BR112020024793A2 - terapia antidiabética cardiossegura - Google Patents

Abstract

TERAPIA ANTIDIABÉTICA CARDIOSSEGURA. A presente invenção refere-se à terapia antidiabética cardiossegura.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TERAPIA ANTIDIABÉTICA CARDIOSSEGURA". Campo de Invenção

[001] A presente invenção refere-se a um determinado inibidor DPP-4, preferivelmente linagliptina (opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos) para uso em tratamento antidiabético cardiovascular seguro (especialmente a longo prazo) de pacientes com diabetes (preferivelmente diabetes tipo 2) (especialmente com diabetes tipo 2 precoce), incluindo em pacientes (humanos) com risco cardiovascular aumentado ou complicações estabelecidas. Antecedentes da Invenção

[002] A doença cardiovascular (DCV) é uma complicação bem conhecida da diabetes melito tipo 2 (DM2) e existe uma necessidade clínica de terapias para redução da glicose que não aumentem ainda mais o risco CV nesta população.

[003] Pessoas com diabetes tipo 2 correm um risco maior de doenças cardiovasculares e, apesar dos avanços recentes nas opções de tratamento, as doenças cardiovasculares continuam sendo a principal causa de morte para esta população.

[004] Ainda permanece desconhecido como os agentes específicos se comparam com respeito ao efeito cardiovascular (CV) de longo prazo, visto que apenas alguns estudos diretos comparativos de longo prazo compararam os efeitos de diferentes fármacos para diabetes em desfechos de CV ou substitutos de CV, e a maioria foi de duração relativamente curta com poder estatístico insuficiente.

[005] Além disso, embora, desde 2007, novos agentes de redução de glicose sejam exigidos pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para demonstrar a segurança de CV antes ou depois da aprovação regulatória, a maioria destes estudos de resultados de CV é realizada em um ambiente controlado por placebo, sem comparadores ativos. Portanto, eles não permitem uma avaliação da eficácia comparativa.

[006] As diretrizes de prática atuais recomendam a metformina como terapia de primeira linha no tratamento de indivíduos com DM2 e fornecem várias opções de tratamento como terapia de segunda linha se o controle glicêmico não for alcançado dentro de 3 meses do início da metformina. Tanto as sulfonilureias (SUs) quanto os inibidores de DPP-4 são possíveis escolhas de segunda linha (ou possíveis escolhas de primeira linha, no caso da metformina não ser apropriada ou não elegível). As SUs foram os primeiros fármacos orais para redução da glicose disponíveis e estão em uso clínico desde o final dos anos de

1950. O baixo custo e a familiaridade da SU na prática clínica são possíveis fatores subjacentes ao seu uso contínuo como terapia de primeira linha ou complementar em DM2. No entanto, a segurança cardiovascular das sulfonilureias amplamente usadas permanece incerta.

[007] A glimepirida é uma sulfonilureia de segunda geração que tem certos benefícios em relação às outras SUs e é frequentemente recomendada como terapia de segunda linha preferida.

[008] A comparação da glimepirida com outros tratamentos de primeira ou segunda linha, como um inibidor DPP-4, em particular a linagliptina, para o DM2 seria de grande interesse e relevância para a prática clínica atual.

[009] Consequentemente, é um objetivo investigar o impacto a longo prazo na morbidade e mortalidade cardiovascular (CV) do tratamento com linagliptina (5 mg) em comparação com a glimepirida (1 a 4 mg) em pacientes com diabetes tipo 2 (DM2) em níveis elevados ou alto risco CV e recebendo cuidados habituais, bem como provar a segurança cardiovascular da linagliptina versus glimepirida em tais pacientes.

[0010] Os estudos de resultados cardiovasculares (CVOTs) foram reportados para três inibidores da DPP-4 aprovados para uso clínico na União Europeia: saxagliptina, alogliptina e sitagliptina, cada um em comparação com o placebo. A segurança foi demonstrada uniformemente em toda a classe para resultados de CV aterosclerótico, com um efeito neutro nos resultados de eventos de CV adversos maiores (MACE) para todos os três agentes. No entanto, a segurança da classe para o risco de insuficiência cardíaca foi incerta, com um aumento significativo de 27% com a saxagliptina, que aumentou as preocupações de que alguns agentes antidiabéticos que estimulam a sinalização da insulina podem aumentar o risco de insuficiência cardíaca. Foram propostos mecanismos não relacionados à insulina para contribuir adicionalmente para o risco de insuficiência cardíaca com alguns inibidores da DPP-4.

[0011] Além disso, a função renal de longo prazo é de relevância clínica particular para o tratamento com os inibidores da DPP-4, que são excretados por via renal, com exceção da linagliptina, necessitando de ajuste de dose com diminuição da função renal; no entanto, a evidência renal emergente de CVOTs do inibidor DPP-4 até o momento é incompleta e não consistente em toda a classe. Uma limitação dos CVOTs precedentes usando saxagliptina, alogliptina e sitagliptina foi que apenas uma minoria dos pacientes nas coortes do estudo tinha função renal reduzida na linha de base (taxa de filtração glomerular estimada (eTFG) <60 ml/min/1,73m2). Ainda menos pacientes tiveram função renal severamente reduzida (eTFG <30 ml/min/1,73m2) ou macroalbuminúria. De fato, embora cerca de 50% dos pacientes com DM2 sejam afetados pela DRC, nenhum CVOT precedente foi projetado para incluir esta população e, em alguns casos, pacientes com função renal reduzida foram ativamente excluídos. Portanto, apesar de a DRC ser uma das comorbidades mais prevalentes de T2D, há apenas informações assustadoras disponíveis sobre o perfil de segurança clínica de longo prazo dos inibidores da DPP-4 nesta população de pacientes importante, porém pouco investigada e clinicamente desafiadora com carga renal e com alto risco cardiorrenal.

[0012] As análises dos resultados de segurança estratificados pelo risco renal basal destacaram o aumento da morbidade experimentada por pacientes com DRC em adição à DM2. O risco de insuficiência cardíaca pode ser particularmente preocupante nestes pacientes, devido à morbidade coincidente entre a insuficiência cardíaca e a DRC, que é impulsionada por diversas interações cardiorrenais - incluindo mecanismos hemodinâmicos e neuro-hormonais. Consequentemente, a função renal prejudicada em pacientes com DM2 é um importante preditor de excesso de mortalidade e resultados adversos, incluindo morte cardiovascular e outros eventos cardiovasculares, e a DM2 é a causa mais comum de doença renal em estágio terminal. Como a função renal declina naturalmente com a idade e a diabetes é uma doença vitalícia, mesmo os pacientes sem DRC aberta estão em risco de desenvolvimento futuro da comorbidade, e o rastreamento para a presença de DRC em pacientes com DM2 é amplamente recomendado.

[0013] Portanto, existe necessidade de investigações clínicas sobre o perfil de segurança de longo prazo (cardiovascular e renal) de um inibidor de DPP-4 em uma ampla faixa de pacientes com diabetes tipo 2, incluindo pacientes com diabetes tipo 2 precoce com risco CV elevado (tal como, por exemplo, em comparação com comparador ativo), bem como incluindo pacientes até então sub-representados com alto risco CV ou doença cardíaca e/ou doença renal crônica (DRC), tal como com doença cardiovascular e/ou renal estabelecida

(como, por exemplo, em comparação com placebo/padrão de assistência). Sumário da Invenção

[0014] No escopo da presente invenção, foi agora descoberto que o determinado inibidor de DPP-4, preferivelmente linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos como definido no presente documento (por exemplo, como monoterapia ou como terapia complementar), tem propriedades ou efeitos, que o tornam útil para os propósitos desta invenção e/ou para satisfazer uma ou mais das necessidades ou objetivos mencionados no presente documento.

[0015] A linagliptina (5 mg uma vez ao dia, como monoterapia ou terapia complementar) mostra segurança cardiovascular clínica de longo prazo, bem como certos benefícios (por exemplo, sustenta- bilidade do tratamento) em um estudo de segurança cardiovascular (avaliando a segurança cardiovascular em comparação com a glimepirida em pacientes com diabetes tipo 2 com risco cardiovascular aumentado ou alto ou doença cardiovascular estabelecida).

[0016] O estudo incluiu adultos com risco CV elevado ou doença cardiovascular estabelecida e com diabetes tipo 2 precoce, tal como com uma duração mediana da doença de 6,2 anos, que não receberam nenhum tratamento ou receberam 1 a 2 agentes de redução de glicose (por exemplo, metformina)

[0017] Estes indivíduos refletem os pacientes que os médicos normalmente veem em sua prática clínica diária.

[0018] Este estudo avaliou a segurança da linagliptina durante o período mais longo já estudado em um estudo de resultado cardiovascular do inibidor da DPP-4, com duração média e acompanhamento de mais do que 6 anos.

[0019] O Estudo de Segurança Cardiovascular avaliou a segurança de CV e o impacto a longo prazo na morbidade e mortalidade de CV do tratamento com linagliptina (5 mg uma vez ao dia) versus glimepirida (1 a 4 mg) - cada qual como monoterapia ou terapia complementar - em indivíduos com diabetes tipo 2 com risco CV aumentado ou alto e recebendo cuidados habituais (tal como a adição de uma medicação de redução de glicose de base estável e padrão de tratamento cardiovascular).

[0020] Os cuidados usuais incluem agentes de redução de glicose (incluindo inibidores de metformina e/ou alfa-glicosidase) e fármacos cardiovasculares (incluindo agentes anti-hipertensivos e redutores de lipídios).

[0021] Os pacientes deste estudo de segurança cardiovascular (avaliando a segurança cardiovascular da linagliptina versus glimepirida em pacientes com diabetes tipo 2 com risco cardiovascular aumentado ou alto ou doença cardiovascular estabelecida) foram tratados com 5 mg de linagliptina uma vez por dia durante uma duração média de 5,86 anos e observados durante uma duração média de 6,25 anos.

[0022] Juntamente com outro Estudo de Desfecho (controlado por placebo) Cardiovascular (Segurança) e Renal (avaliando a segurança cardiovascular e o resultado microvascular do rim/renal em pacientes com diabetes tipo 2 com risco alto ou muito alto de doença cardíaca e/ou renal), o presente Estudo de Segurança Cardiovascular (comparador ativo) demonstra o perfil de segurança geral de longo prazo da linagliptina em uma ampla faixa de adultos com diabetes tipo 2, incluindo pacientes com risco cardiovascular aumentado/elevado ou alto (certos fatores de risco) ou complicações estabelecidas (por exemplo, doença cardiovascular aterosclerótica), bem como pacientes com risco alto ou muito alto (vascular, por exemplo, cardiorrenal), especialmente para doença cardíaca e/ou renal (por exemplo, risco alto ou muito alto de complicações ou eventos cardiovasculares e/ou renais). Breve Descrição dos Desenhos

[0023] A Figura 1 (Tempo para a primeira ocorrência de 3P-MACE no Estudo de Segurança Cardiovascular) mostra o tempo para a primeira ocorrência de três pontos (3P) MACE (3P-MACE, evento cardíaco adverso maior definido como morte cardiovascular ou infarto do miocárdio não fatal (MI) ou um acidente vascular cerebral não fatal) neste Estudo de Segurança Cardiovascular.

[0024] A Figura 2 (Tempo para a primeira ocorrência de 3P-MACE no Estudo de Desfecho Cardiovascular e Microvascular Renal) mostra o tempo para a primeira ocorrência de três pontos (3P) MACE (3P- MACE, evento cardíaco adverso maior definido como morte cardiovascular ou infarto do miocárdio (MI) não fatal ou um acidente vascular cerebral não fatal) neste Estudo de Desfecho cardiovascular (segurança) e renal (microvascular). Descrição Detalhada da Invenção

[0025] Em maiores detalhes, as seguintes descobertas foram feitas: Estudo de Segurança Cardiovascular

[0026] O efeito da linagliptina no risco cardiovascular em pacientes adultos com diabetes melito tipo 2 precoce e risco CV aumentado ou complicações estabelecidas foi avaliado neste Estudo de Segurança Cardiovascular, um estudo multicêntrico, multinacional, randomizado e duplo-cego em grupo paralelo. O estudo comparou o risco de sofrer um evento adverso cardiovascular maior (MACE) entre a linagliptina e a glimepirida quando estas foram adicionadas ao tratamento padrão (incluindo terapia de base com metformina) com base nos padrões regionais para HbA1c e fatores de risco CV. O estudo foi conduzido por eventos e os pacientes foram acompanhados até pelo menos 631 eventos de desfecho primário acumulados.

[0027] Um total de 6.033 pacientes foram tratados (linagliptina 5 mg = 3.023; glimepirida 1 mg a 4 mg = 3.010) e acompanhados durante uma média de 6,25 anos (tempo médio de tratamento 5,9 anos). Aproximadamente 73% da população do estudo era caucasiana, 18% era asiática e 5% era negra. A média de idade foi de 64 anos e 60% eram do sexo masculino.

[0028] Na linha de base (início do estudo), as características da doença estavam equilibradas. A média de HbA1c foi de 7,15% e os participantes tinham uma duração média de diabetes melito tipo 2 de aproximadamente 7,6 anos, além disso 20% eram fumantes. A (35%) pacientes com doença cardiovascular e 1.130 (19%) pacientes com insuficiência renal com eTFG <60mL/min/1,73m2 na linha de base. No geral, o uso prévio de medicamentos para diabetes foi equilibrado entre os grupos de tratamento (metformina 83% continuou como a terapia de base, sulfonilureia 28% descontinuada antes da randomização), os pacientes em uso de insulina foram excluídos. O uso de medicamentos para reduzir o risco cardiovascular também foi equilibrado (aspirina 47%, estatinas 65%, inibidores da ACE ou ARBs 74%, betabloqueadores 39% e bloqueadores dos canais de cálcio 30%).

[0029] O endpoint primário neste Estudo de Segurança Cardiovascular foi o tempo para a primeira ocorrência de MACE de três pontos (3P). Um evento cardíaco adverso importante foi definido como morte cardiovascular ou infarto do miocárdio (IM) não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal. O plano de análise estatística testou a não inferioridade quanto à ocorrência de 3P MACE. O endpoint secundário chave avaliou o composto de sustentabilidade do tratamento definido como a relação de pacientes no tratamento do estu 870200152569, de 04/12/2020, pág. 13/111 necessidade de terapia com antidiabéticos adicional (medicação de resgate), sem quaisquer episódios hipoglicêmicos moderados (sintomático com valor de glicose <70mg/dL) ou graves (requerendo assistência) e sem ganho de peso> 2% desde o início.

[0030] Os resultados do endpoint primário deste Estudo de Segurança Cardiovascular são mostrados na Tabela 1 e na Figura 1. A linagliptina, quando adicionada ao tratamento padrão, não aumentou o risco de eventos cardiovasculares adversos maiores em comparação com a glimepirida. A incidência de MACE 3P foi similar em ambos as ramificações de tratamento; linagliptina (20,7 MACE por 1000 pacientes anos) e glimepirida (21,2 MACE por 1000 pacientes-ano). A taxa de risco estimada de MACE associada à linagliptina em relação à glimepirida foi de 0,98 (IC de 95%; 0,84, 1,14). O limite superior deste intervalo de confiança (IC) 1,14 excluiu uma margem de risco predefinida maior que 1,3. Os resultados foram consistentes para pacientes tratados com ou sem metformina. Tabela 1 Eventos Cardiovasculares Adversos Maiores (MACE) e Endpoints Cardiovasculares e de Mortalidade Adicionais Adjugados por grupo de tratamento no Estudo de Segurança Cardiovascular Linagliptina 5 mg Glimepirida (1 mg a 4 Relação de mg) n=3010 risco n=3023 Número de Taxa de Número de Taxa de (95% de CI) indivíduos incidência indivíduos incidência (%) por 1000 (%) por 1000 PY* PY* Compósito de CV primário 356 (11,8) 20,7 362 (12,0) 21,2 0,98 (0,84, (Morte cardiovascular, MI não 1,14)** fatal, acidente vascular cerebral não fatal) Compósito de CV secundário 398 (13,2) 23,4 401 (13,3) 23,7 0,99 (0,86, (Morte cardiovascular, MI não 1,14) fatal, acidente vascular cerebral não fatal e hospitalização para angina estável) * PY = paciente anos ** Teste de não inferioridade para demonstrar que o limite superior do IC de 95% para a relação de risco é inferior a 1,3

[0031] O estado vital foi obtido para 99,3% dos indivíduos no estudo. Um total de 644 mortes foram registradas durante o Estudo de Segurança Cardiovascular (Tabela 2). Destas mortes, 52% foram julgadas como mortes cardiovasculares. O risco de mortes por todas as causas não foi estatisticamente diferente entre os grupos de tratamento (HR: 0,91; IC 95%: 0,78, 1,06). Tabela 2 Endpoints Cardiovasculares Maiores e de Mortalidade Adicionais Adjugados por grupo de tratamento no Estudo de Segurança Cardiovascular Linagliptina 5 mg Glimepirida (1 mg a 4 Relação de mg) risco n=3023 n=3010 Número Taxa de Número Taxa de (95% de CI) de incidência de incidência indivíduos por 1000 indivíduos por 1000 (%) PY* (%) PY* Todas as causas de 308 16,8 336 18,4 0,91 (0,78,1,06) morte (10,2) (11,2) Morte CV death 169 (5,6) 9,2 168 (5,6) 9,2 1,00 (0,81, 1,24) Hospitalização por 112 (3,7) 6,4 92 (3,1) 5,3 1,21 (0,92, 1,59) insuficiência cardíaca (HHF) Morte por HHF ou CV 236 (7,8) 13,4 234 (7,8) 13,4 1,00 (0,84, 1,20)

[0032] Os resultados do endpoint secundário do Estudo de Segurança Cardiovascular são mostrados na Tabela 3. Após o período de titulação inicial (16 semanas), um número significativamente maior de pacientes em tratamento com linagliptina alcançou controle glicêmico sustentado ( ou ganho de peso substancial> 2% da linha de base em comparação com pacientes em tratamento com glimepirida sem necessidade de terapia com antidiabéticos adicional.

Tabela 3 Compósito secundário chave* por grupo de tratamento no Estudo de Segurança Cardiovascular

Linagliptina Glimepirida Relação de 5 mg (1 mg a 4 Probabilidade*** n=3014 mg) n=3000

Número de Número de (95% de CI) indivíduos indivíduos (%) (%)

Compósito secundário * 481 (16,0) 305 (10,2) 1,68 (1,43, 1,96)

Pacientes com controle glicêmico mantido 648 (21,5) 554 (18,5) (H quaisquer episódios hipoglicê- 163 (5,6) 791 (27,5) micos/moderados/graves** 775 (25,7) 699 (23,3) de peso

*Compósito secundário definido como o composto de sustentabilidade do tratamento definido como a relação de pacientes em tratamento do partir do término do período de estabilização (final da titulação do fármaco do estudo após 16 semanas) até a visita final do tratamento sem necessidade de medicação antidiabética adicional (resgate) e pacientes sem quaisquer episódios de hipoglicemia moderada/grave e sem ganho de peso> 2%. **Episódios hipoglicêmicos moderados/graves definidos como: Episódio hipoglicêmico moderado: hipoglicemia sintomática documentada com concentração de Evento acompanhado por sintomas típicos de hipoglicemia, porém sem necessidade de assistência externa Episódio hipoglicêmico grave: episódio hipoglicêmico documentado que requer assistência de outra pessoa para administrar ativamente carboidratos, glucagon ou outras ações de ressuscitação necessárias para assistência externa *** Relação de probabilidade e intervalo de confiança com base em regressão logística com fator para tratamento.

[0033] Durante todo o período de tratamento (tempo médio em tratamento 5,9 anos), a taxa de hipoglicemia moderada ou grave foi de 6,5% com linagliptina versus 30,9% com tratamento com glimepirida, hipoglicemia grave (requerendo assistência) ocorreu em 0,3% com linagliptina versus 2,2% com tratamento com glimepirida. Consequentemente:

[0034] A presente invenção refere-se à linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso no tratamento de pacientes diabéticos (preferivelmente, diabetes tipo 2), em que a linagliptina afeta o tratamento sem aumentar o risco de eventos cardiovasculares adversos maiores de 3 pontos (3P-MACE) em comparação com a glimepirida, em que os eventos cardiovasculares adversos maiores de 3 pontos (3P-MACE) incluem morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal (IM) e/ou acidente vascular cerebral não fatal.

[0035] A presente invenção refere-se à linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso no tratamento de pacientes diabéticos (preferivelmente, diabetes tipo 2), em que a linagliptina afeta o tratamento de forma mais sustentada em comparação com a glimepirida, tal como caracterizado pelo fato de ser respondedor de sustentabilidade as taxas são significativamente mais altas para desfechos combinados de pacientes sob medicação em estudo de peso> 2% e com ou sem episódios hipoglicêmicos moderados/graves.

[0036] A presente invenção refere-se à linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso no tratamento de pacientes diabéticos (preferivelmente diabetes tipo 2), em que a linagliptina afeta o tratamento sem aumentar o risco de mortes por todas as causas em comparação com a glimepirida.

[0037] A presente invenção refere-se à linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso no tratamento de pacientes diabéticos (preferivelmente diabetes tipo 2) em que a linagliptina afeta o tratamento sem aumentar o risco de eventos cardiovasculares adversos maiores de 4 pontos (4P-MACE) em comparação com a glimepirida, em que os eventos cardiovasculares adversos maiores de 4 pontos (4P-MACE) incluem morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal (MI), acidente vascular cerebral não fatal e/ou hospitalização por angina pectoris instável.

[0038] A presente invenção refere-se à linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso no tratamento de um paciente diabético (preferivelmente diabetes tipo 2), em que a linagliptina afeta (por exemplo, em 6,25 anos) o tratamento como se segue: i) sem aumentar o risco de (um ou mais) eventos cardiovasculares adversos maiores de três pontos (3P-MACE) em comparação com um paciente tratado com glimepirida, em que um ou mais eventos cardiovasculares adversos maiores de três pontos (3P- MACE) são selecionados a partir do grupo que consiste em morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal (MI) e acidente vascular cerebral não fatal, ii) sem aumentar o risco de (um ou mais) eventos cardiovasculares adversos maiores de quatro pontos (4P-MACE) em comparação com um paciente tratado com glimepirida, em que um ou mais eventos cardiovasculares adversos maiores de três pontos (3P- MACE) são selecionados a partir do grupo que consiste em morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal (MI), acidente vascular cerebral não fatal e hospitalização por angina pectoris instável, iii) sem aumentar o risco de mortes por todas as causas em comparação com um paciente tratado com glimepirida, iv) resultando em um número significativamente maior de moderada ou grave e/ou ganho de peso substancial> 2% da linha de base em comparação com um paciente tratado com glimepirida, sem a necessidade de terapia com fármaco antidiabético, e/ou v) sem aumentar o risco de mortes por CV ou hospitalização por insuficiência cardíaca em comparação com um paciente tratado com glimepirida.

[0039] Os pacientes, de acordo com a presente invenção, incluem pacientes com DM2 e controle glicêmico insuficiente, seja sem/livre de (naïve) tratamento ou apesar da monoterapia ou terapia dupla com metformina e/ou um inibidor da alfa-glicosidase ou apesar de uma sulfonilureia/glinida em mono terapia ou terapia dupla com metformina ou um inibidor da alfa-glicosidade (tal de sem tratamento ou mono terapia/terapia dupla com metformina e/ou um inibidor de alfa-glicosidade tratamento com sulfonilureia/glinida ou em mono terapia ou terapia dupla com metformina ou um inibidor da alfa-glicosidade).

[0040] Pacientes (especialmente com DM2) de acordo com a presente invenção, que estão em risco cardiovascular aumentado ou alto ou complicações estabelecidas, podem ter um ou mais dos seguintes: - uma doença CV pré-existente (por exemplo,

selecionada de: infarto do miocárdio, doença da artéria coronária, intervenção coronária percutânea, enxerto de by-pass da artéria coronária, acidente vascular cerebral isquêmico ou hemorrágico, insuficiência cardíaca congestiva, doença arterial oclusiva periférica), - uma lesão vascular de órgão-alvo relacionada (por exemplo, selecionado de: função renal (moderadamente) prejudicada, (micro ou macro) albuminúria, retinopatia), - idade >= 70 anos e/ou - dois ou mais fatores de risco CV (por exemplo, selecionados a partir de: hipertensão, tabagismo, dislipidemia, duração de DM2> 10 anos).

[0041] Em uma modalidade, o paciente diabético tem um ou mais dos seguintes A), B), C) e D): A) doença vascular precedente ou existente, tal como selecionada de infarto do miocárdio, doença da artéria coronária, intervenção coronária percutânea, enxerto de by-pass da artéria coronária, acidente vascular cerebral isquêmico ou hemorrágico, insuficiência cardíaca congestiva e doença arterial oclusiva periférica, B) lesão vascular do órgão-alvo relacionada à diabetes, tal como selecionada de função renal (moderadamente) prejudicada, (micro ou macro) albuminúria e retinopatia, C) idade avançada (por exemplo, >/= 70 anos), e D) pelo menos dois fatores de risco cardiovascular selecionados a partir de - diabetes melito tipo 2 avançada (por exemplo, > 10 anos de duração), - hipertensão, - tabagismo diário atual, - dislipidemia.

[0042] A duração do tratamento com linagliptina (preferivelmente 5 mg por dia, administrada oralmente, opcionalmente em combinação com uma ou mais outras substâncias ativas, por exemplo, tais como aquelas no presente documento descritas) para o propósito da presente invenção pode ser durante um período longo, tal como, por exemplo, pelo menos 1 a 9 anos, preferivelmente pelo menos cerca de 5 a 7 anos. Em uma modalidade, a exposição média ao tratamento é de pelo menos cerca de 5,86 anos. Em uma modalidade, os pacientes são acompanhados durante pelo menos 6,25 anos.

[0043] Outros aspectos da presente invenção tornam-se evidentes para a pessoa versada na técnica a partir das observações precedentes e seguintes (incluindo os exemplos e reivindicações). Descrição Detalhada da Invenção

[0044] Um inibidor de DPP-4 particularmente preferido a ser enfatizado na presente invenção é a linagliptina. O termo "linagliptina", tal como usado no presente documento, refere-se à linagliptina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, incluindo hidratos e solvatos da mesma, e formas amorfas ou cristalinas das mesmas, preferencialmente, linagliptina refere-se à 1-[(4-metil-quinazolin-2-il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina.

[0045] De preferência, a linagliptina é administrada em uma dose oral diária de 5 mg (por exemplo, 2,5 mg duas vezes ao dia, ou - preferivelmente - 5 mg uma vez ao dia). Aspectos adicionais (independentes ou dependentes): Estudo de Desfecho Cardiovascular (Segurança) e Microvascular Renal

[0046] O efeito da linagliptina no risco cardiovascular em pacientes adultos com diabetes melito tipo 2 e com risco CV aumentado, alto ou muito alto evidenciado por uma história de doença macrovascular ou renal estabelecida foi avaliado em um Estudo de Desfecho Cardiovascular e Microvascular Renal, um estudo multicêntrico,

multinacional, randomizado, duplo-cego em grupo paralelo. O estudo comparou o risco de ocorrência de um evento adverso cardiovascular maior (MACE) entre a linagliptina e o placebo quando estes foram adicionados e usados concomitantemente com os tratamentos padrão para diabetes e outros fatores de risco cardiovascular. O estudo foi orientado por eventos e os pacientes foram acompanhados até pelo menos 611 eventos de desfecho primário acumulados.

[0047] Um total de 6.979 pacientes foram tratados (linagliptina 5 mg = 3494; placebo = 3485) e acompanhados durante uma média de 2,2 anos (tempo médio de tratamento 1,9 anos). Aproximadamente 80% da população do estudo era caucasiana, 9% era asiática e 6% era negra. A média de idade era de 66 anos e 63% era do sexo masculino.

[0048] A média de HbA1c na linha de base era de 8,0% e os participantes tinham uma duração média de diabetes melito tipo 2 de aproximadamente 15 anos, outros 10% eram fumantes. A população do estudo incluiu 1.211 (17,4 pacientes com insuficiência renal. Aproximadamente 19% da população tiveram m2, 28% da população tiveram m2 e 15% tiveram eTFG <30 mL/min/1,73 m2. No geral, o uso de medicamentos para diabetes foi equilibrado entre os grupos de tratamento (metformina 54%, sulfonilureia 32% e insulina 57%). O uso de medicamentos para reduzir o risco cardiovascular também foi equilibrado (aspirina 62%, estatinas 72%, inibidores da ACE ou ARBs 81%, betabloqueadores 60% e bloqueadores dos canais de cálcio 41%).

[0049] O endpoint primário no Estudo de Desfecho Cardiovascular e Microvascular Renal foi o tempo para a primeira ocorrência de três pontos (3P) MACE. Um evento cardíaco adverso maior foi definido como morte cardiovascular ou infarto do miocárdio (IM) não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal. O plano de análise estatística testou a não inferioridade para a ocorrência de (3P) MACE. O endpoint secundário foi um compósito renal, definido como morte renal ou doença renal em estágio final prolongado ou diminuição prolongada de 40% ou mais na eTFG.

[0050] Os resultados do endpoint primário do Estudo de Desfecho Cardiovascular e Microvascular Renal são mostrados na seguinte Tabela 4 e Figura 2. A incidência de (3P) MACE foi similar em ambas as ramificações tratamento; placebo (56,3 MACE por 1000 pacientes- anos) e linagliptina (57,7 MACE por 1000 pacientes-anos). A taxa de risco estimada de MACE associada à linagliptina em relação ao placebo foi de 1,02 (IC de 95%; 0,89, 1,17). O limite superior deste intervalo de confiança 1,17 excluiu uma margem de risco predefinida maior que 1,3. Tabela 4 Eventos Cardiovasculares Adversos Maiores (MACE) por Grupo de Tratamento no Estudo de Desfecho Cardiovascular e Renal Microvascular TRADJENTA 5 mg Placebo Relação de risco n = 3494 n = 3485 Número Taxa de Número Taxa de (95% de de incidência de incidência CI) indivíduos por 1000 indivíduos por 1000 (%) PY* (%) PY* Compósito do 434 (12,4) 57,7 420 (12,1) 56,3 1,02 primeiro evento de (0,89, morte CV, IM não 1,17) fatal, ou acidente vascular cerebral não fatal (MACE) * PY = paciente anos

[0051] No Estudo de Desfecho Cardiovascular e Microvascular Renal, não houve aumento no risco de hospitalização por insuficiência cardíaca, que foi um evento adicional adjugado. A taxa de risco estimada de hospitalização por insuficiência cardíaca associada à linagliptina em relação ao placebo foi de 0,90 (IC de 95%; 0,74, 1,08). No estudo, 209 (6,0%) pacientes tratados com linagliptina e 226 (6,5%) pacientes tratados com placebo foram hospitalizados por insuficiência cardíaca.

[0052] O estado vital foi obtido para 99,7% dos indivíduos no estudo. Um total de 740 mortes foi registrado durante o Estudo de Desfecho Cardiovascular e Microvascular Renal (Tabela 5). Destas mortes, 70% foram julgadas como mortes cardiovasculares. O risco de mortes por todas as causas não foi estatisticamente diferente entre os grupos de tratamento (HR: 0,98; IC 95%: 0,84, 1,13). Tabela 5 Mortalidade por Grupo de Tratamento no Estudo de Desfecho Cardiovascular e Microvascular Renal TRADJENTA 5 mg n = 3494 Placebo n = 3485 Relação de risco Número de Taxa de Número de Taxa de (95% de CI) indivíduos (%) incidência indivíduos incidência por 1000 (%) por 1000 PY* PY* Todas as 367 (10,5%) 46,9 373 (10,7%) 48,0 0,98 (0,84, 1,13) causas de mortalidade Morte CV 255 (7,3%) 32,6 264 (7,6%) 34,0 0,96 (0,81, 1,14)

[0053] A incidência do composto renal foi similar em ambas as ramificações de tratamento (Tabela 6); placebo (compósito renal 46,6 por 1000 pacientes-ano) e linagliptina (compósito renal 48,9 por 1000 pacientes anos). A taxa de risco estimada do compósito renal associado à linagliptina em relação ao placebo foi de 1,04 (IC de 95%; 0,89, 1,22).

Tabela 6 Eventos de desfecho renal por grupo de tratamento no Estudo de Desfecho Cardiovascular e Microvascular Renal Linagliptina 5 mg Placebo Relação de risco n = 3494 n = 3485 Número Taxa de Número Taxa de (95% de de incidência de incidência CI) indivíduos por 1000 indivíduos por 1000 (%) PY* (%) PY* Compósito renal 327 (9,4) 48,9 306 (8,8) 46,6 1,04 secundário (morte (0,89, renal, ESRD, 1,22) diminuição sustentada de 40% em eGFR) * PY = paciente anos

[0054] Em análises quanto à progressão da albuminúria (mudança de normoalbuminúria para micro- ou macroalbuminúria, ou de microalbuminúria para macroalbuminúria), uma relação de risco de 0,86 (IC 95% 0,78, 0,95) para linagliptina versus placebo foi observada.

[0055] O endpoint microvascular foi definido como o compósito de morte renal, ES eGFR, progressão da albuminúria, uso de fotocoagulação retinal ou injeções intravítreas de uma terapia anti-VEGF para retinopatia diabética ou hemorragia vítrea ou cegueira relacionada à diabetes. A relação de risco estimada para o tempo até a primeira ocorrência para o endpoint microvascular compósito foi de 0,86 (IC de 95% 0,78, 0,95) para linagliptina versus placebo; principalmente impulsionado pela progressão da albuminúria.

[0056] Além disso, em mais detalhes com respeito ao Estudo de Desfecho Cardiovascular e Microvascular Renal:

[0057] Cerca de três quartos dos pacientes no Estudo de

Desfecho Cardiovascular e Microvascular Renal tinham DRC prevalente na linha de base, definida como função renal reduzida (eTFG <60 mL/min/1,73 m2) e/ou macroalbuminúria (relação albumina/creatinina urinária> 300 mg/g).

[0058] O KDIGO categoriza o prognóstico renal (para eventos renais adversos) de acordo com risco baixo, moderado, alto e muito alto, com base em uma combinação de albuminúria e risco renal. De acordo com este padrão internacionalmente aceito, 44% dos pacientes no Estudo de Desfecho Cardiovascular e Microvascular Renal estavam em risco muito alto na linha de base e outros 27% dos pacientes estavam em alto risco, com apenas 7% em baixo risco.

[0059] Uma limitação dos Estudos de Desfechos Cardiovasculares (CVOTs) do inibidor da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) antes do Estudo de Desfecho Cardiovascular e Microvascular Renal é que apenas uma minoria dos pacientes nas coortes do estudo tinha função renal reduzida na linha de base (taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) <60 ml/min/1,73m2). Ainda menos pacientes tinham função renal gravemente reduzida (eTFG <30 ml/min/1,73m2) ou macroalbuminúria (relação albumina/creatinina urinária> 300 mg/g). Por outro lado, 62% e 15% dos pacientes no Estudo de Desfecho Cardiovascular e Microvascular Renal tinham função renal reduzida ou gravemente reduzida na linha de base, e a prevalência de macroalbuminúria foi de 39%, que se compara a 10% dos pacientes com macroalbuminúria na linha de base no CVOT de saxagliptina. A prevalência de macroalbuminúria para o CVOT de sitagliptina foi baseada em um número limitado de pacientes para os quais havia dados disponíveis; a prevalência de macroalbuminúria não foi relatada para CVOT de alogliptina.

[0060] O coração e os rins estão intrinsecamente ligados por diversas interações que levam a uma morbidade coincidente entre a insuficiência cardíaca e a doença renal crônica (DRC). O risco de hospitalização por insuficiência cardíaca (HHF) é elevado em pacientes que apresentam comprometimento da função renal (medida por eTFG). No entanto, a linagliptina não afetou o risco de HHF, independentemente da função renal basal.

[0061] Pessoas com diabetes tipo 2 (T2D) com doença renal crônica (DRC) e doença cardiovascular (CV) concomitantes apresentam risco aumentado de eventos de CV recorrentes e hipoglicemia. O tratamento destes indivíduos é clinicamente desafiador, onde a base de evidências para a segurança e eficácia dos fármacos para redução da glicose é escassa, em particular nas categorias de TFG G3b (eTFG 30-44 ml/min/1,73m2), G4 (eTFG <30) e G5 (eTFG <15). Analisamos as características basais e os efeitos sobre os desfechos de CV e renais com o inibidor de DPP-4 linagliptina (LINA) versus placebo (PBO), em todas as categorias de TFG no Estudo de Desfecho Cardiovascular e Microvascular Renal. Pessoas com T2D e i) UACR> 30 mg/g com doença CV concomitante, ou ii) eTFG <45 ml/min/1,73m², independentemente de UACR, ou 75mL/min/1,73m² e UACR> 200 mg/g, foram randomizados para LINA 5 mg ou placebo (PBO) qd de um modelo duplo-cego. O desfecho primário foi a primeira ocorrência de morte CV, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal (3P-MACE), com um desfecho de compósito secundário adjugado de base. Outros desfechos adjugados incluíram insuficiência cardíaca hospitalizada (hHF) e os componentes 3P-MACE. Efeitos de foram avaliados. Dos 6.979 participantes, 15,2% estavam na categoria linha de base.

870200152569, de 04/12/2020, pág. 27/111 mL/min/1,73m²) ou G3b (eTFG 37,2 ± 4,1) em comparação com G3a (eTFG 51 duração do T2D e foram mais frequentemente tratados com insulina, porém menos frequentemente com sulfonilureias e metformina. Ao longo de uma média de 2,2 anos, LINA não afetou o risco de 3P-MACE (HR.1,02 [IC de 95%, 0,89, 1,17]), o desfecho de compósito renal secundário (1,04 [0,89, 1,22]), hHF (0,90 [0,74, 1,08]), ou mortalidade por CV (0,96 [0,81, 1,14]).

[0062] A progressão da categoria de albuminúria (isto é, mudança de normoalbuminúria para micro/macroalbuminúria, ou mudança de microalbuminúria para macroalbuminúria), ocorreu com menos frequência na linagliptina (763/2162 [35,3%]) do que no grupo de placebo (819/2129 [38,5%]); HR 0,86 (IC 95% 0,78, 0,95), p = 0,003. As incidências foram maiores devido ao declínio da função renal, por exemplo, a taxa de incidência de 3P-MACE PBO foi 2,4 vezes maior enquanto o compósito renal 9,8 vezes (14,7 vs 1,5 por 100 pacientes-anos), hHF 4,1 vezes (6,2 vs 1,5 por paciente-anos) e morte CV 3,0 vezes (6,8 vs 2,3 por 100 paciente-ano) maior, respectivamente.

[0063] Um efeito neutro consistente foi observado em todas as categorias de TFG (valores de p de interação: 0,84 [3P-MACE], 0,36 [compósito renal], 0,88 [hHF], 0,23 [mortalidade por CV]).

[0064] A progressão da albuminúria foi significativamente reduzida com linagliptina versus placebo em geral e um efeito benéfico consistente foi observado em todas as categorias de eTFG (valor p da interação: 0,35).

[0065] Os eventos adversos (AE) aumentaram com o declínio da função renal, porém a relação entre LINA e PBO nas categorias de TFG. HbA1c foi reduzida significativamente, porém sem aumento do risco de hipoglicemia com LINA vs PBO, em todas as categorias de TFG.

[0066] Entre adultos com DM2 e CV alto e risco renal, o uso de linagliptina em comparação com placebo, cada qual um adicionado aos cuidados usuais, durante uma média de 2,2 anos resultou em um risco não inferior de um desfecho de CV compósito sem efeito sobre o desfecho renal secundário.

[0067] Nesta população de pacientes com risco muito alto de hHF e suas complicações, a linagliptina pode ser usada sem aumentar o risco de hHF.

[0068] Estas descobertas em um grande Estudo Internacional de Desfecho Cardiovascular (Segurança) e Microvascular Renal em pacientes com DM2 e doença cardiovascular e renal concomitantes apoiam a segurança e tolerabilidade de LINA como uma terapia para DM2 que pode ser usada em uma ampla faixa de doenças renais, mesmo incluindo pacientes clinicamente desafiadores (com alto risco cardiorrenal), onde a base de evidências para a segurança e eficácia dos fármacos para redução da glicose é escassa, em particular nas categorias de TFG G3b (eGFR 30-44 ml/min/1,73m2), G4 (eGFR <30) e G5 (eTFG <15).

[0069] Em outro contexto deste Estudo de Desfecho Cardiovascular (Segurança) e Microvascular Renal, referência à EP 18184034,9, EP 18187272,2, EP 18197472,6 e EP 18202843,1 pode ser feita, aas descrições dos mesmos são incorporadas no presente documento por referência e fazem parte deste.

[0070] Aspectos Particulares:

[0071] X1. Consequentemente, em um aspecto adicional (aspecto X1), a presente invenção refere-se à linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso no tratamento de diabetes tipo 2, especialmente a longo prazo,

especialmente em que o referido tratamento é caracterizado por segurança cardiovascular e renal (tal como, por exemplo, descrito no presente documento), incluindo em pacientes em risco (tal como, por exemplo, descrito no presente documento), tal como, por exemplo, tendo ou estando em risco de doença cardiovascular aterosclerótica, insuficiência cardíaca e/ou doença renal crônica.

[0072] X2. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso de acordo com a presente invenção (tal como, por exemplo, aspecto X1), em que os pacientes incluem pacientes com diabetes melito tipo 2 precoce e risco CV aumentado ou complicações estabelecidas (tal como, por exemplo, descrito no presente documento).

[0073] X3. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso de acordo com a presente invenção (tal como, por exemplo, aspecto X1), em que os pacientes incluem pacientes com risco CV aumentado ou alto evidenciado por uma história de macrovascular e/ou doença renal (tal como, por exemplo, descrito no presente documento).

[0074] X4. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso de acordo com a presente invenção (tal como, por exemplo, aspecto X1 ou X2), em que a linagliptina afeta o tratamento como descrito no presente documento como segue: i) sem aumentar o risco de eventos cardiovasculares adversos maiores de três pontos (3P-MACE) em comparação com pacientes tratados com glimepirida, em que os eventos cardiovasculares adversos maiores de três pontos (3P-MACE) incluem morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal (IM) e/ou acidente vascular cerebral não fatal, ii) resultando em um número significativamente maior de pacientes atingindo controle glicêmico sustentado (HbA1c <7%) sem hipoglicemia moderada ou grave e/ou ganho de peso substancial> 2% da linha de base em comparação com pacientes tratados com glimepirida, sem necessidade de terapia com fármaco antidiabético adicional, iii) sem aumentar o risco de mortes por todas as causas em comparação com pacientes tratados com glimepirida, iv) sem aumentar o risco de eventos cardiovasculares adversos maiores de quatro pontos (4P-MACE) em comparação com pacientes tratados com glimepirida, em que os eventos cardiovasculares adversos maiores de quatro pontos (4P-MACE) incluem morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal (IM), acidente vascular cerebral não fatal e/ou hospitalização por angina pectoris instável.

[0075] X5. Linagliptina para uso de acordo com a presente invenção (tal como, por exemplo, aspecto X1 ou X3), em que a linagliptina afeta o tratamento como descrito no presente documento, como segue: i) sem aumentar o risco de eventos cardiovasculares adversos maiores de três pontos (3P-MACE) em comparação com pacientes tratados com placebo, em que os eventos cardiovasculares adversos maiores de três pontos (3P-MACE) incluem morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal (IM) e/ou acidente vascular cerebral não fatal, ii) sem aumentar o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca em comparação com pacientes tratados com placebo, iii) sem aumentar o risco de eventos renais maiores em comparação com pacientes tratados com placebo, em que os eventos renais maiores incluem morte renal, doença renal em estágio final prolongado (ESRD) e/ou diminuição sustentada de 40% ou mais na taxa estimada de filtração glomerular (eGFR), iv) com prevenção, retardamento da ocorrência ou redução do risco de progressão da albuminúria em comparação com pacientes tratados com placebo, em que a progressão da albuminúria inclui mudança de normoalbuminúria para micro ou macroalbuminúria e/ou mudança de microalbuminúria para macroalbuminúria e/ou v) com prevenção, retardamento da ocorrência ou redução do risco de complicações microvasculares renais e/ou oculares em comparação com pacientes tratados com placebo, em que as complicações microvasculares renais e/ou oculares incluem morte renal, ESRD pronlongado, diminuição su progressão da albuminúria, uso de fotocoagulação retinal, uso de injeções intravítreas de uma terapia anti-VEGF para retinopatia diabética, hemorragia vítrea e/ou cegueira relacionada à diabetes.

[0076] X6. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso de acordo com a presente invenção (tal como, por exemplo, aspecto X1, X2 ou X4), em que o paciente é exposto ao tratamento durante pelo menos 5,9 anos, e/ou seguido por pelo menos 6,25 anos.

[0077] X7. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso de acordo com a presente invenção (tal como, por exemplo, aspecto X1, X3 ou X5), em que o paciente é exposto ao tratamento durante pelo menos 1,8 anos ou pelo menos 1,9 anos, e/ou seguido por pelo menos 2,2 anos.

[0078] X8. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso de acordo com a presente invenção (tal como, por exemplo, aspecto X1, X2, X4 ou X6), em que o paciente tem um ou mais dos seguintes A), B), C) e D):

A) doença vascular precedente ou existente, tal como selecionada de infarto do miocárdio, doença da artéria coronária, intervenção coronária percutânea, enxerto de by-pass da artéria coronária, acidente vascular cerebral isquêmico ou hemorrágico, insuficiência cardíaca congestiva e doença arterial oclusiva periférica, B) lesão vascular do órgão-alvo relacionada à diabetes, tal como selecionada de função renal (moderadamente) prejudicada, (micro ou macro) albuminúria e retinopatia, C) idade avançada (por exemplo, >/= 70 anos), e D) pelo menos dois fatores de risco cardiovascular selecionados a partir de - diabetes melito tipo 2 avançado (por exemplo, > 10 anos de duração), - hipertensão, - tabagismo diário atual, - dislipidemia.

[0079] X9. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso de acordo com a presente invenção (tal como, por exemplo, aspecto X1, X3, X5 ou X7), em que o paciente tem: (i) albuminúria (micro ou macro) (tal como, por exemplo, relação de albumina de albumina por 24 horas)) e doença macrovascular precedente, tal como, por exemplo, definido como um ou mais de a) a f): a) infarto do miocárdio precedente, b) doença arterial coronariana avançada, c) doença arterial coronariana uniarterial de alto risco,

d) acidente vascular cerebral isquêmico ou hemorrágico precedente, e) presença de doença da artéria carótida, f) presença de doença arterial periférica; e/ou (ii) função renal prejudicada (por exemplo, com ou sem comorbidades CV), tal como, por exemplo, definida por: função renal prejudicada (por exemplo, como definido pela fórmula MDRD) com uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) 15-45 mL/min/1,73 m2 com qualquer relação de albumina e creatinina na urina (UACR), ou função renal prejudicada (por exemplo, como definido pela fórmula MDRD) com uma taxa de filtração glomerular estimada mL/min/1,73m2 com uma relação de albumina e creatinina na urina (UACR)> 200 mg/g creatinina ou> 200 mg/l (miligrama (micrograma de albumina por minuto) ou> 200 mg/24 h (miligrama de albumina por 24 horas). Outras Modalidades:

[0080] Em uma modalidade, os pacientes com diabetes, como referido no presente documento, podem incluir pacientes que não foram previamente tratados com um fármaco antidiabético (pacientes sem tratamento). Desse modo, em uma modalidade, os tratamentos descritos no presente documento podem ser usados em pacientes sem tratamento (naïve). Em certas modalidades dos tratamentos desta invenção, o inibidor de DPP-4 (preferivelmente linagliptina) pode ser usado sozinho ou em combinação com um ou mais outros antidiabéticos em tais pacientes. Em outra modalidade, pacientes com diabetes no significado desta invenção podem incluir pacientes pré- tratados com medicação antidiabética convencional, tal como, por exemplo, pacientes com diabetes melito tipo 2 em estágio avançado ou tardio (incluindo pacientes com falha na terapia antidiabética convencional), tais como, por exemplo, pacientes com controle glicêmico inadequado em um, dois ou mais fármacos antidiabéticos orais e/ou não orais convencionais como definido no presente documento, tais como, por exemplo, pacientes com controle glicêmico insuficiente, apesar da (mono) terapia com metformina, uma tiazolidinediona (particularmente pioglitazona), uma sulfonilureia, uma glinida, GLP-1 ou análogo de GLP-1, insulina ou análogo de insulina, ou um inibidor ou apesar da terapia de combinação dupla com metformina/sulfonilureia, metformina/tiazolidinediona (particularmente pioglitazona), sulfonilureia/ pioglitazona/sulfonilureia, metformina/insulina, pioglitazona/insulina ou sulfonilureia/insulina. Desse modo, em uma modalidade, os tratamentos descritos no presente documento podem ser usados em pacientes com experiência em terapia, por exemplo, com medicação de combinação mono ou dupla ou tripla antidiabética oral e/ou não oral convencional, como no presente documento mencionado. Em certas modalidades das terapias desta invenção, em tais pacientes, o inibidor de DPP-4 (preferivelmente linagliptina) pode ser usado no topo ou adicionado ao antidiabético oral e/ou não oral convencional mono ou duplo ou triplo existente ou no curso da medicação combinada com a qual tais pacientes são pré-tratados ou têm experiência.

[0081] Por exemplo, um paciente com diabetes (particularmente paciente com diabetes tipo 2, com controle glicêmico insuficiente), como referido no presente documento, pode ser livre de tratamento ou pré-tratado com um ou mais (por exemplo, um ou dois) agentes antidiabéticos convencionais selecionados de metformina, tiazolidinedionas (particularmente pioglitazona), sulfonilureias, glinidas, (por exemplo, acarbose, voglibose) e insulina ou análogos de insulina, como por exemplo pré-tratado ou experiente com: sulfonilureia ou monoterapia de glinida, ou metf metformina mais mais mais terapia de combinação dupla de glinida.

[0082] Em certas modalidades relacionadas a tais pacientes virgens de tratamento, o inibidor de DPP-4 (preferivelmente linagliptina) pode ser usado como monoterapia ou como terapia de combinação inicial, tal como, por exemplo, com metformina, uma tiazolidinediona (particularmente pioglitazona), uma sulfonilureia, uma (por exemplo, acarbose, voglibose), GLP-1 ou análogo de GLP-1, ou insulina ou análogo de insulina; preferivelmente em monoterapia.

[0083] Em certas modalidades relacionadas a tais pacientes pré- tratados ou com experiência com um ou dois agentes antidiabéticos convencionais, o inibidor de DPP-4 (preferivelmente linagliptina) pode ser usado como uma terapia de combinação complementar, isto é, adicionado a uma terapia existente ou de base com o um ou dois antidiabéticos convencionais em pacientes com controle glicêmico insuficiente, apesar da terapia com um ou mais agentes antidiabéticos convencionais, como por exemplo como terapia adicional a um ou mais (por exemplo, um ou dois) antidiabéticos convencionais selecionados de metformina, tiazolidinedionas (particularmente (por exemplo, acarbose, voglibose), GLP-1 ou análogos de GLP-1, e insulina ou análogos de insulina, como por exemplo: tal como terapia complementar à metformina, a um inibidor a uma sulfonilureia ou a uma glinida;

ou como terapia adicional para metformina mais inibidor de para metformina mais sulfonilureia, para metformina mais glinida, para inibidor mais sulfonilureia, ou para mais glinida; ou como terapia complementar a uma insulina, com ou sem metformina, uma tiazolidinediona (particularmente pioglitazona), uma sulfonilureia, uma glinida ou um inibidor de (por exemplo, acarbose, voglibose).

[0084] Uma outra modalidade de pacientes diabéticos, como descrito no presente documento, pode referir-seea pacientes inelegíveis para terapia com metformina, incluindo - pacientes para os quais a terapia com metformina é contraindicada, por exemplo, pacientes com uma ou mais contraindicações contra a terapia com metformina de acordo com o rótulo, tal como, por exemplo, pacientes com pelo menos uma contraindicação selecionada de: doença renal, insuficiência renal ou disfunção renal (por exemplo, como especificado pelas informações do produto de metformina aprovada localmente), desidratação, insuficiência cardíaca congestiva aguda ou instável, acidose metabólica aguda ou crônica, e intolerância hereditária à galactose; e - pacientes que sofrem de um ou mais efeitos colaterais intoleráveis atribuídos à metformina, particularmente efeitos colaterais gastrointestinais associados à metformina, tal como, por exemplo, pacientes que sofrem de pelo menos um efeito colateral gastrointestinal selecionado de: náusea,

vômito, diarreia, gás intestinal, e desconforto abdominal severo.

[0085] Uma outra modalidade de pacientes com diabetes, como referido no presente documento, pode incluir, sem estar limitado a, aqueles pacientes com diabetes para os quais a terapia normal com metformina não é apropriada, tal como, por exemplo, aqueles pacientes com diabetes que necessitam de terapia com dose reduzida de metformina devido à tolerância reduzida, intolerabilidade ou contraindicação contra a metformina ou devido à função renal (levemente) prejudicada/reduzida (incluindo pacientes idosos, tal como, por exemplo anos).

[0086] Uma outra modalidade de pacientes com diabetes pode referir-se a pacientes com doença renal, disfunção renal ou insuficiência ou comprometimento da função renal (incluindo comprometimento renal leve, moderado e/ou grave), por exemplo, como pode ser sugerido (se não observado de outro modo) por níveis elevados de creatinina sérica (por exemplo, níveis de creatinina sérica 150 µmol/ em home µmol/l) em mulheres) ou clearance anormal da creatinina (por 60 ml/min).

[0087] Neste contexto, em uma outra modalidade, o comprometimento renal leve pode ser, e. sugerido (se não observado de outro modo) por uma clearance de creatinina de 50 a 80 ml/min em mulheres); insuficiência renal moderada pode ser, por exemplo, como sugerido (se não observado de outro modo) por uma clearance de creatinina de 30-50 ml/min (aproximadamente correspondendo aos níveis de creatinina sérica de > em homens e em mulheres); e o comprometimento renal grave pode ser, por exemplo, como sugerido (se não observado de outro modo) por uma clearance de creatinina de <30 ml/min (aproximadamente correspondendo aos níveis de creatinina sérica de > 3,0 mg/dL em homens e > 2,5 mg/dL em mulheres). Pacientes com doença renal em estágio terminal requerem diálise (por exemplo, hemodiálise ou diálise peritoneal).

[0088] Em outra modalidade, os pacientes com doença renal, disfunção renal ou comprometimento renal podem incluir pacientes com insuficiência ou comprometimento renal crônica, que pode ser estratificado (se não indicado de outro modo) de acordo com a taxa de filtração glomerular (TFG, ml/min/1,73m2) em 5 estágios da doença: ou doença renal estrutural ou hereditária conhecida); estágio 2 caracterizado por redução leve da TFG (TFG 60-89) descrevendo insuficiência renal leve; estágio 3 caracterizado por redução moderada da TFG (TFG 30-59) descrevendo insuficiência renal moderada [ou em mais detalhes: estágio 3a caracterizado por redução leve a moderada da TFG (TFG 45-59) descrevendo insuficiência renal leve a moderada, estágio 3b caracterizado por redução moderada a grave da TFG (TFG 30-44) descrevendo insuficiência renal moderada a grave]; estágio 4 caracterizado por redução severa da TFG (TFG 15-29) descrevendo insuficiência renal severa; e estágio terminal 5 caracterizado por requerer diálise ou TFG <15 descrevendo insuficiência renal estabelecida (doença renal em estágio terminal, ESRD).

[0089] A doença renal crônica e seus estágios (CKD 1-5) podem ser geralmente caracterizados ou classificados de acordo, como com base na presença de dano renal (albuminúria) ou taxa de filtração glomerular estimada prejudicada (TFG <60 [ml/min/1,73m2], com ou sem lesão renal).

[0090] Os estágios de albuminúria podem ser, por exemplo, classificados como descritos no presente documento e/ou pela relação taxa de excreção de albumina), tal como, por exemplo, microalbuminúria pode ser, por exemplo, classificada por UACR 30-300 mg/g (em alguns casos 20 a 200 µg/min) ou, em outra modalidade, por UACR 30-200 mg/g, e/ou macroalbuminúria pode ser, por exemplo, classificada por UACR> 300 mg/g (em alguns casos> 200 µg/min), ou, em outra modalidade, por UACR> 200 mg/g. UACR pode ser classificado como nefrótico.

[0091] Uma outra modalidade de pacientes diabéticos pode referir- se aos pacientes com controle inadequado da albuminúria, apesar da terapia com um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ACE) e/ou um bloqueador do receptor da angiotensina II (ARB).

[0092] Uma outra modalidade de pacientes diabéticos pode referir- se aos pacientes (preferivelmente, pacientes diabéticos, particularmente pacientes com diabetes tipo 2) com histórico de doenças micro (renais) e/ou macro (cardiovasculares) e/ou medicações, tais como DRC/nefropatia diabética, insuficiência renal e/ou (micro ou macro) albuminúria e/ou doença macrovascular (por exemplo, doença arterial coronariana, doença arterial periférica, doença cerebrovascular, hipertensão) e/ou doença microvascular (por exemplo, nefropatia diabética, neuropatia, retinopatia), e/ou em ácido acetilsalicílico, medicação anti-hipertensiva e/ou hipolipemiante, tal como, por exemplo, em terapia (precedente ou em andamento) com ácido acetilsalicílico, um inibidor da ACE, ARB, betabloqueador, antagonista do cálcio ou diurético, ou combinação dos mesmos, e/ou em terapia (precedente ou em andamento) com um fibrato, niacina ou estatina, ou combinação dos mesmos.

[0093] O inibidor de DPP-4 pode ser administrado em combinação

(por exemplo, no topo, complementar) com a medicação de fundo, tal como, por exemplo, inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ECA) ou bloqueador do receptor da angiotensina II (BRA), ao paciente.

[0094] Nesta invenção deve ser entendido que combinações, composições ou usos combinados de acordo com esta invenção podem considerar a administração simultânea, sequencial ou separada dos componentes ou ingredientes ativos.

[0095] Neste contexto, "combinação" ou "combinado" no significado desta invenção pode incluir, sem ser limitado, formas fixas e não fixas (por exemplo, livres) (incluindo kits) e usos, tais como, por exemplo, o uso simultâneo, sequencial ou separado dos componentes ou ingredientes.

[0096] A administração combinada desta invenção pode ocorrer administrando os componentes ou ingredientes ativos juntos, tal como, por exemplo, administrando-os simultaneamente em uma única ou em duas formulações ou formas de dosagem separadas. Alternativamente, a administração pode ocorrer administrando os componentes ou ingredientes ativos sequencialmente, tal como, por exemplo, sucessivamente em duas formulações ou formas de dosagem separadas.

[0097] Para a terapia de combinação desta invenção, os componentes ou ingredientes ativos podem ser administrados separadamente (que implica que eles são formulados separadamente) ou formulados em conjunto (o que implica que eles são formulados na mesma preparação ou na mesma forma de dosagem). Portanto, a administração de um elemento da combinação da presente invenção pode ser precedente, simultânea ou subsequente à administração do outro elemento da combinação.

[0098] A menos que indicado de outro modo, a terapia de combinação pode referir-se à terapia de primeira linha, segunda linha ou terceira linha, ou terapia de combinação inicial ou complementar ou terapia de substituição.

[0099] A menos que indicado de outro modo, a monoterapia pode referir-se à terapia de primeira linha (por exemplo, terapia de pacientes com controle glicêmico insuficiente por dieta e exercícios apenas, tal como por exemplo, pacientes sem tratamento, geralmente pacientes logo após o diagnóstico e/ou que não foram tratados precedentemente com um agente antidiabético e/ou pacientes inelegíveis para terapia com metformina, tal como, por exemplo, pacientes para os quais a terapia com metformina é contraindicada, tal como, por exemplo, devido a insuficiência renal, ou inadequada, tal como, por exemplo, devido à intolerância).

[00100] A menos que indicado de outro modo, a terapia combinada complementar pode referir-se à terapia de segunda ou terceira linha (por exemplo, terapia de pacientes com controle glicêmico insuficiente, apesar da terapia (mais dieta e exercícios) com um ou dois agentes antidiabéticos convencionais, normalmente pacientes que são pré- tratados com um ou dois agentes antidiabéticos, tal como, por exemplo, pacientes com tal medicação antidiabética existente).

[00101] A menos que de outro modo observado, a terapia de combinação inicial pode referir-se à terapia de primeira linha (por exemplo, terapia de pacientes com controle glicêmico insuficiente por dieta e exercícios apenas, tal como, por exemplo, pacientes sem tratamento, geralmente pacientes logo após o diagnóstico e/ou que não foram tratados precedentemente com um agente antidiabético). Visto que diferentes distúrbios funcionais metabólicos frequentemente ocorrem simultaneamente, é frequentemente indicado combinar vários princípios ativos diferentes uns com os outros. Desse modo, dependendo dos distúrbios funcionais diagnosticados, resultados de tratamento melhorados podem ser obtidos se um inibidor de DPP-4 for combinado com uma ou mais substâncias ativas habituais para os respectivos distúrbios, tais como, por exemplo, uma ou mais substâncias ativas selecionadas entre as outras substâncias antidiabéticas, especialmente as substâncias ativas que baixam o nível de açúcar no sangue ou os níveis de lipídios no sangue, aumentam o nível de HDL no sangue, baixam a tensão arterial ou são indicadas no tratamento da aterosclerose ou obesidade.

[00102] Os inibidores de DPP-4 mencionados acima - além do uso em monoterapia - também podem ser usados em combinação com uma ou mais outras substâncias ativas, por meio das quais podem ser obtidos melhores resultados do tratamento. Tal tratamento combinado pode ser administrado como uma combinação livre das substâncias ou na forma de uma combinação fixa, por exemplo, em um comprimido ou cápsula. As formulações farmacêuticas do parceiro de combinação necessário para isto podem ser obtidas comercialmente como composições farmacêuticas ou podem ser formuladas por alguém versado usando métodos convencionais. As substâncias ativas que podem ser obtidas comercialmente como composições farmacêuticas são descritas em vários lugares na técnica precedente, por exemplo, na lista de fármacos que aparece anualmente, a "Rote Liste®" da Associação Federal da Indústria Farmacêutica, ou na compilação atualizada anualmente de informações dos fabricantes sobre fármacos prescritos, conhecida como a "Physicians' Desk Reference".

[00103] Exemplos de parceiros de combinação de antidiabéticos são metformina; sulfonilureias, tais como glibenclamida, tolbutamida, glimepirida, glipizida, gliquidon, glibornurida e gliclazida; nateglinida; repaglinida; mitiglinida; tiazolidinedionas, tais como rosiglitazona e pioglitazona; bloqueadores de alfa-glicosidade, tais como acarbose, voglibose e miglitol; insulina e análogos da insulina, tais como insulina humana, insulina lispro, insulina glusilina, r-DNA-insulinaspart, insulina NPH, insulina detemir, insulina degludec, insulina tregopila, suspensão de insulina zinco e insulina glargin; amilina e análogos de amilina (por exemplo, pramlintida ou davalintida); GLP-1 e análogos de GLP-1, tais como Exendin-4, por exemplo, exenatida, exenatida LAR, liraglutida, taspoglutida, lixisenatida (AVE-0010), LY-2428757 (uma versão PEGuilada de GLP-1), dulaglutida (LY-2189265), semaglutida ou albiglutida; e/ou inibidores de SGLT2 tais como, por exemplo, dapagliflozina, sergliflozina (KGT-1251), atigliflozina, canagliflozina, ipragliflozina, luseogliflozina ou tofogliflozina.

[00104] A metformina é geralmente administrada em doses que variam de cerca de 500 mg a 2000 mg até 2500 mg por dia usando vários regimes de dosagem de cerca de 100 mg a 500 mg ou 200 mg a 850 mg (1 a 3 vezes ao dia), ou cerca de 300 mg a 1000 mg uma ou duas vezes ao dia, ou metformina de liberação retardada em doses de cerca de 100 mg a 1000 mg ou preferivelmente 500 mg a 1000 mg uma ou duas vezes ao dia ou cerca de 500 mg a 2000 mg uma vez ao dia. As dosagens particulares podem ser de 250, 500, 625, 750, 850 e 1000 mg de cloridrato de metformina.

[00105] A dosagem de pioglitazona é geralmente de cerca de 1 a 10 mg, 15 mg, 30 mg ou 45 mg uma vez por dia.

[00106] A rosiglitazona é geralmente administrada em doses de 4 a 8 mg uma vez (ou dividida duas vezes) por dia (as dosagens típicas são 2, 4 e 8 mg).

[00107] A glibenclamida (gliburida) é geralmente administrada em doses de 2,5-5 a 20 mg uma vez (ou dividida duas vezes) por dia (as dosagens típicas são de 1,25, 2,5 e 5 mg) ou glibenclamida micronizada em doses de 0,75 a 3 a 12 mg uma vez (ou dividida duas vezes) por dia (as dosagens típicas são de 1,5, 3, 4,5 e 6 mg).

[00108] A glipizida é geralmente administrada em doses de 2,5 a

10-20 mg uma vez (ou até 40 mg divididas duas vezes) por dia (as dosagens típicas são de 5 e 10 mg), ou glibenclamida de liberação prolongada em doses de 5 a 10 mg (até a 20 mg) uma vez por dia (as dosagens típicas são de 2,5, 5 e 10 mg).

[00109] A glimepirida é geralmente administrada em doses de 1 a 2 a 4 mg (até 8 mg) uma vez ao dia (as dosagens típicas são de 1, 2 e 4 mg).

[00110] Uma combinação dupla de glibenclamida/metformina é geralmente administrada em doses de 1,25/250 uma vez ao dia a 10/1000 mg duas vezes ao dia (as dosagens típicas são de 1,25/250, 2,5/500 e 5/500 mg).

[00111] Uma combinação dupla de glipizida/metformina é geralmente administrada em doses de 2,5/250 a 10/1000 mg duas vezes ao dia (as dosagens típicas são de2,5/250, 2,5/500 e 5/500 mg).

[00112] Uma combinação dupla de glimepirida/metformina é geralmente administrada em doses de 1/250 a 4/1000 mg duas vezes ao dia.

[00113] Uma combinação dupla de rosiglitazona/glimepirida é normalmente administrada em doses de 4/1 uma ou duas vezes ao dia a 4/2 mg duas vezes ao dia (as dosagens típicas são de 4/1, 4/2, 4/4, 8/2 e 8/4 mg).

[00114] Uma combinação dupla de pioglitazona/glimepirida é geralmente administrada em doses de 30/2 a 30/4 mg uma vez ao dia (as dosagens típicas são de30/4 e 45/4 mg).

[00115] Uma combinação dupla de rosiglitazona/metformina é geralmente administrada em doses de 1/500 a 4/1000 mg duas vezes ao dia (as dosagens típicas são 1/500, 2/500, 4/500, 2/1000 e 4/1000 mg).

[00116] Uma combinação dupla de pioglitazona/metformina é geralmente administrada em doses de 15/500 uma ou duas vezes ao dia a 15/850 mg três vezes ao dia (as dosagens típicas são de 15/500 e 15/850 mg).

[00117] O secretagogo de insulina de não sulfonilureia, nateglinida, é geralmente administrado em doses de 60 a 120 mg com as refeições (até 360 mg/dia, as dosagens típicas são de 60 e 120 mg); Repaglinida é geralmente administrada em doses de 0,5 a 4 mg com as refeições (até 16 mg/dia, as dosagens típicas são de 0,5, 1 e 2 mg). Uma combinação dupla de repaglinida/metformina está disponível em dosagens de 1/500 e 2/850 mg.

[00118] A acarbose é geralmente administrada em doses de 25 a 100 mg com as refeições. O Miglitol é geralmente administrado em doses de 25 a 100 mg com as refeições.

[00119] Exemplos de parceiros de combinação que reduzem o nível de lipídios no sangue são inibidores da HMG-CoA-redutase, tais como sinvastatina, atorvastatina, lovastatina, fluvastatina, pravastatina, pitavastatina e rosuvastatina; fibratos, tais como bezafibrato, fenofibrato, clofibrato, genfibrozila, etofibrato e etofilinclofibrato; ácido nicotínico e derivados dos mesmos, tais como acipimox; Agonistas PPAR-alfa; Agonistas PPAR-delta; Agonistas de PPAR-alfa/delta; inibidores da acil-coenzima A: colesterolaciltransferase (ACAT; EC 2,3,1,26), tal como avasimibe; inibidores da reabsorção de colesterol, tal como ezetimibe; substâncias que se ligam ao ácido biliar, tais como colestiramina, colestipol e colesevelam; inibidores do transporte do ácido biliar; substâncias ativas moduladoras de HDL, tais como D4F, D4F reverso, substâncias ativas moduladoras de LXR e substâncias ativas moduladoras de FXR; Inibidores da CETP, tais como torcetrapib, JTT-705 (dalcetrapibe) ou composto 12 do WO2007/005572 (anacetrapibe); Moduladores do receptor de LDL; Inibidores de MTP (por exemplo, lomitapida); e RNA antissenso de ApoB100.

[00120] A dosagem de atorvastatina é geralmente de 1 mg a 40 mg ou 10 mg a 80 mg uma vez ao dia.

[00121] Exemplos de parceiros de combinação que reduzem a pressão arterial são os betabloqueadores, tais como atenolol, bisoprolol, celiprolol, metoprolol e carvedilol; diuréticos, tais como hidroclorotiazida, clortalidona, xipamida, furosemida, piretanida, torasemida, espironolactona, eplerenona, amilorida e triamtereno; bloqueadores dos canais de cálcio, tais como amlodipina, nifedipina, nitrendipina, nisoldipina, nicardipina, felodipina, lacidipina, lercanipidina, manidipina, isradipina, nilvadipina, verapamila, galopamil e diltiazem; Inibidores de ACE, tais como ramiprila, lisinoprila, cilazaprila, quinaprila, captoprila, enalaprila, benazeprila, perindoprila, fosinoprila e trandolaprila; bem como bloqueadores do receptor de angiotensina II (ARBs), tais como telmisartan, candesartan, valsartan, losartan, irbesartan, olmesartan, azilsartan e eprosartan.

[00122] A dosagem de telmisartan é geralmente de 20 mg a 320 mg ou 40 mg a 160 mg por dia.

[00123] Exemplos de parceiros de combinação que aumentam o nível de HDL no sangue são os inibidores da proteína de transferência de éster de colesteril (CETP); inibidores da lipase endotelial; reguladores do ABC1; antagonistas de LXRalfa; agonistas de LXRbeta; agonistas de PPAR-delta; reguladores de LXRalpha/beta e substâncias que aumentam a expressão e/ou concentração plasmática da apolipoproteína A-I.

[00124] Exemplos de parceiros de combinação para o tratamento da obesidade são sibutramina; tetra-hidrolipstatina (orlistate); alizima (cetilistate); dexfenfluramina; axocina; antagonistas do receptor 1 de canabinoide, tal como o antagonista de CB1 rimonobant; antagonistas do receptor de MCH-1; agonistas do receptor de MC4; NPY5, bem como antagonistas de NPY2 (por exemplo, velneperit); agonistas beta3-AR, tais como SB-418790 e AD-9677; agonistas do receptor 5HT2c, tal como APD 356 (lorcaserina); inibidores de miostatina; Acrp30 e adiponectina; inibidores da esteroil CoA dessaturase (SCD1); inibidores da sintase do ácido graxo (FAS); agonistas do receptor CCK; Moduladores do receptor de grelina; Pyy 3-36; antagonistas do receptor da orexina; e tesofensina; bem como as combinações duplas bupropiona/naltrexona, bupropiona/zonisamida, topiramato/fentermina e pramlintida/metreleptina.

[00125] Exemplos de parceiros de combinação para o tratamento da aterosclerose são inibidores da fosfolipase A2; inibidores de tirosina-cinases (50 mg a 600 mg), tal como cinase receptora de PDGF (conforme, EP-A-564409, WO 98/35958, US 5093330, WO 2004/005281 e WO 2006/041976); anticorpos de oxLDL e vacinas de oxLDL; apoA-1 Milano; ASA; e inibidores de VCAM-1.

[00126] Além disso, o determinado inibidor de DPP-4 desta invenção pode ser usado em combinação com um substrato de DPP-4 (particularmente com um substrato anti-inflamatório de DPP-4), que pode ser diferente de GLP-1, para os propósitos de acordo com a presente invenção, tais substratos de DPP-4 incluem, por exemplo - sem estar limitado a, um ou mais dos seguintes: Incretinas: Peptídeo similar ao glucagon (GLP) -1 Peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) Neuroativo: Substância P Neuropeptídeo Y (NPY) Peptídeo YY Homeostase energética: GLP-2 Prolactina

Peptídeo ativador de adenilato ciclase hipofisário (PACAP) Outros hormônios: PACAP 27 Cadeia alfa da gonadotrofina coriônica humana Fator de liberação de hormônio do crescimento (GHRF) Cadeia alfa do hormônio luteinizante Fator de crescimento similar à insulina (IGF-1) CCL8/eotaxina CCL22/quimiocina derivada de macrófago CXCL9/monocina induzida por interferon-gama Quimiocinas: CXCL10/proteína-10 induzida por interferon-gama CXCL11/célula T induzível por interferon, um quimioatraente Isoforma CCL3L1/proteína inflamatória de macrófago 1alfa LD78beta CXCL12/fator derivado do estroma 1 alfa e beta Outros: Encefalinas, peptídeo liberador de gastrina, vasostatina-1, peptídeo histidina metionina, tireotropina alfa

[00127] Além disso ou em adição, o determinado inibidor de DPP-4 desta invenção pode ser usado em combinação com uma ou mais substâncias ativas que são indicadas no tratamento de nefropatia, tais como selecionadas de diuréticos, inibidores de ACE e/ou ARBs.

[00128] Além disso ou em adição, o determinado inibidor de DPP-4 desta invenção pode ser usado em combinação com uma ou mais substâncias ativas que são indicadas no tratamento ou prevenção de doenças ou eventos cardiovasculares (por exemplo, eventos cardiovasculares maiores).

[00129] Além disso, opcionalmente em adição, o determinado inibidor de DPP-4 desta invenção pode ser usado em combinação com um ou mais agentes antiplaquetários, tais como, por exemplo, (baixa dose) aspirina (ácido acetilsalicílico), um inibidor seletivo de COX-2 ou COX-1/COX-2 não seletivo, ou um inibidor do receptor ADP, tal como uma tienopiridina (por exemplo, clopidogrel ou prasugrel), elinogrel ou ticagrelor, ou um antagonista do receptor de trombina, tal como vorapaxar.

[00130] Ainda, além disso, opcionalmente em adição, o determinado inibidor de DPP-4 desta invenção pode ser usado em combinação com um ou mais agentes anticoagulantes, tais como, por exemplo, heparina, uma cumarina (tal como varfarina ou fenprocumom), um inibidor de pentassacarídeo do Fator Xa (por exemplo, fondaparinux), ou um inibidor direto da trombina (tal como, por exemplo, dabigatrana), ou um inibidor de Faktor Xa (tal como, por exemplo, rivaroxabana ou apixabana ou edoxabana ou otamixaban).

[00131] Ainda, além disso, opcionalmente em adição, o determinado inibidor de DPP-4 desta invenção pode ser usado em combinação com um ou mais agentes para o tratamento de insuficiência cardíaca (tais como, por exemplo, aqueles mencionados no WO 2007/128761).

[00132] A presente invenção não deve ser limitada no escopo pelas modalidades específicas descritas no presente documento. Várias modificações da invenção, além daquelas descritas no presente documento, podem tornar-se evidentes para aqueles versados na técnica a partir da presente invenção. Tais modificações destinam-se a incluir-se no escopo das reivindicações anexas.

[00133] Todos os pedidos de patente citados no presente documento são incorporados por meio deste por referência em sua totalidade.

EXEMPLOS

[00134] A fim de que esta invenção seja mais completamente entendida, os exemplos fornecidos no presente documento são apresentados. Outras modalidades, características, efeitos, propriedades ou aspectos da presente invenção podem tornar-se evidentes a partir dos exemplos. Os exemplos servem para ilustrar, por meio de exemplo, os princípios da invenção sem restringi-la. Estudo de Desfecho Cardiovascular de linagliptina versus glimepririda em diabetes tipo 2 - Avaliar o impacto cardiovascular a longo prazo da linagliptina versus a sulfonilureia glimepirida em indivíduos com diabetes tipo 2 precoce e risco cardiovascular aumentado ou complicações estabelecidas. Tratamento de pacientes com diabetes melito tipo 2 com risco cardiovascular aumentado ou alto

[00135] O impacto de longo prazo na morbidade e mortalidade cardiovascular e parâmetros de eficácia relevantes (por exemplo, HbA1c, glicose plasmática em jejum, sustentabilidade do tratamento) do tratamento com linagliptina em uma população relevante de pacientes com diabetes melito tipo 2 é investigado como segue: Pacientes com diabetes tipo 2 com controle glicêmico insuficiente (sem tratamento ou atualmente tratados (monoterapia ou terapia dupla) com, por exemplo, metformina e/ou um inibidor de alfa-glicosidade (por exemplo, tendo HbA1c 6,5 a 8,5%), ou atualmente tratados (monoterapia ou terapia dupla) com, por exemplo, uma sulfonilureia ou glinida, com ou sem metformina ou um inibidor da alfa-glicosidade (por exemplo, com HbA1c 6,5 a 7,5%)) e risco aumentado ou alto de eventos cardiovasculares, por exemplo, definidos como um ou mais dos fatores de risco A), B), C) e D) indicados abaixo, são randomizados* e tratados durante um longo período (por exemplo, até 432 semanas) com linagliptina (5 mg, qd, opcionalmente em combinação com uma ou mais outras substâncias ativas, por exemplo, tal como adicionadas aos antidiabéticos de base existentes) e em comparação com pacientes tratados com a sulfonilureia glimepirida (1 a 4 mg uma vez ao dia).

[00136] *Após a randomização, se um paciente estiver em SU ou glinida, esta terapia com secretagogo é descontinuada e substituída pela medicação do estudo. Para pacientes que não estão em um secretagogo, a medicação do estudo é adicionada ao regime existente. Critérios de Eficácia Para Avaliação Endpoint primário

[00137] Tempo para a primeira ocorrência de qualquer um dos seguintes componentes adjugados do compósito de endpoint primário: Morte CV (incluindo acidente vascular cerebral fatal e MI fatal), acidente vascular cerebral não fatal ou MI não fatal (excluindo MI silencioso) (também referido como 'tempo para os primeiros eventos cardiovasculares adversos maiores de 3 pontos [3P-MACE]'). Endpoints Secundários Chave 1) Tempo para a primeira ocorrência de qualquer um dos seguintes componentes adjugados do compósito de endpoint: morte CV (incluindo acidente vascular cerebral fatal e MI fatal), acidente vascular cerebral não fatal, MI não fatal (excluindo MI silencioso) ou hospitalização por angina pectoris instável (também referido como 'tempo para o primeiro 4P-MACE'). 2) Compósito de endpoint de sustentabilidade do tratamento: relação de pacientes sob medicação em estudo no final do estudo, que mantiveram o controle glicêmico na visita final (HbA1c na visita 6 e a visita final), sem > 2% de ganho de peso (entre a Visita 6 e a Visita Final), e sem episódios de hipoglicemia moderada/grave (entre a Visita 6 e a Visita Final). 3) Compósito de endpoint de sustentabilidade do tratamento: relação de pacientes sob medicação em estudo no final do estudo, que mantiveram o controle glicêmico na visita final (HbA1c visita final), e sem> 2% de ganho de peso (entre a Visita 6 e a Visita Final). Endpoints secundários Endpoints CV secundários: Ocorrência de pelo menos um dos seguintes componentes adjugados de morte CV (incluindo acidente vascular cerebral fatal e IM fatal), IM não fatal (excluindo IM silencioso) e acidente vascular cerebral não fatal (também referido como 'ocorrência de 3P-MACE') Ocorrência de pelo menos um dos seguintes componentes adjugados de morte CV (incluindo acidente vascular cerebral fatal e IM fatal), IM não fatal (excluindo IM silencioso), acidente vascular cerebral não fatal e hospitalização por angina pectoris instável (também referido como 'ocorrência de 4P-MACE'). Ocorrência e tempo para a primeira ocorrência de qualquer um dos seguintes componentes do compósito de endpoint de todos os eventos adjugados: morte CV (incluindo acidente vascular cerebral fatal e IM fatal), IM não fatal, acidente vascular cerebral não fatal, hospitalização por angina pectoris instável, ataque isquêmico transitório (TIA), hospitalização por insuficiência cardíaca, hospitalização para procedimentos de revascularização coronária (CABG, ICP). Endpoints secundários relacionados à diabetes Mudança do início do estudo para a visita final nos seguintes parâmetros laboratoriais: HbA1c, glicose plasmática em jejum (FPG), colesterol total, colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL), colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL), triglicerídeos, creatinina, taxa de filtração glomerular estimada (eGFR, fórmula MDRD), albumina urinária.

Qualquer transição nas categorias de albuminúria com base na relação albumina/creatinina urinária (UACR). Fatores de risco A), B), C) e D) para eventos cardiovasculares: A) Doença (cardio) vascular precedente (por exemplo, idade 40 a 85 anos): - infarto do miocárdio (por exemplo, > = 6 semanas), - doença da artéria coronária (por exemplo, > = estreitamento do diâmetro luminal de 50% do tronco da coronária esquerda ou em pelo menos duas artérias coronárias principais no angiograma), - intervenção coronária percutânea (por exemplo, > = 6 semanas), - enxerto de by-pass da artéria coronária (por exemplo, > = 4 anos ou com angina recorrente após a cirurgia), - acidente vascular cerebral isquêmico ou hemorrágico (por exemplo, > = 3 meses), - doença arterial oclusiva periférica (por exemplo, cirurgia de revascularização do membro precedente ou angioplastia transluminal percutânea; amputação do membro precedente ou pé devido à insuficiência circulatória, estenose significativa do vaso detectada por angiografia ou ultrassom (> 50%) das artérias do membro principal (artéria ilíaca comum, artéria ilíaca interna, artéria ilíaca externa, artéria femoral, artéria poplítea), história de claudicação intermitente, com uma relação entre pressão arterial do tornozelo:braço <0,90 em pelo menos um lado),

B) Lesões vasculares em órgãos-alvo relacionadas à diabetes (por exemplo, idade de 40 a 85 anos): - função renal comprometida (por exemplo, função renal moderadamente comprometida, como definido pela fórmula MDRD, com eGFRF 30-59 mL/min/1,73m2), - micro ou macroalbuminúria (por exemplo, microalbuminúria ou relação de albumina urinária:creatinina>/= 30 µg/mg), - retinopatia (por exemplo, retinopatia proliferativa, ou neovascularização retinal ou terapia precedente de coagulação a laser retinal), C) Idosos (por exemplo, idade >/= 70 anos), D) Pelo menos dois dos seguintes fatores de risco cardiovascular (por exemplo, idade 40 a 85 anos): - diabetes melito tipo 2 avançado (por exemplo, > 10 anos de duração), - hipertensão (por exemplo, pressão arterial sistólica > 140 mmHg ou em pelo menos um tratamento para redução da pressão arterial, por exemplo, <= 6 meses), - tabagismo diário atual, - dislipidemia (aterogênica) ou níveis sanguíneos de colesterol LDL elevados (por exemplo, colesterol LDL>/= 135 mg/dL) ou em pelo menos um tratamento para anormalidade lipídica (por exemplo, <= 6 meses). Resultados Conclusões Resumidas Pacientes do Estudo e Conformidade com o Protocolo do Estudo: Disposição

[00138] Um total de 6.077 pacientes foi randomizado e 6.068 foram tratados. Os dados de pacientes em um local foram excluídos dos conjuntos de dados de análise; o TS, portanto, consistia em 6.033 pacientes. No geral, a frequência de interrupção prematura do estudo foi baixa e equilibrada entre os dois grupos (linagliptina: 4,1%, glimepirida: 3,8%). Menos de 1% dos pacientes perdeu o acompanhamento do estado vital (linagliptina: 0,8%, glimepirida: 0,7%). A descontinuação prematura da medicação em estudo foi comparável entre os grupos de tratamento (linagliptina: 37,3%, glimepirida: 39,1%), mais frequentemente devido a eventos adversos (AEs; linagliptina: 15,1%, glimepirida 17,4%) ou porque o paciente se recusou a continuar tomando o fármaco em estudo, não devido a um EA (linagliptina: 10,2%, glimepirida: 10,9%). Demografia

[00139] A população do estudo foi como pretendida e de acordo com os critérios de inclusão, os pacientes tinham um risco aumentado de eventos CV. As características demográficas foram bem equilibradas entre os grupos de tratamento. As principais características da linha de base (média e desvio padrão [DP] ou relação de pacientes) foram as seguintes: Os pacientes tinham 64,0 anos (9,5 anos) de idade. 60,0% dos pacientes eram do sexo masculino e 40,0% do feminino. Os pacientes eram predominantemente brancos (73,0%) ou asiáticos (17,6%); 17,1% eram hispânicos ou latinos. O tempo desde o diagnóstico foi de 7,6 anos (6,1 anos). Os pacientes apresentavam IMC de 30,08 kg/m2 (5,1 kg/m2). Os pacientes tinham um nível de HbA1c de 7,15% (0,57%).

Os pacientes tinham um nível de glicose plasmática em jejum (FPG) de 140,0 mg/dL (30,5 mg/dL). Os pacientes tiveram uma eTFG (fórmula MDRD) de 76,8 mL/min/1,73m2 (19,8 mL/min/1,73m2). A relação de pacientes com UACR <30 mg/g foi de 74,0% Exposição

[00140] O tempo médio no estudo foi de 6,25 anos em ambos os grupos de tratamento e a exposição média à medicação do estudo foi de 5,86 anos em ambos os grupos de tratamento. Resultados de eficácia 3P-MACE e 4P-MACE (principais endpoints primários e secundários) e componentes

[00141] O endpoint primário foi alcançado e a linagliptina demonstrou ser não inferior à glimepirida no tempo até o 3P-MACE, pois o limite superior do IC de 95,47% foi inferior a 1,3 (p <0,0001 unilateral). No total, 356 pacientes (11,8%) foram relatados com um evento 3P-MACE no grupo da linagliptina e 362 pacientes (12,0%) no grupo da glimepirida (HR = 0,98; 95,47% de CI 0,84, 1,14). Visto que o limite superior do IC de 95,47% estava acima de 1,0, a próxima etapa na hierarquia de teste, a análise do endpoint primário para superioridade da linagliptina, não foi atingida (p unilateral = 0,3813). A relação de pacientes com cada tipo de evento que contribui para o 3PMACE foi geralmente equilibrada entre os grupos de tratamento (morte CV: linagliptina 4,3%, glimepirida 4,2%; MI não fatal: 4,7% vs. 4,6%; acidente vascular cerebral não fatal: 2,8% vs. 3,4%).

[00142] Como a hierarquia de teste não foi cumprida, todas as análises posteriores foram consideradas exploratórias.

[00143] Consistente com o endpoint primário, nenhuma diferença de tratamento foi mostrada para o tempo até o primeiro 4P-MACE (HR

= 0,99; IC 95,47% 0,86, 1,14; p unilateral = 0,4334). Havia 398 pacientes (13,2%) com um evento 4P-MACE no grupo da linagliptina e 401 pacientes (13,3%) no grupo da glimepirida. A relação de pacientes com cada tipo de evento que contribui para o 4P-MACE foi equilibrada de modo geral entre os grupos de tratamento (morte CV: linagliptina 4,1%, glimepirida 4,1%; EM não fatal: 4,4% vs. 4,3%; acidente vascular cerebral não fatal: 2,8% vs. 3,3%; hospitalização por angina pectoris instável: 1,9% vs. 1,8%).

[00144] As análises de sensibilidade para os endpoints primários e secundários principais usaram diferentes conjuntos de análises e abordagens de censura e os resultados foram consistentes com as análises principais. Da mesma forma, resultados consistentes foram geralmente observados em todos os subgrupos.

[00145] Análises adicionais não mostraram diferenças significativas de tratamento para todas as causas de mortalidade (linagliptina 10,2% dos pacientes, taxa de incidência por 1000 anos em risco 16,8; glimepirida 12,3%, 18,4; relação de risco 0,91, IC 95% 0,78, 1,06, p = 0,2263) Morte CV (ambos os grupos 5,6%, 9,2; HR 1,00, IC 95% 0,81, 1,24, p = 0,9863) e morte não CV (linagliptina 4,6% dos pacientes, taxa de incidência por 1000 anos em risco 7,6; glimepirida 5,6%, 9,2; relação de risco 0,82, IC 95% 0,66, 1,03, p = 0,0839).

[00146] Além disso, os resultados da insuficiência cardíaca foram analisados. Não houve diferença significativa de tratamento para hospitalização por insuficiência cardíaca apenas: linagliptina 3,7% dos pacientes, taxa de incidência por 1000 anos em risco 6,4; glimepirida 3,1%, 5,3; relação de risco 1,21, IC 95% 0,92, 1,59, p = 0,1761, ou quando analisado combinado com morte CV (ambos os grupos 7,8%, 13,4; HR 1,00, IC 95% 0,84, 1,20, p = 0,9671). Da mesma forma, não houve diferença significativa no tratamento para EAs de insuficiência cardíaca relatados pelo investigador (linagliptina 5,5%, 9,5; glimepirida 5,2%, 9,0; HR 1,06, IC 95% 0,85, 1,32, p = 0,5844).

Sustentabilidade do tratamento (segundo e terceiro endpoints secundários principais) e componentes

[00147] Tanto o segundo quanto o terceiro endpoints secundários maiores mostraram consistentemente que a linagliptina teve uma maior sustentabilidade do tratamento em comparação com a glimepirida; houve uma taxa mais elevada de respondedores no grupo da linagliptina em comparação com o grupo da glimepirida. Para o segundo endpoint secundário principal, 16,0% dos pacientes no grupo da linagliptina e 10,2% no grupo da glimepirida responderam (OR = 1,68; IC 95,47% 1,43, 1,96; p <0,0001). Para o terceiro endpoint secundário principal, 17,4% dos pacientes no grupo da linagliptina e 14,1% no grupo da glimepirida responderam (OR = 1,29; 95,47% de CI 1,11, 1,48; p = 0,0004). As análises de sensibilidade e subgrupos foram geralmente consistentes com as análises principais.

[00148] Análises adicionais dos componentes dos endpoints de sustentabilidade do tratamento mostraram que a relação de pacientes com episódios hipoglicêmicos moderados/graves entre o final da titulação na Visita 6 e a Visita Final foi significativamente menor no grupo da linagliptina em comparação com a glimepirida (linagliptina: 5,6% dos pacientes, glimepirida: 27,5%; relação de probabilidade 0,16; IC 95% 0,13, 0,19; p <0,0001).

[00149] Além disso, enquanto o grupo da glimepirida mostrou um aumento de peso numérico inicial, o grupo da linagliptina mostrou uma diminuição modesta no peso com uma diferença significativa e sustentada em comparação com o grupo da glimepirida ao longo do tempo (diferença média ajustada -1,61 kg; IC 95% -1,92, -1,29; p <0,0001).

[00150] Os pacientes no grupo da linagliptina tiveram um tempo significativamente menor para a primeira ingestão da medicação de resgate (taxa de incidência por 1000 anos em risco: linagliptina 128,6,

glimepirida 115,5; p = 0,0035), enquanto a taxa de pacientes que usaram medicação de resgate foi comparável entre os dois grupos de tratamentos (linagliptina: 49,3%, glimepirida: 47,1%). Isto está em linha com uma diminuição inicial maior de HbA1c no grupo da glimepirida no final da titulação.

[00151] Durante o curso do estudo, as diferenças de HbA1c entre os grupos de tratamento diminuíram e as inclinações cruzadas, indicando controle de HbA1c comparável ao longo do tempo em ambos os grupos de tratamento/um efeito de redução da HbA1c mais sustentado da linagliptina em comparação com a glimepirida ao longo do tempo (veja, Tabela 7 para alteração do início do estudo para a visita final).

[00152] Qualquer evento de adjudicação confirmada (endpoint secundário de CV) Não houve diferença na ocorrência e no tempo de qualquer evento adjudicado entre o grupo da linagliptina e o grupo da glimepirida (linagliptina: 17,1% dos pacientes, glimepirida: 17,8%; HR 0,96; IC 95% 0,85, 1,09). Endpoints secundários relacionados ao diabetes

[00153] As alterações desde a consulta inicial até a visita final foram geralmente comparáveis para os grupos de tratamento com linagliptina e glimepirida (Tabela 7). Embora alguns resultados tenham mostrado diferenças estatisticamente significativas no tratamento, eles foram pequenos e não foram considerados clinicamente relevantes. As transições nas categorias de UACR do início do estudo à visita final foram comparáveis entre os grupos de tratamento; na Visita Final, 58,4% dos pacientes no grupo da linagliptina ainda tinham um UACR normal (<30 mg/ e 1,4% dos pacientes tinham macroalbuminúria (> 300 mg/g). No grupo da glimepirida, 57,7% dos pacientes tinham um UACR normal no início e na visita final, 16,0% dos pacientes tinham microalbuminúria e 1,4% dos pacientes tinham macroalbuminúria. Tabela 7 Mudança de endpoints secundários relacionados à diabetes da linha de base para a Visita Final T_SD: HbA1c e FPG todos os casos observados. Outros parâmetros: casos observados incluindo valores após medicação de resgate para a linha de base Conclusões:

[00154] Este estudo demonstrou a não inferioridade da linagliptina em relação à glimepirida desde a primeira ocorrência de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal (MACE de 3 pontos) em pacientes com diabetes tipo 2 com risco cardiovascular elevado e em tratamento padrão (predominantemente em tratamento de base com metformina). A superioridade da linagliptina sobre a glimepirida não foi alcançada para o parâmetro de avaliação MACE de 3 pontos. Da mesma forma, nenhuma diferença de tratamento foi observada para o tempo até o primeiro MACE de 4 pontos (hospitalização por angina pectoris instável além de componentes de MACE de 3 pontos). Não houve diferença significativa de tratamento para todas as causas de mortalidade, morte cardiovascular e desfechos de insuficiência cardíaca.

[00155] O efeito do tratamento com linagliptina foi mais sustentado em comparação com a glimepirida; as taxas de resposta à sustentabilidade foram significativamente mais altas para os endpoints combinados de pacientes sob medicação de estudo no final do estudo, > 2% e com ou sem episódios hipoglicêmicos moderados/graves. Os resultados de outros endpoints de sustentabilidade do tratamento destacaram esta observação.

[00156] Uma redução significativa e consistente do risco de hipoglicemia foi observada no grupo da linagliptina em comparação com o grupo da glimepirida em todas as análises de hipoglicemia. Os pacientes no grupo da linagliptina mostraram uma diminuição modesta no peso com uma diferença sustentada e significativa ao longo do tempo em comparação com o grupo da glimepirida. O controle da HbA1c foi similar em ambos os grupos de tratamento ao longo do tempo, além dos níveis transitórios de HbA1c mais baixos no grupo da glimepirida nas primeiras semanas de tratamento. Relação similar de pacientes que usaram a medicação de resgate ao final do estudo; o tempo para o primeiro uso diferiu devido aos níveis iniciais de HbA1c mais baixos no grupo da glimepirida. As análises de mortalidade por todas as causas mostraram resultados comparáveis em ambos os grupos.

[00157] O perfil de segurança da linagliptina nesta população de estudo foi consistente com o perfil de segurança conhecido do fármaco; nenhum novo sinal de segurança para a linagliptina foi identificado.

Mais à frente:

[00158] Uma estimativa não significativa favorecendo a linagliptina foi observada para morte não cardiovascular (HR 0,82 (IC 95%, 0,66, 1,03 [p = 0,08]). Modalidades Particulares A) Estudo de Segurança Cardiovascular com linagliptina

[00159] Este Estudo de Segurança Cardiovascular foi um estudo randomizado em 6.033 pacientes com diabetes tipo 2 precoce e risco CV aumentado ou complicações estabelecidas que foram tratados com linagliptina 5 mg (3023) ou glimepirida 14 mg (3010) adicionadas ao tratamento padrão (incluindo terapia de base com metformina em 83% dos pacientes) visando padrões regionais para HbA1c e fatores de risco CV. A idade média da população do estudo foi de 64 anos e incluiu 2.089 (35%) pacientes com doença cardiovascular e

1.130 (19%) pacientes com insuficiência renal com eTFG <60ml/min/1,73m2 na linha de base. A média de HbA1c na linha de base foi de 7,15%.

[00160] O estudo foi projetado para demonstrar a não inferioridade para o desfecho cardiovascular primário, que foi um composto da primeira ocorrência de morte cardiovascular ou um infarto do miocárdio não fatal (IM) ou um acidente vascular cerebral não fatal (3P-MACE).

[00161] Após um acompanhamento médio de 6,25 anos (tempo médio de tratamento 5,86 anos), a linagliptina não aumentou o risco de eventos cardiovasculares adversos maiores (Tabela 8) em comparação com a glimepirida. Os resultados foram consistentes para pacientes tratados com ou sem metformina.

Tabela 8 Eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE) e mortalidade por grupo de tratamento no Estudo de Segurança Cardiovascular Linagliptina 5mg Glimepirida (1-4mg) Relação de risco Número de Taxa de Número de Taxa de (95% de indivíduos incidência por indivíduos incidência CI) (%) 1000 PY* (%) por 1000 PY* Número de pacientes 3023 3010 Compósito de CV primário 356 (11,8) 20,7 362 (12,0) 21,2 0,98 (0,84, (Morte cardiovascular, MI 1,14)** não fatal, acidente vascular cerebral não fatal) *PY = paciente anos **Teste de não inferioridade para demonstrar que o limite superior do IC de 95% para a relação de risco é inferior a 1,3

[00162] O composto de sustentabilidade do tratamento, um endpoint secundário chave, foi definido como a relação de pacientes em tratamento do estudo após o período de titulação inicial (16 sem necessidade de terapia com fármacos antidiabéticos adicionais (medicação de resgate) sem episódios hipoglicêmicos ou graves (requerendo assistência) e sem ganho de peso > 2%. Um número maior de pacientes em linagliptina (481, 16,0%) atingiu este endpoint secundário chave em comparação com a glimepirida (305, 10,2%).

[00163] Durante todo o período de tratamento (tempo médio de tratamento 5,9 anos), a taxa de pacientes com hipoglicemia moderada ou grave foi de 6,5% com linagliptina versus 30,9% com glimepirida, hipoglicemia grave ocorreu em 0,3% dos pacientes com linagliptina versus 2,2% com glimepirida.

Consequentemente:

[00164] A1. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso no tratamento de um paciente diabético (preferivelmente diabetes tipo 2), em que o tratamento do referido paciente com linagliptina não aumenta o risco de eventos cardiovasculares adversos maiores de três pontos (3P-MACE) em comparação com um paciente tratado com glimepirida, em que os eventos cardiovasculares adversos maiores de três pontos (3P-MACE) incluem morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal (IM) e/ou acidente vascular cerebral não fatal.

[00165] A2. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso de acordo com a modalidade A1, em que o risco é como mostrado na Tabela 1 da descrição, tal como, por exemplo, caracterizado pela seguinte relação de risco (HR): Relação de risco (95% de CI) 0,98 (0,84, 1,14)

[00166] A3. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso no tratamento de pacientes diabéticos (preferivelmente diabetes tipo 2), em que o tratamento dos referidos pacientes com linagliptina resulta em um número significativamente maior de pacientes atingindo o controle glicêmico sustentado (HbA1c <7%) sem hipoglicemia moderada ou grave e/ou ganho de peso substancial >2% do início do estudo em comparação com pacientes tratados com glimepirida, sem necessidade de terapia com fármacos antidiabéticos adicionais.

[00167] A4. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso de acordo com a modalidade A3, em que a sustentabilidade do tratamento é como mostrada na Tabela

3 da descrição, tal como, por exemplo, especificada pela seguinte relação de probabilidade: Relação de Probabilidade (95% de CI) 1,68 (1,43, 1,96)

[00168] A5. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso de acordo com qualquer uma das modalidades A1 a A4 no tratamento de um paciente diabético (preferivelmente diabetes tipo 2), em que a linagliptina afeta o tratamento como segue: i) sem aumentar o risco de eventos cardiovasculares adversos maiores de três pontos (3P-MACE) em comparação com pacientes tratados com glimepirida, em que os eventos cardiovasculares adversos maiores de três pontos (3P-MACE) incluem morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal (IM) e/ou acidente vascular cerebral não fatal, ii) resultando em um número significativamente maior de pacientes atingindo controle glicêmico sustentado (HbA1c <7%) sem hipoglicemia moderada ou grave e/ou ganho de peso substancial >2% do início do estudo em comparação com pacientes tratados com glimepirida, sem necessidade de terapia com fármaco antidiabético adicional.

[00169] A6. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso de acordo com qualquer uma das modalidades A1 a A5, em que o paciente é exposto ao tratamento por pelo menos 5,86 anos e/ou seguido por pelo menos 6,25 anos.

[00170] A7. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso de acordo com qualquer uma das modalidades A1 a A6, em que o paciente diabético está em risco cardiovascular aumentado ou alto.

[00171] A8. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso de acordo com qualquer uma das modalidades A1 a A7, em que o paciente diabético tem um risco aumentado ou alto de eventos CV, como com base em uma doença CV pré-existente (por exemplo, selecionado de: infarto do miocárdio, doença arterial coronariana, intervenção coronária percutânea, enxerto de by-pass da artéria coronária, acidente vascular cerebral isquêmico ou hemorrágico, insuficiência cardíaca congestiva, doença arterial oclusiva periférica), uma lesão vascular de órgão-alvo relacionado (por exemplo, selecionado de: função renal prejudicada, (micro ou macro) albuminúria, retinopatia), idade> = 70 anos e/ou dois ou mais fatores de risco CV (por exemplo, selecionados entre: hipertensão, tabagismo, dislipidemia, duração de DM2> 10 anos).

[00172] A9. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso de acordo com qualquer uma das modalidades A1 a A8, em que o paciente diabético tem um ou mais dos seguintes A), B), C) e D): A) doença vascular precedente ou existente, como selecionada de infarto do miocárdio, doença da artéria coronária, intervenção coronária percutânea, enxerto de by-pass da artéria coronária, acidente vascular cerebral isquêmico ou hemorrágico, insuficiência cardíaca congestiva e doença arterial oclusiva periférica, B) lesão vascular do órgão-alvo relacionada à diabetes, tal como selecionado de função renal (moderadamente) prejudicada, (micro ou macro) albuminúria e retinopatia, C) idade avançada (por exemplo, >/=70 anos), e D) pelo menos dois fatores de risco cardiovascular selecionados a partir de - diabetes melito tipo 2 avançada (por exemplo, >10 anos de duração),

- hipertensão, - tabagismo diário atual, - dislipidemia.

[00173] A10. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso de acordo com qualquer uma das modalidades A1 a A9, em que o paciente tem diabetes melito tipo 2 e controle glicêmico insuficiente, isto é, sem tratamento ou apesar da monoterapia ou terapia dupla com metformina e/ou um inibidor da alfa- glicosidade ou apesar de uma sulfonilureia/glinida em monoterapia ou terapia dupla com metformina ou um inibidor da alfa-glicosidade.

[00174] A11. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso de acordo com qualquer uma das modalidades A1 a A10, em que o tratamento do referido paciente com linagliptina é monoterapia ou como terapia complementar.

[00175] A12. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso de acordo com qualquer uma das modalidades A1 a A11, em que o tratamento compreende ainda uma etapa de identificação do paciente diabético em risco cardiovascular (por exemplo, tendo fatores de risco CV), especialmente a identificação o paciente diabético com risco aumentado ou alto de eventos cardiovasculares, antes do tratamento com linagliptina.

[00176] A13. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso de acordo com a modalidade A12, em que o risco é baseado na doença CV preexistente (por exemplo, selecionada de: infarto do miocárdio, doença arterial coronariana, intervenção coronária percutânea, enxerto de by-pass da artéria coronária, acidente vascular cerebral isquêmico ou hemorrágico, insuficiência cardíaca congestiva, doença arterial oclusiva periférica), uma lesão vascular do órgão-alvo relacionada à diabetes (por exemplo, selecionada de: função renal prejudicada, (micro ou macro) albuminúria, retinopatia), idade> = 70 anos, e/ou dois ou mais fatores de risco CV (por exemplo, selecionados de: hipertensão, tabagismo, dislipidemia, duração de DM2 >10 anos), por exemplo tal como definido na modalidade A9. Outros aspectos ou modalidades: B) Estudo de Desfecho Cardiovascular (Segurança) e Microvascular Renal com Linagliptina

[00177] Este estudo de segurança/desfecho cardiovascular e microvascular renal foi um estudo randomizado em 6.979 pacientes com diabetes tipo 2 com risco CV aumentado ou alto ou mesmo muito alto evidenciado por uma história de doença macrovascular/cardiovascular ou renal estabelecida que foram tratados com linagliptina 5 mg (3494) ou placebo (3485) adicionados ao padrão de atendimento direcionado aos padrões regionais para HbA1c, fatores de risco CV e doença renal. A população do estudo com insuficiência renal. Aproximadamente 19% da população tiveram m2, 28% da população tiveram m2 e 15% tiveram eTFG <30 mL/min/1,73 m2. A média de HbA1c na linha de base foi de 8,0%.

[00178] O estudo foi projetado para demonstrar a não inferioridade para o endpoint cardiovascular primário, que foi um compósito da primeira ocorrência de morte cardiovascular ou um infarto do miocárdio não fatal (IM) ou um acidente vascular cerebral não fatal (3P-MACE). O compósito de endpoint renal foi definido como morte renal ou doença renal em estágio final sustentado ou diminuição sustentada de 40% ou mais na eTFG.

[00179] Após um acompanhamento médio de 2,2 anos (tempo médio de tratamento 1,9 anos), a linagliptina, quando adicionada ao tratamento padrão, não aumentou o risco de eventos cardiovasculares adversos maiores ou eventos de desfecho renal (Tabela 9 e Figura 2). Não houve aumento do risco de hospitalização por insuficiência cardíaca, que foi um parâmetro de avaliação adicional observado em comparação com o tratamento padrão sem linagliptina em pacientes com diabetes tipo 2 (Tabela 10). Tabela 9 Eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE) e eventos de desfecho renal por grupo de tratamento no Estudo de Segurança Cardiovascular e Desfecho Microvascular Renal

Linagliptina 5mg Placebo Relação de risco

Número de Taxa de Número de Taxa de (95% de CI) indivíduos incidência indivíduos incidência (%) por 1000 PY* (%) por 1000 PY*

Número de pacientes 3494 3485

Compósito de CV 434 (12,4) 57,7 420 (12,1) 56,3 1,02 (0,89, primário (Morte 1,17)** cardiovascular, MI não fatal, acidente vascular cerebral não fatal)

Compósito renal 327 (9,4) 48,9 306 (8,8) 46,6 1,04 (0,89, secundário (morte 1,22) renal, ESRD, 40% diminuição sustentada em eGFR)

*PY = paciente anos **Teste de não inferioridade para demonstrar que o limite superior do IC de 95% para a relação de risco é inferior a 1,3

Tabela 10 Hospitalização por insuficiência cardíaca e mortalidade por grupo de tratamento no Estudo de Segurança Cardiovascular e Desfecho Microvascular Renal PY = paciente anos

[00180] Em análises para progressão da albuminúria (mudança de normoalbuminúria para micro ou macroalbuminúria, ou de microalbuminúria para macroalbuminúria), a relação de risco estimada foi de 0,86 (95% de CI 0,78, 0,95) para linagliptina versus placebo. O endpoint microvascular foi definido como o compósito de morte renal, da albuminúria, uso de fotocoagulação retinal ou injeções intravítreas de uma terapia anti-VEGF para retinopatia diabética ou hemorragia vítrea ou cegueira relacionada à diabetes. A relação de risco estimada para o tempo até a primeira ocorrência para o compósito de endpoint microvascular foi de 0,86 (IC 95% 0,78, 0,95) para linagliptina versus placebo, principalmente impulsionada pela progressão da albuminúria. Adequadamente:

[00181] B1. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes (específicas) (por exemplo, A1 a A13) no tratamento de um paciente diabético (preferivelmente diabetes tipo 2),

em que o tratamento do referido paciente com linagliptina não aumenta o risco de eventos cardiovasculares adversos maiores de três pontos (3P-MACE) em comparação com um paciente tratado com placebo, em que os eventos cardiovasculares adversos maiores de três pontos (3P-MACE) incluem morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal (IM) e/ou acidente vascular cerebral não fatal.

[00182] B2. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso de acordo com a modalidade B1, em que o risco é caracterizado pela seguinte relação de risco (HR): Relação de risco (95% de CI) 1,02 (0,89, 1,17)

[00183] B3. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes no tratamento de um paciente diabético (preferivelmente diabetes tipo 2), em que o tratamento do referido paciente com linagliptina não aumenta o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca em comparação a um paciente tratado com placebo.

[00184] B4. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso de acordo com a modalidade B3, em que o risco é caracterizado pela relação de risco (HR) 0,90 (IC 95%; 0,74, 1,08).

[00185] B5. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes (particulares) no tratamento de um paciente diabético (preferivelmente diabetes tipo 2), em que o tratamento do referido paciente com linagliptina não aumenta o risco de eventos renais maiores em comparação com um paciente tratado com placebo, em que os eventos renais maiores incluem morte renal, doença renal em estágio final sustentado (ESRD) e/ou diminuição sustentada de 40% ou mais na taxa de filtração glomerular estimada (eGFR)

[00186] B6. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso de acordo com a modalidade B5, em que o risco é caracterizado pela seguinte relação de risco (HR): Relação de risco (95% de CI) 1,04 (0,89, 1,22)

[00187] B7. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes (particulares) no tratamento de um paciente diabético (preferivelmente diabetes tipo 2), em que o tratamento do referido paciente com linagliptina previne, atrasa a ocorrência de, ou reduz o risco de progressão da albuminúria em comparação com um paciente tratado com placebo, em que a progressão da albuminúria inclui mudança de normoalbuminúria para micro ou macroalbuminúria e/ou mudança de microalbuminúria para macroalbuminúria.

[00188] B8. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes (particulares) no tratamento de um paciente diabético (preferivelmente diabetes tipo 2), em que o tratamento do referido paciente com linagliptina previne, reduz a ocorrência de, ou reduz o risco de complicações microvasculares renais e/ou oculares em comparação com um paciente tratado com placebo, em que as complicações microvasculares renais e/ou oculares incluem morte r 870200152569, de 04/12/2020, pág. 73/111 albuminúria progressão, uso de fotocoagulação retinal, uso de injeções intravítreas de uma terapia anti-VEGF para retinopatia diabética, hemorragia vítrea e/ou cegueira relacionada à diabetes.

[00189] B9. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso de acordo com qualquer uma das modalidades B1 a B8 no tratamento de um paciente diabético (preferivelmente diabetes tipo 2), em que a linagliptina afeta o tratamento como segue: i) sem aumentar o risco de eventos cardiovasculares adversos maiores de três pontos (3P-MACE), em que os eventos cardiovasculares adversos maiores de três pontos (3P-MACE) incluem morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal (IM) e/ou acidente vascular cerebral não fatal, ii) sem aumentar o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca, iii) sem aumentar o risco de eventos renais maiores, em que os eventos renais principais incluem morte renal, doença renal em estágio final sustentado (ESRD) e/ou diminuição sustentada de 40% ou mais na taxa de filtração glomerular estimada (eGFR), iv) com prevenção, retardamento da ocorrência ou redução do risco de progressão da albuminúria, em que a progressão da albuminúria inclui mudança de normoalbuminúria para micro ou macroalbuminúria e/ou mudança de microalbuminúria para macroalbuminúria, e/ou v) com prevenção, retardamento da ocorrência ou redução do risco de complicações microvasculares renais e/ou oculares, em que as complicações microvasculares renais e/ou oculares incluem morte renal, ESRD sustentada, diminuição retinal, uso de injeções intravítreas de uma terapia anti-VEGF para retinopatia diabética, hemorragia vítrea e/ou cegueira relacionada à diabetes.

[00190] B10. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso de acordo com qualquer uma das modalidades B1 a B9, em que o paciente é exposto ao tratamento durante pelo menos 1,8 anos ou pelo menos 1,9 anos, e/ou seguido por pelo menos 2,2 anos.

[00191] B11. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso de acordo com qualquer uma das modalidades B1 a B10, em que o paciente diabético está em risco vascular alto (muito) ou aumentado, tal como risco de doença cardíaca e renal alto ou muito alto (vascular), especialmente em risco de complicações ou eventos cardiovasculares e/ou renais alto ou muito alto.

[00192] B12. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso de acordo com qualquer uma das modalidades B1 a B11, em que o paciente tem risco de doença cardíaca e renal alto ou muito alto, como um alto risco de eventos cardiovasculares e/ou renais como baseados em doença macrovascular e/ou doença renal estabelecida (por exemplo, albuminúria e/ou função renal prejudicada); como, por exemplo, em que o paciente diabético tem evidência de doença renal prevalente ou função renal comprometida, com ou sem doença macrovascular (cardiovascular), tal como definido por i) albuminúria e doença macrovascular precedente e/ou ii) função renal prejudicada com relação de albumina e creatinina urinária predefinida (UACR).

[00193] B13. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso de acordo com qualquer uma das modalidades B1 a B12, em que o paciente diabético tem: (i) albuminúria (micro ou macro) (tal como, por exemplo, relação de

(miligrama de alb (micrograma h (miligrama de albumina por 24 horas)) e doença macrovascular precedente, tal como, por exemplo, definido como um ou mais de a) a f): a) infarto do miocárdio precedente, b) doença arterial coronariana avançada, c) doença arterial coronariana uniarterial de alto risco, d) acidente vascular cerebral isquêmico ou hemorrágico precedente, e) presença de doença da artéria carótida, f) presença de doença arterial periférica; e/ou (ii) função renal prejudicada (por exemplo, com ou sem comorbidades CV), tal como, por exemplo definido por: função renal prejudicada (por exemplo, como definido pela fórmula MDRD) com uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) 15-45 mL/min/1,73m2 com qualquer relação de albumina e creatinina na urina (UACR), ou função renal prejudicada (por exemplo, como definido pela fórmula MDRD) com uma taxa de filtração glomerular estimada mL/min/1,73m2 com uma relação de albumina e creatinina na urina (UACR) >200 mg/g creatinina ou >200 mg/l (miligrama de albumina por litro de urina) ou (micrograma de albumina por minuto) ou 200 mg/24 h (miligrama de albumina por 24 horas).

[00194] B14. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso de acordo com qualquer uma das modalidades B1 a B13, em que o paciente tem diabetes melito tipo 2 e controle glicêmico insuficiente, isto é, sem tratamento ou pré-

tratado com qualquer terapia de base antidiabética (incluindo, por exemplo, metformina, uma sulfonilureia, uma glinida, uma insulina, um inibidor da alfa-glicosidade e/ou uma tiazolidinediona).

[00195] B15. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso de acordo com qualquer uma das modalidades B1 a B14, em que o tratamento do referido paciente com linagliptina é monoterapia ou como terapia complementar.

[00196] B16. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso de acordo com qualquer uma das modalidades B1 a B15, em que o tratamento compreende ainda uma etapa de identificação do paciente diabético em risco vascular, especialmente identificando o paciente diabético em alto risco de eventos cardiovasculares e/ou renais, antes do tratamento com linagliptina.

[00197] B17. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso de acordo com qualquer uma das modalidades B1 a B16, em que o tratamento compreende ainda uma etapa de identificação do paciente diabético em risco de insuficiência cardíaca, antes do tratamento com linagliptina.

[00198] B18. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso de acordo com a modalidade B16 ou B17, em que o risco é baseado em doença macrovascular e/ou doença renal estabelecida (por exemplo, albuminúria e/ou função renal prejudicada), por exemplo, tal como definido por i) albuminúria e doença macrovascular precedente e/ou ii) função renal prejudicada com relação de albumina e creatinina na urina predefinida (UACR), por exemplo, tal como definido na modalidade B13.

[00199] B19. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso de acordo com qualquer uma das modalidades B1 a B18, em que o paciente tem albuminúria, tal como microalbuminúria (UACR 30-300 mg/g) ou macroalbuminúria (UACR> 300 mg/g), e/ou função renal prejudicada, tal como insuficiência renal leve m2), moderada/ m2) ou grave (eTFG <30 mL/min/1,73 m2).

[00200] Consequentemente, o perfil de segurança de longo prazo (cardiovascular e renal) da linagliptina em uma ampla faixa de pacientes com diabetes tipo 2 foi estabelecido em dois estudos de resultados cardiovasculares exclusivos A (Estudo de Desfecho Cardiovascular (Segurança) e Microvascular Renal) e B (Estudo de Segurança Cardiovascular)), Incluindo A) pacientes com risco CV aumentado (diabetes tipo 2 a 8%, como o aspecto A acima), tal como, por exemplo, como definida em qualquer uma das modalidades A1 a A11; e B) pacientes com alto risco CV ou doença cardíaca e/ou doença renal crônica (CKD) (CV e/ou doença renal estabelecida, HbA1c 6,5 a 10%, conforme o aspecto B acima), tal como, por exemplo, como definida em qualquer uma das modalidades B1 a B19.

[00201] A presente invenção fornece ainda linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso no tratamento de diabetes tipo 2 (especialmente caracterizado pela segurança cardiovascular e renal, especialmente durante o tratamento de longa duração), incluindo pacientes em risco (por exemplo, como descrito no presente documento, especialmente de acordo com os aspectos A e/ou B acima), tal como, por exemplo, tendo ou estando em risco de doença cardiovascular aterosclerótica, insuficiência cardíaca e/ou doença renal crônica.

[00202] A presente invenção fornece ainda linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, para uso no tratamento de albuminúria (especialmente caracterizada pela segurança cardiovascular e renal, especialmente durante o tratamento de longa duração) em pacientes com diabetes tipo 2, incluindo em pacientes em risco (por exemplo, como descrito no presente documento, especialmente de acordo com os aspectos A e/ou B acima), tal como, por exemplo, tendo ou estando em risco de doença cardiovascular aterosclerótica, insuficiência cardíaca e/ou doença renal crônica.

Claims (25)

REIVINDICAÇÕES

1. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de um paciente diabético (preferivelmente diabetes tipo 2), em que o tratamento do referido paciente com linagliptina não aumenta o risco de eventos cardiovasculares adversos maiores de três pontos (3P-MACE) em comparação com um paciente tratado com glimepirida, em que os eventos cardiovasculares adversos maiores de três pontos (3P-MACE) incluem morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal (IM) e/ou acidente vascular cerebral não fatal.

2. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, caracterizada pelo fato de que é para uso de acordo com a reivindicação 1, em que o risco é como mostrado na Tabela 1 da descrição, tal como, por exemplo, especificada pela seguinte relação de risco (HR): Relação de risco (95% de CI) 0,98 (0,84, 1,14)

3. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de pacientes diabéticos (preferivelmente diabetes tipo 2), em que o tratamento dos referidos pacientes com linagliptina resulta em um número significativamente maior de pacientes alcançando controle glicêmico sustentado (HbA1c <7%) sem hipoglicemia moderada ou grave e/ou ganho de peso substancial> 2% do início do estudo em comparação com pacientes tratados com glimepirida, sem necessidade de terapia com fármacos antidiabéticos adicionais.

4. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, caracterizada pelo fato de que é para uso de acordo com a reivindicação 3, em que a sustentabilidade do tratamento é como mostrada na Tabela 3 da descrição, tal como, por exemplo, especificada pela seguinte relação de probabilidade: Relação de probabilidade (95% de CI) 1,68 (1,43, 1,96)

5. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de pacientes diabéticos (preferivelmente diabetes tipo 2), em que o tratamento dos referidos pacientes com linagliptina não aumenta o risco de morte por todas as causas em comparação com pacientes tratados com glimepirida.

6. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, caracterizada pelo fato de que é para uso de acordo com a reivindicação 5, em que o risco é como mostrado na Tabela 2 da descrição, tal como, por exemplo, especificada pela seguinte relação especificada pela seguinte relação de risco (HR): Relação de risco (95% de CI) 0,91 (0,78, 1,06)

7. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, caracterizada pelo fato de que é para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, no tratamento de um paciente diabético (preferivelmente diabetes tipo 2), em que a linagliptina afeta o tratamento como segue: i) sem aumentar o risco de (um ou mais) eventos cardiovasculares adversos maiores de três pontos (3P-MACE) em comparação com pacientes tratados com glimepirida, em que os (um ou mais) eventos cardiovasculares adversos maiores de três pontos

(3P-MACE) incluem cardiovascular morte, infarto do miocárdio não fatal (IM) e/ou acidente vascular cerebral não fatal, ii) resultando em um número significativamente maior de pacientes atingindo controle glicêmico sustentado (HbA1c <7%) sem hipoglicemia moderada ou grave e/ou ganho de peso substancial >2% do início do estudo em comparação com pacientes tratados com glimepirida, sem necessidade de terapia com fármaco antidiabético adicional, iii) sem aumentar o risco de mortes por todas as causas em comparação com pacientes tratados com glimepirida, iv) sem aumentar o risco de (um ou mais) eventos cardiovasculares adversos maiores de quatro pontos (4P-MACE) em comparação com pacientes tratados com glimepirida, em que os (um ou mais) eventos cardiovasculares adversos maiores de quatro pontos (4P-MACE) incluem morte, infarto do miocárdio não fatal (IM), acidente vascular cerebral não fatal e/ou hospitalização por angina pectoris instável.

8. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, caracterizada pelo fato de que é para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que o paciente é exposto ao tratamento durante pelo menos 5,86 anos e/ou seguido por pelo menos 6,25 anos.

9. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, caracterizada pelo fato de que é para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que o paciente diabético tem risco cardiovascular aumentado ou alto.

10. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, caracterizada pelo fato de que é para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que o paciente diabético tem um risco aumentado ou alto de eventos cardiovasculares (CV), tais como com base em uma doença CV pré- existente (por exemplo, selecionada de: infarto do miocárdio, doença da artéria coronária, intervenção coronária percutânea, enxerto de by- pass da artéria coronária, acidente vascular cerebral isquêmico ou hemorrágico, insuficiência cardíaca congestiva, doença arterial oclusiva periférica), uma lesão vascular do órgão-alvo relacionada (por exemplo, selecionado de: função renal prejudicada, (micro ou macro) albuminúria, retinopatia), idade> = 70 anos, e/ou dois ou mais fatores de risco CV (por exemplo, selecionado de: hipertensão, tabagismo, dislipidemia, duração de DM2> 10 anos).

11. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, caracterizada pelo fato de que é para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que o paciente diabético tem um ou mais dos seguintes A), B), C) e D): A) doença vascular precedente ou existente, como selecionada de infarto do miocárdio, doença da artéria coronária, intervenção coronária percutânea, enxerto de by-pass da artéria coronária, acidente vascular cerebral isquêmico ou hemorrágico, insuficiência cardíaca congestiva e doença arterial oclusiva periférica, B) lesão vascular do órgão-alvo relacionada à diabetes, tal como selecionada de função renal (moderadamente) prejudicada, (micro ou macro) albuminúria e retinopatia, C) idade avançada (por exemplo, >/= 70 anos), e D) pelo menos dois fatores de risco cardiovascular selecionados a partir de - diabetes melito tipo 2 avançado (por exemplo, > 10 anos de duração), - hipertensão, - tabagismo diário atual, - dislipidemia.

12. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, caracterizada pelo fato de que é para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que o paciente tem diabetes melito tipo 2 e controle glicêmico insuficiente, isto é, sem tratamento ou apesar de monoterapia ou terapia dupla com metformina e/ou um inibidor da alfa-glicosidade ou apesar de uma sulfonilureia/glinida em monoterapia ou terapia dupla com metformina ou um inibidor da alfa-glicosidade.

13. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, caracterizada pelo fato de que é para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que o tratamento do referido paciente com linagliptina é em monoterapia ou como terapia complementar.

14. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, caracterizada pelo fato de que é para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que o tratamento compreende ainda a identificação do paciente diabético com risco cardiovascular (aumentado ou alto), especialmente a identificação do paciente diabético com risco aumentado ou alto de eventos cardiovasculares, antes do tratamento com linagliptina.

15. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, caracterizada pelo fato de que é para uso de acordo com a reivindicação 14, em que o risco é baseado em doença de CV pré-existente (por exemplo, selecionada de: infarto do miocárdio, doença arterial coronariana, intervenção coronária percutânea, coronária enxerto de bypass de artéria, acidente vascular cerebral isquêmico ou hemorrágico, insuficiência cardíaca congestiva, doença arterial oclusiva periférica), uma lesão vascular de órgão-alvo relacionada à diabetes (por exemplo, selecionado de: função renal prejudicada, (micro ou macro) albuminúria, retinopatia), idade> = 70 anos e/ou dois ou mais fatores de risco CV (por exemplo, selecionados de: hipertensão, tabagismo, dislipidemia, duração de DM2> 10 anos), por exemplo tal como definido na reivindicação 11.

16. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de diabetes tipo 2, especialmente a longo prazo, especialmente em que o referido tratamento é especificado pela segurança cardiovascular e renal, incluindo em pacientes em risco, tais como, por exemplo, tendo ou estando em risco de doença cardiovascular aterosclerótica, insuficiência cardíaca e/ou doença renal crônica.

17. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, caracterizada pelo fato de que é para uso de acordo com a reivindicação 16, em que os pacientes incluem pacientes com diabetes melito tipo 2 precoce e risco CV aumentado ou complicações estabelecidas.

18. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, caracterizada pelo fato de que é para uso de acordo com a reivindicação 16, em que os pacientes incluem pacientes com risco CV (cardiorrenal) elevado ou aumentado, como evidenciado por uma história de crescimento macrovascular e/ou doença renal estabelecida.

19. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, caracterizada pelo fato de que é para uso de acordo com a reivindicação 16 ou 17, em que a linagliptina afeta o tratamento como segue: i) sem aumentar o risco de (um ou mais) eventos cardiovasculares adversos maiores de três pontos (3P-MACE) em comparação com pacientes tratados com glimepirida, em que os (um ou mais) eventos cardiovasculares adversos maiores de três pontos

(3P-MACE) incluem cardiovascular morte, infarto do miocárdio não fatal (IM) e/ou acidente vascular cerebral não fatal, ii) resultando em um número significativamente maior de pacientes atingindo controle glicêmico sustentado (HbA1c <7%) sem hipoglicemia moderada ou grave e/ou ganho de peso substancial> 2% do início do estudo em comparação com pacientes tratados com glimepirida, sem necessidade de terapia com fármaco antidiabético adicional, iii) sem aumentar o risco de mortes por todas as causas em comparação com pacientes tratados com glimepirida, iv) sem aumentar o risco de (um ou mais) eventos cardiovasculares adversos maiores de quatro pontos (4P-MACE) em comparação com pacientes tratados com glimepirida, em que os (um ou mais) eventos cardiovasculares adversos maiores de quatro pontos (4P-MACE) incluem morte, infarto do miocárdio não fatal (IM), acidente vascular cerebral não fatal e/ou hospitalização por angina pectoris instável.

20. Linagliptina para uso de acordo com a reivindicação 16 ou 18, caracterizada pelo fato de que a linagliptina afeta o tratamento como segue: i) sem aumentar o risco de (um ou mais) eventos cardiovasculares adversos maiores de três pontos (3P-MACE) em comparação com pacientes tratados com placebo, em que os (um ou mais) eventos cardiovasculares adversos maiores de três pontos (3P- MACE) incluem cardiovascular morte, infarto do miocárdio não fatal (IM) e/ou acidente vascular cerebral não fatal, ii) sem aumentar o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca em comparação com pacientes tratados com placebo, iii) sem aumentar o risco de (um ou mais) eventos renais maiores em comparação com pacientes tratados com placebo, em que os (um ou mais) eventos renais maiores incluem morte renal, doença renal em estágio final sustentado (ESRD) e/ou sustentado diminuição de 40% ou mais na taxa de filtração glomerular estimada (eGFR), iv) com prevenção, retardamento da ocorrência ou redução do risco de progressão da albuminúria em comparação com pacientes tratados com placebo, em que a progressão da albuminúria inclui mudança de normoalbuminúria para micro ou macroalbuminúria e/ou mudança de microalbuminúria para macroalbuminúria e/ou v) com prevenção, retardo da ocorrência ou redução do risco de (uma ou mais) complicações microvasculares renais e/ou oculares em comparação com pacientes tratados com placebo, em que as (uma ou mais) complicações microvasculares renais e/ou oculares incluem morte renal, ESRD sustentado, diminuição uso de fotocoagulação retinal, uso de injeções intravítreas de uma terapia anti-VEGF para retinopatia diabética, hemorragia vítrea e/ou cegueira relacionada à diabetes.

21. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, caracterizada pelo fato de que é para uso de acordo com a reivindicação 16, 17 ou 19, em que o paciente é exposto ao tratamento por pelo menos 5,9 anos, e/ou seguido por pelo menos 6,25 anos.

22. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, caracterizada pelo fato de que é para uso de acordo com a reivindicação 16, 18 ou 20, em que o paciente é exposto ao tratamento durante pelo menos 1,8 anos ou pelo menos 1,9 anos, e/ou seguido por pelo menos pelo menos 2,2 anos.

23. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, caracterizada pelo fato de que é para uso de acordo com a reivindicação 16, 17, 19 ou 21, em que o paciente tem um ou mais dos seguintes A), B), C) e D): A) doença vascular precedente ou existente, como selecionada de infarto do miocárdio, doença da artéria coronária, intervenção coronária percutânea, enxerto de by-pass da artéria coronária, acidente vascular cerebral isquêmico ou hemorrágico, insuficiência cardíaca congestiva e doença arterial oclusiva periférica, B) lesão vascular do órgão-alvo relacionada à diabetes, tal como selecionada de função renal (moderadamente) prejudicada, (micro ou macro) albuminúria e retinopatia, C) idade avançada (por exemplo, >/= 70 anos), e D) pelo menos dois fatores de risco cardiovascular selecionados a partir de - diabetes melito tipo 2 avançado (por exemplo, > 10 anos de duração), - hipertensão, - tabagismo diário atual, - dislipidemia.

24. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, caracterizada pelo fato de que é para uso de acordo com a reivindicação 16, 18, 20 ou 22, em que o paciente tem: (i) albuminúria (micro ou macro) (tal como, por exemplo, relação de albumina na urina e creatinina de (miligrama (micrograma h (miligrama de albumina durante 24 horas)) e doença macrovascular precedente, tal como, por exemplo, definida como um ou mais de a) a f): a) infarto do miocárdio precedente,

b) doença arterial coronariana avançada, c) doença arterial coronariana uniarterial de alto risco, d) acidente vascular cerebral isquêmico ou hemorrágico precedente, e) presença de doença da artéria carótida, f) presença de doença arterial periférica; e/ou (ii) função renal prejudicada (por exemplo, com ou sem comorbidades CV), tal como, por exemplo, definida por: função renal prejudicada (por exemplo, como definida pela fórmula MDRD) com uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) 15-45 mL/min/1,73 m2 com qualquer relação de albumina e creatinina na urina (UACR), ou função renal prejudicada (por exemplo, como definida pela fórmula MDRD) com uma taxa de filtração glomerular estimada mL/min/1,73 m2 com uma relação de albumina e creatinina na urina (UACR)> 200 mg/g creatinina ou> 200 mg/l (miligrama (micrograma de albumina por minuto) ou> 200 mg/24 h (miligrama de albumina durante 24 horas).

25. Linagliptina, opcionalmente em combinação com um ou mais outros agentes ativos, caracterizada pelo fato de que é para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que a linagliptina é administrada em uma dose oral diária de 5 mg.

870200152569, de 04/12/2020, pág. 90/111

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