 5HT2c, tais como APD 356 (lorcaserina); inibidores de miostatina; Acrp30 e adipo- nectina; inibidores da esteroil CoA dessaturase (SCD1); inibidores da sintase do ácido graxo (FAS); agonistas do receptor CCK; moduladores do receptor de grelina; Pyy 3-36; antagonistas do receptor da orexina; e tesofensina; bem como as combinações duplas bupropiona/naltrexona, bupropiona/zonisamida, topiramato/fentermina e pramlintida/metreleptina.

[0334] Exemplos de parceiros de combinação para o tratamento da aterosclerose são inibidores da fosfolipase A2; inibidores de tirosi- na-quinases (50 mg a 600 mg), como PDGF-receptor-quinase (cf. EP- A-564409, WO 98/35958, US 5093330, WO 2004/005281 e WO 2006/041976); anticorpos a oxLDL e vacinas contra oxLDL; apoA-1 Milano; ASA; e inibidores de VCAM-1.

[0335] Além disso, o determinado inibidor da DPP-4 desta inven- ção pode ser usado em combinação com um substrato de DPP-4 (par- ticularmente, com um substrato anti-inflamatório de DPP-4), que pode ser diferente de GLP-1, para os fins de acordo com a presente inven- ção; tais substratos de DPP-4 incluem, por exemplo, sem limitação, um ou mais dos seguintes:

[0336] Incretinas: Peptídeo similar ao glucagon (GLP)-1 Peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) Neuroativo: Substância P Neuropeptídeo Y (NPY) Peptídeo YY Homeostase energética: GLP-2 Prolactina Peptídeo ativador da adenilato ciclase hipofisário (PACAP) Outros hormônios: PACAP 27 Cadeia alfa da gonadotrofina coriônica humana Fator de liberação de hormônio do crescimento (GHRF) Cadeia alfa do hormônio luteinizante

Fator de crescimento similar à insulina (IGF-1) CCL8/eotaxina Quimiocina derivada de CCL22/macrófago Monocina induzida por CXCL9/interferon-gama Quimiocinas: Proteína-10 induzida por CXCL10/interferon-gama Célula T induzível por CXCL11/interferon, um quimioatraente Isoforma proteína 1 alfa inflamatória de CCL3L1/macrófago LD78beta Fator 1 alfa e beta derivado de CXCL12/estroma Outros: Encefalinas, peptídeo liberador de gastrina, vasostatina-1, peptídeo histidina metionina, tireotropina alfa

[0337] Além disso ou adicionalmente, o determinado inibidor da DPP-4 desta invenção pode ser usado em combinação com uma ou mais substâncias ativas que são indicadas no tratamento de nefropa- tia, tais como selecionadas de diuréticos, inibidores de ACE e/ou ARBs.

[0338] Além disso ou adicionalmente, o determinado inibidor da DPP-4 desta invenção pode ser usado em combinação com uma ou mais substâncias ativas que são indicadas no tratamento ou preven- ção de doenças ou eventos cardiovasculares (por exemplo, eventos cardiovasculares importantes).

[0339] Além disso, opcionalmente em adição, o determinado inibi- dor da DPP-4 desta invenção pode ser usado em combinação com um ou mais agentes antiplaquetários, tais como, por exemplo, aspirina (baixa dose) (ácido acetilsalicílico), um inibidor seletivo da COX-2 ou não seletivo da COX-1/COX-2, ou um inibidor do receptor de ADP, como uma tienopiridina (por exemplo, clopidogrel ou prasugrel), elino- grel ou ticagrelor, ou um antagonista do receptor de trombina, como vorapaxar.

[0340] Ainda, além disso, opcionalmente em adição, o determina- do inibidor da DPP-4 desta invenção pode ser usado em combinação com um ou mais agentes anticoagulantes, tais como, por exemplo, he- parina, uma cumarina (como varfarina ou fenprocumom), um inibidor de pentassacarídeo do Fator Xa (por exemplo, fondaparinux), ou um inibidor direto da trombina (como, por exemplo, dabigatrana), ou um inibidor do Fator Xa (como, por exemplo, rivaroxabana ou apixabana ou edoxabana ou otamixabana).

[0341] Ainda, além disso, opcionalmente em adição, o determina- do inibidor da DPP-4 desta invenção pode ser usado em combinação com um ou mais agentes para o tratamento de insuficiência cardíaca (tais como, por exemplo, aqueles mencionados em WO 2007/128761).

[0342] A presente invenção não deve ser limitada em escopo pe- las modalidades específicas no presente documento descritas da pre- sente invenção. Várias modificações da invenção, além daquelas no presente documento descritas, podem se tornar evidentes àqueles versados no estado dna técnica a partir da presente descrição. Tais modificações destinam-se a cair dentro do escopo das reivindicações anexas.

[0343] Todos os pedidos de patente citados neste documento são no presente documento incorporados na íntegra como referência. Exemplos

[0344] A fim de que esta invenção seja mais completamente en- tendida, são apresentados os exemplos no presente documento da- dos. Outras modalidades, características, efeitos, propriedades ou as- pectos da presente invenção podem se tornar evidentes a partir dos exemplos. Os exemplos servem para ilustrar, a título de exemplo, os princípios da invenção sem a restringir. Estudo de resultados cardiovasculares e renais que avalia a se-

gurança cardiovascular e o resultado microvascular renal em pa- cientes com diabetes tipo 2 com alto risco vascular

[0345] Tratamento de pacientes com diabetes mellitus tipo 2 com alto risco cardiovascular e renal microvascular:

[0346] O impacto de longo prazo na segurança cardiovascular e renal (microvascular), morbidade e/ou mortalidade e parâmetros de eficácia relevantes (por exemplo, HbA1c, glicose plasmática em jejum, sustentabilidade do tratamento) do tratamento com linagliptina (opcio- nalmente em combinação com uma ou mais outras substâncias ativas, por exemplo, um ou mais outros antidiabéticos) em uma população relevante de pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (como, por exem- plo, em alto risco vascular e/ou em estágio avançado de doença renal diabética; como, por exemplo, apresentando doença CV, doença renal ou ambos estabelecidos) pode ser investigado da seguinte forma:

[0347] Paciente com diabetes tipo 2 com controle glicêmico insufi- ciente (sem tratamento precedente ou pré-tratado com qualquer medi- camento antidiabético base, excluindo tratamento com agonistas do receptor de GLP-1, inibidores da DPP-4 ou inibidores da SGLT-2 se ≥ 7 dias consecutivos, por exemplo, apresentando HbA1c 6,5-10 %), e alto risco de eventos cardiovasculares, por exemplo, definido por:

[0348] albuminúria (micro ou macro) e doença macrovascular pre- cedente: por exemplo, definida de acordo com

[0349] Condição I, conforme indicado abaixo;

[0350] e/ou

[0351] função renal comprometida: por exemplo, conforme definida de acordo com a Condição II, conforme indicado abaixo;

[0352] Condição I:

[0353] albuminúria (como, por exemplo, razão albumina-creatinina na urina (UACR) ≥ 30 mg/g de creatinina ou ≥ 30 mg/l (miligrama de albumina por litro de urina) ou ≥ 30 μg/min (micrograma de albumina por minuto) ou ≥ 30 mg/24 h (miligrama de albumina por 24 horas)) e

[0354] doença macrovascular precedente, como, por exemplo, de- finida como um ou mais de a) a f):

[0355] a) infarto do miocárdio precedente (por exemplo, > 2 me- ses),

[0356] b) doença arterial coronariana avançada, como, por exem- plo, definida por qualquer um dos seguintes:

[0357] • estreitamento ≥ 50% do diâmetro luminal em duas ou mais artérias coronárias principais (por exemplo, LAD (descendente prece- dente esquerdo), CX (circunflexo) ou RCA (artéria coronária direita)) por angiografia coronária ou angiografia por TC,

[0358] • tronco da artéria coronária esquerda com estreitamento ≥ 50% do diâmetro luminal,

[0359] • revascularização percutânea ou cirúrgica prévia de ≥ 2 artérias coronárias principais (por exemplo, ≥ 2 meses),

[0360] • combinação de revascularização percutânea ou cirúrgica precedente, como, por exemplo, de uma artéria coronária principal (por exemplo, ≥ 2 meses) e estreitamento ≥ 50% do diâmetro luminal por angiografia coronária ou angiografia por TC de pelo menos uma artéria coronária principal adicional,

[0361] c) doença da artéria coronária uniarterial de alto risco, co- mo, por exemplo, definida como a presença de estreitamento ≥ 50% do diâmetro luminal de uma artéria coronária principal (por exemplo, por angiografia coronária ou angiografia por TC em pacientes não re- vascularizados) e pelo menos um do seguinte:

[0362] • um teste de estresse não invasivo positivo, como, por exemplo, confirmado por:

[0363] - um teste de tolerância ao exercício de ECG positivo em pacientes sem bloqueio de ramo esquerdo, síndrome de Wolff- Parkinson-White, hipertrofia ventricular esquerda com anormalidade de repolarização ou ritmo ventricular estimulado, fibrilação atrial em caso de segmentos ST-T anormais,

[0364] - um ecocardiograma de estresse positivo mostrando anor- malidades induzidas de movimento sistólico regional da parede,

[0365] - um teste de imagem de perfusão do miocárdio nuclear po- sitivo mostrando anormalidade de perfusão reversível induzida por es- tresse,

[0366] - paciente com alta hospitalar com diagnóstico documenta- do de angina de peito instável (por exemplo, ≥ 2 - 12 meses),

[0367] d) AVC isquêmico ou hemorrágico prévio (por exemplo, > 3 meses),

[0368] e) presença de doença da artéria carótida (por exemplo, sintomática ou não), como, por exemplo, documentada por:

[0369] - técnicas de imagem com pelo menos uma lesão estimada em estreitamento ≥50% do diâmetro luminal,

[0370] - revascularização carotídea percutânea ou cirúrgica prévia,

[0371] f) presença de doença arterial periférica, como, por exem- plo, documentada por:

[0372] - angioplastia precedente de membro, colocação de stent ou cirurgia de bypass,

[0373] - amputação precedente de membro ou pé devido a insufi- ciência macrocirculatória,

[0374] - evidência angiográfica de estenose da artéria periférica ≥ 50% de estreitamento do diâmetro luminal em pelo menos um membro (por exemplo, definição de artéria periférica: artéria ilíaca comum, arté- ria ilíaca interna, artéria ilíaca externa, artéria femoral, artéria poplítea),

[0375] Condição II:

[0376] função renal prejudicada (por exemplo, com ou sem comor- bidades CV), tal como definida por:

[0377] • função renal prejudicada (por exemplo, conforme definida pela fórmula MDRD) com uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) de 15-45 mL/min/1,73 m2 com qualquer razão albumina- creatinina na urina (UACR), ou

[0378] • função renal prejudicada (por exemplo, conforme definida pela fórmula MDRD) com uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) > 45-75 mL/min/1,73 m2 com uma proporção albumina- creatinina na urina (UACR) > 200 mg/g de creatinina ou > 200 mg/l (miligrama de albumina por litro de urina) ou > 200 μg/min (micrograma de albumina por minuto) ou > 200 mg/24 h (miligrama de albumina por 24 horas);

[0379] são tratados durante um longo período (por exemplo, por pelo menos 12-48 meses, de preferência por pelo menos cerca de 20- 24 meses) com linagliptina (de preferência 5 mg por dia, administrados por via oral, de preferência na forma de um comprimido, opcionalmen- te em combinação com uma ou mais outras substâncias ativas, por exemplo, como aquelas no presente documento descritas) e em com- paração com pacientes que foram tratados com placebo (como terapia complementar além de tratamento padrão).

[0380] A evidência do sucesso terapêutico em comparação com pacientes que foram tratados com placebo pode ser encontrada na não inferioridade ou superioridade em comparação como placebo, por exemplo, no tempo (mais longo) decorrido para a primeira ocorrência de eventos cardiovasculares ou cerebrovasculares, por exemplo, tem- po para a primeira ocorrência de qualquer um dos seguintes compo- nentes do desfecho CV composto: morte cardiovascular (incluindo aci- dente vascular cerebral fatal, infarto do miocárdio fatal e morte súbita), infarto do miocárdio não fatal (excluindo infarto do miocárdio silencio- so), acidente vascular cerebral não fatal e hospitalização (opcional), por exemplo, para insuficiência cardíaca; e/ou no tempo (mais longo) necessário para a primeira ocorrência de even-

tos microvasculares renais, por exemplo, tempo para a primeira ocor- rência de qualquer um dos seguintes componentes do desfecho renal composto: morte renal, doença renal em estágio final sustentado (ESRD) e diminuição sustentada de 40% ou mais (ou 50% ou mais) em eGFR.

[0381] Sucesso terapêutico adicional pode ser encontrado no (me- nor) número de ou no tempo (mais longo) decorrido para a primeira ocorrência de qualquer um de: morte cardiovascular, infarto do mio- cárdio (não) fatal, MI silencioso, acidente vascular cerebral (não) fatal, hospitalização por angina de peito instável, hospitalização por revascu- larização coronária, hospitalização por revascularização periférica, hospitalização por insuficiência cardíaca (congestiva), mortalidade por todas as causas, morte renal, doença renal em estágio final sustenta- do, perda em eGFR, nova incidência de macroalbuminúria, progressão da albuminúria, progressão da CKD, necessidade de terapia antirreti- nopatia; ou melhora na albuminúria, função renal, CKD; ou melhora na função cognitiva ou prevenção/proteção contra declínio cognitivo ace- lerado.

[0382] As funções cognitivas podem ser avaliadas por testes pa- dronizados como medida do funcionamento cognitivo, como, por exemplo, usando o Mini-Exame do Estado Mental (MMSE), o Teste de Trilhas (TMT) e/ou o Teste de Fluência Verbal (VFT).

[0383] Sucesso terapêutico adicional (em comparação com place- bo) pode ser encontrado em uma mudança maior em relação à refe- rência em HbA1c e/ou FPG.

[0384] Sucesso terapêutico adicional pode ser encontrado em maior proporção de pacientes em tratamento em estudo no final do estudo para manter controle glicêmico (por exemplo, HbA1c </ = 7%).

[0385] Sucesso terapêutico adicional pode ser encontrado em maior proporção de pacientes em tratamento em estudo no final do estudo mantêm controle glicêmico sem necessidade de medicação antidiabética adicional (durante o tratamento) para obter HbA1c </ = 7%.

[0386] Sucesso terapêutico adicional pode ser encontrado em me- nor proporção de pacientes em tratamento em estudo iniciado com in- sulina ou tratados com insulina ou com menor dose de insulina usada.

[0387] Sucesso terapêutico adicional pode ser encontrado em me- nor alteração relativamente à referência no peso corporal ou maior proporção de pacientes com ganho de peso ≤ 2% ou menor proporção de pacientes com ganho de peso ≥ 2% no final do estudo.

[0388] Análise de subgrupo respectivo pode ser feita neste estudo para pacientes com doença renal crônica (CKD), como, por exemplo, até o estágio 3 e/ou com taxa de filtração glomerular estimada (eGFR; mL/minuto/1,73 m2), níveis abaixo de 45, ou até 30, como para pacien- tes com insuficiência renal (crônica) de estágio moderado (CKD está- gio 3, eGFR 30-60), particularmente de estágio leve a moderado (CKD estágio 3a), tal como apresentando níveis de eGFR de 45-59 ou de estágio moderado a grave (estágio 3b de CKD), tal como apresentan- do níveis de eGFR de 30-44; opcionalmente com ou sem micro ou macroalbuminúria.

[0389] Mais de dois terços (71%) do total de participantes do estu- do acima são classificados como tendo um prognóstico (renal) de alto risco (27,2%) ou risco muito alto (43,5%) por categorias de eGFR e albuminúria no início do estudo:

[0390] Prognóstico de CKD na população do estudo por categorias de eGFR e albuminúria

[0391] Alto Risco: UACR (mg/g) > 300 e eGFR (mL/min/1,73 m2) > 60, ou UACR (mg/g) 30-299 e eGFR (mL/min/1,73 m2) 45-59, ou UACR (mg/g) <30 e eGFR (mL/min/1,73 m2) 30-44;

[0392] Risco Muito Alto: UACR (mg/g) > 300 e eGFR (mL/min/1,73 m2) 45-59 ou 30- 44 ou <30, ou UACR (mg/g) 30-299 e eGFR (mL/min/1,73 m2) 30-44 ou <30, ou UACR (mg/g) <30 e eGFR (mL/min/1,73 m2) <30.

[0393] Análise do respectivo subgrupo também pode ser feita nes- te estudo para pacientes com prognóstico renal de alto risco ou risco muito alto, conforme definido acima. Resultados Conclusões Resumidas Pacientes do Ensaio e Conformidade com o Protocolo do Ensaio:

[0394] A população do estudo foi a pretendida, permitindo a avali- ação dos resultados cardiovasculares e renais em uma população fre- quentemente encontrada na prática clínica. Os 6.979 pacientes trata- dos representavam as principais regiões geográficas e raças. De acor- do com os critérios de inclusão, todos os pacientes apresentavam alto risco de eventos CV.

[0395] A maioria dos pacientes (74%) tinha doença renal prevalen- te no início do estudo, definida como eGFR <60 mL/min/1,73m2 ou ra- zão albumina-creatinina na urina (UACR) ≥300 mg/g. Mais da metade (57%) dos pacientes apresentava doença macrovascular e albuminú- ria. No geral, 71% da população de pacientes foram considerados de alto risco ou risco muito alto de eventos renais adversos com base em seu eGFR e estado de albuminúria (categorias de risco KDIGO).

[0396] No geral, todas as características demográficas e clínicas foram equilibradas entre os grupos de tratamento. Menos de 1% dos pacientes perdeu o acompanhamento do estado vital. Descontinuação prematura da medicação em estudo foi ligeiramente maior no grupo do placebo do que no grupo da linagliptina. Muito poucas violações de protocolo importantes foram relatadas em qualquer grupo de tratamen- to e > 99% dos pacientes foram incluídos no conjunto de análise por protocolo. O tempo médio no ensaio foi de 2,2 anos em ambos os gru- pos linagliptina e placebo. A exposição média ao tratamento foi de 1,9 e 1,8 anos nos grupos da linagliptina e do placebo, respectivamente. Eficácia: Desfechos primários e principais secundários

[0397] Um total de 854 pacientes foi notificado com um evento de desfecho primário confirmado por adjudicação (primeira ocorrência de qualquer um dos seguintes componentes confirmados por adjudica- ção: morte CV, MI não fatal ou AVC não fatal [3P-MACE]). Houve 434 pacientes (12,4%) com um evento no grupo da linagliptina e 420 paci- entes (12,1%) no grupo do placebo. A razão de risco (HR) com base no modelo de regressão de riscos proporcionais de Cox para linaglipti- na vs placebo foi de 1,02 (95% de Cl 0,89; 1,17). Linagliptina, portanto, demonstrou ser não inferior ao placebo com um limite superior do Cl de 95% abaixo de 1,3 e não superior a placebo.

[0398] Um total de 633 pacientes foi notificado com um evento de desfecho secundário importante confirmado por adjudicação (primeira ocorrência de qualquer um dos seguintes componentes confirmados por adjudicação: morte renal, ESRD sustentada (doença renal em es- tágio final) ou diminuição sustentada de 40% ou mais em eGFR (taxa de filtração glomerular estimada) a partir da referência [parâmetro de avaliação renal composto 1]). Houve 327 pacientes (9,4%) com um evento no grupo da linagliptina e 306 pacientes (8,8%) no grupo do placebo. A HR baseada em regressão de Cox para linagliptina vs pla- cebo foi de 1,04 (96% de Cl 0,88; 1,23). Linagliptina não foi, portanto, superior a placebo. Apesar da tendência positiva observada para as análises de ESRD sustentada combinada ou morte renal (linagliptina: 136 pacientes [3,9%], placebo: 154 pacientes [4,4%] com um evento),

a HR de 0,87 não foi estatisticamente significativa.

[0399] Análises de sensibilidade dos desfechos primários e secun- dários principais foram realizadas no PPS (Por Conjunto de Protoco- los), no OS (Conjunto em Tratamento), no TS (Conjunto Tratado) + abordagem de censura de 30 dias e no TS (Conjunto Tratado) + abor- dagem de censura de 0 dia, e todos os resultados foram consistentes com as conclusões das análises principais.

[0400] O desfecho primário também foi analisado em uma varie- dade de subgrupos e, em geral, resultados consistentes para o efeito do tratamento foram observados em todos os subgrupos. Nenhuma diferença significativa no efeito do tratamento foi observada entre os pacientes com ou sem tratamento com insulina no início do estudo, ou em outros subgrupos de interesse, como pacientes com ou sem doen- ça renal prevalente ou entre categorias de eGFR no início do estudo. Regressão de Cox para tempo até primeiro 3P-MACE e eventos de desfecho renal composto 1, linagliptina vs placebo – TS Linagliptina Placebo Total de pacientes em TS, N (100%) 3.494 3.485 MACE de três pontos, N(%) [taxa de incidência/1.000 y] 434 (12,4) [57,7] 420 (12,1) [56,3] HR vs placebo 95% CI; nível alfa = 2,5% 1,02 (0,89; 1,17) 99% CI; nível alfa = 0,5% (0,86; 1,22) Valor p para HR ≥1,3 (unilateral) 0,0002 Valor p para HR ≥1,0 (unilateral) 0,6301 Desfecho renal composto 1, N (%) [taxa de incidência/1.000 y] 327 (9,4) [48,9] 306 (8,8) [46,6] HR vs placebo (95% CI; nível alfa = 2,5%) 1,04 (0,89; 1,22) (96% CI; nível alfa = 2,0%) (0,88; 1,23) Valor p para HR ≥1,0 (unilateral) 0,6918 Desfechos terciários Resultados CV

[0401] Para os desfechos de 4P-MACE, morte CV, mortalidade por todas as causas e desfechos relacionados com MI, não foram obser- vadas diferenças significativas entre os grupos linagliptina e placebo. Resultados cerebrovasculares

[0402] Para os desfechos de AVC fatal e não fatal e ataque is- quêmico transitório, não foram observadas diferenças significativas entre os grupos linagliptina e placebo. Resultados de desfecho de insuficiência cardíaca

[0403] Para os desfechos de hospitalização por insuficiência car- díaca, morte CV ou hospitalização por insuficiência cardía- ca, mortalidade por todas as causas ou hospitalização por insuficiência cardíaca, e AEs de insuficiência cardíaca, não foram observadas dife- renças significativas entre os pacientes tratados com linagliptina e aqueles tratados com placebo. Também não houve diferença observa- da nos subgrupos de pacientes com ou sem histórico de insuficiência cardíaca, nem naqueles com ou sem doença renal prevalente. Para pacientes com ou sem uso de insulina no início do estudo, foi obser- vado um subgrupo significativo por interação de tratamento que favo- rece a linagliptina em pacientes sem insulina versus um resultado neu- tro naqueles sob uso de insulina. Linagliptina Placebo Total de pacientes em TS, N (100%) 3.494 3.485 Hospitalização por insuficiência cardíaca, 209 (6,0) [27,7] 226 (6,5) [30,4] N (%) [taxa de incidência/1000 y] HR vs placebo (95% CI; nível alfa=2,5%) 0,90 (0,74; 1,08) Morte CV, N (%) [taxa de incidência/1000 y] 255 (7,3) [32,6] 264 (7,6 [34,0] HR vs placebo (95% CI; nível alfa=2,5%) 0,96 (0,81; 1,14) Mortalidade por todas as causas, N (%) 367 (10,5) [46,9] 373 (10,7) [48,0] [taxa de incidência/1000 y] HR vs. placebo (95% CI; nível alfa=2,5%) 0,98 (0,84; 1,13) Resultados do evento renal

[0404] Não houve diferença significativa entre os grupos de trata-

mento para ESRD sustentada ou morte renal

[0405] Nenhuma diferença significativa foi observada entre o grupo de linagliptina e o grupo de placebo para o desfecho renal composto 2 (morte renal, ESRD sustentada ou diminuição sustentada de 50% ou mais na eGFR em relação à referência) ou para o desfecho renal composto 3 (morte renal, ESRD sustentada ou diminuição sustentada de 30% ou mais na eGFR (MDRD) em relação à referência acompa- nhada por eGFR (MDRD) <60 mL/min/m2); esta última não foi julgada, mas apenas com base em dados do laboratório central.

[0406] Também não houve diferença significativa entre os grupos de tratamento para os outros desfechos combinados de diminuição sustentada de 30% ou mais na eGFR (MDRD) em relação à referência acompanhada por eGFR (MDRD) <60 mL/min/m2; e morte renal, ESRD sustentada ou morte CV. Resultados microvasculares

[0407] Para o desfecho de tempo para resultado microvascular composto 1 (morte renal, ESRD sustentada, diminuição sustentada de 50% ou mais na eGFR em relação à referência, progressão da albu- minúria, uso de fotocoagulação retinal ou injeção(ões) intravítrea(s) de uma terapia anti-VEGF para retinopatia diabética ou hemorragia vítrea ou cegueira relacionada com diabetes), o risco foi significativamente reduzido no grupo da linagliptina em comparação com o grupo do pla- cebo. A diferença foi motivada principalmente por uma menor incidên- cia de progressão da albuminúria no grupo da linagliptina.

[0408] Para os desfechos dos eventos microvasculares compostos 2 e 3, usando uma diminuição da eGFR de 40% e 30%, respectiva- mente, o risco também foi significativamente reduzido no grupo da li- nagliptina em comparação com o grupo do placebo. Essas diferenças também foram motivadas pela menor incidência de progressão da al- buminúria no grupo da linagliptina.

Resultados relacionados com albuminúria

[0409] Para o desfecho de progressão da albuminúria, o risco foi significativamente reduzido no grupo da linagliptina, em comparação com o grupo do placebo. Nova incidência de micro e macroalbuminúria foi direcionalmente congruente com progressão da albuminúria, com uma redução maior observada em pacientes com albuminúria preva- lente ou doença renal prevalente. Uma redução estatisticamente signi- ficativa e clinicamente significativa na UACR foi observada no grupo da linagliptina até a 132ª semana, em comparação com placebo, e uma maior magnitude do efeito foi observada em pacientes com doen- ça renal prevalente no início do estudo. Outros desfechos de mudan- ças em eGFR ao longo do tempo e transição no estado de doença re- nal crônica (CKD) foram avaliados, e nenhuma diferença clinicamente significativa foi observada entre os grupos de tratamento. Outros resultados de desfechos terciários

[0410] Os desfechos de trombose do stent, hospitalização por vascularização periférica e desfechos relacionados a retinopatia não mostraram nenhuma diferença significativa entre os grupos de trata- mento com linagliptina e placebo. Outros desfechos

[0411] A diferença entre os grupos de tratamento nas alterações de HbA1c em relação à referência ao longo do tempo foi significativa até a visita na 132ª semana. A proporção de pacientes que alcança- ram controle glicêmico na visita final do estudo, sem medicação antidi- abética adicional ou um aumento na medicação antidiabética base foi significativamente maior no grupo da linagliptina do que no grupo do placebo. Um padrão similar foi observado para a proporção de pacien- tes que alcançaram controle glicêmico no final do estudo, independen- temente da medicação antidiabética (linagliptina: 1.012 pacientes [29,0%], placebo: 685 pacientes [19,7%]). Um padrão similar foi obser-

vado para glicose plasmática em jejum (FPG), com diferenças signifi- cativas observadas entre os grupos de tratamento até a 84ª semana.

[0412] Nenhuma diferença clinicamente significativa foi observada entre os grupos de tratamento para alterações no peso corporal ou cir- cunferência da cintura ao longo do estudo. Em pacientes sem uso de insulina no início do estudo, o tempo para o início da intensificação ou início da insulina foi mais tardio em pacientes tratados com linagliptina do que em pacientes tratados com placebo. Conclusões:

[0413] Este estudo avaliou o efeito da linagliptina nos desfechos cardiovasculares e renais em pacientes com diabetes tipo 2 que apre- sentavam alto risco cardiovascular. Ao contrário de outros estudos de resultado CV concluídos com inibidores da DPP-4, este estudo incluiu uma proporção particularmente alta de pacientes com doença renal prevalente, além daqueles com doença macrovascular estabelecida, investigando assim uma população altamente vulnerável para eventos cardiovasculares e renais. Neste ensaio, linagliptina demonstrou ser não inferior ao placebo além do tratamento padrão para o tempo até a primeira ocorrência de morte CV, infarto do miocárdio não fatal ou AVC não fatal (3P-MACE). Também não houve aumento do risco de hospitalização por insuficiência cardíaca ou qualquer outro desfecho de insuficiência cardíaca. Linagliptina foi comparável ao placebo no tempo até a primeira ocorrência de morte renal, ESRD sustentada ou diminuição sustentada de 40% ou mais na eGFR no início do estu- do. Linagliptina reduziu a albuminúria, bem como HbA1c, sem aumen- tar o risco de hipoglicemia. Linagliptina foi bem tolerada em geral e o perfil de segurança neste estudo foi consistente com o perfil conhecido do medicamento. Em resumo, segurança cardiovascular e renal da linagliptina foi demonstrada em uma população de alto risco CV com doença macrovascular e/ou renal prevalente estabelecida.

Em mais detalhes: Efeitos da linagliptina nos resultados de insuficiência cardíaca em pa- cientes com diabetes tipo 2 e doença cardiorrenal no presente estudo de resultados cardiovasculares e renais

[0414] Antecedentes e objetivos: Pessoas com diabetes tipo 2 (T2D) apresentam aumento de risco de hospitalização por insuficiência cardíaca (hHF), particularmente no contexto de doença cardiovascular (CV) e/ou renal concomitante. Alguns, mas não todos, inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) foram associados ao aumento de hHF em populações de alto risco CV. No presente documento, apresenta- mos análises de resultados de HF com o inibidor da DPP-4 linagliptina (LINA) versus placebo (PBO) a partir de um estudo de resultados car- diovasculares e renais avaliando segurança cardiovascular e resultado microvascular renal em pacientes com diabetes tipo 2 em alto risco vascular, um grande ensaio de resultados CV que envolveu participan- tes com T2D com alto risco para hHF devido a doença cardiovascular e/ou doença renal crônica concomitante.

[0415] Materiais e métodos: Pessoas com T2D e doença cardio- vascular e/ou renal concomitante foram randomizados para receber LINA 5 mg, ou PBO uma vez por dia (1:1), além do tratamento pa- drão. Todos os hHF, desfechos CV e mortes foram julgados central- mente, com análises de desfechos relacionados com HF individuais e compostos comparando LINA versus placebo. Eventos adversos rela- cionados com HF relatados pelo investigador, confirmados ou não por adjudicação, também foram analisados. Um modelo de riscos propor- cionais de Cox ajustado para região e histórico de HF foi usado para análises de primeiros eventos. Eventos de hHF recorrentes foram ana- lisados usando um modelo binomial negativo. O efeito de LINA em hHF foi comparado entre os subgrupos de referência, incluindo históri- co de HF, uso de insulina, idade < ou ≥65 anos, eGFR < ou ≥60 mL/min/1,73 m2 e região geográfica.

[0416] Resultados: Este estudo de resultados cardiovasculares e renais envolveu 6.979 participantes com idade média de 65,9 anos, BMI de 31,3 kg/m2, eGFR de 54,6 mL/min/m2 e HbA1c de 8,0%; 62,9% homens; 58,5% tinham cardiopatia isquêmica e 26,8% histórico de HF. O acompanhamento médio foi de 2,2 anos com conclusão do en- saio e disponibilidade de status vital de 98,6% e 99,7%, respectiva- mente. LINA não afetou o risco de tempo para o primeiro evento de hHF (LINA 209/3494, 27,7/1.000 pt-anos vs PBO 226/3.485, 30,4/1.000 pt-anos; HR de 0,90 [95% Cl 0,74; 1,08]). Efeitos consisten- temente neutros de LINA vs PBO foram observados em uma série de desfechos individuais e compostos relacionados com HF, eventos re- correntes de hHF e início de terapia diurética (Figura 2, Efeitos de LI- NA vs PBO em desfechos individuais e compostos relacionados com HF, eventos de hHF recorrentes, início de terapia diurética e em sub- grupos de interesse). Nos subgrupos de interesse, foi observada hete- rogeneidade por uso de insulina de referência, em que LINA resultou em uma redução nominalmente significativa em hHF entre aqueles sem, mas não com uso de insulina de referência (pinteração = 0,036), e por região com reduções nominalmente significativas em hHF com LI- NA na América do Norte e Ásia (pinteração = 0,037).

[0417] Conclusão: Em um grande estudo internacional de desfe- chos CV em pacientes com T2D e doença cardiovascular e/ou renal concomitantes, linagliptina não aumentou o risco de hHF ou outros desfechos relacionados com HF, incluindo entre participantes com e sem histórico de HF. Além disso, em mais detalhes: Efeito da linagliptina nos resultados renais e cardiovasculares em pa- cientes com diabetes tipo 2 e doença renal no presente estudo de re- sultados cardiovasculares e renais

[0418] Antecedentes: O diabetes tipo 2 (T2D) é uma causa comum de doença renal em estágio terminal (ESKD), portanto, os efeitos das terapias para redução da glicose nos resultados renais são de grande interesse, especialmente em pessoas com CKD.

[0419] Métodos: O presente Estudo de Eventos Cardiovasculares e Renais randomizou pessoas com T2D e i) doença CV concomitante com UACR > 30 mg/g ou ii) CKD prevalente (ou seja, GFR <45 mL/min/1,73m 2 e/ou UACR > 200 mg/g) para receber o inibidor da DPP-4 linagliptina (5 mg) ou placebo uma vez por dia de forma duplo- cega. O desfecho CV primário foi 3P-MACE, com um desfecho renal secundário importante (ESKD adjudicada, morte renal ou diminuição sustentada ≥40% da eGFR com relação à referência) e outros resulta- dos renais (incluindo albuminúria e inclinação da eGFR) também ava- liados. Os subgrupos foram avaliados pela função renal basal (eGFR ≥/<45 mL/min/1,73 m2 e eGFR ≥/<30, 45 ou 60 mL/min/1,73 m2).

[0420] Resultados: 6.979 participantes (idade média de 65,9 anos, HbA1c 8,0%, eGFR de 54,6 mL/min/1,73 m2, 43% eGFR ≤45 e 80,3% UACR > 30 mg/g) de 660 centros em 27 países foram acompanhados para média de 2,2 anos. Linagliptina reduziu progressão da albuminú- ria e dos níveis de albuminúria; a inclinação de eGFR (Tabela 4) não foi afetada. Taxas do desfecho renal secundário (HR de 1,04 [0,89; 1,22]), morte renal ou ESKD sustentada (0,87 [0,69; 1,10]) e morte re- nal, ESKD sustentada ou ≥ duplicação sustentada de se-creatinina (0,92 [0,77; 1,11]), assim como 3P-MACE e hospitalização por insufici- ência cardíaca (Tabela 4), também foram similares entre os grupos randomizados. Todos os resultados ocorreram sob taxas de incidência mais altas naqueles com eGFR reduzida, no entanto, os resultados foram consistentes em todos os subgrupos de função renal (todas as heterogeneidades p > 0,1).

[0421] Conclusões: Linagliptina retardou a progressão da albumi-

núria, sem afetar a inclinação da eGFR em longo prazo ou outros re- sultados renais.

Linagliptina também demonstrou segurança CV, inclu- indo em pacientes com CKD avançada, em que evidência clínica foi particularmente escassa.

Tabela 4: Efeitos sobre Linagliptina Placebo parâmetros sub- stitutos renais Progressão da n (%) Taxa/100 n (%) Taxa/100 HR para progressão Valor P 1 albuminúria pacientes-ano pacientes-ano (n=4.291) 763 (35,3) 21,36 819 (38,5) 24,54 0,86 (0,78, 0,95) 0,0034 Mudança absolu- Referência, média (IQR) Diferença na 36ª Diferença na 84ª Valor p ta em UACR2, semana semana mg/g 158,41 (43,36; 684,07) 154,87 (42,48; 706,19) 0,87 (0,81; 0,93) 0,88 (0,82; 0,95) Ambos p (n=3.258) (n=3.231) < 0,01 Inclinação da Inclinação da eGFR da referência ao último valor no trata- Diferença entre grupos

81/125 eGFR (MDRD), mento/ano estimada±DP -2.459±0,106 -2.284±0,108 -0,175±0,151 0,2485 (n=6.740) Efeitos sobre CV Linagliptina (N = 3494) Placebo (N = 3485) HR Valor P e eventos renais n (%) Taxa/100 n (%) Taxa/100 (95% CI) pacientes-ano pacientes-ano 3P-MACE (morte 434 (12,4) 4,69 420 (12,1) 5,63 1,02 (0,89; 1,17) 0,7398 CV, infarto do mi- ocárdio não fatal ou acidente vas- cular cerebral não fatal) eGFR < 45 250 (16,6) 7,61 241 (16,2) 7,49 1,02 (0,85; 1,21) 0,9361 (p (n=3000) para in- eGFR ≥ 45 184 (9,3) 4,34 179 (9,0) 4,23 1,03 (0,84; 1,26) teração) (n=3.979)

Efeitos sobre Linagliptina Placebo parâmetros sub- stitutos renais Insuficiência 209 (6,0) 2,77 226 (6,5) 3,04 0,90 (0,74, 1,08) 0,2635 cardíaca hospital- izada eGFR < 45 135 (8,9) 4,13 153 (10,3) 4,81 0,87 (0,69; 1,10) 0,5933 (p (n=3.000) para in- eGFR ≥ 45 74 (3,7) 1,73 73 (3,7) 1,72 0,97 (0,70; 1,34) teraçã) (n=3.979) Desfecho renal 327 (9,4) 4,89 306 (8,8) 4,66 1,04 (0,89; 1,22) 0,6164 secundário im- portante (morte

82/125 renal, ESKD sus- tentada ou diminuição sus- tentada de 40% ou mais na eGFR em relação à referên- cia) eGFR < 45 222 (14,7) 7,83 219 (14,7) 7,93 0,97 (0,80; 1,17) 0,2398 (n=3.000) (p para eGFR ≥ 45 105 (5,3) 2,72 87 (4,4) 2,29 1,19 (0,89; 1,58) interação) (n=3.979) Morte renal ou 136 (3,9) 1,78 154 (4,4) 2,04 0,87 (0,69; 1,10) 0,2371 ESKD sustentada eGFR < 45 124 (8,2) 3,78 146 (9,8) 4,54 0,82 (0,64; 1,04) 0,2004 (n=3.000) (p para

Efeitos sobre Linagliptina Placebo parâmetros sub- stitutos renais eGFR ≥ 45 12 (0,6) 0,28 8 (0,4) 0,19 1,50 (0,61; 3,67) interação) (n=3.979) Morte renal, ESKD 219 (6,3) 3,21 229 (6,6) 3,43 0,92 (0,77; 1,11) 0,4011 sustentada ou ≥ duplicação sus- tentada de se- creatinina em re- lação à referência3 eGFR < 45 165 (10,9) 5,69 180 (12,1) 6,38 0,87 (0,70; 1,07) 0,3261 (n=3.000) (p para

83/125 eGFR ≥ 45 54 (2,7) 1,38 49 (2,5) 1,27 1,08 (0,73; 1,59) interação) (n=3.979) HR com base em análises de regressão de Cox em pacientes tratados com ≥1 dose do medicamento do estudo. 1: mudança de normoalbuminúria para micro/macroalbuminúria, ou mudança de microalbuminúria para macroalbuminúria. 2: razão gMédia de mudança relativa para linagliptina versus placebo. 3: duplicação da se-creatinina acompanhada por eGFR <60 ml/min/1,73 m2 (MDRD).

[0422] Além disso, em mais detalhes: Design do Estudo

[0423] O projeto do presente Estudo de Eventos Cardiovasculares e Renais foi previamente descrito (Rosenstock J, Perkovic V, Alexan- der J et al. Rationale, Cardiovasc Diabetol. 2018; 17:39, cuja divulga- ção é no presente documento incorporada). Em resumo, este foi um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo con- duzido em 660 centros em 27 países,e teve como objetivo continuar até que pelo menos 611 participantes tivessem um evento de desfecho primário confirmado por adjudicação. Participantes do estudo

[0424] Adultos com diabetes tipo 2, HbA1c de 6,5-10,0%, inclusi- ve, e alto risco CV foram elegíveis para inclusão. Alto risco foi definido como i) altos níveis de albuminúria (micro ou macroalbuminúria, defini- da como razão de albumima/creatinina urinária (UACR) > 3.300 mg/g ou equivalente) E doença macrovascular estabelecida, e/ou ii) função renal prejudicada (eGFR de 45-75 mL/min/1,73 m2 e UACR > 200 mg/g ou equivalente, OU eGFR de 15-45 independentemente da UACR). Os critérios de elegibilidade para doença macrovascular foram baseados no histórico documentado e confirmado de enfarte do mio- cárdio, doença da artéria coronária, acidente vascular cerebral, doença da artéria carótida ou doença da artéria periférica. Participantes com doença renal em estágio terminal (ESKD), definida como eGFR <15 ou necessitando de diálise de manutenção, foram excluídos. Procedimentos de Estudo

[0425] Os indivíduos elegíveis foram randomizados 1:1 para 5 mg de linagliptina oral duplo-cego uma vez por dia ou placebo correspon- dente. A atribuição do tratamento foi determinada por sequência alea- tória gerada por computador com estratificação por região geográfica (América do Norte, América Latina, Europa [mais África do Sul] e

Ásia). Após a randomização, os participantes retornaram para as visi- tas do estudo após 12 semanas e a cada 24 semanas até o final do estudo. Uma visita final de acompanhamento foi agendada 30 dias após o término do tratamento. Em uma tentativa de manter o equilíbrio glicêmico, os investigadores foram encorajados a monitorar e usar medicação adicional para controle glicêmico (exceto inibidores da DPP-4, agonistas do receptor da GLP1 e inibidores da SGLT2) de acordo com o padrão de cuidado aplicável ao longo do estudo, inde- pendentemente da atribuição de tratamento do estudo que permane- ceu cego. O tratamento de outros fatores de risco cardiovascular foi incentivado de acordo com as diretrizes aplicáveis e os padrões atuais de atendimento. Os pacientes que descontinuaram prematuramente a medicação do estudo foram acompanhados para averiguação CV e eventos de resultados renais secundários importantes, e foram feitas tentativas para coletar informações do estado vital de cada paciente randomizado na conclusão do estudo, em conformidade com as leis e regulamentos locais. Resultados do Estudo

[0426] O desfecho primário foi definido como o tempo até a primei- ra ocorrência de morte CV, infarto do miocárdio não fatal (MI) ou aci- dente vascular cerebral não fatal (evento CV adverso maior que 3 pon- tos; MACE). O principal resultado secundário foi definido como o tem- po para a primeira ocorrência de um composto de morte renal confir- mada por adjudicação, ESKD ou uma diminuição sustentada ≥40% na eGFR de referência. Outros resultados incluem o tempo de hospitali- zação por HF, morte por todas as causas, o composto de morte renal ou ESKD e um resultado composto microvascular que incluiu albumi- núria, resultados renais graves e eventos oculares importan- tes. Desfechos adicionais foram progressão na categoria de albuminú- ria e mudança desde o início do estudo em HbA1c. A segurança foi avaliada com base em eventos adversos relatados. Resultados Participantes do estudo

[0427] 6.991 pacientes foram randomizados, dos quais 6.979 re- ceberam pelo menos uma dose do medicamento do estudo e foram incluídos na análise primária. No geral, 98,7% dos participantes com- pletaram o estudo, com 25,6% dos pacientes interrompendo prematu- ramente o medicamento do estudo. O estado vital estava disponível para 99,7% dos pacientes na conclusão do estudo. As características clínicas iniciais estavam equilibradas entre os grupos e os pacientes foram bem gerenciados em geral com relação aos fatores de risco CV e doença renal (Tabela 5): 57% tinham doença CV estabelecida, 74% doença renal prevalente (definida como eGFR <60 mL/min/1,73 m2 e/ou UACR > 300 mg/g de creatinina) e 33% tanto de CV quanto de doença renal. 15,2% tinham eGFR <30 mL/min/1,73 m2. A duração média do tratamento e o tempo de observação foram de 1,9 e 2,2 anos, respectivamente. Controle Glicêmico

[0428] Após 12 semanas de tratamento, a diferença média ajusta- da em hemoglobina glicada com linagliptina versus placebo foi de - 0,51% (95% Cl de -0,55 a -0,46) (Fig. 3A), com uma diferença geral ao longo da duração total do estudo de -0,36% (95% Cl de -0,42, -0,29, com base nas médias dos mínimos quadrados), sem aumento no risco geral de hipoglicemia (Fig. 3B) e apesar de um maior uso de medica- mentos redutores de glicose adicionais (Fig. 3C) no grupo de placebo que teve mais pacientes iniciando ou aumentando as doses de terapia com insulina preexistente (Fig. 3D). Peso, BP, LDL-C

[0429] No geral, mudanças no peso, pressão arterial sistólica e diastólica e colesterol de lipoproteína de baixa/alta densidade não fo-

ram diferentes entre os grupos. Novas introduções de medicamentos para baixar a pressão arterial, anticoagulantes ou medicamentos para baixar o colesterol LDL foram similares entre os ramos linagliptina e placebo. Resultados Cardiovasculares e Mortalidade

[0430] O MACE composto primário de 3 pontos ocorreu em 434/3.494 (12,4%) pacientes randomizados para linagliptina (5,77 por 100 pessoas-ano) e 420/3.485 (12,1%) pacientes randomizados para placebo (5,63 por 100 pessoas-ano). Linagliptina não foi inferior ao placebo (HR 1,02 [95% Cl de 0,89; 1,17], pnão inferioridade = 0,0002; Tabela 6 e Figura 4A), mas não alcançou superioridade (p = 0,7398). Análises de sensibilidade pré-especificadas do resultado pri- mário produziram resultados consistentes. No geral, o risco para o desfecho primário foi consistente em todos os subgrupos pré- especificados (Tabela 7), além de alguma indicação de heterogenei- dade para subgrupos de hemoglobina glicada e uso de bloqueadores dos canais de cálcio. MACE de quatro pontos ocorreu em 463/3.493 (13,3%) vs 459/3.485 (13,2%), no ramo linagliptina e placebo, respec- tivamente (HR 1,00 [95% Cl de 0,88; 1,13], p = 0,9598). Da mesma forma, não foram observadas diferenças significativas para o risco de desfechos de componentes individuais, incluindo morte CV (Tabela 6; Figura 4B). Morte por qualquer causa ocorreu em proporções similares entre linagliptina (10,5%, 4,69 por 100 pessoas-ano) e participantes tratados com placebo (10,7%, 4,80 por 100 pacientes-ano) (HR 0,98 [95% CI de 0,84; 1,13], p = 0,7402) (Tabela 6; Figura 4C). Resultados Rim e Microvascular

[0431] O evento renal secundário principal ocorreu em proporções similares entre os participantes tratados com linagliptina (9,4%, 4,89 por 100 pessoas-ano) e os participantes tratados com placebo (8,8%, 4,66 por 100 pacientes-ano) (HR de 1,04 [95% Cl de 0,89; 1,22], p =

0,62) (Tabela 6, Fig. 5A); análises de sensibilidade pré-especificadas e análises de subgrupos demonstraram resultados similares, além de alguma indicação de heterogeneidade para a duração do diabetes tipo 2; Tabela 8. O composto de morte renal, ESKD sustentada ou diminui- ção sustentada de 50% ou mais na eGFR mostrou resultados similares (Tabela 6). Um resultado adicional de 'eventos renais graves' compre- endendo um composto de ESKD sustentada ou morte devido a doença renal também não foi estatisticamente diferente (3,9%, 1,78 por 100 pacientes-ano vs 4,4%, 2,04 por 100 pacientes-ano; HR de 0,87 [95% Cl de 0,69; 1,10], p = 0,24 [Tabela 6, Fig 5B]).

[0432] A progressão da categoria de albuminúria (ou seja, mudan- ça de normoalbuminúria para microalbuminúria, ou mudança de mi- croalbuminúria para macroalbuminúria) ocorreu com menos frequência na linagliptina (763/2.162 [35,3%], 21,4 por 100 pacientes-ano) do que no ramo placebo (819/2.129 [38,5%], 24,5 por 100 pacientes-ano); HR 0,86 (95% Cl de 0,78; 0,95), p = 0,0034. (Tabela 6, Fig. 5C). Outro re- sultado composto microvascular pré-especificado incluindo eventos renais e oculares principais (morte renal, ESKD ou redução sustentada de 50% na eGFR, progressão da albuminúria, coagulação retinal a la- ser ou injeção anti-VEGF para retinopatia diabética, hemorragia vítrea ou cegueira relacionada com diabetes) ocorreu com menos frequência em participantes tratados com linagliptina do que aqueles alocados com placebo (HR 0,86 [95% Cl de 0,78; 0,95], p = 0,0032) (Tabela 6, Figura 5D). Insuficiência Cardíaca

[0433] Hospitalização por HF ocorreu em 209/3.494 pacientes randomizados para linagliptina (6,0%; 2,77 por 100 pessoas-ano) e EM 226/3.485 pacientes randomizados para placebo (6,5%; 3,04 por 100 pessoas-ano), sem diferença significativa entre os dois grupos de tra- tamento (HR 0,90 [95% Cl de 0,74; 1,08], p = 0,2635) (Tabela 6; Figura

4D). Análises de sensibilidade pré-especificadas produziram resulta- dos consistentes. O desfecho composto de tempo até o primeiro even- to de morte CV ou hospitalização por HF ocorreu em 406/3.494 paci- entes randomizados para linagliptina (11,6%; 5,37 por 100 pessoas- ano) e em 422/3.485 pacientes randomizados para placebo (12,1%; 5,66 por 100 pessoas-ano), também sem diferença significativa entre os dois grupos de tratamento (HR 0,94 [95% Cl de 0,82; 1,08], p = 0,3881).

[0434] Além disso, não houve diferença para linagliptina versus placebo para os resultados compostos de hHF ou morte (406 vs 422 eventos; HR 0,94, CI de 95% 0,82; 1,08), também não houve diferença para linagliptina versus placebo para hHF ou mortalidade por todas as causas (499 vs 518 eventos; HR de 0,95, CI 95% de 0,84; 1,07; o in- vestigador relatou eventos de HF (243 vs 271 eventos; HR de 0,87 [0,73; 1,03]), ou a combinação de tempo até o primeiro evento dos eventos relatados pelo investigador ou hHF julgado (305 vs 326 even- tos, HR de 0,92 [0,79; 1,08]). Na análise de eventos recorrentes, o número cumulativo de eventos de hHF (primeiro + recorrentes) não foi diferente entre os grupos linagliptina e placebo (326 vs 359 eventos; razão de taxas 0,94, CI 95% de 0,75; 1,25) e no total 60 (1,7%) partici- pantes no grupo de linagliptina e 78 (2,2%) no grupo de placebo tive- ram ≥ 2 eventos de hHF. Nova introdução de diuréticos de alça não foi diferente entre linagliptina e placebo (318/2.530 vs 324/2.461 partici- pantes, HR de 0,94, 95% Cl de 0,81; 1,10), sem diferença no resultado composto de nova iniciação de diuréticos de alça ou hHF (330/2.530 vs 333/2.461 participantes, HR de 0,95, 95% Cl de 0,82; 1,11). Análises de sensibilidade pré-especificadas e definidas post hoc de hHF produziram resultados consistentes com a análise primária.

[0435] A incidência de hHF variou substancialmente entre os sub- grupos definidos por características basais (Tabela 11). No entanto,

entre o subconjunto de participantes com ou sem histórico de HF no início do estudo, não houve diferenças significativas observadas em hHF entre os grupos de tratamento (p para interação 0,8104). Além disso, nenhuma heterogeneidade foi observada para os efeitos da atri- buição de tratamento randomizado por histórico de HF basal para mor- te CV (pinteração de 0,763) ou para o resultado primário MACE de 3 pon- tos (pinteração de 0,9588).

[0436] Houve heterogeneidade estatística dos efeitos da linaglipti- na em hHF por alguns subgrupos analisados (Tabela 11): por região (Tabela 11); pelo uso de insulina no início do estudo (Tabela 11); e por PA basal. Risco inferior estatisticamente significativo de hHF com lina- gliptina do que com placebo foi observado para aqueles inscritos na América do Norte ou Ásia (pinteração = 0,0368) e aqueles não tratados com insulina no início do estudo (pinteração = 0,0360). Além disso, a he- terogeneidade do efeito de hHF da linagliptina também foi observada por PA sistólica basal (SBP), com risco estatisticamente menor de hHF com linagliptina do que com placebo no subgrupo com <140 mmHg, mas não aqueles com SBP ≥140 mmHg (p para interação de 0,0060); entretanto, o pinteração foi de 0,1113 para SBP < versus ≥ 160 mmHg. As taxas de eventos para hHF aumentaram 2,7 vezes nos par- ticipantes dos grupos de placebo com doença renal prevalente (defini- da como eGFR <60 mL/min/1,73 m2 e macroalbuminúria: 3,65 por 100 pacientes-ano vs 1,37 naqueles sem) no início do estudo, e 4,2 vezes em participantes com baixa eGFR (eGFR <30: 6,23 por 100 pacientes- ano vs 1,47 com eGFR ≥ 60), no entanto, foi observado nenhum efeito diferencial por ramo de tratamento (pinteração = 0,3918 e 0,8827).

[0437] No início do estudo, FE do VE foi capturada em 945 (13,5%) dos participantes dentro de um ano antes da randomização (458 no grupo linagliptina e 487 no grupo placebo). O modo de avalia- ção da FE variou, mas a ecocardiografia foi de longe o método mais comumente usado (90,2%) e a média de dias entre as avaliações da FE e a randomização foi de 127 e 153 dias, respectivamente, nos gru- pos linagliptina e placebo. A FE média pré-randomização foi de 54% no grupo da linagliptina e 55% no grupo do placebo, com 31,9% e 29,2%, respectivamente, apresentando FE ≤50% (FE média do VE, respectivamente, de 39,1 ± 8,4% e 39,2 ± 7,6%), e apenas 11,6% e 11,7% com FE ≤40% (FE média do VE, respectivamente, de 29,7 ± 6,4% e 31,7 ± 6,1%). No total, 116 eventos de hHF ocorreram em par- ticipantes com avaliação de FE antes da randomização. Entre aqueles com pelo menos um evento de hHF, a FE média pré-randomização foi de 46,1 ± 13,8% vs 47,7 ± 12,8% no grupo linagliptina vs placebo, res- pectivamente, enquanto a pré-EF média correspondente naqueles sem um evento de hFH foi de 54,7 ± 11,8% e 55,2 ± 12,0%. Não houve he- terogeneidade do efeito da linagliptina sobre o risco por FE pré- randomização categorizada por FE < ou ≥ 50% para hHF (pinteração = 0,141), para o resultado composto de hHF ou morte CV (pinteração = 0,158), ou MACE de 3 pontos (pinteração = 0,310). Outros eventos adversos e de segurança

[0438] Eventos adversos, eventos adversos graves e eventos ad- versos que levaram a descontinuação do medicamento em estudo ocorreram em uma proporção similar de pacientes tratados com lina- gliptina ou placebo (Tabela 6). Foram observados desequilíbrios nu- méricos para eventos de penfigoide (linagliptina 7 [0,2%] vs 0 placebo], lesões cutâneas (linagliptina 5 [0,2%] vs placebo 1 [<0,1%)]) e eventos de pancreatite aguda confirmada por julgamento (linagliptina 9 [0,3%] vs placebo 5 [0,1%]). Eventos de pancreatite crônica confirmados por adjudicação ocorreram com frequência similar (linagliptina 2 [0,1%] vs placebo 3 [0,1%]).

[0439] Doenças malignas ocorreram com frequência similar em ambos os grupos (linagliptina 116 [3,3%] vs placebo 134 [3,8%]). De modo geral, eventos de câncer de pâncreas relatados foram raros, mas numericamente maiores no grupo da linagliptina (11 [0,3%]) do que no grupo do placebo (4 [0,1%]). O comitê de avaliação de especia- listas em oncologia considerou um caso em cada ramo de tratamento como sendo possivelmente relacionado com tratamento com o medi- camento em estudo.

[0440] Eventos adversos hipoglicêmicos confirmados (incluindo eventos de hipoglicemia grave) ocorreram em uma proporção similar de pacientes nos ramos da linagliptina e do placebo em geral (Tabela 6, Fig. 3B). Uma taxa numericamente mais elevada de hipoglicemia foi observada com linagliptina em comparação com placebo em pacientes que receberam sulfonilureia no início do estudo, mas não em outros subgrupos com risco elevado de hipoglicemia (Figura 6). Tabela 5: Características básicas Linagliptina Placebo Total (n = 3.494) (n = 3.485) (n = 6.979) Idade, anos 66,1±9,05 65,6±9,14 65,9±9,10 Homem, n (%) 2.148 (61,5) 2.242 (64,3) 4.390 (62,9) Raça, n (%) Branco 2.827 (80,9) 2.769 (79,5) 5.596 (80,2) Asiático 307 (8,8) 333 (9,6) 640 (9,2) Negro/Afro- 194 (5,6) 217 (6,2) 411 (5,9) Americano Outro¤ 166 (4,8) 166 (4,8) 332 (4,8) Região, n (%) Europa (inclusive 1.473 (42,2) 1.461 (41,9) 2.934 (42,0) África do Sul) América Latina 1.156 (33,1) 1.154 (33,1) 2.310 (33,1) América do Norte 593 (17,0) 587 (16,8) 1180 (16,9) Ásia 272 (7,8) 283 (8,1) 555 (8,0) Status de fumante, n (%) Nunca fumante 1.897 (54,3) 1.856 (53,3) 3.753 (53,8) Ex-fumante 1.231 (35,2) 1.276 (36,6) 2.507 (35,9) Fumante atual 362 (10,4) 350 (10,0) 712 (10,2) Ausente 4 (0,1) 3 (0,1) 7 (0,1)

Linagliptina Placebo Total (n = 3.494) (n = 3.485) (n = 6.979) Histórico de insu- 952 (27,2) 921 (26,4) 1.873 (26,8) ficiência cardíaca, n (%) Doença isquêmica do 2.029 (58,1) 2.052 (58,9) 4.081 (58,5) coração, n (%) Histórico de 3.171 (90,8) 3.178 (91,2) 6.349 (91,0) hipertensão, n (%) Fibrilação atrial, n (%) 319 (9,1) 354 (10,2) 673 (9,6) eGFR (MDRD), 54,7±25,09 54,5±24,92 54,6±25,00 mL/min/1,73 m2 eGFR (MDRD), n (%) ≥90 mL/min/1,73 m2 363 (10,4) 365 (10,5) 728 (10,4) 2 ≥60 ml/min/1,73 m 1.294 (37,0) 1.337 (38,4) 2.631 (37,7) ≥45−<60 ml/min/1,73 690 (19,7) 658 (18,9) 1.348 (19,3) 2 m ≥30−<45 ml/min/1,73 994 (28,4) 944 (27,1) 1.938 (27,8) 2 m 2 <30 ml/min/1,73 m 516 (14,8) 546 (15,7) 1.062 (15,2) UACR, mg/g, media 162 (43−700) 162 (44−750) 162 (44−728) (25ª−75ª percentil) UACR, n (%)* <30 mg/g 696 (20,0) 696 (20,0) 1.392 (19,9) 30−300 mg/g 1.463 (41,9) 1.431 (41,1) 2.894 (41,5) >300 mg/g 1.333 (38,2) 1.357 (38,9) 2.690 (38,5) 2 BMI, kg/m 31,24±5,29 31,31±5,37 31,27±5,33 HbA1c, % 7,94±1,00 7,96±1,01 7,95±1,01 Glicose plasmática 151,2±45,95 151,2±45,95 151,2±45,95 em jejum, mg/dL Duração do diabetes, 14,97±9,64 14,53±9,25 14,75±9,45 anos Pressão arterial sistó- 140,4±17,7 140,6±18,0 140,5±17,9 lica, mmHg Pressão arterial di- 77,8±10,5 77,9±10,4 77,8±10,5 astólica, mmHg Frequência cardíaca, 69,8±12,2 69,8±12,3 69,8±12,2 bpm, média ± DP Colesterol total, 4,5±1,3 4,4±1,2 4,5±1,3 (172±48) mmol/L (mg/dL) (173±49) (171±47)

Linagliptina Placebo Total (n = 3.494) (n = 3.485) (n = 6.979) Colesterol LDL, 2,4±1,0 (92±40) 2,3±1,0 2,4±1,0 (91±40) mmol/L (mg/dL) (91±39) Colesterol HDL, 1,2±0,3 (45±13) 1,2±0,3 1,2±0,3 (45±13) mmol/L (mg/dL) (44±13) Triglicerídeos, 2,1±1,5 2,1±1,5 2,1±1,5 mmol/L (mg/dL) (190±136) (187±130) (188±133) Terapia de redução 6.802 (97,4) da glicose, n (%) Metformina 1.881 (53,8) 1.927 (55,3) 3.808 (54,6) Sulfonilureia 1.102 (31,5) 1.140 (32,7) 2.224 (32,1) Insulina 2.056 (58,8) 1.995 (57,2) 4.051 (58,0) Anti-hipertensivos, n (%) Inibidores da ACE ou 2.860 (81,9) 2.798 (80,3) 5.658 (81,1) ARBs β-bloqueadores 2.080 (59,5) 2.073 (59,5) 4.153 (59,5) Diuréticos 1.892 (54,1) 1.936 (55,6) 3.828 (54,9) Antagonistas de cál- 1.433 (41,0) 1.446 (41,5) 2.879 (41,3) cio Aspirina, n (%) 2.166 (62,0) 2.178 (62,5) 4.344 (62,2) Estatinas, n (%) 2.495 (71,4) 2.523 (72,4) 5.018 (71,9) Os dados são média ± DP, a menos que especificado de outra forma ¤: Índio Americano/Nativo do Alaska ou Nativo Havaiano/outro Ilhéu do Pacífico * UACR: Dados ausentes para 3 (0,0%) pacientes: 2 (0,1%) linagliptina e 1 (0,0%) placebo.

Enzima conversora da angiotensina ACE, bloqueador do receptor da angiotensina ARB, índice de massa corporal BMI, taxa de filtração glomerular estimada eGFR, hemoglobina glicada A1c HbA1c, lipopro- teína de alta densidade HDL, lipoproteína de baixa densidade LDL, equação de estudo de Modificação da Dieta em Doença Renal, Razão de albumina para creatinine urinária UACR.

Tabela 6: Resultados cardiovasculares, resultados renais, eventos adversos e eventos hipoglicêmicos Linagliptina (N = 3494) Placebo (N = 3485) Razão de Risco Valor p no. (%) Taxa/1000 no. (%) Taxa/1000 (95% CI)* pacientes- pacientes- ano ano Desfechos cardiovasculares, de mortalidade e de insuficiência cardíaca Morte cardiovascular, infarto do miocárdio 434 57,7 420 (12,1) 56,3 1,02 (0,89; 1,17) 0,0002 0,7398 não fatal ou acidente vascular cerebral (12,4) 225 (6,5) 132 não fatal (MACE de 3 pontos): resultado 221 (6,3) (3,8) 63 (1,8) primário Morte CV MI não fatal Acidente 154 (4,4) vascular cerebral não fatal Não inferiori- 59 (1,7) dade Superioridade Morte por todas as causas 367 46,9 373 (10,7) 48,0 0,98 (0,84; 1,13) 0,7402

95/125 (10,5) Morte cardiovascular 255 (7,3) 32,6 264 (7,6) 34,0 0,96 (0,81; 1,14) 0,6282 Morte não cardiovascular 112 (3,2) 14,3 109 (3,1) 14,0 1,02 (0,78; 1,33) 0,8927 Infarto do miocárdio fatal 11 (0,3) 1,4 14 (0,4) 1,8 0,78 (0,36; 1,72) 0,5437 Infarto do miocárdio fatal ou não fatal 165 (4,7) 21,8 146 (4,2) 19,4 1,12 (0,90; 1,40) 0,3021 Infarto do miocárdio não fatal 156 (4,5) 20,6 135 (3,9) 18,0 1,15 (0,91; 1,45) 0,2345 Acidente vascular cerebral fatal 17 (0,5) 2,2 16 (0,5) 2,1 1,05 (0,53; 2,09) 0,8779 Acidente vascular cerebral fatal ou não 81 (2,3) 10,6 88 (2,5) 11,6 0,91 (0,67; 1,23) 0,5336 fatal Acidente vascular cerebral não fatal 65 (1,9) 8,5 73 (2,1) 9,6 0,88 (0,63; 1,23) 0,4495 MACE de 4 pontos (MACE de 3 pontos 463 62,0 459 (13,2) 62,1 1,00 (0,88; 1,13) 0,9598 ou hospitalização por angina instável) (13,3) Hospitalização por angina instável 42 (1,2) 5,5 48 (1,4) 6,3 0,87 (0,57; 1,31) 0,4956 Procedimento de revascularização coro- 160 (4,6) 21,2 149 (4,3) 19,9 1,07 (0,85; 1,33) 0,5727 nária

Linagliptina (N = 3494) Placebo (N = 3485) Razão de Risco Valor p no. (%) Taxa/1000 no. (%) Taxa/1000 (95% CI)* pacientes- pacientes- ano ano Hospitalização por insuficiência cardíaca 209 (6,0) 27,7 226 (6,5) 30,4 0,90 (0,74; 1,08) 0,2635 Hospitalização por insuficiência cardíaca 406 53,7 422 (12,1) 56,6 0,94 (0,82; 1,08) 0,3881 ou morte cardiovascular (11,6) Desfechos renais Morte renal, ESKD sustentada ou diminu- 327 (9,4) 48,9 306 (8,8) 46,6 1,04 (0,89, 1,22) 0,6164 ição sustentada de 40% ou mais na 1 (0,03) 1 (0,03) 64 eGFR em relação à referência (resultado 63 (1,8) (1,8) 241 (6,9) renal composto): resultado renal 263 (7,5) secundário Morte renal ESKD Diminu-

96/125 ição sustentada de 40% ou mais na eGFR Morte renal, ESKD sustentada ou diminu- 0,98 (0,82; 1,18) 0,871 ição sustentada de 50% ou mais na eGFR em relação à referência Morte renal ou ESKD sustentada 136 (3,9) 17,8 154 (4,4) 20,4 0,87 (0,69; 1,10) 0,2371 Progressão da albuminúria 763 213,6 819 (38,5) 245,4 0,86 (0,78; 0,95) 0,0034 (35,3) Desfecho microvascular composto* 785 221,4 843 (39,6) 254,2 0,86 (0,78; 0,95) 0,0032 (36,3) Desfecho ocular composto¤ 36 (1,0) 4,7 49 (1,4) 6,5 0,73 (0,47; 1,12) 0,1472 Eventos adversos Linagliptina (n=3.494) Placebo (n=3.485)

N % N % Quaisquer eventos adversos 2.697 77,2 2.723 78,1

Linagliptina (N = 3494) Placebo (N = 3485) Razão de Risco Valor p no. (%) Taxa/1000 no. (%) Taxa/1000 (95% CI)* pacientes- pacientes- ano ano Eventos adversos graves 1.293 37,0 1.343 38,5 Eventos adversos que levam a descon- 359 10,3 402 11,5 tinuação Reações de hipersensibilidade§, todas as 114 3,3 109 3,1 AEs Eventos de angioedema com uso con- 13 0,45 16 0,57 comitante de ACE/ARB em relação à referência Penfigoide 7 0,2 0 0,0

97/125 Lesões na pele 5 0,1 1 <0,1 1 Pancreatite aguda, adjudicação confir- 9 0,3 5 0,1 mada Pancreatite crônica, adjudicação confir- 2 0,1 3 0,1 mada Todos os cânceres 116 3,3 134 3,8 Câncer de cólon 6 0,2 8 0,2 Câncer pancreático2 11 0,3 4 0,1 Câncer gástrico 0 0,0 3 0,1 Eventos hipoglicêmicos Hipoglicemia relatada pelo investigador 1.036 29,7 1.024 29,4 Eventos hipoglicêmicos adversos confir- 557 15,9 572 16,4 mados com glicose plasmática <54 mg/dl * ou evento grave‡ Evento grave‡ 106 3,0 108 3,1

Linagliptina (N = 3494) Placebo (N = 3485) Razão de Risco Valor p no. (%) Taxa/1000 no. (%) Taxa/1000 (95% CI)* pacientes- pacientes- ano ano HR com base em análises de regressão de Cox em pacientes tratados com ≥1 dose do medicamento do estudo. *: Tempo para primeira morte renal, ESKD, diminuição sustentada > 50% na eGFR, progressão da albuminúria, fotocoagulação retinal ou terapia de injeção anti- VEGF para retinopatia diabética, hemorragia vítrea, cegueira relacionada com diabetes. ¤: Tempo para primeira utilização da terapia de co- agulação a laser da retina ou tratamento com injeção(ões) intravítrea(s) de uma terapia anti-VEGF para retinopatia diabética ou hemorragia vítrea ou cegueira relacionada com diabetes. Eventos adversos são classificados com base em MedDRA, versão 20.1, e incluem EAs de pacientes tratados com ≥1 dose do medicamento do estudo até ≤7 dias após a última ingestão do medicamento do estudo, com exceção de pancreatite e cânceres que incluem todos os eventos em pacientes tratados com ≥1 dose do medicamento do estudo até o fim do estudo. 1: n = 2 (0,1%) casos fatais de pancreatite 2: adjudicação confirmada §: Com base em 276 termos preferenciais de MedDRA 20.1 ‡: Requer a ajuda de outra pessoa para administrar ativamente carboidrato, glucagon ou outras ações de ressuscitação.

98/125

Tabela 7: Razões de risco para o desfecho primário (MACE de 3 pontos) em subgrupos Pacientes com evento/pacientes analisados Razão de Ris- (95% CI) co Linagliptina Placebo Todos os pacientes 434/3.493 420/3.485 1,02 0,89; 1,17 Idadea <65 anos 154/1.467 140/1.501 1,11 0,89; 1,40 ≥65 anos 280/2.027 280/1.984 0,97 0,82; 1,15 Gênero Homem 282/2.148 276/2.242 1,06 0,90; 1,25 Mulher 152/1.346 144/1.243 0,96 0,77; 1,21

99/125 Raça Branco 340/2.827 341/2.769 0,97 0,83; 1,13 Asiático 40/307 40/333 1,09 0,70; 1,70 Negro/Afro-Americano 31/194 27/217 1,30 0,78; 2,18 Outro 23/166 12/166 1,86 0,93; 3,75 Etnia Hispânico/Latino 143/1.227 130/1.274 1,13 0,89; 1,43 Não Hispânico/Latino 291/2.267 290/2.211 0,97 0,83; 1,14 Regiãob Europa + África do Sul 182/1.473 196/1.461 0,92 0,75; 1,12 América do Norte 91/593 72/587 1,25 0,92; 1,71 América Latina 132/1.156 119/1.154 1,10 0,86; 1,40 Ásia 29/272 33/283 0,90 0,55; 1,48 Hemoglobina glicada* <8,0% 229/1.915 243/1.855 0,90 0,75; 1,08

Pacientes com evento/pacientes analisados Razão de Ris- (95% CI) co Linagliptina Placebo ≥8,0% 205/1.579 177/1.630 1,20 0,98; 1,46 Índice de massa corporal <30 kg/m2 191/1516 189/1.517 0,98 0,80; 1,20 ≥30 kg/m2 243/1.978 230/1.965 1,06 0,89; 1,27 Controle da pressão arterialc SBP ≥140 mmHg ou DBP ≥90 mmHg 249/1.800 231/1.834 1,11 0,93; 1,33 SBP <140 mmHg e DBP <90 mmHg 185/1.694 189/1.651 0,93 0,76; 1,14 Taxa de filtração glomerular esti- madad

100/125 ≥60 mL/min/1,73 m2 103/1.294 110/1.337 0,96 0,73; 1,25 ≥45 a <60 mL/min/1,73 m2 81/690 69/658 1,12 0,81; 1,54 ≥30 a <45 mL/min/1,73 m2 149/994 133/944 1,07 0,84; 1,35 <30 mL/min/1,73 m2 101/516 108/546 0,97 0,74; 1,27 Razão albumina-creatinina urinária <30 mg/g 67/696 60/696 1,10 0,78; 1,56 30 to 300 mg/g 158/1.463 160/1.431 0,95 0,77; 1,19 >300 mg/g 208/1.333 199/1.357 1,06 0,88; 1,29 Metformina Não 242/1.613 230/1.558 1,02 0,85; 1,22 Sim 192/1.881 190/1.927 1,02 0,83; 1,25 Metformina-dose ≤1500 mg 81/787 80/792 1,02 0,75; 1,39 >1500 mg 111/1.094 110/1.135 1,02 0,78; 1,33

Pacientes com evento/pacientes analisados Razão de Ris- (95% CI) co Linagliptina Placebo Não sob metformina 242/1.613 230/1.558 1,02 0,85; 1,22 Sulfonilureia Não 315/2.392 314/2.345 0,98 0,84; 1,14 Sim 119/1.102 106/1.140 1,15 0,88; 1,49 Insulina Não 139/1.487 159/1.542 0,88 0,70; 1,11 Sim 295/2.007 261/1.943 1,10 0,93; 1,30 Medicamentos de redução de lipídeos

101/125 Não 95/871 99/839 0,90 0,68; 1,20 Sim 339/2.623 321/2.646 1,06 0,91; 1,24 Inibidores da enzima de conversão da angiotensina/bloqueadores do receptor da angiotensina Não 89/634 101/687 0,93 0,70; 1,23 Sim 345/2.860 319/2.798 1,06 0,91; 1,23 Bloqueadores dos canais de cálcio (CCB)* Não 239/2.061 256/2.039 0,91 0,76; 1,08 Sim 195/1.433 164/1.446 1,21 0,98; 1,49 Beta bloqueadores Não 134/1.414 152/1.412 0,87 0,69; 1,09 Sim 300/2.080 268/2.073 1,11 0,95; 1,31

Pacientes com evento/pacientes analisados Razão de Ris- (95% CI) co Linagliptina Placebo Diuréticos Não 159/1.602 134/1.549 1,15 0,92; 1,45 Sim 275/1.892 286/1.936 0,97 0,82; 1,14 Medicamentos antiplaquetários Não 125/1.102 115/1.084 1,10 0,85; 1,42 Sim 309/2.392 305/2.401 0,99 0,85; 1,16 Histórico de insuficiência cardíaca Não 275/2.542 269/2.564 1,02 0,86; 1,21 Sim 159/952 151/921 1,01 0,81; 1,27

102/125 Duração do diabetes tipo 2 ≤ 5 anos 45/521 47/553 0,98 0,65; 1,48 >5 a <10 anos 73/696 71/688 1,01 0,73; 1,40 ≥10 anos 316/2.277 302/2.244 1,03 0,88; 1,20 Prognóstico de CKD por KDIGOe Baixo 11/232 11/252 1,13 0,49; 2,60 Médio 61/766 68/795 0,89 0,63; 1,26 Alto 111/995 96/905 1,05 0,80; 1,38 Muito alto 250/1.499 245/1.533 1,04 0,87; 1,24 Risco cardiorrenal por combinações de doença macrovascular, albu- minúria e eGFRf Cat.

A 117/1361 120/1367 0,97 0,75; 1,25 Cat.

B 86/394 75/345 0,92 0,67; 1,25

Pacientes com evento/pacientes analisados Razão de Ris- (95% CI) co Linagliptina Placebo Cat.

C 33/253 44/270 0,76 0,49; 1,20 Cat.

D 163/1.153 147/1.156 1,12 0,89; 1,40 Cat.

E 32/309 30/303 1,13 0,68; 1,85 Risco cardiorrenal Albuminúria e doença macrovascular 117/1.361 120/1.367 0,97 0,75; 1,25 precedente sem eGFR > 45 mL/min/1,73 m2 Albuminúria e doença macrovascular 195/1.462 177/1.459 1,12 0,91; 1,37 precedente mais insuficiência renal

103/125 (eGFR 15 - <45 mL/min/1,73 m2 com qualquer UACR mg/g) Albuminúria e doença macrovascular 119/647 119/615 0,88 0,69; 1,14 precedente mais eGFR 45-75 mL/min/1,73 m2 com uma UACR >200 mg/g Doença renal estabelecidag Sim 314/2.109 296/2.074 1,04 0,89; 1,22 Não 120/1.385 124/1.411 0,98 0,76; 1,25 Doença macrovascular estabelecida e albuminúria Sim 236/2.008 239/1.982 0,94 0,79; 1,13 Não 198/1.486 181/1.503 1,13 0,92; 1,38

Pacientes com evento/pacientes analisados Razão de Ris- (95% CI) co Linagliptina Placebo Doença renal prevalente (eGFR < 60 mL/min/1,73 m² ou macroalbuminú- ria UACR >300 mg/g) Sim 374/2.606 348/2.541 1,04 0,90; 1,21 Não 60/887 72/944 0,88 0,62; 1,24 Análise de regressão de Cox em pacientes tratados com ≥1 dose do medicamento do estudo. Os fatores de subgru- pos foram pré-especificados para o desfecho primário. *p <0,05 para o teste de homogeneidade da diferença dos gru- pos de tratamento entre subgrupos (teste para grupo por interação de covariáveis) sem ajuste para testes múltiplos; p = 0,0403 para CCB, p = 0,0407 para hemoglobina glicada.

104/125 a : resultados consistentes nos subgrupos adicionais de idades pré-especificadas <65, 65-75 e > 75 anos, b : análises de subgrupos regionais pré-especificados adicionais (Japão, não Japão) envolveram poucos eventos para serem analisados, c : resultados consistentes nos subgrupos adicionais de BP pré-especificadas: SBP <140 e > = 140 mmHg e <160 e > = 160 mmHg, d : resultados consistentes nos subgrupos adicionais de eGFR pré-especificadas <60 e > = 60 ml/min/1,73 m2, e : De acordo com os critérios KDIGO 2012: baixo risco definido como eGFR ≥60 ml/min/1,73 m2 e UACR <30 mg/g, risco moderadamente elevado definido como eGFR 45-59 ml/min/1,73 m2 e UACR <30 mg/g, ou eGFR ≥60 ml/min/1,73 m2 e UACR 30–300 mg/g, alto risco definido como eGFR 30–44 ml/min/1,73 m2 e UACR <30 mg/g, eGFR 45–59 ml/min/1,73 m2 e UACR 30–300 mg/g ou eGFR ≥60 e UACR > 300 mg/g, risco muito alto definido como eGFR <30 ml/min/1,73 m2 com qualquer UACR, eGFR 30–44 e UACR 30–300 mg/g, ou eGFR 45–59 ml/min/1,73 m2 e UACR > 300 mg/g, f : A) albuminúria e doença macrovascular prévia sem evidência de função renal prejudicada, B) albuminúria e doença macrovascular prévia mais insuficiência renal (eGFR 15 - <45 mL/min/1,73 m2 com qualquer UACR mg/g), C) albumi-

núria e doença macrovascular prévia mais insuficiência renal (eGFR ≥45-75 mL/min/1,73 m2 com uma UACR > 200 mg/g), D) função renal prejudicada (eGFR 15 - <45 mL/min/1,73 m2 com qualquer UACR), E) função renal prejudicada (eGFR ≥45-75 mL/min/1,73 m2 com uma UACR > 200 mg/g), g : pacientes na categoria "sim" preenchem qualquer uma das categorias: albuminúria e doença macrovascular prévia mais insuficiência renal (eGFR 15 - <45mL/min/1,73 m2 com qualquer UACR), albuminúria e doença macrovascular precedente mais insuficiência renal (eGFR 45-75 mL/min/1,73 m2 com uma UACR > 200 mg/g), função renal prejudi- cada (eGFR 15 - <45 mL/min/1,73 m2 com qualquer UACR mg/g), função renal prejudicada (eGFR 45-75 mL/min/1,73 m2 com UACR > 200 mg/g).

105/125

Tabela 8: Razões de risco para o resultado renal secundário importan- te em subgrupos Pacientes com even- Razão de (95% CI) to/pacientes analisados Risco Linaglipti- Placebo na Todos os pa- 327/3.493 306/3.485 1,04 0,89; 1,22 cientes Idadea <65 anos 180/1.467 173/1.501 1,05 0,85; 1,29 ≥65 anos 147/2.027 133/1.984 1,05 0,83; 1,33 Gênero Homem 210/2.148 189/2.242 1,12 0,92; 1,36 Mulher 117/1.346 117/1.243 0,92 0,71; 1,19 Raça Branco 237/2.827 220/2.769 1,03 0,86; 1,24 Asiático 32/307 37/333 0,90 0,56; 1,44 Negro/Afro- 35/194 30/217 1,31 0,80; 2,13 Americano Outro 23/166 19/166 1,16 0,63; 2,14 Etnia Hispânico/Latino 156/1.227 142/1.274 1,10 0,88; 1,38 Não Hispâni- 171/2.267 164/2.211 0,99 0,80; 1,23 co/Latino Regiãob Europa + África 98/1.473 98/1.461 0,96 0,72; 1,27 do Sul América do Norte 51/593 43/587 1,19 0,79; 1,78 América Latina 149/1.156 134/1.154 1,07 0,85; 1,36 Ásia 29/272 31/283 0,96 0,58; 1,59 Hemoglobina glicada* <8,0% 186/1.915 158/1.855 1,13 0,91; 1,40 ≥8,0% 141/1.579 148/1.630 0,94 0,75; 1,19 Índice de massa corporal <30 kg/m2 162/1.516 135/1.517 1,14 0,91; 1,43 ≥30 kg/m2 165/1.978 171/1.965 0,96 0,77; 1,19 Controle da pressão arterialc SBP ≥140 mmHg 222/1.800 205/1.834 1,08 0,89; 1,31 ou DBP ≥90 mmHg

Pacientes com even- Razão de (95% CI) to/pacientes analisados Risco Linaglipti- Placebo na SBP <140 mmHg 105/1.694 101/1.651 0,99 0,75; 1,30 and DBP <90 mmHg Taxa de filtração glomerular esti- madad ≥60 54/1.294 38/1.337 1,46 0,97; 2,21 2 mL/min/1,73m ≥45 to <60 51/690 49/658 0,94 0,64; 1,39 2 mL/min/1,73m ≥30 to <45 89/994 86/944 0,95 0,70; 1,27 2 mL/min/1,73m <30 133/516 133/546 1,05 0,82; 1,33 2 mL/min/1,73m Razão albumina- creatinina urinária <30 mg/g 22/696 16/696 1,46 0,77; 2,79 30 to 300 mg/g 53/1.463 38/1.431 1,30 0,86; 1,98 >300 mg/g 252/1.333 251/1.357 0,97 0,81; 1,15 Metformina Não 212/1.613 203/1.558 0,99 0,82; 1,20 Sim 115/1.881 103/1.927 1,11 0,85; 1,44 Metformina-dose ≤1500 mg 53/787 39/792 1,29 0,85; 1,95 >1500 mg 62/1.094 64/1.135 0,99 0,70; 1,40 Não sob met- 212/1.613 203/1.558 0,99 0,82; 1,20 formina Sulfonilureia Não 252/2.392 220/2.345 1,10 0,92; 1,32 Sim 75/1.102 86/1.140 0,87 0,64; 1,19 Insulina Não 101/1.487 94/1.542 1,08 0,82; 1,43 Sim 226/2.007 212/1.943 1,01 0,84; 1,22 Medicamentos de redução de lipídeos Não 101/871 82/839 1,13 0,85; 1,52 Sim 226/2.623 224/2.646 1,00 0,83; 1,20

Pacientes com even- Razão de (95% CI) to/pacientes analisados Risco Linaglipti- Placebo na Inibidores da enzima de con- versão da angio- tensi- na/bloqueadores do receptor da angiotensina Não 62/634 69/687 0,96 0,68; 1,36 Sim 265/2.860 237/2.798 1,07 0,89; 1,27 Bloqueadores dos canais de cálcio (CCB) Não 155/2.061 147/2.039 1,03 0,82; 1,29 Sim 172/2.860 159/2.798 1,05 0,85; 1,31 Beta bloqueado- res Não 161/1.414 142/1.412 1,14 0,91; 1,42 Sim 166/2.080 164/2.073 0,97 0,78; 1,20 Diuréticos Não 129/1.602 117/1.549 1,06 0,82; 1,36 Sim 198/1.892 189/1.936 1,04 0,85; 1,26 Medicamentos antiplaquetários Não 131/1.102 102/1.084 1,25 0,97; 1,62 Sim 196/2.392 204/2.401 0,94 0,77; 1,14 Histórico de in- suficiência cardíaca Não 252/2.542 230/2..564 1,07 0,90; 1,28 Sim 75/952 76/921 0,95 0,69; 1,31 Duração do dia- betes tipo 2* ≤ 5 anos 41/521 22/553 1,97 1,17; 3,30 >5 to <10 anos 56/699 55/688 0,94 0,65; 1,37 ≥10 anos 230/2.277 229/2.244 0,97 0,81; 1,17 Prognóstico de CKD por KDIGOe Baixo 8/232 2/252 NC** NC** Médio 14/766 17/795 NC** NC** Alto 57/995 37/905 NC** NC**

Pacientes com even- Razão de (95% CI) to/pacientes analisados Risco Linaglipti- Placebo na Muito alto 248/1.499 250/1.533 NC** NC** Risco cardi- orrenal por combinações de doença macro- vascular; albu- minúria e eGFRf Cat.

A 38/1.361 31/1.367 1,22 0,76; 1,96 Cat.

B 51/394 50/345 0,79 0,53; 1,16 Cat.

C 23/253 15/270 1,53 0,80; 2,94 Cat.

D 180/1.153 176/1.156 1,01 0,82; 1,24 Cat.

E 35/309 33/303 1,04 0,64; 1,67 Risco cardi- orrenal Albuminúria e 38/1.361 31/1.367 1,22 0,76; 1,95 doença macro- vascular prece- dente sem eGFR > 45 mL/min/1,73 m2 Albuminúria e 215/1.462 209/1.459 1,01 0,84; 1,23 doença macro- vascular prece- dente mais insu- ficiência renal (eGFR 15 - <45 mL/min/1,73 m2 com qualquer UACR mg/g) Albuminúria e 74/647 65/615 0,99 0,71; 1,38 doença macro- vascular prece- dente mais eGFR 45-75 mL/min/1,73 m2 com uma UACR >200 mg/g Doença renal estabelecidag Sim 289/2.109 274/2.074 1,00 0,85; 1,18 Não 38/1.385 32/1.411 1,20 0,75; 1,91

Pacientes com even- Razão de (95% CI) to/pacientes analisados Risco Linaglipti- Placebo na Doença macro- vascular es- tabelecida e al- buminúria Sim 112/2.008 96/1.982 1,11 0,85; 1,46 Não 215/1.486 210/1.503 1,03 0,85; 1,24 Doença renal prevalente (eGFR< 60 mL/min/1,73 m² ou macroalbu- minúria UACR >300 mg/g) Sim 308/2.606 291/2.541 0,99 0,85; 1,17 Não 19/887 15/944 1,36 0,69; 2,67 Análise de regressão de Cox em pacientes tratados com ≥1 dose do medicamento do estudo.

Os fatores de subgrupos foram pré- especificados para o desfecho primário. *p <0,05 para o teste de ho- mogeneidade da diferença dos grupos de tratamento entre subgrupos (teste para grupo por interação de covariáveis) sem ajuste para testes múltiplos; p = 0,0377 para a duração do diabetes tipo 2. **: NC - não calculado devido a poucos eventos em alguns subgrupos (<14). a : resultados consistentes nos subgrupos adicionais de idades pré- especificadas <65, 65-75 e > 75 anos, b : análises de subgrupos regionais pré-especificados adicionais (Ja- pão, não Japão) envolveram poucos eventos para serem analisados, c : resultados consistentes nos subgrupos adicionais de BP pré- especificadas: SBP <140 e >= 140 mmHg e <160 e >= 160 mmHg, d : resultados consistentes nos subgrupos adicionais de eGFR pré- especificadas <60 e >= 60 ml/min/1,73 m2, e : De acordo com os critérios KDIGO 2012: baixo risco definido como eGFR ≥60 ml/min/1,73 m2 e UACR <30 mg/g, risco moderadamente elevado definido como eGFR 45-59 ml/min/1,73 m2 e UACR <30 mg/g, ou eGFR ≥60 ml/min/1,73 m2 e UACR 30–300 mg/g, alto risco definido como eGFR 30–44 ml/min/1,73 m2 e UACR <30 mg/g, eGFR 45–59 ml/min/1,73 m2 e UACR 30–300 mg/g ou eGFR ≥60 e UACR > 300 mg/g, risco muito alto definido como eGFR <30 ml/min/1,73 m2 com qualquer UACR, eGFR 30–44 e UACR 30–300 mg/g, ou eGFR 45–59 ml/min/1,73 m2 e UACR > 300 mg/g, f : A) albuminúria e doença macrovascular prévia sem evidência de fun-

ção renal prejudicada, B) albuminúria e doença macrovascular prévia mais insuficiência renal (eGFR 15 - <45 mL/min/1,73 m2 com qualquer UACR mg/g), C) albuminúria e doença macrovascular prévia mais in- suficiência renal (eGFR ≥45-75 mL/min/1,73 m2 com uma UACR > 200 mg/g), D) função renal prejudicada (eGFR 15 - <45 mL/min/1,73 m2 com qualquer UACR), E) função renal prejudicada (eGFR ≥45-75 mL/min/1,73 m2 com uma UACR > 200 mg/g), g : pacientes na categoria "sim" preenchem qualquer uma das categori- as: albuminúria e doença macrovascular prévia mais insuficiência renal (eGFR 15 - <45mL/min/1,73 m2 com qualquer UACR), albuminúria e doença macrovascular precedente mais insuficiência renal (eGFR 45- 75 mL/min/1,73 m2 com uma UACR > 200 mg/g), função renal prejudi- cada (eGFR 15 - <45 mL/min/1,73 m2 com qualquer UACR mg/g), fun- ção renal prejudicada (eGFR 45-75 mL/min/1,73 m2 com UACR > 200 mg/g).

Tabela 9: Distribuição de eventos que contribuem para o resultado mi- crovascular composto Linagliptina Placebo (n=3494) (%) (n=3485) (%) Número de pacientes 785 (22,5) 843 (24,2) Componentes renais Pacientes com morte renal 0 0 Pacientes com ESKD sustenta- 10 (0,3) 8 (0,2) da Pacientes com diminuição sus- 21 (0,6) 14 (0,4) tentada >50% na eGFR Pacientes com progressão da 745 (21,3) 810 (23,2) albuminúria Componentes oculares Pacientes com coagulação reti- 8 (0,2) 9 (0,3) nal a laser ou injeção anti-VEGF para retinopatia diabética Pacientes com hemorragia vítrea 4 (0,1) 5 (0,1) Pacientes com cegueira rela- 0 0 cionada com diabetes

Tabela 10: Distribuição de eventos que contribuem para o resultado ocular composto Linagliptina Placebo (n=3.494) (%) (n=3.485) (%) Número de pacientes 36 (1,0) 49 (1,4) Pacientes com coagulação 7 (0,2) 11 (0,3) retinal a laser Pacientes com injeção anti- 10 (0,3) 11 (0,3) VEGF para retinopatia di- abética Pacientes com hemorragia 18 (0,5) 27 (0,8) vítrea Pacientes com cegueira rela- 2 (0,1) 2 (0,1) cionada com diabetes

Tabela 11: Razões de risco para insuficiência cardíaca hospitalizada em subgrupos Pacientes com evento/pacientes anali- Razão de Ris- (95% CI) p para inte- sados co ração Linagliptina Placebo Todos os pacientes 209/3.494 226/3485 0,90 0,74; 1,08 Idadea <65 anos 67/1.467 77/1.501 0,87 0,63; 1,21 0,8504 ≥65 anos 142/2.027 149/1984 0,91 0,72; 1,14 Gênero Homem 135/2.148 157/2.242 0,87 0,69; 1,10 0,6169 Mulher 74/1.346 69/1.243 0,97 0,70; 1,34

113/1295 Raça Branco 174/2.827 171/2.769 NC Asiático 14/307 28/333 0,2520 Negro/Afro-Americano 15/194 21/217 Outro 6/166 7/166 Etnia Hispânico/Latino 58/1.227 62/1.274 0,96 0,67; 1,38 0,6334 Não Hispânico/Latino 151/2.267 164/2.211 0,87 0,70; 1,08 Regiãob Europa + África do Sul 101/1.473 88/1.461 1,13 0,85; 1,51 América do Norte 42/593 61/587 0,65 0,44; 0,97 0,0368 América Latina 54/1.156 54/1.154 0,99 0,68; 1,44 Ásia 12/272 23/283 0,47 0,24; 0,95 Hemoglobina glicada

Pacientes com evento/pacientes anali- Razão de Ris- (95% CI) p para inte- sados co ração Linagliptina Placebo <8,0% 107/1.915 126/1.855 0,78 0,60; 1,01 0,1224 ≥8,0% 102/1.579 100/1.630 1,05 0,80; 1,39 Índice de massa corpo- ral <30 kg/m2 78/1.516 79/1.517 0,98 0,72; 1,34 0,5034 ≥30 kg/m2 131/1.978 146/1.965 0,86 0,68; 1,09 Controle da pressão ar- terialc SBP <140 mmHg 84/1.750 116/1.701 0,68 0,51; 0,90 0,0068

114/125 SBP ≥140 mmHg 125/1.744 110/1.784 1,15 0,89; 1,48 SBP <160 mmHg 164/3.017 190/3.020 0,84 0,68; 1,03 0,1113 SBP ≥160 mmHg 45/477 36/465 1,24 0,80; 1,92 Taxa de filtração glome- rular estimadad ≥60 mL/min/1,73 m2 36/1.294 41/1.337 0,88 0,56; 1,37 0,8827 ≥45 to <60 mL/min/1,73 38/690 32/658 1,06 0,66; 1,70 m2 ≥30 to <45 mL/min/1,73 76/994 85/944 0,85 0,62; 1,16 m2 <30 mL/min/1,73 m2 59/516 68/546 0,94 0,66; 1,70 Razão albumina- creatinina urinária <30 mg/g 26/696 32/696 0,76 0,45; 1,28 0,6157

Pacientes com evento/pacientes anali- Razão de Ris- (95% CI) p para inte- sados co ração Linagliptina Placebo 30 to 300 mg/g 72/1.463 80/1.431 0,86 0,63; 1,18 >300 mg/g 111/1.333 113/1.357 0,99 0,76; 1,29 Metformina Não 138/1.613 140/1.558 0,97 0,77; 1,23 0,3213 Sim 71/1.881 86/1.927 0,79 0,58; 1,09 Metformina-dose ≤1.500 mg 22/787 32/792 0,65 0,38; 1,12 0,4180 >1500 mg 49/1.094 54/1.135 0,88 0,60; 1,30

115/125 Não sob metformina 138/1.613 140/1.558 0,97 0,77; 1,23 Sulfonilureia Não 166/2.392 174/2.345 0,92 0,74; 1,13 0,6398 Sim 43/1.102 52/1.140 0,82 0,55; 1,23 Insulina Não 40/1.487 63/1.542 0,62 0,42; 0,92 0,0360 Sim 169/2.007 163/1.943 1,00 0,81; 1,24 Medicamentos para re- dução de lipideos Não 34/871 32/839 1,01 0,62; 1,63 0,6196 Sim 175/2.623 194/2.646 0,88 0,72; 1,08

Pacientes com evento/pacientes anali- Razão de Ris- (95% CI) p para inte- sados co ração Linagliptina Placebo Inibidores da enzima de conversão da angioten- sina/bloqueadores do receptor da angiotensi- na Não 48/634 58/687 0,84 0,57; 1,24 0,6913 Sim 161/2.860 168/2798 0,92 0,74; 1,14 Inibidores da enzima de conversão da angioten-

116/125 sina Não 132/1.920 130/1.923 1,02 0,80; 1,29 0,1295 Sim 77/1.574 96/1.562 0,75 0,56; 1,02 Bloqueadores dos ca- nais de cálcio (CCB) Não 113/2.061 126/2.039 0,86 0,67; 1,11 0,6531 Sim 96/1.433 100/1.446 0,94 0,71; 1,25 Beta bloqueadores Não 55/1.414 58/1.412 0,95 0,66; 1,38 0,7039 Sim 154/2.080 168/2.073 0,88 0,70; 1,09 Diuréticos Não 53/1.602 40/1.549 1,26 0,84; 1,90 0,0746 Sim 156/1.892 186/1.936 0,83 0,67; 1,02 Diuréticos de alça

Pacientes com evento/pacientes anali- Razão de Ris- (95% CI) p para inte- sados co ração Linagliptina Placebo Não 80/2.530 79/2.461 0,97 0,71; 1,32 0,7242 Sim 129/964 147/1.024 0,90 0,71; 1,14 Medicamentos an- tiplaquetários Não 61/1.102 62/1.084 0,94 0,66; 1,34 0,7805 Sim 148/2.392 164/2.401 0,88 0,71; 1,10 Histórico de insuficiên- cia cardíaca Não 96/2.542 104/2.564 0,92 0,70; 1,22 0,8104

117/125 Sim 113/952 122/921 0,88 0,68; 1,14 Fibrilação atrial Não 154/3.175 173/3.131 0,86 0,69; 1,07 0,3420 Sim 55/319 53/354 1,06 0,73; 1,55 Doença isquêmica cardíaca Não 66/1.465 59/1.433 1,04 0,73; 1,48 0,3493 Sim 143/2.029 167/2.052 0,85 0,68; 1,07 Duração do diabetes tipo 2 ≤ 5 anos 18/521 23/553 0,82 0,44; 1,52 0,9047 >5 to <10 anos 42/696 41/688 0,96 0,63; 1,48 ≥10 anos 149/2.277 162/2.244 0,89 0,71; 1,11

Pacientes com evento/pacientes anali- Razão de Ris- (95% CI) p para inte- sados co ração Linagliptina Placebo Prognóstico de CKD por KDIGOe Baixo 2/232 2/252 NC 0,5572 Médio 18/766 29/795 Alto 45/995 41/905 Muito alto 144/1.499 154/1.533 Risco cardiorrenal Albuminúria e doença 46/1.361 37/1.367 1,19 0,77; 1,83 0,3557 macrovascular precedente

118/125 sem eGFR > 45 mL/min/1,73 m2 Albuminúria e doença 95/14.612 108/1.459 0,86 0,65; 1,14 macrovascular precedente mais insuficiência renal (eGFR 15 - <45 mL/min/1,73 m2 com qualquer UACR mg/g) Albuminúria e doença 67/647 80/615 0,81 0,59; 1,12 macrovascular precedente mais eGFR 45-75 mL/min/1,73 m2 com uma UACR >200 mg/g

Pacientes com evento/pacientes anali- Razão de Ris- (95% CI) p para inte- sados co ração Linagliptina Placebo Doença renal estabele- cidaf Sim 162/2.109 188/2.074 0,84 0,68; 1,04 0,1510 Não 47/1.385 38/1.411 1,19 0,78; 1,83 Doença macrovascular estabelecida e albu- minúria Sim 113/2.008 117/1.982 0,93 0,72; 1,20 Não 96/1.486 109/1.503 0,87 0,66; 1,15

119/125 Doença renal prevalente (eGFR< 60 mL/min/1,73m² ou ma- croalbuminúria UACR >300 mg/g) Sim 191/2.606 199/2.541 0,91 0,75; 1,11 0,3918 Não 18/887 27/944 0,69 0,38; 1,26 Análise de regressão de Cox em pacientes tratados com ≥1 dose do medicamento do estudo.

Os fatores de subgru- pos foram pré-especificados para o desfecho primário.

Para o teste de homogeneidade da diferença dos grupos de tratamento entre subgrupos (teste para grupo por interação de covariáveis), não foi realizado nenhum ajuste para tes- tes múltiplos.

NC: não calculado devido a poucos eventos em subgrupos a : resultados consistentes nos subgrupos adicionais de idades pré-especificadas <65, 65-75 e > 75 anos (p para in- teração de 0,9788), b : análises de subgrupos regionais pré-especificados adicionais (Japão, não Japão) envolveram poucos eventos para serem analisados, c : subgrupos de BP pré-especificadas adicionais: SBP <140 e DBP <90 mmHg/SBP ≥140 ou PAD ≥ 90 mmHg (p para interação de 0,0060) e <160 e >= 160 (p para interação de 0,1113) mmHg, d : resultados consistentes nos subgrupos pré-especificados adicionais de eGFR <60 e >= 60 ml/min/1,73 m2 (p para interação de 0,9339), e : de acordo com critérios KDIGO 2012; baixo risco definido como eGFR ≥60 ml/min/1,73 m2 e UACR <30 mg/g, risco moderadamente Elevado definido como eGFR de 45-59 ml/min/1,73 m2 e UACR <30 mg/g, ou eGFR ≥60 ml/min/1,73 m2 e UACR de 30–300 mg/g, alto risco definido como eGFR de 30-44 ml/min/1,73 m2 e UACR <30 mg/g, eGFR de 45-59 ml/min/1,73 m2 e UACR de 30-300 mg/g, ou eGFR

120/125 ≥60 e UACR> 300 mg/g, risco muito alto definido como eGFR <30 ml/min/1,73 m2 com qualquer UACR, eGFR de 30- 44 e UACR de 30-300 mg/g, ou eGFR de 45–59 ml/min/1,73 m2 e UACR > 300 mg/g, f : pacientes na categoria "sim" preenchem qualquer uma das categorias: albuminúria e doença macrovascular prévia mais insuficiência renal (eGFR de 15 - <45mL/min/1,73 m2 com qualquer UACR), albuminúria e doença macrovascular prévia mais insuficiência renal (eGFR de 45-75 mL/min/1,73 m2 com um UACR > 200 mg/g), função renal prejudicada (eGFR de 15 - <45 mL/min/1,73 m2 com qualquer UACR mg/g), função renal prejudicada (eGFR de 45-75 mL/min/1,73 m2 com UACR > 200 mg/g).

[0441] Ainda mais detalhadamente no que diz respeito ao estudo de resultados cardiovasculares e renais:

[0442] Cerca de três quartos dos pacientes no Estudo de Resulta- dos Cardiovasculares e Renais (Microvasculares) tinham CKD preva- lente no início do estudo, definida como função renal reduzida (eGFR <60 mL/min/1,73 m2) e/ou macroalbuminúria (razão albumina para creatinina urinária > 300 mg/g).

[0443] KDIGO categoriza prognóstico renal (para eventos renais adversos) de acordo com risco baixo, moderado, alto e muito alto, com base em uma combinação de albuminúria e risco renal. De acordo com esse padrão internacionalmente aceito, 44% dos pacientes no Estudo de Resultados Cardiovasculares e Renais estavam em risco muito alto no início do estudo e outros 27% dos pacientes estavam em alto risco, com apenas 7% em baixo risco.

[0444] Uma limitação dos estudos de desfechos cardiovasculares (CVOTs) do inibidor da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) antes do Estudo de Eventos Cardiovasculares e Renais é que apenas uma minoria dos pacientes nos grupos do estudo tinha função renal reduzida no início do estudo (taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) <60 mL/min/1,73 m2). Ainda menos pacientes tiveram função renal grave- mente reduzida (eGFR <30 mL/min/1,73 m2) ou macroalbuminúria (ra- zão albumina para creatinina urinária > 300 mg/g). Em contraste, 62% e 15% dos pacientes no Estudo de Eventos Cardiovasculares e Renais tinham função renal reduzida ou gravemente reduzida no início do es- tudo, e a prevalência de macroalbuminúria foi de 39%, que se compa- ra com 10% dos pacientes com macroalbuminúria no início do estudo na saxagliptina CVOT. A prevalência de macroalbuminúria para a sita- gliptina CVOT foi baseada em um número limitado de pacientes para os quais havia dados disponíveis; prevalência de macroalbuminúria não foi relatada para a alogliptina CVOT.

[0445] O coração e os rins estão intrinsecamente ligados por di- versas interações que levam a uma morbidade coincidente entre insu- ficiência cardíaca e doença renal crônica (CKD). O risco de hospitali- zação por insuficiência cardíaca (HHF) é elevado em pacientes que apresentam comprometimento da função renal (medida por eGFR). No entanto, linagliptina não afetou o risco de HHF, independentemente da função renal basal.

[0446] Pessoas com diabetes tipo 2 (T2D) com doença renal crô- nica (CKD) e doença cardiovascular (CV) concomitantes apresentam aumento de risco de eventos CV e hipoglicemia recorrentes. O trata- mento desses indivíduos é clinicamente desafiador, em que a base de evidências para segurança e eficácia dos medicamentos para redução da glicose é escassa, em particular, nas categorias de GFR G3b (eGFR de 30-44 mL/min/1,73 m2), G4 (eGFR <30) e G5 (eGFR <15). Analisamos características básicas e efeitos sobre resultados CV e renais com o inibidor da DPP-4 linagliptina (LINA) vs placebo (PBO), em todas as categorias de GFR no Estudo de Eventos Cardiovascula- res e Renais. Pessoas com T2D e i) UACR > 30 mg/g com doença CV concomitante, ou ii) eGFR <45 mL/min/1,73 m2, independentemente de UACR, ou eGFR ≥45 - 75 mL/min/1,73 m2 e UACR > 200 mg/g, fo- ram randomizados para LINA 5 mg ou placebo (PBO) q.d. de forma duplo-cega. O desfecho primário foi a primeira ocorrência de morte CV, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal (3P-MACE), com um desfecho composto secundário julgado de ESKD, morte renal ou diminuição sustentada de ≥40% na eGFR no início do estudo. Outros desfechos julgados incluíram insuficiência cardíaca hospitalizada (hHF) e os componentes de 3P-MACE. Efeitos de subgrupos nas categorias de GFR (G≤2, G3a, G3b e G≥4) também foram avaliados. Dos 6.979 participantes, 15,2% estavam na categoria de GFR G≥4, 27,8% G3b, 19,3% G3a e 37,7% G≤2 no início do estu-

do. Participantes em G≥4 (média±DP eGFR 23,4±4,2 mL/min/1,73 m2) ou G3b (eGFR 37,2 ± 4,1) em comparação com G3a (eGFR 51,4 ± 4,4) e G≤2 (eGFR 81,6 ± 16,7) tiveram mais albuminúria, maior dura- ção de T2D e foram tratados mais frequentemente com insulina, mas menos frequentemente com sulfonilureias e metformina. Ao longo de uma média de 2,2 anos, LINA não afetou o risco de 3P-MACE (HR de 1,02 [95% Cl, 0,89; 1,17]), o resultado composto de rim secundário (1,04 [0,89; 1,22]), hHF (0,90 [0,74; 1,08]) ou mortalidade CV (0,96 [0,81; 1,14]).

[0447] A progressão da categoria de albuminúria (ou seja, mudan- ça de normoalbuminúria para micro/macroalbuminúria, ou mudança de microalbuminúria para macroalbuminúria), ocorreu com menos fre- quência na linagliptina (763/2.162 [35,3%]) do que no grupo placebo (819/2.129 [38,5%]); HR de 0,86 (95% Cl de 0,78; 0,95), p = 0,003.

[0448] As incidências foram importantes devido ao declínio da fun- ção renal, por exemplo, a taxa de incidência de 3P-MACE PBO foi 2,4 vezes maior em G≥4 (9,6 por 100 pacientes-ano) em relação a G≤2 (4,0 por 100 pacientes-ano), enquanto o composto renal foi 9,8 vezes (14,7 vs 1,5 por 100 pacientes-ano), hHF, 4,1 vezes (6,2 vs 1,5 por paciente-ano) e morte CV, 3,0 vezes (6,8 vs 2,3 por 100 pacientes- ano) maior, respectivamente. Um efeito neutro consistente foi obser- vado em todas as categorias de GFR (valores de p de interação: 0,84 [3P-MACE], 0,36 [composto renal], 0,88 [hHF], 0,23 [mortalidade CV]).

[0449] A progressão da albuminúria foi significativamente reduzida com linagliptina versus placebo em geral e um efeito benéfico consis- tente foi observado em todas as categorias de eGFR (valor p da inte- ração: 0,35).

[0450] Os eventos adversos (AE) aumentaram com o declínio da função renal, mas a proporção com ≥1 AE, ou ≥1 AE grave, foi balan- ceada entre LINA e PBO nas categorias de GFR. HbA1c foi reduzida significativamente, mas sem aumento do risco de hipoglicemia com LINA vs PBO, em todas as categorias de GFR.

[0451] Entre adultos com T2D e alto risco CV e renal, o uso de li- nagliptina em comparação com placebo, cada um adicionado aos cui- dados usuais, durante uma média de 2,2 anos, resultou em um risco não inferior de um resultado CV composto sem efeito no resultado re- nal secundário.

[0452] Nessa população de pacientes com risco muito alto de hHF e suas complicações, linagliptina pode ser usada sem aumentar o ris- co de hHF.

[0453] Essas constatações em um grande estudo internacional de resultados cardiovasculares (segurança) e renais (microvasculares) em pacientes com T2D e doença cardiovascular e renal concomitantes apoiam a segurança e tolerabilidade de LINA como uma terapia para T2D que pode ser usada em uma ampla gama de doenças renais, mesmo incluindo pacientes clinicamente desafiadores (com alto risco cardiorrenal), em que a base de evidências para segurança e eficácia dos medicamentos para redução da glicose é escassa, em particular nas categorias de GFR G3b (eGFR de 30-44 mL/min/1,73 m2), G4 (eGFR <30) e G5 (eGFR <15).

[0454] Em ainda mais detalhes em relação ao estudo de resulta- dos cardiovasculares e renais: Objetivo

[0455] A linagliptina, um inibidor da dipeptidil peptidase-4, demons- trou segurança cardiovascular e renal em pacientes com diabetes mel- litus tipo 2 (T2D) com doença cardiovascular estabelecida (DCV) e/ou doença renal no estudo multinacional de Eventos Cardiovasculares e Renais. Investigamos os efeitos da linagliptina em pacientes asiáticos no Estudo de Eventos Cardiovasculares e Renais. Métodos

[0456] Pacientes com T2D com HbA1c de 6,5-10,0% e CVD esta- belecida com relação albumina/creatinina urinária (UACR) > 30 mg/g e/ou doença renal prevalente (taxa de filtração glomerular estimada [eGFR] 15 - <45 mL/min/1,73 m2 ou ≥45-75 com UACR > 200 mg/g), foram randomizados para linagliptina ou placebo adicionado ao trata- mento usual. O desfecho primário foi o tempo para primeira ocorrência de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal (MACE de 3 pontos). Resultados

[0457] Os resultados dos desfechos cardiovasculares e mortalida- de na população geral do ensaio e pacientes asiáticos são mostrados na Figura 7. Os resultados dos desfechos renais e microvasculares na população geral do ensaio e pacientes asiáticos são mostrados na Fi- gura 8.

[0458] Dos 6.979 pacientes, 555 (8,0%) eram asiáticos que viviam na Ásia. Durante um acompanhamento médio de 2,2 anos, MACE de 3 pontos ocorreu em 29/272 (10,7%) e 33/283 (11,7%) de pacientes com linagliptina e placebo, respectivamente (razão de risco [HR]: 0,90; 95% de intervalo de confiança [Cl]: 0,55-1,48), consistente com a população geral (HR: 1,02; 95% Cl: 0,89-1,17; valor P para a interação tratamento por região: 0,3349). Neutralidade similar em pacientes asiáticos foi ob- servada para outros eventos cardiorrenais, incluindo o desfecho renal secundário de morte por insuficiência renal, progressão para doença renal em estágio terminal ou diminuição ≥40% da eGFR (HR: 0,96; 95% Cl: 0,58-1,59). Linagliptina foi associada a uma redução nominal no risco de hospitalização por insuficiência cardíaca (HR: 0,47; Cl 95%: 0,24-0,95). Em geral, em pacientes asiáticos, a linagliptina teve uma taxa de eventos adversos similar a placebo, consistente com a população geral.

Claims (27)

REIVINDICAÇÕES

1. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso no tratamento de um paciente diabético (de preferência diabetes tipo 2), caracterizada pelo fato de que o tratamento do paciente com linagliptina não aumenta o risco de eventos cardiovasculares adversos importantes de três pontos (3P- MACE), em comparação com um paciente tratado com placebo, em que os eventos cardiovasculares adversos principais de três pontos (3P-MACE) incluem morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fa- tal (MI) e/ou acidente vascular cerebral não fatal.

2. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o risco é como mostrado na Tabela 1 da descrição, tal como, por exemplo, definido pela seguinte razão de risco (HR): Razão de Risco (95% CI) 1,02 (0,89; 1,17)

3. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso no tratamento de um paciente diabético (de preferência diabetes tipo 2), caracterizada pelo fato de que o tratamento do paciente com linagliptina não aumenta o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca, em comparação com um pa- ciente tratado com placebo.

4. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o risco é como mostrado na Figura 2 da descrição, tal como, por exemplo, definido pela razão de risco (HR) 0,90 (95% Cl ; 0,74, 1,08).

5. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso no tratamento de um paciente diabético (de preferência diabetes tipo 2), caracterizada pelo fato de que o tratamento do paciente com linagliptina não aumenta o risco de eventos renais importantes, em comparação com um paciente tratado com placebo, em que os principais eventos de resultado renal incluem morte renal, doença renal em estágio final sustentado (ESRD) e/ou diminuição sustentada de 40% ou mais na taxa de filtração glomerular estimada (eGFR).

6. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o risco é como mostrado na Tabela 2 da descrição, tal como, por exemplo, definido pela seguinte razão de risco (HR): Razão de Risco (95% CI) 1,04 (0,89; 1,22)

7. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso no tratamento de um paciente diabético (de preferência diabetes tipo 2), caracterizada pelo fato de que o tratamento do paciente com linagliptina previne, retarda a ocor- rência ou reduz o risco de progressão da albuminúria, em comparação com um paciente tratado com placebo, em que a progressão da albu- minúria inclui mudança de normoalbuminúria para micro ou macroal- buminúria e/ou mudança de microalbuminúria para macroalbuminúria.

8. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso no tratamento de um paciente diabético (de preferência diabetes tipo 2), caracterizada pelo fato de que o tratamento do paciente com linagliptina previne, retarda a ocor- rência ou reduz o risco de complicações microvasculares renais e/ou oculares, em comparação com um paciente tratado com placebo, em que as complicações microvasculares renais e/ou oculares incluem morte renal, ESRD sustentada, diminuição sustentada de ≥50% na eGFR, progressão da albuminúria, uso de fotocoagulação retinal, uso de injeções intravítreas de uma terapia anti-VEGF para retinopatia dia- bética, hemorragia vítrea e/ou cegueira relacionada com o diabetes.

9. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 no tratamento de um paciente diabético (de prefe- rência diabetes tipo 2), caracterizada pelo fato de que a linagliptina efetua o tratamento da seguinte forma: i) sem aumentar o risco de (um ou mais) eventos cardio- vasculares adversos importantes de três pontos (3P-MACE), em que os referidos (um ou mais) eventos cardiovasculares adversos princi- pais de três pontos (3P-MACE) incluem morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal (MI) e/ou acidente vascular cerebral não fatal, ii) sem aumentar o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca, iii) sem aumentar o risco de (um ou mais) eventos de resul- tado renal importante, em que o (um ou mais) eventos de resultado renal importante incluem morte renal, doença renal em estágio final sustentado (ESRD) e diminuição sustentada de 40% ou mais na taxa de filtração glomerular estimada (eGFR), iv) com prevenção, retardo da ocorrência ou redução do risco de progressão da albuminúria, em que a progressão da albumi- núria inclui mudança de normoalbuminúria para micro ou macroalbu- minúria e/ou mudança de microalbuminúria para macroalbuminúria, e/ou v) com prevenção, retardo da ocorrência ou redução do ris- co de (uma ou mais) complicações microvasculares renais e/ou ocula- res, em que a referida uma ou mais complicações microvasculares re- nais e/ou oculares incluem morte renal, ESRD sustentada, diminuição sustentada ≥50% na eGFR, progressão da albuminúria, uso de fotoco-

agulação retinal, uso de injeções intravítreas de uma terapia anti- VEGF para retinopatia diabética, hemorragia vítrea e/ou cegueira rela- cionada com o diabetes; e/ou iv) sem aumentar o risco de mortalidade por todas as cau- sas, e/ou v) sem aumentar o risco de morte CV.

10. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que o paciente é ex- posto a tratamento por pelo menos 1,8 ano ou pelo menos 1,9 ano, e/ou seguido por pelo menos 2,2 anos.

11. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que o paciente diabé- tico está em alto ou elevado risco vascular (por exemplo, cardiorrenal), especialmente em alto ou elevado risco de complicações ou eventos cardiovasculares e/ou renais.

12. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que o paciente tem um risco alto ou elevado de eventos cardiovasculares e/ou renais, com base em (histórico de) doença macrovascular e/ou doença renal esta- belecidas (por exemplo, albuminúria e/ou função renal prejudica- da); por exemplo, em que o paciente diabético tem evidência de doen- ça renal prevalente ou função renal comprometida, com ou sem doen- ça macrovascular (cardiovascular), tal como definido por i) albuminúria e doença macrovascular precedente e/ou ii) função renal prejudicada com razão albumina-creatinina urinária predefinida (UACR).

13. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que o paciente diabé- tico tem: (i) albuminúria (micro ou macro) (como, por exemplo, defi- nida como razão albumina-creatinina na urina (UACR) ≥ 30 mg/g de creatinina ou ≥ 30 mg/l (miligrama de albumina por litro de urina) ou ≥ 30 μg/min (micrograma de albumina por minuto) ou ≥ 30 mg/24 h (mili- grama de albumina por 24 horas)) e doença macrovascular preceden- te, como, por exemplo, definida como um ou mais de a) a f): a) infarto do miocárdio precedente, b) doença arterial coronariana avançada, c) doença arterial coronariana uniarterial de alto risco, d) acidente vascular cerebral isquêmico ou hemorrágico precedente, e) presença de doença da artéria carótida, f) presença de doença arterial periférica; e/ou (ii) função renal prejudicada (por exemplo, com ou sem co- morbidades CV), tal como definida por: • função renal prejudicada (por exemplo, conforme definida pela fórmula MDRD) com uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) de 15-45 mL/min/1,73 m2 com qualquer razão albumina- creatinina na urina (UACR), ou • função renal prejudicada (por exemplo, conforme definida pela fórmula MDRD) com uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) ≥ 45-75 mL/min/1,73 m2 com uma razão albumina-creatinina na urina (UACR) > 200 mg/g de creatinina ou > 200 mg/l (miligrama de albumina por litro de urina) ou > 200 μg/min (micrograma de albumina por minuto) ou > 200 mg/24 h (miligrama de albumina por 24 horas).

14. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que o tratamento compreende ainda a identificação do paciente diabético em (alto ou elevado) risco vascular (por exemplo, cardiorrenal), especialmente identificando o paciente diabético em risco alto ou elevado de eventos cardiovasculares e/ou renais, antes do tratamento com linagliptina.

15. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que o tratamento compreende ainda a identificação do paciente diabético em risco de insuficiência cardíaca, antes do tratamento com linagliptina.

16. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizada pelo fato de que o risco é baseado em (histórico de) doença macrovascular e/ou doença renal estabelecida (por exem- plo, albuminúria e/ou função renal prejudicada), por exemplo, com ba- se em evidência de doença renal prevalente ou função renal compro- metida, com ou sem doença macrovascular (cardiovascular), por exemplo, tal como definido por i) albuminúria e doença macrovascular precedente e/ou ii) função renal prejudicada com razão albumina- creatinina na urina predefinida (UACR), por exemplo, como definido na reivindicação 13.

17. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizada pelo fato de que o paciente tem albuminúria, tal como microalbuminúria (UACR de 30-300 mg/g) ou macroalbuminúria (UACR > 300 mg/g), e/ou função renal prejudicada, tal como leve (eGFR ≥60 a <90 mL/min/1,73 m2), moderada (eGFR ≥45 a <60 mL/min/1,73 m2), mode-

rada/grave (eGFR ≥30 a <45 mL/min/1,73 m2) ou insuficiência renal grave (eGFR <30 mL/min/1,73 m2).

18. Método de tratamento de um paciente diabético (de pre- ferência diabetes tipo 2) sob risco de insuficiência cardíaca, caracteri- zado pelo fato de que compreende o tratamento do paciente com lina- gliptina.

19. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracteriza- do pelo fato de que o tratamento do paciente com linagliptina não au- menta o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca, em compa- ração com um paciente tratado com placebo.

20. Método, de acordo com a reivindicação 18 ou 19, carac- terizado pelo fato de que compreende ainda identificar o paciente em risco de insuficiência cardíaca antes do tratamento com linagliptina.

21. Método de tratamento de um paciente diabético (de pre- ferência diabetes tipo 2) que apresenta risco alto ou elevado de even- tos cardiovasculares e/ou renais, caracterizado pelo fato de que com- preende o tratamento do paciente com linagliptina.

22. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracteriza- do pelo fato de que o tratamento do paciente com linagliptina i) não aumenta o risco de (um ou mais) eventos cardiovas- culares adversos importantes de três pontos (3P-MACE), em que os (um ou mais) eventos cardiovasculares adversos importantes de três pontos (3P-MACE) incluem morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal (MI) e/ou acidente vascular cerebral não fatal, ii) não aumenta o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca e/ou iii) não aumenta o risco de (um ou mais) eventos renais im- portantes, em que os (um ou mais) eventos renais importantes incluem morte renal, doença renal em estágio final sustentado (ESRD) e/ou diminuição sustentada de 40% ou mais na taxa de filtração glomerular estimada (eGFR); cada um comparado com um paciente tratado com placebo.

23. Método, de acordo com a reivindicação 21 ou 22, carac- terizado pelo fato de que compreende ainda identificar o paciente em risco (alto ou elevado) de eventos cardiovasculares e/ou renais antes do tratamento com linagliptina.

24. Método, de acordo com a reivindicação 20 ou 23, carac- terizado pelo fato de que o risco é baseado em (histórico de) doença macrovascular e/ou doença renal estabelecida (por exemplo, albumi- núria e/ou função renal prejudicada), por exemplo, tal como definido por i) albuminúria e doença macrovascular precedente e/ou ii) função renal prejudicada com razão albumina-creatinina na urina predefinida (UACR), por exemplo, como definido na reivindicação 13.

25. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 18 a 24, caracterizado pelo fato de que o paciente tem albuminúria, tal como microalbuminúria (UACR de 30-300 mg/g) ou macroalbuminúria (UACR > 300 mg/g), e/ou função renal prejudicada, como leve (eGFR ≥60 a <90 mL/min/1,73 m2), moderada (eGFR ≥45 a <60 mL/min/1,73 m2), mode- rada/grave (eGFR ≥30 a <45 mL/min/1,73 m2) ou insuficiência renal grave (eGFR <30 mL/min/1,73 m2).

26. Método, de acordo com a reivindicação 21 ou 22, carac- terizado pelo fato de que o tratamento do paciente com linagliptina iv) não aumenta o risco de mortalidade por todas as cau- sas, e/ou v) não aumenta o risco de morte CV; cada um comparado com um paciente tratado com placebo.

27. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que linagliptina é administrada em uma dose oral diária de 5 mg.